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TW201831460A - 雜芳基苯氧基苯甲醯胺kappa類鴉片配體 - Google Patents

雜芳基苯氧基苯甲醯胺kappa類鴉片配體 Download PDF

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TW201831460A
TW201831460A TW106141134A TW106141134A TW201831460A TW 201831460 A TW201831460 A TW 201831460A TW 106141134 A TW106141134 A TW 106141134A TW 106141134 A TW106141134 A TW 106141134A TW 201831460 A TW201831460 A TW 201831460A
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Abstract

本發明提供式I化合物， 及其醫藥上可接受之鹽，其中變量R1 、R2 、R3 、R4 、R9 、X、m及n係如本文所定義；製備該等化合物或鹽之方法；用於製備該等化合物或鹽之中間體；及含有該等化合物或鹽之組合物，及其用途，其用於治療kappa類鴉片(κ-類鴉片)相關病症，包括例如神經病症，或精神異常，例如神經認知障礙、物質濫用病症、抑鬱症、焦慮症、創傷及壓力源相關病症以及攝食及飲食病症。

Description

雜芳基苯氧基苯甲醯胺KAPPA類鴉片配體
本發明概言之係關於化合物，其為kappa類鴉片配體，例如kappa類鴉片拮抗劑，且係關於包含該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物之治療方法。
類鴉片配體作用於四種已知類鴉片受體、即μ (MOR)、δ (DOR)、κ (KOR)及類鴉片樣(ORL)受體中之一或多者。類鴉片受體屬A類(視紫質樣) γ G蛋白偶合受體(GPCR)子家族且具有七次跨膜螺旋架構。在四種類鴉片受體中，μ (MOR)、δ (DOR)及κ (KOR)更密切相關，其七次跨膜結構域共享約70%序列同源性且較多變化存在於其細胞外環中且更多變化存在於其N及C末端。利用該受體與選擇性拮抗劑配體JDTic (即((3R)-7-羥基-N-[(1S)-1-(((3R,4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基-1-六氫吡啶基)甲基)-2-甲基丙基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉-甲醯胺)之複合物已解出人類KOR (hKOR)之晶體結構。發現hKOR結合囊袋相對較大且部分經具有含有天冬胺酸鹽側鏈(Asp138)之相對較窄且深之囊袋之細胞外環2 (ECL2) β-髮夾覆蓋。天冬胺酸鹽殘基在所有胺能GPCR (包括類鴉片受體)中較為保守，且在胺能受體對質子化含胺配體之選擇性方面至關重要。Wu, H.等人，「Structure of the human kappa opioid receptor in complex with JDTic」 Nature 2012 485(7398): 327-332。 藥理學研究已報導，KOR係經內源強啡肽類鴉片肽選擇性活化之Gi/o 偶合受體。已發現KOR在腦、脊髓及周邊組織中廣泛表現。腦之發現KOR之具體區域與獎賞、認知功能及壓力反應性相關且包括腹側蓋膜區(VTA)、依核、額葉前皮質、海馬體、紋狀體、杏仁核、藍斑核、黑質、背縫神經核及下視丘。已有證據顯示，強啡肽含量在疼痛及壓力條件下有所增加且破壞KOR可產生抗壓力效應。已發現壓力及藥物濫用交叉調節強啡肽依賴性分子路徑，此指示應力誘發之強啡肽釋放及KOR活化參與與抑鬱症及物質濫用相關之藥理學過程。諸如該等發現已激起尋求KOR拮抗劑作為諸如抑鬱症、焦慮症、成癮症或其他壓力相關精神病學病況等病症之潛在藥物療法的興趣。舉例而言，KOR拮抗劑化合物可用於治療對以下藥品成癮，例如復發性成癮：例如精神刺激劑古柯鹼(cocaine)、安非他命(amphetamine)、甲基安非他命及諸如此類；類鴉片，例如海洛因(heroin)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)及諸如此類；尼古丁(nicotine)；大麻素(cannabinoid)，例如大麻(marijuana)；及酒精。另外，KOR拮抗劑亦可用於治療抑鬱症及其他精神異常。(例如，參見Bruchas, M.R.等人，「The Dynorphin-Kappa Opioid System as a Modulator of Stress-induced and Pro-addictive Behaviors」, Brain Res. 2010年2月16日; 1314C:44; doi:10:1016/ j.brainres.2009. 08.062；Lalanne, L.等人，「The kappa opioid receptor: from addiction to depression, and back」, Frontiers in Psychiatry 2014, 5, 170; doi: 10.3389/fpsyt.2014.00170；及Kissler, J.L.等人，「The One-Two Punch of Alcoholism: Role of Central Amygdala Dynorphins/ Kappa-Opioid Receptors」 Biol. Psychiatry 2014, 75, 774-782; doi: 10.1016/j.biopsych.2013.03.014。) 需要調節(例如拮抗) kappa類鴉片受體之新或經改良藥劑為治療與失調的kappa類鴉片受體/強啡肽系統活性相關之疾病或病況(例如本文所述之彼等)提供經改良之治療選擇。亦可期望創造出展現對kappa類鴉片受體優於密切相關之μ及δ類鴉片受體之選擇性之新藥劑。例如，參見Urbano, M.等人，「Antagonists of the kappa opioid receptor」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2014, 24, 2021-2032；Munro, T.A.等人，「Selective κ Opioid Antagonists nor-BNI, GNTI and JDTic Have Low Affinities for Non-Opioid Receptors and Transporters」, Plos One 2013, 8(8) e70701; doi:10.1371/journal.pone.0070701；Mitch, C.H.等人，「Discovery of Aminobenzyloxyarylamides as κ Opioid Receptor Selective Antagonists: Application to Preclinical Development of a κ Opioid Receptor Antagonist Receptor Occupancy Tracer」, J. Med. Chem. 2011, 54, 8000-8012; doi: 10.1021/jm2007789r；及Rorick-Kehn, L.M.等人，「Determining Pharmacological Selectivity of the Kappa Opioid Receptor Antagonist LY2456302 Using Pupillometry as a Translational Biomarker in Rat and Human」, International Journal of Neuropsychopharmacology 2015, 1-11; doi: 10.1093/ijnp/pyu036。
本發明之第一態樣之第一實施例係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽；其中R1 係氫、氟或羥基；R2 及R3 各自獨立地係氫或氟；X係CR5 R6 或O；m係1或2；n係0、1或2；R4 選自由以下組成之群： 及； R5 及R6 各自獨立地選自由氫、氟、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基組成之群；R7 及R8 各自獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基組成之群；其中C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經1至3個氟取代；且R9 在每次出現時獨立地選自氟、C1 -C3 烷基及C1 -C6 烷氧基，其中C1 -C3 烷基及C1 -C6 烷氧基視情況經1至3個氟取代。 本發明之另一實施例係醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載劑。本文所述之醫藥組合物可用於調節患者中之kappa類鴉片受體(例如拮抗kappa類鴉片受體)；及用於治療與kappa類鴉片受體相關之疾病或病症，例如神經病症、神經認知障礙、物質濫用病症、抑鬱症、焦慮症、創傷及壓力源相關病症或攝食及飲食病症。 本發明之另一實施例係關於4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型，其中每一固體形式可獨特地藉由呈單獨或組合形式之若干不同分析參數來鑑別，例如(但不限於)：粉末X射線繞射(PXRD)圖案峰或兩個或更多個PXRD峰之組合；固態NMR (ssNMR) 13C化學位移或兩個或更多個ssNMR化學位移之組合；及拉曼峰位移(Raman peak shift)或兩個或更多個拉曼峰位移之組合。 基於本文所提供之揭示內容，熟習此項技術者應意識到，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之第一及第二結晶型(在本文中稱為「形式1」及「形式2」)可獨特地藉由呈不同組合之若干不同光譜峰或圖案來鑑別。舉例而言，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)之特徵可在於表9中所述之粉末X射線繞射(PXRD)峰列表、表10中所述之拉曼峰列表、表11中所述之固態NMR (ssNMR)峰列表或其組合。4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)之特徵可在於表16中所述之拉曼峰列表或表17中所述之固態NMR (ssNMR)峰列表或其組合。 本發明之另一實施例係關於4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有選自由以下組成之群之分析參數：i) 包含124.2 ±0.2、126.4 ±0.2及152.6 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜；ii) 包含17.8 ±0.2、10.1 ±0.2及15.1 ±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖案；及iii) 包含1660 ±2、1597 ±2及815 ±2處之拉曼峰位移(cm-1)之拉曼光譜。 本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。 本發明之另一實施例係關於4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)，其中該結晶型具有包含121.6 ±0.2、127.9 ±0.2及153.7 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。 本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。 本發明之另一實施例係關於調節kappa類鴉片受體之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)。 本發明之另一實施例係關於調節kappa類鴉片受體之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)。 本發明之另一實施例係關於治療患者之神經病症或精神異常之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)。 本發明之另一實施例係關於治療患者之神經病症或精神異常之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)。 可用於鑑別形式1及形式2之特徵峰值之其他實例性組合闡述於下文中且該等實例性組合絕不應視為限制本文所揭示之其他峰值組合。 本發明亦係關於採用式I化合物治療之方法，例如： (1) 調節kappa類鴉片受體(例如拮抗kappa類鴉片受體)之方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之任一式I實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載劑來實施。 (2) 治療哺乳動物、較佳人類之其中可涉及kappa類鴉片受體之中樞神經系統病症、病況或疾病及神經病症之方法，該等病症係例如認知障礙(包括HIV相關失智症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及輕度認知損害(「MCI」)、路易氏體病相關失智症(Lewy body dementia)、血管型失智症、藥物相關失智症)；與肌肉痙攣狀態、虛弱、顫抖或舞蹈症相關之病症(帕金森氏病(Parkinson’s disease)、路易氏體病相關失智症、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、遲發性運動障礙、額顳葉失智症、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、肌陣攣、肌張力障礙、譫妄、妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣)；睡眠病症(包括睡眠過度、晝夜節律睡眠病症、失眠、異睡症)及與焦慮症(包括急性壓力病症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、驚懼症、創傷後壓力病症、市集畏懼症及強迫症)相關之精神異常；衝動控制病症(包括強迫性賭博及陣髮型暴怒病症)；情緒障礙(包括I型雙極性障礙、II型雙極性障礙、狂躁症、混合情感狀態、重度抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症、精神病性抑鬱症、季節性抑鬱症、經前症候群(PMS)、經前情緒低落症(PDD)及產後抑鬱症)；心因性動力病；精神病症(包括精神分裂症、情感型精神分裂症、類精神分裂病及妄想症)；物質濫用病症，包括藥物依賴/成癮(即，成癮、包括復發性成癮)，例如麻醉藥依賴(包括對類鴉片(例如海洛因、羥考酮、嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮及諸如此類)成癮)、酒精中毒、安非他命依賴、甲基安非他命依賴、古柯鹼依賴、尼古丁依賴、大麻素依賴(例如大麻(THC)依賴)及停藥症候群)；飲食障礙(包括厭食症、貪食症、狂食症、攝食過度、肥胖症、強迫性飲食障礙及食冰癖)；性功能障礙病症，例如早洩；及兒童精神異常(包括注意力缺失症、注意力缺失/過動病症、行為規範障礙症及自閉症譜系障礙)，該等方法包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。式I化合物亦可用於改良認知缺陷及記憶(短期及長期二者)及學習能力。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR)之第四版之文本修訂本(2000, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)提供用於鑑別本文所述之許多病症之診斷工具。熟習此項技術者應意識到，對本文所述之病症(包括如DMS-IV-TR中所述之彼等)存在替代術語、疾病分類學及分類系統，且術語及分類系統隨著醫學科學進展而演變。 (3) 治療哺乳動物、較佳人類之神經病症(例如脊髓小腦性失調症候群、帕金森氏病(即帕金森氏病中左旋多巴誘導之運動困難；認知障礙；或睡眠病症)或精神異常(例如焦慮症；人為病症；衝動控制病症；情緒障礙；心因性動力病；精神病症；藥物依賴；飲食障礙；及兒童精神異常)之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽； (4) 治療攝食及或飲食障礙(例如迴避型/節製型攝食症、神經性厭食症、神經性貪食症、狂食症)或肥胖症之方法；及 (5) 治療物質濫用病症(包括成癮，例如戒斷期間之負面情感狀態以及復發性成癮)之方法，其中物質成癮包括(但不限於)酒精、古柯鹼、安非他命、甲基安非他命、類鴉片、大麻素(大麻)、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥或尼古丁(煙草)成癮。 本發明亦係關於組合療法，其中本發明化合物亦可與其他醫藥劑結合使用來治療本文所述之疾病、病況及/或病症。因此，亦提供包括投與本發明化合物與其他醫藥劑之組合之治療方法。 本文所提及之所有專利、專利申請案及參考文獻之全文皆以引用方式併入本文中。 本發明之其他特徵及優點將自闡述本發明之本說明書及隨附申請專利範圍而變得顯而易見。應理解，前述及以下詳細說明皆僅為例示性且並不限制所主張之本發明。
可藉由參考本發明實例性實施例及其中所包括實例之以下詳細說明更容易地理解本發明。應理解，本發明並不限於特定合成方法，其當然可發生變化。亦應理解，本文所用之術語僅係出於闡述特定實施例之目的，且不欲具有限制性。 在本說明書及隨附申請專利範圍中，提及多個術語應經定義具有以下含義： 如本文所用之「攝食及飲食病症」係指其中患者之飲食行為以及相關思維及情緒受到干擾之疾病。攝食及飲食病症之代表性實例包括飲食過量、神經性貪食症、神經性厭食症、迴避型/節製型攝食症、狂食症、強迫性膳食、夜間睡眠相關飲食障礙、嗜異癖、普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)及夜間飲食症候群。 「患者」係指溫血動物，例如天竺鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、貓、兔、狗、牛、山羊、綿羊、馬、猴、黑猩猩及人類。 術語「醫藥上可接受」意指物質或組合物必須在化學上及/或毒理學上與包含調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。 術語「治療有效量」意指本發明化合物之用於以下用途之量：(i) 治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii) 減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文所述特定疾病、病況或病症之一或多種症狀之發作。在提及kappa類鴉片介導之疾病或病症(例如神經病症、神經認知障礙、物質濫用病症、抑鬱症、焦慮症、創傷及壓力源相關病症及攝食及飲食病症)之治療時，治療有效量係指具有在一定程度上減輕(或例如消除)一或多種與kappa類鴉片介導之疾病或病症(例如神經病症，選自脊髓小腦性失調症候群及帕金森氏病中左旋多巴誘導之運動困難；神經認知障礙，選自因阿茲海默氏病(例如，冷漠、焦慮症及抑鬱症)及額顳葉失智症引起之神經精神症狀；物質濫用病症，選自刺激劑使用病症、刺激劑戒斷、酒精使用病症、酒精戒斷、煙草使用病症、煙草戒斷、類鴉片使用病症、類鴉片戒斷、大麻使用病症、鎮靜劑使用病症、安眠藥使用病症及抗焦慮藥使用病症；抑鬱症，選自重度抑鬱症、持續性抑鬱症、雙極性障礙及經前情緒低落症；焦慮症，選自社交焦慮症、強迫症、特定對象畏懼症、驚懼症及廣泛性焦慮症；創傷及壓力源相關病症，其為創傷後壓力病症；攝食及飲食病症，選自迴避型/節製型攝食症、神經性厭食症、神經性貪食症及狂食症)相關之症狀的效應之量。 除非另外指示，否則如本文所用之術語「治療」意指逆轉、緩解、抑制該術語所適用之疾病、病症或病況或該疾病、病症或病況之一或多種症狀之進展，延遲其進展，延遲其發作或加以預防。除非另外指示，否則如本文所用之術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之治療動作。術語「治療」亦包括個體之輔助及新輔助治療。為免生疑問，本文對「治療」之提及包括提及治癒性、姑息性及預防性治療以及投與藥劑用於該治療。 術語「烷基」係指直鏈或具支鏈飽和烴基取代基(即，藉由自烴移除氫獲得之取代基)；在一個實施例中含有1至6個碳原子(C1 -C6 烷基)。該等取代基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基及異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基、異戊基、己基及諸如此類。另一實施例係含有1至3個碳之烷基(C1 -C3 烷基)，其包括甲基、乙基、丙基及異丙基。 術語「烷氧基」係指附接至氧基之直鏈或具支鏈飽和烴基取代基(即，藉由自烴醇之OH移除氫獲得之取代基)；在一個實施例中含有1至6個碳原子(C1 -C6 烷氧基)。該等取代基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基)、戊氧基、己氧基及諸如此類。另一實施例係含有1至3個碳之烷氧基(C1 -C3 烷氧基)，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。 在一些情況中，烴基取代基(即烷基)中之碳原子數係由前綴「Cx -Cy -」或「Cx-y 」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數值且y為最大數值。因此，舉例而言，「C1 -C6 烷基」或「C1-6 烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。進一步說明，「C1 -C3 烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。 術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH。前綴「羥基」在與另一術語組合使用時指示前綴所附接之取代基經一或多個羥基取代基取代。具有一或多個羥基取代基所附接之碳之化合物包括例如醇、烯醇及酚。術語「氟(fluoro)」係指氟(fluorine) (其可繪示為-F)。 若取代基闡述為「獨立地」具有一個以上之變量，則取代基之每一實例彼此獨立地選自可用變量之列表。因此，每一取代基可與另一(些)取代基相同或不同。 若取代基闡述為「獨立地選自」一群，則取代基之每一實例係彼此獨立地經選擇。因此，每一取代基可與另一(些)取代基相同或不同。 如本文所用術語「式I」在下文中可稱為「本發明化合物」、「本發明」及「式I化合物」。該等術語亦經定義以包括式I化合物之所有形式，包括水合物、溶劑合物、異構物、結晶型及非結晶型、同形體、多形體及其代謝物。舉例而言，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可以非溶合及溶合形式存在。在溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之充分定義之化學計量。然而，在溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形中，非化學計量將為標準。 本發明化合物可以晶籠化合物或其他複合物形式(包括共晶體)存在。諸如晶籠化合物、其中藥物及宿主係以化學計量量或非化學計量量存在之藥物-宿主包合複合物等複合物在本發明範圍內。亦包括含有兩種或更多種有機及/或無機組分之本發明化合物之複合物，該等組分可為化學計量量或非化學計量量。所得複合物可經離子化、部分離子化或非離子化。關於該等複合物之綜述參見J. Pharm. Sci.,64 (8), 1269-1288，Haleblian (1975年8月)。共晶體通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑重結晶或藉由將組分物理研磨在一起來製備；參見O. Almarsson及M. J. Zaworotko,Chem. Commun .2004 ,17 , 1889-1896。關於多組分複合物之一般綜述參見J. K. Haleblian,J.Pharm. Sci .1975 ,64, 1269-1288。 本發明化合物(包括其鹽)在經受適宜條件時亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態係真晶態與真液態之間之中間態(熔體或溶液)。因溫度變化產生之介晶現象闡述為「熱致」，且因添加第二組分(例如水或另一溶劑)引起之介晶現象闡述為「溶致」。可形成溶致中間相之化合物闡述為「兩親性」且由具有離子(例如-COO- Na+ 、-COO- K+ 或-SO3 - Na+ )或非離子(例如-N- N+ (CH3 )3 )極性首基之分子組成。關於更多資訊參見Crystals and the Polarizing Microscope ，N. H. Hartshorne及A. Stuart，第4版(Edward Arnold, 1970)。 式I化合物之代謝物(亦即在投與藥物後在活體內形成之化合物)亦包括在本發明範圍內。 本發明化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵在本文中可使用實線()、實楔形()或虛楔形()來繪示。除非另外規定，否則使用實線繪示與不對稱碳原子之鍵欲指示，包括該碳原子處之所有可能立體異構物(例如特定鏡像異構物、外消旋混合物等)。使用實線或虛線楔形繪示與不對稱碳原子之鍵欲指示，僅意欲包括所顯示立體異構物。式I化合物可含有一個以上之不對稱碳原子。除非另外規定，否則在彼等化合物中，使用實線繪示與不對稱碳原子之鍵欲指示，意欲包括所有可能立體異構物。舉例而言，除非另有說明，否則式I化合物意欲可以鏡像異構物及非鏡像異構物或以外消旋物及其混合物顯示存在。使用實線繪示與式I化合物中之一或多個不對稱碳原子之鍵及使用實楔形或虛楔形繪示與相同化合物中之其他不對稱碳原子之鍵意欲指示，存在非鏡像異構物之混合物。 式I立體異構物包括本發明化合物之順式及反式異構物、光學異構物(例如R 及S 鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構形異構物及互變異構物，包括展現一種以上類型之異構現象之化合物；及其混合物(例如外消旋物及非鏡像異構對)。亦包括酸加成鹽或鹼加成鹽，其中相對離子具有光學活性(例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸)或外消旋(例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。 某些式I化合物可展現互變異構現象；應理解，該等互變異構物亦視為本發明化合物。 本發明化合物可以衍生自無機或有機酸之鹽形式使用。端視具體化合物，化合物之鹽可因鹽之一或多種物理性質(例如在不同溫度及濕度中之增強的醫藥穩定性或水或油中之期望溶解性)而係有利的。在一些情況中，化合物之鹽亦可作為助劑用於分離、純化及/或拆分化合物。 若鹽意欲投與患者(例如與用於活體外情況中相反)，該鹽較佳為醫藥上可接受的。術語「醫藥上可接受之鹽」係指藉由組合式I化合物與陰離子通常視為適於人類消耗之酸或陽離子通常視為適於人類消耗之鹼製備的鹽。醫藥上可接受之鹽尤其可用作本發明方法之產物，此乃因其相對於母體化合物之水溶性較大。對於在藥劑中之使用，本發明化合物之鹽係無毒「醫藥上可接受之鹽」。涵蓋在術語「醫藥上可接受之鹽」內之鹽係指本發明化合物之通常藉由使游離鹼與適宜有機或無機酸反應製備之無毒鹽。 本發明化合物之適宜醫藥上可接受之酸加成鹽(若可能)包括衍生自無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸及硫酸)、及有機酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸)之彼等。適宜有機酸通常包括例如脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸種類之有機酸。 適宜有機酸之具體實例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、恩貝酸鹽(embonate) (雙羥萘酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、海藻酸、β-羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、硫氰酸鹽及十一烷酸鹽。 此外，若本發明化合物攜載酸性部分，則其適宜醫藥上可接受之鹽可包括較輕鹼金屬鹽(即鈉鹽或鉀鹽)；鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)；及與適宜有機配體形成之鹽(例如四級銨鹽)。在另一實施例中，鹼式鹽係自形成無毒鹽之鹼形成，包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽、胺丁三醇鹽及鋅鹽。 有機鹽可自二級、三級或四級胺鹽(例如胺丁三醇鹽、二乙胺鹽、N,N’ -二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、葡甲胺(N -甲基葡萄糖胺)鹽及普魯卡因鹽)製得。鹼性含氮基團可用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基(C1 -C6 )鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如苄基溴及苯乙基溴)及其他試劑。 在一個實施例中，亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 本發明化合物之所謂「前藥」亦在本發明範圍內。因此，自身可具有較小藥理學活性或無藥理學活性之本發明化合物之某些衍生物在投與身體中或其上時可藉由例如水解裂解轉化成具有期望活性之本發明化合物。該等衍生物稱為「前藥」。關於前藥之使用之其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及V. Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。本發明之前藥可例如藉由用熟習此項技術者已知作為「前部分」之某些部分替代任一式I化合物中存在之適當官能基產生，如例如「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard (Elsevier, 1985)中所述。 本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與式I中所列舉之彼等相同，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數之原子替代的事實除外。可納入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之同位素，例如分別為2 H、3 H、13 C、11 C、14 C、15 N、18 O、17 O、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有上文所提及同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物、其前藥及該等化合物或該等前藥之醫藥上可接受之鹽在本發明範圍內。某些經同位素標記之本發明化合物(例如納入諸如3 H及14 C等放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。含氚(即3 H)及碳-14 (即14 C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，使用諸如氘(即2 H)等較重同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在一些情況中可能較佳。經正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據情況。 經同位素標記之本發明式I化合物及其前藥通常可藉由實施方案中及/或下文實例及製備中所揭示之程序、藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。 式I化合物(包括其鹽)可以介於完全非晶形至完全結晶範圍內之固態連續集存在。術語「非晶形」係指其中材料在分子層級上缺少長程序且端視溫度可展現固體或液體之物理性質之狀態。通常，該材料並不給出區別性X射線繞射圖案，且儘管展現固體性質但更正式闡述為液體。在加熱時，自表觀固體變成具有液體性質之材料，其特徵在於狀態之變化、通常為第二序(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指其中材料在分子層級上具有規則有序之內部結構且給出具有所定義峰之區別性X射線繞射圖案之固相。該等材料在充分加熱時亦將展現液體性質，但自固體變成液體之特徵在於相變化、通常為第一序(「熔點」)。 術語「多形體」係指同一化合物之不同結晶型且包括(但不限於)同一化合物之其他固態分子形式，包括水合物(例如，存在於結晶結構中之結合水)及溶劑合物(例如，結合溶劑而非水)。 術語「溶劑合物」闡述包含原料藥及化學計量或非化學計算量之一或多種溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。在溶劑緊密結合至藥物時，所得複合物將具有與濕度無關之經充分定義之化學計量。然而，在溶劑結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形中，複合物通常將為非化學計量的。 術語「水合物」闡述包含原料藥及化學計量或非化學計算量之水之溶劑合物。 術語「粉末X射線繞射圖案」或「PXRD圖案」係指以實驗方式觀察到之繞射圖或源自其之參數。粉末X射線繞射圖案之特徵在於峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)。 術語「2θ值」或「2θ」係指基於X射線繞射實驗之實驗設置之峰位置(以°表示)且係繞射圖案中之常用橫坐標單位。實驗設置要求，若反射在入射光束與某一晶格平面形成角θ (θ)時發生繞射，則在角2θ (2θ)處記錄反射光束。應理解，本文對特定固體形式之特定2θ值之提及欲指如使用如本文所述之X射線繞射實驗條件所量測之2θ值(以°表示)。 如本文所用術語「形式1」係化合物4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺單一鏡像異構物(實例12)之單晶，之前在於2016年11月28日提出申請之美國臨時專利申請案第62/426,980號及於2017年10月26日提出申請之美國臨時專利申請案第62/576,435號中提及為「形式B」。 如本文所用術語「形式2」係化合物4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺單一鏡像異構物(實例12)之單晶，之前在於2016年11月28日提出申請之美國臨時專利申請案第62/426,980號及於2017年10月26日提出申請之美國臨時專利申請案第62/576,435號中提及為形式A。 本發明第一態樣之第二實施例係第一態樣之化合物，其中m係1；X係CR5 R6 ；R5 及R6 各自獨立地選自由氫、氟及甲基組成之群；R7 選自由氫、甲基及甲氧基組成之群；且R8 係甲基或氫；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第三實施例係第一態樣之第二實施例之化合物，其係式Ia化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第四實施例係第一態樣之第三實施例之化合物，其中 R4 係R5 及R6 各自係氫且R7 係甲基或甲氧基；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第五實施例係第一態樣之第一實施例之化合物，其中m係2；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第六實施例係第一態樣之第五實施例之化合物，其中X係O；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第七實施例係式Ib之第六實施例之化合物； 其中R4 係或； R7 係甲基或甲氧基；且R8 係甲基或氫；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第八實施例係第一態樣之第五實施例之化合物，其中X係CR5 R6 ；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第九實施例係式Ic之第一態樣之第八實施例之化合物； 其中R4 係或； R5 及R6 各自係氫；R7 係甲基或甲氧基；且R8 係甲基或氫；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第十實施例係第一態樣之第一實施例之化合物，其選自由以下組成之群：(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺；(+)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺；(-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺；(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺；4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺, ENT-1；4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺, ENT-2；(+/-)-3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；(-)-3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；(+)-3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[(2S )-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺單一鏡像異構物；(+/-)-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；(-)-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；(+)-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；(+/-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺；(+)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺；(-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺；3-氟-4-(4-{[(2S )-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；3-氟-4-(4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-1；4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-1；4-(2-氟-4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-1；4-(4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-1；4-(4-{[4-氟-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物2，假定外消旋物，順式或反式；4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4-氟吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物1；4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4-氟吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物2；4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺；3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物1；3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物2；3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物3；3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物4；4-(2-氟-4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-2；2-羥基-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-2；2-羥基-4-(4-{[(2S )-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-2；4-(4-{[2-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺, ENT-2；及4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第一態樣之第11實施例係化合物(-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。本發明第一態樣之第12實施例係化合物4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺, ENT-1；或其醫藥上可接受之鹽。本發明第一態樣之第13實施例係化合物4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。本發明第一態樣之第14實施例係化合物4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺單一鏡像異構物；或其醫藥上可接受之鹽。本發明第一態樣之第15實施例係化合物(-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。本發明第一態樣之第16實施例係化合物3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-1；或其醫藥上可接受之鹽。本發明第一態樣之第17實施例係化合物4-(4-{[(2S )-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)具有進一步包含37.9 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)具有進一步包含119.6 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。 在本發明之另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)具有進一步包含13.3 ±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖案。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)具有進一步包含24.7 ±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖案。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)具有進一步包含639 ±2處之拉曼峰位移(cm-1)之拉曼光譜。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)具有進一步包含1174 ±2處之拉曼峰位移(cm-1)之拉曼光譜。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)具有進一步包含39.0 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。 在另一實施例中，4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式1)具有進一步包含119.0 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之神經病症或精神異常之方法，其中神經病症選自脊髓小腦性失調症候群及帕金森氏病中左旋多巴誘導之運動困難，且精神異常選自神經認知障礙、物質濫用病症、抑鬱症、焦慮症、創傷及壓力源相關病症及攝食及飲食病症。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之神經病症或精神異常之方法，其中神經病症選自脊髓小腦性失調症候群及帕金森氏病中左旋多巴誘導之運動困難。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之神經認知障礙之方法，其中神經認知障礙選自因阿茲海默氏病及額顳葉失智症引起之神經精神症狀。 本發明之另一實施例係關於治療患者之與阿茲海默氏病相關之認知減退之方法，其係藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來實施。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之物質濫用病症之方法，其中物質濫用病症選自刺激劑使用病症、刺激劑戒斷、酒精使用病症、酒精戒斷、煙草使用病症、煙草戒斷、類鴉片使用病症、類鴉片戒斷、大麻使用病症、鎮靜劑使用病症、安眠藥使用病症及抗焦慮藥使用病症。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之抑鬱症之方法，其中抑鬱症選自重度抑鬱症、持續性抑鬱症、雙極性障礙及經前情緒低落症。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之焦慮症之方法，其中焦慮症選自社交焦慮症、強迫症、特定對象畏懼症、驚懼症、廣泛性焦慮症及創傷後壓力病症。 本發明之另一實施例係關於藉由向患者投與治療有效量之結晶型1及/或結晶型2來治療患者之攝食及飲食病症或精神異常之方法，其中攝食及飲食病症選自迴避型/節製型攝食症、神經性厭食症、神經性貪食症及狂食症。 本發明第二態樣之第一實施例係醫藥組合物，其包含治療有效量之第一態樣之第1至第17實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載劑。 本發明第三態樣之第一實施例係治療患者之選自由神經病症、神經認知障礙、物質濫用病症、抑鬱症、焦慮症、創傷及壓力源相關病症及攝食及飲食病症組成之群之病症的方法，該方法包含向需要治療該病症之患者投與治療有效量之第一態樣之第1至第17實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明第三態樣之第二實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係選自脊髓小腦性失調症候群及帕金森氏病中左旋多巴誘導之運動困難之神經病症。 本發明第三態樣之第三實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係選自因阿茲海默氏病及額顳葉失智症引起之神經精神症狀之神經認知障礙。 本發明第三態樣之第四實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係選自以下之物質濫用病症：刺激劑使用病症、刺激劑戒斷、酒精使用病症、酒精戒斷、煙草使用病症、煙草戒斷、類鴉片使用病症、類鴉片戒斷、大麻使用病症、鎮靜劑使用病症、安眠藥使用病症及抗焦慮藥使用病症。 本發明第三態樣之第五實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係選自以下之抑鬱症：重度抑鬱症、持續性抑鬱症、雙極性障礙及經前情緒低落症。 本發明第三態樣之第六實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係選自以下之焦慮症：社交焦慮症、強迫症、特定對象畏懼症、驚懼症及廣泛性焦慮症。 本發明第三態樣之第七實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係創傷及壓力源相關病症，其為創傷後壓力病症。 本發明第三態樣之第八實施例係第三態樣之第一實施例之方法，其中所治療病症係選自以下之攝食及飲食病症：迴避型/節製型攝食症、神經性厭食症、神經性貪食症及狂食症。 本發明第四態樣之第一實施例係如第一態樣之第1至第17實施例中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群之病症：神經病症、神經認知障礙、物質濫用病症、抑鬱症、焦慮症、創傷及壓力源相關病症及攝食及飲食病症。 本發明第四態樣之第二實施例係第四態樣之第一實施例之用途，其中病症係選自脊髓小腦性失調症候群及帕金森氏病中左旋多巴誘導之運動困難之神經病症。 本發明第四態樣之第三實施例係第四態樣之第一實施例之用途，其中病症係選自因阿茲海默氏病及額顳葉失智症引起之神經精神症狀之神經認知障礙。 本發明第四態樣之第四實施例係第四態樣之第一實施例之用途，其中病症係選自以下之物質濫用病症：刺激劑使用病症、刺激劑戒斷、酒精使用病症、酒精戒斷、煙草使用病症、煙草戒斷、類鴉片使用病症、類鴉片戒斷、大麻使用病症、鎮靜劑使用病症、安眠藥使用病症及抗焦慮藥使用病症。 本發明第四態樣之第五實施例係第四態樣之第一實施例之用途，其中病症係選自以下之抑鬱症：重度抑鬱症、持續性抑鬱症、雙極性障礙及經前情緒低落症。 本發明第四態樣之第六實施例係第四態樣之第一實施例之用途，其中病症係選自以下之焦慮症：社交焦慮症、強迫症、特定對象畏懼症、驚懼症及廣泛性焦慮症。 本發明第四態樣之第七實施例係第四態樣之第一實施例之用途，其中所治療病症係創傷及壓力源相關病症，其為創傷後壓力病症。 本發明亦提供組合物(例如，醫藥組合物)，其包含如本發明第二態樣中所述之新穎式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)。因此，在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之新穎式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及視情況包含醫藥上可接受之載劑。在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)，視情況包含醫藥上可接受之載劑及視情況至少一種其他藥劑或醫藥劑(例如用於治療成癮之藥劑、用於治療衝動控制病症之藥劑或如本文所用之抗精神病藥劑或抗精神分裂症藥劑或抗帕金森氏病藥劑或抗阿茲海默氏病藥劑)。在一個實施例中，其他藥劑或醫藥劑係用於治療成癮之藥劑。在另一實施例中，其他藥劑或醫藥劑係用於治療衝動控制病症之藥劑。在另一實施例中，其他藥劑或醫藥劑係如本文所用之抗精神分裂症藥劑。在另一實施例中，其他藥劑或醫藥劑係用於治療或預防認知減退之藥劑或用於幫助認知之藥劑。 醫藥上可接受之載劑可包含任一習用醫藥載劑或賦形劑。適宜醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及多種有機溶劑(例如水合物及溶劑合物)。醫藥組合物可視需要含有其他成分，例如矯味劑、黏合劑、賦形劑及諸如此類。因此，對於經口投與，含有多種賦形劑(例如檸檬酸)之錠劑可與多種崩解劑(例如澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽)及與黏合劑(例如蔗糖、明膠及阿拉伯樹膠)一起使用。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)通常可用於壓錠目的。亦可將相似類型之固體組合物用於軟及硬填充明膠膠囊中。因此，材料之非限制性實例包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當期望水性懸浮液或酏劑經口投與時，其中之活性化合物可與多種甜味劑或矯味劑、著色物質或染料及視需要乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)組合。 醫藥組合物可例如呈適於以錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續釋放調配物、溶液或懸浮液經口投與、以無菌溶液、懸浮液或乳液非經腸注射、以軟膏劑或乳霜局部投與或以栓劑直腸投與的形式。 實例性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。該等劑型可視需要經適當緩衝。 醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。熟習此項技術者應意識到，組合物可以亞治療劑量調配，使得設想多個劑量。 在一個實施例中，組合物包含治療有效量之式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑。 式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)係kappa類鴉片調節劑。在一些實施例中，式I化合物係kappa類鴉片拮抗劑[即，結合kappa類鴉片受體(對其具有親和力)並使其去活化]。如本文所用，在提及化合物時，術語「kappa類鴉片調節劑」或「kappa類鴉片拮抗劑」係指分別為kappa類鴉片受體調節劑或kappa類鴉片受體拮抗劑之化合物(即，在類鴉片受體之亞型之間/中不必為完全選擇性；例如，化合物對kappa類鴉片受體可具選擇性或甚至高度選擇性，但可不為完全選擇性，尤其相對於密切相關之μ類鴉片受體)。 式I化合物之投與可藉由能夠將化合物遞送至作用位點之任一方法來實現。該等方法包括例如腸途徑(例如，經口途徑、經頰途徑、唇下途徑、舌下途徑)、鼻內途徑、吸入途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、鞘內途徑、硬膜外途徑、大腦內途徑、腦室內途徑、局部途徑及直腸投與。 在本發明之一個實施例中，式I化合物可藉由經口途徑來投與。 可調整劑量方案以提供最佳期望反應。舉例而言，可投與單次濃注劑，可隨時間投與若干個分次劑量或可根據治療狀況之緊急程度所指示按比例減少或增加劑量。可有利地以劑量單位形式調配非經腸組合物以便於劑量之投與及均勻性。如本文所用劑量單位形式係指適於作為單位劑量供欲治療哺乳動物個體使用之物理離散單位；各單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性化合物以及所需醫藥載劑。本發明劑量單位形式之規格依賴於多個因素，例如治療劑之獨特特徵及欲達成之具體治療或預防效應。在本發明之一個實施例中，可使用式I化合物來治療人類。 應注意的是，劑量值可隨欲緩解病況之類型及嚴重程度而變化，且可包括單一或多次劑量。應進一步理解，對於任一特定個體，應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與者之專業判斷隨時間調整具體劑量方案，且本文所述劑量範圍僅為實例性且不欲限制所主張組合物之範圍或實踐。舉例而言，劑量可基於藥物動力學或藥效學參數進行調整，該等參數可包括臨床效應(例如毒性效應)及/或實驗室值。因此，本發明涵蓋如熟習此項技術者所確定之患者內劑量遞增。確定用於投與化學治療劑之適宜劑量及方案為相關領域所熟知，且在提供本文所揭示之教示後將為熟習此項技術者認為涵蓋於本發明中。 所投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之量將端視所治療個體、病症或病況之嚴重程度、投與速率、化合物之佈置及開處醫師之決定而定。通常，有效劑量以單一或分次劑量介於約0.0001至約50 mg/kg體重/天、例如約0.01至約10 mg/kg/天範圍內。對於70 kg人類，此將達到約0.007 mg至約3500 mg/天、例如約0.7 mg至約700 mg/天。在一些情況中，低於上述範圍下限之劑量水準可能超足量，而在其他情形中仍可採用較大劑量而不引起任何有害副作用，條件係該等較大劑量首先分成若干小劑量用於全天投與。 如本文所用術語「組合療法」係指依序或同時投與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以及至少一種其他醫藥劑或藥劑(例如，用於治療藥物成癮、帕金森氏病、阿茲海默氏病之藥劑或抗精神分裂症藥劑)。 本發明包括式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)及一或多種其他醫藥活性劑之組合之用途。若投與活性劑之組合，則其可以單獨劑型或以單一劑型組合依序或同時投與。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含一定量之：(a) 第一藥劑，其包含式I化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽；(b) 第二醫藥活性劑；及(c) 醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)係視情況與另一活性劑組合使用。此一活性劑可為例如用於治療成癮之化合物、非典型抗精神病藥劑或抗帕金森氏病藥劑或抗阿茲海默氏病藥劑。因此，本發明之另一實施例提供治療kappa類鴉片介導之病症(例如與kappa類鴉片受體相關之神經及精神異常)之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之式I化合物(包括該化合物之醫藥上可接受之鹽)且進一步包含投與另一活性劑。可選擇多種醫藥活性劑以與式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)結合使用，此端視欲治療之疾病、病症或病況而定。可與本發明組合物組合物組合使用之醫藥活性劑包括(但不限於)： (i) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride，ARICEPT、MEMAC)；或腺苷A2A 受體拮抗劑，例如瑞德南特(Preladenant，SCH 420814)或SCH 412348； (ii) 類澱粉-β (或其片段)，例如偶聯至泛HLA DR結合表位之Aβ1-15 (PADRE)及ACC-001 (Elan/Wyeth)； (iii) 針對類澱粉-β (或其片段)之抗體，例如巴匹珠單抗(bapineuzumab，亦稱為AAB-001)及AAB-002 (Wyeth/Elan)； (iv) 類澱粉減少或抑制劑(包括減少類澱粉產生、累積及纖維化之彼等)，例如初乳素(colostrinin)及雙諾斯立(bisnorcymserine，亦稱為BNC)； (v) α-腎上腺素受體激動劑，例如可尼丁(clonidine，CATAPRES)； (vi) β-腎上腺素受體阻斷劑(β阻斷劑)，例如卡替洛爾(carteolol)； (vii) 抗副交感神經藥，例如阿米替林(amitriptyline，ELAVIL、ENDEP)； (viii) 抗痙攣劑，例如卡巴馬平(carbamazepine，TEGRETOL、CARBATROL)； (ix) 抗精神病藥，例如魯拉西酮(lurasidone，亦稱為SM-13496；Dainippon Sumitomo)； (x) 鈣通道阻斷劑，例如尼伐地平(nilvadipine，ESCOR、NIVADIL)； (xi) 兒茶酚O -甲基轉移酶(COMT)抑制劑，例如托卡朋(tolcapone，TASMAR)； (xii) 中樞神經系統刺激劑，例如咖啡因(caffeine)； (xiii) 皮質類固醇，例如普賴松(prednisone，STERAPRED、DELTASONE)； (xiv) 多巴胺受體激動劑，例如阿樸嗎啡(apomorphine，APOKYN)； (xv) 多巴胺受體拮抗劑，例如丁苯那嗪(tetrabenazine，NITOMAN、XENAZINE)；多巴胺D2拮抗劑，例如喹硫平(Quetiapine)；多巴胺D3拮抗劑或部分激動劑，例如BP 897、PG 619、YQA14、RGH 188 (卡立拉嗪(cariprazine))、[3 H]LS-3-134、SB277011A、GSK598809、丁螺環酮(Buspirone，Buspar®)、NGB 2904、CJB 090、PG01037、PG 622、R-PG 648、BAK 2-66、S33138、BP1.4979、SR 21502； (xvi) 多巴胺再攝取抑制劑，例如馬來酸諾米芬新(nomifensine maleate，MERITAL)； (xvii) γ-胺基丁酸(GABA)受體激動劑，例如巴氯芬(baclofen，LIORESAL、KEMSTRO)； (xviii) 組織胺3 (H3 )拮抗劑，例如環丙沙芬(ciproxifan)； (xix) 免疫調節劑，例如乙酸格拉替雷(glatiramer acetate，亦稱為共聚物-1；COPAXONE)； (xx) 免疫抑制劑，例如胺甲喋呤(methotrexate，TREXALL、RHEUMATREX)； (xxi) 干擾素，包括干擾素β-1a (AVONEX、REBIF)及干擾素β-1b (BETASERON、BETAFERON)； (xxii) 左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合(例如，卡比多巴(carbidopa，SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))； (xxiii)N- 甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛(memantine，NAMENDA、AXURA、EBIXA)； (xxiv) 單胺氧化酶(MAO)抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline，EMSAM)； (xxv) 毒蕈鹼受體(尤其M1亞型)激動劑，例如氯貝膽鹼(bethanechol chloride，DUVOID、URECHOLINE)； (xxvi) 神經保護藥物，例如2,3,4,9-四氫-1H -咔唑-3-酮肟； (xxvii) 菸鹼酸受體激動劑，例如阿吡巴替丁(epibatidine)； (xxviii) 去甲腎上腺素(副腎上腺素)再攝取抑制劑，例如阿托莫西汀(atomoxetine，STRATTERA)； (xxix) 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如PDE9抑制劑(例如BAY 73-6691 (Bayer AG))及PDE 10 (例如，PDE10A)抑制劑(例如罌粟鹼)； (xxx) 其他PDE抑制劑，包括(a) PDE1抑制劑(例如，長春西汀(vinpocetine))，(b) PDE2抑制劑(例如，赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c) PDE4抑制劑(例如，咯利普蘭(rolipram))，及(d) PDE5抑制劑(例如，西地那非(sildenafil，VIAGRA、REVATIO))； (xxxi) 喹啉，例如奎寧(包括其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽及葡糖酸鹽)； (xxxii) β-分泌酶抑制劑，例如WY-25105； (xxxiii) γ-分泌酶抑制劑，例如LY-411575 (Lilly)； (xxxiv) 血清素(5-羥基色胺) 1A (5-HT1A )受體拮抗劑，例如螺哌隆(spiperone)； (xxxv) 血清素(5-羥基色胺) 4 (5-HT4 )受體激動劑，例如PRX-03140 (Epix)； (xxxvi) 血清素(5-羥基色胺) 6 (5-HT6 )受體拮抗劑，例如米安色林(mianserin，TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)； (xxxvii) 血清素(5-HT)再攝取抑制劑，例如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram，CELEXA、CIPRAMIL)； (xxxviii) 營養因子，例如神經生長因子(NGF)、鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神經營養蛋白-3 (NT-3)、心肌營養蛋白-1、腦源神經營養因子(BDNF)、紐拉司汀(neublastin)、美替瑞(meteorin)及神經膠質源神經營養因子(GDNF)及刺激營養因子產生之藥劑，例如丙戊茶鹼(propentofylline)； 及諸如此類。 (xxxix) 用於治療多種藥物成癮之藥劑，例如美沙酮(methadone)、丁基原啡因(buprenorphine，Suboxone®及Subutex®)、那若松(naloxone，Narcan®、Evzio®)、那曲酮(naltrexone，ReVia®)、左旋-α乙醯美沙酮(Levo-alpha Acetyl Methadol，LAAM)、安非他酮(bupropion，Wellbutrin®、Buproban®、Aplenzin®、Budeprion®、Zyban®)、伐尼克蘭(varenicline，Chantix®)、尼古丁貼片或口香糖、阿坎酸(acamprosate，Campral®)、二硫龍(disulfiram，Antabuse®)及托吡酯(topiramate，Topamax®)。 除上文所提供之說明外，可與本發明化合物組合使用之具體抗抑鬱劑類別包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、NK-1受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMA)、血清素及副腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑及非典型抗抑鬱劑。適宜去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括三級胺三環類及二級胺三環類。適宜三級胺三環類及二級胺三環類之實例包括阿米替林、氯米帕明(clomipramine)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及麥普替林(maprotiline)。適宜選擇性血清素再攝取抑制劑之實例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之實例包括異唑肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及反苯環丙胺(tranylcyclopramine)。適宜單胺氧化酶之可逆抑制劑之實例包括嗎氯貝胺(moclobemide)。適用於本發明之血清素及副腎上腺素再攝取抑制劑之實例包括萬拉法辛(venlafaxine)。適宜非典型抗抑鬱劑之實例包括安非他酮、鋰、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及維洛沙嗪(viloxazine)。抗阿茲海默氏病藥劑之實例包括迪姆朋(Dimebon)、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)；及膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊及加蘭他敏(galantamine)。可與本發明化合物組合使用之適宜抗焦慮藥劑類別之實例包括苯并二氮呯及血清素1A (5-HT1A )激動劑或拮抗劑(尤其5-HT1A 部分激動劑)及促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑。適宜苯并二氮呯包括阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(chlorazepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。適宜5-HT1A 受體激動劑或拮抗劑包括丁螺環酮、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。適宜非典型抗精神病藥包括帕利哌酮(paliperidone)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、齊拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)及喹硫平(quetiapine)。適宜尼古丁乙醯基膽鹼激動劑包括艾玻尼克林(ispronicline)、伐尼克蘭及MEM 3454。抗疼痛劑包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)、可尼丁、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬、咪達唑侖(midazolam)、氯胺酮(ketamine)及辛抗寧(ziconotide)。適宜抗帕金森氏病藥劑之實例包括L-DOPA (或其甲酯或乙酯)、DOPA去羧酶抑制劑(例如，卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A2A 受體拮抗劑[例如瑞德南特(SCH 420814)或SCH 412348]、苄絲肼(benserazide，MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新(brocresine)或間羥基苄基肼)、多巴胺激動劑[例如阿樸嗎啡(APOKYN)、溴隱亭(bromocriptine，PARLODEL)、卡麥角林(cabergoline，DOSTINEX)、二受體激動劑(dihydrexidine)、二氫麥角隱亭(dihydroergocryptine)、非諾多泮(fenoldopam，CORLOPAM)、麥角乙脲(lisuride，DOPERGIN)、培高利特(pergolide，PERMAX)、吡貝地爾(piribedil，TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(pramipexole，MIRAPEX)、喹吡羅(quinpirole)、羅匹尼羅(ropinirole，REQUIP)、羅替戈汀(rotigotine，NEUPRO)、SKF-82958 (GlaxoSmithKline)及沙立佐坦(sarizotan)]、單胺氧化酶(MAO)抑制劑[例如司來吉蘭(EMSAM)、司來吉蘭鹽酸鹽(L-苄甲炔胺、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(NARDIL)、反苯環丙胺(PARNATE)、嗎氯貝胺(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙酚醯胺(safinamide)、異唑肼(MARPLAN)、菸肼醯胺(nialamide，NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline，AZILECT)、異丙異菸肼(iproniazide，MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone，HUMORYL、PERENUM)、二苯美倫(bifemelane)、去氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、哈爾明(harmine，亦稱為駱駝蓬鹼(telepathine)或巴那特林(banasterine))、哈馬靈(harmaline)、利奈唑胺(linezolid，ZYVOX、ZYVOXID)及巴吉林(pargyline，EUDATIN、SUPIRDYL)]、兒茶酚O -甲基轉移酶(COMT)抑制劑[例如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone，COMTAN)及托酚酮(tropolone)]、N- 甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑[例如金剛烷胺(SYMMETREL)]、抗副交感神經藥[例如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、甲磺酸苯托品(benztropine mesylate，COGENTIN)、三己芬迪(trihexyphenidyl，ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine，BENADRYL)、鄰甲苯海拉明(orphenadrine，NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine，ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine，TRANSDERM-SCOP)、東莨菪鹼甲基溴化物(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine，BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特羅定(tolterodine，DETROL)、奧昔布寧(oxybutynin，DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline，PRO-BANTHINE)、賽克利嗪(cyclizine)、伊米帕明鹽酸鹽(TOFRANIL)、馬來酸伊米帕明(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多慮平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格比平(glycopyrrolate，ROBINUL)]或其組合。抗精神分裂症藥劑之實例包括齊拉西酮、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘立酮(iloperidone)。一些其他活性劑實例包括利凡斯的明(Exelon)、氯氮呯、左旋多巴、羅替戈汀、Aricept、哌醋甲酯、美金剛、米那普侖(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮及阿托莫西汀。 如上所述，式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)可與一或多種本文所述之其他藥劑組合使用。在使用組合療法時，一或多種其他藥劑可與本發明化合物依序或同時投與。在一個實施例中，其他藥劑係在投與本發明化合物之前投與哺乳動物(例如，人類)。在另一實施例中，其他藥劑係在投與本發明化合物之後投與哺乳動物。在另一實施例中，其他藥劑係與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與同時投與哺乳動物(例如，人類)。 本發明亦提供用於治療哺乳動物(包括人類)之物質濫用病症(例如成癮)之醫藥組合物，其包含一定量之如上文所定義式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽) (包括該化合物或其醫藥上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多形體)與一或多種(例如1至3種)用於治療成癮之藥劑(例如美沙酮、丁基原啡因、那若松、那曲酮、左旋-α-乙醯基美沙酮(LAAM)、安非他酮、伐尼克蘭、尼古丁貼片或口香糖、阿坎酸、二硫龍及托吡酯)的組合，其中活性劑及組合在以整體服用時之量在治療上可有效地治療成癮。用於醫藥組合物中之其他藥劑之選擇可靶向所治療之特定物質病症(例如成癮)。 本發明亦提供用於治療哺乳動物(包括人類)之衝動控制病症(包括諸如陣髮型暴怒病症、偷竊癖、病態性賭博、縱火癖、拔毛症及皮膚躁狂症等病症)之醫藥組合物，其包含一定量之如上文所定義式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽) (包括該化合物或其醫藥上可接受之鹽之水合物、溶劑合物及多形體)與一或多種(例如1至3種)用於治療衝動控制病症之藥劑(例如氯米帕明、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、胍迷清、抗痙攣劑(例如托吡酯)、抗精神病藥及抗焦慮藥(例如苯并二氮呯))的組合，其中活性劑及組合在以整體服用時之量在治療上可有效地治療特定衝動控制病症。 應理解，上文所繪示之式I化合物並不限於所顯示之具體立體異構物(例如鏡像異構物或阻轉異構物)，且亦包括所有立體異構物及其混合物。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由類似地為業內已知之多種方法製備。下文所述之反應方案以及有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所熟悉之修改及衍生形式說明製備該等化合物之方法。其他方法(包括其修改)將容易地為熟習此項技術者所明瞭。 本文所用之起始材料在市面上有售或可藉由業內已知之常規方法(例如揭示於諸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-XIII卷(由Wiley-Interscience出版)等標準參考書中之彼等方法)製備。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等。 可在可由熟習有機合成技術者易於選擇之適宜溶劑中實施製備本發明化合物之反應。適宜溶劑在實施反應之溫度(例如，可介於溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物可基本上無反應。可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施給定反應。經由考慮具體反應步驟，熟習此項技術者可選擇適於具體反應步驟之溶劑。 在以下合成序列中之任一者期間，可需要及/或期望保護任一所關注分子上之敏感或反應性基團。此可藉助習用保護基團達成，該等基團係例如闡述於以下文獻中之彼等：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991；及T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999；及T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2007，其以引用方式併入本文中。 本發明化合物或該等化合物或互變異構物之醫藥上可接受之鹽及放射性同位素可根據下文所論述之反應方案製備。除非另外指示，否則方案中之取代基係如上文所定義。產物之分離及純化係藉由熟習此項技術者已知之標準程序來完成。 熟習此項技術者應意識到，在一些情形中，方案1至5中之化合物將以非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物形式產生；該等混合物可在合成方案之不同階段使用習用技術或該等技術之組合(例如但不限於結晶、正相層析、反相層析及手性層析)來分離，以提供本發明之單一鏡像異構物。 熟習此項技術者應理解，方案、方法及實例中所用之各種符號、上標及下標為方便起見係用於代表及/或反映其在方案中引入之順序，且並不欲必定對應於隨附申請專利範圍中之符號、上標或下標。方案代表可用於合成本發明化合物之方法。應理解，其不欲以任何方式約束本發明之範圍。 熟習此項技術者應理解，一些保護基團可不耐受下文反應方案中所述之一些反應條件。因此，可需要一些保護基團操縱以充分完成合成。由於多種保護-去保護可能性，將不明確闡述該等操縱。一般合成方案 式I 化合物可藉由下文所述之方法以及有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所熟悉之修改及轉變形式來製備。本文所用之起始材料在市面上有售或可藉由業內已知之常規方法[例如揭示於諸如Compendium of Organic Synthetic Methods ，第I-XII卷(由Wiley-Interscience出版)等標準參考書中之彼等方法]製備。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等。 在以下合成序列中之任一者期間，可需要和/或期望保護任一所關注分子上之敏感或反應性基團。此可藉助習用保護基團達成，該等基團係例如闡述於以下文獻中之彼等：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991；及T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999，其以引用方式併入本文中。 式I 化合物或其醫藥上可接受之鹽可根據下文所論述之反應方案製備。除非另外指示，否則方案中之取代基係如上文所定義。產物之分離及純化係藉由熟習此項技術者已知之標準程序完成。 熟習此項技術者應理解，方案、方法及實例中所用之各種符號、上標及下標為方便起見係用於代表及/或反映其在方案中引入之順序，且並不欲必定對應於隨附申請專利範圍中之符號、上標或下標。另外，熟習此項技術者應意識到，在許多情形中，該等化合物將為混合物及鏡像異構物，其可在合成方案之不同階段使用習用技術(例如但不限於結晶、正相層析、反相層析及手性層析)來分離，以提供單一鏡像異構物。方案代表可用於合成本發明化合物之方法。其並不以任何方式約束本發明之範圍。 方案1係關於式I 化合物之製備。參照方案1a，可在標準溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中經由標準還原胺化程序使用標準還原劑(例如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉)組合化合物II 及III ，以形成式I 化合物。在某些情況中，式II 化合物係單一鏡像異構物IIa (方案1b)或IIb (方案1b)，且可製備式I 化合物之單一鏡像異構物Ia 或Ib 。在某些情況中，在另一手性分離步驟中將外消旋式I 化合物分離成單一鏡像異構物Ia 或Ib 。 方案1方案2代表式I 化合物之製備之替代性合成。參照方案2a，可在標準溶劑(例如但不限於DMF)中經由標準胺烷基化程序使用標準鹼(例如但不限於碳酸鉀)組合化合物II 及IIIa (其中Y = Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，以形成式I 化合物。在某些情況中，式II 化合物係單一鏡像異構物IIa (方案2b)或IIb (方案2b)，且可製備式I 化合物之單一鏡像異構物Ia 或Ib 。在某些情況中，在另一手性分離步驟中將外消旋式I 化合物分離成單一鏡像異構物Ia 或Ib 。 方案2方案3係關於化合物Ic 之製備。可在標準溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中經由標準還原胺化程序使用標準還原劑(例如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉)組合化合物II 及VI 以形成式V 化合物。用氨於適宜溶劑(例如但不限於甲醇)中之溶液處理苯并二噁烷酮化合物V ，形成式Ic 化合物。在一些情況中，在另一手性分離步驟中將式Ic 化合物分離成單一鏡像異構物。式Ic 化合物亦可以與方案2類似之方式經由標準胺烷基化程序來構築。 方案3式II 化合物係經由若干不同過程製得。方案4係關於式II 化合物之亞組(特定而言包括式IIc 化合物)之製備。可藉由例如(但不限於)用正丁基鋰或異丙基氯化鎂處理來金屬化式VII 化合物(其中Y = Br或I，且R7’ 可如本文R7 所定義)，以提供經適當金屬化之式VIII 吡唑。用經適當選擇之經保護式IX 之γ內醯胺處理，提供式X 化合物。保護基團P1 在此情形中係指熟習胺保護技術者所熟知之基團。舉例而言，P1 可為第三丁氧基羰基(BOC)，其可在適宜溶劑中經由酸性條件裂解，包括(但不限於)用HCl於二噁烷中之溶液處理。或者，P1 可為適於胺之許多其他保護基團中之一者，包括羧基苄基(Cbz)或苯甲醯基(Bz)，且可在熟習此項技術者已知之標準條件下裂解。對式X 化合物去保護實現與式XI 之3,4-二氫吡咯之環化。然後藉由在溶劑(例如但不限於甲醇)中用還原劑(例如但不限於硼氫化鈉)還原化合物XI 製備式IIc 化合物。 方案4方案5a係關於式II 化合物之亞組、特定而言式IId 化合物之製備。經由用甲醇鈉處理、然後用氯化銨處理經保護基團P1 (參照熟習胺保護技術者所熟知之基團，參見上文)保護之式XII 之氰基取代之吡咯啶可轉化成式XIII 甲脒。在鹼性條件(例如但不限於N,N -二異丙基乙胺於DCM中之混合物)下縮合式XIII 化合物與三氯(氯硫基)甲烷，提供式XIV 之氯噻二唑。可經由過渡金屬催化之交叉偶合反應(例如但不限於鈀催化之鈴木反應(Suzuki reaction))使式XIV 之氯噻二唑轉化成相應式A 之經保護烷基噻二唑。然後可藉由熟習胺去保護技術者所熟知之方法對式A 之經保護烷基噻二唑適當去保護，以提供式IId 吡唑。 反應圖5a方案5b係關於式II 化合物之亞組、特定而言式IIe 及IIf 化合物之製備。可經由用經適當金屬化保護之乙炔處理(其中P3 係適宜炔基保護基團，例如(但不限於)三甲基矽基)、然後用氯化銨處理使經保護基團P1 (參照熟習胺保護技術者所熟知之基團)保護之式B 溫勒伯醯胺(Weinreb amide)轉化成式C 炔基酮。縮合式C 化合物與適宜烷基肼提供式D 經保護吡咯啶之兩種吡唑異構物。可經由熟習胺去保護技術者所熟知之去保護方法使式D 化合物轉化成相應式IIe 及IIf 吡咯啶。 方案5b方案5c係關於式II 化合物之亞組、特定而言式IIg 及IIh 化合物之製備。可經由用適宜乙基有機金屬(例如但不限於烷基格任亞試劑(Grignard reagent))處理、然後用氯化銨處理使經保護基團P1 (參照熟習胺保護技術者所熟知之基團)保護之式B 溫勒伯醯胺轉化成式E 烷基酮。用N,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛處理式E 化合物，提供式F 烯胺。縮合式F 烯胺與肼，提供式G 之經保護吡咯啶。在鹼(例如但不限於氫化鈉)存在下使用標準烷基化劑(例如但不限於烷基碘化物)烷基化式G 化合物，提供式H 之異構經保護吡咯啶。在一些情況中，當R8 係H之化合物合意時，可省略此步驟。可經由熟習胺去保護技術者所熟知之去保護方法對式H 吡咯啶去保護，以提供式IIg 及IIh 吡咯啶。 方案5c方案6係關於式II 化合物之亞組、特定而言式IIc 化合物之製備。該方案起始於式XV 吡唑醛，其中R8’ 係C1 -C6 烷基或保護基團P2 (例如但不限於苄基)，例如其可在氫氣存在下使用碳載鈀移除。可藉由在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中使式XV 醛與丙-2-烯-1-胺(烯丙基胺)反應產生式XVI 亞胺。添加乙烯基格任亞試劑及用適宜胺保護基團P1 (參照熟習胺保護技術者所熟知之基團)捕集，產生式XVII 之雙-烯烴胺。利用例如(但不限於)格拉布第二代觸媒(Grubbs’ second generation catalyst)亞苄基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯(三環己基膦)釕環合歧化，提供式XVIII 之2,5-二氫吡咯吡唑。可經由在三乙基矽烷存在下用還原劑(例如但不限於碳載鈀)還原化合物XVIII 來製備式XIX 吡咯啶。僅任一P1 之最終去保護提供式IIc 化合物；在R8’ 係保護基團之情況中，在實施第二去保護步驟後，R8 在化合物IIe 中係氫。 方案6方案7繪示製備式III 化合物之一般方法。式XX 氰基酚及式XXI 氟苯甲醛之親核芳香族取代反應可形成式XXII 聯苯醚。使用例如(但不限於) DMSO中之過氧化氫及碳酸鉀水解氰基部分，提供式III 聯苯醚醯胺。可使用標準還原劑(例如但不限於硼氫化鈉)還原式III 醯胺中之醛，以提供式J 醇。在一些情況中，在Y = Cl之情形中用鹵化劑(例如但不限於亞硫醯氯)處理式J 醇，提供式IIIa 苄基鹵化物(Y = Cl、Br或I)。或者，在鹼(例如但不限於二異丙基乙胺)存在下用適宜磺醯氯或酸酐處理式J 醇可提供式IIIb 磺酸酯(Y =甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)。 方案7方案8係關於製備式VI 化合物之一般方法。可經由在三氟乙酸存在下用例如丙酮及三氟乙酸酐處理提供式XXIII 之2,4-二羥基羧酸之保護以產生式XXIV 化合物。式XXIV 及XXV 化合物之親核芳香族取代反應可形成式VI 聯苯醚。 方案8或者，熟習此項技術者可設想經由溶劑分解式K 化合物製備式I 化合物，如方案9中所繪示，其中水將為合成式Ka 及Kb 化合物之適宜親核劑，且氨將為合成式Kc 化合物之適宜親核劑。 方案9式K 化合物可自式L 氟苄基腈及式IV 羥基苄基胺之鹼促進親核芳香族取代製備，如方案10中所繪示。式Kc 化合物亦可用式IV 羥基苄基胺對式M 經取代氟柳酸衍生物進行親核芳香族取代來製備，如方案11中所繪示。在該等情形中之任一者中，親核取代反應可在溶劑(例如但不限於DMF)中及在鹼(例如但不限於碳酸鉀)存在下進行。 方案10方案11式IV 羥基苄基胺可由熟習此項技術者經由用式N 羥基苯甲醛還原胺化式II 胺製備，如方案12中所繪示。該等反應可在溶劑(例如但不限於二氯甲烷)中在標準還原胺化條件下使用還原劑(例如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉)進行。 方案12如本文所用術語「反應(reacting)」 (或「反應(reaction)」或「反應(reacted)」)係指將指定化學反應物放在一起，使得發生化學轉變，產生不同於任一最初引入系統中之化合物。反應可在溶劑存在或不存在下進行。 式I化合物可以立體異構物(例如阻轉異構物、外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物)形式存在。用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純前體手性合成或使用例如手性高效液相層析(HPLC)或手性超臨界流體層析拆分外消旋物。或者，可使外消旋物(或外消旋前體)與適宜光學活性化合物(例如醇)反應，或在化合物含有酸性或鹼性部分之情形中與酸或鹼(例如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析及/或分段結晶分離且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非鏡像異構物中之一或兩者轉化成相應純鏡像異構物。手性式I化合物(及其手性前體)可使用層析(通常HPLC)在不對稱樹脂上利用移動相以鏡像異構富集形式獲得，該移動相係由烴(通常庚烷或己烷)組成，含有0%至50%、通常2%至20% 2-丙醇及0%至5%烷基胺、通常0.1%二乙胺。濃縮溶析物提供經富集混合物。立體異構密集物可藉由熟習此項技術者已知之習用技術分離。例如，參見Stereochemistry of Organic Compounds ，E. L. Eliel及S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)，其揭示內容之全文以引用方式併入本文中。適宜立體選擇性技術為熟習此項技術者所熟知。 若式I化合物含有烯基或伸烯基(亞烷基)，則幾何順式/反式(或Z/E)異構物係可能的。順式/反式異構物可藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術來分離，例如層析及分段結晶。可根據熟習此項技術者已知之方法製備本發明之鹽。 在自然界中呈鹼性之式I化合物能夠與多種無機及有機酸形成眾多種鹽。儘管該等鹽必須在醫藥上可接受以投與動物，但實際上通常期望最初以醫藥上不可接受之鹽形式自反應混合物分離本發明化合物且然後藉由用鹼性試劑處理使後者簡單轉化回游離鹼化合物並隨後使後者游離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明鹼性化合物之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在適宜有機溶劑(例如甲醇或乙醇)中用實質上等效量之所選礦物或有機酸處理鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑後，獲得期望固體鹽。期望酸鹽亦可藉由將適宜礦物或有機酸添加至溶液中自游離鹼於有機溶劑中之溶液沈澱而來。 若本發明化合物係鹼，則期望醫藥上可接受之鹽可藉由業內可獲得之任一適宜方法製備，例如用以下酸處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、異菸鹼酸、乳酸、泛酸、抗壞血酸、2,5-二羥基苯甲酸、葡萄糖酸、糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及巴莫酸[即4,4'-甲二基雙(3-羥基萘-2-甲酸)]、吡喃醣苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如乙磺酸)或諸如此類。 在自然界中呈酸性之彼等式I 化合物能夠與多種藥理上可接受之陽離子形成鹼式鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，且尤其鈉鹽及鉀鹽。該等鹽皆係藉由習用技術製備。用作製備本發明醫藥上可接受之鹼式鹽之試劑之化學鹼係與酸性式I 化合物形成無毒鹼式鹽之彼等。該等鹽可藉由任一適宜方法製備，例如用無機或有機鹼(例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或諸如此類)處理游離酸。該等鹽亦可藉由用含有期望藥理學上可接受之陽離子之水溶液處理相應酸性化合物、且然後例如在減壓下將所得溶液蒸發至乾燥來製備。或者，其亦可藉由將酸性化合物之低碳烷醇溶液及期望鹼金屬烷醇鹽混合在一起、且然後以與之前相同之方式將所得溶液蒸發至乾燥來製備。在任一情形中，例如採用試劑之化學計量量以確保反應完全及期望最終產物之最大產率。 式I化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由三種方法中之一或多者來製備： (i) 藉由使式I化合物與期望酸或鹼反應； (ii) 藉由自式I化合物之適宜前體移除酸或鹼不穩定保護基團或藉由使用期望酸或鹼使適宜環狀前體(例如內酯或內醯胺)開環；或 (iii) 藉由與適當酸或鹼反應或藉助適宜離子交換管柱使式I化合物之一種鹽轉化成另一種。 所有三種反應通常皆係在溶液中實施。所得鹽可沈澱析出並藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑回收。所得鹽之離子化度可自完全離子化至幾乎未離子化變化。 多形體可根據熟習此項技術者所熟知之技術、例如藉由結晶製備。 在任何外消旋物結晶時，兩種不同類型之晶體係可能的。第一類型係上文提及之外消旋化合物(真外消旋物)，其中產生含有等莫耳濃度量之兩種鏡像異構物之晶體之一種均質形式。第二類型係外消旋混合物或密集物，其中產生各自包含單一鏡像異構物之等莫耳濃度量之晶體之兩種形式。 儘管存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式可具有幾乎相同之物理性質，但其可具有與真外消旋物相比不同之物理性質。外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來分離，參見例如Stereochemistry of Organic Compounds ，E. L. Eliel及S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)。 本發明亦包括經同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數與在自然界中通常發現之原子質量或質量數不同之原子替代。經同位素標記之式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽或其N- 氧化物)通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文所述之方法類似之方法使用適當經同位素標記之試劑替代原本採用之未標記試劑來製備。 應評價式I化合物之生物醫藥性質，例如溶解度及溶液穩定性(在整個pH上)、滲透性等，以選擇用於治療所提出適應症之最適宜劑型及投與途徑。意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產物投與。其可以例如固體塞、粉末或膜形式藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。 其可單獨或與本發明一或多種其他化合物組合或與一或多種其他藥物組合(或以其任一組合)投與。通常，其將以調配物形式與一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起投與。術語「賦形劑」在本文中用於闡述除本發明化合物外之任一成分。賦形劑之選擇極大地端視諸如具體投與模式、賦形劑對溶解度及穩定性之效應及劑型之性質等因素而定。適於遞送本發明化合物(或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其製備方法將容易地為熟習此項技術者所明瞭。該等組合物及其製備方法可參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences ，第19版(Mack Publishing Company, 1995)。 本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及其N -氧化物)可經口投與。經口投與可涉及吞嚥，以使得化合物進入胃腸道，及/或可採用經頰、舌或舌下投與，藉此化合物直接自口腔進入血流。 適於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，例如錠劑；含有多顆粒或納米顆粒之軟或硬膠囊、液體或粉末；菱形錠劑(包括液體填充)；嚼錠；凝膠；快速分散劑型；膜；小珠；噴霧劑；及經頰/黏膜黏著貼片。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可用作軟或硬膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由重構例如來自小藥囊之固體製備。本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，例如Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001 ,11 , 981-986所述之彼等。 對於錠劑劑型，端視劑量，藥物可構成劑型之1重量%至80重量%，更通常劑型之5重量%至60重量%。除藥物外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低碳烷基取代之羥基丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及海藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之1重量%至25重量%、例如5重量%至20重量%。 通常使用黏合劑來賦予錠劑調配物黏聚性。適宜黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥基丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧乾燥之一水合物、無水物及諸如此類)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。 錠劑亦可視情況包含表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(例如二氧化矽及滑石)。若存在，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，且助流劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。 錠劑亦通常含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯基富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔錠劑之0.25重量%至10重量%，例如0.5重量%至3重量%。 其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑及遮味劑。 實例性錠劑含有最多約80%藥物、約10重量%至約90重量%黏合劑、約0重量%至約85重量%稀釋劑、約2重量%至約10重量%崩解劑及約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。 錠劑摻合物可直接或藉由輥壓縮以形成錠劑。或者，可在壓錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠出。最終調配物可包含一或多個層且可經包衣或無包衣；其甚至可經囊封。 錠劑之調配論述於Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets ，第1卷，H. Lieberman及L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)中。 用於人類或獸醫應用之可消耗經口膜通常為易曲折水溶性或水可膨脹薄膜劑型，其可快速溶解或黏膜黏著且通常包含式I化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度改質劑及溶劑。調配物之一些組分可發揮一種以上之功能。 式I化合物(或其醫藥上可接受之鹽)可為水溶性或不溶性。水溶性化合物通常包含1重量%至80重量%、更通常20重量%至50重量%之溶質。較不溶化合物可佔組合物之較小比例，通常最多30重量%之溶質。或者，式I化合物可呈多顆粒珠粒形式。 成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體且通常係以0.01至99重量%之範圍、更通常以30至80重量%之範圍存在。 其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、增積劑、消泡劑、表面活性劑及遮味劑。 本發明之膜通常係藉由蒸發乾燥塗覆至可剝離背襯載體或紙上之水性薄膜來製備。此可在乾燥烘箱或通道、通常組合塗覆乾燥機中或藉由冷凍乾燥或抽真空來進行。 用於經口投與之固體調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 用於本發明目的之適宜修飾釋放調配物闡述於美國專利第6,106,864號中。其他適宜釋放技術(例如高能分散液以及滲透及經塗覆粒子)之細節參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line , 25(2), 1-14 (2001)。使用口香糖達成控制釋放闡述於WO 00/35298中。 本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)亦可直接投與至血流、肌肉或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內及皮下。適用於非經腸投與之裝置包括針式(包括微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。 非經腸調配物通常係可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物及緩衝劑(例如自3至9之pH))之水溶液，但對於一些應用，其可更適宜調配為無菌非水溶液或與適宜媒劑(例如無菌、無熱原水)結合使用之乾燥形式。 在無菌條件下例如藉由凍乾製備非經腸調配物可容易地使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來完成。 用於製備非經腸溶液之式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)之溶解度可藉由使用適宜調配技術(例如納入溶解度增強劑)增加。 用於非經腸投與之調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。因此，本發明化合物可調配為懸浮液或固體、半固體或觸變液體以作為植入的儲積投與，提供活性化合物之修飾釋放。該等調配物之實例包括藥物塗覆之支架及半固體以及包含藥物負載聚(DL-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)微球之懸浮液。 本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)亦可經局部、皮膚(內)或經皮投與皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、可撒施粉劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白色礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可納入滲透促進劑。例如，參見Finnin及Morgan,J. Pharm. Sci .1999 ,88 , 955-958。 其他局部投與方式包括藉由電穿孔、離子電滲、超音波法、超音波導入及微型針或無針注射(例如，Powderject™、Bioject™等)遞送。 用於局部投與之調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)亦可經鼻內或藉由吸入、通常以下列形式投與：來自乾粉吸入器之乾粉(單獨地；以混合物形式，例如與乳糖之乾燥摻合物；或以混合組分粒子，例如與磷脂(例如磷脂醯膽鹼)混合)；以來自加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器(例如使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或噴灑器之氣溶膠噴霧(使用或不使用適宜推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)；或以滴鼻劑形式。對於鼻內應用，粉劑可包含生物黏著劑，例如殼聚糖或環糊精。 加壓容器、幫浦、噴霧器、霧化器或噴灑器含有本發明化合物之溶液或懸浮液，包含例如乙醇、乙醇水溶液或適於分散、增溶或延長活性成分之釋放之替代劑、作為溶劑之推進劑及可選表面活性劑，例如去水山梨醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，將藥物產品微粉化成適於藉由吸入遞送之大小(通常小於5微米)。此可藉由任一適宜粉碎方法來達成，例如螺旋噴射碾磨、流化床噴射碾磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥。 用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明化合物之粉末混合物、適宜粉末基底(例如乳糖或澱粉)及性能改良劑(例如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水或呈一水合物形式。其他適宜賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。 適用於使用電流體動力學產生細霧之霧化器中之溶液調配物可含有每次致動時1 μg至20 mg之本發明化合物且致動體積可自1 μL至100 μL變化。典型調配物可包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可替代丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。 適宜矯味劑(例如薄荷腦及左薄荷腦)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)可添加至意欲用於吸入/鼻內投與之彼等本發明調配物中。 用於吸入/鼻內投與之調配物可使用例如PGLA調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 在乾粉吸入器及氣溶膠之情形中，劑量單位係藉助遞送計量量之閥來確定。本發明之單位通常經配置以投與含有0.01至100 mg式I化合物之計量劑量或「噴霧量」。總日劑量通常將在1 μg至200 mg範圍內，其可以單一劑量或更通常以分次劑量全天投與。 本發明化合物可經直腸或經陰道、例如以栓劑、子宮托或灌腸之形式投與。可可油係傳統栓劑基底，但若適當可使用多種替代物。 用於直腸/陰道投與之調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放。 本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)亦可通常以等滲、pH經調節之無菌鹽水中之微米化懸浮液或溶液之液滴形式直接投與眼或耳。其他適於經眼及經耳投與之調配物包括軟膏、凝膠、可生物降解之植入物(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)及不可生物降解之植入物(例如聚矽氧)、薄片、晶狀體及顆粒或泡狀系統(例如非離子表面活性劑囊泡(niosome)或脂質體)。可將諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多醣聚合物(例如，結蘭膠)等聚合物與防腐劑(例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride))一起納入。該等調配物亦可藉由離子電滲遞送。 用於經眼/經耳投與之調配物可經調配以立即及/或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程式化釋放。 本發明化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)可與可溶性巨分子實體(例如環糊精及其適宜衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合，以改良其以上文所提及投與模式中之任一者使用之溶解度、溶解速率、遮味、生物利用度及/或穩定性。 發現例如藥物-環糊精複合物通常可用於大多數劑型及投與途徑。可使用包結及非包結複合物二者。作為與藥物直接複合之替代，環糊精可用作輔助添加劑，即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精最常用於該等目的，其實例可參見國際專利申請案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號。 由於本發明之一態樣係關於用可分開投與之活性成分之組合治療本文所述之疾病/病況，故本發明亦係關於以套組形式組合單獨醫藥組合物。套組包含兩種單獨醫藥組合物：式I化合物、其前藥或該化合物或前藥之鹽，及如上文所述之第二化合物。套組包含用於容納單獨組合物之構件，例如容器、分開瓶或分開箔包。通常，套組包含用於投與單獨組分之指導。在單獨組分例如以不同劑型(例如經口及非經腸)投與時，以不同劑量間隔投與時，或在開處方醫師期望逐步增加組合之個別組分時，該套組形式尤其有利。 此一套組之實例係所謂的泡罩包裝。泡罩包裝為包裝工業所熟知且廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及諸如此類)之包裝。泡罩包裝通常係由一片覆蓋有透明塑膠材料箔之相對堅硬的材料組成。在包裝過程期間，在塑膠箔中形成凹陷。凹陷具有欲包裝之錠劑或膠囊之大小及形狀。然後，將錠劑或膠囊置於凹陷中並使相對堅硬的材料薄片在與形成凹陷之方向相對之箔面上緊貼塑膠箔密封。因此，將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與薄片之間之凹陷中。在一些實施例中，薄片之強度應使得可藉由在凹陷上人工施加壓力，藉此在薄片中在凹陷處形成開口，而將錠劑或膠囊自泡罩包裝移出。然後可經由該開口移出錠劑或膠囊。 可能需要在套組上提供記憶輔助物，例如呈數字形式緊挨著錠劑或膠囊，由此該等數字對應於療程中應攝取所指定之錠劑或膠囊之天數。此一記憶輔助物之另一實例係印刷於卡上之行事曆，例如如下：「第一週，星期一、星期二等……第二週，星期一、星期二……」等。咸了解還有其他記憶輔助物之變化形式。「日劑量」可為欲在指定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。此外，式I化合物之日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助物應反映此情況。 在本發明之另一特定實施例中，提供經設計以按其預期使用之順序一次一個分配日劑量之分配器。舉例而言，分配器配備有記憶輔助物，以進一步有利於順從療程。此一記憶輔助物之實例係指示已分配日劑量數之機械計數器。此一記憶輔助物之另一實例係與液晶讀數器耦聯之電池供電之微晶片記憶體，或出聲音的提醒信號，其例如讀出服用最後一次日劑量之日期及/或在欲服用下一劑量時加以提醒。實驗程序 下文說明本發明之各種化合物之合成。本發明範圍內之其他化合物可使用該等實例中所說明之方法，單獨或與業內通常已知之技術組合來製備。通常在惰性氣氛(氮或氬)下實施實驗，尤其在採對氧或水分敏感之試劑或中間體之情形中亦如此。市售溶劑及試劑通常不經進一步純化即使用。若適當，採用無水溶劑，通常係來自Acros Organics之AcroSeal®產品、來自Sigma-Aldrich之Aldrich® Sure/Seal™ 或來自EMD Chemicals之DriSolv®產品。在其他情形中，使市售溶劑通過經4Å分子篩填充之管柱，直至獲得以下水用QC標準品：a) ＜100 ppm對於二氯甲烷、甲苯、N,N -二甲基甲醯胺及四氫呋喃；b) ＜180 ppm對於甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺。對於極敏感之反應，用金屬鈉、氫化鈣或分子篩進一步處理溶劑，且在使用前不久蒸餾。產物通常在繼續進一步反應或提交用於生物測試之前在真空下乾燥。根據液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學離子化(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器報告質譜數據。核磁共振(NMR)數據之化學位移係參照所用氘化溶劑之殘餘峰以百萬份數(ppm，δ)表示。在一些實例中，實施手性分離以分離本發明某些化合物之鏡像異構物(在一些實例中，所分離鏡像異構物根據其溶析順序命名為ENT-1及ENT-2)。在一些實例中，使用偏振計量測鏡像異構物之光學旋轉。根據其觀察到之旋轉數據(或其比旋轉數據)，將順時針方向旋轉之鏡像異構物指定為(+)-鏡像異構物且將逆時針方向旋轉之鏡像異構物指定為(-)-鏡像異構物。外消旋化合物係藉由鄰近結構之(+/-)之存在來指示；在該等情形中，任一所指示立體化學代表化合物取代基之相對(而非絕對)構形。 經由可檢測中間體進行之反應之後通常為LCMS，且容許在添加後續試劑之前進行完全轉化。對於參照其他實例或方法中之程序之合成，反應條件(反應時間及溫度)可有所變化。一般而言，反應之後進行薄層層析或質譜，且在適當時經受處理。純化可在實驗之間變化：一般而言，選擇用於溶析劑/梯度之溶劑及溶劑比率以提供適當Rf s或滯留時間。該等製備及實例中之所有起始材料在市面上有售或可藉由業內已知或如本文所用之方法製備。 下文係可在本文所述實驗程序中出現之縮寫： 9-BBN = 9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；BF3 · Et2 O =三氟化硼合二乙醚；BINAP = 1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)；Boc =第三丁氧基羰基；br =寬峰；n -BuLi =正丁基鋰；t -BuONa =第三丁醇鈉；t -ButylXPhos =二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]磷烷；Bz =苯甲醯基；CDCl3 =氘代氯仿；CD3 OD =氘代甲醇；CF3 COOH =三氟乙酸；d =雙重峰；dd =雙重峰之雙重峰；ddd =雙重峰之雙重峰之雙重峰；DBU = 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DCM =二氯甲烷；DEPT =無畸變極化轉移增強；DMB = (2,4-二甲氧基苯基)甲基；dppf = 1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵；EDC或EDCI = 1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc =乙酸乙酯；EtOH =乙醇；g =克；GCMS =氣相層析-質譜；h =小時；H2 O =水；HATU =O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HCl =鹽酸或氯化氫；HPLC =高效液相層析；Hz =赫茲；K2 CO3 =碳酸鉀；KF =氟化鉀；kg =公斤；L =升；LCMS =液相層析質譜；m =多重峰；M =莫耳濃度；m -CPBA = 3-氯過氧苯甲酸； MeOH =甲醇；mg =毫克；MHz =兆赫茲；min =分鐘；mL =毫升；µL =微升；mmol =毫莫耳；µmol =微莫耳；Mo(CO)6 =六羰基鉬；mol =莫耳；MPa =兆帕；N =正相；N2 =氮；NaH =氫化鈉；NaHCO3 =碳酸氫鈉；NaOAc =乙酸鈉；NaOt -Bu =第三丁醇鈉；NaOCl =次氯酸鈉；NaOH =氫氧化鈉；NaOMe =甲醇鈉；Na2 SO4 =硫酸鈉；NEt3 =三乙胺；NH4 Cl =氯化銨；NH2 OH . HCl =羥胺鹽酸鹽；NMR =核磁共振；NOE =核奧佛豪塞效應(nuclear Overhauser effect)；Pd(Amphos)2 Cl2 =雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)；Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；Pd(dppf)Cl2 = [1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd(dtbpf)Cl2 = [1,1′-雙(二-第三丁基-膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd(PCy3 )2 Cl2 =二氯雙(三環己基膦)鈀(II)；PPh3 =三苯基膦；psi =磅/平方英吋；q =四重峰；rt =室溫；s =單重峰；T3P = 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物；TBAF =四丁基氟化銨；TEA=三乙胺；TEA· 3HF =三乙胺三氫氟酸鹽；TFA=三氟乙酸；THF =四氫呋喃；TLC =薄層層析；t =三重峰；Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基。 製備 P1 ： 1,3- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (P1 ) 步驟 1. 4- 碘 -1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 (C1 ) 之合成 . 將碘(66 g, 260 mmol)及過氧化氫(30%於水中，35.4 g, 312 mmol)添加至1,3-二甲基-1H -吡唑(50 g, 520 mmol)於水(500 mL)中之溶液中，且在20℃下將反應混合物攪拌20小時。然後添加飽和亞硫酸鈉水溶液(100 mL)，且用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取所得懸浮液。用飽和氯化鈉水溶液(400 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以提供黃色油狀產物。產率：100 g, 450 mmol, 87%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.32 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。步驟 2. [4-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基丁基 ] 胺基甲酸 第三丁基酯 (C2 ) 之合成 . 將異丙基氯化鎂於四氫呋喃中之溶液(2 M, 29.7 mL, 59.4 mmol)以使反應混合物之內部溫度維持在10℃以下之速率以逐滴方式添加至C1 (12 g, 54.0 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之5℃溶液中。使反應在5℃下進行，且將各等份淬滅至甲醇中並藉由HPLC分析以監測格任亞形成之程度；觀察到完全轉化(約5至10分鐘)後，立即再以使反應溫度維持在10℃以下之速率逐滴添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(11.0 g, 59.4 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液。藉由HPLC監測反應，且在未觀察到額外轉化時(約1小時)，經由小心地添加乙酸水溶液(10%, 60 mL)及乙酸乙酯(100 mL)淬滅反應。分離有機層且用飽和氯化鈉水溶液(2 × 100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮至35 g之質量。添加庚烷(40 mL)至約80 mL之總體積，且在大氣壓下經由加熱移除約20 mL溶劑。將混合物緩慢冷卻至20℃，且在20℃下將所得稠漿液攪拌過夜，此後將其過濾。用冷庚烷(0℃, 30 mL)沖洗濾餅以提供白色固體狀產物。產率：9.59 g, 34.1 mmol, 63%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.79 (s, 1H), 4.72-4.58 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.74 (dd,J= 7.3, 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。步驟 3. 4-(3,4- 二氫 -2 H- 吡咯 -5- 基 )-1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 (C3 ) 之合成 . 將對甲苯磺酸一水合物(10.29 g, 54.1 mmol)添加至C2 (10.0 g, 35.6 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中，且在55℃下將反應混合物攪拌18小時。然後用氫氧化鈉水溶液(3 M, 100 mL)處理反應混合物且用二氯甲烷(50 mL)稀釋。用二氯甲烷(30 mL)萃取水層，且經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供無色油狀產物。產率：5.80 g, 35.5 mmol，定量。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (s, 1H), 3.99 (tt,J= 7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H)。步驟 4. 1,3- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (P1 ) 之合成 . 將C3 (5.80 g, 35.5 mmol)於甲醇(58 mL)中之溶液冷卻至5℃且用硼氫化鈉(1.6 g, 42 mmol)處理。然後添加乙酸(0.20 mL, 3.5 mmol) {警告：放熱}且在5℃下將反應混合物攪拌1.75小時，此時添加更多硼氫化鈉(0.40 g, 11 mmol)。總共3小時反應時間後，添加氫氧化鈉水溶液(3 M, 50 mL)，然後添加二氯甲烷(50 mL)。用二氯甲烷(25 mL)萃取水層，且經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供淺黃色油狀產物。產率：5.45 g, 33.0 mmol, 93%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.20 (s, 1H), 3.98 (dd,J= 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (ddd,J= 10.4, 7.9, 5.3 Hz, 1H), 2.94 (ddd,J= 10.4, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.8 (m, 2H，假設；經水峰部分遮蔽), 1.64-1.53 (m, 1H)。 製備 P2 ： 1,3- 二甲基 -4-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (P2 ) 步驟 1. 4-(3,4- 二氫 -2 H- 吡咯 -5- 基 )-1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑鹽酸鹽 (C4 ) 之合成 . 實施三次相同反應。將氯化氫於1,4-二噁烷(4 M, 1.5 L, 6 mol)中之溶液以逐滴方式添加至C2 (100 g, 0.355 mol)於二氯甲烷(500 mL)中之0℃溶液中。在25℃下將反應混合物攪拌6小時，此後合併反應混合物並在真空中濃縮，提供粗產物(300 g)。此材料直接用於下一步驟。步驟 2. 1,3- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (P1 ) 之合成 . 經30分鐘向C4 (來自先前步驟；300 g, ≤1.06 mol)於甲醇(3 L)中之0℃溶液中添加硼氫化鈉(299 g, 7.90 mol)。在25℃下將反應混合物攪拌5小時後，經由添加飽和氯化銨水溶液(5 L)將其淬滅。在減壓下濃縮所得混合物以提供溶液狀粗產物，其直接用於下一步驟中。步驟 3. 2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C5 ) 之合成 . 向P1 (來自先前步驟；≤1.06 mol)於甲醇(1.5 L)中之溶液中添加碳酸鈉(349 g, 3.29 mol)。然後引入二碳酸二第三丁基酯(476 g, 2.18 mol)，且在25℃下將反應混合物攪拌16小時。在真空中移除溶劑，提供黃色油狀物，藉由矽膠層析(溶析液：3:1石油醚/乙酸乙酯)純化該油狀物，以提供白色固體狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：125 g, 471 mmol, 44%，經3個步驟。LCMSm/z 265.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.02 (s, 1H), 4.97-4.65 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.37 (br m, 2H), 2.23-2.07 (br m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), [1.45 (br s)及1.30 (br s)，總共9H]。步驟 4. (2 R)-2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C6 ) 及 (2 S)-2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C7 ) 之分 離 . 經由超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 µm；移動相：85:15二氧化碳/ (1:1甲醇/乙腈)]將C5 (130 g, 490 mmol)分離成其組成鏡像異構物。以白色固體形式獲得之展現正(+)旋轉之第一溶析產物指定為C6 。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：55.0 g, 207 mmol, 42%。LCMSm/z 266.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.02 (s, 1H), 4.96-4.64 (br m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.37 (br m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.2-2.08 (br m, 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), [1.45 (br s)及1.30 (br s)，總共9H]。 第二溶析產物亦以白色固體形式獲得，展現負(-)旋轉，且指定為C7 。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：57.8 g, 218 mmol, 44%。LCMSm/z 266.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.00 (s, 1H), 4.94-4.63 (br m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56-3.35 (br m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.06 (br m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), [1.43 (br s)及1.28 (br s)，總共9H]。 藉由分析型HPLC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 4.6 × 250 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：1:1甲醇/乙腈；梯度：5% B 0至1.00分鐘，5%至60% B經8.00分鐘；流速：3.0 mL/分鐘)，C6 展現4.02分鐘之滯留時間。使用同一分析系統，C7 展現4.33分鐘之滯留時間。基於在C6 上實施之X射線結構測定指派C6 及C7 之所指示絕對構形(參見下文)。使C6 樣品自庚烷緩慢結晶，提供用於結構測定之晶體。 C6 之 單晶 X 射線結構測定 單晶 X 射線分析 在室溫下在Bruker APEX繞射儀上實施數據收集。數據收集係由ω及ψ掃描組成。 藉由直接方法在正交晶系空間群P21 21 21 中使用SHELX軟體套件解出結構。隨後藉由全矩陣最小平方方法精修該結構。尋找所有非氫原子並使用各向異性位移參數精修。 將氫原子置於計算位置中且使其騎於其載體原子上。最終精修包括所有氫原子之各向同性位移參數。 使用PLATON (Spek 2010)實施使用似然方法(Hooft 2008)之絕對結構之分析。結果指示，已正確地指派絕對結構。該方法計算出，結構經正確指派之機率為1.0000且結構不正確之機率為0.000。Hooft參數報告為-0.11，且esd為0.10。 最終R-指數係3.7%。最終差分傅立葉(difference Fourier)揭示無遺漏或異位電子密度。 相關晶體、數據收集及精修資訊概述於表1中。原子坐標、鍵長、鍵角及位移參數列示於表2 - 4中。軟體及參考文獻 SHELXTL ，5.1版，Bruker AXS, 1997。PLATON , A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2003 ,36 , 7-13。MERCURY , C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler及J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 2006, 39 , 453-457。OLEX2 , O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard及H. Puschmann,J. Appl. Cryst. 2009, 42 , 339-341。 R. W. W. Hooft, L. H. Straver及A. L. Spek,J. Appl. Cryst. 2008 ,41 , 96-103。 H. D. Flack,Acta Cryst. 1983 ,A39 , 867-881。 表1.C6 之晶體數據及結構精修. 表2.C6 之原子坐標(× 104 )及等效各向同性位移參數(Å2 × 103 )。U(eq)定義為正交化Uij 張量之軌道之三分之一。 表3.C6 之鍵長[Å]及鍵角[°]. 對稱轉變用於產生等效原子。 表4.C6 之各向異性位移參數(Å2 × 103 )。各向異性位移因數指數呈以下形式：-2π2 [h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]。 步驟 5. 1,3- 二甲基 -4-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (P2 ) 之合成 . 用氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4 M, 8.5 mL, 34 mmol)處理C7 (1.80 g, 6.78 mmol)於二乙醚(25 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌過夜後，將其在真空中濃縮，提供稠油狀產物。產率：1.10 g, 5.45 mmol, 80%。LCMSm/z 166.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) [使用相同方法，用於NMR之樣品衍生自不同批次之C7 之去保護] δ 8.07 (s, 1H), 4.66 (dd,J= 9.4, 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H)。 製備 P3 ： 3- 甲氧基 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (P3 ) 步驟 1. 1- 甲基 -1,2- 二氫 -3 H- 吡唑 -3- 酮 (C8 ) 之合成 . 將2-氯丙-2-烯酸甲酯(1.36 kg, 11.3 mol)於四氫呋喃(10.9 L)中之溶液冷卻至0℃至5℃。在0℃至5℃下以逐滴方式添加甲基肼(670 g, 14.5 mol)；在完成添加時，將反應混合物升溫至15℃至25℃且攪拌10小時，此後添加20%碳酸鈉水溶液直至pH達到8-9。經由在減壓下濃縮移除四氫呋喃後，經由添加20%碳酸鈉水溶液將剩餘材料之pH調節至9-10。將所得混合物冷卻至0℃至5℃，且在出現結晶的同時攪拌1 - 2小時。經由過濾收集沈澱物，提供固體狀產物(910 g)。用乙酸乙酯(3 × 2.5體積)萃取濾液，且在真空中濃縮合併之有機層以提供額外產物(60 g)。合併產率：970 g, 9.89 mol, 88%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.07 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.69 (s, 3H)。步驟 2. 3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 (C9 ) 之合成 . 將第三丁醇鈉(940 g, 9.78 mol)逐份添加至C8 (750 g, 7.64 mol)於四氫呋喃(7.5 L)中之溶液中，且將所得懸浮液升溫至45℃至55℃。在45℃至55℃下經60分鐘逐滴添加硫酸二甲酯(1.14 Kg, 9.04 mol)，且將反應混合物攪拌5小時，此後將其冷卻至10℃至20℃並用水(3.75 L)逐滴處理。濃縮所得混合物以移除四氫呋喃，且然後用乙酸乙酯(3 × 3.75 L)萃取。用水(2.25 L)及飽和氯化鈉水溶液(2.25 L)依序洗滌合併之有機層，並濃縮以提供棕色油狀產物。產率：530 g, 4.73 mol, 62%。LCMSm/z 113.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.08 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 5.57 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。步驟 3. 4- 碘 -3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 (C10 ) 之合成 . 將碘(510 g, 2.01 mol)一次性添加至C9 (450 g, 4.01 mol)於水(4.5 L)中之20℃至25℃混合物中，且將反應混合物攪拌30分鐘。然後經約1.5小時以足以使反應溫度維持在30℃以下之速率將過氧化氫(84 g, 2.5 mol)逐滴添加至反應混合物中。完成添加後，繼續攪拌4小時，此後用亞硫酸鈉水溶液(10%, 900 mL)處理反應混合物。用第三丁基甲醚(2 × 4.5 L)萃取所得混合物，且在30℃至35℃下在減壓下濃縮合併之有機層至約900 mL之體積。緩慢添加庚烷(2.25 L)，且將混合物冷卻至10℃至15℃並攪拌3小時。經由過濾收集固體以提供淺黃色固體狀產物。產率：706 g, 2.97 mol, 74%。LCMSm/z 239.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.16 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。步驟 4. [4-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基丁基 ] 胺基甲酸 第三丁基酯 (C11 ) 之合成 . 將C10 (300 g, 1.26 mol)於四氫呋喃(1.8 L)中之溶液脫氣且用氮吹掃五次。在溶液冷卻至-30℃至-40℃後，經1小時逐滴添加異丙基氯化鎂於四氫呋喃中之溶液(2 M, 830 mL, 1.66 mol)，此後繼續在-30℃至-40℃下攪拌40分鐘。然後經1小時以使反應溫度維持在-30℃以下之速率逐滴添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(260 g, 1.40 mol)於四氫呋喃(600 mL)中之溶液。將反應混合物在-30℃至-40℃下維持40分鐘，此後將其用檸檬酸水溶液(10%, 1.5 L)處理且用乙酸乙酯(2.4 L)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(2 × 2.4 L)洗滌有機層，並濃縮至600至900 mL之體積。經30分鐘添加庚烷(1.5 L)，且經30分鐘將所得混合物冷卻至10℃至20℃並然後攪拌5小時。經由過濾收集固體且用冷庚烷(600 mL)洗滌以提供白色固體狀產物。產率：320 g, 1.08 mol, 86%。LCMSm/z 298.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.69 (s, 1H), 4.81-4.67 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.76 (t,J= 7.0 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。步驟 5. 4-(3,4- 二氫 -2 H- 吡咯 -5- 基 )-3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑三氟乙酸鹽 (C12 ) 之合成 . 將C11 (550 g, 1.85 mol)於二氯甲烷(3.3 L)中之溶液升溫至35℃至39℃。逐滴添加三氟乙酸(1.05 kg, 9.21 mol)，且繼續在35℃至39℃下攪拌16小時，此後將反應混合物濃縮至約1 L之最終體積。添加甲醇(1.65 L)，並濃縮所得混合物以提供油狀產物，其通常不經額外純化即直接用於下一步驟。LCMSm/z 180.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 (br s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 8.2, 7.9 Hz, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H)。步驟 6. 3- 甲氧基 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (C13 ) 之合成 . 將C12 (280 g, 1.56 mol)於甲醇(2.24 L)中之溶液冷卻至0℃至5℃，且以足以使反應溫度維持在5℃以下之速率逐份添加硼氫化鈉(50 g, 1.3 mol)。在0℃至5℃下將反應混合物攪拌2小時後，將其用氫氧化鈉水溶液(3 M, 約1.6 L)處理直至pH達到10至11。將所得混合物濃縮至約2.5 L之體積，用水(1.4 L)稀釋，且用二氯甲烷(3 × 1.68 L)萃取。濃縮合併之有機層以提供產物。產率：243 g, 1.34 mol, 86%。LCMSm/z 182.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.03 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.07 (ddd,J= 10.3, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.08 (br s, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H)。步驟 7. 3- 甲氧基 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (P3 ) 之合成 . 將氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(13重量%；260 g, 0.93 mol)逐滴添加至C13 (170 g, 0.938 mol)於1,4-二噁烷(1.7 L)中之溶液中，保持在25℃下至30℃。在25℃下至30℃將反應混合物攪拌3小時，此後將其緩慢冷卻至15℃至20℃且再攪拌3小時。經由過濾分離累積之固體且用1,4-二噁烷(340 mL)沖洗，提供白色固體狀產物。產率：150 g, 0.689 mol, 73%。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.73-9.58 (br s, 1H), 8.78-8.64 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 3H)。 製備 P4 ： 3- 甲氧基 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 ( 單一鏡像異構物，來自二苯甲醯基 -L- 酒石酸拆分 ) (P4 ) 步驟 1. 4-(1- 苄基吡咯啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 (C14 ) 之合成 . 將苯甲醛(6.39 mL, 62.9 mmol)添加至C13 (9.5 g, 52 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中。引入三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 11.3 g, 52.3 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時，此後將其分配於1 M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮後，使用矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0%至10%甲醇)純化殘餘物以提供油狀產物。產率：13.0 g, 47.9 mmol, 92%。LCMSm/z 272.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30-7.26 (m, 4H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (d,J= 13 Hz, 1H，假設；經3.93 ppm處之峰部分遮蔽), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.10 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H)。步驟 2. 拆分 C14 以獲得 4-(1- 苄基吡咯啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 ( 單一鏡像異構物，來自二苯甲醯基 -L- 酒石酸拆分 ) (C15 ). 使(2R ,3R )-2,3-雙(苯甲醯基氧基)丁二酸(二苯甲醯基-L-酒石酸；15.6 g, 43.5 mmol)溶解於乙醇(125 mL)中。添加C14 (11.8 g, 43.5 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液，且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。經由過濾並用乙醇沖洗分離沈澱物；使所得固體(13.7 g)自乙醇(425 mL)重結晶。將重結晶材料之小樣分配於1 M氫氧化鈉水溶液與二乙醚之間。將此先導試驗之有機層濃縮成油狀物，經由分析鏡像異構過量顯示其係由單一鏡像異構物組成。因此，將整批材料分配於氫氧化鈉水溶液(1 M, 100 mL)與二乙醚之間。用氫氧化鈉水溶液(1 M, 2 × 100 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供油狀產物。產率：6.0 g, 22 mmol, 51%。LCMSm/z 272.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30-7.26 (m, 4H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (d,J= 13 Hz, 1H，假設；經3.93 ppm處之峰部分遮蔽), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 8.0, 7.6 Hz, 1H), 3.09 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H)。步驟 3. 3- 甲氧基 -1- 甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 ( 單一鏡像異構物，來自二苯甲醯基 -L- 酒石酸拆分 ) (P4 ) 之合成 . 將碳載鈀(3.11 g)添加至C15 (6.0 g, 22 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中。引入甲酸銨(7.11 g, 113 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。然後將其用乙酸乙酯稀釋，用矽藻土處理，過濾，並在真空中濃縮至原始體積之1/3。過濾且在減壓下濃縮濾液，提供稠油狀產物。產率：4.0 g, 22 mmol，定量。LCMSm/z 182.1 [M+H]+ 。 製備 P5 ： (2 S)-2-(5- 甲基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯 (P5 ) 步驟 1. (2 S)-2- 甲脒基吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯鹽酸鹽 (C16 ) 之合成 . 此實驗係以2個相同批次實施。將氫化鈉(60%於礦物油中；782 mg, 19.6 mmol)添加至甲醇(75 mL)來製備甲醇鈉溶液。將此溶液添加至(2S )-2-氰基吡咯啶-1-甲酸苄基酯(9.0 g, 39 mmol)於甲醇(75 mL)中之溶液中，且在40℃下將反應混合物攪拌16小時。在40℃下將氯化銨(4.18 g, 78.1 mmol)一次性添加至反應混合物中，且在該溫度下再繼續攪拌24小時。此時，合併兩個反應批次並在真空中濃縮。將殘餘物與二氯甲烷(500 mL)混合且過濾；在真空中濃縮濾液，提供黃色膠狀產物。根據1 H NMR之分析，此材料可以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：17.0 g, 59.9 mmol, 77%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45-7.25 (m, 5H), 5.25-5.04 (m, 2H), 4.84-4.53 (m, 1H), 3.80-3.36 (m, 2H), 2.55-1.84 (m, 5H)。步驟 2. (2 S)-2-(5- 氯 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯 (C17 ) 之合 成 . 此反應係以兩個相同批次運行。將三氯(氯硫基)甲烷(6.12 g, 32.9 mmol)添加至C16 (8.5 g, 30 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(19.4 g, 150 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之0℃溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，此後合併兩個批次並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至25%乙酸乙酯)，提供黃色油狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：8.0 g, 25 mmol, 42%。LCMSm/z 323.9 (觀察到之氯同位素圖案) [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41-7.23 (m, 4H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.14-7.07 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), [5.09 (d，AB四重峰之一半，J= 12.6 Hz)及4.92 (d，AB四重峰之一半，J= 12.6 Hz)，總共1H], 3.82-3.72 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 1H)。步驟 3. (2 S)-2-(5- 甲基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯 (P5 ) 之合 成 . 此反應係以兩個相同批次運行。在67℃下，將C17 (1.70 g, 5.25 mmol)、甲基酸(943 mg, 15.8 mmol)、三甲基環三硼氧烷(1.98 g, 15.8 mmol)、乙酸鈀(II) (118 mg, 0.526 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(501 mg, 1.05 mmol)及碳酸鉀(2.18 g, 15.8 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌20小時。反應混合物之LCMS中之主峰適用於產物(LCMSm/z 303.9 [M+H]+ )。合併兩批反應物並在真空中濃縮；使用矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)進行兩次純化，提供橙色膠狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：1.71 g, 5.64 mmol, 54%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41-7.20 (m, 4H), 7.11-7.03 (m, 1H), [5.30-5.04 (m)及4.92 (d，AB四重峰之一半，J= 12.6 Hz)，總共3H], 3.84-3.73 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 1H), [2.78 (s)及2.70 (s)，總共3H], 2.42-2.25 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H)。 製備 P6 ： 3- 甲氧基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (P6 ) 步驟 1. 1- 苄基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 (C18 ) 之合成 . 用100 mL乙醇(100 mL)稀釋乙醇鈉於乙醇中之溶液(2.6 M, 44 mL, 114 mmol)且在冰浴中冷卻。添加(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(4.99 g, 23.1 mmol)，然後逐份添加苄基肼二鹽酸鹽(4.50 g, 23.1 mmol)；在該等添加期間，使內部反應溫度維持在10℃以下。完成添加後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，此後將其傾倒至冷鹽酸(1 M, 250 mL)中。將所得混合物攪拌過夜後，經由過濾收集固體以提供固體狀產物。產率：3.6 g, 14.6 mmol, 63%。LCMSm/z 247.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t,J= 7.1 Hz, 3H)。步驟 2. 1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 (C19 ) 之合成 . 用碳酸鉀(4.04 g, 29.2 mmol)、然後用碘甲烷(1.09 mL, 17.5 mmol)處理C18 (3.60 g, 14.6 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物(其展示LCMS中與產物一致之主峰(LCMSm/z 261.4 [M+H]+ ))攪拌3小時，此後將其分配於水與二乙醚之間。用二乙醚萃取水層，並經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。獲得固體狀產物，其不經額外純化即使用。產率：3.8 g, 14.6 mmol, 100%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.31 (t,J= 7.1 Hz, 3H)。步驟 3. (1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醇 (C20 ) 之合成 . 在冰浴中冷卻C19 (5.40 g, 20.7 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液且用氫化鋁鋰於四氫呋喃中之溶液(1 M, 41 mL, 41 mmol)逐滴處理。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘後，使其升溫至室溫且再攪拌30分鐘，然後在冰浴中冷卻。經由依序添加水(1.5 mL)、氫氧化鈉水溶液(15%, 1.5 mL)及水(4.5 mL)淬滅反應，此後使其升溫至室溫且攪拌過夜。過濾所得混合物，且用四氫呋喃洗滌所收集固體。在減壓下濃縮合併之濾液，提供稠油狀產物。產率：3.60 g, 16.5 mmol, 80%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.47 (d,J= 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.56 (t,J= 5.7 Hz, 1H，假設，經水峰部分遮蔽)。步驟 4. 1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 甲醛 (C21 ) 之合成 . 將氧化錳(IV) (99%, 7.24 g, 82.4 mmol)添加至C20 (3.60 g, 16.5 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。將反應混合物回流加熱2小時，此後使其冷卻至室溫，用矽藻土處理，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：庚烷中之5%至30%乙酸乙酯)純化，提供白色固體狀產物。產率：3.0 g, 14 mmol, 85%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 5.14 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。步驟 5. ( E)-1-(1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-N-( 丙 -2- 烯 -1- 基 ) 甲亞胺 (C22 ) 之合成 . 用硫酸鎂(16.9 g, 140 mmol)、然後用丙-2-烯-1-胺(3.12 mL, 41.6 mmol)處理C21 (3.0 g, 14 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後將其過濾，且在真空中濃縮濾液，提供油狀產物。產率：3.60 g, 14 mmol，定量。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.05-5.94 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)。步驟 6. [1-(1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 基胺基甲酸苄基酯 (C23 ) 之合成 . 將氯甲酸苄基酯(1.99 mL, 13.9 mmol)添加至C22 (3.56 g, 13.9 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至60℃並保持1小時，此後使其冷卻至室溫且然後置於乾冰/丙酮浴中。經約15分鐘逐滴添加乙烯基溴化鎂於四氫呋喃中之溶液(0.7 M, 21.9 mL, 15.3 mmol)；完成添加後，使反應混合物升溫至室溫並保持1小時。添加飽和氯化銨水溶液，且用乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，在真空中濃縮，且經由矽膠層析(梯度：庚烷中之5%至30%乙酸乙酯)純化。獲得油狀產物。產率：3.29 g, 7.88 mmol, 57%。LCMSm/z 418.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39-7.28 (m, 8H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.2-6.9 (v br s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 5.74-5.58 (m, 2H), 5.22-5.10 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H)。步驟 7. 2-(1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-2,5- 二氫 -1 H- 吡咯 -1- 甲酸苄基酯 (C24 ) 之合成 . 用亞苄基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啶-2-亞基]二氯(三環己基膦)釕(第二代格拉布觸媒；350 mg, 0.412 mmol)處理C23 (3.20 g, 7.66 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液。將反應燒瓶避光後，在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時，此後添加矽藻土，且在真空中濃縮混合物。進行矽膠層析(梯度：庚烷中之10%至50%乙酸乙酯)，提供油狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：2.60 g, 6.68 mmol, 87%。LCMSm/z 390.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [7.39-7.24 (m), 7.23-7.09 (m)及6.90 (s)，總共11H，假設；經溶劑峰部分遮蔽], 5.85-5.70 (m, 2H), 5.55-5.44 (m, 1H), [5.19 (d，AB四重峰之一半，J= 12.5 Hz)及5.13-5.00 (m)，總共4H], 4.36-4.19 (m, 2H), [3.89 (s)及3.79 (s)，總共3H]。步驟 8. 1- 苄基 -3- 甲氧基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (C25 ) 之合成 . 用碳載鈀(1.00 g)、然後用甲酸(10 mL)處理C24 (2.00 g, 5.14 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液。4小時後，過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物分配於1 M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供稠油狀產物。產率：1.27 g, 4.94 mmol, 96%。LCMSm/z 258.5 [M+H]+ 。步驟 9. 1-[2-(1- 苄基 -3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-2,2,2- 三氟乙酮 (C26 ) 之合成 . 將三氟乙酸乙酯(1.76 mL, 14.8 mmol)、C25 (1.27 g, 4.94 mmol)及1,3,4,6,7,8-六氫-2H -嘧啶并[1,2-a ]嘧啶(97%, 708 mg, 4.93 mmol)合併於乙腈(25 mL)中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，此後將其分配於1 M鹽酸與乙酸乙酯之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，且經受矽膠層析(梯度：庚烷中之10%至50%乙酸乙酯)，提供油狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：872 mg, 2.47 mmol, 50%。LCMSm/z 354.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 2H), [7.08 (s)及6.90 (s)，總共1H], [5.20-5.16 (m)及5.12-5.03 (m)，總共3H], [3.91 (s)及3.90 (s)，總共3H], 3.82-3.61 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H)。步驟 10. 2,2,2- 三氟 -1-[2-(3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 乙酮 (C27 ) 之合成 . 用碳載鈀(1.0 g)、然後用甲酸(5 mL)處理C26 (1.0 g, 2.8 mmol)於乙醇(25 mL)中之溶液，且將反應混合物回流加熱3小時。然後將其冷卻至室溫並過濾。在真空中濃縮濾液以提供稠油狀產物，其直接用於下一步驟。LCMSm/z 264.3 [M+H]+ 。步驟 11. 3- 甲氧基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (P6 ) 之合成 . 將碳酸鉀(3.0 g, 22 mmol)添加至C27 (來自先前步驟，≤2.8 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜且然後過濾；將濾液分配於水與二氯甲烷之間。用二氯甲烷萃取水層，且在真空中濃縮合併之有機層以提供油狀產物。產率：228 mg, 1.36 mmol, 49%，經2個步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.21 (s, 1H), 3.99 (dd,J= 8, 7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (ddd,J= 10.6, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 2.93 (ddd,J= 10.5, 8.3, 6.7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.95-1.66 (m, 3H)。 製備 P7 ： 1- 甲基 -3-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑 (P7 ) 步驟 1. (2 S)-2-[3-( 三甲基矽基 ) 丙 -2- 炔醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C28 ) 之合成 . 將正丁基鋰於己烷中之溶液(2.5 M, 16.7 mL, 41.8 mmol)以逐滴方式添加至乙炔基(三甲基)矽烷(4.11 g, 41.8 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之-70℃溶液中。在-70℃下將反應混合物攪拌1小時後，添加(2S )-2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(6.0 g, 23 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。繼續在-70℃下攪拌1小時，此後使反應混合物升溫至0℃且攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)，且用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，在真空中濃縮，且經由矽膠上之層析(梯度：石油醚中之9%至20%乙酸乙酯)純化，提供淺黃色油狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：3.80 g, 12.9 mmol, 56%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [4.41 (dd,J= 8.8, 4.3 Hz)及4.23 (dd,J= 8.5, 5.0 Hz)，總共1H], 3.58-3.40 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 2.08-1.81 (m, 3H), [1.48 (s)及1.43 (s)，總共9H], [0.24 (s)及0.24 (s)，總共9H]。步驟 2. (2 S)-2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C29 ) 及 (2 S)-2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C30 ) 之合成 . 將碳酸鈉(10.9 g, 103 mmol)及甲基肼鹽酸鹽(6.37 g, 77.2 mmol)添加至C28 (3.80 g, 12.9 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中，且將反應混合物回流加熱2小時。然後將其冷卻至28℃並在減壓下濃縮以移除乙醇；將殘餘物分配於水(50 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，且經由矽膠層析(梯度：石油醚中之17%至25%乙酸乙酯)純化以提供黃色油狀產物之混合物。產率：2.20 g, 8.75 mmol, 68%。LCMSm/z 252.1 [M+H]+ 。步驟 3. 1- 甲基 -3-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑 (P7 ) 及 1- 甲基 -5-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 基 ]-1 H- 吡唑 (C31 ) 之合成 . 向C29 及C30 之28℃混合物(2.20 g, 8.75 mmol)中添加氯化氫於乙酸乙酯中之溶液(4.0 M, 50 mL)。在28℃下將反應混合物攪拌16小時，此後將其在真空中濃縮。使用超臨界流體層析(管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC-3, 3 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.05%二乙胺之乙醇；梯度：5%至40% B)將殘餘物分離成其組成區域異構物。基於NMR研究中之核奧佛豪塞效應(NOE)指派產物之區域選擇性化學。化合物P7 分離為棕色油狀物。產率：650 mg, 4.30 mmol, 49%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.55 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 6.29 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.3-3.21 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 3H)。 獲得黃色固體狀化合物C31 。產率：610 mg, 4.03 mmol, 46%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.51 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 4.95-4.9 (m, 1H，假設；經水峰極大遮蔽), 3.95 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 3H)。 製備 P8 ： 4-(4- 氟吡咯啶 -2- 基 )-1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 (P8 ) 步驟 1. 4- 氟 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C32 ) 之合成 . 在乾冰/丙酮浴中冷卻4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.00 g, 9.94 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液，且然後用[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫(Deoxo-Fluor; 2.5 mL, 14 mmol)處理。使反應混合物經16小時緩慢升溫至室溫，此後將其分配於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：庚烷中之10%至50%乙酸乙酯)，提供白色固體狀產物。產率：966 mg, 4.75 mmol, 48%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.08 (ddd,J= 51.6, 7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (dddd,J= 11.2, 8.8, 3.5, 0.8 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.55 (s, 9H)。步驟 2. [4-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-2- 氟 -4- 側氧基丁基 ] 胺基甲酸 第三丁基酯 (C33 ) 之合成 . 將正丁基鋰於己烷中之溶液(2.5 M, 0.92 mL, 2.3 mmol)添加至C1 (510 mg, 2.30 mmol)及C32 (485 mg, 2.39 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之-78℃溶液中，且繼續在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下添加乙酸(670 µL)，且在該溫度下再攪拌30分鐘，此時移除冷卻浴。將水(10 mL)添加至反應混合物中，然後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：庚烷中之30%至75%乙酸乙酯)純化後，產物分離為膠狀。產率：370 mg, 1.24 mmol, 54%。GCMSm/z 299.1 [M+ ]。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 5.12 (ddd,J= 49.9, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.75-4.67 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。步驟 3. 4-(3- 氟 -3,4- 二氫 -2 H- 吡咯 -5- 基 )-1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 (C34 ) 之合成 . 用氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4.0 M, 3.1 mL, 12.4 mmol)處理C33 (370 mg, 1.24 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌18小時，此後將其在減壓下濃縮，提供白色膠狀產物。根據1 H NMR此材料含有一些雜質。產率：210 mg, 1.16 mmol, 94%。GCMSm/z 181.1 [M+ ].1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)，特徵產物峰：δ 8.38 (d,J= 2.7 Hz, 1H), 5.43 (ddd,J= 48.7, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)。步驟 4. 4-(4- 氟吡咯啶 -2- 基 )-1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 (P8 ) 之合成 . 將硼氫化鈉(88 mg, 2.3 mmol)添加至C34 (210 mg, 1.16 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時後，將其用飽和氯化銨水溶液(4 mL)及水(4 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得混合物，且經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。獲得淺褐色膠狀產物，藉由1 H NMR分析推測其係由順式及反式產物之混合物組成，且含有一些雜質。產率：182 mg, 0.993 mmol, 86%。GCMSm/z 183.1 [M+ ].1 H NMR (500 MHz, CD3 OD)，特徵產物峰：δ 7.62 (d,J= 2.9 Hz, 1H), [5.24-5.21 (m)及5.14-5.10 (m),J HF =53 Hz, 1H], [4.27-4.23 (m)及4.20-4.17 (m)，總共1H], 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。 製備 P9 ： 1,5- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (P9 ) 步驟 1. 4- 碘 -1,5- 二甲基 -1 H- 吡唑 (C35 ) 之合成 . 將N -碘琥珀醯亞胺(35.8 g, 159 mmol)添加至1,5-二甲基-1H -吡唑(15.3 g, 159 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之10℃溶液中。將反應混合物在10℃下攪拌16小時，且在15℃下攪拌48小時，此後將其用乙酸乙酯(500 mL)稀釋且用水(3 × 100 mL)、亞硫酸鈉水溶液(100 mL)及飽和氯化鈉水溶液(50 mL)依序洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供白色固體狀產物。產率：28.0 g, 126 mmol, 79%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。步驟 2. [4-(1,5- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基丁基 ] 胺基甲酸 第三丁基酯 (C36 ) 之合成 . 將正丁基鋰於己烷中之溶液(2.5 M, 49.8 mL, 124 mmol)添加至C35 (26.3 g, 118 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之-65℃溶液中，且在-60℃至-70℃下將反應混合物攪拌1小時。然後逐滴添加2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(23.0 g, 124 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液，同時使反應混合物之溫度維持在-60℃至-70℃下。繼續在該溫度下攪拌2小時，此後藉由添加氯化銨水溶液(50 mL)及水(100 mL)淬滅反應。用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取所得混合物，並用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：石油醚中之20%至33%乙酸乙酯)，提供淺黃色固體狀產物。產率：8.55 g, 30.4 mmol, 26%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (s, 1H), 4.73-4.60 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.80 (dd,J= 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。步驟 3. 4-(3,4- 二氫 -2 H- 吡咯 -5- 基 )-1,5- 二甲基 -1 H- 吡唑三鹽酸鹽 (C37 ) 之合成 . 將氯化氫於1,4-二噁烷中之溶液(4 M, 60 mL)添加至C36 (8.55 g, 30.4 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中且在20℃下將反應混合物攪拌16小時。然後將其在減壓下濃縮以提供黃色固體狀產物，其直接用於下一步驟中。LCMSm/z 164.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.2-8.0 (br s, 3H), 7.98 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.89 (dd,J= 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H)。步驟 4. 1,5- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 (C38 ) 之合成 . 將硼氫化鈉(5.55 g, 147 mmol)以逐份方式添加至C37 (來自先前步驟，≤30.4 mmol)於甲醇(250 mL)中之0℃溶液中{ 警告：氣體逸出。 } 然後在18℃下將反應混合物攪拌18小時，此後再添加硼氫化鈉(2.22 g, 58.7 mmol)且繼續在15℃下攪拌3小時。添加氯化銨水溶液(150 mL)，且在真空中濃縮所得混合物以提供水溶液(約150 mL)，其直接用於下一步驟中。步驟 5. 2-(1,5- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C39 ) 之合 成 . 將碳酸鈉(7.77 g, 73.3 mmol)及二碳酸二第三丁基酯(12.8 g, 58.6 mmol)添加至C38 水溶液(來自先前步驟；≤30.4 mmol)及甲醇(200 mL)之15℃混合物中。在18℃下將反應混合物攪拌16小時，此後將其用水(200 mL)稀釋並用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(60 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：石油醚中之17%至50%乙酸乙酯)，提供無色油狀產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：3.50 g, 13.2 mmol, 43%，經三個步驟。LCMSm/z 266.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.19 (s, 1H), 4.90-4.62 (br m, 1H), 3.74 (br s, 3H), 3.59-3.36 (br m, 2H), 2.25-2.08 (br m, 1H), 2.21 (br s, 3H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), [1.43 (br s)及1.28 (br s)，總共9H]。步驟 6. 1,5- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (P9 ) 之合成 . 向C39 (3.50 g, 13.2 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加氯化氫於1,4-二噁烷(4 M, 20 mL)中之溶液且在20℃下將反應混合物攪拌5小時。在真空中濃縮，提供固體，將其與對C39 (500 mg, 1.9 mmol)實施之類似反應之產物合併且用己烷(30 mL)洗滌，提供灰白色固體狀產物。合併產率：2.80 g, 13.9 mmol, 92%。LCMSm/z 166.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.23-10.09 (br s, 1H), 8.96-8.81 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.11 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.11-1.88 (m, 3H)。 製備 P10 ： 2-(1,4- 二甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯及 2-(1,4- 二甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (P10 ) 之混合物 步驟 1. 2- 丙醯基吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C40 ) 之合成 . 將乙基溴化鎂於二乙醚中之溶液(3.0 M, 14.2 mL, 42.6 mmol)逐滴添加至2-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 38.7 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之0℃溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，此後添加飽和氯化銨水溶液。用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取水層，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至30%乙酸乙酯)純化，提供輕油產物。根據1 H NMR之分析，推測此材料係以旋轉異構物之混合物形式存在。產率：6.10 g, 26.8 mmol, 69%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ [4.35 (dd,J= 8.5, 4.0 Hz)及4.24 (dd,J= 8.5, 5.0 Hz)，總共1H], 3.59-3.38 (m, 2H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.25-2.06 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), [1.46 (s)及1.40 (s)，總共9H], [1.08 (t,J= 7.3 Hz)及1.06 (t,J= 7.5 Hz)，總共3H]。步驟 2. 2-[3-( 二甲基胺基 )-2- 甲基丙 -2- 烯醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C41 ) 之合成 . 將C40 (500 mg, 2.20 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(20 mL)中之溶液回流加熱16小時。在真空中濃縮反應混合物以提供黑色油狀產物。產率：550 mg, 1.95 mmol, 89%。步驟 3. 2-(4- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (C42 ) 之合成 . 向C41 (550 mg, 1.95 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加水合肼溶液(2 mL)。將反應混合物回流加熱16小時，此後將其在真空中濃縮以提供黃色油狀產物。產率：450 mg, 1.79 mmol, 92%。步驟 4. 2-(1,4- 二甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯及 2-(1,4- 二甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸 第三丁基酯 (P10 ) 之混合物之合成 . 向C42 (450 mg, 1.79 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(129 mg, 5.38 mmol)。將反應混合物攪拌1小時後，將其用碘甲烷(2.54 g, 17.9 mmol)處理，且使反應進行直至藉由LCMS顯示完全為止，其展現產物之主峰(LCMSm/z 265.9 [M+H]+ )。此時，添加水(50 mL)，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得混合物。用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。矽膠上之層析(溶析液：1:1石油醚/乙酸乙酯)提供無色油狀產物(推測為兩種區域異構物之混合物)。產率：210 mg, 0.791 mmol, 44%。 實例 1 、 2 及 3 (+/-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 (1 ) 、 (+)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-1) (2 ) 及 (-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-2) (3 ) 步驟 1. 1,3- 二甲基 -4-( 吡咯啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑鹽酸鹽 (C43 ) 之合成 . 用氯化氫於乙酸乙酯中之溶液(1 M, 35 mL)處理C5 (1.85 g, 6.97 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，此後將其在真空中濃縮以提供稠油狀產物。此材料不經進一步純化即使用。產率：1.10 g, 5.45 mmol, 78%。LCMSm/z 166.1 [M+H]+ 。步驟 2. 4-(2- 氟 -4- 甲醯基苯氧基 ) 苯甲腈 (C44 ) 之合成 . 將3,4-二氟苯甲醛(3.00 g, 21.1 mmol)添加至4-羥基苯甲腈(3.02 g, 25.4 mmol)及碳酸鉀(5.84 g, 42.2 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(42 mL)中之混合物中，且在100℃下將反應混合物攪拌過夜。然後在攪拌的同時將其冷卻至室溫且傾倒至水(300 mL)中；15分鐘後，經由過濾收集固體以提供灰白色固體狀產物。產率：4.52 g, 18.7 mmol, 89%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.98 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd，ABX圖案之一半，J= 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd，ABXY圖案之一半，J= 8.3, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (br d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.09 (br d,J= 8.8 Hz, 2H)。步驟 3. 4-(2- 氟 -4- 甲醯基苯氧基 ) 苯甲醯胺 (C45 ) 之合成 . 將過氧化氫(水中之30%溶液，0.6 mL)以使反應溫度維持在20℃以下之速率緩慢添加至C44 (280 mg, 1.16 mmol)及碳酸鉀(481 mg, 3.48 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之混合物中。在20℃下將反應混合物攪拌3小時後，將其傾倒至亞硫酸鈉水溶液(5 mL)中，同時使溫度保持在20℃以下。用含有足量甲醇之二氯甲烷(2 × 10 mL)萃取所得混合物以使得能夠萃取產物，且用飽和氯化鈉水溶液(5 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮以提供固體狀產物。產率：300 mg, 1.16 mmol，定量。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.95 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.74 (dd,J= 10.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (br ddd,J= 8.3, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.18 (dd,J= 8, 8 Hz, 1H), 7.10 (br d,J= 8.8 Hz, 2H)。步驟 4. (+/-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 (1 ) 、 (+)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-1) (2 ) 及 (-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 - 1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-2) (3 ) 之合 成 . 用N,N -二異丙基乙胺(0.97 mL, 5.57 mmol)處理C43 (303 mg, 1.50 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液且攪拌15分鐘，此後添加C45 (475 mg, 1.83 mmol)並繼續攪拌20分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 1.19 g, 5.50 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然後將其分配於二氯甲烷(50 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中，且用二氯甲烷將水層萃取兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，在真空中濃縮，且經由矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0%至5%甲醇)純化，提供灰白色泡沫狀外消旋產物1 。外消旋材料之產率：510 mg, 1.25 mmol, 83%。LCMSm/z 409.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.16 (d,J= 11.7 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.97 (br d,J= 9.0 Hz, 2H), 6.15-5.85 (v br s, 2H), 3.89 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.97-1.69 (m, 3H)。 經由超臨界流體層析(管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2%氫氧化銨之甲醇；梯度：5%至60% B)將外消旋物1 分離成其鏡像異構物。第一溶析產物係以褐色固體形式獲得，展現正(+)旋轉，且指定為2 。分離之產率：219 mg, 0.536 mmol, 43%。LCMSm/z 409.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.79 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.26 (1H，假設；經溶劑峰遮蔽), 7.16 (br d,J= 11.3 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.97 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.3-5.4 (v br m, 2H), 3.90 (br d,J= 13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.98-1.63 (m, 3H)。此NMR數據係在分離2 後數月獲得且展現加寬信號。較小規模合成在分離後不久提供以下數據：LCMSm/z 431.0 [M+Na+ ]。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.3-7.25 (1H，假設；經溶劑峰遮蔽), 7.16 (d,J= 11 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.98 (br d,J= 8.0 Hz, 2H), 3.90 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 8.5, 8.0 Hz, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 3.04 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.95-1.69 (m, 3H)。 將展現負(-)旋轉之第二溶析產物(210 mg)懸浮於乙酸乙酯(5 mL)中且過濾；所收集固體指定為3 。分離之產率：155 mg, 0.379 mmol, 30%。LCMSm/z 409.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.25 (1H，假設；經溶劑峰遮蔽), 7.16 (d,J= 11.7 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.97 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.2-5.3 (v br m, 2H), 3.90 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.04 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.97-1.69 (m, 3H)。 藉由分析型HPLC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-2, 4.6 × 250 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2%氫氧化銨之甲醇；梯度：5% B 0至1.00分鐘，5%至60% B經8.00分鐘；流速：3.0 mL/分鐘)，2 展現8.95分鐘之滯留時間。使用同一分析系統，3 展現10.00分鐘之滯留時間。 實例 4 、 5 及 6 (+/-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 (4 ) 、 4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 , ENT-1 (5 ) 及 4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 , ENT-2 (6 ) 步驟 1. 3- 氟 -4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 苯甲腈 (C46 ) 之合成 . 將碳酸鉀(19.9 g, 144 mmol)添加至3,4-二氟苯甲腈(10.0 g, 71.9 mmol)及4-羥基苯甲醛(8.78 g, 71.9 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至100℃並保持4小時，此後使其冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。用水(3 × 200 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮，提供黃色固體狀產物(17.7 g)。根據1 H NMR，此材料含有一些N,N -二甲基甲醯胺。針對N,N -二甲基甲醯胺校正之產率：16.8 g, 69.6 mmol, 97%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.99 (s, 1H), 7.93 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.21 (dd,J= 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (br d,J= 8.6 Hz, 2H)。步驟 2. 3- 氟 -4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 苯甲醯胺 (C47 ) 之合成 . 在冰浴中冷卻C46 (來自先前步驟；16.8 g, 69.6 mmol)於二甲亞碸(100 mL)中之溶液且用碳酸鉀(5.007 g, 36.7 mmol)處理。逐滴添加過氧化氫之水溶液(30%, 8.24 mL, 80.7 mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌5分鐘，且然後升溫至室溫。2小時後，將其傾倒至水(500 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。經由過濾收集固體並用水沖洗固體，提供產物。產率：16.3 g, 62.9 mmol, 90%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.96 (s, 1H), 7.90 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.74 (dd,J= 10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (br d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd,J= 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.10 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.2-5.5 (v br m, 2H)。步驟 3. (+/-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 (4 ) 、 4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 , ENT-1 (5 ) 及 4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 , ENT-2 (6 ) 之合成 . 將C43 (760 mg, 3.77 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(3.3 mL, 19 mmol)於二氯甲烷(12.5 mL)中之溶液攪拌15分鐘，此後添加C47 (975 mg, 3.76 mmol)且繼續攪拌2小時。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 4.07 g, 18.8 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)後，用二氯甲烷將水層萃取三次，且經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。在矽膠上進行層析(梯度：二氯甲烷中之0%至5%甲醇)，提供玻璃狀外消旋產物。外消旋物4 之產率：1.12 g, 2.74 mmol, 73%。LCMSm/z 409.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (dd,J= 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (ddd,J= 8.6, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.2-5.8 (v br m, 2H), 3.90 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd,J= 8.2, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.93-1.67 (m 3H)。 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 µm；移動相：85:15二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將外消旋物4 分離成其鏡像異構物。使第一溶析鏡像異構物溶解於二氯甲烷中，經由耐綸Acrodisc®過濾，在真空中濃縮，且經受矽膠層析(梯度：庚烷中之50%至100%乙酸乙酯)，提供灰白色泡沫狀5 。分離之產率：378 mg, 0.925 mmol, 34%。LCMSm/z 409.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (dd,J= 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (br d,J= 8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.2-5.5 (v br m, 2H), 3.90 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd,J= 8.6, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 3.03 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 3H)。 以與5 相同之方式再純化來自超臨界流體層析之第二溶析鏡像異構物，提供灰白色泡沫狀6 。分離之產率：371 mg, 0.908 mmol, 33%。LCMSm/z 409.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (dd,J= 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (br d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.2-5.6 (v br m, 2H), 3.90 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (dd,J= 8.6, 7.8 Hz, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 3.02 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 3H)。 藉由分析型HPLC (管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4.6 × 250 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2%氫氧化銨之甲醇；梯度：5% B 0至1.00分鐘，5%至60% B經8.00分鐘；流速：3.0 mL/分鐘)，5 展現5.68分鐘之滯留時間。使用同一分析系統，6 展現6.08分鐘之滯留時間。 實例 7 、 8 及 9 (+/-)-3- 氟 -4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (7 ) 、 (-)-3- 氟 -4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-1) (8 ) 及 (+)-3- 氟 -4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-2) (9 ) 將三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 3.46 g, 16.0 mmol)添加至C13 (1.45 g, 8.00 mmol)及C47 (2.07 g, 7.98 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物中，且在室溫下將反應混合物攪拌3天。然後將其分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間，且用二氯甲烷萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)，提供灰白色泡沫狀外消旋物7 。外消旋物7 之產率：2.60 g, 6.13 mmol, 77%。LCMSm/z 425.3 [M+H]+ 。 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 µm；移動相：85:15二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之乙醇)]將7 分離成其組成鏡像異構物。經由矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)再純化展現負(-)旋轉之第一溶析產物，以提供泡沫狀固體，指定為8 。分離之產率：1.12 g, 2.64 mmol, 43%。LCMSm/z 425.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (dd,J= 11.1, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (br d,J= 8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.2-5.4 (v br m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 7.8, 7.4 Hz, 1H), 3.10 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 3H)。 第二溶析產物係以褐色泡沫狀固體形式獲得，展現正(+)旋轉，且指定為9 。分離之產率：1.18 g, 2.78 mmol, 45%。LCMSm/z 425.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (dd,J= 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (br d,J= 8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.17 (br s, 1H), 7.02-6.93 (m, 3H), 6.3-5.4 (v br m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.43-3.25 (m, 1H), 3.22-2.94 (m, 2H), 2.27-2.06 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 3H)。此NMR數據係在分離9 後數月獲得，且展現加寬信號。較小規模合成在分離後不久提供以下數據：LCMSm/z 425.1 [M+H]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (dd,J= 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd,J= 8.5, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.17 (br s, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.15-5.5 (v br m, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.33 (dd,J= 8, 7 Hz, 1H), 3.11 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.92-1.7 (m, 3H)。 藉由分析型HPLC (管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2%氫氧化銨之乙醇；梯度：5% B 0至1.00分鐘，5%至60% B經8.00分鐘；流速：3.0 mL/分鐘)，8 展現6.55分鐘之滯留時間。使用同一分析系統，9 展現7.05分鐘之滯留時間。 實例 8, (L)- 乳酸鹽 3- 氟 -4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 , ENT-1, (L)- 乳酸鹽 (8, (L)- 乳酸鹽 ) 用L-(+)-乳酸[(2S )-2-羥基丙酸；98%, 282 mg, 3.07 mmol)於乙酸乙酯(2 mL)中之溶液處理8 (1.00 g, 2.36 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌。30分鐘後，向溶液接種產物，且繼續攪拌3天。經由過濾收集，提供固體狀產物，經由粉末X射線繞射證實其為結晶的。產率：1.05 g, 2.04 mmol, 86%。LCMSm/z 425.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.79 (dd,J= 11.5, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd,J= 8.5, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd,J= 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.04 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.05 (q,J= 6.8 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.3-3.24 (m, 1H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.33 (d,J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 10 4-(4-{[(2 S)-2-(5- 甲基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (10 ) 步驟 1. 4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 苯甲醯胺 (C48 ) 之合成 . 此實驗係以兩個相同批次實施。將過氧化氫水溶液(30%, 21.2 g, 187 mmol)逐滴添加至4-(4-甲醯基苯氧基)苯甲腈(38.0 g, 170 mmol)及碳酸鉀(11.8 g, 85.4 mmol)於二甲亞碸(380 mL)中之0℃混合物中。在29℃下將反應混合物然後攪拌2小時，此後合併兩個批次且傾倒至亞硫酸鈉水溶液(2.4 L)中。使用過濾分離所得固體，用水洗滌該固體且然後分配於水與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並在真空中濃縮，提供白色固體狀產物。產率：51.0 g, 211 mmol, 62%。LCMSm/z 241.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (s, 1H), 7.91 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.88 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d,J= 8.5 Hz, 4H)。步驟 2. 5- 甲基 -3-[(2 S)- 吡咯啶 -2- 基 ]-1,2,4- 噻二唑 (C49 ) 之合成 . 將三溴化硼(3.51 g, 14.0 mmol)以逐滴方式緩慢添加至P5 (1.70 g, 5.60 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之-20℃溶液中。在24℃下將反應混合物攪拌3小時，此後使其冷卻至-20℃且用甲醇(20 mL)淬滅。在20℃下將所得溶液攪拌30分鐘，且然後在真空中濃縮，提供橙色固體狀產物(1.6 g)，其不經額外純化即用於下一步驟中。步驟 3. 4-(4-{[(2 S)-2-(5- 甲基 -1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (10 ) 之合成 . 在23℃下，將C48 (1.50 g, 6.22 mmol)、C49 (來自先前步驟；1.6 g, ≤5.60 mmol)及乙酸鈉(918 mg, 11.2 mmol)於1,2-二氯乙烷(30 mL)中之混合物攪拌2.5小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(3.56 g, 16.8 mmol)添加至反應混合物中且繼續攪拌16小時，此後經由過濾收集所得固體。將此固體分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(100 mL)之間。用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮。首先經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD, 5 µm；移動相：3:2二氧化碳/ (含有0.1%氫氧化銨之2-丙醇)]、然後藉由反相HPLC (管柱：Agela Durashell, 5 µm；移動相A：水中之0.05%氫氧化銨；移動相B：乙腈；梯度：33%至53% B)實現純化，以提供淺黃色固體狀產物。產率：701 mg, 1.78 mmol, 32%，經2個步驟。LCMSm/z 394.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 6.97 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 6.2-5.6 (br m, 2H), 3.90 (dd,J= 8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.47 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H)。 實例 11 4-(4-{[(2 S)-2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (11 ) 將三乙胺(2.70 mL, 19.4 mmol)添加至P2 (1.30 g, 6.44 mmol)及C48 (1.87 g, 7.75 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中，且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 2.79 g, 12.9 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌2小時，此後將其分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在真空中濃縮，且經受矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0%至5%甲醇)。使所得材料自乙酸乙酯(65 mL)重結晶以提供白色固體(1.6 g)。將母液濃縮且經由矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)純化；將所得材料與上文所分離之白色固體合併以提供2.0 g不純產物。使此材料自乙酸乙酯(60 mL)重結晶以提供固體狀產物，經由粉末X射線繞射顯示其為結晶的。產率：1.69 g, 4.33 mmol, 67%。LCMSm/z 391.4 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.00 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.98 (br d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.2-5.3 (v br m, 2H), 3.91 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (dd,J= 8.4, 7.6 Hz, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 3.03 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 3H)。 實例 12 4-(4-{[(2S)-2-(3- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 ( 單一鏡像異構物，自 P4 合成 ) (12 ) 將三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 7.16 g, 33.1 mmol)添加至P4 (5.00 g, 27.6 mmol)及C48 (6.99 g, 29.0 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，此後將其分配於1 M氫氧化鈉水溶液與二氯甲烷之間。經由矽藻土過濾所得混合物，且用二氯甲烷萃取水層。用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。在所得稠油(12.6 g)溶解於乙酸乙酯(25 mL)中後，對其用產物樣品接種且在室溫下攪拌過夜。經由過濾收集固體以提供稍糊樣固體(9 g)，且在減壓下濃縮濾液並使用矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至20%甲醇)純化。將來自管柱之材料與上文所分離之固體合併(合併重量：10 g)且自乙酸乙酯重結晶(總體積50 mL)以提供5 g材料。 將來自使用P4 (2.0 g, 11.0 mmol)實施之類似反應之產物與來自此重結晶之母液合併並濃縮；矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)提供黏性泡沫(5 g)。將兩個5 g批次合併且自乙酸乙酯(總體積75 mL)重結晶以在用二乙醚沖洗後提供固體狀產物。合併產率：7.0 g, 17 mmol, 44%。LCMSm/z 407.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.16 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 4H), 6.2-5.5 (v br m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.32 (dd,J= 7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.11 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 3H)。 或者，實例12可使用以下程序製備： 用異丙醇(30 mL)稀釋P4 (2.5 g, 14 mmol, 1.15當量)於異丙醇(49 mL)中之溶液。在大氣壓下將溶液濃縮至30 mL總體積以自先前步驟移除任何殘餘水。分析此溶液且發現其含有乙酸(2.13% v/v)及水(0.12%)。使溫度降低至15℃且將C48 (2.9 g, 12 mmol, 1.0當量)添加至P4 之溶液中，以產生漿液。添加四氫呋喃(15 mL)，然後添加添加單份三乙醯氧基硼氫化鈉(3.8 g, 18 mmol, 1.5當量)。在15℃下將反應物攪拌90分鐘，此後將其用2 M氫氧化鈉水溶液淬滅且將後續混合物攪拌30 min。在減壓下(45℃, 75 mbar)濃縮混合物直至移除大部分有機溶劑。向剩餘混合物(43 mL)中添加二氯甲烷(38 mL)，轉移至分液漏斗且分離各層。用二氯甲烷(38 mL)再萃取水層。用水(38 mL)洗滌合併之有機層，產生渾濁有機層，經由矽藻土過濾該有機層。在大氣壓下將濾液濃縮至約30 mL且然後用乙酸乙酯(29 mL)稀釋。在大氣壓下將溶液再濃縮至約30 mL且然後用乙酸乙酯(29 mL)稀釋。再重複將溶液濃縮至約30 mL總體積之過程且使溶液升溫至78℃。添加乙酸乙酯直至達到約40 mL之總體積並經10 min使溫度降低至58℃。添加產物晶種(0.049 g, 0.12 mmol)且使溫度維持在58℃達30 min，然後經2 h冷卻至20℃。將混合物保持在20℃下過夜。過濾漿液且用乙酸乙酯(8.7 mL)沖洗燒瓶與濾餅。在真空烘箱中將濾餅乾燥4 h，以提供白色固體狀產物。產率：4.18 g, 10.3 mmol, 86%。 單晶X射線實驗：形式2 化合物4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺單一鏡像異構物(實例12)之單晶係如下藉由自丙酮結晶獲得(稱為形式2)： 稱取約20 mg形式1加至反應瓶中，然後添加約1 mL丙酮。獲得澄清溶液。然後鬆散地蓋住反應瓶，且使溶劑緩慢蒸發。兩天後，觀察到形成高品質晶體。然後在偏光顯微鏡(PLM)下觀察結晶產物以確認結晶度且獲得足夠大之晶體用於單晶X射線繞射(SXRD)分析。 在室溫下，在Bruker APEX繞射儀上收集數據。數據收集係由w及ψ掃描組成。藉由直接方法，在單斜晶系空間群P21 中使用SHELX軟體套件解析出結構。隨後藉由全矩陣最小平方方法精修該結構。尋找所有非氫原子並使用各向異性位移參數精修。自傅立葉差異圖(Fourier difference map)尋找位於氮上之氫原子且利用受限距離精修。將剩餘氫原子置於計算位置中且使其騎於其載體原子上。最終精修包括所有氫原子之各向同性位移參數。使用PLATON (Spek 2010)，使用似然方法(likelihood method)(Hooft 2008)進行絕對結構之分析。假設所提交樣品係鏡像純的，結果指示已正確地指派絕對結構。該方法計算出正確指派結構之機率為1.000。Hooft參數報告為0.04，且esd為0.005。最終R-指數係3.0%。最終差分傅立葉揭示無遺漏或錯位電子密度。相關晶體、數據收集及精修法匯總於X射線表5中。原子坐標、鍵長、鍵角及位移參數列示於X射線表6-8中。發現結晶型2在吡咯啶環之2位之絕對立體化學為(S)。因此，實例12之單一鏡像異構物係4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺。軟體及參考文獻 SHELXTL，5.1版，Bruker AXS, 1997 PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。 MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler及J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006。 OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。 R.W.W. Hooft等人，J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103。 H.D. Flack,Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。 X射線表5. 形式2之晶體數據及結構精修. X射線表6. 形式2之原子坐標(× 104 )及等效各向同性位移參數(Å2 × 103 ). U(eq)定義為正交化Uij 張量之跡線之三分之一。 X射線表7. 形式2之鍵長[Å]及鍵角[°]. 對稱轉變用於產生等效原子： X射線表8. 形式2之各向異性位移參數(Å2 × 103 )。各向異性位移因數指數呈以下形式：-2π2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ] 形式2係實例12之化合物之結晶型。形式2之特徵在於圖1 中所顯示之粉末X射線繞射(PXRD)。形式2之PXRD分析係配備有Cu輻射源之使用Bruker AXS D4 Endeavor繞射儀來實施。發散狹縫設定為0.6 mm，而二次光學元件使用可變狹縫。藉由PSD-Lynx Eye檢測器檢測繞射輻射。X射線管電壓及安培數(amperage)分別設定為40 kV及40 mA。在θ-2θ測角儀中，使用0.037°之步長及10秒之步時，在自3.0°至40.0° 2θ之Cu (k-α平均值)下收集數據。樣品係藉由將其置於矽低背景樣品架中來製備並在收集期間旋轉。 使用Bruker DIFFRAC Plus XRD Commander 2.6.1版收集數據且藉由EVA diffract plus軟體(4.2.1版)實施分析。在峰搜尋前不進行PXRD數據文件處理。使用EVA軟體中之峰搜尋算法，使用所選臨限值為1之峰進行初步峰指派。為確保有效性，進行人工調整；視覺檢查自動化指派之輸出且將峰位置調整至峰最大值。通常選擇相對強度≥ 3%之峰。不選擇未解析出或與雜訊一致之峰。根據USP中所述之PXRD，與結晶材料之峰位置相關之典型誤差高達+/- 0.2° 2-θ (USP-941)。表9提供形式2之PXRD峰列表。帶星號之峰位置代表形式2之特徵峰。 表9 形式2之特徵亦在於圖3 中所顯示之拉曼光譜圖案。拉曼光譜係使用附接至FT-IR工作臺之Nicolet NXR FT-拉曼附件來收集。光譜儀配備有1064 nm Nd:YVO4雷射及液氮冷卻之鍺檢測器。在數據獲取之前，使用聚苯乙烯實施儀器性能及校準驗證。分析在玻璃NMR管中在光譜收集期間呈靜態之API樣品。使用0.5 W之雷射功率及512共添加掃描收集光譜。收集範圍為3700-100 cm-1。使用2 cm-1拆分及Happ-Genzel切趾記錄該等光譜。利用上述拉曼方法，與光譜量測值相關之可能變化為± 2 cm-1 。在環境條件(約23℃及30%-60%之間之RH)下收集API樣品。形式2可儲存在環境條件(15-30℃及環境濕度)下。 在選峰之前將強度標度正規化至1。使用Thermo Nicolet Omnic 9.7.46軟體人工鑑別峰。挑選出峰最大值處之峰位置，且若在每一側存在斜度則僅如此鑑別峰；不包括峰上之肩峰。對於純淨API，在選峰期間使用0.015之絕對臨限值(形式2)及68-88之靈敏度。對於錠劑，將0.046至0.052之絕對臨限值及64至67之靈敏度用於選峰。峰位置已使用標準方法(0.5向上捨入，0.4向下捨入)捨入至最接近整數。具有介於(1-0.75)、(0.74-0.30)、(0.29-0)之間之正規化峰強度之峰分別標記為強、中等及弱。 表10提供形式2之完整拉曼峰列表。帶星號之峰位置為形式2獨特的。 表10 形式2之特徵亦在於固態NMR (ssNMR)，如圖5 中所顯示。固態NMR (ssNMR)分析係在定位於Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (1 H頻率) NMR光譜儀中之CPMAS探針上實施。將材料封裝於經標準樁帽密封之4 mm轉子中。在環境溫度下收集數據。使用質子去耦交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集13 C ssNMR光譜。使用15.0 kHz之魔角自旋速率。在光譜獲取期間施加80-90 kHz之調相質子去耦場。將交叉極化接觸時間設定為2 ms且循環延遲至40秒。調整掃描次數以獲得適當信號雜訊比。碳化學位移標度係使用13 C CPMAS實驗針對結晶金剛烷之外部標準品提及，將其高場共振設定為29.5 ppm (如根據純淨TMS所測定)。 使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.5版軟體實施自動選峰。通常，將5%相對強度之臨限值用於初步峰選擇。視覺檢查自動選峰之輸出以確保有效性且若需要則進行人工調整。儘管具體13 C固態NMR峰值報告於本文中，但因儀器、樣品及樣品製備之差異存在該等峰值之範圍。此因峰位置固有之變化而為固態NMR技術中之常見實踐。結晶固體之13 C化學位移x軸值之典型變化約為加或減0.2 ppm。本文所報告之固態NMR峰高度係相對強度。固態NMR強度可端視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱史而變化。表11提供形式2之13 C固態NMR峰列表。帶星號之峰位置代表形式2之特徵峰。 表11 單晶X射線實驗：形式1 化合物4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺單一鏡像異構物(實例12)之單晶係藉由如下自DMSO結晶獲得(稱為形式1)： 將約2 mg形式1稱量至反應瓶中，然後添加約20 μL二甲亞碸(DMSO)。獲得澄清溶液，然後蓋住反應瓶。用針刺穿反應瓶蓋之隔板，且使溶劑緩慢蒸發。若干週後，觀察到形成高品質晶體。然後在偏光顯微鏡(PLM)下觀察結晶產物以確認結晶度且獲得足夠大之晶體用於單晶X射線繞射(SXRD)分析。 在室溫下在Bruker D8 Quest繞射儀上實施數據收集。數據收集係由ω及ψ掃描組成。藉由直接方法在正交晶系空間群P21 21 21 中使用SHELX套裝軟件解出結構。隨後藉由全矩陣最小平方方法精修該結構。尋找所有非氫原子並使用各向異性位移參數精修。自傅立葉差異圖尋找位於氮上之氫原子且利用受限距離精修。將剩餘氫原子置於計算位置中且使其騎於其載體原子上。最終精修包括所有氫原子之各向同性位移參數。使用PLATON (Spek 2010)實施使用似然方法(Hooft 2008)之絕對結構之分析。假設所提交樣品係鏡像純的，結果指示已正確地指派絕對結構。該方法計算出，結構經正確指派之機率為100.0。Hooft參數報告為0.07，且esd為0.019。最終R-指數係4.8%。最終差分傅立葉揭示無遺漏或異位電子密度。相關晶體、數據收集及精修匯總於X射線表12中。原子坐標、鍵長、鍵角及位移參數列示於表13-15中。發現結晶型1在吡咯啶環之2位之絕對立體化學為(S)。因此，發現實例12之單一鏡像異構物為4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺。軟體及參考文獻 SHELXTL，5.1版，Bruker AXS, 1997 PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13。 MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler及J. van de Streek,J. Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006。 OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.; Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42, 339-341。 R.W.W. Hooft等人，J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103。 H.D. Flack,Acta Cryst. 1983, A39, 867-881。 X射線表12. 形式1之晶體數據及結構精修. X射線表13. 形式1之原子坐標(× 104 )及等效各向同性位移參數(Å2 × 103 )。U(eq)定義為正交化Uij 張量之跡線之三分之一。 X射線表14. 形式1之鍵長[Å]及鍵角[°]. 對稱轉變用於產生等效原子： X射線表15. 形式1之各向異性位移參數(Å2 × 103 )。各向異性位移因數指數呈以下形式：-2π2 [ h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ] 形式1係實例12之化合物之結晶型。形式1之特徵在於圖2 中所顯示之拉曼光譜圖案。拉曼光譜係使用附接至FT-IR工作臺之Nicolet NXR FT-拉曼附件來收集。光譜儀配備有1064 nm Nd:YVO4雷射及液氮冷卻之鍺檢測器。在數據獲取之前，使用聚苯乙烯實施儀器性能及校準驗證。在光譜收集期間呈靜態之玻璃NMR管中分析API樣品。使用0.5 W之雷射功率及512共添加掃描收集光譜。收集範圍為3700-100 cm-1。使用2 cm-1拆分及Happ-Genzel切趾記錄該等光譜。利用上述拉曼方法，與光譜量測值相關之可能變化為± 2 cm-1 。在環境條件(約23℃及介於30%-60%之間之RH)下收集API樣品。形式1可儲存在環境條件(15-30℃及環境濕度)下。 在選峰之前將強度標度正規化至1。使用Thermo Nicolet Omnic 9.7.46軟體人工鑑別峰。挑選出峰最大值處之峰位置，且若在每一側存在斜度則僅如此鑑別峰；不包括峰上之肩峰。對於純淨API，在選峰期間使用0.012之絕對臨限值(形式1)及68-88之靈敏度。對於錠劑，將0.046至0.052之絕對臨限值及64至67之靈敏度用於選峰。峰位置已使用標準方法(0.5向上捨入，0.4向下捨入)捨入至最接近整數。具有介於(1-0.75)、(0.74-0.30)、(0.29-0)之間之正規化峰強度之峰分別標記為強、中等及弱。 表16提供形式1之完整拉曼峰列表。帶星號之峰為形式1獨特的。 表16 形式1之特徵亦在於固態NMR (ssNMR)，如圖4 中所顯示。固態NMR (ssNMR)分析係在定位於Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (1 H頻率) NMR光譜儀中之CPMAS探針上實施。將材料封裝於經標準樁帽密封之4 mm轉子中。在環境溫度下收集數據。使用質子去耦交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗收集13 C ssNMR光譜。使用15.0 kHz之魔角自旋速率。在光譜獲取期間施加80-90 kHz之調相質子去耦場。將交叉極化接觸時間設定為2 ms且循環延遲至40秒。調整掃描次數以獲得適當信號雜訊比。碳化學位移標度使用13 C CPMAS實驗針對結晶金剛烷之外部標準品提及，將其高場共振設定為29.5 ppm (如根據純淨TMS所測定)。 使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.5版軟體實施自動選峰。通常，將5%相對強度之臨限值用於初步峰選擇。視覺檢查自動選峰之輸出以確保有效性且若需要則進行人工調整。儘管具體13 C固態NMR峰值報告於本文中，但因儀器、樣品及樣品製備之差異存在該等峰值之範圍。此因峰位置固有之變化而為固態NMR技術中之常見實踐。結晶固體之13 C化學位移x軸值之典型變化約為加或減0.2 ppm。本文所報告之固態NMR峰高度係相對強度。固態NMR強度可端視CPMAS實驗參數之實際設置及樣品之熱史而變化。表17提供形式1之13 C固態NMR峰列表。帶星號之峰位置代表特徵峰。 表17 實例 13 、 14 及 15 (+/-)-4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (13 ) 、 (-)-4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-1) (14 ) 及 (+)-4-(4-{[2-(3- 甲氧基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (ENT-2) (15 ) 將三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 310 mg, 1.43 mmol)添加至P6 (200 mg, 1.20 mmol)及C48 (288 mg, 1.19 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜後，經由添加1 M氫氧化鈉水溶液淬滅反應。將所得混合物劇烈攪拌15分鐘且用二氯甲烷萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至10%甲醇)提供膠狀外消旋物13 。外消旋物13 之產率：380 mg, 0.969 mmol, 81%。LCMSm/z 393.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 6.99 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.2-5.4 (v br m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (d,J= 13.5 Hz, 1H), 3.39 (dd,J= 7.8, 7.6 Hz, 1H), 3.14 (d,J= 13.1 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 3H)。 經由超臨界流體層析{管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 µm；移動相：7:3二氧化碳/ [含有0.2% (7 M氨於甲醇中)之甲醇]}將13 之一部分(290 mg, 0.739 mmol)分離成其組成鏡像異構物。以褐色固體形式獲得之展現負(-)旋轉之第一溶析鏡像異構物指定為14 。分離之產率：72 mg, 0.183 mmol, 25%。LCMSm/z 393.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (br d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.22 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 3H)。 第二溶析鏡像異構物亦以褐色固體形式獲得，展現正(+)旋轉且指定為15 。分離之產率：84 mg, 0.214 mmol, 29%。LCMSm/z 393.5 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.86 (br d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.23 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H)。 藉由分析型HPLC [管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ, 4.6 × 150 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2% (7 M氨於甲醇中)之甲醇；梯度：5% B 0至1.00分鐘，5%至60% B經8.00分鐘；流速：3.0 mL/分鐘]，14 展現5.64分鐘之滯留時間。使用同一分析系統，15 展現6.26分鐘之滯留時間。 實例 16 、 17 及 18 (+/-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2- 羥基苯甲醯胺 (16 ) 、 (+)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2- 羥基苯甲醯胺 (ENT-1) (17 ) 及 (-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2- 羥基苯甲醯胺 (ENT-2) (18 ) 步驟 1. 7- 羥基 -2,2- 二甲基 -4 H-1,3- 苯并二氧雜環己烯 -4- 酮 (C50 ) 之合成 . 將三氟乙酸酐(300 mL)及丙酮(150 mL)逐滴添加至2,4-二羥基苯甲酸(55.0 g, 357 mmol)於三氟乙酸(500 mL)中之0℃懸浮液中且在25℃下將反應混合物攪拌3天。在真空中移除揮發物，將殘餘物添加至飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)中，且用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取所得混合物。用水(500 mL)及飽和氯化鈉水溶液(500 mL)依序洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。與二氯甲烷(200 mL)一起研磨，提供白色固體狀產物。產率：41.0 g, 211 mmol, 59%。LCMSm/z 194.7 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.73 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 6.58 (dd,J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H)。步驟 2. 4-[(2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -4 H-1,3- 苯并二氧雜環己烯 -7- 基 ) 氧基 ] 苯甲醛 (C51 ) 之合成 . 將4-氟苯甲醛(21.1 g, 170 mmol)逐滴添加至C50 (30.0 g, 154 mmol)及碳酸鉀(42.7 g, 309 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(500 mL)中之20℃懸浮液中。在80℃下將反應混合物攪拌4天，且然後在100℃下攪拌16小時。此時，將其與源自C50 (1.00 g, 5.15 mmol)之反應混合物合併且過濾。在真空中將濾液濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(1 L)中且用飽和氯化鈉水溶液(5 × 300 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，且經由矽膠上之層析(梯度：石油醚中之10%至50%乙酸乙酯)純化，以提供黃色固體狀產物。合併產率：32.0 g, 107 mmol, 67%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.00 (s, 1H), 7.98 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.78 (dd,J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H)。步驟 3. 7-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2,2- 二甲基 -4 H-1,3- 苯并二氧雜環己烯 -4- 酮 (C52 ) 之合成 . 將三乙胺(4.84 mL, 34.7 mmol)添加至C43 (1.40 g, 6.94 mmol)及C51 (2.28 g, 7.64 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘後，將其用三乙醯氧基硼氫化鈉(98%, 3.00 g, 13.9 mmol)處理。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，此後LCMS分析揭示與產物一致之主峰：LCMSm/z 448.3 [M+H]+ 。將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層後，經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以提供稠油狀產物。產率：3.10 g, 6.93 mmol，定量。步驟 4. (+/-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2- 羥基苯甲醯胺 (16 ) 、 (+)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2- 羥基苯甲醯胺 (ENT-1) (17 ) 及 (-)-4-(4-{[2-(1,3- 二甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 )-2- 羥基苯甲醯胺 (ENT-2) (18 ) 之合成 . 在50℃下將C52 (3.10 g, 6.93 mmol)、濃氫氧化銨(25 mL)及氨於甲醇中之溶液(7 M, 25 mL)之混合物加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫後，將其濃縮以移除甲醇，且然後經由添加濃鹽酸調節至中性pH。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮至矽藻土上。進行矽膠層析(梯度：二氯甲烷中之0%至5%甲醇)，提供灰白色泡沫狀產物。外消旋物16 之產率：2.70 g, 6.64 mmol, 96%。LCMSm/z 407.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.5-12.2 (v br s, 1H), 7.48 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 6.95 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.53 (dd,J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (br d,J= 2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H)。 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 µm；移動相：85:15二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將16 分離成其組成鏡像異構物。以泡沫狀褐色固體形式獲得之展現正(+)旋轉之第一溶析鏡像異構物指定為17 。分離之產率：1.18 g, 2.90 mmol, 44%。LCMSm/z 407.6 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.35 (br s, 1H), 7.48 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.53 (dd,J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.20 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.66 (m, 3H)。此NMR數據係在分離17 後數月獲得，且展現加寬信號。較小規模合成在分離後不久提供以下數據：LCMSm/z 407.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.37 (br s, 1H), 8.34-8.25 (br s, 1H), 7.84 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 6.44 (dd,J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.27 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 3.75 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.27 (dd,J= 8.5, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 3H)。 經由矽膠層析(梯度：乙酸乙酯中之0%至5%甲醇)進一步純化第二溶析鏡像異構物，提供展現負(-)旋轉之此固體狀鏡像異構物。此材料指定為18 。分離之產率：1.10 g, 2.71 mmol, 41%。LCMSm/z 407.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H，假設；經溶劑峰部分遮蔽), 6.95 (br d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.52 (dd,J= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (d,J= 2.3 Hz, 1H), 5.75-5.3 (v br s, 2H), 3.78 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (dd,J= 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.26 (d,J= 12.9 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 2H)。 藉由分析型HPLC (管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 4.6 × 250 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2%氫氧化銨之甲醇；梯度：5% B 0至1.00分鐘，5%至60% B經8.00分鐘；流速：3.0 mL/分鐘)，17 展現6.07分鐘之滯留時間。使用同一分析系統，18 展現6.62分鐘之滯留時間。 實例 19 3- 氟 -4-(4-{[(2 S)-2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (19 ) 步驟 1. 3- 氟 -4-[4-( 羥基甲基 ) 苯氧基 ] 苯甲醯胺 (C53 ) 之合成 . 將硼氫化鈉(2.92 g, 77.2 mmol)逐份添加至C47 (10.0 g, 38.6 mmol)於甲醇(200 mL)中之0℃溶液中。在25℃下將反應混合物攪拌30分鐘，此後添加飽和氯化銨水溶液(50 mL)，且經由在真空中濃縮移除甲醇。過濾所得水性懸浮液，且用水(3 × 100 mL)洗滌所收集固體，提供白色固體狀產物。產率：9.95 g, 38.1 mmol, 99%。LCMSm/z 261.7 [M+H]+ 。步驟 2. 4-[4-( 氯甲基 ) 苯氧基 ]-3- 氟苯甲醯胺 (C54 ) 之合成 . 向C53 (9.95 g, 38.1 mmol)及三乙胺(38.5 g, 380 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之0℃溶液中以逐滴方式添加甲磺醯氯(43.6 g, 381 mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌18小時，此後將其用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。用水(2 × 500 mL)及飽和氯化鈉水溶液(500 mL)依序洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。進行矽膠層析(梯度：石油醚中之0%至50%乙酸乙酯)，提供白色固體狀產物。產率：7.10 g, 25.4 mmol, 67%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.78 (dd,J= 11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd,J= 8.5, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd,J= 8.5, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)。步驟 3. 3- 氟 -4-(4-{[(2 S)-2-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ] 甲基 } 苯氧基 ) 苯甲醯胺 (19 ) 之合成 . 將碳酸鉀(521 mg, 3.77 mmol)及C54 (548 mg, 1.96 mmol)添加至P7 (228 mg, 1.51 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中。在100℃下將反應混合物加熱2小時後，將其過濾。使濾液直接經受反相HPLC (管柱：Phenomenex Gemini C18, 10 µm；移動相A：水中之0.225%氫氧化銨；移動相B：乙腈；梯度：40%至70% B)純化，以提供白色固體狀產物。產率：220 mg, 0.558 mmol, 37%。LCMSm/z 395.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.76 (dd,J= 11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (ddd,J= 8.5, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.03 (dd,J= 8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (br d,J= 8.5 Hz, 2H), 6.33 (d,J= 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d,J= 12.6 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.19 (d,J= 13.0 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H)。 表18. 實例20-46之製備方法、結構及物理化學數據. 1. 經由在四乙基對甲苯磺酸銨存在下陽極氧化甲醇中之第三丁基嗎啉-4-甲酸酯來製備3-甲氧基嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(參見K. J. Frankowski等人，Angew. Chem., Int. Ed .2015, 54 , 10555-10558)。在溴化銅(I)-二甲硫錯合物及三氟化硼合二乙醚存在下與(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)鋰(源自用正丁基鋰處理C10 )反應(參見S. Hanessian等人，J. Org. Chem .2002, 67 , 4261-4274)，提供3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-甲酸第三丁基酯。使此材料經受氯化氫以提供所需3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉鹽酸鹽。 2. 經由超臨界流體層析(管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 μm；移動相：85:15二氧化碳/甲醇)將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例20係第一溶析鏡像異構物。在分析型HPLC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 4.6 × 100 mm, 5 μm；移動相：3:1二氧化碳/甲醇；流速：1.5 mL/分鐘)上，實例20展現3.52分鐘之滯留時間。實例20之鏡像異構物3-氟-4-(4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-2在相同條件下具有3.78分鐘之滯留時間。實例20之鏡像異構物LCMSm/z 441.2 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 145 nM; hMOR Ki ＞564 nM。 3. 在此情形中，將過量乙酸而非N,N -二異丙基乙胺用於反應中。 4. 使用腳註1中所述之方法但使用六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯作為起始材料合成2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)六氫吡啶鹽酸鹽。 5. 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 µm；移動相：4:1二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例21係第一溶析鏡像異構物。在分析型HPLC [管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4.6 × 100 mm, 5 μm；移動相：7:3二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]；流速：1.5 mL/分鐘)上，實例21展現2.72分鐘之滯留時間。實例21之鏡像異構物4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺, ENT-2在相同條件下具有3.00分鐘之滯留時間。實例21之鏡像異構物LCMSm/z 421.4 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 15.5 nM; hMOR Ki 135 nM。 6. 此實例係以外消旋物形式合成；經由超臨界流體層析(管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 µm；移動相：4:1二氧化碳/甲醇)將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例22係第一溶析鏡像異構物。在分析型HPLC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 4.6 × 100 mm, 5 µm；移動相：7:3二氧化碳/甲醇；流速：1.5 mL/分鐘)上，實例22展現4.07分鐘之滯留時間。實例22之鏡像異構物4-(2-氟-4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-2在相同條件下具有4.50分鐘之滯留時間。實例22之鏡像異構物LCMSm/z 441.2 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 263 nM; hMOR Ki ＞564 nM。 7. 此實例係以外消旋物形式合成；經由超臨界流體層析(管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 5 µm；移動相：85:15二氧化碳/甲醇)將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例23係第一溶析鏡像異構物。在分析型HPLC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1, 4.6 × 100 mm, 5 µm；移動相：3:1二氧化碳/甲醇；流速：1.5 mL/分鐘)上，實例23展現4.30分鐘之滯留時間。實例23之鏡像異構物4-(4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-2在相同條件下具有4.82分鐘之滯留時間。實例23之鏡像異構物LCMSm/z 423.2 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 223 nM; hMOR Ki ＞564 nM。 8. 使用製備P8中所述之方法使化合物C10 及C32 反應且進一步轉變，以提供所需4-(4-氟吡咯啶-2-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑。 9. 此實例係以順式及反式異構物之外消旋混合物形式合成；此混合物之NMR數據：1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.78 (br d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 4H), [5.03-4.97 (m)及4.91-4.86 (m),J HF =55 Hz，總共1H], 6.2-5.5 (v br m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H)。經由超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-4, 5 µm；移動相：65:35二氧化碳/ (甲醇中之0.2%氫氧化銨)]將此材料分離成其組成外消旋異構物，提供實例24作為第二溶析異構物。假設實例24為順式或反式外消旋產物，但未指派立體化學。在分析型HPLC [管柱：Phenomenex Lux Cellulose-4, 4.6 × 100 mm, 5 µm；移動相：1:1二氧化碳/ (甲醇中之0.2%氫氧化銨)；流速：1.5 mL/分鐘]上，實例24展現4.71分鐘之滯留時間。實例24之外消旋異構物在相同條件下具有3.71分鐘之滯留時間。實例24之異構物LCMSm/z 425.2 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 36.3 nM; hMOR Ki 1210 nM。 10. 實例25及26係以推測的順式及反式異構物之外消旋混合物形式合成。經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 µm；移動相：85:15二氧化碳/ (含有0.3%氫氧化銨之甲醇)]實施分離，但僅分離出4種可能異構物中之2種。實例25在實例26之前溶析。 11. 用硼氫化鈉還原C51 ，提供7-[4-(羥基甲基)苯氧基]-2,2-二甲基-4H -1,3-苯并二氧雜環己烯-4-酮，使用實例19中所述之一般方法使其轉化成7-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2,2-二甲基-4H -1,3-苯并二氧雜環己烯-4-酮。隨後在升高溫度下與氫氧化銨於1,4-二噁烷中之水溶液反應，提供實例27。 12. 經由用二碳酸二第三丁基酯及4-(二甲基胺基)吡啶處理使4-羥基-4-甲基吡咯啶-2-酮轉化成4-甲基-2-側氧基-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁基酯。然後用硼氫化鈉及氯化鎳(II)還原，提供4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，使用製備P8中所述之一般方法使其與C10 反應且進一步轉變，以提供所需3-甲氧基-1-甲基-4-(4-甲基吡咯啶-2-基)-1H -吡唑。 13. 實例28至31係以幾何異構物之外消旋混合物形式合成。經由超臨界流體層析[管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 µm；移動相：4:1二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之乙醇)]分離四種組分。 在分析型HPLC (管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3, 4.6 × 250 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2%氫氧化銨之乙醇；梯度：5% B持續1.0分鐘，然後5%至60% B經8.0分鐘；流速：3.0 mL/分鐘)上，實例28展現5.29分鐘之滯留時間，且實例31具有4.88分鐘之滯留時間。 實例29及30之混合物在實例28與31之間溶析；使用超臨界流體層析{管柱：Princeton Methanesulfonamide, 5 µm；移動相：9:1二氧化碳/ [含有0.2% (7 M氨於甲醇中)之甲醇]}分離此混合物。來自此管柱之第一溶析異構物為實例29，其後為實例30。在分析型HPLC [管柱：Princeton Methanesulfonamide, 4.6 × 150 mm, 5 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：含有0.2% (7 M氨於甲醇中)之甲醇；梯度：5% B持續1.0分鐘，然後5%至60% B經8.0分鐘；流速：3.0 mL/分鐘]上，實例29展現5.12分鐘之滯留時間，且實例30具有5.34分鐘之滯留時間。 14. 此實例係以外消旋物形式合成；經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak IC, 5 μm；移動相：85:15二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例32係第二溶析鏡像異構物。在分析型HPLC [管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4.6 × 100 mm, 5 µm；移動相：3:1二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)；流速：1.5 mL/分鐘]上，實例32展現3.53分鐘之滯留時間。實例32之鏡像異構物4-(2-氟-4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1在相同條件下具有3.13分鐘之滯留時間。實例32之鏡像異構物LCMSm/z 425.3 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 0.629 nM; hMOR Ki 13.7 nM。 15. 經由用甲醇中之氨處理對合成中之倒數第二化合物7-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2,2-二甲基-4H -1,3-苯并二氧雜環己烯-4-酮去保護，以提供實例33之外消旋物。 16. 此實例係以外消旋物形式合成；經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 µm；移動相：7:3二氧化碳/ (含有0.1%氫氧化銨之乙醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例33係第二溶析鏡像異構物。在分析型HPLC [管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ, 5 µm；移動相：7:3二氧化碳/ (含有0.05%二乙胺之甲醇)]上，實例33展現5.38分鐘之滯留時間。實例33之鏡像異構物2-羥基-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1在相同條件下具有4.88分鐘之滯留時間。實例33之鏡像異構物LCMSm/z 423.2 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 28.7 nM; hMOR Ki 308 nM。 17. 在此情形中，使用異丙醇鈦(IV)替代乙酸鈉用於還原胺化。 18. 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 µm；移動相：45:55二氧化碳/ (含有0.05%氫氧化銨之乙醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例35係第一溶析鏡像異構物。在分析型HPLC (管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4.6 × 50 mm, 3 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：2-丙醇中之0.05%二乙胺；梯度：5% B持續0.2分鐘，然後5%至40% B經1.4分鐘，然後保持在40% B下；流速：4 mL/分鐘)上，實例35展現1.77分鐘之滯留時間。實例35之鏡像異構物4-(4-{[2-(1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺，ENT-2在相同條件下具有1.91分鐘之滯留時間。實例35之鏡像異構物LCMSm/z 409.0 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR 92.8 Ki nM; hMOR Ki 245 nM。 19. 分析型HPLC之條件. 管柱：Waters Atlantis dC18, 4.6 × 50 mm, 5 µm；移動相A：水中之0.05%三氟乙酸(v/v)；移動相B：乙腈中之0.05%三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0%至95% B，線性經4.0分鐘；流速：2 mL/分鐘。 20. 用第二丁基鋰處理吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯及(1S ,2S )-N ,N '-雙(3,3-二甲基丁基)-N ,N '-二甲基環己烷-1,2-二胺之混合物。隨後添加氯化鋅，提供鋅酸鹽物種，使其在雙(三-第三丁基膦)鈀(0)存在下與4-溴-1,3,5-三甲基-1H -吡唑反應。用三氟乙酸移除保護基團，提供所需1,3,5-三甲基-4-(吡咯啶-2-基)-1H -吡唑。 21. 用正丁基鋰鋰化4-溴-2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑且使其與2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯反應，提供[4-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)-4-側氧基丁基]胺基甲酸第三丁基酯。用氯化氫處理實現去保護且環化，以提供4-(3,4-二氫-2H -吡咯-5-基)-2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑，將其直接用於適宜醛之還原胺化。 22. 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 µm；移動相：3:1二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例38係第二溶析鏡像異構物。在分析型HPLC [管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4.6 × 100 mm, 5 μm；移動相：7:3二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)；流速1.5 mL/分鐘]上，實例38展現4.20分鐘之滯留時間。實例38之鏡像異構物4-(4-{[2-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1在相同條件下具有3.54分鐘之滯留時間。實例38之鏡像異構物LCMSm/z 392.4[M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki ＞119 nM; hMOR Ki 252 nM。 23. 使用與腳註22中所述之條件相同之條件經由超臨界流體層析將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例39係第二溶析鏡像異構物。在分析型HPLC上，使用腳註22中所用相同之HPLC系統，實例39展現3.44分鐘之滯留時間。實例39之鏡像異構物4-(4-{[2-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1在相同條件下具有2.99分鐘之滯留時間。實例39之鏡像異構物LCMSm/z 410.4[M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 74.5 nM; hMOR Ki 132 nM。 24. 在此情形中，使用氰基硼氫化鈉及乙酸實施還原胺化。 25. 分析型HPLC之條件。管柱：Restek C18, 2.1 × 30 mm, 3 µm；移動相A：水中之0.05%甲酸(v/v)；移動相B：乙腈(v/v)；梯度：2% B持續0.75分鐘，然後2%至10% B經0.25分鐘，然後10%至98% B經1.0分鐘；流速：1.5 mL/分鐘)。 26. 使2-胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯與勞森試劑(Lawesson’s reagent) (2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜丁環-2,4-二硫酮)反應，提供2-硫代胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，將其用1,1-二甲氧基-N ,N -二甲基乙胺處理以提供2-{[(1E )-1-(二甲基胺基)亞乙基]硫代胺甲醯基}吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。隨後與羥基胺-O-磺酸反應，然後用1,4-二噁烷中之氯化氫移除保護基團，產生所需3-甲基-5-(吡咯啶-2-基)-1,2,4-噻二唑。 27. 在此情形中，使用氰基硼氫化鈉並添加三乙胺及硫酸鎂實施還原胺化。 28. 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 µm；移動相：3:1二氧化碳/ (含有0.1%氫氧化銨之乙醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例41係第二溶析鏡像異構物。在分析型HPLC (管柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4.6 × 100 mm, 3 µm；移動相A：二氧化碳；移動相B：甲醇中之0.05%二乙胺；梯度：5%至40% B經4.5分鐘，然後40% B持續2.5分鐘；流速：2.8 mL/分鐘)上，實例41展現6.00分鐘之滯留時間。實例41之鏡像異構物4-(4-{[2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1在相同條件下具有5.43分鐘之滯留時間。實例41之鏡像異構物LCMSm/z 394.9[M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki ＞388 nM; hMOR Ki ＞558 nM。 29. 使用乙酸乙酯及甲醇中之氯化氫實現P10 之去保護，然後實施還原胺化。 30. 經由反相HPLC (管柱：Dikma Technologies Diamonsil, 4 µm；移動相A：水中之0.225%甲酸；移動相B：乙腈；梯度：17%至37% B)分離實例43。NOE研究支持產物中甲基之所指示區域選擇性化學。 31. 使用製備P6中針對C18 轉化成C25 所述之方法自2-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H -吡唑-3-甲酸甲酯合成所需3-甲氧基-1-甲基-5-(吡咯啶-2-基)-1H -吡唑。在此情形中，最後用碳載鈀及三乙基矽烷移除苄基氧基羰基。 32. 經由超臨界流體層析[管柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H, 5 µm；移動相：87:13二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)]將外消旋產物分離成其鏡像異構物。實例46係第二溶析鏡像異構物。在分析型HPLC [管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3, 4.6 × 100 mm, 5 µm；移動相：4:1二氧化碳/ (含有0.2%氫氧化銨之甲醇)；流速：1.5 mL/分鐘]上，實例46展現3.57分鐘之滯留時間。實例46之鏡像異構物4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1在相同條件下具有3.03分鐘之滯留時間。實例46之鏡像異構物LCMSm/z 407.2 [M+H]+ 展現下列生物數據：hKOR Ki 111 nM; hMOR Ki 120 nM。 33. 此NMR數據係針對實例46之外消旋物獲得。 使用以下分析產生如下文所提供表6-11中提供之生物數據。 Kappa 及 μ 放射性配體結合分析： 根據標準程序實施表現人類kappa或μ類鴉片受體之CHO細胞膜上之結合分析。使用Polytron在含有2.0 mM MgCl2 之50 mM Tris HCl緩衝液(pH 7.4，在4℃下)中使冷凍細胞團均質化且在離心機中在40,000g下旋轉10分鐘。將最終沈澱物重懸浮於分析緩衝液(50 mM Tris HCl緩衝液，pH 7.4，含有1 mM EDTA、5 mM MgCl2 )中。藉由將膜添加至含有測試藥物及[3 H]二丙諾啡(diprenorphine) (對於kappa類鴉片受體為0.6 nM最終濃度且對於μ為0.5nM最終濃度)之96孔板中來起始培育，最終體積為250 μl。根據飽和濃度之那曲酮(10 μM)存在下之放射性配體結合確定非特異性結合。在室溫下1小時培育時段後，經由PEI塗覆之GF/B焙燒Unifilter板(PerkinElmer)快速過濾分析樣品且用冰冷50 mM Tris緩衝液(pH 7.4)沖洗。根據Ecolume閃爍液中濾板之液體閃爍計數確定膜結合[3 H]二丙諾啡含量。使用濃度-反應數據之邏輯4參數擬合模型計算IC50 值(發生特異性結合之50%抑制時之濃度)。根據Cheng Prusoff方程Ki = IC50 /(1 + (L/Kd ))計算Ki 值，其中L係用於實驗中之放射性配體之濃度且Kd 值係放射性配體(先前藉由飽和分析確定)之解離常數。 動物 在使用前將來自Jackson Labs (Bar Harbor, ME)之成年雄性C576BL/J6小鼠分組圈養於獨立通風籠舍上之環境受控動物區域(光照/黑暗-6:00 am/6:00 pm)中達最少7天。對於累進比率研究，在開始測試之前將小鼠之食物限制至其體重之80-85%。所有動物程序經Pfizer Inc. IACUC批准且係根據實驗室動物照護及使用之NIH指南(NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)來實施。 累進比率反應： 在累進比率分析中評價動力及食物增強操作性行為。在一週時段內將成年雄性C576BL/J6小鼠之食物限制至其體重之80-85%且使其保持在其飼養籠中。訓練小鼠探鼻尋找食物獎賞。以累進比率時間表遞送食物獎賞小球，使得在一次探鼻獲得第一獎賞的同時，僅在3次探鼻後遞送第二獎賞，在7次探鼻後遞送第三獎賞等。在60分鐘時期中評價小鼠，其中使用所獲得之獎賞次數作為動力程度之代用品。在小鼠達到穩定反應程度後，立即向小鼠投用kappa類鴉片受體激動劑螺朵林(spiradoline，3.2 mg/kg s.c.)，以誘導動力缺失。向小鼠共投與遞增劑量之kappa類鴉片受體拮抗劑(0.0032-3.2 mg/kg s.c.)以評價其拮抗螺朵林誘導之缺失之能力。 活體內受體佔據 在成年雄性C57BL6/J小鼠中評價活體內受體佔據。在投與kappa類鴉片受體配體[3 H]GR103545 (100 μCi/kg，眶內)之前30 min向小鼠投與遞增劑量(0.001 - 32 mg/kg s.c.)。10 min後利用頸椎脫位對動物實施安樂死且解剖腦。將一個半球儲存在-40℃下用於化合物濃度之後續量測，將另一個在冷Tris-HCl緩衝液(50 mM, pH 7.4; 1:10 w/v)中均質化20秒。經由0.3%至0.5% PEI浸漬之GF/B過濾器過濾腦均質物之樣品，且用冷緩衝液將過濾器洗滌兩次，然後使用閃爍計數器對放射性計數過夜。利用小腦中配體之結合來確定非特異性結合。 測定人類肝微粒體中之活體外固有清除率： 製備化合物於甲醇中之溶液。甲醇於培養基中之最終濃度為0.2% (v/v)。在37℃下在0.1 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中在含有人類肝微粒體(P450濃度，0.25 µM)內之受質(2 µM)之培育中以一式三份測定每一化合物之活體外t 1/2 。總培育體積為1 mL。在37℃下將反應混合物預熱2 min，然後添加NADPH (1.2 mM)。在0 min、5 min、10 min、15 min及30 min時將反應混合物之等份(75 µL)添加至含有內標準品(特非那定(terfenadine)) (0.05 µg/mL)之乙腈(200 µL)中，且在2500g 下將樣品離心5 min，然後使用多反應監測(MRM)進行每一化合物之液相層析/串聯質譜(LC/MS-MS)分析。對於對照實驗，自該等培育省略NADPH。 微粒體半衰期(t1/2 )係自受質耗盡對培育時間之對數線性圖獲得且使用以下方程換算成肝固有清除率(CLint )，其中術語t1/2 係指活體外半衰期： 多點混合劑 DDI IC50 分析條件： 在37℃下在含有3.3 mM MgCl2 之100 mM KH2 PO4 (pH 7.4)中在NADPH (1.2 mM)存在下，將標準標記物活性受質與彙集的人類肝微粒體(HL-MIX-102)一起培育。培育體積為0.1 mL，利用384孔板格式。將微粒體蛋白濃度(0.1 mg/mL)及P450濃度(0.035 μM)用於以下濃度之每一探針受質：[塔克寧(tacrine，1A2) 2 uM；雙氯芬酸(diclofenac，2C9) 5 μM；右旋美沙芬(dextromethorphan，2D6) 5 μM；咪達唑侖(3A4) 2 μM；紫杉醇(taxol，2C8) 5 μM；S -甲苯妥英(mephenytoin，2C19) 40 μM]。受質濃度接近先前測定之Km 值且基於反應速度線性之測定值選擇培育時間。以0.9%乙腈及0.1% DMSO之最終媒劑溶劑濃度，在0-30 μM之濃度範圍下一式三份測試每一測試化合物/原型抑制劑。藉由添加NADPH起始培育。在培育時段結束時，添加含有內標準品之終止溶劑，將終止培育混合物離心以使微粒體蛋白沈澱。將樣品直接注射於HPLC-MS/MS系統上。使用Biomek FX工作站進行液體處置及樣品培育。 單點時間依賴性抑制 (SPTDI) 分析： Zimmerlin等人，Drug Metabolism and Disposition 39(6), 1039-1046 (2011) 此研究之目標係使用咪達唑侖及睪固酮作為CYP 3A4/5活性之探針受質與彙集的人類肝微粒體(HLM)一起培育，研究一系列甲醯胺為活體外時間依賴性CYP3A同功酶失活劑之潛能。在NADPH (1.3 mM)存在及不存在下，將彙集的HLM (0.1-1.0 mg/ml)與初始受質濃度為6或10 μM之個別甲醯胺一起預培育。在37℃下進行30 min預培育(n =2/化合物)。在預培育後，將培育物之10倍稀釋物(0.02 ml)添加至含有各別探針P450同功酶受質(對於CYP3A為咪達唑侖或睪固酮, 1uM)之探針受質培育物(0.18 ml)中，且在37℃下培育。終止合併之培育反應且分析標記物受質活性(實例：咪達唑侖及6β羥基睪固酮之羥基代謝物)，如先前所述(Walsky及Obach, 2004；Obach等人，2007)。過濾終止的培育混合物且藉由用於代謝物之液相層析(LC)-串聯質譜(MS/MS)分析，如先前所述(Walsky及Obach, 2004)。為測定k obs,app 值，繪製每一失活劑濃度之活性隨時間之自然對數之減小，且k obs,app 值闡述為直線之負斜率。使用數據至方程1中之表述之非線性回歸確定失活動力學參數：使用Yates等人(Yates P, Eng H, Di L, Obach RS. Drug Metab Dispos 2012; 40:2289-96)實施之分析推斷出溶劑與測試培育之間kobs 之統計學顯著性。 轉變的人類肝內皮 (THLE) 分析： 在暴露於特定濃度之化學品72小時後量測ATP耗盡。具體而言，自ATCC (CRL-2706或CRL-10149)獲得THLE-2 (轉變的人類肝上皮)細胞且根據ATCC之建議進行培養。培養基係由補充有10%胎牛血清(Sigma目錄號：F4135)及2.5ng/l hEFG (BD Biosciences目錄號：356052)及700 ng/L磷酸乙醇胺(Sigma目錄號：p-0503)之基礎培養基(BEGM Bullet套組，Lonza目錄號：CC-3170)組成。將細胞培養於T175人類纖連蛋白/膠原/牛血清白蛋白塗覆之燒瓶中。對於每一實驗，將細胞以2.5 × 103/孔之細胞密度平鋪於384孔板(人類纖連蛋白/膠原/牛血清白蛋白塗覆之384，定製訂單，BD Biosciences目錄號：359298)上，總培養基體積為25 µl/孔。在37℃、5% CO2 下將板培育24小時。 使用10劑量2.0倍稀釋方案及300 - 0.058 µM之最終分析濃度範圍製備化合物測試板。首先使所有化合物溶解於100% DMSO中。此投藥方案含有32種化合物/板。使用100×化合物/孔(30 mM - 0.058 mM)之1 µl等份製備原液板。藉由添加99 µl細胞培養基並混合製備各板用於投藥。藉由將培養基抽吸過夜並使用下文所概述之設計更換為25 µL/孔含有測試化合物之培養基將測試化合物添加至細胞培養板中。每孔中DMSO之最終濃度為1.0%。在暴露於檢品72小時後，根據製造商之方案藉由使用Lonza VialightTM Plus細胞增殖/細胞毒性套組(Lonza目錄：LT07-121)量測細胞ATP之濃度來確定每孔中之細胞活力。藉由使用Wallac Envision讀板儀(Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA)讀取發光來確定ATP濃度。確定每孔之相對於未經藥物治療之對照之活細胞%。最終數據輸出係經計算LC50值，其闡述經設計在72小時暴露後殺死50%細胞之劑量。 HepG2_Glu ATP 活力 72hr IC50 ：此分析係以與如Marroquin等人，Toxicological Sciences 97(2), 539-547 (2007)中所述之分析類似之方式運行，其經修改使得本發明分析運行72小時時段，如下文所述。 此分析之目的係藉由量測細胞活力量測化合物之細胞毒性。為量化細胞活力，量測所存在ATP之量，此指示存在代謝活性細胞。用於量化所存在ATP之試劑係Promega Cell Titer-Glo。此試劑係藉由螢光素酶在Mg2+ 、ATP及分子氧存在下催化螢光素、由此發射發光信號來起作用，該發光信號與存在於樣品中之ATP量成比例。 將生長於葡萄糖補充培養基中之HepG2細胞以1000個細胞/孔之密度平鋪於384孔板中用於72小時分析，總培養基體積為25 µl/孔。然後在投用化合物之前在37℃、95%濕度及5% CO2 下將板培育24小時。 24小時容許細胞附接至板後，使HepG2細胞以11點劑量反應格式及1:2連續稀釋(介於300 uM至0.029 uM範圍內)暴露於測試化合物達72小時。所有化合物以一式三份進行測試。暴露於測試化合物72小時後，藉由根據製造商之說明書添加Promega Cell Titer-Glo量測細胞ATP之濃度來確定細胞活力。然後在螢光讀板儀上讀取板且使用ActivityBase軟體分析數據。最終數據輸出係經計算IC50 值，其闡述經投射在72小時暴露後殺死50%細胞之劑量。呼吸計量篩選技術 (RST) 分析： 此分析實質上係如Hynes等人，Toxicological Sciences 91(1), 186-200 (2006)中所述來實施。更具體而言，分析條件類似於針對Hynes參考文獻之第188-189頁之「Fluorescence-based assay of mitochondrial respiration」所述之彼等。 搖瓶 LogD (SFLogD) 測定： LogD測定係以與Hay等人，Drug Metabolism and Disposition 37(9), 1864-1870, 2009所述類似之方式實施，其程序如下文所概述。 Log D(7.4) 測定。藉由搖瓶方法以自動化方式測定測試化合物在辛-1-醇與0.1 M磷酸鈉緩衝液(pH 7.4)之間之分佈係數。將0.3 mg化合物溶解於300 μL辛-1-醇中且以一式兩份等分至96孔板中。將300微升預飽和緩衝液(經10 mL辛-1-醇預飽和之2升緩衝液)添加至孔中，且將溶液充分混合。離心後，分離兩相。將辛-1-醇層之10微升1:200稀釋物及緩衝液層之10 μL 1:20稀釋物直接注射至高效液相層析(HPLC) (例如使用適宜C18管柱，用90%甲醇、10%水、2 mM乙酸銨及0.03%甲酸以2 mL/min之流速等度溶析)中。針對稀釋因子校正峰面積，且應用以下計算來確定pH 7.4下之平均log D值(log D(7.4) )：表19. 實例1-46之IUPAC名稱及生物活性。 a. 除非另有指示，否則各值表示2 - 6個測定值之幾何平均值。 b. 各值表示≥7個測定值之幾何平均值。 c. 未測定。 下表20-24提供實例11、8、12、45、10以及比較物A-F之化合物之生物數據。比較化合物A、B及D係來自美國專利7,560,463 (對應於WO 2004026305)之實例345、343及344，比較化合物C及F係來自Mitch 等人， J. Med. Chem. 2011, 54, 8000-8012 之實例18及24，且比較物E係來自專利US 7,709,522 B2之實例1A；該等比較化合物可如其中所述製備。 下表20提供人類kappa類鴉片受體(hKOR)放射性配體結合Ki、人類μ類鴉片受體(hMOR)放射性配體結合Ki及藉由用hMOR Ki除以hKOR Ki計算之選擇性比率。實例11、8、12、45、10、35、37、38、40-44、46及文獻比較物A-F之結構提供於下文中。 功效及選擇性比較物： 表20：人類kappa類鴉片受體(hKOR)放射性配體結合Ki、人類μ類鴉片受體(hMOR)放射性配體結合Ki及藉由用hMOR Ki除以hKOR Ki計算之選擇性比率。實例11、8、12、45、10、35、37、38、40-44、46及文獻比較物A-F之數據提供於下文中。 為kappa類鴉片受體(KOR)之內源激動劑之強啡肽之不受控釋放可引起焦慮、較差情緒調控、興致缺乏及認知損失症狀。該等症狀促成多種CNS病症(包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、物質濫用病症及抑鬱症)之精神病理學。用拮抗劑阻斷kappa類鴉片受體之活化可用於改善由過量強啡肽引起之症狀；然而，應避免用拮抗劑同時阻斷μ類鴉片受體(MOR)或可存在不利副作用，包括噁心、嘔吐、其他胃腸效應及眩暈。μ類鴉片受體拮抗劑不良事件與約50%之人類受體佔據相關。為維持KOR超過80%之受體佔據同時保持MOR受體佔據始終低於50%，熟習此項技術者意識到，對KOR結合之選擇性優於對μ結合之選擇性＞25倍係合意的。另外，熟習此項技術者意識到，高度腦滲透性GPCR拮抗劑靶向中樞神經系統之可接受功效應具有對靶受體小於10 nM之功效。驚人的是，含吡唑化合物相對於甲基及甲氧基取代基之區域異構物之功效及選擇性存在顯著差異。實例11、8及12具有1,3,4-取代圖案且具有優良功效(1-3 nM)及選擇性(31-42倍)；該等化合物之區域異構物實例35及37對KOR之選擇性驚人地低於對MOR之選擇性，且對KOR之選擇性分別僅為對MOR選擇性之2.5倍及0.9倍。實例45係吡唑之1,3,5-取代區域異構物之實例，其亦具有優於MOR之功效及選擇性，而相關比較物43及44驚人且意外地具有不可接受低之選擇性程度(MOR/KOR)。明確展示吡唑上之取代之區域異構圖案對KOR優於MOR之功效及選擇性之可接受程度之關鍵程度。 發現極少其他雜環在維持功效及選擇性方面與一些二取代吡唑圖案同樣有效。實例10顯示噻二唑之一種區域異構物具有良好功效及選擇性，但不同區域異構物實例41驚人且意外地具有＞100 nM之KOR功效。類似地，實例42及40亦具有低KOR功效。亦驚人且意外的是，實例11、8、12、45、10及38比苯基實例比較物A及B更具選擇性。熟習此項技術者應意識到選擇性對源自50%以上MOR佔據之不利副作用之潛在影響。 化合物11、8及12係強效kappa類鴉片受體拮抗劑，其結合選擇性比μ類鴉片受體大30倍。 下表21提供化合物11、8、12、45及比較物E之小鼠活體內受體佔據(IVRO) EC50及累進比率結果。 表21：實例11、8、12、45及比較物E之累進比率(PR)及活體內受體佔據(IVRO) (如藉由KOR激動劑配體[3 H]GR103545之位移所量測)數據。 在小鼠中在皮下投用實例11、8、12、45及比較物E後量測活體內KOR佔據顯示，所有五種化合物以暴露依賴性方式使腦中之KOR激動劑放射性配體([3 H]GR103545)結合移位。亦使用累進比率分析來量測該等化合物拮抗活體內KOR激動劑效應之能力，該累進比率分析係一種量測食物受限小鼠尋找食物獎賞之動力之行為分析。動物必須逐步加強對其所接收之每一食物獎賞之尋找且使用其在停止反應(「斷點」)之前願意尋找之獎賞次數作為其動力程度之代用量度。KOR激動劑螺朵林產生小鼠尋找獎賞次數之穩健減少。將表21中之KOR拮抗劑化合物與螺朵林共投與來拮抗由螺朵林引起之動力缺乏。儘管所有五種化合物產生螺朵林效應之劑量依賴性逆轉，但實例11、8及12能夠僅用25%-30%受體佔據達成50%逆轉(如藉由單獨組動物中之[11 C]GR103545位移所量測)，但實例45及比較物E需要＞70%受體佔據以達成相同拮抗程度。化合物11、8及12以顯著低於比較物E之受體佔據在此活體內小鼠分析中起拮抗螺朵林作用。熟習此項技術者應意識到對於化合物11、8及12，可擴展逆轉外源KOR激動劑之效應所需之RO的此差異之潛能以降低逆轉內源KOR激動劑之效應所需之RO。 下表22提供實例11、8、12及46及比較物A-F之人類肝微粒體固有清除率(HLM CLint )、CYP450同功酶之可逆抑制之潛能及CYP3A4處之單點時間依賴性抑制(SPTDI)之動力學常數數據。 清除率、DDI及TDI比較物： 表22：實例11、8、12及46及比較物A-F之人類肝微粒體固有清除率(HLM CLint )、CYP450同功酶之可逆抑制之潛能及CYP3A4處之單點時間依賴性抑制(SPTDI)之動力學常數數據。 1 大多數化合物係在10 µM之單一高劑量下測試。2 比較物E係在6 µM之單一劑量下測試。 KOR拮抗劑之肝清除率係選擇可行候選藥物之重要考慮因素。熟習此項技術者應意識到較高清除率化合物對所設計人類劑量、投藥方案及與代謝物及身體負荷增加相關之潛在易感性的負面影響。一般而言，在人類肝微粒體中主要經由肝代謝以低至中等之清除率(CLint ＜20 mL/min/kg)清除之鹼性胺比經歷快速清除之化合物更合意。根據上文所呈現之數據，熟習此項技術者應明瞭，實例11、8及12各自具有有利地低之肝清除率概況且CLint ＜20 mL/min/kg。驚人且意外的是，與區域異構甲氧基吡唑實例46之較高代謝清除率相比，該等實例具有有利的低代謝清除率。比較物B及C亦展示高肝清除率，如藉由人類肝微粒體分析所量測。實例11、8及12之化合物所展現之低肝清除率值應容許人類中之可接受之劑量及投藥方案。 CYP450同功酶催化大多數內源化合物及80%以上市售藥物之氧化代謝；因此，抑制此酶家族可引起藥物動力學藥物-藥物相互作用(DDI)。CYP450同功酶之抑制可遵循可逆競爭性動力學或不可逆時間依賴性動力學。主要CYP450同功酶之抑制因改變主要經由代謝藉由CYP3A4/5、CPY2D6、CPY2C8及CYP2C19消除之伴隨受質之藥物動力學而尤其受關注。熟習此項技術者應意識到期望最小化或優先消除抑制活的臨床候選者中之主要CYP450同功酶之潛能。評價表22中之化合物以確定可逆及不可逆CYP抑制潛能二者。 使用CYP450 DDI混合劑分析、量測在3 µM濃度下每一主要CYP同功酶之已知探針受質之代謝抑制來評價每一化合物之可逆CYP450抑制潛能。熟習此項技術者意識到，在3 µM濃度下給定CYP450酶之抑制% ＞25%指示中等至高的DDI風險。如表22中所顯示，實例11、8及12展示在3 µM下對於所有主要CYP450同功酶無顯著可逆抑制風險。比較物C、D及E各自顯示CYP450同功酶2C8、2C9、3A4及/或2D6之可逆DDI。 細胞色素P450 (CYP)之不可逆抑制或時間依賴性抑制(TDI)之特徵通常在於酶抑制關於時間及抑制劑濃度增加(Grimm 2009)。在酶抑制需要代謝更新之情形中，代謝通常涉及形成可使CYP不可逆失活之反應性抑制性中間體；此代謝因抑制負責受害藥物代謝之相關CYP可引起臨床藥物-藥物相互作用(Grimm 2009；Rowland Yeo 2011)。使用單點時間依賴性抑制(SPTDI)分析對表22中之若干化合物實施CYP3A之不可逆CYP450抑制潛能之危險性評價，該分析量測測試化合物之單一高濃度(6-10 µM)下之假一級失活速率常數(kobs ) (Zimmerlin 2011)。基於Yates (2008)實施之分析，在此分析中顯示kobs ＞0.008 min-1 之化合物視為具有TDI潛能，且kobs ＜0.008 min-1 為陰性或可具有極弱之CYP3A4 TDI潛能。實例11、8及12皆具有＜0.008 min-1 (在10 µM下測試)之kobs 值，且因此具有低至無顯著CYP3A4 TDI風險。然而，比較物E及F具有0.011 min-1 (在6 µM下測試)及0.0133 min-1 (在10 µM下測試)之kobs 值，此指示CYP3A4 TDI之潛在風險(Zimmerlin 2011；Yates 2012)。 化合物11、8及12在人類肝微粒體中具有驚人地低之固有代謝更新速率。化合物11、8及12顯示在主要CYP同功酶處無顯著可逆抑制風險，且並非時間依賴性CYP3A4失活劑。 下表23提供實例11、8及12及比較物A-F之活體外細胞毒性數據。所提供數據係來自轉變的人類肝內皮(THLE)分析、HepG2 Glu 72小時分析、呼吸計量篩選技術(RST)及SFLogD分析。 細胞毒性比較物： 表23：實例11、8及12及比較物A-F之活體外細胞毒性數據. 所提供數據係來自轉變的人類肝內皮(THLE)分析、HepG2 Glu 72小時分析、呼吸計量篩選技術(RST)及SFLogD分析。 潛在臨床肝毒性或藥物誘導之肝損傷(DILI)係化合物退出市場之主要原因之一(Holt及Ju, 2010)。熟習此項技術者應意識到，全身細胞毒性係臨床前安全性模型(Shah 2014, Green 2010, Benbow 2010)及臨床(Shah 2015, Thompson 2012)二者中之潛在不利結果之早期指示物。兩種常用於理解全身細胞毒性之程度之分析係THLE及HepG2分析。該等分析藉由將測試化合物在轉變的人類肝內皮(THLE)及人類肝細胞瘤(HepG2)細胞系中培育72小時後量測細胞ATP含量來量測細胞活力。熟習此項技術者意識到，若在THLE或HepG2分析中之一或兩者中化合物之LD50 為＜50 µM，則在動物研究及/或人類臨床研究中存在化合物引起DILI或其他不利結果之較大風險。表23提供實例11、8及12及比較化合物A-F之細胞活力數據。實例11、8及12在該等細胞系中之任一者中顯示極小至無細胞毒性，其係有利的，原因在於其在將該等化合物向臨床推進中降低DILI之潛在風險。然而，比較化合物E及F在較低濃度下產生細胞毒性，且若需要高於預期化合物濃度來驅動產生較低安全邊際之效能，則在臨床中可具有DILI之潛在風險或其他器官毒性。 自機制角度來看，已顯示粒線體功能障礙係DILI之一種關鍵機制(Aleo 2014)。粒線體功能障礙亦註明為許多慢性疾病(包括雙極性障礙、帕金森氏病、精神分裂症、抑鬱症、自閉症及慢性疲勞症候群)之特徵性特徵(Morris 2015)。粒線體功能障礙可藉由在呼吸計量篩選技術(RST)分析(Hynes 2006)中使用發光氧敏感性探針量測經分離大鼠粒線體中之粒線體氧消耗來評價；在RST分析中量測表23中化合物之氧化磷酸化之抑制及非偶合。儘管實例11、8及12在RST分析中顯示無顯著活性，但比較化合物C及E顯示µM抑制活性。 來自四大醫藥公司之812種藥物之分析(Waring 2015)顯示與因安全性原因在I期終止之化合物相比，進行至II期研究之化合物之間親脂性之統計學上顯著之差異，且彼等進行中及不合格化合物之平均cLogP分別為3.1及3.8。在cLogD中注意到相似趨勢，且進行中及不合格化合物之平均值分別為2.1及2.8。實例11、8及12具有與進行至II期之藥物高度一致之cLogP及LogD值，而比較物B-F具有顯著較高之cLogP值且比較物E及F具有顯著較高之LogD值。熟習此項技術者眾所周知，具有較低親脂性之化合物不太可能具有基於毒物學之臨床磨耗。 化合物11、8及12在細胞毒性分析中係無毒性的，且具有與減小的基於毒物學之臨床磨耗機率一致之生理化學性質。 總之，實例11、8及12具有驚人且意外的有利性質及生物數據匹配(表24)。實例11、8及12具有有利的kappa類鴉片受體功效、優於μ類鴉片受體之選擇性及逆轉kappa類鴉片激動劑之效應所需之kappa類鴉片受體%，此對於受體接合、安全性及藥效學效應至關重要。實例11、8及12具有有利的人類肝微粒體固有清除率且具有可逆或不可逆抑制細胞色素P450之低潛能，此對於投藥方案及避免藥物動力學藥物-藥物相互作用至關重要。化合物11、8及12在細胞毒性分析(THLE、HepG2及RST)中亦無毒性且具有有利的生理化學性質，其與減小的基於毒物學之臨床磨耗機率一致。由於注意到文獻比較物不共享此有利匹配，表24A及24B強調化合物11、8及12之此匹配的驚人且意外的性質。 表24A及24B：實例11、8及12及比較物A-F之生物及生理化學數據之總體匯總。實例11、8及12具有驚人且意外的有利性質及生物數據匹配。含有不在給定分析之理想範圍內之數據之單元以灰色突出顯示。「NT」 =未測試。 表24A： 表24B： 參考文獻： N. Green等人，Using an in vitro cytotoxicity assay to aid in compound selection for in vivo safety studies, BMCL, 2010, 5308。 J. Benbow等人，Predicting safety toleration of pharmaceutical chemical leads: Cytotoxicity correlations to exploratory toxicity studies, Toxicology Letters, 2010, 175。 F. Shah等人，Chemotypes sensitivity and predictivity of in vivo outcomes for cytotoxic assays in THLE and HepG3 cell lines, BMCL, 2014, 2753。 R. A. Thompson等人，In vitro approach to assess the potential for risk of idiosyncratic adverse reactions caused by candidate drugs, Chemical research in Toxicology, 2012, 1616。 F. Shah等人，Setting clinical exposure levels of concern for drug-induced liver injury (DILI) using mechanistic in vitro assays, Toxicology Sciences, 147(2), 2015, 500。 M. Waring等人，An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies, Nature Reviews Drug Discovery, 2015, 475。 M Holt及C Ju. Drug induced livery injury, Handb. Exp. 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Zimmerlin等人，CYP3A Time-Dependent Inhibition Risk Assessment Validated with 400 Reference Drugs. Drug Metabolism and Deposition, 39 (6), 1039 (2011) P. Yates等人，Statistical Methods for Analysis of Time-Dependent Inhibition of Cytochrome P450 Enzymes. Drug Metabolism and Deposition, 40 (12), 2289 (2012) Obach, R. S.; Walsky, R. L.; Venkatakrishnan, K. Mechanism Based Inactivation of Human Cytochrome P450 Enzymes and the Prediction of Drug Drug Interactions. Drug Metab. Dispos. 2007, 35, 246-55 Berry L.; Zhao, Z. An Examination of IC50 and IC50-Shift Experiments in Assessing Time-Dependent Inhibition of CYP3A4, CYP2D6 and CYP2C9 in Human Liver Microsomes. Drug Metabolism Letters, 2008, 2, 51-59 Hay T.; Jones R.; Beaumont K.; Kemp M. Modulation of the partition coefficient between octanol and buffer at pH 7.4 and pKa to achieve the optimum balance of blood clearance and volume of distribution for a series of tetrahydropyran histamine type 3 receptor antagonists. Drug Metab. Dispos. 2009, 37(9), 1864-1870。 除本文所述之修改外，熟習此項技術者根據前述說明將明瞭本發明之各種修改。該等修改亦欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案、雜誌論文、書籍及任何其他出版物)之全文皆以引用方式併入本文中。
圖1 繪示在配備有Cu輻射源之Bruker AXS D4 Endeavor繞射儀上實施之形式2之特徵PXRD圖案。發散狹縫設定為0.6 mm，而二次光學器件使用可變狹縫。藉由PSD-Lynx Eye檢測器檢測繞射輻射。 圖2 繪示在附接至FT-IR工作臺之Nicolet NXR FT-拉曼附件上實施之形式1之特徵拉曼光譜。光譜儀配備有1064 nm Nd:YVO4雷射及液氮冷卻之鍺檢測器。 圖3 繪示在附接至FT-IR工作臺之Nicolet NXR FT-拉曼附件上實施之形式2之特徵拉曼光譜。光譜儀配備有1064 nm Nd:YVO4雷射及液氮冷卻之鍺檢測器。 圖4 繪示在定位至Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (1 H頻率) NMR光譜儀中之CPMAS探針上實施之形式1之特徵13C固態NMR光譜。 圖5 繪示在定位至Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz (1 H頻率) NMR光譜儀中之CPMAS探針上實施之形式2之特徵13C固態NMR光譜。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽；其中 R1 係氫、氟或羥基； R2 及R3 各自獨立地係氫或氟； X係CR5 R6 或O； m係1或2； n係0、1或2； R4 選自由以下組成之群： 及； R5 及R6 各自獨立地選自由氫、氟、羥基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷氧基組成之群； R7 及R8 各自獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基組成之群；其中該C1 -C6 烷基及該C1 -C6 烷氧基視情況經1至3個氟取代；且 R9 在每次出現時獨立地選自氟、C1 -C3 烷基及C1 -C6 烷氧基，其中該C1 -C3 烷基及該C1 -C6 烷氧基視情況經1至3個氟取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中 m係1； X係CR5 R6 ； R5 及R6 各自獨立地選自由氫、氟及甲基組成之群； R7 選自由氫、甲基及甲氧基組成之群；且 R8 係甲基或氫； 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式IaIa ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中 R4 係或； R5 及R6 各自係氫且 R7 係甲基或甲氧基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中 m係2； 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中 X係O； 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其具有式Ib； 其中 R4 係或； R7 係甲基或甲氧基；且 R8 係甲基或氫； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項5之化合物，其中 X係CR5 R6 ； 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其具有式Ic； 其中 R4 係或； R5 及R6 各自係氫； R7 係甲基或甲氧基；且 R8 係甲基或氫； 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺； (+)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺； (-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺； (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺，ENT-1； 4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺，ENT-2； (+/-)-3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； (-)-3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； (+)-3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[(2S )-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[(2S )-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； (+/-)-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； (-)-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； (+)-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； (+/-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺； (+)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺； (-)-4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺； 3-氟-4-(4-{[(2S )-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； 3-氟-4-(4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1； 4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1； 4-(2-氟-4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1； 4-(4-{[3-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嗎啉-4-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-1； 4-(4-{[4-氟-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物2，假定外消旋物，順式或反式； 4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4-氟吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物1； 4-(4-{[2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-4-氟吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物2； 4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-2-羥基苯甲醯胺； 3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物1； 3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物2； 3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物3； 3-氟-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺異構物4； 4-(2-氟-4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-2； 2-羥基-4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-2； 2-羥基-4-(4-{[(2S )-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺； 4-(4-{[2-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺，ENT-2； 4-(4-{[2-(2,5-二甲基-2H -1,2,3-三唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}-2-氟苯氧基)苯甲醯胺，ENT-2；及 4-(4-{[(2S )-2-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)-3-氟苯甲醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種化合物4-(4-{[2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種化合物4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之媒劑、稀釋劑或載劑。
  14. 一種4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有選自由以下組成之群之分析參數： 包含124.2 ±0.2、126.4 ±0.2及152.6 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜； 包含17.8 ±0.2、10.1 ±0.2及15.1 ±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖案； 包含1660 ±2、1597 ±2及815 ±2處之拉曼峰位移(cm-1)之拉曼光譜。
  15. 如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有進一步包含37.9 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。
  16. 如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有進一步包含119.6 ±0.2處之13C化學位移(ppm)之固態NMR光譜。
  17. 如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有進一步包含13.3 ±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖案。
  18. 如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有進一步包含24.7 ±0.2之繞射角(2θ)處之峰的粉末X射線繞射圖案。
  19. 如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有進一步包含639 ±2處之拉曼峰位移(cm-1)之拉曼光譜。
  20. 如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)，其中該結晶型具有進一步包含1174 ±2處之拉曼峰位移(cm-1)之拉曼光譜。
  21. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項14之4-(4-{[(2S)-2-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-1-基]甲基}苯氧基)苯甲醯胺之結晶型(形式2)與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物。
  22. 一種如請求項14至21中任一項之結晶型之用途，其用於製造用來調節kappa類鴉片受體之藥劑。
  23. 一種如請求項14至21中任一項之結晶型之用途，其用於製造用來治療神經病症或精神異常之藥劑。
  24. 如請求項14至20中任一項之結晶型或其醫藥上可接受之鹽，其用於調節kappa類鴉片受體。
  25. 如請求項14至20中任一項之結晶型或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療神經病症或精神異常。
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