TW201834699A - 使組織與腫瘤成像之組成物及方法 - Google Patents
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Abstract
本說明書提供利用可溶解或因為蝕刻劑(etchant)而變得不活化之追蹤劑來增加追蹤劑在感興趣組織/腫瘤中濃度與在其他組織/腫瘤和血液中濃度的差異，以使得組織以及腫瘤在活體內成像的組成物及方法。
Description
本申請案請求於2016年11月3日提申之美國臨時申請案第62/416,885號的優先權權益，該件臨時申請案以全文引用的方式併入本文。
依據國家衛生研究院授予之許可號R01CA167174及R01CA152327，本發明係受政府所資助。政府於本發明中享有某些權利。
本發明大體上是有關於使用可蝕刻追蹤劑使組織與腫瘤在活體內成像的組成物以及方法。
組織以及腫瘤成像受專一性不足所困擾(Yu et al.,ACS Nano 9：6655-6674(2015))。設計用於活體內成像的奈米探針習慣上專注在探針特性(諸如尺寸、表面塗覆與訊號強度)的最佳化，使得標靶靈敏度與專一性達到最高(Choi et al.,Nat Nanotechnol 5：42-47(2010)；Barreto et al.,Adv Mater 23：H18-H40(2011)；Chen et al.,Nat Mater 12：445-451(2013))。比腎過濾閾值(~6-8nm)更大的奈米粒子已被用於盡力促使奈米粒子循環更久以及更多奈米粒子累積在腫瘤中(Yu et al.,ACS Nano 9：6655-6674(2015))。但是，過長的清除期會增加背景訊號，特別是在單核吞噬細胞系統(MPS)(例如肝臟與脾臟)中。儘管使用聚乙二醇(PEG)進行表面修飾會降低肝臟庫弗氏細胞(Kupffer cells)的非專一性吸收，但是對於不是透過腎臟清除的奈米粒子來說，腫瘤對肝臟比(T/Li)通常會隨著時間而降低，降低影像對比(Jokerst et al., Nanomedicine 6：715-728(2011)；Gao et al.,Bioconjugate Chem 21：604-609(2010))。因此，需要以更高的專一性使組織與腫瘤在活體內成像的組成物及方法。
本發明一部分是基於發現到，使用可溶解或因為蝕刻劑而變得不活化之追蹤劑使組織及腫瘤在活體內成像的組成物及方法。蝕刻劑能夠增加追蹤劑在感興趣組織/腫瘤中濃度與在其他組織/腫瘤和血液中濃度的差異，使得對比度指數(contrast index)增加為至少五，例如至少六、七、八、九、10、12、15、18、20、25、50或至少100。
因此，在一個態樣中，本說明書提供在個體體內使組織或腫瘤成像的方法。該等方法包括向該個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；以及進行該個體的第一次成像，其中該等方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像。在一個具體例中，該等方法可包括向該個體第二次投與組織或腫瘤標定追蹤劑；向該個體第二次投與蝕刻劑；以及進行該個體的第二次成像，其中向該個體第二次投與組織或腫瘤標定追蹤劑是在進行該個體的第一次成像之後約10至30分鐘進行，且其中第二次成像以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像。
在另一個態樣中，本揭示內容的特徵為在個體體內選擇性地向組織或腫瘤遞送治療劑的方法。例如，該等方法可包括向該個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑，其中該追蹤劑結合至治療劑；以及向該個體投與蝕刻劑。在一個具體例中，該等方法可包括進行該個體的成像，其中該等方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像。
在又另一個態樣中，提供自帶有或懷疑帶有腫瘤的個體移除腫瘤的方法。該等方法可包括向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；進行該個體的成像以鑑別腫瘤，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像；以及移除腫瘤。
在一個態樣中，本說明書提供在個體體內偵測腹膜癌的方法，其中該等方法可包括向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體腹膜內投與蝕刻劑；以及進行該個體的成像，其中該方法以至少五的對比度指 數取得組織或腫瘤的影像。
特徵還在於用於在個體體內偵測癌前病灶的方法。該等方法可包括向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；以及進行該個體的成像，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像。
在又另一個態樣中，特徵為向有需要的個體之組織或腫瘤中的期望部位選擇性投與療法(例如放射線療法及/或化學療法)的方法。該等方法可包括向該個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；進行該個體的成像，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像；以及基於成像，向該個體之組織或腫瘤中的期望部位投與療法。
本揭示內容亦提供一種奈米系統，其中該奈米系統具有標定劑；光致發光、磁性或放射化學追蹤劑，其中該追蹤劑不包含銀；以及膜不透性蝕刻劑。
在本文所揭示之方法或奈米系統的任一者中，追蹤劑可含有鋅(Zn2+)、汞(Hg2+)以及硒(Se2-)，例如ZnxHg1-xSe。在一些具體例中，追蹤劑具有鋅(Zn2+)、銀(Ag+)以及硒(Se2-)。在一個具體例中，追蹤劑具有硫化錳鋅(MnxZn1-xS)、硒化錳鋅(MnxZn1-xSe)、硒化鎘(CdSe)、磷化銦(InP)、硫化銅銦(CuInS)，及/或硒化銅銦(CuInSe)。在一些具體例中，追蹤劑具有磁性離子或放射性同位素。
在一個具體例中，追蹤劑為量子點。例如，量子點可具有約1nm至約50nm的核尺寸，例如約1nm至約40nm、約1nm至約30nm、約1nm至約20nm、約1nm至約10nm、約1nm至約5nm、約5nm至約40nm、約10nm至約40nm、約20nm至約40nm、約30nm至約40nm，或約5nm、10nm、20nm、30nm、40nm，或約50nm。在一些情況下，汞(Hg2+)被摻雜在量子點核內。在一些具體例中，量子點具有硫化鋅(ZnS)殼。
在一個具體例中，追蹤劑具有下列或經下列塗覆：聚乙二醇、聚葡萄糖、L-半胱胺酸、白蛋白，及/或高分子量肽聚合物。在一些具體例中，聚乙二醇具有約100道耳頓至約80000道耳頓的平均分子量，例如PEG2000，其具有約1900道耳頓至約2200道耳頓的平均分子量，或 約500道耳頓至約10000道耳頓的平均分子量，例如約1000道耳頓至約3000道耳頓，或約1500道耳頓至約2500道耳頓。
在一個具體例中，追蹤劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，及/或顱內投與。
在一些具體例中，追蹤劑是藉由在投與追蹤劑之前投與，及/或與追蹤劑(組織標定劑)一起投與而標定組織。在一個具體例中，組織標定劑包含肽、抗體或其抗原結合片段、適體，或酶。例如，組織標定劑包含含有下列胺基酸序列的肽：CGFECVRQCPERC(SEQ ID NO：9)、CAGALCY(SEQ ID NO：10)、CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)、CAQK、VHPKQHRGGSKGC(SEQ ID NO：11)或CDAGRKQKC(SEQ ID NO：12)。在一些具體例中，組織標定劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，及/或顱內投與。
在一個具體例中，追蹤劑是藉由在投與追蹤劑之前投與，及/或與追蹤劑(腫瘤標定劑)一起投與而標定腫瘤。在一些具體例中，腫瘤標定劑包含肽、抗體或其抗原結合片段、適體，或酶。在一個具體例中，腫瘤標定劑包含含有下列胺基酸序列的肽：CRGDKGPDC(SEQ ID NO：1)、CRGDRGPDC(SEQ ID NO：2)、CGNKRTR(SEQ ID NO：3)、CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)、CRNGRGPDC(SEQ ID NO：5)、CKRGARSTC(SEQ ID NO：6)、AKRGARSTA(SEQ ID NO：7)、CendR肽，或uPARCendR肽。在一些具體例中，腫瘤標定劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，及/或顱內投與。
在一個具體例中，蝕刻劑包含金屬螯合劑。在一些具體例中，蝕刻劑包含銀、銅、鉍、錳、銦、金、錫、鎳、鐵、鈷及/或鋅。在一個具體例中，蝕刻劑包含Ag(S2O3)2 3-(Ag-TS)、帶有CuSO4的青黴胺(penicillamine)(Cu-Pen)、硫代硫酸銅(Cu-TS)、去鐵胺鐵(iron desferoxamine)、AgNO3、K3Fe(CN)6及/或Hg(ClO4)2。在一些具體例中，蝕刻劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，及/或顱內投與。
在一個具體例中，個體是藉由光激發與發射偵測而成像。例如，個體可在約550nm至約850nm的波長下成像。在一些具體例中，個體 是藉由正子發射斷層攝影術而成像。在一個具體例中，個體是藉由磁共振成像而成像。
在一些具體例中，個體為哺乳類，例如人類。在一個具體例中，個體帶有或懷疑帶有腫瘤，例如乳房、胰臟、肺臟、肝臟、胃、腸、前列腺及/或腦的腫瘤。在一些具體例中，個體帶有或懷疑帶有胰管腺癌、腹膜癌，或胰臟上皮內腫瘤。
如本文所用，當用來指數值範圍、截止值或特定數值時，「約」用以表示那個引用的數值可能偏離所列數值至多為10%。因此，術語「約」用於含括偏離指定數值±10%或更少的變化、±1%或更少的變化、±0.5%或更少的變化，或±0.1%或更少的變化。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語具有本發明所屬技藝中具有通常技藝者一般所理解的意思。在此說明使用於本發明中的方法以及材料；也可以使用技藝中已知的其他適當方法與材料。材料、方法以及實例僅作為說明，而不希望具有限制性。本文提到的所有公開文件、專利申請案、專利案以及其他參考資料以整體引用的方式併入。若有衝突，由本說明(包括定義)決定。從以下詳細說明以及圖式，還有從申請專利範圍，本發明的其他特徵以及優點將變得清楚。
圖1A為ZHS-QD的TEM影像。比例尺，20nm。
圖1B為柱狀圖，顯示在以Ag-TS活體外蝕刻之前與之後使用DLS所測量的ZHS-QD尺寸。每組n=6。
圖1C為折線圖，顯示ZHS-QD於蝕刻之前與之後在450nm下激發的PL光譜。
圖1D描繪在785nm下激發之ZHS-QD的PL光譜。插入圖顯示在有與沒有用Ag-TS蝕刻的情況下於800nm頻道(其使用785nm激發)與白光下利用Li-Cor Pearl Impulse小型動物成像器所成像的ZHS-QD。
圖1E為柱狀圖，顯示使用Pearl Impulse成像器在800nm頻道下於合成後第1天以及第172天(6個月)所測量之ZHS-QD的PL強度。粒子儲存在4℃、暗處下。每組n=5。
圖1F為顯微圖片，顯示在800nm頻道下所成像之經ZHS-QD靜脈內 注射的小鼠的血管分布。
圖1G描繪ZHS-QD蝕刻的機制。Ag-TS為ZHS-QD提供了與Zn2+和Hg2+交換的Ag+，其破壞QD的PL。
圖1H為柱狀圖，顯示藉由ICP-OES所測量之Ag-TS蝕刻引起Zn2+與Hg2+自ZHS-QD活體內釋放。柱狀代表超過未蝕刻組的倍數。每組n=3。
圖1I為小鼠在多次靜脈內注射ZHS-QD與蝕刻劑之後的一組九個NIR影像。在Pearl成像器下使用800nm頻道使小鼠成像。注意到可利用以10分鐘間隔交替注射ZHS-QD與蝕刻劑來進行重複成像。n=3。
圖1J為一組三個圖，顯示依據ICP-OES從注射PBS或ZHS-QD接著30分鐘後腹膜內注射PBS或1x Ag-TS之小鼠的組織、血清(Se)、糞便(F)以及尿液(U)樣品中所測得的Hg2+濃度。在蝕刻之後1小時、24小時以及10天收集樣品。每組n=3。H，心臟；Li，肝臟；Sp，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟；B，腦。統計學，史徒登氏t檢定；誤差槓，平均+SEM；ns，不顯著；***P<0.001。
圖2A為一組在指定時間點的原始影像。箭頭表示腫瘤位置。注意接受iRGD、ZHS-QD以及蝕刻劑的腫瘤專一性訊號。
圖2B為折線圖，顯示每單位面積腫瘤中的螢光訊號相對於時間進行作圖。iRGD預注射明顯增加腫瘤訊號。蝕刻在各組中將腫瘤訊號降低至相似程度，指出蝕刻劑被動進入腫瘤，不論是否有肽預注射。
圖2C為折線圖，顯示在腫瘤區域中進行蝕刻之後，iRGD組中的CI為指數增加。
圖2D為使用Pearl成像器在蝕刻後40分鐘進行的一組兩個乳房腫瘤小鼠整體影像。箭頭指出腫瘤位置。
圖2E顯示小鼠體內的腫瘤專一性螢光，在深度麻醉下犧牲小鼠、驗屍，並且再次成像以更詳細地研究QD生物分布。箭頭指出腫瘤位置。
圖2F顯示腫瘤以及器官，其收集自小鼠並且用Pearl成像器成像。
圖2G為一組柱狀圖，顯示在所收集組織中每單位面積的螢光訊號(左圖)以及基於離體成像的T/Li比(右圖)。B，腦；H，心臟；Li，肝臟；S，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟；T，腫瘤。
圖2H為一組腫瘤切片的共焦顯微圖。比例尺，50μm。插入圖為腫 瘤血管的放大圖。注意QD廣泛地分布在血管外腫瘤空間，與血管分布的共位最少。統計學，ANOVA(b與c)或史徒登氏t檢定(g)；誤差槓，平均+SEM；ns，不顯著；*P<0.05；***P<0.001。
圖3A顯示小鼠的活體內整體影像，小鼠經麻醉並且用Li-Cor Pearl Impulse成像器在白光與800nm頻道下成像。箭頭指出腫瘤位置。在深度麻醉下犧牲小鼠並且收集腫瘤與器官供使用Pearl成像器的離體成像。
圖3B為一組兩個柱狀圖，顯示在所收集組織中每單位面積的螢光訊號(左圖)以及基於離體成像的T/Li比(右圖)。
圖3C為一組腫瘤切片的共焦顯微圖。藍色，DAPI；紅色，CD31、ER-TR7或α-SMA；綠色，ZHS-QD；比例尺，50μm；P表示PanIN。插入圖顯示含有PanIN的區域。統計學，史徒登氏t檢定；誤差槓，平均+SEM；ns，不顯著；*P<0.05；**P<0.01。B，腦；H，心臟；Li，肝臟；S，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟；T，腫瘤。
圖3D是使用透過循環遞送之腫瘤穿透可蝕刻ZHS-QD的腫瘤專一性成像簡圖。上圖：ZHS-QD(綠色粒子)，單獨注射時，主要累積在MPS中。一些QD可能因為EPR效應而進入血管外腫瘤組織。中圖：預注射iRGD促使外滲以及呈腫瘤專一性的ZHS-QD細胞內化。QD最後也累積在MPS中。下圖：在ZHS-QD之後投與的蝕刻劑已穿透入腫瘤，淬滅循環的QD並且使進入MPS螢光QD降至最低，產生高度腫瘤專一性訊號。
圖4A為PL光譜在460nm下激發的TEM影像。
圖4B為使用Li-Cor Pearl Impulse成像器在800nm頻道與白光下所取得的TEM影像。
圖4C為在用1x Ag-TS蝕刻之前與之後，ZAS-QD的TEM影像。比例尺，20nm。
圖4D顯示小鼠的活體內整體影像，小鼠經麻醉並且針對發光(Lum)用Xenogen IVIS以及Li-Cor Pearl成像器在800nm頻道下成像。
圖4E顯示小鼠的影像，其在深度麻醉下犧牲、驗屍，並且再次成像以更詳細地研究QD生物分布。
圖4F顯示腫瘤以及器官，其收集自小鼠並且離體成像。
圖4G為柱狀圖，顯示在腹膜腫瘤與非腫瘤組織中，每單位面積的螢光訊號。統計學，ANOVA；誤差槓，SEM；ns，不顯著；*P<0.05；***P<0.001。B，腦；H，心臟；Li，肝臟；S，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟。
圖4H為柱狀圖，顯示基於離體成像結果，在iRGD組中皮下腫瘤相對於腹膜腫瘤之每單位面積的螢光訊號。統計學，史徒登氏t檢定；誤差槓，平均+SEM；ns，不顯著；*P<0.05；***P<0.001。B，腦；H，心臟；Li，肝臟；S，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟。
圖4I為一組腹膜腫瘤切片的三個共焦顯微圖。比例尺，50μm。虛線顯示皮下腫瘤。
圖4J顯示一組腹膜腫瘤切片的共焦顯微圖。比例尺，50μm。
圖4K是使用腹膜內遞送之可蝕刻ZHS-QD之腹膜腫瘤成像的簡圖。左圖：腹膜內ZHS-QD附接至腫瘤以及腹膜表面。中圖：iRGD促使ZHS-QD專一性局部穿透入腹膜腫瘤。右圖：腹膜內蝕刻差異性地淬滅QD的未標定相對物，產生高度腫瘤專一性訊號。
圖5A顯示ZHS-QD受到各種化學品的活體外蝕刻。化學品在活體外被添加至ZHS-QD並且在800nm頻道下用Li-Cor Pearl成像系統予以成像。各柱狀對應於上面的筒狀。注意到一些化學品(包括Ag(S2O3)2 3-(Ag-TS)與CuSO4)有效地在活體外淬滅ZHS-QD。Zn(OAc)2升高螢光強度。統計學，ANOVA，誤差槓，平均+SEM；ns，不顯著；**，p<0.01；***，p<0.001；n=4。
圖5B為ZHS-QD在用Ag-TS蝕刻後的TEM影像。比例尺，20nm。注意到粒子尺寸類似於QD蝕刻之前顯示於圖1A中者。
圖5顯示各種QD用Ag-TS的活體外蝕刻。顯示QD在蝕刻之前與之後的PL光譜。也列出QD的發射峰。插入圖顯示在有或沒有蝕刻下所取得的螢光影像。
圖5D為經細胞穿透之QD處理接著用Ag-TS蝕刻之經培養PC-3人類前列腺癌細胞的顯微圖。PPC1細胞與經細胞穿透肽KCDGRPARPAR塗覆的CdSe/ZnS QD一起培育，該細胞穿透肽對細胞穿透受體神經纖毛 蛋白-1具有高親和力。在用Ag-TS蝕刻之前與之後取得落射螢光(epifluorescence)影像。注意到僅散布之圍核訊號在蝕刻後仍維持著。插入圖顯示圈圍區域的放大圖。比例尺，50μm。
圖5A是在有或沒有游離iRGD的情況下用ZHS-QD處理接著用Ag-TS蝕刻之經培養MCF10CA1a人類乳癌細胞的共焦顯微圖。注意到QD在iRGD存在下被吸收至細胞內，且只有細胞外QD被蝕刻。插入圖顯示圈圍區域的放大圖。比例尺，20μm。
圖6A顯示收集自接受靜脈內注射PBS或ZHS-QD，接著30分鐘後腹膜內PBS或1x Ag-TS注射之正常小鼠的NIR影像。
圖6B顯示靜脈內注射ZHS-QD與皮下注射青黴胺/CuSO4作為蝕刻劑的活體內蝕刻。在五分鐘前注射ZHS-QD的正常小鼠接受PBS或青黴胺與CuSO4呈2：1的莫耳比之混合物的三次連續注射。注意到自第一次蝕刻劑注射起約20分鐘內達到幾乎完全蝕刻。
圖7A是一組兩個柱狀圖，顯示在注射單獨PBS、PBS接著蝕刻劑(1x Ag-TS)或ZHS-QD接著PBS或蝕刻劑(1x Ag-TS)之後24小時(上圖)與一週(下圖)，如使用在小鼠中進行之血漿生物化學分析所進行的腎臟與肝臟功能分析。每組n=6。ALB，白蛋白(g/L)；ALP，鹼性磷酸酶(單位/L)；ALT，丙胺酸轉胺酶(單位/L)；AMY，澱粉酶(單位/L)；TBIL，總膽紅素(μM)；BUN，血脲氮(mM)；CA，鈣(mM)；PHOS，磷(mM)；CRE，肌酐(μM)；GLU，葡萄糖(mM)；TP，總蛋白(g/L)；GLOB，球蛋白(g/L)。統計學，ANOVA；誤差槓，SEM：四組間比較沒有一者為統計顯著。
圖7B顯示在指定治療之後一週，小鼠之H&E染色結果的主要器官沒有病理學變化。比例尺，100μm。
圖8A顯示收集自帶有正位MCF10CA1a人類乳房腫瘤或KRAS-Ink鼠類PDAC腫瘤之小鼠的非腫瘤組織的共焦顯微圖，該等小鼠接受PBS或iRGD，接著是ZHS-QD與後續蝕刻。每組n=3。比例尺，50μm。
圖8B顯示KRAS-Ink腫瘤組織的H&E染色。組織含有不同長成階段的腫瘤混合物，範圍從帶有嚴重結締組織增生、高度PanIN的胰臟組織到腫脹腺癌。n=3，比例尺，100μm。
圖9A顯示帶有MKN45P-luc腹膜腫瘤(PT)之小鼠的活體內整體成像，該等小鼠接受腹膜內共注射iRGD或PBS加上ZHS-QD以及90分鐘之後腹膜內注射蝕刻劑(1x Ag-TS)，針對發光(Lum)使用Xenogen IVIS，以及在800nm頻道與白光下Li-Cor Pearl Impulse成像器成像。每組n=3。
圖9B顯示在深度麻醉下犧牲小鼠、驗屍並且再次成像以更為詳細地研究QD生物分布。
圖9C顯示收集自小鼠並且用Xenogen IVIS與Pear成像器成像的組織。
圖9D顯示在收集組織中每單位面積的螢光訊號。統計學，ANOVA；誤差槓，SEM；ns，不顯著；***P<0.001。B，腦；H，心臟；Li，肝臟；S，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟。
圖9E顯示腫瘤的共焦顯微圖。比例尺，50μm。虛線指出PT表面。
圖9F顯示非腫瘤組織的共焦顯微圖。比例尺，50μm。虛線指出PT表面。
圖10A顯示在腹膜內共注射iRGD與ZHS-QD以及90分鐘後腹膜內注射蝕刻劑(1x Ag-TS)的情況下，於帶有MKN45P-luc腹膜腫瘤還有腹膜外MKN45P-luc皮下腫瘤(SCT)於右脅之小鼠的腹膜及皮下腫瘤的差異性探測。每組n=4。注射蝕刻劑後五分鐘在深度麻醉下犧牲小鼠、驗屍並針對發光使用Xenogen IVIS與Li-Cor Pearl成像器在800nm頻道與白光下進行成像。虛線標示SCT表面。B，腦；H，心臟；Li，肝臟；S，脾臟；Lu，肺臟；K，腎臟。
圖10B顯示所收集組織的離體成像。
圖10C顯示基於離體成像結果在SCT與PT中所計算之每單位面積的螢光訊號。統計學，史徒登氏t檢定；誤差槓，SEM；**P<0.01。
圖10D顯示SCT的共焦顯微圖。比例尺，50μm。箭頭指向對ZHS-QD為陽性的血管。
圖11A為顯示氧化鐵奈米蠕蟲在蝕刻之前與之後的卡通圖。
圖11B為折線圖，顯示NW的蝕刻抑制MRI衰變。
圖11C為柱狀圖，比較NW以及經蝕刻NW T2值。
本揭示內容提供一種奈米系統，其以高專一性以及在其他組織中的低背景(即使是在MPS中)探測組織與腫瘤，以產生感興趣組織與腫瘤的詳細活體內影像。該奈米系統一部分是基於追蹤劑組合淬滅劑(「蝕刻劑」)。該蝕刻劑透過陽離子交換快速地消除追蹤劑的訊號並且促使由追蹤劑釋放的重金屬離子的腎臟清除，剩下殘留在組織或腫瘤中的完整追蹤劑所提供的組織或腫瘤專一性訊號。在一些具體例中，該奈米系統也可包括標定劑，其有助於追蹤劑更為專一地標定感興趣的特定組織及/或腫瘤。本揭示內容提供獨特方法以達到特別專一性成像，其採用了活體內生物可相容化學反應。
所有的成像系統產生明顯數量的雜訊，而這對於追蹤劑成像來說尤其重要，因為每個立體像素所能偵測到的絕指數量事件很低。一個影像的訊號對雜訊比(SNR)通常定義為平均立體像素值相對於立體像素質之標準偏差的比。SNR隨著訊號的平方根而增加，且在合理限值內增加追蹤劑濃度對於SNR來說是有利的。但是，若個體的區域之間沒有對比，即便是SNR非常高也沒有用。對比度指數(CI)，定義為[(腫瘤區域的螢光強度-自體螢光)/(正常對側區域的螢光強度-自體螢光)]，是腫瘤專一性影像品質的一個參數(Yu et al.,ACS Nano 9：6655-6674(2015)；Jiang et al.,Proc Natl Acad Sci USA 101：17867-17872(2004))。2.5的CI對於使用光學成像的實質腫瘤專一性偵測來說是一個大致截止值(Yu et al.,ACS Nano 9：6655-6674(2015))。高CI是成像系統以及所用探針的一個期望重要部分；但是，CI至少有一部分取決於追蹤劑分布。在追蹤劑完整且濃時呈現明亮，而在被蝕刻且稀時略暗的影像中，CI定義為較高值相對於較低值的比，而較高值來自於感興趣的某個區域(例如組織或腫瘤)而較低值來自位於感興趣區域以外的分離參考區域。本發明組成物可用於以至少五(例如至少六、七、八、九、10、12、15、18、20、25、50或至少100)的CI取得感興趣區域的影像。
為了克服專一性的問題，設計出可於追蹤劑標定特定組織及/或腫瘤之後在循環中被淬滅的奈米粒子追蹤劑。在一些具體例中，該系統 以及方法可採用光致發光(PL)、磁性或放射化學追蹤劑。該系統以及方法可描述為近紅外光(NIR)PL量子點(QD)追蹤劑，儘管對於具有通常技術者來說很明確的是，該系統與方法可經改造以與許多其他類型的追蹤劑(諸如磁性或放射化學奈米粒子)一起使用。
QD具有高量子產率(QY)、對光漂白具有抗性以及可調PL(Altinoglu et al.,Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotech 2：461-477(2010)；Zrazhevskiy et al.,Nat Commun 4：1619(2013)；Wegner et al.,Chem Soc Rev 44：4792-4834(2015))。利用離子交換化學來創造帶有重金屬離子之可淬滅(離子上可蝕刻)追蹤劑的平台，當暴露於金屬螯合劑時經歷陽離子交換而破壞PL。
在一些具體例中，追蹤劑可含有鋅(Zn2+)、汞(Hg2+)以及硒(Se2-)，例如追蹤劑可為帶有ZnxHg1-xSe的QD(ZHS-QD)。在其他具體例中，追蹤劑包含鋅(Zn2+)、銀(Ag+)以及硒(Se2-)，例如ZAS-QD。追蹤劑也可以具有硫化錳鋅(MnxZn1-xS)、硒化錳鋅(MnxZn1-xSe)、硒化鎘(CdSe)、磷化銦(InP)、硫化銅銦(CuInS)，及/或硒化銅銦(CuInSe)。可逆向地留在QD中之與正子發射斷層攝影術(PET)成像有關的離子可包括Zn、Mn、Cd、Cu、In、Zr、Mo、Fe、Eu、Pt、Pd、Au、Sb、Bi、Co、Ge、Sr、Sn、Tb、Zr、Pb、Ni與許多其它者。在一些具體例中，量子點包含硫化鋅(ZnS)殼，例如MnxZn1-xS/ZnS、MnxZn1-xSe/ZnS、CdSe/ZnS、InP/ZnS、CuInS/ZnS，以及CuInSe/ZnS QD。在一些具體例中，追蹤劑具有式「ABZ」，其中「A」為任何金屬離子，「B」為任何金屬離子，而「Z」為硫(S)、硒(Se)、碲(Te)、磷(P)、碘(I)、溴(Br)、氟(F)、氧(O)或硼(B)。為了增進NIR訊號以增強穿過組織的光透射，可在量子點核內部摻雜Hg2+。
在一些具體例中，QD具有約1nm至約50nm的核尺寸，例如約1nm至約40nm、約1nm至約30nm、約1nm至約20nm、約1nm至約10nm、約1nm至約5nm、約5nm至約40nm、約10nm至約40nm、約20nm至約40nm、約30nm至約40nrm，或約5nm、10nm、20nm、30nm、40nm或約50nm。
除了金屬離子以外，也可以在本發明方法中使用磁性離子作為追 蹤劑。例如，可採用奈米粒子(例如與磁性離子摻雜的QD)並且予以蝕刻而以高CI(例如至少五的CI)提供活體內影像。圖11A顯示氧化鐵奈米蠕蟲(nanoworm，NW)的卡通圖，該氧化鐵奈米蠕蟲具有呈格子形式之鐵原子(Fe)與氧原子(O)的核化學。用磁性離子螯合劑蝕刻磁性離子會從NW結構釋放出磁性離子，留下較不具有磁性的結構。順磁性金屬離子可用作為磁性追蹤劑，包括氧化鐵、鉑鐵礦、釓離子(Gd3+)、錳離子(Mn2+)以及銅離子(Cu2+)。
放射化學追蹤劑的一些實例包括帶有發射γ之放射性核種的奈米粒子，放射性核種可包括67Ga、99mTc、111In、123I、125I、131I以及201Tl。用於PET掃描中的放射性核種通常為半衰期短的同位素，諸如11C(~20分鐘)、13N(~10分鐘)、15O(~2分鐘)、18F(~110分鐘)、68Ga(~67分鐘)、89Zr(~78.41小時)以及82Rb(~1.27分鐘)(Tavitian et al.,Textbook of in vivo Imaging in Vertebrates,ed.Ntziachristos et al.,John Wiley & Sons,Ltd.,2007))。這些放射性核種可併入奈米粒子追蹤劑以供使用於本發明方法中。
為了避免追蹤劑遭到肝臟的非專一性吸收，追蹤劑可塗覆聚乙二醇、聚葡萄糖、L-半胱胺酸、白蛋白，及/或高分子量肽聚合物。舉例來說，追蹤劑(例如QD)可塗覆平均分子量為約100道耳頓至約80000道耳頓的聚乙二醇，例如PEG2000，其具有約1900道耳頓至約2200道耳頓的平均分子量。追蹤劑也可以塗覆平均分子量為約500道耳頓至約10000道耳頓的聚乙二醇，例如約1000道耳頓至約3000道耳頓，或約1500道耳頓至約2500道耳頓。
生物可相容淬滅劑(「蝕刻劑」或金屬「螯合劑」)被開發成從追蹤劑移除未併入靶定組織或腫瘤的訊號。蝕刻劑可經由一或多個鍵而結合至金屬離子，且該等鍵不必然為共價鍵。舉例而言，硫代硫酸根以及青黴胺具有一個硫原子以結合金屬離子，而去鐵胺可透過其數個原子結合鐵。在一個具體例中，蝕刻劑可以是膜不透性。蝕刻劑可具有與追蹤劑中所發現者不同的金屬離子或同位素，以允許追蹤劑與蝕刻劑之間進行陽離子交換。蝕刻劑也可以是在沒有金屬離子的情況下使 用的螯合劑，而螯合劑結合至追蹤劑上或結合至追蹤劑並造成金屬離子從追蹤劑釋離。舉例而言，可使用對追蹤劑的金屬離子具有高親和力的蝕刻劑。就磁性追蹤劑而言，發現到螯合劑可直接用作為蝕刻劑，亦即不需要額外金屬離子混入蝕刻劑中以幫助追蹤劑離子釋離。例如，在實例2中的氧化鐵可被含羞草鹼(mimosine)所蝕刻(圖11A至11C)。其他螯合劑包括去鐵酮(Deferiprone)(FERRIPROX®是含羞草鹼的一種相近類似物)、去鐵胺、去鐵硫辛(Desferrithiocin)、氯碘喹啉(Clioquinol)、O-trensox(經磺酸化)、去鐵斯若(Deferasirox)(Exjade，ICL670)、Tachpyr、右雷佐生(Dexrazoxane)(ICRF-197)、Triapine，以及吡哆醛異菸鹼醯基肼(pyridoxal isonicotinoyl hydrazine)(Hatcher et al.,Future Medicinal Chemistry 1：1643-1670(2009))。
在又另一個實例中，可使用帶有對追蹤劑之陰離子組份具有高親和力之金屬離子的蝕刻劑，追蹤劑之陰離子組份為例如硫、硒、碲、磷、氧、碘、溴或硼。若蝕刻劑具有金屬離子及螯合劑的組合，則那個金屬離子必定能夠結合追蹤劑中的非金屬離子，好容許陰離子交換。較佳地，蝕刻劑中的金屬離子在血漿、血液以及食鹽水中是穩定的，使得離子可以接觸追蹤劑中的循環金屬離子。適合的蝕刻劑可具有金屬離子，諸如銀、銅、鉍、錳、銦、金、錫、鎳、鐵、鈷及/或鋅。
蝕刻劑也可以具有親水劑以結合並溶解偏好的金屬離子，同時維持蝕刻劑的膜不透性特徵。親水劑可以是呈大量甚於金屬離子的莫耳，例如約2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、15：1、20：1、30：1、50：1或約100：1。在一個具體例中，親水劑可以是分子、蛋白質或聚合物，例如硫代硫酸根(S2O3 2-，「TS」)。一些例示性蝕刻劑包括Ag(S2O3)2 3-(Ag-TS)、帶有CuSO4的青黴胺(Cu-Pen)、硫代硫酸銅(Cu-TS)、去鐵胺鐵、AgNO3,K3Fe(CN)6，以及Hg(ClO4)2。
可透過使用標定劑(例如引導追蹤劑穿透組織、腫瘤、動脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物(infectious agent)的標定劑)選擇性遞送追蹤劑而達到追蹤劑在特定組織、腫瘤、動 脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物中的累積。標定劑可包括肽、抗體或其抗原結合片段、適體，或酶。例如，包含胺基酸序列為CRGDKGPDC(SEQ ID NO：1)或CRGDRGPDC(SEQ ID NO：2)的iRGD肽(Sugahara et al.,Cancer Cell 16：510-520(2009)；Sugahara et al.,Science 328：1031-1035(2010))可用於增加與標定劑同時或大約同時投與之追蹤劑的腫瘤吸收。在一些情況下，標定劑在追蹤劑之前投與，例如在追蹤劑投與之前約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘或約120分鐘。在一些具體例中，標定劑在與追蹤劑投與大體上同時被投與給個體，例如與追蹤劑一起共同投與標定劑，亦即在與追蹤劑投與同時或大約同時。標定劑亦可包含tLyP-1肽(CGNKRTR；SEQ ID NO：3)、LyP-1(CGNKRTRGC；SEQ ID NO：4)、iNGR肽(CRNGRGPDC；SEQ ID NO：5)、環-TT1(CKRGARSTC；SEQ ID NO：6)、線性-TT1(AKRGARSTA；SEQ ID NO：7)、CendR肽或尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物受體(uPAR)CendR肽(uPARCendR)。CendR肽模體(R/KXXR/K-COOH，其中X可為任一胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天冬胺酸以及麩胺酸)結合至神經纖毛蛋白-1並造成血管滲漏與組織穿透(Teesalu et al.Front Oncol 3：216(2013))。CendR肽的一個實例為RPARPAR(SEQ ID NO：8)。適宜的標定劑的其他詳細說明描述於US 2010/0322862與US 2011/0262347中，其全部內容以整體引用的方式併入。
用於組織的標定劑實例例如，肺臟，GFE-1，序列CGFECVRQCPERC(SEQ ID NO：9)，Rajotte et al.,J Clin Invest 102：430-437(1998)；或腦，CAGALCY(SEQ ID NO：10)，Fan et al.,Pharm Res 24：868-879(2007))、動脈粥樣硬化斑(例如LyP-1，CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)，Hamzah et al.,Proc Natl Acad Sci USA 108：7154-7159(2011))、組織損傷部位(例如腦部損傷，四肽CAQK，Marn et al.,Nature Comm 2016；7：11980.doi：10.1038/ncomms11980. PubMed PMID：27351915)、發炎部位(例如V-CAM-結合肽VHPKQHRGGSKGC(SEQ ID NO：11)(Chen et al.,PLoS One 8(12)：e83805.doi：10.1371/journal.pone.0083805,2013)、組織退化部位(例如阿茲海默症腦，CDAGRKQKC(SEQ ID NO：12)，Mann et al.，已呈交)，以及傳染媒介物(Carnazza et al.,Biosensors and Bioelectronics 23：1137-1144(2008))。
或者或另外，追蹤劑亦可在其表面經組織或腫瘤標定劑或其他疾病/器官標定劑修飾。例如，本文所述的標定劑可偶合至追蹤劑，以將追蹤劑引導至特定組織、腫瘤、動脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物。
如本文所用，「標定追蹤劑」表示藉由例如在投與追蹤劑之前投與標定劑或者與追蹤劑一起共投與標定劑(亦即在投與追蹤劑之時或大約同時)，而被標定至特定組織、腫瘤、動脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物的追蹤劑，例如，標定劑可在追蹤劑投與之前約五分鐘被投與，例如在追蹤劑投與之前約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘或約120分鐘。或者或另外，「標定追蹤劑」可以藉由用標定劑修飾追蹤劑而被「標定」至特定組織、腫瘤、動脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物，例如藉由將標定劑接合或以其他方式連接至追蹤劑。
組織、腫瘤、動脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物可以藉由向個體投與標定追蹤劑；向個體投與蝕刻劑；以及以至少五(例如至少六、七、八、九、10、12、15、18、20、25、50或至少100)的CI進行個體的成像以取得感興趣區域的影像而在活體內成像。在一些情況下，進行個體的第二次成像是有利的，例如以便監控疾病進展或以便監控個體對某些治療的反應。在那些情況下，該等方法可包括向個體第二次投與標定追蹤劑；向個體第二次投與蝕刻劑；以及進行個體的第二次成像，其中向個體第二次投與標定追蹤劑是在進行個體的第一次成像之後至少約10至30分鐘進行，例如 在進行個體的第一次成像之後約15至45分鐘、約30至60分鐘、約60至90分鐘、約120至180分鐘、約240至480分鐘、約一天至兩天，或約兩天至七天。
追蹤劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與。在醫學領域中已知用於任何一名個體的劑量取決於許多因素，包括個體的性別、體重、體表面積以及年齡，還有待投與的特定組成物以及投與路徑。用於標定追蹤劑的劑量可能有所不同，但經靜脈內投與時可提供以下量值等級的劑量：約1ng/kg至約100mg/kg體重，例如約10ng/kg至約90mg/kg、約20ng/kg至約70mg/kg、約30ng/kg至約50mg/kg、約50ng/kg至約45mg/kg、約100ng/kg至約40mg/kg、約1μg/kg至約30mg/kg、約10μg/kg至約20mg/kg、約100μg/kg至約10mg/kg，或約1mg/kg至約10mg/kg體重，或者是按照以下量值等級的劑量：約15ng/L至約1.5g/L血容量，例如約150ng/L至約1.35g/L、約300ng/L至約1.05g/L、約450ng/L至約750mg/L、約750ng/L至約675mg/L、約1.5μg/L至約600mg/L、約15μg/L至約450mg/L、約150μg/L至約300mg/L、約1.5mg/L至約150mg/L，或約15mg/L至約150mg/L血容量。若需要的話，一個劑量可投與一或多次。決定給定施用的正確劑量充分落在技藝中具有通常技術者的能力內。
在已投與追蹤劑之後，經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與蝕刻劑，以淬滅非專一性追蹤劑。通常，在已投與標定追蹤劑之後約五分鐘投與蝕刻劑，例如在已投與標定追蹤劑之後約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘或約120分鐘。與靶追蹤劑的劑量相仿，關於蝕刻劑的劑量可能有所不同，但是當經靜脈內投與時可提供以下量值等級的劑量：1ng/kg至約1g/kg體重，例如約10ng/kg至約900mg/kg、約20ng/kg至約700mg/kg、約30ng/kg至約500mg/kg、約50ng/kg至約450mg/kg、約100ng/kg至約400mg/kg、約1μg/kg至約300mg/kg、約10μg/kg至約200mg/kg、約100μg/kg至約100mg/kg，或約1mg/kg至約10mg/kg體重，或者是按照以下量值等級的劑量：約15ng/L至約15g/L血容積，例如約150ng/L至約13.5g/L、約300ng/L至約10.5g/L、約450ng/L 至約7.5g/L、約750ng/L至約6.75g/L、約1.5μg/L至約6g/L、約15μg/L至約4.5mg/L、約150μg/L至約3g/L、約1.5mg/L至約1.5g/L，或約15mg/L至約150mg/L血容積。若需要的話，一個劑量可投與一或多次。決定給定施用的正確劑量充分落在技藝中具有通常技術者的能力內。
本發明方法包括藉由任何工具來進行個體的成像，以取得所用追蹤劑之訊號。例如，使用PL追蹤劑時，成像可包括光激發以及發射偵測。習於技藝者將能夠依據所用的特定追蹤劑來決定要激發以及偵測PL的適當波長。例如，使用ZHS-QD以及ZAS-QD追蹤劑的情況下，追蹤劑可在約400nm至約800nm的波長下被激發，例如約450nm至約785nm、約460nm至約785nm、約450nm至約460nm，或約450nm、460nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、785nm或約800nm。使用ZHS-QD以及ZAS-QD的情況下，個體可在約550nm至約850nm的波長下成像，例如約600nm至約800nm、約650nm至約750nm，或約600nm、650nm、700nm、750nm、800nm，或約850nm。就多光子吸收而言，可使用大於300nm的激發波長，例如約300nm至約1000nm、約350nm至約950nm、約400nm至約900nm、約450nm至約850nm、約500nm至約800nm、約550nm至約750nm、約600nm至約700nm，或約300nm、350nm、400nm、450nm、460nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、785nm、800nm、850nm、900nm、950nm或約1000nm。就使用硫化錳鋅(MnxZn1-xS)的單光子吸收而言，可使用少於400nm的激發波長，例如約10nm至約400nm、約50nm至約385nm、約100nm至約350nm、約150nm至約300nm、約200nm至約250nm，或約50nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm或約400nm。就使用所有其他追蹤劑的單光子吸收而言，可採用橫跨可見光(例如約400nm至約700nm)與紅外光(例如約700nm至約1mm)波長的激發波長，取決於材料以及核尺寸。
在磁性追蹤劑的情況下，個體可藉由磁共振成像(MRI)成像，且若使用放射化學追蹤劑時，個體可藉由單光子放射電腦造影或正子發射斷層攝影術而成像。
在一些具體例中，追蹤劑透過經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、 胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與組織標定劑而被標定組織。組織標定劑可以在投與追蹤劑之前投與，或者與追蹤劑共投與。例如，組織標定劑可在投與追蹤劑之前約五分鐘被投與，例如在投與追蹤劑之前約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘或約120分鐘。
在一些具體例中，追蹤劑透過經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與腫瘤標定劑而被標定腫瘤。腫瘤標定劑可以在投與追蹤劑之前投與，或者與追蹤劑共投與。例如，腫瘤標定劑可在投與追蹤劑之前約五分鐘被投與，例如在投與追蹤劑之前約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘或約120分鐘。
投與路徑亦為習於技藝者所熟知且包括靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與。對於投與本發明組成物來說，預期靜脈內、腹膜內或皮下路徑較佳。
本揭示內容的特徵亦為在個體體內將治療劑選擇性遞送至組織或腫瘤的方法。該等方法可包括向個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑，其中追蹤劑結合至治療劑。如本文所用，「治療劑」表示在靠近細胞或被細胞吸收時抑制細胞生長或促進細胞死亡的部分。就此，適當的治療劑包括放射性同位素(放射性核種)、化學毒性劑(諸如分化誘導劑)，以及小型化學毒性藥物、毒素蛋白及其衍生物。治療劑的非限制性實例包括細胞毒性劑(諸如烷化劑)、阿黴素(xorubicin)、卡奇黴素(calicheamicin)、類美登素衍生物(maytansinoid derivatives)(例如DM1、DM4)、毒素(例如截短的假單孢菌內毒素A、假單孢菌內毒素38(PE38)、白喉毒素)、奥里斯他汀(auristatin)、蒽環類(anthracycline)、卡奇黴素(calicheamycin)、康普瑞汀(combretastatin)、阿黴素(doxorubicin)、倍癌黴素(duocarmycin)、CC-1065抗腫瘤抗生素(Li et al.,Cancer Res 42：999-1004(1982))、他比特啶(ecteinsascidin)、格爾德黴素(geldanamycin)、類美登素、胺甲喋呤(methotrexate)、黴菌毒素(mycotoxin)、紫杉醇(taxol)、蓖麻毒素(ricin)、三角梅毒蛋白(bouganin)、 白樹素(gelonin)以及醫學技藝中已知的其他毒素蛋白。該等方法亦可包括向個體投與蝕刻劑。
亦提供在個體的組織或腫瘤中向期望部位選擇性投與療法的方法，其中該方法包括向該個體投與組織或腫瘤靶項追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；進行該個體的成像，其中該方法以至少五(例如至少六、七、八、九、10、12、15、18、20、25、50或至少100)的CI取得組織或腫瘤的影像。根據由成像所接收到的影像，可在個體的組織或腫瘤中對期望部位投與適當療法，例如放射線療法或化學療法。
本文亦提供從帶有或懷疑帶有腫瘤的個體移除腫瘤的方法。該等方法包括向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；進行該個體的成像以鑑定腫瘤，其中該方法以至少五(例如至少六、七、八、九、10、12、15、18、20、25、50或至少100)的CI取得組織或腫瘤的影像。根據由成像所接收到的影像，可藉由例如外科手術移除在影像中所偵測到的任何腫瘤。習於技藝者將理解到，在一些情況下，若不能移除所有的癌性腫瘤(例如因為這樣做可能會嚴重傷害到器官)，則可盡所能移除腫瘤(減積(debulking))以使得化學療法或放射線更為有效。
習於技藝者將理解到，組織或腫瘤成像的本發明方法可應用於偵測或監控各種醫學病況，例如腹膜癌以及癌前病灶。該等方法包括向個體投與腫瘤標定追蹤劑；向個體投與蝕刻劑；以及進行個體的成像，其中該方法以至少五(例如至少六、七、八、九、10、12、15、18、20、25、50或至少100)的CI取得組織或腫瘤的影像。若偵測到腫瘤，或者是若觀察到腫瘤生長，則該等方法可包括藉由例如外科手術移除腫瘤。
儘管本發明組成物以及方法清楚預期使用於人類個體，但本發明不這麼受到限制。該等組成物以及方法可用於任何哺乳類或馴養動物(諸如狗、貓、馬、獅、熊、無尾熊、猴、長頸鹿與虎)的成像。在一些具體例中，個體帶有或懷疑帶有腫瘤，例如乳房、肺臟、肝臟、胃、腸、前列腺或腦的腫瘤、胰管腺癌、腹膜癌或胰臟上皮內腫瘤。懷疑帶有這些病況中之一者的個體是帶有該病況之一或多種症狀者。這些病況的症狀變化很大，取決於特定病況且為習於技藝者所熟知，並在不受到限制的情況下可包括乳房腫塊、乳頭變化、乳房囊腫、乳房痛、 體重減輕、無力、過度疲勞、進食困難、食慾不振、慢性咳嗽、呼吸困難惡化、咳血、血尿、血便、噁心、嘔吐、肝轉移、肺轉移、骨轉移、腹脹、鼓脹、腹腔積液、陰道出血、便秘、腹脹、結腸穿孔、急性腹膜炎(感染、發熱或疼痛)、疼痛、吐血、大量出汗、發熱、高血壓、貧血、腹瀉、黃疸、頭暈、畏寒、肌肉痙攣、結腸轉移、肺轉移、膀胱轉移、肝轉移、骨轉移、腎轉移、胰臟轉移、吞嚥困難以及類似者。
「有效量」為產生有益或期望結果所需的數量。例如，治療量為達到期望治療效果的數量。此數量可能與預防有效量相同或不同，預防有效量是預防疾病或疾病症狀發生所必需的數量。有效量可以在一或多次投藥、施用或劑量中投與。組成物的治療有效量取決於所選擇的組成物。組成物可每天投與一或多次至每週一或多次；包括每隔一天一次。習於技藝者將理解到，某些因素將會影響有效治療個體所需的劑量以及時間安排，包括但不限於疾病或病症的嚴重程度、先前治療、個體的一般健康狀態及/或年齡，以及目前有的其他疾病。此外，以治療有效量之本文所述組成物治療個體可包括單一治療或一系列治療。
在以下實例中進一步說明本發明，該等實例並非限制於申請專利範圍中所述之本發明的範疇。
實例1：光致發光成像
使用PL追蹤劑在帶有正位乳房腫瘤或結締組織增生性胰管腺癌(PDAC)使腫瘤專一地顯現出腫瘤。腫瘤對肝臟比(T/Li)(腫瘤專一性的標誌)為先前使用奈米探針時所描述的典型比高出至少10倍。共焦顯微術顯示，在腫瘤細胞以及腫瘤基質中有大規模追蹤劑累積。重要的是，在小鼠體內注意到並沒有毒性。可蝕刻追蹤劑系統也可適用於腹膜腫瘤成像，在其中追蹤劑僅局部地經由腹腔被遞送至腫瘤。
材料
乙酸鋅二水合物[Zn(OAc)2．2H2O，99.9%]、過氯酸汞(II)水合物[Hg(ClO4)2．xH2O，99.998%]、聚(乙二醇)甲醚硫醇(CH3O-PEG2000-SH，MW 2000)、硝酸銀(AgNO3，99.0%)、氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl， 99.0%)、氯化錳四水合物(MnCl2．4H2O，99%)、氯化鎂(MgCl2，98%)、氯化鐵(III)六水合物(FeCl3．6H2O,97%)、六氰鐵(III)酸鉀[K3Fe(CN)6，99.0%]、六氰鐵(II)酸鉀三水合物[K4Fe(CN)6．3H2O，98.5-102.0%]、硼氫化鈉(NaBH4，99%)、硫代硫酸鈉五水合物(Na2S2O3．5H2O，99.5%)、硫酸銅(II)五水合物(CuSO4．5H2O，98.0%)、D-青黴胺(98-101%)以及2,3-二硫丙磺酸鈉單水合物(DMPS，~95%)是購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)，硒粉(-325網目，99.5%)是購自Alfa Aesar(Ward Hill,MA)。碳酸氫銨(NH4HCO3)與3-硫基丙酸(MPA，99.0%)是來自Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。氫氧化鈉(NaOH)丸粒是購自Amresco(Solon,OH)。iRGD和CRGDC肽是自行合成(Sugahara et al.,Science 328：1031-1035(2010))。
MCF10CA1a人類乳癌細胞(Santner et al.,Breast Cancer Res Tr 65：101-110(2001))、KRAS-Ink小鼠PDAC細胞(Aguirre et al.,Gene Dev 17：3112-3126(2003))、PC-3人類前列腺癌細胞(Teesalu et al.,Proc Natl Acad Sci USA 106：16157-16162(2009))，以及MKN45P-luc螢光素酶-陽性人類胃癌細胞(Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015))培養於杜貝可改良伊格培養基(Dulbecco's Modified Eagle’s Medium)中，該培養基補充有10%胎牛血清、100U/mL青黴素以及100μg/mL鏈黴素。人類細胞株是經位於Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute(La Jolla,CA)的DNA分析核心設施所鑑定，而KRAS-Ink細胞株是經DDC醫療機構(Fairfield,OH)所鑑定。所有細胞針對黴漿菌汙染測試為陰性。雌性BALB/c與無胸腺裸鼠均購自Harlan Laboratories(Indianapolis,IN)。正位乳房腫瘤是藉由將2 x 106 MCF10CA1a細胞注射至乳房脂肪墊而產生(Santner et al.,Breast Cancer Res Tr 65：101-110(2001))，而正位PDAC腫瘤是藉由將2 x 106 KRAS-Ink細胞注射至10週大雌性裸鼠的胰臟中而產生(Sugahara et al.,Cancer Cell 16：510-520(2009))。腹膜腫瘤小鼠是藉由將107 MKN45P-luc細胞注射至10週大雌性裸鼠的腹腔中而產生(Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015))。所有動物程序是依據經Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute的動物照護與使用機構委員會核准的協定進行。
基於先前報導過的方法，在有修改的情況下合成ZHS-QD(He et al.,Sci Rep 3(2013))。特別地，將CH3O-PEG2000-SH粉(360mg)添加至NH4HCO3溶液(2.4mL，0.2M，用5M NaOH調整pH=12.4)中並且在短暫音波處理之後完全溶解。然後將Zn(OAc)2．2H2O(900μL，100mM)與Hg(ClO4)2．xH2O(270μL，100mM)添加至溶液中並且快速混合，接著立刻添加新鮮配製的氫硒化鈉(NaHSe，180μL，250mM)(He et al.,Sci Rep 3(2013))。添加NaHSe會造成反應溶液立刻轉暗，表示QD形成。在暗處於室溫(RT)下混合歷時一小時之後，將溶液移至4℃以進行鈍化歷時48小時。在離心(11,000 x g，10分鐘，4℃)之後，收集含有經分散QD的上清液、用乙酸鈉-乙酸緩衝液(pH 5.0，1M)中和，並且在PBS中透過使用Ultra-4 10kDa離心過濾器(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)超濾而純化六次。在又一次離心(11,000 x g，10分鐘，4℃)之後，用0.22μm注射器過濾器過濾上清液，並且維持於暗處、4℃下直到要使用。
如先前所報導合成摻雜錳的硫化鋅(Mn/ZnS)QD(Yin et al.,Chinese Phys B 21：116101(2012))。硒化鎘硫化鋅(CdSe/ZnS)核/殼QD購自於eBioscience(San Diego,CA)。磷化銦硫化鋅(InP/ZnS)QD以及硫化銅銦硫化鋅(CIS/ZnS)QD均是購自於NNCrystal US Corporation(Fayetteville,AR)。所有QD是水溶性的。塗覆有穿透細胞的KCDGRPARPAR肽(LifeTein,Somerset,NJ)的CdSe/ZnS QD是依據與eFluor 605NC硫氫基-反應性結合套組(eBioscience)相關之製造商操作說明製備。
ZAS-QD是透過以下合成：首先將MPA(10μL)與Zn(OAc)2．2H2O(75μL，100mM)添加至NH4HCO3溶液(0.2mL，0.2M，用5M NaOH調整pH=12.8)中。在渦漩歷時30秒鐘之後，將於ddH2O(0.2mL，4℃)中之CH3O-PEG2000-SH(45mg)和DMPS(5.4mg)添加至該溶液中，並且再次渦漩溶液30秒鐘。最後添加NaHSe(15μL，250mM)，然後立刻添加AgNO3(75μL，200mM)並渦漩歷時30秒鐘。在暗處於室溫下混合 歷時一小時後，將溶液移至4℃進行過夜鈍化。離心(11,000 x g，10分鐘，4℃)溶液，並且先在ddH2O中然後是在PBS中透過以Amicon Ultra-4離心過濾器(NMWL 10KDa)超濾來洗滌上清液，直到濾液的pH被中和。在又離心(11,000 x g，10分鐘，4℃)之後，使上清液通過0.22μm注射器過濾器，並且維持於暗處、4℃下直到要使用。除非另有敘明，否則在本研究中所述的全部ZHS-QD與ZAS-QD樣品的濃度表示為Zn2+濃度。
使用在80kV下操作的JEM-1200EX II電子顯微鏡(JEOL,Tokyo,Japan)進行TEM。使用FluoroMax-4分光螢光計(Horiba,Kyoto,Japan)測定PL光譜。藉由使用玫瑰紅6G作為標準品(QY=95%於乙醇中)來測定QY。使用Optima 3000 DV ICP-OES分光計(Perkin-Elmer,Waltham,MA)進行ICP-OES測量。動態光散射(DLS)是使用Malvern Zetasizer Nano ZS90(Worcestershire,UK)來進行，以測定QD的流體動力學尺寸。
蝕刻劑的合成以及活體外蝕刻研究
如下合成Ag-TS。將AgNO3(0.08mmol)添加至PBS(500μL)中並且混合歷時30秒鐘形成沉澱物。接著將H2O中的Na2S2O3(0.2M，1mL)添加至溶液中並且混合歷時五分鐘以容許沉澱物溶解。在用0.22μm注射器過濾器過濾之後，得到澄清無色溶液(0.05M Ag-TS原液，命名為「10x」)。用PBS稀釋溶液5或10倍以得到2x或1x Ag-TS溶液，其在同一天使用於活體內蝕刻研究。
為研究蝕刻的原理，在室溫下將PBS中的ZHS-QD或ZAS-QD(7.5mM，350μL)與PBS(100μL)或10x Ag-TS蝕刻液(100μL)混合歷時一小時，接著在ddH2O中用Amicon Ultra-0.5離心過濾器(NMWL 10KDa)超濾。分別收集濾液以及濃縮物供用於ICP-OES測量(Liu et al.,Adv Funct Mater 26：267-276(2016))。收集的濃縮物也進行TEM觀察以及PL光譜測量。
製備各種化學品的水溶液以便在活體外檢驗其蝕刻力。除了Na2S2O3(Na-TS)為2.5mM以外，所有化學品的濃度為1mM，而Ag-TS與Cu-TS是藉由將AgNO3(2mM)或CuSO4(2mM)與等體積Na-TS(5mM)混合所製備。每個化學品(400μL)與ZHS-QD(400μL，0.5mM的 Zn2+)在室溫下混合歷時一分鐘。在800nm頻道下，混合物立刻以Li-CorPearl成像器成像，並且也立刻用450nm的激發波長測量混合物的PL光譜。發射峰強度被用來計算相對PL強度。ZHS-QD溶液(400μL，0.5mM)與ddH2O(400μL)的混合物被用作為陽性對照，其相對PL強度被視為100%。
為了研究不同QD的蝕刻力，Mn/ZnS(Zn濃度：10mM)、InP/ZnS(0.25mg/mL)與CIS/ZnS(0.5mg/mL)QD的水溶液(400μL/溶液)添加等體積的1x Ag-TS或ddH2O，而ddH2O(400μL)中的CdSe/ZnS(QD濃度：3.2nM)添加等體積的10x Ag-TS或ddH2O。在室溫下混合歷時五分鐘之後，混合物進行PL成像以及PK光譜測量。PL成像是使用UV/白光透照器LMW-20(UVP,Upland,CA)(用於Mn/ZnS QD)、Illumatool Bright LightSystem LT-9900(Lightools Research,Encinitas,CA)(用於CdSe/ZnS與InP/ZnS QD)，以及Li-Cor Pearl成像器在700nm頻道下(用於CIS/ZnS QD)進行。
在37℃下，表現人類神經纖毛蛋白-1(KCDGRPARPAR的一個細胞表面受體)的PC-3細胞(Teesalu et al.,Proc Natl Acad Sci USA 106：16157-16162(2009))與經KCDGRPARPAR-塗覆的CdSe/ZnS QD(QD濃度：25nM)一起培育於96孔盤中歷時90分鐘。在向含有100μL培養基的各孔添加1x Ag-TS(1μL)之前以及之後，細胞使用Leica DMIRE2顯微鏡(Leica,Wetzlar,Germany)進行落射螢光成像。在37℃下，MCF10CA1a細胞在有或沒有iRGD肽(最終濃度：50μM)的情況下於培養基中在形成腔室的蓋玻片(Nunc Lab-Tek II,Rochester,NY)中培育歷時30分鐘，並且向各腔室添加ZHS-QD(最終濃度：1mM Zn2+)。在37℃下培育歷時2.5小時之後，以PBS洗滌細胞一次，並且於37℃下培養在含有Hoechst 33342(10μg/mL於400μL中，Molecular Probes,Eugene,OR)的新鮮培養基中歷時10分鐘。藉由向各腔室添加1x Ag-TS(100μL)進行蝕刻，並且在室溫下培育細胞歷時一分鐘。在蝕刻之前以及之後用Zeiss LSM 710 NLO共焦顯微鏡(Carl Zeiss,Oberkochen,Germany)使細胞成像。
10至12週大的BALB/c雌性小鼠靜脈內注射100μL的PBS或於PBS中的ZHS-QD(18nmol Zn/g體重)，接著30分鐘之後腹膜內注射300μL的PBS或1x Ag-TS。關於生物分布以及清除研究，在Ag-TS注射之後，犧牲處於深度麻醉下一小時、24小時以及10天的小鼠。收集主要組織、血清、糞便以及尿液樣品供使用ICP-OES定量汞(Liu et al.,Adv Funct Mater 26：267-276(2016))。為了檢驗活體內毒性，在24小時與一週後將來自每隻處於深度麻醉的小鼠的眼窩後靜脈叢血液收集至鋰-肝素1.3mL微量管(Sarstedt,Nümbrecht,Germany)中，並且藉由離心分離血漿。血漿(100μL)分液至Comprehensive Diagnostic Profile Rotor(產品部件編號500-1038，Abaxis,Union City,CA)並且使用Abaxis VetScan VS2化學分析儀進行生化毒性分析。接著在深度麻醉下犧牲小鼠，收集組織且加以處理用於石蠟包埋。用蘇木精以及伊紅(H&E)染色切片的石蠟塊，且使用Leica SCN 400玻片掃描儀進行全玻片掃描。
將未帶有腫瘤的雌性裸鼠用異氟烷麻醉，並且於進行任何注射之前在800nm頻道下以Pearl Impulse小型動物成像系統(Li-Cor,Lincoln,NE)進行成像。然後，小鼠以每次注射為18nmol Zn/g體重的劑量靜脈內注射ZHS-QD。一些小鼠在QD注射之前25分鐘接受PBS(100μL)或iRGD(100μL，2.5mM於PBS中)的靜脈內劑量。在各圖中所指示的時間點透過靜脈內注射1x Ag-TS(100μL)，或腹膜內注射1x Ag-TS(300μL)，或皮下注射青黴胺/CuSO4溶液(50μL)進行後續蝕刻。青黴胺/CuSO4是藉由在使用之前將CuSO4(20mM)原液與等體積的D-青黴胺(40mM)混合來製備且不過濾。在一些情況下，小鼠在深度麻醉下犧牲供用於組織收集。
在用異氟烷深度麻醉下，使用配備有800mm頻道的Pearl Impulse成像器對帶有正位MCF10CA1a乳房腫瘤或KRAS-Ink PDAC的小鼠進行注射前成像。小鼠靜脈內注射PBS(100μL)或配於PBS中的iRGD或CRGDC(100μL，2.5mM)，接著在25分鐘之後以18nmol Zn/g體重的 劑量靜脈內注射於PBS(100μL)中的ZHS-QD(100μL)。藉由在乳房腫瘤小鼠體內腹膜內注射300μL的1x Ag-TS或在PDAC小鼠體內靜脈內注射100μL的2x Ag-TS來進行後續蝕刻。將小鼠麻醉並且在如各圖中所示的不同時間點進行成像。在活體內成像之後，於深度麻醉下犧牲小鼠。乳房腫瘤小鼠接受PBS的心臟灌流，而PDAC則否。使用Pearl Impulse小型動物成像系統對經過驗屍的小鼠(原位成像)以及切除的組織(離體成像)進行成像。處理組織用於如他處所述的免疫螢光(Sugahara et al.,Cancer Cell 16：510-520(2009))。在一些情況下，PDAC組織包埋於石蠟中用於H&E染色，以及後續組織學分析，如同在其他章節中所述。螢光強度定量是使用Li-Cor Image Studio Lite 4.0軟體進行以計算CI、每個組織區域的螢光訊號以及T/Li比。
在有或沒有450μg iRGD的情況下，帶有MKN45P-luc腹膜腫瘤的小鼠腹膜內注射於PBS(500μL)中之ZAS-QD(30nmol Zn/g體重)或ZHS-QDs(45nmol Zn/g體重)。在QD注射後70分鐘時，小鼠以0.28mg/g體重的劑量腹膜內注射螢光素(15mg/mL於PBS中，Biosynth International,Itasca,IL)。小鼠接而用異氟烷麻醉，並且在不同時間點以Xenogen IVIS成像器(Perkin-Elmer)針對光致發光進行成像，並以Li-Cor Pearl Impulse成像器在8000nm頻道夏針對NIR進行成像。在存在有腹膜腫瘤的情況下，一些小鼠還帶有腹膜外皮下MKN45P-luc腫瘤。在QD注射後90分鐘時，腹膜內注射1x Ag-TS(400μL)。五分鐘之後，用Xenogen IVIS與Li-Cor Pearl Impulse成像器使小鼠成像。接著在深度麻醉下藉由使用PBS的心臟灌注立刻犧牲小鼠，並且對經驗屍的小鼠(原位成像)以及切除的組織(離體成像)再次進行成像。經驗屍小鼠的腹腔在原位成像之前未經洗滌。處理組織用於如他處所述的免疫螢光(Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015))。使用Li-Cor Image Studio Lite 4.0軟體進行螢光強度定量。
用0.25% Triton X-100處理組織切片歷時10分鐘、用PBS洗滌三次、用1%牛血清白蛋白阻斷歷時一小時，並且與大鼠抗小鼠D31一級 抗體(目錄編號：553370,BD Biosciences,San Jose,CA)、兔抗小鼠α-SMA抗體(產品代碼：ab5694,Abcam,Cambridge,MA)，或大鼠抗小鼠ER-TR7抗體(目錄編號：sc-73355,Santa Cruz Biotechnology,Dallas,TX)一起培育在4℃下隔夜。二級抗體為Alexa Fluor 488山羊抗大鼠IgG(目錄編號：A-11006)與Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG(目錄編號：A-11034)(Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL)。用PBS洗滌之後，將切片包埋於含DAPI的封固劑(Vector Laboratories,Burlingame,CA)中並且在Zeiss LSM 710 NLO共焦顯微鏡下進行檢驗。
樣品大小是基於先前進行的類似實驗來進行估算(Sugahara et al.,Cancer Cell 16：510-520(2009)；Sugahara et al.,Science 328：1031-1035(2010)；Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015)；Braun et al.,Nat Mater 13：904-911(2014))。在所有實驗中使用三個或更多個的樣品大小以確保再現性。將動物隨機分派至處理組，並且以盲測的方式測試樣品。沒有動物被排除於數據分析之外。所有統計學分析是使用NGraphPad Prism 7或Excel進行(*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns，不顯著)。除非另有敘明，否則所有數據表示為平均±平均的標準誤差(SEM)。使用史徒登氏雙尾t檢定或單向或雙向ANOVA，之後為事後檢定來進行統計學分析。p<0.05之值被視為在統計上顯著的。組間的差異相同，除了在圖1H中，Hg2+與Zn2+離子釋放的比較以外，其中針對雙尾t檢定使用威爾許氏校正(Welch’s correction)供校正。
合成由鋅(Zn2+)、汞(Hg2+)與Se2-所組成之高度分散的經聚乙二醇化ZnxHg1-xSeQD(ZHS-QD)。Hg2+被摻雜至核內以增進NR訊號以增強光穿透過組織。ZHS-QD的穿透式電子顯微術(TEM)揭示，平均核直徑為6.6±2.3nm(平均±標準偏差)(圖1A)。動態光散射(DLS)顯示流體動力學直徑約12nm(圖1B)，超出腎過濾閾值的尺寸(Choi et al.,Nat Biotechnol 25：1165-1170(2007))。QD具有685nm PL發射峰，QY為12%(圖1C)。在800nm下使用785-nm激發取得強烈的PL訊號，其使得QD可使用Li-Cor Pearl Impulse小型動物成像系統而在800nm頻道被偵測到 (圖1D)。約90%的PL強度在QD儲存於4℃下歷時六個月之後仍維持著，沒有能看得到的聚集(圖1E)。將ZHS-QD靜脈內注射至小鼠中在800nm頻道下會造成可測得的強烈血管訊號(圖1F)。
具有陽離子交換能力的各種化學品淬滅ZHS-QD(圖5A)。最為有效的一者是Ag(S2O3)2 3-(Ag-TS)，其由Ag+相對於硫代硫酸根(TS)穩定所組成，TS是一種用作為用於重金屬離子之臨床解毒劑的金屬螯合劑(stewart.datapacket.ca/chelation-therapies；Hockett et al.,Environ Toxicol Chem 1996,15,1687-1693；Yerram et al.,Clin J Am Soc Nephro 2007,2,258-263；以及Pasch et al.,Kidney Int 2008,74,1444-1453)。Ag-TS致使Ag+與Zn2+和Hg2+交換(圖1G)，並且立即消除QD的PL發射(圖1B-D)。依據感應偶合電漿光學發射顯微術(ICP-OES)，元素分析在蝕刻之後於緩衝液中偵測到Zn2+與Hg2+(圖1H)。依據TEM分析，QD核在蝕刻之後的尺寸為6.0±1.9nm，暗示著核維持著未溶解(圖5B)。經聚乙二醇化QD尺寸也維持著不變(圖1B)。除了ZHS-QD以外，Ag-TS也蝕刻由其他金屬離子所組成的QD(包括商業上可購得的無Hg2+ QD)(圖5G)。重要的是，在細胞環境下，蝕刻限於細胞外空間，因為Ag-TS的整體負電荷阻斷擴散穿過細胞膜(圖5D與5E)。
靜脈內注射Ag-TS至小鼠中在30秒鐘內消除全身性ZHS-QD PL訊號(圖1I)。蝕刻劑快速地被排出或者是因為稍後第二個劑量的ZHS-QD產生強烈訊號而在功能上被耗盡。第二個劑量的Ag-TS有效地消除QD訊號，指明可在短間隔期間實施重複性活體內成像。小鼠對注射耐受，沒有值得注意的行為改變。腹膜內注射Ag-TS在約30分鐘內完全消除QD訊號(圖2A，第二列)。在腹膜內注射Ag-TS後一小時收集的血清顯示PL完全不存在(圖6A)。皮下蝕刻劑注射也同樣有效。三個連續皮下注射的青黴胺(一種臨床金屬螯合劑)(Boulding et al.,Lancet 270：985(1957)；Nomura et al.,J Nucl Med 55：845-851(2014))與CuSO4(其在活體外有效蝕刻ZHS-QD(圖5A))的混合物造成全身性ZHS-QD訊號在20分鐘內近乎完全蝕刻(圖6B)。
從接受靜脈內ZHS-QD注射的小鼠收集而來之生物樣品的元素分析揭示，Hg2+從血液連續轉移至肝臟與脾臟中，指出QD的MPS吸收(圖 1J)。幾乎沒有Hg2+出現在腎臟和尿液中。但是，後續用腹膜內Ag-TS蝕刻導致Hg2+快速進入腎臟及尿液中，明顯是因為Hg2+的活體內陽離子交換與腎清除。與Hg2+改向穿過腎臟一致的是，MPS中的Hg2+在所有時間點均低。在ZHS-QD及/或Ag-TS注射後24小時與一週，小鼠血液樣品的生物化學分析未顯示轉胺酶升高或高膽紅素血症，暗示肝毒性很低(圖7A)。ZHS-QD未造成腎功能不全。可能的暫時性肌酐增加與Ag-TS注射有關，但在統計學上不顯著。在主要器官中沒有顯微鏡可見的病理學變化(圖7B)。
依據高滲透與滯留(Enhanced Permeability and Retention，EPR)效應(Maeda et al.,Int Immunopharmacol 3：319-328(2003))，循環的奈米粒子可被動地分布至腫瘤中。但是，這個過程可能需要數個小時，且被動分布不足以遞送足量的化合物對抗腫瘤中的高組織間液壓力(Maeda et al.,Int Immunopharmacol 3：319-328(2003)；Heldin et al.,Nat Rev Cancer 4：806-813(2004))。在本實驗中，靜脈內注射ZHS-QD然後在之後很快腹膜內注射Ag-TS使得帶有正位MCF10CA1a人類乳癌異種移植腫瘤的小鼠體內的腫瘤訊號為最低(圖2A，第二列)。
穿透腫瘤的環狀肽iRGD(胺基酸序列：CRGDKGPDC)被用來主動遞送ZHS-QD至腫瘤中。iRGD帶有腫瘤專一性RGD模體與RXXR/K模體(CendR模體)。RGD模體一開始透過結合至αv整合素而將肽標定至腫瘤血管系統，且CendR模體在蛋白分解切割步驟之後與神經纖毛蛋白-1交互作用。該肽與神經纖毛蛋白-1的結合以腫瘤專一性的方式增加外滲以及肽與旁觀分子的能量依賴性內吞作用(Sugahara et al.,Cancer Cell 16：510-520(2009)；Sugahara et al.,Science 328：1031-1035(2010)；Pang et al.,Nat Commun 5：4904(2014))。旁觀者效應允許iRGD達到共同注射之化合物(在化學上未結合至iRGD)的腫瘤專一性遞送。
靜脈內注射iRGD接著ZHS-QD產生類似於單獨ZHS-QD所達到的強烈全身性訊號(圖2A)。但是，腫瘤訊號在iRGD組中較高(圖2B)。在用腹膜內Ag-TS蝕刻之後，非腫瘤區域的背景訊號急遽下降，只有腫瘤專一性訊號仍然明顯。從蝕刻開始10分鐘內，背景訊號降低至約10%，而腫瘤的訊號維持為75%。30分鐘之後，注意到幾乎沒有背景，而腫瘤 訊號仍維持著超過50%。腫瘤專一性訊號在蝕刻之後保持明顯歷時至少210分鐘。CRGDC(一種對照RGD肽，不具有組織穿透特性(Sugahara et al.,Cancer Cell 16：510-520(2009)；Koivunen et al.,J Biol Chem 268：20205-20210(1993)))不會增高腫瘤訊號。在各組中，蝕刻將腫瘤訊號降低到表示基線Ag-TS被動進入至腫瘤中的類似程度，不論是否有肽預注射。iRGD/ZHS-QD/Ag-TS注射在正常小鼠體內不會導致顯著的訊號。
在接受iRGD、ZHS-QD與Ag-TS的乳房腫瘤小鼠中，CI在蝕刻後10分時達到2.5，接著在又20分鐘後指數增加至表示為10的CI(圖2C)。接受PBS或CRGDC預注射的小鼠在蝕刻之後達到只有約2.5的CI，表示EPR效應。但是微弱的腫瘤訊號對於實施成像來說為次優。
在蝕刻之後40分鐘時進一步評估被iRGD/ZHS-QD系統所靶定的腫瘤，蝕刻之後40分鐘是在活體內提供強烈腫瘤專一性訊號的一個時間點(圖2D)。在驗屍之後對切下之組織進行的原位成像與離體成像確認在iRGD組中的腫瘤專一性訊號，而在非iRGD組中發現最低螢光(圖2E、2F)。離體影像的定量分析揭示，在iRGD組中的腫瘤訊號比對照組高出5倍(圖2G，左圖)。iRGD組的T/Li比為4.9，其比先前報導之無機奈米探針的平均值大體上高出17.6倍，也比具有那些類似大小者的平均值(0.07)高出70倍(Yu et al.,ACS Nano 9：6655-6674(2015)；Gao et al.,Bioconjugate Chem 21：604-609(2010))(圖2G，右圖)。在非iRGD組中的T/Li比為0.98，暗示在腫瘤與肝臟中為近乎相同的QD分布。
共焦顯微術顯示，於iRGD組中，ZHS-QD在血管外腫瘤空間內廣泛分布(圖2H)。大部分的QD與α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)共位，α-SMA是癌瘤相關纖維母細胞(CAF)的標記之一。血管內QD在腫瘤中為最少。在對照器官中注意到僅有少量QD訊號(圖8A，上圖)。在非iRGD組中，腫瘤與對照組織含有最少QD。因此，iRGD促進ZHS-QD進入血管外腫瘤組織，在此處QD受到保護免於血管內蝕刻。
發現到iRGD/ZHS-QD系統標定CAF，暗示系統用於使結締組織增生性腫瘤(諸如PDAC)成像的實用性。製備帶有正位腫瘤的小鼠(使用由基因轉殖p48-CRE/LSL-KrasG12D/INK4a flox 小鼠建立的KRAS-Ink PDAC細胞產生)(Aguirre et al.,Gene Dev 17：3112-3126(2003)；Mitchem et al.,Cancer Res 73：1128-1141(2013))。正位KRAS-Ink腫瘤長成高度胰臟上皮內癌(PanIN)與結締組織增生性PDAC的混合物(Mitchem et al.,Cancer Res 73：1128-1141(2013))(圖8B)。單獨注射ZHS-QD與Ag-TS產生最小訊號(圖3A)。相對地，增加iRGD預注射造成腫瘤所位之處的左脅有強烈共焦訊號。切除之組織的離體成像僅在PDAC中顯示強烈螢光。T/Li比為2.9，比先前報導的數值高出約10倍(Yu et al.,ACS Nano 9：6655-6674(2015))(圖3B)。共焦顯微術揭示，在iRGD組中，QD廣泛分布於血管外腫瘤基質內，與CAF有明顯共位(圖3C)。在完全腫脹的腺癌還有PanIN的區域中發現到QD，證實本發明可偵測癌前病灶。在非腫瘤組織中僅發現有微量的QD(圖8A，下圖)。整體來說，將可蝕刻QD全身性地遞送至血管外腫瘤組織以及之後蝕刻過量血管內QD造成腫瘤專一性成像大幅提升(圖3D)。
腹膜內投與的iRGD促使共投與的化合物以腫瘤專一性以及循環獨立性的方式局部穿透進入腹膜腫瘤(Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015)；Simón-Gracia et al.,Biomaterials 104：247-257(2016))。因此，測試腹膜內共注射可蝕刻QD與iRGD來確定共注射是否會促進腹膜腫瘤的偵測。在此，ZHS-QD系統因為設計無Hg經乙二醇化QD(由構成Zn2+、Ag+與Se2-構成(ZAS-QDs))以避免任何有關Hg暴露的疑慮而獲得改善。ZAS-QD具有6.8±4.3nm的平均核大小以及延伸超過800nm的PL發射，其中峰位在708nm(圖4A、4B)。使用Pearl Impulse成像器在800nm頻道下偵測到強烈PL訊號(圖4C)。Ag-TS將核尺寸略微降低至5.2±1.8nm，並在活體外立刻破壞PL(圖4A-C)。
在帶有用螢光素酶陽性MKN45P-luc人類胃癌細胞所產生之腹膜腫瘤的小鼠(Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015)體內測試ZAS-QD。將ZAS-QD腹膜內注射至小鼠體內會造成螢光腹(圖4D)。肉眼注意到沒有明顯的腹膜外訊號，暗示著最少QD進入全身性循環中。之後的腹膜內Ag-TS注射在五分鐘內破壞螢光。腹膜內共注射ZAS-QD與iRGD接著是Ag-TS造成強烈的腹膜腫瘤訊號，其中在非腫瘤組織中的螢光最小(圖4D-G)。要注意的是，在腹膜外皮下腫瘤中，肉眼注意 到沒有明顯的螢光，暗示ZAS-QD主要透過循環獨立性穿透進入腹膜腫瘤(圖4H)。與其一致的是，共焦顯微術顯示在腹膜腫瘤表面的強烈QD訊號，其中延伸進腫瘤內部的訊號降低(圖4I)。QD主要與腫瘤基質共位，暗示著基質作為QD穿透的管道。在皮下腫瘤中發現了一些QD-陽性血管，暗示著QD以與顯微鏡下觀察相同的程度進入循環(圖4J)。在非腫瘤組織中的QD訊號不明顯。使用ZHS-QD得到類似結果(圖9與10)。整體來說，可蝕刻QD局部遞送至腹膜腫瘤中，接著蝕刻腹腔中的過量QD容許腹膜腫瘤專一性成像(圖4K)。除了作為不同腫瘤類型的靜脈內成像探針以外，可蝕刻QD系統組合iRGD可以是一種有力的診斷平台還有在腹膜癌病減積手術中的幫手(Sugahara et al.,J Control Release 212：59-69(2015)；Sugarbaker et al.,Cancer Treat Rev 48：42-49(2016))。
本實例引入成像的一個重要概念，藉此探針亮度可以利用生物可相容化學反應而在活體內受到控制。特別的腫瘤專一性成像已透過靜脈內與腹膜內路徑將可蝕刻QD專一性地遞送至腫瘤組織內，隨後偏好蝕刻非腫瘤組織中的過量相對物而達成。差異性蝕刻因為iRGD所促使的快速以及主動腫瘤內散播，但緩慢且被動累積於正常組織(諸如肝臟)中的QD動力學的對比而變得可能(Gao et al.,Bioconjugate Chem 21：604-609(2010)；Zhang et al.,Biomaterials 34：3639-3646(2013)；Wu et al.,Expert Opin Drug Met 9：1265-1277(2013))。缺少腫瘤內QD的蝕刻可能歸因為內吞作用，其保護QD免於膜不透性蝕刻劑所傷，以及iRGD的暫時窗以升高比之後注射的蝕刻劑更多的QD進入腫瘤(Sugahara et al.,Science 328：1031-1035(2010)；Pang et al.,J Control Release 175：48-53(2014))。相較於先前基於Ag奈米粒子的系統(其在物理上於蝕刻之後釋放染料(Braun et al.,Nat Mater 13：904-911(2014))，在此值得注意的是，因為直接修飾發射物質的化學結構或組成能達成低背景，這是可延伸至其他螢光團成像方式的概念。
MRI是另一種成像方式，其可利用追蹤劑的蝕刻，如同組合摻雜磁性離子的量子點核與蝕刻化學所證實。氧化鐵追蹤劑在使用小分子鐵螯合劑蝕刻劑(例如含羞草鹼)之後的MRI成像顯示，在添加蝕刻劑以 便將磁性鐵離子從追蹤劑釋放出來之後有訊號變化，留下較不具磁性的結構(圖11A)。
經聚葡萄糖塗覆之氧化鐵奈米蠕蟲(NW)的MRI對比取決於T2舒張速率，這是磁性格子核與周圍水環境之間的一種磁性交互作用的特性。NW的蝕刻抑制MRI衰變曲線(圖11B)。這個改變歸因為透過蝕刻劑(一種鐵螯合劑)的活性來修飾NW結構或鐵內容物。在蝕刻後觀察到T2增加，與自氧化物格子移除Fe是一致的。NW與經蝕刻NW T2數值的比較(從擬合曲線至單指數T2衰變模型)，顯示經蝕刻NW的T2接近正常腦部白質的已知T2*數值(~70msec)(圖11C)。在活體內，組織背景中的經蝕刻NW消失。
應理解，已結合本發明的詳細說明來說明本發明，前述說明意欲闡述且不限制本發明的範疇，本發明的範疇是受到隨附申請專利範圍所定義。其他態樣、優點及修改落在下列申請專利範圍的範疇內。
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Claims (60)
- 一種用於在個體體內使組織或腫瘤成像的方法，該方法包含：向該個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；以及進行該個體的第一次成像，其中該方法以至少五的對比度指數(contrast index)取得該組織或腫瘤的影像。
- 如請求項1之方法，進一步包含：向該個體第二次投與組織或腫瘤標定追蹤劑；向該個體第二次投與蝕刻劑；以及進行該個體的第二次成像，其中向該個體第二次投與組織或腫瘤標定追蹤劑是在進行該個體的第一次成像之後約10至30分鐘進行。
- 一種在個體體內選擇性地向組織或腫瘤遞送治療劑的方法，該方法包含：向該個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑，其中該追蹤劑結合至治療劑；以及向該個體投與蝕刻劑。
- 一種自帶有或懷疑帶有腫瘤的個體移除腫瘤的方法，該方法包含：向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；進行該個體的成像以鑑別腫瘤，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像；以及移除腫瘤。
- 一種在個體體內偵測腹膜癌的方法，該方法包含：向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體腹膜內投與蝕刻劑；以及進行該個體的成像，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像。
- 一種用於在個體體內偵測癌前病灶的方法，該方法包含： 向該個體投與腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；以及進行該個體的成像，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像。
- 一種向有需要的個體之組織或腫瘤中的期望部位選擇性投與療法的方法，該方法包含：向該個體投與組織或腫瘤標定追蹤劑；向該個體投與蝕刻劑；進行該個體的成像，其中該方法以至少五的對比度指數取得組織或腫瘤的影像；以及基於成像，向該個體之組織或腫瘤中的期望部位投與療法。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該追蹤劑包含鋅(Zn 2+)、汞(Hg 2+)以及硒(Se 2-)。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該追蹤劑包含Zn xHg 1-xSe。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該追蹤劑包含鋅(Zn 2+)、銀(Ag 2+)以及硒(Se 2-)。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該追蹤劑包含硫化錳鋅(Mn xZn 1-xS)、硒化錳鋅(Mn xZn 1-xSe)、硒化鎘(CdSe)、磷化銦(InP)、硫化銅銦(CuInS)，及/或硒化銅銦(CuInSe)。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該追蹤劑包含磁性離子或放射性同位素。
- 如請求項1至12中任一項之方法，其中該追蹤劑為量子點。
- 如請求項13之方法，其中該量子點具有約1nm至約40nm的核尺寸。
- 如請求項13至14中任一項之方法，其中Hg 2+被摻雜在量子點核內。
- 如請求項13至15中任一項之方法，其中該量子點具有硫化鋅(ZnS)殼。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該追蹤劑包含聚乙二醇、聚葡萄糖、L-半胱胺酸、白蛋白，或高分子量肽聚合物。
- 如請求項17之方法，其中聚乙二醇具有約100道耳頓至約80000道耳頓的平均分子量。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該追蹤劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與。
- 如請求項1至3以及7至19中任一項之方法，其中該追蹤劑是藉由在投與追蹤劑之前投與，或與追蹤劑(組織標定劑)一起投與而標定組織。
- 如請求項20之方法，其中該組織標定劑包含肽、抗體或其抗原結合片段、適體或酶。
- 如請求項20之方法，其中該組織標定劑包含含有下列胺基酸序列的肽：CGFECVRQCPERC(SEQ ID NO：9)、CAGALCY(SEQ ID NO：10)、CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)、CAQK、VHPKQHRGGSKGC(SEQ ID NO：11)，或CDAGRKQKC(SEQ ID NO：12)。
- 如請求項20至22中任一項之方法，其中該組織標定劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與。
- 如請求項19之方法，其中該追蹤劑是藉由在投與追蹤劑之前投與，或與追蹤劑(腫瘤標定劑)一起投與而標定腫瘤。
- 如請求項24之方法，其中該腫瘤標定劑包含肽、抗體或其抗原結合片段、適體或酶。
- 如請求項24之方法，其中該腫瘤標定劑包含含有下列胺基酸序列的肽：CRGDKGPDC(SEQ ID NO：1)、CRGDRGPDC(SEQ ID NO：2)、CGNKRTR(SEQ ID NO：3)、CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)、CRNGRGPDC(SEQ ID NO：5)、CKRGARSTC(SEQ ID NO：6)、AKRGARSTA(SEQ ID NO：7)、CendR肽，或uPARCendR肽。
- 如請求項23至26中任一項之方法，其中該腫瘤標定劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中該蝕刻劑包含金屬螯合劑。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中該蝕刻劑包含銀、銅、鉍、錳、銦、金、錫、鎳、鐵、鈷及/或鋅。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中該蝕刻劑包含Ag(S 2O 3) 2 3-(Ag-TS)、帶有CuSO 4的青黴胺(penicillamine)(Cu-Pen)、硫代硫酸銅(Cu-TS)、去鐵胺鐵(iron desferoxamine)、AgNO 3、K 3Fe(CN) 6或Hg(ClO 4) 2。
- 如請求項1至30中任一項之方法，其中該蝕刻劑經靜脈內、腹膜內、皮下、鞘內、胸腔內、氣管內、腫瘤內，或顱內投與。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中該個體是藉由光激發與發射偵測而成像。
- 如請求項32之方法，其中該個體可在約550nm至約850nm的波長下成像。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中該個體是藉由正子發射斷層攝影術而成像。
- 如請求項1至31中任一項之方法，其中該個體是藉由磁共振成像而成像。
- 如請求項1至35中任一項之方法，其中該個體為哺乳類。
- 如請求項1至36中任一項之方法，其中該個體為人類。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中該個體帶有或懷疑帶有腫瘤。
- 如請求項38之方法，其中該腫瘤選自由乳房、胰臟、肺臟、肝臟、胃、腸、前列腺及腦的腫瘤組成之群組。
- 如請求項1至37中任一項之方法，其中該個體帶有或懷疑帶有胰管腺癌、腹膜癌，或胰臟上皮內腫瘤。
- 如請求項7之方法，其中該療法為放射線療法。
- 如請求項7之方法，其中該療法為化學療法。
- 一種奈米系統，其中該奈米系統包含：標定劑；光致發光、磁性或放射化學追蹤劑，其中該追蹤劑不包含銀；以及膜不透性蝕刻劑。
- 如請求項43之奈米系統，其中該追蹤劑包含鋅(Zn 2+)、汞(Hg 2+)以及硒(Se 2-)。
- 如請求項43至44中任一項之奈米系統，其中該追蹤劑包含Zn xHg 1-xSe。
- 如請求項43之奈米系統，其中該追蹤劑包含硫化錳鋅(Mn xZn 1-xS)、硒化錳鋅(Mn xZn 1-xSe)、硒化鎘(CdSe)、磷化銦(InP)、硫化銅銦(CuInS)，及/或硒化銅銦(CuInSe)。
- 如請求項43之奈米系統，其中該追蹤劑包含磁性離子或放射性同位素。
- 如請求項43至47中任一項奈米系統，其中該追蹤劑為量子點。
- 如請求項48之奈米系統，其中該量子點具有約1nm至約40nm的核尺寸。
- 如請求項48至49中任一項之奈米系統，其中Hg 2+被摻雜在量子點核內。
- 如請求項48至50中任一項之奈米系統，其中該量子點具有硫化鋅(ZnS)殼。
- 如請求項43至51中任一項之奈米系統，其中該追蹤劑包含聚乙二醇、聚葡萄糖、L-半胱胺酸、白蛋白，或高分子量肽聚合物。
- 如請求項52之奈米系統，其中聚乙二醇具有約100道耳頓至約80000道耳頓的平均分子量。
- 如請求項43至53中任一項之奈米系統，其中該標定劑標定組織、腫瘤、動脈粥樣硬化斑、組織損傷部位、發炎部位、組織退化部位或傳染媒介物。
- 如請求項43至54中任一項之奈米系統，其中該標定劑包含肽、抗體或其抗原結合片段、適體或酶。
- 如請求項43至55中任一項之奈米系統，其中該標定劑包含含有下列胺基酸序列的肽：CGFECVRQCPERC(SEQ ID NO：9)、CAGALCY(SEQ ID NO：10)、CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)、CAQK、VHPKQHRGGSKGC(SEQ ID NO：11)，或CDAGRKQKC(SEQ ID NO：12)。
- 如請求項43至55中任一項之奈米系統，其中該標定劑包含含有下列胺基酸序列的肽：CRGDKGPDC(SEQ ID NO：1)、CRGDRGPDC(SEQ ID NO：2)、CGNKRTR(SEQ ID NO：3)、CGNKRTRGC(SEQ ID NO：4)、CRNGRGPDC(SEQ ID NO：5)、CKRGARSTC(SEQ ID NO：6)、AKRGARSTA(SEQ ID NO：7)、CendR肽，或uPARCendR肽。
- 如請求項43至57中任一項之奈米系統，其中該蝕刻劑包含金屬螯合劑。
- 如請求項43至57中任一項之奈米系統，其中該蝕刻劑包含銀、銅、鉍、錳、銦、金、錫、鎳、鐵、鈷及/或鋅。
- 如請求項43至57中任一項之奈米系統，其中該蝕刻劑包含Ag(S 2O 3) 2 3-(Ag-TS)、帶有CuSO 4的青黴胺(Cu-Pen)、硫代硫酸銅(Cu-TS)、去鐵胺鐵(iron desferoxamine)、AgNO 3、K 3Fe(CN) 6或Hg(ClO 4) 2。
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