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TW201827403A - ３-（吡啶基-２-胺基）丙腈及其類似物的製造方法 - Google Patents

３-（吡啶基-２-胺基）丙腈及其類似物的製造方法 Download PDF

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TW201827403A
TW201827403A TW106142728A TW106142728A TW201827403A TW 201827403 A TW201827403 A TW 201827403A TW 106142728 A TW106142728 A TW 106142728A TW 106142728 A TW106142728 A TW 106142728A TW 201827403 A TW201827403 A TW 201827403A
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hydroxide
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potassium
sodium
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TW106142728A
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加茂智浩
新子大樹
黒田寛和
小林武
Original Assignee
日商日本化藥股份有限公司
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Abstract

一種式(1)表示之化合物的製造方法，
Figure TW201827403A_A0001
上述製造方法包含在鹼存在下將式(2)表示之化合物與式(3)表示之化合物進行混合而使其反應之步驟。
Figure TW201827403A_A0002

Description

3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及其類似物的製造方法
本發明係有關於一種被使用作為醫藥品、農藥品等的合成中間體之3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及其類似物的製造方法等。
在引用文獻1及2，已知中離子性化合物係顯示對許多害蟲具有殺蟲效果且顯示優異的防治效果。在引用文獻1，係記載一種將取代基設為為氰乙基之中離子性化合物。3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及其類似物係相當於在引用文獻1所記載之中離子性化合物的合成中間體，針對其具體合成方法係記載在專利文獻1、3及非專利文獻1至2。但是該合成方法，係有步驟較多、產率較低、及限定取代基之反應等許多課題。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2015/104822號
[專利文獻2]日本特表2013-501061號公報
[專利文獻3]日本特表2001-519351號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Bulletin de la Societe Chimique de France(1957年), 718-721, 721-723.
[非專利文獻2]Chimica Therapeutica(1973年), 8(2), 239-241.
本發明係有關於提供一種3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、及其類似物之有效率的製造方法。
本發明者等係針對3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、及其類似物的製造方法進行專心研討之結果，發現解決前述課題之方法而完成了本發明。在本發明係包含3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、及其類似物的重要中間體、以及N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺的製造方法。
亦即本發明係如以下。
[發明1]
一種式(1)表示之化合物的製造方法， (式中，各R1係獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4鹵烷硫基、C1至C4烷基磺醯基、C1至C4鹵烷基磺醯基、C1至C4烷基磺基、C1至C4鹵烷基磺基、或五氟硫基，R2為氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4烷氧基，R3為氫原子或甲醯基，n為0至4)
上述之製造方法包含在鹼存在下將式(2)表示之化合物與式(3)表示之化合物進行混合而使其反應之步驟 (式中，各R1係如式(1)所定義) (式中，R2係如式(1)所定義)。
[發明2]
如發明1所述之方法，其中各R1係獨立地為氫原子、鹵素原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4鹵烷氧基， R2為氫原子基或C1至C4烷基。
[發明3]
如發明1或2所述之方法，其中鹼係選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、甲氧基化鈉、甲氧基化鉀、乙氧基化鈉、乙氧基化鉀、第三丁氧基化鈉、第三丁氧基化鉀、第三戊氧基化鈉、第三戊氧基化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化乙基三甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化四戊銨、氫氧化四己銨、氫氧化四庚銨、氫氧化膽鹼、氫氧化苄基三甲銨、氨、正丁基鋰、三乙二胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍之1種以上， 溶劑為有機溶劑、水、或該等的組合。
[發明4]
如發明3所述之方法，其中鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化苄基三甲銨之1種以上。
[發明5]
如發明3所述之方法，其中鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化苄基三甲銨之1種以上。
[發明6]
如發明5所述之方法，其中相對於式(2)的化合物1莫耳，鹼為0.001至3.0莫耳的範圍。
[發明7]
如發明1至6項中任一項所述之方法，其中溶劑係選自2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基酮、環己酮、甲醇、乙醇、第三丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水、化合物(3)之1種以上。
[發明8]
如發明7所述之方法，其中溶劑係選自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、水之1種以上。
[發明9]
如發明1至8項中任一項所述之方法，其中反應溫度為10℃至110℃。
[發明10]
如發明1至9項中任一項所述之方法，其中n為1。
[發明11]
如發明1所述之方法，其中全部R1為氫原子，R2為氫原子，鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨之1種以上，溶劑係選自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水之1種以上，相對於式(2)的化合物1莫耳，鹼為0.05至2.0莫耳的範圍，反應溫度為10℃至90℃。
[發明12]
如發明1至11項中任一項所述之方法，其中R3為甲醯基。
[發明13]
如發明1至11項中任一項所述之方法，其中R3為氫原子。
[發明14]
如發明13所述之方法，其包含將式(4)表示之化合物與鹼、或選自氯化氫、氯化氫酸、溴化氫、溴化氫酸之酸混合之步驟。
(式中，各R1係如式(1)所定義，R2係如式(1)所定義，n係如式(1)所定義)
[發明15]
一種化合物，係式(4)表示之化合物， (式中，各R1係獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4鹵烷硫基、C1至C4烷基磺醯基、C1至C4鹵烷基磺醯基、C1至C4烷基磺基、C1至C4鹵烷基磺基、或五氟硫基，R2為氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4烷氧基，n為0至4)。
[發明16]
如發明15所述之化合物，其中各R1係獨立地為氫原子、鹵素原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4鹵烷氧基，R2為氫原子或C1至C4烷基。
[發明17]
如發明15或16所述之化合物，其中n為1。
[發明18]
如發明15所述之化合物，其中全部R1為氫原子，R2為氫原子。
依照本發明，因為能夠使用可在工業上取得的原料來合成3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、及其類似物，而且能夠以高產率、短步驟且基質普遍性高地得到目標化合物，所以本發明的製造方法係一種對環境所造成的負荷較少之適合工業化的方法。
以下，詳細地說明本發明。
本發明之3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、及其類似物：式(1)的化合物(以下，有記載為化合物(1)之情形。其它亦同樣)的製造方法，係包含在鹼存在下將化合物(2) 及化合物(3)
混合而使其反應之步驟(以下，有將本步驟記載為氰乙基化步驟之情形)。
作為上述鹼，能夠使用選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、甲氧基化鈉、甲氧基化鉀、乙氧基化鈉、乙氧基化鉀、第三丁氧基化鈉、第三丁氧基化鉀、第三戊氧基化鈉、第三戊氧基化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化乙基三甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化四戊銨、氫氧化四己銨、氫氧化四庚銨、氫氧化膽鹼、氫氧化苄基三甲銨、氨、正丁基鋰、三乙二胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍之1種以上。在本發明，係以碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化苄基三甲銨為佳，更佳為碳酸鈉、碳酸 鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化苄基三甲銨。相對於化合物(2)1莫耳，鹼的量為0.001至3.0莫耳的範圍，較佳為0.05至2.0莫耳的範圍。前述鹼係能夠在反應途中替換。
化合物(2)、化合物(3)、及鹼的混合順序係沒有特別限定，可在化合物(2)混合化合物(3)及鹼，亦可在化合物(3)混合化合物(2)及鹼，較佳是將化合物(2)及鹼混合且在所得到的混合物混合化合物(3)。上述混合亦可在溶劑中進行。
在本反應亦可使用溶劑。溶劑能夠舉出2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基酮、環己酮、甲醇、乙醇、第三丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水，較佳為2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、水。前述溶劑能夠在反應途中替換。亦可使用過剩量的化合物(2)或化合物(3)而兼作溶劑的作用。
在氰乙基化步驟之溫度係例如0至120℃，較佳為40至100℃的範圍。氰乙基化步驟的時間，係例如5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至5小時的範圍。
在氰乙基化步驟所得到的反應混合物(反應溶液等)，亦可添加水等且使用有機溶劑等而進行萃取、水洗等的後處理，亦可進行過濾、結晶化、萃取、蒸餾、活 性碳、氧化矽氧化鋁等的吸附法、矽膠管柱層析法等的層析法等的純化。有機溶劑係沒有特別限定，可舉出甲苯、正己烷、正戊烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二乙醚等。並且亦能夠使用酸而以鹽的方式取出。作為酸，可舉出氯化氫、氯化氫酸、溴化氫、溴化氫酸、硫酸、硝酸、苦味酸(picric acid)等。
在化合物(1)及(2)之R1可舉出氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基、鹵素原子、氰基、C1至C4烷硫基、C1至C4鹵烷硫基、C1至C4烷基磺醯基、C1至C4鹵烷基磺醯基、C1至C4烷基磺基、C1至C4鹵烷基磺基、五氟硫基等，可舉出以氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基為佳，較佳為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基。各R1係能夠獨立地選擇。
在化合物(1)及(3)之R2可舉出氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基等，以甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基為佳，較佳為氫原子、甲基。
在化合物(1)之R3為氫原子或甲醯基。
在化合物(1)及(2)之n為0至4。
化合物(1)的具體例可舉出3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、3-((4-三氟甲基吡啶基)-2-胺基)丙腈、3-((5-溴吡啶基)-2-胺基)丙腈、3-((6-甲基吡啶基)-2-胺基)丙腈、2-甲基-3-(吡啶基-2-胺基)丙腈、3-((3-甲基吡啶基)-2-胺基) 丙腈等。本發明係不僅限定於該等化合物的合成，亦包含上述所定義的R1、R2、R3、n、及有關於取代位置之全部組合。
以下，顯示本發明的反應流程。藉由使化合物(2)與化合物(3)作用而能夠得到化合物(1)。在預定條件下能夠得到R3為氫原子之化合物(1)(亦有記載為化合物(1’)之情形)。在預定條件下能夠選擇性地得到R3為甲醯基之化合物(1)、亦即化合物(4)。亦能夠從化合物(4)合成化合物(1’)。化合物(4)係藉由實施例1-1的氣體層析法分析而能夠確認生成且在反應初期階段成為主生成物。在實施例1-2、階段1，係揭示選擇性地得到化合物(4)之方法。通常已知氰基係在酸、鹼性條件下進行水解，但是在本發明係藉由使用適當的條件而迅速地只進行脫保護(脫甲醯基化)反應。
所謂用以得到化合物(4)之預定條件，例如可舉出藉由氣體層析法等邊監控邊使化合物(2)及(3)反應且在適當的時序將反應結束之方法。又，亦能夠藉由適當地選擇鹼和溶劑。例如，藉由使用碳酸鉀等無機鹼、及作為溶劑之丙酮或乙腈而能夠得到化合物(4)。藉由使用氫氧化四甲銨等有機鹼、及作為溶劑之2-丙醇、丙酮、甲醇、 乙醇、第三丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二烷、二氯甲烷、或乙腈而能夠得到化合物(4)。具體的合成例係記載在實施例1-1、實施例1-2的階段1、實施例1-3的前段。針對使用酸之脫保護反應，係使用鹼而進行中和且萃取來得到目標物，或是將溶劑餾去而能夠以鹽的方式取出。
化合物(4)可舉出：各R1係獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4鹵烷硫基、C1至C4烷基磺醯基、C1至C4鹵烷基磺醯基、C1至C4烷基磺基、C1至C4鹵烷基磺基、或五氟硫基，R2為氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4烷氧基之化合物。較佳者可舉出：各R1係獨立地為氫原子、鹵素原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4鹵烷氧基，R2為氫原子或C1至C4烷基之化合物。更佳者可舉出全部R1為氫原子且R2為氫原子之化合物(4’)。
化合物(4)係作為化合物(1’)的合成中間體之有用的化合物，並且具有壁蝨的殺蟲活性，亦是作為農業用藥劑之有用的化合物。在化合物(1’)，亦對褐飛蝨(brown planthopper)具有殺蟲活性，亦是作為農業用藥劑 之有用的化合物。具體的試驗例係記載在生物試驗例。
甲醯胺在能夠藉由使用酸、鹼而脫保護(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis Fifth Edition(Greene’s有機合成中的保護基第5版)，Peter G.M.Wuts,John Wiley & Sons Inc,2014)之本反應中，能夠在從室溫的回流條件下進行脫保護。酸之較佳者可舉出鹽酸、溴化氫酸等，鹼之較佳者可舉出碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應溫度為0℃至80℃，較佳為20至60℃。使用酸時，係能夠中和、或以鹽的方式將目標物取出。使用鹼時，係能夠藉由進行中和、萃取等而將目標物取出。反應時間為5分鐘至12小時，較佳為1小時至6小時。
[實施例]
以下，藉由實施例而更詳細地說明本發明，但是本發明係不被實施例限定。
<實施例1-1> 3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成
將N-2-吡啶基甲醯胺244mg(2.0mmol)、碳酸鉀304mg(2.2mmol)、2-丙醇20mL添加至容器，在此，在室溫將丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下。隨後，升溫至75℃且攪拌1小時。在經過1小時的時點之氣體層析法的面積比(3-(吡啶基-2-胺基)丙腈：N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺)為24：76。在經過2小時經過的時點，面積比(3-(吡啶基-2- 胺基)丙腈：N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺)為53：47。進而在75℃攪拌3小時。隨後冷卻至室溫為止，添加水且使用乙酸乙酯進行萃取，使用鹽水(brine)洗淨且將溶劑減壓餾去。得到目標物401mg(純度70.3%、純產率95.8%)。
1H NMR(CDCl3)δ=8.09(1H,dd,J=4.8,0.9Hz),7.35~7.47(1H,m),6.62(1H,ddd,J=6.3,5.1,0.9Hz),6.44(1H,d,J=8.4Hz),4.73(1H,broad),3.70(2H,q,J=6.3Hz),2.74(2H,t,J=6.3Hz)
<實施例1-2> 3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成
將N-2-吡啶基甲醯胺244mg(2.0mmol)、碳酸鉀82.8mg(0.6mmol)、2-丙醇20mL添加至容器，在此，在室溫將丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下且加熱回流5小時。隨後冷卻至室溫為止，添加水且使用乙酸乙酯進行萃取，使用鹽水洗淨且將溶劑減壓餾去。得到目標物465mg(純度62.3%、純產率98%)。
3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成(其它方法1) <實施例2、階段1> N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺的合成
將N-2-吡啶基甲醯胺244mg(2.0mmol)、碳酸鉀304mg(2.2mmol)、丙酮20mL添加至容器，在此，在室溫將丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下。隨後進行加熱回流且攪拌2小 時。冷卻至室溫為止且將反應溶液過濾，而且將溶劑減壓餾去且藉由矽膠管柱層析法進行純化。得到目標物329mg(產率94%、白色固體)。
在本反應，使用乙腈20mL代替丙酮20mL時，亦能夠得到目標物348mg(產率99%)。
1H NMR(CDCl3)δ=9.01(1H,s),8.44~8.46(1H,m),7.73至7.79(1H,m),7.14~7.21(2H,m),4.31(2H,t,J=7.0Hz),2.82(2H,t,J=7.0Hz)GCMS；174.91(Exact Mass：175.07),mp；43至46℃
<實施例2、階段2>
將N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺350mg(2.0mmol)、碳酸鉀304mg(2.2mmol)、2-丙醇20mL添加至容器且升溫至75℃為止。5小時後，冷卻至室溫為止，添加水且使用乙酸乙酯萃取，而且使用鹽水洗淨且將溶劑減壓餾去。得到目標物289mg(產率98%)。
在本反應，使用甲醇20mL代替使用2-丙醇20mL且加熱回流1小時時，亦能夠得到目標物260mg(產率88%)。
3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成(其它方法2) <實施例3>
將N-2-吡啶基甲醯胺244mg(2.0mmol)、碳酸鉀27.6mg(0.2mmol)、丙酮2.0mL添加至容器，在此，在室溫將丙烯腈0.195mL(3.0mmol)滴下。隨後進行加熱回流且攪拌2小 時。冷卻至室溫為止，將溶劑、丙烯腈減壓餾去。以粗生成物的方式得到N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺。
在此，添加氫氧化鈉88mg(2.2mmol)、自來水10mL且升溫至40℃為止，攪拌1小時。隨後冷卻至室溫為止，使用甲苯進行萃取，而且使用鹽水洗淨且將溶劑減壓餾去。得到目標物265mg(產率90%)。
3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成(其它方法3) <實施例4>
將N-2-吡啶基甲醯胺244mg(2.0mmol)、丙酮2.0mL、丙烯腈0.195mL(3.0mmol)添加至容器，在此，在室溫將氫氧化四丁銨10%水溶液0.7mL滴下。隨後升溫至60℃為止且攪拌3小時。隨後冷卻至室溫為止且將溶劑、丙烯腈減壓餾去。以粗生成物的方式得到N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺。
在此，添加氫氧化鈉88mg(2.2mmol)、自來水10mL，而且升溫至40℃為止且攪拌1小時。隨後冷卻至室溫為止且使用甲苯萃取，而且使用水、鹽水洗淨且將溶劑減壓餾去。得到目標物238mg(產率81%)。
3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成(其它方法4) <實施例5>
將N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺156mg(0.89mmol)、四氫呋喃10mL添加至容器，添加2.0mL的6N-HCl， 在室溫攪拌5小時。藉由TLC確認原料消失後，使用碳酸氫鈉水溶液進行驟冷。使用乙酸乙酯進行萃取，使用鹽水洗淨且將溶劑減壓餾去。得到目標物130mg(產率99%)。
<實施例6> 3-((4-三氟甲基吡啶基)-2-胺基)丙腈的合成
除了將N-2-吡啶基甲醯胺替換成為N-((4-三氟甲基)2-吡啶基)甲醯胺(2.0mmol)以外，係與實施例1-1的方法同樣地進行反應。使用管柱層析法將粗生成物純化，得到目標物333mg(產率74%、白色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ=(1H,d,J=5.1Hz),6.81(1H,d,J=5.1Hz),6.64(1H,s),5.00(1H,broad),3.75(2H,q,J=6.3Hz),2.76(2H,t,J=6.2Hz)mp；59至62℃
<實施例7> 3-((5-溴吡啶基)-2-胺基)丙腈的合成
除了將N-2-吡啶基甲醯胺替換成為N-(5-溴-2-吡啶基)甲醯胺(2.0mmol)以外，係使用與實施例1-1的方法同樣地進行反應。使用管柱層析法將粗生成物純化，得到目標物304mg(產率71%、白色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ=(1H,d,J=2.4Hz),7.48(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.37(1H,d,J=9.0Hz),4.79(1H,broad),3.68(2H,q,J=6.3Hz),2.73(2H,t,J=6.3Hz) mp；72至74℃
<實施例8> 3-((6-甲基吡啶基)-2-胺基)丙腈的合成
除了將N-2-吡啶基甲醯胺替換成為N-(6-甲基-2-吡啶基)甲醯胺(2.0mmol)以外係使用與實施例1-1的方法同樣地進行反應。使用管柱層析法將粗生成物純化，得到目標物238mg(產率74%、透明的液體)。
1H NMR(CDCl3)NMR δ=(1H,t,J=7.8Hz),6.49(1H,d,J=7.2Hz),6.23(1H,d,J=8.1Hz),4.67(1H,broad),3.68(2H,q,J=6.4Hz),2.74(2H,t,J=6.4Hz),2.37(3H,s)
<實施例9> 2-甲基-3-(吡啶基-2-胺基)丙腈的合成
除了將丙烯腈替換成為甲基丙烯腈(6.0mmol)以外，係使用與實施例1-1的方法同樣地進行反應。使用管柱層析法將粗生成物純化，得到目標物28.9mg(產率9%、透明的液體)。
1H NMR(CDCl3)δ=8.08(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),7.37~7.43(1H,m),6.58~6.63(1H,m),6.44(1H,d,J=8.4Hz),4.87(1H,broad),3.65~3.75(1H,m),3.38~3.48(1H,m),3.10~3.22(1H,m),1.35(3H,d,J=7.2Hz)
<實施例10> 3-(吡啶基-2-胺基)丙腈鹽酸鹽的合成
N-2-吡啶基甲醯胺244mg(2.0mmol)、碳酸鉀304mg(2.2mmol)、2-丙醇20mL添加至容器，在此，在室溫將丙烯腈0.39mL(6.0mmol)滴下。隨後升溫至80℃且攪拌5小時。隨後冷卻至室溫為止，添加水且使用乙酸乙酯進行萃取，而且使用鹽水洗淨且將溶劑減壓餾去，而得到N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺與最後物的混合物之粗生成物。
使所得到的粗生成物溶解在二乙醚10mL，添加氯化氫5.0mL(二乙醚溶液、1mol/L)且在室溫攪拌1小時。將沈澱的白色固體過濾分開且將過濾取得的固體在60℃進行溫風乾燥。得到目標物340mg(產率92%)。
1H NMR(d6 DMSO)δ=14.37(1H,broad),9.22(1H,broad),7.91~7.96(2H,m),7.17(1H,d,J=9.0Hz),6.92(1H,t,J=6.6Hz),3.76(2H,q,J=6.0Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz)mp；125~128℃
<參照例1> 2-羥基-4-側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-氰乙基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓分子內鹽的合成
在甲苯(10mL)中，添加3-吡啶基-2-胺基丙腈(未純化、147mg、在實施例1-1所合成)、丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)2-(3-三氟甲基苯基)酯(607mg、1.0mmol)。在110℃將反應混合物加熱2小時的時點，從溶液析出黃色固體。將反應混合物冷卻至室溫為止後，過濾分開且將過濾取得 的結晶在60℃進行溫風乾燥。得到目標物227mg(產率63%、黃色固體、純度90%、HPLC area%)。
1H NMR(d6 DMSO)δ=9.60(1H,ddd,J=6.9,1.8,0.6Hz),8.28~8.19(1H,m),8.15~8.10(1H,m),8.05~7.97(1H,m),7.75(1H,d,J=8.7Hz),7.56~7.49(2H,m),7.47(1H,td,J=7.2,0.9Hz),4.66(2H,t,J=6.3Hz),3.02(2H,t,J=6.6Hz)
<參照例2> 2-羥基-4-側氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-(2-氰乙基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓分子內鹽的合成
在甲苯(10mL)中添加3-吡啶基-2-胺基丙腈(未純化、147mg、在實施例3所合成)、丙二酸雙(2,4,6-三氯苯基)2-(3-三氟甲基苯基)酯(607mg、1.0mmol)。將反應混合物在110℃加熱2小時的時點，黃色固體係從溶液析出。將反應混合物冷卻至室溫為止後，過濾分開且將過濾取得的結晶在60℃進行溫風乾燥。得到目標物267mg(產率74%、黃色固體、純度98.5%、HPLC area%)。
[生物試驗例] 生物試驗例1：二點葉蟎(Tetranychus urticae)防治試驗(葉片浸漬處理)
將豆葉(bean leaf)切割成為直徑3.5cm且放置在使用水沾濕後的脫脂棉上。在此，放置5隻二點葉蟎雌成蟲且使其產卵24小時之後，將成蟲除去。將該豆葉片浸漬在以 成為800ppm的方式稀釋後之供試化合物的稀釋液20mL約30秒鐘。風乾後，將豆葉片與脫脂棉同時放入塑膠杯且蓋上蓋子，在25℃的定溫室飼養。處理7天後，觀察生死且算出殺卵率。
將使用N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺(亦即化合物(4’))作為供試化合物時，係顯示100%的防治效果。
生物試驗例2：褐飛蝨(Nilaparvata lugens)防治試驗(莖葉浸漬處理)
將10根水稻幼苗浸漬在以成為800ppm的方式稀釋後之供試化合物的藥液20mL且風乾。風乾後，在玻璃圓筒(內徑4.5cm×14cm)內，使用胺甲酸酯保持且竪立在添加有水40mL之塑膠杯。在此，放飼褐飛蝨三齡幼蟲且使用藥包紙蓋上蓋子，在25℃的定溫室進行飼養。處理5天後，觀察生死且算出死蟲率。
使用3-(吡啶基-2-胺基)丙腈(亦即化合物(1’))作為供試化合物時，係顯示50%的防治效果。
[產業上之可利用性]
3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及其類似物使用作為醫藥品、農藥品等的合成中間體，依照本發明的製造方法，能夠有效率且高產率地合成3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及其類似物。又，作為本發明的反應中間體，N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺及其類似物係重要的，經由該化合物，能夠有效率且高產率地合成3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及 其類似物。而且，3-(吡啶基-2-胺基)丙腈及其類似物以及N-(2-氰乙基)-N-(2-吡啶基)甲醯胺及其類似物係具有殺蟲、殺卵活性，作為農用藥劑亦是有用的。

Claims (18)

  1. 一種式(1)表示之化合物的製造方法， 式中，各R 1係獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4鹵烷硫基、C1至C4烷基磺醯基、C1至C4鹵烷基磺醯基、C1至C4烷基磺基、C1至C4鹵烷基磺基、或五氟硫基，R 2為氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4烷氧基，R 3為氫原子或甲醯基，n為0至4上述製造方法係包含：在鹼存在下，將式(2)表示之化合物與式(3)表示之化合物進行混合而使其反應之步驟， 式中，各R 1係如式(1)所定義； 式中，R 2係如式(1)所定義。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中各R 1係獨立地為氫原子、鹵素原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4鹵烷氧基，R 2為氫原子基或C1至C4烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之製造方法，其中鹼係選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、甲氧基化鈉、甲氧基化鉀、乙氧基化鈉、乙氧基化鉀、第三丁氧基化鈉、第三丁氧基化鉀、第三戊氧基化鈉、第三戊氧基化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化乙基三甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化四戊銨、氫氧化四己銨、氫氧化四庚銨、氫氧化膽鹼、氫氧化苄基三甲銨、氨、正丁基鋰、三乙二胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲胺基吡啶、1,1,3,3-四甲基胍之1種以上，溶劑為有機溶劑、水、或該等的組合。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之製造方法，其中鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化苄基三甲銨之1種以上。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之製造方法，其中鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨、氫氧化苄基三甲銨之1種以上。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之製造方法，其中相對於式(2)的化合物1莫耳，鹼為0.001至3.0莫耳的範圍。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之製造方法，其中溶劑係選自2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二異丙基酮、環己酮、甲醇、乙醇、第三丁醇、甲苯、苯、乙酸乙酯、1,4-二 烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水、化合物(3)之1種以上。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之製造方法，其中溶劑係選自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、水之1種以上。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之製造方法，其中反應溫度為10℃至110℃。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之製造方法，其中n為1。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中全部R 1為氫原子， R 2為氫原子，鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨、氫氧化四丙銨、氫氧化四丁銨之1種以上，溶劑係選自2-丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水之1種以上，相對於式(2)的化合物1莫耳，鹼為0.05至2.0莫耳的範圍，反應溫度為10℃至90℃。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之製造方法，其中R 3為甲醯基。
  13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之製造方法，其中R 3為氫原子。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之製造方法，其包含將式(4)表示之化合物與鹼、或選自氯化氫、氯化氫酸、溴化氫、溴化氫酸之酸混合之步驟， 式中，各R 1係如式(1)所定義，R 2係如式(1)所定義， n係如式(1)所定義。
  15. 一種化合物，係式(4)表示之化合物， 式中，各R 1係獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、C1至C4烷氧基、C1至C4鹵烷氧基、C1至C4烷硫基、C1至C4鹵烷硫基、C1至C4烷基磺醯基、C1至C4鹵烷基磺醯基、C1至C4烷基磺基、C1至C4鹵烷基磺基、或五氟硫基，R 2為氫原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4烷氧基，n為0至4。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中各R 1係獨立地為氫原子、鹵素原子、C1至C4烷基、C1至C4鹵烷基、或C1至C4鹵烷氧基，R 2為氫原子或C1至C4烷基。
  17. 如申請專利範圍第15或16項所述之化合物，其中n為1。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中全部R 1為氫原子，R 2為氫原子。
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