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TW201821063A - 包含兩種不同活性成分的醫藥組成物 - Google Patents

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TW201821063A
TW201821063A TW106129833A TW106129833A TW201821063A TW 201821063 A TW201821063 A TW 201821063A TW 106129833 A TW106129833 A TW 106129833A TW 106129833 A TW106129833 A TW 106129833A TW 201821063 A TW201821063 A TW 201821063A
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ezetimibe
rosuvastatin
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pharmaceutically acceptable
tablet
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TW106129833A
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阿蓮娜 波可波娃
尹羅斯拉夫拉 斯夫波多娃
安德烈 達門
彼特 麥克斯
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捷克商贊堤瓦製藥有限責任公司
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Abstract

本發明關於一種雙層錠劑，其包含系統分類名為(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸的式I的瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，及系統分類名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮的式II的依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物的兩種不同活性成分，及合適的藥學上可接受的賦形劑在形狀為圓形的雙層錠劑。此組成物在其物理特性和活性物質的釋出率或產物穩定性方面都具有優異的性能。

Description

包含兩種不同活性成分的醫藥組成物
本發明的標的係為一種包含具有系統分類名為(3R, 5S, 6E )-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸((3R ,5S ,6E )-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid) 的式I的瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或其藥學上可接受之鹽類及具有系統分類名為(3R, 4S )-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮((3R ,4S )-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one)的式II的依澤替米貝(ezetimibe)或其藥學上可接受之鹽類的活性成分，以及藥學上可接受的賦形劑的雙層錠劑、雙層錠劑的形狀及其製造方法。此組合物在其物理特性和活性物質的釋出率或產物穩定性方面都具有優異的性能。 (I) (II)
瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類是HMG-CoA還原酶抑制劑中的其一，其抑制膽固醇的合成以治療血脂異常。Crestor® 錠劑(由AstraZeneca開發的瑞舒伐他汀鈣鹽)包含作為主成分的瑞舒伐他汀，其廣泛的使用在治療血脂異常及血脂異常相關疾病。特別是，研究已經指出瑞舒伐他汀在降低血液中LDL膽固醇濃度及增加體內有益的HDL膽固醇濃度相較於與瑞舒伐他汀作用機轉相同之商業上可取得的藥物之阿托伐他汀(atorvastatin)或辛伐他丁(simvastatin)具有優異的效果。因此，對於瑞舒伐他汀製劑的關注日益增加。
依澤替米貝 (Ezetrol® 錠劑，Merck & Co.)是一種選擇性的膽固醇吸收抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑一般與有不同於HMG-CoA還原酶抑製劑的機制的血脂異常治療劑組合使用，以增強治療效果。在這些組合當中，由於HMG-CoA還原酶抑製劑與作為抑制小腸中膽固醇再吸收的藥物的依澤替米貝之間具有良好的藥物交互作用，因此積極地研究這兩種成分的複合製劑。
藉由大量的研究，依澤替米貝與瑞舒伐他汀的合併治療亦被指出有優異的藥學效果。包含Ezetrol® (依澤替米貝) 及MSD 瑞舒伐他汀錠劑兩者的Rosuzet® 複合包裝由Merck & Co.研發，以用於治療初期的高膽固醇血症。包含依澤替米貝及瑞舒伐他汀鋅的Viazet® 硬膠囊由EGIS製藥PLC研發，以用於治療初期的高膽固醇血症。為了製備一種錠劑形式的有效的固定劑量製劑，因而必須確保活性成分的高度生物可利用率。用於口服施予的固態製劑之活性成分的溶解方式與該製劑的生物可利用率密切相關，其中高溶解速率以高生物可利用率為前提。
WO2009024889(Ranbaxy Laboratories)係一般有關於HMG-CoA還原酶抑製劑與依澤替米貝的組合，且涉及在鹼金屬鹽添加劑存在下，解決依澤替米貝降解的問題。該問題藉由添加鹼土金屬添加劑來解決。
WO2011019326(Bilgic Mahmut)係有關製備包含依澤替米貝和瑞舒伐他汀的藥物製劑的製程。所述製程包括溶解依澤替米貝和藉由濕式造粒法製備依澤替米貝。這種製劑的實例僅包括包含磷酸鹽和其它賦形劑中的微晶纖維素的單層組合物。
WO2012064307 (Bilgic Mahmut) 揭示了瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類製劑，其中瑞舒伐他汀顆粒大小之分布d(0.90) 為比100 μm更粗糙。該實例並未充分揭露以供所屬技術領域中具有通常知識者再現。
WO2013066279(Bilgic Mahmut)揭示了包含依澤替米貝及/或其藥學上可接受的鹽與第二活性成分的藥物製劑的實例，其中依澤替米貝的顆粒大小在10至50 μm之間。這些實例並沒有以可實施的方式揭露。
WO2013166117(Althera Life Sciences)揭示了固體劑量製劑的實例，其包含依澤替米貝與瑞舒伐他汀的組合以成為一錠劑，以期望其具有與單獨口服兩種活性成分相同的曲線下面積(AUC)。該專利申請藉由向瑞舒伐他汀層添加鹼性環境來解決瑞舒伐他汀降解的問題；特別提到磷酸二鈣的添加。用於製備依澤替米貝層的製程非常複雜，因此成本要求高：五個步驟中的兩個步驟需要使用溶劑(分別為有機溶劑和水)，其各個步驟後需藉由能量乾燥。此外，提出將依澤替米貝溶液「包埋(mounting)」在乳糖表面上，在非常受限和特定的條件下使得所提出的製程無效且不夠穩健。
WO2015044698(Egis Pharmaceuticals)揭示了結合依澤替米貝和瑞舒伐他汀的醫藥組成物的實例，其中與各個活性成分的交互作用被最小化。解決這個問題的方法是含有包含瑞舒伐他汀鋅鹽(2：1)的錠劑和包含依澤替米貝的錠劑的膠囊。
WO2015102400(HANMI Pharm.Co.)揭示了以單層或雙層錠劑或膠囊形式的依澤替米貝和瑞舒伐他汀組合物的實例，雙層片劑的唯一例子是含有依澤替米貝和瑞舒伐他汀的組合物，其中組合物的依澤替米貝部分包括濃度為1.3重量%的硬脂酸鎂。
WO2015199356(HANMI Pharm.Co.)關於包含依澤替米貝和瑞舒伐他汀的複合製劑，其具有改善的活性成分的溶解率和速度。主要發明是用於製備依澤替米貝濕顆粒的有機溶劑的關鍵含量。
本發明之標的為包含活性成分瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類及依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類的雙層錠劑，其將在即使不使用鹼性穩定賦形劑的情況下亦為穩定，且將同時具有兩種活性物質的可接受溶出曲線，且其工業生產將實現充分的製程穩定性及在個別層的活性成分含量的均勻性。
本發明關於一種穩定的醫藥組成物包含作為活性成分的瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，根據本發明之醫藥組成物具有雙層錠劑的形式，其中錠劑的各層只包含活性成分的其一。
本發明之目的為一種雙層口服錠劑，其具有包含直徑D及高度h的圓形水平截面，且其中D：h比較佳為自1.50 ：1.00至2.50 ：1.00，更佳為自1.70 ：1.00 至2.46 ：1.00。
本發明之另一個目的為這種雙層錠劑的製造方法。
本發明之標的為一種包含系統分類名為(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸的式I的瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，及系統分類名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4- 羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮的式II的依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，以及藥學上可接受的賦形劑的醫藥組成物，其在雙層錠劑的形式中，具有包含作為唯一活性成分的依澤替米貝的一層、及包含作為唯一活性成分的瑞舒伐他汀的一層。 (I) (II)
雙層錠劑的優點是各自成分的分離，以避免它們的交互作用，且亦允許獨立地使每個錠劑層適應各個活性成分的物理化學特性。因此，可以確保錠劑的各個層獨立且自其自由地釋出依澤替米貝和瑞舒伐他汀。根據本發明的各態樣展現出進一步改善的物理化學性質。
在研發含有活性成分瑞舒伐他汀和依澤替米貝的雙層錠劑時，觀察到在生產過程中，發生錠劑層的破裂及/或破碎，或者大部分的錠劑在進一步製程中分解成單獨的層。亦觀察到單個層中活性成分的平均含量的具有不期望的變異性以及含量的不均勻性，且這兩個參數不符合歐洲藥典(European Pharmacopoeia)所定義的需求。如實例中所顯示，在具有橢圓形的錠劑(即，第第3圖中具有卵形水平切面)中觀察到這些問題且當錠劑的形狀改變成具有圓形水平截面的錠劑時(第1圖及第2圖)，意外地解決該問題。將依澤替米貝與瑞舒伐他汀層之間的重量比之調整到1：2至2：1(包括極限值)範圍內的值亦證實為有利的。
根據本發明之醫藥組成物，其包含系統分類名為(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸的式I之瑞舒伐他汀，或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，及式II的依澤替米貝，系統分類名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4- 羥苯基)氮雜環丁烷-2-酮或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，及藥學上可接受的賦形劑，其為包含具有直徑D和高度h的圓形水平截面之雙層錠劑的形式，且其中D：h比較佳為1.50：1.00至2.50：1.00，更佳為1.70：1.00至2.46：1.00。
在實施本發明時，錠劑的形狀令人驚訝地具有非常顯著的技術效果。在本發明的實施期間，驚訝地確定了錠劑的適當形狀的重要性。包含瑞舒伐他汀層和依澤替米貝層的雙層錠劑具有直徑D和高度h的圓形水平截面，其中較佳的D：h比為1.50：1.00至2.50：1.00，更佳為1.70：1.00至2.46：1.00，並在製造製程期間顯示改善的硬度、改善對粉碎和破碎的抵抗力、改善活性成分的穩定性及改善成分的均勻性和可變性參數。
在本發明的較佳實施例中，所提供雙層錠劑具有直徑D與高度h的圓形水平截面，其中具有濃度(strength)分別為40及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的D：h比在1.70：1.00至2.10：1.00的範圍；具有濃度分別為20及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的D：h比為1.85：1.00至2.36：1.00；以及具有濃度分別為10及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的D：h比為1.90：1.00至2.46：1.00。
本發明之另一態樣關於錠劑的高度。包含瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類及藥學上可接受之賦形劑之雙層口服錠劑包含具有直徑D與高度h的圓形水平截面，較佳地具有在3.5至 6.5 mm的範圍中，更佳為3.7 mm至6.3 mm的高度h。
於一較佳實施例，所提供的雙層錠劑具有直徑D與高度h的圓形水平截面，其中具有濃度分別為40及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的高度h的值為5.8 ± 0.5 mm，具有濃度分別為20及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的高度h的值為4.7 ± 0.5 mm，以及具有濃度分別為10及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的高度h的值為4.2 ± 0.5 mm。
本發明之另一態樣關於錠劑的直徑。包含瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑合物或酯類以及藥學上可接受之賦形劑之雙層口服錠劑包含具有直徑D與高度h的圓形水平截面，較佳具有範圍為8.0至12.0 mm，較佳為8.5 mm至11.5 mm，最佳為8.9至11.1 mm的直徑D。
於一較佳實施例中，所提供的雙層錠劑包含具有直徑D與高度h的圓形水平截面，其中具有濃度分別為40及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的直徑D的值為11 ± 0.1 mm，具有濃度分別為20及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的直徑D為9.8 ± 0.1 mm，以及具有濃度分別為10及10 mg的瑞舒伐他汀及依澤替米貝之錠劑的直徑D為9.0 ± 0.1 mm。
於另一較佳的實施例中，雙層錠劑配有塗層，其中該錠劑之塗層佔核心重量之0.1至15%，更佳為佔核心重量之0.5至10%，最佳為佔核心重量之1至5%。
具有圓形水平截面的錠劑的優點為有效地實現根據Ph. Eur.的錠劑中的有效藥物成分之含量均勻性和變異性的可接受值。
此外，錠劑的高度意外地非常高且很大程度的超過錠劑高度的通常範圍。本發明之錠劑的高度較佳為3.5至6.5 mm，更佳為3.7 mm至6.3 mm或4.2至6.5 mm。錠劑的通常高度典型地在2.0 至 4.0 mm的範圍中改變。除此之外，不管是在各種材料的泡鼓包裝中及在塑料容器中，錠劑的高度對錠劑的適當包裝的選擇具有重大影響。此外，最終錠劑的直徑尺寸處於選定的通常直徑尺寸的較窄範圍內，即範圍在8.0至12.0 mm，較佳為8.5至11.5 mm，最佳為8.9至11.1 mm。
當錠劑以本發明所描述的形狀以外的形狀生產時，如橢圓形(見第3圖)或其他形狀，將發生有關錠劑中有效藥物物質之含量的均勻性和可變性以及關於最終錠劑之崩解性(disintegrability)、脆性和易碎度的值的明顯問題。
有關於Ph. Eur.或歐洲藥典的參照更具體為歐洲藥典的第9版(發布於2016，版本9.0)。
「水平截面(horizontal cross-section)」是藉由通過錠劑且平行於錠劑基部的平面切割錠劑所獲得的形狀。
本發明之錠劑具有圓形水平截面，其可具有整體圓柱形狀，選擇性地具有圓形邊緣及/或實質上圓形或扁豆型基底(lentil-shaped bases)。
錠劑的「高度」(厚度)h定義為垂直於錠劑表面的兩個平行切線的垂直距離，切線垂直於其垂直軸線(見第1圖)。
具有圓形水平截面之錠劑的「直徑」(符號 Ø)D定義為通過錠劑中心，且其終點位於圓形錠劑周邊的圓上的橫坐標的長度(見第1圖和第2圖)。
「錠劑濃度(Tablet strength)」及/或「雙層錠劑濃度(two-layer tablet strength)」指的是在錠劑中活性成分的劑量濃度，其由錠劑中活性成分的濃度含量來定義。成分的濃度指的是游離活性成分的量。當活性成分以鹽類、酯類、水合物或溶劑化物的形式存在時，鹽類、酯類、水合物或溶劑化物的量是相當於「濃度」表示的游離活性成分的量。例如，10 mg的依澤替米貝的濃度相當於10 mg的游離依澤替米貝或相當量的依澤替米貝之鹽類、酯類、水合物或溶劑化物。本發明特別關於三種錠劑濃度：具有濃度40mg 的瑞舒伐他汀和10 mg的依澤替米貝的錠劑；具有濃度20 mg的瑞舒伐他汀和10 mg的依澤替米貝的錠劑；以及濃度10 mg的瑞舒伐他汀和10 mg的依澤替米貝的錠劑。
除非本文另有指出，否則用語「依澤替米貝(ezetimibe)」指的是依澤替米貝或其藥學上可接受的無機鹽類或有機鹽類、酯類、水合物、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、同質異晶物、結晶形式和非晶形形式及/或其組合。根據本發明之雙層錠劑較佳包含相當於10 mg的游離依澤替米貝的量，即依澤替米貝不以無機鹽類或有機鹽類、酯類、水合物或溶劑化物的形式存在。
除非本文另有指出，否則用語「瑞舒伐他汀(rosuvastatin)」指的是瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的無機鹽類或有機鹽類、酯類、水合物、溶劑化物、對映異構體、外消旋物、同質異晶物、結晶形式和非晶形形式及/或其組合。在藥學上可接受的鹽類中，較佳為例如： 鈣鹽類、鎂鹽類、鈉鹽類、鉀鹽類、鋰鹽類、鋅鹽類、銅鹽類、錳鹽類或鎘鹽類的無機鹽類。特佳為鈣鹽類、鎂鹽類、鋅鹽類和銅鹽類，最佳為鈣鹽類和鎂鹽類，特別是鈣鹽類。根據本發明的一種雙層錠劑較佳包含量相當為2.5-40 mg的游離瑞舒伐他汀的量，即瑞舒伐他汀不以無機鹽類或有機鹽類、酯類、水合物或溶劑化物的形式存在。
用語「穩定的製劑(stable formulation)」及/或「穩定的雙層錠劑(stable two-layer table)」指的是經過穩定性測試的這些製劑及/或錠劑，其包含： 相對於所宣稱的瑞舒伐他汀含量，小於重量的1%，較佳為小於重量的0.7%，最佳為小於重量的0.55%的衍生自瑞舒伐他汀的雜質；以及 相對於所宣稱的依澤替米貝含量，小於重量的1%，較佳為小於重量的0.5%，最佳為小於重量的0.2%的衍生自依澤替米貝的雜質
除非本文另有指出，否則用語「粒徑大小(particle sized (x) )」是指用雷射光散射法測得的100xx % 的顆粒體積的直徑分別小於、大於或等於直徑值d 。亦即，若瑞舒伐他汀的d(0. 90) 大於100 μm，是指使用雷射光散射法測量的瑞舒伐他汀或其藥學上可接受的鹽類的顆粒體積之90%大於100 μm。相反地，若粒徑d(0. 90) 等於或小於15 μm，是指使用雷射光散射法測量的依澤替米貝或其藥學上可接受的鹽類的顆粒體積之90%等於或小於15 μm。
在本發明的較佳實施例中，以雷射光散射法測量的瑞舒伐他汀應具有粒徑大小d(0. 90) 大於100 μm，更佳為大於150 μm，且最佳的粒徑大小d(0. 90) 應大於175 μm。
較佳地，以雷射光散射法測量的瑞舒伐他汀的d(0. 90) 範圍在100-225 μm中，更較佳的d(0. 90) 範圍在130-200 μm中，且最佳的d(0. 90) 範圍在150-175 μm中。
較佳地，以雷射光散射法測量的依澤替米貝的d(0. 90) 小於或等於25 μm，更佳的d(0. 90) 為小於或等於20 μm，且最佳的d(0. 90) 小於或等於15 μm。
在本發明較佳的實施例中，以雷射光散射法測量的依澤替米貝應具有較粒徑大小d(0. 90) 等於或小於15 μm，較佳的d(0. 90) 為等於或小於10 μm。
用語「依澤替米貝層(ezetimibe layer)」指的是雙層錠劑的兩層中的一層含有作為該層中唯一的活性物質的活性物質依澤替米貝，及藥學上可接受的賦形劑。
較佳地，依澤替米貝層包含至少一第一藥學上可接受的賦形劑和至少一第二藥學上可接受的賦形劑。更佳地，依澤替米貝層包含含有依澤替米貝及至少一第一藥學上可接受的賦形劑之顆粒和包含至少一第二藥學上可接受的賦形劑之顆粒外相(extragranular phase)。較佳地，第二藥學上可接受的賦形劑包含相對於依澤替米貝層的總重量為0.15-0.5重量%的選自由硬脂酸或其藥學上可接受之鹽類所組成的群組的助滑劑。
進一步地，在依澤替米貝層中第一藥學上可接受的賦形劑及第二藥學上可接受的賦形劑可選自： ž 填充劑或填充劑之組合，較佳地選自乳糖、葡萄糖、纖維素及其衍生物、碳酸鈣、磷酸鈣、澱粉、甘露醇和其它糖醇及所屬技術中已知的填充劑的群組， ž 崩散劑或崩散劑之組合，其選自交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)的鈉鹽、羧甲基澱粉(carboxymethyl starch)的鈉鹽、交聯聚維酮(crospovidone)和藻酸鹽類(alginates)的群組， ž 黏合劑或黏合劑之組合，其選自如聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)，較佳為平均分子量高達1,500,000，較佳為高達60,000的聚乙烯吡咯啶酮的水溶性聚合物；水溶性纖維素衍生物，較佳為甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；糖醇，較佳為甘露醇、山梨糖醇的群組， ž 界面活性劑或界面活性劑之組合，其選自環氧乙烷(ethylene oxide)和環氧丙烷(propylene oxide)的團聯共聚物(指的是泊洛沙姆(poloxamers)，用語「泊洛沙姆」意指化學式HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚合物，其中「a」及「b」表示氧乙烯(oxyethylene)和氧丙烯(oxypropylene)單元的數量)；烷基硫酸鹽類(alkyl sulphates)，較佳為十二烷基硫酸鈉(sodium lauryl sulphate)、十八烷基硫酸鈉(sodium stearyl sulphate)、磺琥珀酸鈉二辛酯(sodium dioctyl sulfosuccinate)；烷基芳基磺酸鹽類(alkyl aryl sulfonates)，較佳為十二烷基苯磺酸鈉(sodium dodecyl benzene sulfonate)、聚乙二醇類(polyethylene glycols)和聚山梨醇酯類(polysorbates)的群組。
在較佳實施例中，依澤替米貝層包含顆粒和顆粒外相，其中顆粒實質上不含纖維素及其衍生物。顆粒外相可不含纖維素及其衍生物，或可含有相對於依澤替米貝層的重量，最多10.5重量%(含極限值)的纖維素及/或其衍生物。亦即，依澤替米貝層包含不同於纖維素及其衍生物之藥學上可接受的賦形劑，較佳為僅在顆粒外相中相對於依澤替米貝層濃度高達10.5重量%的微晶纖維素，包含極限值。
用語「瑞舒伐他汀層(rosuvastatin layer)」指的是雙層錠劑的其中一層，其含有作為該層中唯一的活性物質的活性物質瑞舒伐他汀，較佳為相當於2.5-40 mg的瑞舒伐他汀的含量，以及至少一藥學上可接受的賦形劑。瑞舒伐他汀層較佳為不含鹼性穩定賦形劑。
在瑞舒伐他汀層中的藥學上可接受的非鹼性賦形劑可包含： ž 填充劑或填充劑之組合，其選自乳糖、葡萄糖、纖維素及其衍生物、澱粉、甘露醇和其它糖醇及其他所屬技術中已知的非鹼性填充物的群組， ž 黏合劑或黏合劑之組合，其選自如聚乙烯吡咯啶酮，較佳為平均分子量高達1,500,000，較佳為高達60,000的聚乙烯吡咯啶酮的水溶性聚合物；水溶性纖維素衍生物，較佳為甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；糖醇，較佳為甘露醇、山梨糖醇的群組， ž 助滑劑或助滑劑之組合，如膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、玉米澱粉(maize starch)、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣(magnesium or calcium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂醯延胡索酸鈉(sodium stearyl fumarate)、滑石粉(talc)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)和其它所屬技術中已知的助滑劑。 ž 崩散劑或崩散劑之組合，其選自交聯羧甲基纖維素的鈉鹽、羧甲基澱粉的鈉鹽、交聯聚維酮和藻酸鹽類 的群組。
「鹼性穩定賦形劑(Basic stabilizing excipient)」係為在將醫藥組成物分散在水性環境中之後，將pH值提高到高於pH 9的賦形劑。這些物質為例如碳酸鈣的碳酸鹽類、如氫氧化鈣的鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物、磷酸鈣或磷酸氫鈣(calcium hydrogen phosphate)、鹼性胺基酸或葡甲胺(meglumine)。
依澤替米貝層和瑞舒伐他汀層的定義本質上指的是，由依澤替米貝層和瑞舒伐他汀層組成所請求的「雙層錠劑」。這種雙層錠劑較佳可被包膜。錠劑的包膜包含成膜物質，如羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)以及選自軟化劑，如檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)或聚乙二醇(polyethylene glycol)；界面活性劑，如十二烷基硫酸鈉 (sodium lauryl sulphate)；著色劑，如氧化鐵(iron oxides)及二氧化鈦(titanium dioxide)；以及防止錠劑相黏的添加劑，如滑石粉的群組之可選的其他賦形劑。包膜佔核心重量的0.1至15%，較佳為佔核心重量的0.5至10%，最佳為佔核心重量的1至5%。因此若包膜佔核心重量的例如1%，則包膜的核心佔核心重量的101%。
若本文中提到「錠劑」，除非另有說明，否則應理解為根據本發明的「雙層錠劑」。
根據本發明之錠劑，可藉由包括以下步驟的生產製程的方式來製備： a) 依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物與至少一種第一藥學上可接受的賦形劑較佳為使用潤濕劑而成粒狀， b) 將所得粒狀的依澤替米貝與至少與一種第二藥學上可接受的賦形劑混合， c) 瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物與至少一種藥學上可接受的非鹼性賦形劑混合， d) 將所得的依澤替米貝與瑞舒伐他汀的壓錠摻合物(tableting blend)壓縮至具有圓形水平截面的雙層錠劑中， e) 將所得的雙層錠劑可選擇性地包膜。
作為藥學上可接受的賦形劑，瑞舒伐他汀層可包含至少一種藥學上可接受的非鹼性賦形劑，如上述「瑞舒伐他汀層」所定義。用語「至少一種藥學上可接受的非鹼性賦形劑」指的是各為非鹼性賦形劑的一種或多種賦形劑。第一藥學上可接受的賦形劑和第二藥學上可接受的賦形劑如上述的「依澤替米貝層」所定義。
較佳實施例包含製備方法，其中根據第a)點的依澤替米貝與至少一種第一藥學上可接受的賦形劑的混合物用水濕潤，並將所得混合物藉由流體造粒的手段製成顆粒。另一個較佳的實施例包含製備方法，其中根據第a)點的至少一種第一藥學上可接受的賦形劑選自包含填充劑、黏合劑、崩散劑、界面活性劑或其任何組合的群組。在一個較佳的實施例中，至少一種第一藥學上可接受的賦形劑不是纖維素及其衍生物。
另一個較佳的實施例包含製備方法，其中根據第b)點的至少一種第二藥學上可接受的賦形劑是填充劑、黏合劑或崩散劑或這些物質的組合。另一個較佳的實施例包含一種製備方法，其中在添加根據第b)點的至少一種第二藥學上可接受的賦形劑在顆粒外相中以及隨後至少一次的均質化後，添加助滑劑或助滑劑的組合，並將得到的混合物均質化。在又一較佳的實施例中，顆粒外相中的根據第b)點的至少一種第二藥學上可接受的賦形劑係為助滑劑，其為硬脂酸或其可接受的鹽類，較佳為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁，濃度為相對於依澤替米貝層重量的0.15至0.5重量%，其包含極限值，及至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑選自包含填充劑、黏合劑和崩散劑的群組。在另一個較佳的實施例中，在顆粒外相中的根據第b)點的第二藥學上可接受的賦形劑不是纖維素及其衍生物。在又一個較佳的實施例中，根據第b)點在顆粒外相中的第二藥學上可接受的賦形劑係為纖維素及/或其衍生物，較佳為微晶纖維素，其總重量相對於依澤替米貝層的重量高達10.5重量%，包含極限值。
依澤替米貝的宣稱含量的80重量%以上在溶解試驗中的30分鐘內自根據本發明的雙層錠劑釋出。在一較佳實施例中，依澤替米貝的宣稱含量的90重量%以上，且在特佳的實施例中，依澤替米貝的宣稱含量的95重量%以上在溶解試驗中於30分鐘內釋出。
依澤替米貝的宣稱含量的75重量%以上在溶解試驗中的20分鐘內自根據本發明的雙層錠劑釋出。在一較佳實施例中，依澤替米貝的宣稱含量的80重量%以上，且在特佳的實施例中，依澤替米貝的宣稱含量的86重量%以上在溶解測試中於20分鐘內釋出。
根據本發明之雙層錠劑的崩解時間依照歐洲藥典的方法測量為小於15分鐘，較佳為小於8分鐘，最佳為小於5分鐘。根據本發明之雙層錠劑的硬度根據歐洲藥典的方法測量為至少60N，較佳為110N以上，且最佳為140N以上。
本發明較佳態樣為以下實施例：
1. 本發明之實施例由雙層錠劑表示，其包含：系統分類名為(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺醯胺基)-6-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸之式I的瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物、或溶劑合物；系統分類名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4- 羥苯基) 氮雜環丁烷-2-酮之式II的依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物；及藥學上可接受的賦形劑，其具有包含直徑D與高度h的圓形水平截面，其中D：h的比例為1.50：1.00至2.50：1.00，較佳為1.70：1.00至2.46：1.00。
2. 本發明之實施例由雙層錠劑表示，其包含活性物質瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，其具有包含直徑D與高度h的圓形水平截面，且其中對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為40及10 mg的錠劑，D：h的比在1.70：1.00至2.10：1.00的範圍中；對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為20及10 mg的錠劑，D：h的比在1.85：1.00至2.36：1.00的範圍中；以及對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為10及10 mg的錠劑，D：h的比在1.90：1.00至2.46：1.00的範圍中。
3. 本發明之另一實施例由雙層口服錠劑所表示，其包含瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，以及藥學上可接受的賦形劑，其具有包含直徑D與高度h的圓形水平截面，其中高度h的值為3.5至6.5 mm，較佳為3.7 mm至6.3 mm。較佳地實施例係為雙層錠劑，其包含活性物質瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，其具有包含直徑D與高度h的圓形水平截面，其中對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為40及10 mg的錠劑，高度h的值為5.8 ± 0.5 mm；對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為20及10 mg的錠劑，高度h的值為4.7 ± 0.5 mm；且對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為10及10 mg的錠劑，高度h的值為4.2 ± 0.5 mm。
4.本發明之另一實施例係為雙層口服錠劑，其包含：瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物；依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物；以及藥學上可接受的賦形劑，其具有包含直徑D與高度h的圓形水平截面，其中直徑D的值為8.0至12.0 mm，較佳為8.5 mm至11.5mm，最佳為8.9 mm至11.1 mm。一較佳實施例係為雙層錠劑，其包含：活性物質瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物；及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，其具有包含直徑D與高度h的圓形水平截面，其中對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為40及10 mg的錠劑，直徑d的值為11 ± 0.1 mm；對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為20及10 mg的錠劑，直徑d的值為9.8 ± 0.1 mm；以及對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為10及10 mg的錠劑，直徑d的值為9.0 ± 0.1 mm。
5. 在較佳之實施例中，雙層錠劑包含活性物質瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，及依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物，其提供有佔核心重量之0.1至15%，較佳為佔核心重量之0.5至10%，最佳為佔核心重量之1至5%的包膜。
這些實施例在組合物的穩定性及活性物質從組合物的釋出上帶來無法預期的改善效果，以解決關於在生產期間，錠劑層中各個活性物質的含量不均勻和錠劑的磨損的問題。所屬領域中具有通常知識者將理解的是，如上所述之實施例1-5中的特徵可以被組合。
實例
本文中以下的實例僅提供用於說明和解釋本發明，並非在任何情況下意圖限制保護範圍，其僅由發明申請專利範圍的內容所限定。若根據維持組成物的穩定性和活性物質兩者的溶出曲線來實施，則組成物或生產方法的其他修改是可能的。
依澤替米貝層穩定製劑的實例
在實例1至6，依澤替米貝層的壓錠摻合物藉由濕式造粒來製備。
實例1
實例2
實例3
實例4
實例5
實例6
瑞舒伐他汀層穩定製劑的實例
在實例7至12，瑞舒伐他汀層的壓錠摻合物藉由直接混合法製備。
實例7
實例8
實例9
實例10
實例11
實例12
根據以上實例的包含依澤替米貝層及 瑞舒伐他汀層之雙層錠劑的穩定製劑。
實例13-15
實例16-18
實例19-21
比較例
比較例A-C
以長橢圓形的雙層錠劑形式製備的組成物(見第3圖)。
根據比較例A-C所製備的錠劑在部分參數不符合藥典(Ph.Eur)的規格而存在以下問題： ž 活性物質含量的均勻性不合標準(見下述比較例D) ž 崩解性、脆性和易碎度不合標準(磨損度高於1%) ž 同質性不合標準
比較例D
在儲存6個月後的穩定性試驗中定義的具有不同形狀的錠劑的瑞舒伐他汀和依澤替米貝的含量：
使用方法
除非另有說明，使用依據歐洲藥典(Ph. Eur)的方法。
活性成分的含量變化、含量的均勻性、磨損、崩解時間、濃度 ž 根據歐洲藥典(Ph. Eur)
溶解度測試 ž 根據歐洲藥典(Ph. Eur)具有攪拌器的裝置 ž 900 ml磷酸鹽緩衝劑，具有pH 7.0 ± 0.05且含有0.5%十二烷基硫酸鈉， 75 rpm ž 以具有UV或PDA偵測器的管柱偵測的高性能液相色層分析(HPLC chromatography)，管柱為Kinetex 2,6 μ, C18, 30 x 4.60 mm 或與其同等者，移動相為0.1%磷酸：甲醇(42：58 v/v)，乙腈溶劑：水(60：40, v/v)，偵測242 nm
穩定性測試 ž 負載測試，儲存在40°C及相對溼度75%的條件下6個月 ž 在具有UV (PDA)偵測器的高性能液相色色層分析進行梯度溶析法，管柱為Gemini C6-Phenyl, 3 μm, 150 x 4.6 mm或其同等者，移動相為每1000 ml水(組分A)及甲醇(組分B)中含有1.0 ml磷酸，梯度程序如下表所指定，檢測245 nm
含量的均勻性、變化性 ž 具有恆溫管柱及UV偵測器的高性能液相色層分析，管柱為Gemini C6-Phenyl, 3 μm, 150 x 4.6 mm (Phenomenex)或其同等者，移動相為0.085%磷酸：甲醇(35：65 v/v)，偵測245 nm。
D‧‧‧直徑
h‧‧‧高度
第1圖：具有高度h和直徑D的圓形水平截面的錠劑之示意圖。
第2圖：具有直徑D的錠劑之圓形水平截面的示意圖。
第3圖：表示尺寸A×B和高度h的橢圓形錠劑之示意圖。

Claims (16)

  1. 一種雙層口服錠劑，其包含：瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物；及依澤替米貝(ezetimibe)或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物；以及藥學上可接受的賦形劑，其中該雙層口服錠劑係由一瑞舒伐他汀層及一依澤替米貝層所組成。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之雙層口服錠劑，其中該雙層口服錠劑具有圓形水平截面。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之雙層口服錠劑，其中該雙層口服錠劑具有包含直徑D及高度h的圓形水平截面，且其中D：h比為從1.50：1.00至2.50：1.00，較佳為從1.70：1.00至2.46：1.00。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之雙層口服錠劑，其中該雙層口服錠劑具有包含直徑D及高度h之圓形水平截面，且 其中對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為40及10 mg的錠劑，D：h比之範圍為1.70：1.00至2.10：1.00； 對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為20及10 mg的錠劑，D：h比之範圍為1.85：1.00至2.36：1.00；或 對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為10及10 mg的錠劑，D：h比之範圍為1.90：1.00至2.46：1.00。
  5. 如申請專利範圍第3項或第4項所述之雙層口服錠劑，其中，該高度h的值為3.5至6.5 mm，較佳為3.7 mm至6.3 mm。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之雙層口服錠劑，其中對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為40及10 mg的錠劑，該高度h的值為5.8 ± 0.5 mm； 對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為20及10 mg的錠劑，該高度h的值為4.7 ± 0.5 mm；或 對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為10及10 mg的錠劑，該高度h的值為4.2 ± 0.5 mm。
  7. 如申請專利範圍第3項至第6項中任一項所述之雙層口服錠劑，其中該直徑D的值的範圍為8.0至12.0 mm，較佳為8.5 mm至11.5 mm。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之雙層口服錠劑，其中該直徑D的值之範圍為8.9至11.1 mm。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之雙層口服錠劑，其中對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為40及10 mg的錠劑，該直徑D的值為11 ± 0.1 mm； 對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為20及10 mg的錠劑，該直徑D的值為9.8 ± 0.1 mm；或 對於具有瑞舒伐他汀及依澤替米貝之濃度分別為10及10 mg的錠劑，該直徑D的值為9.0 ± 0.1 mm。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之雙層口服錠劑，其中該依澤替米貝層與該瑞舒伐他汀層之間的重量比的值的範圍為1：2 至 2：1，其包含限制值。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之雙層口服錠劑，其提供有包膜。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之雙層口服錠劑，其中該雙層口服錠劑之包膜佔核心重量之0.1至15%，較佳為佔核心重量之0.5至10%，最佳為佔核心重量之1至5%。
  13. 如申請專利範圍第11項或第12項所述之雙層口服錠劑，其中該包膜包含選自包含羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)及聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)之群組的一成膜物質或一成膜物質之組合。
  14. 如申請專利範圍第11項至第13項中任一項所述之雙層口服錠劑，其中該包膜進一步包含選自包含檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)及聚乙二醇類(polyethylene glycols)之群組的一軟化劑或一軟化劑之組合。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之雙層口服錠劑，其中該依澤替米貝層不含纖維素及其衍生物或者含有相對於該依澤替米貝層的總重量為高達10.5重量%的纖維素及/或其衍生物，僅作為顆粒外相賦形劑，及/或 該瑞舒伐他汀層不含鹼性賦形劑。
  16. 一種用於製造如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之錠劑的方法，其包含以下步驟： (a)依澤替米貝或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物與至少一第一藥學上可接受的賦形劑成粒狀，較佳為使用潤濕劑， (b)將所得的依澤替米貝顆粒與至少一第二藥學上可接受的賦形劑混合，以形成依澤替米貝層的壓錠摻合物， (c)瑞舒伐他汀或其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物或溶劑合物與至少一藥學上可接受的賦形劑混合，其中各賦形劑係為非鹼性，以形成瑞舒伐他汀層的壓錠摻合物， (d)將所得的該依澤替米貝層與該瑞舒伐他汀層的壓錠摻合物壓縮成具有圓形水平截面的雙層錠劑， (e)將所得的雙層錠劑可選擇性地包膜。
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