TW201821067A - 口服劑及軟膠囊劑的製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明的目的在於提供一種於包含難溶性成分的口服劑中可顯示出良好的分散性的口服劑，且本發明為一種口服劑，其包含：成分（A）：葉黃素、辣椒紅素、玉米黃素、β-隱黃質、二十二碳六烯酸、蝦青素及β-胡蘿蔔素等難溶性成分；及成分（B）：檸檬酸單甘油酯、二乙醯基酒石酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、及琥珀酸單甘油酯等有機酸單甘油酯，且亦可進而包含成分（C）：HLB10以上的親水性乳化劑。

Description

口服劑

本發明是有關於一種口服劑。

內含具有各種生理活性的功能性成分的口服劑作為健康食品的需要提高。口服劑要求於水中均勻地分散（分散性）以於體內崩散時穩定地發揮效果。於功能性成分為難溶性成分的情況下，為了分散性而併用食品中可使用的乳化劑（例如甘油脂肪酸酯）（例如，專利文獻1～專利文獻2）。 [現有技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開2015-155384號公報 [專利文獻2]日本專利特開2008-245588號公報

[發明所欲解決之課題] 但是，若使用甘油脂肪酸酯作為乳化劑，則存在如下傾向：於設想為胃中的試驗液中崩散後，難溶性成分再凝聚而容易形成油滴。口服劑中，為了製劑於體內（例如胃中）崩散後效率良好地被吸收，需要抑制再凝聚。本發明的目的在於提供一種於包含難溶性成分的口服劑中、即便於體內的消化器官中亦可顯示出良好的分散性的口服劑。 [解決課題之手段]

本發明提供以下的〔1〕～〔8〕。 〔1〕一種口服劑，其包含：成分（A）：難溶性成分、及 成分（B）：有機酸單甘油酯。 〔2〕如〔1〕所述的口服劑，其進而包含成分（C）：HLB10以上的親水性乳化劑。 〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的口服劑，其中成分（A）包含選自由葉黃素（lutein）、辣椒紅素（capsanthin）、玉米黃素（zeaxanthin）、β-隱黃質（β-cryptoxanthin）、二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid）（以下，亦稱為「DHA」）、蝦青素（astaxanthin）及β-胡蘿蔔素（β-carotene）所組成的群組中的至少一種。 〔4〕如〔1〕至〔3〕中任一項所述的口服劑，其中成分（B）包含選自由檸檬酸單甘油酯、二乙醯基酒石酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、及琥珀酸單甘油酯所組成的群組中的至少一種。 〔5〕如〔1〕至〔4〕中任一項所述的口服劑，其進而包含成分（D）：HLB小於10的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。 〔6〕如〔1〕至〔5〕中任一項所述的口服劑，其為軟膠囊劑。 〔7〕如〔6〕所述的口服劑，其具有包含成分（A）及成分（B）的內容物、及內包內容物的皮膜。 〔8〕一種軟膠囊劑的製造方法，其包括：製備包含成分（A）：難溶性成分、及成分（B）：有機酸單甘油酯的內容物的步驟、以及 以皮膜基材內包內容物的步驟。 [發明的效果]

根據本發明，提供一種藉由包含成分（A）～成分（B）而成分（A）與成分（B）的分散性良好的口服劑。

本發明的口服劑包含以下的成分（A）：難溶性成分。

難溶性成分為於水性介質中顯示出不溶性或難溶性的成分。所謂顯示出不溶性或難溶性，例如是指於將樣品溶解於水（20℃）100 g中時，溶解度通常小於0.2 g/水100 g，較佳為小於0.1 g/水100 g。 作為難溶性成分，例如可列舉：脂肪酸（n-3系脂肪酸等）、類胡蘿蔔素（carotenoid）、泛醌（ubiquinone）（輔酶（coenzyme）Q10等）、脂溶性維生素（vitamin）（維生素E（生育酚（tocopherol）、參雙鍵生殖酚（tocotrienol）等）、維生素K、硬脂醇（sterol）（鯊烷（squalane）等）等）。其中，較佳為類胡蘿蔔素、脂肪酸。難溶性成分的來源並無特別限定，可為植物、動物、微生物等天然來源，亦可為化學合成等人工製造者，亦可為利用基因重組等生物科技而製造者，還可為市售品。

作為脂肪酸，例如可列舉飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、多價不飽和脂肪酸（n-3系脂肪酸、n-6系脂肪酸、n-9系脂肪酸），較佳為多價不飽和脂肪酸，更佳為n-3系脂肪酸。n-3系脂肪酸為自脂肪酸的甲基末端起第3個（n3位、ω3位）的碳-碳鍵為不飽和鍵的脂肪酸。n-3系脂肪酸所具有的碳原子數通常為15以上，較佳為17以上，更佳為19以上。碳原子數的上限通常只要為30以下即可，較佳為25以下。

作為n-3系脂肪酸，例如可列舉：二十二碳六烯酸（DHA（Docosahexaenoic acid），(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸）、二十二碳五烯酸（DPA（Docosapentaenoic acid），全-順式-二十二碳-7,10,13,16,19-五烯酸）、α-次亞麻油酸（α-linolenic acid）、二十碳四烯酸（ETA（Eicosatetraenoic acid），全-順式-8,11,14,17-二十碳四烯酸）、二十碳五烯酸（EPA（Eicosapentaenoic acid），(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十-5,8,11,14,17-五烯酸）。n-3系脂肪酸較佳為可於生物體內發揮生理功能的成分（功能性成分），更佳為DHA。

DHA大多來源於動物（例如，魚類）、微生物（例如，裂殖壺菌（Schizochytrium）屬微生物）等天然物，但並不限定於此。DHA可為藥理學上所允許的鹽的形態。

DHA可為作為遊離脂肪酸的DHA、或其衍生物。作為衍生物，可例示三酸甘油酯（triglyceride）型DHA（TG-DHA）、磷脂質（phospholipid）型DHA。所謂TG-DHA，是指三甘油與DHA進行酯鍵結的化合物。每1分子三甘油可鍵結1分子以上的作為脂肪酸的DHA。TG-DHA較佳為每1分子三甘油鍵結2分子以上的DHA。所謂磷脂質型DHA，是指DHA與卵磷脂（phosphatidylcholine）、磷脂醯絲胺酸（phosphatidylserine）等磷脂質鍵結的化合物。

類胡蘿蔔素通常作為色素而包含於動植物中，且具有包含共軛雙鍵系的多烯結構。類胡蘿蔔素的碳原子數通常為20以上，較佳為25以上，更佳為30以上，進而佳為40以上。類胡蘿蔔素較佳為可於生物體內發揮生理功能（具有功能性）。

作為類胡蘿蔔素，例如可列舉：葉黃素（β,ε-胡蘿蔔素-3,3'-二醇；C₄₀ H₅₆ O₂ ）、辣椒紅素（全-反式-辣椒紅素、(3R,3'S,5'R)-3,3'-二羥基-β,κ-胡蘿蔔素-6'-酮；C₄₀ H₅₆ O₃ ）、玉米黃素（4-[18-(4-羥基-2,6,6-三甲基-1-環己烯基)-3,7,12,16-四甲基-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-3,5,5-三甲基-3-環己烯-1-醇；C₄₀ H₅₆ O₂ ）、β-隱黃質（(R)-3,5,5-三甲基-4-[3,7,12,16-四甲基-18-(2,6,6-三甲基環己-1-烯基)-十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-環己-3-烯醇；C₄₀ H₅₆ O）、蝦青素（(6S)-6-羥基-3-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(4S)-4-羥基-2,6,6-三甲基-3-氧代-1-環己基]-3,7,12,16-四甲基十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-2,4,4-三甲基-1-環己-2-烯酮、C₄₀ H₅₂ O₄ ）、岩藻黃素（fucoxanthin）（醋酸[(1S,3R)-3-羥基-4-[(3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E)-18-[(1S,4S,6R)-4-羥基-2,2,6-三甲基-7-氧雜雙環〔4.1.0〕庚烷-1-基]-3,7,12,16-四甲基-17-氧代十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15-亞辛烯基]-3,5,5-三甲基環己基]酯、C₄₂ H₅₈ O₆ ）、菫菜黃質（Violaxanthin）（(1S,4S,6R)-1-[(1E,3E,5E,7E,9E,11E,13E,15E,17E)-18-[(1S,4S,6R)-4-羥基-2,2,6-三甲基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-1-基]-3,7,12,16-四甲基十八碳-1,3,5,7,9,11,13,15,17-壬烯基]-2,2,6-三甲基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-4-醇；C₄₀ H₅₆ O₄ ）、黃體色素（Actinioerythrol）（(3S,3-primeS)-3,3-prime-Dihydroxy-2,2-prime-dinor-beta,beta-carotene-4,4-prime-dione；C₃₈ H₄₈ O₄ ）、胭脂木酯（Bixin）（(2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16Z,18E)-20-甲氧基-4,8,13,17-四甲基-20-氧代二十-2,4,6,8,10,12,14,16,18-壬烯酸；C₂₅ H₃₀ O₄ ）、角黃素（Canthaxanthin）（β,β-胡蘿蔔素-4,4'-二酮；C₄₀ H₅₂ O₂ ）、胡蘿蔔醛（Apocarotenal）（(2E,4E,6E,8E,10E,12E,14E,16E)-2,6,11,15-四甲基-17-(2,6,6-三甲基-1-環己烯基)十七碳-2,4,6,8,10,12,14,16-辛醛；C₃₀ H₄₀ O）、番茄紅素（lycopene）（(6E,8E,10E,12E,14E,16E,18E,20E,22E,24E,26E)-2,6,10,14,19,23,27,31-八甲基三十二碳-2,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,30-十三烯、C₄₀ H₅₆ ）、胡蘿蔔素（α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、ε-胡蘿蔔素等），較佳為葉黃素、辣椒紅素、玉米黃素、β-隱黃質、蝦青素、β-胡蘿蔔素。

葉黃素存在於高等植物（菠菜、芥藍（kale）、油菜等）的葉綠體中。辣椒紅素存在於青椒（paprika）、辣椒等植物中。玉米黃素存在於植物（玉米等）、蛋黃、動物性脂肪中。β-隱黃質存在於溫州密柑、酸漿果、橙子、木瓜、蘋果等植物、蛋黃、黃油等乳製品、牛等動物中。蝦青素存在於蝦、螃蟹等甲殼類、鮭魚、真鯛等魚類中。然而，各類胡蘿蔔素並不限定於來源於該些。類胡蘿蔔素可分別為藥理學上所允許的鹽的形態。

成分（A）可為一種難溶性成分，亦可為兩種以上的難溶性成分的組合。於成分（A）包含兩種以上的類胡蘿蔔素的情況下，較佳為包含葉黃素與辣椒紅素的組合、或葉黃素與辣椒紅素及玉米黃素的組合，更佳為葉黃素與辣椒紅素的組合或葉黃素與辣椒紅素及玉米黃素的組合。

相對於組成物總量，成分（A）的含量通常為0.1質量%以上，較佳為0.2質量%以上。上限通常為50質量%以下，較佳為40質量%以下。因此，相對於組成物整體，成分（A）的含量通常為0.1質量%～50質量%，較佳為0.2質量%～40質量%。藉此，本發明的口服劑可效率良好地發揮成分（A）的生理功能，且可成為分散性的平衡優異的劑。於成分（A）包含類胡蘿蔔素的情況下，相對於組成物總量，作為成分（A）的類胡蘿蔔素的含量的上限為5質量%以下，較佳為4.0質量%以下。因此，作為成分（A）的類胡蘿蔔素的含量通常為0.1質量%～5.0質量%，較佳為0.2質量%～4.0質量%。

本發明的口服劑包含成分（B）：有機酸單甘油酯。

有機酸單甘油酯（甘油有機酸脂肪酸單酯）為利用有機酸對甘油脂肪酸單酯的3位的-OH基進行酯化而成的化合物。有機酸單甘油酯所具有的脂肪酸的碳原子數通常為8以上，較佳為14以上。上限通常為22以下，較佳為18以下。碳原子數較佳為8～22，更佳為8～18，進而佳為14～18。脂肪酸可為不飽和脂肪酸及飽和脂肪酸的任一種。作為甘油脂肪酸酯所具有的脂肪酸，例如可列舉：辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸（pentadecylic acid）、肉豆蔻酸（myristic acid）、棕櫚酸（palmitic acid）、十七酸（margaric acid）、硬脂酸、油酸、亞麻油酸（linoleic acid）、次亞麻油酸、花生油酸（arachidonic acid）、二十二酸（behenic acid），較佳為辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸，更佳為棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸。作為有機酸單甘油酯所具有的有機酸，例如可列舉：酒石酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、二乙醯基酒石酸等羥基羧酸；琥珀酸、草酸、己二酸、戊二酸等脂肪族飽和二羧酸；包含乙酸、丙酸、丁酸等低級脂肪酸的單羧酸；馬來酸、富馬酸等脂肪族不飽和二羧酸；及甘胺酸（glycine）、天冬胺酸（aspartic acid）等胺基酸，較佳為羥基羧酸、脂肪族飽和二羧酸，更佳為二乙醯基酒石酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸。

有機酸單甘油酯的HLB並無特別限定，通常超過5，較佳為5.5以上，更佳為6.0以上。上限通常小於10，較佳為9.7以下，更佳為9.5以下。因此，通常超過5且小於10，較佳為5.5～9.7，更佳為6.0～9.5。藉此，可提高本發明的口服劑的分散性。

親水親油平衡值（Hydrophile-Lipophile Balance，HLB）為對水與油的親和性的指標，通常越接近0，親油性越高，越接近20，親水性越高。本說明書中的HLB可藉由阿特拉斯法（Atlas method）、格里芬法（Griffin method）、大衛法（Davies' method）、川上法等任一種方法算出。另外，作為製品，可參考製造商（maker）所公佈的值。

作為有機酸單甘油酯，例如可列舉：二乙醯基酒石酸單甘油酯（例如，二乙醯基酒石酸單硬脂酸甘油酯（HLB=9.0））、乳酸單甘油酯（例如，乳酸單硬脂酸甘油酯（HLB=7.5））、檸檬酸單甘油酯（例如，檸檬酸單硬脂酸甘油酯（HLB=9.5）、檸檬酸單油酸甘油酯（HLB=7.0））、琥珀酸單甘油酯（例如，琥珀酸單硬脂酸甘油酯（HLB=8.5））。

成分（B）可為一種有機酸單甘油酯，亦可為兩種以上的有機酸單甘油酯的組合。

相對於組成物總量，成分（B）的含量通常為0.1質量%以上，較佳為0.3質量%以上，更佳為0.5質量%以上。上限通常為10.0質量%以下，較佳為8.0質量%以下，更佳為6.0質量%以下。藉此，可提高本發明的劑的分散性。因此，相對於組成物總量，成分（B）的含量通常為0.1質量%～10.0質量%，較佳為0.3質量%～8.0質量%，更佳為0.5質量%～6.0質量%。藉此，本發明的口服劑可效率良好地發揮成分（B）的生理功能，且可顯示出良好的分散性。

本發明的口服劑可包含成分（C）：HLB為10以上的親水性乳化劑，較佳為包含。由此，可進一步提高本發明的口服劑的分散性。再者，成分（C）中並不包含有機酸單甘油酯。

親水性乳化劑只要為顯示出親水性的乳化劑即可。親水性乳化劑的HLB通常為10以上，較佳為12以上，更佳為14以上，進而佳為15以上。藉此，可進一步提高口服劑中的成分（A）及成分（B）的分散性。HLB的上限並無特別限定，通常為20以下。

作為顯示出親水性的乳化劑，例如可列舉非離子性界面活性劑。作為非離子性界面活性劑，可列舉：蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油縮合蓖麻油酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，較佳為蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，更佳為聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。

蔗糖脂肪酸酯為脂肪酸與蔗糖的羥基中的至少一個進行酯鍵結而成者。於蔗糖脂肪酸酯具有兩個以上的脂肪酸的情況下，各脂肪酸可彼此相同，亦可不同。蔗糖脂肪酸酯所具有的脂肪酸的碳原子數通常為8以上，較佳為12以上，更佳為14以上。上限通常為22以下，較佳為20以下，更佳為16以下。碳原子數較佳為8～22，更佳為12～20，進而佳為14～16。脂肪酸可為不飽和脂肪酸及飽和脂肪酸的任一種。作為蔗糖脂肪酸酯所具有的脂肪酸，例如可列舉：辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生油酸、二十二酸，較佳為月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸，更佳為棕櫚酸、十七酸、硬脂酸。

作為蔗糖脂肪酸酯，例如可列舉：蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖單油酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖單月桂酸酯。

作為成分（C）的聚甘油脂肪酸酯，只要為作為下述成分（D）的聚甘油脂肪酸酯以外的聚甘油脂肪酸酯即可。聚甘油的聚合度通常為7以上，較佳為8以上。上限通常為15以下，較佳為10以下。聚甘油的聚合度較佳為7～15，更佳為8～10。於聚甘油脂肪酸酯具有兩個以上的脂肪酸的情況下，各脂肪酸可彼此相同，亦可不同。關於聚甘油脂肪酸酯所具有的脂肪酸的較佳例，較佳為辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸，更佳為棕櫚酸、十七酸、硬脂酸。

作為成分（C）的聚甘油脂肪酸酯例如可列舉：聚甘油油酸酯（例如，單油酸十甘油酯（HLB=12～15.5）、單油酸六甘油酯（HLB=11.6）、單油酸五甘油酯（HLB=13.0））、聚甘油硬脂酸酯（例如，單硬脂酸十甘油酯（HLB=12～13.4）、三硬脂酸十甘油酯（HLB=10.0）、單硬脂酸六甘油酯（HLB=11.6）、二硬脂酸十甘油酯（HLB=11.0）、單硬脂酸五甘油酯（HLB=13.0））、聚甘油棕櫚酸酯（例如，十甘油單棕櫚酸酯（HLB=13）、六甘油單棕櫚酸酯）、聚甘油肉豆蔻酸酯（例如，單肉豆蔻酸五甘油酯（HLB=13.0）、單肉豆蔻酸十甘油酯（HLB=14））、聚甘油月桂酸酯（例如，單月桂酸十甘油酯（HLB=14.7～16）、單月桂酸六甘油酯（HLB=13.4）、單月桂酸四甘油酯（HLB=10.4）、單月桂酸五甘油酯（HLB=14.0））、聚甘油辛酸酯（例如，單辛酸十甘油酯（HLB=16.1））。

脫水山梨糖醇脂肪酸酯為脂肪酸與脫水山梨糖醇的羥基中的至少一個進行酯鍵結而成者。於脫水山梨糖醇脂肪酸酯具有兩個以上的脂肪酸的情況下，各脂肪酸可彼此相同，亦可不同。脫水山梨糖醇脂肪酸酯所具有的脂肪酸的較佳例與蔗糖脂肪酸酯所具有的脂肪酸中列舉的較佳例相同。

聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯為環氧乙烷與脫水山梨糖醇脂肪酸酯的羥基中的至少一個進行酯鍵結而成者。關於脫水山梨糖醇脂肪酸酯的較佳例，與所述相同。聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯所具有的環氧乙烷的加成莫耳數通常為2以上，較佳為4以上，更佳為10以上。上限通常為100以下，較佳為50以下，更佳為30以下。加成莫耳數較佳為2～100，更佳為4～50，進而更佳為10～30。

作為聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如可列舉： 聚氧乙烯單辛酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單月桂酸脫水山梨糖醇酯（例如，聚山梨醇酯（polysorbate）20（聚氧乙烯（20）單月桂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=16.7）））、聚氧乙烯單棕櫚酸脫水山梨糖醇酯（HLB=15.6）、聚氧乙烯單硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=14.9）、聚氧乙烯倍半硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯三硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=10.5）、聚氧乙烯異硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯倍半異硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯倍半油酸脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯（例如，聚山梨醇酯80（聚氧乙烯（20）單油酸脫水山梨糖醇酯（HLB=15.7））、聚氧乙烯三油酸脫水山梨糖醇酯（例如，聚山梨醇酯85（聚氧乙烯（20）三油酸脫水山梨糖醇酯（HLB=11.0）），較佳為聚氧乙烯單月桂酸脫水山梨糖醇酯或聚氧乙烯單油酸脫水山梨糖醇酯，更佳為聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。

成分（C）可為選自親水性乳化劑中的一種、或兩種以上的組合。

相對於組成物總量，口服劑包含成分（C）時的成分（C）的含量通常為0.05質量%以上，較佳為0.1質量%以上，更佳為0.15質量%以上，進而佳為0.3質量%以上，進而尤佳為0.5質量%以上。上限通常為4質量%以下，較佳為3質量%以下，更佳為2.5質量%以下。因此，相對於組成物整體，成分（C）的含量通常為0.05質量%～4質量%，較佳為0.1質量%～3質量%，更佳為0.15質量%～2.5質量%，進而佳為0.3質量%～2.5質量%，進而尤佳為0.5質量%～2.5質量%。藉此，本發明的口服劑可提高分散性且可成為作為食品而言的安全性亦無問題的劑。

本發明的口服劑亦可包含成分（D）：HLB小於10的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯，較佳為包含。另外，成分（D）可為HLB為5以下的成分（d1），亦可為HLB超過5且小於10的成分（d2）。以下，另行對成分（d1）與成分（d2）進行說明。

作為成分（D）的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯的HLB通常小於10，較佳為9.7以下，更佳為9.3以下。下限並無特別限定，通常為0以上。

甘油脂肪酸酯為脂肪酸與甘油的羥基中的至少一個進行酯鍵結而成者。於甘油脂肪酸酯具有兩個以上的脂肪酸的情況下，各脂肪酸可彼此相同，亦可不同。甘油脂肪酸酯所具有的脂肪酸的碳原子數通常為8以上，較佳為14以上。上限通常為22以下，較佳為18以下。碳原子數較佳為8～22，更佳為8～18，進而佳為14～18。脂肪酸可為不飽和脂肪酸及飽和脂肪酸的任一種。作為甘油脂肪酸酯所具有的脂肪酸，例如可列舉：辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、花生油酸、二十二酸，較佳為辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十五酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸，更佳為棕櫚酸、十七酸、硬脂酸。

聚甘油脂肪酸酯為脂肪酸與作為甘油的聚合物的聚甘油的羥基中的至少一個以上進行酯化而成者。聚甘油的聚合度通常為6以下，較佳為5以下，更佳為4以下。下限通常為2以上。聚甘油的聚合度較佳為2～6，更佳為2～5，進而佳為2～4。於聚甘油脂肪酸酯具有兩個以上的脂肪酸的情況下，各脂肪酸可彼此相同，亦可不同。關於聚甘油脂肪酸酯所具有的脂肪酸的較佳例，與甘油脂肪酸酯所具有的脂肪酸中列舉的較佳例相同。

成分（D）可為以下的成分（d1）、成分（d2）、及成分（d1）與成分（d2）的組合的任一種，較佳為成分（d1）與成分（d2）的組合： 成分（d1）：HLB為5以下的甘油脂肪酸酯、或聚甘油脂肪酸酯成分。 成分（d2）：HLB超過5且小於10的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。

作為成分（d1）的甘油脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯的HLB通常為5以下，較佳為4.7以下，更佳為4.5以下。藉此，可提高口服劑中的成分（A）及成分（B）的穩定性。HLB的下限並無特別限定，通常為0以上。

作為HLB為5以下的甘油脂肪酸酯，例如可列舉：肉豆蔻酸甘油酯（HLB=3.5）、單硬脂酸甘油酯（HLB=4.3）、二硬脂酸甘油酯，較佳為單硬脂酸甘油酯及二硬脂酸甘油酯。

作為HLB為5以下的聚甘油脂肪酸酯，例如可列舉：聚甘油硬脂酸酯（例如，十硬脂酸十甘油酯（HLB=3.0～3.8）、五硬脂酸六甘油酯（HLB=4.5）、三硬脂酸四甘油酯（HLB=4.6）、五硬脂酸十甘油酯（HLB=4.5）、五硬脂酸四甘油酯（HLB=2.6）、六硬脂酸五甘油酯（HLB=4.0）、單硬脂酸二甘油酯（HLB=5.0）、三硬脂酸六甘油酯（HLB=2.5））、聚甘油油酸酯（例如，十油酸十甘油酯（HLB=3.0～3.3）、五油酸十甘油酯（HLB=4.5）、五油酸六甘油酯（HLB=4.7）、五油酸四甘油酯（HLB=2.9））、聚甘油二十二酸酯（例如，七-二十二酸十甘油酯（HLB=4.2）、十二-二十二酸十甘油酯（HLB=2.5）、四-二十二酸六甘油酯）、聚甘油芥子酸酯（例如，八芥子酸十甘油酯（HLB=3.7））。

成分（d1）可為選自HLB為5以下的甘油脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的一種、或兩種以上的組合。

本發明的口服劑可包含成分（d2）：HLB超過5且小於10的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。就進一步提高分散性的理由而言，本發明的口服劑較佳為包含成分（d2）。作為成分（d2）的乳化劑的HLB超過5，較佳為5.5以上，更佳為6.0以上。上限通常小於10，較佳為9.7以下，更佳為9.3以下。因此，HLB通常超過5且小於10，較佳為5.5～9.7，更佳為6.0～9.3。

作為成分（d2）的甘油脂肪酸酯只要為作為成分（C）及成分（d1）的甘油脂肪酸酯以外的甘油脂肪酸酯即可。關於甘油脂肪酸酯的較佳例，與作為成分（C）及成分（d1）的甘油脂肪酸酯中列舉的較佳例相同。

作為成分（d2）的甘油脂肪酸酯例如可列舉：辛酸單甘油酯（HLB=7.2）、月桂酸單甘油酯（HLB=5.3）、癸酸單甘油酯（HLB=6.5）。

作為成分（d2）的聚甘油脂肪酸酯只要為作為成分（C）及成分（d1）的聚甘油脂肪酸酯以外的聚甘油脂肪酸酯即可。關於聚甘油脂肪酸酯的較佳例，與作為成分（C）及成分（d1）的聚甘油脂肪酸酯中列舉的較佳例相同。

作為成分（d2）的聚甘油脂肪酸酯例如可列舉：聚甘油硬脂酸酯（例如，單硬脂酸二甘油酯（HLB=7.0）、單·二硬脂酸二甘油酯（單硬脂酸二甘油酯與二硬脂酸二甘油酯的組合）（HLB=6.5）、二硬脂酸六甘油酯（HLB=9.6）、三硬脂酸六甘油酯（HLB=7.4）、單硬脂酸四甘油酯（HLB=6.0～8.4）、單硬脂酸六甘油酯（HLB=9.0））、聚甘油油酸酯（例如，單·二油酸二甘油酯（單油酸二甘油酯與二油酸二甘油酯的組合）（HLB=6.5）、單油酸四甘油酯（HLB=8.8）、三油酸五甘油酯（HLB=7.0）、單油酸二甘油酯（HLB=7.3））、聚甘油月桂酸酯（例如，單月桂酸二甘油酯（HLB=8.5））、聚甘油肉豆蔻酸酯（例如，三肉豆蔻酸五甘油酯（HLB=8.0）、單肉豆蔻酸二甘油酯（HLB=7.7））、聚甘油辛酸酯（例如，單辛酸二甘油酯（HLB=8.7）），較佳為單·二油酸二甘油酯。

成分（d2）可為選自HLB超過5且小於10的甘油脂肪酸酯及聚甘油脂肪酸酯中的一種、或兩種以上的組合。

相對於組成物總量，口服劑包含成分（D）時的成分（D）的含量通常為1質量%以上，較佳為2質量%以上，更佳為3質量%以上。上限通常為40質量%以下，較佳為30質量%以下，更佳為20質量%以下。因此，相對於組成物總量，成分（D）的含量通常為1質量%～40質量%，較佳為2質量%～30質量%，更佳為3質量%～20質量%。藉此，本發明的口服劑可提高分散性且可成為作為食品而言的安全性亦無問題的劑。

相對於組成物總量，口服劑包含成分（d1）時的成分（d1）的含量通常為1質量%以上，較佳為2質量%以上，更佳為3質量%以上，進而佳為4質量%以上。上限通常為20質量%以下，較佳為15質量%以下，更佳為10質量%以下。因此，相對於組成物總量，成分（d1）的含量通常為1質量%～20質量%，較佳為2質量%～15質量%，更佳為3質量%～10質量%，進而佳為4質量%～10質量%。藉此，本發明的口服劑可提高分散性且可成為作為食品而言的安全性亦無問題的劑。

相對於組成物總量，口服劑包含成分（d2）時的成分（d2）的含量通常為1質量%以上，較佳為2質量%以上，更佳為3質量%以上。上限通常為20質量%以下，較佳為18質量%以下，更佳為15質量%以下。因此，相對於組成物總量，成分（d2）的含量通常為1質量%～20質量%，較佳為2質量%～18質量%，更佳為3質量%～15質量%。藉此，本發明的口服劑可提高分散性。

成分（B）的含量相對於成分（A）的含量的比率（（B）/（A））（%）較佳為超過0%，更佳為10%以上。上限並無特別，通常為5000%以下，較佳為4000%以下。

成分（A）的含量相對於成分（B）與成分（C）的含量的合計的比率（（A）/（（B）+（C）））（%）通常為5%以上，較佳為10%以上。上限並無特別，通常為5000%以下，較佳為4000%以下。藉此，本發明的口服劑可於進一步提高穩定性的同時進一步提高分散性。

口服劑亦可包含成分（E）：成分（A）～成分（D）以外的乳化劑。作為成分（E），例如可列舉以下化合物： HLB小於5的脫水山梨糖醇脂肪酸酯、例如單硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=4.7）、倍半硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=4.2）、三硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=2.0）、倍半異硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=4.5）、油酸脫水山梨糖醇酯（HLB=4.3）、倍半油酸脫水山梨糖醇酯（HLB=3.7）、三油酸脫水山梨糖醇酯（HLB=2.0）。 HLB為5以上且小於10的脫水山梨糖醇脂肪酸酯、例如單辛酸脫水山梨糖醇酯、單月桂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=8.6）、異硬脂酸脫水山梨糖醇酯（HLB=8）。

於本發明中，作為藥理學上所允許的鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、碘化氫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；檸檬酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽等有機酸鹽；鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等無機鹼鹽；三乙基銨鹽、三乙醇銨鹽、吡啶鎓鹽、二異丙基銨鹽等有機鹼鹽；精胺酸（arginine）、天冬胺酸、麩胺酸（glutamic acid）等胺基酸鹽。

本發明的口服劑可進而具有所述以外的成分、及藥理學上所允許的基劑。作為藥理學上所允許的基劑的一例，主要可列舉確保貯藏及流通中的穩定性的成分（例如保存穩定劑）。此外，亦可含有自構成目標最終製品（例如，飲食品、醫藥品、非正規藥品）的各成分中選擇的一種或兩種以上的成分（較佳為一種～三種左右，更佳為一種左右）。

藥理學上所允許的基劑，只要無損本發明的目的，則並無特別限定。例如，可自油性成分、賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、塗佈劑、著色劑、發色劑、矯味劑、香味劑、抗氧化劑、防腐劑、呈味劑、酸味劑、甘味劑、強化劑、維生素劑、膨脹劑、增稠劑、界面活性劑中選擇一種或兩種以上的無損製劑所需的諸特性（例如，製劑穩定性）且對應於最終製品（例如，醫藥品、非正規藥品、飲食品）的劑型者。另外，藥理學上所允許的基劑可為具有抑制一氧化氮的產生的效果的其他成分。

作為油性成分，例如可列舉成分（A）～成分（D）以外的脂肪酸酯、食用油脂、烴、高級脂肪酸、高級醇，較佳為食用油脂。作為食用油脂，例如可列舉：紅花油（safflower oil）、大豆油、菜籽油（rape oil）、芥花油（canola oil）、亞麻仁油、芥子油、核桃油、紫蘇油（perilla oil）、米糠油、棕櫚油（palm oil）、棕櫚仁油（palm kernel oil）、葡萄籽油、棕櫚油精（palm olein）、椰子油、棉籽油、葵花籽油、玉米油、芝麻油、橄欖油、扁桃油、花生油、椰子油、山茶油。成分（A）～成分（E）的量（成分（C）～成分（E）為任意）的合計量相對於油性成分的含量與成分（A）～成分（E）的含量的合計量的比例通常為3質量%以上，較佳為4質量%以上。上限通常為90質量%以下，較佳為80質量%以下。

作為賦形劑，例如可列舉：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、結晶纖維素、乙基纖維素、低取代度羥基丙基纖維素等纖維素及其藥理學上所允許的衍生物；聚乙烯基吡咯啶酮、部分皂化聚乙烯基醇等合成高分子；明膠、阿拉伯膠（arabic gum）粉末、聚三葡萄糖（pullulan）、瓊脂（agar）、海藻酸、海藻酸鈉、三仙膠（xanthan gum）等多糖類；乙醇、甘油、異丁基醇、異丙基醇、丁醇、丙醇、2-戊醇、2-甲基丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁烯醇、1-戊烯-3-醇等低級醇類；氫化菜籽油醇、月桂醇、硬脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇（cetostearyl alcohol）、羊毛脂醇、辛基十二醇、其他脂肪族高級醇等高級醇類；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱粉、羥基丙基澱粉等澱粉及其藥理學上所允許的衍生物；乳糖、果糖、葡萄糖、白糖、海藻糖（trehalose）、巴拉金糖（palatinose）、甘露醇（mannitol）、山梨糖醇、赤藻糖醇（erythritol）、木糖醇（xylitol）、還原巴拉金糖、粉末還原麥芽糖糖稀、麥芽糖醇（maltitol）等糖類及糖醇類；輕質矽酸酐、微粒氧化矽、微粒二氧化矽、氧化鈦、氫氧化鋁凝膠等無機賦形劑。相對於劑總量的賦形劑的含量較佳為0.01質量%以上。上限較佳為70質量%以下。

作為崩散劑，例如可列舉：交聚維酮（crospovidone）、羧甲基纖維素鈣（carmellose calcium）、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）、低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、羥基丙基澱粉、部分α化澱粉。

作為黏合劑，例如可列舉：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、糊精（dextrin）、澱粉、α化澱粉。

作為潤滑劑，例如可列舉：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、成分（C）～成分（E）以外的蔗糖脂肪酸酯、輕質矽酸酐、富馬酸硬脂基鈉、聚乙二醇、滑石、硬脂酸。相對於劑總量的潤滑劑的含量較佳為0.01質量%以上。上限較佳為25質量%以下。

作為著色劑，例如可列舉：焦糖（caramel）色素、薑黃色素、橙色素、可可（cacao）色素、辣椒色素、萬壽菊（marigold）色素、氧化鐵(III)、二氧化鈦、紅花（safflower）色素、梔子色素、銅葉綠素（copper chlorophyll）色素。

作為本發明的口服劑，例如可列舉於經口投予（例如，口腔內投予、舌下投予）的投予形態中使用的劑。該些投予形態中，較佳為侵襲性小的投予形態，更佳為經口投予（口服）。

作為經口投予劑（口服劑）或經口投予用組成物（口服用組成物）的劑型，例如可列舉液狀（液劑）、糖漿狀（糖漿劑）、片劑（片劑、藥片）、膠囊狀（膠囊劑）、粉末狀（顆粒、細粒）、軟膠囊狀（軟膠囊劑）、固體狀、半液體狀、乳脂狀、膏狀。

口服劑的投予對象只要為包含人在內的動物即可，通常為人，亦可為人以外的動物（例如，小鼠（mouse）、鼠（rat）、倉鼠（hamster）、狗、貓、羊、山羊、牛、豬、猴子等哺乳類）。

本發明的口服劑可作為食品組成物、醫藥、非正規藥品而利用。作為食品組成物，例如可列舉：飲料（冷飲、碳酸飲料、營養飲料、粉末飲料、水果飲料、乳飲料、果凍飲料等）、糕點類（餅乾、蛋糕、口香糖、糖果、藥片、橡皮糖（gummi）、饅頭、羊羹、布丁、果凍、冰淇淋、雪霜（sherbet）等）、水產加工品（魚漿、竹輪、魚肉山芋餅等）、畜產加工品（漢堡（hamburg）、火腿、香腸、維也納香腸（wienerwurst）、起司（cheese）、黃油、酸酪乳、鮮奶油、起司、人造奶油（margarine）、發酵乳等）、湯（粉末狀湯、液狀湯等）、主食類（米飯類、麵（乾麵、生麵）、麵包、穀物類等）、調味料（美乃滋（mayonnaise）、酥油（shortening）、沙拉醬（dressing）、調味汁（sauce）、佐料汁、醬油等）。

本發明的口服劑的投予形態通常為口腔內投予、舌下投予等經口投予。

本發明的口服劑的劑型可根據製成為飲食品、醫藥品及非正規藥品的任一種的情況而適宜決定，並無特別限定。作為經口投予時的劑型的例子，可列舉液狀（液劑）、糖漿狀（糖漿劑）、片劑、膠囊狀（膠囊劑）、粉末狀（顆粒狀（顆粒劑）、細粒（散劑））、軟膠囊狀（軟膠囊劑）、固體狀（固體製劑）、半液體狀、乳脂狀、膏狀，較佳為軟膠囊狀（軟膠囊劑）。

口服劑的製造方法並無特別限定，只要基於劑型及用途而依照常規方法進行即可。作為一例，將劑型為軟膠囊劑的情況下的製造方法示於以下。

首先，製備軟膠囊劑的內容物。對成分（B）、視需要而添加的成分（C）～成分（E）、以及油性成分等任意成分進行加溫並混合後，加以冷卻。加溫通常於40℃以上、較佳為50℃以上、更佳為55℃以上進行。上限並無特別，通常為100℃以下，較佳為90℃以下，更佳為80℃以下。因此，加溫通常於40℃～100℃、較佳為50℃～90℃、更佳為55℃～80℃下進行。混合較佳為以變為均勻的方式進行，並視需要進行攪拌。冷卻溫度雖亦取決於加溫的溫度，但通常為70℃以下，較佳為60℃以下，更佳為40℃以下。下限通常為20℃以上，較佳為22℃以上，更佳為25℃以上。因此，冷卻溫度通常為20℃～70℃，較佳為22℃～60℃，更佳為25℃～40℃。冷卻後，添加成分（A）並進行混合（較佳為以變為均勻的方式進行，並視需要進行攪拌），獲得軟膠囊劑的內容物（以下，亦記載為「內容液」）。混合（攪拌混合）較佳為機械性地進行。裝置並無特別限定，例如可列舉均質混合機、高壓均質機等高速攪拌機、高壓粉碎機。

其次，利用皮膜基材將所獲得的內容液內包。作為內包方法，例如可列舉平板法、旋轉模法，採取後者為例並且假定使用包括藥罐（medicine tank）、明膠熔化罐（gelatin melting tank）且能夠設置模輥的填充機及滾筒乾燥機（tumbler dryer）而於以下進行說明。

將所獲得的內容液放入藥罐中，並設置於填充機的規定位置。於放入藥罐之前，亦可視需要進行內容液的乳膠化、懸濁化等前處理。

於明膠熔化罐中加入皮膜基材（例如，明膠、澱粉等高分子）並視需要加入塑化劑（例如，甘油、山梨糖醇）及精製水等，並於加溫溶解（例如，約80℃）後，於同一罐內進行脫泡操作，調整黏度並製成皮膜原液。一邊進行過濾（filtration）一邊將皮膜原液轉移至細分罐中（通常，加溫（50℃～55℃）），並設置於填充機的規定位置。

將調配的皮膜原液及內容物設置於填充機的規定位置，並利用設置有規定的模輥的填充機將軟膠囊成型。填充室的溫度通常調整為20℃～30℃。填充室的相對濕度通常維持為30%～50%。將剛成形後的軟膠囊送入連結於填充機的滾筒乾燥機，使其旋轉並利用與室內條件相同的潔淨空氣進行形狀的暫時固定及皮膜中的水分的暫時乾燥（通常，約1小時～4小時）。

將經內包成形且暫時乾燥的軟膠囊轉移至滾筒乾燥機並進行乾燥。乾燥時的溫度通常為20℃～30℃，相對濕度為30%～50%。乾燥時間通常為24小時～48小時。乾燥例如於填充時的含水率為30%～40%時進行至降低為6%～8%。

乾燥後的軟膠囊視需要亦可利用滾筒實施2分鐘～1小時的拋光而對軟膠囊進行精加工。

本發明的口服劑可作為健康食品、功能性食品、營養輔助食品（營養補劑）、特定保健用食品、醫療用食品、患者用食品、嬰兒用食品、護理用食品、高齡人用食品等食品、醫藥品或非正規藥品而利用。 [實施例]

實施例1～實施例46及比較例1～比較例3 將以表1～表7中記載的組成而製備的軟膠囊劑的內容物供於以下的評價試驗。軟膠囊劑的製備是依照常規方法進行。即，將作為內容物的各成分混合後，塗佈作為皮膜的各成分而獲得軟膠囊劑。

＜內容液的分散性＞ 依據第十六次修正日本藥典中收錄的通常試驗法的崩散試驗法，以目視觀察使各實施例及比較例的6粒軟膠囊於崩散試驗第1液中崩散時於水中的分散性。以如下基準對目視觀察的結果進行評價。 A：並無包含難溶性成分的油性成分的分離並且於崩散試驗第1液中的分散性均勻且良好 B：稍微存在包含難溶性成分的油性成分的分離但於崩散試驗第1液中的分散性均勻且良好 C：看到包含難溶性成分的油性成分的分離且於崩散試驗第1液中稍微分散 D：包含難溶性成分的油性成分大部分分離且於崩散試驗第1液中並未分散

將評價試驗的結果表示於表1～表7中。將與各實施例及比較例中使用的成分相關的資訊示於表8中。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8] 與各實施例及比較例中使用的成分相關的資訊

根據表1～表7而明確以下內容。比較例中，無法進行軟膠囊內容液的水分散性評價、或為D或C的評價，但大部分實施例中為B以上的評價。該情況表示本發明的口服劑可發揮良好的分散性。

無

無

Claims (8)

1. 一種口服劑，其包含： 成分（A）：難溶性成分；以及 成分（B）：有機酸單甘油酯。
2. 如申請專利範圍第1項所述的口服劑，其進而包含成分（C）：親水親油平衡值10以上的親水性乳化劑。
3. 如申請專利範圍第1項所述的口服劑，其中所述成分（A）包含選自由葉黃素、辣椒紅素、玉米黃素、β-隱黃質、二十二碳六烯酸、蝦青素及β-胡蘿蔔素所組成的群組中的至少一種。
4. 如申請專利範圍第1項所述的口服劑，其中所述成分（B）包含選自由檸檬酸單甘油酯、二乙醯基酒石酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、及琥珀酸單甘油酯所組成的群組中的至少一種。
5. 如申請專利範圍第1項所述的口服劑，其進而包含成分（D）：親水親油平衡值小於10的甘油脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的口服劑，其為軟膠囊劑。
7. 如申請專利範圍第6項所述的口服劑，其具有包含成分（A）及成分（B）的內容物、及內包所述內容物的皮膜。
8. 一種軟膠囊劑的製造方法，其包括： 製備包含成分（A）：難溶性成分、及成分（B）：有機酸單甘油酯的內容物的步驟；以及 以皮膜基材內包所述內容物的步驟。