TW201835036A - 製備1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明有關一種以相對於異構體1-甲基-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-醇的含量高選擇性製備1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的方法，其中4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯與甲基肼在1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇存在下反應：4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯和甲基肼在1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇存在下接觸，並在1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇存在下反應。
Description
本發明有關一種以相對於異構體1-甲基-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-醇的含量高選擇性製備1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的方法，其中4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯與甲基肼在1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇的存在下反應：4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯和甲基肼在1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇存在下接觸，並在1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇存在下反應。
如果沒有另外說明，則使用以下縮寫：
ETFAA 4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯，式（3）化合物；
3-MTP 1-甲基-5-（三氟甲基）-1H-吡唑-3-醇，式（2）化合物，異構體；
5-MTP 1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇，式（1）化合物。
5-MTP可用作藥物和農業化學品（例如除草劑，如派羅克殺草碸（pyroxasulfone））生產中的中間體。
Lee等人，J.Heterocyclic Chem. 1990,27,243-245公開了製備5-MTP的方法：將甲基肼在室溫下加入到ETFAA和水的混合物中。反應平息後，混合物保持回流2小時。產量為24.2g（49％）5-MTP和4.2g（8％）3-MTP，選擇性為6:1。
EP1767528A1和EP1990336A1均在相同的參考實施例1中公開了製備5-MTP的方法：將ETFAA溶解於2當量乙酸中，在10℃下在1小時內加入甲基肼水溶液，然後將溶液在室溫下攪拌1小時，然後在80℃下攪拌5小時。收率為86.5％。對參考實施例1的重複顯示了如本發明的比較例1中所述的選擇性為96:4。
Dai等人，J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 10805-10810在第10806頁上在右欄底部的最後一段公開了1-甲基-5-羥基-3-（三氟甲基）吡唑（6）的合成。該實施例的重複，參見本文比較實施例2，其顯示了粗產物中5-MTP的低收率以及5-MTP：3-MTP的高比例。
US2011 / 0071150A1在[577]段中公開了2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇的製備。本實施例的重複，參見本文的比較實施例1，其顯示了粗產物中5-MTP的低收率以及5-MTP：3-MTP的高比例。
需要一種製備5-MTP的方法，該方法以與現有技術已知的相比更高的產率和更高的選擇性提供5-MTP，並且不需要使用化學計量或甚至更高量的乙酸。也期望更好的過濾和洗滌行為。該方法也不需要添加溶劑。
出乎意料的是，通過使ETFAA與甲基肼在已經存在有5-MTP的情況下反應，並且從反應一開始就如此，可以提高選擇性，並且產率高。不需要使用化學計量或甚至更高量的乙酸，因此與分別在EP 1 767 528 A1和EP 1 990 336 A1的參考例1中公開的方法相比，該方法的成本顯著較低。
5-MTP以大晶體形式獲得，其允許快速和有效的過濾和洗滌，此外晶體具有類似片狀的形狀，其中現有技術提供了針狀晶體。這種改進導致更好的過濾和洗滌行為。
本發明的主題是製備式（1）化合物的方法；
該方法包括步驟ST1；
ST1包含式（3）化合物與甲基肼的反應REAC1；
其中，
REAC1在式（1）化合物存在下進行；
式（3）化合物和甲基肼在式（1）化合物存在下接觸並在式（1）化合物存在下反應。
式（1）化合物，式（2）化合物和式（3）化合物可以採用各種互變異構形式，這取決於例如溶劑或pH，因此它們的結構式包含任何各自的互變異構體形式。
優選地，式（1）化合物以式（3）化合物的莫耳量的至少0.1倍，更優選至少0.5倍，甚至更優選至少0.75倍，尤其是至少1倍，更特別至少2倍，甚至更特別是至少3倍，特別是至少3.5倍的莫耳量存在。
優選甲基肼作為水溶液使用；更優選甲基肼以30至50％（w/w）、甚至更優選35-45％（w/w）的水溶液使用。
優選地，甲基肼的莫耳量是式（3）化合物的莫耳量的0.9-1.5倍，更優選0.95-1.25倍，甚至更優選0.98-1.15倍。
使用亞化學計量量的甲基肼的目的是避免在最終產品和任何廢物流中殘留高度毒性的甲基肼。
REAC1可以在酸ACID1存在下進行。 ACID1優選用作REAC1中的催化劑。式（3）化合物和甲基肼可以在酸ACID1存在下接觸並且可以在ACID1存在下反應。
優選地，ACID1選自硫酸，乙酸，三氟乙酸，H3
PO4
，甲磺酸，甲酸，聚合磺酸樹脂及其混合物；更優選地，ACID1選自硫酸，乙酸，三氟乙酸，H3
PO4
，甲磺酸，聚合磺酸樹脂及其混合物；甚至更優選地，ACID1選自硫酸，乙酸，三氟乙酸，聚合磺酸樹脂及其混合物。
聚合磺酸樹脂優選為酸性陽離子交換樹脂，更優選為強酸性陽離子交換樹脂，例如用於非均相酸催化中。
優選地，聚合磺酸樹脂具有：1000至1000000D的平均分子量；和/或優選每千克樹脂1至15，更優選1至11.6，甚至更優選1至10，尤其是1至8，更特別是1至7當量的酸性中心（acid sites）濃度；和/或優選1至650，更優選1至560，甚至更優選1至450，特別是1至350，更特別是50至650，甚至更特別是1至560，特別是50至450，更特別是50至350的酸值；和/或優選4至800目，更優選4至400目的細微性。
酸性中心的濃度由Master Test Method MTM 0232, Edition 1.4, ©Rohm and Haas Company, 1998測定，其中催化劑揮發性由Master Test Method MTM 0126, Edition 1.6, ©Rohm and Haas Company, 2000測定。
酸值根據DIN EN ISO 3682測定。酸值的進一步解釋及其與酸性中心濃度的關係參見“BASF Handbuch Lackiertechnik”，Artur Goldschmidt和Hans-Joachim Streitberger，Vincentz Verlag，2002，ISBN 3-87870-324-4，第2.3.2.2章（第272至273頁）。根據其中的教導，每千克1當量的酸性中心濃度等於56的酸值，因此每千克4.7當量的酸性中心濃度等於酸值263。
特別地，聚合磺酸樹脂選自磺化聚苯乙烯樹脂，與二乙烯基苯交聯的磺化聚苯乙烯樹脂和聚（2-丙烯醯氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸）。
與二乙烯基苯交聯的磺化聚苯乙烯樹脂也稱為二乙烯基苯 - 苯乙烯磺酸共聚物。
聚合物磺酸樹脂的一個例子是Amberlyst® 15 DRY。
優選地，在該方法中使用的任何ACID1的莫耳量為式（3）的化合物的莫耳量的0.001至0.25倍，更優選0.005至0.2倍，甚至更優選0.005至0.15倍，特別是0.005至0.125倍，更特別是0.01至0.125倍，甚至更特別是0.05至0.125倍。
在另一個優選的實施方案中，在該方法中使用的任何ACID1的莫耳量為式（3）化合物莫耳量的0.001至0.25倍，更優選0.005至0.25倍，甚至更優選0.01至0.25倍，特別是0.01至0.2倍，更特別是0.05至0.2倍，甚至更特別是0.05至0.15倍，特別是0.05至0.125倍。
優選地，REAC1中乙酸的量不超過1當量，更優選不超過0.5當量，甚至更優選不超過0.25當量，尤其不超過0.2當量，更特別不超過0.15當量，甚至更特別不超過0.125當量，基於式（3）的化合物的莫耳量計算；更優選地，ACID1在REAC1中不超過1當量，更優選不超過0.5當量，甚至更優選不超過0.25當量，尤其不超過0.2當量，更特別不超過0.15當量，甚至更特別不超過0.125當量，基於式（3）的化合物的莫耳量計算。
在優選實施例中，ACID1不被添加到REAC1。
在更優選的實施方案中，不向REAC1添加酸。
在一個優選實施例中，REAC1在不存在ACID1的情況下進行。
在更優選的實施方案中，REAC1在不存在酸的情況下進行。
優選地，式（3）化合物和甲基肼在式（1）化合物存在下接觸並且在式（1）化合物存在下反應。
優選地，REAC1中的反應溫度TEMP1REAC為至少40℃，更優選至少50℃，甚至更優選至少60℃，尤其至少70℃，更特別至少80℃，甚至更特別是至少100℃，特別是至少110℃。
優選地，TEMP1REAC高達180℃，更優選高達170℃，甚至更優選高達160℃，特別是高達150℃。
TEMP1REAC的任何上限都可以與TEMP1REAC的任何下限相結合；優選TEMP1REAC為40-180℃，更優選50-180℃，甚至更優選50-170℃，尤其是60-160℃，特別是70-150℃，甚至更優選80℃至150℃，特別是100至150℃，更特別是110至150℃。
優選地，在REAC1中，式（3）的化合物和甲基肼在溫度TEMP1CONT下接觸並在TEMP1REAC下反應。
優選地，TEMP1CONT具有與TEMP1REAC相同的值和範圍。
優選地，REAC1在0.1-10巴，更優選0.1-5巴，甚至更優選0.5-5巴，特別是0.5-2.5巴的壓強下進行。
REAC1的壓強可以根據所選擇的TEMP1CONT、所選擇的TEMP1REAC以及當使式（3）的化合物和甲基肼接觸時形成的反應混合物的沸點來調節。
優選地，REAC1的反應時間TIME1REAC為0.1秒至12小時，更優選1秒至8小時，優選10秒至6小時，甚至更優選10秒至4小時。
優選地，ST1可以包含在REAC1期間或之後進行的蒸餾DIST1，其中乙醇被蒸餾掉；更優選地，在DIST1中蒸餾除去乙醇和水。
優選蒸餾出的乙醇是在REAC1期間形成的乙醇。
在DIST1期間或之後，可以將水加入到反應混合物中。
REAC1可以在溶劑SOLV1存在下進行。
SOLV1優選選自乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙腈，戊腈，C1-8
醇和它們的混合物。
更優選地，SOLV1選自乙酸丁酯，戊腈，C4-8
醇和它們的混合物；
甚至更優選地，SOLV1選自乙酸丁酯，戊腈，C4-6
醇及其混合物。
優選地，REAC1在含水介質中進行。
優選地，REAC1在不添加SOLV1的情況下進行。
更優選地，REAC1在不添加溶劑的情況下進行。
當REAC1在不添加溶劑的情況下進行時，則REAC1中存在的唯一溶劑是在REAC1期間形成的乙醇。
甚至更優選地，REAC1在含水介質中進行並且不添加除水以外的溶劑。
優選地，當在水性介質中進行REAC1時，則甲基肼用作水溶液；更優選地，當REAC1在含水介質中進行且甲基肼用作水溶液時，則在REAC1期間存在的水是來自甲基肼水溶液的水；也就是不添加額外的水。
ST1可以包含添加抗溶劑ANTSOLV1。
REAC1可以在ANTSOLV1存在下進行。
ANTSOLV1優選為促進式（1）化合物沉澱的溶劑，即（1）對於式（1）化合物，ANTSOLV1優選具有低溶解度；更優選ANTSOLV1在發生結晶的低溫下時對式（1）化合物具有低溶解度，並且在例如發生蒸餾或反應蒸餾的高溫下時具有高溶解度。
ANTSOLV1優選選自ACID1，氯苯，二甲苯，均三甲苯，二氯苯，1,2-二氯乙烷及其混合物；更優選地，ANTSOLV1選自由ACID1，二甲苯，二氯苯，1,2-二氯乙烷及其混合物組成的組；甚至更優選地，ANTSOLV1選自由ACID1，二甲苯，二氯苯和它們的混合物組成的組。
優選地，在ANTSOLV1不同於ACID1的情況下，則ANTSOLV1的用量為式（3）化合物的重量的0.1至10倍，更優選0.25至5倍，甚至更優選0.25至2.5倍。
優選地，在ANTSOLV1是ACID1的情況下，使用的ANTSOLV1的莫耳量是式（3）的化合物的莫耳量的0.001至0.25倍，更優選0.005至0.2倍，甚至更優選0.005至0.15倍，尤其是0.005至0.125倍，更特別是0.01至0.125倍，甚至更特別是0.05至0.125倍。
也可以僅在REAC1之後使用ANTSOLV1，這可以用於提高分離產率，特別是在結晶中。因此，在REAC1之後的結晶優選在ANTSOLV1存在下進行，或者已經在REAC1期間發生的結晶可以通過在REAC1之後添加ANTSOLV1來增強。
在ST1之後，可以通過本領域技術人員公知的方法分離和純化式（1）的化合物。這些包括例如冷卻，結晶，過濾，過濾後洗滌和乾燥。
產品在REAC1之後，DIST1期間或之後，或在冷卻期間或之後結晶。
式（1）的化合物，式（2）的化合物和式（3）的化合物是已知的化合物，其是可商購的和/或可以根據已知方法製備的。
優選地，REAC1以連續方式進行。
為了連續反應的目的，可以使用任何連續工作裝置CONTDEV，例如環形裝置LOOPDEV，微反應器，反應性蒸餾塔或連續攪拌反應容器。
通常，環流式反應器包括靜態混合裝置。
LOOPDEV優選是環流式反應器。
ANTSOLV1可以在REAC1之前或期間或之後，或者在DIST1之前或期間或之後添加。
在REAC1和DIST1同時發生的情況下（例如，如果CONTDEV是反應蒸餾塔或連續攪拌的反應容器可能是這種情況），則可以在REAC1之前或期間已經添加ANTSOLV1。否則，如果DIST1只發生在REAC1之後，那麼優選只在REAC1之後添加ANTSOLV1。
靜態混合裝置，例如靜態混合器，在化學工藝技術的所有領域已經很成熟並廣泛應用。靜態混合裝置的特點在於，與動態混合裝置相比，只有要混合的介質才會運動。液體或氣體僅通過泵送能量進行混合，而靜態混合裝置中的幾何強度確定的混合元件保持在位。諸如Fluitec, Seuzachstrasse, 8413 Neftenbach, Switzerland, 或Sulzer Ltd, Neuwiesenstrasse 15, 8401 Winterthur, Switzerland等公司是眾所周知的靜態混合裝置供應商之一。
微反應器也稱為微結構反應器，其中化學反應發生在約1mm以下的典型橫向尺寸的限制中；這種限制的最典型形式是微通道。微反應器是連續流動反應器。他們已經成功應用於實驗室、中試和生產規模。例如，Fraunhofer Institute for Chemical Technology ICT, Joseph-von-Fraunhofer Strasse 7, 76327 Pfinztal, Germany，開發並提供這種微反應器。微反應器可以包括混合單元，停留單元以及進料和出料裝置。
優選地，靜態混合裝置具有管的形式，該管包含為三種組分的流動提供障礙物並由此實現三種組分的混合的裝置。
優選地，微反應器包含以實現混合的方式佈置的微通道。
反應性蒸餾塔在本領域中是公知的，它們可以包括進料和出料裝置，用於低沸點物質和高沸點物質的出口裝置，用於加熱和冷卻的裝置，具有用於分離具有不同沸點的物質的裝置（其在本領域中已知，如填料或板）的塔。
連續攪拌的反應容器在本領域中是公知的，它們可以包括反應容器，攪拌器，用於加熱和冷卻的裝置，進料裝置和排出裝置。
式（1）的化合物，式（3）的化合物和甲基肼這三種組分可以單獨或以任何預混合形式進料到CONTDEV中，例如式（1）化合物與式（3）化合物的預混合物進料，而甲基肼單獨進料，或作為所有三種組分的預混合物進料。
優選地，在使用靜態混合裝置的情況下，DELTAP為1至10巴，更優選1至5巴，甚至更優選1至4巴，特別是1.5至4巴。
優選地，在使用連續工作的微反應器的情況下，DELTAP為5至100巴，更優選為5至50巴。
在CONTDEV中，存在式（1）的化合物。
將式（3）的化合物和甲基肼進料到LOOPDEV中，在LOOPDEV中提供反應混合物REACMIX。
LOOPDEV包括混合裝置MIXDEV和用於輸送REACMIX的裝置CONVDEV；
MIXDEV的出口連接到CONVDEV的入口，CONVDEV的出口連接到MIXDEV的入口，從而形成環流（loop）。
優選地，CONVDEV是泵。
優選地，LOOPDEV包括用於熱交換的裝置HEATDEV。
優選地，LOOPDEV包括設備HOLDUPDEV，其是用於控制停留時間的保持設備。
此外，LOOPDEV包括一個出口，出口將產品流導入下一個設備，最終提供分離。
更優選地，HEATDEV的出口連接到MIXDEV的入口，MIXDEV的出口連接到HOLDUPDEV的入口，HOLDUPDEV的出口連接到CONVDEV的入口，CONVDEV的出口連接到HEATDEV的入口。
優選地，出口位於CONVDEV之後，更優選位於CONTDEV和HEATDEV之間。
優選將式（3）的兩種組分化合物和甲基肼進料到HEATDEV和MIXDEV之間的LOOPDEV中。
式（3）的兩種組分化合物和甲基肼可以相對於在LOOPDEV中REACMIX的流動方向以任何空間順序進料到LOOPDEV中。式（3）的化合物和甲基肼也可以預先混合，得到混合物，然後可以以所述混合物的形式進料到LOOPDEV中。
優選將式（3）的化合物和甲基肼分別進料LOOPDEV中。
在所述環流中的停留時間RESTIME由下式定義
VOLTOT的單位是[升]，FLOWTOT的單位是[升/小時]。根據需要設置FLOWTOT來選擇RESTIME。
優選地，REACMIX在LOOPDEV中的停留時間RESTIME為10秒至6小時。
通常混合物在所述環流中的時間也是TIME1REAC，即TIME1REAC對應於RESTIME。 TEMP1REAC越高，可以選擇的RESTIME越短。
優選地，對於80至100℃的TEMP1REAC，RESTIME為15分鐘至6小時。
優選地，對於100至120℃的TEMP1REAC，RESTIME為5分鐘至3小時。
優選地，對於120至140℃的TEMP1REAC，RESTIME為1分鐘至1小時。
優選地，對於140至160℃的TEMP1REAC，RESTIME為10秒至30分鐘。
在REAC1期間存在的式（1）化合物的量的上限取決於REAC1的轉化率和收率。例如，如果轉化率為90％，那麼顯然存在於REAC1中的式（1）化合物的莫耳量可以高達式（3）化合物的莫耳量的9倍，在轉化率為99.9％的情況下，存在於REAC1中的式（1）化合物的莫耳量可以高達式（3）化合物莫耳量的999倍。
因此，在REAC1期間存在的式（1）化合物的莫耳量的上限可以優選高達式（3）化合物的莫耳量的50倍，更優選高達100倍，甚至更優選高達500倍或甚至更高。
在圖1中示意性地示出了可作為環流式反應器的LOOPDEV的非限制性示圖，並且依次包括靜態混合器（1），保持裝置（2），循環泵（3）和熱交換器（4） ，熱交換器的出口連接到靜態混合器的入口，從而形成環流式反應器。
進料1是式（3）的化合物，進料2是甲基肼，反之亦然。
進料1和進料2通過泵送入所述環流，在圖1的方案中，這在熱交換器和靜態混合器之間進行。保持裝置不是強制性要求的，但是在生產中，為了更好地控制RESTIME和在LOOPDEV中REACMIX的量，優選具有保持裝置，並且保持裝置也可以用於具有在操作過程中可能形成的任何廢氣的出口。
在循環泵和熱交換器之間安裝出口（d），出口將產品流導入下一個裝置（e），其最終提供分離。
當REACMIX在LOOPDEV中循環並且兩種進料正在運行時，代表對環流反應器的恒定輸入，分別通過測量保持裝置中的反應混合物的水準（圖1中的LI）和通過分別如圖1中的（c）和（d）所示通過調節出口來維持所述保持裝置中恒定水平來調節所述出口。
平均RESTIME通過設定兩種進料的所期望比率或通過設定在保持裝置中的反應混合物的液位或通過這兩種方法來調整。
可以在循環泵和熱交換器之間測量TEMP1REAC。
優選地，在間歇反應的情況下，從REAC1開始就存在式（1）的化合物。這可以通過將式（3）的化合物和甲基肼添加到式（1）的化合物中來實施，該式（1）的化合物可以是純的式（1）化合物或者它可以是來自先前的批次產生的為式（3）化合物和甲基肼的反應的產物，該先前的批次是在式（1）化合物存在下或不存在下進行的。式（1）化合物優選以所述先前的批次的反應混合物的形式存在於REAC1中。
優選地，在REAC1作為連續反應實施的情況下，式（1）的化合物或者從開始就存在CONTDEV中，或者其通過連續反應形成並由此存在於CONTDEV中。
優選地，CONTDEV最初用水填充，並且優選用期望溫度的式（1）化合物填充。然後開始進料。
最初存在的式（1）化合物可以是純的式（1）的化合物或者它可以是來自式（3）化合物和甲基肼的先前反應的產物，所述先前的反應或者在式（1）化合物存在下或者在不存在下進行。式（1）的化合物優選以所述先前反應的反應混合物的形式存在於REAC1中。
圖2中示意性地示出了使用反應蒸餾塔的可能裝置的非限制性說明，其包括反應蒸餾塔（4）和結晶器（6）。
進料1是式（3）的化合物，進料2是甲基肼，反之亦然。
進料的入口被理解為僅僅是示意性地顯示，進入該塔的確切點可以變化。進料1和進料2可以在相同高度或不同高度進入所述塔。
水和乙醇離開所述塔的位置高於進料，優選在塔的頂部，式（1）的化合物在比進料更低的點離開塔，優選在塔的底部離開塔。
式（1）的化合物優選以與水的混合物的形式離開柱，然後優選將該混合物進料到結晶器中。
SOLV1或ANTSOLV1可以進料入所述塔，進入結晶器或兩者。優選ANTSOLV1用於促進式（1）化合物在結晶器中結晶。
水和任何溶劑也可以在結晶器中分離，優選通過蒸餾分離。
結晶後式（1）化合物的分離（5）優選以常規方式進行，例如通過過濾、洗滌和乾燥方式。
實施例
在下面的實施例中，如果沒有特別說明，以下情況適用：
選擇性是式（1）化合物：式（2）化合物的比例。選擇性由1
H-NMR和19
F-NMR確定。
HPLC：
柱：YMC-Pack ODS-A（250mm×4.6mm×5微米），YMC Europe GmbH，46539 Dinslaken，德國
梯度洗脫：洗脫液A 0.1％H3
PO4
+ 10％v/v乙腈，洗脫液B乙腈
在40°C：開始於A：B為94.4：5.6； 在50分鐘內至A：B為33.3：66.7
在230nm處的UV檢測器
HPLC的外標：5-MTP（Sigma-Aldrich，通過NMR測定為97.0％）
NMR參考：
1
H-NMR：TMS delta 0 ppm
13
C-NMR：DMSO-d6
δ 39.51ppm
19
F-NMR：1,4-二氟苯 δ-120.89ppm
粒度分佈：
dxx,3
：xx =樣品的百分比，3 =體積％
比較實施例1
重複EP 1 767 528 A1的參考例1。
收率為85.8％。
選擇性是95.2：4.8。
實施例1和實施例2
微反應器的類型：微反應器是由EHRFELD Mikrotechnik BTS GmbH, Mikroforum Ring 1, 55234 Wendelsheim, Germany分銷的Lonza Flowplate® Lab Microreactor Multiinjection SZ, 1701-1642
料流1：
4,4,4-三氟乙醯乙酸乙酯（1當量）與混合物MIXTRIPLE的混合物，所述MIXTRIPLE含有5-MTP（4當量，不存在3-MTP）31wt％/水60wt％/ EtOH 9wt％，其中wt％基於MIXTRIPLE的總重量計算
流量：4.1克/分鐘
料流2：
甲基肼水溶液40wt％
流量：0.13克/分鐘
總流量：4.23克/分鐘
料流1和料流2在微反應器中混合。
微反應器的溫度：見表1
測量從微反應器出口取樣的樣品的選擇性。
比較實施例2
重複US2011/0071150A1 第[577]段中製備2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-醇的實施例。
得到7.8g灰白色固體，產率為86.5％，表明合理重複了如第[577] 段所述的89％（8g）的收率。
19F NMR分析顯示，在該灰白色固體中，5-MTP產率為74.4％，5-MTP：3-MTP的選擇性為92.5:7.5，遠低於實施例1和2中所示的選擇性。
比較實施例3
重複進行Dai 等, J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 10805-10810在第10806頁右欄底部最後一段的合成1-甲基-5-羥基-3-（三氟甲基）吡唑（6）的實施例直到蒸發溶劑之後。
在此重複中，在所述溶劑蒸發之後和重結晶之前，獲得16.1g黃色固體，其代表粗產率為97％。
19
F NMR分析顯示，在該黃色固體中，5-MTP的收率為67.6％，5-MTP：3-MTP的選擇性為86.9：13.1，這比實施例1和2中顯示的選擇性低得多。
然後將黃色固體從乙醇中重結晶，得到4.2g，表示產率為25.5％。
19
F NMR分析顯示在該黃色固體中，5-MTP：3-MTP的選擇性為98.6:1.4。
比較例表明，Dai的合成方法產生具有高含量的3-MTP的產物，並且只有重結晶將5-MTP：3-MTP的比例提高至在實施例1和2範圍內的值。該額外的重結晶步驟增加了該方法的成本，並且此外不希望的3-MTP的高含量降低了在任何重結晶之前從反應直接獲得的產物中所期望5-MTP的相應收率。
圖1
（1）‧‧‧靜態混合器
（2）‧‧‧保持裝置
（3）‧‧‧循環泵
（4）‧‧‧熱交換器
圖2
（4）‧‧‧反應蒸餾塔
（5）‧‧‧5-MTP分離器
（6）‧‧‧結晶器
圖1為本發明示意性地示出了可作為環流式反應器的LOOPDEV的非限制性示圖；
圖2為本發明示意性地示出了使用反應蒸餾塔的可能裝置的非限制性示圖。
Claims (6)
- 一種製備式（1）化合物的方法；該方法包括步驟ST1； ST1包含式（3）化合物與甲基肼的反應REAC1；其中， REAC1在式（1）化合物存在下進行； 式（3）化合物和甲基肼在式（1）化合物存在下接觸並在式（1）化合物存在下反應； 式（1）化合物以莫耳量至少為式（3）化合物莫耳量的0.1倍的量存在。
- 根據請求項1所述的方法，其中， REAC1在酸ACID1存在下進行； ACID1優選選自硫酸、乙酸、三氟乙酸、H3 PO4 、甲磺酸，甲酸、聚合磺酸樹脂及其混合物； ACID1的莫耳量為式（3）的化合物的莫耳量的0.001至0.25倍，更優選0.005至0.2倍，甚至更優選0.005至0.15倍，尤其是0.005至0.125倍，更特別是0.01至0.125倍，甚至更特別是0.05至0.125倍。
- 根據請求項1所述的方法，其中， REAC1是在沒有酸的情況下進行的。
- 根據請求項1至3中的一項或多項所述的方法，其中： REAC1的反應溫度TEMP1REAC為至少40°C。
- 根據請求項1至4中的一項或多項所述的方法，其中： REAC1在不添加溶劑的情況下進行。
- 根據請求項1至5中的一項或多項所述的方法，其中： REAC1後加入抗溶劑ANTSOLV1； ANTSOLV1優選選自ACID1、氯苯、二甲苯、均三甲苯、二氯苯、1,2-二氯乙烷及其混合物； ACID1如請求項2所定義。
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