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TW201837027A - 吡唑衍生物及其用途 - Google Patents

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TW201837027A
TW201837027A TW107103255A TW107103255A TW201837027A TW 201837027 A TW201837027 A TW 201837027A TW 107103255 A TW107103255 A TW 107103255A TW 107103255 A TW107103255 A TW 107103255A TW 201837027 A TW201837027 A TW 201837027A
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TW
Taiwan
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branched
alkyl
straight
compound
halide
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TW107103255A
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Inventor
丹夙 李
艾瑞特 斯尼爾－艾卡雷
喬瑟夫 瓦卡
伊農 班－尼利亞
阿凡提卡 凡卡黛克哈蘭
Original Assignee
以色列商以色列耶路撒冷希伯來大學伊索研究發展有限公司
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Abstract

本發明提供例如式(I)化合物之吡唑衍生物，及其在治療惡性疾病及病症之方法中以及用於治療發炎疾病及病症之方法中的用途。

Description

吡唑衍生物及其用途
本發明提供吡唑衍生物及其在治療惡性疾病及病症之方法中以及用於治療發炎疾病及病症之方法中的用途。
酪蛋白激酶1家族(CK1或CKI)為在人類中具有六個成員(同功異型物)之絲胺酸/蘇胺酸激酶：α、γ1、γ2、γ3、δ及ε。其不同之處在於N末端(9-76胺基酸)及尤其C末端(24-200胺基酸)未催化域之長度及序列(Schittek及Sinnberg, Mol. Cancer 2014, 13:231)。 CK1δ及CK1ε在其激酶域中98%相同，且在其C末端調節域中53%相同(Fish等人 ， J. Biol. Chem. 1995, 270:14875-14883(。然而，對於CK1受質磷酸化存在一些冗餘，大部分CK1同功異型物具有相異的生物作用。廣泛範圍的CK1受質展示CK1家庭成員參與多個細胞過程，自調節膜運輸、細胞質分裂、囊泡傳輸、核糖體生合成、DNA修復、訊號轉導路徑、細胞凋亡以及參與晝夜節律(Knippschild等人，Cell . Signal. 2005, 17:675-689；Cheong及Virshup,Int . J . Biochem . Cell Biol. 2011, 43:465-469；Zemp, 等人，J . Cell Sci . 2014, 127:1242-1253)。 CK1α在細胞分裂期間之有絲分裂紡錘體形成中及DNA修復機制中起作用，且參與RNA代謝(Knippschild等人，Cell Signal 2005, 17:675-689)。其經由內源mTOR抑制劑DEPTOR之持續分解促進mTOR活化)Duan等人， Mol . Cell 2011, 44:317-324)。 CK1α在Wnt/β-連環蛋白傳訊路徑。本申請案之發明人已展示CK1α為β-連環蛋白破壞複合物的關鍵組分。當Wnt受體未經結合時，CK1α在絲胺酸殘基S45處使β-連環蛋白磷酸化，其對於引發另一種激酶GSK3之磷酸化係必需的(Amit等人，Genes Dev . 2002, 16:1066-1076)。 藉由GSK3在殘基T41、S37及S33處之β-連環蛋白磷酸化產生泛蛋白化降解決定子，其募集E3 SCF-β-TrCP，引起泛蛋白化及β-連環蛋白之分解(Clevers及Nusse,Cell 2012, 149:1192-1205)。本發明人進一步展示在小鼠腸上皮中CK1α之誘導性去除觸發大量的上皮Wnt反應，其出人意料地不改變腸道穩態，並且僅極少地增強增殖且無腫瘤形成(Elyada等人，Nature 2011, 470:409-413)。此與急性去除β-連環蛋白破壞複合物之其他組分(諸如APC)導致失去穩態及腫瘤形成之後果不同(Sansom等人， Genes Dev . 2004, 18:1385-1390)。 本申請案之發明人已發現，在CK1α去除之後穩態維持之原因為類似於Wnt活化，CK1α去除誘發數種腫瘤抑制路徑，在該等路徑中為DNA損傷反應(DDR)、細胞衰老及p53路徑活化(Elyada等人 ， Nature 2011, 470:409-413；Pribluda等人 ， Cancer Cell 2013, 24:1-5)。 然而此等抗腫瘤路徑之活化的潛在分子機制仍然難以理解，本發明人已發現CK1α去除不成比例地誘發輕微DNA損傷，其中無ATM活化之跡象，指示CK1α誘導之DDR及p53活化可能牽涉不尋常的分子機制(Burstain等人 ，未公開)。另外，本發明人已發現CK1α去除導致了誘導新類型的發炎反應，其表示為亞發炎，限於上皮且無發炎反應之普遍跡象(炎性細胞滲入、灼熱(calor)、泛紅(rubor)、腫瘤及痛(dolor)) (Pribluda等人， Cancer Cell 2013, 24:1-5；Lasry及Ben-Neriah,Trends Immunol . 2015, 36:217-228)。亞發炎在抑制腫瘤形成中與WT p53協作，然而在無功能性p53存在下切換為腫瘤促進機制(Pribluda等人 ， Cancer Cell 2013, 24:1-5；Aran等人 ， Genome Biol . 2016, 17:145)。 儘管已經確認CK1α為p53之主要調節因子，本發明人亦發現腸上皮中CK1δ及CK1ε之合併去除亦導致p53活化，其可能與CK1α誘導之p53活化協同作用。 IRAK1識別為MDS以及AML及三陰性乳癌之特定子組之治療性靶標(Rhyasen等人 ， Cancer Cell 2013, 24:90-104；Rhyasen等人 ， Exp . Hematol . 2013, 41:1005-7；Wee等人 ， Nat . Commun . 2015, 6:8746)。IRAK1 mRNA在約20-30%的MDS患者中過度表現，且IRAK1蛋白在大部分所檢測之MDS骨髓樣品中顯著過度表現且超活化。IRAK1為絲胺酸/蘇胺酸激酶，其介導自類鐸受體(TLR)及介白素-1受體(IL1R)誘發之信號。在受體活化之後，IRAK1變為磷酸化，其隨後引起TRAF6募集，導致NF-κB及JNK路徑之TRAF6活化。MDS(或AML)中IRAK1過度表現及/或過度活化之分子來源並非結論性的。認為MDS殖株中之TLR之過度表現或必需輔因子可導致慢性IRAK1活化，即使在不存在感染之情況下。最初已研發靶向IRAK1 (IRAK1/4抑制劑，Amgen Inc.)之小分子抑制劑，用於自體免疫及發炎疾病。鑒於IRAK1在MDS中為超活化(亦即磷酸化)而非在正常骨髓細胞中，Starczynowski及同事展示IRAK抑制劑治療(IRAK1/4，Amgen)及IRAK1之阻斷基因表現導致體外及體內MDS細胞增生、先驅細胞功能及成活力之顯著減損。Yu及同事展示IRAK1過度表現通過NF-κB相關之細胞介素分泌賦予三陰性乳癌細胞(TNBC)生長優勢，且轉移性TNBC細胞展現IRAK1依賴性增加，導致對IRAK1之基因及藥理學抑制的高易感性。TNBC細胞之紫杉醇治療誘發強烈的IRAK1磷酸化、炎性細胞介素表現之增加、癌症幹細胞富集及對紫杉醇治療之獲得性抵抗性。IRAK1之藥理學抑制能夠藉由觸發大量的細胞凋亡來逆轉紫杉醇抵抗性。亦發現IRAK1為DEK轉錄靶標且對於頭頸癌細胞存活期為至關重要的(Adams等人， Oncotarget . 2015, 22；6:43395-43407)，且亦作為治療炎性相關及免疫相關病症之潛在靶標(Bahia等人， Cell . Signal. 2015, 27:1039-55)。 本發明人由此發現本發明化合物能夠抑制IRAK1 (NF-kB路徑之重要的上游調控因子)，IRAK1在血液惡性病中起重要作用。
本發明提供具有式(I)、或其立體異構物或鹽之化合物：其中： R1 及R2 各自獨立地選自H；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C1 -C5 烷氧基、直鏈或支鏈C1 -C5 醯基、C5 -C15 芳基及C3 -C7 雜芳基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：鹵離子、羥基、酯、醚、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基及醯胺；或 R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、O、NH、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、鹵離子及氰基； R3 及R4 各自獨立地選自H及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基：鹵離子、羥基、烷氧基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、酯及醯胺；或 R1 或R2 連同R3 及其各自所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、NH、O、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、羰基及鹵離子； W、X、Y及Z各自獨立地選自CH、CR5 、CR5c 、NH、N及S；其限制條件為W、X、Y及Z中之至少一者選自NH、N及S；其限制條件為當W為N、Z為N時，則X為CR5c ； n為選自0及1之整數； R5 選自OH、NH2 及鹵離子； R5c 選自OH及NH2 ； R8 選自H及鹵離子；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基，其各自視情況經至少一個鹵離子取代； R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基、直鏈或支鏈C2 -C8 炔基、C5 -C10 環烷基及飽和或不飽和4至6員雜環基；其各自視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子；且 R7 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基；其各自獨立地經以下中之至少一者取代：C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子。 本發明提供具有式(I)、或其立體異構物或鹽之化合物：其中： R1 及R2 各自獨立地選自H；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C1 -C5 烷氧基、直鏈或支鏈C1 -C5 醯基、C5 -C15 芳基及C3 -C7 雜芳基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：鹵離子、羥基、酯、醚、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基及醯胺；或 R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、O、NH、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、鹵離子及氰基； R3 及R4 各自獨立地選自H及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基：鹵離子、羥基、烷氧基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、酯及醯胺；或R1 或R2 連同R3 及其各自所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、NH、O、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、羰基及鹵離子； W、X、Y及Z各自選自CH、CR5 、NH、N及S；其限制條件為W、X、Y及Z中之至少一者選自NH、N及S；其限制條件為當W為N且Z為N時，則R8 為除H以外的； n為選自0及1之整數； R5 選自OH、NH2 及鹵離子； R8 選自H及鹵離子；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基，其各自視情況經至少一個鹵離子取代； R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基、直鏈或支鏈C2 -C8 炔基、C5 -C10 環烷基及飽和或不飽和4至6員雜環基；其各自視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子；且 R7 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基，其各自獨立地經以下中之至少一者取代：C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子。 在一些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基：鹵離子、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、酯、醚及醯胺。 在其他實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C5 烷氧基：鹵離子、羥基、酯及醯胺。 在其他實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自H及視情況經以下中之至少一者取代之C1 -C5 醯基：鹵離子、羥基、酯、醚及醯胺。 在一些其他實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自H及視情況經以下中之至少一者取代之C5 -C15 芳基：鹵離子、羥基、酯、醚及醯胺。 在一些實施例中，R4 為H。在其他實施例中，R3 及R4 為H。 在其他實施例中，R5 為鹵離子。在一些實施例中，R5 為NH2 。在一些實施例中，R5 為OH。 在其他實施例中，R8 選自H、Cl及直鏈或支鏈C1 -C4 烷基。在其他實施例中，R8 為H。 在一些實施例中，R1 及R2 中之至少一者為H。 在一些實施例中，R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C5 -C10 環烷基及飽和或不飽和4至6員雜環基；且R7 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基，其經以下中之至少一者取代：C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子。 在一些實施例中，R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C5 -C10 環烷基及4至6員飽和雜環基。 在其他實施例中，R7 為經C3 -C7 環烷基及羥基中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。 在一些實施例中，R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基及飽和、不飽和或芳族4至6員雜環基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、鹵離子、羥基及CF3 。 在一些實施例中，R7 為經至少一個C3 -C7 環烷基取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。 在其他實施例中，R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環，該環視情況包括以下中之至少一者：N、O、NH、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、羥基、鹵離子及氰基。 在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環。 在一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成包括N及O中之至少一者的4至7員飽和環。 在其他實施例中，R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成視情況包括N及O中之至少一者的4至7員芳環。 在其他實施例中，R3 及R4 為H。 在一些實施例中，R1 或R2 連同R3 及其所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環，該環視情況包括以下中之至少一者：N、NH、O、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、羥基、羰基及鹵離子。 在一些實施例中，R1 或R2 連同R3 及其所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環，該環包括NH、O及C=O中之至少一者。 在其他實施例中，n為1。當n為1時，其所指之環為六員雜芳環。在又其他實施例中，n為0。當n為0時，其所指之環為五員雜芳環。在此實施例下，當n為0時且因此Y不存在時，X將在一側上直接連接至碳原子且在另一側上連接至W。 在一些實施例中，W、X、Y及Z中之一者為N。在又其他實施例中，W、X、Y及Z中之兩者為N。在其他實施例中，W、X、Y及Z中之兩者獨立地選自NH、N及S。在一些實施例中，X選自CH、CR5 及CR5c 。在一些實施例中，W為N，Z為N且X為CR5c 。 在一些實施例中，本發明化合物選自以下，其中R1 -R8 為如上文所定義： . 在一些實施例中，本發明化合物選自以下： 。 術語「直鏈或支鏈 C1 - C8 烷基 」應理解為涵蓋包含1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烴飽和鏈，其可為直鏈或支鏈。 術語「直鏈或支鏈 C2 - C8 烯基 」或「直鏈或支鏈 C2 - C5 烯基 」應理解為涵蓋各別地包含2、3、4、5、6、7或8個碳原子或2、3、4、5個碳原子之具有至少一個在鏈中任何兩個相鄰碳原子之間的雙鍵的烴鏈，其可為直鏈或支鏈。 術語「直鏈或支鏈 C2 - C8 炔基 」應理解為涵蓋包含2、3、4、5、6、7或8個碳原子之具有至少一個在鏈中任何兩個相鄰碳原子之間的三鍵的烴鏈，其可為直鏈或支鏈。 術語「直鏈或支鏈 C1 - C5 烷氧基 」應理解為涵蓋其中R9 為直鏈或支鏈C1 -C5 烷基之-OR9 部分。 術語「鹵離子」應理解為涵蓋任何選自以下之鹵素基團：-F、-Br、-Cl及-I。 術語「C1 - C5 烷基鹵離子 」應理解為涵蓋具有在直鏈或支鏈上任何點處在1至5個碳原子之間經至少一個鹵素基團取代之任何直鏈或支鏈烷基鏈，該鹵素基團選自-F、-Br、-Cl及-I。在一些實施例中，烷基鹵離子包括一個鹵素；在其它實施例中，烷基鹵離子包括兩個鹵素原子(相同或不同)；在其他實施例中，烷基鹵離子包括三個鹵素原子(相同或不同)。 術語「羥基 」應理解為涵蓋-OH。 術語「酯 」應理解為涵蓋-C(=O)OR10 或-OC(=O)R10 中之任一者，其中R10 為直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。 術語「醯胺 」應理解為涵蓋-C(=O)NR11 R12 '、-NR11 C(=O)R12 '中之任一者，其中R11 及R12 '各自獨立地為H、或直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。 術語「醚 」應理解為涵蓋-R13 OR14 '或-OR15 '中之任一者，其中R13 選自直鏈或支鏈C1 -C8 亞烷基，且R14 '及R15 '各自獨立地選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。 術語「直鏈或支鏈 C1 - C5 醯基 」應理解為涵蓋任何-C(=O)R16 ，其中R16 為C1 -C5 直鏈或支鏈烷基。 術語「C5 - C15 芳基 」應理解為涵蓋包含5至7個碳原子之任何單個或稠合芳環系統。實例包括但不限於苯基、并環戊二烯基、萘基及蒽基。 術語「C3 - C7 雜芳基 」應理解為涵蓋包含5至7個碳原子及至少一個選自N、O及S之雜原子的任何單個或稠合芳環系統。實例包括但不限於呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吡咯啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯硫基、苯并苯硫基、苯并[c]苯硫基、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、喹唑啉基、噠嗪基及㖕啉基。 當提及其中R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環之實施例時，應理解為係關於可形成具有4、5、6、7個成員(包括該氮原子)之任何環。該環可為飽和(亦即具有全部δ鍵)、不飽和(亦即具有至少一個雙鍵或至少一個三鍵或其任何組合)或芳族(亦即，具有芳族特徵、環狀結合之分子環系統，具有顯著高於假想定域化結構(例如Kekulé結構)之穩定性(由於非定域化))。 舉例而言，該環可選自哌啶基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基。 在提及其中R1 或R2 連同R3 及其所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環之實施例時，應理解係關於可形成具有4、5、6或7個成員(包括該氮原子)之任何環。此環與式I化合物主鏈中之環己基環形成螺雙環系統。該環可為飽和(亦即具有全部δ鍵)或不飽和(亦即具有至少一個雙鍵或至少一個三鍵或其任何組合)。在一些實施例中，環為芳環。 術語「C5 - C10 環烷基 」或術語「C3 - C7 環烷基 」應理解為涵蓋各別地包含5、6、7、8、9或10個碳原子或3、4、5、6或7個碳原子之飽和(亦即環在其成員之間僅含有δ鍵)烴環。 術語「飽和、不飽和或芳族 4 至 6 員雜環基 」應理解為涵蓋含有4、5或6個成員之飽和(亦即環在其成員之間僅含有δ鍵)、不飽和或芳族(亦即環含有至少一個雙鍵或至少一個三鍵或其任何組合)環，該等成員中之至少一者為選自以下之雜原子：N、O、S及P。 如本文中所使用，術語「視情況經取代 」意指所討論之基團為未經取代，或經指定取代基中之一或多者取代。當所討論之基團經超過一個取代基取代時，該等取代基可相同或不同。 本文所描述之化合物之一些可含有一或多個對掌性中心，或另外可能能夠作為兩種對映異構體或數種非對映異構體存在。因此，本發明化合物亦包括對映異構體之混合物以及經純化對映異構體或對映異構性增濃混合物。本發明化合物亦包括非對映異構體之混合物，以及經純化非對映異構體或非對映異構性增濃混合物。 本發明亦包括式(I)化合物之任何鹽，包括任何醫藥學上可接受之鹽，其中將具有淨電荷(陽性或陰性任一者)之本發明化合物及至少一種相反離子(具有相反的負電荷或正電荷)向其中添加以形成該鹽。如本文中所使用，片語「( 一或多種 ) 醫藥學上可接受之鹽 」意謂用於在哺乳動物中之醫藥用途為安全且有效的、且具有所期望生物活性之本發明化合物之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽包括本發明化合物中所存在之酸性或鹼性基團之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。一些本發明化合物可與不同的胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。適合之鹼鹽包括但不限於鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及二乙醇胺鹽。對於醫藥學上可接受之鹽之綜述參看Berge等人， J . Pharm . Soc . 1977, 66:1-19，其以引用之方式併入本文中。 在一些實施例中，化合物為鹽酸鹽。在其他實施例中，化合物為單鹽酸鹽。在其他實施例中，化合物為二鹽酸鹽。 本發明進一步提供包含至少一種如任一上文實施例所定義之化合物的組合物。 本發明亦係關於包含與醫藥學上可接受之助劑及視情況其他治療劑摻合之本發明化合物的醫藥組合物。助劑在與組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須為「可接受的 」。 醫藥組合物包括適用於口服、經直腸、經鼻、局部(包括經皮、頰內及舌下)、經陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)投與或經由植入物投與之彼等醫藥組合物。組合物可藉由任何藥劑學技術中熟知之方法來製備。 此類方法包括使本發明化合物或其組合與任何助劑結合之步驟。助劑又名附屬成份，包括此項技術中習知之彼等，諸如載劑、填充劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、抗氧化劑及潤濕劑。 適用於口服投與之醫藥組合物可以分散劑量單位形式，諸如丸劑、錠劑、糖衣丸劑或膠囊呈現，或以粉末或顆粒形式呈現，或以溶液或懸浮液形式呈現。活性成份亦可以大丸劑或糊劑形式呈現。組合物可進一步加工成栓劑或灌腸劑用於經直腸投與。 本發明另外包括一種如上文所描述之醫藥組合物，其與包裝材料組合，該包裝材料包括使用組合物用於如上文描述之用途的指令。 對於非經腸投與，適合之組合物包括水性及非水無菌注射劑。組合物可以單位劑量或多劑量容器形式(例如密封小瓶及安瓿)呈現，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其在使用之前僅需要添加無菌液體載劑，例如水。對於經皮投與，可考慮例如凝膠、貼劑或噴霧劑。適用於經肺投與(例如藉由經鼻吸入)之組合物或調配物包括細微粉塵或霧，其可由定量劑量加壓之霧劑、霧化器或吹入器的方法產生。 投與組合物之準確劑量及療程必需取決於欲獲得之治療或營養效果且可隨特定配方、投與途徑及待投與組合物之個體的年齡及病狀而變化。 如本文所使用，術語「治療 」或「療法 」意謂出於對抗疾病、病症或病狀之目的來管理及護理患者。該術語意欲包括延遲疾病、病症或病狀之發展，緩解或減輕症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或病狀。待治療之患者較佳為哺乳動物，尤其人類。 應理解上述劑量範圍僅為例示性的且不意欲限制本發明之範疇。對於各活性化合物之治療有效量可隨以下因素變化，包含但不限於所使用化合物之活性、活性化合物在患者體內之穩定性、待緩解病狀之嚴重程度、待治療患者之總重量、投與途徑、吸收容易度、分配、及活性化合物由身體之分泌、待治療患者之年齡及敏感度及其類似因素，如對於熟習此項技術者將為顯而易見的。由於不同的因素隨時間變化，可調整投與之量。 對於口服遞送，可將活性化合物併入至調配物中，該調配物包括醫藥學上可接受之載劑，諸如黏合劑(例如明膠、纖維素、黃蓍膠)、賦形劑(例如澱粉、乳糖)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、二氧化矽)、崩解劑(例如海藻酸鹽、澱粉羥基乙酸鈉及玉米澱粉)及甜味劑或調味劑(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水楊酸甲酯及胡椒薄荷)。調配物可呈密封明膠膠囊或壓縮錠劑之形式經口遞送。膠囊及錠劑可以任何習知技術製備。膠囊及錠劑亦可用此項技術中已知之不同塗層來塗佈，以改變膠囊及錠劑之風味、味道、顏色及形狀。另外，液體載劑(諸如脂肪油)亦可包括於膠囊中。 適合之口服調配物亦可呈懸浮液、糖漿、口嚼錠、薄片、酏劑及類似形式。視需要亦可包括用於改變特殊形式之風味、味道、顏色及形狀的習知劑。另外，為了在不能吞咽之患者中藉由經腸飼管之方便的投與，可將活性化合物溶解於可接受親油性植物油媒劑中，諸如橄欖油、玉米油及紅花油。 活性化合物亦可以溶液或懸浮液形式非經腸投與，或呈在使用之前能夠轉化成溶液或懸浮液形式之凍乾形式。在此類調配物中，可使用稀釋劑或醫藥學上可接受之載劑，諸如無菌水及生理鹽水緩衝液。其他習知溶劑、pH緩衝劑、穩定劑、抗細菌劑、界面活性劑及抗氧化劑可全部包括。舉例而言，適用組分包括氯化鈉、乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽緩衝液、甘油、右旋糖、不揮發性油、對羥苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氫鈉、苄醇、抗壞血酸及其類似物。非經腸調配物可儲存於任何習知容器(諸如小瓶及安瓿)中。 局部投與之途徑包括經鼻、經頰、經黏膜、經直腸或經陰道施用。對於局部投與，活性化合物可調配成乳液、乳膏、軟膏、凝膠、散劑、糊劑、噴霧劑、懸浮液、滴劑及霧劑。因此，一或多種增稠劑、保濕劑及穩定劑可包括於調配物中。此類試劑之實例包括但不限於聚乙二醇、山梨醇、黃原膠、石蠟脂、蜂蠟或礦物油、羊毛脂、角鯊烯及其類似物。局部投與之特殊形式為藉由經皮貼片遞送。用於製備經皮貼片之方法揭示於例如Brown等人， Ann . Rev . Med . 1988, 39:221-229中，其以引用之方式併入本文中。 皮下植入用於持續釋放活性化合物亦可為適合之投與途徑。此需要用於將呈任何適合之調配物形式的活性化合物植入至皮下空間(例如在前腹壁下方)之手術程序。參見例如Wilson等人， J . Clin . Psych . 1984, 45:242-247。水凝膠可用作持續釋放活性化合物之載劑。水凝膠通常為此項技術中已知的。其通常藉由使高分子量生物相容性聚合物交聯成網絡來製得，所述網絡在水中膨脹以形成凝膠類材料。在一些情況下，水凝膠為生物可降解或生物可吸收的。出於本發明之目的，由聚乙二醇、膠原蛋白或聚(乙醇酸-共-L-乳酸)製成之水凝膠可為適用的。參見例如Phillips等人， J . Pharmaceut . Sci . 1984, 73:1718-1720。 本發明進一步提供如上文實施例中之任一者所定義的化合物，其用於療法中。本發明進一步提供如上文實施例中之任一者所定義的化合物，其用作藥劑。 本發明提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於抑制酪蛋白激酶I (CKI)及介白素-1受體相關之激酶1 (IRAK1)中之至少一者。 本發明提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於抑制酪蛋白激酶I (CKI)。 本發明提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於抑制介白素-1受體相關之激酶1 (IRAK1)。 本發明提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於誘導抗腫瘤反應。在一些實施例中，該抗腫瘤反應包含癌症免疫療法反應。 本發明提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於治療與惡性病狀有關之病狀、症狀或疾病。 在一些實施例中，該惡性病狀為癌症。在其他實施例中，惡性病狀選自血液惡性病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓白血病(AML)、黑色素瘤、ER-陰性乳癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及頭頸癌。 在一些實施例中，該癌症具有WT p53。 本發明提供如上文實施例中任一者所定義之化合物，其用於治療具有WT p53之癌症，其中該WT p53為對於該化合物療效之生物標記。在一些實施例中，該癌症選自多發性骨髓瘤、白血病、惡性黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌及其任何組合。 本發明進一步提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於誘導癌症免疫療法反應。 本發明提供如上文實施例中之任一者所定義之化合物，其用於治療發炎及免疫相關之病症、包括與其相關之病狀、症狀或疾病。 本發明提供在有需要之個體中抑制酪蛋白激酶I (CKI)及介白素-1受體相關之激酶1 (IRAK1)中之至少一者的方法，該方法包含以下步驟：向該個體投與如上文實施例中之任一者所定義之至少一種化合物。 本發明進一步提供在有需要之個體中抑制酪蛋白激酶I (CKI)之方法，該方法包含以下步驟：向該個體投與如上文實施例中之任一者所定義之至少一種化合物。 本發明提供在有需要之個體中抑制介白素-1受體相關之激酶1 (IRAK1)之方法，該方法包含以下步驟：向該個體投與如上文實施例中之任一者所定義之至少一種化合物。 本發明進一步提供用於在有需要之個體中誘導免疫療法反應之方法，該方法包含以下步驟：向該個體投與如上文實施例中之任一者所定義之至少一種化合物。 本發明進一步提供在有需要之個體中治療發炎及免疫相關病症(包括與其相關之病狀、症狀或疾病)之方法，，該方法包含以下步驟：向該個體投與如上文實施例中之任一者所定義之至少一種化合物。 術語「酪蛋白激酶 I 」應理解為涵蓋絲胺酸/蘇胺酸-選擇性酶之蛋白激酶家族，其在大部分真核細胞類型中充當訊號轉導路徑之調節因子。CK1同功異型物參與Wnt傳訊、晝夜節律、轉錄因子之核質穿梭、DNA修復、p53活化及DNA轉錄。 術語「介白素 - 1 受體相關之激酶 1 」應理解為涵蓋由IRAK1 基因編碼之酶，發現該基因係與血液惡性病之疾病路徑有關的NF-kB路徑之重要上游調控因子，該等惡性病諸如多發性骨髓瘤、MDS、白血病及淋巴瘤、乳癌、頭頸癌、發炎及免疫相關病症及其他。 當提及「抑制 」該酶時，應理解為涵蓋由於至少一種本發明化合物與該酶之直接或間接結合所致該酶之活性的任何定性或定量降低。 術語「誘導之抗腫瘤反應 」應理解為涵蓋癌性腫瘤之任何定性或定量化學療法。 術語「癌症免疫療法反應 」應理解為涵蓋誘導個體之自有免疫系統與癌細胞抗爭之任何定性或定量癌症免疫療法。通常，免疫療法可能歸類為主動、被動或混合型(主動及被動)，且經設計以採用以下事實：癌細胞在其表面上常常可由個體之免疫系統所偵測到的分子，該等分子稱為腫瘤相關抗原(TAA)；其常常為蛋白質或其他大分子(例如碳水化合物)。主動免疫療法藉由靶向TAA引導免疫系統攻擊腫瘤細胞。被動免疫療法增強現有抗腫瘤反應。 當提及「發炎及免疫相關病症 」時應理解為係關於用介白素-1受體相關激酶抑制劑可治療之任何類型的病症(包括與其相關之病狀、症狀及疾病)。已展示例如IRAK1為IL-Rs及TLR路徑之必不可少的要素，且其可調節細胞激素之異常水準且因此可用以治療免疫及發炎相關病症，諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病、牛皮癬、痛風、哮喘及癌症(Bahia等人， Cell . Signal . 2015, 27:1039-55)。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2017年2月1日申請之美國臨時申請案第62/453,192號之優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 本發明進一步提供式I'化合物：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R1 及R2 各自獨立地為H、氘、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C1 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；或R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成雜芳基或雜環基； R3 及R4 各自獨立地為H、氘、鹵基、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C1 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1 及R3 連同其所連接之碳及氮原子形成雜環基； W、X、Y及Z各自獨立地為CR5a 或N，其限制條件為當W及Z各自為N時，X及Y中之至少一者為N；或 W、X及Z各自獨立地為CR5a 、 NR5b 、 N、O或S；且Y為鍵； 各R5a 獨立地為H、氘、鹵基、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C1 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ； 各R5b 獨立地為H、氘、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C1 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ； R6 為H、氘、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C1 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ； R7 及R8 各自獨立地為H、氘、鹵基、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C1 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷基-C1 -C8 烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基、雜環基、-C(O)R1a 、-C(O)OR1a 、-C(O)NR1b R1c 、-C(NR1a )NR1b R1c 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)OR1a 、-OC(O)NR1b R1c 、-OC(=NR1a )NR1b R1c 、-OS(O)R1a 、-OS(O)2 R1a 、-OS(O)NR1b R1c 、-OS(O)2 NR1b R1c 、-NR1b R1c 、-NR1a C(O)R1d 、-NR1a C(O)OR1d 、-NR1a C(O)NR1b R1c 、-NR1a C(=NR1d )NR1b R1c 、-NR1a S(O)R1d 、-NR1a S(O)2 R1d 、-NR1a S(O)NR1b R1c 、-NR1a S(O)2 NR1b R1c 、-SR1a 、-S(O)R1a 、-S(O)2 R1a 、-S(O)NR1b R1c 或-S(O)2 NR1b R1c ；且 各R1a 、R1b 、R1c 及R1d 獨立地為H、氘、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基或雜環基；或R1a 及R1c 連同其所連接之C及N原子形成雜環基； 其中烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個取代基Q取代，其中Q各自獨立地選自(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一或多個(在一個實施例中經一、二、三或四個)取代基Qa 取代；及(c) -C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRb Rc 、-C(NRa )NRb Rc 、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)ORa 、-OC(O)NRb Rc 、-OC(=NRa )NRb Rc 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、-OS(O)NRb Rc 、-OS(O)2 NRb Rc 、-NRb Rc 、-NRa C(O)Rd 、-NRa C(O)ORd 、-NRa C(O)NRb Rc 、-NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRa S(O)Rd 、-NRa S(O)2 Rd 、-NRa S(O)NRb Rc 、-NRa S(O)2 NRb Rc 、-SRa 、-S(O)Ra 、-S(O)2 Ra 、-S(O)NRb Rc 及-S(O)2 NRb Rc ，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為(i)氫或氘；(ii) C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個(在一個實施例中經一、二、三或四個)取代基Qa 取代；或(iii) Rb 及Rc 連同其所連接之N原子形成雜環基，其視情況經一或多個(在一個實施例中經一、二、三或四個)取代基Qa 取代； 其中Qa 各自獨立地選自由以下各者組成之群：(a)氘、氰基、鹵基及硝基；(b) C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)Re 、-C(O)ORe 、-C(O)NRf Rg 、-C(NRe )NRf Rg 、-ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)ORe 、-OC(O)NRf Rg 、-OC(=NRe )NRf Rg 、-OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRf Rg 、-OS(O)2 NRf Rg 、-NRf Rg 、-NRe C(O)Rh 、-NRe C(O)ORf 、-NRe C(O)NRf Rg 、-NRe C(=NRh )NRf Rg 、-NRe S(O)Rh 、-NRe S(O)2 Rh 、-NRe S(O)NRf Rg 、-NRe S(O)2 NRf Rg 、-SRe 、-S(O)Re 、-S(O)2 Re 、-S(O)NRf Rg 及-S(O)2 NRf Rg ；其中Re 、Rf 、Rg 及Rh 各自獨立地為(i)氫或氘；(ii) C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C10 環烷基、C6 -C15 芳基、C7 -C16 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) Rf 及Rg 連同其所連接之N原子形成雜環基。 在其他實施例中，化合物為式II化合物：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式VIII：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式IX：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式X：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XI：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XII：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有以下通式XIII：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XIV：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XV：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XVI：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XVIII：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XVIII：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XIX：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XX：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XXI：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在其他實施例中，本發明化合物具有式XXII：或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或超過兩種非對映異構體之混合物、互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、或同位素變體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在一些實施例中，Y為CR5a 或N。在其他實施例中，Y為CR5a 。在其他實施例中，R5a 為H、氘或鹵基。在其他實施例中，R5a 為H、氘、氟基或氯基。在其他實施例中，Y為N。在其他實施例中，W為CR5a 。在其他實施例中，R5a 為H或氘。在其他實施例中，W為N。在其他實施例中，X為CR5a 。在其他實施例中，R5a 為H、氘或胺基。在其他實施例中，X為N。在其他實施例中，Z為CR5a 。在其他實施例中，R5a 為H或氘。在其他實施例中，Z為N。在一些實施例中，Y為鍵。在一些實施例中，W為CR5a 。在一些實施例中，R5a 為H或氘。在一些實施例中，W為NR5b 。在一些實施例中，R5b 為H或氘。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為O。在一些實施例中，W為S。在一些實施例中，X為CR5a 。在一些實施例中，R5a 為H或氘。在一些實施例中，X為NR5b 。在一些實施例中，R5b 為H或氘。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為O。在一些具體實例中，X為S。在一些實施例中，Z為CR5a 。在一些實施例中，Z為NR5b 。在一些實施例中，Z為N。在一些實施例中，Z為O。在一些實施例中，Z為S。在其他實施例中，R1 為H、氘、視情況經一或多個取代基Q取代之C1 -C8 烷基、-C(O)R1a 或-C(O)OR1a 。在其他實施例中，R1 為H。在其他實施例中，R2 為H、氘、視情況經一或多個取代基Q取代之C1 -C8 烷基、-C(O)R1a 或-C(O)OR1a 。在其他實施例中，R2 為H。在其他實施例中，R3 為H。在其他實施例中，R4 為H。在其他實施例中，R6 為H、氘、C1 -C8 烷基、C5 -C10 環烷基或雜環基；其中烷基、環烷基、雜環基各自獨立地且視情況經一或多個取代基Q取代。在其他實施例中，R6 為C1 -C8 烷基、C5 -C10 環烷基或4至6員雜環基；其各者獨立地且視情況經一或多個取代基Q取代。在其他實施例中，R6 為視情況經一或多個取代基Q取代之C1 -C8 烷基。在其他實施例中，R6 為甲基。在其他實施例中，R7 為(i) H或氘；或(ii) C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C7 環烷基-C1 -C8 烷基、C6 -C15 芳基、雜芳基或雜環基，其各者獨立地且視情況經一或多個取代基Q取代。在其他實施例中，R7 為視情況經一或多個取代基Q取代之C1 -C8 烷基。在其他實施例中，R7 為經以下中之一或多者取代之C1 -C8 烷基：C3 -C7 環烷基、C6 -C15 芳基、雜芳基及雜環基。在其他實施例中，R7 為C3 -C7 環烷基-C1 -C8 烷基。在其他實施例中，R7 為環丙基甲基。在其他實施例中，R8 為H。 在其他實施例中，本發明化合物係選自：及其互變異構體、兩種或超過兩種互變異構體之混合物、及同位素變體；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 實例1：5-(環丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1 )之合成步驟1：環丙基(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(1 -2 )：在-78℃下向化合物N-甲基吡唑(1 - 1 ，8.00 g，97.44 mmol，1.00當量)於THF (160 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，46.77 mL，1.20當量)。在於-78℃下1 h之後，逐滴添加環丙烷甲醛(8.20 g，116.93 mmol，1.20當量)於THF (80 mL)中之溶液。將所得混合物在20℃下攪拌16 h，倒入至水性NH4 Cl (300 mL)中且攪拌10分鐘。乙酸乙酯（100 mL × 2）萃取水相。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(SiO2 )純化殘餘物以得到呈無色油狀之化合物1 - 2 (12.00 g，78.85 mmol， 80.9%產率， 100%純度)。LCMS: RT = 0.118 min,m /z 153.1 [M+H]+ 。 步驟2：5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1 -3 )：將於DCM (900 mL)中之化合物1 - 2 (9.00 g，59.14 mmol，1.00當量)、TFA (40.46 g，354.84 mmol，26.27 mL，6.00當量)與Et3 SiH (41.26 g，354.84 mmol，56.52 mL，6.00當量)的混合物在40℃下攪拌36 h。用水性NaHCO3 將混合物調節至pH = 8並分離。有機層經濃縮且藉由使製備型HPLC(鹼性條件)純化以得到呈深棕色油狀之化合物1 - 3 (2.10 g，15.42 mmol，26.1%產率)。LCMS: RT = 0.565 min,m /z 137.1 [M+H]+ 。 步驟3：4-溴-5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑(1 -4 )：在0℃下向化合物1 - 3 (2.10 g，15.42 mmol，1.00當量)於DCM (21 mL)中之溶液中添加NBS (3.02 g，16.96 mmol，1.10當量)。將混合物在20℃下攪拌2 h，經濃縮且藉由管柱層析法(SiO2 )純化以得到呈黃色油狀之化合物1 - 4 (3.00 g，13.95 mmol，90.5%產率)。LCMS: RT = 0.784 min,m /z 217.1 [M+H]+ 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.39 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.65-2.63 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 0.98-0.94 (m, 1H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H)。步驟4：在-78℃下5-(環丙基甲基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1 )：向化合物1 - 4 (3.00 g，13.95 mmol，1.00當量)於THF (60 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2 M，10.46 mL，1.50當量)。在30分鐘之後，添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(5.19 g，27.90 mmol，2.00當量)於THF (6 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至20℃且攪拌0.5 h，用飽和NH4 Cl (50 mL)稀釋且用EA (100 mL)萃取。有機層經濃縮且藉由管柱層析法(SiO2 )純化以得到呈無色油狀之化合物1 (3.30 g，11.40 mmol，81.7%產率，90.5%純度)。LCMS: RT = 0.801 min,m /z 263.2 [M+H]+ 1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz):δ 7.67 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.82-2.81 (d,J = 6.8 Hz, 2 H),1.30 (s, 12H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.45-0.42 (m, 2H), 0.29-0.27 (m, 2H)。實例2：(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺(A104 )之合成步驟1：2,5-二氯-4-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(104 - 2 )：向於DME(10 mL)中之2,5-二氯-4-碘吡啶(104 - 1 ，523.13 mg，1.91 mmol，1.00當量)與化合物1 (500.8 mg，1.91 mmol，1.0當量)之混合物中添加Na2 CO3 (2M，2.87 mL，3.00當量)及雙(二第三丁基（4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (67.62 mg，95.50 µmol，67.62 µL，0.05當量)。所得混合物在80℃下在氮氣下攪拌2 h，冷卻至室溫，經濃縮且藉由管柱層析法純化以得到呈黃色油狀之104 - 2 (200 mg，659.3 µmol，34.5%產率，93.0%純度)。LCMS: RT = 0.825 min,m /z 282.0 [M+H]+ 。 步驟2：(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺(A104 )：向於二噁烷(2.70 mL)中之104 - 2 (180.00 mg，637.91 µmol，1.00當量)與(1r,4r)-環己烷-1,4-二胺(145.69 mg，1.28 mmol，2.00當量)之混合物中添加t -BuONa (2M，956.87 µL，3.00當量)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (32.69 mg，63.79 µmol，0.10當量)。混合物在90℃下在氮氣下攪拌12 h，冷卻至室溫，經過濾、濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之A104 (50 mg，125.4 µmol，19.7%產率，99.4%純度，HCl)。LCMS: RT = 2.309 min,m /z 360.1 [M+H]+ 1 H NMR (MeOD, 400 MHz):δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.80-2.78 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 2.22-2.14 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 4 H), 0.93-0.90 (m, 1 H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.14-0.12 (m, 2H)。 實例3：(1r,4r)-N1-(6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺(A105 )之合成步驟1：2-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(105 - 2 )：向2,6-二氯吡啶(562 mg，3.81 mmol，1.00當量)與化合物1 (1.00 g，3.81 mmol，1.0當量)於DME(20 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (2M，5.72 mL，3.00當量)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (134.89 mg，190.5 mmol，134.89 mL，0.05當量)。將混合物在80℃下攪拌2 h，冷卻至室溫，經濃縮且藉由管柱層析法純化以得到呈黃色油狀之105 - 2 (500 mg，1.32 mmol，34.6%產率，74.5%純度)。LCMS: RT = 0.835 min,m /z 248.1 [M+H]+ 。 步驟2：(1r,4r)-N1-(6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)環己烷-1,4-二胺(A105 )：向105-2 (400.00 mg，1.61 mmol，1.00當量)及(1r,4r)-環己烷-1,4-二胺(275.77 mg，2.42 mmol，1.50當量)於二噁烷(8 mL)中之溶液中添加t - BuONa (2M，2.42 mL，3.00當量)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (82.50 mg，161.00 µmol，0.10當量)。混合物在90℃下攪拌12 h，冷卻至室溫且過濾。濾液經濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體之A105 (120 mg，331.25 µmol，20.6%產率，99.9%純度，HCl)。LCMS: RT = 2.164 min,m /z 326.2 [M+H]+ 1 HNMR (MeOD, 400 MHz):δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.10-7.08 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.92-2.91 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.21-2.13 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 4H), 0.95-0.93 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.18-0.16 (m, 2H)。實例4：(1r,4r)-N1-(6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)環己烷-1,4-二胺(A106 )之合成步驟1：4-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(106 - 2 )：向4,6-二氯嘧啶(284.5 mg，1.91 mmol，1.00當量)及化合物1 (500.0 mg，1.91 mmol，1.00當量)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (2M，5.73 mL，6.00當量)及Pd(PPh3 )4 (110.4 mg，95.5 mmol，0.05當量)。混合物在90℃下在氮氣下攪拌2 h，冷卻至室溫，經濃縮且藉由管柱層析法純化以得到呈無色油狀之106 - 2 (200.00 mg，562.9 µmol，29.5%產率，70%純度)。LCMS: RT = 0.784 min,m /z 249.0 [M+H]+ 。 步驟2：(1r,4r)-N1-(6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)環己烷-1,4-二胺(A106 )：向化合物106 - 2 (180.0 mg，723.73 µmol，1.00當量)於BuOH (1.8 mL)中之溶液中添加(1r,4r)-環己烷-1,4-二胺(165.3 mg，1.45 mmol，2.00當量)及DIEA (374.1 mg，505.59 µL，4.00當量)。混合物在120℃下攪拌16 h，冷卻至室溫且過濾。濾液經濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體之A106 (30.00 mg，82.67 µmol，11.4%產率，100%純度，HCl)。LCMS: RT = 1.231 min,m /z 327.2 [M+H]+ 1 HNMR (MeOD, 400 MHz):δ 8.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 4H), 1.02-1.00 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.26-0.22 (m, 2H)。 實例5：N4-((1r,4r)-4-胺基環己基)-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(A107 )之合成步驟1：4-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(107 - 2 )：向4,6-二氯嘧啶-2-胺(313.22 mg，1.91 mmol，1.00當量)及化合物1 (500.00 mg，1.91 mmol，1.00當量)於二噁烷(1.0 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (2M，5.73 mL，6.00當量)及Pd(PPh3 )4 (110.36 mg，95.50 µmol，0.05當量)。混合物在90℃下在氮氣下攪拌2 h，冷卻至室溫，經濃縮且藉由管柱層析法純化以得到呈黃色固體之107 - 2 (220.00 mg，458.8 µmol，24.0%產率，55%純度)。LCMS: RT = 0.724 min,m /z 264.0 [M+H]+ 。 步驟2：N4-((1r,4r)-4-胺基環己基)-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺(A107 )：向化合物5 - 2 (180.0 mg，682.52 µmol，1.00當量)於BuOH (1.8 mL)中之溶液中添加(1r,4r)-環己烷-1,4-二胺 (155.87 mg，1.37 mmol，2.00當量)及DIEA (352.84 mg，476.80 µL，4.00當量)。混合物在120℃下攪拌16 h，冷卻至室溫且過濾。濾液經濃縮且藉由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體之A107 (40.00 mg，93.86 µmol，13.7%產率，97.2%純度，2HCl)。LCMS: RT = 2.140 min,m /z 342.2 [M+H]+ 1 HNMR (MeOD, 400 MHz)δ 7.81 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.92-2.90 (d,J = 6.00 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.00-0.99 (m, 1H), 0.56-0.53 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H)。實例6：2-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-醇(A108 )之合成步驟1：4-氯-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H - 吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(11 )：在氮氣下向化合物1 (1.00 g，3.81 mmol，1.0當量)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加化合物10 (743 mg，3.81 mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl2 (139.39 mg，190 µmol，0.05當量)及Na2 CO3 (2M，3.81 mL，2.0當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣下攪拌16小時。過濾混合物且濾液經濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EA = 4:1，Rf = 0.4)純化，得到化合物11 (600 mg，1.49 mmol，39%產率，73%純度)。LCMS: RT = 0.894 min,m /z 295.0 [M+H]+ 。 步驟2：4-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H - 吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(12 )：在0℃下向PMB-OH (327 mg，2.36 mmol，294 µL，1.2當量)於DMF (6 mL)中之溶液中添加NaH (102 mg，2.56 mmol，60%純度，1.3當量)。在攪拌1小時之後，在0℃下逐滴添加於THF (1.50 mL)中之化合物11 (580 mg，1.97 mmol，1.0當量)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時。將反應用NH4 Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EA (50 mL × 2)萃取。有機層經濃縮且藉由矽膠管柱(PE:EA = 10:1至5:1)純化，得到化合物12 (140 mg，236 µmol，12%產率，67%純度)。LCMS: RT = 0.984 min,m /z 397.0 [M+H]+ ;1 HNMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.81 (s, 1H), 7.40-7.38 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 5H), 3.19-3.18 (d,J = 6.00 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.28-0.25 (m, 2H)。 步驟3：4-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲磺醯基)嘧啶(13 )：在0℃下向化合物12 (130 mg，328 µmol，1.0當量)於DCM (2.6 mL)中之溶液中添加m - CPBA (177 mg，820 µmol，80%純度，2.5當量)。將混合物在15℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 2)萃取。有機層用NaHCO3 水溶液(10 mL)洗滌。有機層經濃縮且藉由製備型TLC (PE:EA = 1:1，Rf = 0.4)純化，得到化合物13 (80 mg，170 µmol，52%產率，91%純度)。LCMS: RT = 0.856 min,m /z 429.0 [M+H]+ 。 步驟4：(1r ,4r )-N1 -(4-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)環己烷-1,4-二胺(14 )：向化合物13 (80 mg，187 µmol，1.0當量)於二噁烷(1.2 mL)中之溶液中添加反-環己烷-1,4-二胺(85 mg，747 µmol，4.0當量)。將混合物在120℃下藉由微波攪拌2小時。混合物經過濾及濃縮，得到化合物14 (100 mg，粗製)，其不進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS: RT = 0.761 min,m /z 463.3 [M+H]+ 。 步驟5：2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)-6-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)嘧啶-4-醇(A108 )：將化合物14 (100 mg，216 µmol，1.0當量)於TFA (2 mL)中之混合物在15℃下攪拌2小時。混合物經濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到化合物A108 (20 mg，57 µmol，26%產率，98%純度)。LCMS: RT = 2.668 min,m /z 343.2 [M+H]+ ;1 HNMR (CD3 OD, 400 MHz)δ 7.92 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.18-3.17 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.23-2.14 (m, 4H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.03(s, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.27-0.23 (m, 2H)。 實例7：(1r ,4r )-N1 -(5-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)噻唑-2-基)環己烷-1,4-二胺(A110 )之合成步驟1：(第三丁氧基羰基 )-(5-溴噻唑-2-基)胺甲酸第三丁酯(110 - 2 )：向(5-溴噻唑-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.5 g，1.79 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三 丁酯(0.39 g，1.79 mmol，1.0當量)及DMAP (0.1 g，0.9 mmol 0.5當量)。將所得混合物在60℃下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，用H2 O (25 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。將經合併之有機層乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型TLC純化，得到化合物110 - 2 (0.35 g，0.92 mmol，55%產率)。LCMS: RT = 0.944 min,m /z 379.0 [M+H]+ ;1 HNMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.40 (s, 1H), 1.54 (s, 18H)。 步驟2：N , N - 雙(第三丁氧基羰基 )-5-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)噻唑-2-胺(110 - 3 )：在N2 下向化合物110 - 2 (100 mg，0.26 mmol，1.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加化合物1 (69 mg，0.26 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (109 mg，0.79 mmol，3.0當量)，隨後在N2 下添加Pd(PPh3 )4 (3.5 mg，2.64 µmmol，0.01當量)。將反應在110℃下加熱2小時且冷卻至室溫。將混合物倒入水(25 mL)中且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、乾燥、過濾、濃縮且藉由製備型TLC純化，得到化合物110 - 3 (10 mg，30 µmol，11%產率)。LCMS: RT = 0.922 min,m /z 435.3 [M+H]+ ;1 HNMR (CDCl3 , 400 MHz)δ 7.38 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.34 (s, 18H), 0.82 - 0.80 (m, 1H), 0.37-0.35 (m, 2H), 0.03-0.00 (m, 2H)。 步驟3：5-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)噻唑-2-胺(110 - 4 )：將化合物110 - 3 與HCl之混合物在室溫下攪拌1小時且隨後濃縮，得到化合物110 - 4 。 步驟4：(4-((5-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)噻唑-2-基)胺基)環己基)胺甲酸第三丁酯(110 - 5 )：向存於DCM中之化合物110 - 4 (1.0當量)及(4-側氧基環己基)胺甲酸第三丁酯(1.0當量)之混合物中添加AcOH (1.0當量)及NaBH(OAc)3 (2.0當量)。所得混合物在20℃下攪拌2小時，且隨後用H2 O淬滅並逐漸完成，得到化合物110 - 5 。步驟5：N1 -(5-(5-(環丙基甲基)-1-甲基-1H -吡唑-4-基)噻唑-2-基)環己烷-1,4-二胺(110 - 6 )：在0℃下向化合物108 - 5 (1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA。所得混合物在20℃下攪拌1小時且隨後逐漸完成，得到化合物110 - 6 ，其進一步藉由HPLC純化得到化合物A110 。實例8：RKO細胞中之劑量-反應化合物篩檢 將RKO結腸直腸細胞在37℃下用各化合物之連續稀釋液(濃度範圍為於DMSO中0.167-1.5 µM或0.11-1 µM)培育16小時。細胞用PBS洗滌且細胞集結粒用冰冷蛋白溶解緩衝液培育，其含有蛋白酶抑制劑混合液(1/200；Calbiochem)及磷酸酶抑制劑(20 mM對硝苯基磷酸酯(PNPP)、20 mM β-甘油磷酸酯及300 nM岡田酸)。西方墨點法(WB)分析藉助於標準技術來進行。墨點與一下各者一起培育：偵測抗體之β-連環蛋白(1/2,500；BD轉導)、p53 (DO-1&1801融合瘤混合物；來自各者之上澄液的1:20稀釋度)、CKIα (C-19；1/1,000；聖塔克魯斯生物技術(Santa Cruz Biotechnology))及磷酸-組蛋白H2AX (S139；1/1,000；密理博(Millipore))。二級抗體為HRP-連接之山羊抗小鼠、山羊抗兔及兔抗山羊抗體(均為1/10,000；傑克遜(Jackson))。墨點使用ECL (GE Healthcare)顯影。訊號強度對應於β-連環蛋白及p53穩定及H2AX之磷酸化(γH2AX-DNA損傷之標記物)-CKIα抑制之指標(Elyada等人， Nature 1991)，其藉由ImageJ軟體分析。相對訊號強度描繪於表1中(亦參見圖1中)，其中值1對應於經模擬(DMSO)處理細胞之訊號。表 1 - 本發明化合物之活性
為較佳理解揭示於本文中之標的並且例示其可如何實務上進行，現將參見隨附圖式僅以非限制性實例的方式描述實施例，其中： 圖1展示RKO細胞中之劑量-反應分析。將RKO細胞用指定濃度之化合物或用單獨的(-)媒劑(DMSO)在37℃下培育16小時，且藉由西方墨點法分析。展示β-連環蛋白及p53穩定及H2AX之磷酸化(γH2AX) (DNA損傷之標記物)的西方墨點法訊號。

Claims (46)

  1. 一種具有式(I)之化合物，或其立體異構物或鹽：其中： R1 及R2 各自獨立地選自H；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C1 -C5 烷氧基、直鏈或支鏈C1 -C5 醯基、C5 -C15 芳基及C3 -C7 雜芳基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：鹵離子、羥基、酯、醚、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基及醯胺；或 R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、O、NH、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、鹵離子及氰基； R3 及R4 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基：鹵離子、羥基、烷氧基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、酯及醯胺；或 R1 或R2 連同R3 及其各自所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、NH、O、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、羰基及鹵離子； W、X、Y及Z各自選自CH、CR5 、CR5c 、NH、N及S；其限制條件為W、X、Y及Z中之至少一者選自NH、N及S；且其限制條件為當W為N且Z為N時，則X為CR5c ； n為選自0及1之整數； R5 選自OH、NH2 及鹵離子；R5c 選自OH及NH2 ； R8 選自H及鹵離子；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基，其各自視情況經至少一個鹵離子取代； R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基、直鏈或支鏈C2 -C8 炔基、C5 -C10 環烷基及飽和或不飽和4至6員雜環基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子； R7 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基，其各自獨立地經以下中之至少一者取代：C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基：鹵離子、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、酯、醚及醯胺。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C5 烷氧基：鹵離子、羥基、酯及醯胺。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之C1 -C5 醯基：鹵離子、羥基、酯、醚及醯胺。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1 及R2 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之C5 -C15 芳基：鹵離子、羥基、酯、醚及醯胺。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4 為H。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 及R4 為H。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 為鹵離子。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5 為NH2 。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R5 為OH。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R8 選自H、Cl及直鏈或支鏈C1 -C4 烷基。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R8 為H。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 及R2 中之至少一者為H。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C5 -C10 環烷基及飽和或不飽和4至6員雜環基；且R7 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基，其經以下中之至少一者取代：C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C5 -C10 環烷基及4至6員飽和雜環基。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R7 為經C3 -C7 環烷基及羥基中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、飽和及不飽和或芳族4至6員雜環基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、鹵離子、羥基及CF3 。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R7 為經至少一個C3 -C7 環烷基取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環，該環視情況包括以下中之至少一者：N、O、NH、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、羥基、鹵離子及氰基。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成包括N及O中之至少一者的4至7員飽和環。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成視情況包括N及O中之至少一者的4至7員芳環。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R3 及R4 為H。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 或R2 連同R3 及其所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環，該環視情況包括以下中之至少一者：N、NH、O、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、羥基、羰基及鹵離子。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R1 或R2 連同R3 及其所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環，該環包括NH、O及C=O中之至少一者。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為1。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中n為0。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物，其中W、X、Y及Z中之一者為N。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中W、X、Y及Z中之兩者為N。
  30. 如請求項27之化合物，其中W、X、Y及Z中之兩者獨立地選自NH、N及S。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其選自以下，其中R1 -R8 如上文所定義： 。
  32. 如前述請求項中任一項之化合物，其選自以下： 。
  33. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  34. 一種在有需要之個體中抑制酪蛋白激酶I (CKI)及介白素-1受體相關之激酶1 (IRAK1)中之至少一者的方法，其包含向該個體投與至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  35. 一種在有需要之個體中抑制酪蛋白激酶I (CKI)之方法，其包含向該個體投與至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  36. 一種在有需要之個體中抑制介白素-1受體相關之激酶1 (IRAK1)之方法，其包含向該個體投與至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  37. 一種在有需要之個體中治療與惡性病狀有關之病狀、症狀或疾病的方法，其包含向該個體投與至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  38. 如請求項37之方法，其中該惡性病狀為癌症。
  39. 如請求項38之方法，其中該癌症具有WT p53。
  40. 如請求項39之方法，其中該WT p53為化合物療效之生物標記。
  41. 如請求項38之方法，其中該癌症選自白血病、多發性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、乳癌、前列腺癌及結腸直腸癌。
  42. 如請求項37之方法，其中該惡性病狀選自血液惡性病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性骨髓白血病(AML)、黑色素瘤、ER陰性乳癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)及頭頸癌。
  43. 如請求項34至42中任一項之方法，其進一步包含在該個體中誘導癌症免疫療法反應。
  44. 一種用於在有需要之個體中誘導免疫療法反應之方法，該方法包含向該個體投與至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  45. 一種在有需要之個體中治療發炎及免疫相關病症之方法，其包含向該個體投與至少一種如請求項1至32中任一項之化合物。
  46. 一種具有式(I)之化合物，或其立體異構物或鹽：其中： R1 及R2 各自獨立地選自H；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C1 -C5 烷氧基、直鏈或支鏈C1 -C5 醯基、C5 -C15 芳基及C3 -C7 雜芳基，其各自視情況經以下中之至少一者取代：鹵離子、羥基、酯、醚、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基及醯胺；或 R1 及R2 連同其所連接之氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、O、NH、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、鹵離子及氰基； R3 及R4 各自獨立地選自H、及視情況經以下中之至少一者取代之直鏈或支鏈C1 -C8 烷基：鹵離子、羥基、烷氧基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、酯及醯胺；或 R1 或R2 連同R3 及其各自所連接之碳及氮原子形成4至7員飽和環、不飽和環或芳環，該環可視情況包括以下中之至少一者：N、NH、O、C=N、C=O及SO2 ，且可視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C5 烷基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、羥基、羰基及鹵離子； W、X、Y及Z各自獨立地選自CH、CR5 、NH、N及S；其限制條件為W、X、Y及Z中之至少一者選自NH、N及S；其限制條件為，當W為N且Z為N時，則R8 為除H以外的； n為選自0及1之整數； R5 選自OH、NH2 及鹵離子； R8 選自H及鹵離子；及直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基，其各自視情況經至少一個鹵離子取代； R6 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基、直鏈或支鏈C2 -C8 炔基、C5 -C10 環烷基及飽和或不飽和4至6員雜環基；其各自視情況經以下中之至少一者取代：直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子；且 R7 選自直鏈或支鏈C1 -C8 烷基、直鏈或支鏈C2 -C8 烯基及直鏈或支鏈C2 -C8 炔基；其各自獨立地經以下中之至少一者取代：C3 -C7 環烷基、4至6員雜環基、C5 -C15 芳基、C3 -C7 雜芳基、鹵離子、羥基及C1 -C5 烷基鹵離子。
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