TW201828928A - 包含苯并咪唑衍生物的新穎調配物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種包含苯并咪唑衍生物的新穎調配物。該調配物用於經口投與，包含本發明之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑，該調配物展現極佳的儲存穩定性且具有防止溶解速率下降現象的作用，因此有效地用作用於經口投與之調配物。

Description

包含苯并咪唑衍生物的新穎調配物

本申請案主張2016年12月26日向韓國智慧財產局(Korean Intellectual Property Office)申請的韓國專利申請案第10-2016-0179334號之權益，該專利申請案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 本發明係關於一種用於經口投與之調配物，其包含苯并咪唑衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑。

此項技術中顯然已知，調配物即使包含相同活性組分亦可在醫藥學上重要性質方面顯示出差異，諸如包含於調配物中之活性組分的溶解度、溶解特徵及生物可用性，其視包含於其中的額外的構成組分而定。因此，除了研發新穎化合物之外，研發包含於調配物中之成分從而使新穎的已研發化合物之藥理學作用達至最大亦極其重要。 同時，已知(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺具有用於預防及治療由酸泵拮抗活性介導之疾病的用途，諸如胃腸疾病，例如，胃食道病、胃食道逆流病(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID誘導性潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不良、機能性消化不良、左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)、非糜爛性逆流病(NERD)、內臟疼痛、胃灼熱、噁心、食道炎、吞咽困難、流涎症、呼吸道病變或哮喘(WO 2007/072146)。 然而，上述化合物的問題在於，由於溶解速率隨儲存時間流逝而下降的現象，其生物可用性及藥物作用起效會變得不穩定，因此仍需要更多的研究來解決該問題。 [先前技術參考文獻] [專利文獻] (專利文獻1)國際專利第WO 2007/072146號

技術問題 本發明之目的為提供包含苯并咪唑衍生物之新穎調配物，其經受保護以免於具有溶解速率下降現象且亦具有極佳的儲存穩定性。技術問題 在用於解決上述問題之一個態樣中，本發明提供用於經口投與之調配物，其包含下列式1化合物(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑： [式1]。 上述用於經口投與之調配物可為錠劑。 在本發明中，上述式1化合物為藉助於鉀競爭性酸阻斷劑(P-CAB)之藥理學機制來預防及治療與其相關的胃腸疾病及出血之新穎物質。上述式1化合物難以有效發揮其藥物作用，因為該化合物顯示出溶解速率隨儲存時間流逝而下降之嚴重現象。 因此，本發明人已嘗試將上述式1化合物製備成各種調配物，因此出乎吾等意料的是，發現使用交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑之調配物經受保護以免於具有溶解速率下降現象且同時展現極佳的儲存穩定性，使得該化合物可用作溶解穩定且亦確保儲存穩定性之調配物。更特定言之，本發明之式1化合物可與交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素之特定崩解劑組合，以使得僅藉助於簡單的製備方法即可確保本發明化合物的儲存穩定性，而無需添加用於確保藥物儲存穩定性之穩定劑成分，或者無需特殊的製備方法或封裝方法。藉此，本發明化合物可不受封裝及儲存條件影響，且在對應於胃及腸中之生物環境之pH 4.0下，其溶解可為穩定的且可確保其儲存穩定性。 在本發明中，上述「(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺」為一類苯并咪唑衍生物，其展現酸泵抑制活性。 在本發明中，上述式1化合物之醫藥學上可接受之鹽可為醫藥學上可接受之酸加成鹽。 特定言之，上述酸加成鹽可選自由以下組成之群：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hybenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽，但其並不限於此，且可不受限制地使用可習知地展現上述式1化合物之藥理學活性的鹽。 包含於本發明之調配物中作為活性組分之上述式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的含量可共計10至140 mg，特定言之20至120 mg，或相對於該調配物之總重量為10至40重量%，但其並不限於此，且可為習知含量，在該含量下上述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現其藥理學活性。 本發明之調配物包含至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑。 在本發明中，上述低取代的羥基丙基纖維素形成為低取代的羥基丙基纖維素醚，羥丙氧基取代度可共計5至16質量%。 在本發明的一個實施例中，作為鑑定藉由使用交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑而製備之調配物的儲存穩定性之結果，可看出該調配物在其儲存穩定性方面為極佳的，因為該調配物即使在應力條件(60℃，80% RH)下儲存7天後亦幾乎不產生雜質(表7及8)。 又，在本發明的一個實施例中，作為鑑定藉由使用交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑而製備之調配物的溶解速率之結果，可看出該調配物在其溶解方面為穩定的，因為該調配物不同於藉由使用交聯普維酮(crospovidone)或澱粉1500作為崩解劑而製備之調配物，其在類似於胃及腸中之生物環境的條件下幾乎不展現溶解速率下降現象(表9至11及圖1至4)。 在本發明中，相對於調配物之總重量，上述崩解劑之含量可共計1至20重量%。相對於調配物之總重量，若所包含的上述崩解劑之含量小於1重量%，則由於過度延遲的崩解而無法獲得所需的生物可用率(bioavailability rate)，且若所包含的上述崩解劑之含量超過20重量%，則由於由崩解劑之潤濕性質所導致的調配物膨脹現象而無法確保調配物性質及其品質一致性。 本發明之調配物可進一步包含選自包含黏合劑、填充劑及潤滑劑之群的至少一者。 在本發明中，術語「黏合劑」及「賦形劑」可互換使用。 本發明之調配物包含黏合劑，特定言之其中該黏合劑可為選自包含以下之群的至少一者：澱粉、微晶纖維素、膠態二氧化矽、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮共聚物、羥基丙基纖維素、明膠及其混合物，且更特定言之其中其可為選自羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及共聚普維酮(copovidone)之至少一者。 相對於調配物之總重量，上述黏合劑之含量可處於1至40重量%範圍內。若上述黏合劑之含量共計小於1重量%，則由於該調配物缺乏凝集作用而難以製備具有所需硬度及尺寸之顆粒劑。若該含量共計超過40重量%，則由於過度延遲的崩解而無法獲得所需生物可用性。 本發明之調配物包含填充劑，特定言之其中該填充劑可為選自包含乳糖、微晶纖維素、甘露醇及膠態二氧化矽之群的至少一者，且更特定言之其中，其可為選自包含甘露醇、微晶纖維素及乳糖之群的一者，但其並不限於此，且可為習知地用於此項技術中之一者。 上述填充劑之含量可為習知地用於此項技術中之含量，特定言之其中，相對於調配物之總重量，其可在1至99重量%範圍內適當地選擇。 本發明之調配物包含潤滑劑，特定言之其中該潤滑劑可為選自包含以下之群的至少一者：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、苯甲酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋅及石蠟基，且更特定言之其中，其可為硬脂酸鎂，但其並不限於此且可為習知地用於此項技術中之一者。 上述潤滑劑之含量可為習知地用於此項技術中之含量，特定言之其中，相對於調配物之總重量，其可在0.5至10重量%範圍內適當地選擇。 本發明之調配物可塗佈有塗膜劑，其中相對於調配物之總重量，該塗佈劑可由0.5至10重量%構成。 本發明提供一種用於製備包含上述式1化合物之調配物的方法。該調配物可藉助於已知的標準技術或習知地用於此項技術中之製備方法來製備。 特定言之，用於製備本發明之調配物的方法可包含：(a)含有上述式1化合物作為活性組分，使崩解劑、至少一種稀釋劑及其他賦形劑與其組合在一起，且藉助於含有黏合劑之黏合劑溶液粒化所得混合物；及(b)乾燥上文所獲得的粒狀物質，添加賦形劑、崩解劑及潤滑劑至該混合物物質中且使其混合在一起，且將所得混合物壓縮成錠劑。 然而，並不限於上述製備方法且可根據此項技術中已知之原理進行改變。 本發明提供包含具有上述式1化合物及崩解劑之調配物的醫藥組合物。 本發明提供用於預防或治療胃腸疾病之醫藥組合物，其包含具有上述式1化合物及崩解劑之調配物。 本發明之調配物或醫藥組合物可包含上述式1化合物，因此用於預防或治療由酸泵拮抗活性介導的胃腸疾病。 在用於解決上述問題之其他態樣中，本發明提供調配物用於經口投與之用途，該調配物包含式1化合物(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑。 在用於解決上述問題之其他態樣中，本發明提供調配物用於製造供經口投與用之藥劑的用途，該調配物包含式1化合物(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑。有利作用 調配物包含本發明之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑，其展現極佳的儲存穩定性且具有防止溶解速率下降現象的作用，因此有效地用作用於經口投與之調配物。

在下文中，本發明之組態及作用將經由製備實例、實例及實驗實例更詳細地描述。然而，僅出於說明本發明之目的提供以下製備實例、實例及實驗實例，且因此本發明不限於此。製備實例 1 ：製備含有交聯羧甲纖維素鈉之錠劑 用於製備實例1之錠劑的方法如下。 將主要活性成分(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺與甘露醇、微晶纖維素及交聯羧甲纖維素鈉混合。隨後，將包含羥基丙基纖維素及蒸餾水之黏合劑溶液添加至由上述混合製程產生之混合物中，隨後進行捏合及乾燥製程，且接著進行定尺寸。此後，將由上述定尺寸製程產生之物質與膠態二氧化矽及硬脂酸鎂混合，之後將所得混合物壓縮且製備成錠劑。包含於上述實例1之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表1中之含量。 相較於實例1之錠劑，實例2及3之錠劑係藉由分別使用乳糖及澱粉而非甘露醇來製備，但除此以外，其係藉助於如上述實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備。包含於上述實例2及3之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表1中之含量。 相較於實例1之錠劑，實例4及5之錠劑係藉由分別使用聚乙烯吡咯啶酮及共聚普維酮而非羥基丙基纖維素來製備，但除此以外，其係藉助於如上述實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備。包含於上述實例4及5之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表1中之含量。 相較於實例1之錠劑，實例6至9之錠劑係藉由改變交聯羧甲纖維素鈉之量來製備，但除此以外，其係藉助於如上述實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備。包含於上述實例6至9之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表1中之含量。 相較於實例1之錠劑，實例10之錠劑係藉由使主要活性成分之量加倍來製備，但除此以外，其係藉助於如上述實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備。包含於上述實例10之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表1中之含量。 [表1] 製備實例 2 ：製備含有羥基乙酸澱粉鈉之錠劑 相較於實例1之錠劑，實例11及12之錠劑係藉由使用羥基乙酸澱粉鈉而非交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑來製備，但除此以外，其係藉助於如上述實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備。包含於上述實例11及12之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表2中之含量。 [表2] 製備實例 3 ：製備含有低取代的羥基丙基纖維素之錠劑 相較於實例1之錠劑，實例13之錠劑係藉由使用低取代的羥基丙基纖維素而非交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑來製備，但除此以外，其係藉助於如上述實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備。包含於上述實例13之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表3中之含量。 [表3] 製備實例 4 ：製備含有羥基乙酸澱粉鈉之簡單的混合錠劑 將賦形劑及崩解劑、包括主要活性成分簡單地混合且定尺寸，之後將潤滑劑進一步與其混合且使所得混合物壓製成錠劑，從而製備實例14之用於經口投與之錠劑。包含於上述實例14之錠劑中之組分的含量諸如為顯示於下表4中之含量。 [表4] 製備實例 5 ：製備含有交聯普維酮之錠劑 比較實例1之用於經口投與之錠劑使用交聯普維酮作為崩解劑，其係藉助於如實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備，且組分含量顯示於下表5中。 [表5] 製備實例 6 ：製備含有澱粉 1500 之錠劑 比較實例2之用於經口投與之錠劑使用澱粉1500作為崩解劑，其係藉助於如實例1中所描述用於製備錠劑的相同方法製備，且組分含量顯示於下表6中。 [表6] 實驗實例 1 ：儲存穩定性測試 將根據上述製備實例1至4製備的實例1至14之錠劑插入至各個高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，之後在應力條件(60℃，80% RH)下儲存所得瓶7天，從而鑑定該等錠劑之性質且同樣進行其純度測試。(1) 對包含交聯羧甲纖維素鈉之錠劑的雜質測試評估 特定言之，作為在儲存藉由使用交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑來製備的實例1至10之錠劑之後雜質出現或增加之情況下進行評估之結果，在實例1至10之所有錠劑中均未鑑定出雜質出現或增加的模式(表7)。 [表7] 因此，使用交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑之包含式1化合物之調配物幾乎不產生雜質，因此鑑定出該調配物在儲存穩定性方面為極佳的。(2) 對包含羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素之錠劑的純度測試評估 特定言之，作為在儲存藉由使用羥基乙酸澱粉鈉作為崩解劑來製備的實例11至12之錠劑以及藉由使用低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑來製備的實例13之錠劑之後雜質產生或增加之情況下進行評估之結果，鑑定出，在實例11至13之所有錠劑中均未鑑定出雜質出現或增加的模式(表8)。 [表8] 因此，使用羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑之包含式1化合物之調配物幾乎不產生雜質，因此鑑定出該調配物在儲存穩定性方面為極佳的。實驗實例 2 ：溶解穩定性測試 將根據上述製備實例1至4製備的實例1至14之錠劑插入至各個高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，之後在應力條件(60℃，80% RH)下儲存所得瓶7天，從而進行活體外溶解測試及HPLC分析。(1) 對包含交聯羧甲纖維素鈉之錠劑的溶解速率的評估 特定言之，對藉由使用交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑來製備的實例1至10之錠劑進行溶解實驗，其中用於溶解實驗之條件諸如為下文所描述之條件： 1)溶解測試之基礎：在韓國藥典(Korean Pharmacopoeia)第11次修訂版中的一般測試方法中之溶解測試方法 2)溶解測試方法：溶解測試方法II，攪拌槳法 3)溶解測試溶液：900 ml pH 4.0乙酸鹽緩衝溶液 4)溫度條件：保持在37.2℃±0.5℃ 5)分析方法：HPLC方法 -偵測器：紫外線吸收計(量測波長：262 nm) -管柱：C18 5 μm/4.6×150 mm管柱 -移動相：乙腈:蒸餾水[梯度] 作為在開始溶解之後15分鐘時使溶解速率彼此比較之結果，發現溶解速率在指定標準內，且鑑定出在實例1至10之所有錠劑中均未發生溶解速率下降現象(表9及圖1)。 [表9] (2) 對包含羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素之錠劑的溶解速率的評估 特定言之，對藉由使用羥基乙酸澱粉鈉作為崩解劑來製備的實例11、12及14之錠劑以及藉由使用低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑來製備的實例13之錠劑進行溶解實驗，其中用於溶解實驗之條件諸如為下文所描述之條件： 1)溶解測試之基礎：在韓國藥典第11次修訂版中的一般測試方法中之溶解測試方法 2)溶解測試方法：溶解測試方法II，攪拌槳法 3)溶解測試溶液：900 ml pH 4.0乙酸鹽緩衝溶液 4)溫度條件：保持在37.2℃±0.5℃ 5)分析方法：HPLC方法 -偵測器：紫外線吸收計(量測波長：262 nm) -管柱：C18 5 μm/4.6×150 mm管柱 -移動相：乙腈:蒸餾水[梯度] 作為在開始溶解之後15分鐘時使溶解速率彼此比較之結果，發現溶解速率在指定標準內，鑑定出在實例11至14之所有錠劑中均未發生溶解速率下降現象(表10及圖2)。 [表10] (3) 對包含交聯普維酮或澱粉 1500 之錠劑的溶解速率的評估 特定言之，對藉由使用交聯普維酮或澱粉1500作為崩解劑來製備的比較實例1及2之錠劑進行溶解實驗，其中用於溶解實驗之條件諸如為下文所描述之條件： 1)溶解測試之基礎：在韓國藥典第11次修訂版中的一般測試方法之外的溶解測試方法 2)溶解測試方法：溶解測試方法II，攪拌槳法 3)溶解測試溶液：900 ml pH 4.0乙酸鹽緩衝溶液 4)溫度條件：保持在37.2℃±0.5℃ 5)分析方法：HPLC方法 -偵測器：紫外線吸收計(量測波長：262 nm) -管柱：C18 5 μm/4.6×150 mm管柱 -移動相：乙腈:蒸餾水[梯度] 作為在開始溶解之後15分鐘時使溶解速率彼此比較結果，鑑定出相較於起始條件，在應力條件中儲存之後發生溶解速率下降現象(表11及圖3及4)。 [表11] 根據上述實驗實例2，鑑定出當與藉由使用交聯普維酮或澱粉1500作為崩解劑來製備之調配物相比時，藉由使用交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或低取代的羥基丙基纖維素作為崩解劑來製備之調配物在pH 4.0亦即胃及腸中之生物環境下幾乎不顯示溶解速率下降現象。 雖然本發明之某些部分已於上文詳細地描述，但給出該等特定描述僅用於說明較佳例示性實施例，所以熟習此項技術者顯然明白本發明之範疇不限於此。 因此，本發明之實際範疇將由隨附申請專利範圍及其等效物來界定。

圖1說明分別在起始及應力條件下實例1之錠劑的溶解速率與彼此比較之曲線圖，其中該實例1包含交聯羧甲纖維素鈉。 圖2說明分別在起始及應力條件下實例12之錠劑的溶解速率與彼此比較之曲線圖，其中該實例12包含低取代的羥基丙基纖維素。 圖3說明分別在起始及應力條件下比較實例1之錠劑的溶解速率與彼此比較之曲線圖，其中該比較實例1包含交聯普維酮。 圖4說明分別在起始及應力條件下比較實例2之錠劑的溶解速率與彼此比較之曲線圖，其中該比較實例2包含澱粉1500。

Claims (9)

1. 一種用於經口投與之調配物，其包含式1化合物(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑： [式1]。
2. 如請求項1之用於經口投與之調配物，其中相對於該調配物之總重量，含有1至20重量%該崩解劑。
3. 如請求項1之用於經口投與之調配物，其中該低取代的羥基丙基纖維素之羥丙氧基取代度總計為5至16質量%。
4. 如請求項1之用於經口投與之調配物，其中該調配物進一步包含選自包含黏合劑、填充劑及潤滑劑之群的至少一者。
5. 如請求項4之用於經口投與之調配物，其中該黏合劑為選自包含以下之群的至少一者：澱粉、微晶纖維素、膠態二氧化矽、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮共聚物、羥基丙基纖維素、明膠及其混合物。
6. 如請求項4之用於經口投與之調配物，其中該填充劑為選自包含乳糖、微晶纖維素、甘露醇及膠態二氧化矽之群的至少一者。
7. 如請求項4之用於經口投與之調配物，其中該潤滑劑為選自包含以下之群的至少一者：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、苯甲酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋅及石蠟基。
8. 一種調配物用於經口投與之用途，該調配物包含式1化合物(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑。
9. 一種調配物用於製造供經口投與用之藥劑之用途，該調配物包含式1化合物(S)-4((5,7-二氟烷-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及低取代的羥基丙基纖維素組成之群的崩解劑。