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TW201822650A - 含有人乳寡糖之營養組成物和彼之用途 - Google Patents

含有人乳寡糖之營養組成物和彼之用途 Download PDF

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TW201822650A
TW201822650A TW106129369A TW106129369A TW201822650A TW 201822650 A TW201822650 A TW 201822650A TW 106129369 A TW106129369 A TW 106129369A TW 106129369 A TW106129369 A TW 106129369A TW 201822650 A TW201822650 A TW 201822650A
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protein
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milk
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梅希 奇克羅斯基
布萊恩 保格
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美商美強生營養品美國控股公司
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Abstract

本發明大致上關於包括人乳寡醣或彼之前驅物之小兒營養組成物。另外，該營養組成物可包括半乳糖寡糖和/或聚右旋糖之益生素混合物、益生菌(諸如鼠李醣乳酸桿菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG))、及人乳寡醣。所揭示之營養組成物有利地調整腸道微生物群(microbiome)並改善免疫性、腦結構及腸道功能之篩選標記。

Description

含有人乳寡糖之營養組成物和彼之用途
本發明大抵上提供含有人乳寡醣(“HMO”)之營養組成物，其可用於支持神經發育及免疫系統發育。在一些實施態樣中，該營養組成物可另含有益生素(prebiotic)，諸如聚右旋糖(“PDX”)及半乳糖寡糖(“GOS”)。本發明亦提供用於在小兒個體的胃腸道中改善和/或產生有益腸道微生物群輪廓(profile)、且亦用於促進有益微生物相生長之方法，該方法包含投與個體所揭示之營養組成物。又，所提供者係用於在目標個體中增加神經組織(包括腦組織)中的唾液酸之方法。在一些實施態樣中，該目標個體可為包括嬰兒之小兒個體。
人嬰兒腸道微生物相(microbiota)在出生後開始數週中即快速建立。嬰兒的腸道微生物相發育係經了解為藉由在出生期間曝露於母體及環境細菌而起始。腸道微 生物相的另外發育係受新生兒嬰兒膳食而影響。嬰兒是否係母乳哺育或配方哺育對於腸細菌族群及組成有強大影響。人乳含有許多巨量及微量營養素組分，其本質性及功能仍在開發及研究中。在這些組分中，咸信人乳寡醣在嬰兒內的有益細菌生長中扮演重要角色。在母乳哺育嬰兒中，例如，雙叉桿菌屬(Bifidobacterium species)在腸細菌中優勢菌，而鏈球菌屬(Streptococcus species)及乳酸桿菌屬(Lactobacillus species)係較少見。相反地，配方哺育嬰兒之微生物相係較多樣。事實上，配方哺育嬰兒之微生物相可含有。在母乳哺育及配方哺育嬰兒之糞便中的雙叉桿菌屬也各異。雙叉桿菌屬通常被認為係有益細菌，且已知會保護以抵抗病原體細菌之菌叢拓殖(colonization)。
腸道微生物相對健康的腦功能亦是重要的，且咸信腸道微生物相經由腸道-腦軸(gut-brain axis)與腦溝通交流，且由此對於腦發育及功能具有影響。更特定言之，腸道微生物相經由神經、荷爾蒙、及免疫連結與腸及中樞神經系統交互作用。腦發育及生長超出任何其他器官或身體組織之發育及生長，在妊娠26週達到高峰且在整個生命開始三年持續以快速速率發育及生長。在此階段期間，營養次佳針對認知功能具有不可逆結果。
因此，有需要提供促進健康的腸道微生物相生長、及促進健康的腸道-腦軸之營養組成物(諸如嬰兒配方)。另外，有需要除了有利地調變微生物群組成之外、藉由直接靶向緊密型連結表現及細胞介素製造來處理腸漏 問題之營養組成物。此等組成物可提供嬰兒及孩童經改善之認知發育，且由此提供終身腦益處。本發明藉由提供包含HMO及(在一些實施態樣中)提供益生素之營養組成物來處理此需求。
本發明在一些實施態樣中係關於一種包含HMO或彼之一或多種前驅物之營養組成物，且在一些實施態樣中包含GOS和/或PDX。該營養組成物可另包含益生菌，諸如LGG。雖然未受限任何特定理論，咸信HMO併以PDX及GOS當包括於營養組成物(諸如嬰兒配方)中時，可具加乘性作用，以促進有益腸道微生物相之生長和/或功能，藉此刺激腸道-腦軸。此等組成物可因此促進嬰兒及孩童之健康的認知發展。更特定言之，在本文中所提供之營養組成物在一些實施態樣中包含：(i)蛋白質來源，(ii)脂質來源，(iii)碳水化合物來源，(iv)HMO或彼之前驅物，(v)益生素，其包含半乳糖寡糖和/或聚右旋糖，及(vi)益生菌。
又，投予在本文中所揭示之營養組成物可經由改變胃腸道中的緊密型連結蛋白質及細胞介素的量來改善腸通透性。因此，在本文中所揭示者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物而在目標個體中來調變緊密型連結蛋白質及細胞介素的量之方法。
另揭示者係用於經由投與在本文中所揭示之 營養組成物而在目標個體中降低腸腹瀉發生而改善腸形態及改善營養素吸收之方法。
在一些實施態樣中，所提供者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物在目標個體的胃腸道中的上皮細胞中誘發抗發炎免疫反應之方法。
在本文中所亦提供者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物在目標個體之結腸中有益地影響短鏈脂肪酸濃度之方法。
在一些實施態樣中，在本文中所提供者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物而有益地改變在目標個體之海馬迴及紋狀體中存在的神經可塑性相關性蛋白質的濃度之方法。事實上，在海馬迴及紋狀體(其係已知調介學習及記憶之組織)區域中的這些神經可塑性相關性蛋白質的有益改變，可提供增強或改善該目標個體之學習及記憶。
此外，在本文中所提供者係用於經由投予在本文中所揭示之組成物來提供膳食性N-乙醯基-D-神經胺酸(即Neu5Ac或唾液酸)來源給目標個體之方法。事實上，提供某些量的膳食性N-乙醯基-D-神經胺酸或唾液酸可提供該目標個體增強或改善之腦發育及認知功能。
可用於本組成物中的HMO包括但不限於2’-海藻糖基乳糖(2’-fucosyllactose)、3’-海藻糖基乳糖、3’-唾液乳糖(3’-sialyllactose)、6’-唾液乳糖、乳-N-雙糖(lacto-N-hiose)、乳-N-新肆醣(lacto-N-neotetraose)、乳-N-肆 醣、或彼等之任何組合。HMO之前驅物，諸如唾液酸、海藻糖、或彼等之組合，亦可包括於該組成物中。
本發明之營養組成物在一些實施態樣中亦可包括長鏈多不飽和脂肪酸(諸如二十二碳六烯酸(DHA)和/或花生油酸(ARA))來源、β-葡聚糖來源、乳鐵蛋白、或彼等之任何組合。
本專利或申請案含有至少一幅彩圖。本專利公告或申請案公開的含彩圖複印本於請求並支付必要費用將由美國專利商標局提供。
圖1描繪在飼以對照膳食、經補充以2g/L的3’-唾液乳糖、4g/L的3’-唾液乳糖、2g/L的6’-唾液乳糖、或4g/L的6’-唾液乳糖之膳食的哺乳期仔豬之胼胝體中的總神經節苷脂濃度及神經節苷脂結合性唾液酸濃度。
圖2描繪在飼以對照膳食、經補充以2g/L的3’-唾液乳糖、4g/L的3’-唾液乳糖、2g/L的6’-唾液乳糖、或4g/L的6’-唾液乳糖之膳食的哺乳期仔豬之小腦中的神經節苷脂濃度及結合神經節苷脂之唾液酸濃度總和。
圖3描繪在飼以對照膳食、經補充以2g/L的3’-唾液乳糖、4g/L的3’-唾液乳糖、2g/L的6’-唾液乳糖、4g/L的6’-唾液乳糖、或2g/L的PDX併以2g/L的GOS之膳食的哺乳期仔豬之近側及遠側結腸中的微生物門(microbial phyla)豐度。
圖4描繪在來自飼以包括對照膳食、經補充以乳鐵蛋白之膳食、經補充以GOS及PDX之膳食、及經補充以乳鐵蛋白、GOS及PDX之膳食的大鼠的腸繫膜淋巴結組織中的細胞介素介白素-10(IL-10)豐度。
圖5描繪在來自飼以包括對照膳食、經補充以乳鐵蛋白之膳食、經補充以GOS及PDX之膳食、及經補充以乳鐵蛋白、GOS及PDX之膳食的大鼠的肝組織中的熱休克蛋白72(Hsp72)濃度。
發明詳述
下列之一或多個實施例將作為本發明之實施態樣的詳細參考。各實施例係提供用來解釋本發明之營養組成物，而非限定本發明。事實上，熟悉本技術領域者將清楚瞭解可在未悖離本發明之範圍或精神下對本發明之教示作各種修飾或變異。例如，經描繪或描述作為一實施態樣的一部分之特徵，可與另一實施態樣併用，以產生又另一實施態樣。
因此，本發明意欲將這類修飾及變異包含在後附之申請專利範圍及其等效物的範圍內。本發明之其他目的、特徵、及態樣揭示於下列詳細說明中，或可從下列詳細說明中清楚明白。所屬技術領域中具有通常知識者可了解本討論內容僅說明例示性實施態樣，且不欲作為限制本發明之較廣態樣。
“營養組成物”意指滿足至少一部分個體營養素需求之物質或配方品。用語“營養物(nutritional(s))”、“營養配方(nutritional formula(s))”、“腸道營養物(enteral nutritional(s))”、“營養組成物”、及“營養補充物(nutritional supplement(s))”在本發明全文中交替使用，以指涉液體、粉末、凝膠、糊劑、固體、濃縮物、懸浮、或即用形式之腸道配方、口服配方、嬰兒用配方、小兒個體用配方、孩童用配方、成長乳、和/或成人(諸如正在泌乳或懷孕之女性)用配方。在特定實施態樣中，該等營養組成物係針對小兒個體，包括嬰兒及孩童。
用語“腸道(的)”意指透過胃腸道或消化道或於胃腸或消化道內。“腸道投與”包括口服餵食、胃內餵食、經由幽門(transpyloric)投與、或任何其他投與至消化道中。
“小兒個體(pediatric subject)”包括嬰兒及孩童兩者，且在本文中係指少於十三歲的人。在一些實施態樣中，小兒個體係指小於八歲的人個體。在其他實施態樣中，小兒個體係指介於約一與約六歲或約一與約三歲之間的人個體。在又進一步之實施態樣中，小兒個體係指介於約6與約12歲之間的人個體。
“嬰兒”意指具有年齡不大於約一歲之個體且包括約零至約十二個月之嬰兒。嬰兒一詞包括低出生體重嬰兒、極低出生體重嬰兒、及早產嬰兒。“早產”意指在第37週妊娠結束之前出生的嬰兒，而“足月產”意指在第37週妊 娠結束之後出生的嬰兒。
“孩童”意指年齡範圍在約十二個月至約十三歲的個體。在一些實施態樣中，孩童係年齡介於一與十二歲之間的個體。在其他實施態樣中，用語“孩童(children或child)”係指介於約一歲與約六歲、介於約一歲與約三歲、或介於約七歲與約十二歲之間的個體。在其他實施態樣中，用語“孩童(children或child)”係指任何介於約12個月與約13歲之間的年齡範圍。
“孩童營養產品(children’s nutritional product)”係指滿足至少一部分孩童營養需求之組成物。成長乳係孩童營養產品的實例。
“嬰兒配方(infant formula)”意指滿足至少一部分嬰兒營養需求之組成物。在美國，嬰兒配方的內容物係由美國聯邦法規第21篇第100、106、及107節所列之聯邦法規所規定。這些法規定義巨量營養素、維生素、礦物質、及其他成分量，以致力於模擬人乳的營養及其他性質。
用語“成長乳(growing-up milk)”係指意欲被用作為多樣性膳食的一部分的廣泛範疇之營養組成物，以便支持年齡介於約1及約6歲的孩童之正常生長及發育。
“以乳為底質的(milk-based)”意指包含至少一種已從哺乳動物之乳腺提取出或萃取出之組分。在一些實施態樣中，以乳為底質之營養組成物包含源自圈養有蹄類動物、反芻動物、或其他哺乳動物、或彼等之任何組合的 乳品組分。再者，在一些實施態樣中，以乳為底質意指包含牛酪蛋白、乳清、乳糖、或彼等之任何組合。此外，“以乳為底質之營養組成物(milk-based nutritional composition)”可指包含本技術領域中已知之任何源自乳品或以乳為底質之產品的任何組成物。
“營養完整(的)(nutritionally complete)”意指可作為唯一之營養來源的組成物，該組成物可基本上提供所有每日需要量之維生素、礦物質及/或微量元素，加上蛋白質、碳水化合物和脂質。
事實上，“營養完整”描述提供支持個體正常生長及發育所需之適量的碳水化合物、脂質、必需脂肪酸、蛋白質、必需胺基酸、條件性必需胺基酸、維生素、礦物質和能源的營養組成物。
因此，對早產嬰兒“營養完整”之營養組成物將定義為定性且定量地提供早產嬰兒成長所需之適量的碳水化合物、脂質、必需脂肪酸、蛋白質、必需胺基酸、條件性必需胺基酸、維生素、礦物質、和能源。
對足月產嬰兒“營養完整”之營養組成物將定義為定性且定量地提供足月產嬰兒成長所需之適量的所有碳水化合物、脂質、必需脂肪酸、蛋白質、必需胺基酸、條件性必需胺基酸、維生素、礦物質、和能源。
對孩童“營養完整”之營養組成物將定義為定性且定量地提供孩童成長所需之適量的所有碳水化合物、脂質、必需脂肪酸、蛋白質、必需胺基酸、條件性必需胺 基酸、維生素、礦物質、和能量。
如應用於營養素，用語“必需(essential)”係指任何無法由身體合成足以用於正常生長及維持健康的量而因此必須由膳食供應之營養素。用語“條件性必需(conditionally essential)”如應用於營養素則意指該營養素在發生身體無法獲得適量前驅物化合物以供內源性合成時的條件下必須藉由膳食來供應。
“營養補充物(nutritional supplement)”或“補充物(supplement)”係指含有營養相關量之至少一種營養素的調合物。舉例而言，本文中所述之補充物可提供人個體(諸如泌乳或懷孕女性)至少一種營養素。
用語“蛋白質等效(物)(protein equivalent)”或“蛋白質等效來源(protein equivalent source)”包括任何蛋白質來源，諸如大豆、蛋、乳清、或酪蛋白，和非蛋白質來源，諸如胜肽或胺基酸。另外，該蛋白質等效來源可為任何本技術領域中所使用者，例如脫脂奶、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、經水解之蛋白質、胜肽、胺基酸等等。可用於實施本發明之牛乳蛋白來源包括但不限於乳蛋白粉末、乳蛋白濃縮物、乳蛋白分離物、脫脂奶固體、脫脂奶、脫脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、乳清蛋白濃縮物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白鹽(例如酪蛋白鈉、酪蛋白鈣鈉、酪蛋白鈣)、大豆蛋白、及任何彼等之組合。該蛋白質等效來源在一些實施態樣中可包含經水解之蛋白質，該經水解之蛋白質包括經部分水解 之蛋白質及經大量水解之蛋白質。該蛋白質等效來源在一些實施態樣中可包括完整蛋白質。更特定言之，該蛋白質來源可包括a)約20%至約80%的本文中所述之肽成分，及b)約20%至約80%的完整蛋白質、經水解之蛋白質、或彼等之組合。
用語“蛋白質等效來源(protein equivalent source)”亦涵蓋游離胺基酸。在一些實施態樣中，該些胺基酸可包含但不限於組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、蘇胺酸、色胺酸、纈胺酸、丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、肉鹼、牛磺酸、及彼等之混合物。在一些實施態樣中，該些胺基酸可為支鏈胺基酸。在某些其他實施態樣中，小胺基酸胜肽可被包含作為該營養組成物之蛋白質組分。此等小胺基酸胜肽可為天然存在或經合成者。
如本文中所使用，用語“必需胺基酸(essential amino acid)”係指所關注之生物無法從頭(de novo)合成或製造量不足且因此必須藉由膳食來供應之胺基酸。舉例而言，在一些實施態樣中，若該目標個體係人，則必需胺基酸係人無法從頭合成者。
如本文中所使用，用語“非必需胺基酸(non-essential amino acid)”係指生物可合成或生物可由必需胺基酸所衍生之胺基酸。舉例而言，在一些實施態樣中，若該目標個體係人，則非必需胺基酸係人體中可合成或在人 體中可自必需胺基酸所衍生者。
“益生菌(probiotic)”意指對宿主健康賦予至少一種有益效果之具有低或無致病性的微生物。益生菌的實例係LGG。
在一實施態樣中，該益生菌可為存活性或非存活性。如本文中所使用，用語“存活性(viable)”係指活微生物。用語“非存活性(non-viable)”或“非存活性益生菌(non-viable probiotic)”意指非活益生菌微生物、它們的細胞組成及/或彼等之代謝物。此等非存活性益生菌可已經熱殺除或其他去活化，但它們留存有利影響宿主健康的能力。可用於本揭露之益生菌可為天然存在、合成或透過基因操作生物所開發，不論此種來源為現在己知或後來所開發者。
用語“非存活性益生菌”意指所指涉之益生菌的代謝活性或繁殖能力已被降低或破壞之益生菌。更特定言之，“非存活性”或“非存活性益生菌”意指非活益生菌微生物、它們的細胞組成及/或彼等之代謝物。此等非存活性益生菌可已經熱殺除或其他去活化。然而，該“非存活性益生菌”於細胞層級下仍留存彼之細胞結構或其他與細胞相關結構，例如胞外多醣及至少一部分彼之生物醣蛋白及DNA/RNA結構，且由此保有有利影響宿主健康的能力。在另一方面，用語“存活性(viable)”係指活微生物。如本文中所使用，用語“非存活性”與“經去活化(inactivated)”同義。
用語“細胞等效(量)(cell equivalent)”係指等效於存活性細胞等同數量的非存活性、非複製性(non-replicating)益生菌之量。用語“非複製性”應理解為獲自相同的複製性細菌量的非複製性微生物的量(cfu/g)，包括去活化益生菌、DNA片段、細胞壁、或細胞質化合物。換言之，非活的、非複製性的有機體之量以cfu表示，如同所有微生物為活著，而不論它們為死亡、非複製性、經去活化、經片段化等等。
“益生素(prebiotic)”意指一種非可消化性食品成分，其藉由選擇性刺激消化道中一種或有限種有益腸道細菌之生長和/或活性、選擇性減少腸道病原體、或對可改善宿主健康的腸道短鏈脂肪酸輪廓的有利影響，而有益地影響宿主。
“β-葡聚糖(β-glucan)”意指所有β-葡聚糖，包括β-1,3-葡聚糖或β-1,3；1,6-葡聚糖兩者，各係特定類型之β-葡聚糖。再者，β-1,3；1,6-葡聚糖係β-1,3-葡聚糖型。因此，用語“β-1,3-葡聚糖(β-1,3-glucan)”包括β-1,3；1,6-葡聚糖。
除非另有指明，否則本文所使用之所有百分比、份數及比例係按總配方品(formulation)之重量計。
本發明之營養組成物可為不含或實質上不含任何本文中所述之隨意或經選擇之成分。在此前後文、及除非另有指明之下，用語“實質上不含”意指該經選擇之組成物可含有少於功能性含量的隨意成分，典型上少於0.1 重量%、且亦包括零重量百分比的此種隨意或經選擇成分。
本發明所有指涉為單數特性或限制，應包括對應之複數特性或限制，反之亦然，除非另有指明或明確暗示與所指涉之前後文相反。
如本文中所使用之所有方法或程序步驟的組合可以以任何順序執行，除非另有指明或明確暗示與所指涉之前後文相反。
本發明之組成物和方法(包括其組分)可包含本文中所述之實施態樣的必要要素和限制、以及本文中所述之任何另外或隨意之成分、組分或限制或其他可用於營養組成物者，或由彼等所組成或實質上由彼等所組成。
如本文中所使用，用語“約(about)”應解讀為指涉定出任何範圍的兩數值。任何對範圍之引用應被認為係提供對該範圍內之任何次集合的支持。
本發明大致上關於包含HMO或彼之前驅物之小兒營養組成物。在一些實施態樣中，該營養組成物包括HMO併以益生素(諸如GOS、PDX，或，在一較佳實施態樣中，GOS及PDX之組合)；HMO；及益生菌(諸如LGG)，其能夠調變小兒個體(包括早產及足月產嬰兒、學步期幼兒、及孩童)的腸道-腦軸。咸信GOS/PDX、HMO及益生菌藉由刺激有益腸道微生物相生長及活性以互補和/或加乘性方式一起運作。腸道微生物相在人嬰兒的正常健康腦功能及發育中係重要的。因此，咸信本組成物促進健康的腦 發育及功能。更特定言之，在一些實施態樣中，本組成物藉由增加雙叉桿菌屬、乳酸桿菌屬及/或另型小桿菌屬(Allobaculum)的增生而改善腸道微生物相組成和/或活性。
咸信HMO與母乳哺育之嬰兒中的有益嬰兒的特定雙叉桿菌屬(諸如長雙叉桿菌(B.longum)、嬰兒雙叉桿菌(B.infantis)、短雙叉桿菌(B.breve)、及分裂雙叉桿菌(B.bifidum))之存在相互關聯。因此，用於本組成物中之HMO可提供功能性較接近人乳之嬰兒配方。又，HMO可與GOS/PDX及LGG加乘性運作以進一步促進腸道-腦軸，藉此對小兒個體提供立即且終身的胃腸及神經益處。
更特定言之，本組成物可經由腸的神經系統來調變受試者中樞及周圍兩者神經發育及功能。雖未受限於理論，咸信在小兒族群中，跨腸道-腦軸發育之交互作用促進神經發育及功能。另外之神經益處可包括促進視覺功能、感覺動作發展、探索及操作、較大的學習及記憶、社會及情感發展、健康睡眠型態、及緊迫減少。
因此，在一些實施態樣中，本發明提供一種營養組成物，該營養組成物包含：(i)蛋白質來源，(ii)脂質來源，(iii)碳水化合物來源，(iv)人乳寡醣或彼之前驅物，(v)益生素，其包含GOS和/或PDX，及(vi)益生菌。
用語“HMO”或“人乳寡醣(human milk oligosaccharide)”通常係指見於人乳中的許多複合性碳水 化合物(complex carbohydrate)，其可為酸性或中性形式。在某些實施態樣中，該HMO可選自2’-海藻糖基乳糖、3’-海藻糖基乳糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、乳-N-雙糖、乳-N-新肆醣、乳-N-肆醣、乳-N-海藻伍醣(fucopentaose)、乳-N-海藻伍醣I、乳-N-海藻伍醣II、乳-N-海藻伍醣III、乳-N-海藻伍醣V、乳-N-新海藻伍醣(lacto-N-neofucopentaose)、乳二海藻肆醣(lactodifucotetraose)、乳-N-二海藻陸醣II(lacto-N-difucohexaose II)、乳-N-新二海藻陸醣II(lacto-N-neodifucohexaose II)、對乳-N-新陸醣(para-lacto-N-neohexaose)、3’-唾液醯基-3-海藻糖基乳糖(3’-sialyl-3-fucosyllactose)、唾液醯基-乳-N-肆醣、或彼等之任何組合。
HMO可由乳來分離或富集(enrich)，或經由微生物發酵、酵素過程、化學合成、或彼等之組合來產生。舉例而言，在本文中所揭示之HMO可係源自牛乳、牛初乳、山羊乳、山羊初乳、馬乳、馬初乳、或彼等之任何組合。在一些實施態樣中，HMO前驅物包括唾液酸、海藻糖、或彼等之組合。
在某些實施態樣中，該HMO係以範圍約0.005g/100kcal至約1g/100kcal的量存在於該組成物中。在其他實施態樣中，該HMO可以下列範圍的量存在：約0.01g/100kcal至約1g/100kcal、約0.02g/100kcal至約1g/100kcal、約0.3g至約1g/100kcal、約0.1g/100kcal至約0.8g/100kcal、或約0.1g/100kcal至約0.5g/100kcal。
事實上，許多目前嬰兒配方或小兒營養產品係未補充以酸性寡醣(諸如唾液乳糖)或其他型的HMO，因為這些組分過去可獲性有限。又，調配能夠提供有效量HMO之儲藏穩定(shelf-stable)的營養組成物已為嬰兒配方製造商的難題。然而，如在本文中所提供者，該HMO係以每100kcal約0.005g至約1.0g的量調配於該營養組成物中，這確保有效量係投與至該嬰兒或小兒個體。又，調配包括此基於100kcal供應量的HMO量之營養組成物，進一步確保儲存期間該產品仍儲藏穩定且儲存期間該HMO之生物活性不會喪失。因此，在本文中，在一些實施態樣中，經調配有每100kcal供應量的特定量HMO之該營養組成物，確保在本文中所揭示之有益健康效益提供予該目標個體。
又，在一些實施態樣中，所提供之HMO係經海藻糖苷化(fucosylate)和/或唾液酸化(sialylate)。事實上，本發明提供包含人乳寡醣之營養組成物，其中：(a)約60-80%的HMO係經唾液酸化、約0-20%係經海藻糖苷化、且約10-30%係未經唾液酸化或海藻糖苷化；(b)約20-40%的HMO係經唾液酸化、約40-60%係經海藻糖苷化、且約10-30%係未經唾液酸化或海藻糖苷化；或(c)約10-30%的HMO係經唾液酸化、約10-30%係經海藻糖苷化、且約50-70%係未經唾液酸化或海藻糖苷化。
在某些實施態樣中，(a)約70%的HMO係經唾液酸化、約10%係經海藻糖苷化、且約20%係未經唾液酸 化或海藻糖苷化；(b)約30%的HMO係經唾液酸化、約50%係經海藻糖苷化、且約20%係未經唾液酸化或海藻糖苷化；或(c)約20%的HMO係經唾液酸化、約20%係經海藻糖苷化、且約60%係未經唾液酸化或海藻糖苷化。
在一些實施態樣中，該營養組成物包括約0.01g/100kcal至約0.8g/100kcal的經唾液酸化之HMO。在其他實施態樣中，該營養組成物包括約0.03g/100kcal至約0.6g/100kcal的經唾液酸化之HMO。又在一些實施態樣中，該營養組成物包括約0.04g/100kcal至約0.8g/100kcal的經唾液酸化之HMO。又在其他實施態樣中，該營養組成物包括約0.05g/100kcal至約0.6g/100kcal的經唾液酸化之HMO。
在一些實施態樣中，該營養組成物包括約0.01g/100kcal至約0.2g/100kcal的經海藻糖苷化之HMO。在一些實施態樣中，該營養組成物包括約0.02g/100kcal至約0.2g/100kcal的經海藻糖苷化之HMO。在一些實施態樣中，該營養組成物包括約0.05g/100kcal至約0.1g/100kcal的經海藻糖苷化之HMO。
在一些實施態樣中，該營養組成物包括約0.01g/100kcal至約0.5g/100kcal的未經唾液酸化或海藻糖苷化之HMO。在某些實施態樣中，該營養組成物包括約0.025g/100kcal至約0.5g/100kcal的未經唾液酸化或海藻糖苷化之HMO。在其他實施態樣中，該營養組成物含有約0.25g/100kcal至約0.7g/100kcal的未經唾液酸化或海藻 糖苷化之HMO。事實上，在某些實施態樣中，包括在該營養組成物中的大多數HMO係未經唾液酸化或海藻糖苷化。
在一些實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括在該營養組成物中所存在的碳水化合物之總量為基準計係某重量百分比之HMO。因此，在一些實施態樣中，該營養組成物可包括以在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約0.1wt%至約25wt%之HMO。在一些實施態樣中，該營養組成物包括以在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約0.5wt%至約25wt%之HMO。在一些實施態樣中，該營養組成物包括以在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約1wt%至約25wt%之HMO。在一些實施態樣中，該營養組成物包括以在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約2wt%至約20wt%之HMO。又在一些實施態樣中，該營養組成物包括以在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約5wt%至約15wt%之HMO。在一些實施態樣中，該營養組成物包括以在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約8wt%至約12wt%之HMO。又在某些實施態樣中，該營養組成物係經調配以包括在該營養組成物中的碳水化合物之總重量為基準計係約0.1wt%至約5wt%之HMO。
在某些實施態樣中，該營養組成物亦可含有一或多種益生素(亦被稱為益生素來源)。益生素可刺激經攝入之益生菌微生物的生長和/或活性、選擇性減少腸道 中可見之病原體、以及有利影響腸的短鏈脂肪酸輪廓(profile)。此等益生素可為天然存在、合成、或透過基因操作生物和/或植物開發，不論此新來源為現在己知或後來所開發者。可用於本發明之益生素可包括寡醣、多醣、以及其他含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖、及甘露糖之益生素。
更特定言之，可用於本發明之益生素可包括聚右旋糖、聚右旋糖粉末、乳果糖(lactulose)、乳果寡糖(lactosucrose)、棉子糖、葡萄糖寡糖、菊糖、果糖寡糖、異麥芽糖寡糖、大豆寡糖、乳果寡糖、木糖寡糖、幾丁寡糖(chito-oligosaccharide)、甘露糖寡糖、阿拉伯糖寡糖、唾液酸寡糖、海藻糖寡糖、半乳糖寡糖、及龍膽寡糖(gentio-oligosaccharide)。在一些實施態樣中，在該營養組成物中所存在的益生素總量可為約0.1g/100kcal至約1.5g/100kcal。在某些實施態樣中，在該營養組成物中所存在的益生素總量可為約0.3g/100kcal至約1.0g/100kcal。再者，該營養組成物可包含益生素組分，該益生素組分包含聚右旋糖(“PDX”)及/或半乳糖寡糖(“GOS”)。在一些實施態樣中，該益生素組分包含至少20%的GOS、PDX、或彼等之混合。
在一些實施態樣中，該HMO組分可藉由併以GOS及PDX而包括。在這些實施態樣中，該營養組成物可包含約0.1g/100kcal至約5g/100kcal之包括GOS、PDX、及HMO之益生素。又在某些實施態樣中，該營養組成物可 包括約0.1g/100kcal至約4g/100kcal之包括GOS、PDX、及HMO之益生素。
該揭示之營養組成物除了HMO組分之外，包含益生素來源，特言之，GOS和/或PDX。在一些實施態樣中，該益生素組分的至少20%包含GOS。在其他實施態樣中，該益生素組分包含GOS及PDX兩者。GOS及PDX可以約1：9至約9：1之重量比存在。在其他實施態樣中，GOS及PDX係以約1：4至約4：1、或約1：1之比例存在。在另一實施態樣中，PDX：GOS的比例可介於約5：1與1：5之間。在又另一實施態樣中，PDX：GOS的比例可介於約1：3及3：1之間。在一特定實施態樣中，PDX對GOS的比例可為約5：5。在另一特定實施態樣中，PDX對GOS的比例可為約8：2。
在一些實施態樣中，該GOS於該營養組成物中的量可為約0.1g/100kcal至約1.0g/100kcal。在另一實施態樣中，該GOS於該營養組成物中的量可為約0.1g/100kcal至約0.5g/100kcal。在一些實施態樣中，PDX於該營養組成物中的量可為約0.1g/100kcal至約0.5g/100kcal的範圍內。在其他實施態樣中，PDX的量可為約0.3g/100kcal。
在一特定實施態樣中，GOS及PDX以約至少約0.2g/100kcal且可為約0.2g/100kcal至約1.5g/100kcal的總量補充於該營養組成物中。在一些實施態樣中，該營養組成物可包含約0.6至約0.8g/100kcal的總量之GOS及PDX。
在一些實施態樣中，該營養組成物可包括除了GOS及PDX之外的益生素。在一些實施態樣中，可用於本發明之另外益生素可包括：乳果糖(lactulose)、乳果寡糖(lactosucrose)、棉子糖、葡萄糖寡糖、菊糖、果糖寡糖、異麥芽糖寡糖、大豆寡糖、乳果寡糖、木糖寡糖、幾丁寡糖(chito-oligosaccharide)、甘露糖寡糖、阿拉伯糖寡糖、唾液酸寡糖、海藻糖寡糖、及龍膽寡糖(gentio-oligosaccharide)。在GOS及PDX不以彼等個別濃度範圍之上限來包括的實施態樣中，另外益生素可達至所指定的上限濃度來包括。
在一些實施態樣中，該營養組成物可含有一或多種益生菌。在此實施態樣中，可接受任何本技術領域中已知益生菌。在一特定實施態樣中，該益生菌可選自任何乳酸桿菌(Lactobacillus)菌種、鼠李醣乳酸桿菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)(ATCC號碼53103“LGG”)、雙叉桿菌(Bifidobacterium)菌種、長雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)BB536(BL999,ATCC：BAA-999)、長雙叉桿菌AH1206(NCIMB：41382)、短雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)AH1205(NCIMB：41387)、嬰兒雙叉桿菌(Bifidobacterium infantis)35624(NCIMB：41003)、及動物雙叉桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)BB-12(DSM No.10140)或任何彼等之組合。
在一些實施態樣中，該營養組成物包括益生菌，且更特定地，包括LGG，量為約1 x 104cfu/100kcal 至約1.5 x 1010cfu/100kcal。在其他實施態樣中，該營養組成物包含LGG的量為約1 x 106cfu/100kcal至約1 x 109cfu/100kcal。又，在某些實施態樣中，該營養組成物可包括LGG的量為約1 x 107cfu/100kcal至約1 x 108cfu/100kcal。在一些實施態樣中，在LGG不以濃度範圍之上限來包括時，另外益生菌可達至所指定的上限濃度來包括。
在一實施態樣中，該益生菌可為存活性或非存活性。如本文中所使用，用語“存活性(viable)”係指活微生物。
雖然益生菌可有助於小兒病患，但投予存活性細菌至帶有腸防禦受損及不成熟腸道障壁功能的小兒個體、且特別是早產嬰兒，可能由於菌血症風險而不可行。因此，有需要可提供益生菌益處而不引入存活性細菌至小兒個體腸道之組成物。
雖未欲受限於理論，但咸信來自批式培養益生菌(在特定實施態樣中，係LGG)之培養物上清液提供有利之胃腸益處。另咸信對腸道障壁功能之有益效果可歸功於LGG的批式培養之指數生長(或“對數”)期晚期所釋放至培養基中的組分混合物(包括蛋白質物質，且可能包括(胞外)多醣原料)。該組成物於之後稱為“培養物上清液(culture supernatant)”。
因此，在一些實施態樣中，該營養組成物包括來自益生菌批式培養法的指數生長末期之培養物上清液。不欲受限於理論，咸信該培養物上清液活性可認定為 來自經發現在益生菌的批式培養之指數生長(或“對數”)期晚期所釋放至培養基中的組分混合物(包括蛋白質物質，且可能包括(胞外)多醣原料)。如本文中所使用，用語“培養物上清液”包括培養基中所發現之組分混合物。細菌的批式培養中的所認定之階段為熟悉本技術者已知者。有“遲滯(lag)”期、“對數(log)”(“對數(logarithmic)”或“指數”)期、“停滯(stationary)”期、及“死亡”(或“對數下降”)期。在活細菌存在期間的所有時期，細菌代謝來自培養基的營養素，並分泌(發出、釋放)物質至培養基中。在生長階段的給定時間點之分泌物質組成通常為不可預測。
在一些實施態樣中，本發明之營養組成物中的益生菌功能性係藉由包括來自益生菌批式培養法的指數生長末期之培養物上清液來提供，如國際公開申請案WO 2013/142403所揭示者，彼等全部以引用方式併入本文。細菌的批式培養中的所認定之階段為熟悉本技術者已知者。有“遲滯(lag)”期、“對數(log)”(“對數(logarithmic)”或“指數”)期、“停滯(stationary)”期、及“死亡”(或“對數下降”)期。在活細菌存在期間的所有時期，細菌代謝來自培養基的營養素，並分泌(發出、釋放)物質至培養基中。在生長階段的給定時間點之分泌物質組成通常為不可預測。
在一實施態樣中，培養物上清液可藉由包含下列之步驟的方法而獲得：(a)將諸如LGG之益生菌於適合培養基中使用批式法予以培養；(b)於培養步驟的指數生長期末期收獲培養物上清液，該指數生長期末期係依批式 培養法的遲滯期及停滯期之間的時間之後半期界定；(c)自該上清液隨意地移除低分子量組成分，以留存分子量組成分超過5-6千道耳頓(kDa)者；(d)自該培養物上清液移除液體含量，以獲得該組成物。
該培養物上清液可包含自指數期末期所收穫的被分泌之物質。該指數期末期發生在指數期中期之後的時間(指數期中期為指數期期間的半數時間，因此指數期末期為介於遲滯期及停滯期之間的後半時間)。特定言之，用語“指數期末期”用於本文中，係介於LGG批式培養法的遲滯期及停滯期之間的後四分之一部分時間。在一些實施態樣中，該培養物上清液在指數期期間的75%至85%之時間點收穫，且可約在指數期中經過5/6的時間收穫。
在一實施態樣中，培養物上清液可藉由包含下列之步驟的方法而獲得：(a)將諸如LGG之益生菌於適合培養基中使用批式法予以培養；(b)於培養步驟的指數生長期末期收獲培養物上清液，該指數生長期末期係依批式培養法的遲滯期及停滯期之間的時間之後半期界定；(c)自該上清液隨意地移除低分子量組成分，以留存分子量組成分超過5-6千道耳頓(kDa)者；(d)自該培養物上清液移除液體含量，以獲得該組成物。
咸信該培養物上清液含有各種分子量之胺基酸、寡肽及多肽、及蛋白質之混合物。另咸信該組成物含有多醣結構和/或核苷酸。
在一些實施態樣中，本發明之培養物上清液 排除低分子量組分，通常低於6kDa、或甚至低於5kDa。在這些及其他實施態樣中，該培養物上清液不包括乳酸和/或乳酸鹽類。這些低分子量組分可例如藉由過濾或管柱層析術來移除。
本發明之培養物上清液可以各種方式來調配以供投予至小兒個體。舉例而言，該培養物上清液可用以例如併入至膠囊中以供口服投予，或併入液體營養組成物(諸如飲料)中，或可於進一步使用前經加工處理。此加工處理通常涉及將化合物自通常為上清液的液體連續相分離。較佳的是藉由乾燥方法來完成，諸如噴霧乾燥或凍乾(冷凍乾燥)。噴霧乾燥係較佳的。在該噴霧乾燥方法之較佳實施態樣中，在噴霧乾燥前將會加入載體物質，例如麥芽糊精DE29。
本發明之LGG培養物上清液不論以分別之劑型或經由營養產品加入，通常以有效促進腸道再生、促進腸道成熟和/或保護腸道障壁功能的量來投與。該有效量較佳的是等同每日每kg體重係1 x 104至約1 x 1012活益生菌細菌細胞等效物，且更佳的是每日每kg體重係108-109細胞等效物。在其他實施態樣中，該細胞等效物的量於每100Kcal可為約1 x 104至約1.5 x 1010益生菌細胞等效物不等。在一些實施態樣中，該益生菌細胞等效物的量於每100Kcal營養組成物可為約1 x 106至約1 x 109益生菌細胞等效物。在某些其他實施態樣中，該益生菌細胞等效物的量於每100Kcal營養組成物可為約1 x 107至約1 x 108益生 菌細胞等效物不等。
在一些實施態樣中，可溶性調介物製劑係自如上所述之培養物上清液來製備。又，LGG可溶性調介物製劑之製備係描述於US 20130251829及US 20110217402，各者全部以引用方式併入。細菌的批式培養中的所認定之階段為熟悉本技術者已知者。有“遲滯(lag)”期、“對數(log)”(“對數(logarithmic)”或“指數”)期、“停滯(stationary)”期、及“死亡”(或“對數下降”)期。在活細菌存在期間的所有時期，細菌代謝來自培養基的營養素，並分泌(發出、釋放)物質至培養基中。在生長階段的給定時間點之分泌物質組成通常為不可預測。
在某些實施態樣中，該可溶性調介物製劑可藉由包含下列之步驟的方法而獲得：(a)將諸如LGG之益生菌於適合培養基中使用批式法予以培養；(b)於培養步驟的指數生長期末期收獲培養物上清液，該指數生長期末期係依批式培養法的遲滯期及停滯期之間的時間之後半期界定；(c)自該上清液隨意地移除低分子量組成分，以留存分子量組成分超過5-6千道耳頓(kDa)者；(d)使用0.22μm無菌過濾來移除任何剩餘細胞，以提供該可溶性調介物製劑；(e)自該可溶性調介物製劑移除液體含量，以獲得該組成物。
在某些實施態樣中，分泌物質係自指數期末期來收穫。該指數期末期發生在指數期中期之後的時間(指數期中期為指數期期間的半數時間，因此指數期末期 為介於遲滯期及停滯期之間的後半時間)。特定言之，用語“指數期末期”用於本文中，係介於LGG批式培養法的遲滯期及停滯期之間的後四分之一部分時間。在本發明及彼之實施態樣之較佳實施態樣中，收獲該培養物上清液係在指數期期間的75%至85%之時間點收穫，且最佳為約在指數期中經過5/6的時間收穫。
用語“培養(cultivation或culturing)”係指在或適合培養基之上或之中繁殖微生物(在此情況中係LGG)。此培養基可為各種類型，且特別為液體培養液，為本技術領域中慣用者。較佳的培養液例如為MRS培養液，為通常用於培養乳酸桿菌。MRS培養液通常包含聚山梨糖醇酯、乙酸酯、鎂及錳，彼等已知作為乳酸桿菌之特別生長因子、和豐富營養素基底。典型組成物包含(量的單位係g/升)：來自酪蛋白之腖，10.0；肉萃取物(meat extract)，8.0；酵母萃取物(yeast extract)，4.0；D(+)-葡萄糖，20.0；磷酸氫二鉀，2.0；Tween® 80，1.0；檸檬酸三銨，2.0；乙酸鈉，5.0；硫酸鎂，0.2；硫酸錳，0.04。
在某些實施態樣中，該可溶性調介物製劑係經併入至嬰兒配方或其他營養組成物中。收獲經分泌之細菌產物導致培養基無法容易地除去非所欲組分之問題。此特別關於用於相對虛弱個體之營養產品，諸如嬰兒配方或臨床營養。若來自培養物上清液之特定組分先經單離、純化、並接著施加於營養產品中，此問題不會發生。然而，所欲者係利用較完整培養物上清液。此將達到提供較反映 益生菌(例如LGG)天然作用之可溶性調介物組成物。
因此，在此等配方中，理想的是確保自LGG培養所收穫之組成物不含非所欲、或並非通常可接受之組分(如會存於培養基中者)。關於常存在於MRS培養液中之聚山梨糖醇酯，用於培養細菌之培養基可包括乳化用非離子性界面活性劑，例如以聚乙氧基化山梨醇酐(polyethoxylated sorbitan)及油酸為基礎者(通常可獲得者如Tween®聚山梨糖醇酯類，諸如Tween® 80)。雖然這些界面活性劑常見於食品中，例如冰淇淋，且大致上被認為係安全的，但它們並非在所有管轄區域均認定為適宜者，或甚至並非可接受用於供相對虛弱個體之用的營養產品(諸如嬰兒配方或臨床營養)中。
因此，在一些實施態樣中，本發明之較佳培養基不具有聚山梨糖醇酯類，諸如Tween 80。在本發明和/或彼之實施態樣之一較佳實施態樣中，該培養基可包含選自油酸、亞麻籽油、橄欖油、菜籽油、葵花子油或彼等之混合物之油質成份。將理解的是，若聚山梨糖醇酯界面活性劑的存在係基本上或完全地予以避免，該油質成份之完整益處係予達成。
更特定言之，在某些實施態樣中，MRS培養基係不具有聚山梨糖醇酯類。亦較佳的是培養基除了前述油類的一或多者以外，尚包含腖(典型為0至10g/L，特別為0.1至10g/L)、肉萃取物(典型為0至8g/L，特別為0.1至8g/L)、酵母萃取物(典型為4-50g/L),D(+)葡萄糖(典型為 20-70g/L)、磷酸氫二鉀(典型為2-4g/L)、三水合乙酸鈉(典型為4-5g/L)、檸檬酸三銨(典型為2-4g/L)、七水合硫酸鎂(典型為0.2-0.4g/L)及/或四水合硫酸錳(II)(典型為0.05-0.08g/L)。
該培養大致上係在20℃至45℃、更特定地在35℃至40℃、且更特定地在37℃之溫度下進行。在一些實施態樣中，該培養物具有中性pH，諸如介於pH 5與pH 7之間、較佳的是pH 6之pH。
在一些實施態樣中，於培養期間的收獲培養物上清液之時間點，即前述之指數期末期，可基於OD600nm及葡萄糖濃度而判定。OD600係指在600nm之光學密度，其係已知的直接相關於培養基中細菌濃度之密度測量。
本培養物上清液可藉由任何已知將培養物上清液與細菌培養物分離的技術而收得。此等技術係本技術領域中已知者，且包括例如離心、過濾、沈降等等。在一些實施態樣中，係使用0.22μm無菌過濾而自該培養物上清液移除LGG細胞，以製造該可溶性調介物製劑。由此所獲得之益生菌可溶性調介物製劑可立即使用或儲存以供未來使用。在後者之情況中，該益生菌可溶性調介物製劑通常將予冷藏、冷凍或凍乾。該益生菌可溶性調介物製劑可依所欲而經濃縮或稀釋。
咸信該可溶性調介物製劑含有各種分子量之胺基酸、寡肽及多肽、及蛋白質之混合物。另咸信該組成 物含有多醣結構和/或核苷酸。
在一些實施態樣中，本發明之可溶性調介物製劑排除較低分子量組分，通常低於6kDa、或甚至低於5kDa。在這些及其他實施態樣中，該可溶性調介物製劑不包括乳酸和/或乳酸鹽類。這些低分子量組分可例如藉由過濾或管柱層析術來移除。在一些實施態樣中，該培養物上清液可予以5kDa膜來超過濾以留存超過5kDa之組成分。在其他實施態樣中，係使用管柱層析將該培養物上清液去鹽以留存超過6kDa之組成分。
本發明之可溶性調介物製劑可以各種方式來調配以供投予至小兒個體。舉例而言，該可溶性調介物製劑可用以例如併入至膠囊中以供口服投予，或併入液體營養組成物(諸如飲料)中，或可於進一步使用前經加工處理。此加工處理通常涉及將化合物自通常為上清液的液體連續相分離。較佳的是藉由乾燥方法來完成，諸如噴霧乾燥或凍乾(冷凍乾燥)。在該噴霧乾燥方法之較佳實施態樣中，在噴霧乾燥前將會加入載體物質，例如麥芽糊精DE29。
益生菌細菌可溶性調介物製劑，諸如在本文中所揭示之LGG可溶性調介物製劑，藉由促進腸道障壁再生、腸道障壁成熟及/或適應、腸道障壁抗性及/或腸道障壁功能，有利地具有腸道障壁增強活性。該LGG可溶性調介物製劑可因此具體地有助於治療具有腸道屏障功能受損(諸如短腸症候群或NEC)之個體、特別是小兒個體。該可 溶性調介物製劑可具體地有助於具有腸道障壁功能受損及/或短腸症候群之嬰兒及未成熟嬰兒。
益生菌細菌可溶性調介物製劑、諸如本發明之LGG可溶性調介物製劑，亦有利地減少經歷胃腸疼痛、食物不耐症、過敏或非過敏性發炎、絞痛、IBS、及感染之個體、具體為小兒個體的內臟疼痛敏感性。
本發明之營養組成物可含有包含二十二碳六烯酸(DHA)之長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)的來源。LCPUFA的非限制實例包括但不限於DHA；ARA；n-6路徑中的亞麻油酸(18：2 n-6)、γ-次亞麻油酸(18：3 n-6)、升二-γ-次亞麻油酸(dihomo-γ-linolenic)(20：3 n-6)；α-次亞麻油酸(18：3 n-3)；十八碳四烯酸(18：4 n-3)；二十碳四烯酸(20：4 n-3)；二十碳五烯酸(20：5 n-3)；及二十二碳五烯酸(22：6 n-3)。在一實施態樣中，特別是若該營養組成物係嬰兒配方，該營養組成物係補充以DHA及ARA兩者。在此實施態樣中，ARA：DHA的重量比可為介於約1：3與約9：1之間。在一特定實施態樣中，ARA：DHA的比係約1：2至約4：1。
若有包括時，該DHA及/或ARA來源可為任何本技術領域中已知之來源，諸如海洋油、魚油、單細胞油、蛋黃脂質、以及腦脂質。在一些實施態樣中，該DHA及ARA源自單細胞Martek油、DHASCO®及ARASCO®、或彼等之變異。該DHA及ARA可為天然形式，惟該LCPUFA來源的剩餘部分不會導致對個體的任何實質不利效果。或 者，該DHA及ARA可以經精製形式使用。
在一實施態樣中，DHA及ARA的來源為單細胞油，如美國專利第5,374,567；5,550,156；及5,397,591號所教示者，彼等之揭露以引用方式全部併入本文中。然而，本發明不限於僅此等油。
在一些實施態樣中，該營養組成物亦包括LCPUFA來源。在一個實施態樣中，LCPUFA在該營養組成物中的量有利地係至少約5mg/100Kcal，且可為約5mg/100Kcal至約100mg/100Kcal不等，更佳為約10mg/100Kcal至約50mg/100Kcal不等。
在一些實施態樣中，包括於該營養組成物中之LCPUFA可包含DHA。在一個實施態樣中，DHA在該營養組成物中的量有利地係至少約17mg/100Kcal，且可為約5mg/100Kcal至約75mg/100Kcal不等，更佳為約10mg/100Kcal至約50mg/100Kcal不等。
該營養組成物亦可包含ß-葡聚糖來源。葡聚糖為多醣，特別為葡萄糖的聚合物，其為天然存在且可於細菌、酵母菌、真菌、及植物的細胞壁中發現。貝他(β)葡聚糖(β-葡聚糖)本身為多樣的葡萄糖聚合物次集合，是經由β類型糖苷鍵連接在一起以形成複合碳水化合物的葡萄糖單體鏈形成。
β-1,3-葡聚糖為例如從酵母菌、蕈類、細菌、藻類、或穀類所純化之碳水化合物聚合物。β-1,3-葡聚糖的化學結構取決於β-1,3-葡聚糖來源。再者，各種物化參 數，諸如溶解度、一級結構、分子量、及分枝，與β-1,3-葡聚糖生物活性有關。(Yadomae T.,Structure and biological activities of fungal beta-1,3-glucans.Yakugaku Zasshi.2000；120：413-431.)
β-1,3-葡聚糖係天然存在的多醣，其具有或不具有可見於各種植物、酵母菌、真菌及細菌的細胞壁中之β-1,6-葡萄糖側鏈。β-1,3；1,6-葡聚糖係包含具有(1,3)連接葡萄糖單位並具有接附在(1,6)位置的側鏈者。β-1,3；1,6葡聚糖係具有結構共同性的不同類葡萄糖聚合物，包括β-1,3鍵連接的直鏈葡萄糖單元骨架並具有自該骨架延伸的β-1,6-連接之葡萄糖分支。雖然此為目前所述之β-葡聚糖種類的基本結構，但可有某些變異體存在。舉例而言，某些酵母菌β-葡聚糖具有另外自β(1,6)分支延伸之β(1,3)分枝區域，其將它們各個結構加上進一步複雜性。
源自焙用酵母菌(釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae))的β-葡聚糖係由位置1及3連接的D-葡萄糖分子鏈並具有接附在位置1及6的葡萄糖側鏈所組成。源自酵母菌之β-葡聚糖係不可溶、纖維狀的複糖，具有帶β-1,3骨架的葡萄糖單元直鏈的一般結構並散佈著通常為6-8個葡萄糖單元長的β-1,6側鏈。更特定言之，源自焙用酵母菌的β-葡聚糖係聚-(1,6)-β-D-葡萄哌喃糖苷基-(1,3)-β-D-葡萄哌喃糖。
又，β-葡聚糖耐受性佳且不會在小兒個體產生或造成過量氣體、腹部膨脹(abdominal distension)、氣 脹(bloating)、或腹瀉。將β-葡聚糖加入供小兒個體之用的營養組成物(諸如嬰兒配方、成長乳、或其他孩童營養產品)將藉由增加對入侵病原體的抵抗力而改善個體的免疫反應且因此維持或改善整體健康。
在一些實施態樣中，該β-葡聚糖在該營養組成物中的量係介於每100Kcal約3mg與約17mg之間。在另一實施態樣中，該β-葡聚糖的量係介於每100Kcal約6mg與約17mg之間。
在一特定實施態樣中，營養組成物每100kcal包含：(i)介於約1g與約7g之間的蛋白質來源；(ii)介於約1g與約10g之間的脂質來源；(iii)介於約6g與約22g之間的碳水化合物來源；(iv)介於約0.05g與約1g之間的人乳寡醣；(v)介於約0.1g與1.0g之間的半乳糖寡糖；(vi)介於約0.1g與約0.5g之間的聚右旋糖；及(vii)介於約1 x 105cfu/100kcal至約1.5 x 109cfu/100kcal之間的鼠李醣乳酸桿菌GG、或約1 x 105細胞等效物/100kcal至約1.5 x 109細胞等效物/100kcal的鼠李醣乳酸桿菌GG乾燥組成物。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.015g/100kcal至約1.5g/100kcal之培養物上清液。
本發明亦提供用於促進需要彼之小兒個體的胃腸道中有益微生物相生長之方法，該方法包含投與該個體有效量的任何本文中所述之營養組成物，例如，包含PDX、GOS、HMO及益生菌(諸如LGG)之營養組成物。更特定言之，用於促進需要彼之小兒個體的胃腸道中有益微 生物相生長之方法，該方法包含投予該個體有效量的營養組成物，該營養組成物包含：(i)蛋白質來源，(ii)脂質來源，(iii)碳水化合物來源，(iv)人乳寡醣或彼之前驅物，(v)益生素，其包含聚右旋糖及半乳糖寡糖，及(vi)益生菌。
該揭示之營養組成物可以任何本技術領域中已知的形式提供，例如粉末、凝膠、懸浮液、糊劑、固體、液體、液體濃縮物、可配製重組之粉末化乳取代物、或即用產品。在某些實施態樣中，該營養組成物可包含營養補充物、孩童營養產品、嬰兒配方、人乳強化營養品、成長乳、或任何其他經設計以供小兒個體之用的營養組成物。本發明之營養組成物包括例如經口攝入、健康促進物質，包括例如食品、飲料、錠劑、膠囊、及粉末。再者，本發明之營養組成物可經標準化至特定熱量含量，其可提供作為即用產品，或其可以濃縮形式提供。在一些實施態樣中，該營養組成物係粉末形式，具有範圍在5μm至1500μm、更佳為範圍在10μm至1000μm、且再更佳為範圍在50μm至300μm的粒徑。
在一些實施態樣中，該營養組成物為適用於年齡介於從0至12個月、從0至3個月、從0至6個月或從6至12個月嬰兒的嬰兒配方。在其他實施態樣中，本發明提供針對年齡1-3歲及/或4-6歲孩童所設計之一種經營養強化之以乳為底質之成長乳，其中該成長乳支持生長及發育及終生健康。
如所述者，本發明之營養組成物可包含蛋白質來源。該蛋白質來源可為任何本技術領域中所使用者，例如脫脂奶、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、經水解之蛋白質、胺基酸等等。可用於實施本揭露之牛乳蛋白來源包括但不限於乳蛋白粉末、乳蛋白濃縮物、乳蛋白分離物、脫脂奶固體、脫脂奶、脫脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、乳清蛋白濃縮物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸酪蛋白、酪蛋白鹽(例如酪蛋白鈉、酪蛋白鈣鈉、酪蛋白鈣)及任何彼等之組合。
在一個實施態樣中，該營養組成物的蛋白質係以完整蛋白質提供。在其他實施態樣中，該蛋白質係經以完整蛋白質及水解度介於約4%與10%之間的經部分水解之蛋白質之組合來提供。在某些其他實施態樣中，該蛋白質係較經完全水解者。又在其他實施態樣中，該蛋白質來源包含胺基酸作為蛋白質等效物。在又另一實施態樣中，該蛋白質來源可以含麩醯胺酸胜肽補充。
在該營養組成物的特定實施態樣中，該蛋白質來源的乳清：酪蛋白比例類似於在人乳中所觀察到的比例。在一實施態樣中，該蛋白質來源包含約40%至約90%乳清蛋白以及約10%至約60%酪蛋白。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含每100kcal介於約1g與約7g之間的蛋白質來源。在其他實施態樣中，該營養組成物包含每100kcal介於約3.5g與約4.5g之間的蛋白質。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包含經水解之蛋白質，該經水解之蛋白質包括經部分水解之蛋白質及經大量水解之蛋白質，諸如酪蛋白。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包含具有莫耳質量分布大於500道耳頓的胜肽之經水解之蛋白質。在一些實施態樣中，該經水解之蛋白質包含具有莫耳質量分布範圍在約500道耳頓至約1,500道耳頓內之胜肽。又在一些實施態樣中，該經水解之蛋白質可包含具有莫耳質量分布範圍在約500道耳頓至約2,000道耳頓內之胜肽。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源可包含肽成分、完整蛋白質、經水解之蛋白質，該經水解之蛋白質包括經部分水解之蛋白質和/或經大量水解之蛋白質、及彼等之組合。在一些實施態樣中，20%至80%之該蛋白質等效來源包含在本文中所揭示之肽成分。在一些實施態樣中，30%至60%之該蛋白質等效來源包含在本文中所揭示之肽成分。又在其他實施態樣中，40%至50%之該蛋白質等效來源包含肽成分。
在一些實施態樣中，20%至80%之該蛋白質等效來源包含完整蛋白質、經部分水解之蛋白質、經大量水解之蛋白質、或彼等之組合。在一些實施態樣中，40%至70%之該蛋白質等效來源包含完整蛋白質、經部分水解之蛋白質、經大量水解之蛋白質、或彼等之組合。在又另外之實施態樣中，50%至60%之該蛋白質等效來源可包含完整蛋白質、經部分水解之蛋白質、經大量水解之蛋白質、 或彼等之組合。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包含具有小於40%水解度的經部分水解之蛋白質。又在其他實施態樣中，該蛋白質等效來源可包含具有小於25%、或小於15%水解度的經部分水解之蛋白質。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含每100Kcal介於約1g與約7g之間的蛋白質等效來源。在其他實施態樣中，該營養組成物包含每100Kcal介於約3.5g與約4.5g之間的蛋白質等效來源。
在某些實施態樣中，該蛋白質等效來源包含胺基酸且實質上不含整個完整蛋白質。又，在某些實施態樣中，該蛋白質等效來源包含胺基酸且實質上不含胜肽。在某些實施態樣中，該蛋白質等效來源以包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸為基準計包括約10%至約90% w/w的必需胺基酸。在某些實施態樣中，該蛋白質等效來源以包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸為基準計包括約25%至約75% w/w的必需胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源以包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸為基準計包括約40%至約60% w/w的必需胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括非必需胺基酸。在某些實施態樣中，該蛋白質等效來源以包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸為基準計包括約10%至約90% w/w的非必需胺基酸。在某些實施態樣中，該蛋白質等效來源以包括在該蛋白質等效來源中之總胺基 酸為基準計包括約25%至約75% w/w的非必需胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源以包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸為基準計包括約40%至約60% w/w的非必需胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括白胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約2%至約15% w/w的白胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之胺基酸總量。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約4%至約10% w/w的白胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之胺基酸總量。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括離胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約2%至約10% w/w的離胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約4%至約8% w/w的離胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括纈胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約2%至約15% w/w的纈胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約4%至約10% w/w的纈胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括異白胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約 1%至約8% w/w的異白胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約7% w/w的異白胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括蘇胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1%至約8% w/w的蘇胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約7% w/w的蘇胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括酪胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1%至約8% w/w的酪胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約7% w/w的酪胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括苯丙胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1%至約8% w/w的苯丙胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約7% w/w的苯丙胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括組胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約 0.5%至約4% w/w的組胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1.5%至約3.5% w/w的組胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括胱胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約0.5%至約4% w/w的胱胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1.5%至約3.5% w/w的胱胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括色胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約0.5%至約4% w/w的色胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1.5%至約3.5% w/w的色胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括甲硫胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約0.5%至約4% w/w的甲硫胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1.5%至約3.5% w/w的甲硫胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括天冬胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約 7%至約20% w/w的天冬胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約10%至約17% w/w的天冬胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括脯胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約5%至約12% w/w的脯胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約7%至約10% w/w的脯胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括丙胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約10% w/w的丙胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約5%至約8% w/w的丙胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括麩胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1.5%至約8% w/w的麩胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約6% w/w的麩胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括絲胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約 1.5%至約8% w/w的絲胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約3%至約5% w/w的絲胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括精胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約2%至約8% w/w的精胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源約3.5%至約6% w/w的精胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括甘胺酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約0.5%至約6% w/w的甘胺酸/包括在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源包括約1.5%至約3.5% w/w的甘胺酸/在該蛋白質等效來源中之總胺基酸。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含每100Kcal介於約1g與約7g之間的蛋白質等效來源。在其他實施態樣中，該營養組成物包含每100Kcal介於約3.5g與約4.5g之間的蛋白質等效來源。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含介於約0.5g/100Kcal與約2.5g/100Kcal之間的必需胺基酸。在某些實施態樣中，該營養組成物包含介於約1.3g/100Kcal至約1.6g/100Kcal之間的必需胺基酸。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含介於約0.5g/100Kcal與約2.5g/100Kcal之間的必需胺基酸。在某些實施態樣中，該營養組成物包含介於約1.3g/100Kcal至約1.6g/100Kcal之間的非必需胺基酸。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.2g/100Kcal至約0.5g/100Kcal的白胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.1g/100Kcal至約0.4g/100Kcal的離胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.1g/100Kcal至約0.4g/100Kcal的纈胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.08g/100Kcal至約0.23g/100Kcal的異白胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.08g/100Kcal至約0.20g/100Kcal的蘇胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.10g/100Kcal至約0.15g/100Kcal的酪胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.05g/100Kcal至約0.15g/100Kcal的苯丙胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.01g/100Kcal至約0.09g/100Kcal的組胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.02g/100Kcal至約0.08g/100Kcal的胱胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.02g/100Kcal至約0.08g/100Kcal的色胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.02g/100Kcal至約0.08g/100Kcal的甲硫胺酸。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.2g/100Kcal至約0.7g/100Kcal的天冬胺酸。在一些實施態 樣中，該營養組成物包含約0.1g/100Kcal至約0.4g/100Kcal的脯胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.1g/100Kcal至約0.3g/100Kcal的丙胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.08g/100Kcal至約0.25g/100Kcal的麩胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.08g/100Kcal至約0.2g/100Kcal的絲胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.08g/100Kcal至約0.15g/100Kcal的精胺酸。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約0.02g/100Kcal至約0.08g/100Kcal的甘胺酸。
包括該蛋白質等效來源的本發明之營養組成物可以每日一或多劑來投與。任何口服可接受之劑型可涵蓋於本發明。此等劑型的實例包括但不限於丸劑、錠劑、膠囊、軟凝膠、液體、液體濃縮物、粉末、酏劑、溶液、懸浮液、乳液、菱形含錠(lozenge)、珠粒、藥包、及其組合。
在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源可提供約5%至約20%的該營養組成物之總熱量。在一些實施態樣中，該蛋白質等效來源可提供約8%至約12%的該營養組成物之總熱量。
用於本發明之營養組成物的適合脂肪或脂質來源可為任何本技術領域中所已知或使用者，其包括但不限於動物來源，例如乳脂肪、奶油、奶油脂肪、蛋黃脂質；海洋來源，諸如魚油、海洋生物油、單細胞油；蔬菜 和植物油，諸如玉米油、加拿大菜籽油(canola oil)、葵花油、大豆油、棕櫚液態油(palm olein oil)、椰子油、高油酸葵花油、月見草油、菜籽油、橄欖油、亞麻仁(亞麻籽)油、棉籽油、高油酸紅花油、棕櫚油硬脂(palm stearin)、棕櫚仁油、小麥胚芽油；中鏈三酸甘油酯油和脂肪酸之乳劑和酯類；以及彼等之任何組合。
碳水化合物來源可為任何本技術領域中所使用者，例如乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖漿固體、麥芽糊精、蔗糖、澱粉、稻米糖漿固體等等。該營養組成物中的碳水化合物量典型上可介於約5g及約25g/100kcal之間不等。在一些實施態樣中，碳水化合物來源可使用除了該營養組成物中的HMO及益生素組分之另外者。
本發明之營養組成物亦可包括碳水化合物來源。碳水化合物來源可為任何本技術領域中所使用者，例如乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖漿固體、麥芽糊精、蔗糖、澱粉、稻米糖漿固體等等。該營養組成物中的碳水化合物量典型上可介於約5g及約25g/100Kcal之間不等。在一些實施態樣中，該碳水化合物的量係介於約6g及約22g/100Kcal之間。在其他實施態樣中，該碳水化合物的量係介於約12g與約14g/100Kcal之間。在一些實施態樣中，玉米糖漿固體係較佳者。再者，為包含於該營養組成物中，經水解、經部分水解、及/或經大量水解碳水化合物可為理想者，此乃彼等之易消化性所致。特定言之，經水解之碳水化合物較不可能含有致過敏抗原決定區。
在一些實施態樣中，本文中所述之營養組成物包含脂肪來源。本文中所述之經富集之脂質級份可係唯一脂肪來源或可併以任何其他如本技術領域中已知針對該營養組成物的適合脂肪或脂質來源來使用。在某些實施態樣中，適當脂肪來源包括但不限於動物來源，例如乳脂肪、乳酪(butter)、乳酪脂肪(butter fat)、蛋黃脂質；海洋來源，諸如魚油、海洋生物油、單細胞油；蔬菜和植物油，諸如玉米油、加拿大菜籽油(canola oil)、葵花油、大豆油、棕櫚液態油(palm olein oil)、椰子油、高油酸葵花油、月見草油、菜籽油、橄欖油、亞麻仁(亞麻籽)油、棉籽油、高油酸紅花油、棕櫚油硬脂(palm stearin)、棕櫚仁油、小麥胚芽油；中鏈三酸甘油酯油和脂肪酸之乳劑和酯類；以及彼等之任何組合。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含介於約1g/100Kcal至約10g/100Kcal之間的脂肪或脂質來源。在一些實施態樣中，該營養組成物包含介於約2g/100Kcal至約7g/100Kcal之間的脂肪來源。在其他實施態樣中，該脂肪來源可以約2.5g/100Kcal至約6g/100Kcal的量存在。又在其他實施態樣中，該脂肪來源可以約3g/100Kcal至約4g/100Kcal的量存在於該營養組成物中。
在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包含約10%至約35%棕櫚油/脂肪或脂質之總量。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包含約15%至約30%棕櫚油/脂肪或脂質之總量。又在其他實施態樣中，該脂肪或脂質來源 可包含約18%至約25%棕櫚油/脂肪或脂質之總量。
在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約2%至約16%大豆油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約4%至約12%大豆油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約6%至約10%大豆油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。
在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約2%至約16%椰子油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約4%至約12%椰子油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約6%至約10%椰子油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。
在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約2%至約16%葵花子油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約4%至約12%葵花子油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可經調配以包括約6%至約10%葵花子油(以脂肪或脂質之總量為基準計)。
在一些實施態樣中，該油、即葵花子油、大豆油、葵花子油、棕櫚油等等，係意指涵蓋本技術領域中 已知的此等油的經營養強化之類型。舉例而言，在某些實施態樣中，使用葵花子油會包括高油酸葵花子油。在其他實例中，如本技術領域中已知，使用此等油可營養強化某些脂肪酸，且可用於在本文中所揭示之脂肪或脂質。
在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括油摻合物，其包括葵花子油、中鏈三酸甘油酯油、及大豆油。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括約1：1至約2：1之葵花子油對中鏈三酸甘油酯油之比。在某些其他實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括約1：1至約2：1之葵花子油對大豆油之比。又在其他實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括約1：1至約2：1之中鏈三酸甘油酯油對大豆油之比。
在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可包含約15%至約50% w/w葵花子油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括約25%至約40% w/w葵花子油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包含約30%至約35% w/w葵花子油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。
在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可包含約15%至約50% w/w中鏈三酸甘油酯油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括約25%至約40% w/w中鏈三酸甘油酯油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包含約30%至約35% w/w中鏈三酸甘油酯油(以總脂肪或 脂質含量為基準計)。
在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源可包含約15%至約50% w/w大豆油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。在某些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包括約25%至約40% w/w大豆油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。在一些實施態樣中，該脂肪或脂質來源包含約30%至約35% w/w大豆油(以總脂肪或脂質含量為基準計)。
在一些實施態樣中，該營養組成物包含約1g/100Kcal至約3g/100Kcal之葵花子油。在一些實施態樣中，該營養組成物包含約1.3g/100Kcal至約2.5g/100Kcal的葵花子油。又在其他實施態樣中，該營養組成物包含約1.7g/100Kcal至約2.1g/100Kcal的葵花子油。如本文所述之葵花子油，在一些實施態樣中，包括高油酸葵花子油。
在某些實施態樣中，該營養組成物係經調配以包括約1g/100Kcal至約2.5g/100Kcal之中鏈三酸甘油酯油。在其他實施態樣中，該營養組成物包括約1.3g/100Kcal至約2.1g/100Kcal的中鏈三酸甘油酯油。又在另外實施態樣中，該營養組成物包括約1.6g/100Kcal至約1.9g/100Kcal的中鏈三酸甘油酯油。
在一些實施態樣中，該營養組成物可係經調配以包括約1g/100Kcal至約2.3g/100Kcal之大豆油。在某些實施態樣中，該營養組成物可係經調配以包括約1.2g/100Kcal至約2g/100Kcal之大豆油。又，在某些實施態 樣中，該營養組成物可係經調配以包括約1.5g/100Kcal至約1.8g/100Kcal之大豆油。
在一些實施態樣中，用語“葵花子油”、“中鏈三酸甘油酯油”、及“大豆油”係意指涵蓋本技術領域中已知的此等油的經營養強化之類型。舉例而言，在某些實施態樣中，使用葵花子油會包括高油酸葵花子油。在其他實例中，如本技術領域中已知，使用此等油可營養強化某些脂肪酸，且可用於在本文中所揭示之脂肪或脂質。
在一些實施態樣中，該脂肪或肽來源提供約35%至約55%的該營養組成物之總熱量。在其他實施態樣中，該脂肪或肽來源提供約40%至約47%的該營養組成物之總熱量。
在某些實施態樣中，該營養組成物可經調配，在一些實施態樣中，使約10%至約23%的該營養組成物之總熱量係藉由葵花子油來提供。在其他實施態樣中，約13%至約20%的該營養組成物之總熱量可係藉由葵花子油來提供。又在其他實施態樣中，約15%至約18%的該營養組成物之總熱量可係藉由葵花子油來提供。
在一些實施態樣中，該營養組成物可經調配而使約10%至約20%的總熱量係藉由MCT油來提供。在某些實施態樣中，約12%至約18%的該營養組成物之總熱量可係藉由MCT油來提供。又，在某些實施態樣中，約14%至約17%的該營養組成物之總熱量可係藉由MCT油來提供。
在一些實施態樣中，該營養組成物可經調配而使約10%至約20%的該營養組成物之總熱量係藉由大豆油來提供。在某些實施態樣中，約12%至約18%的該營養組成物之總熱量可係藉由大豆油來提供。在某些實施態樣中，約13%至約16%的總熱量可係藉由大豆油來提供。
本發明之營養組成物在一些實施態樣中可包括乳鐵蛋白。乳鐵蛋白係約80kD的單鏈多肽，其取決於物種含有1至4個聚醣。不同物種的乳鐵蛋白3-D結構非常類似，但並非相同。各乳鐵蛋白包含二個同源的葉(lobe)部，稱為N端葉部及C端葉部，分別指的是該分子的N端及C端部分。各葉部進一步由二個次葉部或結構域組成，該二個次葉部或結構域形成間隙，在該間隙處鐵離子(Fe3+)在與碳酸(氫)根陰離子協同性配位下被緊密結合。這些結構域分別被稱為N1、N2、C1、及C2。乳鐵蛋白的N端具有強陽離子胜肽區域，其負責許多重要結合特性。乳鐵蛋白具有極高的等電點(~pI 9)，且其陽離子性質在其防禦抵抗細菌、病毒、以及真菌病原體的能力中扮演主要角色。在乳鐵蛋白的N端區域內有數簇陽離子胺基酸殘基調介乳鐵蛋白抵抗廣泛範圍的微生物之生物活性。
用於本發明之乳鐵蛋白可例如為自非人動物乳分離或藉由基改生物所製造。本文中所述之該口服電解質溶液s在一些實施態樣中可包含非人乳鐵蛋白、藉由基改生物所製造之非人乳鐵蛋白及/或藉由基改生物所製造之人乳鐵蛋白。
用於本發明之適合的非人乳鐵蛋白包括但不限於與人乳鐵蛋白胺基酸序列具有至少48%相似度者。例如，牛乳鐵蛋白(bLF)具有與人乳鐵蛋白的胺基酸組成約70%序列相似度之胺基酸組成。在一些實施態樣中，該非人乳鐵蛋白具有與人乳鐵蛋白至少65%相似度，且在一些實施態樣中至少75%相似度。用於本發明之可接受的非人乳鐵蛋白包括而未限於bLF、豬乳鐵蛋白、馬乳鐵蛋白、水牛乳鐵蛋白、山羊乳鐵蛋白、鼠乳鐵蛋白、及駱駝乳鐵蛋白。
在一些實施態樣中，本發明之營養組成物包含非人乳鐵蛋白，例如bLF。bLF係醣蛋白，屬於鐵轉運蛋白或轉移家族。其自牛乳單離，其中經發現為乳清之組分。已知在人乳鐵蛋白和bLF有胺基酸序列、醣化作用形式及鐵結合能力之間的差異。另外，從牛乳分離bLF涉及有多個及依序處理步驟，其影響所產生bLF製品的物理化學性質。亦經報導人乳鐵蛋白及bLF在人小腸中結合乳鐵蛋白受體的能力有差異。
雖然不希望受限於此或任何其他理論，但咸信從全乳所分離之bLF比從奶粉所分離出之bLF具有較少之脂多醣(LPS)初始結合。另外，咸信有低體細胞數的bLF具有較少初始結合的LPS。具有較少初始結合LPS之bLF表面具有更多結合位。這被認為有助於使bLF結合至適當的位置並擾亂感染程序。
適用於本發明之bLF可藉由本技術領域中已知 的任何方法製造。舉例而言，在美國專利第4,791,193號(其全部以引用方式併入本文中)中，Okonogi等人揭示用於製造高純度牛乳鐵蛋白之方法。通常，該製程如所揭示者包括三個步驟。生乳原料首先與弱酸陽離子交換劑接觸以吸附乳鐵蛋白，接著第二步驟，進行洗滌以移除未經吸附之物質。接著脫附步驟，此時移走乳鐵蛋白以製造經純化之牛乳鐵蛋白。其他方法可包括如美國專利第7,368,141、5,849,885、5,919,913、以及5,861,491號中所述之步驟，彼等之揭露全部以引用方式併入。
在某些實施態樣中，用於本揭露之乳鐵蛋白可藉由用於自乳來源分離蛋白質的膨脹床吸附(EBA)處理提供。EBA有時亦被稱為經穩定化流體床吸附(stabilized fluid bed adsorption)，係用於自乳來源分離例如乳鐵蛋白之乳蛋白的處理，包含建立包含微粒基質的膨脹床吸附管柱、將乳來源施加至該基質、以及以包含約0.3至約2.0M之氯化鈉的沖提緩衝液自該基質沖提乳鐵蛋白。雖然在特定實施態樣中，該乳來源係牛乳來源，但任何哺乳動物乳來源均可使用於該處理中。在一些實施態樣中，該乳來源包含全乳、低脂乳、脫脂乳、乳清、酪蛋白、或彼等之混合物。
在特定實施態樣中，雖然亦可分離例如乳過氧化酶或乳白蛋白之其他乳蛋白，但目標蛋白質為乳鐵蛋白。在一些實施態樣中，該方法包含建立包含微粒基質之膨脹床吸附管柱、將乳來源施加至該基質、以及以約0.3 至約2.0M之氯化鈉自該基質沖提乳鐵蛋白的步驟。在其他實施態樣中，該乳鐵蛋白係以約0.5至約1.0M之氯化鈉沖提，而在進一步實施態樣中，該乳鐵蛋白係以約0.7至約0.9M之氯化鈉沖提。
該膨脹床吸附管柱可為任何本技術領域中已知者，諸如美國專利第7,812,138、6,620,326、及6,977,046中所述者，該些專利之揭露以引用方式併入本文中。在一些實施態樣中，乳來源係以膨脹模式施加於該管柱，且該沖提係以膨脹模式或填充模式進行。在特定實施態樣中，該沖提係以膨脹模式進行。舉例而言，在膨脹模式中的膨脹比可為約1至約3、或約1.3至約1.7。EBA技術進一步描述於國際公開申請案第WO 92/00799、WO 92/18237、WO 97/17132號，彼等全部以引用方式併入本文。
乳鐵蛋白的等電點約為8.9。分離乳鐵蛋白的EBA方法之前，使用200mM氫氧化鈉作為沖提緩衝劑。因此，該系統的pH升至超過12，且乳鐵蛋白的結構及生物活性會包含不可逆的結構改變。業經發現，氯化鈉溶液在從EBA基質分離乳鐵蛋白中可用作為沖提緩衝液。在某些實施態樣中，該氯化鈉具有約0.3M至約2.0M的濃度。在其他實施態樣中，該乳鐵蛋白沖提緩衝液具有約0.3M至約1.5M、或約0.5M至約1.0M的氯化鈉濃度。
在其他實施態樣中，用於本發明之組成物的乳鐵蛋白可透過使用徑向層析術或帶電荷膜而分離，此為 熟悉本技術者所熟稔者。
在某些實施態樣中所使用的乳鐵蛋白可為任何從全乳及/或具有低體細胞數的乳所分離之乳鐵蛋白，其中“低體細胞數”係指體細胞數低於200,000個細胞/mL。作為實例，適合的乳鐵蛋白可獲自Tatua Co-operative Dairy Co.Ltd.(Morrinsville,New Zealand)；FrieslandCampina Domo(Amersfoort,Netherlands)；或Fonterra Co-Operative Group Limited(Auckland,New Zealand)。
令人驚訝地，包括在本文中之乳鐵蛋白即使經曝露於會被預期破壞或嚴重地限制人乳鐵蛋白安定性或活性的低pH(即低於7，且甚至低至約4.6或更低)及/或高溫(即超過65℃，且高至約120℃)條件，仍維持某些殺細菌活性。在某些用於本文中所述之營養組成物類型的製程方案期間，可預期這些低pH及/或高溫條件，諸如巴斯德殺菌法。因此，即使在製程方案後，乳鐵蛋白仍具有抵抗人腸內可發現的非所欲之細菌病原體的殺細菌活性。在一些實施態樣中，該營養組成物可包含乳鐵蛋白量約25mg/100mL至約150mg/100mL。在其他實施態樣中，乳鐵蛋白係以係以約60mg/100mL至約120mg/100mL的量存在。又在其他實施態樣中，乳鐵蛋白係以約85mg/100mL至約110mg/100mL的量存在。
在一實施態樣中，本發明之營養組成物包含膽鹼。膽鹼係供細胞正常功能之用的必需營養素。膽鹼為膜磷脂質的前驅物，且膽鹼加速乙醯膽鹼(一種涉及記憶 儲存之神經傳遞物)的合成及釋放。再者，雖然未欲受限於此或任何其他理論，咸信膳食膽鹼及二十二碳六烯酸(DHA)在人個體中加乘性作用，以促進磷脂醯膽鹼的生合成，且由此協助促進突觸新生。此外，膽鹼及DHA可展現促進樹突棘(dendritic spine)形成的加乘性效果，此為維持已建立之突觸連接是重要的。在一些實施態樣中，本發明之營養組成物包括每供應量約40mg膽鹼至每8oz.供應量約100mg的供應量之間。
在一實施態樣中，該營養組成物包含鐵來源。在一實施態樣中，該鐵來源為焦磷酸鐵、正磷酸鐵、反丁烯二酸亞鐵或彼等之混合物，且在一些實施態樣中，該鐵來源可經囊封(encapsulate)。
一或多種維生素和/或礦物質亦可以足以供應個體每日營養需求的量加至該營養組成物中。所屬技術領域中具有通常知識者應可了解，維生素及礦物質需求會例如依個體的年齡而各異。例如，嬰兒可具有與年齡介於一歲及十三歲之間的孩童不同的維生素及礦物質需求。因此，本實施態樣不意欲將該營養組成物限制於特定年齡群，而意欲提供可接受之維生素及礦物質需求範圍。
在某些實施態樣中，該組成物可隨意地包括但不限於下列維生素或彼等之衍生物之一或多者：維生素B1(噻胺、噻胺焦磷酸酯、TPP、三磷酸噻胺(thiamin triphosphate)、TTP、噻胺鹽酸鹽、噻胺硝酸鹽)；維生素B2(核黃素、黃素單核苷酸、FMN、黃素腺嘌呤二核苷 酸、FAD、乳黃素、卵核黃素)；維生素B3(菸鹼酸(niacin)、菸鹼酸(nicotinic acid)、菸鹼醯胺(nicotinamide)、菸鹼醯胺(niacinamide)、菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、菸鹼酸單核苷酸、NicMN、吡啶-3-甲酸)、維生素B3-前驅物色胺酸；維生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、吡哆醇鹽酸鹽)、泛酸(泛酸酯(pantothenate)、泛醇(panthenol))、葉酸鹽(葉酸、葉酸素(folacin)、喋醯麩胺酸)；維生素B12(鈷胺素、甲基鈷胺素、去氧腺苷鈷胺素、氰基鈷胺素、羥基鈷胺素、腺苷鈷胺素(adenosylcobalamin))；生物素；維生素C(抗壞血酸)；維生素A(視網醇、乙酸視網酯(retinyl acetate)、棕櫚酸視網酯(retinyl palmitate)、與其他長鏈脂肪酸之視網酯類、視網醛、視網酸、視網醇酯類)；維生素D(鈣化醇、膽鈣化醇、維生素D3、1,25,-二羥基維生素D)；維生素E(α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、α-生育酚琥珀酯、α-生育酚菸鹼酸酯、α-生育酚)；維生素K(維生素K1、葉醌、萘醌、維生素K2、甲萘醌-7、維生素K3、甲萘醌-4、2-甲萘-1,4-二酮、甲萘醌-8、甲萘醌-8H、甲萘醌-9、甲萘醌-9H、甲萘醌-10、甲萘醌-11、甲萘醌-12、甲萘醌-13)；膽鹼；肌醇；β-胡蘿蔔素、及任何彼等之組合。
在其他實施態樣中，該組成物可隨意地包括但不限於下列礦物質或彼等之衍生物的一或多者：硼、鈣、乙酸鈣、葡萄糖酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、氯化物、鉻、氯化鉻、吡啶甲酸鉻、銅、硫酸銅、 葡萄糖酸銅、硫酸銅(II)、氟化物、鐵、羰鐵、三價鐵、反丁烯二酸亞鐵、正磷酸鐵、鐵研磨物(iron trituration)、多醣鐵、碘化物、碘、鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、硬脂酸鎂、硫酸鎂、錳、鉬、磷、鉀、磷酸鉀、碘化鉀、氯化鉀、乙酸鉀、硒、硫、鈉、琥珀酸辛酯磺酸鈉(docusate sodium)、氯化鈉、硒酸鈉、鉬酸鈉、鋅、氧化鋅、硫酸鋅、及彼等之混合物。非限制性例示性的礦物質化合物衍生物包括任何礦物質化合物的鹽類、鹼鹽、酯類及螯合物。
礦物質可以例如磷酸鈣、甘油磷酸鈣、檸檬酸鈉、氯化鉀、磷酸鉀、磷酸鎂、硫酸亞鐵、硫酸鋅、硫酸銅(II)、硫酸錳、及亞硒酸鈉的鹽類形式加至成長乳或其他孩童營養組成物。另外之維生素及礦物質可如本技術領域中已知者加入。
在一實施態樣中，孩童營養組成物每份維生素A、C及E、鋅、鐵、碘、硒及膽鹼可含有介於任何特定國家最大膳食建議量的約10及約50%之間、或介於多個國家平均膳食建議量的約10及約50%之間。在另一實施態樣中，孩童營養組成物每份維生素B群可供應任何特定國家最大膳食建議量的約10-30%、或多個國家平均膳食建議量的約10-30%。在又另一實施態樣中，該孩童營養產品中的維生素D、鈣、鎂、磷、及鉀量可與乳中的平均量相當。在其他實施態樣中，該孩童營養組成物中的其他營養素每份可占任何特定國家最大膳食建議量的約20%、或多個國 家平均膳食建議量的約20%。
本發明之營養組成物可隨意地包括一或多個下列調味劑，其包括但不限於：調味萃取物、揮發性油、可可或巧克力調味劑、花生醬調味劑、餅乾碎、香草或任何市售可得之調味劑。可用的調味劑實例包括但不限於純大茴香精、仿香蕉精、仿櫻桃精、巧克力精、純檸檬精、純橘子精、純薄荷精、蜂蜜、仿鳳梨精、仿蘭姆精(imitation rum extract)、仿草莓精、或仿香草精；或揮發性油，例如蜂草油(balm oil)、月桂油、香柑油、雪松木油、櫻桃油、肉桂油、丁香油、或薄荷油；花生醬、巧克力調味劑、香草餅乾碎、奶油糖、太妃糖、及彼等之混合物。調味劑含量可取決於使用之調味劑而有極大差別。調味劑的種類及含量可依本技術領域中已知者選擇。
本發明之營養組成物可隨意地包括一或多種乳化劑，其可為成品的安定性而加入。適合的乳化劑實例包括但不限於卵磷脂(例如來自蛋或大豆)、α-乳白蛋白和/或單及二甘油酯、及彼等之混合物。其他乳化劑係熟悉本技術者明顯易知者，且選擇適合的乳化劑部分取決於配方品及成品。事實上，HMO併入至營養組成物(諸如嬰兒配方)中，可需要至少乳化劑之存在以確保櫥存或製備期間HMO不會與在嬰兒配方中所含有脂肪或蛋白質分離。
在一些實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括約0.5wt%至約1wt%乳化劑(以在該營養組成物的總乾重為基準計)。在其他實施態樣中，該營養組成物可 經調配以包括約0.7wt%至約1wt%乳化劑(以在該營養組成物的總乾重為基準計)。
在該營養組成物係即用液體組成物的一些實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括約200mg/L至約600mg/L之乳化劑。又，在某些實施態樣中，該營養組成物可包括約300mg/L至約500mg/L之乳化劑。在其他實施態樣中，該營養組成物可包括約400mg/L至約500mg/L之乳化劑。
本發明之營養組成物可隨意地包括一或多種防腐劑，其亦可加入以延長產品保存期限。適合的防腐劑包括但不限於己二烯酸鉀、己二烯酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、及彼等之混合物。防腐劑併入包括HMO之該營養組成物中確保該營養組成物具有適合保存期限，而使該營養組成物一旦經配製重組以供投予，該營養組成物投遞係生物可利用和/或將健康及營養益處提供該目標個體之營養素。
在一些實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括約0.1wt%至約1.0wt%之防腐劑(以在該組成物的總乾重為基準計)。在其他實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括約0.4wt%至約0.7wt%之防腐劑(以在該組成物的總乾重為基準計)。
在該營養組成物係即用液體組成物的一些實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括約0.5g/L至約5g/L之防腐劑。又在某些實施態樣中，該營養組成物可包 括約1g/L至約3g/L之防腐劑。
本發明之營養組成物可隨意地包括一或多種安定劑。適合用於實施本揭露之營養組成物的穩定劑包括但不限於阿拉伯膠、印度膠、刺梧桐膠、黃蓍膠、瓊脂、富塞蘭藻膠、瓜爾膠、結冷膠、刺槐豆膠、果膠、低甲氧果膠、明膠、微晶型纖維素、CMC(羧甲基纖維素鈉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、DATEM(單及二甘油酯之二乙醯酒石酸酯類)、聚葡糖、角叉菜膠、及彼等之混合物。事實上，將適合安定劑併入包括HMO之該營養組成物中確保該營養組成物具有適合保存期限，而使該營養組成物一旦經配製重組以供投予，該營養組成物投遞係生物可利用和/或將健康及營養益處提供該目標個體之營養素。
在該營養組成物係即用液體組成物的一些實施態樣中，該營養組成物可經調配以包括約50mg/L至約150mg/L之安定劑。又，在某些實施態樣中，該營養組成物可包括約80mg/L至約120mg/L之安定劑。
本發明之營養組成物可提供最小、部分、或全部營養支持。該等組成物可為營養補充物或正餐替代物。該等組成物可以、但不必須是營養完整。在一實施態樣中，本揭露之營養組成物係營養完整且含有適合種類及量的脂質、碳水化合物、蛋白質、維生素、及礦物質。脂質或脂肪量典型上可約2至約7g/100kcal不等。蛋白質量典型上可約1至約5g/100kcal不等。碳水化合物量典型上 可約8至約14g/100kcal不等。
在一些實施態樣中，本發明之營養組成物係成長乳。成長乳為針對超過1歲的孩童(典型上為1-6歲)的經營養強化之以乳為底質的飲料。它們並非醫療食品，且並非意欲作為處理特定營養缺乏的正餐替代物或補充物。相反地，成長乳係經設計欲作為多樣性膳食的互補物，以提供孩童達到持續、每日攝入所有必需維生素及礦物質、巨量營養素和額外功能性膳食組分(諸如具有據信可促進健康性質非必需營養素)的額外保障。
根據本發明之嬰兒配方或成長乳或其他營養組成物之精確組成可依市場而異，其取決於當地法規及所關注之族群的膳食攝入資訊。在一些實施態樣中，根據本發明之營養組成物由例如全乳或脫脂乳之乳蛋白來源組成，且外加糖及甜味劑以達到所欲之感官性質，以及外加維生素及礦物質。脂肪組成物典型上係源自乳原料。總蛋白質可為調整標的以符合人乳、牛乳、或較低值之總蛋白質。總碳水化合物係通常為調整標的以盡可能提供極少的外加糖(例如蔗糖或果糖)，以達到可接受之口味。典型上，加入維生素A、鈣、及維生素D至符合地區性牛乳貢獻之營養素的量。抑或是，在一些實施態樣中，可加入維生素及礦物質至提供約膳食營養素參考攝取量(DRI)的20%或每份供應量的每日營養素攝取量基準值(DV)的20%之量。又，營養素值可依市場而異，取決於經確認之所關注族群的營養需求、原料貢獻及地區性法規。
該小兒個體可係孩童或嬰兒。舉例而言，該個體可係年齡介於從0至3個月、從0至6個月、從0至12個月、從3至6個月、從6至12個月之嬰兒。該個體可抑或為年齡介於1至13歲、1至6歲或1至3歲之孩童。在一實施態樣中，該組成物可出生前、嬰兒期間、及幼年期間投予該小兒個體。
在某些實施態樣中，在本文中所揭示者係經由投予在本文中所揭示之該營養組成物刺激個體內腸道細菌生長之方法。事實上，將該營養組成物投予該目標個體刺激腸道細菌之某些菌屬之生長，該菌種包含乳酸桿菌屬、雙叉桿菌屬、另型小桿菌屬(Allobaculum)、及/或彼等之組合。在一些實施態樣中，除了刺激某些細菌菌屬生長及量，投予在本文中所揭示之包括HMO的營養組成物減少個體腸道內有害或病原體腸道細菌(諸如某些梭菌屬)之生長。因此，在本文中所揭示者係經由投予在本文中所揭示之該營養組成物建立小兒個體內有益腸道細菌輪廓之方法。
又，在一些實施態樣中，投予在本文中所揭示之營養組成物改善腸道微生物相組成和/或活性。舉例而言，將在本文中之營養組成物投予目標個體可增加有益細菌(諸如雙叉桿菌種及乳酸桿菌spp.)的量。在一些實施態樣中，於投予目標個體，在本文中之營養組成物改變厚壁菌門及擬桿菌屬(bacteroides)比例。又，在一些實施態樣中，投予在本文中所揭示之營養組成物可增加製造丁酸 鹽之細菌的量。
事實上，人腸道的菌叢拓殖於出生後不久即開始且在出生第一年期間持續。腸道菌叢拓殖、包括細菌的量及類型，取決於多個因子，包括膳食、環境、宿主因子。事實上，在第一次接種後，腸道微生物相改變快速。通常，腸道中雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)係優勢者。事實上，該腸道微生物相在刺激免疫系統成熟中扮演關鍵角色，然而母乳哺育嬰兒相對於配方乳哺育嬰兒，腸道微生物相組成不同。事實上，母乳哺育嬰兒之腸道微生物相與較低腸病原體數及較少感染性腹瀉有關聯。因此，未受限於任何特定理論，投予在本文中所揭示之組成物可增加配方乳哺育之嬰兒內有益雙歧桿菌屬，由此提供健康效益。(例如請參閱圖3)。因此，在本文中某些實施態樣中所提供者係用於經由將在本文中所揭示之營養組成物投予配方乳哺育嬰兒而促進配方乳哺育嬰兒內腸道微生物相組成更類似於母乳哺育嬰兒之方法。
又，在本文中所揭示者係用於促進個體認知發展之方法。更特定言之，在一些實施態樣中，本組成物及方法改善個體的正常心智表現、學習、記憶、認知及視覺功能。在其他實施態樣中，本組成物及方法支持個體健康、正常或改善的行為、心理動作及情緒發展。在又另外實施態樣中，本組成物及方法促進感覺運動發育、探索及操作、個體關聯性(object relatedness)、視覺敏銳度、物件辨識(objection recognition)、視覺注意力(visual attention)及/或其他認知處理方面。
雖然未受限任何特定理論，但多種作用機制能有助於本發明之營養組成物及方法之有益胃腸上及神經學上的助益。例如，受益於藉由腸道微生物相產物的組成物可影響腦及影響行為。另外，該組成物可促進下視丘-腦下垂體-腎上腺(HPA)軸的活化及海馬迴神經生成。該HPA軸為神經內分泌系統的主要部分，其能控制對於壓力的反應並調控許多身體過程，包括消化、免疫系統、心情和情緒、性取向(sexuality)及能量儲存及消耗。其為腺體、激素與調解一般適應症候群之部分中腦之間交互作用的共同機制。
又，投予在本文中所揭示之該營養組成物可調變海馬迴中大腦衍生神經滋養因子(BDNF)。BDNF作用在中樞神經系統及周邊神經系統的某種神經元上，其助於支持現存神經元的存活，及促進新神經元及突觸的生長及分化。在腦中，BDNF在海馬迴、皮層及前腦基底部中活化，該些部位為重要的學習、記憶、及高級思考區域。BDNF本身對於長期記憶是重要的。雖然在哺乳動物腦中絕大多數的神經元是產前所形成的，但部分的成人腦在已知為神經新生的過程中保有從神經幹細胞生長新神經元的能力。神經滋養因子為幫助刺激及控制神經新生的化學物質，BDNF為最為活耀的一種。不具有製造BDNF能力的出生老鼠在腦部及感覺神經系統會有發育缺陷，且通常在分娩後會很快死亡，表示BDNF對於正常神經發育扮演重要 的角色。
事實上，投予在本文中之營養組成物可有益地改變海馬迴及紋狀體(已知調介學習及記憶之組織)中神經可塑性相關蛋白質之濃度，其包括下列者：BDNF、Creb、PSD95、SNAP25、及NGF。
另外，在一些實施態樣中，提供或投與在本文中所揭示之營養組成物可增加在某些腦區域中的唾液酸且可進一步增加唾液及血漿中之唾液酸。事實上，需要唾液酸以讓新生兒階段期間適當發育被認為係超過內源合成。因此，有益的是提供包括唾液酸或其他能夠刺激目標個體內的內源唾液酸製造組分之營養組成物。
因此，在本文中所揭示者係用於經由將在本文中所揭示之營養組成物投予目標個體而增加選擇的腦區域內的唾液酸之方法。在一些實施態樣中，該方法係關於增加胼胝體內唾液酸之濃度。在一些實施態樣中，所提供者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物而增加該目標個體的胼胝體內的唾液酸總濃度和/或增加該目標個體的胼胝體內的神經節苷脂結合性唾液酸之方法。同樣地，未受限於任何特定理論，增加胼胝體內的唾液酸可產生有益健康效益。事實上，胼胝體係分開腦皮質葉部為左右半球的神經纖維厚帶。該胼胝體讓腦的二半球之間聯繫及轉移某些運動、感覺、及認知資訊於腦半球之間。因此，相較具有較少量唾液酸在這些腦組織內的其他個體，增加胼胝體中的唾液酸和/或神經節苷脂結合性唾液酸的 總量可將運動、感覺、及認知益處提供給該目標個體。
在一些實施態樣中，該方法係關於增加小腦內唾液酸之濃度。在一些實施態樣中，所提供者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物而增加該目標個體的小腦內的唾液酸總濃度和/或增加該目標個體的小腦內的神經節苷脂結合性唾液酸之方法。同樣地，未受限於任何特定理論，增加小腦內的唾液酸可產生有益健康效益。事實上，小腦涉及維持平衡及姿勢、自主動作的協調、動作學習、及認知功能。因此，相較具有較少量唾液酸在這些腦組織內的其他個體，增加小腦中的唾液酸和/或神經節苷脂結合性唾液酸的總量可將運動、感覺、及認知益處提供給該目標個體。
又，在本文中所揭示者係用於藉由將在本文中所揭示之該營養組成物投予該目標個體來改善目標個體內吸收及消化功能(包括小腸通透性)之方法。事實上，在一些實施態樣中，所提供者係用於經由將在本文中所揭示之營養組成物投予該目標個體來改善目標個體內腸漏原因及症狀之方法。事實上，未受限於任何特定理論，投予該營養組成物可靶向胃腸道內的緊密型連結表現及細胞介素製造，由此預防和/或改善目標個體腸漏症狀。又，投予該所揭示之營養組成物可降低腸腹瀉之發生。
事實上，在小兒個體中，特別是新生兒嬰兒，上皮層的完整性未完全，且由此個體對細菌通透性及管腔抗原增加會觸發黏膜發炎。因此，投予在本文中所揭 示之營養組成物，藉由刺激某些緊密型連結(TJ)蛋白質及細胞介素的量來處理腸通透性問題。事實上，緊密型連結複體係複體脂蛋白結構組成。緊密型連結位在上皮細胞最頂端區域，且由接近側膜頂部的周向及連續股(strand)所構成，以作為分隔胞質膜進入頂端及底側面域之分子防禦。這些緊密型連結具有大於40種不同蛋白質，包括封閉蛋白(occluding)、水閘蛋白(claudin)、及閉鎖小帶-1(zonula occludens-1)(ZO-1)，彼等藉由與數種緊密型連結蛋白質物理性交互作用及結合至肌動蛋白細胞骨架而參與緊密型連結結構完整性。病原體毒素及某些發炎調介物會改變緊密型連結蛋白質的表現及局部性。
因此，投予該所揭示之營養組成物導致較低的小腸通透性，由此改善腸形態且改善營養素吸收。又，投予該所揭示之營養組成物可調控遠側小腸的緊密型連結蛋白質的表現及局部化。又，投予在本文中所揭示之營養組成物可預防緊密型連結蛋白質再分布至細胞質中。緊密型連結蛋白質自胞間連結至胞內隔室的再分布係有利預防缺陷性腸障壁功能及促進腸障壁功能。
此外，投予在本文中所揭示之營養組成物可改善該黏膜結構及功能，包括有益地改變該目標個體內的黏膜比例及絨毛-隱窩結構形態。又，投予在本文中所揭示之營養組成物修飾黏膜酵素活性，包括修飾乳糖酶、麥芽糖酶、蔗糖、胺肽酶N及A、及二肽基肽酶IV之活性。修飾這些酵素可發生在該目標個體小腸的近側、中段、及 遠側。
又，在本文中所揭示者係用於經由投予在本文中所揭示之營養組成物在目標個體的上皮細胞中誘發抗發炎免疫反應之方法。事實上，投予在本文中所揭示之營養組成物可促進目標個體內的免疫系統成熟。投予在本文中所揭示之營養組成物可有益地調整腸及全身發炎之標記且可另外增加該目標個體小腸中的保護性黏蛋白層。舉例而言，投予該營養組成物在目標個體中可增加製造黏蛋白杯狀細胞數目及MUC2基因表現。另外，投予該營養組成物可誘發該腸製造抗發炎細胞介素介白素，即IL-10，而減少製造發炎前(pro-inflammatory)細胞介素腫瘤壞死因子，即TNF。事實上，IL-10影響免疫調節及發炎且其下調發炎前細胞介素之表現。又，IL-10已顯示藉由增加緊密型連結蛋白質的量而下降腸壁之通透性。
此外，投予在本文中所揭示之該營養組成物可藉由調變類鐸受體(toll-like receptor)(即TLR-2及TLR-4)所調介之反應來改善全身性先天性免疫。投予在本文中所揭示之營養組成物可另減少循環的IL-6及Il-1β。
投予在本文中所揭示之營養組成物可有益地影響結腸內容物的短鏈脂肪酸製造和/或濃度。舉例而言，投予該揭示之營養組成物可刺激藉由微生物相發酵所製造之短鏈脂肪酸的生產，包括乙酸酯、丙酸酯、及丁酸酯。事實上，乙酸酯(acetate)及丙酸酯(propionate)可被吸收至門靜脈循環中，而丁酸酯(butyrate)可被宿主用作為結 腸上皮細胞(colonocyte)之能量來源。由投予該營養組成物所製造之短鏈脂肪酸可發揮作為訊息傳遞分子和/或刺激神經生成，且由此將某些神經保護性益處提供該目標個體。
又，短鏈脂肪酸可經由互補機制(complementary mechanism)作用，即丁酸酯經由cAMP依賴性機制作用，而丙酸酯經由涉及脂肪酸受體FFAR3之腸道-腦神經廻路作用。事實上，在門靜脈周圍傳入神經系統(periportal afferent neural system)中，丙酸酯為FFAR3之促效劑。因此，投予在本文中所揭示之營養組成物刺激某些短鏈脂肪酸，可提供加乘性及互補作用方法，提供增加的和/或加乘性的神經元健康效益予以該目標個體。
又，在本文中所提供者係製造營養組成物(諸如嬰兒配方)之方法，其包括下列步驟中的至少一者或組合：選擇碳水化合物來源、選擇HMO來源、選擇蛋白質來源、選擇脂肪來源、及組合該碳水化合物來源、HMO、蛋白質來源及脂肪來源以製造營養組成物。在一些實施態樣中，該方法又包含選擇待併入的各成分之某些量(以該營養組成物的100kcal供應量為基準計或該營養組成物重量百分比為基準計的特定量)之步驟。
在某些實施態樣中，投予在本文中所揭示之營養組成物修飾目標個體內的肺中的微生物相並減少呼吸道感染的發生。事實上，該呼吸道感染數目及嚴重度，包括人鼻病毒及呼吸系融合細胞病毒，係已開發及開發中國 家的病原體相關嬰兒死亡之主因。未成熟係嚴重感染主要風險因子，因為未成熟嬰兒係生理上免疫不足，具有不成熟先天免疫系統，且由此它們逐步腸道及肺微生物相的組成發育受干擾。因此，將在本文中所揭示之營養組成物投予嬰兒、特別是未成熟嬰兒，可促進腸道及肺微生物相成熟，並減少呼吸道感染發生及嚴重度。
又，投予在本文中所揭示之營養組成物可減少細菌相關呼吸道感染(諸如肺炎)風險。事實上，由細菌感染所致之急性下呼吸道感染也是開發中國家孩童死亡主因之一。肺炎鏈球菌係全世界嬰兒及孩童的細菌性肺炎、腦膜炎、及敗血病主因。因此，投予在本文中所揭示之營養組成物可減少孩童及嬰兒細菌肺炎發生及嚴重度。
又，在一些實施態樣中，投予在本文中所揭示之營養組成物減少肺組織內的發炎因子(諸如發炎細胞介素及趨化激素)，且另增加黏膜IgA的製造。
在一些實施態樣中，該方法係關於製造粉末營養組成物。用語“粉末營養組成物(powdered nutritional composition)”，如本文中所使用，除非另有指明，否則係指乾燥-摻合粉末營養調合物，其包含蛋白質(且特別是植物蛋白質)、及脂肪及碳水化合物中至少一者，其可用水性液體配製重組且其適用於口服投予人。
事實上，在一些實施態樣中，該方法包含下列之步驟：乾燥-摻合經選擇之營養素的經選擇之營養粉末以產生基底營養粉末，另外經選擇之成分(諸如HMO)可 加入且另摻合該基底營養粉末。用語“乾燥-摻合(dry-blended)”，如本文中所使用，除非另有指明，否則係指混合組分或成分以形成基底營養粉末或加上乾燥、粉末或粒狀組分或成分至基底粉末以形成粉末營養調合物。在一些實施態樣中，該基底營養粉末係以乳為底質營養粉末。在一些實施態樣中，該基底營養粉末包括至少一種脂肪、一種蛋白質、及一種碳水化合物。該粉末營養調合物可具有針對該目標個體營養需求來調整之熱量密度。
該粉末營養組成物可經調配以足夠種類及量的營養素以提供唯一、初步、或補充營養來源，或提供特化粉末營養調合物以供受累於特定疾病或病況之個體之用。舉例而言，在一些實施態樣中，在本文中所揭示之營養組成物可適用於投予小兒個體及嬰兒以提供在本文中所揭示之例示性健康效益。
在本文中提供之粉末營養組成物可進一步包含其他可修飾產品物理、化學、愉悅性或加工處理特性或當用於目標族群時作為營養組分之隨意成分。許多此等隨意成分係已知，而其他適用於其他營養產品，且亦可使用於本文中所述之粉末營養組成物，惟此等隨意成分係安全且有效口服投予，且相容於該經選擇之產品形式的基本及其他成分。此等隨意成分非限制實例包括防腐劑、抗氧化劑、乳化劑、緩衝液、如本文所述之另外營養素、著色劑、風味劑、增稠劑及安定劑等等。
本發明之粉末營養組成物可以單一或多次使 用容器來包裝及密封，並接著儲於環境條件下達至至約36個月或更久，更常係約12至約24個月。針對多次使用容器，這些包裝可打開及並接著蓋上以供最終使用者重複使用，惟該覆蓋包裝係接著儲於環境條件下(例如避免極端溫度)且內含物於約一個月多內使用。
在一些實施態樣中，該方法進一步包含將該營養組成物置於適合包裝之步驟。適合的包裝可包含容器、桶、袋裝、小包(sachet)、瓶、或任何本技術領域中已知且使用來裝有營養組成物的其他容器。在一些實施態樣中，含有該營養組成物之包裝係塑膠容器。在一些實施態樣中，含有該營養組成物之包裝係金屬、玻璃、經塗覆或層疊卡紙板或紙容器。通常，這些包裝材料類型係適用於經調配供口服投予之營養組成物製造期間所利用之某些滅菌方法。
在一些實施態樣中，該營養組成物係包裝在容器中。用於本文中之容器可包括任何適用於液體營養產品的容器，其也能夠忍受如本文所述之無菌處理條件(例如滅菌)，且為本技術領域中具通常知識者已知。適合容器可係單劑容器，或可為多劑可再密封、或可再蓋上容器，其會有或不會有密封構件，諸如位在蓋帽下的薄箔密封構件。此等容器之非限制實例包括包、塑膠罐或容器、袋裝(pouch)、金屬罐、玻璃瓶、果汁盒型容器、箔袋裝、於盒中販賣之塑膠包、或任何符合上述標準之其他容器。在一些實施態樣中，該容器係可再密封之多劑塑膠容器。 在某些實施態樣中，該可再密封多劑塑膠容器進一步包含箔密封及塑膠可再密封蓋帽。在一些實施態樣中，該容器可包括直接密封螺旋蓋帽。在其他實施態樣中，該容器可係可撓性袋裝。
在一些實施態樣中，該營養組成物係液體營養組成物且係經由“殺菌釜包裝(retort packaging)”或“殺菌釜滅菌(retort sterilizing)”製程來處理。用語“殺菌釜包裝(retort packaging)”及“殺菌釜滅菌(retort sterilizing)”在本文中係交替使用，且除非另有指明，否則係指以營養液體裝填容器、最常見為金屬罐或其他類似包裝、並接著將經裝填液體之包裝予以必要的加熱滅菌步驟以形成經消毒之、經殺菌釜包裝的營養液體產品之常見實務。
在一些實施態樣中，在本文中所揭示之營養組成物經由可接受的無菌包裝方法來處理。如本文中所使用，用語“無菌包裝”除非另有指明，否則係指經包裝之產品的製造未依賴上述之殺菌釜包裝步驟，其中該營養液體及包裝係在裝填前分別消毒，並接著在經消毒或無菌處理條件下組合以形成經消毒、無菌裝填之營養液體產品。
實施例
實施例係提供以說明本發明之營養組成物的一些實施態樣，但不應被被解讀作為對本發明之任何限定。其他在本文中之申請專利範圍內之實施態樣，熟習本技術領域者於考量本說明書或該營養組成物的實施或揭示 在本文中之方法，將可清楚了解。擬將本說明書及實施例係認定為僅作例示之用，本發明範疇及精神係依實施例後的申請專利範圍所定之。
實施例1：HMO對哺乳期仔豬之選擇腦區域的效果
此研究欲判定是否投予某些唾液乳糖之異構物可增加或富集唾液酸於新生仔豬的腦組織中。事實上，在新生兒發育期間，腦中的唾液酸累積與增加認知功能有關。又，唾液酸(SA)係人乳寡醣及神經組織之關鍵成分。在新生兒發育期間，SA快速地累積於腦中，且SA被認為在腦發育中扮演重要角色。簡言之，一天大的豬隨機化至5組膳食：(1)對照膳食；(2)經補充以2g/L的3’-唾液乳糖之膳食；(3)4g/L的3’-唾液乳糖之膳食；(4)2g/L的6’-唾液乳糖之膳食；(5)4g/L的6’-唾液乳糖之膳食。豬隻係每日餵飼三次，共21日。整個實驗中，仔豬係喜食該配方品，以正常速度生長且仍為臨床健康。膳食唾液乳糖並未影響飼料攝人、生長或糞便硬度(fecal consistency)。
21日後，將豬隻安樂死，並將腦的左半球解剖出大腦、小腦、胼胝體、及海馬迴區域。以氯仿：甲醇(2：1)萃取後，檢定總唾液酸及脂質結合性(即神經節苷脂)唾液酸。將含有醣蛋白之不可溶性殘餘物溶於含有1% Triton X-100的PBS中。來自各樣本的脂質結合性及蛋白質結合性唾液酸含量係使用經修改的過碘酸-間苯二酚反應來判定。游離唾液酸藉由差值來計算。簡言之，來自蛋白 質及神經節苷脂級分之唾液酸先使用過碘酸試劑來氧化，其定量釋放經氧化之唾液酸-醛衍生物。該經釋放之唾液酸衍生物係使用間苯二酚-HCl試劑來比色測量。
如圖1中所示，相較於飼以對照膳食之豬隻，在飼以補充以2g/L的3’-唾液乳糖之膳食(2)的豬隻及飼以補充以2g/L的6’-唾液乳糖之膳食(4)的豬隻之胼胝體中，神經節苷脂結合性唾液酸無法預期地增加超過15%。參見圖1，相較於飼以對照膳食的豬隻每克濕腦組織具有314±16mg的唾液酸，飼以膳食(2)的豬隻每克濕腦組織具有359±16mg的唾液酸，飼以膳食(4)的豬隻每克濕腦組織具有361±16mg的唾液酸。
又，相較於對照組豬隻，在飼以補充以4g/L的3’-唾液乳糖之膳食(3)的豬隻之小腦中，神經節苷脂結合性唾液酸無法預期地增加超過10%。參見圖2，相較於對照膳食的豬隻每克濕腦組織具有377±14mg的唾液酸，飼以膳食(3)的豬隻每克濕腦組織具有416±14mg的唾液酸。
因此，發現將新生仔豬的膳食補充以3’-唾液乳糖及6’-唾液乳糖可富集哺乳期仔豬的胼胝體及小腦中的神經節苷脂唾液酸。在腦中，唾液酸係腦神經節苷脂之基本組分。動物研究已顯示改善學習能力與唾液酸在腦神經節苷脂及醣蛋白中的濃度之間的連結。
又，某些腦組織、即胼胝體中的唾液酸增加，可修飾神經細胞附著分子。事實上，腦組織中的唾液 酸增加造成某些軸突變成多唾液酸化(polysialylated)，且這些多唾液酸化之軸突能夠突觸重塑。因為胼胝體係腦中最大的白質結構，在本文中的數據顯示膳食性唾液乳糖可支持較長期的軸突髓鞘形成過程。此研究亦間接證實來自唾液乳糖之唾液酸可自小腸吸收、跨越血腦障壁、及經活化以供神經節苷脂合成。
又，在本文中之數據證實腦區域富集唾液酸可不同於涉及對所投與不同劑量唾液乳糖和/或唾液乳糖濃度反應的生化路徑調控。事實上，未預期發現到唾液酸膳食性來源，諸如3-唾液乳糖或6’-唾液乳糖可影響多唾液酸在腦組織中的濃度。
實施例2：HMO、特別是6’-唾液乳糖對哺乳期仔豬腸道微生物群的效果
此研究欲判定是否投予某些唾液乳糖之異構物可調變發育中新生仔豬、即哺乳期仔豬的微生物群。事實上，選擇性促進早產及足月產嬰兒、學步期幼兒及童中的有益腸道微生物相可提供長期健康效益，包括神經元益處。簡言之，一天大的豬隨機化至6組膳食：(1)對照膳食、(2)經補充以2g/L的3’-唾液乳糖之膳食、(3)4g/L的3’-唾液乳糖之膳食、(4)2g/L的6’-唾液乳糖之膳食、(5)4g/L的6’-唾液乳糖之膳食、及(6)2g/L的PDX及2g/L GOS之膳食。豬隻係每日餵飼三次，共21日。
將豬隻安樂死並分析近側及遠側結腸的腸消 化物(intestinal digesta)。經由16S rDNA Illumina定序來進行微生物群。簡言之，使用UltraClean組織及細胞DNA單離套組(MoBio)自消化物萃取DNA。接著，使用PowerClean DNA Clean-Up套組(ThermoFisher Scientific,Waltham,Massachusetts)來清潔DNA，並以Qubit Quant-iT dsDNA廣範圍套組(MoBio Laboratories,Carlsbad,California)來定量。16S核糖體RNA的V4區域使用引子515F(5#-GTGCCAGCMGCCGCGGTAA-3#)及806R(5#-GGACTACVSGGGTATCTAAT-3#)來擴增。獲得PCR產物係使用Illumina MiSeq雙端(paired-end)技術來定序。將高品質序列與Greengenes資料庫比對，並接著以97%序列一致性來叢集，以形成可操作性分類單元(operational taxonomic unit)(OTU)並分派分類系統(taxonomic classification)。微生物群落(microbial community)之間的類似性係使用Bray-Curtis距離度量(distance metric)來評估，並接著使用主坐標分析來視覺化。為測試所有樣本組之間的微生物相之間群落差異，使用該Adonis函數(Adonis function)。因為所有屬在測試中均考慮，所以應用Bonferroni多重比較校正。
取樣位置及處理造成顯著性改變近側及遠側結腸的微生物分類群。對照膳食與補充以4g/L的6’-唾液乳糖之膳食之間有統計顯著性微生物群差異。參見圖3。特定言之，觀察到屬於放線菌門(Actinobacteria)及擬桿菌門(Bacteroidetes)之菌門的細菌分類群之統計顯著性增 加。又，相較於對照膳食，在補充以4g/L的6’-唾液乳糖之豬隻中，屬於產氣科林斯氏菌(Collinsella aerofaciens)(放線菌門)之菌種、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)及糞便桿菌屬(Faecalibacterium)(厚壁菌門(Firmicutes))之菌屬、及普雷沃菌(Prevotella)(擬桿菌門)之菌屬的細菌分類群增加。此外，屬於腸桿菌科(Enterobacteriaceae)及腸球菌科(Enterococaceae)的菌科之分類群和屬於毛螺菌門(Lachnospiraceae)的菌門及乳酸桿菌目(Lactobacillales)(厚壁菌門)的菌目之分類群，在補充以6’-唾液乳糖的豬隻中，是對照膳食的分別2.3和4倍低。又，在補充以GOS及PDX之膳食的豬隻中的細菌分類群有統計顯著性增加。參見圖3。
實施例3：PDX、GOS、及乳鐵蛋白對在大鼠血液或組織中的發炎細胞介素及趨化激素的緊迫引起反應之效果。
此研究欲判定投予PDX、GOS、及乳鐵蛋白是否可調變緊迫引起反應及在血液或組織中的發炎細胞介素及趨化激素濃度。簡言之，雄性F344大鼠成對圈飼於隔離設施中且飼以實驗或對照膳食4週。膳食調合物如下：(1)對照組；(2)補充以乳鐵蛋白(LAC)之膳食；(3)補充以GOS及PDX之膳食；和(4)補充以GOS、PDX、及乳鐵蛋白之膳食。
將大鼠成對飼於標準Nalgene Plexiglas籠(45cm×25.2cm×14.7cm)中，且在實驗程序期間任意取食及 飲水。藉由稱量各食物給料斗中的粒狀飼料監測攝食量，每週三次。接著接受膳食4週，大鼠曝露於無法逃脫(inescapable(IS))情境或仍留在它們的飼養籠中不予干擾(飼養籠對照組；HCC)。IS由100次1.5mA無法逃脫尾巴電擊刺激組成，其在約2小時時段以不同間隔給予。經曝露於IS之大鼠保定(restrain)於Broome式Plexiglas管(長23.4cm，直徑7.0cm)，尾巴曝露以接附電極。此程序於大鼠08：00至10：00非活動(光照)周期進行且大鼠在電擊刺激期終止後立即回到它們的飼養籠。
圖4描繪腸繫膜淋巴結組織的介白素-10(IL-10)濃度。取樣腸繫膜淋巴結係因為它們與黏膜/腸免疫性密切關聯。如所示，在對照膳食組中，緊迫源曝露對抗發炎IL-10之濃度不具有可靠影響。然而，在飼以經補充以GOS、PDX、及乳鐵蛋白的膳食之大鼠中，在緊迫源曝露後，IL-10之濃度在腸繫膜淋巴結組織中明顯較高，顯示此膳食所提供之加乘性調節效果。參見圖4。事實上，在緊迫條件期間，相較於負對照組膳食，飼以經補充以GOS、PDX、及乳鐵蛋白的膳食之大鼠中，IL-10濃度有統計顯著性增加。參見圖4。
又，在相同研究中，測量了肝中的熱休克蛋白72(Hsp72)。選擇肝是因為肝對代謝、血液去毒至為關鍵，且在免疫的急性期反應扮演關鍵角色。簡言之，在緊迫源曝露後，肝組織中的Hsp72濃度增加。參見圖5。然而，飼以包括乳鐵蛋白；GOS及PDX；及乳鐵蛋白、 GOS、及PDX的膳食之大鼠，經歷緊迫對肝Hsp72表現效果的減少。另，相較於飼以對照膳食之大鼠，飼以包括GOS、PDX、及乳鐵蛋白組合的膳食之大鼠經歷緊迫對肝Hsp27表現效果的統計顯著性減少。因此，減少緊迫所引發之肝Hsp72表示緊迫對肝之影響藉由實驗組膳食而減少。
配方實施例
表1提供根據本發明之營養組成物的例示性實施態樣，並說明每100kcal份量所包括之各成分之量。
所有本說明書中所引用之參考文獻、包括但不限於所有論文、刊物、專利、專利申請、發表、文字、報導、文稿、小冊、書籍、網路文章、期刊文章、定期性刊物等等，在此係以引用方式將它們全部併入本說明書。 本文中之參考文獻的討論僅欲用於總結該些參考文獻作者之主張，並未承認任何參考文獻構成先前技術。申請人保留挑戰引用之參考文獻之準確性和相關性的權利。
雖然已使用特定用語、裝置及方法說明本發明之實施態樣，但此說明僅為描述目的之用。所使用文字為說明文字而非限制性文字。應了解，在未悖離於下列申請專利範圍所述之本揭露精神及範疇下，所屬技術領域中具有通常知識者可進行更改及變動。此外，應了解，各種實施態樣可全部或部分相互取代。舉例而言，雖然已例示用於製造依據該些方法所製成的市售無菌液體營養補充物的方法，但其他使用亦被涵蓋。因此，後附申請專利範圍之精神及範疇不應受限於本文中所含的形式之描述。

Claims (20)

  1. 一種用於改善目標個體的腸道微生物群(microbiome)之方法，該方法包含投與營養組成物，該營養組成物包含：(i)蛋白質來源，(ii)脂質來源，(iii)碳水化合物來源，(iv)至少一種人乳寡醣或彼之前驅物，(v)益生素，其包含聚右旋糖、半乳糖寡糖、或彼等之組合，及(vi)益生菌。
  2. 如請求項1之方法，其中該至少一種人乳寡醣包含2’-海藻糖基乳糖(2’-fucosyllactose)、3’-海藻糖基乳糖、3’-唾液乳糖(3’-sialyllactose)、6’-唾液乳糖、乳-N-雙糖(lacto-N-biose)、乳-N-新肆醣(lacto-N-neotetraose)、乳-N-肆醣、或彼等之任何組合。
  3. 如請求項1之方法，其中該至少一種人乳寡醣前驅物包含唾液酸、海藻糖、或彼等之組合。
  4. 如請求項1之方法，其中該人乳寡醣係以介於約0.05g/100kcal至約1g/100kcal的濃度存在。
  5. 如請求項1之方法，其中該益生素包含聚右旋糖及半乳糖寡糖，其重量比介於約1：4至約4：1。
  6. 如請求項1之方法，其中該聚右旋糖係以介於約0.1g/100kcal至約0.5g/100kcal的量存在。
  7. 如請求項1之方法，其中該半乳糖寡糖係以介於約0.1g/100kcal至約1.0g/100kcal的量存在於該組成物中。
  8. 如請求項1之方法，其中該益生菌包含鼠李醣乳酸桿菌GG( Lactobacillus rhamnosus GG)。
  9. 如請求項1之方法，其中該益生菌係非存活性。
  10. 如請求項1之方法，其中該益生菌係存活性。
  11. 如請求項8之方法，其中該益生菌係以介於約1 x 10 5cfu/100kcal至約1.5 x 10 9cfu/100kcal的鼠李醣乳酸桿菌GG之量存在。
  12. 如請求項1之方法，其另包含長鏈多不飽和脂肪酸來源。
  13. 如請求項12之方法，其中該長鏈多不飽和脂肪酸來源包含二十二碳六烯酸、花生油酸、或彼等之組合。
  14. 如請求項1之方法，其中投與該組成物刺激該個體內 腸道細菌之生長，其中該腸道細菌包含乳酸桿菌屬、雙叉桿菌屬、另型小桿菌屬( Allobaculum)或彼等之組合。
  15. 如請求項1之方法，其中投與該組成物減少該個體的腸道內梭菌屬之生長。
  16. 一種營養組成物在製造供改善嬰兒腸漏症狀的嬰兒配方之用途，該營養組成物每100kcal包含：(i)介於約1g與約7g之間的蛋白質來源；(ii)介於約1g與約10g之間的脂質來源；(iii)介於約6g與約22g之間的碳水化合物來源；(iv)介於約0.05g與約1g之間的人乳寡醣；(v)介於約0.1g與1.0g之間的半乳糖寡糖；(vi)介於約0.1g與約0.5g之間的聚右旋糖；及(vii)介於約1 x 10 5cfu/100kcal至約1.5 x 10 9cfu/100kcal之間的鼠李醣乳酸桿菌GG。
  17. 如請求項16之用途，其中該人乳寡醣包含2’-海藻糖基乳糖、3’-海藻糖基乳糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、乳-N-雙糖、乳-N-新肆醣、乳-N-肆醣、或彼等之任何組合。
  18. 一種用於改善目標個體的認知功能並刺激目標個體神經元發育之方法，該方法包含投與該個體有效量的營養組 成物，該營養組成物包含：(i)蛋白質來源，(ii)脂質來源，(iii)碳水化合物來源，(iv)人乳寡醣或彼之前驅物，(v)益生素，其包含聚右旋糖、半乳糖寡糖、或彼等之組合，及(vi)益生菌；其中投與該營養組成物增加該目標個體之腦組織中唾液酸之濃度。
  19. 如請求項18之方法，其中該種人乳寡醣包含2’-海藻糖基乳糖、3’-海藻糖基乳糖、3’-唾液乳糖、6’-唾液乳糖、乳-N-雙糖、乳-N-新肆醣、乳-N-肆醣、或彼等之任何組合。
  20. 如請求項18之方法，其中該益生菌包含鼠李醣乳酸桿菌GG。
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