[go: up one dir, main page]

TW201825477A - 經取代之６－（１ｈ－吡唑－１－基）嘧啶－４－胺衍生物及其用途 - Google Patents

經取代之６－（１ｈ－吡唑－１－基）嘧啶－４－胺衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201825477A
TW201825477A TW106134859A TW106134859A TW201825477A TW 201825477 A TW201825477 A TW 201825477A TW 106134859 A TW106134859 A TW 106134859A TW 106134859 A TW106134859 A TW 106134859A TW 201825477 A TW201825477 A TW 201825477A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
optionally
fluorine atoms
Prior art date
Application number
TW106134859A
Other languages
English (en)
Inventor
安佳 吉斯
喬岡 克拉爾
亞歷山大 埃爾曼
詹恩斯 威爾瓦契
大衛 安格爾
安德烈 迪斯考
安特耶 卡內特
亞列克斯 格羅莫夫
卡斯登 斯梅克
尼爾斯 林德納
湯瑪斯 穆勒
安娜 安德列維斯基
簡 德雷赫
卡爾 柯林斯
Original Assignee
德商拜耳廠股份有限公司
德商拜耳製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳廠股份有限公司, 德商拜耳製藥股份有限公司 filed Critical 德商拜耳廠股份有限公司
Publication of TW201825477A publication Critical patent/TW201825477A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係涵蓋本文所述及定義之通式(I)之6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺化合物，製備該等化合物之方法、可作為製備該等化合物之中間化合物，包含該等化合物之醫藥組成物及組合物，及該等化合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合之用途，其用於製造供治療或預防疾病、特別是治療及/或預防心血管及腎臟疾病之醫藥組成物。

Description

經取代之6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺衍生物及其用途
本發明係涵蓋本文所述及定義之通式(I)之6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺化合物，製備該等化合物之方法、可作為製備該等化合物之中間化合物，包含該等化合物之醫藥組成物及組合物，及該等化合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合之用途，其用於製造供治療或預防疾病、特別是治療及/或預防心血管及腎臟疾病之醫藥組成物。
 背景
血管鈣化為患有慢性腎臟疾病(CKD)之病患的危及生命的主要併發症(Neven at al Calcif Tissue Int(2016),99：525-534)。隨CKD的進展，腎臟功能下降，所謂的尿素性毒素被保留且因而無機磷酸鹽(Pi)及其他血漿成份之血漿含量後續增加。
此為高磷酸鹽血症(hyperphosphatemia)之起因，其本身已被鑑定為對腎臟功能進一步快速下降原因的獨立危險因子。大量的證據係將高磷酸鹽血症與負面的腎臟及心血管後果直接連繫。此外，患有CKD的病患已知會發展Pi不平衡及調節腎臟磷酸鹽排泄的磷尿性激素例如FGF23之上調，FGF23可早期被偵測於CKD病患的血漿中，升高的FGF23含量係與CKD病患中增加的心血管疾病風險相關(Isakova JAMA 2011)。因此，控制患有慢性腎臟疾病的病患中磷酸鹽代謝數十年來已為腎臟學家的一種主要治療之挑戰(Evenepoel P.Kidney International 2016,21-23)。
高磷酸鹽血症之目前治療係摘述於腎臟疾病改良的全球後果(KDIGO)-CKD-礦物及骨質病症(MBD)指引中。使用的磷酸鹽結合劑之選擇係建議為考慮CKD階段、CKD-礦物或骨質病症的其他成分之存在或不存在、伴隨的療法及各藥物的副作用型態而針對各病患個人化。目前可得之磷酸鹽結合劑可大致上區分為四種亞類。氫氧化鋁及鈣為主的結合劑(CBB)如醋酸鈣及碳酸鈣代表第一代的磷酸鹽結合劑，然而，其等副作用例如分別對於氫氧化鋁之骨質及中樞神經系統毒性以及使用CBB的至多50%病患中之高鈣血症，係限制了這些類型的磷酸鹽結合劑之使用。非鈣為主的結合劑(NCBBs)例如鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)和碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate)、鑭和碳酸鑭及鎂為主的結合劑係常用於治療高磷酸鹽血症。低劑量的CBB及NCBB組合、新的磷酸鹽結合劑如考來替藍(colestilan)、含鐵的磷酸鹽結合劑、腸及腎近曲小管(proximal tubule)鈉-磷酸鹽共轉運子之抑制劑如菸鹼酸或菸鹼醯胺或其他抑制劑如坦帕諾(tenapanor)(NHE3抑制劑)亦可用於治療高磷酸血症(Spasovski Expert Opinion 2015,2589-2599)。
最近，大量的活體內及活體外試驗已顯示除了骨化三醇(calcitriol)、骨化二醇(calcidiol)、副甲狀腺素激素(PTH)以外，纖維母細胞生長因子-23(FGF23)為磷酸鹽恆定之關鍵調節劑，且因而可為對付高磷酸鹽血症之良好標靶(Gattineni Am J Physiol Renal Physiol 2009,F282-F291)。
雖然高磷酸鹽血症特徵係在於無機磷酸鹽(Pi)的高血漿含量，但無機磷酸鹽對於細胞功能及骨骼礦物化極為重要。在成人中正常Pi攝取係在800至1600mg/天，無論Pi攝取的含量為何，大約65%至75%攝入的Pi係在小腸中被吸收，且此過程之激素調節僅在正常Pi恆定中扮演次要的角色。大多數吸收的Pi係排泄於尿液中，此表示Pi恆定及血漿Pi濃度主要係視調節小管Pi轉運之腎臟功能而定(Tenenhouse H.S.Annu.Rev.Nutr.2005,240-247)。
一般而言，SLC蛋白質(SLC20及SLC34)的兩個家族之成員係作用為Na+ -依賴性、次要-活性的共轉運蛋白以將Pi轉運通過細胞膜。SLC34蛋白 質係在對於Pi恆定重要的特定器官中表現：NaPi-IIa(SLC34A1)及NaPi-IIc(SLC34A3)係符合在腎臟近曲小管中Pi的再吸收之必要角色，且NaPi-IIb(SLC34A2)係媒介腸中Pi的再吸收。SLC20蛋白PiT-1(SLC20A1)、PiT-2(SLC20A2)係無所不在地表現於所有組織中，且雖然通常被認為是「管家」轉運蛋白質，但組織特異性的活性、調控路徑及基因相關的病理生理學之發現係重新界定其等重要性(Foster et al.Molecular Aspects of Medicine 2013,386-395)。
Npt2a係被鑑定為在腎臟內最重要的Pi轉運子且藉此而涉及Pi排泄之調控(Biber et al Annu.Rev.Physiol.2013,535-550)。因此，Np2ta抑制劑藉由改變血管鈣化及血漿磷酸鹽含量可具有對付心血管(CV)-死亡率及CV-發病率之潛力。
Npt2a抑制劑係提供一種在罹患慢性腎臟疾病的病患及/或在罹患動脈性高血壓、心肥大、缺血性心臟疾病、周邊動脈疾病及視網膜病變的病患中對付血管鈣化之新穎方法。
為腸的鈉-依賴性磷酸鹽轉運子Npt2b抑制劑之化合物係敘述於WO2012/006473、於WO2012/006474、於WO2012/006477、於WO2012/054110、於WO2013/062065、於EP1465638、於EP1815860、於US6355823、於WO2016/082751及於WO2013/082756中。
經取代的嘧啶類係敘述例如於US 9,163,017 B2中用於治療C型肝炎、於WO2014152716 A1中用於治療及預防病毒感染、於EP1841760B1中作為激酶抑制劑用於治療癌症及於WO2014181287A1中用於治療發炎性疾病、自體免疫病症及其他相關病症。
然而，此技藝狀態並未敘述如本文中所述及定義之本發明通式(I)之6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺化合物。
目前已發現本發明之化合物具有令人意外及有利的性質且此構成本發明基礎。
特定而言，本發明之化合物已令人意外地被發現由於其等Npt2a抑制潛力係有效地降低血將磷酸鹽含量且增加尿液Pi排泄。此外，本發明之化合物令人意外地已被發現由於其等抑制潛力係有效地降低磷酸鹽含量且增加尿液Pi排泄。另外，本發明化合物令人意外地已被發現藉由抑制Npt2a而有效抑制血管鈣化及顯著地降低FGF-23及甲狀腺激素含量，且因而可用於治療或預防與高磷酸鹽血症相關的疾病及/或病況、具有不平衡磷酸鹽恆定的病患、升高的血漿FGF23含量、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化(media calcifications)包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化(intima calcification)、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變(renal dystrophy)、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿(hypophosphaturia)、副甲狀腺功能亢進症(hyperparathyroidism)、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病(Kawasaki disease)、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤(pseudoxanthoma elasticum))、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血(P-thalassemia)、鈣化防禦症(calciphylaxis)、異位性骨化症(heterotrophic ossification)、未足月胎盤鈣化(preterm placental calcification)、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症(morbus fahr)、微鈣化(mircocalcification)及主動脈瓣膜鈣化。
發明說明
本發明係提供下式之化合物 其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環及(C1 -C4 )-烷基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：-NR14 R15 、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R14 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R15 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R14 及R15 與其等連接的氮原子一起形成4至5-員雜環，其中該4至5-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基三氟甲基、二氟甲基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R6 代表6-員雜芳基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、4-至8-員雜環或(C4 -C8 )-環烷基，或 代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38 代表氫原子、鹵素或甲基，R38a 代表氫原子、鹵素或甲基，R39 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R39a 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R40 代表氫原子、鹵素、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16 R17 、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基或(C1 -C4 )-烷氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經選擇地至多五個氟原子取代，其中n 代表0或1，R16 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R17 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R16 及R17 與其等連接的氮原子一起形成4-至8-員雜環， 其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及至多五個氟原子，其中該6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、氰基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選擇地至多五個氟原子取代，其中該(C4 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、氰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經(C3 -C6 )-環烷基及選擇地至多五個氟原子取代，R7 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基、苯基、5-至6-員雜芳基或(C1 -C4 )-烷基磺醯基，其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列之基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、羥基、-NR20 R21 、(C1 -C4 )-烷氧基或苯甲氧基，及選擇地經至多五個氟原子取代， 其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、羥基及至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R20 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R21 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R20 及R21 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其限制條件為若R5 為(C1 -C4 )-烷氧基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為6-員雜芳基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為4-至8-員雜環，則R7 係與氫不同，R8 代表選自下列之基團：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、(C1 -C4 )-烷基羰基及苯基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：-NR22 R23 (C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中R22 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R23 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或 R22 及R23 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，R9 代表6-員雜芳基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C3 -C8 )-環烷基、4-至8-員雜環或(C1 -C4 )-烷基，或代表下是之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38b 代表氫原子，鹵素或甲基，R38c 代表氫原子，鹵素或甲基，R39b 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R39c 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R40a 代表氫原子、鹵素、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16a R17a 、(C1 -C4 )- 烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基、4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中n 代表0或1,R16a 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R17a 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R16a 及R17a 與其等連接的氮原子一起形成4-至8-員雜環，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該6-員雜芳基基團係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代， 其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C3 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基，氰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經(C3 -C6 )-環烷基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、氰基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R10 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C5 )-環烷基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、苯基或5-至6-員雜芳基，其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、5-員雜芳基、-NR28 R29 、(C1 -C4 )-烷氧基或苯甲氧基，及選擇地經至多五個氟原子取代及係選擇地額外經羥基取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R28 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R29 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或 R28 及R29 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該5-員雜芳基係選擇地經(C1 -C4 )-烷基取代，其限制條件為若R9 為6-員雜芳基，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R9 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R9 為4-至8-員雜環，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R8 為(C1 -C4 )-烷氧基，則R10 係與氫不同，R11 代表選自氫原子、氟原子、氯原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，R12 代表6-員雜芳基基團、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C4 -C8 )-環烷基或(C1 -C4 )-烷基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38d 代表氫原子、鹵素或甲基，R38e 代表氫原子、鹵素或甲基，R39d 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R39e 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R40b 代表氫原子、鹵素、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16a R17a 、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基、4-至6-員雜環、 環丙基或環丁基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中n 代表0或1，R16a 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R17a 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R16a 及R17a 與其等連接的氮原子一起形成4-至8-員雜環，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該6-員雜芳基基團係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )-烷氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基及(C1 -C4 )- 烷氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C4 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基或氰基及選擇地至多五個氟原子，R13 代表選自氫原子、氟原子、氯原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經環丙基及至多五個氟原子取代，R2 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、(C1 -C4 )-烷氧基、環丙基及選擇地至多五個氟原子，R3 代表選自下列之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、硝基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、(C1 -C4 )-烷基硫烷基、(C1 -C4 )-烷基亞磺醯基、(C1 -C4 )-烷基磺醯基、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-(CH2 )q C(=O)-NR34 R35 、-O-C(=O)-NR36 R37 、-O-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-NR36 R37 、-N(CH3 )-C(=O)-NR36 R37 、-NH-C(=O)-OR37a 、-N(CH3 )-C(=O)-OR37a -NH-C(=O)-R37 、-N(CH3 )-C(=O)-R37 、(C1 -C4 )-烷基羰基、(C1 -C4 )-烷基羰基氧基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基，其中該(C1 -C6 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、氰基、(C1 -C4 )-烷氧基、4-至6-員雜環、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及環丙基及選擇地至多六個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經(C1 -C4 )-烷基或環丙基及選擇地至多二個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經氰基、環丙基及至多五個氟原子取代， 其中單-(C1 -C4 )-烷基胺基之該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該二-(C1 -C4 )-烷基胺基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、羥基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、二氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基羰基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基羰基、(C1 -C4 )-烷基羰基、羥基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中q 代表0或1，R34 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R35 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基或苯基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至7-員雜環基環，其中該4-至7-員雜環基環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R36 代表氫原子或甲基，R37 代表氫原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，R37a 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，其限制條件為若R3 為-(CH2 )q C(=O)-NR34 R35 ,-O-C(=O)-NR36 R37 、 -O-C(=O)-OR37a 、-N(CH3 )-C(=O)-NR36 R37 、-NH-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-NR36 R37 、-N(CH3 )-C(=O)-OR37a -NH-C(=O)-R37 或-N(CH3 )-C(=O)-R37 ，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R2 及R4 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R6 及R9 係與6-員雜芳基不同，或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員氮雜環、4-至7-員氧雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員氮雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至7-員氧雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之4-至7-員氮雜環，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R7 及R10 為氫，則R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成的4-至7-員氮雜環之氮原子係經(C1 -C4 )-烷基或(C1 -C4 )-烷氧基羰基取代，R4 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及羥基之基團， 其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之4-至7-員氮雜環，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R7 及R10 為氫，則R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成的4-至7-員氮雜環之氮原子係經(C1 -C4 )-烷基或(C1 -C4 )-烷氧基羰基取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
「經取代」一詞係表示指定的原子或基團上之一或多個氫原子被由指明的基團之選擇而替代，倘若在現存情況下指定的原子的正常原子價並未超出。取代基之組合及/或變數為可允許的。
「選擇地經取代」一詞係表示取代基數目可相等或不同於0。除非另外指明，選擇地經取代得基團係經藉由以非氫的取代基在任何可得的碳原子或雜原子上取代氫原子所可能容納如此多的取代基所取代。通常地，選擇得取代基之數目當存在時可能為1、2、3、4或5，特別是1、2或3。
如本文中所使用，例如在本發明的通式(I)化合物之取代基的定義中，「一或多個」一詞係表示「1、2、3、4或5個，特別是1、2、3或4個，更特別是1、2或3，甚至更特別是1或2」。
當根據本發明的化合物中基團經取代時，除非另外指明，該等基團可能經取代基單-取代或多-取代。在本發明範疇中，重複出現的所有基團之意義係彼此獨立的，在根據本發明化合物中的基團可能經一、二或三個相同或不同取代基所取代。
如本文中所使用，側氧基取代基係代表氧原子，其經由一雙鍵與碳原子或硫原子鍵結。
「環取代基」一詞係表示與芳族或非芳族環連接的取代基，其替代該環上的可得氫原子。
「包含」一詞當使用於說明書中時係包括「由…組成」。
若在本文中任何項目係指稱「如此處所述」，其表示其可於本文中任何地方被提及。
在本文中所提及的名詞具有下列意義：
「鹵素原子」名詞係表示氟、氯、溴或碘原子，特別是氟、氯或溴原子，甚至更特別是氟或氯。
「C1 -C4 -烷基」及「C1 -C6 -烷基」名詞係表示具有1、2、3或4個碳原子及1、2、3、4、5或6個碳原子之線形或分支的飽和、單價烴基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基基團或其異構物。特別地，該基團具有1、2、3或4各碳原子(“C1 -C4 -烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基基團，更特別地1、2或3個碳原子(“C1 -C3 -烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基基團。
「(C1 -C4 )-烷基硫烷基(sulfanyl)」名詞係表示式(C1 -C6 -烷基)-S-之線形或分支的飽和、單價基團，其中「C1 -C4 -烷基」名詞係如上所定義，例如甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、異丙基硫烷基、丁基硫烷基、二級丁基硫烷基、異丁基硫烷基、三級丁基硫烷基團。
「C1 -C4 -烷氧基」名詞係表示式(C1 -C6 -烷基)-O-之線形或分支的飽和、單價基團，其中「C1 -C4 -烷基」名詞係如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基或其異構物。
「C3 -C6 -環烷基」及「C5 -C6 -環烷基」名詞係表示飽和、單價之單-或雙環烴環，其含有3、4、5或6個碳原子(“C3 -C6 -環烷基”)。該C3 -C6 -環烷基基團為例如單環烴環，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基基團，或雙環烴環。「3-至6-員環烷基」名詞係等同於「C3 -C6 -環烷基」，因此，「4-員環烷基基團」具有與「C4 -環烷基基團」相同之意義。
「(C3 -C6 )-環烷基」及「C3 -C8 -環烷基」名詞係表示飽和、單價之單-或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7或8個碳原子(“C3 -C8 -環烷基”)。該C3 -C8 -環烷基為例如單環烴環，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基基團，或雙環烴環，例如雙環[4.2.0]辛基或八氫並環戊二烯基(octahydropentalenyl)。
「3-至6-員雜環」、「4-員雜環」、「4-至6-員雜環」、「5-至6-員雜環」、「3-至8-員雜環」及「4-至8-員雜環」名詞係表示分別具有3至8、4至8、3至6、4至6、或4或5或6個總環原子之單環、飽和的雜環，其含有一或二個相同或不同支來自N、S或O系列的環雜原子，該雜環烷基基團可能經由碳原子之任一者與分子其他部分連接。含有至少一個環氮原子之雜環烷基基團可稱為氮雜-雜環烷基，分別地，含有至少一個環氧原子之雜環烷基基團可稱為氧雜-雜環烷基。特別地，氮雜-雜環烷基僅含有環氮原子且氧雜-雜環烷基僅含有環氧原子。
該雜環，非限制於此，可為4-員環，舉例而言，例如吖丁啶基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)或硫呾基(thietanyl)；或5-員環，舉例而言，例如四氫呋 喃基、1,3-二氧戊環基(dioxolanyl)、硫雜環戊烷基(thiolanyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二氧負離子基硫雜環戊烷基(dioxidothiolanyl)、1,2-唑啶基、1,3-唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6-員環，舉例而言，例如四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻基(dithianyl)、硫代嗎啉基、六氫吡基、1,3-二烷基、1,4-二烷基或1,2-烷基；或7-員環，舉例而言，例如氮基、1,4-二氮基或1,4-氮基。
本發明內文中之「氮雜環基」及「氮雜環」名詞係表示為單環或雙環、飽和或部分不飽和的雜環(其具有明定的特定數目之環原子)，含有一氮原子及可額外含有一或二個來自N、O、S、SO及/或SO2 之群組的其他環雜原子且其經由環氮原子而連接。較佳實施例包括：吡咯啶基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、六氫氮呯基、六氫-1,4-二氮呯基、1,2,3,4-四氫異喹喏啉基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基、吲哚啉基、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基、9-氮雜二環[3.3.1]壬烷基、3-氮雜二環[4.1.0]庚烷基及奎寧環基。
本發明內文中「氧雜環基」及「氧雜環」名詞係表示單環或雙環、飽和或部分不飽和的雜環(其具有明定的特定數目之環原子)，含有一氮原子及可額外含有一或二個來自N、O、S、SO及/或SO2 之群組的其他環雜原子。
「5-至6-員雜芳基」、「5-員雜芳基」及「6-員雜芳基」係表示分別具有5至6或5或6個總環原子、5或6個環原子之單價、單環芳族環，其含有至少一個環雜原子及選擇地一、二或三個選自N、O及/或S系列之其他環雜原子，且其可經由環碳原子或選擇地經由環氮原子(若價位允許時)所鍵結。
該雜芳基基團可為5-員雜芳基，舉例而言，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或為6-員雜芳基基團，舉例而言，例如吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基或三基；或為三環雜芳基基團，舉例而言，例如咔唑基、吖啶基或啡基。
本發明內文中之單-(C1 -C4 )-烷基胺基係表示具有一個含有1、2、3或4 個碳原子的直鏈或分支烷基取代基之胺基基團，例如甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基及三級丁基胺基。
本發明內文中之二-(C1 -C4 )-烷基胺基係表示具有二個相同或不同之各含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支烷基取代基之胺基基團，例如N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-正丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基、N-異丙基-N-正丙基胺基、N,N-二異丙基胺基、N-正丁基-N-甲基胺基及N-三級丁基-N-甲基胺基。
本發明內文中之(C1 -C4 )-烷基羰基係表示經由羰基基團[-C(=O)-]鍵結至分子其他部分之具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支烷基，例如乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基及三甲基乙醯基。
本發明內文中之(C1 -C4 )-烷氧基羰基係表示經由羰基基團[-C(=O)-]鍵結至分子其他部分之具有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支烷氧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基及三級丁氧基羰基。
本發明內文中之單-(C1 -C4 )-烷基胺基羰基係表示經由羰基基團[-C(=O)-]鍵結至分子其他部分且其具有一個含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支烷基取代基之胺基基團，例如甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、正丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、正丁基胺基羰基及三級丁基胺基羰基。
本發明內文中之二-(C1 -C4 )-烷基胺基羰基係表示經由羰基基團[-C(=O)-]鍵結至分子其他部分且其具有二個相同或不同之在各情況下含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或分支烷基取代基之胺基基團，例如N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-正丙基胺基羰基、N-異丙基-N-甲基胺基羰基、N,N-二異丙基胺基羰基、N-正丁基-N-甲基胺基羰基及N-三級丁基-N-甲基胺基羰基。
本發明內文中之側氧基取代基係經由雙鍵鍵結至碳原子之氧原子。
通常來說且除非另外提及，雜芳基或雜亞芳基基團包括其所有可能的異構形式，例如關於分子其他部分鏈聯點之互變異構物及位置異構物。因此，對於一些說明性之非限制的實施例，吡啶基一詞包括吡啶-2-基、吡啶 -3-基及吡啶-4-基；或噻吩基一詞包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。
如本文中使用之「C1 -C4 」名詞，例如在「C1 -C4 -烷基」、「C1 -C4 -烷氧基」、或「C1 -C4 -烷基硫烷基」的定義內文中，係表示具有1至4個有限數目的碳原子、即1、2、3或4個碳原子之烷基基團。
如本文中所使用之「C1 -C6 」名詞，例如在「C1 -C6 -烷基」的定義內文中，係表示具有1至6個有限數目的碳原子、即1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基基團。
此外，如此所使用，本文中所使用之「C3 -C6 」名詞，例如在「C3 -C6 -環烷基」的定義內文中，係表示具有3至6個有限數目的碳原子、即3、4、5或6個碳原子之環烷基基團。
另外，如此所使用，本文中所使用之「C3 -C8 」名詞，例如在「C3 -C8 -環烷基」的定義內文中，係表示具有3至8個有限數目的碳原子、即3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基基團。.
當給予數值的範圍時，該範圍係涵蓋各數值及在該範圍下之次範圍。
舉例而言：
「C1 -C4 」包含C1 、C2 、C3 、C4 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C4 、C2 -C3 及C3 -C4 ；「C1 -C3 」包含C1 、C2 、C3 、C1 -C3 、C1 -C2 及C2 -C3 ；「C2 -C4 」包含C2 、C3 、C4 、C2 -C4 、C2 -C3 及C3 -C4 ；「C3 -C6 」包含C3 、C4 、C5 、C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ；如本文所使用，「離去基」名詞係表示在化學反應中經置換形成穩定物質，隨身帶著成鍵電子之原子或一組原子。特別是，這類離去基係選自包含以下之群組：鹵化物，特別是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，(甲基磺醯基)氧基(甲磺酸(酯))，Ms)，[(三氟甲基)磺醯基]氧基(三氟甲磺酸(酯))，Tf)，[(九氟丁基)磺醯基]氧基(nonaflate，Nf)，(苯基磺醯基)氧基，[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基，[(4-溴苯基)磺醯基]氧基，[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基，[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基，[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基，[(2,4,6-三 異丙基苯基)磺醯基]氧基，[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基，[(4-三級丁基 -苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
通式(I)化合物可能呈同位素變體型式。本發明因此包括通式(I)化合物之一或多種同位素變體，特別是通式(I)之含氘化合物。
化合物或試劑之「同位素變體」名詞係定義為顯現構成此化合物的非天然比例之一或多種同位素之化合物。
「通式(I)化合物之同位素變體」之定義為顯現構成此化合物的非天然比例之一或多種同位素之通式(I)化合物。
「非天然比例」之表達係表示此同位素之比例高於其天然豐度(abundance)。此內文中應用之同位素的天然豐度係敘述於“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998。
此等放射性同位素之實施例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴、及碘之安定及放射性同位素，例如分別為2 H(氘)、3 H(氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。
關於治療及/或預防本文中明確界定之病症，通式(I)化合物之同位素變體較佳含有氘(「通式(I)之含氘化合物」)。以其中併入一或多個放射性同位素(例如3 H或14 C)之通式(I)化合物之同位素變體係有用於例如藥物及/或受質組織分佈研究中。由於其等容易併入及可檢測性，此等同位素係特別較佳的。發射正子之同位素例如18 F或11 C可被併入於通式(I)化合物中。這些通式(I)化合物之同位素變體係可用於活體內顯影應用上。含氘與含13 C之通式(I)化合物可用於臨床前或臨床研究內文之質譜分析中。
通式(I)化合物之同位素變體可通常可經由熟習此項技術者已知之方法，例如本文中流程及/或實施例所述者，藉由將試劑替代為該試劑之同位素變體、較佳係含氘的試劑而製備。視所欲之氘化位點而定，在一些情況下來自D2 O之氘可直接併入化合物中或併入可用於合成此等化合物之試劑中(Esaki et al.,Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki et al.,Chem.Eur.J.,2007,13, 4052)。氘氣亦可為用於將氘併入分子之有用試劑。一種併入氘之快速途徑為烯烴鍵(H.J.Leis et al.,Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi et al.,J.Org.Chem.,1969,34(6),1889)及炔鍵(N.H.Khan,J.Am.Chem.Soc.,1952,74(12),3018；S.Chandrasekhar et al.,Tetrahedron Letters,2011,52,3865)之催化性氘化法。於氘氣之存在下使用金屬催化劑(亦即Pd、Pt及Rh)可用於在含有官能基之烴類中直接交換氘為氫(J.G.Atkinson et al.,US專利號3966781)。各種不同氘化試劑與合成建構組元係市面上可得自例如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；及CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA之公司。關於氘-氫交換之此現行技術係提供於例如Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990；R.P.Hanzlik et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.160,844,1989；P.J.Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987；M.Jarman et al.,Carcinogenesis 16(4),683-688,1995；J.Atzrodt et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7744；K.Matoishi et al.,Chem.Commun.2000,1519-1520；K.Kassahun et al.,WO2012/112363中。
「通式(I)之含氘化合物」名詞係定義為通式(I)化合物，其中一或多個氫原子被一或多個氘原子置換，且其中通式(I)化合物中各氘化位置上氘的豐度高於氘之天然豐度(其為約0.015%)。特定言之，通式(I)之含氘化合物中，通式(I)化合物中各氘化位置上氘於此(等)位置的豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳係高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳為高於98%或99%。咸了解各氘化位置上氘豐度與其他氘化位置之氘豐度係彼此獨立的。
一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物中可能改變物化性質(例如，分子之酸性[C.L.Perrin,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490；A.Streitwieser et al.,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2759]、鹼性[C.L.Perrin et al.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641；C.L.Perrin,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry,44,144]、親脂性[B.Testa et al.,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])及/或代謝型態， 且可改變母化合物對代謝物之比例或代謝物形成之量。此等變化可能產生特定治療優點且因而在一些狀況下為較佳者。已報導當改變代謝物之比例時，會降低代謝與代謝轉換之速率(A.E.Mutlib et al.,Toxicol. Appl.Pharmacol.,2000,169,102；D.J.Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79)。在曝露至母藥物及代謝物之這些變化對於通式(I)之含氘化合物之藥效學、耐受性及功效具有重要的影響。在一些情況下，氘取代會降低或消除不欲或有毒之代謝物之形成，並增進所欲代謝物之形成(例如，Nevirapine：A.M.Sharma et al.,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Efavirenz：A.E.Mutlib et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情況中，氘化之主要效應為降低全身清除速率。因此，可增加化合物之生物半衰期。潛在之臨床效益會包括維持全身曝露量之能力且降低高峰值及提高谷底值。此將會降低副作用及增進功效，其視特定化合物之藥物動力學/藥效學關係而定。此氘效應之實施例為ML-337(C.J.Wenthur et al.,J.Med.Chem.,2013,56,5208)與歐丹卡特(odanacatib)(K.Kassahun et al.,WO2012/112363)。亦有其他情況已被報導，其中降低代謝速率係造成藥物之曝露增加，但不會改變全身清除速率(例如，羅非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider et al.,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特帕威(Telaprevir)：F.Maltais et al.,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。顯示此效應之氘化藥物可能具降低之給藥要求(例如，較低數目的劑量或較低劑量以達到所欲效應)及/或產生較少代謝物負擔。
通式(I)化合物可能具有用於代謝之多重潛在攻擊位點。為了使對物化性質與代謝型態之上述效應最佳化，可選擇具有某些一或多個氘-氫交換形態之通式(I)之含氘化合物。特定言之，通式(I)之含氘化合物之氘原子係連接至通式(I)化合物之碳原子及/或位在通式(I)化合物那些位點，其用於代謝酵素(例如，細胞色素P450 )攻擊的位點。
在另一具體實施例中，本發明關於具有1、2、3或4個氘原子、特別是具有1、2或3個氘原子之通式(I)之含氘化合物。
當本文使用化合物、鹽類、多形體、水合物、溶劑合物及類似者之複 數形式時，此亦欲表示單一化合物、鹽類、多形體、水合物、溶劑合物或類似者。
「穩定化合物」或「穩定結構」係表示足夠穩固而在自反應混合物分離至有用純度且調配成有效治療劑之後繼續存在的化合物。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固而在自反應混合物分離至有用純度且調配成有效治療劑之後繼續存在的化合物。
視所欲各種取代基之位置及性質而定，本發明之化合物選擇地含有一或多個不對稱中心。一或多個不對稱碳原子可能以(R)或(S)組態存在，從而在單一不對稱中心之狀況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之狀況下產生非鏡像異構物混合物。在某些情況下，不對稱性亦可能因繞指定鍵(例如鄰接特定化合物之兩個經取代芳環之中心鍵)之受限旋轉而存在。
較佳的化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純的或部分純化之異構物及立體異構物或者外消旋或非鏡像異構物混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此技術中已知之標準技術來達成。
光學異構物可藉由根據習知方法，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非鏡像異構物鹽或藉由形成共價非鏡像異構物來解析外消旋混合物而獲得。適當酸之實施例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非鏡像異構物之混合物可基於其物理及/或化學差異性而藉由此技術中已知之方法(例如層析法或分段結晶法)分離成其個別非鏡像異構物。接著由經分離之非鏡像異構物鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構物之不同方法涉及對掌性層析法(例如使用掌性相之HPLC管柱)，其結合或不結合習知衍生法、最佳地選擇以最大程度地分離鏡像異構物。使用掌性相之適合的HPLC管柱係為市面上可得者，例如那些由Diacel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ等，其皆可依常規選擇。亦可結合或不結合衍生法使用酵素促分離法。本發明之光學活性化合物亦同樣可利用光學活性起始物質藉由對掌性合成來獲得。
為將不同類型之異構物彼此區分，可參考IUPAC準則章節E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構物，其呈單一立體異構物形式或呈該等立體異構物以任何比率之任何混合物形式，例如(R)-或(S)-異構物。本發明化合物之單一立體異構物(例如單一鏡像異構物或單一非鏡像異構物)之分離可藉由任何適合之現行技術方法(例如層析法，尤其是例如對掌性層析法)達成。
此外，本發明之化合物可能以互變異構物形式存在。舉例而言，含有例如咪唑並吡啶部分作為雜芳基之任何本發明化合物可以1H互變異構物或3H互變異構物或甚至兩種互變異構物以任何量之混合物存在，亦即：
此外，在合成1H-吡唑基團的過程中，形成1H-吡唑-3-基互變異構物乙及其互變異構物1H-吡唑-5-基互變異構物。
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構物，其呈單一互變異構物形式或呈該等互變異構物以任何比例之任何混合物形式。
本發明亦涵蓋本發明化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽類，特別是醫藥上可接受的鹽及/或共沉澱物。
本發明之化合物可以水合物或以溶劑合物存在，其中本發明之化合物含有極性溶劑、特別是例如水、甲醇或乙醇作為化合物晶格之結構要素。極性溶劑、特別是水之量可能以化學計量或非化學計量比例存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之狀況下，可能分別為半-(hemi-)、(半-(semi-))、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該 等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可能以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在，特別是以游離酸形式存在。該鹽可為任何鹽，有機或無機加成鹽，特別是任何醫藥上可接受之有機或無機加成鹽，其為藥劑學中常用者、或其可例如用於分離或純化本發明化合物。
「醫藥上可接受之鹽類」名詞係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge,et al .“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之合適的醫藥上可接受之鹽類可為例如在鏈中或在環中帶有氮原子且例如具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，例如具有以下無機酸或「礦物酸」之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；例如，或具有以下有機酸之酸加成鹽：甲酸、醋酸、乙醯醋酸、丙酮酸、三氟醋酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、肥酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
此外，具有足夠酸性的本發明化合物之另一合適的醫藥上可接受之鹽類係為鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鎂或鍶鹽)、銨鹽或鋅鹽、或衍生自銨鹽或來自具有1至20個碳原子的一級胺、二級胺或三級胺之銨鹽，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、三(羥基甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N -甲基嗎啉、精胺酸、離 胺酸、1,2-伸乙基二胺、N -甲基六氫吡啶、N -甲基-葡糖胺、N,N -二甲基-葡糖胺、N -乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丙三醇，或具有四級銨離子之具有1至20個碳原子之鹽類，例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)胺、四(正丁基)銨、N -苯甲基-N ,N ,N -三甲基銨、膽鹼或苄烷銨(benzalkonium)。
根據第一方面之較佳具體實施例，本發明係涵蓋如上所述通式(I)、(I-C)化合物之醫藥上可接受的鹽類，其為鹼金屬鹽、特別是鈉或鉀鹽，或為衍生自有機三級胺之銨鹽、特別是膽鹼。
熟習此項技術者將進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可能藉由使化合物與適當無機或有機酸經由多種已知方法中任一者之反應來製備。或者，藉由使本發明化合物與合適的鹼經由多種已知方法反應來製備本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽。
本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽類，其呈單一鹽類或呈該等鹽類以任何比例的任何混合物。
在本文中，特別是在合成本發明之中間體及實施例之實驗部分中，當化合物係以與對應鹼或酸之鹽形式提及時，在大多數情形下如藉由各別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式之確切化學計量組成係為未知的。
除非另外指明，否則與鹽相關之化學名稱或結構式之後綴字(例如「鹽酸鹽」、「三氟醋酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+」)係表示鹽形式，並未指定該鹽形式之化學計量。
此類似地適用於以下情形：已藉由所述製備及/或純化方法獲得合成中間體或實施例化合物或其鹽類之溶劑合物，例如具有未知化學計量組成之水合物(若定義時)。
如本文所使用，「活體內可水解之酯」名詞係表示本發明化合物之含有羧基或羥基的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之醫藥上可接受之適合酯包括例如烷酯、環烷酯及選擇地經取代之苯基烷酯，特別是苯甲酯，C1 -C6 烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯，C1 -C6 烷醯氧基甲酯，例如特戊醯氧基甲酯，酞酯，C3 -C8 環烷氧基-羰氧基-C1 -C6 烷酯，例如1-環己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯；及C1 -C6 烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯，且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
本發明化合物之含有羥基之活體內可水解酯包括無機酯(例如磷酸酯)及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其藉由活體內水解酯分解得到母羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實施例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。羥基之活體內可水解酯形成基團之基團選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(得到碳酸烷酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明係涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多形體，其為單一多形體或任何比例之一種以上多形體之混合物。
另外，本發明亦包括根據本發明之化合物的前藥。「前藥」名詞於此係稱為本身可在生物上有活性或無活性、但在其於體內之滯留時間期間轉化(例如以代謝或水解方式)成根據本發明的化合物之化合物。
較佳者為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3 -C5 )-環烷基、甲基羰基及乙基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：-NR14 R15 、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子， 其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R14 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R15 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R14 及R15 與其等連接的氮原子一起形成4至5-員雜環，其中該4至5-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、二氟甲基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R6 代表吡啶基、嘧啶基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C5 -C8 )-環烷基或6-至8-員雜環，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38 代表氫原子、鹵素或甲基，R38a 代表氫原子、鹵素或甲基，R39 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R39a 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R40 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16 R17 、(C1 -C3 )-烷基、(C1 -C3 )-烷氧基或(C1 -C4 )-烷氧基羰基，其中該(C1 -C3 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多 五個氟原子取代，其中該(C1 -C3 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中n 代表0或1，R16 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R17 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R16 及R17 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該吡啶基及嘧啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基、其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基及乙基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該6-至8-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、氰基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C5 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及氰基、及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，R7 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基、甲基磺醯基或乙基磺醯基， 其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、羥基、-NR20 R21 、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基，及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經羥基及選擇地經至多四個氟原子取代，及其中R20 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R21 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其限制條件為若R5 為甲氧基或乙氧基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為吡啶基或嘧啶基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為6-至8-員雜環，則R7 係與氫不同，R8 代表選自氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、乙基羰基及(C3 -C5 )-環烷基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經甲氧基、-NR22 R23 及環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中R22 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R23 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R22 及R23 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代， 及其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R9 代表吡啶基、嘧啶基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C5 -C8 )-環烷基或6-至8-員雜環或(C1 -C4 )-烷基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38b 代表氫原子，鹵素或甲基，R38c 代表氫原子，鹵素或甲基，R39b 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R39c 代表氫原子、氰基、氟或(C1 -C4 )-烷基硫烷基，R40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16a R17a 、(C1 -C3 )-烷基、(C1 -C3 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基、4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該(C1 -C3 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C3 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中n 代表0或1，R16a 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基， R17a 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R16a 及R17a 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該吡啶基及嘧啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基及乙基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基、其中該甲基及乙基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該6-至8-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基、氰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C5 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及氰基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R10 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基或(C3 -C5 )-環烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、2-甲基-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、-NR28 R29 、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基及選擇地至多五個氟原子及選擇地額外經羥基取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代， 及其中R28 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R29 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其限制條件為若R9 為吡啶基或嘧啶基，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R9 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R9 為6-至8-員雜環，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R8 為甲氧基或乙氧基，則R10 係與氫不同，R11 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經環丙基及選擇地經至多五個氟原子取代，R12 代表吡啶基或2-側氧基吡啶-1(2H)-基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38d 代表氫原子、氟或甲基，R38e 代表氫原子、氟或甲基，R39d 代表氫原子、氰基或氟，R39e 代表氫原子，R40b 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲氧基羰基，其中該吡啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基及甲氧基， 其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基及甲氧基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，R13 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經環丙基及選擇地經至多五個氟原子取代，R2 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基及乙氧基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基、乙氧基、環丙基及選擇地至多五個氟原子，R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、(C1 -C4 )-烷基硫烷基、(C1 -C4 )-烷基亞磺醯基、(C1 -C4 )-烷基磺醯基、(C1 -C6 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、-O-C(=O)-NR36 R37 、-O-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-NR36 R37 、-N(CH3 )-C(=O)-NR36 R37 、-NH-C(=O)-OR37a 、-N(CH3 )-C(=O)-OR37a -NH-C(=O)-R37 、-N(CH3 )-C(=O)-R37 、(C3 -C5 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-(CH2 )q -C(=O)-NR34 R35 、甲基羰基、乙基羰基、(C1 -C4 )-烷基羰基氧基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基，其中該(C1 -C6 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、4-至6-員雜環及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基、乙基或環丙基及選擇地至多二個氟原子取代， 其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經羥基、甲氧基、乙氧基及選擇地至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經羥基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基及選擇地至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及甲氧基及選擇地至多四個氟原子，其中q 為0，R34 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R35 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R36 代表氫原子或甲基，R37 代表氫原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，R37a 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，其限制條件為若R3 為-(CH2 )q C(=O)-NR34 R35 、-O-C(=O)-NR36 R37 、-O-C(=O)-OR37a 、-N(CH3 )-C(=O)-NR36 R37 、-NH-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-NR36 R37 、-N(CH3 )-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-R37 或-N(CH3 )-C(=O)-R37 ，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R2 及R4 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R6 及R9 係與6-員雜芳基不同，或 R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、5-至7-員氮雜環、5-至7-員氧雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該5-至7-員氮雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該5-至7-員氧雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至7-員氮雜環，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R7 及R10 為氫，則R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成的5-至7-員氮雜環之氮原子係經甲基、乙基或(C1 -C4 )-烷氧基羰基取代，R4 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、5-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該5-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同 地取代：側氧基、甲基、乙基、丙基三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至7-員氮雜環，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R7 及R10 為氫，則R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成的5-至7-員氮雜環之氮原子係經甲基、乙基或(C1 -C4 )-烷氧基羰基取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物，較佳者為式(I)化合物，其中：R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯，(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基及(C3 -C5 )-環烷基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR14 R15 、環丙基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中 R14 代表(C1 -C4 )-烷基，R15 代表(C1 -C4 )-烷基，或R14 及R15 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基或三氟甲基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R6 代表吡啶基或(C5 -C8 )-環烷基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38 代表氫原子、甲基或氟，R38a 代表氫原子，R39 代表氫原子、氰基或氟，R39a 代表氫原子、氰基、氟或甲基硫烷基，R40 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16 R17 、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其中該甲基係選擇地經氰基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中n 代表0， R16 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R17 代表(C1 -C4 )-烷基，其中該吡啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C5 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及氰基，或選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，R7 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經(C3 -C6 )-環烷基、甲氧基或乙氧基取代或選擇地經至多三個氟原子取代，其限制條件為若R5 為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為吡啶基，則R7 係與氫不同，R8 代表選自氯、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基及(C3 -C5 )-環烷基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基、-NR22 R23 、環丙基，或選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中R22 代表(C1 -C4 )-烷基，R23 代表(C1 -C4 )-烷基，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，及其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R9 代表吡啶基或(C5 -C8 )-環烷基， 或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38b 代表氫原子、甲基或氟，R38c 代表氫原子或氟，R39b 代表氫原子、氰基或氟，R39c 代表氫原子、氰基或氟，R40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16a R17a 、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該甲基係選擇地經氰基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中n 代表0，R16a 代表氫原子，R17a 代表(C1 -C4 )-烷基，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基或選擇地經至多五個氟原子取代，其中該吡啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C5 -C8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或 不同地取代：甲基、乙基、氰基或選擇地經至多五個氟原子，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R10 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基或環丙基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、甲氧基、乙氧基、2-甲基-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、-NR28 R29 或選擇地經至多三個氟原子取代，及選擇地額外經羥基取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中R28 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R29 代表(C1 -C4 )-烷基，其限制條件為若R9 為吡啶基，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R8 為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R10 係與氫不同，R11 代表環丙基、甲基或乙基，其中該甲基或乙基係選擇地經環丙基取代或選擇地經至多三個氟原子取代，R12 代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38d 代表氫原子或氟，R38e 代表氫原子，R39d 代表氫原子或氟， R39e 代表氫原子，R40b 代表氫原子、氟、氯或氰基，R13 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經環丙基或選擇地經至多三個氟原子取代，R2 代表氫原子或甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、單-(C1 -C4 )-烷基胺基、二-(C1 -C4 )-烷基胺基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、-O-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-NR36 R37 、-N(CH3 )-C(=O)-NR36 R37 、-NH-C(=O)-OR37a 、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3 -C5 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-員雜芳基、-(CH2 )q -C(=O)-NR34 R35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、4-至6-員雜環及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基、乙基或環丙基及選擇地經至多二個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經氰基、環丙基或選擇地至多三個氟原子取代，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經羥基取代或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經羥基或三氟甲基或選擇地經至多四個氟原子取代其中該5-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基及甲氧基，其中 q 為0，R34 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R35 代表(C1 -C4 )-烷基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R36 代表氫原子或甲基，R37 代表氫原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，R37a 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，其限制條件為若R3 為-(CH2 )q C(=O)-NR34 R35 、-O-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-NR36 R37 、-N(CH3 )-C(=O)-NR36 R37 或-NH-C(=O)-OR37a ，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R2 及R4 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R6 及R9 係與吡啶基或嘧啶基不同，或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、5-至6-員氮雜環、5-至6-員氧雜環、6-員雜芳基基團或苯基環，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員氮雜環係選擇地經側氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、三級丁氧基羰基取代或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員氧雜環係選擇地經側氧基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧 基羰基及乙氧基羰基取代或選擇地經至多四個氟原子取代，其限制條件為若R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至6-員氮雜環，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R7 及R10 為氫，則R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成的5-至6-員氮雜環之氮原子係經甲基、乙基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，R4 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自羥基、甲氧基及環丙基之基團取代或選擇地經至多三個氟原子取代，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、5-至6-員雜環、6-員雜芳基基團或苯基環，其中該5-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基甲氧基羰基及乙氧基羰基，或選擇地經至多四個氟原子取代，及其中任何苯基及任何6-員雜芳基係各選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至6-員雜環，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R7 及R10 為氫，則R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成的5-至6-員雜環之氮原子係經甲基、乙基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
較佳者為式(I)化合物，其中：R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基或環丙基之基團，其中該甲基及乙基係選擇地甲氧基取代或選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，R6 代表5-氟吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或環己基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38 代表氫原子或氟，R38a 代表氫原子，R39 代表氫原子，R39a 代表氫原子或氰基，R40 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R7 代表氫原子、甲基、乙基、環丙基甲基、2-環丙基乙基或2,2-二氟 乙基，其限制條件為若R5 為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為2-吡啶基，則R7 係與氫不同，R8 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團，R9 代表吡啶基或4-氰基五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛-1-基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38b 代表氫原子或氟，R38c 代表氫原子，R39b 代表氫原子，R39c 代表氫原子，R40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基胺基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，其中該吡啶基係選擇地經氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基取代，R10 代表氫原子、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-環丙基乙基、2-環丙基-2-羥基丙基、2-環丙基-2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、或環丙基，其中該甲基及乙基係選擇地經選自下列的基團取代：環丙基、甲氧基或選擇地至多三個氟原子及選擇地額外經羥基取代，其限制條件為若R9 為吡啶基，則R10 係與氫不同， 其限制條件為若R8 為甲氧基，則R10 係與氫不同，R11 代表甲基，R12 代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38d 代表氫原子，R38e 代表氫原子，R39d 代表氫原子，R39e 代表氫原子，R40b 代表氟或氰基，R13 代表選自氫原子或甲基之基團，R2 代表氫原子、甲基或二氟甲基，R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、乙基胺基、二甲基胺基、-O-C(=O)-NR36 R37 、-O-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-OR37a 、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、環丙基、環丁基、4-員雜環、1,3,4-二唑-2-基、2-(三氟甲基)-1,3-二氧戊環-2-基、-(CH2 )q -C(=O)-NR34 R35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基胺基、4-員氮雜環及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該4-員氮雜環係選擇地經至多二個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多三個氟原子取代，其中該環丙基及環丁基係選擇地經羥基取代， 其中該4-員雜環係選擇地經羥基取代，其中該1,3,4-二唑-2-基係選擇地經甲基取代，其中q 為0，R34 代表甲基，R35 代表甲基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基及三氟甲基，其中R36 代表甲基，R37 代表氫原子或甲基，R37a 代表甲基，其限制條件為若R3 為-(CH2 )q C(=O)-NR34 R35 O-C(=O)-NR36 R37 、-O-C(=O)-OR37a 或-NH-C(=O)-OR37a ，則R7 及R10 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R2 及R4 係與氫不同，其限制條件為若R3 為氰基，則R6 及R9 係與吡啶基不同，或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、吡咯啶基、吡啶基或苯基環，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、三氟甲基及羥基，其中該吡咯啶基係經丙基或三級丁氧基羰基取代，R4 代表選自下列之基團：氫原子、甲基、2-羥基丙-2-基、氟甲基、二氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、吡咯啶基環或六氫吡 啶基環、吡啶基或苯基環，其中該吡咯啶基環係經丙基或三級丁氧基羰基取代，其中該六氫吡啶基係經丙基或三級丁氧基羰基取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基及甲基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自下列之基團：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C6 )-環烷基、3-至6-員雜環及(C1 -C4 )-烷基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、-NR14 R15 、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R14 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R15 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R14 及R15 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子， 其中該3-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及至多五個氟原子，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R6 代表苯基或(C4 -C6 )-環烷基，其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2 )n NR16 R17 、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及-C(=O)-NR18 R19 ，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中n 代表0或1，R16 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R17 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R16 及R17 與其等連接的氮原子一起形成3-至8-員雜環，其中該3-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中R18 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R19 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R18 及R19 與其等連接的氮原子一起形成3-至8-員雜環， 其中該3-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C4 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經(C3 -C6 )-環烷基及選擇地至多五個氟原子取代，R7 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基、苯基、5-至6-員雜芳基或(C1 -C4 )-烷基磺醯基，其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、-NR20 R21 、(C1 -C4 )-烷氧基或苯甲氧基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R20 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R21 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R20 及R21 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R8 代表選自鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基、3-至6-員雜環、(C1 -C4 )-烷基羰基及苯基之基團， 其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、-NR22 R23 、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R22 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R23 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R22 及R23 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，R9 代表苯基、(C4 -C6 )-環烷基或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2 )m NR24 R25 、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及-C(=O)-NR26 R27 ，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經氰基取代及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C1 -C4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中m 代表0或1，R24 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基， 其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R25 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R24 及R25 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中R26 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R27 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R26 及R27 與其等連接的氮原子一起形成3-至8-員雜環，其中該3-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C4 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經(C3 -C6 )-環烷基及選擇地至多五個氟原子取代，R10 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C5 )-環烷基、苯基或5-至6-員雜芳基，其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C1 -C4 )-烷基係經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、3-至6-員雜環、-NR28 R29 、(C1 -C4 )-烷氧基或苯甲氧基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子， 其中該3-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R28 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R29 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R28 及R29 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R11 代表選自氫原子、氟原子、氯原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R12 代表苯基、5-至6-員雜芳基、(C4 -C6 )-環烷基或(C1 -C4 )-烷基，其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2 )p NR30 R31 、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基、三氟甲氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及-C(=O)-NR32 R33 ，其中該(C4 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中p 代表0或1，R30 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R31 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R30 及R31 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子， 其中R32 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R33 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R32 及R33 與其等連接的氮原子一起形成3-至8-員雜環，其中該3-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R13 代表選自氫原子、氟原子、氯原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R2 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、(C1 -C4 )-烷氧基、環丙基及選擇地至多五個氟原子，R3 代表選自下列之基團：氫原子、鹵素原子、氰基、(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基、3-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-(CH2 )q C(=O)-NR34 R35 、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基，其中該(C1 -C6 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、氰基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C1 -C4 )-烷氧基羰基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基，及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基，及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中q 代表0或1，R34 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基， R35 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基或苯基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成3-至7-員雜環基環，其中該3-至7-員雜環基環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，R4 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C6 )-環烷基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及羥基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、(C1 -C4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環， 其中該4-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C1 -C4 )-烷基、三氟甲基、(C1 -C4 )-烷氧基及三氟甲氧基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自下列之基團：氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3 -C5 )-環烷基、4-至6-員雜環、甲基羰基及乙基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、-NR14 R15 、甲氧基、乙氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R14 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R15 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或 R14 及R15 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，R6 代表苯基或環己基，其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、-(CH2 )r CN、羥基、-NR16 R17 、(C1 -C3 )-烷基、(C1 -C3 )-烷氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及-C(=O)-NR18 R19 ，其中該(C1 -C3 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C1 -C3 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中r 代表0或1，R16 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R17 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R16 及R17 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多四個氟原子，其中R18 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R19 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R18 及R19 與其等連接的氮原子一起形成3-至8-員雜環，其中該3-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多四個氟原子，其中該環己基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多四個氟原子， R7 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C5 )-環烷基、甲基磺醯基或乙基磺醯基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、-NR20 R21 、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R20 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R21 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R20 及R21 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R8 代表選自氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3 -C5 )-環烷基、4-至6-員雜環及苯基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經下列取代：羥基、甲氧基、-NR22 R23 及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R22 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R23 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R22 及R23 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子， 其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中該苯基係選擇地經氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基取代，R9 代表苯基，環己基或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、(CH2 )t CN、羥基、-NR24 R25 、(C1 -C3 )-烷基、(C1 -C3 )-烷氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及-C(=O)-NR26 R27 ，其中t 代表0或1，其中該(C1 -C3 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C1 -C3 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中R24 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R25 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R24 及R25 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中R26 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R27 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R26 及R27 與其等連接的氮原子一起形成3-至5-員雜環，其中該3-至5-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子， 其中該環己基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R10 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基或(C3 -C5 )-環烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、-NR28 R29 、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中R28 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R29 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R28 及R29 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R11 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R12 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基及甲氧基羰基，R13 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R2 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基及乙氧基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基、乙氧基、環丙基及選擇地至多五個氟原子， R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、氰基、(C1 -C6 )-烷基、(C3 -C5 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-C(=O)-NR34 R35 、甲基羰基、乙基羰基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基，其中該(C1 -C6 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該3-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基，乙基及甲氧基及選擇地至多四個氟原子，其中R34 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R35 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成(C3 -C7 )-雜環基環，其中該(C3 -C7 )-雜環基環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，及 其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，R4 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基l、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中：R1 代表下式之基團 其中 # 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3 -C5 )-環烷基及4-至6-員雜環之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基、-NR14 R15 、環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中R14 代表(C1 -C4 )-烷基，R15 代表(C1 -C4 )-烷基，或R14 及R15 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，R6 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、羥基、-NR16 R17 、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及-C(=O)-NR18 R19 ，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中R16 代表(C1 -C4 )-烷基，R17 代表(C1 -C4 )-烷基，或R16 及R17 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多四個氟原子，其中R18 代表(C1 -C4 )-烷基，R19 代表(C1 -C4 )-烷基，或 R18 及R19 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多四個氟原子，R7 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、-NR20 R21 及選擇地經至多三個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R20 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R21 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，或R20 及R21 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R8 代表選自氯、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C3 -C6 )-環烷基及4-至6-員雜環之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基、-NR22 R23 、環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中R22 代表(C1 -C4 )-烷基，R23 代表(C1 -C4 )-烷基，或R22 及R23 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，R9 代表苯基， 其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、羥基、-NR24 R25 、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及-C(=O)-NR26 R27 ，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中R24 代表(C1 -C4 )-烷基，R25 代表(C1 -C4 )-烷基，或R24 及R25 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中R26 代表(C1 -C4 )-烷基，R27 代表(C1 -C4 )-烷基，或R26 及R27 與其等連接的氮原子一起形成3-至5-員雜環，其中該3-至5-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R10 代表氫原子、(C1 -C4 )-烷基或環丙基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C3 -C6 )-環烷基、4-至6-員雜環、-NR28 R29 及選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C3 -C6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中R28 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R29 代表(C1 -C4 )-烷基，或 R28 及R29 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C1 -C4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R11 代表環丙基或甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R12 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯或氰基，R13 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R2 代表氫原子或甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、(C3 -C5 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-C(=O)-NR34 R35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C3 -C5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該3-至6-員雜環係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及甲氧基及選擇地至多三個氟原子，其中R34 代表氫原子或(C1 -C4 )-烷基，R35 代表(C1 -C4 )-烷基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成3-至6-員雜環，其中該3-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基， 或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成苯基或4-至6-員碳環，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，R4 代表選自氫原子、(C1 -C4 )-烷基、羥基及環丙基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：羥基、甲氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基及(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中，R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基及環丙基及選擇地至多三個氟原子，R6 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R7 代表氫原子、甲基、乙基或環丙基，其中該甲基及乙基係選擇地經環丙基及選擇地經至多三個氟原子取代，R8 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基及環丙基及選擇地至多三個氟原子，R9 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R10 代表氫原子、甲基、乙基或環丙基，其中該甲基及乙基係選擇地經環丙基及選擇地經至多三個氟原子取代，R11 代表環丙基或甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R12 代表苯基， 其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯或氰基，R13 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R2 代表氫原子或甲基，R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-C(=O)-NR34 R35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：羥基、乙氧基羰基及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及甲氧基及選擇地至多二個氟原子，其中R34 代表氫原子、甲基或乙基，R35 代表甲基或乙基，or R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基及三氟甲基，或R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成苯基或5-至6-員碳環，其中該苯基係選擇地經一或二個氟原子取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經至多四個氟原子取代，R4 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，或R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環， 其中該4-至6-員雜環係選擇地經(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子相同或不同地取代，其中該4-至6-員碳環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基各選擇地經一或二個氟原子取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基或環丙基之基團，其中該甲基及乙基係選擇地經甲氧基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，R6 代表5-氟吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或環己基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38 代表氫原子或氟， R38a 代表氫原子，R39 代表氫原子，R39a 代表氫原子或氰基，R40 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R7 代表氫原子、甲基、乙基、環丙基甲基、2-環丙基乙基或2,2-二氟乙基，其限制條件為若R5 為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 為2-吡啶基，則R7 係與氫不同，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基或環丙基之基團，其中該甲基及乙基係選擇地經甲氧基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，R6 代表5-氟吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-基或環己基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38 代表氫原子，R38a 代表氫原子，R39 代表氫原子，R39a 代表氫原子，R40 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R7 代表氫原子、甲基、乙基、環丙基甲基、2-環丙基乙基或2,2-二氟乙基，其限制條件為若R5 為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R7 係與氫不同，其限制條件為若R6 代表5-氟吡啶-2-基或6-三氟甲基吡啶-3-基，則R7 係與氫不同，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。較佳者亦為式(I)化合物，其中R5 代表甲基、乙基或甲氧基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團， R8 代表選自氯，甲基，乙基，甲氧基及環丙基之基團，R9 代表吡啶基或4-氰基五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛-1-基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38b 代表氫原子或氟，R38c 代表氫原子，R39b 代表氫原子，R39c 代表氫原子，R40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基胺基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，其中該吡啶基係選擇地經氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基取代，R10 代表氫原子、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-環丙基乙基、2-環丙基-2-羥基丙基、2-環丙基-2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、或環丙基，其中該甲基及乙基係選擇地經選自下列的基團取代：環丙基、甲氧基或選擇地至多三個氟原子，及選擇地額外經羥基取代，其限制條件為若R9 為吡啶基，則R10 係與氫不同， 其限制條件為若R8 為甲氧基，則R10 係與氫不同，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團， R8 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團，R9 代表吡啶基或4-氰基五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛-1-基，或代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38b 代表氫原子，R38c 代表氫原子，R39b 代表氫原子，R39c 代表氫原子，R40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基胺基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，其中該吡啶基係選擇地經氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基取代，R10 代表氫原子、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、環丙基甲基、環丁基甲 基、2-環丙基乙基、2-環丙基-2-羥基丙基、2-環丙基-2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、或環丙基，其中該甲基及乙基係選擇地經選自下列的基團取代：環丙基、甲氧基或選擇地至多三個氟原子，及選擇地額外經羥基取代，其限制條件為若R9 為吡啶基，則R10 係與氫不同，其限制條件為若R8 為甲氧基，則R10 係與氫不同，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 R8 代表係選自甲基，乙基或甲氧基之基團，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R9 代表吡啶基，其中該吡啶基係選擇地經氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R9 代表4-氰基五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛-1-基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中 R1 代表下式之基團
R11 代表甲基，R12 代表下式之基團
其中## 代表與吡唑環的連接點，R38d 代表氫原子，R38e 代表氫原子，R39d 代表氫原子，R39e 代表氫原子，R40b 代表氟或氰基，R13 代表選自氫原子或甲基之基團，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2 代表氫原子，甲基或二氟甲基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、乙基胺基、二甲基胺基、-O-C(=O)-NR36 R37 、-O-C(=O)-OR37a 、-NH-C(=O)-OR37a 、(C1 -C4 )-烷基、甲氧基、環丙基、環丁基、4-員雜環、 1,3,4-二唑-2-基、2-(三氟甲基)-1,3-二氧戊環-2-基、-(CH2 )q -C(=O)-NR34 R35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基胺基、4-員氮雜環及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該4-員氮雜環係選擇地經至多二個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多三個氟原子取代，其中該環丙基及環丁基係選擇地經羥基取代，其中該4-員雜環係選擇地經羥基取代，其中該1,3,4-二唑-2-基係選擇地經甲基取代，其中q 為0，R34 代表甲基，R35 代表甲基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基及三氟甲基，其中R36 代表甲基原子，R37 代表氫原子或甲基，R37a 代表甲基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、吡咯啶基、吡啶基或苯基環， 其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、三氟甲基及羥基，其中該吡咯啶基係經丙基或三級丁氧基羰基取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R4 代表選自氫原子、甲基、2-羥基丙-2-基、氟甲基、二氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基之基團，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、吡咯啶基環或六氫吡啶基環、吡啶基基團或苯基環，其中該吡咯啶基環係經丙基或三級丁氧基羰基取代，其中該六氫吡啶基環係經丙基或三級丁氧基羰基取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基及甲基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R5 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團， 其中該甲基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基及環丙基及選擇地至多三個氟原子，R6 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R7 代表氫原子、甲基、乙基或環丙基，其中該甲基及乙基係選擇地經環丙基及選擇地經至多三個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團， 其中# 代表與胺基基團的連接點，R8 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基及環丙基及選擇地至多三個氟原子，R9 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R10 代表氫原子、甲基、乙基或環丙基， 其中該甲基及乙基係選擇地經環丙基及選擇地經至多三個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團的連接點，R11 代表環丙基或甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R12 代表苯基，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯或氰基，R13 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2 代表甲基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2 代表氫原子，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中 R3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、環丙基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-C(=O)-NR34 R35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C1 -C4 )-烷基選擇地經選自下列的基團取代：羥基、乙氧基羰基及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及甲氧基及選擇地至多二個氟原子，其中R34 代表氫原子、甲基或乙基，R35 代表甲基或乙基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基及三氟甲基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 代表選自氫原子、氯、氰基、(C1 -C4 )-烷基、-C(=O)-NR34 R35 及乙氧基羰基之基團，其中該(C1 -C4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：羥基及乙氧基羰基及選擇地至多三個氟原子，其中R34 代表甲基或乙基，R35 代表甲基或乙基，或R34 及R35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基及三氟甲基， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 代表氫原子，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 代表氯，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成苯基或5-至6-員碳環，其中該苯基係選擇地經一或二個氟原子取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R2 及R3 與其等連接的碳原子一起形成苯基或5-至6-員碳環，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R4 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R4 代表甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代， 及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R4 代表甲基，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子相同或不同地取代，其中該4-至6-員碳環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一或二個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、4-至6-員雜環或苯基環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經(C1 -C4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子相同或不同地取代，其中該4-至6-員碳環係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一或二個氟原子取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
較佳者亦為式(I)化合物，其中 R3 及R4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、4-至6-員雜環或苯基環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經(C1 -C4 )-烷氧基羰基取代，及其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類以及其等之混合物。
在第一方面之特別額外的具體實施例中，本發明涵蓋在「本發明第一方面其他具體實施例」標題之下兩種或多種上述具體實施例之組合。
本發明係涵蓋在如上述通式(I)化合物之本發明任何具體實施例或方面內之任何次組合。
本發明係涵蓋如下述此文中實施例部分所揭示的通式(I)化合物。
根據第二方面，本發明係涵蓋製備如上述定義之通式(I)化合物之方法，該方法包含下列步驟[A]使通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物： 其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在碘化鈉及合適的鹼存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應，或在合適的布忍斯特酸(Broenstedt acid)或路易斯酸(Lewis acid)存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應，或在合適的鹼存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應，或 在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與4,6-二氯嘧啶(III)反應， 藉此分別得到通式(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)之化合物： 其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其在合適的鹼存在下且當適當時合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑存在下，與通式(V)吡唑反應， 其中R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[B]使通式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之中間體化合物： 其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在肼等同物、特別是肼單水合物的存在下反應，藉此分別得到通式(V-A)、(V-B)及(V-C)之化合物， 使其在通式(VI)之1,3二羰基化合物存在下反應， 其中R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[C]使通式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之中間體化合物： 其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在肼等同物、特別是肼單水合物的存在下反應，藉此分別得到通式(V-A)、(V-B)及(V-C)之化合物， 使其在通式(VII)之1,3二羰基化合物存在下反應， 其中R2 及R3 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，T1 代表甲氧基或乙氧基，藉此分別得到通式(I-D)、(I-E)及(I-F)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[D]使通式(VIII)之中間體化合物： 其中R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在合適的鹼存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應， 藉此得到通式(IX)之化合物， 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其b)在合適的布忍斯特酸或路易斯酸存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)中間體化合物反應，或c)在合適的鹼存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物反應，或d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與通式(II-A)、(IIB)或(II-C)之中間體化合物反應， 其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[E]使4,6-二氯嘧啶(III)， 與肼等同物、特別是肼單水合物反應，藉此得到通式(X)之化合物， 使其在通式(VI)之1,3二羰基化合物存在下反應， 其中R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，藉此得到通式(VII)化合物， 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其b)在合適的布忍斯特酸存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物反應，或c)在合適的鹼存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物反應，或d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與通式(II-A)、(IIB)或(II-C)之中間體化合物反應， 其中R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[F]使通式(IX)之化合物， 其中R2 、R3 及R4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其b)在合適的布忍斯特酸或合適的鹼存在下與通式(X)之中間體化合物反應，或c)在合適的鹼存在下與通式(X)之中間體化合物反應，或 d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與通式(X)之中間體化合物反應， 其中R5 及R7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及藉此得到通式(XI)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 及R7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其在合適的鹼及在合適的鈀催化劑存在下與通式(XII)之化合物反應， 其中R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及X 為氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯(triflate)，藉此得到通式(I-A)之化合物， 其中R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物。
式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)及(I-F)之化合物形成根據本發明之式(I)化合物子集。
式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(III)、(V)、(VI)、(VII)及(VIII)之化合物為市面上可得者，其已知於文獻中或可由文獻中已知的方法類似地製備。
所述製備方法可藉由以下合成流程(流程1至3)以例示方式說明：
[a)：NaI,DIPEA,DMF,80℃；b)：DBU,NMP,190℃]。
[a)：Cs2 CO3 ,DMF,r.t.；b)：Pd2 (dba)3 ,4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos),NaOPh,二烷，80℃]。
a)：Pd2 (dba)3 ,Xantphos,NaOPh，二烷，80℃；b)：PdCl(C3 H5 )dppb,KOAc,DMAc,150℃。
用於製備本發明化合物的額外製備方法可藉由以下合成流程(流程8至13)以例示方式說明：
a)：THF,0℃至室溫；b)：MgSO4 ，醋酸正丁酯AcOH,0℃至110℃；c)：[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯，KOH,MeCN/H2 O,-20℃；d)：NaOH,THF,MeOH,H2 O,室溫；e)：疊氮磷酸二苯酯，NEt3 ,t-BuOH，甲苯，室溫至80℃；f)：TFA,CH2 Cl2 ,rt.3
a)：甲基胺水溶液，SiO2 ；b)：二氟醋酸酐，NEt3 ,MTBE,0℃至室溫；c)：肼單水合物，MeOH,-20℃至室溫；d)：4,6-二氯嘧啶，Cs2 CO3 ,DMF
a)：二甲氧基乙烷氯化鎳(II)加成物，4,4’-二-三級丁基-2,2’-二吡啶，Ir(F2 (CF3)ppy]2 (dtbbpy)PF6 ，參(三甲基)矽烷，LiOH，二甲氧基乙烷，二個34W藍色LEDs。
a)：NaOAc,DMSO,rt；b)L：肼單水合物，EtOH,rt；c)：(6-氯嘧啶-4-基)肼，EtOH，回流；d)：K2 CO3 ,MeOH,0℃；e)：Cs2 CO3 ,MeI,DMF,rt。
a)：Cs2 CO3 ,DMF,rt；b)：Pd(dba)2 ,XantPhos,NaOPh,85℃；c)：TMSCF3 ,TBAF*H2 O,THF/甲苯，-20℃至室溫。
本發明係涵蓋製備通式(I)的本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述的步驟。
如下所述流程及過程係說明本發明之通式(I)化合物的合成途徑且並非意欲限制。熟習該項技術者清楚得知流程1、2、3及4所例示的轉換順序可以多種方式修飾，這些流程中所例示的轉化順序因而不意欲為限制。此外，取代基R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、RA 、T1 、Q及X相互轉換可在例示轉換之前及/或之後達成。這些修飾作用可為例如導入保護基團、保護基團裂解、官能基團之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習該項技術者已知的其他反應。這些轉換作用包括導入使取代激進一步相互轉換之官能性者。適當的保護基團及其導入予列解為熟習該項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts inProtective Groups in Organic Synthesis ,3rd edition,Wiley 1999)。特定實施例係在後續章節中敘述。
用於方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)及(II-A)、(II-B)或(II-C)+(IX)→(I-A)、(I-B)或(I-C)中合適的鹼，當使用方法a)或c)時，係為習用的無機或有機鹼，這些較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，若適當時添加鹼金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬烷氧化物，例如甲氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鈉或乙氧化鉀或三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀，鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀，醯胺類，例如胺基鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰或雙(三甲基矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰，或有機胺類，例如三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基六氫吡啶、N,N -二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N -二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO® )。較佳者為使用N,N -二異丙基乙胺。
用於方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)及(II-A)、(II-B)或(II-C)+(IX)→(I-A)、(I-B)或(I-C)之合適布忍斯特酸，當使用 方法b)時，為鹽酸、氫溴酸、於二烷之鹽酸、醋酸、三氟醋酸、二氟醋酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲烷磺酸、過氯酸、硫酸、磷酸。較佳者為鹽酸。用於此方法步驟之合適的路易斯酸為氯化錫。
用於方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)及(II-A)、(II-B)或(II-C)+(IX)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及(IX)+(X)→(XI)之合適的鹼，當使用方法d)及用於方法步驟(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)+(V)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及用於方法步驟(VIII)+(III)→(IX)時，舉例而言，為鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽，例如磷酸鉀，鹼金屬烷氧化物，例如三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀及甲氧化鈉，鹼金屬苯氧化物，例如苯氧化鈉，醯胺類，例如胺基鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉或雙(三甲基矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰，或有機胺類，例如1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；較佳者為苯氧化鈉、碳酸銫、碳酸鉀、三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀或雙(三甲基矽基)醯胺鋰。
用於方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)及(IX)+(X)→(XI)之合適惰性溶劑，舉例而言，當使用方式a)、b)、c)時，為芳族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基乙基)醚、四氫呋喃或1,4-二烷或雙極性惰性溶劑，例如乙腈、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N' -二甲基丙烯脲(DMPU)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或吡啶。可能使用所提及溶劑之混合物，選擇地亦於與水之混合物。較佳者為a)中使用二甲基甲醯胺，b)中使用N -甲基吡咯啶酮。
用於方法步驟之(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之合適惰性溶劑，當使用方法d)及用於方法步驟(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)+(V)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及用於方法步驟(IX)+(X)→(XI)、(XI)+(XII)→(I-A)及(VIII)+(III)→(IX)時，舉例而言，為醚類，1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚， 醇類，例如三級丁醇或戊醇，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈，或所提及溶劑之混合物；較佳者為二甲基甲醯胺、三級丁醇、1,4-二烷或甲苯。
用於方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之合適鈀催化劑，當使用方法d)及用於方法步驟(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)+(V)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及用於方法步驟(VIII)+(III)→(IX)、(IX)+(X)→(XI)及(XI)+(XII)→(I-A)時，舉例而言，為活性碳上之鈀、醋酸鈀(II)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基-膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及對應之二氯甲烷錯合物，其選擇地與額外磷烷配位體合併，例如1,4-雙(二苯基膦基)丁烷-氯化鈀(II)(Pd(dppb)Cl2 )、二氯[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(II)(Pd(dppp)Cl2 )、[1,1' -雙(二苯基-膦基)二茂鐵]二氯鈀(Pd(dppf)Cl2 、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基(BINAP)、(2-聯苯基)二-三級丁基膦、二環己基[2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)聯苯-2-基]磷烷(XPhos)、雙(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(xanthene)(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos))[參見例如Hassan J.et al.,Chem.Rev .2002, 102 ,1359-1469]、2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(BrettPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2' ,6' -二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-(二-t-丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(RockPhos)及2-二-三級丁基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯(三級丁基XPhos)。此外，亦可能使用適當的前催化劑(precatalysts)，例如氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -tri異丙基-1,1' -聯苯基][2-(2-胺基乙基)-苯基]鈀(II)(BrettPhos前催化劑)[參見例如S.L.Buchwald et al.,Chem.Sci. 2013 ,4 ,916]，其選擇地與額外磷烷配位體合併，例如2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(BrettPhos)；較佳者為雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)合併4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)及氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯基][2-(2-胺基乙基)苯基]-鈀(II)(BrettPhos前催化劑)或氯-[2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙 基-1,1' -聯苯基][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos前催化劑)及2-(二環己基膦)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6' -三異丙基-1,1' -聯苯(BrettPhos)之混合物。
方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+(III)→(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)及(IX)+(X)→(XI)當使用方式a)時通常係在由-10℃至+220℃之溫度範圍，較佳地於a)中由+60℃至+100℃於大氣壓力下進行；於b)及c)中由+60℃至+220℃；於d)中由+10℃至+150℃進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴(bar))下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
方法步驟(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)+(V)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及方法步驟(VIII)+(III)→(IX)通常係在由-10℃至+220℃之溫度範圍，較佳地在a)中由+60℃至+150℃進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
方法步驟(XI)+(XII)→(I-A)通常係在由-20℃至+250℃之溫度範圍，較佳地在a)中由+80℃至+150℃進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
用於方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+肼或肼等同物→(V-A)、(V-B)或(V-C)及(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)+肼或肼等同物→(V-A)、(V-B)或(V-C)及(III)+肼或肼等同物→(X)之合適惰性溶劑為醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，醇類，例如三級丁醇或戊醇，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈，或所提及溶劑之混合物；較佳者為二甲基甲醯胺、三級丁醇、1,4-二烷或甲苯。
方法步驟(II-A)、(II-B)或(II-C)+肼或肼等同物→(V-A)、(V-B)或(V-C)及(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)+肼或肼等同物→(V-A)、(V-B)或(V-C)及(III)+肼或肼等同物→(X)通常係在由-20℃至+250℃之溫度範圍，較佳地由+50℃至+120℃在大氣壓力下進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
用於方法步驟(V-A)、(V-B)或(V-C)+(VII)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及(V-A)、(V-B)或(V-C)+(VI)→(I-D)、(I-E)或(I-F)及(X)+(VI)→(IX)之合適惰性溶劑，舉例而言，為1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，醇類，例如三級丁醇或戊醇，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈，或所提及溶劑之混合物；較佳者為乙醇。
方法步驟(V-A)、(V-B)或(V-C)+(VI)→(I-A)、(I-B)或(I-C)及(V-A)、(V-B)或(V-C)+(VI)→(I-D)、(I-E)或(I-F)及(X)+(VI)→(IX)通常係在由-20℃至+250℃之溫度範圍，較佳地由+50℃至+120℃於大氣壓力下進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
式(II-A)及(II-B)之化合物由文獻中已知或可製備自藉由將式(XIII)之化合物， 其中R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及其中R9 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及T2 代表氯、甲氧基、乙氧基或苯氧基，在合適的鹼存在下與通式(XIV)之化合物反應， 藉此得到通式(XV)之化合物， 其中R6 及R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其[G]與肼等同物、特別是肼單水合物反應，藉此得到通式(II-A1)之化合物， 其中R6 及R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，或[H]在合適的鹼存在下與硫酸二甲酯反應，藉此得到通式(XVI)之化合物， 其中R6 及R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著使其與肼等同物、特別式肼單水合物反應，藉此得到通式(II-A1)之化合物， 其中R6 及R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著使其與通式(XVII)之化合物反應， 其中R3 及R37 為甲基或較佳地與其等連接的原子一起形成苯基環， 藉此得到通式(XVIII-1)之化合物， 其中R5 及R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及R36 及R37 為甲基或較佳地與其等連接的原子一起形成苯基環，接著使其在合適的鹼存在下與通式(XIX)之化合物反應， 其中R7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及X 代表合適的離去基團，特別是氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，藉此得到通式(XX-1)之化合物， 其中R5 、R6 及R6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及R36 及R37 為甲基或較佳地與其等連接的原子一起形成苯基環，使其與肼等同物、特別是肼單水合物反應。
在方法步驟(XV)+肼或肼等同物→(II-A1)及(XVI)+肼或肼等同物→(II-A1)對應之互變異構物(II-B1) 其中若是R6 為R9 及R5 為R8 亦如熟習該項技術者會預期形成，則R9 及R8 係如上定義的通式(I)化合物所定義者。因此，分別為(XVIII-2)及(XX-2)之(XX-1)及(XVIII-1)之互變異構物亦於下列方法步驟中形成。
其中若是R6 為R9 及R5 為R8 ，則R9 及R8 係如上定義的通式(I)化合物所定義者， 所述方法係以例示方式藉由以下流程(流程4-6)說明：
[a)：LiHMDS,THF,r.t.；b)：肼單水合物，EtOH，回流；c)：NaI,DIPEA,DMF,80℃；d)：DBU,NMP,190℃]。
[a)：硫酸二甲酯，二烷/水，NaHCO3 ，回流b)：肼單水合物，2-丙醇，回流]。
[a)：AcOH，回流；b)：MeI,K2 CO3 ,DMF,r.t.c)：肼單水合物，EtOH,80℃]。
式(II-C)之化合物由文獻中已知或可製備自藉由將式(XXI)之化合物， 其中R11 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在合適的鹼存在下及在合適的銅鹽下與通式(XXII)之化合物反應， 其中R12 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及T3 及T4 係定義為甲基或其等與其等連接的原子一起形成四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷環，藉此得到通式(XXIII)之化合物， 其中R11 、R12 及R13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，其接著在鐵及鹽酸、氫/鈀、鐵及氯化銨、氫/二氧化鉑或醋酸/鋅之存在下被氫化。
式(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XIX)、(XXI)及(XXII)之化合物由文獻中已知或可自文獻中已知之方法類似地製備。
所述的方法係以例示方式藉由以下流程(流程7)說明：
[a)：Cu(OAc)2 ，吡啶，DCM，分子篩，r.t.；b)：Fe,HCl,MeOH，回流].
起始物質為市面上可得或可根據自如可為熟習該項技術者所瞭解的公用領域可得之程序所製備。特定實施例係於實驗部分中說明。
用於步驟方法(XIII)+(XIV)→(XV)之惰性溶劑，舉例而言，為芳族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基乙基)醚、四氫呋喃或1,4-二烷。也可能使用所提及溶劑之混合物，選擇地亦於與水之混合物。較佳者為e)中使用四氫呋喃，b)中使用乙醇。
用於方法步驟(XIII)+(XIV)→(XV)之合適鹼，舉例而言，為鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽，例如磷酸鉀，鹼金屬烷氧化物，例如三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀及甲氧化鈉，鹼金屬苯氧化物，例如苯氧化鈉，醯胺類，例如胺基鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉或雙(三甲基矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰，或有機胺類，例如1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；較佳者為雙(三甲基矽基)醯胺鋰。
方法(XIII)+(XIV)→(XV)通常係在由-80℃至+220℃、較佳地在a)中由0℃至+60℃之溫度範圍進行。
用於方法步驟(XV)+肼或肼等同物→(II-A1)、(XVI)+肼或肼等同物→(II-A1)及(XX)+肼或肼等同物→(II-A)之合適惰性溶劑為例如1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，醇類，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、三級丁醇或戊醇，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈，或所提及溶劑之混合物；較佳者為乙醇及2-丙醇。
方法步驟(XV)+肼或肼等同物→(II-A1)、(XVI)+肼或肼等同物→(II-A1)及(XX-1)+肼或肼等同物→(II-A)通常係在由-20℃至溶劑各別沸點、較佳地由+50℃至+120℃之溫度範圍內於大氣壓力下進行。然而，也可能使反應 在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
用於方法步驟(XV)→(XVI)之合適惰性溶劑為芳族烴類，例如苯、甲苯或二甲苯，醚類，例如二乙醚、二異丙醚、甲基三級丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷、雙-(2-甲氧基乙基)醚、四氫呋喃或1,4-二烷或雙極性惰性溶劑，例如乙腈、N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、N,N -二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N' -二甲基丙烯脲(DMPU)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或吡啶。也可能使用所提及溶劑之混合物，選擇地亦於與水之混合物。較佳者為使用1,4-二烷或1,4-二烷與水之混合物。
用於方法步驟(XV)→(XVI)之合適鹼，舉例而言，為鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、酸氫鈣或碳酸銫，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽，例如磷酸鉀，鹼金屬烷氧化物，例如三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀及甲氧化鈉，鹼金屬苯氧化物，例如苯氧化鈉，醯胺類，例如胺基鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉或雙(三甲基矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰，或有機胺類，例如1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；較佳者為碳酸氫鈉。
方法步驟(XV)→(XVI)通常係在由-20℃至溶劑的各別沸點、較佳地由+50℃至溶劑的各別沸點之溫度範圍內於大氣壓力下進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
用於方法步驟(II-A1)+(XVII)→(XVIII)之合適惰性溶劑為酸，如醋酸，醚類，例如1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，醇類，例如三級丁醇或戊醇，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈，或所提及溶劑之混合物；較佳者為醋酸。
方法步驟(II-A1)+(XVII)→(XVIII-1)通常係在由-20℃至溶劑各別沸點、 較佳地由+50℃至+150℃之溫度範圍內於大氣壓力下進行。然而，也可能使反應在減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行，可視情況有利地使反應在微波照射下進行。
用於方法步驟(XVIII-1)+(XIX)→(XX-1)之合適惰性溶劑，舉例而言，為鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯，醚類，例如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑，例如丙酮、甲基乙酮、醋酸乙酯、乙腈、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、N,N' -二甲基丙烯脲(DMPU)、N -甲基吡咯啶酮(NMP)或吡啶。也可能使用所提及溶劑之混合物，較佳者為使用二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。
用於方法步驟(XVIII-1)+(XIX)→(XX-1)之合適鹼為習用無機或有機鹼，這些較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，若適當時添加鹼金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬烷氧化物，例如甲氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鈉或乙氧化鉀或三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀，鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀，醯胺類，例如胺基鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰或雙(三甲基矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰，或有機胺類，例如三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基六氫吡啶、N,N -二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N -二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO® )。較佳者為使用碳酸鉀、碳酸銫或甲氧化鈉。
反應通常係在由0℃至+120℃，較佳地由+20℃至+80℃之溫度範圍，若適當時係於微波中進行。此反應可在大氣、減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行。
用於方法步驟(XXI)+(XXII)→(XXIII)之合適惰性溶劑為醚類，例如二乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，鹵化烴類，例如二 氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑，例如丙酮、醋酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亞碸、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、N,N' -二甲基丙烯脲(DMPU)或N -甲基吡咯啶酮(NMP)。也可能使用所提及溶劑之混合物，較佳者為使用二氯甲烷。
用於方法步驟(XXI)+(XXII)→(XXIII)之合適鹼為為習用無機或有機鹼，這些較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，若適當時添加鹼金屬碘化物，例如碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬烷氧化物，例如甲氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鈉或乙氧化鉀或三級丁氧化鈉或三級丁氧化鉀，鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀，醯胺類，例如胺基鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鋰或雙(三甲基矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰，或有機胺類，例如三乙胺、N -甲基嗎啉、N -甲基六氫吡啶、N,N -二異丙基乙胺、吡啶、4-(N,N -二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO® )。較佳者為使用吡啶。
用於方法步驟(XXI)+(XXII)→(XXIII)之合適銅鹽類為醋酸銅(II)、氧化銅(I)/氧、碘化銅(I)/氧、鐵及鈀、雙(三氟甲烷磺酸)銅(II)。較佳者為使用醋酸銅。
反應通常係在由0℃至溶劑的各別沸點，較佳地由+20℃至+80℃之溫度範圍，若適當時係於微波中進行。此反應可在大氣、減低或升高壓力(例如由0.5至5巴)下進行。
用於方法步驟(XXIII)→(II-C)之合適惰性溶劑為例如1,4-二烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、二-正丁基醚、乙二醇二甲醚或二伸乙甘醇二甲基醚，醇類，例如三級丁醇或戊醇，或其他溶劑，例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、甲苯或乙腈，或所提及溶劑之混合物；較佳者為醋酸。
反應通常係在由0℃至溶劑的各別沸點，較佳地由+20℃至+100℃之溫度範圍，若適當時係於微波中進行。此反應可在大氣、減低或升高壓力(例 如由0.5至5巴)下進行。
根據本發明的其他化合物亦可選擇地藉由轉換個別取代基的官能基團、特別是那些列於R1 下者、以藉由上述方法所得到的式(I)化合物起始而製備。這些轉化作用係以熟習該項技術者已知的習用方法進行，且包括反應，舉例而言，例如親核性及親電子性取代、氧化、還原、氫化、過渡金屬-催化的偶合反應、消去作用、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、羧醯胺形成作用、以及暫時保護基團之導入及移除。
本發明之通式(I)化合物可如本文所述藉由熟習該項技術者已知的任何方法轉換為任何鹽、較佳為醫藥上可接受之鹽類。類似地，本發明之通式(I)化合物的任何鹽可藉由熟習該項技術者已知的任何方法轉換為游離化合物。
本發明之通式(I)化合物係證實不可能被預測之有用的藥學作用譜，本發明之化合物已令人意外地被發現由於其等Npt2a抑制潛力係有效降低血漿磷酸鹽含量及增加尿液Pi排泄。此外，本發明之化合物已令人意外地被發現有效抑制血管鈣化且藉由抑制Npt2a顯著降低FGF-23及副甲狀腺激素含量。因此，該等化合物可能用於治療或預防或疾病，較佳地於人類及動物中之軟組織鈣化病症。
本發明之化合物可用於預防及/或治療與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化 症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。此方法包含將一有效治療該病症的量之本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽類、異構物、多形體、代謝物、水合物、溶劑合物或酯類投予至需要其之哺乳動物包括人類。
本發明亦提供用於治療與下列相關之疾病及/或病況之方法：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
這些病症已於人類中充分定特徵，但亦於其他哺乳動物中存在類似的病原學，且可藉由投予本發明的醫藥組成物而治療。
用於本文中「治療(treating)」或「治療(treatment)」名詞係依常規使用，例如一個體之管理或照護，其目的為對抗、減輕、降低、減緩、改善疾病或病症之病況，例如軟組織鈣化、如慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化及任何相關的病況。
根據其他的方面，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物，用於治療及/或預防疾病。
根據其他的具體實施例，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物，用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟 疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
根據本發明之化合物的醫藥活性可藉由其等作為Npt2a抑制劑之活性而說明。
根據其他的方面，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物之用途，其用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
根據其他的方面，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類) 或其等之混合物之用途，其用於治療及/或預防疾病、特別是與下列相關之疾病及/或病況之方法中：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
根據其他的方面，本發明涵蓋如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物之用途，其用於製備醫藥組成物、較佳地藥物，其用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
根據其他的方面，本發明涵蓋一種治療及/或預防疾病之方法，其係於與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性 腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化，該方法係使用有效量之如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物。
根據其他的方面，本發明涵蓋醫藥組成物，特別是藥物，其包含如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物，以及一或多種賦形劑，特別是一或多種醫藥上可接受之賦形劑。可使用製備呈適當劑型之這類醫藥組成物之習知程序。
本發明進一步涵蓋醫藥組成物，特別是藥物，其包含至少一種根據本發明之化合物，習用地與一或多種醫藥上合適的賦形劑，以及其等用於上述目的之用途。
如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物係合適用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝 血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦合適用於治療及/或預防慢性腎臟疾病(CKD)。如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦合適用於治療及/或預防軟組織鈣化病症。如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦合適用於治療及/或預防慢性腎臟疾病相關之鈣化病症及非慢性腎臟疾病相關之鈣化病症。
如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物係合適用於治療及/或預防心血管或腎病症，特別是與下列相關的疾病及/或病症：高磷酸鹽血症、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、特別是慢性腎臟疾病相關之鈣化及非慢性腎臟疾病相關之鈣化、以及慢性腎疾病。
在本發明之意義中，腎功能不全包含腎功能不全之急性及慢性表現，以及在其之下或相關的腎病症，例如糖尿病或非糖尿病腎病變、高血壓腎病變、缺血性腎病症，腎臟灌流不足，透析低血壓，阻塞性尿路病變(obstructive uropathy)，腎狹窄，腎絲球病變(glomerulopathies)，腎絲球腎炎(glomerulonephritis)(例如，舉例而言，原發性腎絲球腎炎；微小病變腎絲球腎炎(類脂性腎病(lipoidnephrosis))；膜狀腎絲球腎炎，局灶節段性腎絲球硬化症(FSGS)；膜增生性腎絲球腎炎；新月型腎絲球腎炎；系膜增生性腎絲球腎炎(mesangioproliferative glomerulonephritis)(IgA腎炎，柏格氏病(Berger's disease))；感染後腎絲球腎炎；繼發性腎絲球腎炎(secondary glomerulonephritides)：糖尿病，紅斑性狼瘡，類澱粉變性症(amyloidosis)， 古巴士德氏症候群(Goodpasture syndrome)，華格納氏肉芽病(Wegener granulomatosis)，過敏性紫斑症(Henoch-Schönlein purpura)，顯微多血管炎(microscopic polyangiitis)，急性腎絲球腎炎，腎盂腎炎(pyelonephritis)(舉例而言，因尿石症，良性前列腺增生症，糖尿病，畸形，止痛藥濫用，克隆氏病(Crohn's disease)所致)，腎絲球硬化，腎臟動脈壞死(arteriolonecrose)，腎小管間質性疾病，腎病變病症，例如原發性及先天性或後天性腎病症，Alport症候群，腎炎，免疫性腎臟病症，例如腎臟移植排斥及免疫複合體誘發的腎病症，毒性物質所誘發之腎病變，對比劑所誘發之腎病變，糖尿病及非糖尿病腎病變，腎囊腫，腎硬化，高血壓性腎硬化及腎病症候群，其可，例如藉由異常降低的肌酸酐及/或水排泄、異常升高的尿素、氮、鉀及/或肌酸酐之血液濃度、改變活性之腎臟酵素(例如麩胺醯合成酶)、改變的尿液滲透性或尿液體積、升高的微白蛋白尿(microalbuminuria)、巨白蛋白尿(macroalbuminuria)、腎絲球及小動脈上的損傷、腎小管擴張、高磷酸鹽血症及/或透析需求而經診斷地定特性。本發明亦包含根據本發明的化合物之用途，其係用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症，舉例而言，肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鈣血症，低鈉血症)及骨與碳水化合物代謝之紊亂。
如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦可用於治療及/或預防腎功能不全之後遺症，舉例而言，肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鈣血症，低鈉血症)及骨與碳水化合物代謝之紊亂。
如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦可用於治療及/或預防代謝症候群，高血壓，頑固性高血壓，急性及慢性心臟衰竭，冠狀動脈心臟病，穩定及不穩定心絞痛，周邊及心臟血管病症，用於治療及/或血栓性病症及局部缺血，例如心肌缺血，心肌梗塞，中風，心臟肥大，暫時性及腦缺血發作，子癲前症，發炎性心血管病症，冠狀動脈及周邊動 脈之痙攣、水腫形成，例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭所致的水腫，周邊循環紊亂，再灌注損傷，動脈及靜脈血栓，心功能不全，內皮功能異常，以預防再狹窄(例如在血栓溶解治療、經皮腔內血管形成術(PTA)、腔內冠狀動脈血管形成術(PTCA)、心臟移植及旁路術之後)，及微-及大血管損傷(血管炎)，增加含量的纖維蛋白原及低密度脂蛋白(LDL)及增加濃度之纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1(PAI-1)，以及用於治療及/或預防勃起障礙及女性性功能障礙。
如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦可用於治療及/或預防肺動脈高壓(PAH)及肺高壓(PH)的其他形式，包括左心臟疾病，血栓形成(CTEPH)，類肉瘤病，COPD或肺纖維化相關之肺高壓，慢性阻塞性肺病(COPD)。
由於其等活性及選擇性型態，如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物被認為特別合適用於治療及/或預防子癲前症，周邊動脈疾病(PAD)及冠狀微血管功能障礙(CMD)，雷諾氏症候群(Raynaud’s syndrome)，痛經，青光眼，糖尿病視網膜病變，增生性玻璃體視網膜病變及結締組織的病症(舉例而言，sarcoidosisdiabetic、發炎性或高血壓腎病變、纖維化病症、心臟功能不全、心絞痛、高血壓、缺血、血管病症，血栓栓塞病症，勃起障礙，失智症及阿茲海默氏症(Alzheimer)。
如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物係特別合適用於改善認知損傷之後知覺、注意力、學習或記憶，如那些特別發生於例如情況/疾病/症候群有關者，例如輕度認知損傷、年齡相關的學習及記憶損傷、年齡相關的記憶喪失、血管型失智症、顱腦外傷、中風、中風後發生的失智症(中風後失智症)、創傷後顱腦外傷、全身注意力集中損傷、孩童中具有學習及記憶問題之注意力集中損傷。
此外，如上所述之通式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、水合 物、溶劑合物及鹽類(特別是醫藥上可接受的鹽類)或其等之混合物亦合適用於控制腦部血流，且因而代表用於控制偏頭痛之有效藥劑。其等亦可合適用於預防及控制腦梗塞(腦中風)之後遺症，例如中風、腦缺血及顱腦外傷。根據本發明之化合物可同樣地用於控制疼痛及耳鳴之狀態。
本發明進一步提供一種用於治療及/或預防病症之方法，特別是上述提及之病症，其使用有效量之至少一種根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物可能具有全身及/或局部活性。為此目的，其等可以合適的方式投予，舉例而言，例如經由口部、非經腸胃、肺部、鼻部、舌下、舌部、頰部、直腸、陰道、皮膚、經皮、經結膜、經耳途徑或作為植入物或支架。
對於這些投藥途徑，根據本發明之化合物可能以合適投藥形式被投予。
對於經口投藥，可能將根據本發明之化合物調配為此技藝中將本發明之化合物快速及/或以改良方式遞送之已知的劑型，舉例而言，例如錠劑(未塗覆或經塗覆的錠劑，例如以腸衣或控制釋放塗層，其延遲溶解或不可溶)、口服崩解的錠劑、薄膜/薄片、薄膜/冷凍乾燥物、膠囊(例如硬式或軟式明膠膠囊)、糖塗覆的錠劑、顆粒、丸劑、粉末、乳劑、懸浮劑、氣溶膠或溶液。可能將呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之根據本發明之化合物併入該劑型中。
非經腸胃投藥可在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心內、脊椎內或腰內(intralumbal))或在包括吸收(例如肌內、皮下、皮內或腹膜內)。合適用於非經腸胃投藥之形式特別為呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末形式之用於注射及輸注的製劑。
合適用於投藥路徑之實施例為用於吸入之醫藥形式[特別是粉末吸入劑，噴霧器]、鼻用滴劑、鼻用溶液、鼻用噴劑；用於舌部、舌下或頰部投藥之錠劑/薄膜/薄片/膠囊；栓劑；眼部滴劑，眼部油膏，眼部洗液、眼部插入劑、耳部滴劑、耳部噴劑、耳部粉劑、耳部沖洗液、耳部棉塞、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、乳液、油膏、乳霜、經 皮醫療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉劑、植入物或支架。
根據本發明之化合物可併入於上述投藥形式中。此可以本身已知方式藉由與醫藥上合適之賦形劑混合來達成。此等賦形劑特別包括：填料與載劑(例如，纖維素、微晶纖維素(例如Avicel®)、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸鈣(例如Di-Cafos®))，油膏基質(例如，凡士林、石蠟、三酸甘油酯、蠟類、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性油膏、聚乙二醇)，栓劑基質(例如，聚乙二醇、可可脂、硬脂)，溶劑(例如，水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中鏈三酸甘油酯、脂肪油、液態聚乙二醇、石蠟)，界面活性劑、乳化劑、勻散劑或濕化劑(例如，十二烷基硫酸鈉)、卵磷脂、磷脂類、脂肪醇(例如，Lanette®)、山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如，Span®)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如，Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯類(例如，Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、甘油脂肪酸酯類、泊洛沙姆(poloxamer)(例如：Pluronic®))，緩衝劑、酸類與鹼類(例如，磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、碳酸銨、三羥基胺基甲烷(trometamol)、三乙醇胺)，等滲劑(例如，葡萄糖、氯化鈉)，吸附劑(例如，高度分散矽石)，黏度增加劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或結合劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素-鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如，Carbopol®)、藻酸鹽、明膠)，崩解劑(例如，改質澱粉、羧甲基纖維素-鈉、澱粉乙醇酸鈉(例如，Explotab®)、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素-鈉(例如，AcDiSol®))，流動調節劑、潤滑劑、助滑劑及釋模劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高度分散矽石(例如，Aerosil®))，塗覆材料(例如，糖、蟲膠)及用於快速或以修飾方式溶解的薄膜或擴散 膜之膜形成劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon®)、聚乙烯醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素醋酸酯、纖維素醋酸酯酞酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit®))，膠囊材料(例如，明膠、羥基丙基甲基纖維素)，合成性聚合物(例如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，Eudragit®)，聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon®)、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚環氧乙烷、聚乙二醇與其等共聚物與嵌段共聚物)，塑化劑(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、三乙醯基檸檬酸酯、酞酸二丁酯)，滲透增強劑，安定劑(舉例而言，抗氧化劑，例如，抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血基酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、氯化烷基二甲基苄基銨、醋酸氯己定(chlorhexidine acetate)、苯甲酸鈉)，著色劑(舉例而言，無機色素，例如，氧化鐵、二氧化鈦)，風味劑、甜味劑、調味劑與/或味道遮蔽劑。
此外，本發明關於一種醫藥組成物，其包含至少一種根據本發明之化合物，習用地一起與一或多種醫藥上合適的賦形劑，以及其根據本發明之用途。
根據另外一方面，本發明係涵蓋醫藥組合物，特別是藥物，其包含至少一種本發明通式(I)之化合物及至少一或多種其他活性成分，特別是用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生 素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
本發明之一具體實施例為醫藥組成物，其包含根據本發明之式(I)化合物、較佳地一起與至少一種惰性、醫藥上可接受的助劑，以及這些醫藥組成物用於如上所引述目的之用途。
特別地，本發明係涵蓋醫藥組合物，其包含：一或多種地一活性成分，特別是如上所定義之通式(I)之化合物，以及一或多種其他活性成分，特別是用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
本發明中「組合物」名詞係如熟習此項技術者所已知地使用，該組合物可能為固定組合物、非固定組合物或部件套組(kit-of-parts)。
本發明中「固定組合物」係如熟習此項技術者所已知地使用，且定義為一種組合物，舉例而言，其中第一活性成分(例如本發明通式(I)之化合物)、及其他活性成分係一起存在於一單位劑型中或於單一實體中。「固定組合物」之一實施例為一種醫藥組成物，其中第一活性成分及其他活性成分係 存在於用於同時投藥之混合物(例如於一調配物)中。「固定組合物」之另一實施例為醫藥組合物，其中第一活性成分及其他活性成分係存在於一單元內而未於混合物中。
本發明中非固定組合物或「部件套組」係如熟習此項技術者所已知地使用，且定義為一種組合物，其中第一活性成分及其他活性成分係存在於超過一個單元內。非固定組合物或部件套組之一實施例為一種組合物，其中第一活性成分及其他活性成分係存在於超過一個單元內。非固定組合物或部件套組之一個實施例為一種組合物，其中第一活性成分及其他活性成分為分開地存在。非固定組合物或部件套組之成分可能分開、連續、同時、並存或按時間先後順序交錯地投予。
本發明之化合物可以單一醫藥劑或與一或多種其他醫藥上之活性成分組合投予，其中該組合物不造成不可接受的負面作用。本發明亦涵蓋這類醫藥組合物，舉例而言，本發明之化合物可與相同適應症治療群組之已知藥劑組合，例如用於治療及/或預防與下列相關之疾病及/或病況之藥劑：高磷酸鹽血症、升高的FGF23血漿含量、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化。
本發明化合物可單獨使用或若需要時與其他活性成分組合。本發明進一步提供包含至少一種本發明的化合物及一或多種其他活性成分之藥物，特別是用於治療及/或預防上述病症。合適的活性成分組合物之較佳實施例 包括：有機硝酸鹽與NO供體，例如，硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及吸入性NO；抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)分解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)之抑制劑1、2及/或5，尤其是PDE 5抑制劑，例如昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生他非(desantafil)、阿伐那菲(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)、羅地那非(lodenafil)或PF-00489791；抗血栓劑，作為例子及較佳係來自下列之群組：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑與促纖維蛋白分解物質；降血壓活性成份，作為例子及較佳係來自下列之群組：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、NEP-抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、ρ-激酶抑制劑及利尿劑；抗心律不整劑，作為例子及較佳係來自下列之群組：鈉通道阻斷劑、β-受體阻斷劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑、If-通道阻斷劑、毛地黃屬(digitalis)、副交感神經阻斷藥(迷走神經阻斷劑(vagoliytics))、擬交感神經作用劑及其他抗心律不整劑，例腺苷、腺苷受體促效劑以及維那卡蘭(vernakalant)；正性肌力藥劑(positive-inotrop agents)，作為例子為強心苷(毛地黃(Dogoxin))、β-腎上腺素能及多巴胺能促效劑，例如異丙腎上腺素(isoprenalin)、腎上腺素、去甲腎上腺素(noradrenalin)、多巴胺或多保他命(dobutamin)；血管加壓素-受體-拮抗劑，作為例子及較佳係來自下列之群組：考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫札伐普坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ 676070或BAY 86-8050，以及敘述於WO 2010/105770、WO2011/104322及WO 2016/071212中之化合物； 改變脂質代謝之活性成分，作為例子及較佳係來自下列之群組：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑之群中，作為例子且較佳係為例如HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑；支氣管擴張劑，作為例子及較佳係來自下列之群組：β-腎上腺素能受體促效劑，例如，舉例而言及較佳為沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙喘寧(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、福莫特羅(formoterol)或沙美特羅(salmeterol)；或來自抗膽鹼劑之群組，例如，舉例而言及較佳為丙托溴銨(ipratropiumbromid)；抗發炎劑，舉例而言及較佳係來自糖皮質類固醇之群組，例如，舉例而言及較佳為潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍、氟羥潑尼松龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他美松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地縮松(budesonide)或氟地縮松(fluticasone)；以及非類固醇的抗發炎劑(NSAIDs)，舉例而言及較佳為乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)、伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)，5-胺基水楊酸衍生物，白三烯拮抗劑，TNF-α-抑制劑及化學激活素-受體拮抗劑，例如CCR1、2及5抑制劑；抑制訊號傳導級聯之藥劑，舉例而言且較佳為來自激酶抑制劑之群組，作為例子且較佳來自酪胺酸激酶抑制劑及/或絲胺酸/蘇胺酸抑制劑；抑制細胞外基質降解與修飾之化合物，舉例而言及較佳係來自基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之群阻，舉例而言及較佳為凝乳酶、基質裂解素(stromelysin)、膠原酶、明膠酶及蛋白聚醣酶(aggrecanases)(其中較佳來自MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11與MMP-13之群組)以及金屬彈性蛋白酶(MMP-12)及嗜中性球彈性蛋白酶(HNE)，例如西維來司他(sivelestat)或DX-890；阻斷血清素與其受體結合之化合物，舉例而言及較佳為5-HT2b 受體之拮抗劑； 有機硝酸鹽與NO供體，舉例而言及較佳為硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，以及吸入性NO；NO-非依賴性、但血色素-依賴性之可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，舉例而言及較佳為WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647及WO 2012/059549中所敘述之化合物；NO-非依賴性且血色素-非依賴性之可溶性鳥苷酸環化酶活化劑，舉例而言及較佳為WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510中所敘述之化合物；刺激cGMP合成之藥劑，例如sGC調節劑，舉例而言及較佳為利希奎特(riociguat)、西那奎特(cinaciguat)、維利奎特(vericiguat)或BAY 1101042；前列環素類似物，舉例而言及較佳為伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)或依前列醇(epoprostenol)；抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)之化合物，舉例而言及較佳為N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基-脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；與葡萄糖代謝相互作用之藥劑，舉例而言及較佳為胰島素、雙胍、噻唑啶二酮、磺醯基脲、阿卡波糖(acarbose)、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑；鈉利尿劑肽類，舉例而言及較佳為動脈利鈉肽(ANP)、利鈉肽B型(BNP,Nesiritid)、利鈉肽C型(CNP)或腎利尿素(urodilatin)；心肌肌球蛋白之活化劑，舉例而言及較佳為omecamtiv mecarbil(CK-1827452)；鈣-增敏劑，舉例而言及較佳為左西孟旦(levosimendan)；影響心臟能量代謝之藥劑，舉例而言及較佳為乙莫克舍(etomoxir)、二氯醋酸鹽(dichloracetate)、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)，全部或部分腺苷A1受體促效劑，例如GS-9667(先前已知為CVT-3619)、卡 帕諾生(capadenoson)、納雷德生(neladenoson)及BAY 1067197；影響心跳速率之藥劑，舉例而言及較佳為伊伐布雷定(ivabradin)；抗血栓劑係較佳地被理解為表示來自下列群組之化合物：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質；在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為阿斯匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、百無凝(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)或潘生丁(dipyridamole)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為希美加群(ximelagatran)、達比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(Clexane)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物係與因子Xa抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、瑞拉沙班(razaxaban)、雷塔沙班(letaxaban)、伊里巴沙班(eribaxaban)、磺達肝癸鈉(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、達里沙班(darexaban)(YM-150)、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為香豆素。
降血壓藥劑較佳被理解為表示來自下列群組之化合物：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、NEP-抑制劑、血管活性肽酶抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦物皮質酮 受體拮抗劑、ρ-激酶抑制劑及利尿劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫(diltiazem)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與α-1-受體阻斷劑組合投藥，舉例而言及較佳為哌唑嗪(prazosin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與β-受體阻斷劑組合投藥，舉例而言及較佳為普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、心得舒(alprenolol)、心得平(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、美平多爾(mepindolol)、卡瑞洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿大普爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與血管收縮素AII拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或愛普沙坦(embursatan)，或與雙重血管收縮素AII拮抗劑/腦啡肽酶(neprilysin)抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為LCZ696(纈沙坦/沙卡布曲(sacubitril))。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與ACE抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與內皮素拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或司他生坦(sitaxsentan)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與腎素抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為阿利吉崙(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與礦物性皮質素受體拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為安體舒通(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與環利尿劑組合投藥，舉例而言，托拉塞米(furosemide)、呋塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)及吡咯他尼(piretanide)，及與保鉀利尿劑例如阿米洛利(amiloride)及氨苯喋啶(triamterene)組合，與醛固酮拮抗劑組合，例如安體舒通(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)及依普利酮(eplerenone)，以及與噻嗪類利尿劑組合，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希伯胺(xipamide)及吲噠帕胺(indapamide)。
脂肪代謝調節劑較佳被理解為表示來自下列群組之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-CoA-還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑及脂蛋白拮抗劑(a)拮抗劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與CETP抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為達賽曲匹(dalcetrapib)、安那賽曲匹(anacetrapib)、托斯賽曲匹(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，舉例而言及較佳為D-甲狀腺素(thyroxine)、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與來自斯他汀 類的HMG-CoA-還原酶抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與角鯊烯合成抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為BMS-188494或TAK-475。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為阿伐麥布(avasimibe)、油甲芐胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與MTP抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與PPAR-γ激動劑組合投藥，舉例而言及較佳為吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，舉例而言及較佳為GW 501516或BAY 68-5042。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與脂肪酶抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為奧利司他(orlistat)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與聚合膽汁酸吸附劑組合投藥，舉例而言及較佳為消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維倫(colesolvam)、CholestaGel或考來替蜜(colestimide)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與膽汁酸再吸收抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與脂蛋白拮抗劑(a)拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為吉卡濱鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與脂蛋白拮抗劑(a)拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為吉卡濱鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與sGC調節劑組合投藥，舉例而言及較佳為利希奎特(riociguat)、西那奎特(cinaciguat)或維利奎特(vericiguat)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與影響葡萄糖代謝之藥劑組合投藥，舉例而言及較佳為胰島素、磺醯基脲、阿卡波糖(acarbose)、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與TGFβ拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為吡非尼酮(pirfenidone)或夫蘇木單抗(fresolimumab)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與CCR2拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為CCX-140。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與TNFα拮抗劑組合投藥，舉例而言及較佳為阿達木單抗(adalimumab)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與半乳糖凝集素-3(galectin-3)抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為GCS-100。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與Nrf-2抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為巴多索隆(bardoxolone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與BMP-7促效劑組合投藥，舉例而言及較佳為THR-184。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與NOX1/4抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為GKT-137831。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與影響為 升素D代血之藥物組合投藥，舉例而言及較佳為骨化三醇(calcitriol)、阿法鈣化醇(alfacalcidol)、度骨化醇(doxercalciferol)、馬沙骨化醇(maxacalcitol)、帕立骨化醇(paricalcitol)、膽鈣化醇(cholecalciferol)或帕拉骨化醇(paracalcitol)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與細胞生長抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為環磷醯胺。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與免疫抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為環孢素(ciclosporin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與磷酸鹽結合劑組合投藥，舉例而言及較佳為考來替藍(colestilan)及鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)、鑭及碳酸鑭。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與腎近曲小管鈉-磷酸鹽共轉運子組合投藥，舉例而言及較佳為菸鹼酸或菸鹼醯胺。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與擬鈣劑(calcimimetic)組合投藥，用於治療副甲狀腺功能亢進症。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與用於缺鐵治療的藥劑組合投藥，舉例而言及較佳為鐵產品。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與用於高尿酸血症(hyperurikaemia)治療的藥劑組合投藥，舉例而言及較佳為別嘌呤醇(allopurinol)或拉布立酶(rasburicase)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與用於貧血治療的醣蛋白激素組合投藥，舉例而言及較佳為紅血球生成素。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與用於免疫療法的生物劑組合投藥，舉例而言及較佳為阿巴西普(abatacept)、利妥昔單抗(rituximab)、依庫珠單抗(eculizumab)或貝利單抗(belimumab)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與用於治療心臟衰竭之血管加壓素拮抗劑(vaptanes群)組合投藥，舉例而言及較佳為托伐普坦(tolvaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、利希普坦(lixivaptan)、莫札伐 普坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)或瑞考伐普坦(relcovaptan)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與Jak抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為魯索替尼(ruxolitinib)、託法替尼(tofacitinib)、巴利替尼，(baricitinib)、CYT387、GSK2586184、來他替尼(lestaurtinib)、帕克替尼(pacritinib)(SB1518)或TG101348。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與用於治療微血栓(microthrombi)之前列腺環素類似物組合投藥。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與鹼療法組合投藥，舉例而言及較佳為碳酸氫鈉。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與mTOR抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為伊維莫司(everolimus)或雷帕黴素(rapamycin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與NHE3抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為AZD1722或坦帕諾(tenapanor)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與eNOS調節劑組合投藥，舉例而言及較佳為沙丙喋呤(sapropterin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之化合物係與CTGF抑制劑組合投藥，舉例而言及較佳為FG-3019。
在本發明之一個較佳具體實施例中，本發明之化合物係與一或多種選自下列的群組之其他藥劑組合投藥：降血壓活性化合物、抗發炎劑/免疫抑制劑、磷酸鹽結合劑、鈉-磷酸鹽共轉運子、NHE3抑制劑、抗心律不整劑、改變脂質代謝之藥劑及/或調節維生素D代謝之活性化合物。
根據評估用於治療與下列相關之疾病及/或病況之已知標準實驗技術：高磷酸鹽血症、慢性腎臟疾病(CKD)、慢性腎臟疾病相關之鈣化、非慢性腎臟疾病相關之鈣化、中層鈣化包括孟凱堡氏中膜鈣化性硬化(Moenckeberg‘s medial sclerosis)、動脈粥樣硬化、內膜鈣化、CKD相關的心臟肥大、CKD相關的腎臟病變、骨質疏鬆症、停經後骨質疏鬆症、第II型糖尿病、慢性腎臟疾病、老化、低磷酸鹽尿、副甲狀腺功能亢進症、維生素D病症、維 生素K缺乏、維生素K拮抗劑凝血劑、川崎氏病、ACDC(由於缺乏CD73所致之動脈鈣化)、GACI(嬰兒廣泛性動脈鈣化)、IBGC(特發性基底核鈣化)、PXE(彈性纖維偽黃瘤)、類風濕性關節炎、辛-梅二氏症候群(Singleton-Merten syndrome)、P-地中海型貧血、鈣化防禦症、異位性骨化症、未足月胎盤鈣化、子宮鈣化、鈣化子宮纖維瘤、特發性大腦基底核石灰化症、微鈣化及主動脈瓣膜鈣化，藉由標準毒性測試及藉由用於測定哺乳動物中如上所見定的病況之標準藥理分析，且藉由將這些結果與用於治療這些病況之已知活性成分或藥物比較，本發明之化合物的有效劑量用於治療各所欲適應症可容易被確定。在治療這些病況之一者將被投予的活性成分之量可根據這些考量如使用之特定化合物及劑量單位、投藥模式、治療時間、被治療的病患之年齡及性別以及被治療的病況之性質與程度而廣泛變化。
被投予的活性成份之總量通常將為每天約0.001mg/kg至約200mg/kg體重，及較佳地每天約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，及更佳地每天約0.01mg/kg至約20mg/kg體重之範圍。臨床上有用的給藥計畫將為每天給藥一至三次至每四週給藥一次之範圍。此外，「藥物假期」為可能的，其中病患不以藥物給藥一段特定時期，其對於藥理學作用及可容忍性之間的整體平衡為有利的。單位劑量可能含有約0.5mg至約1500mg之活性成分，且可每天投予一或多次或一天少於一次。經由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸胃注射)投予之平均每日劑量及輸注技術使用將較佳地為由0.01至200mg/kg之總體重。平均每日直腸劑量方案將較佳為由0.01至200mg/kg之總體重。平均每日陰道劑量方案將較佳為由0.01至200mg/kg之總體重。平均每日局部劑量方案將較佳為由0.01至200mg/kg，每天投予一至四次。經皮濃度將較佳為維持0.01至200mg/kg的每日劑量所需者。平均每日吸入劑量方案將較佳為由0.01至100mg/kg之總體重。平均每日口服劑量方案將較佳為由0.01至30mg/kg之總體重。
當然，對於每一病患而言，特定起始及持續劑量方案將根據如主治診斷醫師所確定之病況的性質及嚴重性、所使用特定化合物之活性、病患之 年齡及總體狀況、投予時間、投予途徑、藥物排泄速率、藥物組合及類似者而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組成物之所欲治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
儘管如此，仍可視情況有必要偏離上述量，亦即視體重、投藥途徑、個人對活性化合物之反應、製劑型態及當施用發生時投藥時間點或間隔而定。因此，在依些情況下，低於上述最低量可能已足夠，而在其他情況下，可能需超過上述上限量才足夠。若施用較大量時，宜在一天內將這些分成數個個別劑量投藥。
根據另一個具體實施例，根據本發明之式(I)化合物係一天口服投予一次或二次或三次。根據另一個具體實施例，根據本發明之式(I)化合物係一天口服投予一次或二次。根據另一個具體實施例，根據本發明之式(I)化合物係一天口服投予一次。用於口服投予，可使用快速釋放或修飾性釋放劑型。
 實驗章節
下述表1盡可能列出未在內文主體中解釋而用於此段落與實例章節之縮寫。其他縮寫則按具有通常知識者習慣有其自身意思。
其他於此未描述之縮寫則依具有通常知識者習慣之意思。
於本案中所描述之發明各種態樣係以下述實例例示，然其非意味以任何形式限制本發明。
此述實例測試實驗係作為說明本發明之用，而本發明不限於所提供之實例。
實驗章節-概要部分
未於實驗部分描述其合成之所有試劑係商業上可得亦或為已知化合物，或者可由具有通常知識者藉由已知方法自化合物形成。
依據本發明方法所產生的化合物與中間體可能需要純化。有機化合物純化為具有通常知識者所熟知，且可能有數種方式來純化相同的化合物。於某些情況下，可能不需要純化。於某些情況下，可藉由結晶來純化化合物。於某些情況下，可使用合適的溶劑攪拌出雜質。於某些情況下，可藉由層析法特別是驟沸塔層析法來純化化合物，其使用例如預裝填之矽膠匣如Biotage SNAP匣KP-Sil® 或KP-NH® 結合Biotage自動純化儀系統(SP4® 或Isolera Four® )以及溶析液，例如己烷/醋酸乙酯或DCM/甲醇之梯度。於某些情況下，化合物可以製備性HPLC純化，其使用例如配備二極體陣列偵檢器及/或線上電灑游離質譜儀的Waters自動純化儀，結合合適的預裝填逆向管柱與溶析液例如水與乙腈乙腈之梯度，溶析液可包含添加劑例如三氟醋酸、甲酸或氨水。
於某些情況下，如上述之純化方法可提供本發明在鹽類形式上具有足夠鹼或酸官能度的該些化合物，舉例而言，足夠鹼之本發明化合物的情況，例如三氟基醋酸鹽或甲酸鹽，或足夠酸之本發明化合物的情況，例如銨鹽。藉由具有通常知識者所知之各種方法，此類型鹽可分別轉換成其游離鹼或游離酸形式，或可作為鹽類用於後續生物檢測中。當理解的是經分離及於此述之本發明化合物的特定形式(例如鹽、游離鹼等)非僅為此形式之該化合物可用於生物檢測，以定性特定之生物活性。
NMR波峰形式以其在光譜中之呈現描述，並未考量可能較高的次序效應(order effects)。
所選化合物之1 H-NM數據以1 H-NMR峰列表(peaklists)形式列出。就各訊號波峰，提供ppm之δ值，接著於圓括弧中報導訊號強度。來自不同波峰的δ值-訊號強度對以逗號分隔。因此，峰列表藉由如下通用形式描述：δ1 (強度1 )，δ2 (強度2 )，.....，δi (強度i )，....，δn (強度n )。
於列印NMR光譜中敏銳的訊號強度與訊號高度(cm表示)相關。當與其他訊號相較，此數據可與訊號強度實際比例相關聯。在廣泛訊號的情況下，與光譜中所呈現最強的訊號相較，顯示超過一個波峰，或者是訊號中心連同其相對強度。1 H-NMR峰列表與典型1 H-NMR示值讀數(readout)相似，因而通常包含所有列在典型NMR判讀中的波峰。此外，與典型1 H-NMR輸出(printouts)相似，峰列表可顯示溶劑訊號、自標的化合物(亦即發明主旨)之立體異構物衍生的訊號、及/或雜質的波峰。立體異構物波峰、及/或雜質波峰與標的化合物波峰(例如：具有>90%純度)相較，通常顯示較低強度。該立體異構物及/或雜質就特定製程而言為特有的，因而基於"副產物指紋圖譜"，其波峰可有助於辨識我們製程的再現。以已知方法(MestReC、ACD模擬、或藉由使用經驗上的評估期望值)標的化合物波峰的專家可依所需分離標的化合物波峰，視情況使用其他強度過濾器。這類操作與典型1 H-NMR判讀中的波峰挑選相似。以峰列表形式之NMR數據報導的詳細描述可於刊物"專利申請案內NMR峰列表數據之引文(Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications)"找到(參見Research Disclosure Database Number 605005，2014，2014年8月1日，或http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures )。在波峰挑選程序中，如Research Disclosure Database Number 605005所述，參數"最小高度"可調整在介於1%與4%之間。視化學結構而定及/或視所測化合物濃度而定，其可合理的將參數"最小高度"設定<1%。
化學名稱的產生使用來自ACD/Labs ACD/Name軟體於某些情況下，使用商業上可得試劑之通常可接受名稱，取代ACD/Name產生的名稱。
採用微波輻射之反應可以視情況配備有機器人單元的Biotage Initator®微波爐進行。所報告之採用微波加熱的反應次數當理解為在達到所指定的 反應溫度之後的固定反應次數。依據本發明之方法所產生的化合物與中間體可能需要純化。有機化合物的純化乃具有通常知識者所熟知且可能有多種方式純化相同化合物。於某些情況下，可能必須不純化。於某些情況下，化合物可藉由結晶純化。於某些情況下，可使用合適的溶劑攪拌出雜質。於某些情況下，化合物可藉由層析法純化，特別是快速管柱層析法，使用例如來自Separtis之預裝填矽膠匣，例如Isolute® Flash矽膠或Isolute® Flash NH2矽膠結合Isolera自動純化儀(Biotage)與溶析液例如己烷/EE或二氯甲烷/甲醇之梯度。於某些情況下，化合物可藉由製備性HPLC純化，其使用例如配備有二極體陣列偵檢器及/或連線電灑游離質譜儀之Waters自動純化儀結合合適的預裝填逆向管柱與溶析液例如水與乙腈之梯度，其可包含添加劑例如三氟醋酸、甲酸或氨水。於某些情況下，上述純化方法可提供在鹽類形式上具有足夠鹼或酸官能度之本發明該些化合物，舉例而言，足夠鹼之本發明化合物的情況，例如三氟基醋酸鹽或甲酸鹽或足夠酸之本發明化合物的情況，例如銨鹽。藉由具有通常知識者所知之各種方法，此類型鹽可分別轉換成其游離鹼或游離酸形式，或可作為鹽類用於後續生物檢測中。當理解的是經分離及於此述之本發明化合物的特定形式(例如鹽、游離鹼等)非僅為此形式之該化合物可用於生物檢測，以定性特定之生物活性。
於以下實例中所報告的百分率產率係基於以最低莫耳量使用之起始成分。空氣與溼氣敏感之液體與溶液經由注射器或插管移轉，並經由橡膠隔墊導入反應容器中。商業級試劑與溶劑係經使用而未進一步純化。用語“於真空下濃縮”係指於約15mm汞柱最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度乃以未校正攝氏度(℃)報告。
為使此發明可更易理解，列舉以下實例。該些實例僅為例示之用，而非建構成發明範圍之任何形式限制。所有此述之任何公開刊物全部併入作為參考。
方法 製備性HPLC
於後續特定實驗敘述中所提供藉由製備性HPLC之純化方法係指以下條件(除非另外指明)：
方法1：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：2%氨水溶液，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 59%溶析液A，29%溶析液B，2-10min 59至29%溶析液A，29至59%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法2：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：2%甲酸水溶液，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 59%溶析液A，29%溶析液B，2-10min 59至29%溶析液A，29至59%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法3：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：於水中之2%水性甲酸，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 59%溶析液A，29%溶析液B，2-10min 59至29%溶析液A，29至59%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法4：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：於水中之2%水性甲酸，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400 nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 49%溶析液A，39%溶析液B，2-10min 49至19%溶析液A，39至69%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法5：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：於水中之2%水性甲酸，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 29%溶析液A，59%溶析液B，2-10min 29至0%溶析液A，59至88%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法6：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：2%氨水溶液，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 49%溶析液A，39%溶析液B，2-10min 49至39%溶析液A，39至49%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法7：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Phenomenex Kinetex C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：於水中之2%水性甲酸，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 69%溶析液A，19%溶析液B，2-10min 69至39%溶析液A，19至49%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法8：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：2%氨水溶液，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射； 梯度：0-2min 29%溶析液A，59%溶析液B，2-10min 29至0%溶析液A，59至88%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法17：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：2%氨水溶液，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 69%溶析液A，19%溶析液B，2-10min 69至19%溶析液A，19至69%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法18：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈，溶析液C：2%氨水溶液，溶析液D：乙腈/水80/20。流速：80ml/min，室溫，偵測波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2min 79%溶析液A，9%溶析液B，2-10min 79至49%溶析液A，9至39%溶析液B，10-12min 0%溶析液A，88%溶析液B，溶析液C與D於整個運轉時間各固定在6%。
方法19：
儀器：Knauer Azura，管柱：Chromatorex C18 10μm,125mm x 40mm；溶析液A：水，溶析液B：乙腈；流速：100ml/min；室溫，波長210nm，梯度：0-3min 20%溶析液B，3-21min 20%溶析液B至95%溶析液B，21-24min 95%溶析液B，24-25min 95%溶析液B至20%溶析液B，25-27.5min 20%溶析液B。
方法20：
儀器：Waters Prep LC/MS系統，管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm,250mm x 20mm；溶析液：乙醇；流速：15ml/min；溫度70C，波長220nm；梯度：0-15min 100%乙醇。
分析HPLC/LC/MS
於後續特定實驗敘述中所提供之LC-MS-數據係指以下條件(除非另外指明)：
方法9：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；溶析液A：1l水+0.25ml 99%ige甲酸，溶析液B：1l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A溫度：50℃；流速：0.40ml/min；UV-偵測：208-400nm。
方法10：
儀器：Thermo Scientific FT-MS；儀器UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱：Waters,HSST3,2.1 x 75mm,C18 1.8μm；溶析液A：1l水+0.01%甲酸；溶析液B：1l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；溫度：50℃；流速：0.90ml/min；UV-偵測：210nm/最佳積分路徑210-300nm。
方法11：
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm；溶析液A：1l水+0.25ml 99%甲酸，溶析液B：1l乙腈+0.25ml 99%ige甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A溫度：50℃；流速：1,20ml/min；UV-偵測：205-305nm。
方法12：
儀器MS：ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL；type HPLC：Agilent 1200SL；管柱：Agilent,POROSHELL 120,3 x 150mm,SB-C18 2.7μm；溶析液A：1l水+0.1% TFA；溶析液B：1l乙腈+0.1% TFA；梯度：0.0min 2% B→0.3min 2% B→5.0min 95% B→10.0min 95% B；溫度：40℃；流速：0.75ml/min；UV-偵測：210nm。
方法13：
儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50x2.1mm；溶析液A：水+0.1體積% TFA(99%)，溶析液B： 乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法14：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；溶析液A：1l水+0.25ml甲酸(99%)，溶析液B：1l乙腈+0.25ml甲酸(99%)；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A溫度：50℃；流速：0.35ml/min；UV-偵測：210-400nm。
方法16：
儀器：Waters Single Quad MS System；儀器Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μ 50 x 2.1mm；溶析液A：1l水+1.0mL(25%氨)/L，溶析液B：1l乙腈；梯度：0.0min 92% A→0.1min 92% A→1.8min 5% A→3.5min 5% A；溫度：50℃；流速：0.45mL/min；UV-偵測：210nm(208-400nm)。
方法21：
儀器：Waters Single Quad MS System；儀器Waters UPLC Acquity；管柱：Waters BEH C18 1.7μm 50 x 2.1mm；溶析液A：1l水+1.0mL(25%氨)/L，溶析液B：1l乙腈：梯度：0.0min 92% A→0.1min 92% A→1.8min 5% A→3.5min 5% A；溫度：50℃；流速：0.45mL/min；UV-偵測：210nm(208-400nm)。
GC-MS
於後續特定實驗敘述中所提之GC-MS-數據係指以下條件(除非另外指明)：
方法15：
儀器：Thermo Scientific DSQII,Thermo Scientific Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35MS,15m x 200μm x 0.33μm；氦固定流速：1.20ml/min；溫度：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(維持3.33min)。
合成中間體
中間體1
4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
於DMF(42mL)中的4,6-二氯嘧啶(10.0g,67.1mmol)與3,5-二甲基-1H-吡唑(6.45g,67.1mmol)溶液係以碳酸銫(21.9g,67.1mmol)處理。所產生的混合物於室溫下攪拌整晚。混合物倒入700mL水中，所產生的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出4.8g(產率34%)所需化合物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=209[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.016(0.62),2.218(16.00),2.654(13.00),6.259(2.71),7.886(2.77),8.891(2.48).
中間體2
2-(4-氟苯甲醯基)丁腈
於THF(100mL)中的丁腈(3.8mL,43mmol)溶液係於30℃下以雙(三甲矽)醯胺化鋰處理(1M於THF中；130mL,1.0M,130mmol)。之後逐滴加入4-氟苯甲酸乙酯(19ml,130mmol)。所產生的混合物攪拌1小時。加水以淬熄反應，並以MTBE萃取一次。水相以氯化氫水溶液酸化至pH 2並接著以二氯甲烷萃取三次。合併的有機相通過硫酸鈉洗出並在減壓下移除溶劑，以產出所需粗產物(8.31g，產率79%)，其用於下一步驟中而無需任何進一步純化。
LC-MS(方法9)：Rt =0.87min；MS(ESIneg)：m/z=190[M-H]-1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.008(7.45),1.026(16.00),1.045(8.04),1.069(1.74),1.088(3.54),1.106(1.75),1.164(0.61),1.182(1.20),1.199(0.61),1.783(0.97),1.801(1.56),1.818(1.97),1.837(2.21),1.855(1.41),1.920(0.42),1.939 (1.38),1.952(1.59),1.957(1.80),1.971(1.79),1.995(2.77),2.005(0.87),2.281(0.58),2.300(1.71),2.318(1.65),2.337(0.54),3.346(0.47),4.028(0.54),4.046(0.53),5.147(2.40),5.160(2.72),5.167(2.73),5.180(2.35),7.295(0.92),7.299(0.88),7.317(1.89),7.339(1.13),7.410(3.19),7.433(6.51),7.455(3.58),7.599(1.03),7.613(1.18),7.621(1.07),7.634(0.92),7.998(0.45),8.013(0.52),8.020(0.48),8.034(0.46),8.109(4.31),8.114(2.38),8.123(4.89),8.131(4.74),8.145(4.13),10.860(0.97).
中間體3
4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(80mL)中的2-(4-氟苯甲醯基)丁腈(6.50g,34.0mmol)溶液係以水合肼(1：1)(2.0ml,41mmol)處理。回流混合物3小時。在冷卻至室溫後，將混合物倒入碳酸氫鈉溶液(1M)。在減壓下移除乙醇，所產生的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出5.68g(81%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.62min；MS(ESIpos)：m/z=206[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.014(7.35),1.032(16.00),1.051(7.67),2.388(2.65),2.407(7.99),2.425(7.79),2.444(2.46),3.327(5.49),4.487(1.85),7.238(2.73),7.260(5.64),7.282(3.26),7.495(3.91),7.509(4.88),7.515(4.60),7.529(3.35),11.519(2.77).
中間體4
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
所需產物係以與所述用於4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶相同 方式獲得，始於4,6-二氯嘧啶(2.00g,13.4mmol)與3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(2.26g,13.4mmol)，以產出3.42g(90%產率)所需產物。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(0.47),0.008(0.43),1.298(4.21),1.316(9.05),1.325(0.56),1.334(4.30),2.415(15.87),2.441(0.55),2.947(16.00),2.991(0.53),4.248(1.31),4.266(4.11),4.284(4.07),4.301(1.29),7.994(3.67),7.996(3.62),9.013(3.52),9.015(3.52).
中間體5
4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶
於乙醇(10mL)中的4-氯-6-肼基嘧啶(1.00g,6.92mmol，其合成描述於例如Synlett 2010(14),2179-2183)與1,1-二氟戊烷-2,4-二酮(941mg,6.92mmol)溶液係回流整晚。在冷卻至室溫後，在減壓下移除乙醇。所產生的粗產物以逆向HPLC純化(管柱：Daicel IC,250 x 20mm，流速20mL/min，95%異己烷/5%乙醇，室溫，以220nM偵測)，以產出432mg(25%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.35min；MS(ESIpos)：m/z=245[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.152(0.03),0.144(0.03),2.072(0.10),2.170(0.09),2.332(16.00),2.365(0.07),2.669(0.05),2.709(0.04),6.911(3.24),7.633(1.27),7.768(2.50),7.903(1.23),7.959(2.80),8.961(2.76).
中間體6
6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
於DMF(33mL)中的4,6-二氯嘧啶(2.18g,14.6mmol)與4-乙基-5-(4-氟 苯基)-1H-吡唑-3-胺(3.00g,14.6mmol)溶液以碘化鈉(2.63g,17.5mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(2.8mL,16mmol)處理。所產生的混合物於80℃攪拌整晚。在減壓下減少DMF的量。殘留物以醋酸乙酯稀釋。有機層以水、滷水清洗，並通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，剩下的殘留物以乙醚研磨以產出粗產物，其進一步以急速層析法在矽膠上純化(溶析液：環己烷/醋酸乙酯)以產出1.54g(33%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.68min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.977(6.99),0.995(16.00),1.014(7.42),1.912(2.37),7.060(0.88),7.330(2.55),7.352(5.11),7.374(2.89),7.584(3.62),7.598(4.37),7.605(3.97),7.619(2.95),8.418(6.63),9.682(3.10),12.802(1.02).
中間體7
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺
於1,4-二烷(10mL)中的6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(500mg,1.57mmol)溶液以水合肼(1：1)(230μl,4.7mmol)處理。所產生的混合物於70℃攪拌整晚。在減壓下移除溶劑且剩下的殘留物懸浮在乙腈中。結晶以過濾收集，以乙腈清洗並乾燥，以產出509mg(99%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=314[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.008(0.43),0.982(7.51),1.001(16.00),1.019(7.13),2.075(0.53),2.479(3.24),4.157(0.41),6.255(0.51),7.093(1.10),7.323(3.07),7.596(3.51),7.714(0.89),7.954(4.54),12.623(0.45).
中間體8
2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於醋酸(10mL)中的4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.00g,4.87mmol)及2-苯并呋喃-1,3-二酮(1.08g,7.31mmol)溶液回流整晚。混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。粗產物以MTBE研磨以提供1.37g(84%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=336[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.929(7.10),0.948(16.00),0.967(7.59),1.994(0.59),2.419(2.05),2.437(6.19),2.456(6.07),2.475(1.97),3.340(3.09),7.372(3.70),7.394(7.88),7.417(4.38),7.650(4.81),7.664(5.46),7.672(4.90),7.685(4.17),7.953(4.07),7.961(4.99),7.967(5.39),7.974(7.34),7.985(1.68),8.011(1.41),8.021(7.32),8.029(5.16),8.035(4.95),8.042(4.04),13.386(5.95).
中間體9
2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(10mL)中的2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.32g,3.94mmol)溶液以碳酸鉀(1.09g,7.88mmol)與碘甲烷(490μl,7.9mmol)處理。混合物於室溫下攪拌整晚。將混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯 度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)，以產出977.9mg呈位置異構混合物的所需產物。在經由使用二氧化碳/甲醇作為溶析液之SFC分離位置異構物之後，在具有開環酞醯亞胺之混合物中獲得312mg所需產物(13%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.03min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.907(3.03),0.925(6.88),0.944(3.12),1.050(3.20),1.069(7.26),1.088(3.29),2.438(0.89),2.457(2.66),2.476(2.65),2.564(2.73),2.583(2.64),2.601(0.83),3.316(10.74),3.723(14.19),3.821(16.00),7.246(1.92),7.268(5.18),7.291(5.16),7.314(1.92),7.638(2.40),7.652(2.79),7.660(3.40),7.667(1.74),7.674(2.63),7.682(3.15),7.695(2.35),7.703(2.16),7.717(2.08),7.736(4.04),7.739(3.93),7.754(1.36),7.865(2.10),7.884(1.68),7.975(1.95),7.983(2.19),7.989(2.32),7.997(3.16),8.007(0.55),8.044(0.51),8.055(3.24),8.063(2.31),8.069(2.20),8.076(1.92),10.309(3.44).
中間體10
2-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
自描述於2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮之合成實驗程序中的位置異構物之分離法獲得24%產率(383mg)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.98min；MS(ESIpos)：m/z=350[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]：0.82(t,3H),2.23(q,2H),3.73(s,3H),7.35-7.44(m,2H),7.56-7.62(m,2H),7.91-7.98(m,2H),7.99-8.06(m,2H).
中間體11
4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(7.5mL)中的2-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(380mg,1.09mmol)溶液以水合肼(1：1)(260μl,5.4mmol)處理。混合物回流整晚。在冷卻至室溫後，過濾掉於此發生之沉澱物。在減壓下濃縮濾液，並以製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)純化粗產物，以獲得142.6mg(57%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=220[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.905(7.15),0.924(16.00),0.943(7.20),2.165(2.18),2.184(6.66),2.203(6.43),2.221(1.95),3.580(0.87),7.296(2.64),7.301(1.18),7.318(7.81),7.324(1.99),7.335(1.62),7.340(5.83),7.346(1.22),7.354(1.05),7.360(5.70),7.366(2.29),7.374(6.24),7.382(3.70),7.391(1.32),7.396(2.55),8.139(1.15).
中間體12
4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相同方式製備所需產物，其始於2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(307mg,879μmol)，以產出68.9mg所需產物(36%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.63min；MS(ESIpos)：m/z=220[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.976(7.01),0.995(16.00),1.013(7.22),2.398(2.16),2.416(6.63),2.435(6.45),2.454(2.01),3.326(0.79),3.376(0.45),4.995(1.25),7.168(4.18),7.190(8.66),7.212(4.68),7.517(0.63),7.524(4.99),7.530(2.17),7.539(5.62),7.546(5.07),7.555(1.95),7.560(4.38),8.135(0.94).
中間體13
6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
於DMF(10mL)中的4,6-二氯嘧啶(1.00g,6.71mmol)與4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.47g,6.71mmol)溶液以N,N-二異丙基乙基胺(1.3ml,7.4mmol)與碘化鈉(1.21g,8.05mmol)處理。所產生的混合物於80℃攪拌整晚。在減壓下移除DMF。殘留物以醋酸乙酯稀釋並以水與滷水清洗。有機相係通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。在以二乙基醚與MTBE研磨粗產物之後，獲得所需的純產物。濾液之製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)產生額外的產物。整體而言獲得922mg所需產物(41%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.88min；MS(ESIpos)：m/z=332[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.855(3.17),0.874(7.29),0.892(3.31),2.281(0.84),2.300(2.49),2.319(2.43),2.337(0.80),2.734(13.43),2.894(16.00),3.320(10.85),7.108(1.02),7.354(1.69),7.376(3.82),7.398(2.27),7.490(2.35),7.496(1.05),7.504(2.67),7.511(2.00),7.521(0.89),7.525(1.67),7.956(2.14),8.416(2.81),9.700(1.21).
中間體14
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺
於1,4-二烷(13mL)中的6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(645mg,1.94mmol)溶液以水合肼(1：1)(280μl,5.8mmol)處理。所產生的混合物於70℃攪拌整晚。在減壓下移除溶劑。殘留物以乙腈研磨以產出574mg(90%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=328[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.87(t,3H),2.29(q,2H),3.62(s,3H),6.27(s,1H),6.90(br s,2H),7.28-7.42(m,2H),7.46-7.55(m,2H),7.69(br s,1H),7.88-7.97(m,1H),8.38(s,1H).
中間體15
2-環丙基-3-(4-氟苯基)-3-側氧丙腈
將二異丙胺鋰(34ml,2.0M,68mmol in THF)冷卻至-78℃。接著，於此溫度下緩緩加入於50mL THF中的環丙基乙腈(5.7ml,62mmol)。反應混合物於此溫度攪拌10min且接著逐滴加入於50mL THF中的4-氟苯甲醯氯(4.0ml,34mmol)溶液。使反應混合物達到室溫並攪拌10min。小心加入2M氯化氫溶液。接著，加入醋酸乙酯。水層以醋酸乙酯萃取3次。收集有機相，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。藉快速管柱層析法在矽膠上使用環己烷/醋酸乙酯純化粗產物，以提供4.36g(75%純度，47%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.17min；MS(ESIneg)：m/z=202[M-H]-
中間體16
4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺相同方式製備所述實例，其始於2-環丙基-3-(4-氟苯基)-3-側氧丙腈(4.36g,18.4mmol)以獲得4.49g(78%純度，88%產率)所需產物，其用於下一步驟中無需任何進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=218[M+H]+
中間體17
2-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以與所述用於合成2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮相同方式製備所述實例，其始於4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(4.1g,14.7mmol)以獲得7.44g(68%純度，99%產率)所需產物，其用於下一步驟中無需任何進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=348[M+H]+
中間體18
2-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(35mL)中2-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(7.44g,68%純度，14.6mmol)的溶液以碳酸鉀(4.03g,29.1mmol)與碘甲烷(1.8ml,29mmol)處理。混合物於室溫下攪拌20小時。添加 醋酸乙酯與水。水層以醋酸乙酯萃取兩次。收集有機相，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。將乙醚加至棕色油性固體，並過濾白色沉澱物以提供所述位置異構物。濃縮濾液並藉由快速管柱層析法在矽膠上使用環己烷/醋酸乙酯純化，以提供兩種位置異構物。所獲得產物有31%產率(1.63g)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.37min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.007(3.24),0.011(3.22),0.020(3.27),0.024(2.82),0.034(0.95),0.448(0.90),0.458(2.50),0.462(2.48),0.468(1.33),0.479(2.62),0.483(2.44),0.494(0.82),1.474(0.76),1.481(0.80),1.486(0.54),1.494(1.39),1.502(0.53),1.507(0.76),1.515(0.69),3.739(0.90),3.753(16.00),7.374(1.91),7.396(4.06),7.418(2.30),7.622(2.40),7.636(2.73),7.643(2.44),7.657(1.99),7.960(2.30),7.968(2.69),7.974(2.88),7.982(3.93),7.992(0.79),8.021(0.85),8.031(3.87),8.039(2.77),8.045(2.57),8.052(2.15).
中間體19
2-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於2-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.77g)合成中，所述位置異構物自位置異構混合物之分離獲得34%產率。
LC-MS(方法11)：Rt =1.42min；MS(ESIpos)：m/z=362[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.009(2.94),0.007(2.77),0.060(2.44),0.069(2.50),0.653(1.99),0.658(1.97),0.673(2.07),0.678(1.95),1.680(1.16),2.327(0.58),2.669(0.60),3.735(16.00),7.265(2.01),7.287(4.10),7.309(2.13),7.889(2.15),7.903(2.34),7.911(2.28),7.925(2.03),7.997(2.44),8.005(2.61),8.011(2.52),8.018(3.77),8.081(3.91),8.088(2.61),8.094(2.67), 8.102(2.40).
中間體20
4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
所需產物以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相同方式獲得，其始於2-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.64g,4.53mmol)以產出1.02g(97%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.03min；MS(ESIpos)：m/z=232[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(0.45),0.008(0.41),0.037(0.74),0.047(2.30),0.052(2.43),0.060(2.62),0.065(2.27),0.074(0.81),0.514(0.80),0.523(2.14),0.528(2.14),0.534(1.03),0.538(0.99),0.544(2.22),0.549(2.14),0.559(0.74),1.396(0.65),1.403(0.67),1.408(0.41),1.416(1.21),1.424(0.40),1.429(0.63),1.436(0.59),3.417(16.00),3.538(0.48),4.351(3.94),7.281(1.70),7.286(0.63),7.298(0.86),7.304(3.89),7.309(0.85),7.320(0.73),7.326(2.32),7.419(2.34),7.425(0.95),7.433(2.58),7.441(1.94),7.450(0.75),7.455(1.66).
中間體21
4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
所需產物以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相同方式獲得，其始於2-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.77g,4.90mmol)以產出1.09g(96%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=233[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.149(2.50),0.159(7.93),0.163(8.80),0.172(8.96),0.176(8.13),0.186(2.67),0.751(2.50),0.760(7.11),0.765(7.18),0.770(3.80),0.780(7.55),0.785(7.29),0.795(2.47),1.511(1.10),1.523(2.29),1.530(2.39),1.536(1.63),1.543(4.28),1.550(1.58),1.556(2.28),1.563(2.14),1.576(0.95),2.270(0.44),3.319(7.71),3.364(0.45),3.746(0.55),4.911(16.00),7.141(0.81),7.148(6.92),7.170(14.33),7.193(7.73),7.756(0.92),7.763(7.61),7.768(3.32),7.777(8.56),7.785(8.45),7.794(3.04),7.799(7.27).
中間體22
4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
所需產物以與所述用於合成4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶相同方式製備，其始於4,6-二氯嘧啶(2.00g,13.4mmol)與4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑(1.75g,13.4mmol)以產出2.16g(66%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=244[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.060(0.07),2.092(0.09),2.255(16.00),2.277(0.21),2.327(0.12),2.366(0.04),2.414(0.09),2.665(15.71),2.699(0.19),2.730(0.04),2.827(0.09),2.889(0.04),5.290(0.04),7.912(2.83),8.942(2.94).
中間體23
2-(2,4-二氟苯甲醯基)丁腈
所需產物以與所述用於合成2-(4-氟苯甲醯基)丁腈相同方式製備，其始於2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.2ml,58mmol)與丁腈(1.3ml,14mmol)以獲得2.73g(90%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.65min；MS(ESIpos)：m/z=210[M+H]+
中間體24
5-(2,4-二氟苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-胺
所需產物以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺相同方式製備，其始於2-(2,4-二氟苯甲醯基)丁腈(2.73g,13.1mmol)以獲得2.13g(73%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.18min；MS(ESIpos)：m/z=224[M+H]+
中間體25
2-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(5.0mL)中的2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.00g,2.98mmol)溶液以苄基2-溴乙基醚(940μl,6.0mmol)與碳酸鉀(824mg,5.96mmol)處理。所產生的混合物於室溫下攪拌整晚。將混合物倒入水中並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10%B，6.50min=20% B， 17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)。所獲得的位置異構混合物使用SFC二氧化碳/乙醇作為溶析系統分離以提供252mg(18%產率)指定產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.42min；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.919(5.80),0.938(12.81),0.956(5.98),2.446(1.77),2.465(5.27),2.484(6.64),3.667(3.55),3.681(7.47),3.694(3.83),4.194(3.73),4.207(6.98),4.221(3.33),4.337(16.00),5.754(3.57),7.126(3.40),7.136(4.28),7.144(4.44),7.216(8.33),7.220(8.53),7.229(4.59),7.242(1.07),7.275(3.43),7.297(6.64),7.319(3.59),7.683(3.89),7.697(4.52),7.704(4.26),7.718(3.50),7.947(3.28),7.955(4.02),7.961(4.47),7.968(6.43),7.978(1.49),7.994(1.51),8.004(6.58),8.012(4.28),8.018(3.98),8.026(3.08).
中間體26
2-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於2-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮製備中，自位置異構物之分離獲得9%產率(127mg)所述產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.40min；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.81(t,3H),2.22(q,2H),3.74(t, 2H),4.16(t,2H),4.36(s,2H),7.18(d,2H),7.23-7.37(m,5H),7.49(dd,2H),7.92-7.99(m,2H),8.00-8.08(m,2H).
中間體27
1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
所述產物以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相同方式製備，其始於2-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(230mg,490μmol)以獲得150mg(90%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.988(5.85),1.006(13.43),1.025(6.05),1.909(0.49),2.414(1.76),2.433(5.46),2.451(5.33),2.470(1.65),3.728(3.49),3.743(8.09),3.757(3.99),4.107(4.00),4.121(7.83),4.136(3.43),4.491(16.00),4.925(8.16),5.754(3.70),7.173(3.36),7.195(6.99),7.217(3.79),7.243(0.58),7.249(0.61),7.260(2.83),7.267(3.62),7.283(10.10),7.295(7.24),7.309(3.09),7.313(3.19),7.330(1.16),7.530(0.57),7.537(4.36),7.543(1.86),7.552(4.94),7.559(4.48),7.569(1.72),7.573(3.86).
中間體28
1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
所述產物以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相同方式製備，其始於2-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(125mg,266μmol)以獲得76.4mg(85%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91min；MS(ESIpos)：m/z=340[M+H]+
中間體29
4,4,4-三氟-2-(4-氟苯甲醯基)丁腈
於THF(50mL)中4,4,4-三氟丁腈(4.90g,39.8mmol)的溶液於室溫下以於THF(50ml,1.0M,50mmol)中雙(三甲矽)醯胺化鋰1M處理。對此溶液逐滴加入4-氟苯甲酸乙酯(3.35g,19.9mmol)。攪拌反應混合物兩天。將混合物倒入中水；在減壓下移除THF。以MTBE萃取水相並接著藉由添加1M氯化氫酸化，其再以MTBE萃取。合併的有機相以滷水清洗；在減壓下移除溶劑以獲得5.65g(76%產率，66%純度)所需粗產物，其使用時無需任何進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
中間體30
3-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟基乙基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(30mL)中的4,4,4-三氟基-2-(4-氟苯甲醯基)丁腈(5.40g,66%純度，14.5mmol)溶液以水合肼(1：1)(1.8ml,80%純度，29mmol)處理。混合物於90℃攪拌4小時並於室溫下攪拌整晚。在減壓下移除溶劑且殘留物以製備性逆向HPLC純化(乙腈/水+0.1%甲酸)以獲得884mg所需產物(22%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.02min；MS(ESIpos)：m/z=260[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.670(0.47),3.420(5.54),3.449(16.00),3.477(15.21),3.504(4.75),4.837(1.25),7.234(5.08),7.255(9.46),7.276(5.57),7.540(11.63),7.554(13.43),7.561(12.57),7.575(10.01),11.814(1.07).
中間體31
4-甲氧基丁腈
於甲醇(6.8mL)中的4-溴丁腈(670μl,6.8mmol)溶液以甲氧化鈉(3.8ml,5.4M,20mmol)處理。混合物於室溫下攪拌整晚。在減壓下移除溶劑；殘留物以水/二氯甲烷稀釋。在將兩層分離之後，水相以二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以獲得594mg(89%產率)所需產物。
中間體32
2-(4-氟苯甲醯基)-4-甲氧基丁腈
所需產物以與所述用於合成2-(4-氟苯甲醯基)丁腈相同方式製備，其始於4-甲氧基丁腈(590mg,5.95mmol)與4-氟苯甲酸乙酯(3.5ml,24mmol)以獲得1.22g(95%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.54min；MS(ESIneg)：m/z=220[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.014(1.27),-0.008(4.21),-0.006(3.87),0.008(3.01),2.052(0.61),2.067(0.81),2.074(0.41),2.087(0.67),2.137(0.69),2.155(0.79),2.168(0.64),2.172(0.45),3.188(16.00),3.275(7.84),3.453(1.22),3.458(2.12),3.467(2.23),3.471(1.76),3.475(3.16),3.482(1.14),3.491(1.24),5.131(0.98),5.144(1.10),5.152(1.05),5.165(0.93),7.295(0.90),7.300(1.40),7.305(0.51),7.317(2.15),7.322(2.62),7.339(1.36),7.344(1.34),7.404(1.58),7.410(0.59),7.427(3.17),7.444(0.60),7.449(1.69),7.579(0.90),7.585(0.41),7.593(0.96),7.601(0.86),7.615(0.78),7.985(1.11),7.990(0.44),7.999(1.18),8.007(1.19),8.016(0.44),8.021(1.09),8.056(1.71),8.061(0.77),8.069(1.83),8.078(1.80),8.086(0.72),8.092(1.63),10.988(1.28).
中間體33
5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-胺
所需產物以與所述用於合成4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺相同方式製備，其始於2-(4-氟苯甲醯基)-4-甲氧基丁腈(1.22g,5.51mmol)以獲得953mg(73%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.03min；MS(ESIpos)：m/z=236[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.598(1.60),2.616(3.31),2.633(1.70),3.222(16.00),3.387(1.53),7.259(1.13),7.525(1.25),7.540(1.63),7.559(1.10).
中間體34
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑
於DMF(10mL)中的4,6-二氯嘧啶(1.13g,7.57mmol)與3-甲基-1H-吲唑(1.00g,7.57mmol)溶液以碳酸銫(2.47g,7.57mmol)處理並於室溫下攪拌整個週末。將水加入並將所產生的混合物於室溫下攪拌30min。過濾沉澱物，以水清洗並在減壓下乾燥以提供1.55g(84%產率)所需產物，其含有少量的位置異構產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.50min；MS(ESIpos)：m/z=245[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.327(0.09),2.365(0.09),2.456(0.11),2.619(16.00),2.670(0.18),2.709(0.09),2.778(0.09),3.035(0.89),3.097(0.09),7.072(0.10),7.093(0.09),7.362(0.10),7.377(0.09),7.408(1.15),7.426(2.35),7.445(1.46),7.593(0.14),7.616(0.13),7.638(1.25),7.658(2.00),7.677(1.15),7.773(0.13),7.794(0.13),7.897(2.29),7.912(3.32),8.280(0.17),8.685(1.81),8.706(1.75),8.960(2.96),9.100(0.18).
中間體35
3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇中的3-(2,4-二氟苯基)-3-側氧丙腈(9.00g,49.7mmol，其合成描述於例如J.Med.Chem.1079,22(11),1385中)溶液以水合肼(1：1)(2.9ml,60mmol)處理。混合物回流3.5小時。在冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉溶液，在減壓下移除乙醇，且殘留物以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以產出8.36g(77%產率)所需產物，其於使用時無需任何進一步純化。
LC-MS(方法9)：Rt =0.53min；MS(ESIpos)：m/z=196[M+H]+
中間體36
4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙腈(20mL)中的3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(2.30g,11.8mmol)溶液以1-氯吡咯啶-2,5-二酮(1.57g,11.8mmol)處理並於室溫下攪拌30min。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以產出2.53g(93%產率)所需粗產物，其於使用時無需任何進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =1.32min；MS(ESIpos)：m/z=230[M+H]+
中間體37
2-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於醋酸(25mL)中之4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.97g,8.56mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(1.90g,12.8mmol)回流整晚。在減壓下移除醋酸。殘留物分隔於滷水與醋酸乙酯之間。有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。粗產物以MTBE研磨以產出所需產物。濾液進一步藉由製備性HPLC純化(Sunfire C18 5μm,75x30mm，流速80mL/min，40℃，210nM，溶析液A：水，溶析液B：水+1%甲酸，溶析液C：乙腈，梯度：0-1min於60/5/35 A/B/C，1-5min至47.5/5/47.5，5.0-5.31min至0/5/95，5.31-6.74於0/5/95)。總共獲得2.02g(63.7%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.84min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：7.23-7.40(m,1H),7.49-7.63 (m,1H),7.76(td,1H),7.92-8.11(m,4H),14.07(s,1H).
中間體38
2-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(10mL)中的2-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.50g,4.17mmol)溶液以碘甲烷(520μl,8.3mmol)與碳酸鉀(1.15g,8.34mmol)處理。於室溫下混合物攪拌3小時。混合物分隔於水與醋酸乙酯之間。有機層以滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑之後，使用製備性HPLC(Daicel Chiralpeak ID 5μM 20x250mm，流速：80mL/min，以210nm偵測，40℃，0.0-8.0min於81%二氧化碳/9%甲醇)分離位置異構物。以產出446.4mg(27%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.41min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
中間體39
2-[4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
所需位置異構物係藉由在合成2-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮中分離位置異構物而獲得。產出788mg(50%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=374[M+H]+
中間體40
4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(15mL)中的2-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(446mg,1.19mmol)溶液以水合肼(1：1)(290μl,6.0mmol)處理並於80℃攪拌1h。在冷卻至室溫後，過濾移除沉澱物。乾燥濾液以產出所需產物(281mg,97%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.06min；MS(ESIpos)：m/z=244[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：3.317(16.00),5.536(6.97),7.119(0.75),7.124(0.81),7.140(1.58),7.146(1.68),7.161(0.88),7.167(0.92),7.288(0.92),7.294(0.87),7.312(1.43),7.318(1.39),7.337(0.95),7.344(0.88),7.469(1.00),7.487(1.29),7.491(1.96),7.508(1.98),7.511(1.12),7.529(0.92).
中間體41
4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
以與所述製備4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-[4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(788mg,2.11mmol)以產出384mg所需產物(75%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.06min；MS(ESIpos)：m/z=244[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.007(1.21),0.006(0.99),2.521(0.42),3.321(16.00),4.913(12.76),7.259(1.43),7.263(1.51),7.276(3.00),7.280(3.06),7.293(1.64),7.297(1.68),7.464(1.99),7.469(1.97),7.483(2.79),7.484(2.83),7.488(2.76),7.503(2.05),7.508(1.99),7.521(2.04),7.534(2.43),7.538(3.83),7.551(3.83),7.555(2.11),7.568(1.79).
中間體42-1
3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(3.6mL)中的3-(4-氟苯基)-3-側氧丙腈(470mg,60%純度，1.73mmol,CAS 4640-67-9)溶液以水合肼(1：1)(100μl,2.1mmol)處理。混合物回流3h並於室溫下攪拌整個週末。混合物以初始的(started)碳酸氫鈉溶液稀釋，在減壓下移除乙醇。所產生的沉澱物以過濾收集。濾液亦經乾燥並與沉澱物結合，以產出360mg接近2：1的3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺以及3-(4-乙氧苯基)-1H-吡唑-5-胺混合物。混合物用於下一個反應。
LC-MS(方法10)：Rt =0.87min；MS(ESIpos)：m/z=178[M+H]+ /Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=204[M+H]+
中間體42-2
3-(4-乙氧苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(3.6mL)中的3-(4-氟苯基)-3-側氧丙腈(470mg,60%純度，1.73mmol,CAS 4640-67-9)溶液以水合肼(1：1)(100μl,2.1mmol)處理。混合物回流3小時並於室溫下攪拌整個週末。混合物以初始的(started)碳酸氫鈉溶液稀釋，在減壓下移除乙醇。所產生的沉澱物以過濾收集。濾液經乾燥並與沉澱物結合，以產出360mg接近2：1的3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺以及3-(4-乙氧苯基)-1H-吡唑-5-胺混合物。混合物用於下一個反應。
LC-MS(方法10)：Rt =0.87min；MS(ESIpos)：m/z=178[M+H]+ /Rt =0.97min；MS(ESIpos)：m/z=204[M+H]+
中間體43
4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙腈(1.1ml,20mmol)中的3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,564μmol，與出自先前步驟的乙氧基-副產物混合)溶液以1-氯吡咯啶-2,5-二酮(75.4mg,564μmol)處理。混合物於室溫下攪拌30min。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物三次。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法7)，以產出36mg(30%產率)所需產物。對應的乙氧基-衍生物亦經分離。
LC-MS(方法10)：Rt =1.31min；MS(ESIpos)：m/z=212[M+H]+
中間體44
4-氯-3-(4-乙氧苯基)-1H-吡唑-5-胺
藉由將合成4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺中的兩成分分離，獲得20%產率(27mg)的所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.42min；MS(ESIpos)：m/z=238[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.34(t,3H),4.07(q,2H),4.74(s,2H),7.03(br d,2H),7.63(br d,2H),12.06(s,1H).
中間體45
2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙腈
於THF(130mL)中的丙腈(3.0ml,42mmol)溶液以THF(120mL,1.0M,120mmol)的雙(三甲矽)醯胺化鋰1M處理。接著，於室溫下加入乙基苯甲酸酯(24ml,170mmol)。混合物於室溫下攪拌4小時。加入水並以二氯甲烷萃取混合物。丟棄合併的有機相。水相以氯化氫水溶液酸化並以二氯甲烷萃取。有機相以水、滷水清洗，並通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，獲得7.83g(98%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.43min；MS(ESIpos)：m/z=160[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.485(15.70),1.503(16.00),1.679(2.50),1.876(11.52),1.878(13.95),5.125(1.69),5.142(5.29),5.160(5.26),5.178(1.64),7.420(0.40),7.429(0.41),7.462(0.76),7.473(3.07),7.477(3.42),7.485(6.48),7.490(7.04),7.496(1.65),7.500(1.30),7.505(2.29),7.525(1.49),7.547(1.82),7.549(2.38),7.552(2.14),7.555(2.00),7.559(2.21),7.565(1.64),7.569(1.70),7.571(1.78),7.574(1.47),7.582(3.45),7.586(1.47),7.600(7.32),7.620(5.31),7.711(2.34),7.714(1.39),7.729(3.48),7.748(1.35),7.751(0.75),7.956(0.68),7.960(1.26),7.964(1.23),7.977(0.93),7.981(1.24),8.031(6.27),8.050(6.00),10.835(3.58).
中間體46
4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
以與所述製備4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙腈(7.83g,83%純度，40.8mmol)以產出3.47g所需產物(49%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=174[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.007(0.91),1.983(16.00),4.467(1.03),7.299(1.65),7.313(1.32),7.418(3.61),7.514(3.90),7.531(3.04),11.566(0.82).
中間體47
3-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈
以與所述製備2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙腈相似之方式製備所述產物，其始於丙腈(6.4ml,89mmol)與4-氟苯甲酸乙酯(4.4ml,30mmol)以產出4.12g所需產物(77%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.49min；MS(ESIpos)：m/z=178[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.493(15.61),1.511(16.00),1.688(1.74),1.881(12.92),2.560(1.31),5.125(1.23),5.143(3.77),5.161(3.74),5.179(1.20),7.296(1.59),7.318(3.35),7.340(1.84),7.412(3.38),7.434(6.92),7.455(3.62),7.617(1.92),7.631(2.22),7.638(2.09),7.652(1.71),8.121(4.30),8.135(4.95),8.143(4.78),8.157(4.13),10.881(2.02).
中間體48
3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
以與所述製備4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺相似之方式製備所述產物，其始於3-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(4.10g,23.1mmol)以產出3.86g所需產物(86%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =0.98min；MS(ESIpos)：m/z=192[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.931(0.42),1.965(16.00),3.336(1.15),4.451(0.49),7.258(1.43),7.554(1.59),11.570(0.45).
中間體49
2-(4-氯苯甲醯基)丁腈
以與所述製備2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙腈相似之方式製備所述產物，其始於丁腈(710μl,8.2mmol)與4-氯苯甲酸甲基酯(5.56g,32.6mmol)以產出1.57g所需產物(93%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.83min；MS(ESIpos)：m/z=208[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.989(7.60),1.008(16.00),1.026(7.89),1.057(2.39),1.076(4.91),1.095(2.44),1.763(0.90),1.782(1.44),1.798(1.75),1.817(2.06),1.835(1.34),1.922(1.28),1.935(1.40),1.941(1.51),1.945(0.92),1.953(1.53),1.957(1.42),1.970(1.07),1.975(1.01),1.989(0.79),2.270(0.79),2.289(2.33),2.308(2.25),2.327(0.80),5.136(2.44),5.149(2.73),5.156(2.68),5.169(2.39),7.421(0.62),7.538(1.06),7.544(1.16),7.551(5.96),7.558(10.61),7.563(3.37),7.575(2.31),7.580(6.97),7.654(1.07),7.660(6.98),7.665(3.09),7.677(2.78),7.682(8.02),7.688(1.36),7.924(0.92),7.930(6.97),7.935(2.27),7.947(2.05),7.952(6.41),8.015(1.34),8.022(8.65),8.026(3.25),8.038(2.87),8.043(7.78),8.049(1.16).
中間體50
5-(4-氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-胺
以與所述製備4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-(4-氯苯甲醯基)丁腈(1.57g,7.54mmol)以產出1.39g所需產物(83%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(1.07),0.008(1.06),0.966(0.72),0.981(0.63),0.984(0.66),1.000(1.93),1.011(7.53),1.030(16.00),1.049(8.81),2.367(0.57),2.399(3.87),2.418(12.08),2.437(11.78),2.455(3.63),3.291(0.63),3.509(2.51),4.444(1.13),7.432(3.66),7.435(1.93),7.490(10.19),11.600(1.36).
中間體51
(4-氟苯甲醯基)丙二腈
對在0至5℃下THF(10mL)中的氫化鈉(2.52g,60%純度，63.1mmol)逐滴加入THF(10mL)的丙二腈(2.08g,31.5mmol)溶液。混合物攪拌15分鐘，接著，加入4-氟苯甲醯氯(3.7ml,32mmol)。使混合物回溫至室溫並攪拌1小時，將混合物酸化至pH 1並以醋酸乙酯萃取兩次。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥，在減壓下移除溶劑。粗產物自MTBE研磨，以產出4.15g(67%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.49min；MS(ESIneg)：m/z=187[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(1.19),0.008(1.10),1.175(0.51),1.988(0.99),3.575(2.69),7.145(0.89),7.153(7.89),7.158(2.62),7.169(3.36),7.175(16.00),7.180(3.22),7.192(2.84),7.197(8.67),7.204(0.99),7.605(0.93),7.612(8.57),7.617(3.25),7.626(9.32),7.634(8.54),7.643(3.07),7.648(7.91),7.656(0.84).
中間體52
[(4-氟苯基)(甲氧基)亞甲基]丙二腈
於水(4.0mL)與1,4-二烷(25mL)中的碳酸氫鈉(8.45g,101mmol)混合物，加入(4-氟苯甲醯基)丙二腈(2.37g,12.6mmol)。對此混合物逐滴加入硫酸二甲酯(8.9ml,93mmol)且反應混合物經回流2小時，在冷卻至室溫後，混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以產出2g(79%產率)所需產物，其於下一步驟中使用時無需任何進一步純化。
中間體53
3-胺基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
於2-丙醇(9.3mL)中的[(4-氟苯基)(甲氧基)亞甲基]丙二腈(930mg,4.60mmol)溶液以甲基胼(290μl,5.5mmol)處理。反應混合物經回流2天。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。粗的位置異構混合物經由製備性HPLC(管柱：Daicel Chiracel OJ-H-5 5μM,250 x 20mm，流速80mL/min，92%二氧化碳/8%甲醇，40℃，以210nM偵測)分離，以產出62mg所需產物(5%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.23min；MS(ESIpos)：m/z=217[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：3.168(1.37),3.178(1.37),3.318(13.07),5.640(16.00),7.405(1.04),7.411(6.70),7.415(2.60),7.429(14.37),7.442(2.92),7.446(7.97),7.452(1.03),7.602(1.25),7.608(7.98),7.612(3.73),7.619(8.71),7.625(7.47),7.632(3.17),7.636(6.55),7.642(0.74).
中間體54
5-胺基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈
自實例3-胺基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-腈之位置異構物分離，獲得8%產率(78.5mg)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.35min；MS(ESIpos)：m/z=217[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：3.59(s,3H),6.69(s,2H),7.23-7.34(m,2H),7.73-7.85(m,2H).
中間體55
2-(環己羰基)丁腈
以與所述製備2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙腈相似之方式製備所述產物，其始於丁腈(1.3ml,14mmol)與環己烷羧酸甲酯(8.3ml,58mmol)，以產出2.13g所需產物(82%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.96min；MS(ESIneg)：m/z=178[M-H]-
中間體56
5-環己基-4-乙基-1H-吡唑-3-胺
以與所述製備4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-(環己羰基)丁腈(2.13g,11.9mmol)，以產出2.16g所需產物(94%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.62min；MS(ESIpos)：m/z=194[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.946(6.97),0.965(16.00), 0.984(7.33),1.141(0.68),1.149(1.15),1.172(0.94),1.180(1.53),1.204(0.64),1.211(0.95),1.248(1.11),1.255(0.75),1.279(2.61),1.286(1.68),1.311(2.65),1.342(1.17),1.374(1.17),1.379(1.14),1.405(2.65),1.411(2.61),1.436(2.57),1.442(2.54),1.467(0.92),1.473(0.88),1.658(4.22),1.686(3.41),1.725(2.85),1.757(2.53),2.187(2.22),2.206(6.79),2.225(6.56),2.243(1.99),2.408(0.59),2.416(1.02),2.425(0.65),2.438(1.16),2.446(1.90),2.454(1.09),2.468(0.69),2.476(1.05),3.507(0.47),4.140(1.36),10.860(0.46).
中間體57
2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以與所述製備2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮相似之方式製備所述產物，其始於4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(3.47g,20.0mmol)以獲得6.66g(99%產率)所需產物，其用於下一步驟中無需任何進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =1.69min；MS(ESIpos)：m/z=304[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.921(1.69),2.029(16.00),7.421(0.74),7.439(1.88),7.457(1.33),7.523(2.34),7.543(3.95),7.562(2.15),7.580(0.94),7.589(1.02),7.595(1.01),7.603(1.32),7.646(4.08),7.665(3.18),7.668(2.35),7.673(1.60),7.681(0.95),7.687(0.92),7.696(0.79),7.935(0.56),7.944(2.50),7.951(2.80),7.957(2.79),7.965(3.92),7.975(0.81),8.000(0.96),8.012(4.19),8.019(2.79),8.026(2.55),8.033(2.13).
中間體58
2-(1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以與所述製備2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮相似之方式製備所述產物，其始於2-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.50g,8.24mmol)，以獲得1.08g(41%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.87min；MS(ESIpos)：m/z=318[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.832(16.00),3.320(10.09),3.745(0.43),7.491(0.64),7.510(3.71),7.529(6.44),7.554(3.89),7.571(3.37),7.589(1.10),7.939(2.61),7.947(3.49),7.953(3.69),7.959(3.62),8.004(4.25),8.012(3.42),8.018(2.74),8.025(1.90).
中間體59
2-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於2-(1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮製備中，自位置異構物之分離獲得19%產率所需產物(509mg)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.830(0.71),1.869(0.09),2.030(16.00),2.188(0.09),2.327(0.05),2.668(0.05),3.315(13.69),3.563(0.08),3.785(0.75),3.915(0.08),5.753(0.13),7.345(0.68),7.363(1.92),7.381(1.39),7.443(2.52),7.462(4.21),7.481(2.06),7.512(0.18),7.530(0.29),7.553(0.19),7.571(0.15),7.682(4.21),7.700(3.54),7.965(2.44),7.973(2.91),7.978(3.15),7.986(3.91),7.996(0.87),8.032(0.78),8.042(3.80),8.050(2.99),8.056(2.74),8.063(2.26).
中間體60
1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
以與所述製備4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-(1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.08g,3.40mmol)以獲得404mg(50%產率)所需產物。
LC-MS(方法16)：Rt =1.20min；MS(ESIpos)：m/z=188[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.006(1.54),1.771(16.00),1.808(0.74),1.862(1.29),3.320(2.48),3.630(1.33),3.643(0.74),7.329(2.78),7.346(3.33),7.349(3.41),7.388(0.50),7.407(1.89),7.425(1.72),7.470(2.64),7.489(3.52),7.508(1.32),7.532(0.51),8.152(0.40).
中間體61
1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺
以與所述製備4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(500mg,1.58mmol)以獲得161mg(54%產率)所需產物。
LC-MS(方法16)：Rt =1.16min；MS(ESIpos)：m/z=188[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.435(0.90),1.455(0.80),1.768(0.88),1.984(16.00),2.011(0.43),3.329(1.15),3.350(0.99),3.453(0.92),3.644(0.54),4.929(1.26),7.224(0.70),7.243(1.74),7.260(1.28),7.337(2.31),7.355(3.86),7.374(1.84),7.422(1.05),7.437(0.61),7.551(4.46),7.571(3.64),7.903(0.56),7.923(0.54),8.169(1.35).
中間體62
1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑
於二氯甲烷(6.0mL)之3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(630mg,4.47mmol)、(4-氟苯基)硼酸(625mg,4.47mmol)、醋酸銅(無水物，1.22g,6.80mmol)與吡啶(3.6mL)之混合物，於室溫下以1.0g分子篩攪拌2天。反應混合物經矽鈣石過濾並以二氯甲烷清洗。有機層以水清洗。水層以二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空下揮發。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10% B，4.50min=20% B，15.50min=85% B，16.00-18.50min=100% B，18.75-22.00min=20% B)，以提供591mg(56%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.25min；MS(ESIpos)：m/z=236[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(0.46),2.490(16.00),7.416(1.59),7.421(0.56),7.438(3.34),7.454(0.66),7.459(2.02),7.608(2.02),7.614(0.76),7.620(2.11),7.625(1.13),7.631(1.70),7.638(0.67),7.643(1.58).
中間體63
1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺
於甲醇(20mL)中之1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(490mg,2.08mmol)溶液中加入鐵(582mg,10.4mmol)及濃縮氯化氫(4.9ml)。反應混合物之後經加熱回流2小時。冷卻反應混合物並以碳酸氫鈉飽和溶液中和，之後經過濾。水層以醋酸乙酯萃取兩次。收集有機層，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，以提供386mg所需產物(90%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.42min；MS(ESIpos)：m/z=206[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.104(15.64),2.184(16.00),3.317(0.72),7.259(2.36),7.264(0.86),7.281(4.94),7.297(0.99),7.303(2.98),7.433(0.40),7.441(2.98),7.446(1.20),7.453(3.13),7.458(1.66),7.463(2.49),7.471(0.99),7.476(2.25).
中間體64
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於THF中的1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(400mg,863μmol)溶液以氫氧化鉀水溶液(2.6mL,2.0M,5.2mmol)與氫氧化鋰水溶液(4.3ml,1.0M,4.3mmol)處理。於90℃攪拌混合物4小時。加入另外的氫氧化鋰溶液(4.3mL,1.0M,4.3mmol)並於90℃攪拌混合物2天。混合物以水稀釋並以乙醚萃取。水層以氯化氫酸化至pH 3並以醋酸乙酯萃取。有機層以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以產出310mg(67%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.78min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
中間體65
4-氯-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
於乙腈(47mL)中的3-苯基-1H-吡唑-5-胺(4.00g,25.1mmol)溶液以1-氯吡咯啶-2,5-二酮(3.36g,25.1mmol)處理並於室溫下攪拌30min。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾 燥並在減壓下移除溶劑，以產出5.31g(定量產率(quant.))所需產物，其於使用時無需任何進一步純化。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：4.63-5.43(m,2H),7.24-7.59(m,3H),7.73(br s,2H),11.72-12.33(m,1H).
中間體66
1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑
以與所述製備1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑相似之方式製備所述產物，其始於3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g,7.87mmol)與(4-氟苯基)硼酸(2.20g,15.7mmol)，以獲得1.67g粗產物，其用於下一步驟中無需任何進一步純化。
中間體67
1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺
於乙醇(50mL)與醋酸乙酯(50mL)中的1-(4-氟苯基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.67g,7.55mmol)溶液加入活性碳載鈀(402mg,10%純度，377μmol)，且懸浮液於室溫在氫氛圍下攪拌整晚。混合物經矽鈣石®(Celite®)過濾。揮發濾液以產出1.61g(定量產率)所需產物。
LC-MS(方法12)：Rt =3.96min；MS(ESIpos)：m/z=192[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.910(0.57),2.116(16.00),2.136(0.61),2.162(3.81),4.038(0.57),7.171(1.37),7.194(1.95),7.216(3.78),7.238(2.01),7.278(0.46),7.300(0.92),7.322(0.52),7.465(0.60),7.477(0.65),7.487(0.50),7.499(0.44),7.590(5.25),7.615(2.42),7.627(2.56),7.638(2.23),7.650(1.99).
中間體68
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將4-氯-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(2.50g,12.9mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(2.87g,19.4mmol)溶解於醋酸(26mL)中並於回流下加熱整晚。在旋轉濃縮所有揮發物之後，粗產物(4.18g，定量產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
中間體69
2-(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
2-(4-氯-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.18g,12.9mmol)與碳酸銫(60%純度，14.0g,25.8mmol)溶解於乾燥DMF(32mL)中並以碘甲烷(1.6mL,26mmol)處理。反應混合物於環境溫度下攪拌整晚。其以水淬熄且混合物再攪拌15min。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗(3x)並乾燥以產出所需產物(4.8g,1：1位置異構物的混合物，70%純度)，其用於下一步驟中而未進一步純化。
位置異構物1：LC-MS(方法9)：Rt =1.03min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+
位置異構物2：LC-MS(方法9)：Rt =1.09min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+
中間體70
4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
2-(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.80g,14.2mmol)溶解於乙醇(120mL)中並以肼單水合物(3.5mL,71mmol)處理。回流加熱反應混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，藉由過濾移除經沉澱的固體並以乙醇清洗。結合的濾液藉由快速管柱層析法在矽膠上(溶析液：二氯甲烷/甲醇)以及製備性HPLC純化(管柱：Daicel Chiracel OJ-H 5μM,250 x 20mm，流速100mL/min，80%二氧化碳/20%甲醇，40℃，以210nM偵測)，以分離兩種位置異構物。獲得所需產物呈白色固體(431mg,15%產率)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：3.309(16.00),4.846(6.68),7.443(3.94),7.464(6.84),7.486(2.33),7.510(4.29),7.529(4.30),7.546(1.30).
中間體71
4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺
自4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺合成中所述位置異構物分離獲得所需產物(576mg,20%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.39min；MS(ESIpos)：m/z=208[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.007(0.35),1.038(0.09),1.055(0.20),1.072(0.10),2.327(0.11),2.365(0.08),2.669(0.12),2.709(0.08),3.434(0.09),3.611(16.00),3.783(0.08),5.494(3.59),7.295(0.47),7.314(1.45),7.319(0.47),7.332(1.11),7.382(1.99),7.401(3.20),7.415(0.54),7.420(1.43),7.760(2.67),7.778(2.68),7.781(1.97).
中間體72
2-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.50g,7.84mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(1.74g,11.8mmol)懸浮醋酸(15mL)中，並於回流加熱1小時在冷卻至環境溫度後，在減壓下移除溶劑且殘留物於50℃再溶解於甲基三級丁基醚中。殘餘的不溶固體以過濾收集並進一步以甲基三級丁基醚清洗。獲得所需產物，其用於下一步驟中而未進一步純化(2.2g,87%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.22min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.908(0.50),1.996(16.00),2.327(0.20),2.366(0.15),2.669(0.22),2.709(0.17),7.361(1.84),7.382(3.67),7.404(2.02),7.565(0.21),7.573(0.23),7.579(0.23),7.587(0.30),7.666(2.60),7.680(3.21),7.687(3.04),7.701(2.42),7.940(3.30),7.948(3.94),7.954(4.10),7.962(6.07),7.972(1.27),7.993(1.11),8.003(5.18),8.011(3.63),8.017(3.44),8.025(2.75),13.370(2.34).
中間體73
2-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
2-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.20g,6.85mmol)與碳酸鉀係懸浮於DMF(10mL)中。加入碘甲烷(0.85mL,14mmol)且於環境溫度下攪拌所產生的反應混合物整晚。藉由添加水淬熄反應並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並濃縮。兩種生成的位置異構物藉由快速管柱層析法在矽膠上(溶析液：醋酸乙酯/環己烷0：100至50：50梯度)分離。所需產物經單離而呈自其位置異構物分離之白色固體(965mg,42%產率)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.156(0.32),1.174(0.67),1.191(0.33),1.396(1.96),1.987(1.30),2.017(15.46),3.735(16.00),4.019(0.31),4.037(0.29),7.265(1.96),7.287(4.06),7.309(2.15),7.705(2.15),7.711(0.89),7.719(2.38),7.727(2.19),7.736(0.84),7.742(1.96),7.963(2.25),7.971(2.46),7.977(2.43),7.985(3.72),7.995(0.56),8.030(0.54),8.040(3.89),8.047(2.54),8.053(2.57),8.061(2.24).
中間體74
2-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
自2-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮中所述位置異構物分離獲得所需產物(904mg,39%產率)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.156(0.26),1.173(0.53),1.191(0.27),1.656(0.08),1.817(15.98),1.976(0.10),1.987(0.98),2.017(0.09),2.327(0.08),2.365(0.06),2.669(0.09),2.709(0.06),3.595(0.08),3.735(0.11),3.773(16.00),3.947(0.08),4.001(0.08),4.019(0.24),4.037(0.23),4.054(0.08),7.377(1.84),7.399(3.98),7.421(2.25),7.574(2.33),7.579(1.03),7.587(2.64),7.595(2.15),7.609(1.84),7.934(2.16),7.942(2.49),7.948(2.57),7.955(3.92),7.966(0.73),7.987(0.69),7.998(3.84),8.006(2.45),8.012(2.32),8.020(1.95).
中間體75
3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
2-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(965mg,2.88mmol)溶解於乙醇(24mL)中且於環境溫度下加入肼單水合物(0.70mL,14mmol)。反應混合物於回流下加熱2小時。於在冷卻至室溫後，沉澱的白色固體藉由過濾移除並以乙醇清洗。所結合的濾液經濃縮，且殘留物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(溶析液：二氯甲烷/甲醇92：8)，以產出515mg的所需產物(85%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=206[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.009(0.15),0.007(0.15),1.234(0.05),1.753(0.07),1.810(0.08),1.970(15.83),2.125(0.08),2.327(0.06),2.366(0.05),2.669(0.07),2.709(0.05),3.377(0.09),3.439(0.07),3.552(16.00),3.724(0.08),4.948(3.84),7.151(0.19),7.158(1.78),7.163(0.60),7.175(0.76),7.181(3.78),7.186(0.75),7.198(0.65),7.203(2.07),7.211(0.24),7.557(0.22),7.564(2.01),7.570(0.80),7.578(2.19),7.586(2.07),7.595(0.76),7.600(1.85),7.608(0.21).
中間體76
5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
2-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(904mg,2.70mmol)溶解於乙醇(22.6mL)中且於環境溫度下加入肼單水合物(0.65mL,13.5mmol)。反應混合物於回流下加熱2小時在冷卻至室溫後，沉澱的白色固體藉由過濾移除並以乙醇清洗。所結合的濾液經濃縮，且殘留物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(溶析液：二氯甲烷/甲醇92：8)，以產出451mg呈白色固體的所需產物(82%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.88min；MS(ESIpos)：m/z=206[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.753(15.74),2.669(0.14),3.439(16.00),4.442(3.93),7.293(1.45),7.298(0.57),7.309(0.86),7.315 (3.99),7.321(0.83),7.332(0.74),7.337(2.71),7.372(2.60),7.378(0.97),7.386(2.85),7.394(1.76),7.402(0.65),7.408(1.41).
中間體77
1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3羧酸乙酯
於乙醇(40ml)中的4-氯-6-肼基嘧啶(2.00g,13.8mmol)與2,4-二氧代戊酸乙酯(2.19g,13.8mmol)溶液經回流整晚。在冷卻至室溫後，形成沉澱物，其經過濾並乾燥以提供2.25g(61%產率)所需產物。濾液進一步處置以產出位置異構產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.33min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]：1.32(t,4H),4.34(q,3H),6.88(d,1H),8.02(d,1H),9.05(d,1H).
中間體78
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
得自1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3羧酸乙酯合成之濾液經濃縮並經再製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10% B，4.50min=20% B，15.50min=85% B，16.00-18.50min=100% B，18.75-22.00min=20% B)，以提供所需產物(544mg,15%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.214(4.65),1.232(9.58),1.250(4.68),1.304(0.72),1.322(1.49),1.340(0.82),2.289(0.52),2.316(16.00),2.722(2.13),4.280(1.61),4.298(4.62),4.315(4.72),4.333(2.02),4.349(0.72),6.883(0.57),6.914(4.78),7.985(3.83),8.026(0.61),8.933(3.80),9.047(0.60).
中間體79
2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以與所述製備2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮相似之方式製備所述產物，其始於4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.14g,5.39mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(1.20g,8.08mmol)以產出2.0g的所需產物[定量產率]。
LC-MS(方法10)：Rt =1.86min；MS(ESIpos)：m/z=342[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(4.13),0.008(3.94),0.146(0.50),1.910(0.92),2.074(1.32),2.329(0.50),2.368(0.52),2.525(1.57),2.667(0.40),2.672(0.54),2.712(0.52),7.427(6.99),7.449(14.26),7.471(7.64),7.571(1.75),7.579(1.92),7.585(1.83),7.593(2.62),7.603(0.41),7.670(1.29),7.678(1.19),7.683(1.19),7.691(0.92),7.848(8.15),7.862(9.33),7.870(8.83),7.883(7.57),7.978(8.99),7.986(10.59),7.992(11.17),8.000(16.00),8.010(3.32),8.021(1.02),8.038(2.68),8.048(13.92),8.056(10.03),8.062(9.64),8.070(8.09),8.081(1.45),8.095(0.54),8.103(0.48),14.071(8.74).
中間體80
2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以與所述製備2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮相似之方式製備所述產物，其始於2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.20g,6.44mmol)與碘甲烷(800μl,13mmol)以於分離位置異構物之後產出601mg的所需產物(23%產率)(儀器：THAR SFC-Super Chrom Prep 200，管柱：Chirapak AD-H(SFC)5μm,250x30mm，溶析液：二氧化碳/甲醇76：24，壓力：135bar，溶析液溫度：38℃，溫度Zyklon：40℃，壓力Zyklon 24bar，流速：108g/min，UV 210nm)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.99min；MS(ESIpos)：m/z=356[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：3.764(0.61),3.784(1.31),3.873(16.00),7.434(2.11),7.456(4.30),7.478(2.35),7.688(2.38),7.693(1.22),7.701(2.60),7.710(2.33),7.718(0.97),7.723(1.99),7.973(2.24),7.981(2.53),7.987(2.62),7.995(3.88),8.005(0.67),8.035(0.65),8.045(3.91),8.053(2.60),8.059(2.63),8.066(2.23).
中間體81
2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(789mg,34%)製備中，自位置異構物之分離獲得所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]：3.87(s,3H),7.28-7.40(m,2H),7.86-7.93(m,2H),7.98-8.04(m,2H),8.07-8.14(m,2H).
中間體82
4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
以與所述製備4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(600mg,1.69mmol)與水合肼(1：1)(410μl,8.4mmol)，以於自乙腈結晶之後產出370mg所需產物(97%產率)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]：3.52(s,3H),4.86(s,2H),7.32-7.42(m,2H),7.48-7.56(m,2H).
中間體83
4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
以與所述製備4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺相似之方式製備所述產物，其始於2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(790mg,2.22mmol)以於自乙腈結晶之後產出490mg所需產物(96%產率)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ[ppm]：3.60(s,3H),5.52(s,2H),7.17-7.32(m,2H),7.72-7.91(m,2H).
中間體84
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
以與所述製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺相似之方式製備所述產物，其始於4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(122mg,456μmol)以產出所需產物106mg(52%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.43min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(0.67),0.008(0.46),0.877(3.86),0.896(8.85),0.914(3.98),1.074(0.65),1.091(1.28),1.109(0.65),1.196(5.36),1.214(11.31),1.231(5.47),2.272(16.00),2.299(0.98),2.318(2.72),2.336(2.64),2.355(0.85),3.314(7.67),3.375(0.66),3.392(0.63),4.239(1.72),4.257(5.40),4.275(5.33),4.293(1.66),6.750(5.30),7.256(1.59),7.358(2.08),7.363(0.78),7.380(4.69),7.402(2.78),7.506(2.79),7.511(1.21),7.519(3.13),7.527(2.45),7.536(1.02),7.541(2.07),8.413(3.12),9.581(1.76).
中間體85
(2E)-3-氰基-4-側氧基pent-2-烯-2-醇鈉鹽
1-(5-甲基-1,2-唑-4-基)乙酮(1000mg,7.99mmol,CAS 6497-21-8)溶解於乙醇中且將混合物加至於乾冰中冷卻的氫氧化鈉之乙醇溶液(320mg,7.99mmol)。沉澱的白色粉末經過濾並以乙醇清洗。粗產物如於下一步驟中使用。995mg(84%產率)。
中間體86
3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈
於水(10mL)中之(2E)-3-氰基-4-氧代戊-2-烯-2-醇鈉鹽(995mg,6.78mmol)與水合肼(1：1)(390μl,8.0mmol)的混合物回流整晚。在冷卻至室溫後，反應混合物在真空下濃縮以提供1.03g(定量產率)的所需產物，其如於下一步驟中使用。
LC-MS(方法11)：Rt =0.58min；MS(ESIpos)：m/z=122[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：1.609(0.43),2.041(0.70),2.084(16.00),2.242(3.61),3.473(0.45).
中間體87
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈
4,6-二氯嘧啶(1.27g,8.50mmol)、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-腈(1.03g,8.50mmol)與碳酸銫溶解於DMF中。反應混合物於室溫下攪拌整晚。加入水且所產生的混合物於室溫下攪拌30min。沉澱物經過濾，以水清洗並在減壓下乾燥以提供所需產物1.06g(53%產率)，其如於下一步驟中使用。
LC-MS(方法11)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=234[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.339(0.76),2.378(15.68),2.403(1.58),2.732(0.44),2.781(0.70),2.826(16.00),2.868(1.38),2.891(0.55),5.754(0.68),8.014(2.62),9.038(2.54).
中間體88
2-[1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(7.0ml)中的2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.27g,3.80mmol)與(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.6ml,7.6mmol)溶液以碳酸鉀(1.05g,7.60mmol)處理並於室溫下攪拌4天。混合物以水與醋酸乙酯稀釋。水層以醋酸乙酯萃取兩次。收集有機相，通過硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。以管柱層析法使用環己烷/醋酸乙酯在矽膠上純化粗產物，以提供兩種位置異構物。獲得31%產率(575mg)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.80min；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.221(0.06),-0.071(11.32),-0.042(0.17),-0.006(1.77),0.041(0.14),0.076(0.05),0.617(0.08),0.774(16.00),0.790(2.87),0.809(1.41),0.848(0.21),0.929(0.08),1.049(0.03),1.151(0.07),1.168(0.14),1.186(0.07),1.982(0.25),2.187(0.38),2.206(1.07),2.225(1.03),2.244(0.32),2.322(0.03),2.362(0.03),2.665(0.03),3.896(0.61),3.909(1.30),3.922(0.74),4.014(0.09),4.045(0.81),4.058(1.25),4.071(0.53),7.365(0.61),7.387(1.29),7.409(0.72),7.566(0.83),7.580(0.95),7.588(0.79),7.602(0.63),7.937(0.80),7.945(0.91),7.951(0.94),7.959(1.26),7.969(0.25),7.997(0.29),8.007(1.31),8.015(0.90),8.020(0.82),8.028(0.68).
中間體89
1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
2-[1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(875mg,1.77mmol)溶解於乙醇中並以水合肼(1：1)(430μl,8.9mmol)處理。反應混合物於90℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物並過濾。濾液在真空下濃縮並如於下一步驟中使用。
LC-MS(方法11)：Rt =1.58min；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.096(0.56),-0.089(12.22),-0.081(0.57),0.774(16.00),0.889(0.98),0.907(2.34),0.926(1.05),2.169(0.91),2.188(0.88),3.724(0.93),3.736(0.74),3.771(0.76),3.783(0.97),4.480(0.88),7.280(0.50),7.302(1.24),7.325(0.77),7.386(0.79),7.400(0.88),7.408(0.63),7.422(0.52).
中間體90
N-[1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
於配備有回流冷凝器之火焰乾燥三頸圓底燒瓶裝填1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(347mg,1.5mmol)、1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-乙 基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(551mg,1.5mmol)與苯氧化鈉(264mg,2.3mmol)。於乾燥的1,4-二烷(10mL)中懸浮固體，且將氬氣通入溶液3min藉鼓泡作用除氣混合物。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(27mg,30μmol)與XantPhos(43mg,78μmol)，且再次除氣混合物1min。於85℃加熱反應混合物16小時，在冷卻至環境溫度後，藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B，4.50min=70% B，15.50min=85% B，16.00-23.00min=100% B，23.00-27.00min=20% B)純化混合物，以提供所需產物(250mg,31%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.99min；MS(ESIpos)：m/z=536[M+H]+
中間體91
N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺三氟基醋酸鹽
於配備有回流冷凝器之火焰乾燥三頸圓底燒瓶裝填1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.00g,9.00mmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(2.06g,9.90mmol)與苯氧化鈉(1.57g,13.5mmol)。於乾燥的1,4-二烷(18mL)中懸浮固體，且將氬氣通入溶液3min藉鼓泡作用除氣混合物。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(124mg,135μmol)與XantPhos(156mg,270μmol)並將混合物再次除氣1min。於80℃加熱反應混合物16小時，在冷卻至環境溫度後，以醋酸乙酯稀釋混合物並經通過矽鈣石過濾。將合併的洗滌液濃縮且殘留物藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*40mm,10μM，流速100mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)90/10至5/95)，以產出呈 其三氟基醋酸鹽之所需產物(1.05g,29%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=284[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(1.26),0.008(0.69),1.878(12.45),2.073(0.47),2.169(14.25),2.519(0.73),2.524(0.65),2.609(12.08),3.688(0.42),3.751(16.00),6.117(3.23),7.171(3.60),7.484(3.07),8.415(3.31),9.254(2.53).
中間體92
2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]丙腈
將4-(三氟基甲氧基)苯甲酸甲酯(5.00g,22.7mmol)與丙腈(2.4mL,34mmol)溶解於THF中並以水浴冷卻至20℃。緩慢加入六甲基二矽氮烷鋰鹽(lithium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-ide)(1.0M,35mL,35mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物2h。藉由添加水淬熄反應混合物並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥並濃縮。所獲得的殘留物用於下一步驟中而未進一步純化(4.00g,55%產率，76%純度)。
中間體93
4-甲基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]丙腈(4.00g,16.4mmol,76%純度)溶解於乙醇中並經由注射器逐滴加入肼單水合物(1.6mL,33mmol)。反應混合物於回流下加熱整晚。在減壓下移除所有揮發物且殘留物藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*40mm,10μM，流速100 mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)90/10至5/95)以產出呈黃色固體之所需產物(3.0g,80%純度，56%產率)。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.015(0.51),1.278(0.11),1.297(0.24),1.316(0.12),1.885(0.08),2.047(16.00),2.205(0.08),2.322(0.09),2.361(0.09),2.664(0.10),2.705(0.09),2.798(0.11),2.817(0.11),7.508(2.65),7.530(3.25),7.693(0.66),7.700(5.14),7.705(1.55),7.717(1.49),7.722(4.07),7.729(0.46),7.970(0.37),7.977(2.89),7.982(0.90),7.994(0.92),7.999(2.59),8.141(0.13),8.163(0.13),11.057(0.09).
中間體94
2-{4-甲基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將4-甲基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(2.00g,7.78mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(1.73g,11.7mmol)懸浮於醋酸(15mL)中並於回流下加熱。於加熱30min之後，所有固體完全溶解。反應混合物於回流下攪拌整晚直到起始材料完全轉換。在冷卻至環境溫度後，混合物在減壓下濃縮並以甲醇共揮發(co-evaporated)(3x)。因而所獲得的殘留物係用於下一步驟中而未進一步純化(3.0g,99%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=388[M+H]+
中間體95
2-{1,4-二甲基-5-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
當逐滴加入碘甲烷(960μL,15mmol)時，將2-{4-甲基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.00g,7.75mmol)與碳酸鉀(2.14g,15.5mmol)懸浮於DMF(11mL)中。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。其藉由添加水淬熄並以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法在矽膠上純化(環己烷/醋酸乙酯梯度)，以產出所需產物及其位置異構物之混合物(~1：1)，呈黃色固體(2.0g,64%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
中間體96
1,4-二甲基-5-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺
將2-{1,4-二甲基-5-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮及其位置異構物之混合物(2.00g,4.98mmol)溶解於乙醇(43mL)中並加入肼單水合物(1.2mL,25mmol)。反應混合物於回流下加熱整晚。在冷卻至環境溫度後，所有揮發物在減壓下移除且殘留物藉由製備性HPLC純化(管柱：Daicel Chiralpak IF 250 x 20mm,5μm，流速：15mL/min，T=35℃，溶析液：正庚烷/乙醇75：25)，以產出呈單一異構物之所需產物(329mg,24%產率)與其位置異構物(參見中間體106)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=272[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：)1.77(s,3H),2.86(s,3H),4.48(s,2H),7.46-7.52(m,4H).
中間體97
1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
2-(4-氟苯甲醯基)丁腈(300mg,1.57mmol)溶解於2-丙醇(10ml)中。接著，加入(環丙基甲基)胼二鹽酸鹽(299mg,1.88mmol)並於回流下攪拌反應混合物整晚。在冷卻至室溫後，加入1M碳酸氫鈉溶液並於真空下濃縮反應混合物。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10% B，4.50min=20% B，15.50min=85% B，16.00-18.50min=100% B，18.75-22.00min=20% B)，以提供154mg(38%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=261[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.31-0.49(m,4H),1.00(t,3H),1.13-1.29(m,1H),2.43(q,2H),3.79(d,2H),4.90(s,2H),7.11-7.26(m,2H),7.47-7.65(m,2H).
中間體98
1-環丙基-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
2-(4-氟苯甲醯基)丁腈(300mg,1.57mmol)溶解於2-丙醇(10ml)中。接 著，加入環丙基胼雙鹽酸鹽(273mg,1.88mmol)且於回流下攪拌反應混合物整晚。在冷卻至室溫後，加入1M碳酸氫鈉溶液並於真空下濃縮反應混合物。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10% B，4.50min=20% B，15.50min=85% B，16.00-18.50min=100% B，18.75-22.00min=20% B)，以提供209mg(54%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：-0.008(0.84),0.008(0.73),0.888(1.03),0.904(3.46),0.909(3.52),0.920(4.25),0.927(3.61),0.935(3.47),0.951(2.66),0.962(6.82),0.972(9.67),0.981(2.34),0.990(16.00),1.009(6.89),2.387(1.94),2.405(6.08),2.424(5.97),2.443(1.86),3.251(1.03),3.261(1.76),3.269(2.27),3.279(2.75),3.283(1.88),3.288(1.88),3.296(1.77),3.306(1.09),5.017(4.79),7.149(0.46),7.157(3.96),7.162(1.43),7.174(1.85),7.179(8.35),7.185(1.84),7.197(1.53),7.202(4.61),7.209(0.55),7.498(0.60),7.506(4.61),7.511(1.88),7.519(5.10),7.527(4.66),7.536(1.79),7.541(4.12),7.549(0.54),8.182(0.93).
中間體99
1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
將2-(4-氟苯甲醯基)丁腈(300mg,1.57mmol)溶解於2-丙醇(10ml)中。接著，加入(環丙基甲基)胼雙鹽酸鹽(299mg,1.88mmol)並於回流下攪拌反應混合物整晚。加入1M碳酸氫鈉溶液加入並於真空下濃縮反應混合物。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25 min=10% B，4.50min=20% B，15.50min=85% B，16.00-18.50min=100% B，18.75-22.00min=20% B)，以提供154mg(38%產率)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.06min；MS(ESIpos)：m/z=261.2[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：0.29-0.50(m,4H),1.00(t,3H),1.14-1.28(m,1H),2.43(q,2H),3.79(d,2H),4.90(s,2H),7.13-7.24(m,2H),7.51-7.61(m,2H).
中間體100
2-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(30ml)中的2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.00g,8.78mmol)溶液以2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.3ml,9.7mmol)與(5.72g,17.6mmol)處理。於室溫下攪拌反應混合物1h。反應混合物以水處理。加入醋酸乙酯且萃取水層兩次。有機相以滷水清洗，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。粗產物藉由管柱急速層析法純化(環己烷/醋酸乙酯)，以提供對應於所需產物之兩種位置異構物的兩個部分。所需的那一部分係以20%產率(709mg)獲得。
LC-MS(方法11)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
中間體101
2-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於DMF(30ml)中的2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.00g,8.78mmol)溶液以2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.3ml,9.7mmol)與(5.72g,17.6mmol)處理。反應混合物於室溫下攪拌1h。LC/MS顯示不再有起始材料。以水淬熄反應混合物。加入醋酸乙酯且萃取水層兩次。有機相以滷水清洗，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮。粗產物藉由管柱急速層析法純化(環己烷/醋酸乙酯)，以提供對應於所需產物之兩種位置異構物的兩個部分。所需的位置異構物以12%產率(427mg)獲得。
LC-MS(方法11)：Rt =1.40min；MS(ESIpos)：m/z=406[m+H]+
中間體102
4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
2-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(709mg,17.5mmol)溶解於乙醇(5mL)中並以水合肼(0.42mL,8.7mmol)處理。反應混合物於80℃攪拌1h。反應混合物經冷卻並過濾。在真空下濃縮濾液。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B，4.50min=70% B，15.50min=85% B，16.00-23.00min=100% B，23.00-27.00min=20% B)，以提供79.2mg所需產物(16%)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.21min；MS(ESIneg)：m/z=274[M-H]-
中間體103
4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
2-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(427mg,1.05mmol)溶解於乙醇(5.0ml)中並以水合肼(1：1)(260μl,5.3mmol)處理。於80℃攪拌反應混合物1h。冷卻反應混合物並過濾。在真空下濃縮濾液。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B，4.50min=70% B，15.50min=85% B，16.00-23.00min=100% B，23.00-27.00min=20% B)，以提供193mg(67% 產率)的所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.16min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：4.18(td,2H),5.11(s,2H),6.03-6.39(m,1H),7.34-7.42(m,2H),7.43-7.53(m,2H).
中間體104
2-(4-氟-2-甲基苯甲醯基)丁腈
將4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.00g,11.9mmol)與丁腈(3.1ml,36mmol)放入置於氬氣下的燒瓶中，並溶解於THF(30ml,370mmol)中。溶液以水浴冷卻以保持於室溫下反應。於10分鐘內對此溶液緩慢加入六甲基二矽氮烷鋰鹽(37ml,1.0M,37mmol)。加入水與醋酸乙酯，接著，攪拌混合物10 分鐘並以氯化氫水溶液酸化。混合物以醋酸乙酯萃取三次，合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物(定量產率)無需任何進一步純化而於下一步驟中使用。
LC-MS(方法9)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=206[M+H]+
中間體105
4-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺
2-(4-氟-2-甲基苯甲醯基)丁腈(2.50g,12.2mmol)溶解於乙醇(13ml,220mmol)中，經由注射器加入肼(1.5ml,64%純度，30mmol)。混合物於95℃浴溫下加熱整晚。在冷卻至室溫後，以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物並以醋酸乙酯萃取兩次。合併的有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷/甲醇)，以產出所需產物(定量產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=221[M+H]+
中間體106
1,4-二甲基-3-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
在如上述藉由製備性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IF 250 x 20mm,5μm，流速：15mL/min，T=35℃，溶析液：正庚烷/乙醇75：25)(單一異構物，467mg,34%產率)分離1,4-二甲基-5-[4-(三氟基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺位置異構物期間，獲得此化合物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.54min；MS(ESIpos)：m/z=272[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ[ppm]：2.00(s,3H),3.57(s,3H),4.99(br s,2H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.66-7.71(m,2H).
中間體107
3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮
將2-乙醯基環己烷-1,3-二酮(1.30g,8.43mmol)、肼單水合物(2.1ml,42mmol)與對甲苯磺酸單水合物(80.2mg,422μmol)懸浮於乙醇(70mL)中，且回流加熱反應混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，其以四氫呋喃(65mL)與氯化氫水溶液(2M,75mL)稀釋並進一步劇烈攪拌5h。在減壓下移除所有有機相溶劑且以醋酸乙酯萃取殘餘水相。以氫氧化鈉水溶液鹼化水相並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮，以產出用於下一步驟中而未進一步純化的所需產物(1.16g,89%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.42min；MS(ESIpos)：m/z=151[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.55),-0.008(4.91),0.008(4.60),0.146(0.56),1.175(0.57),1.908(1.40),1.970(5.21),1.988(6.92),2.006(5.54),2.021(3.61),2.286(16.00),2.315(9.86),2.329(13.89),2.344(8.13),2.367(1.52),2.396(15.12),2.524(1.38),2.669(3.83),2.681(5.70),2.696(3.71),2.764(3.98),2.778(5.96),2.792(3.40),12.741(1.73),12.888(1.29).
中間體108
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮
4,6-二氯嘧啶(1.15g,7.71mmol)、3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮(1.16g,7.71mmol)與碳酸銫(2.51g,7.71mmol)溶解於二甲基甲醯胺(55mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。之後加入水以形成白色固體沉澱。於攪拌5分鐘之後，以過濾收集沉澱的固體並於烘箱中以40℃乾燥整晚，以產出所需產物(1.34g,58%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=263[M+H]+
中間體109
4-(2-氰基丙醯基)苯甲腈
將4-氰基苯甲酸乙酯(10.0g,57.1mmol)與丙腈(8.1ml,110mmol)溶解於四氫呋喃(170mL)中，並將雙-(三甲基矽基)鋰胺(1.0m於四氫呋喃中，120mL,120mmol)於環境溫度下逐滴加至此溶液。讓反應混合物攪拌整晚。藉由添加水淬熄反應混合物並以二氯甲烷萃取。丟棄有機相。以氯化氫水溶液(6M)酸化含有產物之水相並以二氯甲烷(2x)萃取。以水清洗合併的有機相萃取物，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物再懸浮於二乙基醚中並劇烈攪拌。過濾剩下的固體，以二乙基醚清洗並乾燥。產物(7.83g,75%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法9)：Rt =0.70min；MS(ESIneg)：m/z=183[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.473(3.09),1.491(3.18),1.669(2.16),1.892(16.00),5.178(0.78),5.196(0.77),7.616(0.53),7.637(0.59),7.736(3.94),7.757(4.82),7.950(4.87),7.971(4.05),8.047(0.42),8.073(1.09),8.094(1.90),8.155(2.02),8.176(1.19),11.149(1.39).
中間體110
4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
4-(2-氰基丙醯基)苯甲腈(7.00g,38.0mmol)溶解於乙醇(85mL)中並於環境溫度下加入肼單水合物(2.4ml,49mmol)。以回流加熱反應混合物並攪拌3h。在冷卻至環境溫度後，以碳酸氫鈉水溶液(1M,50mL)淬熄反應混合物。藉由旋轉濃縮移除所有揮發物使得黃色固體沉澱。過濾固體，以在真空下水清洗並乾燥以產出所需產物(6.8g,90%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.09min；MS(ESIpos)：m/z=199[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.02(s,3 H)4.68(s,2 H)7.75(d,J =8.44Hz,2 H)7.87(d,J =8.44Hz,2 H)11.50-12.16(br s,1 H).
中間體111
4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶
4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(1.00g,4.09mmol)溶解於乙腈(20mL)中並於環境溫度下以N -氯丁二醯亞胺(655mg,4.91mmol)處理。攪拌反應混合物整晚。由於LC-MS並未顯示完全的轉換，加入第二等分的N -氯丁二醯亞胺(700mg,5.24mmol)並使反應混合物攪拌整晚。加入水(75mL)以使經過濾之米色固體沉澱，在真空下以水清洗並乾燥，以產出所需產物(975mg,78%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.19min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.327(16.00),7.817(1.38),7.947(2.75),8.015(2.73),8.078(1.33),9.001(2.65).
中間體112
4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
4-(2-氰基丙醯基)苯甲腈(35.0g,190mmol)溶解於2-丙醇(500mL)中並加熱反應混合物至80℃。逐滴加入(環丙基甲基)胼雙鹽酸鹽溶液(2M於乙醇中，103mL,206mmol)並使反應混合物於回流下攪拌3天。在冷卻至0℃之後，過濾沉澱的固體並丟棄，濃縮濾液(但不要至全乾)。其以水稀釋並以固體碳酸氫鈉鹼化至pH 7-8。以甲基三級丁基醚(3x)萃取此混合物。合併的有機相萃取物經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(750g矽膠，梯度：環己烷/醋酸乙酯80/20至50/50)以產出所需產物(29.6g,61%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.47min；MS(ESIpos)：m/z=253[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.21),0.354(3.82),0.365(4.26),0.402(0.40),0.431(3.12),0.451(3.41),1.184(0.44),1.199(0.92),1.214(1.17),1.231(0.88),2.033(15.49),2.034(15.43),3.824(5.03),3.841(4.95),5.022(6.26),7.778(1.20),7.798(16.00),7.821(1.09).
中間體113
(2Z)-3-(甲基胺基)丁-2-烯酸三級丁基酯(帶有(2E)-異構物之10：1混合物)
於3-側氧基丁酸三級丁基酯(17ml,100mmol)與矽膠(1.05g)之懸浮液加入甲胺水溶液(40%,10mL,120mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。GC-MS顯示完全轉換成產物。加入滷水並以二氯甲烷萃取反應混合物(3x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥、濃縮且乾燥以產出呈10：1烯 烴異構物之混合物的所需產物(16.9g,99%產率)。產物用於下一步驟中而未進一步純化。
GC-MS(方法15)：Rt =3.61min；MS(EI)：m/z=171[M].
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.371(16.00),1.837(4.88),2.122(0.45),2.819(2.83),2.833(2.81),4.260(1.34).
中間體114
(2Z)-2-(二氟乙醯基)-3-(甲基胺基)丁-2-烯酸三級丁基酯(與(2E)-異構物之10：1混合物)
(2Z)-3-(甲基胺基)丁-2-烯酸三級丁基酯(16.8g,98.1mmol，與(2E)-異構物之10：1混合物)與三乙基胺(21ml,150mmol)在氬氣氛圍下溶解於甲基三級丁基醚中(190mL)，且所形成的溶液冷卻至0℃。將二氟乙酐(15ml,120mmol)逐滴加入並使反應混合物回溫至環境溫度並攪拌整晚。反應混合物以甲基三級丁基醚稀釋並以水清洗(3 x 20mL)。有機相通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物以己烷混磨(titurated)，以產出呈白色固體之所需產物(20.0g,82%產率，10：1烯烴異構物)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.70min；MS(ESIneg)：m/z=248[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6，僅顯示主要異構物)δ[ppm]：1.46(s,9 H)2.22(s,3 H),3.06(d,J =5.14Hz,3 H),6.47(t,J =54.3Hz,1 H)11.74(br s,1 H)
中間體115
5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4羧酸三級丁基酯
(2Z)-2-(二氟乙醯基)-3-(甲基胺基)丁-2-烯酸三級丁基酯(10.0g,40.1mmol，與(2E)-異構物之10：1混合物)於氬氣氛圍下溶解於甲醇(94mL)中，且所形成的溶液冷卻至-20℃。逐滴加入肼單水合物(2.9mL,60mmol)並使反應混合物於-20℃下攪拌1h，及於環境溫度下攪拌整晚。濃縮反應混合物並使殘留物再溶解於醋酸乙酯中。溶液以滷水清洗(3x)而有機相通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(6.70g,72%產率)，其未進一步純化而於下一步驟中使用。
LC-MS(方法9)：Rt =0.86min；MS(ESIneg)：m/z=231[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1 H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm 1.50(s,9 H),2.42(s,3 H),7.11(t,J =54.2Hz,1 H),13.24-13.68(br s,1 H).
中間體116
1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4羧酸三級丁基酯
將4,6-二氯嘧啶(2.57g,17.2mmol)與5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4羧酸三級丁基酯(4.00g,17.2mmol)於氬氣氛圍下懸浮於二甲基甲醯胺(10mL)中，並加入碳酸銫(5.61g,17.2mmol)。使反應混合物於環境溫度下攪拌72h。將反應混合物倒入水中(200mL)並攪拌30min。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並乾燥以產出所需產物(4.4g,59%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.23min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.55(s,9H),2.94(s,3H),7.26(t,J =53.4Hz,1H),8.04(s,1H),9.09(s,1H).
中間體117
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑o[3,4-b]吡啶
將4,6-二氯嘧啶(1.02g,6.88mmol)與3-甲基-1H-吡唑o[3,4-b]吡啶(916mg,6.88mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(8.4mL)中，並加入碳酸銫(2.24g,6.88mmol)，且於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入水(80mL)並攪拌30min。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並乾燥以產出所需產物(1.21g,50%產率)，與其位置異構物2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-吡唑o[3,4-b]吡啶呈70：30之混合物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.626(16.00),2.674(0.53),3.051(4.99),3.112(0.47),3.129(0.58),7.119(0.51),7.129(0.57),7.141(0.64),7.151(0.63),7.480(1.32),7.492(1.51),7.497(1.67),7.509(1.49),8.325(1.37),8.349(0.75),8.420(2.11),8.439(2.08),8.643(2.73),8.739(0.85),8.754(2.53),8.766(2.51),8.985(3.46),9.128(1.23).
中間體118
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑o[3,4-c]吡啶
將4,6-二氯嘧啶(559mg,3.76mmol)與3-甲基-1H-吡唑o[3,4-c]吡啶(500mg,3.76mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(4.6mL)中，加入碳酸銫(1.22g,3.76mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入水並再攪拌混合物30min。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並於高度真空下乾燥以產出所需產物(670mg,62%產率，85%純度)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.67min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.321(1.43),2.399(2.82),2.448(1.25),2.663(16.00),2.715(1.63),2.732(0.85),2.813(2.92),2.892(0.73),3.044(0.70),3.112(1.11),7.592(1.17),7.761(0.97),7.957(7.17),7.970(3.35),8.559(2.67),8.572(2.82),8.597(0.84),8.611(1.08),8.630(1.13),8.940(0.87),9.042(4.58),9.509(0.67),10.001(4.18).
中間體119
4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-氯嘧啶
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(300mg,1.44mmol)溶解於乙腈(6.0mL)中並加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(307mg,1.73mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。將水加入沉澱物並攪拌混合物5分鐘。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗，於高真空烘箱中在40℃乾燥整晚以產出所需產物(373mg,90%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=288[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.227(0.61),2.258(11.76),2.262(15.88),2.662(0.76),2.687(12.00),2.690(16.00),7.941(3.30),8.955(3.01).
中間體120
2-[1-(環丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(51ml,660mmol)中之2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑 -5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(5.00g,14.9mmol)與(9.72g,29.8mmol)溶液，以(溴甲基)環丙烷(4.3ml,45mmol)處理。於環境溫度下攪拌所產生的混合物整晚。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物三次。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC純化(管柱：Daicel Chiralcel OX-H；250*20mm,5μM，流速15mL/min，梯度：正庚烷/乙醇50/50)，以產出1.73g所需產物(30%)與其位置異構物(2.96g,48%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.21min；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.103(1.38),0.112(4.98),0.115(4.07),0.122(4.35),0.124(4.60),0.133(1.43),0.409(1.59),0.417(4.05),0.421(3.97),0.425(2.04),0.430(2.13),0.433(4.07),0.436(3.81),0.446(1.30),0.802(6.97),0.817(16.00),0.832(6.97),1.056(0.51),1.058(0.48),1.066(0.95),1.068(0.89),1.072(0.94),1.075(0.78),1.082(1.52),1.088(0.76),1.091(0.86),1.096(0.83),1.098(0.83),1.105(0.40),1.107(0.40),2.083(1.05),2.196(1.77),2.211(5.34),2.226(5.18),2.242(1.59),3.329(10.70),3.867(7.22),3.881(7.03),7.379(0.52),7.385(3.62),7.389(1.37),7.398(1.88),7.403(7.73),7.407(1.67),7.416(1.47),7.420(4.30),7.426(0.49),7.545(0.69),7.551(4.30),7.555(1.98),7.562(4.76),7.568(4.05),7.575(1.63),7.579(3.48),7.944(0.43),7.947(0.60),7.954(5.16),7.960(5.38),7.965(4.71),7.971(7.64),7.979(1.13),7.981(0.92),8.007(1.05),8.009(1.20),8.017(8.38),8.023(5.07),8.028(5.68),8.034(4.99).
中間體121
1-(環丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(30ml,520mmol)中的2-[1-(環丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.73g,4.44mmol)溶液以肼單水合物(1.1ml,22mmol)處理。使混合物回流整晚。在冷卻至室溫後，過濾 掉一併產生的白色固體。在減壓下濃縮濾液。粗產物再溶解於乙腈中，再次以過濾移除沉澱物並移除濾液至乾燥以獲得1.15g所需產物(90%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.86min；MS(ESIpos)：m/z=260[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.015(1.55),-0.012(1.57),0.005(13.53),0.021(1.78),0.317(1.59),0.321(1.56),0.331(6.50),0.342(2.99),0.351(6.61),0.362(1.48),0.888(7.30),0.907(16.00),0.925(7.84),0.938(0.89),0.955(1.48),0.958(1.46),0.962(1.37),0.971(1.99),0.983(1.33),0.987(1.36),0.991(1.35),1.003(0.66),2.141(2.52),2.159(7.42),2.178(7.18),2.197(2.27),3.511(9.88),3.528(9.75),4.459(11.57),7.289(1.71),7.293(1.71),7.311(7.59),7.315(6.56),7.332(12.07),7.343(8.93),7.365(1.47).
中間體122
4-(2-氰基丁醯基)苯甲腈
於四氫呋喃(170ml,2.1mol)中的丁腈(10ml,110mmol)溶液於30℃下以雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.0M於四氫呋喃中；120mL,1.0M,120mmol)處理。之後，逐滴加入4-氰基苯甲酸乙基酯(10.0g,57.1mmol)。攪拌所產生的混合物4小時，藉由添加水淬熄反應並以二氯甲烷萃取一次。以氯化氫水溶液酸化水相至pH 2，接著，以二氯甲烷萃取三次。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由急速層析法在矽膠上純化(溶劑二氯甲烷)粗產物。收集含有所需產物之部分，移除溶劑並以乙醚研磨產物以產出8.51g所需產物(75%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.50min；MS(ESIneg)：m/z=197[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.973(1.48),0.991(6.78),1.008(11.80),1.027(6.35),1.043(0.86),1.068(7.61),1.087(16.00),1.106(7.94),1.753(0.68),1.771(1.14),1.788(1.47),1.807(1.62),1.825(1.05),1.909(0.62),1.928(1.78),1.937(1.24),1.946(1.87),1.955(1.45),1.972(1.02),1.990 (0.68),2.296(2.58),2.315(7.53),2.333(7.39),2.352(2.34),3.375(0.44),3.392(0.41),5.194(1.84),5.206(2.09),5.214(1.95),5.226(1.69),5.753(1.44),7.583(1.42),7.603(1.62),7.726(7.45),7.747(9.12),7.948(9.70),7.968(8.16),8.067(4.07),8.088(6.82),8.151(7.11),8.172(4.68),11.133(1.45).
中間體123
4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於乙醇(20ml,340mmol)中的4-(2-氰基丁醯基)苯甲腈(2.00g,10.1mmol)與(環丙基甲基)胼雙鹽酸鹽(2.09g,13.1mmol)溶液以N,N-二異丙基乙基胺(4.6ml,26mmol)處理並回流整晚。轉換未完全完成，因此將混合物放置2天，之後加入額外的二異丙基乙基胺(2.28mL,13.1mmol)，並使其再回流一晚。在冷卻至環境溫度後濃縮混合物，且剩餘材料分隔於水與醋酸乙酯之間。以飽和碳酸鈉溶液、水與滷水清洗有機相，並通過硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮有機相。粗材料以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出所需產物(1.1.9g,39%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.60min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.343(1.68),0.356(6.33),0.368(7.09),0.380(2.23),0.395(0.63),0.404(0.71),0.416(1.20),0.430(2.95),0.439(5.68),0.459(5.80),0.475(1.26),0.558(0.44),0.917(0.65),0.936(0.74),0.955(1.06),0.969(1.05),0.988(0.74),1.007(7.45),1.026(16.00),1.044(7.32),1.106(0.44),1.133(0.50),1.152(1.20),1.170(1.26),1.189(1.04),1.203 (1.52),1.210(1.38),1.222(2.06),1.234(1.37),1.239(1.32),1.252(0.66),1.989(0.56),2.441(0.42),2.471(2.48),3.165(0.46),3.178(0.47),3.316(12.97),3.817(9.79),3.834(9.55),5.020(12.64),7.582(0.45),7.603(0.50),7.677(0.59),7.694(0.74),7.746(7.11),7.767(13.35),7.807(12.82),7.827(6.69),7.849(0.58),7.859(0.41),7.953(0.79),7.973(0.73),7.988(0.45),8.009(0.61),8.054(0.56).
中間體124
2-[4-氯-1-(環丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(10ml,130mmol)中的2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.41g,4.13mmol)溶液以碳酸銫(2.69g,8.25mmol)與(溴甲基)環丙烷(1.2ml,12mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物分配於水與醋酸乙酯之間。以水與滷水清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由急速層析法於矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯)，以產出328mg所需產物(18%)與其位置異構物(360mg,20%)。
LC-MS(方法14)：Rt =1.17min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.79),0.006(0.57),0.148(2.46),0.157(9.48),0.160(7.73),0.166(8.39),0.169(8.90),0.178(2.64),0.437(2.80),0.445(7.43),0.449(7.31),0.453(3.76),0.461(7.76),0.464(7.28),0.473(2.45),1.086(0.66),1.090(0.97),1.095(0.67),1.099(1.83),1.106(1.77),1.109(1.46),1.115(2.88),1.122(1.44),1.125(1.64),1.129(1.66),1.136(0.60),1.139(0.82),1.145(0.55),2.468(0.62),2.482(1.64),2.496(1.94),3.335(9.81),4.020(13.86),4.034(13.82),4.171(1.59),4.185(2.82),4.199(1.49),4.980 (2.68),5.003(1.22),5.013(1.17),5.016(0.86),5.616(0.59),5.635(0.49),5.638(0.45),5.648(0.45),5.652(0.43),5.670(0.49),5.761(3.10),7.433(0.91),7.439(7.17),7.442(3.91),7.447(1.37),7.456(15.46),7.460(6.28),7.470(2.96),7.474(8.54),7.478(2.67),7.638(1.81),7.642(0.89),7.649(2.25),7.652(2.09),7.658(8.27),7.662(4.15),7.669(8.92),7.676(7.61),7.682(3.18),7.686(6.74),7.692(0.77),7.969(0.84),7.972(1.17),7.979(10.94),7.985(11.67),7.990(11.12),7.996(16.00),8.004(2.35),8.006(1.88),8.039(2.08),8.041(2.16),8.049(15.04),8.054(10.57),8.059(10.65),8.066(9.24),8.073(0.85),8.076(0.58).
中間體125
4-氯-1-(環丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(5.7ml,97mmol)中的2-[4-氯-1-(環丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(328mg,829μmol)溶液以肼單水合物(200μl,4.1mmol)處理。於90℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物分配於水與醋酸乙酯之間。水溶液以醋酸乙酯另外萃取兩次。合併的有機相以1M碳酸氫鈉水溶液與滷水清洗，並通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以產出所需的粗產物(204mg,68%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.77min；MS(ESIpos)：m/z=266[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.73),0.006(0.55),0.021(2.43),0.031(9.25),0.033(7.72),0.040(8.38),0.043(8.72),0.052(2.68),0.347(2.92),0.356(7.67),0.359(7.63),0.363(3.80),0.368(4.03),0.371(7.76),0.375(7.42),0.384(2.59),0.712(2.71),0.727(6.68),0.742(3.24),0.966(0.73),0.971(0.93),0.973(0.85),0.976(0.67),0.980(1.73),0.983(1.65),0.987(1.71),0.990(1.44),0.997(2.77),1.003(1.43),1.006(1.60),1.010(1.59),1.012(1.52),1.017(0.61),1.020(0.78),1.022(0.76),1.026(0.59),1.060(0.48),1.064(0.91), 1.079(1.48),1.094(1.47),1.109(0.84),1.533(0.42),1.548(1.12),1.562(1.54),1.577(1.10),3.329(11.01),3.642(14.68),3.656(14.26),3.749(1.55),3.763(2.85),3.777(1.67),4.901(4.50),4.914(16.00),7.346(0.90),7.352(6.62),7.355(3.55),7.359(1.25),7.365(3.66),7.369(15.65),7.372(6.12),7.383(2.99),7.387(9.44),7.390(3.02),7.442(0.40),7.447(2.29),7.451(1.86),7.457(9.35),7.461(4.60),7.468(9.97),7.475(7.44),7.481(2.99),7.485(6.25),7.491(0.70).
中間體126
2-[4-氯-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(10ml,130mmol)中的2-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.41g,4.13mmol)溶液以碳酸銫(2.69g,8.25mmol)與(溴甲基)環丙烷(1.2ml,12mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物分配於水與醋酸乙酯之間。有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯)，以產出360mg所需產物(20%)與其位置異構物(320mg,18%)。
LC-MS(方法14)：Rt =1.24min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.007(1.08),0.317(2.07),0.326(8.24),0.329(7.16),0.336(7.98),0.338(7.88),0.347(2.69),0.453(2.72),0.461(6.80),0.464(6.64),0.469(3.68),0.477(7.06),0.481(6.41),0.490(2.04),1.237(0.66),1.242(0.98),1.252(1.81),1.258(1.72),1.261(1.44),1.268(2.74),1.274(1.45),1.277(1.62),1.283(1.69),1.292(0.84),1.298(0.55),2.088(1.24), 2.520(0.77),2.523(0.92),2.566(0.54),3.327(16.00),4.042(13.04),4.056(12.66),4.223(1.46),4.238(2.31),4.252(1.42),4.980(0.89),4.983(0.88),5.001(0.92),5.004(0.95),5.048(0.90),5.052(0.86),5.082(1.02),5.086(0.93),5.732(0.56),5.752(0.74),5.766(0.75),5.787(0.49),7.339(2.45),7.345(7.14),7.348(2.73),7.357(5.65),7.362(14.66),7.366(3.24),7.376(3.56),7.380(7.52),7.386(0.86),7.899(1.84),7.904(1.11),7.913(8.22),7.917(4.98),7.924(8.87),7.928(6.24),7.931(7.77),7.937(3.23),7.942(6.85),7.948(0.78),8.002(1.16),8.009(9.68),8.015(10.42),8.020(10.52),8.027(13.72),8.034(2.00),8.082(1.54),8.083(1.79),8.092(13.13),8.097(12.13),8.102(11.51),8.109(10.12),8.114(2.48),8.119(0.69).
中間體127
4-氯-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(8.4ml,140mmol)中的2-[4-氯-1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(360mg,909μmol)溶液以肼單水合物(220μl,4.5mmol)處理。於90℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物分配於水與醋酸乙酯之間。水溶液另外以醋酸乙酯萃取兩次。合併的有機相以1M碳酸氫鈉水溶液與滷水清洗，並通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑以產出所需的粗產物(236mg,79%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.86min；MS(ESIpos)：m/z=266[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.348(1.49),0.361(6.51),0.373(7.67),0.385(2.45),0.405(0.61),0.423(0.70),0.440(2.31),0.450(5.63),0.470(6.14),0.485(1.45),0.875(1.59),0.894(3.55),0.912(1.84),1.185(0.82),1.198(1.57),1.205(1.45),1.216(2.28),1.229(1.48),1.234(1.60),1.246(0.87), 1.263(0.73),1.281(1.03),1.300(1.00),1.319(0.55),1.653(0.77),1.672(1.07),1.690(0.72),3.843(11.37),3.860(11.20),3.916(1.03),3.934(1.83),3.951(0.98),5.503(16.00),5.541(0.68),7.221(5.38),7.244(10.59),7.266(5.40),7.785(1.92),7.793(6.18),7.798(3.89),7.807(7.89),7.815(6.62),7.824(3.07),7.829(5.44).
中間體128
2-[1-(環丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(10ml,130mmol)中的2-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.26g,3.93mmol)溶液以碳酸銫(2.56g,7.87mmol)與(溴甲基)環丙烷(1.1ml,12mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物分配於水與醋酸乙酯之間。有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由急速層析法於矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯)，以產出513mg所需產物(30%)與其位置異構物(848mg,48%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.11min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.43),0.092(0.67),0.103(2.77),0.106(2.47),0.118(2.86),0.129(0.85),0.387(0.83),0.398(2.20),0.402(2.33),0.407(1.24),0.418(2.33),0.422(2.32),0.433(0.74),1.046(0.51),1.053(0.51),1.065(0.82),1.077(0.49),1.083(0.49),1.794(16.00),1.989(0.69),2.460(0.41),2.524(0.53),3.914(4.13),3.932(4.08),4.056(0.45),4.074(0.63),7.376(1.89),7.398(4.35),7.420(2.60),7.528(0.47),7.544(2.68),7.550(1.54),7.558(2.79),7.566(2.44),7.574(0.91),7.580(1.94),7.936(2.60),7.944 (2.98),7.950(2.95),7.958(4.87),7.967(0.90),7.988(0.78),7.998(4.45),8.005(2.70),8.012(2.76),8.019(2.31).
中間體129
2-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(10ml,130mmol)中的2-[3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.26g,3.93mmol)溶液以碳酸銫(2.56g,7.87mmol)與(溴甲基)環丙烷(1.1ml,12mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物分配於水與醋酸乙酯之間。有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯)，以產出848mg所需產物(48%)與其位置異構物(513mg,30%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.18min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
中間體130
1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(90ml,1.5mol)中的2-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.70g,9.86mmol)溶液以肼單水合物(2.4ml,49mmol)處理。於90℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後， 混合物分配於水與醋酸乙酯之間。以醋酸乙酯萃取水相兩次。合併的有機相以1.0M碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。濃縮溶液以產出所需產物(2.37g,96%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.72min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.330(0.48),0.342(1.93),0.346(1.95),0.354(2.33),0.357(2.12),0.367(0.93),0.411(0.92),0.420(1.80),0.424(1.53),0.431(1.19),0.440(2.01),0.444(1.53),0.456(0.55),1.180(0.47),1.188(0.45),1.200(0.75),1.212(0.44),1.217(0.44),1.975(16.00),3.787(4.04),3.804(3.98),4.905(4.30),7.164(2.01),7.170(0.70),7.181(0.91),7.187(4.12),7.192(0.88),7.204(0.74),7.209(2.23),7.578(2.22),7.584(0.94),7.593(2.45),7.601(2.27),7.609(0.83),7.615(2.00).
中間體131
1-(環丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(11ml,180mmol)中的2-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(517mg,1.38mmol)溶液以肼單水合物(330μl,6.9mmol)處理。於90℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物分配於水與醋酸乙酯之間。以醋酸乙酯萃取水相兩次。合併的有機相以1.0M碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。濃縮溶液以產出所需產物(314mg,77%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.51min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.019(0.73),-0.008(3.14),0.018(0.73),0.304(0.80),0.315(2.28),0.318(2.17),0.324(1.08),0.335(2.34),0.350(0.66),0.703(0.57),0.721(1.31),0.739(0.69),0.941(0.56),0.948(0.52),0.961(0.82),0.973(0.48),0.978(0.50),1.530(0.40),1.728(4.37),1.733(16.00),3.317(5.54),3.560(4.30),3.577(4.23),3.681(0.69),4.483(4.40), 7.290(1.15),7.312(4.02),7.334(4.22),7.339(3.93),7.353(3.46),7.360(1.75),7.369(0.61),7.375(0.98).
中間體132
2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(32ml,420mmol)中的2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.50g,7.46mmol)溶液以碳酸銫(4.86g,14.9mmol)與2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2.0ml,15mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。加入另一當量的2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(0.99mL,7.45mmol)並於環境溫度下再次攪拌混合物4小時。混合物分配於水與醋酸乙酯之間。有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯60：1,Biotage SNAP Ultra 50g)，以產出1.20g所需產物(40%)與其位置異構物(655mg,22%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.12min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.897(7.24),0.916(16.00),0.935(7.14),2.074(2.49),2.441(2.14),2.460(6.26),2.478(6.48),2.524(0.73),4.572(2.02),4.581(2.17),4.608(4.05),4.618(4.02),4.645(2.03),4.654(1.80),6.109(0.67),6.119(1.32),6.128(0.57),6.246(1.28),6.256(2.65),6.265(1.20),6.384(0.59),6.393(1.21),6.403(0.59),7.293(4.33),7.316(8.52),7.338(4.46),7.706(5.02),7.712(2.39),7.720(5.50),7.728(4.92),7.737(2.02),7.742(4.22),7.966(0.87),7.975(5.05),7.982(5.52),7.988(5.61),7.996(7.71),8.006(1.29),8.042(1.54),8.052(8.33),8.059(5.73),8.066(5.45),8.073(4.65),8.082(0.42).
中間體133
2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(32ml,420mmol)中的2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.50g,7.46mmol)溶液以碳酸銫(4.86g,14.9mmol)與2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2.0ml,15mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。加入另一當量的2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(0.99mL,7.45mmol)並於環境溫度下再次攪拌混合物4小時。混合物分配於水與醋酸乙酯之間。有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯60：1,Biotage SNAP Ultra 50g)，以產出655mg所需產物(22%)與其位置異構物(1.20g,40%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.08min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
中間體134
1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(20ml,340mmol)中的2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.20g,3.00mmol)溶液以肼單水合物(730μl,15mmol)處理。於90℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物分配於水與醋酸乙酯之間。以醋酸乙酯萃取水相兩次。合併 的有機相以1.0M碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。濃縮溶液以產出所需產物(800mg,98%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.62min；MS(ESIpos)：m/z=270[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.981(7.32),0.999(16.00),1.018(7.26),2.428(6.81),2.446(6.56),2.465(2.20),4.355(2.48),4.366(2.63),4.391(4.85),4.402(4.81),4.427(2.47),4.438(2.23),5.147(11.45),6.147(0.71),6.158(1.40),6.169(0.64),6.286(1.39),6.297(2.80),6.307(1.30),6.425(0.66),6.435(1.32),6.446(0.64),7.190(4.22),7.212(8.47),7.234(4.56),7.549(5.25),7.554(2.68),7.563(6.04),7.571(5.38),7.585(4.46).
中間體135
1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(10ml,170mmol)中的2-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(655mg,1.64mmol)溶液以肼單水合物(400μl,8.2mmol)處理。於90℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物分配於水與醋酸乙酯之間。以醋酸乙酯萃取水相兩次。合併的有機相以1.0M碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。濃縮溶液以產出所需產物(470mg，定量產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.69min；MS(ESIpos)：m/z=270[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.58),0.894(4.65),0.913(10.80),0.932(4.95),2.151(1.41),2.170(4.35),2.189(4.24),2.207(1.30),3.992(1.41),4.002(1.50),4.028(2.87),4.038(2.88),4.063(1.44),4.074(1.33),4.670(5.64),6.021(0.42),6.031(0.89),6.159(0.82),6.170(1.79),6.180 (0.82),6.309(0.86),6.319(0.41),7.310(0.44),7.319(0.44),7.334(9.33),7.353(16.00).
中間體136
4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
於乙腈(8.8ml,170mmol)中的1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(480mg,1.80mmol)溶液以1-氯吡咯啶-2,5-二酮(288mg,2.16mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物2天。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物(3x)。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B，17.65-19.48min=95% B，19.66min=10% B)，以產出240mg所需產物(63%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.21min；MS(ESIpos)：m/z=301[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.12),0.008(1.07),1.240(4.60),1.258(9.37),1.276(4.53),2.322(16.00),2.524(0.58),4.359(1.55),4.377(4.54),4.395(4.45),4.413(1.41),8.008(3.31),8.947(3.50).
中間體137
2-[1-(環丁基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(26ml,340mmol)中的2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.00g,5.96mmol)溶液以碳酸銫(3.89g,11.9mmol)與(溴甲基)環丁烷(1.78g,11.9mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。以水稀釋混合物並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水與滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。粗產物使用急速層析法在矽膠上純化(方法：管柱：Biotage Snap Ultra 25g/流速：75mL/min./溶劑=二氯甲烷(100%))以獲得904mg所需產物及其位置異構物(320mg,13%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.44min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.48),0.008(1.25),0.889(6.83),0.908(16.00),0.926(7.12),1.710(0.71),1.716(0.91),1.732(3.35),1.744(7.41),1.752(6.01),1.758(4.72),1.761(4.97),1.774(1.98),1.791(1.33),1.798(0.89),1.817(0.66),1.864(0.41),1.879(0.81),1.892(1.58),1.903(2.64),1.908(2.20),1.918(2.75),1.924(3.44),1.934(1.06),1.938(0.99),1.948(0.42),2.074(0.94),2.406(1.88),2.425(5.83),2.443(5.71),2.462(1.77),2.524(0.45),2.691(0.47),2.710(1.26),2.729(1.39),2.742(0.92),2.747(1.08),2.766(0.55),4.001(8.81),4.019(8.63),7.267(4.04),7.289(8.37),7.306(1.57),7.311(4.50),7.318(0.51),7.672(0.59),7.680(4.66),7.685(2.06),7.694(5.15),7.702(4.86),7.710(1.87),7.716(4.23),7.723(0.49),7.973(0.51),7.982(4.84),7.989(5.33),7.996(5.39),8.003(7.88),8.013(1.20),8.049(1.15),8.059(8.02),8.067(5.27),8.073(5.36),8.081(4.66),8.090(0.40).
中間體138
1-(環丁基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(280ml,4.8mol)中的2-[1-(環丁基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(900mg,2.23mmol)溶液以肼單水合物(540μl,11mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相以1M碳酸氫鈉水溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出所需產物(578mg,85%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.72min；MS(ESIpos)：m/z=274[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.976(7.30),0.995(16.00),1.013(7.27),1.049(0.65),1.068(1.28),1.087(0.59),1.772(1.10),1.780(1.99),1.798(4.84),1.816(8.42),1.825(7.95),1.840(3.63),1.851(1.37),1.858(1.67),1.867(1.09),1.888(0.45),1.908(0.72),1.934(1.93),1.945(3.44),1.950(4.10),1.966(3.26),2.002(0.42),2.397(2.32),2.415(6.73),2.434(6.53),2.453(2.17),2.575(0.51),2.689(0.64),2.707(1.45),2.724(1.79),2.745(1.31),2.764(0.71),3.910(9.91),3.928(9.51),4.102(0.80),4.120(0.68),4.892(11.01),7.160(4.17),7.182(8.34),7.204(4.52),7.236(0.40),7.258(0.79),7.280(0.50),7.523(0.96),7.530(5.29),7.536(2.55),7.545(6.07),7.552(5.51),7.561(2.58),7.566(5.07),7.629(0.79),7.636(0.43),7.644(0.66),7.651(0.59),7.666(0.46),10.085(0.49).
中間體139
4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將4-(5-胺基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(6.80g,34.3mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(7.62g,51.5mmol)懸浮於醋酸(150mL)中，並將反應混合物加熱至120℃浴溫整晚。在冷卻至環境溫度後，加入甲基三級丁基醚並以 過濾收集經沉澱的固體，其進一步以甲基三級丁基醚清洗並於高度真空下乾燥整晚，且進一步在乾燥箱中在真空下於40℃乾燥，以產出所需產物(11.7g,104%產率，依據NMR含有24% AcOH)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.60min；MS(ESIpos)：m/z=329[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.62),0.008(1.32),1.909(12.37),2.059(16.00),2.367(0.43),2.524(1.09),2.711(0.42),7.842(4.06),7.863(5.29),7.945(2.96),7.953(3.62),7.959(3.95),7.967(5.31),7.976(1.61),8.002(6.36),8.008(6.35),8.022(7.34),13.648(3.22).
中間體140
與4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈呈混合物的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(140ml,1.8mol)中的4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(14.1g,42.9mmol)溶液於-20℃以碳酸銫(27.9g,85.8mmol)與碘甲烷(5.3ml,86mmol)處理。使混合物回溫至環境溫度並攪拌2小時。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水(2x)、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。藉由與乙腈混磨(titruation)可能部分分離位置異構物：獲得1.52g(8%,92%純度)的純4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈，0.19g(1%)的純-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈與5.75g(31%)位置異構混合物。
LC-MS(方法11，4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈)：Rt =1.23min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
LC-MS(方法11，4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈)：Rt =1.29min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
中間體141
4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
於乙醇(150ml,2.6mol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈/4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈約1：1(5.85g,17.1mmol)溶液以肼單水合物(4.2ml,85mmol)處理。混合物經回流2.5小時。在冷卻至室溫後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以1M碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。3.2g位置異構混合物分離成位置異構物(管柱：Chiralpak IG,5μM,250 x 20mm，流速：15mL/min，正庚烷/乙醇30/70)以產出2.30g所需產物(63%)及其位置異構物(680mg,19%)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.066(11.06),3.422(0.66),5.091(3.28),7.810(16.00).
中間體142
4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
於乙醇(150ml,2.6mol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈/4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲 哚-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈約1：1(5.85g,17.1mmol)溶液以肼單水合物(4.2ml,85mmol)處理。混合物回流2.5小時。在冷卻至室溫後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以1M碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。3.2g位置異構混合物分離成位置異構物(管柱：Chiralpak IG,5μM,250 x 20mm，流速：15mL/min，正庚烷/乙醇30/70)以產出680mg所需產物(19%)及其位置異構物(2.30g,63%)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.82min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.818(16.00),2.091(0.42),3.367(2.38),4.572(4.39),7.571(4.29),7.575(1.55),7.584(1.73),7.588(4.52),7.591(0.88),7.946(1.05),7.949(4.66),7.953(1.57),7.963(1.63),7.966(4.13),7.970(0.75).
中間體143
4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
於二氯甲烷(50ml,780mmol)中的3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.00g,35.4mmol)與(4-氰基苯基)硼酸(5.21g,35.4mmol)溶液以無水醋酸銅(9.65g,53.1mmol)、吡啶(29ml,350mmol)與分子篩(7.93g)處理。於氬氣氛圍下於環境溫度下攪拌混合物2天。混合物通過矽藻土墊(kieselgur)過濾，剩餘濾餅以二氯甲烷清洗。濾液以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷/醋酸乙酯40：1，管柱：SNAP Ultra 100g)以產出2.60g(30%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.88min；MS(ESIpos)：m/z=243[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.625(16.00),7.797(0.49),7.802(3.48),7.807(1.24),7.819(1.33),7.824(4.13),7.829(0.63),8.076(0.59),8.081(3.97),8.086(1.28),8.098(1.17),8.103(3.35),8.109(0.49).
中間體144
4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
於甲醇(100ml)中的4-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(2.60g,10.7mmol)溶液以氯化氫水溶液(20ml,12M,240mmol)與鐵(3.00g,53.7mmol)處理。混合物回流2小時。過濾反應混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和濾液並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出1.70g(63%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.73min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.074(0.73),2.107(16.00),2.283(14.84),2.409(0.41),3.848(1.72),3.858(2.53),7.613(0.43),7.634(0.45),7.663(3.45),7.685(4.10),7.858(3.83),7.879(3.01),7.988(0.63),8.009(0.44).
中間體145
4-(3-胺基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
於乙醇(50ml,860mmol)中的4-(2-氰基丁醯基)苯甲腈(3.88g,19.5mml)溶液以水合肼(1：1)(1.1ml,23mmol)處理並回流整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。在減壓下移除乙醇，所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出所需產物(4.06g,98%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.09min；MS(ESIpos)：m/z=213[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.022(8.30),1.040(16.00),1.058(7.78),2.452(3.40),2.470(8.84),2.489(9.63),4.650(1.64),7.695(5.47),7.713(6.04),7.859(7.60),7.878(5.87),11.790(2.67).
中間體146
4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
4-(3-胺基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(3.00g,14.1mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(3.14g,21.2mmol)以醋酸(25ml,440mmol)處理並於140℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，以水稀釋混合物。所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出4.92g(98%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.88min；MS(ESIpos)：m/z=343[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.950(5.55),0.968(11.73),0.987(5.71),1.919(16.00),7.833(3.92),7.853(4.73),7.960(3.84),7.968(5.02),7.974(5.60),7.981(6.07),7.992(2.28),8.006(5.09),8.027(9.40),8.048(3.51),13.656(1.36).
中間體147
4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(10ml)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(2.00g,5.84mmol)溶液以碳酸銫(3.81g,11.7mmol)與碘甲烷(1.1ml,18mmol)處理。攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水(2x)、滷水清洗並通過硫酸 鈉乾燥。粗產物使用急速層析法於矽膠上純化(SNAP Ultra 50g，二氯甲烷/醋酸乙酯)以獲得480mg所需產物(23%)及其位置異構物(650.5mg,31%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.98min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.811(7.18),0.826(16.00),0.842(7.14),1.178(0.70),1.992(1.39),2.260(1.84),2.275(5.58),2.290(5.42),2.305(1.67),3.331(9.52),7.768(7.97),7.772(2.87),7.782(3.27),7.785(8.91),7.945(0.40),7.948(0.56),7.955(5.16),7.961(5.42),7.966(5.11),7.972(7.75),7.980(1.11),8.012(1.01),8.013(1.13),8.021(8.29),8.027(5.63),8.032(6.59),8.037(11.96),8.046(1.03),8.050(3.10),8.054(7.88).
中間體148
4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(10ml,130mmol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(2.00g,5.84mmol)溶液以碳酸銫(3.81g,11.7mmol)與碘甲烷(1.1ml,18mmol)處理。攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水(2x)、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。粗產物使用急速層析法於矽膠上純化(SNAP Ultra 50g,二氯甲烷/醋酸乙酯)以獲得650.5mg所需產物(31%)及其位置異構物(480mg,23%)。
LC-MS(methd 9)：Rt =1.03min；MS(ESIpos)：m/z=357[M+H]+
中間體149
4-(5-胺基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
於乙醇(6.5ml,110mmol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(643mg,1.80mmol)溶液以肼單水合物(440μl,9.0mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出379mg(93%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.29min；MS(ESIpos)：m/z=227[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.010(1.29),0.991(5.70),1.010(12.56),1.028(6.32),2.460(1.99),2.478(5.79),3.324(16.00),5.059(12.12),7.726(5.57),7.746(10.37),7.794(8.73),7.814(5.21).
中間體150
4-(3-胺基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
於乙醇(5.0ml,86mmol)中的4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(475mg,1.33mmol)溶液以肼單水合物(320μl,6.7mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出255mg(83%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.24min；MS(ESIpos)：m/z=227[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.919(7.41),0.937(16.00),0.956(7.96),0.999(0.66),2.204(2.59),2.222(7.39),2.241(7.20),2.259(2.43), 3.330(14.88),3.506(0.62),3.539(0.73),3.556(0.43),4.526(13.13),7.544(8.74),7.564(9.27),7.945(8.78),7.965(7.83).
中間體151
4-[氰基(甲氧基)乙醯基]苯甲腈
於四氫呋喃(150ml,1.8mol)中的4-氰基苯甲酸乙酯(10.0g,57.1mmol)與甲氧基乙腈(8.5ml,110mmol)溶液以於四氫呋喃(120ml,1.0M,120mmol)中的雙-(三甲基矽基)-胺基鋰1,0M溶液處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。將混合物倒入中水並以醋酸乙酯萃取。水相以氯化氫水溶液酸化並以二氯甲烷萃取(2x)。合併的有機相以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出9.20g所需產物(52%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.72min；MS(ESIneg)：m/z=199[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.01),0.008(1.08),1.909(0.77),2.524(0.82),3.246(1.44),3.291(1.02),3.320(10.48),3.347(0.79),3.353(0.58),3.378(0.70),3.385(0.60),3.401(2.69),3.451(0.44),3.488(3.57),3.510(4.28),3.565(12.46),3.629(0.45),3.716(0.62),3.727(1.69),3.757(0.90),3.780(4.13),3.935(9.19),4.364(0.70),5.081(0.81),5.217(1.07),6.353(1.33),7.746(0.90),7.762(3.33),7.767(2.22),7.783(3.82),7.810(11.32),7.815(4.74),7.827(5.10),7.832(16.00),7.925(3.07),7.930(1.44),7.940(15.74),7.945(7.05),7.957(4.40),7.962(11.09),7.972(4.40),7.989(2.33),7.994(6.36),7.998(2.80),8.010(1.80),8.020(1.51),8.040(0.74),8.065(1.96),8.073(5.63),8.078(2.16),8.081(1.54),8.087(3.66),8.095(3.83),8.113(1.60),8.135(0.62),8.153(2.44),8.175(1.49),8.653(1.00),8.691(0.86),8.739(0.68),11.168(4.18),13.561(0.42).
中間體152
4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
於乙醇(340ml,5.9mol)中的4-[氰基(甲氧基)乙醯基]苯甲腈(9.20g,46.0mmol)溶液以水合肼(1：1)(4.5ml,92mmol)處理並回流2小時。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。在減壓下移除乙醇，剩餘物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出5.88g(58%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.56min；MS(ESIpos)：m/z=215[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.175(0.57),1.195(0.49),1.252(0.54),1.989(0.93),3.196(0.63),3.335(0.54),3.633(1.24),3.641(2.48),3.666(16.00),3.762(1.92),4.655(1.34),4.906(0.49),7.414(0.54),7.435(0.57),7.558(0.71),7.580(0.89),7.660(0.50),7.665(0.41),7.682(0.73),7.687(0.51),7.727(1.01),7.749(1.07),7.754(1.20),7.771(0.87),7.776(0.96),7.879(4.77),7.909(4.01),7.928(3.65),7.951(2.99),7.959(2.90),8.008(0.84),8.029(0.44),9.784(0.51),11.899(1.21).
中間體153
3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醛
以圓底燒瓶裝填3-胺基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-醛(1.00g,4.56mmol)與酚鈉(722mg,6.22mmol)且內容物懸浮於1,4-二烷(10mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(49.4mg,53.9μmol)、XantPhos(72.0mg,124μmol)與4-氯-6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)嘧啶 (0.865g,4.15mmol)且反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於90℃加熱整晚同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物並濃縮。殘留物溶解於醋酸乙酯中並以滷水清洗。有機相經硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮。殘留物藉由製備性SFC純化(Chiralpak AD SFC 250 x 20mm，流速：80mL/min，等度(isocratic)二氧化碳/2-丙醇80/20)以產出所需產物(267mg,16%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.20min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
中間體154
3-氧代環戊-1-烯-1-基醋酸酯
於氬氣氛圍下，環戊烷-1,3-二酮(18.0g,183mmol)溶解於二氯甲烷中並加入吡啶(15ml,180mmol)。乙醯氯(14ml,200mmol)經由注射器緩慢加入並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入冰冷水並進行相分離。有機相進一步以氯化氫水溶液(1M)、飽和碳酸氫鈉水溶液與水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而所獲得的產物(23.3g,90%產率)用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法9)：Rt =0.35min；MS(ESIpos)：m/z=141[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.291(16.00),2.351(2.40),2.356(1.60),2.363(2.48),2.370(1.70),2.375(2.80),2.723(1.53),2.727(1.96),2.735(1.60),2.740(1.65),2.747(1.69),2.752(1.42),6.011(1.04),6.015(2.05),6.019(1.18).
中間體155
2-乙醯基環戊烷-1,3-二酮
於氬氣氛圍下，3-氧代環戊-1-烯-1-基醋酸酯(23.3g,166mmol)溶解於乙腈(350mL)與三乙基胺(32mL,230mmol)中，並後續加入2-羥基-2-甲基丙腈(6.1mL,67mmol)且於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。以氯化氫水溶液(160mL,1M)稀釋反應混合物並以二氯甲烷萃取。為了較佳的相分離，加入小量的鹽酸(Chydrochloric acid3 )。其進一步以二氯甲烷萃取且合併的有機相萃取物以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出產物(19.2g,82%產率)，其用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法9)：Rt =0.23min；MS(ESIneg)：m/z=139[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ[ppm]：2.512(0.78),2.527(16.00),2.541(1.08),2.740(1.02),2.755(1.01),2.769(0.70).
中間體156
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-4(1H)-酮
於氬氣氛圍下，將4-氯-6-肼基嘧啶(11.3g,78.5mmol)與2-乙醯基環戊烷-1,3-二酮(10.0g,71.4mmol)懸浮於乙醇(140mL)中並加入對-甲苯磺酸單水合物(679mg,3.57mmol)。於輕微回流下於85℃浴溫攪拌反應混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，其藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄並以醋酸乙酯萃取(3x)。於萃取期間過濾掉不溶固體並在進一步分析後丟棄。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。於60℃將含有兩種位置異構物之殘留物溶解於甲醇/乙腈(1：1,800mL)中，並藉由製備性SFC純化(Chiralpak AZ 20μ,500x400mm，流速300mL/min，等度梯度二氧化碳/乙醇60/40，每25min疊加注射(stacked injection)18mL)，以產出所需產物(5.36g,27%產率)與其位置異構物2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-4(2H)-酮(參見下述)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.47),0.008(0.45),2.350(16.00),2.394(1.72),2.523(0.48),2.983(2.11),2.989(1.74),2.996(2.34),3.002(1.84),3.008(2.39),3.368(2.27),3.374(1.75),3.381(2.20),3.387(1.65),3.393(1.93),7.929(3.50),9.004(3.30).
中間體157
2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-4(2H)-酮
此中間體係於合成1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-4(1H)-酮期間呈位置異構物獲得，並藉由製備性SFC純化(Chiralpak AZ 20μ,500x400mm，流速300mL/min，等度梯度二氧化碳/乙醇60/40，每25min疊加注射18mL)以產出所需產物(2.56g,13%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.10min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.845(16.00),2.915(0.88),2.919(1.00),2.928(2.08),2.933(1.53),2.939(1.58),2.948(2.90),2.980(2.87),2.995(1.43),3.000(1.79),3.009(0.95),3.162(0.48),3.175(0.50),8.078(3.79),9.036(3.78).
中間體158
4-[1-(2-環丙基乙基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
於氬氣氛圍下，將4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(2.00g,6.09mmol)與碳酸鉀(1.68g,12.2mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(8.9mL)中，並加入(2-溴乙基)環丙烷(1.3ml,12mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。之後加入水，並過濾混濁溶液。將油性殘留物溶解於醋酸乙酯中並以水清洗。結合濾液與水相並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物溶解於甲醇/乙腈(50mL)中並藉由製備性SFC純化(Chiralpak AD-H 5μm,250x20mm，流速：80mL/min，等度二氧化碳/2-丙醇 80/20，每20min注射0.8mL)以產出所需產物(270mg,63%純度，7%產率)與其位置異構物4-[1-(2-環丙基乙基)-5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(參見下述)。
LC-MS(方法14)：Rt =3.49min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
中間體159
4-[3-胺基-1-(2-環丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
將4-[1-(2-環丙基乙基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(270mg,681μmol)溶解於乙醇(6.4mL)中並加入肼單水合物(170μL,3.4mmol)。加熱反應混合物以回流4h。在冷卻至環境溫度後，其以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液與滷水清洗，並通過硫酸鈉乾燥。濃縮殘留物以產出所需產物(168mg,67%純度，62%產率)，且未進一步純化而使用。
LC-MS(方法9)：Rt =0.79min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
中間體160
4-[1-(2-環丙基乙基)-5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
此化合物係於合成其位置異構物4-[1-(2-環丙基乙基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈期間獲得。藉由製備性SFC(Chiralpak AD-H 5μm,250x20mm，流速：80mL/min，等度二氧化碳/2-丙醇 80/20，每20min注射0.8mL)分離位置異構物產出標題化合物(269mg,11%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.061(0.46),-0.052(1.68),-0.049(1.57),-0.042(1.71),-0.031(0.50),0.274(0.51),0.282(1.42),0.286(1.40),0.291(0.70),0.294(0.69),0.298(1.49),0.301(1.37),0.310(0.48),0.611(0.51),1.612(0.61),1.626(1.55),1.640(1.53),1.654(0.59),2.070(9.83),4.071(1.18),4.086(1.87),4.100(1.14),7.918(16.00),7.981(1.70),7.988(1.72),7.992(1.76),7.998(2.45),8.058(2.64),8.065(1.82),8.069(1.80),8.075(1.69).
中間體161
4-[5-胺基-1-(2-環丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
4-[1-(2-環丙基乙基)-5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(264mg,666μmol)溶解於乙醇(10mL)中並加入肼單水合物(160μL,3.3mmol)。加熱反應混合物以回流4.5h。在冷卻至環境溫度後，藉由過濾移除經沉澱的固體。濃縮濾液以產出所需產物(209mg,57%純度，67%產率)，且未進一步純化而使用。
LC-MS(方法9)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
中間體162
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於四氫呋喃(2.5ml,31mmol)中的1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(175mg,348μmol)溶液以氫氧化鋰水溶液處理(1.7ml,1.0M,1.7mmol)並於80℃攪拌整晚，再於90℃攪拌一天。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取一次。丟棄有機相。以氯化氫酸化水相並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出71.7mg(37%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.95min；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),-0.008(4.42),0.008(3.94),0.146(0.49),0.298(3.16),0.309(3.34),0.437(3.50),0.456(3.66),0.975(5.18),0.993(11.22),1.012(5.36),1.040(1.18),1.057(2.36),1.075(1.20),1.175(0.56),1.188(1.00),1.194(0.99),1.206(1.47),1.218(0.94),1.224(0.99),1.235(0.68),1.910(1.02),2.357(11.03),2.376(2.32),2.443(1.27),2.461(2.79),2.479(2.88),2.811(8.97),2.910(16.00),2.931(0.80),3.433 (0.70),3.451(0.68),3.798(2.68),3.814(2.64),6.568(1.44),7.254(3.27),7.276(6.65),7.298(3.68),7.670(2.01),7.685(2.76),7.703(1.89),8.317(1.76),8.522(0.57),9.464(0.45),12.627(0.99).
中間體163
N'-乙醯基-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-二胺脲
於二甲基甲醯胺(1.0ml,13mmol)中的1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(68.9mg,145μmol)與乙烷肼(32.2mg,435μmol)溶液以HATU(82.6mg,217μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(76μl,430μmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過Extrelut NT3乾燥並在減壓下濃縮以產出95.4mg(定量產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.65min；MS(ESIpos)：m/z=532[M+H]+
中間體164
1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於四氫呋喃(2.5ml,31mmol)中的1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(177mg, 383μmol)溶液以氫氧化鋰水溶液處理(1.9ml,1.0M,1.9mmol)並85℃攪拌整晚，再於90℃攪拌一天。在冷卻至環境溫度之後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取一次。丟棄有機相。以氯化氫酸化水相並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出50.3mg(30%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.75min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.973(4.48),0.991(9.78),1.010(4.67),1.032(3.19),1.047(3.17),1.910(0.49),2.369(3.06),2.448(1.13),2.467(2.85),2.486(3.06),2.913(16.00),3.645(11.42),7.248(2.43),7.270(5.06),7.292(2.88),7.649(1.94),7.664(2.55),7.669(2.49),7.684(1.88),8.536(0.74),9.519(0.96),12.634(1.08).
中間體165
N'-乙醯基-1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-二胺脲
於二甲基甲醯胺(1.0ml,13mmol)中的1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(43.8mg,101μmol)與乙烷肼(22.4mg,302μmol)溶液以HATU(57.4mg,151μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(53μl,300μmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過Extrelut NT3乾燥並在減壓下濃縮以產出65.1mg(定量產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.45min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
中間體166
4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(20ml,260mmol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(2.50g,7.61mmol)溶液以碳酸銫(4.96g,15.2mmol)與2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2.0ml,15mmol)處理並於環境溫度下攪拌整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(Biotage SNAP Ultra 50g，二氯甲烷/醋酸乙酯40：1)以產出1.45g所需產物(48%)及其位置異構物(0.30g,10%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.95min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.076(2.67),2.083(16.00),4.638(0.84),4.646(0.91),4.668(1.69),4.675(1.73),4.697(0.84),4.704(0.75),6.174(0.57),6.276(0.55),6.283(1.14),6.290(0.54),6.393(0.50),7.921(1.03),7.923(0.81),7.926(0.60),7.939(10.08),7.943(10.02),7.955(0.55),7.959(0.76),7.961(0.97),7.973(2.81),7.979(2.89),7.984(2.73),7.990(3.96),7.998(0.55),8.000(0.44),8.039(0.47),8.041(0.55),8.049(4.29),8.054(2.90),8.059(3.03),8.066(2.75).
中間體167
4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(20ml,260mmol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(2.50g,7.61mmol)溶液以碳酸銫(4.96g,15.2mmol)與2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2.0ml,15mmol)處理並於環境溫度下攪拌整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(Biotage SNAP Ultra 50g，二氯甲烷/醋酸乙酯40：1)以產出300mg所需產物(10%)及其位置異構物(1.45g,48%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91min；MS(ESIpos)：m/z=393[M+H]+
中間體168
4-[5-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於乙醇(25mL)中的4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(1.45g,3.70mmol)溶液以肼單水合物(890μl,18.5mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出950mg(98%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.43min；MS(ESIpos)：m/z=263[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.042(16.00),3.317(0.88),4.433(1.06),4.440(1.16),4.457(2.17),4.464(2.23),4.481(1.11),4.488(1.04),5.238(5.93),6.226(0.61),6.311(0.61),6.318(1.23),6.325(0.63),6.410(0.58),7.796(2.39),7.810(6.51),7.827(6.45),7.841(2.43).
中間體169
4-[3-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
於乙醇(5mL)中的4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(300mg,765μmol)溶液以肼單水合物(186μl,3.8mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出180mg(90%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=263[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.782(16.00),4.094(0.85),4.105(0.91),4.130(1.75),4.140(1.77),4.166(0.88),4.176(0.81),4.787(4.36),6.021(0.59),6.150(0.52),6.160(1.19),6.170(0.54),6.298(0.55),7.528(3.92),7.533(1.43),7.545(1.49),7.549(4.34),7.961(4.23),7.965(1.44),7.977(1.37),7.982(3.81).
中間體170
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑o[4,3-b]吡啶
於氬氣氛圍下將4,6-二氯嘧啶(1.15g,7.72mmol)、3-甲基-1H-吡唑o[4,3-b]吡啶(1.03g,7.72mmol)與碳酸銫(2.52g,7.72mmol)溶解於二甲基甲醯胺(9.4mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。加入水以反應混合物，其進一步攪拌30min。以過濾收集沉澱的固體並進一步以水清洗。其之後於乾燥箱中在真空下乾燥整晚以產出所需產物(1.2g,63%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.660(16.00),7.658(1.49),7.670(1.55),7.680(1.57),7.691(1.61),7.963(2.08),8.726(1.66),8.729(1.58),8.737(1.67),8.741(1.53),8.961(1.68),8.963(1.36),8.982(1.70),8.985(1.42),8.992(2.46).
中間體171
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑o[4,3-c]吡啶
於氬氣氛圍下，4,6-二氯嘧啶(1.12g,7.51mmol)、3-甲基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶(1.00g,7.51mmol)與碳酸銫懸浮於二甲基甲醯胺中並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入水以反應混合物，其進一步攪拌30min。以過濾收集沉澱的固體並進一步以水清洗。其之後於乾燥箱中在真空下乾燥整晚，以產出所需產物(1.57g,85%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.63min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.997(0.97),2.462(2.15),2.561(0.93),2.700(16.00),2.733(0.84),2.785(1.45),2.892(0.71),3.003(1.01),6.892(0.54),7.541(0.53),7.667(0.44),7.963(2.90),8.516(1.87),8.529(1.84),8.590(0.66),8.616(0.63),8.649(0.46),8.667(2.81),8.682(2.43),8.941(0.44),9.001(0.43),9.023(3.18),9.245(3.85).
中間體172
4-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
於氬氣氛圍下，4,6-二氯嘧啶(1.81g,12.2mmol)、3-甲基-1H-吡唑(1.00g,12.2mmol)與碳酸銫(3.97g,12.2mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(15mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。加入水以反應混合物，其進一步攪拌15min。以過濾收集沉澱的固體並進一步以水清洗。其之後在乾燥箱中在真空下於40℃乾燥整晚以產出所需產物(1.58g,63%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.66min；MS(ESIpos)：m/z=195[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.316(16.00),2.343(0.21),2.711(1.18),6.445(0.25),6.525(2.49),6.531(2.60),7.817(0.25),7.857(3.22),7.988(0.26),8.569(2.22),8.575(2.46),8.905(3.20),8.957(0.27).
中間體173
4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶
於氬氣氛圍下，1H-吡唑(1.00g,14.7mmol)、4,6-二氯嘧啶(2.19g,14.7mmol)與碳酸銫(4.79g,14.7mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(18mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。加入水以反應混合物，其進一步攪拌15min。以過濾收集沉澱的固體並進一步以水清洗。其之後在乾燥箱中在真空下於40℃乾燥整晚以產出所需產物(2.02g,76%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.45min；MS(ESIpos)：m/z=181[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：6.705(9.36),6.710(12.76),6.715(10.30),7.978(16.00),8.011(13.25),8.254(0.76),8.705(12.40),8.711(13.01),8.735(1.17),8.742(1.18),8.964(12.88),8.988(0.71).
中間體174
4-氯-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶
於氬氣氛圍下，4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.13g,8.27mmol)、4,6-二氯嘧啶(1.23g,8.27mmol)與碳酸銫(2.69g,8.27mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(10mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。水加入以反應混合物，其進一步攪拌15min。無法過濾混濁混合物，故以滷水稀釋混合物並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(1.6g,62%純度，46%產率)用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.33min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.66),-0.008(4.89),0.008(5.43),0.146(0.66),2.329(0.83),2.367(1.03),2.671(0.94),2.711(1.09),2.732(8.86),2.892(11.86),7.953(1.20),8.103(16.00),8.345(8.23),8.482(14.11),8.510(15.23),8.965(0.51),9.060(12.11),9.157(5.91),9.159(6.71),9.362(12.20),9.406(11.77).
中間體175
3-(4-溴苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈
於氬氣氛圍下，4-溴苯甲酸乙酯(7.1ml,44mmol)與丙腈(4.4ml,61mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)中且於環境溫度下逐滴加入雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(63ml,1.0M,63mmol)。攪拌反應混合物2h，而未有進一步轉換發生。再者，之後加入等分的丙腈(1.1ml,15mmol)與雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(17ml,1.0M,17mmol)，且使反應混合物攪拌整晚。藉由添加水淬熄反應並以二氯甲烷萃取。丟棄有機相。水相以氯化氫水溶液酸化至pH 1-2並以二氯甲烷萃取(3x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(9.17g,85%純度，75%產率)用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =1.73min；MS(ESIneg)：m/z=236[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.92),1.458(10.79),1.476(10.91),1.664(3.23),1.854(16.00),5.098(0.89),5.116(2.71),5.134(2.69),5.152(0.89),7.359(0.77),7.380(0.93),7.484(4.07),7.505(5.05),7.674(5.46),7.695(4.62),7.812(4.67),7.833(6.58),7.937(6.71),7.959(4.93),10.936(1.03).
中間體176
3-(4-溴苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
將3-(4-溴苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(6.00g,25.2mmol)溶解於甲苯中(100mL)，且後續加入甲肼(1.3ml,25mmol)與醋酸(1.4ml,25mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。在減壓下移除溶劑並將殘留物再溶解於二氯甲烷中。將其裝載於矽藻土上並藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯梯度60/40至0：100)以產出所需產物(5.56g,83%產率)與其位置異構物(0.53g,8%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.70min；MS(ESIpos)：m/z=266[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.99(s,3H),3.57(s,3H),4.98(s,2H),7.54(m,4H).
中間體177
1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
於二甲基甲醯胺(5.0ml)中的4,6-二氯嘧啶(1.08g,7.24mmol)與1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(1.00g,7.24mmol)溶液以碳酸銫(2.36g,7.24 mmol)處理並於環境溫度下攪拌1.5小時。以水稀釋混合物；所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出1.40g(74%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.74min；MS(ESIpos)：m/z=251[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.461(15.85),2.922(16.00),2.968(1.34),7.990(2.95),9.014(3.30).
中間體178
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
將微波小瓶(microwave vial)填裝1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(530mg,2.11mmol)與1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(570mg,2.33mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(8.6ml,100mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(58.1mg,63.4μmol)與Xantphos(73.4mg,127μmol)並再次除氣反應混合物1min且加熱至85℃。於此溫度加入酚鈉(270mg,2.33mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，反應混合物以滷水稀釋並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出所需產物(305mg,26%)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.41min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
中間體179
3-(4-氟苯基)-2-甲氧基-3-側氧丙腈
於四氫呋喃(88ml,1.1mol)中的4-氟苯甲酸乙酯(4.4ml,30mmol)溶液以雙(三甲矽)醯胺化鋰(62ml,1.0M於四氫呋喃中，62mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以二氯甲烷萃取。丟棄有機相。以氯化氫酸化水相並以二氯甲烷萃取(2x)。合併的有機相以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出10.0g(80%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.54min；MS(ESIneg)：m/z=192[M-H]-
中間體180
3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(40ml,690mmol)中的3-(4-氟苯基)-2-甲氧基-3-側氧丙腈(4.50g,23.3mmol)溶液以水合肼(1：1)(2.3ml,47mmol)處理並回流整晚。在冷卻至環境溫度後，將混合物倒入冰水中。加入飽和碳酸氫鈉溶液，且以醋酸乙酯萃取混合物。合併的有機相以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出2.70g(39%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=208[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.281(0.58),1.355(0.48),1.719(0.83),1.785(0.65),1.842(1.35),1.857(0.83),1.880(0.56),1.911(0.41),1.931(4.34),1.937(3.87),1.957(4.21),1.972(4.40),1.986(1.87),2.004(4.19),2.019(0.65),2.074(0.68),2.086(2.74),2.168(0.51),3.600(1.14),3.610(1.45),3.631(16.00),4.591(0.85),7.234(1.77),7.256(3.38),7.270(1.65),7.278 (2.23),7.303(0.95),7.411(0.64),7.425(0.74),7.432(0.63),7.447(0.50),7.755(1.85),7.769(2.22),7.776(2.12),7.790(1.71),10.430(1.00).
中間體181
2-[3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於醋酸(17ml)中的3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-胺(1.94g,90%純度，8.43mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(1.87g,12.6mmol)溶液於125℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，在減壓下移除醋酸。剩下的殘留物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(管柱：Biotage Snap Ultra 50g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯10：1)以產出1.60g所需產物(56%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.73min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.43),2.074(3.12),3.607(16.00),7.363(1.99),7.385(3.78),7.408(1.95),7.823(2.29),7.837(2.63),7.845(2.34),7.859(1.96),7.965(2.39),7.973(2.85),7.978(2.92),7.986(3.87),7.996(1.03),8.022(0.96),8.032(3.74),8.040(2.70),8.046(2.47),8.054(2.02),13.484(2.62).
中間體182
2-[3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(15ml,200mmol)中的2-[3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.58g,4.68mmol)溶液以碳酸銫(3.05g,9.37mmol)與碘甲烷(580μl,9.4mmol)處理。攪拌混合物整晚。混合物以水 稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水(2x)、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。粗產物使用急速層析法於矽膠上純化(SNAP Ultra 10g，二氯甲烷/醋酸乙酯40：1)以獲得84mg所需產物(5%)及其位置異構物(105mg,6%)。
LC-MS(方法10)Rt =1.99min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.279(0.43),3.610(16.00),3.711(13.88),3.818(1.03),3.822(1.27),3.945(0.44),7.271(1.59),7.293(3.32),7.315(1.81),7.864(1.87),7.878(2.15),7.886(2.14),7.900(1.81),7.992(1.84),8.000(2.09),8.006(2.24),8.014(2.97),8.025(0.53),8.065(0.50),8.075(2.95),8.083(2.17),8.089(2.09),8.097(1.80).
中間體183
2-[5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(15ml,200mmol)中的2-[3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.58g,4.68mmol)溶液以碳酸銫(3.05g,9.37mmol)與碘甲烷(580μl,9.4mmol)處理。攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水(2x)、滷水清洗並通過硫酸鈉乾燥。粗產物使用急速層析法於矽膠上純化(SNAP Ultra 10g，二氯甲烷/醋酸乙酯40：1)以獲得105mg所需產物(6%)及其位置異構物(84mg,5%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.83min；MS(ESIpos)：m/z=352[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.073(0.54),3.469(16.00),3.789(13.18),7.386(1.50),7.408(3.04),7.430(1.63),7.643(1.88),7.657(2.27),7.662(1.97),7.678(1.51),7.958(1.62),7.966(2.19),7.971(2.13),7.979(2.75),8.014(0.60),8.025(2.90),8.032(2.17),8.039(1.88),8.046(1.52).
中間體184
3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(2mL)中的2-[3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(84.0mg,239μmol)溶液以肼單水合物(58μl,1.2mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以1M碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出51.0mg(75%)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.72),0.008(0.69),1.091(0.48),3.537(14.59),3.597(16.00),5.037(3.62),7.165(1.74),7.170(0.65),7.182(0.83),7.188(3.65),7.193(0.83),7.205(0.67),7.210(1.95),7.785(1.81),7.791(0.77),7.799(2.02),7.808(2.01),7.816(0.75),7.822(1.78).
中間體185
5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(2.6mL)中的2-[5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(105mg,299μmol)溶液以肼單水合物(73μl,1.5mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以1M碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出67.0mg(66%)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =0.92min；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.714(0.45),3.331(1.36),3.471(16.00),4.539(1.96),7.310(1.83),7.313(0.89),7.327(3.96),7.341 (0.96),7.345(2.28),7.476(2.26),7.481(1.24),7.488(2.58),7.494(2.29),7.501(1.07),7.505(1.90).
中間體186
[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯
於乙醇(70ml,1.2mol)中的4-氯-6-肼基嘧啶(5.00g,34.6mmol)溶液以3-乙醯基-4-氧代戊酸乙酯(6.44g,34.6mmol)處理並回流整晚。在冷卻至室溫後，沉澱物以過濾收集，以乙醇清洗並乾燥以產出5.84g(57%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.99min；MS(ESIpos)：m/z=295[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.171(4.91),1.188(10.15),1.206(5.04),2.189(16.00),2.611(14.69),3.383(1.43),3.430(0.76),3.449(0.62),4.058(1.62),4.076(4.86),4.094(4.79),4.112(1.56),7.898(3.18),8.897(3.57).
中間體187
1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
將微波小瓶裝填5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(84.0mg,409μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(120mg,450μmol)與酚鈉(52.2mg,450μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。反應混 合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(4.87mg,5.32μmol)與XantPhos(7.10mg,12.3μmol)並使反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於85℃加熱整晚同時劇烈搖晃。在冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物並濃縮。將殘留物再溶解於二甲亞碸中，且藉由製備性HPLC純化(方法3)以產出所需產物(7.8mg,4%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.00min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.08),0.008(1.23),1.196(4.83),1.214(10.43),1.232(5.08),1.866(11.62),2.274(14.25),2.327(0.62),2.670(0.68),3.691(16.00),4.239(1.55),4.257(4.87),4.275(4.83),4.292(1.47),6.751(4.70),7.312(0.91),7.358(2.02),7.380(4.55),7.402(2.66),7.515(2.53),7.521(1.13),7.529(2.83),7.537(2.30),7.546(0.91),7.551(1.94),8.417(2.60),9.630(1.74).
中間體188
1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
將微波小瓶裝填4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(89.7mg,409μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(120mg,450μmol)與酚鈉(52.2mg,450μmol)並將內容物懸浮於於1,4-二烷(1.2mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(4.87mg,5.32μmol)與XantPhos(7.10mg,12.3μmol)並使反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於85℃加熱整晚同時劇烈搖晃。在冷卻至環境溫度後，過濾反 應混合物並濃縮。將殘留物再溶解於二甲亞碸中並藉由製備性HPLC純化(方法3)以產出所需產物(42mg,80%純度，18%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.04min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
中間體189
4-氯-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
將4,6-二氯嘧啶(1.28g,8.59mmol)、4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑(980mg,8.59mmol)與碳酸銫(2.80g,8.59mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(5.1mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。之後加入水並進一步攪拌反應混合物15min。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並於乾燥箱中於40℃乾燥整晚。因而獲得的所需產物(1.55g,74%產率)用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=227[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54),0.008(0.45),2.263(16.00),2.282(0.55),2.617(9.61),2.622(7.84),2.646(0.32),2.673(1.24),7.894(2.73),7.923(0.23),8.914(3.27),8.948(0.28).
中間體190
2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙腈
於氬氣氛圍下，將4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(8.00g,34.2mmol)與丙腈(3.7ml,51mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)中並以水浴急冷所形成的溶液。緩慢加入雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(53ml,1.0M,53mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物2h。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物。丟棄有機相且以氯化氫水溶液(1.0M)酸化水相。酸性水相以醋酸乙酯萃取(3x)且合併的有機 相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(6.21g,74%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.27min；MS(ESIpos)：m/z=244[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.62),1.474(8.85),1.492(8.96),1.668(3.23),1.837(1.43),1.870(16.00),1.910(2.16),5.129(0.74),5.147(2.20),5.165(2.18),5.183(0.71),7.470(3.36),7.491(4.29),7.553(1.29),7.575(3.87),7.597(3.51),7.672(4.95),7.694(4.07),8.040(0.20),8.055(0.17),8.077(0.19),8.151(4.90),8.173(4.57),8.282(0.38),8.305(0.34),10.971(0.88).
中間體191
1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
將2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙腈(3.00g,12.3mmol)與(環丙基甲基)肼雙鹽酸鹽(2.45g,15.4mmol)懸浮於2-丙醇(25mL)中並使反應混合物於回流下攪拌3h。在冷卻至環境溫度後，其濃縮至其原體積1/3，且小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以醋酸乙酯萃取反應混合物(3x)且合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物係用於下一步驟中而未進一步純化(3.66g,92%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.86min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.62),1.474(8.85),1.492(8.96),1.668(3.23),1.837(1.43),1.870(16.00),1.910(2.16),5.129(0.74),5.147(2.20),5.165(2.18),5.183(0.71),7.470(3.36),7.491(4.29),7.553(1.29),7.575(3.87),7.597(3.51),7.672(4.95),7.694(4.07),8.040(0.20),8.055 (0.17),8.077(0.19),8.151(4.90),8.173(4.57),8.282(0.38),8.305(0.34),10.971(0.88).
中間體192
2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙腈
於氬氣氛圍下，將4-(三氟甲基)苯甲酸乙酯(3.32g,15.2mmol)與丙腈(1.6ml,23mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中並以水浴急冷所形成的溶液。緩慢加入雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(24ml,1.0M,24mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物2h。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物。丟棄有機相且水相以氯化氫水溶液(1.0M)酸化。酸性水相以醋酸乙酯萃取(3x)且合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(6.21g,74%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.24min；MS(ESIpos)：m/z=228[M+H]+
H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.30),1.175(0.24),1.482(2.73),1.500(2.76),1.672(2.76),1.849(0.22),1.892(16.00),1.909(2.06),1.989(0.45),5.179(0.24),5.196(0.69),5.214(0.68),5.232(0.24),7.639(0.48),7.659(0.58),7.758(2.82),7.779(4.37),7.846(4.69),7.867(3.09),7.971(1.26),7.991(1.47),8.200(1.45),8.220(1.22),11.103(0.63).
中間體193
1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
將2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙腈(1.20g,5.28mmol)與(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(1.05g,6.60mmol)懸浮於2-丙醇(12mL)中並使反應混合物於回流下攪拌3h。在冷卻至環境溫度後，小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以醋酸乙酯萃取反應混合物(3x)且合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物係用於下一步驟中而未進一步純化(1.52g,90%純度，87%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.84min；MS(ESIpos)：m/z=296[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.347(0.66),0.360(2.54),0.363(2.53),0.372(2.96),0.384(1.01),0.407(0.39),0.427(1.08),0.435(2.29),0.446(1.55),0.455(2.50),0.471(0.56),1.175(0.19),1.194(0.45),1.205(0.67),1.212(0.60),1.224(0.90),1.236(0.63),1.242(0.58),1.254(0.29),1.337(0.22),1.352(0.22),1.693(0.27),1.780(0.18),1.825(0.18),1.990(0.16),2.024(1.18),2.038(16.00),2.135(0.49),2.432(0.46),3.830(4.46),3.847(4.35),5.006(1.95),7.705(2.76),7.726(3.96),7.771(0.98),7.808(4.09),7.828(2.80),7.847(0.28),7.868(0.18),7.892(0.19),7.905(0.19),8.155(0.17).
中間體194
4-氯-6-[5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶
將4,6-二氯嘧啶(1.08g,7.25mmol),5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑(900mg,7.25mmol)與碳酸銫(2.36g,7.25mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(8.8mL)中並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入第二批4,6-二氯嘧啶(1.08g,7.25mmol)並再次攪拌反應混合物整晚。加入水並以過濾收集沉澱的固體。固體藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度，之後以二氯甲烷/甲醇80/20清洗)以產出兩種異構物之混合物。兩位置異構物藉由製備性HPLC分離(Daicel Chiralpak AS-H 5μm,250 x 20mm，流速： 20mL/min，每7min注射30μL，正庚烷/乙醇等度99.5/0.5)以產出所需產物(104mg,6%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.223(15.72),1.241(16.00),2.671(9.29),2.673(9.86),2.909(0.92),2.927(1.22),2.944(0.89),6.353(2.45),7.897(2.74),7.900(2.95),8.899(2.44),8.901(2.61).
中間體195
4-氯-1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(314mg,1.01mmol)溶解於1,4-二烷(2.2mL)中並加入酚鈉(117mg,1.01mmol)。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(10.9mg,11.9μmol)、XantPhos(15.9mg,27.5μmol)與4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(368mg,75%純度，917μmol)，且反應混合物再次除氣1min。其之後於90℃加熱整晚同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物裝載於矽膠上並藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)以產出所需產物(176mg,80%純度，27%產率)。
LC-MS(方法10)Rt =2.59min；MS(ESIpos)：m/z=576[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.26),-0.008(2.04),0.008(2.25),0.146(0.30),0.299(2.85),0.346(0.58),0.358(0.60),0.423(3.10),0.442(3.60),1.158(0.60),1.175(1.08),1.190(1.53),1.207(1.45),1.231(6.00), 1.249(11.55),1.267(5.92),1.315(0.68),1.363(0.45),1.380(0.27),1.398(7.00),1.428(0.36),1.965(0.21),1.989(0.44),2.000(2.88),2.036(16.00),2.130(0.25),2.147(0.26),2.177(0.26),2.271(2.19),2.328(0.97),2.333(0.84),2.367(0.38),2.375(0.53),2.394(0.23),2.680(1.63),2.711(0.40),3.568(0.48),3.802(0.79),3.819(0.93),3.851(2.49),3.866(2.49),4.329(2.26),4.347(6.84),4.364(6.82),4.382(2.38),4.948(0.84),7.171(0.22),7.342(0.53),7.363(0.60),7.429(3.89),7.450(4.32),7.684(0.79),7.706(0.75),7.827(2.51),7.843(1.99),8.433(0.32),9.625(0.30).
中間體196
1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(314mg,1.01mmol)溶解於1,4-二烷(2.2mL)中並加入酚鈉(117mg,1.01mmol)。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(10.9mg,11.9μmol)、XantPhos(15.9mg,27.5μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(272mg,90%純度，917μmol)，且反應混合物再次除氣1min。其之後於90℃加熱整晚同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物裝載於矽膠上並藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)且進一步藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流速75mL/min，梯度： 乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)5/95至95/5)以產出所需產物(114mg,23%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.25min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.20),-0.022(0.38),0.008(1.64),0.146(0.20),0.293(2.56),0.303(2.73),0.426(2.85),0.445(2.98),1.164(0.44),1.176(0.82),1.200(6.83),1.218(13.27),1.235(7.16),2.042(16.00),2.261(2.83),2.328(0.42),2.367(0.28),2.670(0.30),2.711(0.24),3.854(2.58),3.870(2.53),4.246(2.10),4.264(6.63),4.282(6.57),4.300(2.06),6.750(2.03),7.429(3.68),7.450(4.07),7.826(2.65),7.847(2.47),8.434(0.44),9.582(0.36).
中間體197
N'-乙醯基-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-二胺脲
於二甲基甲醯胺(1.0ml,13mmol)中的1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(66.0mg,152μmol)與乙烷肼(33.7mg,455μmol)溶液以HATU(86.4mg,227μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(79μl,450μmol)處理並於環境溫度下攪拌整晚。混合物使用製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出58.0mg所需產物(78%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.46min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.43),0.008(1.20),0.873(3.58),0.892(8.13),0.911(3.70),1.141(0.68),1.882(1.12),1.905(11.25),2.299(11.74),2.309(2.88),2.328(2.71),2.346(0.76),2.524(0.59),2.756(12.15),3.652(16.00),7.359(2.13),7.364(1.10),7.376(2.54),7.381(5.24),7.398(0.96),7.403(2.68),7.503(2.56),7.508(1.12),7.516(2.86),7.524(2.25),7.533(0.89),7.538(1.88),8.500(2.43),9.471(1.54),9.701(2.34),9.886(2.71).
中間體198
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛
於二氯甲烷(5.0ml,78mmol)中的[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(135mg,320μmol)溶液以氧化錳(IV)(139mg,1.60mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物一小時並放置整個周末。另外加入五當量的氧化錳(IV)(139.2mg,1.6mmol)於混合物並再次攪拌整晚及於環境溫度下4天。混合物通過矽藻土墊過濾，其以二氯甲烷清洗。濃縮濾液以產出所需產物(108mg,74%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.98min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.76),0.008(0.69),0.874(3.39),0.892(7.56),0.911(3.45),1.866(0.48),2.208(0.79),2.293(0.86),2.312(2.31),2.330(2.33),2.349(0.74),2.413(14.46),2.461(0.57),2.613(0.81),2.928(15.57),2.968(0.53),3.610(0.56),3.651(16.00),5.755(1.56),7.359(1.87),7.381(4.33),7.403(2.69),7.428(1.27),7.494(0.44),7.502(2.54), 7.507(1.19),7.515(2.82),7.523(2.36),7.532(0.89),7.537(1.94),8.536(2.69),9.570(1.37),10.014(6.17).
中間體199
1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(210mg,90%純度，640μmol)與酚鈉(74.3mg,640μmol)與內容物懸浮於1,4-二烷(1.4mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(6.93mg,7.56μmol)、XantPhos(10.1mg,17.5μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(172mg,90%純度，582μmol)且反應混合物再次除氣1min。其之後於90℃加熱整晚同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物裝載於矽膠上並藉由快速管柱層析法(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，及進一步藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流速75mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)5/95至95/5)以產出所需產物(35mg,11%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.24min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.63),-0.023(1.10),0.147(0.61),0.314(2.53),0.433(2.67),0.453(2.77),0.853(0.18),1.200(6.38),1.218(12.78),1.236(8.34),2.073(16.00),2.263(2.55),2.328(0.90),2.367(0.59),2.670(0.88),2.711(0.57),3.875(2.38),3.892(2.32),4.247(1.94),4.264 (6.18),4.282(6.11),4.300(1.90),5.754(9.42),6.753(1.98),7.793(3.40),7.813(4.65),7.938(2.77),7.958(2.24),8.431(0.47),9.602(0.35).
中間體200
4-氯-1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(210mg,90%純度，640μmol)與酚鈉(74.3mg,640μmol)與內容物懸浮於1,4-二烷(1.4mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(6.93mg,7.56μmol)、XantPhos(10.1mg,17.5μmol)與4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5羧酸乙酯(234mg,75%純度，582μmol)且反應混合物再次除氣1min。其之後於90℃加熱整晚同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物裝載於矽膠上並藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)以產出所需產物(45mg,82%純度，11%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.56min；MS(ESIpos)：m/z=560[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.56),0.146(0.56),0.310(2.62),0.430(2.76),0.449(3.16),0.851(0.23),1.204(1.52),1.231(6.14),1.249(11.15),1.267(5.62),1.398(2.20),1.614(0.26),1.989(0.23),2.034(1.69),2.067(16.00),2.272(2.16),2.327(1.31),2.367(0.73),2.375(0.45),2.682(1.34),2.710(0.66),3.568(0.52),3.824(0.49),3.841(0.61),3.872(2.30),4.329(2.11),4.347(6.30),4.365(6.23),4.383(2.30),4.995(0.47),7.196(0.21), 7.724(0.45),7.793(3.68),7.813(4.87),7.937(2.62),7.956(1.99),8.445(0.40),9.655(0.33).
中間體201
4-(二氟甲基)苯甲酸乙酯
將4-(二氟甲基)苯甲酸(5.00g,29.0mmol)懸浮於亞硫醯氯(15ml,210mmol)中並回流30分鐘。在冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物。剩餘材料再溶解於乙醇(50ml,860mmol)中且回流混合物1小時。在冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物；剩下的殘留物再溶解於二氯甲烷中並以水清洗(2x)。有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出5.57g(96%)所需產物。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.014(1.55),1.316(7.29),1.334(16.00),1.345(9.92),1.352(9.81),1.363(4.50),3.334(3.11),4.316(2.45),4.333(7.73),4.345(5.91),4.351(8.54),4.362(4.82),4.369(3.81),4.380(1.50),6.999(2.02),7.009(1.36),7.138(3.87),7.148(2.59),7.277(1.95),7.287(1.33),7.714(5.37),7.732(7.17),8.076(6.10),8.094(6.57),8.106(4.09).
中間體202
3-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-3-側氧丙腈
於四氫呋喃(66ml,820mmol)中的4-(二氟甲基)苯甲酸乙酯(5.20g,26.0mmol)與丙腈(2.8ml,39mmol)溶液以雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(40ml,1.0M於四氫呋喃中，40mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取一次。丟棄有機相。以氯化氫酸化水相並以二氯 甲烷萃取(2x)。合併的有機相以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出3.52g(60%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.56min；MS(ESIneg)：m/z=208[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.489(6.90),1.506(6.88),1.679(2.15),1.889(16.00),1.917(0.73),5.152(0.54),5.169(1.66),5.187(1.64),5.205(0.52),6.961(1.45),7.017(0.99),7.100(2.84),7.156(1.95),7.240(1.34),7.294(0.95),7.578(0.55),7.665(0.75),7.688(14.11),7.712(0.95),7.787(2.51),7.807(2.79),8.147(3.00),8.167(2.67),10.998(0.95).
中間體203
1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於2-丙醇(18ml)中的3-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-3-側氧丙腈(1.75g,8.37mmol)溶液以(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(1.73g,10.9mmol)處理。於95℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度並移除溶劑後，混合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出1.38g(60%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.55min；MS(ESIpos)：m/z=278[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.343(0.56),0.356(2.14),0.359(2.25),0.368(2.59),0.380(0.97),0.422(0.95),0.431(1.95),0.442(1.31),0.451(2.19),0.468(0.56),1.198(0.53),1.205(0.52),1.217(0.83),1.230(0.51),1.235(0.50),2.019(16.00),3.818(4.07),3.835(4.01),4.986(0.93),6.892 (1.14),7.032(2.32),7.172(1.04),7.555(2.53),7.575(3.22),7.717(3.61),7.738(2.83).
中間體204
3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈
於四氫呋喃(80ml,990mmol)中的4-氯苯甲酸乙酯(4.2ml,27mmol)與丙腈(5.8ml,81mmol)溶液以雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(84ml,1.0M於四氫呋喃中，84mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取一次。丟棄有機相。以氯化氫酸化水相並以二氯甲烷萃取(2x)。合併的有機相以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出3.52g(60%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.65min；MS(ESIpos)：m/z=194[M+H]+
中間體205
3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於2-丙醇(51ml)中的3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(2.73g,14.1mmol)溶液以(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(2.92g,18.3mmol)處理。混合物回流整晚。在冷卻至環境溫度後混合物以水稀釋並加入1M氫氧化鈉溶液。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以1M碳酸氫鈉溶液、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出3.62g(96%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.63min；MS(ESIpos)：m/z=262[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.43),0.331(0.53),0.344(2.14),0.347(2.30),0.356(2.62),0.369(0.99),0.413(0.95),0.423(2.01),0.426(1.83),0.433(1.34),0.442(2.28),0.458(0.58),1.185(0.54),1.191(0.52),1.203(0.83),1.215(0.51),1.223(0.52),1.988(16.00),3.794(4.27),3.811(4.21),4.934(4.93),7.404(3.85),7.421(1.50),7.425(5.00),7.591(4.95),7.607(1.40),7.612(4.05).
中間體206
1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-胺
於2-丙醇(50mL)中的3-(4-氟苯基)-2-甲氧基-3-側氧丙腈(2.50g,12.9mmol)溶液以(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(2.68g,16.8mmol)處理。混合物回流整晚。在冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物。剩下的殘留物接收於乙腈中，以過濾收集結晶材料。固體材料再溶解於醋酸乙酯中並以1M氫氧化鈉溶液清洗。有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出1.58g所需產物(47%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.57min；MS(ESIpos)：m/z=262[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91),0.008(0.78),0.337(2.14),0.349(7.29),0.353(7.32),0.362(8.28),0.365(7.78),0.374(3.16),0.391(0.76),0.398(0.75),0.411(1.24),0.427(3.40),0.436(6.54),0.440(5.92),0.447(4.35),0.456(7.12),0.460(5.63),0.472(1.88),1.171(0.70),1.176(0.97),1.189(1.75),1.191(1.72),1.196(1.75),1.208(2.72),1.216(1.43),1.220(1.64),1.226(1.57),1.228(1.56),1.240(0.77),1.245(0.57),3.317(16.00),3.762(13.65),3.780(13.34),4.989(15.04),7.164(1.07),7.171(6.91),7.176(2.91),7.188(3.41),7.193(14.02),7.211(2.63),7.216(7.35),7.223(1.01),7.792 (1.22),7.799(7.39),7.805(3.57),7.814(8.23),7.822(8.20),7.831(3.02),7.836(6.97),7.843(0.92).
中間體207
4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於2-丙醇(36ml)中的4-[氰基(甲氧基)乙醯基]苯甲腈(1.81g,9.04mmol)與(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(1.87g,11.8mmol)溶液回流整晚。在冷卻至環境溫度後粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(管柱：Biotage DNAP Ultra 25g，溶劑：12%二氯甲烷/88%醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)以產出1.58g(63%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.53min；MS(ESIpos)：m/z=269[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.350(1.94),0.363(8.44),0.365(8.46),0.375(9.90),0.387(3.18),0.406(0.76),0.410(0.74),0.424(1.04),0.441(3.14),0.451(7.31),0.471(8.02),0.486(1.91),1.176(0.51),1.195(1.18),1.207(1.98),1.214(1.94),1.226(2.94),1.238(1.91),1.244(1.91),1.257(0.93),1.321(0.67),1.336(0.67),3.173(0.42),3.323(3.32),3.481(0.66),3.611(0.53),3.804(14.03),3.821(14.13),4.158(0.71),5.120(13.03),7.807(11.20),7.828(14.44),7.944(0.86),7.964(16.00),7.985(12.23),8.012(0.50).
中間體208
3-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
於甲苯中的3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(2.67g,13.8mmol)與甲肼(730μl,14mmol)溶液以醋酸(790μl,14mmol)處理並於環境溫度下攪拌2天且於80℃下再攪拌2天。混合物以水稀釋並在減壓下減少體積。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用製備性HPLC純化(管柱：XBridge C18,5μM,75x30mm，流速80mL/min，溶劑：A(水)、B(乙腈/水80/20+2%甲酸)、C(乙腈)，梯度：0.00-1.00min 85% A/10% B/5% C，1.00-7.20min至60% A/10% B/30% C，7.20-7.40min至5% A/10% B/85% C，維持直到8.30min，8.30-8.80min 85% A/10% B/5% C維持直到10.60min)以產出1.20g所需產物(37%)與其位置異構物(250mg,9.6%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.987(16.00),2.013(0.56),3.650(0.44),4.987(3.15),7.396(0.66),7.401(3.95),7.405(1.44),7.415(1.69),7.419(4.67),7.424(0.79),7.577(0.85),7.582(4.91),7.586(1.62),7.596(1.56),7.599(3.89),7.604(0.64).
中間體209
5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
於甲苯中的3-(4-氯苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(2.67g,13.8mmol)與甲肼(730μl,14mmol)溶液以醋酸(790μl,14mmol)處理並攪拌2天於環境溫度下且於80℃下再攪拌2天。混合物以水稀釋並在減壓下減少體積。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水、滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物使用製備性HPLC純化(管柱：XBridge C18,5μM,75x30mm，流速80mL/min，溶劑：A(水)、B(乙腈/水80/20+2%甲酸)、C(乙腈)，梯度：0.00-1.00min 85% A/10% B/5% C，1.00-7.20min至60% A/10% B/30% C，7.20-7.40min至5% A/10% B/85% C，維持直到8.30min， 8.30-8.80min 85% A/10% B/5% C維持直到10.60min)以產出250mg所需產物(9.6%)與其位置異構物(1.2g,37%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.75min；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.381(0.41),1.765(16.00),1.799(1.38),1.984(2.99),2.074(0.69),3.195(1.30),3.314(10.21),3.561(3.09),4.479(0.94),4.977(1.02),7.053(0.47),7.276(0.43),7.362(3.45),7.382(4.55),7.397(0.76),7.418(0.81),7.454(0.41),7.534(4.14),7.555(3.40),7.577(1.00),7.599(0.85).
中間體210
2-[1-(2-環丙基-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
將2-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(5.80g,18.0mmol)與碳酸鉀(4.99g,36.1mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(25mL)中且於氬氣氛圍下緩慢加入2-溴-1-環丙基乙酮(5.00g,30.7mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入水並再攪拌混合物5min。以過濾收集沉澱的固體並以水清洗。其之後於40℃在真空乾燥箱中乾燥整晚。進一步藉由快速管柱層析法之純化(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至10/90)產出所需產物(3.78g,49%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.03min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.98),0.008(1.97),0.767(0.68),0.778(1.87),0.785(2.92),0.797(2.56),0.804(1.55),0.825(0.66),0.838(1.45),0.844(2.53),0.852(1.60),0.857(1.74),0.864(2.97),0.872(1.54),0.883(0.70),1.157(1.19),1.175(2.38),1.192(1.21),1.891(0.74),1.898(0.81), 1.910(1.37),1.921(0.80),1.929(0.68),1.980(0.68),1.988(4.43),2.008(0.44),2.037(16.00),4.020(1.04),4.038(1.05),5.180(8.30),7.277(2.31),7.300(4.83),7.317(0.97),7.322(2.58),7.721(2.60),7.726(1.28),7.735(2.87),7.743(2.72),7.751(1.07),7.757(2.31),7.949(2.74),7.957(2.87),7.963(2.78),7.971(4.37),7.981(0.77),8.010(0.72),8.020(4.33),8.027(2.71),8.034(2.87),8.041(2.45).
中間體211
2-{1-[(±)-2-環丙基-2-羥基丙基]-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(消旋物)
於氬氣氛圍下，將2-[1-(2-環丙基-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(500mg,1.24mmol)溶解於四氫呋喃(8mL)中並冷卻至0℃。於四氫呋喃中的溴化甲鎂溶液(1.9mL,1.0M,1.9mmol)。於2h後，加入第二等分於四氫呋喃中的溴化甲鎂(1.5mL,1.0M,1.5mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入第三等分於四氫呋喃中的溴化甲鎂(1.5mL,1.0M,1.5mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物2h。其之後藉由添加Na2 EDTA溶液(10%)小心淬熄並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥，濃縮並以產出複合混合物其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
中間體212
(±)-1-[5-胺基-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-環丙基丙-2-醇(消旋物)
將含有2-{1-[(2S)-2-環丙基-2-羥基丙基]-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(510mg,1.22mmol)的複合混合物溶解於乙醇(18mL)中並加入肼單水合物(300μL,6.1mmol)與醋酸(210μL,3.6mmol)。於回流下攪拌反應混合物3h並使之冷卻至環境溫度且靜置整晚。將水加至混合物，其之後以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至0/100)以產出所需產物(39mg,11%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.03min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]+ ,272[M-水+H]+
中間體213
2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈
將吡啶-4羧酸乙酯(5.0ml,33mmol)與丙腈(5.9ml,83mmol)溶解於四氫呋喃(47mL)中並以水浴急冷。緩慢加入雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(84mL,1.0M,84mmol)並劇烈攪拌。米黃色固體開始立即沉澱。於30min後，以過濾收集沉澱的固體，以四氫呋喃清洗並在真空下乾燥。其之後懸浮於醋酸乙酯與氯化銨水溶液中並以氯化氫水溶液(1M)調整至pH 4-5。在相分離之後，以醋酸乙酯萃取水層(2x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(4.08g,75%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.53min；MS(ESIpos)：m/z=161[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.18),-0.008(1.47),0.008(1.67),0.146(0.17),1.085(0.38),1.104(0.19),1.471(0.66),1.484(0.67),1.564(0.55),1.676(3.26),1.884(16.00),2.328(0.20),2.367(0.17),2.523(0.54),2.670(0.22),2.711(0.18),5.143(0.19),7.412(0.74),7.416(0.55),7.427(0.81),7.523(4.17),7.538(4.45),7.874(0.49),8.694(4.40),8.708(4.64),8.873(0.44),11.166(0.44).
中間體214
1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
將2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈(2.00g,12.5mmol)與(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(2.48g,15.6mmol)懸浮於2-丙醇(28ml)中並使反應混合物加熱以回流4.5h同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，反應混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液小心淬熄並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(2.04g,69%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.64min；MS(ESIpos)：m/z=229[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.343(0.53),0.358(2.52),0.370(2.88),0.380(1.02),0.424(0.95),0.436(2.10),0.443(1.47),0.453(2.33),0.468(0.56),1.200(0.61),1.205(0.56),1.218(0.89),1.230(0.56),1.237(0.59),2.053(16.00),3.830(4.48),3.847(4.45),5.025(5.06),7.567(4.07),7.571(3.53),7.579(2.63),7.583(4.73),8.516(3.90),8.519(3.54),8.527(2.45),8.531(4.43).
中間體215
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於四氫呋喃(19ml,230mmol)中的1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(1.38g,2.81mmol)溶液以氫氧化鋰水溶液處理(14ml,1.0M,14mmol)並於環境溫度下攪拌2天接著回流整晚。在冷卻至室溫後，混合物以水稀釋並以氯化氫酸化。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出977mg(75%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.86min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.304(2.49),0.313(2.57),0.435(2.69),0.450(2.75),1.183(0.42),1.193(0.77),1.199(0.76),1.209(1.18),1.215(0.62),1.218(0.69),1.223(0.71),1.917(2.17),2.018(16.00),2.367(1.57),2.914(12.32),3.573(2.49),3.842(1.91),3.855(1.85),7.258(2.57),7.262(1.13),7.276(5.09),7.294(2.73),7.722(1.48),7.733(1.99),7.749(1.37),12.614(0.58).
中間體216
N'-乙醯基-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-二胺脲
於N,N-二甲基甲醯胺(8.3mL)中的1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(500mg,1.08mmol)與乙烷肼(241mg,3.25mmol)溶液以HATU(618mg,1.63mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(570μl,3.3mmol)處理並於室溫下攪拌一小時。以水稀釋混合物。所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出415mg(72%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.83min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.006(0.64),0.300(3.00),0.308(3.08),0.430(3.14),0.446(3.20),1.078(1.98),1.092(3.92),1.106(1.99),1.178(0.58),1.188(1.00),1.193(1.00),1.203(1.42),1.212(0.95),1.217(0.96),1.227(0.56),1.882(1.07),1.907(13.23),2.015(16.00),2.293(1.94),2.691(2.06),2.733(1.43),2.774(13.51),2.891(1.58),3.363(0.68),3.376(1.92),3.390(1.89),3.404(0.63),3.838(2.46),3.850(2.40),7.258(2.54),7.276(4.99),7.293(2.74),7.734(2.38),8.519(0.48),9.726(2.68),9.893(3.50).
中間體217
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛
將4,6-二氯嘧啶(6.30g,42.3mmol)、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(5.00g,40.3mmol)與碳酸銫(13.1g,40.3mmol)懸浮於二甲基甲醯胺中並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。接著倒至水(400mL)上並再攪拌30min。以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並於乾燥器(dessicator)中乾燥整晚以產出所需產物，其係用於下一步驟中而未進一步純化(7.1g,68%純度，48%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.19min；MS(ESIpos)：m/z=236[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.44),2.284(0.49),2.403(0.64),2.421(0.45),2.432(0.60),2.450(16.00),2.478(2.29),2.732 (0.75),2.771(0.56),2.891(0.89),2.947(0.58),2.976(15.72),3.024(1.91),8.020(2.96),8.022(2.99),9.032(2.87),9.035(2.85),10.054(6.02),10.069(0.82).
中間體218
4-[1-(環丙基甲基)-5-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶裝填4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(96.9mg,384μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(100mg,423μmol)與酚鈉(49.1mg,423μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.4mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(7.04mg,7.68μmol)與XantPhos(8.89mg,15.4μmol)且反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於85℃加熱整晚同時劇烈搖晃。在冷卻至環境溫度後，反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至0/100)且進一步藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；250*30mm,10μM，流速100mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)純化以產出所需產物(24mg,14%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.36min；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(3.29),0.008(2.64),0.308(2.58),0.320(2.81),0.436(2.67),0.456(2.80),1.192(0.71),1.211(1.07),1.230(0.75),2.030(0.43),2.065(16.00),2.328(0.93),2.367(0.73),2.407 (2.23),2.670(0.84),2.943(14.84),3.866(3.62),3.884(3.85),3.940(2.51),7.885(1.10),7.908(13.70),8.546(0.51),9.599(0.42),10.016(3.38).
中間體219
1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
於氬氣氛圍下，將2-甲基-3-側氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙腈(1.00g,4.40mmol)溶解於1,4-二烷(24mL)中並加入甲肼(230μl,4.4mmol)與醋酸(250μl,4.4mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物。其之後濃縮且殘留物再溶解於乙醇(12mL)中並藉由製備性HPLC純化(Daicel Chiralpak IF 5μm,250 x 20mm，流速：15mL/min，等度正庚烷/乙醇75/25，每15min注射350μL)以產出所需產物(469mg,38%產率)連同1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-胺(參見下述)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.83min；MS(ESIpos)：m/z=256[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.157(0.45),1.909(1.35),2.033(16.00),3.313(2.26),5.037(3.43),7.698(2.25),7.718(3.47),7.795(3.33),7.816(2.19).
中間體220
1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-胺
標題化合物係於合成1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺期間呈副產物觀察到(參見上述)。其在藉由製備性HPLC純化之後(Daicel Chiralpak IF 5μm,250 x 20mm，流速：15mL/min，等度正庚烷/乙醇75/25，每15min注射350μL)呈白色固體獲得(120mg,11%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.39),1.798(16.00),1.908(0.59),3.313(7.17),3.678(0.17),4.526(2.20),7.582(2.82),7.603(3.27),7.833(3.37),7.854(2.90).
中間體221
3-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
於氬氣氛圍下，將3-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(2.00g,10.2mmol)溶解於1,4-二烷(57mL)中並加入甲肼(550μl,10mmol)與醋酸(590μl,10mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物。其之後濃縮且殘留物再溶解於乙醇(12mL)中並藉由製備性HPLC純化(Daicel Chiralpak IF 5μm,250 x 20mm，流速：15mL/min，等度正庚烷/乙醇75/25，每15min注射300μL)以產出所需產物(1.93g,71%產率)連同5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(參見下述)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.66min；MS(ESIpos)：m/z=224[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.762(15.97),1.767(16.00),1.911(4.69),2.075(1.15),2.503(6.48),2.884(0.46),3.322(3.24),4.979(6.91),7.067(1.05),7.073(1.10),7.089(2.21),7.094(2.28),7.110(1.22),7.116(1.24),7.226(1.18),7.233(1.07),7.252(1.99),7.277(1.18),7.282(1.07),7.404(1.33),7.425(2.62),7.443(2.61),7.464(1.17).
中間體222
5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
標題化合物係於合成3-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺期間呈副產物觀察到(參見上述)。其在藉由製備性HPLC純化之後(Daicel Chiralpak IF 5μm,250 x 20mm，流速：15mL/min，等度正庚烷/乙醇75/25，每15min注射300μL)呈白色固體獲得(249mg,11%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=224[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.16),1.690(16.00),1.908(0.65),2.327(0.24),2.670(0.29),3.377(14.94),3.397(0.28),3.556(0.26),3.563(0.24),4.479(3.40),7.198(0.60),7.204(0.65),7.219(1.32),7.225(1.41),7.240(0.76),7.246(0.80),7.391(0.74),7.397(0.74),7.407(0.91),7.416(1.33),7.423(2.05),7.428(1.76),7.445(2.13),7.466(0.73).
中間體223
1-(環丙基甲基)-3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
將3-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(2.19g,11.2mmol)與(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(2.24g,100%純度，14.1mmol)懸浮於2-丙醇( 23mL)中並使反應混合物於回流下攪拌3h。之後濃縮至其原本體積1/3，以飽和碳酸氫鈉水溶液小心淬熄並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物溶解於二氯甲烷中，裝載於矽膠上並藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度100/0至40/60)以產出所需產物(1.58g,52%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.77min；MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.328(0.97),0.341(3.95),0.344(3.91),0.353(4.63),0.366(1.76),0.402(0.58),0.418(1.74),0.427(3.64),0.431(3.15),0.438(2.26),0.448(4.03),0.451(3.13),0.463(1.09),1.170(0.47),1.175(0.46),1.182(0.92),1.190(0.90),1.194(0.78),1.202(1.46),1.210(0.73),1.214(0.87),1.219(0.85),1.222(0.83),1.234(0.43),1.770(16.00),1.776 (15.36),3.651(0.60),3.793(7.85),3.810(7.77),3.934(0.45),4.935(7.16),4.996(0.54),7.072(1.00),7.078(1.07),7.094(2.12),7.100(2.23),7.115(1.17),7.121(1.22),7.228(1.27),7.235(1.20),7.252(1.78),7.255(1.85),7.258(1.80),7.278(1.30),7.285(1.20),7.420(1.31),7.437(1.70),7.441(2.67),7.458(2.61),7.463(1.51),7.480(1.17).
中間體224
2-{1-[(±)-2-環丙基-2-羥基乙基]-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(消旋物)
於氬氣氛圍下，將2-[1-(2-環丙基-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(500mg,1.24mmol)溶解於甲苯(8.0mL)中並冷卻至-78℃。逐滴加入於甲苯(1.1ml,1.2M,1.4mmol)中的DIBAl-H溶液。於完全加入之後，使反應混合物回溫至0℃並再攪拌1.75h。加入第二等分的DIBAl-H(800μL,1.2m,0.96mmol)並再攪拌反應混合物1.5h。其之後藉由添加羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液(20%)淬熄並於環境溫度下攪拌整晚。混合物以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物其用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.37min；MS(ESIneg)：m/z=404[M-H]-
中間體225
(±)-2-[5-胺基-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]-1-環丙基乙醇(消旋物)
2-{1-[(2S)-2-環丙基-2-羥基乙基]-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(456mg,1.12mmol)溶解於乙醇(16mL)中且隨後加入肼單水合物(270μL,5.6mmol)與醋酸(320μL,5.6mmol)。加熱反應混合物以回流4h。在冷卻至環境溫度後，以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯80/20至0/100)以產出所需產物(186mg,77%純度，46%產率)，並如此於下一步驟中使用。
LC-MS(方法11)：Rt =0.94min；MS(ESIpos)：m/z=276[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.83),0.008(0.59),0.124(0.43),0.134(0.64),0.146(1.10),0.151(0.85),0.159(0.82),0.163(0.77),0.252(0.65),0.258(0.76),0.265(0.75),0.271(0.89),0.284(0.64),0.293(0.53),0.351(2.20),0.356(1.70),0.371(2.19),0.377(1.70),0.825(0.41),0.832(0.48),0.845(0.86),0.852(0.56),0.857(0.55),0.864(0.80),0.876(0.41),1.983(16.00),3.266(0.60),3.274(0.72),3.285(1.16),3.296(0.98),3.885(0.78),3.904(0.70),3.920(1.66),3.939(1.61),3.971(1.61),3.981(1.60),4.006(0.75),4.016(0.67),4.859(4.87),5.019(2.65),5.031(2.61),7.164(1.98),7.186(4.23),7.203(0.78),7.208(2.36),7.569(2.25),7.575(0.98),7.584(2.52),7.591(2.50),7.600(0.93),7.606(2.16),7.930(0.51),8.366(0.45).
中間體226
4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶
將4,6-二氯嘧啶(4.54g,30.5mmol)、3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.00g,30.5mmol)與碳酸銫(9.93g,30.5mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(18mL)中並於環境溫度下攪拌整晚。將粗混合物倒至水(400mL)上並再攪拌30min。以過濾收集沉澱的固體並以水清洗。其之後於真空乾燥箱中於40℃乾燥整晚以產出所需產物(6.10g,69%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.33min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.88),0.006(0.45),1.231(0.20),1.996(0.18),2.003(0.19),2.080(0.19),2.096(0.19),2.192(1.29),2.216(0.38),2.283(1.29),2.348(16.00),2.350(15.23),2.364(0.57),2.374(1.89),2.376(1.79),2.521(0.42),2.525(0.32),2.638(0.19),2.733(0.33),2.793(15.68),2.796(14.90),2.842(1.73),2.844(1.66),2.892(0.36),8.004(7.87),8.006(7.48),8.260(0.44),9.028(7.17),9.029(6.81),9.100(0.44).
中間體227
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛
於氬氣氛圍下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.50g,6.11mmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(1.59g,6.73mmol)與酚鈉(781mg,6.73mmol)懸浮於1,4-二烷(25mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(168mg,183μmol)與XantPhos(212mg,367μmol)且反應混合物再次除氣1min並於90℃加熱2h同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物裝載於矽藻土上並藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至0/100)以產出不純的產物。此於60℃溶解於乙腈中且使溶液冷卻至環境溫 度整晚。沉澱固體以過濾收集且稍後與其他產物部分結合。濃縮濾液並藉由製備性HPLC純化(方法3)以產出產物。之後結合兩個產物部分，獲得所需產物(286mg,10%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.41min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
中間體228
2,4-二氧代戊-3-基醋酸酯
於100ml圓底燒瓶中加入二甲亞碸且其以Ar除氣。在氬氣氛圍下加入3-氯戊烷-2,4-二酮(8.4ml,74mmol)與鈉醋酸酯(6.10g,74.3mmol)，而所形成的溶液於環境溫度下攪拌。在3h之後，混合物以水稀釋(500mL)並以飽和氯化銨清洗(注意：放熱！)，之後以二氯甲烷萃取(3x 40ml)。結合合併的有機相萃取物，以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。進一步於高度真空下乾燥所產生的液體整晚以移除殘餘的二甲亞碸以產出呈無色液體的所需產物(12.7g,90%純度，97%產率)。
GC-MS(方法15)：Rt =2.47min；MS(EI)：m/z=158(5),116(77),101(18),74(100).
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.006(0.83),2.187(8.60),2.222(16.00),5.655(2.46).
中間體229
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基醋酸酯
於氬氣氛圍下，將2,4-二氧代戊-3-基醋酸酯(7.1ml,88%純度，70mmol)與4-氯-6-肼基嘧啶(11.2g,77.5mmol)溶解於乙醇(100mL)中。回流反應混 合物3h。在冷卻至環境溫度後，加入水且反應混合物以固體碳酸氫鈉淬熄。其以二氯甲烷萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯100/0至0/100)且進一步再藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g,環己烷/醋酸乙酯100/0至60/40)以產出所需產物(7.59g,40%產率)連同皂化副產物1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(4.48g,28%產率，參見下述)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.28min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.123(14.63),2.344(16.00),2.517(14.59),7.899(3.66),7.901(3.58),8.903(3.35),8.905(3.23).
中間體230
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇
此化合物係在合成1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基醋酸酯期間所獲得之副產物，於快速管柱層析法後(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯100/0至60/40)以產出標題化合物(4.48g,28%產率)。其亦可藉由以下程序製備：
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基醋酸酯(130mg,487μmol)溶解於甲醇(10mL)中並於0℃加入碳酸鉀(135mg,075μmol)。於藉由添加飽和氯化銨溶液與水淬熄之前，攪拌反應混合物5min。其以醋酸乙酯萃取(3x)且合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(94mg,86%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.26min；MS(ESIpos)：m/z=267[M+H]+
中間體231
4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
於氬氣氛圍下，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(1.50g,6.68mmol)溶解於二甲基甲醯胺中並以碘甲烷(0.50mL,8.0mmol)與碳酸銫(2.61g,8.01mmol)處理。於環境溫度下攪拌所形成的懸浮液整晚。加入水並以醋酸乙酯萃取沉澱的固體。有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯梯度)以產出所需產物(1.03g,64%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.211(0.56),2.239(12.18),2.579(12.12),3.713(0.75),3.736(16.00),7.854(2.75),7.856(2.71),8.870(2.40),8.871(2.36).
中間體232
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯
將微波小瓶裝填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(318mg,95%純度，1.08mmol)、1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(300mg,90%純度，1.18mmol)與酚鈉(137mg,1.18mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.4mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(19.7mg,21.5μmol)與XantPhos(24.9mg,43.0μmol)並使反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於85℃加熱整晚同時劇烈搖晃。 在冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物並濃縮。將殘留物再溶解於二甲亞碸中且藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*30mm,10μM，流速100mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)以產出所需產物(169mg,83%純度，28%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.18min；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.30),-0.008(2.29),0.008(2.38),0.146(0.29),0.335(2.44),0.346(2.72),0.423(0.41),0.432(0.54),0.457(2.45),0.476(2.65),0.517(0.37),1.204(0.35),1.216(0.66),1.223(0.65),1.235(1.04),1.246(0.62),1.254(0.66),1.266(0.38),1.291(3.69),1.309(7.51),1.326(3.83),1.339(1.61),1.357(0.72),2.157(16.00),2.261(2.28),2.328(0.67),2.384(2.44),2.485(3.75),2.671(0.52),2.711(0.24),2.918(12.61),3.047(2.40),3.926(2.70),3.944(2.63),3.990(0.83),4.007(0.82),4.233(1.38),4.251(3.54),4.269(3.52),4.286(1.38),4.299(0.94),4.317(0.88),4.334(0.45),8.126(3.23),8.141(3.33),8.411(0.62),8.429(0.66),8.535(0.49),8.692(0.69),8.801(4.43),8.818(4.15),9.401(0.56),9.578(0.69),9.596(0.67),9.675(0.57).
中間體233
2-[5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)吡唑-1-基]乙腈
於氬氣氛圍下，2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.63g,4.86mmol)溶解於乙腈(53mL)中並加入溴乙腈(510μl,7.3mmol)與碳酸銫(4.75g,14.6mmol)。於60℃攪拌反應混合物3.25h。在冷卻至環境溫度後，沉澱物的鹽藉由過濾移除並將反應混合物濃縮至其原本體積的1/5。加入水且以過濾收集沉澱的固體並藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*30mm,10μM，流速100mL/min，梯度：乙 腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)。藉由靜置固體自濾液沉澱，其亦藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*30mm,10μM，流速100mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)。結合含有產物的部分並冷凍乾燥以產出標題化合物(490mg,27%產率)連同位置異構化合物[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙腈(507mg,28%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=375[M+H]+
中間體234
2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於氬氣氛圍下將[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙腈(350mg,935μmol)與疊氮基(三甲基)矽烷(250μl,1.9mmol)溶解於甲苯(6.7mL)中並加入二正丁基氧化錫(46.5mg,187μmol)。加熱反應混合物至125℃浴溫整晚。在冷卻至環境溫度後，濃縮反應混合物且殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，二氯甲烷/甲醇梯度95/5至60/40)以產出兩部分的所需產物：部分1(213mg,74%純度，40%產率)及部分2(157mg,88%純度，35%產率)。提供部分2的分析資料。就下一步驟而言，將兩部分結合並使用而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.27min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.23),-0.008(1.91),0.008(1.67),0.146(0.20),0.807(0.68),0.826(1.62),0.845(0.75),0.895(6.76),0.914(16.00),0.932(7.02),1.234(0.31),2.220(0.19),2.239(0.56),2.258(0.54),2.277(0.20),2.327(0.51),2.366(0.17),2.445(1.85),2.464(5.78),2.483 (6.41),2.665(0.38),2.670(0.52),2.674(0.39),2.710(0.16),3.168(3.75),5.548(1.49),5.678(10.99),5.754(1.38),7.289(4.19),7.294(1.46),7.311(8.76),7.328(1.56),7.333(4.69),7.401(0.37),7.423(0.79),7.445(0.46),7.636(0.44),7.649(0.49),7.658(0.44),7.671(0.41),7.701(4.54),7.706(1.98),7.714(5.01),7.723(4.69),7.731(1.82),7.737(4.15),7.936(0.49),7.944(0.54),7.950(0.52),7.957(0.89),7.968(0.63),7.977(4.69),7.984(5.26),7.991(4.84),7.998(9.00),8.008(1.70),8.019(0.59),8.029(1.40),8.039(8.48),8.045(4.67),8.052(5.19),8.060(4.42),8.069(0.41),16.622(0.16).
中間體235
2-{4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
2-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮
2-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-(2H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(212mg,508μmol)與碳酸鉀(140mg,1.02mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(1.0mL)中並於氬氣下加入碘甲烷。於環境溫度下攪拌反應混合物3h。加入水並以醋酸乙酯萃取反應混合物(2x)。合併的有機相萃取物 以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而所獲得的產物混合物(211mg,87%純度，84%產率)為兩種位置異構物的混合物並於下一步驟中使用而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.37min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.34),0.008(2.62),0.146(0.33),0.801(0.42),0.819(0.92),0.838(0.50),0.892(2.70),0.897(2.22),0.910(6.21),0.916(4.74),0.929(2.91),0.934(2.14),1.074(0.21),1.094(0.37),1.157(0.83),1.175(1.73),1.192(0.91),1.234(0.68),1.398(1.60),1.988(3.08),2.227(0.26),2.246(0.35),2.265(0.23),2.328(0.51),2.366(0.19),2.440(0.69),2.459(2.51),2.478(3.64),2.670(0.63),2.731(12.62),2.890(16.00),3.038(1.03),3.375(0.37),3.861(1.23),3.926(1.18),3.969(10.10),4.002(0.27),4.020(0.74),4.038(0.76),4.056(0.25),4.138(0.91),4.184(0.37),4.219(13.76),4.332(1.47),4.350(0.36),5.483(0.62),5.560(6.33),5.689(0.54),5.754(0.97),5.775(4.74),5.831(0.43),7.278(2.55),7.300(5.13),7.322(2.76),7.402(0.36),7.418(0.30),7.440(0.20),7.612(0.36),7.634(0.28),7.671(1.52),7.681(2.21),7.685(2.24),7.694(2.83),7.703(2.24),7.706(1.53),7.717(1.61),7.952(2.08),7.984(2.80),7.992(3.25),7.998(3.47),8.006(5.02),8.017(1.05),8.043(0.85),8.053(5.13),8.060(3.15),8.066(3.36),8.074(2.81).
中間體236
4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
位置異構物2-{4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮與2-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-2-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑-3-基]異吲哚啉-1,3-二酮(210mg,487μmol)的混合物懸浮 於乙醇中並加入肼單水合物(120μL,2.4mmol)。回流反應混合物3h並冷卻至環境溫度。反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物溶解於甲醇(14mL)中藉由製備性SFC純化(Daciel Chiralpak AY-H 5μm,250 x 20mm，流速：80mL/min，40℃，等度二氧化碳/乙醇78/22，每6min注射0.5mL)以產出呈第一溶析異構物的標題化合物(28.7mg,18%產率)(Rt =2.84min)連同位置異構物(參見下述)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.43),0.979(2.48),0.998(5.91),1.016(2.59),1.235(0.24),2.328(0.20),2.366(0.16),2.414(0.76),2.432(2.29),2.451(2.27),2.470(0.77),2.670(0.22),3.038(0.18),3.860(0.18),4.011(16.00),5.237(3.73),5.552(7.90),5.754(3.63),7.174(1.63),7.196(3.43),7.218(1.87),7.506(1.90),7.511(0.77),7.520(2.12),7.528(1.94),7.537(0.70),7.542(1.70).
中間體237
4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-胺
於合成4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-胺期間(參見上述)在藉由製備性SFC純化(Daciel Chiralpak AY-H 5μm,250 x 20mm，流速：80mL/min，40℃，等度二氧化碳/乙醇78/22，每6min注射0.5mL)之後，獲得呈第二溶析異構物的標題化合物(Rt =4.30min,41mg,25%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.08min；MS(ESIpos)：m/z=302[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.989(2.55),1.004(5.88),1.019(2.58),2.426(0.73),2.440(2.32),2.455(2.24),2.470(0.73),4.335(16.00),5.116(4.01),5.425(7.36),7.168(1.72),7.173(0.60),7.182(0.83),7.186(3.51),7.190(0.73),7.200(0.65),7.204(1.89),7.513(1.89),7.517(0.78),7.524(2.09),7.531(1.89),7.538(0.74),7.542(1.64).
中間體238
(2E)-(2-甲基肼基)醋酸乙基酯
乙醛乙基酸(20ml,50%純度，98mmol)溶解於四氫呋喃(28mL)中並冷卻至0℃。逐滴加入甲肼(5.3ml,100mmol)並於0℃攪拌反應混合物30min並於環境溫度下攪拌整晚。濃縮反應混合物且將殘留物再溶解於甲苯中並再次濃縮(3回合)。殘留物以甲基三級丁基醚研磨並於0℃攪拌30min。沉澱的固體以過濾收集，以冰冷甲基三級丁基醚清洗並乾燥以產出所需產物(9.47g,74%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.42min；MS(ESIpos)：m/z=131[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.72),0.008(0.62),1.186(7.81),1.203(16.00),1.221(7.96),2.788(11.05),2.798(10.89),3.264(0.42),4.076(2.62),4.094(7.93),4.112(7.85),4.130(2.57),6.534(4.89),8.811(1.16).
中間體239
5-(4-氟苯基)-4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，(2E)-(2-甲基肼基)醋酸乙酯(9.17g,70.5mmol)溶解於醋酸正丁酯(270mL)中並將溶液冷卻至0℃。加入(4-氟苯基)(側氧基)乙醛單水合物(24.0g,141mmol)、硫酸鎂(18.2g,150mmol)與醋酸(9.1mL,160 mmol)並使反應混合物回溫至環境溫度且攪拌20min。其之後加熱至110℃1h。在冷卻至環境溫度後，藉由過濾移除固體並以醋酸乙酯清洗。濃縮濾液並以甲基三級丁基醚研磨。沉澱的固體以過濾收集且再進一步以甲基三級丁基醚清洗以產出呈白色固體的所需產物(14.0g,75%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.85min；MS(ESIpos)：m/z=265[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.51),0.008(0.48),1.279(4.04),1.296(8.61),1.314(4.15),3.791(16.00),4.258(1.32),4.276(4.09),4.293(4.05),4.311(1.27),7.332(1.74),7.337(0.65),7.348(0.86),7.354(3.89),7.371(0.71),7.376(2.23),7.540(2.19),7.546(0.96),7.554(2.40),7.562(2.07),7.571(0.82),7.576(1.82),8.391(4.21).
中間體240
4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，將氫氧化鉀(26.4g,470mmol)溶解於水(120mL)中且以乙腈(120mL)處理所形成的溶液。當混合物變成均相時冷卻至ca.-30℃(溫度盡可能低至仍可攪拌)。加入呈固體的5-(4-氟苯基)-4-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3羧酸乙酯(6.21g,23.5mmol)，接著於5min內逐滴加入[溴(二氟)甲基]磷酸二乙酯(8.3ml,47mmol)。於15min後，以氯化氫水溶液(2N,100mL)中和反應混合物並以甲基三級丁基醚萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(7.87g,92%純度，98%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
1 H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：1.30(t,J =7.1Hz,3 H),3.80(s,3 H),4.25-4.37(m,2 H),6.76-7.15(m,1 H),7.35-7.46(m,2 H),7.51-7.63(m,2 H).
中間體241
4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3羧酸乙酯(7.87g,83%純度，20.8mmol)溶解於四氫呋喃/甲醇(6：1,141mL)中並加入氫氧化鈉溶液(100ml,1.0M,100mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物2h。其之後藉由加入氯化氫水溶液(2N)酸化並以二氯甲烷萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而所獲得的產物(6.11g,98%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt=1.47min；MS(ESIneg)：m/z=285[M-H]-
中間體242
[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁基酯
此反應係於安全爆炸遮罩後進行！ 於氬氣氛圍下(氬氣流，開啟反應導管，無起泡器)，將4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.33g,95%純度，4.41mmol)與三乙基胺(860μl,6.2mmol)溶解於甲苯中並加入聯苯疊氮基磷酸酯(1.1ml,5.3mmol)。當加入三級丁醇(20ml,210mmol)時，於環境溫度下攪拌反應混合物1h。之後加熱反應混合物至80℃整晚。在冷卻至環境溫度後，加入水(3mL)與三甲基膦溶液(7.1ml,1.0M,7.1mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物1h。其之後以飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而所獲得的所需產物(1.81g,72%純度，83%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.32min；MS(ESIneg)：m/z=356[M-H]-
1 H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：1.43(s,9 H),3.66(s,3 H),6.51-6.93(t,J=74Hz,1 H),7.33-7.44(m,2 H),7.49-7.61(m,2 H),8.88-8.96(m,1 H).
中間體243
4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基甲酸三級丁基酯(1.81g,5.07mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中並加入三氟醋酸(10mL)。於環境溫度下攪拌反應混合物1h。濃縮反應混合物且殘留物再懸浮於二氯甲烷中並再次濃縮(3回合)。殘留物溶解於乙腈/水中並藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；200*40mm,10μM，流速100mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)以產出所需產物(609mg,46%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.04min；MS(ESIpos)：m/z=
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：3.49(s,3 H),4.63-4.70(m,2 H),6.71(t,J =75.4Hz,1 H),7.31-7.39(m,2 H),7.44-7.52(m,2 H).
中間體244
4-(5-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將微波小瓶填裝1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(625mg,85%純度，2.24mmol)與4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(524mg,2.47mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(6.5ml,76mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(61.7mg,67.3μmol)與XantPhos(77.9mg,135μmol)並將反應混合物再次除氣1min且加熱至85℃。於此溫度加入酚鈉(287mg,2.47mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，以氯化氫稀釋反應混合物並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物懸浮於乙腈中並放置整晚。所生成的沉澱物以過濾收集以乙腈清洗並乾燥以產出300mg(31%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.74min；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.052(0.44),2.080(13.39),2.471(1.17),2.941(11.95),2.959(0.73),3.014(0.96),3.481(0.74),3.570(1.22),7.340(0.73),7.380(0.75),7.460(0.98),7.464(1.09),7.477(0.83),7.488(0.48),7.780(0.48),7.793(0.50),7.812(0.44),7.820(0.54),7.896(16.00),8.559(0.62),9.685(1.44),10.017(3.25),10.059(0.42).
中間體245
[1-(6-{[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯
將微波小瓶填裝[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋乙酯(255mg,866μmol)、1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(230mg,85%純度，953μmol)與酚鈉(111mg,953μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.2ml,49mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(10.3mg,11.3μmol)與XantPhos(15.0mg,26.0μmol)且反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於85℃加熱整晚同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，過濾反應混合物並藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B，17.65-19.48min=95% B，19.66min=10% B)以產出所需產物(85.0mg,19%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.96min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.165(3.44),1.183(7.00),1.200(3.53),1.647(0.58),1.999(1.51),2.077(16.00),2.121(3.22),2.177(11.00),2.564(13.98),3.468(4.41),4.047(1.02),4.065(3.01),4.082(2.98),4.100(1.00),7.300(0.41),7.333(1.70),7.355(3.56),7.377(2.18),7.397(0.61),7.592(1.54),8.401(0.62),8.867(2.24).
中間體246
3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(15ml)中的3-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-3-側氧丙腈(1.45g,6.92mmol)溶液以8B]處理並於95℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混 合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出1.44g(86.7%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.11min；MS(ESIpos)：m/z=224[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.004(16.00),4.579(0.44),6.906(1.13),7.046(2.28),7.186(1.05),7.601(2.04),7.621(3.71),7.666(3.98),7.686(2.10).
中間體247
2-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於醋酸(5.0ml,87mmol)中的3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(765mg，3.43mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(761mg,5.14mmol)溶液於140℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，以水稀釋混合物。所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出1.12g(92%)所需產物。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.912(0.79),2.046(16.00),2.083(1.98),3.328(1.01),6.972(2.11),7.112(4.41),7.252(1.89),7.724(2.90),7.744(5.10),7.789(5.02),7.809(2.93),7.885(0.45),7.904(0.55),7.946(3.81),7.954(4.61),7.960(4.98),7.968(7.03),7.978(1.55),8.003(1.33),8.012(5.98),8.020(4.71),8.026(4.48),8.034(3.55),8.053(0.85),8.073(0.67),10.072(1.23),13.517(2.37).
中間體248
2-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(16ml,210mmol)中的2-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.82g,5.15mmol)溶液以碳酸銫(3.36g,10.3mmol)與碘甲烷(640μl,10mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中。所生成的沉澱物以過濾收集、乾燥並藉由急速層析法純化(管柱：SNAP Ultra 50g/溶劑：99%二氯甲烷/1%醋酸乙酯至13%醋酸乙酯)以產出404mg所需產物(21%)與其位置異構物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.88min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.851(16.00),1.990(0.66),3.317(10.47),7.006(1.16),7.146(2.41),7.285(1.05),7.687(2.38),7.708(4.32),7.754(4.01),7.774(2.22),7.939(2.04),7.947(2.38),7.953(2.57),7.961(3.77),7.971(0.74),7.996(0.67),8.006(3.89),8.014(2.62),8.019(2.50),8.027(2.08).
中間體249
2-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(16ml,210mmol)中的2-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.82g,5.15mmol)溶液以碳酸銫(3.36g,10.3mmol)與碘甲烷(640μl,10mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中。所生成的沉澱物以過濾收集、 乾燥並藉由急速層析法純化(管柱：SNAP Ultra 50g/溶劑：99%二氯甲烷/1%醋酸乙酯至13%醋酸乙酯)以產出314mg所需產物(17%)與其位置異構物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.96min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+
中間體250
3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(10mL)中的2-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(400mg,1.09mmol)溶液以肼單水合物(265μL,5.4mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出263mg(77%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.69min；MS(ESIpos)：m/z=238[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.790(16.00),4.495(3.95),6.961(1.16),7.100(2.33),7.240(1.11),7.492(3.46),7.512(4.19),7.675(4.01),7.695(3.31).
中間體251
5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(10mL)中的2-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(300mg,817μmol)溶液以肼單水合物(199μL,4.1mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉 溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出186mg(90%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.67min；MS(ESIpos)：m/z=238[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.017(16.00),3.320(3.68),4.995(4.91),6.886(1.07),7.026(2.15),7.166(1.00),7.546(2.56),7.566(3.25),7.707(3.65),7.727(2.82).
中間體252
4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
於醋酸(120ml)中的4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(9.00g,42.0mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(9.33g,63.0mmol)溶液於125℃整晚攪拌。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物，剩下的殘留物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出17.0g(定量產率)所需的粗產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.89min；MS(ESIpos)：m/z=345[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.909(0.49),1.988(0.47),2.053(0.43),2.075(1.90),3.170(0.79),3.319(1.33),3.641(2.16),3.663(13.07),3.714(0.78),7.572(1.52),7.580(1.71),7.586(1.86),7.594(2.46),7.604(0.46),7.661(1.86),7.670(1.53),7.675(1.52),7.684(1.19),7.871(0.44),7.892(0.60),7.972(4.39),7.996(16.00),8.019(3.30),8.042(5.43),8.049(4.80),8.062(3.46),8.081(1.80),8.089(1.35),8.094(1.37),8.102(0.98),13.770(1.58).
中間體253
4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(150ml,2.0mol)中的4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(17.0g,49.4mmol)溶液以碳酸銫(32.2g,98.7mmol)與碘甲烷(6.1ml,99mmol)處理。攪拌混合物整晚。過濾混合物並倒入飽和氯化銨溶液中。所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥。粗產物藉由急速層析法純化(管柱；SNAP Ultra 100g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯40：1)以產出8.50g(45%)所需產物連同其位置異構物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.87min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：3.313(14.52),3.653(16.00),7.906(2.79),7.928(3.98),7.997(1.95),8.004(2.16),8.010(2.23),8.018(3.16),8.029(4.58),8.051(2.95),8.072(0.44),8.082(3.00),8.089(2.10),8.096(2.08),8.103(1.84).
中間體254
4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
於二甲基甲醯胺(150ml,2.0mol)中的4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(17.0g,49.4mmol)溶液以碳酸銫(32.2g,98.7mmol)與碘甲烷(6.1ml,99mmol)處理。攪拌混合物整晚。過濾混合物並倒入飽和氯化銨溶液中。所生成的沉澱物以過濾收集，以水清 洗並乾燥。粗產物藉由急速層析法純化(管柱；SNAP Ultra 100g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯40：1)以產出2.62g(15%)所需產物連同其位置異構物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.70min；MS(ESIpos)：m/z=359[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：3.315(8.51),3.505(16.00),7.822(2.98),7.843(3.54),7.962(1.65),7.970(1.86),7.975(1.92),7.983(2.88),7.993(0.52),8.031(4.55),8.038(2.29),8.045(3.19),8.049(3.38).
中間體255
4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
於乙醇(260ml,4.4mol)中的4-[5-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(8.50g,23.7mmol)溶液以肼單水合物(5.8ml,120mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出5.85g(定量產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=229[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：3.317(4.36),3.634(16.00),5.163(3.96),7.801(3.08),7.817(1.33),7.822(4.15),7.949(4.22),7.966(1.18),7.970(3.09).
中間體256
4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
於乙醇(100ml,1.7mol)中的4-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(2.62g,7.31mmol)溶液以肼單水合物(1.8ml,37mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出1.62g(97%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.07min；MS(ESIpos)：m/z=229[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.075(0.47),3.316(16.00),4.643(11.51),7.654(9.72),7.658(3.74),7.675(11.10),7.941(11.15),7.962(9.25).
中間體257
6-氯-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
於二甲基甲醯胺(4.0ml,52mmol)中的4,6-二氯嘧啶(128mg,856μmol)與1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(210mg,856μmol)溶液以二甲基甲醯胺(4mL)與碘化鈉(154mg,1.03mmol)處理並於125℃攪拌兩天。在冷卻至室溫後，混合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B，17.65-19.48min=95% B，19.66min=10% B)以產出85.0mg所需產物(28%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.93min；MS(ESIpos)：m/z=358[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.272(0.73),0.281(0.77),0.415(0.87),0.435(0.93),1.165(0.41),1.981(6.27),3.568(16.00),3.807 (0.87),3.824(0.84),7.244(0.93),7.267(1.95),7.289(1.03),7.703(0.60),7.718(0.75),7.724(0.74),7.739(0.57).
中間體258
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-肼基嘧啶-4-胺
於1,4-二烷(1.5ml)中的6-氯-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺(83.2mg,233μmol)溶液以水合肼(1：1)(34μl,700μmol)處理並於70℃攪拌整晚。由於轉換未完全完成加入額外3當量的肼單水合物(34μL,697μmol)並將其於70℃再攪拌一晚。在冷卻至室溫後，加入第三次6當量的的肼單水合物(68μL,1.39mmol)並於70℃持續攪拌3天。混合物在減壓下濃縮以產出95.0mg(81%)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =0.87min；MS(ESIneg)：m/z=352[M-H]-
中間體259
4-氯-6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
將4,6-二氯嘧啶(2.22g,14.9mmol)、3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.00g,14.2mmol)與碳酸銫(4.62g,14.2mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(9mL)中並於環境溫度下攪拌反應混合物2.5h。其之後倒在水上並再攪拌5min。以過濾收集沉澱的固體，進一步以水清洗並於真空乾燥箱中以40℃乾燥整晚。因而所獲得的所需產物(2.98g,67%純度，53%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=254[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.525(15.69),3.029(16.00),3.087(9.88),8.077(3.32),8.079(3.24),8.309(1.11),8.311(1.09),9.091(2.92),9.093(2.82),9.220(1.09),9.222(1.05).
中間體260
5-氟吡啶-2羧酸乙酯氯化氫鹽
將5-氟吡啶-2-羧酸(5.00g,35.4mmol)懸浮於亞硫醯氯(15ml,210mmol)中並回流30分鐘。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。將剩下的殘留物再溶解於乙醇中並回流兩小時在冷卻至環境溫度後，濃縮混合物，將殘留物懸浮於乙醚中且所產生的結晶材料以過濾收集，以乙醚清洗並乾燥以產出4.20g(58%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.10min；MS(ESIpos)：m/z=170[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.006(2.46),1.322(7.79),1.336(16.00),1.351(7.74),4.331(2.56),4.345(7.69),4.359(7.52),4.374(2.39),7.900(1.30),7.906(1.35),7.918(2.64),7.924(2.67),7.935(1.48),7.941(1.48),8.143(2.14),8.152(2.15),8.161(1.88),8.170(1.79),8.716(3.64),8.722(3.45).
中間體261
3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3-側氧丙腈
於四氫呋喃(76ml,940mmol)中的5-氟吡啶-2羧酸乙酯氯化氫(1：1)(6.15g,29.9mmol)與丙腈(3.2ml,45mmol)溶液以雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液(76ml,1.0M於四氫呋喃中，76mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物 整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取一次。丟棄有機相。以氯化氫酸化水相並以二氯甲烷萃取(2x)。合併的有機相以水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出4.15g(61%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=179[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.508(15.88),1.526(16.00),1.785(1.31),1.910(8.45),5.111(1.32),5.129(3.96),5.148(3.92),5.166(1.28),7.861(1.55),7.873(1.88),7.890(1.31),7.974(1.26),7.980(1.31),7.996(2.67),8.002(2.67),8.017(1.61),8.023(1.52),8.119(0.59),8.131(0.59),8.142(0.40),8.160(2.82),8.172(2.93),8.182(2.38),8.193(2.19),8.619(0.41),8.625(0.41),8.693(2.10),8.807(4.74),8.812(4.53).
中間體262
1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(18ml)中的3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3-側氧丙腈(1.50g,8.42mmol)溶液以(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(2.68g,16.8mmol)處理並於95℃攪拌整晚。混合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出908mg(44%)與未知副產物呈混合物的所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.25min；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+
中間體263
4-(5-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將微波小瓶填裝1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(300mg,76%純度，963μmol)與4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(242mg,1.06mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.5ml,41mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(26.5mg,28.9μmol)與XantPhos(33.4mg,57.8μmol)並使反應混合物再次除氣1min且加熱至85℃。於此溫度並加入酚鈉(123mg,1.06mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物放置整晚並藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出所需產物(135g,31%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.75min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.647(0.66),2.447(1.99),2.948(16.00),2.971(1.74),3.316(9.14),3.630(0.64),3.662(14.64),3.702(0.64),5.755(6.78),7.366(0.56),7.382(0.63),7.396(0.63),7.870(4.51),7.890(5.78),8.030(6.18),8.051(4.92),8.590(2.28),9.028(0.42),9.709(1.79),10.019(5.08),10.050(0.61).
中間體264
[1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯
將微波小瓶填裝[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(117mg,398μmol)與4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(100mg,438μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(6.0ml,70mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(10.9mg,11.9μmol)與XantPhos(13.8mg,23.9μmol)且使反應混合物再次除氣1min並加熱至85℃。於此溫度並加入酚鈉(50.9mg,438μmol)。將小瓶密封並於85℃加熱6小時同時劇烈攪拌。在冷卻至環境溫度後，反應以氯化氫稀釋混合物並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析法純化(管柱：SNAP Ultra 10g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯80：20)以產出所需產物(80.0mg,36%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.98min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.171(3.32),1.185(6.90),1.199(3.36),2.143(2.44),2.588(10.58),3.485(3.99),3.581(2.38),3.636(2.81),3.656(6.30),3.730(16.00),4.057(0.95),4.071(2.86),4.086(2.83),4.100(0.91),5.754(2.09),7.802(0.49),7.820(0.64),7.871(2.76),7.874(1.12),7.884(1.27),7.888(3.43),7.952(0.63),7.969(0.50),8.037(2.99),8.054(2.35),8.503(0.95),9.521(1.11).
中間體265
4-(氰基乙醯基)苯甲腈
於四氫呋喃(38ml,470mmol)中的4-氰基苯甲酸乙酯(5.00g,28.5mmol)溶液以三級丁醇鉀(6.41g,57.1mmol)處理。於環境溫度下攪拌混合物5分鐘且接著加入乙腈(1.5ml,29mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物兩小時。於冰浴冷卻下以氯化氫(2.0M)稀釋混合物並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩下的殘留物懸浮於乙醚中；所生成的沉澱物以過濾收集，以乙醚清洗並乾燥以產出4.24g(87%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.10min；MS(ESIneg)：m/z=169[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.72),0.008(0.71),4.805(13.54),5.046(1.01),5.419(1.07),7.844(0.86),7.863(1.32),7.904(0.71),7.925(2.18),7.943(0.95),7.971(1.27),7.978(1.21),7.988(0.78),7.993(1.86),8.006(0.61),8.048(1.80),8.070(14.52),8.074(16.00),8.095(2.68).
中間體266
4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於2-丙醇(45ml)中的4-(氰基乙醯基)苯甲腈(4.24g,24.9mmol)與(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(5.94g,37.4mmol)溶液回流整晚。在冷卻至環境溫度後在減壓下減少一半混合物體積；接著加入乙醚且收集過濾所生成的沉澱物，以乙醚清洗並乾燥以產出4.07g(64%)所需產物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.04min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.493(11.98),0.510(16.00),1.303(0.52),1.318(1.19),1.335(1.47),1.350(1.14),1.367(0.53),2.507(5.85),4.071(3.81),4.088(2.39),6.187(1.83),7.214(0.55),7.918(5.85),7.939(7.51),8.032(0.44),8.063(4.28),8.075(2.66),8.082(2.60).
中間體267
4-[5-胺基-4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於乙腈(50ml,950mmol)中的4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(4.07g,17.1mmol)溶液以1-氯吡咯啶-2,5-二酮(2.74g,20.5mmol)處理並於環境溫度下攪拌整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將剩下的殘留物懸浮在乙醚中，所產生的沉澱物以乙醚清洗並乾燥以產出1.78g所需產物。在減壓下濃縮濾液並藉由急速層析法在矽膠上純化(溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯10：1)以產出1.90g。總共獲得3.68g所需產物(76%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.78min；MS(ESIpos)：m/z=273[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.371(0.46),0.383(0.51),0.480(0.41),2.073(4.07),2.419(0.60),2.565(16.00),3.169(12.34),3.656(0.48),3.880(0.74),3.897(0.72),7.862(0.62),7.883(0.84),7.987(0.85),8.008(0.61).
中間體268
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於四氫呋喃(4.6ml,57mmol)中的1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(350mg,692μmol)溶液以氫氧化鋰水溶液處理(3.5ml,1.0M,3.5mmol)並於環境溫度下攪拌整晚並於回流溫度再攪拌一晚。在冷卻至室溫後，混合物以水稀釋並以氯化氫酸化。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩下的殘留物懸浮於乙腈中，所生成的沉澱物以過濾收集，以乙腈清洗並乾燥以產出326mg(82%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.02min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.296(0.87),0.308(3.43),0.321(3.71),0.333(1.08),0.431(1.08),0.442(2.80),0.444(2.81),0.461(2.97),0.476(0.76),1.180(0.42),1.192(0.75),1.199(0.75),1.211(1.05),1.222(0.72),1.229(0.76),2.325(0.87),2.359(8.59),2.813(5.74),2.911(16.00),3.511(1.55),3.641(0.79),3.777(2.79),3.793(2.71),6.572(1.46),6.758(0.54),6.779(0.56),7.153(0.51),7.245(2.31),7.267(4.55),7.289(2.49),7.882(2.16),7.896(2.73),7.903(2.69),7.918(2.11),8.315(1.57),8.544(1.12),9.841(1.06).
中間體269
N'-乙醯基-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-二胺脲
於二甲基甲醯胺(3.0ml,39mmol)中的1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(331mg,83%純度，575μmol)與乙烷肼(128mg,1.73mmol)溶液以HATU(328mg,863μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(300μl,1.7mmol)處理並於環境 溫度下攪拌整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3.x)。合併的有機相以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將剩下的殘留物懸浮於二氯甲烷中，以過濾收集所生成的沉澱物，以二氯甲烷清洗並乾燥以產出255mg(83%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.57min；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.85),0.008(0.92),0.291(0.85),0.302(3.71),0.306(3.30),0.317(3.98),0.328(1.30),0.433(1.13),0.443(2.96),0.447(2.96),0.452(1.70),0.463(3.22),0.467(2.95),0.479(0.93),1.170(0.40),1.183(0.77),1.189(0.76),1.201(1.21),1.213(0.72),1.220(0.76),1.233(0.43),1.879(1.16),1.904(15.07),2.286(3.56),2.690(1.38),2.776(16.00),2.891(0.43),3.316(8.23),3.568(2.81),3.774(2.64),3.791(2.62),5.754(2.51),7.246(2.89),7.268(5.85),7.290(3.07),7.883(2.44),7.898(2.93),7.905(2.86),7.919(2.35),8.542(1.28),9.562(0.55),9.732(0.94),9.895(1.87).
中間體270
4-(3-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將微波小瓶填裝1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(291mg,76%純度，936μmol)與4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(235mg,1.03mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.4ml,40mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(25.7mg,28.1μmol)與XantPhos(32.5mg,56.2μmol)並使反應混合物再次除氣1min並加熱至85℃。於此溫度加入酚鈉(120mg,1.03mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱120分 鐘同時劇烈攪拌。混合物放置於環境溫度下整晚，反應混合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B，17.65-19.48min=95% B，19.66min=10% B)以產出所需產物(73mg,18%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.67min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.62),2.074(0.96),2.409(11.88),2.930(13.78),3.540(0.78),3.567(16.00),3.579(0.42),3.769(0.72),3.786(13.57),7.287(3.14),7.776(3.54),7.780(1.48),7.793(3.98),8.007(4.16),8.011(1.51),8.020(1.59),8.024(3.47),8.549(2.48),9.665(0.71),10.014(5.80).
中間體271
1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛
將微波小瓶填裝1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(408mg,76%純度，1.31mmol)與1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(400mg,1.44mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.0ml,58mmol)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(36.0mg,39.3μmol)與XantPhos(45.5mg,78.7μmol)並使反應混合物再次除氣1min並加熱至85℃。於此溫度加入酚鈉(167mg,1.44mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈攪拌。於環境溫度下將混合物放置整晚，過濾反應混合物且藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/ 流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)及進一步以急速層析法純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)以產出所需產物(175mg,28%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.08min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.25-0.35(m,2H),0.38-0.54(m,2H),1.13-1.29(m,1H),2.00-2.11(m,3H),2.52-2.57(m,3H),2.86-2.99(m,3H),3.80-3.91(m,2H),6.88-7.48(m,2H),7.53-7.69(m,2H),7.79-7.95(m,2H),8.41-8.72(m,1H),9.40-9.75(m,1H),9.92-10.05(m,1H).
中間體272
3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(2.7ml)中的3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3-側氧丙腈(225mg,1.26mmol)溶液以水合肼(1：1)(120μl,2.5mmol)處理並於95℃攪拌整晚。在冷卻至室溫後，混合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出37.8mg(13%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.45min；MS(ESIpos)：m/z=193[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.113(16.00),7.741(1.12),7.747(1.19),7.762(2.21),7.768(1.48),7.776(1.48),7.786(0.49),8.134(1.75),8.557(1.88),8.564(1.91).
中間體273
2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於醋酸(25ml,440mmol)中的3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.75g,9.11mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(2.02g,13.7mmol)溶液於140℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，以水稀釋混合物。所生成的沉澱物以過濾收集，以水清洗並乾燥以產出3.15g(96%)所需產物。
中間體274
2-[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(30ml,390mmol)中的2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.10g,9.62mmol)溶液以碳酸銫(6.27g,19.2mmol)與碘甲烷(1.2ml,19mmol)處理。攪拌混合物整晚。過濾混合物並倒至飽和氯化銨溶液上。所生成的沉澱物以過濾收集以水清洗並乾燥。粗產物使用急速層析法(管柱：SNAP Ultra 50g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至34%醋酸乙酯)及進一步以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出580mg所需產物(18%)與其位置異構物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.64min；MS(ESIpos)：m/z=337[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.940(15.51),3.939(16.00),7.783(1.11),7.790(1.16),7.797(1.38),7.804(1.33),7.923(0.83),7.928(0.89),7.938(1.54),7.943(1.72),7.948(2.58),7.953(3.12),7.957(3.28),7.962(3.69), 7.968(0.52),8.005(0.48),8.011(3.78),8.016(2.65),8.020(2.69),8.025(2.43),8.800(2.29),8.805(2.26).
中間體275
2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於N,N-二甲基甲醯胺(30ml,390mmol)中的2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.10g,9.62mmol)溶液以碳酸銫(6.27g,19.2mmol)與碘甲烷(1.2ml,19mmol)處理。攪拌混合物整晚。過濾混合物並沖洗(purged)入飽和氯化銨溶液中。所生成的沉澱物以過濾收集以水清洗並乾燥。粗產物使用急速層析法(管柱：SNAP Ultra 50g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至34%醋酸乙酯)及進一步以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出212mg所需產物(6%)與其位置異構物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.82min；MS(ESIpos)：m/z=337[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.178(16.00),3.321(5.42),5.753(0.59),7.778(0.61),7.783(0.65),7.793(1.29),7.798(1.35),7.807(0.71),7.812(0.73),7.976(2.33),7.980(2.50),7.984(2.67),7.990(4.16),7.998(1.68),8.006(1.23),8.013(1.18),8.043(0.46),8.049(3.38),8.055(2.65),8.059(2.52),8.064(2.32),8.611(2.36),8.616(2.35).
中間體276
5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(7mL)中的2-[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(206mg,612μmol)溶液以肼單水合物(137μL,2.8mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出108mg(86%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.47min；MS(ESIpos)：m/z=207[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.870(16.00),3.315(6.20),3.587(0.43),4.494(3.22),7.557(1.20),7.566(1.20),7.574(1.36),7.583(1.29),7.826(0.87),7.832(0.91),7.844(1.62),7.850(1.65),7.861(0.77),7.867(0.78),8.699(2.25),8.705(2.17).
中間體277
3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(20mL)中的2-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(747mg,2.22mmol)溶液以肼單水合物(540μl,11.1mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出322mg(67%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.49min；MS(ESIpos)：m/z=207[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.748(0.57),2.139(15.49),3.590(16.00),4.978(4.23),7.634(0.65),7.640(0.67),7.652(1.39),7.658(1.40),7.670(0.78),7.676(0.76),7.840(1.31),7.849(1.32),7.857(1.12),7.867(1.04),8.499(2.25),8.505(2.12).
中間體278
4-{5-[(6-氯嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
於二甲基甲醯胺(4.4ml,57mmol)中的4,6-二氯嘧啶(140mg,942μmol)與4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(200mg,942μmol)溶液以N,N-二異丙基乙基胺(180μl,1.0mmol)與碘化鈉(169mg,1.13mmol)處理。於125℃攪拌所產生的混合物三天。在冷卻至環境溫度後，混合物藉由製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B，17.65-19.48min=95% B，19.66min=10% B)以產出74.0mg(24%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.83min；MS(ESIpos)：m/z=325[M+H]+
中間體279
4-{5-[(6-肼基嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
於1,4-二烷(1.4ml)中的4-{5-[(6-氯嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(73.0mg,225μmol)與水合肼(1：1)(33μl,670μmol)溶液於70℃攪拌整晚。由於未觀察到完全轉換，分批(in portions)於一星期內再加入總共19當量的水合肼(208μL,4.27mmol)。於80℃持續攪拌。在冷卻至 室溫後，在減壓下濃縮混合物以產出92.0mg(64%)粗產物其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =0.71min；MS(ESIpos)：m/z=321[M+H]+
中間體280
2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-側氧丙腈
對在冰浴中冷卻之四氫呋喃(48ml,590mmol)中的6-甲基吡啶-3羧酸甲酯(3.43g,22.7mmol)與丙腈(2.1ml,29mmol)溶液逐滴加入於四氫呋喃(29ml,1.0M,29mmol)中之雙(三甲矽)醯胺化鋰1M且於室溫下攪拌反應混合物整晚。於冰浴中冷卻反應混合物並加入另外的丙腈(0.81ml,11mmol)接著逐滴加入於四氫呋喃(11.3ml,1.0M,11.3mmol)中的雙(三甲矽)醯胺化鋰1M且之後於室溫下再攪拌反應3h。以冰冷水淬熄反應，之後在真空內 移除有機相溶劑。殘留物以水稀釋(110ml)，以4N氯化氫酸化至pH 4-5並以甲基三級丁基醚萃取三次。以硫酸鈉乾燥合併的有機相並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇60：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)且以戊烷清洗殘留物以產出3.15g(100%純度，80%產率)所需產物。NMR所測定之標的化合物於溶液中與其互變異構物為約1：1混合物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.94min；MS(ESIpos)：m/z=175[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.008(0.41),1.025(0.41),1.106(2.24),1.188(0.42),1.470(8.27),1.488(8.34),1.680(2.51),1.869(16.00),2.520(15.02),2.576(14.43),3.077(0.73),5.108(0.67),5.126(2.07),5.144(2.05),5.162(0.65),7.351(2.11),7.371(2.30),7.477(2.06),7.497(2.17),7.812(1.62),7.817(1.65),7.832(1.49),7.838(1.52),8.232(1.53),8.238(1.55),8.253(1.46),8.259(1.46),8.591(2.43),8.596(2.40),9.048(2.36),9.053(2.32),10.997(1.22).
中間體281
1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(7.5ml,97mmol)中之外消旋-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-側氧丙腈(500mg,2.87mmol)緩慢加入(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(502mg,3.16mmol)且回流加熱反應整晚。在真空內 濃縮冷卻之反應，殘留物溶解於水中且加入固體碳酸氫鈉直到溶液為pH 7。水溶液以醋酸乙酯萃取三次且以硫酸鈉乾燥合併的有機相並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇40：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)以產出555mg(100%純度，80%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.69min；MS(ESIpos)：m/z=243[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.335(0.53),0.348(2.52),0.360(2.95),0.372(0.95),0.414(0.95),0.423(2.21),0.433(1.37),0.443(2.41),0.459(0.51),1.187(0.68),1.206(0.89),1.217(0.59),1.982(16.00),2.466(12.89),3.801(4.40),3.818(4.34),4.951(5.35),5.754(0.46),7.233(2.01),7.253(2.15),7.802(1.68),7.807(1.53),7.822(1.57),7.827(1.43),8.632(2.85),8.636(2.67).
中間體282
3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(64ml,840mmol)中之外消旋-3-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧丙腈(4.38g,24.7mmol)緩慢加入(2-甲氧基乙基)肼草酸酯(1：1)(4.90g,27.2mmol)並回流加熱反應3.5h。過濾冷卻之反應混合物並在真空內 濃縮。將殘留物溶解於醋酸乙酯中，以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 7並以醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(梯度於環己烷中之醋酸乙酯15%至100%，管柱：Biotage SNAP Ultra 100g)以產出2.34g(100%純度，38%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.26min；MS(ESIpos)：m/z=250[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.236(1.58),1.973(13.74),3.252(16.00),3.508(1.01),3.613(2.09),3.625(4.42),3.637(2.24),4.052(2.20),4.064(4.13),4.075(1.95),4.889(4.34),7.172(1.83),7.190(3.67),7.208(1.97),7.581(2.03),7.592(2.42),7.598(2.28),7.609(1.86).
中間體283
4-[(三級丁氧羰基)(甲基)胺基]苯甲酸甲酯
對在四氫呋喃(48ml,590mmol)中之4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(3.99g,24.1mmol)加入二碳酸二-三級丁基酯(5.8ml,25mmol)與N,N-二甲基吡啶-4-胺(295mg,2.41mmol)且於室溫下攪拌反應整晚。之後以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以水清洗兩次，以飽和氯化鈉水溶液清洗一次，之後有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(於環己烷中醋酸乙酯的梯度，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)以產出2.79g(100%純度，44%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.05min；MS(ESIpos)：m/z=266[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.420(16.00),3.310(2.45),3.840(5.81),7.440(1.41),7.462(1.53),7.905(1.63),7.909(0.53),7.922(0.51),7.927(1.44).
中間體284
外消旋-三級丁基[4-(2-氰基丙醯基)苯基]甲胺甲酸酯
對在冰浴中冷卻之四氫呋喃(21ml,260mmol)中的4-[(三級丁氧羰基)(甲基)胺基]苯甲酸甲酯(2.68g,10.1mmol)與丙腈(1.4ml,20mmol)溶液逐滴加入於四氫呋喃(21ml,1.0M,21mmol)中之雙(三甲矽)醯胺化鋰1M且於室溫下反應混合物攪拌1h。以冰冷水淬熄反應，且之後在真空內 移除有機相溶劑。以水稀釋殘留物，以二氯甲烷萃取三次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮以產出部分標的化合物(1.015g,80%純度)。水相後續以4N氯化氫酸化至pH 4並以二氯甲烷萃取三次及以甲基三級丁基醚萃取一次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮以產出2.31g(100%純度，79%產率)所需產物。NMR所測定之標的化合物於溶液中與其互變異構物為約2：1混合物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.00min；MS(ESIneg)：m/z=287[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.416(4.56),1.436(16.00),1.464(2.96),1.482(2.95),1.856(1.42),3.217(1.60),3.262(6.12),5.101(0.71),5.119(0.70),7.396(0.49),7.506(0.68),7.513(1.56),7.535(1.62),7.980(1.59),8.001(1.45).
中間體285
1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(4.3ml,56mmol)之[4-(2-氰基丙醯基)苯基]甲基胺基甲酸三級丁基酯(476mg,1.65mmol)緩慢加入(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(289mg,1.82mmol)並回流加熱反應3.5h。過濾冷卻之反應混合物並在真空內 濃縮。將殘留物溶解於醋酸乙酯中，以水稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 7並以醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇60：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 25g)以產出259mg(100%純度，61%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.00min；MS(ESIpos)：m/z=257[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.321(0.65),0.330(2.34),0.333(2.23),0.340(2.56),0.350(0.88),0.400(0.99),0.407(2.10),0.411(1.78),0.416(1.22),0.423(2.20),0.426(1.68),0.436(0.56),1.166(0.54),1.172(0.57),1.174(0.61),1.181(0.82),1.188(0.52),1.191(0.50),1.195(0.48),1.934(16.00),2.674(6.36),2.684(6.17),3.164(0.62),3.175(0.62),3.747(3.97),3.760(3.86),4.746(4.99),5.581(0.98),5.591(0.97),5.751(1.08),6.520(3.97),6.537(4.01),7.303(4.27),7.320(3.87).
中間體286
2-(6-氯嘧啶-4-基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)羧酸三級丁基酯
於氬氣氛圍下對在二甲基甲醯胺(3.4ml)中之4,6-二氯嘧啶(674mg,4.52mmol)加入2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)羧酸三級丁基酯(946mg,4.52mmol)與碳酸銫(1.47g,4.52mmol)且於室溫下攪拌反應整晚。將反應倒在水(25ml)上並攪拌60分鐘。過濾沉澱物並藉由HPLC純化(方法20)以產出748mg(100%純度，51%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.10min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.466(16.00),4.400(1.20),4.427(1.38),4.456(1.47),4.477(1.29),7.884(0.67),7.903(0.79),8.467(0.69),8.493(0.62),8.925(1.44).
中間體287
4-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯
對在-10℃之乙醇(53ml)逐滴加入亞硫醯氯(1.03ml,14.1mmol)，將溫度一直維持在0℃下。於0℃攪拌10分鐘之後，加入4-(二氟甲氧基)苯甲酸(500mg,2.66mmol)並回流攪拌反應整晚。冷卻之反應混合物以水稀釋並在真空內 移除乙醇。以2N氫氧化鈉鹼化水相至pH 7，以二氯甲烷萃取三次且合併的有機相之後以飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮以產出578mg(100%純度，100%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.99min；化合物並未電離(ionize)。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.302(7.48),1.320(16.00),1.337(7.72),4.287(2.40),4.305(7.40),4.322(7.35),4.340(2.32),7.210(2.52),7.288(5.54),7.310(5.90),7.393(5.04),7.577(2.45),8.000(0.86),8.007(7.30),8.012(2.32),8.024(2.26),8.029(6.84),8.036(0.78).
中間體288
3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基-3-側氧丙腈
對在冰浴中冷卻之四氫呋喃(5.6ml,69mmol)中的4-(二氟甲氧基)苯甲酸乙酯(578mg,2.67mmol)與丙腈(250μl,3.5mmol)溶液逐滴加入於四氫呋喃(3.5ml,1.0M,3.5mmol)中之雙(三甲矽)醯胺化鋰1M且於室溫下攪拌反應混合物整晚。以冰冷水淬熄反應，並在真空內 移除有機相溶劑。殘留物以水稀釋(24ml)，以4N氯化氫酸化至pH 4並以甲基三級丁基醚萃取三次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮以產出406mg(88%純度，59%產率)所需產物。NMR所測定之標的化合物於溶液中與其互變異構物為約4.5：1混合物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.61min；MS(ESIpos)：m/z=226[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.106(1.02),1.463(15.91),1.481(16.00),1.673(2.08),1.857(11.95),2.328(0.41),2.366(0.44),2.669(0.44),2.710(0.41),5.103(1.23),5.121(3.95),5.139(3.95),5.157(1.22),7.157(1.08),7.193(0.53),7.257(3.02),7.269(3.41),7.278(3.70),7.341(2.47),7.353(6.79),7.375(7.35),7.452(5.60),7.473(0.62),7.495(0.44),7.525(1.09),7.561(0.53),7.597(3.53),7.619(3.18),7.635(2.83),7.985(1.45),8.007(1.46),8.091(8.30),8.113(7.76),10.863(1.27).
中間體289
1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(4.7ml,61mmol)中之3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基-3-側氧丙腈(406mg,1.80mmol)緩慢加入(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(315mg,1.98mmol)並回流加熱反應整晚。在真空內 濃縮冷卻之反應，將殘留物溶解於水(5ml)中且以固體碳酸氫鈉鹼化溶液至pH 7。水溶液以醋酸乙酯萃取三次且合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(醋酸乙酯於環己烷中之梯度，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)以產出403mg(95%純度，76%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.52min；MS(ESIpos)：m/z=294[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.331(0.53),0.343(2.05),0.347(2.06),0.356(2.44),0.369(0.93),0.412(0.96),0.421(1.89),0.425(1.58),0.432(1.22),0.441(2.08),0.457(0.53),1.182(0.50),1.190(0.48),1.202(0.77),1.214(0.46),1.219(0.44),1.982(16.00),3.791(3.95),3.808(3.88),4.911(4.52),7.042(1.40),7.162(3.43),7.184(3.79),7.228(2.80),7.414(1.36),7.598(0.57),7.605(4.50),7.610(1.48),7.622(1.46),7.627(4.04),7.634(0.47).
中間體290
6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3羧酸乙酯
對在-10℃之乙醇(150ml)逐滴加入亞硫醯氯(1.9ml,26mmol)，將溫度一直維持在0℃下。在攪拌10分鐘後，加入6-甲氧基吡啶-3-羧酸(2.00g,13.1mmol)並回流攪拌反應整晚。以水稀釋冷卻之反應混合物並在真空內 移除乙醇。以1N氫氧化鈉鹼化水相至pH 7，以二氯甲烷萃取三次且合併的有機相之後以氯化鈉飽和水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮以產出1.87g(100%純度，86%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.8min；化合物並未電離。
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.255(7.51),1.270(16.00),1.284(7.57),4.206(2.38),4.220(7.44),4.234(7.34),4.249(2.26),6.357(3.35),6.376(3.44),7.777(2.77),7.783(2.82),7.797(2.67),7.802(2.76),8.017(3.23),8.023(3.12),12.112(0.67).
中間體291
6-甲氧基吡啶-3羧酸乙酯
對在氯仿(25ml)中之6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3羧酸乙酯(1.87g,11.2mmol)加入碘甲烷(2.5ml,40mmol)與碳酸銀(4.02g,14.6mmol)並於室溫下攪拌反應整晚。過濾冷卻之反應混合物，在真空內濃縮並藉由急速層析法於矽膠上純化(梯度7%至60%於環己烷中之醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)以產出1.05g(100%純度，51%產率)所需產物。
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.304(3.72),1.318(7.82),1.333(3.74),1.993(0.47),3.938(16.00),4.290(1.20),4.305(3.68),4.319(3.62),4.333(1.14),6.922(1.68),6.939(1.73),6.941(1.68),8.150(1.43),8.155(1.44),8.168(1.39),8.172(1.39),8.748(1.48),8.752(1.48).
中間體292
外消旋-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧丙腈
對在冰浴中冷卻之四氫呋喃(12ml,150mmol)的6-甲氧基吡啶-3羧酸乙酯(1.02g,5.61mmol)與丙腈(520μl,7.3mmol)溶液逐滴加入於四氫呋喃(7.3ml,1.0M,7.3mmol)中的雙(三甲矽)醯胺化鋰1M且於室溫下攪拌反應混合物3h。在冰浴中冷卻反應混合物且逐滴加入另外的於四氫呋喃(2.8ml, 1.0M,2.8mmol)中之雙(三甲矽)醯胺化鋰1M並於室溫下攪拌反應整晚。在冰浴中冷卻反應混合物且逐滴加入另外的於四氫呋喃(1.12ml,1.0M,1.2mmol)中之雙(三甲矽)醯胺化鋰1M並於室溫下攪拌反應2h。以冰冷水淬熄反應，且之後在真空內 移除有機相溶劑。殘留物以水稀釋，以4N氯化氫酸化至pH 4並以二氯甲烷萃取三次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥，在真空內 濃縮並藉由急速層析法在矽膠上純化(梯度7%至65%於環己烷中之醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)以產出729mg(99%純度，67%產率)所需產物。NMR所測定之標的化合物於溶液中與其互變異構物為約2.5：1混合物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.69min；MS(ESIpos)：m/z=191[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.470(7.51),1.484(7.48),1.694(0.88),1.821(0.26),1.854(3.10),3.895(1.69),3.900(3.33),3.925(0.36),3.969(16.00),5.067(0.63),5.082(1.90),5.096(1.88),5.110(0.59),6.905(0.60),6.922(0.63),6.992(2.26),7.009(2.29),7.736(0.09),7.741(0.09),7.753(0.08),7.758(0.09),7.841(0.37),7.854(0.36),8.229(1.52),8.234(1.62),8.246(1.47),8.251(1.45),8.362(0.66),8.897(2.36),8.902(2.30),10.901(0.06).
中間體293
1-(環丙基甲基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(5.2ml,67mmol)中之3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧丙腈(372mg,1.95mmol)緩慢加入(環丙基甲基)肼二鹽酸鹽(342mg,2.15mmol)並回流加熱反應整晚。在真空內 濃縮冷卻之反應，將殘留物溶解於醋酸乙酯中，以1N氫氧化鈉鹼化並以醋酸乙酯萃取兩次。 合併的有機相以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮。所生成的材料之後於醋酸乙酯中攪拌、過濾且有機相在真空內 濃縮。粗產物 藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇50：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 25g)以產出111mg(100%純度，22%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.63min；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.336(0.41),0.345(1.43),0.349(1.35),0.355(1.54),0.358(1.38),0.366(0.62),0.416(0.67),0.423(1.32),0.427(1.12),0.432(0.79),0.436(0.72),0.439(1.40),0.443(1.04),0.452(0.41),1.199(0.55),1.968(12.62),3.790(2.76),3.804(2.70),3.865(16.00),4.927(3.02),6.820(1.71),6.821(1.62),6.837(1.73),6.838(1.65),7.868(1.46),7.873(1.45),7.886(1.35),7.890(1.38),8.323(1.61),8.325(1.62),8.328(1.62),8.329(1.45).
中間體294
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(5.0ml,64mmol)中之3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧丙腈(356mg,1.87mmol)緩慢加入甲肼(110μl,2.1mmol)並回流加熱反應整晚。在真空內 濃縮冷卻之反應，將殘留物溶解於醋酸乙酯中，以1N氫氧化鈉鹼化並以醋酸乙酯萃取兩次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥，在真空內 濃縮且粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇40：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)以產出294mg(91%純度，65%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=219[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.758(1.51),1.963(13.54),3.446(1.56),3.556(13.94),3.861(16.00),3.903(1.88),4.974(3.14),6.816 (1.71),6.817(1.68),6.833(1.75),6.834(1.71),7.853(1.44),7.858(1.44),7.870(1.35),7.875(1.37),8.313(1.61),8.315(1.66),8.318(1.63),8.319(1.51).
中間體295
6-(二氟甲基)吡啶-3羧酸乙酯
於氬氣氛圍下，將6-(二氟甲基)吡啶-3-羧酸(1.43g,8.24mmol)溶解於亞硫醯氯(15mL,210mmol)中且回流反應混合物30分鐘。在冷卻至環境溫度後，在真空內濃縮燒瓶的內容物。殘留物溶解於乾燥的乙醇(50mL)中且回流反應混合物1h。之後濃縮混合物並乾燥以產出呈深色油之所需產物(1.65g,98%產率)，其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =1.52min；MS(ESIpos)：m/z=202[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.167(0.55),1.225(1.66),1.240(3.37),1.254(1.67),1.332(7.55),1.346(16.00),1.360(7.50),1.981(1.01),3.993(0.67),4.003(0.71),4.007(0.68),4.018(0.68),4.357(2.38),4.371(7.31),4.385(7.14),4.399(2.23),6.947(1.85),7.056(3.75),7.165(1.71),7.849(2.68),7.865(2.80),8.467(1.85),8.471(1.79),8.484(1.73),8.488(1.66),9.156(2.74),9.159(2.65).
中間體296
3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-側氧丙腈
於氬氣氛圍下，將6-(二氟甲基)吡啶-3羧酸乙酯(2.07g,10.3mmol)與丙腈(1.1ml,15mmol)溶解於乾燥的四氫呋喃(16mL)中並以水浴急冷。逐滴加入於四氫呋喃(16mL,1.0M,16mmol)中的雙(三甲矽)醯胺化鋰溶液。 之後使反應混合物於環境溫度下攪拌整晚。其以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。丟棄有機相並以氯化氫水溶液酸化(1M)水相至pH 5。其之後以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(1.8g,79%產率)，其係用於下一步驟中而未進一步純化
LC-MS(方法11)：Rt =0.90min；MS(ESIpos)：m/z=211[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.496(0.74),1.510(0.74),1.689(2.38),1.906(12.19),1.910(16.00),1.989(0.24),2.267(0.17),5.192(0.20),5.207(0.19),6.920(0.97),6.945(0.20),7.030(1.94),7.054(0.40),7.080(0.22),7.139(0.92),7.163(0.18),7.811(1.75),7.828(1.91),7.849(0.30),7.920(0.24),7.935(0.24),8.054(0.20),8.058(0.19),8.070(0.18),8.074(0.17),8.156(1.28),8.160(1.26),8.172(1.16),8.176(1.11),8.451(0.18),8.455(0.18),8.467(0.17),8.471(0.16),8.545(0.22),8.561(0.20),8.735(0.30),8.738(0.29),8.841(2.12),9.148(0.25),9.152(0.24),9.248(0.34).
中間體297
3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
將3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-側氧丙腈(650mg,3.09mmol)與甲肼(180μl,3.4mmol)溶解於2-丙醇(20mL)中且回流反應混合物4h。在冷卻至環境溫度後，加入水(20mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液直到獲得pH 8。之後以醋酸乙酯萃取懸浮液(3x)，合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物溶解於乙腈/水中並冷凍乾燥以產出呈米白色粉末的所需產物(591mg,76%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.80min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.811(0.63),2.025(0.24),2.038(15.79),3.509(0.65),3.606(16.00),5.098(3.57),6.848(1.06),6.958 (2.18),7.068(0.92),7.688(1.56),7.704(1.68),8.120(1.07),8.125(1.05),8.137(0.97),8.141(0.95),8.883(1.57),8.886(1.56).
中間體298
[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基][6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基甲酸三級丁基酯
將N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(310mg,670μmol)與(293mg,1.34mmol)溶解於二氯甲烷(13mL)中並加入4-二甲胺基吡啶(8.19mg,67.0μmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。其藉由添加飽和氯化銨水溶液淬熄並以二氯甲烷(3x)萃取。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(300mg,76%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.76min；MS(ESIpos)：m/z=463[M-BOC+H]+
1 H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：0.19-0.32(m,2H),0.38-0.52(m,2 H),1.13-1.21(m,1 H),1.46(s,9 H),1.99(s,3 H),2.56(s,3 H),3.03(s,3 H),3.66-3.75(m,1 H),3.75-3.86(m,1 H),7.22-7.33(m,2 H),7.69-7.80(m,2 H),8.59-8.70(m,1 H),8.81-8.91(m,1 H).
中間體299
[6-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基][1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸三級丁基酯
於氬氣氛圍下，將[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基][6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基甲酸三級丁基酯(126mg，224μmol)溶解於四氫呋喃(2mL)與乙醇(1.5mL)中並加入氫氧化鈀(II)炭(20%,45mg,64.1μmol)。以氫氣氛圍(1bar)取代氬氣氛圍並攪拌反應混合物整晚。在移除氫氣氛圍後，於矽藻土上過濾反應混合物並濃縮濾液以產出所需產物(118mg,69%產率，71%純度)，其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=433[M-BOC+H]+
中間體300
1-(6-{[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯
於氬氣氛圍下將4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(250mg,972μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(300mg,1.07mmol)與酚鈉(124mg,1.07mmol)與內容物懸浮於1,4-二烷(5.0mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(26.7mg,29.2μmol)與XantPhos(33.7mg,58.3μmol)並使反應混合物再次除氣1min。將小瓶密封並於85℃加熱整晚同時劇烈搖晃。在冷卻至環境溫度後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，於矽藻土上過濾並濃縮。殘留物藉由快速管柱層 析法(SNAP 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至20/80)以及進一步藉由製備性HPLC純化(Reprosil C18,10μM,250x50mm,150mL/min，乙腈/水(含有0.1%TFA)梯度5/95至95/5)以產出所需產物(119mg,23%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.23min；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.019(0.86),1.230(2.96),1.298(5.05),1.312(9.21),1.326(4.79),2.394(15.45),2.902(16.00),3.734(15.80),4.239(1.76),4.253(4.51),4.267(4.43),4.281(1.65),6.657(1.32),6.805(2.58),6.952(1.25),7.388(4.80),7.406(5.31),7.423(2.98),7.595(3.08),7.606(3.92),7.622(2.66),8.546(4.39),9.707(3.05).
中間體301
[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]{6-[4-(乙基胺基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基甲酸三級丁基酯
於氬氣氛圍下，將[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基][6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基甲酸三級丁基酯(300mg,70%純度，373μmol)溶解於乙醇(6.0mL)中並加入鈀炭(10%,37.5mg)。以氫氣氛圍(1bar)取代氬氣氛圍並攪拌反應混合物整晚30h。之後於矽藻土上過濾反應混合物並濃縮濾液。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至35/65)以產出所需產物(25.0mg,11%產率)連同呈副產物的[6-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基][1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸三級丁基酯(參見上述，24mg,12%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.66min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.97),0.007(0.66),0.212(0.19),0.220(0.33),0.230(0.41),0.238(0.38),0.248(0.21),0.261(0.22),0.271(0.40),0.279(0.45),0.289(0.34),0.298(0.22),0.401(0.32),0.409(0.33),0.418(0.35),0.425(0.24),0.428(0.24),0.435(0.20),0.447(0.21),0.455(0.23),0.458(0.21),0.465(0.33),0.473(0.31),0.482(0.30),1.034(1.86),1.048(4.06),1.062(1.89),1.137(0.23),1.142(0.23),1.151(0.34),1.161(0.23),1.165(0.22),1.235(0.18),1.398(0.17),1.424(0.79),1.441(16.00),1.553(0.17),1.978(6.16),2.167(0.32),2.212(6.01),2.557(0.19),2.571(5.98),2.858(0.21),2.872(0.77),2.886(1.11),2.900(0.76),2.914(0.21),3.651(0.34),3.665(0.34),3.680(0.52),3.694(0.51),3.725(0.28),3.739(0.52),3.752(0.28),3.764(0.53),3.778(0.51),3.793(0.34),3.806(0.31),5.753(5.53),7.252(0.94),7.257(0.35),7.266(0.51),7.270(1.83),7.274(0.43),7.284(0.40),7.288(0.96),7.717(0.95),7.722(0.46),7.728(1.05),7.735(0.99),7.742(0.41),7.746(0.83),8.468(1.80),8.470(1.81),8.623(1.81),8.625(1.73).
中間體302
[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
於氬氣氛圍下，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛(1.00g,4.23mmol)溶解於四氫呋喃中並加入醋酸(480μl,8.5mmol)。之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.41g,95%純度，6.34mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入另一批三乙醯氧基硼氫化鈉(0.94g,95%純度，4.23mmol)與醋酸(480μl,8.5mmol)並再攪拌反應混合物6h。之後以飽和氯化銨水溶液小心淬熄反應混合物並以醋酸乙酯萃取(2x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度)以產出所需產物(740mg,66%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=239[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.254(16.00),2.446(0.74),2.650(15.10),2.971(0.72),4.316(4.64),4.326(4.74),4.802(1.52),4.812(3.22),4.823(1.35),7.886(3.92),7.888(3.74),8.891(3.53),8.893(3.36).
中間體303
4-氯-6-[4-(甲氧基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶
於氬氣氛圍下，將[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(660mg,90%純度，2.49mmol)溶解於乙腈(20mL)中並加入氧化銀(I)(1.15g,4.98mmol)與碘甲烷(770μl,12mmol)。於60℃攪拌反應混合物整晚。加入另一批氧化銀(I)(0.58g,2.49mmol)與碘甲烷(154μL,12mmol)並於60℃攪拌反應混合物整晚。加入水與飽和氯化銨水溶液並過濾所產生的懸浮液。以醋酸乙酯萃取濾液(2x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18；250*50mm,10μM，流速150mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)以產出所需產物(60mg,8%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=253[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.65),0.007(0.44),2.240(12.46),2.274(2.37),2.664(11.63),2.697(2.24),3.234(16.00),3.692(3.15),4.280(7.19),5.060(1.33),7.907(2.99),7.909(2.89),7.920(0.61),7.921(0.59),8.909(2.66),8.911(2.56),8.930(0.55),8.932(0.53).
中間體304
1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑
3,5-二甲基-1H-吡唑(10.0g,104mmol)溶解於乙腈(250mL)中並加入碳酸鉀(17.3g,125mmol)。之後加入(溴甲基)苯(15ml,120mmol)且於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。過濾掉沉澱的固體並濃縮濾液。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至0/100)以產出所需產物(13.0g,66%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=187[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.092(16.00),2.143(14.03),5.177(8.08),5.841(2.78),7.070(2.30),7.088(2.73),7.249(1.35),7.267(1.14),7.300(2.40),7.315(1.71),7.319(3.17),7.332(0.49),7.336(1.16).
中間體305
1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙酮
於氬氣氛圍下，將1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑(7.46g,40.0mmol)溶解於吡啶(19mL)中並將所形成的溶液冷卻至0℃。經由注射器逐滴加入三氟乙酐(6.2mL,44mmol)並使反應混合物回溫至環境溫度同時攪拌整晚。加入另一等分的三氟乙酐(2.0mL,14.2mmol)並於環境溫度下再攪拌反應混合物3h。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物(2x)。合併的有機相萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)以產出所需產物(7.84g,65%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.40min；MS(ESIpos)：m/z=283[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(2.06),0.006(1.26),2.338(10.68),2.340(9.98),2.488(16.00),5.382(9.11),7.185(3.00),7.200(3.81),7.203(2.72),7.289(0.65),7.292(0.42),7.299(0.58),7.304(2.03),7.308 (0.61),7.316(1.13),7.319(1.70),7.321(0.85),7.348(3.43),7.350(1.47),7.360(2.52),7.363(4.33),7.366(0.95),7.373(0.72),7.377(1.67),7.379(0.91).
中間體306
(±)-1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(消旋物)
1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙酮(4.37g,15.5mmol)溶解於MeOH(31mL)中並於環境溫度下加入硼氫化鈉(193mg,5.10mmol)同時攪拌。以飽和氯化銨水溶液淬熄反應混合物並以醋酸乙酯萃取(3x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(4.27g,97%產率)，其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.13min；MS(ESIpos)：m/z=285[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.82),0.006(0.57),1.987(0.54),2.138(15.71),2.193(16.00),4.987(0.89),4.997(0.96),5.003(0.85),5.013(0.82),5.208(7.68),6.442(4.03),6.452(4.00),6.509(0.42),7.093(2.80),7.107(3.29),7.109(2.47),7.245(0.60),7.255(0.50),7.260(1.83),7.264(0.54),7.275(1.36),7.314(2.87),7.316(1.19),7.329(4.05),7.340(0.67),7.343(1.58).
中間體307
1-苄基-4-[(±)-1-氯-2,2,2-三氟乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑(消旋物)
於氬氣氛圍下，將微波小瓶裝填(±)-1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙醇(消旋物，500mg,1.76mmol)並加入1,2-二氯乙烷(4.0mL)。之後加入亞硫醯氯(320μl,4.4mmol)並將小瓶密封。其係加熱至60℃整晚同時劇烈搖晃。在冷卻至環境溫度後，濃縮混合物且將殘留物再溶解於二 氯甲烷中並以水清洗。有機相層通過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(380mg,64%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.41min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.209(13.27),2.263(16.00),5.243(7.85),6.034(0.64),6.050(1.80),6.066(1.65),6.082(0.49),7.099(2.86),7.113(3.32),7.261(0.59),7.271(0.51),7.275(1.80),7.290(1.36),7.327(2.83),7.342(3.99),7.354(0.69),7.357(1.54).
中間體308
(±)-1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙胺(消旋物)
1-苄基-4-[(1R)-1-氯-2,2,2-三氟乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑(380mg,1.26mmol)溶解於乙腈(7mL)中並加入N-甲基甲胺水溶液(40%,320μL)。於60℃加熱反應混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，加入第二等分的N-甲基甲胺水溶液(40%,250μL)。於60℃再加熱反應混合物6.5h。在冷卻至環境溫度後，濃縮反應混合物。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至20/80)以產出所需產物(100mg,25%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.26min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+
中間體309
(±)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙胺(消旋物)
於氬氣氛圍下，將(±)-1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙胺(105mg,337μmol)溶解於四氫呋喃(1.9mL)與HCl水溶液(230μL)中。之後加入氫氧化鈀(II)炭(20%,79.3mg,113μmol)並以氫氣氛圍(1bar)替代氬氣氛圍。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。經由矽藻土過濾反應混合物，以醋酸乙酯潤洗且濾液以醋酸乙酯稀釋。其以碳酸氫鈉水溶液清洗且以醋酸乙酯萃取水相。合併的有機相層通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(35mg,47%產率)，其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =0.58min；MS(ESIpos)：m/z=222[M+H]+
中間體310
(±)-1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙胺(消旋物)
於氬氣氛圍下，將(±)-1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙胺(35.0mg,158μmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺與4,6-二氯嘧啶(25.9mg,174μmol)中並加入碳酸鉀(23.0mg,166μmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入第二批的碳酸鉀(16.4mg,119μmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。藉由過濾移除剩下的固體且濾液藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流速75mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)以產出所需產物(8.0mg,13%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.55min；MS(ESIpos)：m/z=289[M-NMe2 ]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.294(16.00),2.742(9.77),4.154(0.20),4.172(0.55),4.189(0.51),4.206(0.18),5.752(0.80),7.950(3.31),7.952(3.21),8.943(2.97),8.945(2.87).
中間體311
{[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}乙腈
於氬氣氛圍下，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(300mg,1.34mmol)溶解於二甲基甲醯胺(6.0mL)中並加入碳酸鉀(221mg,1.60mmol)與溴乙腈(120μl,1.7mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物3h。之後將反應混合物倒在水(30mL)上並以二氯甲烷萃取(2x)。合併的有機相萃取物以滷水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮以產出所需產物(180mg,49%產率)，其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=264[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.126(0.86),2.274(16.00),2.343(0.88),2.521(0.96),2.524(1.17),2.628(15.87),4.993(12.60),7.903(3.92),7.905(3.81),8.911(3.72),8.913(3.55).
中間體312
4-氯-6-(4-碘-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
於氬氣氛圍下，將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.00g,4.79mmol)溶解於乙腈中並將所形成的溶液加熱至50℃。加入兩份1-碘吡咯啶-2,5-二酮(1.29g,5.75mmol)並於40℃攪拌反應混合物整晚。再於55℃攪拌反應混合物2.5h並冷卻至環境溫度。加入水並以醋酸乙酯萃取混合物(2x)。經合併的有機萃取物通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度)以產出所需產物(1.21g,71%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=335[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.224(0.80),2.246(15.83),2.657(0.49),2.658(0.47),2.711(16.00),7.917(3.82),7.919(3.69),8.937(3.41),8.938(3.28).
中間體313
[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](二氟)醋酸乙基酯
於氬氣氛圍下，銅粉末(794mg,12.5mmol)藉由於以下各項中攪拌10min活化：氯化氫水溶液(1m)、水、甲醇、丙酮且之後於高真空下乾燥。加入於二甲亞碸(10mL)中的溴(二氟)醋酸乙基酯溶液(400μl,3.1mmol)且於環境溫度下攪拌反應混合物1h。後加入4-氯-6-(4-碘-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.10g,95%純度，3.12mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。當加入另外等分的經活化銅(250mg,3.94mmol)與溴(二氟)醋酸乙基酯(400μl,3.1mmol)時，接著加熱反應混合物至50℃ 3h。再於50℃攪拌反應混合物4h並於環境溫度下攪拌整晚。其之後淬熄藉由添加飽和氯化銨水溶液並以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 100g,環己烷/醋酸乙酯梯度)以產出不純的產物(108mg,54%純度，6%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt=1.51min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+
中間體314
[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](二氟)醋酸乙基酯
將微波小瓶裝填1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(88.1mg,359μmol)與[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](二氟)醋酸乙基酯(108mg,327μmol)並將內容物懸浮於二烷(0.84mL)中。反應混合物以Ar除氣3min。加入參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(8.97mg,9.80μmol)與XantPhos(11.3mg,19.6μmol)並再次除氣反應混合物1min。於85℃加熱小瓶並加入酚鈉(41.7mg,359μmol)，將小瓶密封並加熱180min同時劇烈搖晃。在冷卻至環境溫度後，藉由添加氯化氫水溶液淬熄反應混合物並以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。殘留物藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流速75mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)以產出所需產物(33mg,75%純度，13%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.005(0.39),0.294(2.46),0.428(2.96),0.441(2.91),1.096(0.19),1.158(0.22),1.172(0.58),1.180(1.03),1.184(0.97),1.192(1.52),1.200(0.96),1.204(1.05),1.212(0.68),1.237(3.55),1.242(7.21),1.249(6.29),1.254(12.76),1.260(3.31),1.265(6.08),1.346(0.45),1.358(0.28),1.913(0.20),2.007(16.00),2.163(0.32),2.202(0.81),2.285(9.48),2.388(0.40),2.477(0.35),2.616(0.38),2.637(0.35),2.706(10.11),2.727(9.33),2.816(0.17),3.835(1.77),4.314(3.02),4.326(6.32),4.338(5.48),4.350(1.78),4.413(0.19),4.425(0.17),7.264(2.48),7.269(3.95),7.279(5.50),7.282(5.61),7.294(7.23),7.328(1.05),7.340(2.16),7.352(1.34),7.493(2.55),7.507(3.46),7.520(2.09),7.729(1.95),8.502(0.26),8.758(4.33),9.512(0.23).
中間體315
4-氯-6-[4-(環丙基甲氧基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶
於氬氣氛圍下，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(300mg,1.34mmol)、碳酸鉀(221mg,1.60mmol)與(溴甲基)環丙烷(270mg,2.00mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中。於環境溫度下攪拌反應混合物24h。其倒在水(30mL)上並以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機萃取物以滷水清洗，經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘留物懸浮於乙腈且過濾掉剩下的固體。濾液藉由製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流速75mL/min，梯度：乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)以產出所需產物(46mg,12%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.51min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
中間體316
4-氯-6-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶
於氬氣氛圍下，將氫氧化鉀(1.50g,26.7mmol)溶解於水(6.5mL)中並加入乙腈(6.5mL)並攪拌混合物。當此混合物變成均相時，其冷卻至-78℃。以冰浴取代乾冰浴並使混合物緩慢回溫至0℃。一旦能再度攪拌，加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(300mg,1.34mmol)。之後於5min內逐滴加入[溴(二氟)甲基]磷酸二乙基酯(240μl,1.3mmol)。於30min後，第二等分的[溴(二氟)甲基]磷酸二乙基酯(240μl,1.3mmol)與反應混合物再攪拌30min至總共1h。之後反應混合物藉由添加氯化氫水溶液(2N)中和並以甲基三級丁基醚萃取(3x)。經合併的有機萃取物以滷水清洗，通 過硫酸鈉乾燥並濃縮。因而獲得的所需產物(485mg,75%純度，99%產率)係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.40min；MS(ESIpos)：m/z=275[M+H]+
中間體317
1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
將3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-側氧丙腈(650mg,3.09mmol)與(環丙基甲基)肼-氯化氫(1/2)(615mg,3.87mmol)溶解於2-丙醇(20mL)中並回流反應混合物4h。在冷卻至環境溫度後，加入水與固體碳酸氫鈉(氣體散展(gas evolution))直到達到pH 8。之後以醋酸乙酯萃取所產生的懸浮液(3x)，經合併的有機萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物再溶解於乙腈/水中並冷凍乾燥以產出所需產物(691mg,80%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.01min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.355(0.59),0.364(2.02),0.367(1.91),0.374(2.19),0.376(1.95),0.384(0.83),0.432(0.93),0.439(1.86),0.443(1.54),0.448(1.09),0.456(1.94),0.459(1.45),0.468(0.54),1.210(0.48),1.216(0.46),1.226(0.76),1.236(0.46),1.240(0.42),2.039(16.00),3.840(3.77),3.854(3.69),5.055(4.17),6.850(1.15),6.960(2.42),7.070(1.00),7.692(1.82),7.709(1.95),8.131(1.26),8.135(1.23),8.147(1.13),8.151(1.11),8.887(1.97),8.891(1.94).
中間體318
4-胺甲醯立方烷-1羧酸甲基酯
於氬氣氛圍下，將4-(甲氧基羰基)立方烷-1-羧酸(800mg,3.88mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中。之後將溶液冷卻至-10℃，於此時點逐滴加入於四氫呋喃(3mL)中的三乙基胺(590μl,4.3mmol)溶液接著逐滴加入氯甲酸乙酯(410μl,4.3mmol)。當逐滴加入氨溶液(0.5M於四氫呋喃中，78mL,39mmol)時，於-10℃攪拌反應混合物10min。之後於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。其以藉由添加水淬熄並以醋酸乙酯稀釋。在相分離之後，有機層以水(25ml)、氯化氫水溶液(2N)、飽和碳酸氫鈉水溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(325mg,39%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.139(0.24),1.357(1.35),2.184(0.18),3.625(6.57),3.628(1.22),4.100(16.00),4.141(0.23),4.147(0.23),4.177(0.32),6.970(0.27),7.278(0.25).
中間體319
4-氰基立方烷-1羧酸甲基酯
於氬氣氛圍下，4-胺甲醯立方烷-1羧酸甲基酯(325mg,1.58mmol)溶解於1,2-二氯乙烷中(10mL)並逐滴加入三氯一氧化磷(740μl,7.9mmol)。之後回流反應混合物30min。在冷卻至環境溫度後，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液同時攪拌。分離有機相並以水與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮 真空內。殘留物藉由快速管柱層析法純化(SNAP Ultra 50g，環己烷/醋酸乙酯100：0至40：60)以提供呈白色固體的所需產物(181mg,61%產率)。
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.87),1.398(1.53),3.309(16.00),4.236(3.64),4.244(5.20),4.246(5.97),4.251(2.82),4.255(5.83),4.261(0.62),4.332(6.03),4.337(2.97),4.341(5.85),4.352(3.44).
中間體320
4-(2-氰基丙醯基)立方烷-1-甲腈
於氬氣氛圍下，將4-氰基立方烷-1羧酸甲酯(175mg,935μmol)與丙腈(100μL,1.4mmol)溶解於乾燥的四氫呋喃(1.5mL)中並以水浴急冷反應混合物。逐滴加入LiHMDS溶液(1.4ml,1.0M於四氫呋喃中，1.4mmol)並於環境溫度下攪拌反應混合物3h。其之後以水稀釋並以醋酸乙酯萃取。丟棄有機相並以氯化氫水溶液(1M)酸化水相直到獲得pH 5並以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(161mg,74%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =0.90min；MS(ESIneg)：m/z=209[M-H]-
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.99),0.006(1.40),1.236(1.19),1.268(0.51),1.346(4.72),1.377(2.08),1.606(0.64),1.687(4.60),2.072(1.59),3.621(1.11),4.197(1.64),4.207(2.13),4.216(2.15),4.246(0.79),4.255(0.70),4.328(12.84),4.386(16.00).
中間體321
4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]立方烷-1-甲腈
將4-(2-氰基丙醯基)立方烷-1-甲腈(161mg,85%純度，651μmol)與(環丙基甲基)肼氯化氫(1：2)(129mg,814μmol)溶解於2-丙醇(5mL)中並將反應混合物加熱以回流同時劇烈攪拌4h。在冷卻至環境溫度後，加入水(20mL)與固體碳酸氫鈉(氣體散展)直到pH 8。之後以以醋酸乙酯萃取懸浮液(2x)。經合併的有機萃取物以滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(109mg,59%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =1.05min；MS(ESIpos)：m/z=279[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.17),-0.007(2.01),0.007(1.15),0.117(0.16),0.275(0.61),0.284(2.09),0.287(1.88),0.294(2.10),0.296(1.91),0.304(0.81),0.377(0.88),0.385(1.84),0.389(1.74),0.393(1.03),0.398(1.00),0.401(1.92),0.405(1.62),0.413(0.59),1.095(0.20),1.099(0.25),1.108(0.46),1.115(0.46),1.118(0.38),1.124(0.75),1.131(0.38),1.134(0.43),1.138(0.43),1.148(0.24),1.154(0.22),1.179(3.18),1.192(3.16),1.236(0.25),1.742(16.00),1.784(0.21),3.659(3.60),3.673(3.57),4.081(0.28),4.177(2.71),4.180(1.22),4.186(3.14),4.188(3.43),4.197(3.65),4.202(0.48),4.209(0.49),4.220(0.60),4.229(0.63),4.324(0.60),4.329(3.87),4.331(2.15),4.338(3.81),4.340(3.62),4.349(2.78),4.743(3.71),4.886(0.23),4.898(0.28),4.911(0.21).
中間體322
1-苄基-3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二氧五環烷-2-基]-1H-吡唑
於氬氣氛圍下，將1-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(10.0g,35.4mmol)與2-氯乙-1-醇(12ml,180mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(35mL)與四氫呋喃(30mL)中並將所形成的溶液冷卻至-78℃。逐滴加入於四氫呋喃(54mL)與N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的2-甲基丙-2-醇鉀鹽溶液(19.9g,177mmol)。移除冷卻浴，並使反應混合物回溫至環境溫度。於於環境溫度下攪拌2h後，其以以飽和氯化銨水溶液淬熄，並以水稀釋。其以醋酸乙酯萃取(3x)且經合併的有機萃取物以滷水清洗(3x)，通過硫酸鈉乾燥並濃縮以產出所需產物(11.7g,96%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =2.00min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.183(16.00),2.244(14.97),2.732(3.04),2.887(3.73),3.592(0.60),3.601(0.58),3.603(0.61),4.017(0.75),4.032(2.61),4.045(1.04),4.159(1.51),4.166(1.35),4.173(2.82),4.187(0.98),5.225(7.24),7.096(2.60),7.111(3.00),7.251(0.56),7.261(0.46),7.266(1.69),7.270(0.48),7.278(0.81),7.280(1.23),7.320(2.62),7.323(1.07),7.335(3.70),7.346(0.61),7.349(1.43),7.956(0.46).
中間體323
3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二氧五環烷-2-基]-1H-吡唑
於氬氣氛圍下，1-苄基-3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二氧五環烷-2-基]-1H-吡唑(11.6g,35.5mmol)溶解於四氫呋喃/水(9：1,260mL)中且加入氫氧化鈀(II)炭(20%,2.50g,3.55mmol)並以水浴急冷反應混合物。以氫氣氛圍取代氬氣氛圍並劇烈攪拌反應混合物整晚。加入第二等分氫氧化鈀(II)炭(20%,774mg,1.10mmol)且在大氣壓力下進一步氫化反應混合物整晚。於矽藻土上過濾反應混合物，進一步以四氫呋喃清洗並濃縮。殘留物溶解於二氯甲烷中且蒸發至乾燥(5回合)以移除殘餘的水以產出所需產物(7.75g,90%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.00min；MS(ESIpos)：m/z=237[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.49),1.357(3.90),2.174(9.22),2.184(9.44),2.250(1.11),3.982(0.59),3.999(4.28),4.013(14.94),4.026(5.89),4.046(1.15),4.130(1.63),4.149(8.42),4.156(7.67),4.163(16.00),4.177(5.60),4.194(0.68),12.355(2.94).
中間體324
4-氯-6-{3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二氧五環烷-2-基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶
於氬氣氛圍下，3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二氧五環烷-2-基]-1H-吡唑(5.19g,95%純度，20.9mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(47mL)與4,6-二氯嘧啶(4.35g,29.2mmol)中並加入碳酸銫(9.52g,29.2mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。其之後藉由添加水與滷水淬熄且以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並在高真空乾燥以產出所需產物(7.18g,90%純度，89%產率)其係用於下一步驟中而未進一步純化。
LC-MS(方法11)：Rt =1.54min；MS(ESIpos)：m/z=349[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.83),0.008(0.85),1.356(0.67),2.145(1.05),2.216(0.98),2.309(16.00),2.330(0.93),2.670 (0.48),2.772(13.50),2.812(0.58),4.012(0.51),4.089(0.71),4.107(2.69),4.124(1.27),4.147(0.48),4.163(0.58),4.223(1.59),4.231(1.41),4.241(3.06),4.259(0.95),7.949(4.03),7.951(4.03),8.965(3.75),8.967(3.70).
中間體325
1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基碳酸甲酯
於氬氣氛圍下，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(750mg,3.34mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.7mL,10mmol)，接著添加氯甲酸甲酯(520μL,6.7mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物5h。加入水並以過濾收集沉澱的固體，進一步以水清洗並於高真空下乾燥以產出所需產物(874mg,92%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.31min；MS(ESIpos)：m/z=283[M+H]+
1 H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：2.17(s,3 H),2.56(s,3 H),3.89(s,3 H),7.93(s,1 H),8.93(s,1 H).
中間體326
甲胺甲酸1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基酯
於氬氣氛圍下，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(750mg,3.34mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，並加入N,N-二異丙基乙基胺(1.7ml,10mmol)，接著添加甲基胺甲醯氯(624mg,6.68mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物5h。加入水並以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並於高真空下乾燥以產出所需產物(844mg,89%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.09min；MS(ESIpos)：m/z=282[M+H]+
1 H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：2.13(s,3 H),2.51(s,3 H),2.68(d,J =4.65Hz,3 H),7.74-7.83(m,1 H),7.90(s,1 H),8.90(s,1 H).
中間體327
二甲胺甲酸1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基酯
於氬氣氛圍下，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(750mg,3.34mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中且加入N,N-二異丙基乙基胺(1.7ml,10mmol)，接著添加二甲基胺甲醯氯(610μl,6.7mmol)。於環境溫度下攪拌反應混合物6h。因由LC-MS僅觀察到些許轉換，加入N,N-二甲胺基吡啶(40.8mg,334μmol)，並於環境溫度下攪拌反應混合物整晚。加入水並以過濾收集沉澱的固體，以水清洗並於高真空下乾燥以產出所需的化合物(802mg,80%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.96min；MS(ESIpos)：m/z=296[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.131(16.00),2.521(15.90),2.929(9.90),3.078(10.13),7.907(3.99),8.903(4.05).
中間體328
{4-[5-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}甲胺甲酸三級丁基酯
對內部溫度80℃在2-丙醇(9.3ml,120mmol)中之[4-(2-氰基丙醯基)苯基]甲胺甲酸三級丁基酯(1.03g,3.58mmol)緩慢加入草酸-(2-甲氧基乙基)肼(1：1)(710mg,3.94mmol)並回流加熱反應4h。過濾冷卻之反應並在真空內 濃縮，殘留物溶解於醋酸乙酯中，以碳酸鈉飽和水溶液鹼化，以醋酸乙酯萃取兩次。合併的有機相以氯化鈉飽和水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥並在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(梯度15%於環己烷中醋酸乙酯至100%醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)。於戊烷與甲基三級丁基醚之混合物中攪拌所產生的產物且接著過濾以產出818mg(100%純度，63%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.87min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.399(16.00),1.987(7.80),3.189(8.33),3.253(10.79),3.614(0.96),3.626(2.18),3.638(1.01),4.055(0.96),4.067(1.89),4.078(0.84),4.872(2.28),7.250(1.72),7.254(0.58),7.264(0.70),7.267(1.87),7.526(2.21),7.530(0.66),7.539(0.69),7.543(1.84).
中間體329
1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺
對在1,4-二烷(8.3ml)中的{4-[5-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯基}甲胺甲酸三級丁基酯(816mg,2.26mmol)加入於二烷(4.2ml,4.0M,17mmol)中的4N HCl並於室溫下攪拌反應2h。加入另外於二烷(1.1ml,4.0M,4.4mmol)中的4N HCl，並再攪拌反應3h。以飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯稀釋反應混合物，水相以醋酸乙酯萃取兩次且合併的有 機相以硫酸鈉乾燥。在真空內 濃縮有機相以產出650mg(91%純度，100%產率)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=261[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.174(0.67),1.932(12.51),1.988(1.30),2.674(5.86),2.684(5.80),3.250(16.00),3.567(9.19),3.588(1.67),3.600(3.76),3.611(1.79),4.006(1.75),4.018(3.36),4.030(1.53),4.036(0.41),4.737(3.84),5.597(0.87),5.607(0.86),6.518(3.04),6.536(3.14),7.300(3.26),7.317(3.02).
中間體330
1,4-二甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
對內部溫度80℃在2-丙醇(7.5ml,97mmol)中之(2R)-2-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-3-側氧丙腈(500mg,2.87mmol)緩慢加入甲肼(170μl,3.2mmol)並回流加熱反應整晚。在真空內 濃縮冷卻之反應，殘留物溶解於水中並加入固體碳酸氫鈉加入直到溶液pH為7。水溶液以醋酸乙酯萃取三次，並以硫酸鈉乾燥合併的有機相且在真空內 濃縮。粗產物藉由急速層析法在矽膠上純化(二氯甲烷：甲醇20：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 50g)以產出233mg(100%純度，40%產率)所需產物。產物當以LCMS分析時並不穩定。
LC-MS(方法21)：Rt =0.94min；MS(ESIpos)：m/z=203[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.979(16.00),2.463(11.28),3.317(12.54),4.994(3.33),7.230(1.59),7.246(1.67),7.792(1.36),7.796(1.35),7.808(1.26),7.813(1.25),8.626(1.66),8.629(1.66).
中間體331
1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(30ml)中的2-甲基-3-側氧基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙腈(3.16g,13.8mmol)溶液以(環丙基甲基)肼-氯化氫(1/2)(4.40g,27.7mmol)處理並於95℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋混合物並在減壓下移除乙醇。剩下的水溶液以醋酸乙酯萃取(3x)。以滷水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出3.75g所需產物(92%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.66min；MS(ESIpos)：m/z=297[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.364(0.56),0.374(1.87),0.377(1.75),0.384(2.03),0.386(1.79),0.394(0.82),0.440(0.90),0.448(1.70),0.451(1.40),0.456(1.04),0.461(0.97),0.464(1.79),0.467(1.29),0.477(0.51),1.222(0.45),1.224(0.40),1.228(0.44),1.238(0.71),1.247(0.40),2.064(16.00),2.078(0.52),3.859(3.51),3.873(3.41),5.102(3.86),7.882(1.76),7.883(1.73),7.898(1.93),8.213(1.04),8.216(0.99),8.230(0.90),8.233(0.88),8.985(1.80),8.989(1.72).
中間體332
3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於2-丙醇(31ml)中的3-[4-(二氟甲基)苯基]-2-甲基-3-側氧丙腈(3.10g,14.8mmol)溶液以草酸-(2-甲氧基乙基)肼(1/1)(3.47g,19.3mmol)處理並於95℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物。剩下的殘留物再溶解於水與醋酸乙酯中。以水與滷水清洗有機相，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由急速層析法(管柱：SNAP Ultra 50g，溶劑：二氯甲烷/甲醇99：1至90/10)且後續以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶析液：A=H2O(0.01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出6.2g(定量產率)所需產物，其使用無需任何進一步純化。
中間體333
3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(18ml)中的3-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基-3-側氧丙腈(1.50g,8.42mmol)溶液以草酸-(2-甲氧基乙基)肼(1/1)(3.03g,16.8mmol)處理並於95℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物且剩下的殘留物懸浮於水中並以醋酸乙酯萃取(3x)。以水與滷水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由快速層析法(管柱：SNAP Ultra 10g，溶劑：二氯甲烷/甲醇100/0至96/4)及後續以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶析液：A=H2O(0.01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B，6.50min=20% B，17.0-19.75min=100% B，19.75-23.00min=90% B)以產出509mg所需產物(24%)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.84min；MS(ESIpos)：m/z=251[M+H]+
中間體334
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)嘧啶-4-胺
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)羧酸三級丁基酯(71.5mg,135μmol)溶解於三氟醋酸與二氯甲烷(2：1,1.5ml)之混合物中，且於室溫下攪拌2h。在真空內 濃縮反應，殘留物再溶解於醋酸乙酯中。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥並在真空內濃縮。粗產物 藉由急速層析法在矽膠上純化(梯度20：1至15：1二氯甲烷：甲醇，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)以產出30.3mg(100%純度，52%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.74min；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.281(1.89),0.411(2.07),0.426(2.05),1.181(0.83),1.230(0.30),1.905(0.47),2.004(16.00),3.835(1.80),3.877(2.74),4.294(3.98),4.771(0.19),7.257(1.94),7.274(3.74),7.292(1.97),7.560(0.35),7.733(1.76),8.466(0.35),9.519(0.30).
中間體335
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(5,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)嘧啶-4-胺
2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)羧酸三級丁基酯(75.0mg,141μmol)溶解於三氟醋酸與二氯甲烷(2：1,1.5ml)之混合物中，並於室溫下攪拌2h。在真空內 濃縮反應，且殘留物再溶解於醋酸乙酯中。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥並在真空內濃縮。粗產物 藉由急速層析法在矽膠上純化(15：1二氯甲烷：甲醇，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)以產出36.6mg(100%純度，60%產率)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.72min；MS(ESIneg)：m/z=429[M-H]-
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.292(1.66),0.412(1.87),0.428(1.86),1.183(0.79),1.233(0.27),1.353(0.14),1.905(0.24),2.014(16.00),3.846(4.77),4.393(0.17),7.260(1.91),7.278(3.89),7.295(2.08),7.745(1.60),8.232(3.61),8.395(0.20),8.464(0.35),9.469(0.28).
中間體336
6-(三氟甲基)吡啶-3羧酸乙基酯氯化氫
6-(三氟甲基)吡啶-3-羧酸(10.0g,52.3mmol)以亞硫醯氯(35ml,480mmol)處理並回流2小時在冷卻至環境溫度後，在減壓下濃縮混合物且剩下的殘留物再溶解於乙醇中。所形成的溶液回流整晚。在冷卻至環境溫度後獲得11.8g所需產物(88%)，其使用無需任何進一步純化。
LC-MS(方法10)：Rt =1.79min；MS(ESIpos)：m/z=220[M+H]+
中間體337
2-甲基-3-側氧基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙腈
於四氫呋喃(120ml,1.4mol)中的6-(三氟甲基)吡啶-3羧酸乙基酯-氯化氫(1/1)(11.8g,46.2mmol)與丙腈(4.9ml,69mmol)溶液以雙(三甲矽)醯胺化鋰(120ml,1.0M,120mmol)溶液處理。於環境溫度下攪拌混合物整晚。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取一次。丟棄有機相。以10%檸檬酸溶液酸化水相並以二氯甲烷萃取(2x)。以水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出9.25g(76%)所需產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.78min；MS(ESIpos)：m/z=229[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.018(0.46),1.179(0.59),1.507(0.56),1.521(0.55),1.701(3.04),1.916(2.17),1.925(16.00),1.992(1.08),3.350(0.48),8.043(2.57),8.060(2.57),8.268(1.52),8.272(1.47),8.284(1.30),8.288(1.24),8.944(2.52).
中間體338
4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(57ml)中的2-甲基-3-側氧基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙腈(6.05g,26.5mmol)溶液以肼-水(1/1)(2.6ml,53mmol)處理並於95℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，以飽和碳酸鈉溶液稀釋混合物並在減壓下移除乙醇。剩下的水溶液以醋酸乙酯萃取(3x)。以滷水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以產出6.4g(100%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.15min；MS(ESIpos)：m/z=243[M+H]+
中間體339
2-{4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於醋酸(75ml)中的4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(6.40g,26.4mmol)與2-苯并呋喃-1,3-二酮(5.87g,39.6mmol)溶液於125℃攪拌2天。在冷卻至環境溫度後，蒸發混合物，殘留物再溶解於水與醋酸乙酯中。以滷水清洗有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑，以產出11.6g所需產物(72%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.91min；MS(ESIpos)：m/z=373[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.58),0.006(0.46),1.234(0.80),2.076(1.06),2.101(16.00),7.578(2.71),7.584(2.82),7.589(2.61),7.596(3.72),7.603(0.50),7.658(0.50),7.666(3.37),7.673(2.44),7.678(2.49),7.684(2.22),7.957(5.80),7.963(6.59),7.968(6.75),7.974(8.77),7.982(1.72),8.003(1.48),8.009(1.77),8.015(2.63),8.024(6.92),8.030(5.92),8.034(5.42),8.040(4.40),8.068(2.02),8.085(3.58),8.090(2.02),8.096(1.61),8.102(1.33),8.347(2.79),8.363(2.50),9.086(4.01),13.773(0.84).
中間體340
2-{1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(100ml,1.3mol)中的2-{4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(11.6g,31.2mmol)溶液以碳酸銫(20.3g,62.3mmol)與碘甲烷(3.9ml,62mmol)處理。攪拌混合物整晚。過濾混合物並倒在飽和氯化銨溶液上。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。以水、滷水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC純化(管柱：Kinetex C18 5μM 100x30mm，流速：80mL/min，溶劑：A=水、B=乙腈、C=乙腈，梯度：0.00-0.95min A/B/C 71/4/25；0.95-5.00min至A/B/C 46/4/50；5.00-5.20min至A/B/C 5/4/91直到5.70min；5.70-5.90min至A/B/C 71/4/25直到7.30min)以產出5.42g(45%)所需產物與其位置異構物(2.57g,21%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.95min；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(0.70),2.113(15.68),3.809(16.00),7.976(2.84),7.982(4.73),7.987(2.87),7.993(3.92),7.997(2.56),8.046(0.60),8.054(3.93),8.060(2.83),8.065(2.73),8.071(2.46),8.360(1.27),8.364(1.21),8.376(1.12),8.380(1.06),9.105(2.20),9.109(2.09).
中間體341
2-{1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於二甲基甲醯胺(100ml,1.3mol)中的2-{4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(11.6g,31.2mmol)溶液以碳酸銫(20.3g,62.3mmol)與碘甲烷(3.9ml,62mmol)處理。攪拌混合物整晚。過濾混合物並倒在飽和氯化銨溶液上。混合物以醋酸乙酯萃取(3x)。以水、滷水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC純化(管柱：Kinetex C18 5μM 100x30mm，流速：80mL/min，溶劑：A=水、B=乙腈、C=乙腈，梯度：0.00-0.95min A/B/C 71/4/25；0.95-5.00min至A/B/C 46/4/50；5.00-5.20min至A/B/C 5/4/91直到5.70min；5.70-5.90min至A/B/C 71/4/25直到7.30min)以產出2.57g(21%)所需產物與其位置異構物(5.42g,45%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.84min；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+
中間體342
1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺
於乙醇(190ml,3.3mol)中的2-{1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(5.42g,14.0mmol)溶液以肼單水合物(3.4ml,70mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。以1M碳酸氫鈉溶液與滷水清洗合併的有機物，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出3.66g(99%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.32min；MS(ESIpos)：m/z=257[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.058(16.00),3.328(15.45),5.138(4.70),7.878(2.07),7.894(2.26),8.199(1.30),8.202(1.22),8.215(1.15),8.218(1.08),8.975(2.24),8.977(2.13).
中間體343
1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-胺
於乙醇(91ml,1.6mol)中的2-{1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.57g,6.65mmol)溶液以肼單水合物(1.6ml,33mmol)處理並於90℃攪拌整晚。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機物以飽和碳酸氫鈉溶液與滷水清洗，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出1,78g(98%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.26min；MS(ESIpos)：m/z=257[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.830(16.00),2.063(0.44),2.282(0.51),3.065(0.55),3.333(13.10),3.748(0.45),3.861(0.51),3.906(1.09),4.604(3.87),8.014(1.69),8.031(2.30),8.114(1.27),8.118(1.22),8.130(0.90),8.134(0.88),8.800(1.96),8.804(1.88).
中間體344
4-[5-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
於乙醇(55ml)中的4-(2-氰基丙醯基)苯甲腈(2.73g,14.8mmol)溶液以草酸-(2-甲氧基乙基)肼(1/1)(5.33g,29.6mmol)與三乙基胺(4.5ml,33mmol)處理。於95℃攪拌混合物整晚。在冷卻至環境溫度後，以飽和碳酸鈉溶液稀釋混合物。在減壓下移除乙醇。水溶液以醋酸乙酯萃取(3x)。以滷水清洗合併的有機相，通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產出所需產物(3.57g,87%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.33min；MS(ESIpos)：m/z=257[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.015(1.40),2.031(13.36),2.523(0.40),3.250(16.00),3.262(1.84),3.628(1.80),3.643(4.13),3.657(2.00),4.080(0.46),4.088(1.91),4.103(3.66),4.117(1.65),4.867(0.46),5.001(3.92),7.588(0.95),7.775(1.17),7.779(0.60),7.796(6.18),7.807(6.11),7.824(0.57),7.829(1.10).
中間體345
1-(6-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於四氫呋喃(2.0ml,25mmol)中的1-(6-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4羧酸乙酯(68.6mg,139μmol)溶液以氫氧化鋰(690μl,1.0M,690μmol)水溶液處理並回流2天。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以10%檸檬酸溶液(pH=6)酸化。水溶液以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機物通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘留物懸浮於乙腈中，以過濾收集所生成的沉澱物以乙腈清洗並乾燥以產出32.2mg(50%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.57min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.144(16.00),2.327(5.77),2.366(2.80),2.523(12.62),2.669(4.78),2.710(1.73),2.900(13.36),3.146 (3.71),3.673(3.46),4.142(1.48),7.773(1.57),7.978(1.32),8.593(2.97),8.600(2.89),9.495(1.24),12.632(2.06).
中間體346
1-[6-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
於四氫呋喃(3.0ml,37mmol)中的1-[6-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(139mg,264μmol)溶液以氫氧化鋰水溶液(1.3ml,1.0M,1.3mmol)處理且回流混合物2天。在冷卻至環境溫度後，混合物以水稀釋並以10%檸檬酸溶液(pH=6)酸化。水溶液以醋酸乙酯萃取(3x)。經合併的有機物通過硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘留物以乙腈研磨以產出92.7mg(68%)所需產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.75min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.048(16.00),2.360(2.63),2.907(13.48),3.152(5.46),3.661(1.97),3.675(4.11),3.689(2.22),4.143(1.60),6.938(1.37),7.078(2.95),7.218(1.28),7.637(2.99),7.657(3.81),7.842(3.08),7.861(2.66),8.541(0.83),9.502(1.27),12.639(0.67).
具體實施例
實施例1
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將酚鈉(167mg,1.44mmol)加入4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(231mg,1.05mmol)於1,4-二烷(3.0mL)之溶液中並將氬倒入整個混合物中。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(11.4mg,12.5μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(16.6mg,28.8mmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(200mg,959μmol)加入混合物中。蓋上反應容器並在80℃攪拌混合物整晚。冷卻至室溫後，所得混合物藉由製備性HPLC(管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)分離取得180mg所欲產物(48%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.89(t,3H),2.18(s,3H),2.31(q,2H),2.62(s,3H),3.65(s,3H),6.13(s,1H),7.31-7.42(m,3H),7.52(dd,2H),8.44(s,1H),9.33(s,1H).
實施例2
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(130μL,12M,1.6mmol)處理4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(128mg,523μmol)與4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡 唑-5-胺(215mg,1.05mmol)在NMP(850μL)之溶液。在200℃微波中攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min，在210nm下檢測，梯度40%乙腈(6min)->95%乙腈(28min)->95%乙腈(38min)->34%乙腈(39min)，水+0.05%甲酸)純化取得53.5mg所欲產物(25%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.85),0.008(2.16),0.994(3.88),1.013(8.59),1.032(4.11),2.073(0.64),2.276(16.00),2.328(0.69),2.574(0.96),2.670(0.69),6.762(4.80),7.342(2.38),7.365(5.05),7.387(2.83),7.463(1.14),7.594(2.76),7.607(3.17),7.616(2.81),7.629(2.38),7.696(1.93),7.832(3.66),7.968(1.56),8.483(3.08),9.552(2.16),12.865(2.51).
實施例3
N-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用於1,4-二烷(360μl,4.0M,1.4mmol)之水性氫氯酸處理4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(116mg,477μmol)與4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(121mg,525μmol)於1-甲氧基-2-丙醇(2.2mL)之溶液。蓋上反應容器並在120℃下搖動整晚。冷卻至室溫後所得混合物藉由.製備性HPLC(方法4)純化取得39.9mg所欲化合物(17%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.20-2.27(m,3H),2.62-2.69(m,3H),7.15-7.42(m,2H),7.50(br s,1H),7.58-7.78(m,1H),8.50-8.58(m, 1H),9.74(brs,1H).
實施例4
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基l-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用碳酸銫(308mg,944μmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg,315μmol)與3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(106mg,629μmol,CAS 35691-93-1)於DMF(2.0mL)之溶液。在160℃下攪拌混合物整晚。冷卻至室溫後，混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸),B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得84.6mg(60% yield)終產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.94),0.999(4.17),1.017(9.28),1.031(3.06),1.036(4.41),1.046(2.08),1.287(5.52),1.304(11.52),1.322(5.67),2.366(15.89),2.575(0.97),2.895(16.00),4.226(1.64),4.243(5.08),4.261(5.03),4.279(1.58),7.336(1.15),7.356(1.94),7.376(1.15),7.452(0.67),7.594(1.49),7.608(1.96),8.536(2.40),9.553(1.12),12.835(1.71).
實施例5
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
使用DBU(98μL,660μmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(69.5mg,219μmol)與4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑(143mg,1.09mmol)於NMP(2.5mL)之溶液。在190℃微波輻射下攪拌反應混合物40分鐘。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸),B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20%B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化產生14.8mg(16%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.44),0.008(1.39),0.993(3.49),1.012(7.57),1.030(3.64),1.234(0.61),2.073(0.57),2.204(14.12),2.524(2.22),2.570(0.99),2.644(16.00),2.670(0.54),7.339(1.81),7.361(3.79),7.383(2.15),7.433(1.23),7.588(2.18),7.602(2.54),7.610(2.31),7.623(1.89),8.487(2.29),9.454(2.31),12.834(2.49).
實施例6
N-[4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用1,4-二烷中之氫氯酸(310μL,4.0M,1.3mmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(87.6mg,420μmol)與4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(106mg,462μmol)於1-甲氧基-2-丙醇(2.0mL)之溶液。在120℃下攪拌反應混合物整晚。所得粗製產物藉由製備性HPLC(10-70%乙腈/水，含0.1% TFA)純化取得31.5mg(17%產率)終產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=402[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53),-0.008(4.64),0.008(3.90),0.146(0.50),2.187(13.27),2.328(0.80),2.366(0.59),2.523(2.95), 2.635(16.00),2.670(0.93),2.710(0.63),6.147(2.76),7.306(0.90),7.362(1.18),7.520(0.63),7.699(0.68),8.490(1.22),9.531(1.09),13.433(0.91).
實施例7
N-[4-環苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(220μL,650μmol)與tBuBrettPhos Pd G3(20.5mg,24.0μmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與4-環苯基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(130mg,599μmol)於DMSO(1.4mL)之溶液。室溫下攪拌所得反應混合物1小時。之後將醋酸加入並將粗製產物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得30.4mg(33%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.06),0.008(0.86),0.232(2.38),0.241(2.50),0.256(0.75),0.721(1.82),0.738(2.04),1.658(0.77),1.665(0.80),1.678(1.16),2.172(16.00),2.630(15.53),6.125(3.46),7.332(1.78),7.354(4.20),7.359(2.92),7.376(2.06),7.778(1.89),7.792(2.22),7.800(2.11),7.814(1,75),8.454(2.96),9.144(2.66),12.871(2.35).
實施例8
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
使用磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(610μl,1.8mmol)與tBuBrettPhos Pd G3(57.7mg,67.5μmol)處理4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(220mg,1.01mmol)與4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(164mg,675μmol)於DMSO(3.5mL)之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時。之後加入醋酸。溶液直接藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸),B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化取得32.0mg(7%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.005(0.54),0.230(1.37),0.727(1.15),1.678(0.75),2.211(8.98),2.518(0.58),2.521(0.58),2.524(0.48),2.649(16.00),3.978(0.43),5.762(2.80),7.358(1.28),7.372(0.95),7.798(1.10),8.497(1.28),9.315(0.78),12.908(0.72).
實施例9
N-[5-(2,4-二氟苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(60μL,12M,710mmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與5-(2,4-二氟苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-胺(107mg,479μmol)於NMP(400μL)之溶液。在120℃微波輻射下攪拌反應混合物1小時。冷卻至室溫後，粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得10.1mg(11%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.88),0.909(3.70),0.928(8.31),0.947(3.83),2.073(2.26),2.174(16.00),2.328(0.42),2.365(0.89),2.381(2.31),2.399(2.27),2.417(0.77),2.627(15.33),2.670(0.40),6.128(4.10),7.223(0.56),7.243(1.07),7.261(0.63),7.415(0.65),7.437(0.92),7.462(0.51),7.530(0.78),7.551(1.51),7.568(1.51),7.589(0.68),8.460(3.14),9.379(0.47).
實施例10
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(60μl,12M,720μmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與4-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(83.0mg,479μmol)於NMP(390μL)之溶液。在200℃微波輻射下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得36.2mg(44% yield)終產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=346[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.55),0.008(1.45),2.076(14.86),2.171(16.00),2.627(14.31),6.124(3.49),7.404(1.66),7.422(1.29),7.458(1.28),7.492(1.94),7.512(3.51),7.530(1.95),7.597(3.70),7.615(2.53),8.458(2.85),9.376(2.99),12.826(2.16).
實施例11
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
使用1,4-二烷中氫氯酸(390μL,4.0M,1.6mmol)處理4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(128mg,525μmol)與4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(100mg,577μmol)於NMP(6.0mL)之溶液。在190℃微波輻射下攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後，使用乙腈與水將所得混合物稀釋並隨後藉由製備性HPLC純化取得30.0mg(15%產率)終產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.97),0.008(1.60),2.073(5.32),2.079(9.88),2.210(12.85),2.519(1.33),2.524(1.00),2.647(16.00),2.665(0.42),2.670(0.62),7.381(0.59),7.399(1.59),7.418(1.20),7.487(2.02),7.506(3.48),7.525(1.89),7.602(3.17),7.621(2.25),8.499(3.08),9.520(2.08).
實施例12
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將酚鈉(83.5mg,719μmol)加入4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(116mg,527μmol)於1,4-二烷(2.5mL)之溶液中並將氬倒入整個混合物中。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.49mg,5.99μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(8.32mg,14.4μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)加入混合物中。蓋上反應容器並在80℃微波下攪拌2小時。冷卻至室溫後，所得混合物經由製備性HPLC(管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/劉速：50ml/min/溶析液：A=水(0,01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.00-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得91mg不純產物。進一步在製備性HPLC(方法1)分離取得48.8mg所欲產物(25%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.971(4.20),0.989(9.27),1.008(4.34),1.989(0.48),2.175(4.26),2.445(1.04),2.464(2.89),2.483(3.04),2.632(16.00),3.164(1.17),3.177(1.17),3.568(0.57),3.639(13.51),4.076(0.41),6.145(3.06),7.247(2.37),7.269(4.71),7.291(2.53),7.651(1.99),7.665(2.54),7.671(2.38),7.686(1.73),8.469(1.04),9.364(1.79).
實施例13
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
使三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.07mg,12.0μmol)與2,2'-雙(二苯基-膦 基)-1,1'-聯萘基(14.9mg,24.0μmol)懸浮於丙酮中。將氬倒入溶液中達10分鐘。之後將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)、4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(148mg,719μmol)及第三丁氧化鉀(93.9mg,839μmol)加入。在90℃微波輻射下攪拌反應混合15小時。使用飽和氯化銨溶液稀釋混合物並使用醋酸乙酯萃取三次。使用鹽水清洗合併之有機相、經由硫酸鈉乾燥及在減壓下去除溶劑。粗製產物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，梯度40%乙腈(6min)->95%乙腈(28min)->95%乙腈(38min)->34%乙腈(39min)，水+0.05%甲酸)純化取得7.20mg(8% yield)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.000(3.97),1.015(8.40),1.030(4.01),2.073(2.18),2.166(15.65),2.516(1.85),2.561(1.05),2.626(16.00),6.122(3.25),7.342(1.32),7.360(2.38),7.377(1.47),7.401(1.30),7.595(1.49),7.606(2.00),7.622(1.44),8.451(2.16),9.321(1.73),12.819(1.70).
實施例14
N-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用1,4-二烷中之氫氯酸(160μL,4.0M,640μmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(44.8mg,215μmol)與4-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(50.0mg,236μmol)於1-甲氧基-2-丙醇(2.5mL)之溶液。在120℃下攪拌反應混合物3天。反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B, 22.75-25.00min=20% B)純化取得9.00mg(11%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=384[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.090(0.86),2.186(14.24),2.225(0.60),2.638(16.00),2.657(0.85),6.140(3.93),7.374(1.47),7.411(1.89),7.868(2.30),8.503(1.80),9.516(0.68),13.483(1.10).
實施例15
1-(6-{[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg,921μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(258mg,921μmol)溶於DMSO中。將氬倒入整個反應混合物中。再加入磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(830μL,2.5mmol)與tBuBrettPhos Pd G3(78.7mg,92.1μmol)。室溫下攪拌反應混合物1小時。將醋酸加入並將粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化取得84.5mg(18%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.50min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.95),0.008(1.83),0.240(1.93),0.725(1.94),0.742(1.99),1.091(0.62),1.288(5.41),1.298(1.94),1.306(11.36),1.316(3.17),1.324(5.64),1.334(1.45),1.664(0.70),1.671(0.79),1.684(1.22),1.697(0.74),1.704(0.64),2.372(14.60),2.419(4.59),2.524 (1.27),2.900(16.00),2.951(4.60),4.227(1.61),4.245(5.07),4.263(5.12),4.281(1.74),4.285(1.56),4.303(0.41),7.330(1.08),7.350(1.77),7.372(1.29),7.797(1.54),8.001(0.81),8.538(2.26),9.016(0.74),9.386(1.18),12.887(1.40).
實施例16
3,5-二甲基-1-{6-[(4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用1,4-二烷中之氫氯酸(390μL,1.6mmol)處理1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(147mg,525μmol)與4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(100mg,577μmol)於NMP(6.0mL)之溶液。在190℃微波輻射下攪拌反應混合物2小時。冷卻至室溫後使用水及乙腈稀釋混合物並藉由製備性HPLC純化取得42mg(19%產率)終產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.19),0.007(1.74),1.287(4.64),1.305(10.03),1.322(4.74),2.082(9.20),2.327(0.42),2.370(12.85),2.669(0.40),2.895(16.00),4.226(1.45),4.244(4.38),4.262(4.36),4.279(1.46),4.576(0.41),7.381(0.65),7.399(1.79),7.418(1.34),7.486(2.20),7.505(3.78),7.524(2.02),7.601(3.55),7.618(2.60),8.544(2.88),9.617(2.61).
實施例17
6-(3,5-二甲基l-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(60μl,12M,720μmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基l-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(137mg,719μmol)於2-丙醇(700μL)之溶液。在100℃微波輻射下攪拌反應混合物1小時並在130℃微波爐輻射下10小時。冷卻至室溫後將混合物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得15.9mg(18%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.99),0.008(0.92),2.058(14.37),2.073(1.08),2.172(16.00),2.626(14.22),2.627(14.44),6.127(3.62),7.331(0.87),7.351(1.53),7.372(0.93),7.646(1.49),8.461(2.36),9.388(0.82).
實施例18
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)嘧啶-4-胺
所欲產物由N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺所述合成中位置異構物(regioisomeric)分離取得，6%產率(7.8mg)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.61),-0.008(14.95),0.008(14.25),0.146(1.54),0.991(7.41),1.009(16.00),1.028(7.76),1.091(1.12),1.233(1.54),1.352(0.91),1.693(4.05),1.753(3.84),2.327(3.49),2.366(2.31),2.614(4.54),2.630(7.55),2.669(3.91),2.709(2.79),7.340(4.05),7.362(8.87),7.384(6.08),7.592(4.61),7.606(5.45),7.614(4.89),7.627(4.12),8.245(9.85), 8.424(6.29),9.382(5.73),12.838(4.89).
實施例19
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用碳酸銫(308mg,944μmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg,315μmol)與3-甲基-1H-吲唑(83.2mg,629μmol)於DMF(2.0mL)之溶液。在160℃下攪拌反應混合物整晚。冷卻至室溫後將反應物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10%B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得43.3mg(30%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.25min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.97),0.006(1.39),0.008(2.01),1.013(3.39),1.032(7.03),1.051(3.45),1.098(0.41),1.234(0.82),2.074(2.92),2.519(2.63),2.524(2.48),2.560(4.03),2.573(16.00),2.596(1.33),2.620(1.51),2.666(0.46),2.670(0.51),2.675(0.43),2.731(0.52),2.891(0.51),3.004(0.91),5.755(0.48),7.287(0.49),7.316(1.37),7.334(2.38),7.351(2.71),7.372(3.65),7.394(1.98),7.522(1.73),7.553(1.39),7.572(2.08),7.592(1.38),7.609(2.28),7.622(2.51),7.630(2.19),7.644(1.76),7.831(2.22),7.851(2.04),8.557(2.44),8.756(2.13),8.777(1.98),9.326(2.74),12.846(2.13).
實施例20
6-(5,6-二氫環戊並[c]吡唑-2(4H)-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
所欲產物由6-(5,6-二氫環戊並[c]吡唑-1(4H)-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺之合成中位置異構物分離取得，27%產率(98%純度).
LC-MS(方法10)：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.00(t,3H),2.31-2.48(m,3H),2.52-2.55(m,10H),2.58-2.71(m,4H),7.26-7.42(m,3H),7.60(dd,2H),8.16(s,1H),8.41(s,1H),9.36(s,1H),12.81(s,1H).
實施例21
N-[5-(4-氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(60μL,12M,720μmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與5-(4-氯苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-胺(159mg,719μmol)於2-丙醇(700mL)之溶液。在100℃微波輻射下攪拌反應混合物1小時。再添加另外3當量之濃縮水性氫氯酸並再次於130℃微波輻射下處理1小時。冷卻至室溫後，將粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得13.8所欲產物(15%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.62),0.008(0.62),0.999 (3.53),1.017(7.89),1.036(3.92),2.073(1.50),2.165(14.99),2.367(1.01),2.519(2.56),2.524(2.87),2.561(3.53),2.580(1.19),2.625(15.21),2.690(0.62),2.711(1.01),6.122(3.44),7.392(1.94),7.589(16.00),8.450(2.60),9.334(2.78),12.889(2.38).
實施例22
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用DBU(140μL,940μmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg,315μmol)與4,5,6,7-四氫-1H-吲唑(192mg,1.57mmol)於NMP(2.5mL)之溶液。在190℃下攪拌反應混合物整晚。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性HPLC(方法2)純化取得3.7mg(3%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.00(t,13H),1.23(s,2H),1.46(br d,2H),1.64-1.71(m,9H),1.71-1.80(m,9H),2.36(s,1H),2.45-2.48(m,6H),2.56-2.72(m,5H),3.13(t,6H),7.34(br t,11H),7.53(s,5H),7.61(br s,8H),8.13(s,1H),8.24(s,1H),8.40-8.49(m,4H),9.34(br s,4H),12.74-12.92(m,4H).
實施例23
3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(57.9mg,277μmol)及3-胺基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(60.0mg,277μmol)溶於DMSO(3.6mL)中。將氬到入整個反應混合物中。再加入磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(230μl,690μmol)與tBuBrettPhos Pd G3(23.7mg,27.7μmol)。室溫下攪拌反應混合物整晚。加入醋酸並將粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化取得10.0mg(9%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.360(0.43),2.212(14.33),2.644(11.90),3.805(16.00),3.969(0.75),6.162(3.49),7.469(2.51),7.476(3.29),7.482(1.68),7.487(4.56),7.500(1.00),7.505(2.40),7.734(2.34),7.738(1.20),7.745(2.61),7.752(2.37),7.758(1.07),7.762(2.04),8.539(3.82),8.540(3.84),10.212(3.40).
實施例24
5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基l-1H-吡唑-4-甲腈
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(74.3mg,356μmol)及5-胺基-3-(4-氟苯基)-1-甲基l-1H-吡唑-4-甲腈(77.0mg,356μmol)溶於DMSO(4.6mL)中。將氬倒入整個反應混合物中。再加入磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(300μl,890μmol)與tBuBrettPhos Pd G3(30.4mg,35.6μmol)。室溫下攪拌反應混合物整晚。加入醋酸並將粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1% 甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化取得90.0mg(65%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.22(s,3H),2.66(s,3H),3.37(s,1H),3.79(s,3H),6.19(s,1H),7.32(s,1H),7.39(t,2H),7.93(t,2H),8.59(s,1H),10.30(s,1H).
實施例25
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-醇
使用2-甲基-3-側氧基丁酸甲酯(23μl,200μmol)(23μL,200μmol)處理N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(65.0mg,199μmol)於甲醇(2.0mL)之溶液。在80℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫後，粗製反應物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75.-23.00min=90% B)純化取得34.8mg所欲產物(43%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.88(t,3H),1.70(s,3H),2.11(s,3H),2.30(q,2H),3.65(s,3H),7.32-7.42(m,2H),7.44-7.55(m,2H),7.73(br s,1H),8.40(s,1H),9.34(br s,1H),10.61(s,1H).
實施例26
2-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-2,4,5,7-四氫-6H-吡唑並[3,4-c]吡啶-6-羧酸三級丁酯
所欲產物由2-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-6-羧酸三級丁酯合成中之位置異構物分離取得，5%產率(94%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.52),0.008(1.57),0.991(0.98),1.010(2.20),1.028(1.04),1.073(0.46),1.091(0.95),1.108(0.49),1.421(16.00),2.558(0.75),2.695(0.46),2.710(1.04),2.725(0.52),3.375(0.48),3.392(0.49),3.619(0.56),3.634(1.00),3.649(0.51),4.464(1.24),7.340(0.57),7.363(1.20),7.385(0.68),7.591(0.66),7.605(0.76),7.613(0.68),7.627(0.56),8.411(1.30),8.455(0.87),9.456(0.66),12.847(0.66).
實施例27
6-(5,6-二氫環戊並[c]吡唑-1(4H)-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
使用DBU(140μl,940μmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(100mg,315μmol)與1,4,5,6-四氫環戊並[c]吡唑(170mg,1.57mmol,CAS 2214-03-1)於NMP(2.5mL)之溶液。在190℃下攪拌反應混合物整晚。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性HPLC(方法2)純化取得34.2mg(28%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.09min；MS(ESIpos)：m/z=390[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.23),0.988(7.16),1.006(16.00),1.025(7.68),1.045(2.72),1.073(3.98),1.091(8.06),1.108(4.05),2.328(0.60),2.366(0.43),2.562(6.29),2.670(0.81),2.710(0.46),3.086(3.10),3.104(5.32),3.121(3.11),3.357(1.33),3.375(3.87),3.392(3.87),3.409(1.28),7.272(0.43),7.340(3.26),7.362(6.66),7.384(3.85),7.432(2.71),7.481(7.78),7.588(3.87),7.602(4.51),7.610(4.21),7.623(3.46),7.681(0.42),8.442(5.78),9.392(5.47),12.811(4.67).
實施例28
N-(5-環己基-4-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(60μL,12M,720mmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與5-環己基-4-乙基-1H-吡唑-3-胺(92.6mg,479μmol)於NMP(400μL)之溶液。在200℃微波中攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，梯度40%乙腈(6min)->95%乙腈(28min)->95%乙腈(38min)->34%乙腈(39min)，水+0.05%甲酸)純化取得15.2mg所欲產物(16%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=366[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.89),0.008(1.83),0.958(3.10),0.977(7.05),0.995(3.38),1.193(0.63),1.224(0.85),1.256(0.48),1.304(0.52),1.336(1.39),1.368(1.40),1.399(0.59),1.470(0.60),1.494(1.42),1.501(1.50),1.525(1.36),1.532(1.32),1.555(0.52),1.689(0.81),1.720(0.78),1.769(2.55),1.778(2.49),2.161(16.00),2.328(1.20),2.348(2.32),2.367(2.45), 2.386(0.75),2.523(1.72),2.592(0.76),2.610(15.20),2.652(0.55),2.660(0.48),2.665(0.51),2.669(0.56),2.674(0.44),3.507(0.46),6.109(3.88),7.432(1.28),8.414(3.22),9.148(2.67),12.131(2.25).
實施例29
2-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-醇
使用2-側氧基環己烷羧酸甲酯(29μl,200μmol)處理N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(65.0mg,199μmol)於甲醇(2.0mL)之溶液。在80℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫後，粗製混合物使用製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.00-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得43.6mg(51%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.88(t,3H),1.53-1.79(m,4H),2.15(br s,2H),2.29(q,2H),2.45(br s,1H),3.64(s,3H),7.30-7.41(m,2H),7.45-7.54(m,2H),7.83(br s,1H),8.39(s,1H),9.29(br s,1H),10.94(br s,1H).
實施例30
2-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-醇
使用2-側氧基環己烷羧酸甲酯(30μl,210μmol)處理N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(65.0mg,207μmol)於甲醇(2.0mL)之溶液。冷卻至室溫後藉由過濾收集產生之沉澱，並使用甲醇清洗及乾燥取得31.0mg(36%產率)最終化合物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.34),0.984(7.35),1.003(16.00),1.022(7.62),1.627(3.51),1.642(4.06),1.668(2.73),1.687(4.05),1.702(3.61),2.116(3.21),2.329(0.49),2.461(5.07),2.476(4.13),3.170(0.84),7.349(3.03),7.607(3.73),7.828(1.21),8.403(1.90),9.209(0.67),11.338(1.44),12.785(0.77).
實施例31
N-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用1,4-二烷中之氫氯酸(170μl,4.0M,660μmol)處理1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(75.0mg,221μmol)與4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(46.1mg,221μmol)於1-甲氧基-2-丙醇(1.0mL)之 溶液。蓋上反應容器並在120℃下搖動混合物整晚。冷卻至室溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得48.3mg所欲化合物(43%產率).
LC-MS(方法9)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.870(4.15),0.889(9.45),0.908(4.25),1.238(2.75),1.400(0.80),2.140(15.66),2.282(1.06),2.301(3.16),2.320(3.16),2.338(1.04),2.524(1.07),2.621(16.00),3.466(0.98),3.773(2.01),3.786(4.37),3.799(2.40),4.056(2.44),4.069(4.36),4.083(2.07),4.394(11.10),6.117(4.19),7.144(3.07),7.160(3.87),7.215(0.41),7.233(1.71),7.240(0.57),7.250(2.00),7.264(3.81),7.282(3.68),7.297(2.90),7.318(5.07),7.340(3.04),7.436(3.08),7.441(1.46),7.450(3.50),7.457(2.93),7.471(2.70),7.484(1.60),8.451(3.78),9.411(3.41).
實施例32
N-{1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將酚鈉(67.6mg,583μmol)加入1-[2-(苄氧基)乙基]-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(145mg,427μmol)於1,4-二烷(2.0mL)之溶液並將氬倒入整個混合物中。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.62mg,5.05μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.74mg,11.7μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶(81.0mg,388μmol)加入混合物中。蓋上反應容器並在80℃下攪拌混合物3.5小時。冷卻至室溫後，所得混合物經由製備性HPLC(管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0,01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)分離取得58.4mg所欲產物(29%產量)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.54min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.86),-0.008(8.38),0.008(7.14),0.146(0.92),0.974(4.59),0.993(10.22),1.012(4.78),2.131(1.70),2.248(0.57),2.327(1.16),2.366(1.14),2.444(1.22),2.463(3.19),2.523(4.51),2.623(16.00),2.669(1.30),2.693(0.46),2.710(1.16),3.162(8.05),3.175(8.32),3.755(2.14),3.769(4.35),3.783(2.32),4.060(0.95),4.073(2.59),4.087(2.59),4.100(1.30),4.130(2.00),4.407(6.22),6.130(2.22),7.170(2.41),7.209(5.32),7.254(3.03),7.277(5.68),7.299(3.03),7.654(2.43),7.669(3.00),7.675(2.76),7.690(2.14),8.432(0.86),9.316(3.05).
實施例33
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯
使用碳酸銫(461mg,1.42mmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-胺(150mg,472μmol)與1,4,6,7-四氫-5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-羧酸三級丁酯(158mg,708μmol,CAS 230301-11-8)於DMF(2.5mL)之溶液。在120℃下攪拌反應混合物整晚並在140℃下又一晚。使用水稀釋混合物並使用醋酸乙醋萃取三次。使用水及鹽水清洗合併之有機相、透過硫酸鈉乾燥及減壓下去除溶劑。粗製產物藉由製備性逆相HPLC(方法： 管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0,01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化。所得位置異構物混合物再使用(HPLC)方法分離取得13.2mg(6%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.40),0.008(2.05),0.988(1.10),1.007(2.36),1.025(1.06),1.073(0.74),1.091(1.48),1.108(0.71),1.424(16.00),2.328(0.41),2.519(2.00),2.524(1.93),3.214(0.83),3.375(0.71),3.392(0.70),3.593(0.62),3.607(1.06),3.621(0.50),4.382(1.39),7.339(0.53),7.361(1.03),7.383(0.62),7.586(0.61),7.600(0.70),7.622(0.53),7.661(1.24),8.459(0.81),9.416(0.72),12.813(0.67).
實施例34
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-醇
使用2-甲基-3-側氧基丁酸甲酯(24μl,210μmol，例如Organic Letters 2015,17(13),3358-3361中所述之合成)處理N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(65.0mg,207μmol)在甲醇(2.0mL)中之溶液。在90℃下攪拌混合物3小時。反應混合物使用製備性逆相HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0,01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得47.6mg(58% yield)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.00(br t,3H),1.66(br s,3H),2.11(br s,3H),3.30-3.42(m,3H),7.35(br s,2H),7.53-7.96(m,3H),8.42(br s,1H),9.02-9.83(m,1H),11.38(br s,1H),12.81(br s,1H).
實施例35
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-乙基-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)與3-乙基-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(263mg,1.20mmol，市售；CAS 956268-27-2)溶於DMSO(3.0mL)中。將氬倒入整個反應混合物中。再加入磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(430μl,1.3mmol)及tBuBrettPhos Pd G3(8.0ml,58μmol)。室溫下攪拌反應混合物1小時。加入醋酸並將粗製混合物藉由製備性HPLC(方法2)純化取得55mg(28%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=392[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.01),0.008(1.87),1.119(6.37),1.138(13.92),1.156(6.58),2.172(13.52),2.328(0.57),2.366(0.46),2.523(1.89),2.604(16.00),2.623(4.95),2.642(4.63),2.661(1.68),2.670(0.69),2.710(0.47),3.588(13.46),3.613(0.62),6.131(3.94),7.152(2.68),7.174(6.21),7.196(3.87),7.267(3.00),7.281(3.48),7.288(2.75),7.302(2.09),8.424(3.90),9.401(2.13).
實施例36
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(146mg,36%純度，1.44mmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)及3-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-胺(262mg,95%純度，959μmol)於NMP(1.0mL)之溶液。在180℃微波中攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得60mg所欲產物(29%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.48),2.194(16.00),2.638(13.48),3.690(0.60),3.718(1.38),3.746(1.30),3.772(0.46),6.142(2.94),7.352(1.26),7.374(2.43),7.396(1.34),7.635(1.72),7.649(2.19),7.656(2.12),7.670(1.66),7.806(0.71),8.497(2.28),9.587(2.14),13.094(2.26).
實施例37
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸三級丁酯
使用碳酸銫(2.56g,7.89mmol)處理6-氯-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(834mg,2.60mmol)與4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸三級丁酯(824mg,3.95mmol,CAS 657428-42-7)於DMF(14.6mL)之溶液。在120℃下攪拌混合物整晚。冷卻至室溫後，粗製產物藉由製備性逆相 HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20%B,17.00-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化。再使用(方法4)將剩餘位置異構物混合物分離取得145mg(27%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.01(t,3H),1.46(s,9H),2.54-2.60(m,2H),4.27-4.54(m,4H),7.22-7.52(m,3H),7.59-7.69(m,2H),8.14(s,1H),8.39(d,1H),8.47(s,1H),9.52(br s,1H),12.80(br s,2H).
實施例38
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.0mg,240μmol)與5-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-胺(141mg,599μmol)溶於DMSO(1.4mL)中。將氬倒入整個反應混合物中。再將磷腈(phosphazen)-鹼P(2)-Et(220μl,650μmol)及tBuBrettPhos Pd G3(20.5mg,24.0μmol)加入。室溫攪拌反應混合物整晚。加入醋酸並將粗製混合物藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210nm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化取得20.6mg(21%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.177(16.00),2.328(0.65),2.629(14.40),2.670(0.81),2.736(1.82),2.753(3.72),2.770(1.94),3.147(0.88),3.189(15.54),3.412(2.09),3.429(3.92),3.446(1.78),6.129(4.15),7.340(1.98),7.362(4.15),7.384(2.25),7.597(1.31),7.619(2.56),7.633(2.85),7.640(2.53),7.655(2.07),8.466(3.86),9.278(3.78),12.839(2.97).
實施例39
N-[4-氯-3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
使用1,4-二烷中之氫氯酸(72μl,4.0M,290μmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(20.0mg,95.6μmol)與4-氯-3-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(25.0mg,105μmol)於1-甲氧基-2-丙醇(1.1mL)之溶液。蓋上反應容器並在120℃下搖動混合物4天。冷卻至室溫後，所得混合物藉由製備性HPLC(方法：管駐：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20% B)純化取得3.0mg所欲化合物(7%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.234(1.09),1.357(14.02),1.370(8.64),2.074(0.64),2.175(14.46),2.291(0.66),2.364(0.92),2.631(16.00),4.093(5.52),4.106(5.41),6.135(4.51),7.029(0.85),7.091(5.27),7.106(5.53),7.340(3.84),7.724(5.04),7.739(5.14),8.028(0.64),8.478(4.16),9.449(3.96), 13.310(3.49).
實施例40
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
使用1,4-二烷中之氫氯酸(190μl,4.0M,750μmol)處理1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(70.0mg,249μmol)(116mg,477μmol)與4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(60.1mg,274μmol)於N-甲基吡咯啶(2.8mL)之溶液。在190℃微波輻射下攪拌反應物30分鐘。冷卻至室溫後，所得混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20% B)純化取得15mg所欲化合物(13%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.32min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.872(3.45),0.890(7.62),0.909(3.58),1.290(4.34),1.308(9.11),1.326(4.47),1.356(0.83),2.291(0.88),2.309(2.48),2.328(2.86),2.346(0.88),2.380(15.12),2.670(0.44),2.890(16.00),3.647(15.83),4.230(1.32),4.247(4.15),4.265(4.06),4.283(1.27),7.357(2.01),7.379(4.92),7.401(2.98),7.499(2.57),7.513(2.93),7.521(2.36),7.534(1.92),8.523(3.48),9.544(1.72).
實施例41
N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,432μmol)及酚鈉(75.3mg,649μmol)溶於二烷(2.0mL)中。使用氬駛溶液除氣。加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(99.2mg,476μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.15mg,5.62μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.51mg,13.0pmol)。在80℃下攪拌反應混合物3天。粗製產物直接藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10% B,4.50min=20% B,15.50min=85% B,16.00-18.50min=100% B,18.75-22.00min=20% B)純化取得35.7mg所欲產物(19%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.80),0.137(1.09),0.147(2.93),0.152(2.85),0.160(2.95),0.165(2.43),0.175(0.88),0.480(0.98),0.490(2.18),0.495(2.11),0.501(1.29),0.511(2.15),0.516(1.91),0.526(0.62),1.073(0.56),1.091(1.09),1.109(0.54),1.491(0.44),1.504(0.83),1.512(0.85),1.525(1.38),1.533(0.56),1.538(0.73),1.546(0.66),2.186(15.26),2.625(12.50),2.653(0.82),2.678(0.69),3.375(0.55),3.392(0.53),3.662(16.00),6.131(3.70),7.250(3.90),7.350(2.25),7.372(4.51),7.394(2.48),7.548(2.64),7.554(1.36),7.562(2.92),7.570(2.37),7.579(1.04),7.584(1.98),8.441(3.73),9.165(3.54).
實施例42
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,432μmol)與酚鈉(75.3mg,649μmol)溶於1,4-二烷(2.0mL)中。使用氬使溶液除氣。加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(116mg,476μmol)、三(亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.15mg,5.62μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.51mg,13.0μmol)。在80℃下攪拌反應混合物整晚。粗製產物直接藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化取得90.9mg(46%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.129(0.79),0.139(2.56),0.144(2.81),0.153(2.96),0.157(2.61),0.167(0.92),0.482(0.71),0.492(1.91),0.497(1.95),0.503(1.16),0.513(2.04),0.517(1.92),0.528(0.65),1.507(0.70),1.515(0.74),1.520(0.49),1.528(1.32),1.536(0.49),1.541(0.71),1.549(0.65),2.224(14.96),2.264(1.67),2.644(16.00),2.669(1.17),2.677(1.82),3.663(15.99),7.275(3.47),7.351(1.98),7.373(4.28),7.395(2.46),7.548(2.40),7.553(1.12),7.562(2.71),7.570(2.37),7.579(0.94),7.584(1.99),8.479(3.29),9.297(3.62).
實施例43
N-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將4-環丙基-3-(4-f氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,432μmol)與酚鈉 (75.3mg,649μmol)溶於1,4-二烷中。使用氬使溶液除氣。加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(99.2mg,476μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.15mg,5.62μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.51mg,13.0μmol)。在80°下攪拌反應混合物3天。粗製產物直接藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化取得521mg(27%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.44min；MS(ESIpos)：m/z=404[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(1.10),0.006(0.81),0.300(0.73),0.697(1.24),1.077(0.81),1.092(1.61),1.106(0.84),1.634(0.67),1.644(0.92),2.187(1.87),2.228(3.59),2.521(0.49),2.638(16.00),2.662(2.45),2.663(2.42),3.324(6.28),3.376(0.87),3.390(0.85),6.150(2.11),6.269(0.60),7.246(2.08),7.264(4.20),7.282(2.31),7.350(1.41),7.382(1.60),7.457(0.48),7.463(2.10),7.466(2.14),7.478(1.36),7.789(1.31),7.794(1.10),7.798(1.25),7.809(0.98),7.813(1.12),7.820(1.16),7.897(2.23),7.899(2.31),8.469(0.45),8.900(0.69),8.902(0.69),9.373(0.94).
實施例44
N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
將酚鈉(75.3mg,649μmol)加入4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,432μmol)於1,4-二烷(2.0mL)之溶液中並將氬倒入整個混合物 中。將三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.15mg,5.62μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.51mg,13.0μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(116mg,476μmol)加入混合物中。蓋上反應容器並在80℃下攪拌混合物整晚。冷卻至室溫後，所得混合物經由製備性HPLC(管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.00-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)分離取得29.6mg所欲產物(16%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.10-0.24(m,2H),0.42-0.60(m,2H),1.55(tt,1H),2.59(s,3H),3.69(s,3H),7.29-7.44(m,4H),7.54-7.62(m,3H),7.85(d,1H),8.55(s,1H),8.76(d,1H),9.16(s,1H).
實施例45
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,432μmol)與4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(116mg,476μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺所述之類似方式製備所欲產物取得35.0mg所欲產物(17%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.53),0.008(1.35),0.295(0.74),0.688(1.08),1.640(0.73),2.222(1.83),2.524(0.82),2.656(16.00),3.626(4.35),7.241(1.72),7.263(3.58),7.285(1.98),7.899(1.42),9.466(0.57).
實施例46
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-2-基)嘧啶-4-胺
使用2-乙醯基環己酮(40μl,310μmol)處理N-[4-乙基l-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(100mg,305μmol)於甲醇(3.0mL)之懸浮液並在80℃下攪拌整晚。冷卻至室溫後藉由過濾收集產生之沉澱並使用甲醇清洗以取得一些所欲產物。使濾液乾燥並將粗製殘留物藉由逆相HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0,01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75.00-23.00min=90% B)純化。取得總計18.1mg(12% yield)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.865(4.05),0.884(8.67),0.903(3.99),1.234(0.68),1.716(2.51),2.124(2.39),2.275(1.25),2.294(3.37),2.313(3.36),2.332(1.84),2.367(1.58),2.425(4.39),2.441(3.41),2.524(5.63),2.558(2.66),2.574(3.44),2.588(1.68),2.670(0.78),2.710(0.66),3.103(0.48),3.648(16.00),7.274(3.61),7.355(2.16),7.377(4.72),7.399(2.84),7.500(3.01),7.513(3.32),7.521(2.74),7.535(2.24),8.388(0.66),8.426(3.62),9.246(0.65),9.266(3.06).
實施例47
N-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,432μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(116mg,476μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所欲產物，取得20.0mg所欲產物(10%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60),0.008(3.86),0.146(0.58),0.335(2.12),0.717(3.44),1.631(0.84),1.652(1.77),1.665(2.79),1.678(1.68),1.699(0.66),2.329(0.89),2.368(0.54),2.631(1.60),2.671(0.98),2.711(0.63),3.654(16.00),7.251(4.64),7.273(9.29),7.296(5.11),7.331(3.27),7.349(5.90),7.368(3.98),7.566(3.34),7.585(5.17),7.605(3.07),7.845(4.00),7.864(3.73),7.920(4.13),8.572(1.76),8.737(6.19),8.759(5.98),9.372(4.32).
實施例48
N-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,410μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(110mg,451μmol)製備N-[4-環 丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得43.4mg所欲產物(23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.58min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.67),1.074(0.96),1.091(1.94),1.109(0.99),2.236(11.41),2.656(16.00),3.375(0.95),3.392(0.95),3.738(13.08),7.201(0.66),7.207(0.67),7.222(1.24),7.228(1.27),7.243(0.68),7.249(0.71),7.384(0.73),7.390(0.70),7.409(1.10),7.433(0.75),7.440(0.70),7.596(0.70),7.617(1.39),7.634(1.37),7.655(0.65),8.548(3.24),9.797(2.80).
實施例49
N-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,410μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(110mg,451μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得94.9mg所欲產物(51%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.55min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.39),0.008(1.44),1.074(1.86),1.091(3.77),1.109(1.88),2.525(1.20),2.603(14.21),3.357(0.66),3.375(1.85),3.392(1.80),3.410(0.59),3.763(16.00),7.211(0.94),7.216(0.92),7.232(1.55),7.237(1.54),7.253(0.83),7.259(0.82),7.342(1.38),7.360(2.45),7.379(1.62),7.393(0.95),7.399(0.90),7.419(1.34),7.423(1.29),7.443 (0.89),7.449(0.82),7.575(1.34),7.593(2.10),7.614(1.99),7.631(1.15),7.635(1.64),7.652(1.63),7.673(0.73),7.856(2.43),7.876(2.21),8.613(3.92),8.731(2.73),8.752(2.54),9.707(4.17).
實施例50
N-[4-氯-3-(2,4-二氟苯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-3-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,410μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(94.2mg,451μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得45.2mg所欲產物(26%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.68),0.008(1.44),1.091(0.78),2.198(13.91),2.524(0.83),2.639(15.19),3.375(0.41),3.736(16.00),6.167(3.99),7.200(0.73),7.207(0.76),7.221(1.42),7.227(1.48),7.242(0.79),7.248(0.82),7.383(0.83),7.390(0.81),7.409(1.25),7.413(1.21),7.433(0.85),7.439(0.82),7.597(0.80),7.614(1.00),7.618(1.60),7.635(1.58),7.639(0.96),7.656(0.74),8.510(3.30),9.694(2.56).
實施例51
1-{6-[(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在微波小瓶中，將4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(75.9mg,392μmol)及酚鈉(62.0mg,534μmol)懸浮於1,4-二烷(0.92mL)中並藉由氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.24mg,4.63μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.18mg,10.7μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg,356μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得3.0mg所欲化合物，呈灰白色粉末(2%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.14),0.008(2.65),1.290(5.10),1.308(10.87),1.316(0.75),1.326(5.25),2.379(14.55),2.419(0.55),2.519(1.62),2.524(1.22),2.670(0.44),2.907(16.00),2.951(0.51),4.231(1.47),4.249(4.72),4.266(4.74),4.284(1.53),7.367(1.06),7.469(0.97),7.487(0.86),7.531(1.31),7.550(1.97),7.568(1.00),7.805(2.05),7.823(1.81),8.574(1.77),9.726(0.41),13.487(1.28).
實施例52
N-(4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在微波小瓶中將4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(109mg,527μmol)及酚 鈉(83.5mg,719μmol)懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.71mg,6.23μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(8.32mg,14.4μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得85.0mg所欲化合物，呈灰白色粉末(47%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.05),0.008(0.96),2.189(13.99),2.629(11.87),3.784(16.00),6.143(3.13),7.256(3.75),7.257(3.75),7.526(0.45),7.539(0.89),7.545(0.70),7.550(0.92),7.555(0.99),7.561(1.26),7.568(1.03),7.573(1.43),7.580(13.50),7.589(3.38),7.594(2.39),8.471(2.84),8.473(2.84),9.516(3.15).
實施例53
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中將4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(94.0mg,452μmol)及酚鈉(71.6mg,617μmol)懸浮在1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.90mg,5.35μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.14mg,12.3μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-基)嘧啶(100mg,411μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法5)過濾及純化，取得25.0mg所欲化合物，呈灰白色粉末(12%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.18),-0.009(1.54),0.007 (1.48),0.145(0.18),2.227(16.00),2.327(0.19),2.365(0.16),2.523(0.63),2.645(14.27),2.669(4.76),2.709(0.17),3.783(14.77),7.236(0.91),7.258(0.78),7.272(3.58),7.315(0.21),7.333(0.50),7.352(0.31),7.482(0.71),7.503(0.87),7.522(0.58),7.539(0.79),7.548(0.70),7.555(0.98),7.560(1.20),7.565(1.07),7.578(12.18),7.586(2.90),7.593(1.90),7.611(0.32),8.508(2.56),8.717(0.75),9.635(2.74).
實施例54
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中將4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(87.6mg,452μmol)及酚鈉(71.6mg,617μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.90mg,5.35μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.14mg,12.3μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-yl)嘧啶(100mg,411μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得25.0mg所欲產物(4%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.35min；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.58),-0.008(5.45),0.008(4.27),0.015(0.55),0.146(0.58),2.073(0.62),2.217(11.13),2.266(13.28),2.328(0.60),2.366(0.57),2.519(2.56),2.524(1.96),2.560(0.54),2.653(16.00),2.670(1.30),2.679(13.87),2.710(0.66),7.364(1.52),7.398(0.46),7.432(0.52),7.447(0.66),7.478(1.30),7.495(1.17),7.540(1.41),7.559(2.01),7.577(1.00),7.797(2.01),7.815(1.87),7.934(2.01),7.937(1.94),8.523(1.45),8.953(1.80),9.623(1.63),13.483(1.90).
實施例55
N-[4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,410μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(94.2mg,451μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得27.0mg所欲產物(16%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.45min；MS(ESIpos)：m/z=416[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.11-2.26(m,3H),2.63(s,3H),3.71(s,3H),6.14(s,1H),7.26(s,1H),7.34(td,1H),7.55(td,1H),7.69(td,1H),8.47(s,1H),9.55(s,1H).
實施例56
N-[4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,410μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(110mg,451μmol)製備N-[4-環 丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得42.2mg所欲產物(23%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.46min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.229(15.92),2.646(16.00),2.671(1.10),3.711(14.26),7.273(4.58),7.314(0.64),7.320(0.66),7.335(1.36),7.341(1.33),7.356(0.74),7.362(0.73),7.529(0.76),7.536(0.73),7.554(1.25),7.559(1.21),7.578(0.74),7.584(0.69),7.664(0.73),7.685(1.42),7.702(1.41),7.723(0.66),8.511(4.29),9.673(2.39).
實施例57
N-[4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-5-(2,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,410μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-yl)-3-甲基-1H-吲唑(110mg,451μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得44.1mg所欲產物(24%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.598(16.00),3.736(14.69),7.327(1.76),7.346(3.70),7.370(5.57),7.539(0.86),7.546(0.82),7.562(2.24),7.580(2.07),7.598(1.30),7.681(0.76),7.702(1.46),7.719(1.51),7.740(0.66),7.844(2.31),7.864(2.12),8.150(1.43),8.579(4.68),8.742(2.49),8.763(2.39),9.558(3.83).
實施例58
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
在0℃下使用二異丁基氫化鋁(950μL,1.0M inTHF,950μmol)處理1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(80.0mg,173μmol)於THF(3.0mL)之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。加入另5.5當量二異丁基氫化鋁並在室溫下攪拌整晚。使用甲醇及水性氫氯酸(1M)稀釋混合物並使用醋酸乙酯萃取。使用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水清洗合併之有機相、透過硫酸鈉乾燥及減壓下去除溶劑。粗製混合物藉由製備性HPLC(方法3)純化取得8.00mg(11%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.875(3.62),0.891(7.80),0.905(3.61),1.092(0.78),1.358(1.84),2.210(14.68),2.290(0.92),2.305(2.54),2.320(2.46),2.335(0.90),2.615(15.32),3.377(0.42),3.652(16.00),4.299(3.11),4.307(3.11),4.684(0.72),4.694(1.23),4.704(0.66),7.328(2.33),7.362(2.07),7.366(0.90),7.380(4.35),7.397(2.48),7.504(2.51),7.509(1.24),7.515(2.83),7.522(2.32),7.529(1.02),7.533(1.94),8.446(3.52),9.320(2.36).
實施例59
1-(6-{[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在微波小瓶中將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg,356μmol)、3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(80.4mg,392μmol)及酚鈉(62.0mg,534μmol)懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中並使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.24mg,4.63μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.18mg,10.7μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得71mg所欲化合物(42%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.19min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.31(t,J=7.1Hz,3H),2.02(s,3H),2.91(s,3H),3.66(s,3H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),6.4-7.7(br s,1H),7.22-7.33(m,2H),7.71(dd,J=8.4,5.8Hz,2H),8.55(br s,1H),9.60(br s,1H).
實施例60
1-(6-{[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在微波小瓶中，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg,356μmol)、5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(74.9mg,392μmol)及酚鈉 (62.0mg,534μmol)懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中並使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.24mg,4.63μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.18mg,10.7μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由HPLC(方法4)過濾及純化，取得18.5mg所欲化合物，呈灰白色粉末(12%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.31(t,J=7.1Hz,3H),2.82(s,3H),2.37(s,3H),2.89(s,3H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),7.31-7.41(m,2H),7.51(br s,1H),7.65(dd,J=8.7,5.4Hz,2H),8.54(s,1H),9.61(s,1H),12.84(s,1H).
實施例61
1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在微波小瓶中，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg,356μmol)、5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(80.4mg,392μmol)及酚鈉(62.0mg,534μmol)懸浮在1,4-二烷(1.0mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.24mg,4.63μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.18mg,10.7μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得22.0mg所欲化合物，呈灰白色粉末(14%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.86(s,3H),2.38(s,3H),2.89(s,3H),3.69(s,3H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),7.34-7.46(m, 3H),7.49-7.56(m,2H),8.53(s,3H),9.60(s,3H).
實施例62
N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg,359μmol)及1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(74.0mg,395μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得43.9mg所欲產物(32%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.43),0.008(1.20),1.073(0.71),1.091(1.46),1.109(0.71),1.647(0.67),1.862(0.41),2.030(16.00),2.172(3.89),2.631(13.69),3.375(0.74),3.392(0.76),3.666(11.36),3.702(0.51),6.144(3.02),7.313(0.68),7.331(1.89),7.350(1.33),7.368(0.62),7.384(0.55),7.397(0.64),7.422(2.38),7.441(4.01),7.460(2.06),7.678(2.97),7.696(2.55),8.474(1.06),9.402(2.18).
實施例63
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺
以起始自1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(100mg,487μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(130mg,536μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得43.9mg所欲產物(32%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=412[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.075(16.00),2.175(11.07),2.204(1.86),2.632(13.66),7.335(1.44),7.357(3.04),7.379(1.77),7.591(1.48),8.971(1.09).
實施例64
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(81.5mg,372μmol)及4-氯-6-[5-(二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg,409μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得66.0mg所欲產物(37%產率)。
LC-MS(方法14)：Rt=3.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.57),0.868(3.50),0.887(8.17),0.906(3.62),2.291(14.22),2.301(4.67),2.323(2.52),2.342(0.77),2.523(0.88),3.662(16.00),6.769(3.74),6.853(0.63),7.252(0.70),7.273(0.55),7.292(0.71),7.343(0.44),7.361(2.29),7.383(5.78),7.399(1.08),7.405(2.81),7.490(0.60),7.506(2.90),7.511(1.69),7.519(2.94),7.528(2.48),7.536(0.94),7.541(1.93),7.691(1.21),7.807(0.52),7.827(2.49),7.963 (1.07),8.471(2.65),8.720(0.61),9.541(1.63).
實施例65
N-(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(109mg,527μmol)及酚鈉(83.5mg,719μmol)懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(5.71mg,6.23μmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(8.32mg,14.4μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得15.0mg所欲化合物(8%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.19(s,3H),2.64(s,3H),3.73(s,3H),6.16(s,1H),7.07(br s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.46-7.54(m,2H),7.83-7.89(m,2H),8.50(s,1H),9.68(s,1H).
實施例66
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg,409μmol)、5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(86.0mg,450μmol)及酚鈉(71.2mg,613μmol)懸浮在1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.87mg,5.31μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.10mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得19.0mg所欲化合物(9%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.06(s,3H),2.28(s,3H),6.77(s,1H),7.32-7.41(m,2H),7.49-7.56(br s,1H),7.65(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.83(t,J=55.9Hz,1H),8.49(s,1H),9.61(s,1H),12.88(s,1H).
實施例67
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,411μmol),5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(92.9mg,452μmol)及酚鈉 (71.6mg,617μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液脫器。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.90mg,5.35μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.14mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得59.0mg所欲化合物(35%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.44),-0.009(4.38),0.007(3.43),0.145(0.48),1.850(12.78),2.222(14.83),2.327(0.49),2.365(0.50),2.523(1.69),2.640(15.99),2.670(0.72),2.709(0.50),3.687(16.00),7.357(1.96),7.379(4.44),7.401(3.27),7.509(2.56),7.523(2.86),7.531(2.20),7.545(1.91),8.482(2.67),9.503(2.34).
實施例68
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,411μmol)、3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(92.9mg,452μmol)及酚鈉(71.6mg,617μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.90mg,5.35μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.14mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由HPLC(方法4)過濾及純化，取得58.0mg所欲化合物(35%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.01(s,3H),2.21(br s,3H),2.65(s,3H),3.66(s,3H),6.84-7.58(br s,1H),7.23-7.31(m,2H),7.67-7.75(m, 2H),8.52(s.1H),9.51(s,1H).
實施例69
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg,409μmol)、5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(92.3mg,450μmol)及酚鈉(71.2mg,613μmol)懸浮在1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.87mg,5.31μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.10mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得53.4mg所欲化合物(30%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.854(11.61),2.294(14.14),3.698(16.00),6.770(4.07),7.340(0.50),7.359(2.09),7.381(5.08),7.404(2.78),7.436(0.92),7.459(0.91),7.516(2.60),7.529(2.91),7.537(2.25),7.551(1.92),7.690(1.18),7.779(0.48),7.826(2.57),7.963(1.05),8.476(3.23),9.592(1.96).
實施例70
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg,409μmol)、5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(92.3mg,450μmol)及酚鈉(71.2mg,613μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.87mg,5.31μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.10mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得53.4mg所欲產物(30%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.02(s,3H),2.29(s,3H),3.67(s,3H),6.42-7.48(br s,1H),6.79(s,1H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),7.68-7.76(m,2H),7.82(t,J=54.3Hz,1H),8.51(s,1H),9.60(s,1H).
實施例71
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)、3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(108mg,527μmol)及酚鈉 (83.5mg,719μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(5.71mg,6.23μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(8.32mg,14.4μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得53.2mg所欲化合物(29%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.02(s,3H),2.17(br s,3H),2.63(s,3H),3.66(s,3H),6.15(s,1H),6.31-7.49(br s,1H),7.27(t,J=8.9Hz,2H),7.72(dd,J=8.50,5.7Hz,2H),8.46(s,3H),9.41(s,3H).
實施例72
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,411μmol)、5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(86.5mg,452μmol)及酚鈉(71.6mg,617μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.90mg,5.35μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.14mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得8.5mg所欲化合物(5%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.06(s,3H),2.21(s,3H),2.65(s,3H),7.34-7.40(m,2H),7.45-7.53(br s,1H),7.61-7.67(m,2H),8.48(s, 1H),9.51(s,1H),12.87(s,1H).
實施例73
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)、5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(108mg,527μmol)及酚鈉(83.5mg,719μmol)懸浮在1,4-二烷(1.1mL)並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(5.71mg,6.23μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(8.32mg,14.4μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得91.0mg所欲化合物(50%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.848(13.69),2.183(14.41),2.327(0.54),2.621(12.35),2.669(0.56),3.687(16.00),6.130(3.47),7.356(2.05),7.378(5.18),7.400(2.73),7.510(2.51),7.524(2.77),7.532(2.21),7.545(1.85),8.445(3.21),9.377(2.85).
實施例74
(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)
在室溫下攪拌1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(72.6mg,167μmol)、順式-2,6-二甲基嗎福啉氫氯酸鹽(1：1)(50.6mg,333μmol)、(1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(139mg,367μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl,700μmol)之混合物整晚。混合物直接藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得49.8mg(56%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=533[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.17),0.008(2.94),0.146(0.41),0.871(3.38),0.890(7.62),0.909(3.51),1.073(3.40),1.091(5.53),1.108(3.43),2.165(5.64),2.286(0.76),2.304(2.17),2.323(2.61),2.366(0.41),2.523(2.02),2.670(0.70),2.710(0.49),3.357(0.82),3.375(2.25),3.392(2.26),3.410(0.95),3.478(0.89),3.651(16.00),7.359(2.06),7.381(6.32),7.403(2.69),7.499(2.50),7.512(2.88),7.520(2.17),7.534(1.85),8.477(3.59),9.433(2.07).
實施例75
N-(1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg,359μmol)及1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(74.0mg,395μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得54.2mg所欲產物(42%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=360[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.76),0.008(0.72),1.073(0.69),1.091(1.39),1.109(0.70),1.862(14.01),2.185(14.42),2.524(0.44),2.624(12.84),3.375(0.71),3.392(0.70),3.702(16.00),6.131(3.36),7.369(2.04),7.457(2.93),7.473(4.28),7.477(4.30),7.495(1.24),7.499(1.38),7.532(3.02),7.551(3.14),7.568(1.11),8.449(3.16),9.374(2.92).
實施例76
(±)-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(77.4mg,178μmol)及(±)2-甲基吡咯啶(30.3mg,355μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮 製備中所述類似方式製備所述產物，取得60.0mg所欲產物(67%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.02),0.008(1.48),0.872(3.81),0.891(8.62),0.910(3.94),1.073(1.54),1.091(3.14),1.109(1.60),1.227(1.76),1.241(1.73),1.564(0.44),1.576(0.43),1.873(0.48),2.056(0.43),2.072(0.46),2.168(6.02),2.287(0.81),2.306(2.40),2.324(2.52),2.343(0.75),2.519(1.04),2.524(0.83),2.590(8.35),3.231(0.43),3.357(0.58),3.375(1.59),3.392(1.55),3.410(0.53),3.653(16.00),7.359(2.27),7.364(1.51),7.374(2.12),7.381(4.90),7.398(0.94),7.403(2.73),7.501(2.62),7.507(1.12),7.515(2.91),7.523(2.29),7.531(0.92),7.537(1.95),8.473(2.90),9.418(2.19).
實施例77
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(146mg,36%,1.44mmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)及1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(197mg,93%純度，959μmol)於NMP(1mL)之溶液。180℃微波中攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，將粗製產物倒入水中。沉澱經由過濾收集並藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得18mg所欲產物(10%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.51),2.184(8.68),2.249(7.47),2.634(16.00),6.133(3.86),7.295(2.41),7.317(4.57),7.338(2.57),7.789(2.22),7.800(2.46),7.811(2.32),7.823(2.02),8.511(2.98),8.676(4.19),9.183(0.96).
實施例78
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺
使用濃縮水性氫氯酸(146mg,1.44mmol)處理4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,479μmol)及1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(269mg,73%純度，959μmol)於NMP(1mL)之溶液。180℃微波中攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，將粗製產物倒入水中。沉澱經由過濾收集並藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得100mg所欲產物(55%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.077(16.00),2.179(12.02),2.616(13.32),6.117(2.33),7.335(1.57),7.356(3.32),7.378(1.88),7.581(1.27),7.593(1.52),8.397(0.51),8.858(2.50).
實施例79
1-{6-[(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在微波小瓶中，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg,356μmol)、4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(81.4mg,392μmol)及酚鈉(62.0mg,534μmol)懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中並藉由使氬流通過懸浮液 除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.24mg,4.63μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.18mg,10.7μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法4)過濾及純化，取得20.0mg所欲化合物(12%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.28min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.31(t,J=7.1Hz,3H),2.39(s,3H),2.92(s,3H),3.74(s,3H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),6.89-7.31(br s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.83-7.88(m,2H),8.58(s,1H),9.85(s,1H).
實施例80
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，將4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,411μmol)、4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(94.0mg,452μmol)及酚鈉(71.6mg,617μmol)懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(7.14mg,12.3μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.14mg,12.3μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法5)過濾及純化，取得30.0mg所欲化合物(18%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.45min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.23(s,3H),2.66(s,3H),3.74(s,3H),6.80-7.32(br s,1H),7.37-7.43(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.54(s,1H),9.78(s,1H).
實施例81
1-{6-[(4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)胺基]嘧啶-4-基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在微波小瓶中，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg,356μmol)、4-氯-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(81.4mg,392μmol)及酚鈉(62.0mg,534μmol)懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中並藉由使氬流通過懸浮液除氣。加入三(二亞苄基丙酮)-二鈀(4.24mg,4.63μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(6.18mg,10.7μmol)並密封反應容器。在80℃下加熱反應混合物整晚。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法5)過濾及純化，取得30.1mg所欲化合物(19%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.35min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.31),0.008(1.07),1.292(4.31),1.309(9.11),1.327(4.41),2.388(16.00),2.524(0.56),2.901(15.36),2.933(1.75),3.783(15.52),4.232(1.24),4.250(3.89),4.258(0.73),4.268(3.85),4.276(0.64),4.285(1.19),7.289(0.49),7.299(3.66),7.312(0.52),7.526(0.59),7.540(0.88),7.551(0.84),7.556(1.10),7.562(1.39),7.566(1.28),7.579(13.15),7.588(3.24),7.594(2.12),8.555(3.38),8.765(0.41),9.724(2.68).
實施例82
1-[3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
使用三級過氧丁醇溶液(190μl,70%純度，1.3mmol)處理6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(130mg,332μmol)及氯化鐵(III)六水合物(89.8mg,332μmol)於吡啶(3.5ml,43mmol)之溶液並在50℃下攪拌2天。再加1.0當量氯化鐵(III)六水合物(89.8mg,332μmol)及4.0當量三級過氧丁醇並在50℃下攪拌混合物整晚。冷卻至室溫後，加入飽和EDTA溶液並使用二氯甲烷與醋酸乙酯萃取混合物。使用鹽水清洗合併之有機相、經由防水(water-repellent)濾器過濾及真空濃縮。粗製產物藉由製備性HPLC(Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶析液A：水r+0.2Vol-%氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 40% B(25->70mL/min),0.51-5.50min 40-70% B(70mL/min),DAD scan：210-400nm)純化，取得所欲產物(6.30mg,5%產率)。
LC-MS(方法13)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：1.85(s,3H),2.23(s,3H),2.61-2.70(m,3H),3.60(s,3H),6.19(s,1H),7.41-7.53(m,2H),7.64-7.75(m,2H),8.45(d,1H),8.61(d,1H),10.05(s,1H).
實施例83
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-甲基l-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
將4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)及酚鈉(79.4mg,684μmol)溶於二烷中。使用氬將溶液除氣。再加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(122mg,456μmol)、三(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(5.43mg,5.93μmol)及4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(7.92mg,13.7μmol)。在80℃下攪拌反應混合物整晚。反應混合物直接藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70%B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化，取得褐色粉末，其再使用製備性HPLC(WUP-p-LC-basisch)純化取得純的所欲產物(29.3mg,13%產率)及一些稍微不純之物質(51mg)，其用於下一步驟。
LC-MS(方法11)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.878(3.73),0.897(8.10),0.916(3.85),1.287(4.30),1.305(8.80),1.323(4.36),2.296(1.00),2.315(2.71),2.333(2.68),2.351(0.89),2.678(14.42),3.653(16.00),4.280(1.39),4.298(4.15),4.315(4.10),4.333(1.33),6.785(3.87),7.343(0.81),7.357(2.12),7.379(4.54),7.400(2.66),7.450(1.87),7.462(1.55),7.478(0.82),7.511(2.64),7.524(3.16),7.531(2.62),7.546(2.02),7.783(0.66),7.795(0.64),7.808(0.53),7.814(0.55),7.822(0.56),8.544(2.94),9.593(1.64).
實施例84
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺
以所述由4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg,309μmol)及1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-胺(63.5mg,339μmol)製備1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯之相同方式取得所欲產物，藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70%B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B)純化後取得39.3g(32%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.262(0.63),2.029(15.61),2.186(0.94),2.212(3.56),2.624(0.45),2.649(16.00),3.668(10.26),3.702(0.53),7.314(0.70),7.332(1.84),7.351(1.31),7.422(2.39),7.442(4.02),7.460(2.08),7.676(3.10),7.695(2.67),8.510(0.75),9.507(1.53).
實施例85
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基l-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基][3-氟-3-(三氟甲基)吖呾-1-基]甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4- 基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(76.3mg,175μmol)及3-氟-3-(三氟甲基)吖呾氫氯酸鹽(1：1)(62.9mg,350μmol,CAS 1803588-53-5)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮中所述類似方式取得所欲產物，取得31mg所欲產物(32%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.97),0.870(3.38),0.889(7.72),0.908(3.53),2.252(14.55),2.287(0.88),2.305(2.35),2.324(2.58),2.343(0.75),2.692(14.95),3.649(16.00),4.464(3.92),4.506(2.80),7.359(2.03),7.381(6.00),7.403(2.72),7.499(2.54),7.512(2.82),7.520(2.25),7.534(1.86),8.501(3.59),9.485(1.74).
實施例86
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg,309μmol)及1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(63.5mg,339μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺所述相同方式取得所欲產物，取得30.1g(25%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.36min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46),0.008(0.42),1.234(0.47),1.262(0.45),1.865(12.99),2.224(14.72),2.524(0.46),2.642(15.91),3.702(16.00),5.754(0.49),7.404(1.19),7.456(2.84),7.467(1.13),7.473(4.00),7.476(4.28),7.482(2.22),7.497(1.23),7.500(1.40),7.533(3.10),7.551 (3.34),7.569(1.14),8.485(2.75),9.500(2.39).
實施例87
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯
在80℃下攪拌N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(170mg,519μmol)與3-乙醯基-4-側氧基戊酸乙酯(91μl,520μmol)於甲醇(5.1ml,130mmol)之溶液整晚。冷卻至室溫後將沉殿過濾、使用甲醇清洗及丟棄。濾液經真空濃縮並藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20%B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化取得83mg所欲產物(33%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.88(t,3H),1.18(t,3H),2.14(s,3H),2.30(q,2H),2.56(s,3H),3.47(s,2H),3.65(s,3H),4.07(q,2H),7.32(br s,1H),7.36-7.42(m,2H),7.46-7.54(m,2H),8.44(s,1H),9.36(s,1H).
實施例88
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(97.9mg,403μmol)及4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,443μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所欲產物，取得110mg所欲產物(61%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.50min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02),0.008(0.49),1.074(0.45),1.091(0.89),1.109(0.45),2.228(9.57),2.524(0.71),2.654(16.00),2.669(1.15),3.375(0.46),3.392(0.44),3.729(12.50),7.301(2.29),7.324(4.47),7.341(0.99),7.346(2.32),7.879(2.27),7.884(1.18),7.892(2.53),7.901(2.32),7.909(1.04),7.914(1.96),8.537(1.96),9.790(3.05).
實施例89
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(97.9mg,403μmol)及4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,443μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得85.5mg所欲產物(49%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.51分鐘；MS(ESIneg)：m/z=430[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.99),2.074(0.83),2.227(14.88),2.646(15.71),3.773(16.00),7.278(4.12),7.409(1.96),7.431(4.35),7.454(2.46),7.628(2.39),7.642(2.63),7.650(2.35),7.659(0.92),7.664(2.00),8.507(3.60),9.645(2.04).
實施例90
N-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(84.1mg,403μmol)及4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,443μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得91.0mg所欲產物(57%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.20min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.190(11.74),2.637(15.92),3.728(16.00),6.162(4.00),7.301(2.37),7.324(4.89),7.346(2.64),7.881(2.51),7.895(2.90),7.902(2.84),7.916(2.36),8.500(2.87),9.688(4.45).
實施例91
N-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(84.1mg,403μmol)及4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,443μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得120mg所欲產物(68%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.189(14.34),2.627(12.67),3.772 (16.00),6.143(3.77),7.261(4.40),7.409(1.94),7.431(4.27),7.453(2.44),7.629(2.37),7.643(2.64),7.651(2.31),7.665(1.96),8.470(4.06),9.524(3.45).
實施例92
2-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇
在0℃下使用THF中之二異丁基氫化鋁(810mL,810μmol,1M)處理[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(70.0mg,147μmol)於無水THF(2.5mL)之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後使用甲醇(1mL)與氫氯酸(1M)稀釋。所得混合物以醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及減壓下去除溶劑。粗製產物藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物32.0mg(50%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.871(3.45),0.886(7.66),0.901(3.45),1.356(0.49),2.162(14.31),2.285(0.81),2.300(2.31),2.315(2.23),2.330(0.73),2.521(1.83),2.568(14.60),3.411(1.04),3.425(2.30),3.436(2.26),3.450(0.96),3.648(16.00),4.621(1.38),4.631(3.12),4.642(1.31),7.303(2.21),7.360(1.98),7.365(0.76),7.374(1.03),7.378(4.28),7.383(0.95),7.392(0.84),7.396(2.44),7.501(2.41),7.505(1.07),7.512(2.67),7.519(2.15),7.525(0.89),7.530(1.86),8.427(3.24),9.282(2.26).
實施例93
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-4-胺
以起始自1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(100mg,487μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(131mg,536μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得所欲產物85.6mg(42%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.081(16.00),2.182(7.54),2.285(1.25),6.760(1.87),7.340(1.26),7.361(2.56),7.383(1.46),7.601(1.27),7.687(1.23),7.823(2.44),7.959(1.11),9.057(0.72).
實施例94
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(51.0mg,113μmol)製備2-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇中所述類似方式製備所述產物，在藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=10% B,4.50min=20% B,15.50min =85% B,16.00-18.50min=100% B,18.75-22.00min=20% B)純化後取得所欲產物(8.00mg,17%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.869(3.56),0.888(8.08),0.907(3.66),1.091(0.40),2.282(0.91),2.300(2.68),2.319(2.64),2.338(0.88),2.524(0.45),2.652(13.24),2.685(0.69),3.650(16.00),4.407(5.27),4.422(5.44),5.143(1.52),5.158(3.03),5.172(1.40),6.282(3.59),7.341(2.59),7.357(2.04),7.379(4.37),7.401(2.65),7.500(2.67),7.506(1.21),7.514(2.89),7.522(2.43),7.530(0.95),7.535(1.96),8.461(2.99),9.365(2.83).
實施例95
N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,432μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(116mg,476μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得所欲產物76.2mg(40%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.53分鐘；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.133(0.94),0.144(3.14),0.148(3.27),0.157(3.54),0.161(3.00),0.171(1.06),0.486(0.81),0.496(2.17),0.499(2.17),0.516(2.30),0.531(0.72),1.497(0.41),1.510(0.83),1.518(0.90),1.531(1.53),1.539(0.62),1.544(0.84),1.552(0.77),2.298(16.00),3.318(5.41),6.772(4.86),7.294(4.15),7.354(2.25),7.376(4.85),7.398(2.73),7.556(2.79),7.570(3.24),7.578(2.71),7.592(2.27),7.699(1.39),7.835(2.89),7.971(1.25), 8.475(4.38),9.397(4.11).
實施例96
N-[4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-環丙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,432μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(116mg,476μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得所欲產物57.0mg(30%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.293(4.14),0.703(6.11),1.074(0.51),1.091(1.01),1.109(0.52),1.645(3.58),2.298(7.65),3.164(0.66),3.176(0.64),3.375(0.58),3.392(0.52),3.632(16.00),6.790(7.75),7.243(6.27),7.264(11.96),7.286(6.81),7.692(4.44),7.828(9.04),7.902(6.39),7.964(4.49),8.494(1.50),9.549(2.34).
實施例97
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,456μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(122mg,502μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得所欲產物79.7mg(41%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.969(3.64),0.988(7.84),1.006(3.75),2.214(3.11),2.445(0.92),2.463(2.44),2.482(2.57),2.649(13.05),3.316(16.00),7.248(1.88),7.269(3.78),7.291(2.08),7.651(1.69),7.666(2.26),7.685(1.53),8.504(0.73),9.467(1.07).
實施例98
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(35.0mg,168μmol)與1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺(50.0mg,184μmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(1.7mL)中並加入1,4-二烷中之氫氯酸(210μl,4.0M,840μmol)。密封反應容器並在微波輻射下將反應混合物加熱至190℃達20小時。粗製混合物藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得白色粉末之所欲產物(4.5mg,6%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.865(13.92),2.023(0.20),2.184(14.55),2.327(0.20),2.366(0.17),2.622(13.33),2.669(0.19),2.709(0.15),2.754(0.43),3.710(16.00),6.131(3.58),7.377(2.01),7.524(2.44),7.545 (3.66),7.616(5.53),7.638(3.45),8.004(0.15),8.025(0.14),8.449(3.43),9.397(3.15).
實施例99
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
以起始自4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(122mg,502μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基l-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，在藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B，接著KINTEX-S-E)純化後，取得所欲產物86.1mg(41%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.869(3.80),0.888(8.48),0.906(3.96),2.219(14.98),2.286(1.04),2.305(2.98),2.323(2.94),2.342(0.97),2.641(16.00),3.315(11.15),7.358(2.48),7.367(2.62),7.380(4.79),7.402(2.70),7.500(2.67),7.514(3.06),7.521(2.60),7.535(2.03),8.478(3.41),9.453(2.59).
實施例100
N-[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(78.9mg,322μmol)及4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(80.0mg,355μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得所欲產物75.0mg(52%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.594(11.62),3.753(16.00),7.311(2.39),7.333(4.95),7.356(4.48),7.376(1.68),7.571(1.43),7.592(2.14),7.610(1.30),7.852(2.32),7.872(2.18),7.897(2.46),7.911(2.84),7.919(2.70),7.933(2.27),8.602(3.06),8.730(2.64),8.752(2.54),9.697(4.13).
實施例101
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺三氟醋酸鹽(47.8mg,120μmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(34μl,240μmol)及醋酸鉀(24.8mg,253μmol)。固體懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(500μL)並藉由氬流通過懸浮液3分鐘使混合物除氣。加入1,4-雙(二苯基膦基)丁烷-氯化鈀(II)(3.63mg,6.01μmol)及進一步反應混合物除氣1分鐘。密封容器 並在150℃下加熱16小時。冷卻至周溫後，反應混和物藉由製備性HPLC(方法3)產生所欲產物(4.2mg,8%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=428[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.89(s,3H),2.19(s,3H),2.63(s,3H),3.74(s,3H),6.14(s,1H),7.39(br s,1H),7.73(d,2H),7.90(d,2H),7.915(3.63),8.46(s,1H),9.45(s,1H).
實施例102
N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(100mg,487μmol)與.1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(131mg,536μmol)製備6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(1,4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺中所述類似方法製得所欲產物，藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B接著進行方法3)純化取得所欲產物25.2mg(12%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.47min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.106(16.00),2.208(10.65),7.309(1.19),7.328(2.38),7.347(3.01),7.369(3.27),7.391(1.87),7.544(1.39),7.564(2.16),7.583(1.47),7.617(1.80),7.824(1.75),7.844(1.48),8.506(0.67),8.735(2.04),8.756(1.97),8.866(4.21).
實施例103
N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)嘧啶-4-胺
所述位置異構物藉由反應物在製備N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中之位置異構分離取得。其起始物含有一些位置異構物產物。取得9.30mg所述產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=414[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.47),1.229(0.54),2.079(0.54),2.084(0.65),2.114(16.00),2.161(0.43),2.209(8.30),2.996(10.54),7.038(0.68),7.280(0.49),7.308(0.64),7.348(1.78),7.366(3.24),7.383(1.88),7.613(1.20),7.748(0.72),7.764(0.73),9.133(0.85).
實施例104
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]甲醇
0℃下使用THF中之二異丁基氫化鋁(1.0ml,1.0M,1.0mmol)處理1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(90.0mg,200μmol)於(4.0ml)之溶液。0℃下攪拌反 應混合物30分鐘。加入甲醇(1mL)與水性氫氯酸(0.5M,1mL)並使用醋酸乙酯萃取混合物。合併之有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗、透過硫酸鈉乾燥及真空下去除溶劑。粗產物藉由製備性HPLC(方法7)純化取得11.5mg(14%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.869(3.72),0.888(8.29),0.906(3.90),1.091(0.50),2.218(14.77),2.282(1.03),2.301(2.95),2.320(2.90),2.338(0.99),3.659(16.00),4.844(4.16),4.859(4.32),5.448(1.14),5.464(2.32),5.479(1.05),6.315(4.43),7.333(2.86),7.359(1.92),7.381(4.37),7.403(2.66),7.504(2.54),7.518(2.93),7.525(2.67),7.539(2.04),8.444(3.66),9.402(2.99).
實施例105
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](六氫吡啶-1-基)甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(76.8mg,176μmol)與六氫吡啶(35μl,350μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)中所述類似方法製備所述產物，取得所欲產物58.6mg(66%產率).
LC-MS(方法10)：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.08),0.008(1.38),0.872(3.59),0.891(7.71),0.909(3.47),1.074(1.35),1.091(2.71),1.109(1.35),1.474(1.22),1.600(1.68),2.159(14.51),2.287(0.95),2.305(2.45),2.324(2.49), 2.343(0.72),2.579(15.31),3.357(0.85),3.375(1.63),3.392(1.54),3.410(0.62),3.572(0.65),3.652(16.00),7.359(2.58),7.371(2.67),7.381(4.82),7.403(2.65),7.500(2.76),7.506(1.35),7.514(3.01),7.522(2.27),7.536(1.87),8.473(3.59),9.427(2.19).
實施例106
[1-映(ent)-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮
使用手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IG；250*20mm,5μM，流量15mL/min,40℃，溶析液50%正庚烷/50%乙醇+0.2%二乙烷)分離外消旋[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮(30mg,59.7μmol)樣本取得14.5mg[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮之第一溶析對映異構物(來自外消旋物48%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
手性HPLC(Daicel Chiralcel 5μM 100x4.6mm，溶劑：50%正庚烷/50%乙醇0.2%二乙胺；40℃,1mL/min)Rt=10.1分鐘，>99%對映異構物過量。
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.91),0.008(1.56),0.872(4.07),0.891(8.78),0.910(4.05),1.227(1.94),1.241(1.97),1.564(0.46),1.874(0.51),2.071(0.50),2.168(6.28),2.287(0.86),2.306(2.49),2.324(2.64),2.343(0.80),2.524(0.85),2.590(8.69),3.230(0.46),3.653(16.00),7.359(2.29), 7.374(2.18),7.381(4.92),7.403(2.74),7.502(2.63),7.507(1.12),7.515(2.93),7.523(2.31),7.532(0.92),7.537(1.96),8.473(2.99),9.418(2.25).
旋光度：[α]=+46.1°(c=1.00，甲醇，589nm).
實施例107
[1-映-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮
使用手性HPLC(管柱：Daicel Chiralpak IG；250*20mm,5μM，流量15mL/min,40℃，溶析液50%正庚烷/50%乙醇+0.2%二乙胺)分離外消旋[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮(30mg,59.7μmol)樣本，取得15.1mg[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](2-甲基吡咯啶-1-基)甲酮之第二溶析對映異構物(來自外消旋物，50%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
手性HPLC(Daicel Chiralcel 5μM 100x4.6mm，溶劑：50%正庚烷/50%乙醇0.2%二乙胺；40℃,1mL/min)Rt=12.8min,>99%對映異構物過量。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.871(4.20),0.890(8.64),0.908(4.03),1.239(2.17),1.563(0.51),1.711(0.39),1.873(0.56),2.071(0.54),2.167(6.71),2.286(0.93),2.305(2.56),2.323(2.75),2.589(8.94),3.652(16.00),4.149(0.43),7.358(2.44),7.380(4.97),7.402(2.70),7.500(2.67),7.514(2.99),7.522(2.33),7.535(1.87),8.472(3.61),9.417(2.33).
旋光度：[α]=-47.1°(c=1.00，甲醇，589nm).
實施例108
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
以起始自4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,487μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(125mg,536μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，取得所欲產物39.2mg(19%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.37min；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.996(3.59),1.014(7.84),1.033(3.78),2.323(12.75),2.377(0.66),2.573(0.97),2.792(16.00),2.825(0.61),7.333(1.37),7.355(2.54),7.376(1.60),7.487(0.49),7.597(1.72),7.611(2.23),7.631(1.61),8.546(2.12),9.631(1.36),12.862(0.55).
實施例109
2-[1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
將1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲 基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(24.0mg,53.4μmol)溶於THF中並將所得溶液冷卻至0℃。加入甲基溴化鎂(1.0M in THF,210μL,210μmol)並使反應混合物回溫至週溫，及同時攪拌。90分鐘後以水性飽和氯化銨使過量格陵蘭(Grignard淬熄並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併之有基萃取物以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流量75mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)90/10 to 5/95)純化取得所欲產物(11.8mg,51%產率).
LC-MS(方法11)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.49),0.008(4.64),0.146(0.47),1.471(16.00),1.853(7.70),2.276(7.89),2.328(0.47),2.670(0.47),2.715(8.25),7.329(1.02),7.355(1.08),7.377(2.40),7.399(1.40),7.506(1.35),7.519(1.52),7.527(1.28),7.541(1.03),8.456(2.19),9.411(1.58).
實施例110
N-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(78.9mg,322μmol)與4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(80.0mg,355μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20% B，接著進行方法8)後產生所欲產物(20mg,14%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]：2.60(s,3H),3.80(s,3H),7.31-7.40 (m,2H),7.44(t,2H),7.58(t,1H),7.64-7.70(m,2H),7.85(d,1H),8.58(s,1H),8.71-8.79(m,1H),9.53(S,1H).
實施例111
2-[3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙醇
室溫下攪拌N-[1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(50.0mg,93.3μmol)於二烷(4M,1.5ml)中氫氯酸1小時。混合物以二氯甲烷稀釋並在減壓下去除溶劑。此進行二次，取得所欲產物41.9mg(量)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.876(4.03),0.895(9.08),0.913(4.21),1.234(0.52),2.195(16.00),2.295(1.12),2.313(3.33),2.332(3.30),2.351(1.10),2.632(14.50),3.569(2.31),3.716(2.06),3.731(4.89),3.746(2.67),3.911(2.62),3.926(4.59),3.941(1.96),4.868(0.75),5.756(0.71),6.163(4.20),7.354(2.05),7.376(4.51),7.398(2.64),7.522(2.83),7.536(3.86),7.543(4.38),7.557(2.69),8.519(3.20),9.742(0.42).
實施例112
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
以起始自4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(147mg,80%純度，502μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00.-27.00min=20% B，接著進行方法3)純化後取得38.1mg(20%產率)所欲產物。.
LC-MS(方法11)：Rt=1.45min；MS(ESIneg)：m/z=415[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.868(3.76),0.887(7.82),0.906(3.61),2.289(1.22),2.307(2.93),2.336(14.26),2.787(14.61),3.651(16.00),7.342(0.56),7.359(2.04),7.381(4.53),7.402(2.74),7.421(1.45),7.462(0.89),7.477(0.64),7.499(2.73),7.513(3.06),7.520(2.44),7.534(1.85),7.781(0.45),7.794(0.41),8.147(0.42),8.530(3.30),9.611(1.43).
實施例113
1-[1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
將1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(24.0mg,53.4μmol)溶於THF中並將所得溶液冷卻至0℃。加入甲基溴化鎂(1.0M於THF,210μL,210μmol)及使反應混合物回溫至周溫並伴隨攪拌。90分鐘後以飽和水性氯化銨溶液淬熄過量格陵蘭試劑及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機萃取物以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流量75mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氯醋酸)90/10至5/95)純化，取得所欲之酮，8%產率(1.7mg)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.86(s,3H),2.45(br d,6H),2.86(s,3H),3.68(s,3H),7.25-7.45(m,3H),7.48-7.58(m,2H),8.54(s,1H),9.62(br s,1H).
實施例114
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4- 胺(30.0mg,79.5μmol)與三乙胺(22μl,160μmol)於二氯甲烷(320μl,4.9mmol)之溶液以甲磺醯氯(7.4μl,95μmol)處理並在室溫下攪拌整夜。加入4-二甲基胺基吡啶(1.94mg,15.9μmol)及在室溫下攪拌1小時。再加入乙腈(600μl)中之甲磺醯氯(7.4μl,95μmol)。室溫下1.5小時後，加入吡啶(300μl)及在40℃下攪拌整夜。再次，加入0.6mL乙腈及0.6mL吡啶並在40℃下攪拌整夜。之後，再加入0.3mL DMF與5當量三乙胺及在40℃下攪拌7小時並在室溫下整個周末。加入碳酸鉀(33.0mg,238μmol)及在40℃下攪拌6.5小時、70℃下整夜及100℃下5小時。減壓下去除溶劑。殘留物懸浮在乙腈/水中，沉澱物藉由過濾去除。使濾液至乾及藉由製備性HPLC(方法：C18,250x30，流量50ml/min，操作時間：340min,210mm下檢測，溶析液：A=水(0.05%甲酸)，B=乙腈，梯度40% B/60% A(6min)->95% B/5% A(28min)->95% B/5% A(38min)->34% B/76% A(39min))純化，取得所欲產物(2.30mg,6%產率).
LC-MS(方法9)：Rt=1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.897(3.54),0.909(7.44),0.922(3.62),1.296(0.57),2.189(15.25),2.335(0.96),2.348(2.87),2.360(2.79),2.373(0.89),2.639(0.52),2.655(13.87),3.477(16.00),3.508(0.80),3.910(1.07),6.173(4.07),7.303(1.93),7.318(4.01),7.332(2.27),7.511(2.18),7.519(2.59),7.525(2.48),7.534(2.03),8.087(1.51),8.597(4.39),10.065(1.32).
實施例115
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
以起始自1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(105mg,405μmol)與4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(108mg,445μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，在製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20% B，接著進行方法3)後取得所欲產物88.5mg(96%純度，45%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.17-0.54(m,4H),0.99(t,3H),1.14-1.28(m,1H),2.20(br s,3H),2.40-2.49(m,2H),2.64(s,3H),3.80(br d,2H),6.51(br s,1H),7.27(t,2H),7.69(br t,2H),8.49(br s,1H),9.42(br s,1H).
實施例116
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(69.9mg,335μmol)與1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(100mg,369μmol)，其溶於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.6mL)並以二烷中之氫氯酸溶液(4m,0.4mL)處理。密封微波小瓶及在實驗室微波爐中加熱至190℃達20小時。冷卻至周溫後再真空下去除揮發物，殘留物藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(7.6mg,5%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.28min；MS(ESIpos)：m/z=444[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.48),0.008(3.36),0.146(0.42),2.041(16.00),2.072(0.98),2.174(4.28),2.198(0.92),2.210(0.68),2.328(0.45),2.366(0.41),2.631(14.18),2.670(0.51),2.710(0.43),3.674(11.50),3.704(1.33),6.147(2.94),7.420(3.09),7.441(3.32),7.804(3.37),7.825(2.99),8.473(0.96),9.424(2.47).
實施例117
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(61.1mg,251μmol)與1,4-二甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺(75.0mg,277μmol)，其溶於NMP(2.6mL)中及以二烷中之氫氯酸溶液(4m,0.3mL)處理。密封微波小瓶並在實驗室微波爐中加熱至190℃達20小時。冷卻至室溫後在真空下去除揮發物，殘留物藉由製備性HPLC(方法4)純化，取得白色粉末之所欲產物(18.7mg,15%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.55min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.87(S,3H),2.22(s,3H),2.64(s,3H),3.71(s,3H),7.39-7.45(m,1H),7.51-7.56(m,2H),7.60-7.65(m,2H),8.49(s,1H),9.52(s,1H).
實施例118
4-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
微波小瓶中加入N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(100mg,353μmol)、4-溴苯甲腈(106mg,582μmol)及醋酸鉀(72.7mg,741μmol)。固體懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(1.2mL)中並藉由氬流通過懸浮液3分鐘使反應混合物除氣。加入1,4-雙(二苯基膦基)丁烷-氯化鈀(II)(10.7mg,17.6μmol)並使反應混合物再除氣1分鐘。密封容器及在150℃下加熱16小時。冷卻至周溫後，過濾反應混合物及將濾液藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流量75mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)90/10至5/95)純化，取得所欲產物(13.6mg,10%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.30min；MS(ESLneg)：m/z=383[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.80),1.885(13.27),2.185(13.76),2.328(0.59),2.366(0.64),2.523(1.83),2.623(12.59),2.670(0.60),2.710(0.58),3.737(16.00),3.759(1.19),6.135(3.52),7.381(2.04),7.699(4.01),7.720(4.64),7.818(0.85),8.004(4.47),8.024(3.96),8.453(3.84),9.435(2.84).
實施例119
N-[1-環丙基-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自1-環丙基-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,408μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(93.6mg,448μmol)製備N-[4-環丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，在藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00.00-27.00min=20% B及隨後進行方法3)純化後取得77.5mg所欲產物(96%純度，44%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.53分鐘；MS(ESIneg)：m/z=416[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54),0.008(0.40),0.867(2.27),0.880(2.21),0.885(2.17),0.973(4.23),0.992(9.50),1.010(4.60),1.040(2.21),1.074(0.51),1.091(0.67),2.175(3.30),2.436(0.96),2.454(2.71),2.473(2.73),2.635(16.00),3.358(0.44),3.368(0.64),3.375(1.09),3.386(1.12),3.393(1.04),3.403(0.61),6.144(2.91),7.241(2.52),7.263(5.20),7.285(2.86),7.639(1.70),7.654(2.23),7.660(2.15),7.674(1.61),8.471(0.88),9.393(1.01).
實施例120
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-氯丙基-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
以起始自1-氯丙基-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(110mg,448μmol)與4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(120mg,493μmol)製備N-[4-氯丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，產生9.40mg(100%純度，5%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.78-0.93(m,2H),0.93-1.06(m,5H),2.09-2.27(m,3H),2.37-2.48(m,2H),2.65(s,3H),3.33-3.46(m,1H),7.26(t,2H),7.56-7.72(m,2H),8.50(br s,1H),9.49(br s,1H).
實施例121
N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,386μmol)與4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(88.5mg,424μmol)製備N-[4-氯丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，產生95.5mg(98%純渡，56%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.56min；MS(ESIneg)：m/z=430[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.298(2.53),0.309(2.69),0.435(2.73),0.454(2.86),0.977(3.81),0.995(8.34),1.014(3.99),1.176(0.41),1.188(0.76),1.195(0.73),1.207(1.11),1.219(0.70),1.225(0.74),2.171(2.98),2.444(0.82),2.463(2.16),2.481(2.13),2.630(16.00),2.654(0.43),2.684(0.45), 3.797(2.30),3.813(2.29),6.139(2.67),7.255(2.44),7.277(4.94),7.299(2.70),7.676(1.57),7.690(2.26),7.710(1.54),8.459(0.74),9.337(0.64).
實施例122
4-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯
微波小瓶中加入N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(100mg,353μmol)、4-溴苯甲酸甲酯(125mg,582μmol)與醋酸鉀(72.7mg,741μmol)。將固體懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(1.2mL)中並藉由使氬流過懸浮液3分鐘使反應混合物除氣。加入1,4-雙(二苯膦基)丁烷-氯化鈀(II)(10.7mg,17.6μmol)並使反應混合物再除氣1分鐘。密封容器及在150℃下加熱16小時。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及藉由製備性HPLC(方法7)純化濾液取得所欲產物(13.6mg,10%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.37min；MS(ESIneg)：m/z=416[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.89(s,3H),2.19(s,3H),2.62(s,3H),3.74(s,3H),3.90(s,3H),6.13(s,1H),7.37(s,1H),7.65(m,2H),8.10(m,2H),8.45(s,1H),9.41(s,1H).
實施例123
吖呾-1-基[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(50.0mg,115μmol)與吖呾(31μl,460μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)中所述類似方式製備所述產物，產生44.1mg(100%純度，81%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.23),0.008(1.04),0.869(3.43),0.888(7.95),0.907(3.53),1.073(1.03),1.091(2.13),1.109(1.07),2.202(0.53),2.227(15.10),2.241(2.09),2.260(1.39),2.284(0.92),2.303(2.30),2.322(2.31),2.340(0.74),2.524(0.58),2.656(15.60),3.375(1.07),3.392(1.04),3.650(16.00),3.988(2.05),7.358(2.61),7.363(2.43),7.374(1.28),7.380(4.57),7.397(0.86),7.402(2.68),7.499(2.55),7.505(1.07),7.513(2.83),7.521(2.23),7.529(0.87),7.535(1.91),8.482(2.83),9.443(1.86).
實施例124
(3,3-二氟吖呾-1-基)[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(50.0mg,115μmol)與3,3-二氟吖呾氫氯酸 鹽(1：1)(29.7mg,230μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)中所述類似方式製備所述產物，產生44.8mg(100%純度，76%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02),0.008(0.78),0.871(3.50),0.890(7.96),0.908(3.57),1.073(0.63),1.091(1.27),1.109(0.65),2.261(14.32),2.288(0.87),2.306(2.35),2.325(2.35),2.344(0.75),2.524(0.50),2.697(15.46),3.375(0.63),3.392(0.63),3.650(16.00),4.430(3.42),4.462(7.04),4.493(3.12),7.359(2.03),7.364(0.90),7.381(5.93),7.398(1.06),7.403(2.73),7.500(2.58),7.506(1.15),7.513(2.89),7.522(2.25),7.530(0.91),7.535(1.90),8.499(2.69),9.480(1.75).
實施例125
2-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
氬下將1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(100mg,222μmol)溶於THF中。0℃下逐滴加入溴(甲基)鎂(780μl,1.0M,780μmol)。0℃下攪拌反應混合物2小時。加入另外3.5當量之甲基溴化鎂及攪拌反應混合物2小時。再使用氯化銨稀釋反應物。再加入醋酸乙酯。以醋酸乙酯萃取水層二次。合併有機層、透過硫酸鎂乾燥及真空下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min= 85%B,16.00-23.00min=100%B,23.00-27.00min=20%B)純化取得65.9mg(100%純度，68%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.40min；MS(ESIneg)：m/z=434[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.878(2.40),0.897(5.40),0.916(2.50),1.091(0.49),1.478(16.00),2.204(9.48),2.297(0.54),2.315(1.51),2.334(1.51),2.352(0.50),3.656(10.93),6.281(3.81),7.361(1.31),7.383(2.92),7.405(1.75),7.441(0.72),7.506(1.76),7.520(1.99),7.527(1.59),7.541(1.29),7.753(3.67),8.538(2.05),9.662(0.77).
實施例126
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](3-氟吖呾-1-基)甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(50.0mg,115μmol)與3-氟吖呾氫氯酸鹽(1：1)(25.6mg,230μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)中所述類似方式製備所述產物，取得40.9mg(100%純度，72%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=493[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.89(t,3H),2.24(s,3H),2.28-2.39(m,2H),2.67(s,3H),3.65(s,3H),3.90-4.17(m,2H),4.33(br s,2H),5.29-5.58(m,1H),7.24-7.42(m,3H),7.46-7.60(m,2H),8.49(s,1H),9.46(s,1H).
實施例127
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-N,N,3,5-四甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(50.0mg,115μmol)與N-甲基甲胺(230μl,2.0M,460μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)中所述類似方式製備所述產物，產生40.3mg(100%純度，76%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.89(t,3H),2.16(s,3H),2.31(q,2H),2.58(s,3H),2.78-3.07(m,6H),3.65(s,3H),7.30-7.43(m,3H),7.47-7.55(m,2H),8.47(s,1H),9.43(s,1H).
實施例128
[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮
以起始自1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(50.0mg,115μmol)與3-(二氟甲基)吡咯啶氫氯酸鹽(1：1)(36.2mg,230μmol)製備(±)-[同側-2,6-二甲基嗎福啉-4- 基][1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲酮(外消旋物)中所述類似方式製備所述產物，取得50.3mg(100%純度，81%產率)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.89(t,3H),1.78-2.11(m,2H),2.18(s,3H),2.26-2.39(m,2H),2.60(s,3H),2.64-2.89(m,1H),3.33-3.70(m,7H),5.88-6.38(m,1H),7.31-7.43(m,3H),7.47-7.58(m,2H),8.48(s,1H),9.43(s,1H).
實施例129
N-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(90.0mg,326μmol)與4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(74.9mg,359μmol)製備N-[4-氯丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min=85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20%B，接著進行方法4)後產生61.8mg(96%純度，41%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.52min；MS(ESIneg)：m/z=446[M-H]-
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.19(s,3H),2.60-2.66(m,3H),4.48-4.69(m,2H),6.16(s,1H),6.27-6.54(m,1H),7.03-7.24(m,1H),7.30-7.39 (m,2H),7.85-7.97(m,2H),8.50(s,1H),9.73(s,1H).
實施例130
N-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(95.0mg,345μmol)與4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(92.2mg,379μmol)製備N-[4-氯丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，產生78.2mg(98%純度，46%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.22(s,3H),2.60-2.71(m,3H),4.49(td,2H),6.12-6.53(m,1H),7.33-7.49(m,3H),7.53-7.63(m,2H),8.53(s,1H),9.80(s,1H).
實施例131
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(70.0mg,335μmol)及4-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-胺(147mg,671μmol)與NMP(700μl)一起 加入燒瓶中。室溫下加入水性氫氯酸(84μl,12M,1.0mmol)並在微波爐中加熱反應混合物1小時至200℃。反應混合物直接藉由製備性HPLC(Chromatorex C18 10μ 125x40mm梯度A=水+0.5%甲酸，B=乙腈，0min=5% B,3分鐘25% B清洗，再注射，3分鐘25% B,20min=75% B,20.1分鐘=95% B,25min=95% B,25.1分鐘=結束，流量75mL/min,210nm下檢測)純化取得29.0mg(100%純度，22%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.42min；MS(ESIneg)：m/z=390[M-H]-
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.23),0.007(2.04),0.845(3.98),0.864(8.90),0.882(4.12),2.172(16.00),2.212(15.63),2.254(0.97),2.273(2.74),2.292(2.69),2.311(0.89),2.329(0.40),2.627(15.30),5.754(0.76),6.125(4.08),7.113(0.54),7.133(1.12),7.155(0.66),7.222(0.99),7.245(1.03),7.295(1.10),7.311(1.31),7.332(0.92),7.459(0.61),8.461(3.10),9.360(1.06),12.511(0.57).
實施例132
N-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
以起始自4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(95.0mg,345μmol)與4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(79.1mg,379μmol)製備N-[4-氯丙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-4-胺中所述類似方式製備所述產物，藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：45ml/min/溶析液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=70% B,15.50min =85% B,16.00-23.00min=100% B,23.00-27.00min=20%B及隨後進行方法4)純化後取得74.3mg(100%純度，48%產率)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1 H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.19(s,3H),2.63(s,3H),4.49(td,2H),6.14(s,1H),6.23-6.53(m,1H),7.38(s,1H),7.44(t,2H),7.59(dd,2H),8.49(s,1H),9.71(s,1H).
實施例133
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮
氬氛圍下圓底燒瓶中將1-(6-氯嘧啶-4-yl)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮(300mg,1.14mmol)溶於1,4-二烷(3.0mL)中並加入酚鈉(181mg,1.56mmol)。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(14.3mg,15.6μmol)、XantPhos(18.0mg,31.1μmol)及4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(228mg,1.04mmol)。反應混合物加熱至90℃並劇烈攪拌整夜。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。殘留物藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；250*30mm,10μM，流量100mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)純化取得所欲產物(148mg,32%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.89(t,3 H)2.04-2.12(m,2 H)2.27-2.35(m,2 H)2.38-2.46(m,5 H)3.39-3.47(m,2 H)3.66(s,3 H) 7.34-7.42(m,2 H),7.43(s,1H),7.46-7.58(m,2 H)8.47-8.56(m,1 H)9.48-9.59(m,1 H)
實施例134
(±)-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇(外消旋物)
將1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1,5,6,7-四氫-4H-吲唑-4-酮(34.5mg,77.4μmol)溶於四氫呋喃(0.73mL)中、冷卻至0℃並逐滴加入四氫呋喃中之MeMgBr(1.0m,310μL,310μmol)。使反應混合物在周溫下攪拌20分鐘。再冷卻至0℃及另加入150μL MeMgBr(1.0m,150μL,150μmol)。去除冰浴及使反應混合物在周溫下攪拌20分鐘。再藉由加入氯化銨水溶液淬熄及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相層透過硫酸鈉乾燥、濃縮及殘留物藉由快速管柱層析(KP-Sil 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度(12-100%,10CV)及醋酸乙酯(100%,7CV)純化取得所欲產物(19mg,53%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(1.20),-0.008(10.10),0.008(8.65),0.146(1.12),0.862(3.46),0.881(7.96),0.900(3.56),1.157(3.69),1.175(7.58),1.193(3.82),1.398(2.77),1.408(11.45),1.701(3.76),1.919(0.61),1.988(13.89),2.274(0.86),2.292(2.59),2.313(15.92),2.328(1.58),2.366(0.48),2.524(2.03),2.670(0.76),2.710(0.48),3.061(2.34),3.075(1.25),3.650(16.00),4.003(1.07),4.021(3.28),4.039(3.26),4.056(1.04),4.686(5.42),5.754(1.04),7.293(2.70),7.358(1.98),7.380(4.50),7.402(2.72),7.498 (2.57),7.512(2.85),7.520(2.31),7.534(1.96),8.398(3.46),9.279(2.70).
實施例135
4-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(100mg,504μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(95.7mg,459μmol)及酚鈉(79.9mg,688μmol)加入微波小瓶中並使內容物懸浮在1,4-二烷(1.1mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.46mg,5.96μmol)及XantPhos(7.96mg,13.8μmol)並使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋並藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(26mg,13%產率)以及其位置異構性偶合產物(6.3mg,3%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.27min；MS(ESIneg)：m/z=369[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.32),2.115(14.73),2.173(15.69),2.228(0.83),2.243(0.69),2.524(0.77),2.628(16.00),2.664(0.73),2.678(0.94),6.131(2.87),7.455(0.77),7.803(1.42),7.822(1.81),7.899(0.69),7.972(1.91),7.991(1.52),8.467(1.59),9.445(1.27),13.107(1.30).
實施例136
1-(6-{[5-(4-氰基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入(100mg,504μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(156mg,555μmol)與酚鈉(87.8mg,757μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。反應混合物以氬除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.01mg,6.56μmol)及XantPhos(8.76mg,15.1μmol)並再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶並在85℃下加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋並藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(30.3mg,13%產率)以及位置異構性偶合產物(6.2mg,3%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.008(4.24),0.008(3.91),0.146(0.47),1.288(6.31),1.306(13.40),1.324(6.60),1.647(1.03),2.119(13.50),2.372(16.00),2.898(15.22),4.228(1.81),4.245(5.69),4.263(5.66),4.281(1.80),7.368(0.79),7.385(0.81),7.398(0.99),7.488(0.58),7.821(1.73),7.856(0.68),7.872(0.47),7.969(1.96),8.550(2.08),9.666(0.94),13.129(0.98).
實施例137
4-(3-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(100mg,504μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(135mg,555μmol)及酚鈉(87.8mg,757μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.01mg,6.56μmol)及XantPhos(8.76mg,15.1μmol)並再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶並在85℃下加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、 以二甲基亞碸稀釋並藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(26.8mg,13%產率)以及其位置異構性偶合產物(5.8mg,3%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=405[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.150(0.73),-0.008(6.39),0.008(5.90),0.146(0.70),2.115(13.04),2.211(13.77),2.328(0.51),2.366(0.48),2.646(16.00),2.710(0.46),7.341(0.53),7.381(0.64),7.465(1.13),7.478(1.16),7.780(0.67),7.798(2.87),7.819(3.60),7.905(1.13),7.973(3.35),7.993(2.66),8.501(2.25),9.572(2.12),13.122(1.99).
實施例138
1-[1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]環丙醇
在火燄乾燥之施萊克(schlenk)管中將1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30.0mg,66.7μmol)溶於四氫呋喃(630μL,7.7mmol)中並將所得溶液冷卻至0℃。緩慢經由針筒加入四異丙氧化鈦(22μl,73μmol)。5分鐘後，逐滴加入溴化乙基鎂溶液(1.0m於四氫呋喃，230μl,230μmol)並在0℃下攪拌反應混合物3小時。再除去冰浴及使反應混合物在周溫下攪拌整夜。藉由加入飽和水性氯化銨溶液淬熄及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相萃取物以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；125*40mm,10μM，流量100mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90 to 95/5)純化，冷凍乾燥後取得所欲產物(4.4mg,15%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1,77min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.006(2.48),0.645(1.48),0.654(4.27),0.658(3.94),0.667(1.54),0.932(1.65),0.940(4.25),0.944(3.82),0.954(1.33),1.848(14.25),2.276(15.49),2.362(0.78),2.635(0.51),2.702(16.00),3.928(1.77),7.361(3.65),7.379(5.00),7.397(2.75),7.512(2.82),7.523(3.14),7.529(2.55),7.540(2.09),8.452(4.04),9.396(2.97).
實施例139
6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(80.0mg,390μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(120mg,429μmol)及酚鈉(67.9mg,585μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.64mg,5.07μmol)與XantPhos(6.77mg,11.7μmol)並再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及85℃下加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(方法4)純化，取得白色粉末之所欲產物(57mg,32%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：2.017(16.00),2.073(1.20),2.280(2.24),2.328(0.43),2.680(1.03),3.664(7.81),7.247(1.79),7.269(3.60),7.291(2.03),7.698(1.37),7.713(1.96),7.730(1.32),7.901(1.10),8.032(2.19),8.163(1.02),8.528(0.43),9.677(0.67).
實施例140
6-[4--氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,523μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(161mg,575μmol)與酚鈉(91.1mg,784μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.23mg,6.80μmol)與XantPhos(9.08mg,15.7μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃下加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得白色粉末之所欲產物(11.8mg,4%產率)以及位置異構性偶合產物(26.0mg,11%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：2.08(s,3 H),2.27(s,3 H),7.32-7.39(m,2 H),7.44-7.61(m,1 H),7.60-7.66(m,2 H),8.04(t,J=51.4Hz,1 H),8.52(s,1 H),9.72(br s,1 H),12.88(br s,1 H).
實施例141
4-[1-(氯丙基甲基)-5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
以氬使4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.50g,7.21mmol)於1,4-二烷(34ml)之溶液除氣並加熱至內溫85℃。於加熱之溶液中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(2.00g,7.93mmol)、三 (二亞芐基丙酮)二鈀(198mg,216μmol)、Xamtphos(229mg,432μmol)及最後在85℃加熱另30分鐘前加入酚鈉(920mg,7.93mmol)。將反應混合物加至飽和碳酸氫鈉溶液(11mL)並以醋酸乙酯萃取該溶液三次。合併之有機相以飽和碳酸鈉溶液清洗、以硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。粗產物藉由矽凝膠上快速層析(梯度10%至80%醋酸乙酯於環己烷中，管柱：Biotage SNAP Ultra 100g)純化及以戊烷清洗殘留物，取得2.04g(100%純度，67%產率)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.306(2.74),0.318(3.02),0.433(2.68),0.453(2.86),1.177(0.42),1.191(0.78),1.198(0.71),1.209(1.08),1.222(0.68),1.229(0.72),2.063(16.00),2.171(3.52),2.629(15.52),3.861(2.69),3.878(2.64),5.754(0.46),6.145(3.06),7.886(1.12),7.907(11.00),7.934(1.02),8.461(0.80),9.420(0.95).
實施例142
4-[1-(氯丙基甲基)-5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(100mg,396μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(107mg,436μmol)與酚鈉(69.0mg,594μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.72mg,5.15μmol)與XantPhos(6.88mg,11.9μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(方法4)純 化，取得所欲產物(31mg,15%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.26-0.35(m,2 H),0.40-0.49(m,2 H),1.14-1.27(m,1 H),2.03-2.10(m,3 H),2.19-2.38(m,3 H),3.80-3.94(m,2 H),6.79(s,1 H),7.64-7.99(m,5 H),8.27-8.71(m,1 H),9.37-9.90(m,1 H).
實施例143
N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(79.0mg,379μmol)、1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(120mg,90%純度，416μmol)與酚鈉(65.9mg,568μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.7ml,32mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.51mg,4.92μmol)與Xantphos(6.57mg,11.4μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法4)純化取得所欲產物(84.0mg,51%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.44min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.76),0.184(0.66),0.196(2.68),0.210(2.82),0.222(0.79),0.420(0.93),0.431(2.52),0.435(2.59),0.440(1.38),0.451(2.68),0.454(2.54),0.466(0.78),0.869(3.83),0.888(8.83),0.907(3.96),1.033(0.63),1.040(0.63),1.052(0.99),1.064(0.59),1.070(0.60),2.168(16.00),2.285(0.93),2.303(2.74),2.322(2.75),2.341 (0.87),2.524(0.40),2.628(14.84),3.759(4.68),3.776(4.61),6.125(3.96),7.354(2.04),7.377(4.90),7.399(3.06),7.469(2.92),7.475(1.31),7.483(3.30),7.491(2.54),7.500(0.99),7.505(2.08),7.595(0.68),8.456(3.32),9.399(3.28).
實施例144
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(92.0mg,379μmol)、1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(120mg,90%純度，416μmol)與酚鈉(65.9mg,568μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.7ml,32mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.51mg,4.92μmol)與Xantphos(6.57mg,11.4μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(72.0mg,41%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.72min；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.02),0.008(0.94),0.204(2.11),0.215(2.23),0.423(0.76),0.433(2.11),0.437(2.18),0.453(2.25),0.468(0.65),0.868(3.19),0.887(7.26),0.905(3.27),1.030(0.57),1.037(0.56),1.049(0.85),1.061(0.52),1.067(0.52),2.206(14.04),2.289(0.76),2.307(2.14),2.326(2.20),2.345(0.69),2.649(16.00),3.758(3.91),3.776(3.85),7.355(1.78),7.377(4.33),7.399(2.75),7.469(2.53),7.475(1.19),7.483(2.87),7.491(2.22),7.505(1.78),8.493(3.22),9.531(2.05).
實施例145
1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(106mg,379μmol)、1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(120mg,90%純度，416μmol)與酚鈉(65.9mg,568μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.7ml,32mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.51mg,4.92μmol)與Xantphos(6.57mg,11.4μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(82.0mg,43%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.58min；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.50),0.192(2.20),0.204(2.31),0.412(0.79),0.423(2.28),0.426(2.27),0.443(2.39),0.458(0.65),0.873(3.22),0.892(7.18),0.910(3.31),1.028(0.60),1.035(0.59),1.047(0.92),1.058(0.54),1.065(0.57),1.289(4.41),1.307(9.29),1.324(4.50),2.296(0.76),2.314(2.05),2.333(2.10),2.367(13.94),2.905(16.00),3.756(3.98),3.773(3.91),4.228(1.32),4.246(4.14),4.264(4.09),4.281(1.28),7.355(1.79),7.377(4.26),7.399(2.67),7.469(2.57),7.483(2.94),7.491(2.20),7.505(1.77),8.539(3.05),9.625(1.56).
實施例146
(外消旋)-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊並[c]吡唑-4-醇
將1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-4(1H)-酮(46.0mg,107μmol)溶於四氫呋喃中並以20℃水浴冷卻。逐滴加入溴化甲基鎂(1.0m於四氫呋喃，430μl,430μmol)溶液。20℃下攪拌30分鐘後，加入第二部分之溴化甲基鎂(1.0m於四氫呋喃，250μL,250μmol)。藉由添加飽和水性氯化銨溶液淬熄前在周溫攪拌反應混合物20分鐘。以醋酸乙酯萃取(3x)、以鹽水清洗合併之有機相萃取物、透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(KP Sil 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度70/30至0/100 10CV,0/100 5CV，流量：36mL/min)純化。合併含產物之部分、真空下濃縮及乾燥，取得所欲產物(34mg,66%產率).。LC-MS(方法11)：Rt=1.29min；MS(ESIneg)：m/z=446[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：2.21(s,3 H),2.24-2.38(m,2 H),2.40-2.48(m,1 H),2.90-3.22(m,2 H),3.66(s,3 H),4.95(s,1 H),7.22(s,1 H),7.31-7.60(m,4 H),8.39(s,1 H),9.31(s,1 H).
實施例147
1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(88.6 mg,315μmol)、1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(120mg,75%純度，347μmol)與酚鈉(54.9mg,473μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml,26mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.76mg,4.10μmol)與Xantphos(5.48mg,9.46μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法4)純化，取得所欲產物(75.0mg,47%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.55min；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.297(3.93),0.307(3.97),0.436(4.33),0.456(4.33),0.974(5.80),0.993(11.75),1.012(5.63),1.091(0.53),1.174(0.73),1.187(1.25),1.194(1.23),1.205(1.69),1.217(1.14),1.223(1.14),1.235(0.67),1.287(4.85),1.304(8.86),1.322(4.54),2.369(2.80),2.461(3.89),2.479(4.21),2.912(16.00),3.798(3.41),3.813(3.27),4.227(1.72),4.245(4.29),4.262(4.15),4.280(1.49),7.254(3.49),7.276(6.81),7.298(3.80),7.671(2.52),7.686(3.35),7.703(2.22),8.523(0.59),9.483(0.54).
實施例148
6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(88.0mg,315μmol)、1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(120mg,75%純度，347μmol)與酚鈉(54.9mg,473μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml,26mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞 芐基丙酮)二鈀(3.76mg,4.10μmol)與Xantphos(5.48mg,9.46μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(62.0mg,39%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.60min；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.300(4.54),0.434(5.29),0.453(5.45),0.969(7.46),0.988(16.00),1.007(7.69),1.091(0.40),1.195(2.11),2.288(2.75),2.367(0.84),2.456(3.77),2.476(4.00),2.670(0.66),2.711(0.54),3.806(3.68),7.256(4.08),7.278(8.28),7.300(4.79),7.688(3.57),7.904(2.41),8.036(4.82),8.167(2.16),8.494(0.70),9.547(0.63).
實施例149
1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
圓底燒瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(1.00g,3.96mmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.22g,4.36mmol)與酚鈉(506mg,4.36mmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(47.2mg,51.5μmol)與XantPhos(68.8mg,119μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。在85℃加熱反應混合物整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 50g，梯度環己烷/醋酸乙 酯88/12至0/100)純化，取得所欲產物(917mg,47%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.54min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.008(3.61),0.008(3.11),0.146(0.42),0.307(2.56),0.320(2.84),0.436(2.57),0.456(2.76),1.157(0.91),1.175(1.98),1.193(1.58),1.199(0.74),1.211(1.11),1.231(0.71),1.288(3.61),1.306(7.36),1.323(3.69),1.398(2.60),1.988(3.20),2.064(16.00),2.328(0.77),2.376(2.12),2.670(0.52),2.911(12.61),3.568(2.16),3.865(2.23),3.882(2.21),4.021(0.75),4.039(0.77),4.229(1.08),4.247(3.23),4.265(3.23),4.282(1.07),7.885(0.77),7.907(13.79),7.931(0.82),8.534(0.44),9.582(0.41).
實施例150
4-[5-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(100mg,396μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(106mg,436μmol)與酚鈉(69.0mg,594μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.72mg,5.15μmol)與XantPhos(6.88mg,11.9μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(方法4)純化，取得不純之產物部分(102mg)。嘗試溶於二甲基亞碸中，留下白色固體並將其過濾掉。濾液進一步藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(51mg,27%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.54min；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.32),0.008(2.05),0.303(2.08),0.315(2.29),0.431(2.13),0.451(2.29),1.187(0.59),1.194(0.56),1.206(0.89),1.218(0.53),1.224(0.55),2.061(14.73),2.211(2.16),2.523(0.98),2.648(16.00),2.670(0.55),3.860(1.98),3.878(1.93),7.887(0.74),7.907(10.23),7.932(0.67),8.495(0.46),9.518(0.44).
實施例151
1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(143mg,511μmol)、1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(138mg,562μmol)與酚鈉(88.9mg,766μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.3ml,27mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.08mg,6.64μmol)與Xantphos(8.86mg,15.3μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈e/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20%)純化，取得所欲產物(34.7mg,14%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(3.04),0.008(1.96),0.201(1.87),0.213(1.91),0.407(0.87),0.418(2.07),0.422(2.16),0.438(2.12),0.453(0.59),1.029(0.54),1.049(0.82),1.289(4.51),1.307(9.63),1.325(4.58),1.504(0.77),1.860(8.28),2.002(0.48),2.328(0.55),2.370(13.74),2.523(1.50),2.670(0.54),2.905(16.00),3.802(3.69),3.819(3.71),4.229(1.29),4.246(4.18),4.264(4.11),4.282(1.29),7.355(1.79),7.377(4.20),7.400(2.64),7.477(2.61),7.483(1.24),7.491(2.83),7.499(2.26),7.513(1.84),8.544(2.66),9.669(1.89).
實施例152
1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(112mg,399μmol)、1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(108mg,439μmol)與酚鈉(69.4mg,598μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(1.8ml,21mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.75mg,5.18μmol)與Xantphos(6.92mg,12.0μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20%)純化，取得所欲產物 (133mg,68%)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.294(2.81),0.306(3.08),0.426(2.83),0.446(3.02),1.073(0.47),1.091(0.94),1.109(0.47),1.167(0.43),1.180(0.79),1.186(0.75),1.198(1.16),1.216(0.75),1.230(0.43),1.287(3.77),1.304(7.56),1.322(3.86),2.009(16.00),2.368(2.59),2.388(2.94),2.910(13.62),2.933(1.71),3.375(0.51),3.392(0.49),3.830(2.49),3.847(2.46),4.228(1.20),4.245(3.43),4.263(3.47),4.280(1.24),7.252(2.49),7.274(5.14),7.296(2.81),7.312(0.56),7.711(1.73),7.726(2.31),7.746(1.59),8.533(0.51),10.193(0.66).
實施例153
1-(6-{[4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(121mg,429μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(126mg,472μmol)與酚鈉(74.8mg,644μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9ml,22mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.11mg,5.58μmol)與Xantphos(7.45mg,12.9μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.1% 甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20%)純化，取得所欲產物(105mg,44%)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.197(1.02),0.209(3.23),0.221(3.24),0.233(0.90),0.436(1.20),0.447(2.91),0.450(2.97),0.467(2.96),0.482(0.86),1.054(0.48),1.066(0.80),1.073(0.83),1.085(1.11),1.092(0.77),1.103(0.70),1.290(4.80),1.308(9.29),1.326(4.52),2.377(14.64),2.911(16.00),3.893(4.78),3.911(4.59),4.230(1.56),4.248(4.26),4.266(4.09),4.284(1.30),7.407(2.23),7.429(4.61),7.451(2.68),7.518(1.20),7.586(2.88),7.600(3.19),7.608(2.69),7.622(2.14),8.573(3.31),9.806(3.24).
實施例154
4-[5-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(200mg,793μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(243mg,872μmol)與酚鈉(101mg,872μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(9.44mg,10.3μmol)與XantPhos(13.8mg,23.8μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物藉由快速管柱層析(KPSil 25g,梯度環己烷/醋酸乙酯90/10 to 40：60)濃縮及純化，取得所欲產物(110mg,26%產率)，其在高度真空下乾燥整夜。
LC-MS(方法10)：Rt=2.40min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.26-0.38(m,2 H),0.41-0.50(m,2 H),1.12-1.30(m,1 H),2.06(s,3 H),2.18-2.38(br s,3 H),3.79-3.95(m,2 H),7.91(s,4 H),7.87-8.20(m,1 H),8.34-8.84(m,1 H),9.40-10.06(m,1 H).
實施例155
1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200mg,712μmol)、4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(172mg,784μmol)與酚鈉(91.0mg,784μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(3.3ml,39mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入.三(二亞芐基丙酮)二鈀(8.48mg,9.26μmol)與Xantphos(12.4mg,21.4μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。.密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈e/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20%))純化，取得所欲產物(194mg,54%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.30min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.972(4.73),0.991(10.20),1.009(4.99),1.289(4.19),1.307(8.39),1.324(4.25),2.378(3.04),2.448(1.27),2.466(3.16),2.632(0.44),2.915(16.00),3.644(12.19),3.675(0.53),4.230 (1.29),4.247(3.79),4.265(3.77),4.283(1.31),7.247(2.63),7.269(5.31),7.291(2.96),7.342(1.37),7.382(1.53),7.465(2.40),7.478(1.55),7.489(0.48),7.649(2.07),7.663(2.75),7.669(2.67),7.684(1.97),7.782(1.44),7.794(1.37),7.807(1.10),7.813(1.20),7.821(1.27),8.544(0.78),9.540(0.99).
實施例156
1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基l)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(125mg,445μmol)、4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(130mg,490μmol)與酚鈉(77.5mg,668μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.30mg,5.79μmol)與Xantphos(7.73mg,13.4μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelute NT3乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(117mg,49%)。.
LC-MS(方法10)：Rt=2.37min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.312(3.56),0.322(3.61),0.447(3.88),0.467(3.96),0.982(0.94),0.994(5.34),1.013(11.32),1.032(5.43),1.158(0.48),1.176(0.96),1.187(0.70),1.199(1.17),1.206(1.11),1.218(1.65),1.233(1.29),1.249(0.71),1.289(4.70),1.306(9.22),1.324(4.73),1.990(1.33),2.360(2.77),2.369(2.45),2.405(1.78),2.915(16.00),2.953(1.28), 3.833(3.02),3.848(2.93),4.229(1.41),4.247(4.01),4.264(4.04),4.282(1.50),7.827(0.41),7.865(1.87),7.887(7.59),7.898(12.40),7.919(2.82),7.941(0.83),8.525(0.65),9.539(0.55).
實施例157
4-[5-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(125mg,514μmol)、4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(151mg,566μmol)與酚鈉(89.5mg,771μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.12mg,6.68μmol)與Xantphos(8.93mg,15.4μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由矽凝膠上快速層析(二氯甲烷/醋酸乙酯)純化，取得所欲產物(154mg,60%)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.310(3.07),0.319(3.06),0.446(3.43),0.465(3.34),0.993(4.36),1.012(8.85),1.030(4.44),1.092(0.60),1.185(0.61),1.197(0.99),1.205(0.98),1.216(1.31),1.227(0.95),1.234(0.95),2.213(2.52),2.647(16.00),3.832(2.79),3.847(2.61),5.756(2.06),7.869(1.77),7.890(6.58),7.899(9.32),7.919(1.99),8.489(0.65),9.480(0.56).
實施例158
1-(6-{[4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(81.4mg,290μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(84.8mg,319μmol)與酚鈉(50.5mg,435μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3ml,15mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.45mg,3.77μmol)與Xantphos(5.04mg,8.70μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20%)純化，取得所欲產物(67.0mg,45%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.50min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.318(0.67),0.330(2.81),0.343(3.10),0.355(0.96),0.453(0.84),0.463(2.49),0.466(2.41),0.483(2.66),0.498(0.59),1.158(1.45),1.176(2.94),1.194(1.59),1.203(0.40),1.216(0.69),1.223(0.68),1.234(1.09),1.246(0.66),1.254(0.68),1.292(4.37),1.309(9.05),1.327(4.48),1.989(5.37),2.385(6.60),2.920(16.00),2.959(0.50),3.900(3.00),3.918(2.99),4.004(0.45),4.021(1.31),4.039(1.31),4.057(0.45),4.234(1.31),4.251(3.99),4.269(3.96),4.287(1.26),7.309(2.28),7.331(4.62),7.353 (2.49),7.896(2.15),7.910(2.49),7.918(2.40),7.932(2.04),8.570(1.50),9.807(1.22).
實施例159
2-[1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
氬氛圍下將1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.00g,95%純度，9.70mmol)溶於四氫呋喃(200mL)並將所得溶液冷卻至0℃。逐滴加入溴(甲基)鎂(3.0m,16ml,49mmol)溶液及使反應混合物緩慢達到周溫與攪拌整夜。反應以水性Na2EDTA溶液(10%,50mL)淬熄並繼續攪拌30分鐘。以水(200mL)進一步稀釋後，以醋酸乙酯(200mL)。有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(340g矽凝膠，環己烷/醋酸乙酯1：1)純化，取得白色固體之所欲產物(2.95g,64%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.38min；MS(ESIneg)：m/z=474[M-H]-
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.67),0.008(0.83),0.280(0.45),0.293(1.95),0.305(2.17),0.316(0.65),0.424(1.88),0.443(2.02),1.158(2.16),1.175(4.48),1.186(0.60),1.193(2.57),1.209(0.50),1.217(0.50),1.465(16.00),1.989(7.83),2.005(11.66),2.265(2.42),2.743(11.95),3.826(1.94),3.844(1.91),4.003(0.64),4.021(1.85),4.039(1.84),4.057(0.61),4.855(3.26),7.249(1.70),7.271(3.50),7.293(1.90),7.709(1.39),7.723(1.71),7.730(1.67),7.744(1.30),8.461(0.53),9.361(0.65).
實施例160
2-[1-(6-{[4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
0℃下以溴(甲基)鎂(210μl,3.0M,640μmol)處理1-(6-{[4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(93.0mg,182μmol)於四氫呋喃(3.0ml,37mmol)之溶液。周溫下攪拌混合物整夜。混合物以水稀釋及藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得44.4mg(49%)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.202(1.55),0.215(1.68),0.227(0.48),0.431(0.44),0.445(1.36),0.462(1.40),0.477(0.41),1.080(0.51),1.091(0.47),1.472(16.00),2.274(8.04),2.742(8.49),3.886(2.30),3.904(2.27),4.851(3.25),7.404(1.12),7.426(3.19),7.448(1.43),7.580(1.34),7.594(1.52),7.602(1.33),7.615(1.07),8.492(2.10),9.586(2.06).
實施例161
4-[1-(氯丙基甲基)-5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(125mg,599μmol)、4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(176mg,659μmol)與酚鈉(104mg,899μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(7.13mg,7.79μmol)與Xantphos(10.4mg,18.0μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化並另在矽凝膠(二氯methane/醋酸乙酯)上快速層析，取得所欲產物(139mg,53%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.25min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.01),0.008(1.04),0.309(2.41),0.321(2.64),0.443(2.59),0.463(2.78),0.994(3.93),1.012(8.83),1.031(4.12),1.157(0.73),1.175(1.53),1.186(0.43),1.193(1.03),1.205(0.70),1.216(1.11),1.228(0.69),1.235(0.73),1.989(2.71),2.172(2.35),2.630(16.00),3.828(2.17),3.845(2.14),4.021(0.63),4.039(0.64),6.144(2.60),7.868(1.18),7.889(5.74),7.898(9.64),7.919(1.68),8.456(0.67),9.384(0.69).
實施例162
N-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(70.4mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,371μmol)與磷酸鉀(107mg,506μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(3.8ml,45mmol)中，以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(37.0mg,22%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.70),0.961(4.01),0.979(9.11),0.998(4.23),1.356(0.73),2.181(5.22),2.450(0.95),2.468(2.96),2.634(16.00),4.396(0.76),4.431(1.33),4.465(0.74),6.151(3.53),6.206(0.41),6.216(0.79),6.344(0.73),6.353(1.56),6.363(0.75),6.491(0.73),7.272(2.55),7.294(5.18),7.316(2.81),7.342(0.83),7.382(0.83),7.461(1.13),7.465(1.20),7.478(0.73),7.674(2.03),7.688(2.48),7.695(2.32),7.709(1.82),7.781(0.71),7.790(0.56),7.794(0.64),7.807(0.48),7.814(0.55),7.821(0.59),8.465(1.62),9.394(2.57).
實施例163
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(82.1mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,371μmol)與磷酸鉀(107mg,506μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml,28mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及再使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(33.0mg,21%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.49min；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.957(3.55),0.976(7.83),0.995(3.65),1.141(0.50),1.234(0.73),2.220(3.64),2.447(0.86),2.465(2.45),2.485(3.08),2.652(16.00),4.399(0.63),4.434(1.14),4.469(0.64),6.214(0.65),6.342(0.62),6.352(1.31),6.361(0.65),6.489(0.62),7.272(2.06),7.294(4.19),7.316(2.31),7.673(1.60),7.687(2.04),7.694(1.96),7.708(1.50),8.501(0.91),9.493(1.33).
實施例164
4-[5-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(125mg,448μmol)、4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(131mg,493μmol)與酚鈉(78.0mg,672μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.33mg,5.82μmol)與Xantphos(7.77mg,13.4μmol)並再使反應混合物除氣1分鐘。-密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由快速層析(二氯甲烷/醋酸乙酯，Biotage SNAP KP-Sil 10g)及隨後製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得所欲產物(37.5mg,30%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.319(4.87),0.449(5.54),0.468(5.75),0.994(7.41),1.013(15.85),1.032(7.82),1.075(1.90),1.093(3.76),1.110(1.93),1.184(0.86),1.196(1.56),1.203(1.56),1.215(2.19),1.232(1.68),1.245(0.84),2.295(3.02),2.372(0.50),2.684(0.44),3.358(0.69),3.376(1.85),3.393(1.82),3.411(0.62),3.836(3.89),3.848(3.96),7.318(0.55),7.901(16.00),7.921(3.86),8.039(4.59),8.170(2.13),8.500(0.79),9.608(0.70).
實施例165
4-[1-(氯丙基甲基)-5-({6-[4-(2-羥基丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
氬氛圍下將1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(610mg,1.23mmol)溶於四氫呋喃中及將所得溶液冷卻至0℃。逐滴加入溴化甲基鎂溶液(4.9ml,1.0m,4.9mmol)及使反應混合物回溫至周溫。1.5小時後加入另一分溴化甲基鎂(4.9ml,1.0m,4.9mmol)並再攪拌反應混合物1小時。再以冷飽和水性氯化銨溶液淬熄及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(50g Snap Ultra，甲醇/二氯甲烷梯度1/99 to 5/95)純化，濃縮所有含產物之部分後取得所欲產物(278mg,47%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.14),0.008(1.29),0.306(1.89),0.317(2.10),0.433(1.86),0.453(1.97),1.190(0.49),1.196(0.48),1.209(0.77),1.220(0.46),1.228(0.47),1.465(16.00),2.059(12.66),2.073(0.53),2.267(2.33),2.742(12.26),3.859(1.86),3.876(1.83),4.856(3.35),7.881(0.56),7.904(10.49),7.928(0.56),8.459(0.57),9.410(0.67).
實施例166
5-(二氟甲基)-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯
圓底燒瓶中加入4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.19g,5.42mmol)與酚鈉(859mg,7.40mmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(12mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(58.7mg,64.1μmol)、XantPhos(85.6mg,148μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯(1.70g,4.93mmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、濃縮及藉由快速管柱層析(Snap Ultra 50g,梯度環己烷/醋酸乙酯95/5至50：50)純化，取得所欲產物(490mg,19%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.52min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.31),0.008(0.31),0.875(1.16),0.894(2.65),0.913(1.21),1.398(0.46),1.503(0.18),1.539(16.00),1.560(0.45),2.298(0.25),2.316(0.69),2.334(0.70),2.353(0.23),2.524(0.26),2.874(5.17),3.639(5.51),7.099(0.39),7.233(0.83),7.355(0.71),7.360(0.35),7.367(0.47),7.377(1.56),7.399(0.98),7.421(0.24),7.501(0.89),7.506(0.42),7.514(1.00),7.522(0.81),7.531(0.33),7.536(0.67),8.579(0.73),9.701(0.24).
實施例167
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-2H-吡唑並[3,4-b]吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶與2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-吡唑並[3,4-b]吡啶(70：30,185mg,753μmol)之混合物及酚鈉(119mg,1.03mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(9.40mg,10.3μmol)、XantPhos(11.9mg,20.5μmol)與4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-胺(150mg,684μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；125*30mm,10μM，流量75mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)純化及進一步藉由製備性HPLC(方法1)再純化，取得所欲產物(20mg,6%產率)以及位置異構物(56mg,18%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.77),0.008(0.66),0.896(3.29),0.906(1.22),0.914(7.58),0.933(3.37),2.320(0.86),2.338(2.37),2.357(2.25),2.375(0.73),2.524(0.61),2.608(1.35),3.019(15.78),3.675(16.00),7.088(1.56),7.099(1.53),7.110(1.57),7.120(1.65),7.360(1.91),7.366(0.76),7.383(4.27),7.394(0.73),7.399(0.93),7.405(2.64),7.413(0.48),7.524(0.57),7.531(2.48),7.536(1.13),7.544(2.70),7.553(2.18),7.561(0.89),7.566(1.86),7.623(2.10),8.306(1.76),8.311(1.83),8.328(1.73),8.332(1.72),8.635(2.32),8.679(1.81),8.684(1.76),8.689(1.85),8.694(1.62),9.693(1.71).
實施例168
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
圓底燒瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(123mg,502μmol)與酚鈉(79.4mg,684μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.26mg,6.84μmol)、XantPhos(7.92mg,13.7μmol)與4-乙基-5-(4-氟苯基)-1- 甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(38mg,17%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.09min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.91(t,J=7.4Hz,3 H),2.35(q,J=7.4Hz,2 H),2.63(s,3 H),3.69(s,3 H),7.34-7.46(m,2 H),7.46-7.60(m,3 H),7.90(dd,J=5.36,1.26Hz,1 H),8.47(d,J=5.36Hz,1 H),8.61(s,1 H),9.48(s,1 H),10.08(s,1 H).
實施例169
N-[1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.9mg,364μmol)、1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(98.1mg,400μmol)與酚鈉(63.3mg,545μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml,23mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.33mg,4.73μmol)與Xantphos(6.31mg,10.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(551.mg,36%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.58min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.213(3.62),0.224(3.79),0.432(3.59),0.452(3.63),0.464(0.83),1.028(0.45),1.046(0.87),1.058(1.19),1.070(0.82),1.076(0.82),1.856(14.80),2.173(15.76),2.631(16.00),3.166(0.41),3.179(0.42),3.807(5.14),3.824(5.07),6.127(4.26),7.356(1.96),7.378(4.75),7.400(3.07),7.480(2.87),7.497(3.45),7.514(2.21),7.665(0.71),8.464(4.15),9.453(4.70).
實施例170
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-[1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(88.4mg,364μmol)、1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-胺(98.1mg,400μmol)與酚鈉(63.3mg,545μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml,23mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.33mg,4.73μmol)與Xantphos(6.31mg,10.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(44.7mg,27%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.216(2.25),0.228(2.38),0.420(0.82),0.434(2.41),0.450(2.43),0.466(0.69),1.036(0.62),1.042(0.59),1.054(0.92),1.074(1.51),1.091(2.14),1.109(1.00),1.856(10.75),2.210 (14.48),2.229(0.53),2.650(16.00),2.671(0.69),3.375(1.02),3.392(0.97),3.805(4.22),3.822(4.18),7.356(1.91),7.378(4.46),7.400(2.89),7.478(2.78),7.492(3.03),7.500(2.54),7.513(1.96),8.499(3.75),9.580(2.82).
實施例171
N-[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg,359μmol)、1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(97.0mg,395μmol)與酚鈉(62.6mg,539μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5ml,18mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.28mg,4.67μmol)與Xantphos(6.24mg,10.8μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(33.0mg,20%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.26min；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.41),0.008(1.27),0.293(2.60),0.305(2.86),0.422(2.63),0.442(2.79),1.178(0.71),1.185(0.70),1.197(1.08),1.209(0.66),1.216(0.67),2.009(16.00),2.168(3.50),2.188(2.00),2.629(15.78),2.654(1.04),3.826(2.61),3.844(2.58),6.141(3.06),7.252(2.74),7.274(5.22),7.297(2.76),7.383(0.45),7.716(1.62),7.731(2.15),7.736(2.10),7.751(1.58),8.462(0.78),9.371(0.79).
實施例172
6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(94.2mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,371μmol)與酚鈉(58.8mg,506μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml,28mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(82.0mg,43%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.10),0.864(4.01),0.883(8.88),0.902(3.94),2.277(16.00),2.308(2.57),2.327(2.66),2.345(0.88),2.367(0.41),2.519(1.71),2.524(1.63),4.306(1.11),4.316(1.20),4.343(2.25),4.352(2.20),4.379(1.11),4.389(0.99),6.150(0.75),6.278(0.74),6.287(1.57),6.296(0.71),6.424(0.69),7.375(2.15),7.380(0.95),7.397(5.20),7.414(1.15),7.419(3.34),7.466(3.28),7.472(1.53),7.480(3.63),7.488(2.50),7.496(1.08),7.502(2.02),7.548(0.54),7.907(1.41),8.038(3.12),8.170(1.26),8.525(2.96),9.803(1.70).
實施例173
N-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(70.4mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,371μmol)與酚鈉(58.8mg,506μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.8ml,45mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法4)純化，取得所欲產物(40.0mg,27%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.865(4.13),0.884(8.87),0.902(4.25),2.178(15.81),2.283(1.23),2.301(3.58),2.320(3.55),2.338(1.22),2.625(16.00),4.296(1.30),4.305(1.38),4.333(2.65),4.342(2.63),4.369(1.37),4.378(1.25),6.132(4.28),6.147(0.48),6.157(0.82),6.285(0.80),6.294(1.60),6.303(0.79),6.432(0.76),7.373(1.81),7.395(4.43),7.417(2.85),7.462(3.30),7.477(5.09),7.482(5.10),7.496(2.28),8.463(4.38),9.484(4.34).
實施例174
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(82.1mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,371μmol)與酚鈉(58.8mg,506μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml,28mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(57.0mg,32%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.865(3.58),0.884(8.04),0.902(3.74),2.074(0.91),2.215(15.14),2.229(1.33),2.288(0.97),2.306(2.78),2.325(2.80),2.343(0.89),2.644(16.00),2.670(1.17),4.299(1.06),4.308(1.14),4.336(2.16),4.345(2.19),4.372(1.10),4.381(1.01),6.153(0.70),6.281(0.67),6.290(1.41),6.299(0.68),6.428(0.66),7.374(1.75),7.396(4.45),7.418(2.8.9),7.463(2.91),7.477(3.37),7.484(2.68),7.499(2.20),7.513(1.28),8.502(4.11),9.609(2.90).
實施例175
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg,411μmol)、1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(111mg,452μmol)與酚鈉(71.6mg,617μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml,23mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.90mg,5.35μmol)與Xantphos(7.14mg,12.3μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)及隨後在矽凝膠(二氯甲烷/醋酸乙酯，Biotage,SNAP KP-Sil 10g)上快速層析純化，取得所欲產物(66.3mg,35%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.76min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.291(2.59),0.302(2.80),0.422(2.64),0.442(2.80),1.175(0.72),1.182(0.68),1.194(1.05),1.205(0.65),1.212(0.68),2.007(15.14),2.207(2.73),2.646(16.00),3.164(5.16),3.177(5.32),3.827(2.48),3.844(2.43),4.064(0.60),4.077(1.73),4.090(1.69),4.104(0.56),7.252(2.09),7.274(4.21),7.296(2.29),7.715(1.54),7.729(2.07),7.749(1.43),8.498(0.53),9.470(0.46).
實施例176
6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg,358μmol)、1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(96.7mg,394μmol)與酚鈉(62.4mg,537μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml,23mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.27mg,4.66μmol)與Xantphos(6.22mg,10.7μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x).。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(20.0mg,10%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.46min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.290(2.86),0.301(3.02),0.425(3.09),0.445(3.21),1.161(0.46),1.173(0.86),1.180(0.83),1.192(1.23),1.204(0.77),1.211(0.81),1.223(0.43),2.010(16.00),2.279(1.95),2.296(5.48),3.832(2.23),3.847(2.21),7.255(2.20),7.277(4.56),7.298(3.73),7.327(0.43),7.346(0.70),7.366(0.53),7.493(0.79),7.512(1.14),7.532(0.55),7.733(2.11),7.863(0.40),7.904(1.38),7.994(0.76),8.036(2.76),8.167(1.27),8.749(1.16).
實施例177
1-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(94.8mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(100mg,371μmol)與酚鈉(58.8mg,506μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml,28mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)及隨後在矽凝膠(環己烷/醋酸乙酯3：1)上快速層析純化，取得所欲產物(25.0mg,14%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.870(3.77),0.888(8.24),0.907(3.93),1.074(0.69),1.091(1.39),1.109(0.71),1.290(4.26),1.308(8.80),1.326(4.37),2.295(1.01),2.313(2.86),2.332(2.92),2.351(1.02),2.376(15.00),2.899(16.00),3.375(0.70),3.392(0.70),4.230(1.33),4.248(4.06),4.266(4.03),4.284(1.37),4.297(1.18),4.307(1.24),4.334(2.32),4.343(2.34),4.370(1.19),4.379(1.09),6.150(0.73),6.279(0.71),6.288(1.48),6.297(0.73),6.425(0.69),7.374(1.74),7.396(4.42),7.418(2.89),7.464(2.93),7.477(3.40),7.484(2.58),7.499(1.91),7.543(0.96),8.550(3.71),9.701(2.49).
實施例178
4-氯-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
微波小瓶中加入4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(340mg,1.13mmol)、4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(272mg,1.24mmol)與酚鈉(197mg,1.69mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(10ml,120mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(13.4mg,14.7μmol)與Xantphos(19.6mg,33.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下.濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法4)及隨後在矽凝膠(環己烷/醋酸乙酯2：1)上快速層析純化，取得所欲產物(90.0mg,16%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.39min；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.870(3.65),0.888(7.93),0.907(3.60),1.227(4.94),1.245(10.13),1.263(4.88),2.258(0.69),2.278(15.19),2.294(1.12),2.312(2.42),2.331(2.48),2.350(0.76),2.524(1.25),3.658(16.00),4.322(1.60),4.339(4.83),4.357(4.76),4.375(1.47),7.313(1.11),7.359(2.08),7.381(4.59),7.403(2.72),7.505(2.74),7.519(3.04),7.526(2.51),7.540(2.01),8.420(2.91),9.670(1.25).
實施例179
6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(94.2mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,371μmol)與酚鈉(58.8mg,506μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml,28mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈e/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(35.0mg,20%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.44min；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(5.69),0.008(3.54),0.146(0.42),0.956(7.47),0.975(16.00),0.994(7.34),1.073(1.02),1.091(1.97),1.108(1.02),1.234(0.64),1.356(1.66),2.284(4.46),2.327(1.17),2.366(0.87),2.448(2.06),2.466(7.00),2.524(4.29),2.670(0.76),2.686(0.42),2.710(0.76),3.357(0.53),3.375(1.08),3.392(1.04),4.437(1.89),6.205(0.64),6.215(1.21),6.343(1.25),6.353(2.44),6.362(1.17),6.490(1.17),6.499(0.64),7.274(4.01),7.296(7.81),7.318(4.24),7.675(2.72),7.689(3.54),7.709(2.31),7.910(2.53),8.041(4.99),8.173(2.23),8.521(1.08),9.654(1.15).
實施例180
1-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(94.8mg,338μmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(100mg,371μmol)與酚鈉(58.8mg,506μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml,28mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.02mg,4.39μmol)與Xantphos(5.86mg,10.1μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化取得所欲產物(85.0mg,49%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.38min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(3.10),0.008(2.60),0.961(4.24),0.979(9.40),0.998(4.37),1.291(4.40),1.308(9.07),1.326(4.46),2.073(1.71),2.328(0.71),2.382(3.51),2.450(1.11),2.469(3.01),2.524(1.73),2.670(0.55),2.710(0.46),2.917(16.00),4.232(1.28),4.250(4.00),4.268(3.96),4.285(1.30),4.404(0.70),4.437(1.31),4.471(0.71),6.215(0.79),6.343(0.73),6.353(1.57),6.362(0.74),6.490(0.74),7.271(2.56),7.293(5.29),7.316(2.93),7.672(1.91),7.686(2.39),7.693(2.31),7.707(1.79),8.539(0.93),9.562 (1.16).
實施例181
2-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在0℃下以溴(甲基)鎂(1.9ml,1.0M於四氫呋喃，1.9mmol)處理1-(6-{[4-ethyl-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-yl]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(187mg,416μmol)於四氫呋喃(5.6ml)之溶液。0℃下攪拌混合物2小時。未觀察到轉化。使混合物回溫至周溫及加入另4.5當量之溴(甲基)鎂(1.87mL,1.87mmol,1.0M於四氫呋喃)。周溫下攪拌混合物2天。加入另4.5當量之溴(甲基)鎂(0.62mL,1.87mmol,3M於二乙醚)及持續攪拌4天。混合物以飽和氯化銨溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取。合併之有機相透過硫化鎂乾燥及在減壓下去除溶劑。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：20mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈)純化，取得26.7mg所欲產物(14%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.36),0.008(1.23),0.995(1.54),1.013(3.40),1.032(1.59),1.466(16.00),2.073(1.62),2.259(5.60),2.562(0.55),2.722(4.32),4.837(1.85),7.334(0.66),7.356(0.91),7.378(0.52),7.604(0.78),8.454(0.76),9.325(0.62),12.792(0.76).
實施例182
N-[1-(環丁基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(31.2mg,150μmol)、1-(環丁基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(50.0mg,90%純度，165μmol)與酚鈉(26.1mg,224μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5ml,18mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.78mg,1.95μmol)與Xantphos(2.60mg,4.49μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut管柱過濾及將溶液在減壓下濃縮並將粗產物藉由快速層析(方法：管柱：Biotage KP-Sil 10g；溶劑A：二氯甲烷(91%)溶劑B：醋酸乙酯(9%))純化，取得所欲產物(19.7mg,28%)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.63分鐘；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(1.58),-0.008(13.80),0.008(11.10),0.146(1.52),0.859(0.45),0.958(4.11),0.977(8.90),0.995(4.23),1.766(4.23),1.791(1.63),1.953(1.80),2.167(2.59),2.210(2.03),2.327(1.52),2.332(1.13),2.366(2.08),2.446(2.14),2.465(2.37),2.519(6.31),2.524(5.35),2.559(1.35),2.561(1.13),2.567(1.01),2.575(0.73),2.632(16.00),2.665(1.35),2.670(1.63),2.674(1.41),2.695(1.92),2.710(2.31),2.724(0.96),2.743(1.13),2.761(0.90),3.939(1.92),3.955(1.86),6.144(2.48),7.245(2.42),7.267(5.01),7.289(2.70),7.670(2.03),7.758(0.56),8.458(0.73),8.881(0.45),9.330(0.62).
實施例183
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(62.4mg,257μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(75.0mg,282μmol)與酚鈉(44.7mg,385μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5ml,18mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.05mg,3.34μmol)與Xantphos(4.45mg,7.70μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得所欲產物(31.1mg,26%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.205(0.70),0.218(3.02),0.230(3.29),0.242(0.92),0.444(0.88),0.458(2.81),0.477(2.87),0.490(0.81),1.067(0.71),1.073(0.67),1.086(1.04),1.097(0.66),1.105(0.69),2.217(15.17),2.652(16.00),3.163(0.58),3.176(0.60),3.893(4.82),3.911(4.78),7.407(2.10),7.429(4.68),7.451(2.75),7.504(1.47),7.586(2.68),7.599(3.00),7.607(2.75),7.621(2.22),8.527(4.17),9.719(3.86).
實施例184
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(101mg,364μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(106mg,400μmol)與酚鈉(63.3mg,545μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml,23mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.33mg,4.73μmol)與Xantphos(6.31mg,10.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(22.2mg,12%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.74min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.88),-0.008(11.34),0.008(6.94),0.146(0.85),0.220(2.48),0.231(2.54),0.449(0.95),0.459(2.48),0.463(2.48),0.479(2.51),0.495(0.72),1.087(1.11),1.646(0.42),2.280(16.00),2.327(1.24),2.366(1.14),2.523(5.83),2.670(1.40),2.710(1.24),3.898(4.76),3.916(4.56),7.409(2.54),7.431(5.38),7.453(3.10),7.525(0.72),7.589(3.00),7.603(3.29),7.611(2.77),7.625(2.38),7.911(1.40),8.043(3.13),8.174(1.27),8.552(3.19),9.924(2.12).
實施例185
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(62.4mg,257μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(75.0mg,282μmol)與酚鈉(44.7mg,385μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5ml,18mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.05mg,3.34μmol)與Xantphos(4.45mg,7.70μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(25.8mg,21%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59),-0.008(5.23),0.008(4.70),0.146(0.53),0.310(0.59),0.322(2.49),0.335(2.68),0.347(0.81),0.455(2.19),0.475(2.34),1.225(0.91),2.091(1.17),2.222(7.10),2.328(0.85),2.366(0.89),2.523(2.63),2.651(16.00),2.670(1.10),2.710(0.93),3.891(2.89),3.908(2.80),7.307(2.12),7.329(4.40),7.351(2.36),7.896(1.91),7.909(2.19),7.918(2.21),7.931(1.89),8.513(1.44).
實施例186
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(71.6mg,257μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(75.0mg,282μmol)與酚鈉(44.7mg,385μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5ml,18mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.05mg,3.34μmol)與Xantphos(4.45mg,7.70μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(10.7mg,7%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.150(0.81),-0.008(7.88),0.008(6.26),0.146(0.87),0.310(1.99),0.323(8.19),0.335(9.40),0.347(3.21),0.460(7.78),0.480(8.25),1.194(1.12),1.207(2.09),1.214(1.99),1.226(3.18),1.237(2.43),1.244(2.15),1.647(2.52),2.184(0.50),2.288(16.00),2.295(15.84),2.327(1.68),2.366(1.49),2.636(0.50),2.670(1.21),2.688(0.65),2.710(1.28),2.994(0.47),3.900(7.60),3.917(7.50),3.938(1.34),3.955(1.00),5.754(0.65),6.833(1.43),7.193(1.12),7.219(1.40),7.241(1.87),7.267(2.65),7.286(2.99),7.296(3.18),7.311(7.25),7.333(14.13),7.355(8.00),7.365(3.49),7.384(2.86),7.396(2.96),7.437(1.28),7.492(2.27),7.511(2.43),7.531(1.49),7.823(0.62),7.861(1.31),7.898(9.31),7.911(7.04),7.919(6.69),7.933(5.45),7.993(1.74),8.030(7.88),8.044(0.81),8.124(0.81),8.161(3.55),8.553(3.30),8.591(0.96),8.749(1.93),9.827(0.65),9.902(1.96).
實施例187
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(58.0mg,278μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(81.2mg,306μmol)與酚鈉(48.4mg,417μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2ml,14mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.31mg,3.61μmol)與Xantphos(4.82mg,8.34μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(12.5mg,10%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.46min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68),-0.008(6.01),0.146(0.66),0.324(2.94),0.339(3.35),0.350(1.01),0.447(0.91),0.457(2.59),0.477(2.81),1.030(0.58),1.045(0.51),1.229(1.22),1.647(0.58),2.081(1.06),2.183(9.69),2.327(0.91),2.366(0.91),2.634(16.00),2.670(1.09),2.710(1.01),3.892(3.58),3.910(3.63),6.157(4.21),7.307(2.71),7.330(5.55),7.352(2.92),7.398(0.58),7.898(2.48),7.912(2.87),7.920(2.79),7.934(2.38),8.483(2.54).
實施例188
2-[1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
0℃下以甲基鋰(300μl,1.6M於二乙醚，480μmol)處理1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(69.0mg,137μmol)於四氫呋喃(2.8ml,35mmol)之溶液。0℃下攪拌混合物30分鐘。混合物以水性飽和氯化銨溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相透過硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC(方法3)純化，取得20.0mg(28%)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.19min；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.11),0.008(0.71),0.181(1.34),0.195(1.41),0.207(0.47),0.406(0.52),0.417(1.25),0.420(1.29),0.426(0.73),0.437(1.37),0.440(1.23),0.452(0.50),0.870(2.05),0.888(4.44),0.907(1.98),1.044(0.55),1.470(16.00),1.982(0.57),2.167(0.74),2.263(7.01),2.287(0.58),2.305(1.36),2.324(1.39),2.343(0.43),2.524(0.62),2.592(0.78),2.732(7.92),3.094(0.73),3.751(2.13),3.768(2.07),7.352(1.07),7.374(2.51),7.396(1.55),7.463(1.50),7.469(0.86),7.477(1.70),7.484(1.36),7.493(0.58),7.499(1.08),8.461(1.95),9.405(1.33).
實施例189
3-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將N-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(100mg,353μmol)、3-溴苯甲腈(106mg,582μmol)與醋酸鉀(72.7mg,741μmol)懸浮在DMA中及以氬除氣3分鐘。再加入1,4-雙(二苯基膦基)丁烷-η3-烯丙基-氯化鈀(II)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在150℃加熱整夜，同時劇烈搖動。混合物以二甲基亞碸稀釋、過濾及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得不純產物部分，其再藉由製備性HPLC(Luna 5μ C18 100 x 21.2mm，流量：25mL/min，水(含有0.1%甲酸)/乙腈梯度0-1min 98/2；1-10min 98/2至40/60；10-12min 40/60至5/95；12-18min 5/95)純化，取得所欲產物(1.6mg,1%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：1.875(13.21),2.187(15.08),2.521(0.40),2.525(0.40),2.624(13.74),2.995(2.11),3.724(16.00),6.134(3.95),7.387(1.56),7.738(1.13),7.753(2.77),7.769(1.87),7.823(1.98),7.839(1.33),7.947(1.86),7.963(1.61),8.016(3.12),8.452(3.77),9.419(2.80).
實施例190
2-[5-(二氟甲基)-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
將5-(二氟甲基)-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯(200mg,379μmol)溶於二乙醚(4.6mL)中及使所得溶液冷卻至0℃。逐滴加入甲基鋰溶液(1.6m於二乙醚，950μl,1.5mmol)及在0℃攪拌反應混合物3小時及在周溫整夜。反應混合物藉由加入水淬熄及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；250*30mm,10 μM，流量100mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1% tri氟醋酸)10/90 to 95/5)純化，取得不純產物部分，其在製備性HPLC(方法3)上再純化，取得所欲產物(5mg,2%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.07),0.008(1.75),0.876(2.69),0.895(5.58),0.914(2.57),1.430(0.86),1.497(1.75),1.509(16.00),1.545(0.68),1.555(1.03),2.295(0.64),2.314(1.62),2.332(1.86),2.388(0.40),2.524(1.10),2.601(2.81),2.665(8.83),2.822(0.69),3.633(10.31),3.642(3.50),3.649(1.33),3.661(0.98),5.081(0.46),5.096(0.47),5.268(2.90),7.178(0.58),7.262(0.42),7.314(1.38),7.353(1.77),7.358(1.34),7.375(3.20),7.380(2.03),7.397(2.16),7.451(0.67),7.499(1.87),7.512(2.16),7.520(1.90),7.534(1.56),8.534(1.69),9.577(0.65).
實施例191
6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(178mg,814μmol)、4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-氯嘧啶(213mg,740μmol)與酚鈉(112mg,962μmol)及將內容物懸浮於1,4-二烷(2.1mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(8.81mg,9.62μmol)與XantPhos(12.8mg,22.2μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快 速管柱層析(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至0/100)純化，取得所欲產物(193mg,50%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.50min；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.90(s,3 H),1.51(s,3 H),2.28-2.38(m,2 H),2.67(s,3H),3.63(s,3 H),7.26-7.45(m,3 H),7.45-7.60(m,2 H),8.53(s,1 H),9.47-9.66(br s,1 H).
實施例192
1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(200mg,793μmol)與酚鈉(125mg,1.08mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(8.58mg,9.37μmol)、XantPhos(12.5mg,21.6μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯(248mg,721μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(34mg,70%純度，6%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.54min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.72),0.008(0.73),1.543(16.00),2.065(2.17),2.911(5.09),7.237(0.81),7.281(0.90),7.300 (1.07),7.303(0.93),7.343(0.63),7.362(0.45),7.371(1.46),7.491(0.78),7.511(1.04),7.530(0.53),7.903(2.87),8.827(0.94).
實施例193
1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯
微波小瓶中加入1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(200mg,771μmol)與酚鈉(122mg,1.05mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(8.35mg,9.11μmol)、XantPhos(12.2mg,21.0μmol)與1-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸三級丁酯(242mg,701μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾與濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法5)純化，取得所欲產物(40mg,10%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.25),-0.008(2.00),0.008(1.74),0.146(0.24),0.299(1.57),0.310(1.71),0.439(1.71),0.458(1.82),0.972(3.02),0.991(6.75),1.009(3.15),1.061(0.18),1.209(0.74),1.538(16.00),2.328(0.32),2.367(0.41),2.440(0.66),2.459(1.72),2.477(1.85),2.524(0.85),2.670(0.33),2.710(0.37),2.905(2.64),3.799(1.27),3.814(1.26),7.251(2.05),7.274(4.04),7.296(2.25),7.371(0.27),7.662(1.25),7.676(1.55),7.697(1.09),8.548(0.28),9.569(0.25).
實施例194
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(50.0mg,128μmol)與吡咯啶(13μl,150μmol)溶於四氫呋喃(2.0mL)中及加入醋酸(22μl,380μmol)與三乙醯氧基硼氫化鈉(32.5mg,153μmol)。周溫下攪拌反應混合物整夜。再以水淬熄及以醋酸乙酯萃取(3X)。合併之有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由製備性HPLC()純化，冷凍乾燥含有產物之部分後取得所欲產物(5mg,8%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.41),0.008(2.16),1.753(3.85),1.891(0.75),2.192(1.25),2.208(16.00),2.252(1.23),2.260(1.13),2.328(0.40),2.367(0.51),2.460(0.93),2.643(13.78),2.670(1.43),2.710(0.59),3.271(1.16),3.283(1.15),3.735(1.00),4.204(3.06),4.216(3.02),4.464(0.62),4.727(0.82),4.783(0.56),4.794(0.55),6.168(3.90),7.422(2.04),7.444(4.33),7.466(2.44),7.617(2.40),7.631(2.74),7.639(2.41),7.652(2.02),7.890(1.15),8.550(4.35),9.675(0.46),9.886(3.36).
實施例195
2-[4-氯-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
0℃下以溴(甲基)鎂(560μl,1.0M於四氫呋喃，560μmol)處理4-氯-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(77.0mg,159μmol)於四氫呋喃(3.0ml,37mmol)之溶液。0℃下攪拌混合物30分鐘及在周溫1小時。0℃下加入另2當量之溴(甲基)鎂(0.32mL,0.32mmol,1.0M於四氫呋喃)及在0℃下攪拌30分鐘。混合物以飽和氯化銨溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相透過硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。粗產物以快速層析(環己烷/醋酸乙酯)純化，取得4.7mg(30%)所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt=1.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.16),0.008(1.02),0.875(2.13),0.894(4.95),0.912(2.18),1.356(1.29),1.596(16.00),2.185(9.41),2.300(0.43),2.318(1.32),2.337(1.29),2.356(0.41),2.519(0.82),2.524(0.62),3.637(10.54),6.810(0.43),7.275(0.41),7.355(1.23),7.360(0.48),7.377(2.84),7.394(0.55),7.399(1.71),7.494(1.63),7.499(0.70),7.507(1.83),7.515(1.45),7.524(0.59),7.529(1.24),8.535(1.63),9.717(0.55).
實施例196
4-(3-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(60.0mg,283μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.6mg,311μmol)與酚鈉(36.1mg,311μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.9mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.88mg,4.24μmol)與XantPhos(4.91mg,8.48μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸及藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(31mg,26%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.52),1.647(0.86),1.887(13.10),2.224(14.65),2.641(15.76),2.679(0.41),3.736(16.00),7.368(0.65),7.384(0.76),7.398(1.04),7.412(1.31),7.698(4.17),7.719(4.86),8.004(4.63),8.025(4.11),8.488(2.85),9.550(2.26).
實施例197
4-(5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(80.0mg,377μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-yl)嘧啶(86.5mg,415μmol)與酚鈉(48.1mg,415μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.18mg,5.65μmol)與XantPhos(6.54mg,11.3μmol)及使反應混合物除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中並藉由製備性HPLC(方法1)純化，取得所欲產物(32mg,21%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.33分鐘；MS(ESIneg)：m/z=383[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.46),0.008(2.56),2.073(14.45),2.177(3.63),2.228(0.43),2.523(0.74),2.631(11.90),2.665(0.48),3.695(9.97),6.150(2.50),7.897(16.00),8.471(0.77),9.457(1.59).
實施例198
4-[1-(2-氯丙基乙基)-5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(51.5mg,193μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(44.4mg,213μmol)與酚鈉(24.7mg,213μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.6mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.66mg,2.90μmol)與XantPhos(3.36mg,5.80μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾與濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中並藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(5.9mg,7%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.063(2.98),-0.054(3.01),-0.051(2.85),-0.008(2.13),0.008(2.08),0.309(1.97),0.327(2.14),0.608(0.62),0.626(0.88),0.645(0.56),1.633(0.94),1.651(2.67),1.668(2.68),1.686(0.96),2.062(16.00),2.168(2.74),2.524(0.73),2.630(14.20),2.675(0.41),4.021(1.18),4.038(2.06),4.055(1.15),6.146(2.73),7.875(0.89),7.897(11.21),7.923(0.83),8.465(0.75),9.413(0.84).
實施例199
4-(4-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(89.4mg,428μmol)、4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(100mg,471μmol)與酚鈉(74.6mg,642μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.1ml,36mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.10mg,5.57μmol)與Xantphos(7.43mg,12.8μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘.The小瓶was。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 40 mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)was純化，取得所欲產物(47.0mg,28%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=385[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：2.073(2.04),2.104(16.00),2.168(2.41),2.294(11.75),2.328(0.44),2.367(0.41),2.616(13.94),2.670(0.42),6.122(2.44),7.811(2.06),7.832(2.58),7.979(4.02),8.000(3.21),8.403(0.55),8.931(3.32).
實施例200
4-[4-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(120mg,428μmol)、4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(100mg,471μmol)與酚鈉(54.7mg,471μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.1ml,36mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.10mg,5.57μmol)與Xantphos(7.43mg,12.8μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜。同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(90.0mg,44%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(3.25),0.008(2.00),2.073(13.13),2.086(0.74),2.106(16.00),2.292(10.62),2.327(1.09),2.367 (0.45),2.524(1.66),2.670(0.44),7.827(1.54),7.901(0.73),7.983(2.69),8.004(2.19),8.033(1.49),8.165(0.66),9.208(0.60).
實施例201
4-(5-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(80.0mg,377μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(101mg,415μmol)與酚鈉(48.1mg,415μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.18mg,5.65μmol)與XantPhos(6.54mg,11.3μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾與濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中並藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(52.8mg,33%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.27min；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(3.02),0.008(1.55),2.071(14.95),2.216(3.05),2.266(0.57),2.649(14.46),2.679(0.58),3.696(8.98),7.896(16.00),8.505(0.65),9.555(0.69).
實施例202
4-[5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
0℃下以溴(甲基)鎂(250μl,3.0M於二乙醚，740μmol)處理1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(108mg,212μmol)於四氫呋喃(2.5ml,31mmol)之溶液。周溫下攪拌混合物整夜。加入另二當量之溴(甲基)鎂(141μL,0.42mmol,3.0M於二乙醚)及攪拌整夜。混合物以水稀釋及藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得12.4mg(12%)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.93),-0.008(7.98),0.008(7.34),0.146(0.88),0.308(4.99),0.446(5.28),0.465(5.09),0.960(2.69),0.979(6.07),0.993(7.34),1.012(14.73),1.030(7.73),1.199(1.76),1.217(2.06),1.234(1.86),2.328(1.81),2.366(2.30),2.466(13.60),2.670(2.06),2.710(2.20),2.893(16.00),3.793(2.01),3.811(2.25),3.833(3.72),3.850(3.67),7.178(1.22),7.197(1.42),7.267(1.37),7.286(0.93),7.428(1.17),7.448(1.81),7.467(0.93),7.830(2.06),7.851(4.94),7.864(2.45),7.885(12.92),7.898(15.12),7.919(3.47),8.151(0.93),8.245(1.17),8.535(0.73),9.266(0.54),9.550(0.69).
實施例203
4-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-5-{[6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(100mg,407μmol)、4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(119mg,448μmol)與酚鈉(61.4mg,529μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.85mg,5.29μmol)與Xantphos(7.07mg,12.2μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈e/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)及隨後在矽凝膠(管柱：SNAP KP-Sil 10g，二氯甲烷/醋酸乙酯)上快速層析純化，取得所欲產物(30.2mg,16%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.92),0.008(2.70),0.324(3.25),0.334(3.42),0.451(3.52),0.471(3.66),1.016(5.28),1.035(11.35),1.053(5.44),1.158(1.12),1.176(2.26),1.194(1.24),1.208(0.59),1.220(1.08),1.238(1.68),1.257(1.03),1.990(4.08),2.568(3.24),2.587(2.08),2.618(2.89),2.712(0.48),3.863(2.82),3.878(2.82),4.022(0.99),4.039(0.96),7.911(16.00),8.475(4.31),8.488(4.14),8.625(0.67),9.509(0.59),10.037(5.68).
實施例204
N-[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(100mg,407μmol)、1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(110mg,448μmol)與酚鈉(61.4mg,529μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.85mg,5.29μmol)與Xantphos(7.07mg,12.2μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)及隨後在矽凝膠(管柱：SNAP KP-Sil 10g,SCM/醋酸乙酯)上快速層析純化，取得所欲產物(31.3mg,17%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.307(2.86),0.319(3.14),0.430(2.85),0.450(3.06),0.822(0.50),1.176(0.62),1.188(0.47),1.194(0.59),1.200(0.83),1.207(0.80),1.219(1.27),1.231(1.12),1.237(1.00),1.249(0.59),1.286(0.49),1.301(0.45),1.990(1.01),2.042(16.00),2.565(0.48),2.615(3.22),2.672(0.47),3.860(2.66),3.877(2.62),5.756(0.97),7.265(2.23),7.288(4.50),7.310(2.53),7.755(2.10),7.892(1.82),7.905(2.06),8.473(3.37),8.486(3.29),8.633(0.57),9.499(0.59),10.042(4.09).
實施例205
N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(100mg,407μmol)、1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(116mg,448μmol)與酚鈉(61.4mg,529μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.85mg,5.29μmol)與Xantphos(7.07mg,12.2μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(91.0mg,48%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.63),0.309(4.77),0.320(6.56),0.331(3.82),0.345(1.21),0.441(4.83),0.460(5.07),0.531(0.65),0.542(1.57),0.546(1.70),0.551(0.81),0.562(1.69),0.566(1.63),0.577(0.52),0.997(7.29),1.016(16.00),1.035(7.63),1.147(0.46),1.154(0.42),1.166(0.68),1.177(0.57),1.186(0.67),1.196(0.93),1.207(1.45),1.214(1.42),1.226(2.15),1.238(1.39),1.244(1.39),1.257(0.71),1.647(2.30),1.757(1.24),2.613(3.77),2.672(0.81),2.713(0.45),3.829(3.94),3.845(3.87),4.068(4.03),4.086(3.97),6.550(0.41),6.582(0.43),6.924(0.40),7.267(3.93),7.289(7.79),7.311(4.34),7.342(2.13),7.358(0.68),7.370(1.98),7.383(3.15),7.399(2.25),7.417 (0.64),7.422(0.59),7.462(2.88),7.466(3.09),7.479(2.05),7.490(0.84),7.501(0.44),7.630(0.52),7.667(1.06),7.676(1.44),7.682(1.66),7.690(3.16),7.700(2.94),7.713(3.42),7.728(3.76),7.736(2.27),7.742(1.67),7.751(1.08),7.782(1.81),7.791(1.46),7.795(1.64),7.808(1.23),7.815(1.39),7.822(1.48),7.854(0.43),7.890(2.68),7.902(2.77),8.472(6.57),8.485(6.26),8.624(0.74),9.459(0.68),10.038(7.04),10.196(5.04).
實施例206
N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(100mg,407μmol)、4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(98.2mg,448μmol)與酚鈉(61.4mg,529μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.85mg,5.29μmol)與Xantphos(7.07mg,12.2μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法1)純化，取得所欲產物(85.4mg,49%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.09),0.008(0.89),0.993(6.14),1.012(13.66),1.031(6.52),1.047(0.45),1.676(1.18),1.758(3.87),2.064(4.78),2.476(1.42),2.620(4.42),2.631(5.03),2.673(0.51),2.712 (2.33),3.674(16.00),5.756(2.22),7.260(3.46),7.282(6.54),7.304(3.70),7.315(1.05),7.355(0.46),7.506(0.47),7.526(0.57),7.673(2.11),7.688(2.92),7.707(2.04),7.893(2.54),7.906(2.74),8.474(5.37),8.487(5.19),8.521(0.47),8.535(0.46),8.554(0.42),8.567(0.42),8.633(0.97),8.832(0.49),9.407(0.41),10.039(5.58),10.106(0.43).
實施例207
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(75.0mg,305μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(89.2mg,336μmol)與酚鈉(46.1mg,397μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9ml,22mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.63mg,3.97μmol)與Xantphos(5.30mg,9.16μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(14.2mg,9%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(1.98),0.265(2.59),0.278(2.73),0.490(0.85),0.501(2.34),0.504(2.40),0.520(2.50),0.536(0.70),0.814(0.43),1.105(0.63),1.112(0.62),1.124(0.96),1.136(0.59),1.143(0.59),1.234(0.41),1.648(1.05),2.328(0.42),2.627(16.00),2.670(0.52),2.710 (0.44),3.924(4.52),3.942(4.45),5.754(0.87),7.366(0.68),7.382(0.86),7.394(0.82),7.419(2.26),7.441(4.94),7.463(2.97),7.607(3.03),7.613(1.86),7.621(4.07),7.629(3.50),7.637(1.43),7.643(2.44),7.897(2.26),7.911(2.41),8.472(3.30),8.486(3.19),8.656(3.51),9.737(3.72),10.060(3.55).
實施例208
4-(4-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(104mg,428μmol)、4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(100mg,471μmol)與酚鈉(54.7mg,471μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.1ml,36mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.10mg,5.57μmol)與Xantphos(7.43mg,12.8μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(102mg,54%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.006(1.09),0.006(0.58),2.074(1.33),2.104(16.00),2.211(1.03),2.292(8.87),2.633(13.19),7.462(0.41),7.811(1.50),7.827(1.47),7.981(2.77),7.998(2.28),9.039(1.09).
實施例209
4-(5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(125mg,599μmol)、4-(5-胺基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(190mg,839μmol)與酚鈉(104mg,899μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(7.13mg,7.79μmol)與Xantphos(10.4mg,18.0μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法1)純化，取得所欲產物(88.8mg,37%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.71),0.991(3.93),1.010(8.75),1.028(4.11),2.178(3.93),2.524(2.90),2.561(0.97),2.633(16.00),3.675(13.09),5.755(0.70),6.150(3.36),7.848(2.00),7.869(5.81),7.890(7.92),7.911(2.56),8.469(1.15),9.415(1.88).
實施例210
4-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(95.0mg,455μmol)、4-(3-胺基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(124mg,546μmol) 與酚鈉(79.3mg,683μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9ml,22mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.42mg,5.92μmol)與Xantphos(7.90mg,13.7μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(30.1mg,15%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=399[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.96),0.008(0.82),0.874(3.47),0.893(7.92),0.911(3.58),2.181(14.36),2.319(0.93),2.337(2.73),2.356(2.56),2.367(0.54),2.375(0.84),2.524(0.45),2.623(12.99),3.697(16.00),6.132(3.44),7.338(2.77),7.689(4.16),7.710(4.86),8.007(4.61),8.027(4.13),8.445(2.99),9.371(2.84).
實施例211
4-(1,4-二甲基-5-{[6-(3-甲基-4-側氧基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-1(4H)-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(93.9mg,442μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-4(1H)-酮(100mg,402μmol)與酚鈉(51.4mg,442μmol)並將內容物懸浮在1,4-二烷(1.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.52mg,6.03μmol)與XantPhos(6.98mg,12.1μmol)並使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反 應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(X-Bridge C18 5μm 100x30mm，溶劑A：水，溶劑B：乙腈，流量：65mL/min加5mL/min 2% NH3於水，梯度：0-2min 10%溶劑B,2-2,2min至30%溶劑B,2,2-7min至70%溶劑B,7-7,5min至92%溶劑B,7,5-9min在92% B)純化，取得所欲產物(17.5mg,9%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.71分鐘；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.37),0.008(2.19),2.079(16.00),2.308(1.90),2.365(1.30),2.670(0.43),2.861(0.45),2.941(1.71),2.947(1.71),2.953(1.96),2.960(1.79),2.966(1.84),3.340(2.11),3.347(1.93),3.353(2.06),3.358(1.85),3.365(1.79),3.704(6.45),7.902(11.30),8.531(0.42).
實施例212
4-[1-(2-氯丙基乙基)-3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[3-胺基-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(50.0mg,188μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(43.1mg,206μmol)與酚鈉(24.0mg,206μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.6mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.26mg,5.63μmol)與XantPhos(2.58mg,2.82μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(17.5mg,21%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60),-0.135(0.83),-0.124(3.18),-0.112(3.34),-0.098(0.89),-0.008(5.08),0.008(3.84),0.146(0.50),0.275(0.85),0.289(2.57),0.295(1.41),0.305(2.86),0.309(2.72),0.319(0.89),0.472(0.68),0.491(0.89),1.564(1.06),1.581(3.05),1.598(3.03),1.615(1.06),1.878(14.15),2.168(16.00),2.328(0.73),2.366(0.75),2.624(14.71),2.670(0.77),2.710(0.79),4.023(2.03),4.039(4.09),4.057(1.97),6.126(4.13),7.562(0.83),7.662(4.88),7.684(5.52),8.003(5.42),8.024(4.75),8.461(3.74),9.475(3.44).
實施例213
1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg,891μmol)、4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(208mg,980μmol)與酚鈉(155mg,1.34mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.0ml,46mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(10.6mg,11.6μmol)與Xantphos(15.5mg,26.7μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物以二乙醚研磨(triturated)、沉澱物藉由過濾收集、乾燥及藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125 x 30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水 (0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25min=20% B,4.50min=30% B,19.00-22.50min=100% B,22.75-25.00min=20%)純化，取得所欲產物(141mg,35%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：1.290(3.11),1.307(6.43),1.325(3.17),2.076(14.85),2.379(2.45),2.911(11.63),3.702(8.12),4.230(0.92),4.248(2.80),4.266(2.77),4.284(0.90),7.896(16.00),8.546(0.48),9.635(0.96).
實施例214
4-(4-甲氧基-3-{[6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(104mg,424μmol)、4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(100mg,467μmol)與酚鈉(54.2mg,467μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0ml,35mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.05mg,5.52μmol)與Xantphos(7.37mg,12.7μmol)及使反應混合物再除氣l分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)及隨後藉由快速層析(管柱：Biotage KP-Sil 10g；溶劑A：二氯甲烷98%，溶劑B：甲醇2%)純化，取得所欲產物(3.7mg,2%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(1.05),-0.008(14.55), 0.008(9.18),0.146(1.05),1.235(0.41),1.780(1.05),2.031(0.86),2.214(1.95),2.227(0.95),2.328(1.00),2.366(1.00),2.524(4.36),2.670(1.27),2.686(2.23),2.711(15.05),3.162(0.64),3.175(0.59),3.729(16.00),6.975(3.91),7.673(0.59),7.971(5.55),7.983(2.64),7.986(2.73),7.993(4.73),8.158(4.73),8.179(3.55),8.268(3.73),8.552(2.86),8.565(2.64),8.837(0.55),9.063(3.82),9.065(3.45),10.095(3.00).
實施例215
1-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]環丁醇
在氬氛圍下，將6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(24.2mg,51.5μmol)溶於四氫呋喃(0.5mL)中冷卻至-15℃。緩慢加入i-PrMgCl*LiCl(99μl,1.3M,130μmol)及在-15℃攪拌20分鐘與在0℃ 50分鐘。再於0℃下加入環丁酮(7.7μl,100μmol)及攪拌反應混合物15分鐘。加入第二份環己酮(7.7μl,100μmol)及另攪拌反應混合物40分鐘。再藉由小心添加水性氯化銨溶液淬熄。以水稀釋及以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(KP Sil 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至0/100)純化，取得所欲產物(4.0mg,17%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.37),0.006(0.92),0.872(3.36),0.887(7.33),0.902(3.32),1.161(2.11),1.175(4.27),1.189(2.15),1.734(0.54),1.744(0.45),1.754(0.67),1.988(8.05),2.118(0.79),2.163(0.87), 2.181(13.77),2.201(0.53),2.215(0.53),2.228(1.09),2.234(0.79),2.245(1.34),2.252(1.12),2.261(1.01),2.286(0.78),2.301(2.22),2.316(2.13),2.327(1.08),2.519(1.70),2.523(1.48),2.579(14.13),2.613(0.53),2.706(0.79),3.643(16.00),4.008(0.62),4.023(1.85),4.037(1.84),4.051(0.60),5.149(5.43),5.754(1.53),7.304(1.66),7.360(2.06),7.364(0.79),7.378(4.43),7.391(0.87),7.395(2.53),7.499(2.49),7.504(1.14),7.510(2.76),7.517(2.26),7.523(0.92),7.528(1.93),8.440(2.94),9.324(1.76).
實施例216
4-[5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入`4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(125mg,511μmol)、4-(5-胺基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(162mg,715μmol)與酚鈉(89.0mg,766μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.1ml,25mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.08mg,6.64μmol)與Xantphos(8.87mg,15.3μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(89.0mg,38%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.990(6.46),1.009(13.80),1.027(6.69),1.567(0.92),2.087(0.41),2.292(4.45),2.368(0.40),2.563(1.57),2.705(0.61),3.682(16.00),6.791(4.58),7.684(2.18),7.820(4.47),7.851 (3.15),7.871(7.37),7.892(10.37),7.912(3.55),7.956(1.94),8.499(1.17),9.597(1.60).
實施例217
4-[3-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(110mg,450μmol)、4-(3-胺基-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(122mg,540μmol)與酚鈉(78.3mg,674μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9ml,22mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.35mg,5.85μmol)與Xantphos(7.81mg,13.5μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法6)及隨後藉由快速層析(管柱：Biotage KP-Sil 10g；二氯甲烷/醋酸乙酯)純化，取得所欲產物(58.4mg,28%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.53),0.008(2.42),0.874(3.44),0.893(7.91),0.911(3.56),1.566(0.79),2.293(13.66),2.324(0.92),2.342(2.31),2.361(2.24),2.380(0.76),3.695(0.80),3.708(16.00),6.772(4.01),7.392(1.61),7.695(4.64),7.716(4.99),7.827(2.48),7.963(1.06),8.010(4.98),8.031(4.32),8.477(3.05),9.585(1.73).
實施例218
N-[4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(75.0mg,305μmol)、4-氯-1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(89.2mg,336μmol)與酚鈉(46.1mg,397μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9ml,22mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(3.63mg,3.97μmol)與Xantphos(5.30mg,9.16μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法6)及隨後在矽凝膠(SNAP KP-Sil 10g，二氯甲烷/醋酸乙酯)上藉由快速層析純化，取得所欲產物(22.3mg,15%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.19min；MS(ESIpos)：m/z=475[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(1.34),0.328(1.73),0.339(6.54),0.352(6.92),0.364(1.93),0.456(2.04),0.467(5.77),0.486(5.91),0.501(1.21),1.232(2.13),1.240(1.75),1.252(2.31),1.263(1.45),1.270(1.48),1.282(0.89),1.300(0.44),2.629(16.00),2.671(0.59),3.927(6.78),3.944(6.46),7.320(4.71),7.342(8.97),7.365(4.54),7.902(4.79),7.919(7.54),7.933(5.29),7.940(4.72),7.954(3.69),8.483(6.13),8.497(5.72),8.654(3.33),9.762(3.04),10.037(7.37).
實施例219
1-(6-{[1-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg,428μmol)、4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(100mg,471μmol)與酚鈉(54.7mg,471μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.1ml,36mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.10mg,5.57μmol)與Xantphos(7.43mg,12.8μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥及在減壓下濃縮。剩餘殘留物置於二氯甲烷中，產生沉澱，藉由過濾收集並乾燥，取得所欲產物(80.0mg,39%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.16),1.287(2.63),1.304(5.18),1.322(2.69),2.075(0.68),2.111(16.00),2.284(2.58),2.293(13.09),2.369(1.46),2.387(1.54),2.888(7.26),4.226(0.83),4.243(2.30),4.261(2.32),4.278(0.86),7.686(0.44),7.807(1.92),7.828(2.42),7.858(0.53),7.979(3.80),8.001(3.12),9.120(0.95).
實施例220
3-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧呾-3-醇
在氬氛圍下將6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺(45.0mg,95.7μmol)溶於四氫呋喃(0.95mL)中並冷卻至-15℃。緩慢加入i-PrMgCl*LiCl(180μl,1.3M,240μmol)及在-15℃攪拌50分鐘，其間加入第二份i-PrMgCl*LiCl(180μl,1.3M,240μmol)。-15℃下攪拌50分鐘後，周溫下加入(180μl,1.3M,240μmol)。攪拌反應混合物50分鐘。再藉由小心添加飽和水性氯化銨溶液淬熄、以水稀釋及以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(KP Sil 25g,二氯甲烷/甲醇98/2至90/10)純化，取得所欲產物(5.0mg,10%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.692(0.69),0.703(0.67),0.729(0.72),0.740(0.75),0.811(0.81),0.822(1.32),0.832(0.88),0.842(0.47),0.854(0.55),0.876(2.99),0.888(6.00),0.901(2.90),1.237(1.92),1.424(2.88),1.543(2.02),2.065(0.72),2.108(10.81),2.161(1.05),2.292(0.85),2.305(2.20),2.317(2.12),2.330(0.76),2.485(12.62),2.612(0.42),2.910(0.57),3.568(0.53),3.643(11.86),4.411(0.47),4.421(0.42),4.542(0.57),4.658(3.47),4.669(3.69),5.012(3.52),5.023(3.30),5.396(0.44),5.747(16.00),5.953(0.50),5.995(4.14),7.329(1.60),7.361(1.53),7.375(3.29),7.390(1.91),7.499(1.88),7.508(2.38),7.522(1.66),7.901(0.43),8.455(2.80),9.350(1.74).
實施例221
4-[5-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(50.0mg,188μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.2mg,206μmol)與酚鈉(24.0mg,206μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.58mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.58mg,2.82μmol)與XantPhos(3.26mg,5.63μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。再將殘留物溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(32mg,36%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.82),-0.063(3.04),-0.054(3.08),-0.008(7.01),0.008(6.29),0.146(0.80),0.306(1.94),0.323(2.08),0.622(0.78),1.356(0.72),1.629(0.96),1.647(2.70),1.665(2.64),1.682(0.94),2.058(15.72),2.073(1.14),2.208(2.14),2.328(0.66),2.366(0.64),2.648(16.00),2.670(0.82),2.710(0.62),4.036(1.94),7.897(12.34),7.921(0.66),8.498(0.50),9.515(0.50).
實施例222
4-[3-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[3-胺基-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(44.0mg,165μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(44.2mg,182μmol)與酚鈉(21.1mg,182μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.5mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(2.27mg,2.48μmol)與XantPhos(2.87mg,4.96μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸及藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(25mg,33%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47),-0.137(0.67),-0.126(2.56),-0.114(2.70),-0.101(0.78),-0.054(0.41),-0.008(3.63),0.008(3.13),0.146(0.41),0.274(0.73),0.284(1.96),0.288(2.12),0.294(1.24),0.304(2.55),0.308(2.37),0.318(0.93),0.470(0.54),0.489(0.75),1.356(0.89),1.562(0.83),1.579(2.43),1.596(2.42),1.613(0.84),1.881(10.37),2.059(1.74),2.073(0.95),2.205(13.73),2.367(0.46),2.524(0.97),2.644(16.00),2.670(0.52),2.711(0.47),4.023(1.73),4.040(3.51),4.057(1.72),7.662(4.00),7.683(4.65),7.897(1.35),8.004(4.50),8.025(4.09),8.498(2.89),9.603(2.32).
實施例223
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(123mg,502μmol)與酚鈉(63.5mg,547μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.26mg,6.84μmol)與XantPhos(7.92mg,13.7μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(105mg,51%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.19),0.007(0.79),0.892(3.29),0.908(7.42),0.922(3.26),2.321(0.71),2.336(2.01),2.351(1.95),2.366(0.72),2.633(16.00),3.688(13.85),7.374(2.05),7.378(1.07),7.388(1.01),7.392(4.22),7.397(0.90),7.406(0.81),7.410(2.41),7.463(0.53),7.466(0.53),7.478(0.41),7.496(1.05),7.524(2.46),7.529(1.03),7.535(2.55),7.542(2.08),7.549(0.83),7.553(1.79),7.579(1.86),7.588(1.79),7.596(1.75),7.605(1.79),8.560(2.81),8.657(2.04),8.660(2.06),8.666(1.99),8.669(1.85),9.015(1.97),9.018(1.97),9.033(1.89),9.035(1.73),9.435(1.86).
實施例224
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶(123mg,502μmol)與酚鈉(63.5mg,547μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(7.92mg,13.7μmol)、XantPhos(6.26mg,6.84μmol)及4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。90℃浴溫下攪拌反應混合物整夜。冷卻至周溫後將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(5mg,2%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.63分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.44),-0.007(4.92),0.006(3.32),0.117(0.44),0.887(3.48),0.902(7.95),0.917(3.58),0.995(0.65),2.316(0.74),2.331(2.09),2.346(2.06),2.362(1.36),2.519(1.32),2.523(0.94),2.636(0.86),2.670(16.00),2.675(3.47),2.711(0.68),3.401(1.00),3.682(14.85),7.285(0.67),7.293(0.47),7.308(0.47),7.372(2.29),7.390(4.58),7.408(2.58),7.494(1.06),7.505(0.79),7.520(2.85),7.531(2.85),7.538(2.36),7.544(0.98),7.549(1.98),8.556(1.06),8.568(4.18),8.570(4.27),8.574(6.62),8.578(3.12),8.586(1.47),8.636(0.48),8.648(0.48),8.814(0.58),9.191(4.15),9.193(4.05),9.231(0.53),9.469(1.64).
實施例225
N-[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
以柏傑士(Burgess)試劑(59.9mg,251μmol)處理N’-乙醯基-1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-卡肼(95.4mg,179μmol)於四氫呋喃(2.5ml,31mmol)之溶液及在周溫下攪拌整夜。混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得所欲產物(49.1mg,53%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.304(3.03),0.314(3.14),0.442(3.39),0.462(3.52),0.983(4.25),1.002(8.98),1.020(4.39),1.181(0.53),1.193(0.96),1.200(0.95),1.212(1.37),1.231(1.03),1.426(1.76),2.369(0.43),2.469(4.21),2.571(16.00),2.973(15.38),3.808(2.47),3.822(2.48),3.991(0.85),7.258(2.62),7.280(5.38),7.302(3,05),7.692(2.55),8.543(0.55),9.489(0.41).
實施例226
6-[3,5-二甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
以柏傑士試劑(44.2mg,185μmol)處理N’-乙醯基-1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-卡肼(65.1mg,132μmol)於四氫呋喃(2.5ml,31mmol)之溶液及在周溫下攪拌整夜。混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)純化，取得所欲產物(20.0mg,29%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),0.146(0.42),0.978(4.01),0.997(8.45),1.015(4.11),1.234(0.60),1.760(0.46),1.904(0.83),2.328(0.98),2.366(0.81),2.473(5.09),2.573(16.00),2.670(1.02),2.710(0.79),2.773(1.00),2.976(15.46),3.602(0.50),3.652(10.06),7.251(2.32),7.273(4.78),7.295(2.73),7.654(1.81),7.668(2.50),7.687(1.79),8.560(0.75),9.544(0.94).
實施例227
4-[5-({6-[(±)-4-羥基-3,4-二甲基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-1(4H)-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(外消旋物)
將4-(1,4-二甲基-5-{[6-(3-甲基-4-側氧基-5,6-二氫環戊並[c]吡唑-1(4H)-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(15.5mg,36.5μmol)溶於四氫呋喃(0.5mL)中及以水浴冷卻。加入溴化甲基鎂(150μl,1.0m,150μmol)溶液。攪拌30分鐘後加入第二份溴化甲基鎂(80μL,1.0m,80μmol)及再攪拌反應混合物20分鐘。在藉由小心添加飽和水性氯化銨溶液淬熄及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 10g，二氯甲烷/甲醇梯度98/2至96/4)純化，取得所欲產物(4.8mg,27%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.45),-0.007(5.87),0.007(2.99),1.235(1.85),1.451(7.02),1.478(1.26),2.067(16.00),2.079(1.69),2.201(2.52),2.362(0.72),2.438(1.22),2.448(1.26),2.456(1.41),2.465(2.24),2.606(0.82),2.635(0.73),2.976(0.56),2.997(1.78),3.010(0.72),3.020(0.52),3.103(0.68),3.120(0.80),3.129(0.82),3.147(0.65),3.568(0.42),3.690(8.44),4.966(3.34),5.754(2.18),7.899(12.87),8.432(0.72),9.453(1.03).
實施例228
4-(1,4-二甲基-3-{[6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
在氬氛圍下將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(82.8mg,337μmol)與酚鈉(53.3mg,459μmol)懸浮於1,4-二烷(0.88mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.21mg,4.59 μmol)、XantPhos(5.32mg,9.19μmol)及4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(65.0mg,306μmol)並使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及濃縮。再溶於二甲基亞碸中、過濾及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(41mg,32%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.10),0.008(1.07),1.920(13.57),2.636(15.68),3.771(16.00),5.755(2.88),7.551(1.05),7.719(4.31),7.740(4.98),7.892(1.98),7.895(2.07),7.905(2.08),7.908(2.15),8.016(5.06),8.037(4.34),8.465(3.26),8.479(3.09),8.618(3.47),9.567(2.80),10.063(3.51).
實施例229
N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
在氬氛圍下將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(123mg,502μmol)與酚鈉(79.4mg,684μmol)懸浮於1,4-二烷(1.3mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.26mg,6.84μmol)、XantPhos(7.92mg,13.7μmol)與4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,456μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及濃縮。再溶於二甲基亞碸中、過濾及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(141mg,72%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.39),0.008(1.05),0.993(6.42),1.012(13.68),1.031(6.35),1.567(0.61),2.476(2.56),2.622(5.06),2.631(6.29),2.673(0.52),3.672(16.00),5.756(5.27),7.260(3.52),7.269(1.80),7.271(1.81),7.282(6.78),7.295(1.54),7.304(3.73),7.313(1.26),7.342(0.45),7.354(0.54),7.370(0.54),7.383(0.54),7.400(0.41),7.462(0.52),7.466(0.53),7.506(0.60),7.526(0.69),7.545(0.48),7.584(4.03),7.595(4.06),7.605(3.96),7.616(4.06),7.628(0.54),7.639(0.56),7.649(0.69),7.660(1.14),7.673(2.43),7.688(3.13),8.587(1.18),8.664(3.82),8.667(3.89),8.675(3.72),8.678(3.46),8.785(0.56),8.787(0.54),8.993(4.20),8.997(4.12),9.014(4.07),9.018(3.70),9.467(2.33).
實施例230
N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-胺
在氬氛圍下將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶(123mg,502μmol)與酚鈉(79.4mg,684μmol)懸浮於1,4-二烷(1.3mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.26mg,6.84μmol)、XantPhos(7.92mg,13.7μmol)及4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg,456μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及濃縮。再溶於二甲基亞碸中、過濾及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(31mg,16%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(1.19),-0.008(9.97), 0.008(10.01),0.146(1.15),0.986(6.24),1.004(13.91),1.023(6.52),2.328(1.85),2.366(1.48),2.664(6.56),2.675(9.07),2.710(1.93),3.664(16.00),5.754(6.93),7.257(3.41),7.280(6.77),7.302(3.86),7.351(0.70),7.502(0.86),7.522(1.15),7.541(0.62),7.683(3.20),8.542(2.87),8.557(6.03),8.583(9.48),8.598(5.33),8.636(1.39),8.650(1.03),8.815(1.07),9.198(4.72),9.231(1.15),9.493(1.72).
實施例231
4-[1-(氯丙基甲基)-4-甲基-5-{[6-(3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
在氬氛圍下，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶(161mg,654μmol)與酚鈉(104mg,892μmol)懸浮於1,4-二烷(1.7mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(8.17mg,8.92μmol)、XantPhos(10.3mg,17.8μmol)及4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(150mg,594μmol)並使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及濃縮。再溶於二甲基亞碸中、過濾及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(90mg,33%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.320(2.95),0.331(3.20),0.440(2.96),0.460(3.12),1.201(0.45),1.212(0.83),1.220(0.80),1.231(1.29),1.243(0.77),1.250(0.78),2.096(16.00),2.616(2.95),2.632(2.05),2.671(0.50),3.894(2.66),3.911(2.60),5.755(6.76),7.898(2.93),7.906(2.85),7.920 (8.28),7.932(4.98),7.953(1.47),8.474(3.37),8.487(3.27),8.627(0.52),9.543(0.66),10.038(4.00).
實施例232
4-[1-(氯丙基甲基)-4-甲基-5-{[6-(3-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
在氬氛圍下，將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑並[4,3-b]吡啶(161mg,654μmol)與酚鈉(104mg,892μmol)懸浮於1,4-二烷(1.7mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(8.17mg,8.92μmol)、XantPhos(10.3mg,17.8μmol)與4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(150mg,594μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及濃縮。再溶於二甲基亞碸中、過濾及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(196mg,71%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.318(3.64),0.329(3.92),0.439(3.57),0.459(3.74),1.199(0.52),1.212(0.97),1.219(0.97),1.230(1.41),1.248(0.94),2.094(16.00),2.617(3.89),2.671(0.62),3.890(3.19),3.907(3.18),5.755(7.17),7.341(0.45),7.382(0.55),7.462(0.83),7.475(0.51),7.580(1.11),7.585(1.64),7.591(1.33),7.596(1.75),7.606(1.73),7.612(1.40),7.617(1.66),7.790(0.43),7.898(1.99),7.919(8.20),7.929(5.66),7.950(1.74),8.581(0.79),8.664(2.61),8.667(2.48),8.674(2.62),8.994(2.19),9.015(2.18),9.521(1.07).
實施例233
4-[1-(氯丙基甲基)-4-甲基-5-{[6-(3-甲基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
在氬氛圍下，將1-(6-氯嘧啶-4-yl)-3-甲基-1H-吡唑並[4,3-c]吡啶(161mg,654μmol)與酚鈉(104mg,892μmol)懸浮於1,4-二烷(1.7mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(8.17mg,8.92μmol)、XantPhos(10.3mg,17.8μmol)與4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(150mg,594μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在90℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二氯甲烷稀釋及濃縮。再溶於二甲基亞碸中、過濾及藉由製備性HPLC(方法7)純化，取得所欲產物(31mg,11%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.66min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.97),0.008(1.60),0.315(3.09),0.327(3.22),0.437(3.16),0.456(3.20),1.195(0.52),1.208(0.92),1.214(0.89),1.226(1.36),1.245(0.83),1.257(0.41),1.435(0.46),2.035(0.56),2.089(16.00),2.525(1.53),2.657(3.01),2.711(0.70),3.888(2.65),3.904(2.50),5.755(7.43),7.382(0.43),7.461(0.43),7.466(0.44),7.805(0.41),7.898(1.88),7.919(8.69),7.927(5.13),7.949(1.39),8.539(1.92),8.541(1.89),8.554(3.79),8.556(3.79),8.583(6.09),8.597(3.45),9.196(2.73),9.548(0.65).
實施例234
4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(84.8mg,347μmol)、4-[5-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(100mg,381μmol)與酚鈉(44.3mg,381μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.13mg,4.51μmol)與Xantphos(6.02mg,10.4μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(73.0mg,43%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.00),0.006(0.74),1.078(1.39),1.092(2.81),1.106(1.40),1.989(0.59),2.069(16.00),2.294(2.37),3.363(0.48),3.377(1.39),3.391(1.37),3.405(0.46),4.523(0.82),6.258(0.53),6.360(0.54),6.368(1.07),6.375(0.56),6.477(0.51),6.794(2.54),7.713(1.09),7.822(2.22),7.924(13.28),8.503(0.57),9.657(0.74).
實施例235
4-[3-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(55.0mg,259μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(79.5mg,285μmol)與酚鈉(33.1mg,285μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.8mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.56mg,3.89μmol)與XantPhos(4.50mg,7.77μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(21.7mg,18%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.75),0.008(0.72),1.892(10.29),2.288(14.30),2.328(0.55),2.523(0.67),3.743(16.00),7.461(0.56),7.702(4.28),7.723(4.91),7.901(1.22),8.007(4.86),8.028(4.62),8.033(3.42),8.164(1.08),8.510(2.45),9.745(1.38).
實施例236
4-[3-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(55.0mg,259μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(69.7mg,285μmol)與酚鈉(33.1mg,285μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.8mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.56mg,3.89μmol)與XantPhos(4.50mg,7.77μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法1)純化，取得所欲產物(29.8mg,27%產率)。
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.52),0.008(0.60),1.890(11.52),2.296(13.68),3.747(16.00),6.774(3.85),7.439(0.91),7.691(1.24),7.704(4.25),7.725(4.89),7.827(2.44),7.963(1.06),8.007(4.89),8.028(4.25),8.483(2.84),9.637(1.96).
實施例237
4-[5-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(50.0mg,188μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(57.6mg,206μmol)與酚鈉(24.0mg,206μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.6mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.58mg,2.82μmol)與XantPhos(3.26mg,5.63μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫 後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(7.5mg,8%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.058(3.54),-0.049(3.54),-0.008(1.29),0.146(0.17),0.306(2.16),0.326(2.29),0.620(0.86),1.630(1.06),1.647(2.95),1.665(2.85),1.682(1.04),2.061(16.00),2.280(1.55),2.323(0.95),2.328(0.91),2.346(0.41),2.367(0.50),2.670(0.48),2.711(0.39),4.040(1.88),7.298(0.19),7.900(13.30),8.032(2.16),8.164(0.99),8.519(0.35),9.652(0.32).
實施例238
1-[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基丙-2-醇
0℃下以溴(甲基)鎂(1.9ml,1.0M於四氫呋喃，1.9mmol)處理[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(257mg,538μmol)於四氫呋喃(10ml,130mmol)之溶液。0℃下攪拌混合物30分鐘，再使其回溫至室溫。留置整夜。加入另3.5當量之溴(甲基)鎂(0.63mL,1.88mmol,3.0M於二乙醚)及在周溫下攪拌1小時。混合物以飽和水性氯化銨溶液稀釋及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相透過硫酸鈉乾燥、減壓下濃縮及將粗產物藉由在矽凝膠(二氯甲烷/甲醇20：1，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)上快速層析純化，取得所欲產物(75.0mg,30%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.870(2.60),0.889(5.71), 0.908(2.64),1.073(1.43),1.091(16.00),1.108(1.45),2.171(9.63),2.282(0.71),2.300(1.97),2.319(1.95),2.338(0.69),2.433(4.17),2.567(9.32),3.357(0.69),3.375(1.49),3.392(1.66),3.409(1.28),3.649(11.66),7.328(1.84),7.356(1.28),7.378(2.83),7.400(1.70),7.498(1.68),7.512(1.95),7.519(1.64),7.533(1.26),8.434(2.44),9.301(0.78).
實施例239
4-[3-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[3-胺基-1-(2-氯丙基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(44.0mg,165μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(50.7mg,182μmol)與酚鈉(21.1mg,182μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.5mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.27mg,2.48μmol)與XantPhos(2.87mg,4.96μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸及藉由製備性HPLC(方法8)純化，取得所欲產物(8mg,10%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.134(0.86),-0.123(3.42),-0.120(3.41),-0.111(3.65),-0.098(1.03),-0.008(2.00),0.008(2.23),0.278(0.91),0.288(2.56),0.291(2.78),0.298(1.55),0.308(3.12),0.312(2.98),0.322(1.03),0.474(0.70),0.492(0.97),0.511(0.60),1.563(1.07),1.581(3.15),1.598(3.15),1.614(1.10),1.886(10.00),2.268(16.00),2.328(0.42),2.523(0.97), 2.670(0.43),4.031(2.14),4.047(4.44),4.064(2.13),7.667(5.53),7.688(6.25),7.910(1.54),8.007(6.07),8.028(5.44),8.041(3.54),8.173(1.37),8.521(3.16),9.805(1.84).
實施例240
4-[5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(65.0mg,306μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(74.9mg,306μmol)與酚鈉(39.1mg,337μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.95mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.21mg,4.59μmol)與XantPhos(5.32mg,9.19μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法1)純化，取得所欲產物(20.4mg,16%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=421[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.97),0.008(2.94),2.076(16.00),2.289(2.27),2.327(0.73),2.367(0.53),2.670(0.53),2.710(0.54),3.701(7.40),6.792(2.54),7.682(1.13),7.818(2.36),7.900(12.74),7.954(1.10),8.503(0.53),9.639(0.72).
實施例241
4-[5-({6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(65.0mg,306μmol)、4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(85.5mg,306μmol)與酚鈉(39.1mg,337μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.95mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.21mg,4.59μmol)與XantPhos(5.32mg,9.19μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法6)純化，取得所欲產物(17mg,11%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.19min；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.24),0.008(2.35),2.073(16.00),2.284(1.89),2.327(4.16),3.700(6.58),7.817(0.41),7.898(14.12),7.948(0.72),8.014(0.70),8.016(0.78),8.030(2.17),8.162(0.96),8.527(0.40),9.002(0.68),9.719(0.56).
實施例242
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(97.6mg,502μmol)與酚鈉(63.5mg,547μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.26mg,6.84μmol)、XantPhos(7.92mg,13.7μmol)與4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg,456μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，反應混合物以二甲基亞碸稀釋、過濾及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(65mg,37%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=378[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44),0.008(0.44),0.871(3.56),0.889(8.34),0.908(3.72),1.647(0.36),2.075(0.21),2.274(13.93),2.281(3.25),2.289(1.19),2.308(2.66),2.326(2.62),2.345(0.86),2.670(0.26),3.652(0.42),3.669(16.00),6.386(2.94),6.392(2.98),6.466(0.35),6.472(0.36),7.149(0.46),7.151(0.51),7.270(0.41),7.289(0.58),7.292(0.52),7.308(2.25),7.340(0.32),7.362(2.12),7.367(0.93),7.379(1.20),7.384(4.76),7.401(1.17),7.406(2.79),7.413(0.37),7.488(0.45),7.493(0.23),7.510(2.96),7.515(1.23),7.524(2.98),7.532(2.36),7.540(0.93),7.545(1.96),8.140(1.47),8.437(2.65),8.459(2.70),8.466(2.70),8.540(0.32),8.546(0.32),8.674(0.33),8.676(0.35),9.432(2.27).
實施例243
4-[1-(氯丙基甲基)-4-甲基-5-{[6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(84.8mg,436μmol)與酚鈉(55.2mg,476μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.1mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.88mg,11.9μmol)、XantPhos(5.44mg,5.94μmol)與4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(100mg,396μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾、以二甲基亞碸稀釋及藉由製備性HPLC(方法2)純化，取得所欲產物(40mg,24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=411[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(1.05),0.305(2.67),0.315(2.89),0.429(2.77),0.449(2.99),1.176(0.40),1.189(0.77),1.195(0.77),1.207(1.13),1.219(0.78),1.226(0.77),1.238(0.43),1.647(0.52),2.072(16.00),2.260(2.76),2.281(1.57),3.870(2.38),3.886(2.43),6.405(2.22),7.368(0.43),7.385(0.45),7.398(0.52),7.893(1.50),7.913(8.38),7.921(5.38),7.943(1.56),8.467(4.06),8.473(4.03),9.523(0.54).
實施例244
1-[1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]環丙醇
在氬氛圍下將四氫呋喃(2.0ml,25mmol)中之異丙氧化鈦(300μl,1.0mmol)於Schlenk管中。-18℃下加入四氫呋喃(3.1ml,1.0M,3.1mmol)中之溴化乙基鎂1.0M溶液。-18℃下攪拌混合物30分鐘、隨後加入1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg,100%純度，511μmol)於1.5mL四氫呋喃中之溶液及周溫下攪拌所得混合物整夜。混合物以飽和水性氯化銨溶液與水稀釋及以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相以水、鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min=100% B,19.75-23.00min=90% B)及隨後在矽凝膠上進行快速層析純化，取得44.2mg(18%)所欲產物以及(±)-1-[1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-1-醇(外消旋)(41.5mg,16%)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.289(2.61),0.300(2.83),0.420(2.56),0.439(2.71),0.648(3.43),0.930(1.45),0.941(3.86),0.957(1.27),1.158(1.74),1.176(3.65),1.193(2.48),1.211(0.69),1.989(5.99),2.004(14.99),2.262(3.44),2.714(16.00),3.826(2.54),3.843(2.51),4.003(0.47),4.021(1.36),4.039(1.35),4.057(0.45),5.479(4.01),7.252(2.08),7.274(4.26),7.296(2.32),7.714(1.64),7.728(2.16),7.733(2.12),7.748(1.54),8.467(0.77),9.361(0.72).
實施例245
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(80.0mg,365μmol)、4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(72.5mg,401μmol)與酚鈉(46.6mg,401μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.34mg,4.74μmol)與XantPhos(6.33mg,10.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物濃縮及藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至40/60)純化，取得所欲產物(57mg,42%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53),-0.008(8.13),0.008(4.15),0.014(0.56),0.146(0.52),0.869(3.68),0.888(8.25),0.906(3.57),2.296(1.03),2.314(2.75),2.333(2.92),2.351(0.81),2.367(0.52),2.524(2.54),2.670(0.61),2.710(0.50),3.665(16.00),6.578(2.31),6.582(2.49),6.585(2.51),6.589(2.17),7.360(2.14),7.366(1.03),7.382(4.65),7.405(2.87),7.425(1.79),7.509(2.69),7.514(1.29),7.522(2.98),7.531(2.32),7.539(1.06),7.545(1.94),7.856(2.75),7.859(2.66),8.482(2.39),8.587(2.60),8.592(2.45),8.594(2.37),9.524(2.63).
實施例246
4-[1-(氯丙基甲基)-4-甲基-5-{[6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(80.0mg,317μmol)、4-氯-6-(1H-吡唑-1-基)嘧啶(63.0mg,349μmol)與酚鈉(40.5mg,349μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.9mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.77mg,4.12μmol)與XantPhos(5.50mg,9.51μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物濃縮及藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至40/60)純化，取得所欲產物(27mg,21%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=397[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.28),-0.008(3.77),0.008(2.72),0.146(0.29),0.300(2.23),0.311(2.29),0.422(2.26),0.442(2.28),1.157(0.26),1.175(0.61),1.193(0.76),1.202(0.87),1.234(0.44),1.989(0.47),2.036(0.43),2.069(16.00),2.328(0.29),2.367(0.25),2.524(1.23),2.670(0.31),2.710(0.26),3.875(2.12),3.892(2.01),5.754(2.21),6.595(1.92),7.855(0.59),7.890(1.56),7.912(8.79),7.918(6.26),7.940(1.05),8.508(0.38),8.593(2.77),8.599(2.72),9.616(0.65).
實施例247
4-[1-(氯丙基甲基)-4-甲基-5-({6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(80.0mg,317μmol)、4-氯-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(140mg,62%純度，349μmol)與酚鈉(40.5mg,349μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.9mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.77mg,4.12μmol)與XantPhos(5.50mg,9.51μmol及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物濃縮及藉由快速管柱層析(KP Sil 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至40/60)純化殘留物，取得所欲產物(37mg,24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.26min；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1H-NMIR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(1.09),-0.008(9.41),0.008(9.55),0.146(1.07),0.310(1.92),0.424(1.87),0.445(1.89),1.193(0.75),1.434(0.32),1.988(0.69),2.069(16.00),2.327(1.17),2.366(0.83),2.669(1.23),2.710(0.93),3.879(1.57),5.754(3.55),7.912(9.25),8.343(0.29),8.552(0.29),9.185(3.33),9.768(0.32).
實施例248
4-[1-(2,2-二氟乙基)-5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(72.3mg,347μmol)、4-[5-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(100mg,381μmol)與酚鈉(44.3mg,381μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml,29mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.13mg,4.51μmol)與Xantphos(6.02mg,10.4μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(64.0mg,38%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.20),0.008(1.44),2.065(11.96),2.183(4.62),2.633(10.27),2.654(1.02),4.477(0.51),4.513(0.94),4.545(0.51),6.154(2.42),6.228(0.50),6.356(0.47),6.365(0.99),6.374(0.50),6.502(0.46),7.921(16.00),8.469(1.04),9.481(1.76).
實施例249
(±)-1-[1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇(外消旋)
以硼氫化鈉(2.14mg,56.5μmol)處理1-[1-(6-{[1-(氯丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(51.9mg,113μmol)於甲醇(2.0ml,49mmol)之溶液。周溫下攪拌混合物30分鐘。混合物以1mL水稀釋及藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流量：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00min=10% B,6.50min=20% B,17.0-19.75min= 100% B,19.75-23.00min=90% B)及隨後在矽凝膠(管柱：SNAP KP-Sil 10g，二氯甲烷/醋酸乙酯)上快速層析純化，取得17.1mg(33%)所欲產物。
LC-MS(方法11)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.63),0.008(0.77),0.291(2.36),0.302(2.61),0.420(2.30),0.440(2.46),1.175(0.85),1.182(0.66),1.194(1.04),1.206(0.63),1.212(0.64),1.232(0.52),1.320(4.71),1.336(4.82),2.003(14.03),2.234(2.91),2.631(16.00),3.824(2.35),3.841(2.31),4.765(0.79),4.773(0.87),4.782(0.83),4.789(0.85),4.909(2.09),4.916(1.97),5.754(0.71),7.251(2.08),7.273(4.26),7.295(2.30),7.712(1.53),7.726(1.98),7.732(1.91),7.746(1.43),8.453(0.70),9.345(0.74).
實施例250
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(160mg,730μmol)、4-氯-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(322mg,62%純度，803μmol)與酚鈉(93.2mg,803μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.1mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(8.69mg,9.49μmol)與XantPhos(12.7mg,21.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物濃縮及藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至40/60)純化殘留物，取得所欲產物(144mg,43%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.37),0.008(1.45),0.774(0.35),0.844(0.32),0.852(0.20),0.870(3.53),0.889(8.09),0.907(3.54),1.235(0.26),1.398(1.58),2.303(0.77),2.322(2.24),2.340(2.13),2.359(0.70), 2.671(0.20),2.711(0.16),3.642(0.45),3.666(16.00),3.752(0.58),3.784(0.65),5.755(0.82),7.330(0.17),7.354(0.28),7.361(2.00),7.366(0.81),7.383(4.57),7.400(1.00),7.406(2.80),7.421(0.40),7.443(0.23),7.511(3.21),7.516(1.93),7.524(3.44),7.533(2.65),7.541(1.13),7.546(2.17),7.584(0.25),7.598(0.19),7.815(0.36),7.818(0.37),8.332(3.69),8.405(0.35),8.414(0.21),8.549(2.43),8.951(0.32),8.953(0.33),9.162(2.92),9.307(0.27),9.730(1.36).
實施例251
4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(73.8mg,302μmol)、4-[3-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(87.0mg,332μmol)與酚鈉(38.5mg,332μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml,25mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.59mg,3.92μmol)與Xantphos(5.23mg,9.05μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及透過具Extrelut與矽凝膠之管柱(溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)過濾。濾液在減壓下濃縮及藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化粗產物，取得36.0mg(25%)所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.90),1.073(0.47),1.091(0.95),1.109(0.47),1.883(13.58),2.292(16.00),3.375 (0.51),3.392(0.50),4.414(1.05),4.423(1.16),4.450(2.18),4.459(2.22),4.487(1.12),4.496(1.02),6.158(0.75),6.285(0.73),6.295(1.53),6.304(0.73),6.432(0.69),6.777(4.65),7.573(0.70),7.663(5.08),7.684(5.92),7.691(1.91),7.828(2.91),7.964(1.24),8.022(5.69),8.043(5.13),8.508(3.79),9.787(3.25).
實施例252
4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(62.9mg,302μmol)、4-[3-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈(87.0mg,332μmol)與酚鈉(38.5mg,332μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml,25mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.59mg,3.92μmol)與Xantphos(5.23mg,9.05μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(56.0mg,38%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：1.647(0.48),1.879(15.67),2.074(3.82),2.182(15.31),2.502(16.00),2.625(14.92),4.401(1.18),4.410(1.27),4.437(2.41),4.446(2.43),4.474(1.24),4.482(1.13),6.136(4.01),6.156(0.79),6.284(0.76),6.293(1.52),6.302(0.75),6.430(0.71),7.383(0.41),7.531(1.64),7.657(4.75),7.678(5.11),8.019(4.94),8.039(4.21),8.475(3.99),9.580(4.53).
實施例253
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(49.7mg,238μmol)、5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(58.0mg,262μmol)與酚鈉(30.4mg,262μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml,20mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.84mg,3.10μmol)與Xantphos(4.14mg,7.15μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(35.5mg,36%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：2.074(1.05),2.176(11.46),2.227(0.49),2.623(10.61),2.663(0.45),3.531(16.00),3.718(13.08),6.130(3.01),7.205(3.65),7.207(3.61),7.364(1.63),7.386(3.53),7.408(1.97),7.592(2.00),7.597(0.96),7.606(2.26),7.614(1.95),7.623(0.83),7.628(1.65),8.448(2.88),9.368(2.12).
實施例254
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(39.4mg,189μmol)、3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(46.0mg,208μmol)與酚鈉(24.1mg,208μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3ml,16mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.25mg,2.46μmol)與Xantphos(3.28mg,5.67μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B,19.66min=10% B)純化，取得所欲產物(32.5mg,43%)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.84),0.008(0.92),1.091(0.45),2.174(4.04),2.635(10.22),3.615(8.71),3.683(16.00),6.151(2.30),7.236(1.68),7.258(3.44),7.281(1.81),7.868(1.52),7.882(1.74),7.890(1.70),7.904(1.46),8.494(1.20),9.464(1.41).
實施例255
4-(3-{[6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-yl)苯甲腈
將4-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(84.0mg,218μmol)溶於乙腈中，周溫下加入1-溴吡咯啶-2,5-二酮(46.7mg,262μmol)及攪拌反應混合物整夜。加入水及再攪拌混合物5分鐘。沉澱之固體藉由過濾收集、以水清洗及40℃下真空乾燥爐中乾燥整夜。濾液以醋酸乙酯萃取、有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。合併固體及由乙腈/水冷凍乾燥。進一步藉由製備性HPLC(方法2)純化，取得所欲產物(12mg,12%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.25min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：1.887(12.71),2.221(14.72),2.653(16.00),2.670(0.45),3.736(15.81),7.415(1.20),7.698(4.27),7.719(4.76),8.004(4.72),8.025(3.98),8.491(2.64),9.553(2.35).
實施例256
1-{[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}環丙醇
在氬氛圍下將四氫呋喃(2.0ml,25mmol)中之[1-(6-{[4-ethyl-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-yl]胺基}嘧啶-4-yl)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-yl]醋酸乙酯(235mg,90%純度，443μmol)加入Schlenk管中。0℃下加入異丙氧化鈦(140μl,490μmol)與溴化乙基鎂(1.6ml,1.0M於四氫呋喃，1.6mmol)。0℃下攪拌混合物2小時及在周溫整夜。混合物以飽和氯化銨溶液稀釋。將產生之沉澱過濾掉。濾液以醋酸乙酯萃取(3x)。合併之有機相以鹽水清洗、透過硫酸鈉乾燥及減壓下濃縮。粗產物藉由製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流量：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50min=10% B,17.65-19.48min=95% B, 19.66min=10% B)純化，取得5.5mg(3%)所欲產物以及副產物[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸丙-2-酯。
LC-MS(方法10)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：0.343(1.14),0.353(3.37),0.357(3.13),0.365(1.40),0.509(1.25),0.517(3.14),0.521(2.85),0.531(0.93),0.876(3.50),0.891(7.88),0.906(3.46),2.172(0.44),2.186(13.76),2.290(0.75),2.305(2.13),2.320(2.05),2.334(0.65),2.583(14.04),2.657(5.30),3.651(16.00),5.221(5.06),7.319(1.96),7.361(2.11),7.366(0.78),7.375(1.02),7.379(4.46),7.384(0.91),7.393(0.85),7.397(2.53),7.503(2.47),7.507(1.04),7.514(2.70),7.520(2.17),7.527(0.84),7.531(1.87),8.432(2.96),8.434(2.87),9.285(2.09).
實施例257
[1-(6-{[1-(4-氰基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-yl]醋酸乙酯
微波小瓶中加入4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(250mg,1.18mmol)、[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(382mg,1.30mmol)與酚鈉(150mg,1.30mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.0ml,58mmol)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(32.4mg,35.3μmol)與Xantphos(40.9mg,70.7μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周 溫後，反應混合物以1.0M氫氯酸稀釋及以醋酸乙酯萃取(2x)。合併之有機相透過Extrelut NT3乾燥及減壓下濃縮。粗產物由乙腈再結晶，取得所欲產物(82.0mg,43%)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：1.166(3.51),1.183(7.23),1.201(3.62),1.647(0.80),2.086(0.67),2.107(16.00),2.131(2.04),2.294(10.13),2.566(13.92),3.470(4.27),3.887(1.43),4.048(1.03),4.066(3.02),4.083(2.99),4.101(1.00),7.367(0.59),7.384(0.60),7.397(0.72),7.811(1.64),7.831(2.02),7.978(3.67),7.999(2.86),8.078(0.41),8.406(0.52),8.940(2.67).
實施例258
1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
微波小瓶中加入4-[5-胺基-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-yl]苯甲腈(103mg,409μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(120mg,450μmol)與酚鈉(52.2mg,450μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.87mg,5.32μmol)與XantPhos(7.10mg,12.3μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(23mg,11%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.44),0.008(0.48), 0.302(2.29),0.313(2.48),0.432(2.56),0.452(2.70),1.186(0.77),1.199(6.89),1.217(14.07),1.235(6.88),1.288(0.54),1.306(1.10),1.323(0.56),2.073(16.00),2.263(2.56),2.328(0.43),2.708(1.37),3.873(2.31),3.890(2.29),4.246(2.12),4.264(6.78),4.282(6.75),4.299(2.14),4.308(0.60),4.326(0.51),6.753(2.19),6.846(0.41),7.281(0.41),7.300(0.48),7.345(0.60),7.887(1.41),7.909(9.94),7.916(6.20),7.938(1.10),8.428(0.43),8.794(0.41).
實施例259
4-氯-1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
微波小瓶中加入5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(74.4mg,362μmol)、4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(120mg,398μmol)與酚鈉(46.3mg,398μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.31mg,4.71μmol)與XantPhos(6.29mg,10.9μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法3)純化，取得所欲產物(10.5mg,6%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.29min；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.19),0.008(1.15),1.228(4.97),1.246(10.73),1.264(5.10),1.304(0.71),1.322(1.55),1.340(0.77),1.863(11.32),2.281(15.27),2.323(0.51),2.328(0.62),2.366(0.27),2.668(2.83),2.692(0.38),2.710(0.27),3.688(2.96),3.696(16.00),4.322 (1.68),4.340(5.36),4.358(5.30),4.375(1.63),7.359(2.49),7.364(1.32),7.381(5.27),7.403(3.00),7.515(3.04),7.521(1.35),7.529(3.29),7.537(2.69),7.546(1.04),7.551(2.29),8.424(2.32),8.573(0.29),9.720(1.33).
實施例260
N-[3-(4-溴苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
微波小瓶中，將4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(400mg,1.92mmol)與3-(4-溴苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(561mg,2.11mmol)溶於N-甲基吡咯啶酮(2.5mL)並加入氫氯酸於1,4-二烷(1.9ml,4.0m,7.7mmol)之溶液。密封小瓶及在微波爐中190℃下照射2小時，同時攪拌。混合物以乙腈與水稀釋及藉由製備性HPLC(管柱：Chromatorex C18；250*40mm,10μM，流量100mL/min，梯度乙腈/水(含有0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)純化，取得所欲產物(312mg,36%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=438[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：2.025(16.00),2.073(0.53),2.174(4.49),2.630(14.25),2.670(0.52),3.665(11.59),6.146(3.12),7.614(1.35),7.635(8.18),7.644(6.80),7.666(1.19),8.469(1.04),9.420(2.40).
實施例261
2-[4-氯-1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在氬氛圍下，將4-氯-1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(9.00mg,19.2μmol)溶於四氫呋喃中及將溶液冷卻至0℃。逐滴加入溴(甲基)鎂(96μl,1.0m,96μmol)溶液及在周溫下攪拌反應混合物4小時。加入第二份溴(甲基)鎂(96μl,1.0m於四氫呋喃，96μmol)及在周溫下攪拌反應混合物整夜。反應混合物小心地藉由加入水淬熄及以二氯甲烷萃取(3x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)純化，取得所欲產物(2.0mg,21%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
實施例262
2-[1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在氬氛圍下，將1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(7.80mg,17.9μmol)溶於四氫呋喃(0.7mL)中及將溶液冷卻至0℃。逐滴加入溴(甲基)鎂(90μl,1.0M,90μmol)溶液及在周溫下攪拌反應混合物4小時。加入第二份溴(甲基)鎂(90μl,1.0m, 90μmol)及在周溫下攪拌反應混合物整夜。反應混合物小心地藉由加入水淬熄及以二氯甲烷萃取(3x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)純化，取得所欲產物(2.5mg,32%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
實施例263
4-[1-(氯丙基甲基)-5-({6-[5-(2-羥基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
在氬氛圍下，將1-(6-{[3-(4-氰基苯基)-1-(氯丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(21.0mg,43.5μmol)溶於四氫呋喃中及使溶液冷卻0℃。逐滴加入溴(甲基)鎂(220μl,1.0m於四氫呋喃，220μmol)溶液及周溫下攪拌反應混合物4小時。加入第二份溴(甲基)鎂(220μl,1.0m於四氫呋喃，220μmol)及在周溫下攪拌反應混合物整夜。反應混合物小心地藉由加入水淬熄及以二氯甲烷萃取(3x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)純化，取得所欲產物(5.0mg,23%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
實施例264
2-[1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在氬氛圍下，將1-(6-{[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(44.0mg,97.9μmol)溶於四氫呋喃(2.0mL)中及使溶液冷卻至0℃。逐滴加入溴(甲基)鎂(490μl,1.0m於四氫呋喃，490μmol)溶液及在周溫下攪拌反應混合物4小時。加入第二份溴(甲基)鎂(490μl,1.0min四氫呋喃，490μmol)及在周溫下攪拌反應混合物整夜。反應混合物小心地藉由加入水淬熄及以二氯甲烷萃取(3x)。合併之有機相萃取物透過硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 10g,環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)純化，取得所欲產物(19.mg,45%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
實施例265
6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在氬氛圍下，圓底燒瓶中加入4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.00g,4.56mmol)、4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-氯嘧啶(1.19g,4.15mmol)與酚鈉(529mg,4.56mmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(12mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(49.4 mg,53.9μmol)與XantPhos(72.0mg,124μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。在85℃下加熱反應混合物整夜，同時劇烈攪拌。冷卻至周溫後，反應混合物以水稀釋及以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物透過硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物藉由快速管柱層析(SNAP Ultra 50g，環己烷/醋酸乙酯梯度98/12至0/100)純化，取得所欲產物(969mg,45%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.47min；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.26),-0.008(2.20),0.008(1.95),0.146(0.25),0.966(3.51),0.985(7.95),1.004(3.66),1.157(0.47),1.175(1.00),1.193(0.49),1.398(0.56),1.988(1.79),2.211(2.46),2.328(0.39),2.366(0.22),2.442(0.68),2.461(1.99),2.480(2.13),2.663(16.00),2.710(0.24),3.568(0.18),3.638(9.64),4.021(0.42),4.038(0.43),7.247(1.94),7.269(4.02),7.291(2.25),7.648(1.36),7.662(1.79),7.683(1.34),8.508(0.65),9.467(0.78).
實施例266
4-(5-{[6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
微波小瓶中加入4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(63.6mg,321μmol)、4-氯-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(80.0mg,353μmol)與酚鈉(41.0mg,353μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.9mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.82mg,4.17μmol)與XantPhos(5.57mg,9.63μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(XBridge C18 5μm 100x30mm，溶劑A：水，溶劑B：乙腈，流量：65mL/min加上5mL 2%甲酸於水，梯度0-2min：20% B,2-7min：至92% B,7-9min：92% B)純化，取得所欲產物(3.8mg,3%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=389[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(1.01),-0.008(7.45),0.008(6.99),0.146(1.01),1.646(0.64),2.112(13.79),2.208(16.00),2.327(3.13),2.366(1.20),2.592(11.03),2.596(12.69),2.670(3.59),2.710(1.20),7.385(0.64),7.468(1.20),7.797(4.32),7.818(5.70),7.908(2.30),7.973(5.70),7.994(4.51),8.474(3.13),8.509(0.83),9.522(3.31),9.658(0.46),13.115(2.85).
實施例267
6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
微波小瓶中加入5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(85.0mg,414μmol)、4-氯-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(103mg,456μmol)與酚鈉(52.9mg,456μmol)並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)中。以Ar使反應混合物除氣3分鐘。加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.93mg,5.38μmol)與XantPhos(7.19mg,12.4μmol)及使反應混合物再除氣1分鐘。密封小瓶及在85℃加熱整夜，同時劇烈搖動。冷卻至周溫後，將反應混合物過濾及濃縮。將殘留物再溶於二甲基亞碸中及藉由製備性HPLC(方法4)純化，取得所欲產物(2.0mg,1%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt=2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H-NMR(400MHz，二甲基亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.94),0.008(1.33), 1.848(13.09),2.221(13.78),2.327(0.49),2.670(0.64),3.688(16.00),7.357(2.02),7.379(4.89),7.385(1.96),7.396(1.47),7.402(2.85),7.509(2.54),7.514(1.09),7.523(2.78),7.531(2.23),7.539(0.87),7.545(1.91),8.456(2.78),9.455(2.52).
實施例268
4-[1-(環丙基甲基)-5-{[6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(300mg，1.19mmol)、4-氯-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(296mg，1.31mmol)及苯酚鈉(152mg，1.31mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.4mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(14.2mg，15.5μmol)及XantPhos(4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽)(20.6mg，35.7μmol)並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(54mg，10%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.70),0.008(0.69),0.302(2.50),0.314(2.76),0.431(2.58),0.451(2.76),1.174(0.36),1.186(0.69),1.193(0.66),1.205(1.03),1.217(0.63),1.223(0.66),1.236(0.34),2.060(16.00), 2.209(2.74),2.329(0.19),2.671(0.21),3.859(2.43),3.876(2.39),7.885(0.90),7.907(10.87),7.933(0.90),8.473(0.52),9.478(0.62).
實施例269
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(79.2mg，361μmol)、4-氯-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(90.0mg，397μmol)及苯酚鈉(46.1mg，397μmol)，並將內容物將懸浮於1,4-二烷(1.0mL)。將反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.30mg，4.69μmol)及XantPhos(6.27mg，10.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮，將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(XBridge C18 5μm 100x30mm，溶劑A：水，溶劑B：乙腈，流速：65mL/min加含5mL 2%甲酸之水，梯度0-2分鐘：50% B，2-2,2分鐘：至70% B，2,2-7分鐘：70至92% B，7-9分鐘：92% B)產生所欲之產物(4mg，3%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+
實施例270
6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將含4-氯-6-[4-氯-5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(170mg，609μmol)及4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(147mg，670μmol)之1-甲氧基-2-丙醇(3.4ml,35mmol)溶液以濃鹽酸(150μl,12M,1.8mmol)處理並於120℃攪拌隔夜。混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00min=90% B)，產生90.2mg之所欲產物(32%)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.59分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.869(3.71),0.888(7.95),0.907(3.64),1.074(0.65),1.091(1.29),1.109(0.64),2.283(14.46),2.310(2.49),2.329(2.42),2.347(0.78),3.375(0.65),3.393(0.62),3.659(16.00),7.360(2.09),7.382(4.58),7.405(3.18),7.504(2.72),7.518(3.05),7.525(2.43),7.539(1.91),7.905(1.24),8.037(2.61),8.168(1.13),8.501(3.10),9.654(1.27).
實施例271
6-[3,5-二甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將含N’-乙醯基-1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-碳醯肼(carbohydrazide)(56.8mg，116μmol)之四氫呋喃(2.5ml,31mmol)溶液以伯吉斯試劑(Burgess Reagent)(38.6mg，162μmol)處理並於周圍溫度攪拌隔夜。使用製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)將混合物純化。為了移除殘餘之三甲基胺，在製備性HPLC後將產物溶於二氯甲烷，以水萃取，以飽和氯化銨溶液、水洗滌，在Extrelut NT3上乾燥並濃縮，產生30.4mg(56%)之所欲產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.879(3.68),0.898(7.78),0.916(3.67),1.091(0.72),1.974(1.96),2.299(1.24),2.317(2.74),2.336(2.65),2.355(0.93),2.366(0.47),2.460(15.47),2.573(16.00),2.957(15.09),3.375(0.41),3.656(15.14),3.786(0.58),3.803(0.56),4.905(0.66),7.186(0.52),7.361(2.02),7.383(4.36),7.405(2.66),7.440(1.54),7.505(2.68),7.519(3.07),7.526(2.50),7.540(1.94),8.537(2.85),9.548(1.83).
實施例272
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基][3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
將含[A9及3-(三氟甲基)吡咯啶(31.9mg，230μmol)之N,N-二異丙基乙基胺(60μl,340μmol)之溶液以HATU(65.5mg，172μmol)及二甲基甲醯胺(1.0ml,13mmol)處理，並於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以製備性HPLC純化((方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生54.1(85%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.75),0.008(0.47),0.874(3.50),0.893(7.71),0.911(3.47),1.074(1.72),1.092(3.48),1.109(1.73),2.017(0.44),2.179(13.70),2.289(0.89),2.308(2.35),2.327(2.29),2.345(0.73),2.604(12.81),3.358(1.11),3.376(2.42),3.393(2.45),3.410(1.05),3.654(16.00),7.359(2.21),7.365(1.09),7.381(6.03),7.399(1.06),7.404(2.68),7.502(2.64),7.507(1.22),7.515(2.93),7.523(2.22),7.532(0.93),7.537(1.85),8.481(3.24),9.441(2.10).
實施例273
1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮
在氬氣壓下，將圓底燒瓶充填4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(228mg，1.04mmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮(284mg，1.14mmol)及苯酚鈉(181mg，1.56mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0mL)。將反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(18.0mg，31.1μmol)及XantPhos(14.3mg，15.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。反應混合物於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮，將殘質再溶於二甲亞碸，並以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*30mm，10μM，流速10至50mL/min，當一些成分沉澱於管柱上時，等強度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)20/80；然後流速75mL/min梯度之乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)25/75至95/5)，產生所欲之產物(61mg，13%產率)連同位置異構物2-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(2H)-酮(詳見如下)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50),-0.008(4.33),0.008(4.09),0.146(0.51),0.869(3.60),0.888(8.15),0.907(3.72),2.289(0.95),2.312(16.00),2.326(3.03),2.345(0.83),2.367(0.51),2.523(1.71),2.670(0.59),2.711(0.46),2.804(0.87),2.934(2.08),2.940(2.04),2.947(2.35),2.953(2.20),2.959(2.23),3.347(2.89),3.353(2.98),3.360(3.46),3.365(3.55),3.372(4.03),3.666(15.57),7.362(2.92),7.384(4.99),7.406(2.89),7.507(2.71),7.512(1.26),7.521(3.05),7.529(2.50),7.543(2.07),8.503(2.79),9.560(1.63).
實施例274
2-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(2H)-酮
此化合物係當合成位置異構物1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮(詳見如上)時以副產物獲得，以製備性HPLC純化，產生標題化合物(6.0mg，81%純度，1%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.150(1.70),0.146(1.74),0.874(3.91),0.893(8.37),0.911(4.15),1.236(0.48),1.848(5.75),2.313(4.60),2.332(4.63),2.366(2.25),2.383(2.76),2.669(2.49),2.710(1.77),2.804(15.52),2.902(3.54),2.934(3.68),3.657(16.00),3.743(0.71),7.163(1.12),7.243(3.91),7.359(5.04),7.382(7.69),7.404(6.09),7.433(4.73),7.506(3.30),7.520(3.78),7.542(2.59),7.980(1.67),8.000(1.53),8.539(3.47),9.593(2.21).
實施例275
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吖丁啶-1-基]甲基}-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
在氬氣壓下，將3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(50.0mg，128μmol)及3-(三氟甲基)吖丁啶(19.2mg，153μmol)溶於四氫呋喃(2.0mL)及醋酸(22μl,380μmol)中，並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(32.5mg，153μmol)。反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。小心添加水將反應淬熄，然後以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮。殘質以製備性HPLC純化(XBridge C18 5μm 100x30mm，溶劑A：水，溶劑B：乙腈，流速：65mL/min加上含5mL 2%甲酸之水，梯度0-2分鐘：10% B，2-2,2分鐘：至30% B，2,2-7分鐘：30 至70% B，7-7,5分鐘：至92% B，7,5-9分鐘：92% B)，產生所欲之產物(3.0mg，5%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.83),0.008(1.83),2.199(15.19),2.632(13.00),3.044(2.43),3.256(3.04),3.266(2.59),3.392(5.94),3.683(16.00),6.147(3.68),7.370(2.01),7.392(4.40),7.414(2.52),7.566(2.42),7.580(2.74),7.588(2.37),7.596(0.95),7.602(2.00),7.773(1.19),8.486(3.60),9.320(3.64).
實施例276
2-[1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(95.0mg，202μmol)溶於四氫呋喃(4.0mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.0ml，1.0M，1.0mmol)溶液並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜，將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄並添加醋酸乙酯。放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮。殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(22mg，24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.68),0.008(0.81),1.157(0.35),1.175(0.73),1.193(0.38),1.237(0.17),1.472(16.00),1.988(1.30),2.282(8.01),2.328(0.21),2.670(0.22),2.727(8.28),2.751(0.63),3.724(0.51),3.763(8.50),4.021(0.32),4.038(0.32),4.851(3.08),4.872(0.23),5.754(0.56), 7.211(2.18),7.321(0.16),7.407(1.05),7.429(2.33),7.451(1.33),7.623(1.28),7.629(0.60),7.637(1.38),7.645(1.26),7.654(0.50),7.659(1.07),8.474(1.86),9.529(1.77).
實施例277
2-[1-(6-{[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(180mg，383μmol)溶於四氫呋喃(7.6mL)並將並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.9mL，1.0M，1.9mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄並添加醋酸乙酯，放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮。殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(100mg，57%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.88分鐘；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.48(s,6 H),2.29(s,3 H),2.75(s,3 H),3.73(s,3 H),4.87(s,1 H),6.92-7.22(br s,1 H),7.26-7.36(m,2 H),7.81-7.96(m,2 H),8.50(s,1 H),9.69(s,1 H).
實施例278
2-[4-氯-1-(6-{[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將4-氯-1-(6-{[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(154mg，314μmol)溶於四氫呋喃(6.2mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.6mL，1.0M，1.6mmol)溶液並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮。殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(110mg，70%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.40),0.008(0.50),1.157(1.76),1.175(3.58),1.184(0.46),1.193(1.83),1.398(0.34),1.541(1.85),1.601(1.36),1.614(16.00),1.989(6.48),2.196(5.94),2.650(1.61),2.674(0.19),3.725(1.58),3.737(9.23),3.763(0.68),4.003(0.51),4.021(1.55),4.039(1.53),4.057(0.52),5.139(0.42),6.612(1.56),7.300(1.73),7.305(0.67),7.322(3.57),7.340(0.68),7.345(1.90),7.429(0.19),7.862(0.28),7.867(0.30),7.874(1.77),7.879(0.90),7.888(1.88),7.896(1.91),7.904(0.74),7.910(1.57),8.531(0.27),8.564(0.17),8.586(1.34),9.843(0.27),9.979(1.29).
實施例279
2-[1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(124mg，272μmol)溶於四氫呋喃(5.4mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.4mL，1.0M，1.4mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮。殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(80mg，63%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.74),0.008(0.75),1.450(2.00),1.483(16.00),2.213(10.55),2.647(0.80),2.670(0.18),3.744(0.22),3.756(1.07),3.778(11.86),5.022(0.34),5.754(0.73),6.297(4.03),6.311(0.29),7.357(2.77),7.411(1.70),7.434(3.33),7.451(0.81),7.456(1.85),7.614(0.17),7.633(1.90),7.647(2.07),7.656(2.18),7.661(3.94),7.669(1.69),8.476(0.22),8.568(2.66),9.569(0.20),9.844(1.73).
實施例280
(±)-1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-1-醇(消旋的)
在氬氣壓下，將舒倫克瓶(Schlenk tube)充填含異丙氧基鈦(300μl，1.0mmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)。在-18℃，添加含溴化乙基鎂1.0M的四氫呋喃(3.1ml,1.0M,3.1mmol)溶液。將混合物於-18℃攪拌30分鐘，隨後添加含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯(250mg，100%純度，511μmol)之1.5mL四氫呋喃溶液，並將所產生的混合物周圍溫度攪拌隔夜。混合物以飽和氯化銨水溶液及水稀釋並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相以水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，且隨後在矽凝膠上快速層析，產生41.5mg(16%)所欲產物伴隨1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]環丙醇(41.5mg，18%)。
LC-MS(方法10)：Rt =20.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.005(0.75),0.297(2.47),0.304(2.53),0.428(2.54),0.441(2.59),0.793(2.69),0.806(5.60),0.818(2.82),1.181(0.43),1.189(0.77),1.195(0.76),1.201(1.04),1.209(0.67),1.213(0.70),1.222(0.43),1.227(0.42),1.234(0.56),1.359(1.53),1.571(0.54),1.582(0.64),1.594(0.64),1.725(0.43),1.737(0.70),1.748(0.70),1.759(0.59),2.009(14.10),2.185(0.48),2.216(2.02),2.627(16.00),2.717(0.79),3.832(2.06),3.843(2.07),4.475(0.95),4.480(0.96),4.917(1.75),4.921(1.75),7.255(2.00),7.270(4.10),7.285(2.22),7.720(1.39),7.730(1.92),7.743(1.41),8.454(0.54),9.331(0.54).
實施例281
[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯
將微波小瓶充填[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(1.09g，3.71mmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.20g，83%純度，4.08mmol)，並將內容物將懸浮於1,4-二烷(15ml，180mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(102mg，111μmol)及Xantphos(129mg，222μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(473mg，4.08mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以鹽水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以快速層析在矽凝膠純化(管柱：Biotage SNAP Ultra 25g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(1.13g,61%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.295(2.56),0.307(2.83),0.424(2.65),0.444(2.84),1.166(4.39),1.183(9.03),1.201(5.12),1.218(0.78),1.230(0.40),1.980(0.74),2.012(14.68),2.134(3.16),2.582(16.00),3.321(14.65),3.832(2.44),3.849(2.39),4.049(1.29),4.067(3.84),4.085(3.80),4.102(1.25),7.252(2.15),7.274(4.33),7.296(2.38),7.719(1.60),7.733(2.08),7.739(2.01),7.754(1.46),8.470(0.65),9.379(0.74).
實施例282
[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(160mg，327μmol)之(3.0ml,37mmol)溶液以氫化鋁鋰(330μl,1.0M於四氫呋喃，330μmol)於-78℃處理。將所產生的混合物於此溫度攪拌30分鐘，隨後於周圍溫度攪拌30分鐘。混合物以甲醇稀釋並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生41.0mg(25%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.78分鐘；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.38),0.292(2.17),0.303(2.34),0.420(2.22),0.440(2.29),0.868(0.52),0.887(1.26),0.906(0.54),1.157(0.46),1.175(0.73),1.183(0.64),1.195(0.96),1.207(0.60),1.213(0.56),1.986(0.50),2.006(13.72),2.132(0.55),2.196(2.89),2.207(3.77),2.318(0.52),2.328(0.82),2.612(3.29),2.620(16.00),2.661(0.59),2.670(0.47),3.650(2.55),3.826(2.22),3.843(2.17),4.288(2.85),4.301(3.07),4.693(0.98),4.706(1.87),4.720(0.85),7.251(2.01),7.274(4.19),7.296(2.29),7.323(0.47),7.379(0.74),7.401(0.46),7.500(0.42),7.514(0.46),7.714(1.39),7.728(1.82),7.749(1.31),8.444(0.69),8.465(0.64),9.317(0.45),9.361(0.66).
實施例283
(±)-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇(外消旋物)
在氬氣壓下，將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮(298mg，56%純度，365μmol)溶於四氫呋喃(3.4mL)，並將溶液以水浴冷卻。逐滴添加溴(甲基)鎂(2.6mL，1.0M，2.6mmol)溶液並將反應混合物於周圍溫度攪拌30分鐘。添加第二等分之溴(甲基)鎂(1.0mL，1.0M，1.0mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。添加第三等分之溴(甲基)鎂(1.0mL，1.0M，1.0mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌1小時。反應混合物以添加水性Na2 EDTA(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相萃取物在硫酸鎂上乾燥並濃縮。殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至0/100)，產生不純的產物濾份。將殘質再懸浮於乙腈/水，並將不溶固體過濾移除。濾液以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水5/95至95/5)，產生所欲之產物(12.0mg，7%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.022(0.48),-0.008(4.07),0.008(3.85),0.146(0.49),0.281(2.50),0.292(2.69),0.414(2.66),0.433(2.83),1.171(0.77),1.183(1.12),1.201(0.73),1.213(0.42),1.234(0.79),1.446(8.03),1.470(1.87),2.003(16.00),2.192(2.51),2.304(0.42),2.327(0.64),2.366(0.35),2.431(0.94),2.444(0.90),2.453(1.31),2.469(1.27),2.475(1.12),2.654(3.28),2.665(0.60),2.670(0.67),2.674(0.53),2.710(0.45),2.950(0.41),2.962(0.44),2.970(0.54),2.982(0.48),2.992(0.84),3.005(0.82),3.013(0.81),3.025(0.58),3.092(0.62),3.107(0.84),3.112(0.82),3.126(0.72), 3.135(0.51),3.149(0.55),3.169(0.32),3.825(2.41),3.842(2.38),4.957(2.74),5.028(0.53),7.254(1.91),7.276(3.95),7.298(2.18),7.721(1.43),7.735(1.98),7.754(1.40),8.424(0.48),9.375(0.54).
實施例284
1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(258mg，917μmol)、1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(314mg，1.01mmol)及苯酚鈉(117mg，1.01mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(109mg，119μmol)及XantPhos(159mg，275μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上，並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(210mg，40%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=556[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.300(2.94),0.312(3.24),0.346(0.36),0.359(0.36),0.430(3.09),0.450(3.28),1.172(0.47),1.184(0.85),1.191(0.83),1.203(1.23),1.214(0.82),1.222(0.86),1.234(0.65),1.287(3.77),1.305(7.56),1.323(3.91),1.398(1.27),1.428(0.16),2.000(1.51),2.034(16.00),2.130(0.31),2.372(2.43),2.473(0.27),2.671(0.25),2.712(0.16),2.912 (13.35),2.952(0.19),3.802(0.44),3.820(0.54),3.846(2.54),3.863(2.49),4.228(1.18),4.246(3.44),4.264(3.44),4.282(1.20),4.949(0.44),7.342(0.34),7.363(0.34),7.428(3.51),7.449(3.89),7.685(0.41),7.707(0.37),7.816(3.06),7.837(2.77),8.539(0.44),9.555(0.41).
實施例285
1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(163mg，582μmol)、1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(210mg，90%純度，640μmol)及苯酚鈉(74.3mg，640μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.4mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(69.3mg，75.6μmol)及XantPhos(101mg，175μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(70mg，21%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.311(2.85),0.322(3.14),0.356(0.42),0.372(0.42),0.438(3.05),0.458(3.22),1.186(0.57),1.216(1.32),1.236(1.25),1.289(3.81),1.306(7.52),1.324(3.86),1.398(8.76),2.035(2.12),2.066(16.00),2.329(0.72),2.376(2.44),2.914(13.27),3.568(0.41),3.825(0.59),3.842(0.68),3.868(2.46),3.885(2.44),4.230(1.19),4.248(3.44),4.265(3.42), 4.283(1.19),4.997(0.64),7.725(0.54),7.792(3.62),7.812(4.92),7.930(3.43),7.950(2.61),8.544(0.52),9.577(0.42).
實施例286
4-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-5-({6-[5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(105mg，90%純度，399μmol)、4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(130mg，85%純度，439μmol)及苯酚鈉(51.0mg，439μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.96mL)，反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.75mg，5.19μmol)及XantPhos(6.93mg，12.0μmol)並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(52mg，28%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.310(2.39),0.322(2.68),0.436(2.18),0.455(2.32),1.200(4.79),1.214(4.91),1.398(5.34),1.436(0.25),1.868(0.18),2.060(11.40),2.257(0.18),2.329(0.21),2.350(0.21),2.640(11.66),2.671(0.31),2.888(0.50),3.569(0.42),3.861(2.16),3.878(2.14),6.225(3.00),7.903(16.00),8.450(0.81),9.430(1.00).
實施例287
1-{[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}環丙醇
在氬氣壓下，於-18℃將舒倫克瓶充填含異丙氧基鈦(290μl,990μmol)之四氫呋喃(1.9ml,24mmol)。於此溫度，添加乙基溴化鎂(3.0ml，1.0M於四氫呋喃，3.0mmol)，將混合物於-18℃攪拌30分鐘，隨後添加含[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(250mg，496μmol)之1.5mL四氫呋喃溶液，並將其於-18℃攪拌20分鐘並於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋。混合物以醋酸乙酯(3x)萃取，合併的有機相以水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生25.9mg(11%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(2.18),0.290(2.81),0.302(3.04),0.329(1.30),0.345(3.97),0.357(1.56),0.421(2.73),0.441(2.90),0.498(1.48),0.510(3.88),0.525(1.08),1.073(0.49),1.091(0.95),1.108(0.47),1.163(0.42),1.175(0.75),1.181(0.74),1.194(1.09),1.206(0.69),1.212(0.73),1.968(0.55),2.006(15.61),2.170(3.39),2.571(1.00),2.589(16.00),2.649(4.73),3.375(0.56),3.392(0.55),3.825(2.60),3.842(2.58),5.213(4.27),7.251(2.28), 7.273(4.82),7.296(2.71),7.714(1.73),7.729(2.30),7.749(1.71),8.451(0.86),9.331(0.94).
實施例288
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1.00g，77%純度，3.30mmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(889mg，3.62mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(15ml,180mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(90.5mg，98.9μmol)及XantPhos(114mg，198μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(421mg，3.62mmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(管柱；Biotage Snap Ultra 50g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯20：1)，產生所欲之產物(870mg，57%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.288(2.39),0.299(2.56),0.422(2.66),0.442(2.80),1.171(0.70),1.189(1.03),1.201(0.71),1.208(0.69),1.975(1.41),2.005(14.57),2.329(2.06),2.796(16.00),3.787(0.44),3.804(0.58),3.828(2.01),3.844(1.99),4.906(0.40),7.252(2.06),7.275(4.16),7.297(2.32),7.713(1.40),7.729(1.91),7.745(1.31).
實施例289
2-{1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(150mg，270μmol)溶於四氫呋喃(5.3mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.3ml，1.0M，1.3mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄並以醋酸乙酯萃取。濃縮有機相萃取物，並將殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(28mg，19%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.50),0.146(0.48),0.296(2.01),0.308(2.20),0.426(1.92),0.446(2.05),1.199(0.82),1.398(0.45),1.464(16.00),1.988(0.67),2.027(11.59),2.264(2.49),2.327(0.58),2.367(0.35),2.670(0.56),2.711(0.39),2.742(11.85),3.840(1.95),3.857(1.90),4.854(3.35),7.425(2.49),7.446(2.70),7.812(2.72),7.834(2.49),8.464(0.65),9.379(0.71).
實施例290
2-{4-氯-1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，4-氯-1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(176mg，306μmol)溶於四氫呋喃(6.0mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.5ml，1.0M，1.5mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯萃取。濃縮有機相萃取物，並將殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(42mg，23%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=562[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.12),0.008(1.16),0.296(2.44),0.308(2.69),0.431(2.56),0.450(2.72),1.142(0.16),1.158(1.08),1.176(2.34),1.184(0.79),1.194(1.71),1.207(0.77),1.215(0.79),1.227(0.49),1.233(0.47),1.398(11.86),1.527(0.66),1.601(13.94),1.989(3.13),2.001(0.30),2.023(2.04),2.036(16.00),2.181(2.07),2.329(0.22),2.524(0.72),2.642(1.54),2.667(0.23),2.711(0.33),3.853(2.61),3.870(2.51),4.004(0.25),4.021(0.78),4.039(0.77),4.057(0.25),7.425(3.75),7.446(4.06),7.792(0.76),7.810(4.44),7.832(3.78),8.552(0.41),9.682(0.27).
實施例291
2-{1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(114mg，211μmol)溶於四氫呋喃(4.2mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.1ml，1.0M於四氫呋喃，1.1mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯萃取。濃縮有機相萃取物且殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(75mg，66%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.31),0.146(0.32),0.300(2.12),0.311(2.30),0.428(2.09),0.448(2.18),1.157(0.97),1.175(2.10),1.193(1.49),1.205(0.88),1.236(0.41),1.398(0.97),1.489(16.00),1.988(3.37),2.043(10.27),2.202(1.28),2.328(0.41),2.367(0.34),2.670(0.40),2.711(0.35),3.855(1.73),3.871(1.68),4.003(0.29),4.021(0.85),4.039(0.82),4.056(0.27),6.300(1.52),7.430(2.63),7.451(2.85),7.620(2.69),7.819(1.77),7.840(1.66),8.545(0.31),9.644(0.26).
實施例292
2-{1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(70.0mg，130μmol)溶於四氫呋喃(2.6mL)，並將溶液冷卻至0℃，逐滴添加溴(甲基)鎂(650μl，1.0M於四氫呋喃，650μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(10mg，15%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41),-0.008(3.49),0.008(3.14),0.146(0.38),0.307(2.04),0.319(2.23),0.436(1.92),0.454(2.05),1.157(0.50),1.175(1.12),1.193(0.95),1.213(0.83),1.232(0.67),1.398(2.02),1.466(16.00),1.988(1.73),2.060(11.72),2.267(2.43),2.327(0.50),2.367(0.33),2.670(0.45),2.710(0.33),2.745(11.75),3.862(1.95),3.879(1.93),4.021(0.45),4.038(0.43),4.857(3.33),5.754(0.41),7.789(2.50),7.810(3.42),7.927(2.74),7.947(2.11),8.465(0.64),9.405(0.71).
實施例293
2-{1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(35.0mg，66.6μmol)溶於四氫呋喃(1.3mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(330μl，1.0M於四氫呋喃，330μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯，放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(17mg，49%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=512[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.146(0.17),0.311(2.14),0.322(2.26),0.437(2.08),0.457(2.17),1.158(0.18),1.175(0.37),1.192(0.43),1.201(0.65),1.208(0.65),1.219(0.97),1.238(0.86),1.398(10.74),1.492(16.00),1.989(0.51),2.076(10.95),2.209(1.32),2.328(0.25),2.367(0.18),2.671(0.26),2.712(0.18),3.879(1.71),3.894(1.69),6.303(1.55),7.616(2.71),7.794(2.60),7.815(3.44),7.933(2.07),7.953(1.65),8.552(0.32),9.667(0.28).
實施例294
2-{4-氯-1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將4-氯-1-[6-({1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(45.0mg，80.4μmol)溶於四氫呋喃(1.6mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(400μl,1.0M於四氫呋喃，400μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯，放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(22mg，44%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.41),0.146(0.44),0.306(2.81),0.317(3.03),0.439(2.87),0.458(2.98),0.854(0.21),1.141(0.41),1.157(1.57),1.175(3.01),1.193(2.09),1.208(1.32),1.236(1.25),1.398(6.01),1.529(0.84),1.602(16.00),1.758(0.22),1.905(0.21),1.988(4.60),2.055(2.36),2.067(15.98),2.183(2.64),2.257(0.53),2.327(0.51),2.367(0.46),2.643(1.56),2.670(0.56),2.711(0.51),3.875(2.94),3.892(2.79),4.003(0.39),4.021(1.13),4.039(1.16),4.056(0.43),4.383(0.17),4.394(0.17),6.825(0.21),7.790(3.88),7.811(5.29),7.924(4.40),7.944(3.11),8.556(0.48),9.697(0.34).
實施例295
2-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
將分子篩(4)置於圓底燒瓶中，並於真空乾燥箱中於120℃乾燥隔夜。冷卻至周圍溫度後，添加四丁基氟化銨三水合物(197mg，705μmol)及甲苯(1.5mL)，並將懸浮液攪拌30分鐘。然後添加含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(115mg，235μmol)之甲苯(4.5mL)溶液，將混合物攪拌5分鐘並冷卻至0℃。然後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(170μl，1.2mmol)，並於周圍溫度攪拌3小時。添加另一份溶於乾甲苯(800μL，於4分子篩上乾燥)的四丁基氟化銨三水合物(98mg，353μmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(85μl，0.6mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土(Celite)過濾並濃縮濾液，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至0/100)，產生所欲之產物(8mg，6%產率)伴隨不純的濾份，濃縮不純的濾份並以快速管柱層析及製備性HPLC(方法6)再純化，產生所欲之產物(18mg，13%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.34),-0.008(2.74),0.008(3.12),0.146(0.32),0.295(2.70),0.306(3.00),0.427(2.74),0.446(2.92),1.168(0.38),1.180(0.73),1.187(0.73),1.199(1.12),1.211(0.69),1.217(0.72),1.229(0.37),2.011(16.00),2.266(2.20),2.323(0.53),2.328(0.62),2.367(0.39),2.670(0.56),2.711(0.63),2.733(9.33),3.831(2.38),3.847(2.35),7.249(2.57),7.271(5.34),7.294(2.90),7.709(1.80),7.724(2.31),7.731(2.27),7.745(1.72),8.516(3.86),9.531(0.39).
實施例296
N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[(3-氟吖丁啶-1-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將含1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(50.0mg，119μmol)及3-氟吖丁啶鹽酸鹽(1：1)(17.3mg，155μmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)溶液以醋酸(14μl，240μmol)處理。將混合物於周圍溫度攪拌1小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(40.4mg，191μmol)，並將混合物周圍溫度再次攪拌隔夜。添加額外的1.6當量之三乙醯氧基硼氫化鈉(40.4mg，0.19mmol)，並另攪拌1小時。混合物以水稀釋並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生37.8mg所欲之產物(66%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.31分鐘；MS(ESIneg)：m/z=477[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.869(3.77),0.888(8.55),0.906(3.92),1.856(0.47),2.194(15.66),2.249(0.55),2.281(0.95),2.300(2.81),2.319(2.74),2.337(0.95),2.628(16.00),2.666(0.62),3.022(0.92),3.033(1.10),3.039(1.13),3.045(1.21),3.057(1.17),3.081(1.04),3.093(1.17),3.099(1.16),3.104(1.23),3.116(1.13),3.316(0.42),3.450(8.54),3.465(1.84),3.469(1.71),3.473(1.76),3.488(2.16),3.502(1.52),3.507(1.44),3.511(1.40),3.525(1.12),3.604(0.67),5.032(0.58),5.045(0.84),5.058(0.54),5.177(0.56),5.190(0.83),5.202(0.55),5.755(3.32),7.326(3.03),7.357(2.08),7.379(4.64),7.401 (2.74),7.498(2.76),7.503(1.28),7.512(3.11),7.519(2.43),7.533(2.01),8.142(5.42),8.442(4.14),9.327(2.89).
實施例297
6-{3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}-N-[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將含1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(50.0mg，119μmol)及1-甲基哌(17μl，150μmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)溶液以醋酸(14μl，240μmol)處理並於室溫攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(40.4mg，191μmol)，並於周圍溫度再次攪拌隔夜。混合物以水稀釋並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生43.6mg(73%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.32分鐘；MS(ESIneg)：m/z=502[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.869(3.77),0.888(8.64),0.906(3.95),1.074(0.71),1.091(1.47),1.109(0.74),1.855(0.44),2.147(13.58),2.177(15.99),2.233(0.96),2.281(2.12),2.299(4.20),2.318(4.37),2.337(2.75),2.592(16.00),2.630(0.52),3.256(7.54),3.283(0.78),3.357(1.00),3.375(1.50),3.392(1.48),3.410(0.97),3.603(0.68),7.324(3.04),7.357(2.10),7.379(4.74),7.401(2.80),7.498(2.80),7.503(1.24),7.511(3.09),7.519(2.42),7.528(0.96),7.533(2.02),8.177(1.89),8.438(4.02),9.317(2.98).
實施例298
4-[5-({6-[4-(2-羥丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將含1-(6-{[3-(4-氰苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(59.0mg，129μmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)溶液於0℃以溴化甲基鎂(150μl，3.0M於二乙醚，450μmol)處理，並於室溫攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃，並添加額外3.5當量的溴化甲基鎂(150μL，3.0M於二乙醚，459μmol)。將混合物於周圍溫度攪拌3小時。當沒發現轉化時，於-18℃添加甲基鋰溶液(160μl，1.6M於二乙醚，260μmol)，並於周圍溫度攪拌隔夜。再次沒發現轉化，將混合物於該周末擱置，然後添加氯化甲基鎂溶液(86μl，3.0M於四氫呋喃，260μmol)，再次將混合物於室溫攪拌隔夜。以甲醇及酒石酸鉀鈉溶液稀釋混合物，混合物以醋酸乙酯(3x)萃取，合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥，在減壓下濃縮，且粗產物以製備性HPLC純化(方法7)，產生14.2mg(24%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.64分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.67),1.469(16.00),2.069(10.83),2.274(2.96),2.744(11.16),3.694(8.30),4.861(3.57),7.893(15.74),8.469(0.81),9.457(1.64).
實施例299
1-(6-{[5-(4-氰苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，891μmol)、4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(208mg，980μmol)及苯酚鈉(155mg，1.34mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.0ml，46mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.6mg，11.6μmol)及XantPhos(15.5mg，26.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(47.6mg，12%)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.291(4.38),1.309(8.89),1.326(4.48),1.796(0.46),1.894(13.15),1.909(1.58),2.384(14.88),2.891(15.59),3.163(0.41),3.177(0.43),3.489(0.45),3.734(16.00),4.230(1.40),4.248(4.13),4.266(4.07),4.284(1.35),7.432(1.35),7.699(4.49),7.719(5.04),8.004(4.95),8.025(4.31),8.534(3.31),9.641(2.47).
實施例300
4-[3-({6-[4-(2-羥丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
將含1-(6-{[5-(4-氰苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(38.0mg，83.2μmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)溶液於0℃以溴化甲基鎂(97μl，3.0M於二乙醚，290μmol)溶液處理，並於周圍溫度攪拌隔夜。沒有發現轉化，於0℃添加額外3.5當量的溴化甲基鎂(97μl，3.0M於二乙醚，290μmol)，並於室溫攪拌3小時，沒有發現轉化，將將混合物冷卻至-18℃並添加甲基鋰(104μl，0.17mmol，1.6M於二乙醚)溶液，混合物於周圍溫度攪拌隔夜。沒有發現轉化，混合物擱置一周末，然後添加氯化甲基鎂(55μl，3.0M於四氫呋喃，170μmol)溶液，並將混合物攪拌隔夜。混合物以甲醇及酒石酸鉀鈉溶液稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥，在減壓下濃縮，並將粗產物以製備性HPLC純化(方法7)，產生4.40mg(12%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.63),0.008(1.59),1.472(16.00),1.887(7.33),2.277(7.95),2.717(8.35),3.726(8.40),4.842(3.17),7.331(0.89),7.694(2.18),7.715(2.54),8.002(2.45),8.022(2.15),8.458(1.55),9.440(1.45).
實施例301
4-[4-({6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
將含[1-(6-{[1-(4-氰苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(162mg，344μmol)之四氫呋喃(3.5ml，43mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(400μl，3.0M於四氫呋喃，1.2mmol)溶液處理，並於周圍溫度攪拌2小時。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取，合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後在矽凝膠上快速層析(管柱：Biotage SNAP KP-Sil 19g，溶劑：100%二氯甲烷至96%二氯甲烷/4%甲醇)，產生43.4mg(28%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.65分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.66),0.008(0.66),1.074(3.98),1.085(16.00),1.091(9.62),1.108(2.57),2.104(15.72),2.158(2.13),2.294(11.41),2.425(3.97),2.563(14.99),3.357(0.73),3.375(2.10),3.392(2.08),3.410(0.68),4.232(3.48),7.810(1.95),7.831(2.44),7.978(3.94),7.999(3.11),8.387(0.55),8.881(3.50).
實施例302
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基丙-2-醇
將含[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(570mg，1.13mmol)之四氫呋喃(12ml，140mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(1.3ml，3.0M,4.0mmol)處理，並於周圍溫度攪拌2小時。混合物以酒石酸鉀鈉及水稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相以水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：Biotage SNAP Ultra 25g，溶劑：二氯甲烷/甲醇20：1)，隨後以製備性HPLC純化(管柱：250X20mmYMC Chiralart Cellulose SC，5μM，流速：15mL/min，溶劑：正庚烷30%/乙醇70%)，產生193mg(35%)所欲之產物伴隨其之副產物1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-酮。
LC-MS(方法10)：Rt =2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.006(0.78),0.007(0.58),0.295(2.10),0.305(2.23),0.425(2.19),0.441(2.27),1.086(16.00),1.183(0.63),1.188(0.62),1.198(0.96),1.207(0.62),1.212(0.62),2.009(13.17),2.160(2.07),2.429(3.79),2.577(14.87),3.308(1.52),3.324(2.11),3.329(0.91),3.829(1.78),3.842(1.73),4.237(3.72),7.255(1.97),7.273(3.97),7.291(2.13),7.719(1.26),7.730(1.70),7.746(1.21),8.449(0.55),9.319(0.56).
實施例303
4-氯-1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg，886μmol)及苯酚鈉(103mg，886μmol)懸浮於1,4-二烷(1.9mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.59mg，10.5μmol)及XantPhos(14.0mg，24.2μmol)及4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(324mg，75%純度，806μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將反應混合物於90℃加熱隔夜並劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(188mg，43%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.89),0.008(1.79),1.157(0.41),1.175(0.85),1.193(0.44),1.227(4.68),1.245(10.15),1.254(0.99),1.263(5.09),1.309(0.78),1.326(1.42),1.345(0.69),1.398(1.94),1.989(1.47),2.284(14.88),2.328(0.44),2.675(2.50),3.737(0.66),3.778(16.00),4.324(1.51),4.342(4.75),4.360(4.71),4.378(1.49),7.202(3.33),7.384(0.45),7.411(2.14),7.433(4.72),7.455(2.64),7.633(2.51),7.639(1.15),7.647(2.82),7.655(2.43),7.669(2.15),8.451(3.07),8.597(0.41),9.860(2.15).
實施例304
2-[4-氯-1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將4-氯-1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(188mg，383μmol)溶於四氫呋喃(7.6mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.9ml，1.0M，1.9mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯，放置隔夜後，將有機相倒出並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，並以製備性HPLC(方法6)進一步純化，產生所欲之產物(22mg，24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.71),1.600(16.00),2.190(9.16),3.762(9.96),6.691(1.14),7.154(2.09),7.407(1.21),7.429(2.69),7.451(1.52),7.623(1.48),7.636(1.66),7.645(1.50),7.658(1.26),8.562(2.19),9.884(0.89).
實施例305
N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(56.1mg，269 μmol)及1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(82.0mg，296μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.1ml，13mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(7.38mg，8.06μmol)及XantPhos(9.33mg，16.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度，添加苯酚鈉(34.3mg，296μmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00min=90% B)，隨後以快速層析於矽凝膠純化(管柱；Biotage SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(44.3mg，37%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.49),0.008(0.41),0.305(2.63),0.316(2.87),0.431(2.63),0.451(2.81),1.074(0.69),1.091(1.44),1.109(0.73),1.193(0.71),1.200(0.70),1.211(1.09),1.223(0.67),1.231(0.71),2.050(16.00),2.170(3.20),2.631(15.46),3.375(0.72),3.392(0.72),3.853(2.58),3.870(2.52),6.143(2.92),6.938(1.56),7.078(3.22),7.218(1.41),7.637(3.22),7.657(3.95),7.848(3.13),7.867(2.63),8.468(0.78),9.395(0.84).
實施例306
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(131mg，90%純度，401μmol)及苯酚鈉(46.5mg，401μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.9mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.67mg，7.28μmol)、XantPhos(8.43mg，14.6μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(80.0mg，95%純度，364μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(40mg，23%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.49分鐘；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.36),-0.008(2.73),0.008(2.58),0.146(0.33),0.306(2.65),0.317(2.86),0.434(2.83),0.453(2.99),0.951(0.19),1.181(0.41),1.194(0.78),1.200(0.78),1.212(1.19),1.223(0.74),1.231(0.75),2.068(16.00),2.284(1.93),2.324(0.79),2.328(0.81),2.367(0.36),2.670(0.45),2.704(0.30),2.711(0.30),3.871(2.16),3.887(2.16),6.788(2.44),7.684(1.56),7.795(3.28),7.819(5.96),7.938(2.39),7.956(3.42),8.500(0.44),9.579(0.36).
實施例307
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(126mg，90%純度，384μmol)及苯酚鈉(44.6mg，384μmol)懸浮於1,4-二烷(0.84mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀 (6.40mg，6.99μmol)、XantPhos(8.09mg，14.0μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(90.0mg，95%純度，350μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮，將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(37mg，21%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.86),0.008(2.70),0.307(2.43),0.319(2.69),0.434(2.44),0.453(2.62),1.196(0.65),1.202(0.63),1.214(1.01),1.226(0.63),1.232(0.63),2.064(16.00),2.172(3.06),2.328(0.43),2.631(14.66),2.670(0.47),3.863(2.42),3.881(2.38),6.145(2.64),7.792(3.04),7.812(4.11),7.933(2.94),7.953(2.30),8.469(0.69),9.412(0.78).
實施例308
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(139mg，90%純度，401μmol)及苯酚鈉(46.5mg，401μmol)懸浮於1,4-二烷(0.88mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.67mg，7.28μmol)、XantPhos(8.43mg，14.6μmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(80.0mg，95%純度，364μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性 HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(42mg，23%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.45),-0.008(3.69),0.008(3.48),0.298(2.61),0.310(2.88),0.425(2.68),0.445(2.84),1.181(0.72),1.200(1.09),1.219(0.66),2.032(16.00),2.168(3.42),2.328(0.55),2.367(0.46),2.630(15.80),2.670(0.61),2.710(0.52),3.841(2.56),3.858(2.55),6.143(3.03),7.428(3.32),7.449(3.74),7.820(3.05),7.842(2.84),8.464(0.80),9.390(0.84).
實施例309
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(133mg，90%純度，384μmol)及苯酚鈉(44.6mg，384μmol)懸浮於1,4-二烷(0.84mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.40mg，6.99μmol)、XantPhos(8.09mg，14.0μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(90.0mg，95%純度，350μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(49mg，26%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.50分鐘；MS(ESIpos)：m/z=520[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.008(3.56), 0.008(3.09),0.146(0.40),0.295(2.95),0.306(3.15),0.425(3.13),0.445(3.27),1.165(0.46),1.178(0.87),1.185(0.84),1.197(1.28),1.216(0.82),2.035(16.00),2.280(2.18),2.327(0.90),2.366(0.57),2.670(0.50),2.702(0.28),2.710(0.47),3.847(2.39),3.864(2.36),6.784(2.56),7.431(3.50),7.451(3.88),7.682(1.68),7.818(5.14),7.843(2.14),7.954(1.53),8.496(0.44),9.569(0.37).
實施例310
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(80.0mg，95%純度，313μmol)、1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(119mg，90%純度，344μmol)及苯酚鈉(39.9mg，344μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.0mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.73mg，6.25μmol)及XantPhos(7.24mg，12.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜。同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(47mg，29%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.74分鐘；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.27),-0.008(2.20),0.008(2.08),0.146(0.24),0.295(2.17),0.306(2.37),0.424(2.20),0.444(2.33),1.179(0.60),1.197(0.92),2.030(14.01),2.208(2.29),2.328(0.34),2.367 (0.28),2.648(16.00),2.670(0.54),2.711(0.32),3.841(2.05),3.859(1.99),7.429(2.78),7.450(3.05),7.819(2.28),7.840(2.14),8.500(0.51),9.489(0.42).
實施例311
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(80.0mg，95%純度，313μmol)、1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(113mg，90%純度，344μmol)及苯酚鈉(39.9mg，344μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.75mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.73mg，6.25μmol)及XantPhos(7.24mg，12.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(30mg，19%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.61),-0.008(7.03),0.008(4.63),0.146(0.57),0.306(2.13),0.317(2.23),0.432(2.21),0.452(2.23),1.192(0.63),1.210(0.89),1.893(0.16),2.062(13.54),2.212(2.36),2.328(0.69),2.366(0.41),2.524(2.25),2.650(16.00),2.670(0.89),2.710(0.45),3.593(0.18),3.863(2.05),3.881(1.89),7.792(2.76),7.813(3.55),7.931(2.50),7.951(1.89),8.502(0.49),9.511(0.45).
實施例312
N-[3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(109mg，521μmol)、3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(150mg，573μmol)及苯酚鈉(66.5mg，573μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0ml，35mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.20mg，6.77μmol)及XantPhos(9.04mg，15.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(123mg，54%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.67),0.008(0.63),0.295(2.51),0.306(2.77),0.318(0.82),0.424(2.53),0.444(2.70),1.180(0.67),1.187(0.66),1.199(1.05),1.211(0.63),1.218(0.64),2.019(16.00),2.074(0.55),2.169(3.20),2.629(15.37),3.833(2.50),3.850(2.47),6.141(2.82),7.491(4.49),7.512(5.61),7.720(3.36),7.742(2.89),8.461(0.66),9.381(0.77).
實施例313
N-[3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(127mg，521μmol)、3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(150mg，573μmol)及苯酚鈉(66.5mg，573μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0ml，35mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.20mg，6.77μmol)及XantPhos(9.04mg，15.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(102mg，40%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.56),0.008(1.54),0.292(2.69),0.304(2.90),0.424(2.87),0.444(3.05),1.074(0.50),1.091(1.06),1.109(0.53),1.165(0.43),1.177(0.80),1.184(0.79),1.196(1.22),1.208(0.75),1.215(0.77),2.022(16.00),2.086(2.34),2.283(2.03),2.328(0.62),2.701(0.42),3.375(0.53),3.392(0.53),3.840(2.22),3.856(2.18),6.784(2.50),7.494(4.28),7.515(5.14),7.682(1.70),7.724(2.43),7.744(2.11),7.818(3.43),7.953(1.46),8.491(0.42).
實施例314
1-(6-{[3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(244mg，868μmol)、3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(250mg，955μmol)及苯酚鈉(111mg，955μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.0ml，58mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.3mg，11.3μmol)及XamtPhos(15.1mg，26.0μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(147mg，33%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.57分鐘；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.07),0.008(0.79),0.296(2.60),0.308(2.81),0.427(2.69),0.447(2.84),1.182(0.73),1.189(0.71),1.201(1.10),1.212(0.67),1.220(0.69),1.287(3.57),1.305(7.21),1.323(3.62),2.020(16.00),2.329(0.54),2.369(2.17),2.524(0.46),2.910(12.58),3.837(2.27),3.854(2.24),4.228(1.08),4.246(3.23),4.263(3.21),4.281(1.10),7.491(4.46),7.512(5.52),7.716(3.22),7.737(2.79).
實施例315
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，479μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-胺(138mg，527μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(13.2mg，14.4μmol)及XantPhos(16.6mg，28.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(61.2mg，527μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：Biotage SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(82.4mg，40%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.32),0.008(1.28),0.287(0.50),0.299(2.08),0.302(1.83),0.313(2.18),0.324(0.74),0.429(0.68),0.439(1.71),0.443(1.72),0.449(1.02),0.459(1.85),0.463(1.68),0.475(0.56),1.177(0.45),1.185(0.44),1.197(0.69),1.209(0.41),1.216(0.43),2.167(3.15),2.633(10.14),3.641(0.50),3.684(16.00),3.765(1.81),3.783(1.78),6.146(2.30),7.243(1.71),7.266(3.48),7.288(1.84),7.883(1.47),7.897(1.70),7.905(1.67),7.919(1.40),8.484(1.05),9.435(0.76).
實施例316
4-[1-(環丙基甲基)-5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，479μmol)及4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(141mg，527μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml，23mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(13.2mg，14.4μmol)及XantPhos(16.6mg，28.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(61.2mg，527μmol)。將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：Biotage SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(107mg，51%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.302(0.76),0.314(3.29),0.328(3.59),0.340(1.10),0.442(1.02),0.452(2.67),0.456(2.68),0.472(2.89),0.476(2.69),0.488(0.80),1.194(0.80),1.201(0.70),1.212(1.08),1.224(0.67),1.231(0.73),2.172(5.11),2.634(16.00),3.314(13.53),3.800(2.97),3.818(2.94), 6.151(3.61),7.878(4.40),7.899(5.68),8.049(5.34),8.070(4.23),8.488(1.70),9.487(1.33).
實施例317
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
將微波小瓶充填1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(200mg，798μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-胺(229mg，878μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.3ml，39mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(21.9mg，23.9μmol)及XantPhos(27.7mg，47.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(102mg，878μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(168mg，44%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.292(0.92),0.305(4.59),0.317(5.04),0.328(1.30),0.435(1.20),0.446(3.86),0.466(4.07),0.480(0.90),1.091(0.63),1.173(0.64),1.184(0.98),1.191(1.04),1.203(1.38),1.213(0.93),1.221(0.95),1.233(0.52),2.464(13.99),2.895(16.00),3.314(12.54),3.775(3.52), 3.792(3.48),7.245(2.65),7.267(5.07),7.289(2.62),7.879(2.78),7.894(3.55),7.899(3.47),7.914(2.62),8.568(1.52),9.614(0.87).
實施例318
4-[5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(200mg，798μmol)及4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(235mg，878μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.3ml，39mmol)，反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(21.9mg，23.9μmol)及XantPhos(27.7mg，47.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(102mg，878μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：Biotage SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(177mg，46%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.309(0.87),0.321(3.83),0.335(4.06),0.347(1.23),0.449(1.17),0.460(3.11),0.463(2.97),0.469(1.73),0.479 (3.33),0.495(0.89),1.159(1.38),1.177(2.84),1.195(1.73),1.201(0.88),1.209(0.81),1.220(1.26),1.232(0.81),1.239(0.83),1.251(0.43),1.990(5.32),2.467(13.80),2.898(16.00),3.320(8.34),3.811(2.90),3.829(2.86),4.005(0.46),4.022(1.31),4.040(1.29),4.058(0.43),7.878(4.90),7.899(6.04),8.047(6.24),8.067(4.79),8.572(1.33),9.664(0.75).
實施例319
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200mg，712μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-胺(205mg，784μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0ml，35mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(19.6mg，21.4μmol)及XantPhos(24.7mg，42.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(91.0mg，784μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(204mg，57%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.295(0.90),0.309(4.61),0.321(5.13),0.332(1.36),0.438(1.18),0.450(3.89),0.470(4.06),0.483(0.95),1.075 (0.44),1.093(0.90),1.110(0.46),1.178(0.91),1.190(1.01),1.196(1.15),1.208(1.41),1.219(0.97),1.227(1.01),1.238(0.53),1.287(4.19),1.304(8.40),1.322(4.32),1.992(0.74),2.368(4.80),2.917(16.00),3.323(5.52),3.375(0.44),3.393(0.44),3.778(3.46),3.795(3.44),4.226(1.34),4.244(3.89),4.261(3.87),4.279(1.34),7.245(2.52),7.267(5.05),7.288(2.80),7.886(2.73),7.901(3.47),7.907(3.47),7.922(2.69),8.564(1.41),9.610(0.89).
實施例320
1-(6-{[3-(4-氰苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200mg，712μmol)及4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(210mg，784μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0ml，35mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(19.6mg，21.4μmol)及XantPhos(24.7mg，42.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(91.0mg，784μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(205mg，56%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.307(0.88),0.319(3.88),0.332(4.15),0.344(1.22),0.447(1.17),0.458(3.16),0.461(3.06),0.478(3.39),0.493(0.87),1.075(1.02),1.092(2.08),1.110(1.06),1.187(0.46),1.198(0.86),1.205(0.83),1.217(1.27),1.229(0.97),1.236(0.86),1.248(0.45),1.289(4.28),1.306(8.69),1.324(4.37),2.372(4.05),2.919(16.00),3.317(9.20),3.375(1.01),3.393(0.99),3.807(2.91),3.824(2.87),4.229(1.30),4.246(3.85),4.264(3.82),4.282(1.28),7.878(4.67),7.899(5.89),8.047(5.94),8.067(4.63),8.566(1.29),9.654(0.79).
實施例321
4-[5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
此產物係當合成4-[1-(環丙基甲基)-5-({6-[4-(2-羥丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(詳見實施例167)時，在快速管柱層析純化後(SNAP Ultra 10g，二氯甲烷/甲醇梯度99/1至95/5)以副產物獲得，在凍乾後獲得標題化合物米白色固體(55mg，10%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.97分鐘；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.25),-0.008(2.06),0.008(2.10),0.146(0.23),0.311(2.49),0.321(2.74),0.438(2.51),0.457(2.67),1.181(0.39),1.194(0.71),1.201(0.71),1.213(1.08),1.225(0.74),1.233(0.94),1.306(0.25),2.065(16.00),2.328(0.41),2.467(8.99),2.608(0.79),2.670 (0.38),2.890(10.02),2.914(0.58),3.868(2.26),3.885(2.23),7.886(0.72),7.907(13.49),7.931(0.72),8.026(0.21),8.540(0.43),9.588(0.39).
實施例322
(±)-4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{3,5-二甲基-4-[(2S)-1,1,1-tri氟-2-羥丙-2-基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(外消旋物)
將分子篩(4)置於圓底燒瓶內，並於真空乾燥箱中於120℃乾燥隔夜。冷卻至周圍溫度後，添加四丁基氟化銨三水合物(132mg，472μmol)及甲苯(1.0mL)，並將懸浮液攪拌30分鐘。然後添加含4-[5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(55.0mg，118μmol)之甲苯(4.5mL)溶液，將混合物攪拌5分鐘並冷卻至0℃，然後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(100μl，710μmol)，並於周圍溫度攪拌3.5小時。添加第二份三甲基(三氟甲基)矽烷(60μl，0.4mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜，反應混合物以醋酸乙酯及水稀釋，過濾移除分子篩並以醋酸乙酯進一步洗滌。將層分離後，水相再次以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水5/95至90/10)，產生所欲之產物(8mg，13%產率)伴隨副產物((±)-2-{1-[6-({3-[4-(2-胺基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基]-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-1,1,1-三氟丙-2-醇(外消旋物))。
LC-MS(方法11)：Rt =1.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=537[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.48),-0.023(0.76),-0.008(4.03),0.146(0.44),0.306(2.56),0.317(2.82),0.433(2.50),0.453(2.68),0.853(0.30),0.918(0.30),0.936(0.82),0.954(0.38),1.209(1.14),1.234(2.54),1.764(6.89),2.061(16.00),2.272(2.50),2.327(0.98),2.366(0.42),2.670(1.00),2.710(0.54),2.747(12.36),3.860(2.34),3.878(2.30),5.754(1.80),6.437(2.98),7.881(0.88),7.903(13.26),8.487(0.64),9.493(0.62).
實施例323
3-[4-(5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]吖丁啶-1-羧酸三級丁酯
在微波小瓶中，裝載(30.7mg，27.4μmol)、N-[3-(4-溴苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(120mg，274μmol)及氫氧化鋰(19.7mg，821μmol)，然後添加DME(5.5mL)。
然後在第二微波小瓶中製備鎳預催化劑(nickel pre-catalyst)。在此小瓶中，裝載氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(32.9mg，0.15mmol)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(48.3mg，0.18mmol)，並溶於DME(12mL)，置於氬氣下，密封並超音波處理5分鐘。
將剛製好的一份鎳預催化劑溶液(1.1mL)注入含反應物的小瓶中。藉由氬氣噴霧同時攪拌10分鐘，將溶液再次除氣，在恆定的氬氣流下，然後使用漢彌爾頓注射器(Hamilton syringe)，將3-溴吖丁啶-1-羧酸三級丁酯(220μl，1.4mmol)及1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(250μl，820μmol)添加至反應混合物，然後將微波小瓶以Parafilm密封、攪拌並以34W藍色LED燈(3cm遠)照射15小時，濃縮反應混合物並將殘質溶於乙 腈/水，並以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)30/70至95/5)，產生所欲之產物(60mg，86%純度，37%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.20),-0.008(1.57),0.008(1.69),0.082(0.66),0.146(0.28),1.169(0.21),1.366(0.34),1.413(16.00),2.025(4.55),2.171(1.11),2.327(0.34),2.366(0.30),2.523(0.88),2.630(4.10),2.669(0.38),2.710(0.31),3.662(3.05),3.850(0.73),4.272(0.49),6.144(0.81),7.394(0.98),7.414(1.14),7.635(0.23),7.643(0.20),7.667(0.89),7.687(0.71),8.472(0.26),9.397(0.59).
實施例324
N-[3-(4-環丙基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在微波小瓶中，裝載(30.7mg，27.4μmol)、N-[3-(4-溴苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(120mg，274μmol)及氫氧化鋰(19.7mg，821μmol)，然後添加DME(5.5mL)。
然後在第二微波小瓶中製備鎳預催化劑。在此小瓶中，裝載氯化鎳(II)二甲氧基乙烷加合物(32.98mg，0.15mmol，0.25equiv.)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(48.30mg，0.18mmol，0.3equiv.)，並溶於DME(12mL)，置於氬氣下，密封並超音波處理5分鐘。
將剛製好的一份鎳預催化劑溶液(1.1mL)注入含反應物的小瓶中。藉由氬氣噴霧同時攪拌10分鐘，將溶液再次除氣，在恆定的氬氣流下，然後使用漢彌爾頓注射器，將溴環丙烷(110μl，1.4mmol)及1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(204mg，821μmol)添加至反應混合物。然後將 微波小瓶以Parafilm密封、攪拌並以34W藍色LED燈(3cm遠)照射15小時，濃縮反應混合物並將殘質溶於乙腈/水，並以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)30/70至95/5)，產生所欲之產物(3.7mg，3%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=400[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.150(1.49),-0.008(11.36),0.008(13.32),0.083(6.78),0.103(5.12),0.146(2.80),0.696(2.80),0.708(2.86),0.889(1.55),0.960(2.50),0.975(2.62),1.117(1.72),1.169(2.86),1.233(1.55),1.943(1.25),2.002(14.45),2.018(2.20),2.168(4.58),2.327(2.91),2.366(2.26),2.628(16.00),2.669(2.86),2.710(2.20),3.646(9.99),6.141(3.27),7.125(3.81),7.146(3.93),7.547(2.97),7.567(2.74),8.469(1.25),9.379(2.02).
實施例325
(±)-2-環丙基-1-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇(外消旋物)
將微波小瓶充填(2S)-1-[5-胺基-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]-2-環丙基丙-2-醇(39.0mg，135μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(30.9mg，148μmol)及苯酚鈉(17.2mg，148μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.47mg，2.70μmol)及XantPhos(3.12mg，5.39μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至0/100)，產生所欲之產物(16mg， 25%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.126(1.01),0.147(0.97),0.160(0.85),0.187(1.20),0.221(2.77),0.232(2.90),0.805(0.80),0.812(0.85),0.826(1.37),0.839(0.75),0.846(0.71),1.085(14.07),1.236(0.43),1.977(0.41),2.009(16.00),2.171(5.84),2.328(0.84),2.629(15.59),2.670(1.07),2.710(0.47),3.984(2.86),4.511(0.91),6.143(3.57),7.256(2.30),7.278(4.83),7.300(2.77),7.707(2.05),7.721(2.61),7.728(2.61),7.742(2.16),8.462(1.29),9.199(2.98).
實施例326
(±)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(消旋的)
將含1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(304mg，662μmol)之甲醇(12ml，290mmol)溶液以硼氫化鈉(12.5mg，331μmol)處理。將混合物於周圍溫度攪拌2小時。混合物以數滴濃鹽酸處理並於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，二氯甲烷/醋酸乙酯)，產生102mg(33%)所欲之產物伴隨微量對應物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.294(2.78),0.305(2.99),0.425(2.71),0.444(2.83),1.177(0.87),1.185(0.72),1.197(1.10),1.209(0.70),1.216(0.70),1.228(0.40),1.352(5.16),1.368(5.19),1.990(0.73),2.009(14.58),2.202(3.29),2.502(10.92),2.636(16.00),3.094(12.53),3.828(2.51),3.845(2.52),4.369(0.47),4.385(1.46),4.401(1.47),4.418(0.51),7.252(1.94),7.274(4.09),7.296(2.29),7.715(1.58),7.730(2.18),7.735(2.22),7.750(1.69),8.468(0.70),9.377(0.83).
實施例327
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將消旋的N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(101.5mg，0.21mmol)樣本使用SFC層析分離(管柱：AD-H；250*20mm，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑84%二氧化碳/16% 2-丙醇)，獲得25.6mg N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺之第一洗提鏡像異構物(25%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，溶劑：80%二氧化碳/20% 2-丙醇)Rt=1.43分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.06),0.008(1.10),0.292 (2.17),0.304(2.40),0.423(2.20),0.443(2.34),1.177(0.59),1.184(0.58),1.196(0.92),1.208(0.56),1.215(0.57),1.352(4.33),1.368(4.39),2.008(13.51),2.201(2.58),2.635(16.00),3.093(11.64),3.827(2.21),3.844(1.99),4.369(0.41),4.385(1.29),4.402(1.28),4.418(0.41),7.252(2.01),7.274(4.12),7.296(2.24),7.713(1.43),7.728(1.81),7.734(1.78),7.749(1.32),8.466(0.59),9.375(0.64).
實施例328
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將消旋的N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(101.5mg，0.21mmol)樣本使用SFC層析分離(管柱：AD-H；250*20mm，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑84%二氧化碳/16% 2-丙醇)，獲得25.0mg N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺之第二洗提鏡像異構物(25%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，溶劑：80%二氧化碳/20% 2-丙醇)Rt=1.43分鐘，>98.1%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91),0.008(1.00),0.292(2.27),0.304(2.49),0.424(2.26),0.443(2.42),1.178(0.60),1.185(0.61),1.196(0.96),1.209(0.60),1.215(0.59),1.352(4.42),1.368(4.47),2.008(13.57), 2.201(2.74),2.635(16.00),3.093(11.77),3.827(2.10),3.844(2.09),4.369(0.42),4.385(1.31),4.401(1.31),4.418(0.43),7.252(2.02),7.274(4.19),7.296(2.27),7.714(1.45),7.728(1.90),7.735(1.87),7.749(1.41),8.465(0.67),9.376(0.68).
實施例329
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇
將消旋的1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇(100.4mg，0.18mmol)樣本使用SFC層析分離(管柱：AD-H；250*20mm，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑84%二氧化碳/16% 2-丙醇)，獲得8.5mg 1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇之第一洗提鏡像異構物(9%產率，來自外消旋物)伴隨甲氧基衍生物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，溶劑：80%二氧化碳/20% 2-丙醇)Rt=1.43分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.47),0.068(0.69),0.291(2.28),0.302(2.49),0.420(2.24),0.440(2.37),1.030(1.08),1.045(1.07),1.176(0.63),1.182(0.61),1.194(0.94),1.206(0.59),1.212(0.59),1.320(4.52),1.336(4.57),2.003(13.84),2.234(2.83),2.631(16.00),3.824(2.24),3.841(2.22),4.765(0.76),4.773(0.84),4.782(0.79),4.789(0.82),4.908(2.01), 4.916(1.89),7.251(1.99),7.273(4.25),7.295(2.34),7.712(1.44),7.726(1.89),7.732(1.90),7.747(1.47),8.453(0.71),9.349(0.68).
實施例330
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇
將消旋的1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇(100.4mg，0.18mmol)樣本使用SFC層析分離(管柱：AD-H；250*20mm，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑84%二氧化碳/16% 2-丙醇)，獲得9.4mg 1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇之第二洗提鏡像異構物(9%產率，來自外消旋物)伴隨甲氧基衍生物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，溶劑：80%二氧化碳/20% 2-丙醇)Rt=1.43分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.98),0.008(0.90),0.290(2.30),0.302(2.53),0.420(2.28),0.440(2.42),1.030(0.67),1.045(0.68),1.175(0.64),1.182(0.61),1.194(0.94),1.206(0.58),1.213(0.59),1.320(4.69),1.336(4.74),2.004(14.03),2.234(2.87),2.632(16.00),3.824(2.29),3.841(2.24),4.765(0.78),4.773(0.87),4.782(0.82),4.789(0.83),4.909(2.05),4.916(1.91),7.251(2.06),7.273(4.22),7.295(2.29),7.712(1.48),7.726(1.90),7.732(1.84),7.747(1.40),8.453(0.69),9.347(0.71).
實施例331
(±)-4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[(1S)-1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(消旋的)
將含4-[5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(144mg，298μmol)之甲醇(5.3ml，130mmol)溶液以硼氫化鈉(11.3mg，298μmol)處理。將混合物於周圍溫度攪拌隔夜，以水、二氯甲烷稀釋混合物並於Extrelut NT3上過濾。濾液在減壓下濃縮，產生136mg(93%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.300(0.50),0.312(2.08),0.315(1.88),0.326(2.20),0.338(0.73),0.441(0.69),0.451(1.70),0.455(1.73),0.461(1.03),0.471(1.86),0.475(1.69),0.486(0.53),1.074(1.60),1.091(3.26),1.109(1.65),1.191(0.45),1.199(0.45),1.211(0.70),1.223(0.43),1.230(0.47),1.322(4.24),1.338(4.28),2.238(3.05),2.637(12.13),3.357(0.58),3.375(1.64),3.392(1.61),3.410(0.53),3.725(16.00),3.798(1.84),3.815(1.82),4.770(0.66),4.777(0.72),4.786(0.68),4.794(0.70),4.917(1.73),4.924(1.61),7.876(2.99),7.898(3.86),8.046(3.51),8.067(2.71),8.478(1.02),9.464(0.53).
實施例332
4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將消旋的4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(102mg，0.21mmol)樣本使用SFC層析分離(管柱：AD-H；250*20mm，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑78%二氧化碳/22% 2-丙醇)，獲得27.6mg 4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈之第二洗提鏡像異構物(27%產率，來自外消旋物)伴隨第一洗提鏡像異構物(34.2mg)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD-3，溶劑：80%二氧化碳/20% 2-丙醇)Rt=1.43分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.16),0.008(1.19),0.299(0.51),0.311(2.12),0.314(1.90),0.325(2.25),0.337(0.72),0.440(0.69),0.450(1.73),0.454(1.75),0.460(1.01),0.470(1.88),0.474(1.70),0.486(0.53),1.190(0.45),1.197(0.43),1.209(0.70),1.221(0.41),1.228(0.44),1.321(4.32),1.337(4.36),2.237(3.05),2.524(0.54),2.636(12.36),3.723(16.00),3.796(1.88),3.814(1.86),4.769(0.68),4.776(0.74),4.785(0.69),4.793(0.72),4.915(1.80),4.923(1.66),7.877(2.87),7.898(3.88),8.044(3.48),8.066(2.75),8.477(0.97),9.460(0.81).
實施例333
(±)-4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(消旋的)
將含4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(113mg，233μmol)之甲醇(5.0ml，120mmol)及三氟醋酸(500μl，6.5mmol)溶液於周圍溫度攪拌隔夜。濃縮混合物並在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至66%醋酸乙酯)，產生78.1mg(67%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.301(0.69),0.313(2.85),0.327(3.08),0.338(0.95),0.442(0.92),0.453(2.37),0.457(2.38),0.462(1.39),0.473(2.57),0.476(2.34),0.488(0.70),1.192(0.66),1.199(0.63),1.211(0.98),1.223(0.60),1.230(0.66),1.353(5.51),1.370(5.55),2.204(3.92),2.640(16.00),3.095(15.00),3.683(0.53),3.799(2.60),3.816(2.53),4.373(0.48),4.389(1.58),4.406(1.56),4.422(0.47),7.877(4.12),7.898(5.25),8.046(4.87),8.067(3.76),8.491(1.44),9.492(1.05).
實施例334
4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將消旋的4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(62mg，0.16mmol)樣本使用製備性HPLC分離(管柱：250*20mm Daicel Chiralcel OJ-H，5μM，流速15mL/min，40℃，溶劑85%正庚烷/15%乙醇)，獲得27.0mg 4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈之第一洗提鏡像異構物(44%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
掌性HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H，5μM，流速1mL/min，溶劑：85% 2-丙醇/15%乙醇)Rt=4.8分鐘，>98%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.48),0.301(0.66),0.313(2.38),0.327(2.44),0.338(0.76),0.442(0.86),0.453(1.98),0.457(1.97),0.462(1.18),0.473(2.07),0.477(1.86),0.488(0.57),1.003(0.97),1.021(1.94),1.039(0.98),1.192(0.56),1.199(0.54),1.211(0.81),1.223(0.50),1.230(0.56),1.353(4.69),1.370(4.61),1.892(2.54),2.204(3.21),2.524(0.75),2.581(0.84),2.599(0.87),2.617(0.53),2.640(12.95),3.095(12.17),3.728(16.00),3.799(2.03),3.816(1.92),4.373(0.44),4.389(1.35),4.406(1.31),7.877(3.12),7.898(3.97),8.046(3.72),8.067(2.85),8.491(0.96).
實施例335
4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將消旋的4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(62mg，0.16mmol)樣本使用製備性HPLC分離(管柱：250*20mm Daicel Chiralcel OJ-H，5μM，流速15mL/min，40℃，溶劑85%正庚烷/15%乙醇)，獲得24.0mg 4-{1-(環丙基甲基)-4-甲氧基-5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1H-吡唑-3-基}苯甲腈之第二洗提鏡像異構物(39%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.21分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
掌性HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H，5μM，流速1mL/min，溶劑：85% 2-丙醇/15%乙醇)Rt=5.3分鐘，>98%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.300(0.46),0.312(1.97),0.327(2.13),0.338(0.69),0.442(0.65),0.453(1.63),0.457(1.63),0.462(0.92),0.473(1.78),0.477(1.63),0.489(0.52),1.192(0.46),1.199(0.43),1.211(0.69),1.223(0.43),1.231(0.45),1.353(4.04),1.370(4.12),2.204(2.79),2.640(12.17),3.095(11.56),3.728(16.00),3.799(1.66),3.816(1.64),4.389(1.19),4.406(1.17),7.877(3.05),7.898(3.96),8.046(3.58),8.067(2.76),8.491(1.08),9.489(0.62).
實施例336
(±)-1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙醇(外消旋物)
將含1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(139mg，292μmol)之甲醇(5.0ml，120mmol)溶液以硼氫化鈉(11.0mg，292μmol)處理，並於室溫攪拌30分鐘。混合物以水、二氯甲烷稀釋，並於Extrelut NT3上過濾。濃縮濾液產生133mg(93%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.286(0.55),0.298(2.45),0.311(2.64),0.324(0.79),0.429(0.73),0.439(2.01),0.443(1.93),0.448(1.10),0.459(2.15),0.475(0.56),1.074(1.09),1.091(2.21),1.109(1.12),1.178(0.55),1.186(0.51),1.197(0.78),1.209(0.48),1.216(0.51),1.321(4.78),1.337(4.82),2.234(3.66),2.637(13.01),3.375(1.08),3.392(1.06),3.680(16.00),3.764(2.22),3.781(2.18),4.768(0.75),4.776(0.82),4.784(0.77),4.792(0.78),4.913(1.93),4.920(1.76),7.243(1.64),7.265(3.29),7.287(1.72),7.881(1.65),7.896(1.96),7.903(1.86),7.917(1.53),8.475(1.13),9.414(0.74).
實施例337
4-(5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將微波小瓶充填1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(250mg，997μmol)及4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(233mg，1.10mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.0ml，47mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(27.4mg，29.9μmol)及XantPhos(34.6mg，59.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(127mg，1.10mmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以1.0M鹽酸及醋酸乙酯稀釋。水相以醋酸乙酯萃取，合併的有機相以水、鹽水洗滌，並在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物分散於乙腈中，過濾收集結晶物質並乾燥，產生280mg(62%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.73分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.082(14.13),2.469(10.11),2.891(11.15),2.907(0.98),3.377(1.43),3.571(1.01),7.895(16.00),8.553(0.72),9.653(1.19).
實施例338
(±)-4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將含4-(5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(200mg，469μmol)之甲醇(8.3ml，210mmol)溶液以硼氫化鈉(8.87mg，234μmol)處理並於室溫攪拌2小時。發現轉化成醇，添加數滴鹽酸並將混合物攪拌隔夜。混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生71.1mg(34%)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.19),0.008(1.18),1.356(4.54),1.373(4.59),2.072(13.08),2.210(3.28),2.636(13.65),3.096(11.84),3.694(9.23),4.389(1.37),4.406(1.34),4.422(0.40),7.896(16.00),8.474(0.79),9.464(2.05).
實施例339
4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將消旋的4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(58mg，0.13mmol)樣本使用製備性SFC分離(管柱：250*20mm AD-H，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑85%二氧化碳/15%甲醇)，獲得17.1mg 4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈之第一洗提鏡像異構物(29%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel A，5μM，流速3mL/min，溶劑：85%二氧化碳/15%異丙醇)Rt=3.0分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.357(4.31),1.373(4.36),2.073(12.69),2.211(3.21),2.636(13.48),3.097(11.65),3.695(9.08),4.390(1.30),4.407(1.29),7.897(16.00),8.476(0.90),9.465(1.99).
實施例340
4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將消旋的4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(58mg，0.13mmol)樣本使用製備性SFC分離(管柱：250*20mm AD-H，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑85%二氧化碳/15%甲醇)，獲得16.7mg 4-{5-[(6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈之第二洗提鏡像異構物(29%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，5μM，流速3mL/min，溶劑：85%二氧化碳/15%異丙醇)Rt=3.6分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.357(4.32),1.373(4.35),2.073(12.85),2.210(3.08),2.636(13.65),3.097(11.71),3.696(9.03),4.390(1.31),4.406(1.29),7.897(16.00),8.475(0.83),9.465(1.94).
實施例341
(±)-4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(外消旋物)
將含4-[5-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(293mg，628μmol)之甲醇溶液以硼氫化鈉(11.9mg，314μmol)處理，並於周圍溫度攪拌39分鐘。發現完全轉化成醇，添加數滴鹽酸並將混合物留置隔夜。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯萃取，有機相於Extrelut NT3上乾燥，粗產物以快速層析純化(管柱：Biotage SNAP KP-Sil 10g，溶劑：90%二氯甲烷/10%醋酸乙酯至 88%二氯甲烷/12%醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)，產生81.6mg(28%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.305(2.36),0.316(2.61),0.431(2.29),0.451(2.41),1.073(1.11),1.091(2.29),1.109(1.14),1.177(0.39),1.189(0.65),1.207(0.97),1.226(0.64),1.322(4.85),1.338(4.90),1.365(0.53),2.059(14.27),2.238(2.98),2.314(1.02),2.367(0.19),2.632(16.00),2.670(0.24),2.696(0.99),2.710(0.20),3.357(0.47),3.375(1.15),3.392(1.14),3.409(0.38),3.859(2.31),3.877(2.26),4.771(1.04),4.787(1.07),4.914(0.99),7.885(0.79),7.906(11.26),7.931(0.84),8.451(0.83),9.395(0.87).
實施例342
(±)-4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-乙氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
將消旋的4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{4-[1-羥基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(62mg，132μmol)樣本掌性分離(管柱：250*20mm Daicel Chiralcel OJ-H-，5μM，流速15mL/min，70℃，溶劑85%正庚烷/15%乙醇)。替代所欲之鏡像異構物獲得24.0mg所欲產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.306(2.70),0.317(2.92),0.434(2.62),0.453(2.78),1.062(3.39),1.079(6.92),1.097(3.51),1.178(0.46),1.190(0.75),1.196(0.73),1.208(1.09),1.220(0.71),1.227(0.73),1.346(5.06),1.363 (5.09),2.062(14.99),2.211(3.16),2.632(16.00),3.206(0.59),3.227(1.16),3.245(1.37),3.263(1.48),3.280(1.31),3.861(2.43),3.878(2.37),4.472(0.48),4.488(1.42),4.505(1.41),4.521(0.46),7.886(1.00),7.907(11.28),7.933(0.88),8.461(0.85),9.422(0.93).
實施例343
(±)-N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(外消旋物)
將含1-[1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(130mg，310μmol)之甲醇(5.5ml，140mmol)溶液以硼氫化鈉(5.86mg，155μmol)處理，並於室溫攪拌2小時。發現完全轉化成醇，添加數滴鹽酸並將混合物留置隔夜。混合物使用製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生60.1mg(45%)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.361(6.20),1.378(6.26),1.852(11.72),2.216(12.59),2.622(13.08),2.635(0.57),3.101(16.00),3.686(13.52),4.371(0.47),4.388(1.70),4.404(1.69),4.421(0.47),7.357(1.74),7.379(4.49),7.402(2.19),7.510(2.10),7.523(2.35),7.531(1.96),7.545(1.61),8.454(3.28),9.399(2.54).
實施例344
N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將消旋的N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(42mg，0.10mmol)樣本使用製備性SFC分離(管柱：250*20mm AD-H，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑72%二氧化碳/28%甲醇)，獲得13.4mg N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺之第一洗提鏡像異構物(32%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，5μM，流速3mL/min，溶劑：70%二氧化碳/30%異丙醇)Rt=1.79分鐘，>99.5%鏡像異構物過量。
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.361(5.75),1.378(5.80),1.852(10.71),2.216(11.87),2.622(12.42),3.101(16.00),3.686(12.80),4.371(0.44),4.388(1.64),4.404(1.60),4.421(0.43),7.357(1.67),7.363(0.81),7.374(2.13),7.379(4.21),7.396(0.71),7.402(2.10),7.509(2.01),7.515(0.85),7.523(2.22),7.531(1.76),7.540(0.68),7.545(1.51),8.454(2.74),9.397(2.23).
實施例345
N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將消旋的N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(42mg，0.10mmol)樣本使用製備性SFC分離(管柱：250*20mm AD-H，5μM，流速80mL/min，40℃，溶劑72%二氧化碳/28%甲醇)，獲得15.8mg N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-{4-[1-甲氧基乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺之第二洗提鏡像異構物(38%產率，來自外消旋物)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=436[M+H]+
掌性HPLC(SFC，Daicel AD，5μM，流速3mL/min，溶劑：70%二氧化碳/30%異丙醇)Rt=2.63分鐘，>99.5%鏡像異構物過量
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.245(0.69),1.361(5.72),1.378(5.74),1.852(10.82),2.216(11.78),2.623(12.26),3.102(16.00),3.686(12.95),3.836(1.29),4.371(0.43),4.388(1.60),4.404(1.57),4.421(0.43),4.943(0.76),7.357(1.65),7.363(0.80),7.374(2.15),7.379(4.26),7.396(0.73),7.402(2.10),7.510(2.00),7.515(0.85),7.523(2.22),7.531(1.78),7.540(0.68),7.545(1.52),8.454(2.95),9.397(2.21).
實施例346
N-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg，409μmol)及4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(101mg，450μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml)，反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.2mg，12.3μmol)及XantPhos(14.2mg，24.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(52.2mg，450μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽酸稀釋，並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物自乙腈結晶，產生106.8mg(59.5%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.300(13.49),3.317(16.00),3.569(0.57),6.783(3.96),7.299(4.34),7.413(1.82),7.435(4.02),7.457(2.30),7.636(2.28),7.650(2.59),7.657(2.40),7.671(1.96),7.688(1.21),7.824(2.39),7.960(1.05),8.505(3.71),9.742(3.05).
實施例347
2-[1-(6-{[3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
將含1-(6-{[3-(4-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(136mg，269μmol)之四氫呋喃(2.7ml，34mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(310μl，3.0M,940μmol)處理，混合物於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生20mg(15%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.294(2.08),0.305(2.24),0.424(1.98),0.444(2.08),1.091(0.81),1.108(0.40),1.180(0.60),1.186(0.57),1.198(0.82),1.216(0.52),1.356(0.43),1.464(16.00),2.014(11.59),2.265(2.55),2.742(11.76),3.375(0.43),3.392(0.40),3.831(1.97),3.848(1.95),4.854(3.36),7.488(3.28),7.509(4.15),7.713(3.07),7.734(2.66),8.458(0.62),9.373(0.70).
實施例348
1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(175mg，77%純度，576μmol)、5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(130mg，633μmol)及苯酚鈉(73.5mg，633μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.3ml，39mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.85mg，7.49μmol)及XantPhos(10.0mg，17.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(70.0mg，30%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=403[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.855(11.25),2.339(14.01),2.786(15.03),3.688(16.00),7.358(1.83),7.380(4.10),7.402(2.45),7.464(0.71),7.510(2.51),7.524(2.82),7.531(2.32),7.545(1.90),8.536(2.86),9.662(1.56).
實施例349
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(138mg，77%純度，456μmol)、1-(環丙基甲基)-4-乙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(130mg，501μmol)及苯酚鈉(58.2mg，501μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.6ml，31mmol)，反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.43mg，5.92μmol)及XantPhos(7.91mg，13.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(56.0mg，26%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=457[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.006(1.45),0.006(0.82),0.295(2.10),0.435(2.59),0.450(2.60),0.972(4.15),0.987(8.51),1.002(4.12),1.078(1.10),1.092(2.20),1.106(1.11),1.195(1.10),2.347(1.30),2.359(1.21),2.363(1.21),2.404(1.87),2.456(1.83),2.471(1.95),2.796(16.00),2.870(1.65),3.391(1.75),3.405(0.62),3.799(1.77),7.259(2.13),7.276(4.29),7.294(2.43),7.686(1.82).
實施例350
N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(79.0mg，346μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(79.4mg，381μmol)及苯酚鈉(44.2mg，381μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.34mg，6.92μmol)及XantPhos(8.01mg，13.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1 分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(儀器：Waters Prep LC/MS System，管柱：XBridge C18 5μm 100x30mm；溶劑A：水，溶劑B：乙腈，流速：65mL/min加上5ml 2%氨水溶液，室溫，波長200-400nm，At-管柱注射；梯度：0-2分鐘10%溶劑B，2-2.2分鐘至30%溶劑B,2.2-7分鐘至70%溶劑B，7-7.5分鐘至92%溶劑B，7.5-9分鐘以92% B)，產生所欲之產物(32.8mg，23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.02分鐘；MS(ESIneg)：m/z=399[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.30),-0.008(2.63),0.008(2.41),0.146(0.27),0.308(2.49),0.319(2.76),0.433(2.53),0.453(2.68),1.179(0.35),1.191(0.65),1.198(0.65),1.211(1.02),1.222(0.63),1.230(0.64),2.081(16.00),2.172(3.25),2.228(2.24),2.328(0.52),2.367(0.29),2.523(1.36),2.630(14.92),2.665(2.01),2.710(0.32),3.866(2.50),3.884(2.48),6.146(2.69),6.271(0.32),7.694(3.29),7.709(3.54),7.900(0.35),8.464(0.66),8.608(4.65),8.612(3.20),8.620(3.06),8.623(4.69),8.903(0.28),9.419(0.90).
實施例351
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(200mg，876μmol),4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(234mg，964μmol)及苯酚鈉(112mg，964μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(16.0mg，17.5μmol)及XantPhos(20.3mg，35.0μmol)，並將反應混合物再次除氣1 分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以碳酸氫鈉水溶液淬熄並以醋酸乙酯萃取，有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至0/100)，產生所欲之產物(112mg，29%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.18),0.008(1.37),0.306(2.17),0.317(2.41),0.433(2.23),0.453(2.39),1.188(0.60),1.195(0.58),1.207(0.91),1.219(0.55),1.226(0.59),2.079(13.98),2.212(2.33),2.649(16.00),2.670(0.45),3.867(2.11),3.884(2.07),7.693(2.77),7.707(2.91),8.500(0.44),8.609(3.88),8.624(3.87),9.518(0.47).
實施例352
1-(6-{[3-(4-氰苯基)-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(142mg，77%純度，468μmol),4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(130mg，515μmol)及苯酚鈉(59.8mg，515μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.7ml，32mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.58mg，6.09μmol)及XantPhos(8.13mg，14.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC(方法4)及另一製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40 mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生所欲之產物(37.0mg，17%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.35),0.008(1.27),0.302(2.33),0.313(2.53),0.432(2.45),0.452(2.61),1.074(1.29),1.091(2.62),1.109(1.32),1.184(0.68),1.191(0.67),1.203(1.01),1.215(0.62),1.221(0.65),2.060(15.39),2.329(2.02),2.796(16.00),3.357(0.78),3.375(1.43),3.393(1.35),3.410(0.47),3.862(1.96),3.879(1.96),7.908(12.65).
實施例353
乙基1-(6-{[5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(161mg，574μmol)、5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(140mg，632μmol)及苯酚鈉(73.3mg，632μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.3ml，39mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.83mg，7.46μmol)及XantPhos(9.97mg，17.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(138mg，49%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.290(4.44),1.308(9.24),1.326(4.65),1.868(12.80),2.030(0.78),2.382(14.96),2.889(15.62),2.910(0.79),2.933(0.62),3.672(0.53),3.699(16.00),4.230(1.37),4.248(4.25),4.265 (4.23),4.283(1.38),7.426(1.09),7.495(3.74),7.516(5.58),7.596(5.28),7.617(3.59),8.529(3.17),9.607(2.25).
實施例354
N-[3-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(128mg，615μmol)、3-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(150mg，677μmol)及苯酚鈉(78.5mg，677μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.5ml，41mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(7.32mg，8.00μmol)及XantPhos(10.7mg，18.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(117mg，46%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(0.98),2.027(16.00),2.074(0.47),2.174(4.26),2.630(14.11),3.666(11.41),6.145(2.95),7.483(3.96),7.504(4.80),7.703(3.75),7.724(3.09),8.470(0.91),9.419(2.37).
實施例355
N-[5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(89.8mg，431μmol)、5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(105mg，474μmol)及苯酚鈉(55.0mg，474μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.13mg，5.60μmol)及XantPhos(7.47mg，12.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以氫氯酸稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(20.0mg，11%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=394[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.48),0.008(1.58),1.566(0.75),1.646(0.76),1.859(13.87),2.027(1.99),2.073(0.52),2.184(14.80),2.328(0.47),2.622(13.05),2.653(0.53),2.670(0.55),3.666(1.39),3.702(16.00),6.131(3.70),6.147(0.44),7.341(0.51),7.370(2.53),7.382(1.21),7.398(0.82),7.461(0.78),7.465(0.89),7.484(0.85),7.496(3.87),7.517(5.68),7.596(5.67),7.617(3.71),7.702(0.51),7.724(0.48),7.781(0.46),7.794(0.44),7.821(0.40),8.447(3.63),9.389(2.95).
實施例356
1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg，886μmol)及苯酚鈉(103mg，886μmol)懸浮於1,4-二烷(1.9mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.59mg，10.5μmol)、XantPhos(14.0mg，24.2μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(226mg，806μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將反應混合物於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(95mg，24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.30),0.008(1.32),1.157(0.16),1.175(0.30),1.274(0.17),1.291(4.76),1.309(10.08),1.327(4.84),1.398(1.96),1.988(0.46),2.328(0.25),2.387(15.76),2.670(0.26),2.899(16.00),2.919(1.51),2.946(1.14),3.733(1.04),3.770(15.97),3.882(0.53),4.232(1.31),4.250(4.21),4.267(4.18),4.278(0.49),4.285(1.30),7.301(3.62),7.324(0.43),7.346(0.23),7.409(2.00),7.414(0.74),7.425(0.92),7.431(4.41),7.448(0.83),7.453(2.49),7.466(0.24),7.628(2.37),7.633(1.05),7.642(2.60),7.650(2.28),7.658(0.88),7.664(2.00),7.733(0.37),7.877(0.22),7.890(0.24),7.899(0.22),7.912(0.20),8.553(3.06),8.580(0.18),8.932(0.29),9.732(2.56),9.863(0.21).
實施例357
1-[1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]環丙醇
在氬氣壓下，將舒倫克瓶充填含異丙氧基鈦(310μl，1.0mmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)，並於-18℃添加乙基溴化鎂溶液(3.1ml，1.0M於四氫呋喃，3.1mmol)，混合物於此溫度攪拌30分鐘，然後添加含1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(245mg，521μmol)之1.5mL四氫呋喃溶液。混合物於室溫攪拌隔夜，觀察到並未完全轉化，因此添加額外2當量之乙基溴化鎂(1.1ml，1.0M於四氫呋喃，1.1mmol)。混合物再次放置隔夜。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(3x)萃取，合併的有機相以水、鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法17)，產生34.3mg(14%)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.95分鐘；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.89),0.008(0.91),0.644(1.13),0.656(3.45),0.661(3.41),0.673(1.37),0.930(1.35),0.941(3.57),0.947(3.38),0.959(1.23),2.281(14.40),2.524(0.62),2.709(15.11),3.768(16.00),5.471(5.44),5.754(3.58),7.241(3.94),7.243(4.15),7.408(2.02),7.413(0.78),7.430(4.45),7.447(0.88),7.452(2.54),7.626(2.46),7.632(1.13),7.640(2.68),7.648(2.35),7.657(0.92),7.662(2.04),8.472(3.36),9.520(3.30).
實施例358
4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{3,5-二甲基-4-[(±)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(外消旋物)
將分子篩(4)置於圓底燒瓶，並於真空乾燥箱中於120℃乾燥隔夜。冷卻至周圍溫度後，添加四丁基氟化銨三水合物(42.6mg，152μmol)及甲苯(1.0mL)並將懸浮液攪拌30分鐘，然後添加含4-[1-(環丙基甲基)-5-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(23.0mg，50.8μmol)之甲苯(0.5mL)溶液，將混合物攪拌5分鐘並冷卻至0℃，然後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(38μl，250μmol)並於周圍溫度攪拌1小時。反應混合物以醋酸乙酯及水稀釋，過濾移除分子篩，並另以醋酸乙酯洗滌。分離各層後，將水相再次以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水5/95至90/10)，產生所欲之產物(8mg，85%純度，26%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.39分鐘；MS(ESIneg)：m/z=521[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.65),-0.008(5.04),0.008(5.06),0.146(0.61),0.306(2.70),0.317(2.95),0.433(2.64),0.453(2.78),1.148(0.16),1.178(0.40),1.190(0.71),1.196(0.71),1.209(1.10),1.228(0.77),2.025(0.27),2.062(16.00),2.242(2.57),2.328(0.87),2.367(0.49),2.407(0.25),2.674(14.99),2.710(0.51),2.943(1.34),3.861(2.35),3.878(2.34),5.157(0.69),6.699(1.56),6.709(1.57),7.885(1.08),7.906(12.20),7.931(0.88),8.487(0.53),9.478(0.55),10.017(0.31).
實施例359
4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{3,5-二甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
由經製備性HPLC(Chiralpak AD-H 5μm，250x30mm，流速：40mL/min，等強度：2-丙醇/正庚烷15/85)分離4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{3,5-二甲基-4-[(±)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(外消旋物12.0mg溶於乙醇，1.5mL)消旋樣本的鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第一洗提鏡像異構物(3.4mg，28%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
掌性HPLC(Daicel IC-3 3μm,50x4.6mm，等強度異己烷/2-丙醇90/10)：Rt=5.82分鐘，90%ee
實施例360
4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{3,5-二甲基-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈
由經製備性HPLC(Chiralpak AD-H 5μm，250x30mm，流 速：40mL/min，等強度：2-丙醇/正庚烷15/85)分離4-{1-(環丙基甲基)-5-[(6-{3,5-二甲基-4-[(±)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(外消旋物12.0mg溶於乙醇，1.5mL)消旋樣本的鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第二洗提鏡像異構物(2.2mg，18%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
掌性HPLC(Daicel IC-3 3μm，50x4.6mm，等強度異己烷/2-丙醇90/10)：Rt=8.11分鐘，99%ee
實施例361
1-[6-({1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(300mg，1.11mmol)及苯酚鈉(128mg，1.11mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.0mL)。 反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(12.0mg，13.1μmol)、XantPhos(17.5mg，30.2μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(282mg，1.01mmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至35/65)，產生所欲之產物(119mg，23%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.69),0.008(1.71),1.289(3.67),1.307(7.55),1.324(3.76),1.398(1.52),1.988(0.50),2.043(16.00), 2.328(0.48),2.378(2.87),2.912(14.29),3.680(9.39),4.230(1.08),4.248(3.32),4.266(3.29),4.283(1.09),7.420(2.87),7.440(3.15),7.800(3.15),7.821(2.86),8.550(0.62),9.603(1.04).
實施例362
1-[6-({1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(223mg，874μmol)及苯酚鈉(101mg，874μmol)懸浮於1,4-二烷(3.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.46mg，10.3μmol)、XantPhos(13.8mg，23.8μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(223mg，794μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘，反應混合物於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至35/65)，產生所欲之產物(175mg，44%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.83),1.158(0.45),1.176(0.87),1.194(0.45),1.290(3.70),1.308(7.55),1.326(3.77),1.398(2.19),1.989(1.52),2.078(16.00),2.380(2.99),2.914(14.30),3.704(9.62),4.231(1.12),4.249(3.37),4.267(3.35),4.285(1.15),7.784(2.97),7.805(4.05),7.916(3.30),7.937(2.46),8.552(0.64),9.629(1.13).
實施例363
1-(6-{[3-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將3-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(300mg，1.34mmol)及苯酚鈉(156mg，1.34mmol)懸浮於1,4-二烷(4.9mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(14.5mg，15.9μmol)、XantPhos(21.2mg，36.7μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(343mg，1.22mmol)並將反應混合物再次除氣1分鐘。將反應混合物於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至35/65)，產生所欲之產物(263mg，46%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=468[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.18),-0.008(1.60),0.008(1.47),0.146(0.17),1.157(0.80),1.175(1.58),1.193(0.80),1.291(4.33),1.309(9.02),1.327(4.42),1.824(8.11),1.828(8.35),1.909(0.29),1.989(2.84),2.328(0.34),2.384(5.22),2.671(0.29),2.915(16.00),3.679(9.94),4.003(0.22),4.021(0.68),4.039(0.69),4.057(0.22),4.233(1.28),4.251(3.95),4.268(3.94),4.286(1.28),7.153(0.66),7.160(0.72),7.175(1.21),7.180(1.28),7.194(0.76),7.200(0.82),7.326(0.72),7.332(0.73),7.352(1.24),7.357(1.24),7.376(0.75),7.382(0.74),7.540(0.64),7.561(1.35),7.579(1.32),7.600(0.61),8.558(1.09),9.597(0.91).
實施例364
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(275mg，95%純度，932μmol)、1-(環丙基甲基)-3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(300mg，90%純度，1.03mmol)及苯酚鈉(119mg，1.03mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.0mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(17.1mg，18.6μmol)及XantPhos(21.6mg，37.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；250*40mm，10μM，流速100mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，進一步以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，產生所欲之產物(117mg，23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.33),-0.008(2.67),0.008(2.03),0.146(0.29),0.279(0.69),0.291(2.86),0.304(3.12),0.316(0.87),0.429(2.63),0.449(2.79),1.149(0.23),1.168(0.40),1.180(0.72),1.187(0.69),1.199(1.07),1.211(0.67),1.218(0.68),1.231(0.49),1.290(4.66),1.308(9.61),1.326(4.74),1.398(11.27),1.819(9.11),1.824(9.09),2.328(0.48),2.333(0.42),2.379(4.01),2.419(0.42),2.671(0.40),2.711(0.22),2.915(16.00),2.951(0.27),3.575(0.18),3.592(0.39),3.608(0.18),3.847(2.43),3.864(2.42), 4.231(1.35),4.249(4.22),4.267(4.23),4.284(1.41),7.160(0.69),7.167(0.76),7.181(1.39),7.187(1.50),7.202(0.86),7.208(0.92),7.329(0.74),7.335(0.76),7.359(1.27),7.379(0.79),7.385(0.79),7.558(0.60),7.580(1.33),7.597(1.29),7.618(0.61),8.548(0.73),9.545(0.36).
實施例365
4-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-5-{[6-(3-甲基-4-側氧基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-1(4H)-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮(500mg，2.01mmol)及苯酚鈉(257mg，2.21mmol)懸浮於1,4-二烷(X mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(34.9mg，60.3μmol)、XantPhos(27.6mg，30.2μmol)及4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(558mg，2.21mmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將反應混合物於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質溶於二甲亞碸(20mL)，以製備性HPLC純化(Kinetex C18 5μm，150 x 30mm；水/乙腈梯度65/35至5/95；流速：75mL/min，每10分鐘注入500μL)，產生所欲之產物(230mg，22%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.23),-0.007(2.52),0.007(1.77),0.117(0.23),0.305(2.41),0.313(2.45),0.435(2.81),0.451(2.83),1.182(0.47),1.191(0.85),1.197(0.84),1.206(1.25),1.216(0.78),1.221(0.78),1.231(0.40),2.070(16.00),2.074(7.68),2.306(1.28),2.359(0.59),2.363 (0.65),2.366(0.49),2.520(0.72),2.523(0.54),2.633(0.29),2.636(0.40),2.640(0.29),2.813(1.23),2.939(2.27),2.948(2.66),2.954(2.40),2.958(2.32),3.165(0.23),3.175(0.25),3.339(3.05),3.344(2.76),3.350(2.98),3.354(2.63),3.359(2.58),3.874(1.76),7.910(7.53),8.518(0.28),9.608(0.27).
實施例366
4-[4-({6-[4-(2-羥丙-2-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]苯甲腈
將含1-(6-{[1-(4-氰苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(193mg，423μmol)之四氫呋喃(8.3ml，100mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(490μl，3.0M,1.5mmol)處理，並於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)及(方法1)，產生7.00mg(4%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.464(16.00),2.105(15.42),2.263(2.37),2.289(14.61),2.328(0.49),2.720(12.21),4.838(2.69),7.804(2.54),7.825(3.16),7.975(4.37),7.997(3.46),8.399(0.59),8.933(2.72).
實施例367
1-(6-{[3-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(288mg，1.03mmol)、3-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(250mg，1.13mmol)及苯酚鈉(131mg，1.13mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.0ml，58mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.2mg，13.3μmol)及XantPhos(17.8mg，30.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法4)及(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生所欲之產物(190mg，40%)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.40),1.074(0.64),1.091(1.32),1.109(0.66),1.289(3.60),1.306(7.46),1.324(3.69),2.030(16.00),2.377(2.71),2.524(0.40),2.910(13.93),3.375(0.69),3.392(0.66),3.672(8.98),4.230(1.08),4.248(3.28),4.265(3.24),4.283(1.04),7.483(3.85),7.504(4.80),7.699(3.48),7.720(2.89),8.545(0.50),9.597(0.96).
實施例368
2-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(80.0mg，158μmol)溶於四氫呋喃，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(790μl，1.0M，790μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(6mg，7%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.38分鐘；MS(ESIneg)：m/z=492[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.275(0.39),0.288(1.76),0.300(1.96),0.426(1.56),0.446(1.69),1.157(0.32),1.164(0.25),1.175(0.77),1.183(0.45),1.194(0.71),1.213(0.45),1.233(0.36),1.398(2.08),1.468(16.00),1.812(5.38),1.818(5.49),1.988(0.65),2.273(3.61),2.328(0.26),2.469(0.29),2.670(0.21),2.746(9.82),2.894(0.19),3.589(0.16),3.841(1.73),3.859(1.71),4.020(0.20),4.038(0.17),4.857(3.27),7.157(0.46),7.163(0.49),7.178(0.88),7.184(0.95),7.199(0.50),7.205(0.53),7.327(0.46),7.333(0.46),7.354(0.81),7.377(0.46),7.382(0.45),7.555(0.42),7.576(0.87),7.593(0.84),7.615(0.38),8.469(0.90),9.369(0.51).
實施例369
(±)-1-環丙基-2-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇(外消旋物)
將微波小瓶充填(±)-2-[5-胺基-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]-1-環丙基乙醇(外消旋物，185mg，672μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(154mg，739μmol)及苯酚鈉(85.8mg，739μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(12.3mg，13.4μmol)及XantPhos(15.6mg，26.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法6)，產生所欲之產物(70mg，23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.42分鐘；MS(ESIneg)：m/z=446[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.42),-0.008(3.82),0.008(3.44),0.031(0.64),0.146(0.40),0.179(0.75),0.187(0.92),0.200(0.86),0.253(0.22),0.274(0.72),0.289(1.62),0.308(1.66),0.744(0.47),0.756(0.80),0.775(0.76),2.003(16.00),2.166(3.63),2.328(0.53),2.332(0.40),2.367(0.26),2.523(1.21),2.628(13.81),2.665(0.46),2.670(0.56),2.674(0.42),2.710(0.29),3.988(1.63),4.890(0.85),6.140(2.78),7.245(2.10),7.267(4.36),7.289(2.40),7.700(1.68),7.714(2.11),7.721(2.05),7.735(1.64),8.461(0.83),9.270(1.04).
實施例370
1-環丙基-2-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IC 5μm,250x20mm，流速：15mL/min，等強度：2-丙醇/正庚烷20/80)分離(±)-1-環丙基-2-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇(外消旋物，40.6mg溶於2 -丙醇/二氯甲烷1：1，4mL)消旋樣本的鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第一洗提鏡像異構物(10.8mg，27%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.43分鐘；MS(ESIneg)：m/z=446[M-H]-
掌性HPLC(Daicel IC-3 3μm，50x4.6mm，等強度異己烷/2-丙醇80/20)：Rt=1.17分鐘，>99%ee
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.029(0.94),0.180(0.82),0.189(1.01),0.201(0.97),0.289(1.97),0.309(1.99),0.756(0.89),1.238(0.17),1.996(16.00),2.165(4.58),2.328(0.44),2.366(0.45),2.624(15.02),2.670(0.53),2.710(0.46),3.336(1.89),3.352(0.74),3.989(2.11),4.004(1.89),6.132(3.31),7.241(2.22),7.263(4.70),7.286(2.55),7.696(1.89),7.710(2.34),7.717(2.34),7.731(1.82),8.440(0.97).
實施例371
1-環丙基-2-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IC 5μm，250x20mm，流速：15mL/min，等強度：2-丙醇/正庚烷20/80)分離(±)-1-環丙基-2-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醇(外消旋物，40.6mg溶於2 -丙醇/二氯甲烷1：1，4mL)消旋樣本的鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第二洗提鏡像異構物(11.2mg，28%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.43分鐘；MS(ESIneg)：m/z=446[M-H]-
掌性HPLC(Daicel IC-3 3μm，50x4.6mm，等強度異己烷/2-丙醇80/20)：Rt=2.27分鐘，98.7%ee
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.178(0.81),0.188(0.97),0.201(0.93),0.288(1.70),0.308(1.73),0.756(0.81),0.775(0.83),1.105(1.17),1.120(1.11),1.136(0.25),1.154(0.54),1.172(0.30),1.234(0.25),2.003(16.00),2.166(3.99),2.328(0.33),2.367(0.29),2.628(14.50),2.669(0.46),2.710(0.39),2.911(0.22),2.929(0.22),3.344(1.05),3.988(1.71),4.885(1.23),4.898(1.22),6.140(3.21),7.245(2.20),7.267(4.56),7.289(2.48),7.700(1.77),7.714(2.26),7.721(2.20),7.735(1.82),8.463(1.10),9.270(1.48).
實施例372
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將含N’-乙醯基-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-碳醯肼(410mg，792μmol)之四氫呋 喃(40ml，490mmol)溶液以伯吉斯試劑(264mg，1.11mmol)處理，並於室溫攪拌1小時。添加額外之1.4當量的伯吉斯試劑(264mg，1.11mmol)，並將其再次攪拌1小時。混合物以水稀釋並以二氯甲烷(3x)萃取。合併的有機相在硫酸鎂上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生259mg(65%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.304(2.87),0.314(2.91),0.435(3.11),0.451(3.15),1.183(0.50),1.193(0.89),1.199(0.88),1.208(1.35),1.218(0.81),1.223(0.81),1.232(0.48),2.021(15.22),2.571(16.00),2.970(15.84),3.845(2.10),3.857(2.03),5.755(0.99),7.260(2.54),7.277(5.04),7.295(2.73),7.736(2.13).
實施例373
4-[1-(環丙基甲基)-5-({6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(500mg，95%純度，1.72mmol)及苯酚鈉(219mg，1.89mmol)懸浮於1,4-二烷(5.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(47.2mg，51.5μmol)、XantPhos(59.6mg，103μmol)及4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(530mg，90%純度，1.89mmol)，並將反應混合物 再次除氣1分鐘。將反應混合物於90℃加熱3小時同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水及鹽酸水溶液(1N)稀釋，並以醋酸乙酯萃取。有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，產生所欲之產物(427mg，49%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.28分鐘；MS(ESIpos)：m/z=493[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.310(2.03),0.318(2.12),0.443(2.27),0.456(2.34),1.187(0.23),1.191(0.33),1.200(0.64),1.204(0.62),1.212(0.99),1.220(0.58),1.225(0.62),1.233(0.34),1.237(0.24),1.346(0.26),2.067(16.00),2.165(0.35),2.305(1.17),2.337(0.54),2.386(0.18),2.760(6.87),3.873(1.58),3.883(1.56),7.888(1.47),7.902(7.16),7.910(4.24),7.924(1.10),7.947(0.16),7.961(0.18),8.026(0.30),8.040(0.21),8.540(0.25),9.595(0.20).
實施例374
(±)-1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟乙醇(外消旋物)
將分子篩(4)置於圓底燒瓶並於真空乾燥箱中於120℃乾燥隔夜。冷卻至周圍溫度後，添加四丁基氟化銨三水合物(179mg，640μmol)及甲苯(5.0mL)並將懸浮液攪拌30分鐘。然後添加含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(95.0mg，213μmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，將混合物攪拌5分鐘並冷卻至0℃。然後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(160μl，1.1mmol)並於周圍溫度攪拌1.5小時。此外，添加三甲基(三氟甲基)矽烷(80μl，0.55mmol)、四丁基氟化銨三水合物(70mg，250μmol)及二氯甲烷(1mL)，並將反應混合 物另攪拌1小時。反應混合物以醋酸乙酯及水稀釋，過濾移除分子篩並進一步以醋酸乙酯洗滌。在濾液中分離各層後，水相再次以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至30/70)，產生所欲之產物(43mg，39%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.65),0.006(0.41),0.294(2.49),0.303(2.51),0.425(2.66),0.441(2.68),1.161(2.53),1.176(5.23),1.181(0.88),1.190(3.06),1.197(1.18),1.206(0.69),1.213(0.69),1.221(0.36),1.227(0.27),1.236(0.19),1.398(6.28),1.967(1.79),1.989(9.25),2.008(15.94),2.238(1.76),2.363(0.20),2.367(0.16),2.637(0.20),2.675(16.00),2.943(0.66),3.801(0.36),3.830(1.94),3.843(1.89),4.009(0.69),4.023(2.06),4.038(2.03),4.052(0.67),5.161(0.67),5.754(11.43),6.721(1.03),7.177(0.19),7.193(0.21),7.244(0.38),7.255(2.46),7.262(1.15),7.273(4.88),7.291(2.62),7.446(0.24),7.673(0.26),7.684(0.31),7.690(0.31),7.702(0.38),7.718(1.39),7.729(1.90),7.744(1.34),8.486(0.44),9.431(0.35).
實施例375
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟乙醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IA 5μm，250x20mm，流速：15mL/min，40℃等強度：2-丙醇/正庚烷10/90，每次注入350μL)分離(±)-1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶 -4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟乙醇(外消旋物，118.0mg溶於2-丙醇/二氯甲烷/正庚烷3：2：1，6mL)消旋樣本的鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第一洗提鏡像異構物(42.5mg，36%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
掌性HPLC(Daicel IC-3 5μm，250x4.6mm，流速：1.0mL/min等強度異己烷/2-丙醇90/10)：Rt=9.198分鐘，97%ee
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.005(0.56),0.293(2.25),0.301(2.35),0.426(2.45),0.440(2.50),1.184(0.66),1.188(0.66),1.196(1.07),1.208(0.61),2.007(15.49),2.237(1.64),2.384(0.41),2.673(16.00),3.830(1.79),3.841(1.79),5.155(0.72),6.679(1.64),6.687(1.64),7.254(2.15),7.269(4.40),7.284(2.35),7.718(1.23),7.728(1.74),7.740(1.23).
實施例376
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟乙醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IA 5μm，250x20mm，流速：15mL/min，40℃等強度：2-丙醇/正庚烷10/90，每次注入350μL)分離(±)-1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟乙醇(外消旋物，118.0mg溶於2-丙醇/二氯甲烷/正庚烷3：2：1，6mL)消旋樣本的鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第二洗提鏡像異構物(45.6mg，39%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
掌性HPLC(Daicel IC-3 5μm，250x4.6mm，流速：1.0mL/min，等強度異 己烷/2-丙醇90/10)：Rt=11.10分鐘，99%ee
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.005(0.57),0.284(1.13),0.293(2.51),0.301(2.55),0.426(2.79),0.440(2.75),1.176(0.48),1.184(0.77),1.188(0.77),1.196(1.17),1.209(0.69),1.966(4.08),2.007(15.52),2.237(1.66),2.384(0.40),2.673(16.00),2.941(0.93),3.801(0.69),3.813(0.77),3.830(1.94),3.841(1.90),5.157(0.73),6.678(1.74),6.687(1.78),7.186(0.40),7.243(0.61),7.254(2.51),7.258(2.22),7.269(4.77),7.284(2.42),7.443(0.57),7.673(0.57),7.682(0.65),7.687(0.65),7.697(0.57),7.717(1.33),7.727(1.86),7.740(1.33).
實施例377
2-{1-[6-({1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-[6-({1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(115mg，223μmol)溶於四氫呋喃(4.4mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(1.1ml，1.0M,1.1mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(20mg，18%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91),0.008(0.77),1.157(0.42),1.175(0.80),1.193(0.41),1.235(0.29),1.398(2.92),1.468(16.00), 1.909(0.54),1.988(1.24),2.037(10.99),2.272(2.94),2.328(0.24),2.524(0.48),2.670(0.21),2.744(11.24),3.673(8.09),4.021(0.29),4.039(0.30),4.859(3.46),7.417(1.95),7.438(2.18),7.796(2.73),7.818(2.45),8.472(0.74),9.424(1.56).
實施例378
2-[1-(6-{[3-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[3-(2,4-二氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(259mg，554μmol)溶於四氫呋喃(11mL)，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂溶液(2.8ml，1.0M，2.8mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。有機相在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(17mg，7%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.81分鐘；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.64),0.008(1.85),1.157(0.99),1.175(2.00),1.193(1.03),1.471(16.00),1.816(4.76),1.821(5.54),1.988(3.56),2.279(4.09),2.328(0.41),2.434(1.33),2.471(3.74),2.670(0.43),2.747(9.93),2.895(4.06),3.671(7.28),3.681(3.06),4.021(0.85),4.038(0.84),4.861(3.32),7.157(0.54),7.176(0.97),7.197(0.58),7.330(0.53),7.355(0.96),7.374(0.52),7.380(0.54),7.536(0.46),7.558(1.04),7.576(0.94),7.596(0.42),8.479(1.05),9.420(1.06).
實施例379
2-{1-[6-({1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-[6-({1,4-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(170mg，340μmol)溶於四氫呋喃，並將溶液冷卻至0℃，逐滴添加溴(甲基)鎂溶液(1.7ml，1.0M，1.7mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。將反應混合物以添加Na2EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。分離有機相，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95)，產生所欲之產物(90mg，54%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.80),0.008(0.88),1.157(0.98),1.175(1.98),1.193(1.01),1.235(0.17),1.398(0.80),1.470(16.00),1.989(3.49),2.071(10.90),2.274(2.96),2.328(0.27),2.671(0.24),2.746(11.21),2.893(0.17),3.695(8.24),4.003(0.28),4.021(0.84),4.039(0.85),4.056(0.29),4.861(3.64),7.781(2.05),7.802(2.82),7.913(2.48),7.934(1.83),8.475(0.88),9.451(1.60).
實施例380
2-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg，254μmol)溶於四氫呋喃，並將溶液冷卻至0℃，逐滴添加溴(甲基)鎂溶液(2.5ml，1.0M，2.5mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。當觀察到低度轉化時，添加第二份溴(甲基)鎂(2.5ml，1.0M,2.5mmol)。3小時後，轉化仍低，而添加氯(甲基)鎂溶液(420μl，3.0M，1.3mmol)。使反應混合物攪拌隔夜，將反應混合物以添加Na2EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並添加醋酸乙酯。分離有機相，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至5/95，隨後以二氯甲烷/甲醇4：1等強度)，產生所欲之產物(20mg，16%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.50),0.008(2.12),0.308(2.34),0.318(2.61),0.436(2.21),0.454(2.36),1.175(0.50),1.210(1.00),1.234(0.93),1.465(16.00),1.908(1.36),1.988(0.47),2.076(12.83),2.168(1.23),2.270(2.65),2.297(1.40),2.328(0.78),2.367(0.44),2.632(0.45),2.670(0.78),2.691(0.48),2.711(0.56),2.743(12.49),3.865(2.16),3.883(2.24),4.857(3.34),7.403(0.45),7.425(0.45),7.687(3.33),7.702(3.57),8.462(0.67),8.606(3.98),8.621(4.24),9.411(0.79).
實施例381
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(97.1mg，95%純度，334μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，90%純度，367μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.1mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.11mg，6.67μmol)及XantPhos(7.72mg，13.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘，最後將苯酚鈉(42.6mg，367μmol)添加至反應混合物。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法8)並另以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯1：2)，產生所欲之產物(41mg，24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.54分鐘；MS(ESIpos)：m/z=486[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.04),0.008(0.89),0.293(2.35),0.305(2.59),0.426(2.45),0.446(2.62),1.165(0.34),1.177(0.65),1.184(0.63),1.196(0.98),1.208(0.60),1.215(0.61),1.227(0.31),2.010(16.00),2.031(0.29),2.300(1.84),2.319(4.35),2.322(4.21),2.367(0.23),2.524(0.57),2.671(0.28),2.675(0.21),2.759(7.87),2.779(3.45),2.782(3.37),3.832(2.04),3.849(2.02),7.252(2.23),7.274(5.03),7.289(2.16),7.292(2.23),7.296(2.72),7.319(1.70),7.321(1.76),7.340(0.86),7.359(0.55),7.488(1.14),7.509(1.37),7.523(0.33),7.528(0.74),7.712(1.44),7.726(1.89),7.746(1.31),8.541(0.34),8.776(1.22),8.778(1.20),9.574(0.31).
實施例382
6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(116mg，95%純度，399μmol)及3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，90%純度，439μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(7.30mg，7.97μmol)及XantPhos(9.23mg，15.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘，最後將苯酚鈉(50.9mg，439μmol)添加至反應混合物。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜。同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法8)，並另以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度88/12至0：100)，產生所欲之產物(41mg，24%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.157(0.64),1.175(1.38),1.193(0.68),1.399(0.16),1.989(2.63),2.018(16.00),2.074(0.20),2.306(2.43),2.367(0.30),2.670(0.54),2.710(0.28),2.760(7.37),3.666(8.40),4.021(0.61),4.038(0.61),4.057(0.21),7.245(1.92),7.267(3.94),7.289(2.17),7.694(1.54),7.708(1.91),7.729(1.43),8.552(0.62),9.622(0.67).
實施例383
6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(116mg，95%純度，399μmol)及5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg，90%純度，439μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(7.30mg，7.97μmol)及XantPhos(9.23mg，15.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後添加苯酚鈉(50.9mg，439μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法X)，產生所欲之產物(20mg，11%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.70),0.008(1.84),1.861(10.88),2.019(0.77),2.311(7.12),2.313(7.35),2.739(7.22),2.742(7.44),3.666(0.47),3.686(16.00),7.358(1.96),7.363(0.81),7.380(4.55),7.397(0.91),7.403(2.74),7.438(0.75),7.461(0.54),7.511(2.48),7.516(1.09),7.524(2.72),7.532(2.26),7.541(0.90),7.546(1.94),8.538(2.92),9.644(1.38).
實施例384
N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(104mg，95%純度，358μmol)及1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(100mg，90%純度，394μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.1mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.56mg，7.17μmol)及XantPhos(8.29mg，14.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘，最後添加苯酚鈉(45.8mg，394μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，過濾反應混合物，以二甲亞碸稀釋並以製備性HPLC純化(方法6)，產生所欲之產物(26mg，15%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.17),-0.008(1.64),0.008(1.07),0.309(2.42),0.321(2.62),0.438(2.52),0.458(2.67),1.179(0.35),1.192(0.67),1.199(0.65),1.211(1.01),1.223(0.63),1.229(0.63),1.241(0.32),2.083(16.00),2.241(0.26),2.304(1.94),2.367(0.27),2.761(8.09),3.873(2.14),3.890(2.10),7.691(3.19),7.706(3.37),8.546(0.35),8.610(4.36),8.625(4.29),9.617(0.35).
實施例385
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在氬氣壓下，將4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(150mg，100%純度，628μmol)溶於1,4-二烷(2.0mL)，並將所產生的溶液加熱至85℃。添加1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(188mg，90%純度，691μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(17.3mg，18.9μmol)及 XantPhos(21.8mg，37.7μmol)，並將反應混合物以Ar除氣3分鐘。最後添加苯酚鈉(80.3mg，691μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘，然後於85℃加熱4小時同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以添加鹽酸(1M)水溶液淬熄，以醋酸乙酯(2x)萃取並合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，產生所欲之產物(202mg，70%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.43),0.292(2.30),0.301(2.42),0.423(2.48),0.439(2.60),1.162(1.60),1.168(0.43),1.176(3.36),1.184(0.74),1.190(2.02),1.193(1.14),1.203(0.66),1.208(0.67),1.397(0.94),1.989(5.46),2.006(16.00),2.179(2.21),2.226(0.46),3.697(9.47),3.726(0.61),3.827(2.02),3.840(2.02),4.010(0.40),4.024(1.20),4.038(1.19),7.256(2.25),7.274(4.52),7.292(2.41),7.720(1.37),7.732(1.86),7.747(1.32),8.447(0.54),9.357(0.52).
實施例386
(±)-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇(外消旋物)
將分子篩(粉末，4)置於圓底燒瓶中，並於真空乾燥箱中於120℃乾燥隔夜。冷卻至周圍溫度後，添加四丁基氟化銨三水合物(214mg，765μmol)及甲苯(5.0mL)，並將懸浮液攪拌30分鐘。然後添加含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮(70.0mg，153μmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液，將混合 物攪拌5分鐘並冷卻至0℃，然後添加三甲基(三氟甲基)矽烷(180μl，1.2mmol)，並將反應混合物於周圍溫度攪拌3.5小時。2.5小時候，添加二氯甲烷(1mL)以溶解反應成分。反應混合物以醋酸乙酯及水稀釋，過濾移除分子篩並，並進一步以醋酸乙酯洗滌。在濾液分離各層後，水相再次以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)5/95至95/5)，產生所欲之產物(43mg，39%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.150(0.35),-0.022(0.51),-0.008(3.03),0.008(2.18),0.146(0.32),0.284(2.61),0.295(2.76),0.416(2.90),0.436(3.06),0.918(0.85),0.936(1.75),0.955(0.82),1.154(0.46),1.167(0.81),1.174(0.78),1.186(1.19),1.204(0.76),1.234(0.81),1.283(0.25),1.302(0.46),1.320(0.42),1.337(0.21),1.569(0.28),2.006(16.00),2.086(0.38),2.196(2.37),2.328(0.69),2.366(0.47),2.523(1.88),2.670(0.61),2.710(0.36),2.877(0.56),2.888(0.71),2.899(0.86),2.911(1.22),2.924(0.69),2.934(0.65),2.944(0.62),3.069(0.54),3.082(0.58),3.091(0.55),3.103(0.55),3.112(1.02),3.125(1.07),3.134(0.94),3.147(0.81),3.183(0.33),3.217(0.80),3.228(0.91),3.239(0.99),3.249(0.93),3.260(0.69),3.271(0.73),3.283(0.83),3.829(2.11),3.844(2.08),6.595(3.35),7.255(2.11),7.277(4.25),7.299(2.34),7.736(1.95),8.460(0.44),9.472(0.36).
實施例387
(±)-4-{5-[(6-{3,5-二甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(消旋的)
將分子篩分散於甲苯(8.0ml，75mmol)，並在氬氣壓下添加四丁基氟化銨水合物(305mg，1.09mmol)。添加含4-(5-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(150mg，364μmol)之甲苯(2mL)及四氫呋喃(3mL)溶液，並將所產生的混合物於周圍溫度攪拌5分鐘。於0℃添加三甲基(三氟甲基)矽烷(270μl，1.8mmol)，並將其於周圍溫度攪拌另一小時。混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法2)，產生13.9mg(8%)所欲之產物伴隨(±)-1-{1-[6-({3-[4-(2-胺基-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}-2,2,2-三氟乙醇之副產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.07),0.008(1.00),2.073(13.30),2.247(2.95),2.676(11.93),3.697(8.79),5.152(0.57),5.165(0.68),5.171(0.64),5.184(0.57),5.755(2.32),6.701(2.14),6.714(2.16),7.896(16.00),8.497(0.65),9.521(1.62).
實施例388
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(36.0mg，119μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(27.4mg，131μmol)及苯酚鈉(15.3mg，131μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.41mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.19mg，2.39μmol)及XantPhos(2.77mg，4.78μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，濃縮反應混合物。將殘質再溶於二甲亞碸，過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(14.8mg，24%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.22),-0.008(1.66),0.008(1.73),0.146(0.19),0.957(4.36),0.976(9.81),0.995(4.55),1.566(0.18),1.647(1.23),2.179(5.69),2.187(5.39),2.327(0.41),2.366(0.42),2.442(0.95),2.460(2.59),2.479(2.83),2.629(16.00),2.654(2.48),2.670(0.51),2.710(0.45),4.217(2.20),5.468(3.31),6.148(3.52),6.209(0.55),7.151(0.16),7.173(0.22),7.207(0.67),7.254(2.98),7.276(5.73),7.299(2.87),7.330(0.41),7.348(0.32),7.368(0.92),7.384(0.96),7.397(1.11),7.466(0.29),7.480(0.68),7.500(0.73),7.520(0.38),7.656(1.68),7.671(2.21),7.690(1.56),7.854(0.19),7.870(0.20),8.413(0.94),8.678(0.53),9.350(3.45).
實施例389
2-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(45.4g，95%純度，88.1mmol)之四氫呋喃(1.81)溶液於0℃以溴(甲基)鎂(150ml，3.0M,440mmol)處理。使所產生的混合物溫熱至周圍溫度並攪拌隔夜，混合物以乙二胺四醋酸鈉水溶液(450ml，10%)稀釋，並攪拌30分鐘。添加2000mL水及醋酸乙酯，並將有機相分離並於硫酸鈉上洗滌。在減壓下濃縮有機相並將粗產物以快速層析(環己烷/醋酸乙酯1：1)及MPLC-管柱(二氯甲烷/丙酮8：2)純化，產生作為副產物之930mg(2.1%)所欲產物伴隨擬麵粉物質(para-flour)衍生物.
LC-MS(方法9)：Rt =1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.296(2.31),0.305(2.43),0.425(2.35),0.441(2.43),1.187(0.68),1.193(0.69),1.196(0.57),1.203(1.06),1.209(0.58),1.212(0.64),1.217(0.63),1.469(15.43),1.766(3.47),2.006(15.68),2.076(0.84),2.226(0.44),2.245(0.80),2.269(1.86),2.342(13.08),2.750(16.00),3.335(14.61),3.828(1.93),3.842(1.90),4.859(3.44),7.243(3.61),7.258(3.94),7.272(0.42),7.582(3.12),7.598(2.75),8.466(0.57),9.348(0.50).
實施例390
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(190mg，426μmol)及3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽(1：1)(71.8mg，554μmol)之四氫呋喃(3.5ml，43mmol)溶液以醋酸處理(49μl，850μmol)，並於周圍溫度攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(145mg，682μmol)，並將混合物於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以3mL水稀釋並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，隨後以方法7純化，產生31.9mg所欲之產物(13%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.01分鐘；MS(ESIneg)：m/z=521[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.289(2.97),0.301(3.10),0.419(2.94),0.439(3.04),1.181(0.92),1.193(1.20),2.003(16.00),2.196(3.35),2.216(3.04),2.327(1.04),2.366(0.76),2.619(0.89),2.650(14.07),2.709(0.73),3.487(1.96),3.518(3.83),3.545(4.55),3.655(0.63),3.823(2.81),3.839(2.75),4.315(0.47),7.208(0.54),7.251(2.53),7.273(5.38),7.295(2.78),7.498(0.47),7.712(1.80),7.731(2.47),7.746(1.80),7.997(0.54),8.132(2.06),8.463(0.82),8.675(0.47),9.379(0.85).
實施例391
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-乙基-3-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(27.0mg，89.6μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(20.6mg，98.6μmol)及苯酚鈉(13.5mg，116μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.31mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.46mg，2.69μmol)及XantPhos(3.11mg，5.38μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(15.6mg，33%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.42分鐘；MS(ESIneg)：m/z=472[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.960(4.09),0.978(8.71),0.997(3.96),1.646(1.06),2.191(5.88),2.327(1.55),2.366(0.98),2.463(8.96),2.631(15.04),2.670(1.53),2.710(0.84),4.014(16.00),5.616(6.13),6.157(3.54),7.256(2.44),7.279(4.95),7.301(2.71),7.368(0.96),7.385(1.01),7.397(1.08),7.639(2.04),7.654(2.41),7.675(1.72),8.398(0.98),9.435(2.93).
實施例392
(±)-1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2-二氟乙醇(外消旋物)
將分子篩(powder,4)及四丁基氟化銨三水合物(82.8mg，296μmol)在真空下直火乾燥，冷卻至周圍溫度後，將混合物懸浮於甲苯(1.5mL)並攪拌30分鐘。添加含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(44.0mg，98.8μmol)之甲苯(1mL)溶液，並將反應混合物攪拌20分鐘，然後將其冷卻至-20℃，逐滴添加(二氟甲基)(三甲基)矽烷(67μl，490μmol)。使反應混合物溫熱至周圍溫度並攪拌1小時。然後經由添加水淬熄，並以醋酸乙醋稀釋。過濾移除分子篩並另以醋酸乙酯過濾。在濾液中分離各層之後，水相另以醋酸乙酯萃取，並將合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化，產生所欲之產物(11.3mg，23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.150(0.16),-0.008(1.14),0.008(1.00),0.290(2.42),0.302(2.65),0.421(2.41),0.441(2.56),1.176(0.65),1.194(1.06),2.005(16.00),2.221(2.66),2.328(0.67),2.366(0.40),2.524(1.61),2.646(15.97),2.670(0.74),2.710(0.43),3.825(2.27),3.843(2.25),4.765(0.70),5.944(0.41),6.040(1.80),6.073(0.83),6.083(0.83),6.223(0.40),7.250(2.25),7.272(4.69),7.295(2.54),7.712(1.54),7.726(2.01),7.747(1.44),8.475(0.67),9.401(0.55).
實施例393
1-[1-(6-{[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基丙-2-醇
將含[1-(6-{[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(80.0mg，173μmol)之四氫呋喃(1.8ml，22mmol)溶液於0℃以溴(甲基)鎂(200μl，3.0M於二乙醚，600μmol)處理。混合物於周圍溫度攪拌30分鐘並添加額外3.5當量之溴(甲基)鎂溶液(200μl，3.0M於二乙醚，600μmol)，混合物於周圍溫度攪拌隔夜並以水稀釋。混合物以醋酸乙酯(3x)萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生7mg(9%)所欲之產物)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.72分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.087(14.16),1.106(1.38),1.358(0.99),2.081(16.00),2.181(10.82),2.565(13.78),3.363(0.78),3.377(1.24),3.391(1.17),3.405(0.61),7.339(1.80),7.357(3.53),7.374(1.96),7.594(1.73),8.387(0.62),8.816(3.32).
實施例394
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮
在氬氣壓下，1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(1H)-酮(500mg，2.01mmol)及苯酚鈉(257mg，2.21mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.8mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(34.9mg，60.3μmol)、XantPhos(27.6mg，30.2μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(543mg，2.21mmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘，反應混合物於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽水淬熄並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 50g，二氯甲烷/甲醇梯度99/1至90/10)，並另以製備性HPLC純化(Kinetex C18 5μm,150 x 30mm，流速：75mL/min，40℃，乙腈/水梯度35/65至95/5)，產生所欲之產物(195mg，19%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.08分鐘；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.006(0.88),0.293(2.40),0.300(2.44),0.425(2.70),0.441(2.74),1.168(0.44),1.178(0.81),1.184(0.78),1.193(1.13),1.203(0.74),1.208(0.74),1.217(0.38),2.015(12.55),2.305(1.14),2.360(0.44),2.364(0.46),2.520(0.50),2.524(0.34),2.634(0.17),2.637(0.23),2.641(0.16),2.812(0.57),2.937(2.21),2.946(2.63),3.322(16.00),3.338(3.21),3.343(2.86),3.348(3.06),3.352(2.67),3.358(2.62),7.262(1.82),7.279(3.43),7.297(1.92),7.739(1.49),8.503(0.25),9.587(0.29).
實施例395
2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(2H)-酮
在氬氣壓下，將2-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(2H)-酮(1.70g，95%純度，6.49mmol)溶於1,4-二烷(21mL)，並將所產生的溶液加熱至85℃，並以氬氣除氣3分鐘。添加1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.95g，90%純度，7.14mmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(178mg，195μmol)及XantPhos(225mg，390μmol)，並將混合物再次以氬氣除氣1分鐘。然後添加苯酚鈉(829mg，7.14mmol)並將反應混合物於85℃攪拌3.5小時。冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽酸水溶液(1N)淬熄並以醋酸乙酯(3x)萃取，過濾有機相，將濾液在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 50g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，並另以製備性HPLC純化(管柱：Reprosil C18；250*50mm，10μM，流速150mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)，產生所欲之產物(714mg，23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.36分鐘；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.25),0.296(1.48),0.303(1.49),0.427(1.71),0.442(1.71),1.170(0.28),1.179(0.52),1.185(0.52),1.194(0.71),1.204(0.48),1.209(0.47),1.219(0.24),2.021(11.58),2.813(16.00),2.836(1.17),2.885(1.23),2.905(0.96),2.919(0.96),2.952(0.57),3.332(0.21),3.844(1.36),3.855(1.32),7.260(1.65),7.278(3.39),7.296(1.97),7.348(0.19),7.356(0.32),7.357(0.32),7.499(0.16),7.514(0.18),7.743(1.26),8.568(0.21),8.785(0.23),8.787(0.23),9.608(0.18).
實施例396
2-{1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}丙-2-醇
將含1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(177mg，339μmol)之四氫呋喃(3.5ml，44mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(400μl，3.0M於四氫呋喃，1.2mmol)處理，混合物於周圍溫度攪拌隔夜。當轉化並未完全完成時，將混合物再次冷卻至0℃並添加額外3.5eq之氯(甲基)鎂溶液(400μl，3.0M於四氫呋喃，1.2mmol)。將混合物於周圍溫度攪拌3小時，混合物以酒石酸鉀鈉溶液稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生112mg(65%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.307(2.29),0.317(2.40),0.326(0.68),0.435(2.38),0.451(2.55),1.188(0.44),1.198(0.74),1.204(0.68),1.214(1.07),1.220(0.55),1.223(0.63),1.228(0.66),1.239(0.69),1.253(0.86),1.267(0.52),1.468(15.78),2.048(15.95),2.087(1.97),2.149(0.64),2.272(2.01),2.748(16.00),3.856(1.94),3.870(1.88),4.858(3.61),5.754(1.75),6.964(1.46),7.076(3.21),7.188(1.30),7.638(2.98),7.654(3.51),7.845(2.89),7.861(2.45),8.468(0.57),9.389(0.56).
實施例397
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將含1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(100mg，413μmol)之1,4-二烷(2.0ml)溶液以氬氣除氣，並加熱至85℃之內部溫度。在85℃加熱另30分鐘之前，在加熱的溶液中添加4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(110mg，454μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.3mg，12.4μmol)、XantPhos(13.1mg，24.8μmol)及最後的苯酚鈉(52.7mg，454μmol)。將反應混合物添加至碳酸氫鈉飽和水溶液(11mL)，並將溶液以醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相以氯化鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度10%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生122mg(100%純度，66%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.293(0.85),0.305(0.95),0.423(0.86),0.442(0.93),1.167(0.12),1.186(0.23),1.199(0.36),1.217(0.23),1.236(0.10),2.014(5.42),2.210(1.02),2.539(16.00),2.647(6.50),3.840(0.84),3.857(0.81),7.318(0.85),7.339(0.89),7.944(0.42),7.959(0.39),8.497(0.21),8.757(0.75),9.480(0.16).
實施例398
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將含1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，341μmol)之1,4-二烷(1.6ml)溶液以氬氣除氣並加熱至85℃之內部溫度。在85℃加熱另30分鐘之前，在加熱的溶液中添加4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(91.2mg，375μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(9.37mg，10.2μmol)、XantPhos(10.8mg，20.5μmol)及最後的苯酚鈉(43.5mg，375μmol)。在85℃加熱另30分鐘之前，於85℃在反應混合物中添加額外部分之4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(45.6mg，188μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(4.7mg，5.1μmol)、XantPhos(5.4mg，10.3μmol)及苯酚鈉(22mg，188μmol)。將反應混合物添加至碳酸氫鈉飽和溶液(9mL)，並將溶液以醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相以氯化鈉飽和溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。粗產物在矽凝膠上快速層析(梯度2%至20%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生54.0mg(100%純度，32%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.301(1.45),0.420(1.35),0.440(1.43),1.136(0.18),1.192(0.55),1.242(0.20),1.397(16.00),2.011(8.72),2.207(1.45),2.647(10.93),3.828(1.20),7.093(1.20),7.242(2.42),7.264(2.58),7.278(2.56),7.463(1.17),7.735(1.50),7.756(1.39),8.486(0.23),9.462(0.22).
實施例399
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在氬氣壓下，將6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺(50.0mg，101μmol)溶於四氫呋喃(1.0mL)並添加氫化鈉(4.43mg，60%純度，111μmol)，將反應混合物攪拌10分鐘，然後冷卻至-70℃。添加含正丁基鋰之己烷(178μl，2.5M，440μmol)溶液。10分鐘之後，添加(S )-甲基硫代磺酸甲酯(19μl，200μmol)並使反應混合物溫熱至周圍溫度。在達到周圍溫度後，將反應混合物以飽和氯化銨溶液淬熄並以水稀釋，以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速100mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)，產生所欲之產物(22mg，41%產率)伴隨副產物(N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，詳見如下)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.65分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.019(0.82),-0.007(0.27),0.006(0.20),0.297(2.37),0.306(2.50),0.427(2.64),0.444(2.73),0.852(0.20),1.170(0.26),1.176(0.38),1.185(0.71),1.191(0.78),1.200(1.11),1.207(0.74),1.209(0.74),1.216(0.77),1.229(1.86),1.340(0.26),1.988(0.23),2.013(14.67),2.029(2.37),2.135(5.48),2.171(7.92),2.196(0.86),2.215(0.33),2.224(0.42),2.266(1.83),2.309(0.35),2.421(0.34),2.432(0.34),2.582(0.19), 2.632(1.87),2.713(0.17),2.733(16.00),3.837(1.91),3.849(2.00),6.140(0.34),7.257(2.08),7.261(1.20),7.275(4.28),7.293(2.39),7.298(0.82),7.522(0.19),7.592(0.22),7.605(0.22),7.723(1.25),7.735(1.74),7.750(1.29),8.499(0.47),9.454(0.36).
實施例400
N-[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(300mg，1.17mmol)及4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(268mg，1.28mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.0mL)。反應混合物以Ar除氣5分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(320mg，350μmol)、XantPhos(405mg，700μmol)及苯酚鈉(149mg，1.28mmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(146mg，29%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.196(16.00),2.629(12.16),3.316(13.56),6.144(3.48),6.651(1.49),6.799(2.88),6.946(1.25),7.342(2.36),7.386(2.37),7.391(0.85),7.400(1.08),7.404(4.95),7.409(0.95),7.418(0.89),7.422(2.68),7.591(2.65),7.596(1.12),7.602(2.89),7.609(2.47),7.616(0.96),7.620(2.19),8.461(3.81),8.463(3.66),9.486(3.10).
實施例401
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(甲基亞磺醯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(40.0mg，95%純度，82.0μmol)溶於二氯甲烷(2.0mL)，並將溶液冷卻至0℃。緩慢添加間氯過氧苯甲酸(18.4mg，77%純度，82.0μmol)，並將反應混合物於0℃攪拌15分鐘，然後經由添加飽和碳酸氫鈉溶液淬熄，並以二氯甲烷(3x)萃取。合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；120*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)，產生所欲之產物(16mg，35%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=480[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.08),0.008(0.73),0.290(2.39),0.302(2.52),0.424(2.45),0.443(2.55),0.917(0.20),1.161(1.00),1.180(1.90),1.193(1.10),1.198(1.21),1.212(0.66),1.231(0.61),1.246(1.72),1.262(2.87),1.279(1.42),1.408(2.79),1.564(0.16),1.646(0.27),2.007(14.00),2.073(0.28),2.131(1.21),2.162(0.96),2.328(0.36),2.367(0.73),2.410(1.99),2.560(0.54),2.670(0.25),2.710(0.28),2.767(16.00),2.909(8.18),2.972(0.60),3.011(0.30),3.080(0.37),3.092(0.34),3.098(0.32),3.110(0.35),3.125(0.22),3.136(0.20),3.144(0.18),3.155(0.19),3.614(0.28),3.624(0.29),3.640(0.26),3.831(2.41),3.848(2.38),6.970(0.37),7.097(0.42),7.225(0.44),7.253 (1.92),7.275(3.99),7.297(2.22),7.713(1.31),7.728(1.81),7.747(1.29),8.524(0.38),9.536(0.34).
實施例402
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-N,N,3,5-四甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
將含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(360mg，780μmol)及N-甲基甲胺(430μl，2.0M於四氫呋喃，860μmol)之二甲基甲醯胺(6.7ml，88mmol)溶液以N,N-二異丙基乙基胺(410μl，2.3mmol)及HATU(386mg，1.01mmol)處理，將混合物於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生340mg(89%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=489[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.295(2.18),0.306(2.35),0.426(2.28),0.446(2.39),1.074(0.41),1.091(0.82),1.109(0.41),1.179(0.62),1.187(0.60),1.198(0.94),1.210(0.57),1.217(0.57),2.012(13.19),2.150(2.19),2.586(16.00),2.906(3.01),2.978(3.29),3.375(0.42),3.392(0.41),3.832(1.91),3.848(1.91),7.253(1.97),7.275(4.18),7.298(2.32),7.717(1.23),7.731(1.72),7.751(1.30),8.500(0.50),9.452(0.41).
實施例403
(±)-2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇(外消旋物)
將分子篩(4)及四丁基氟化銨三水合物(110mg，393μmol)置於圓底燒瓶內並直火乾燥。冷卻至周圍溫度後，將四丁基銨在氬氣壓下懸浮於甲苯(2mL)，並將懸浮液於周圍溫度攪拌30分鐘。添加2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(2H)-酮(75.0mg，80%純度，131μmol)，並在冷卻至0℃之前，將反應混合物攪拌5分鐘。逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷(97μl，660μmol)，並使反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。進一步添加乾燥分子篩(4)、四丁基氟化銨(110mg，393μmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(97μl，660μmol)批次，並將反應混合物另攪拌3小時。進一步添加乾燥分子篩(4)、四丁基氟化銨(110mg，393μmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(97μl，660μmol)批次，並將反應混合物另攪拌1小時。進一步添加乾燥分子篩(4)、四丁基氟化銨(110mg，393μmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(97μl，660μmol)批次，並將反應混合物另攪拌1小時。然後反應混合物經由添加水淬熄，並以醋酸乙酯稀釋。過濾移除固體，在濾液中分離各層。水相以醋酸乙酯萃取，合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)，產生所欲之產物(34mg，47%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.021(0.18),-0.006(1.01),0.006(0.56),0.288(1.96),0.296(2.01),0.419(2.20),0.435(2.24),1.161(0.37),1.171(0.67),1.176(0.67),1.186(0.94),1.200(0.62),1.210(0.33),1.233(0.18),2.013(16.00),2.074(0.19),2.422(0.71),2.435(0.55),2.672(15.24),2.697(0.68),2.800(0.89),2.943(0.42),2.965(0.26),3.834(2.03),3.847(1.98),4.329(0.22),6.651(0.17),7.257(2.34),7.275(4.78),7.293(2.57),7.335(0.16),7.728(1.39),7.740(1.89),7.754(1.34),8.514(0.45),9.471(0.44).
實施例404
(±)-2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇(外消旋物)
在氬氣壓下，將2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-5,6-二氫環戊[c]吡唑-4(2H)-酮(80.0mg，80%純度，140μmol)溶於四氫呋喃，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(700μl，1.0M於四氫呋喃，700μmol)溶液，並使反應混合物緩慢溫熱至周圍溫度並攪拌2小時。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，並另以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水10/90至90/10)，產生所欲之產物(30mg，45%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.92分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.284(1.88),0.294(2.04),0.413 (1.97),0.433(2.10),1.181(0.81),1.470(7.75),2.007(14.48),2.289(0.91),2.304(1.80),2.323(1.25),2.655(16.00),2.710(0.57),3.827(2.15),3.844(2.08),5.030(3.48),7.252(2.07),7.274(4.27),7.296(2.27),7.721(1.44),7.735(1.82),7.742(1.77),7.756(1.36),8.469(0.78),9.363(0.87).
實施例405
(±)-環丙基[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇(外消旋物)
在氬氣壓下，將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(80.0mg，180μmol)溶於四氫呋喃。並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(環丙基)鎂(1.8ml，0.50M於四氫呋喃，900μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌1小時。將反應混合物以添加Na2 EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(49mg，56%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.38分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.53),0.120(0.83),0.132(1.01),0.141(0.71),0.292(2.44),0.304(2.85),0.316(1.17),0.328(0.88),0.348(1.76),0.365(1.83),0.380(1.02),0.391(0.72),0.422(2.44),0.442(2.60),0.481(0.65),0.499(0.86),0.514(0.85),0.526(0.39),1.157(1.03),1.175(2.30),1.183(1.37),1.193(1.92),1.214(1.04),1.233(0.46),1.398(0.88),1.988(2.69),2.007(14.02),2.199(0.29),2.250(2.92),2.328(0.35),2.366(0.20),2.626(16.00), 2.670(0.45),2.710(0.27),3.827(2.28),3.844(2.30),3.949(0.90),3.957(0.99),3.968(0.99),3.976(0.97),4.002(0.28),4.021(0.66),4.038(0.65),4.056(0.24),4.958(2.09),4.966(2.15),5.754(2.47),7.251(1.94),7.274(4.14),7.296(2.31),7.713(1.42),7.728(1.92),7.734(1.93),7.748(1.51),8.457(0.62),9.352(0.73).
實施例406
6-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在氬氣壓下，將4-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-氯嘧啶(1.00g，95%純度，3.30mmol)懸浮於1,4-二烷(11mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘並加熱至85℃。添加1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(991mg，90%純度，3.63mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(90.8mg，99.1μmol)及XantPhos(115mg，198μmol)，並再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(422mg，3.63mmol)，並將反應混合物於85℃加熱3小時，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽酸水溶液(1N)淬熄，並以醋酸乙酯萃取。過濾有機相萃取物並在硫酸鈉上乾燥，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 50g，環己烷/醋酸乙酯梯度產生所欲之產物(1.04g，60%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.289(1.68),0.301(1.81),0.421(1.72),0.441(1.82),1.174(0.49),1.193(0.71),1.398(16.00),2.005(10.52),2.205(1.84),2.328(0.16),2.367(0.24),2.660(12.10),2.710(0.18),3.826(1.59),3.843(1.57),7.252(1.51),7.274(3.02),7.296(1.63),7.713(1.02),7.727(1.39),7.747(0.93),8.502(0.39),9.469(0.28).
實施例407
N-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(99.9mg，479μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(125mg，527μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.8ml，21mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(13.2mg，14.4μmol)及XantPhos(16.6mg，28.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(61.2mg，527μmol)添加，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(100mg，48%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.904(16.00),1.981(0.91),2.199(15.29),2.243(0.55),2.632(13.78),2.718(0.46),3.569(1.69),3.707(1.00),5.166(0.65),6.164(3.99),7.031(1.31),7.143(2.77),7.254(1.20),7.457(3.04),7.633(3.57),7.649(4.25),7.742(4.05),7.758(3.09),8.519(4.59),9.805(0.54).
實施例408
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(117mg，479μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(125mg，527μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.8ml，21mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(13.2mg，14.4μmol)及XantPhos(16.6mg，28.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(61.2mg，527μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(39.0mg，17%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.886(9.21),2.299(13.47),3.736(16.00),6.774(3.77),7.024(1.16),7.136(2.47),7.248(1.01),7.442(0.55),7.633(2.66),7.650(3.41),7.723(1.11),7.738(3.20),7.754(2.32),7.832(2.23),7.941(0.90),8.485(2.70),9.621(1.32).
實施例409
N-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(72.0mg，345μmol)、5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(90.0mg，379μmol)及苯酚鈉(44.0mg，379μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3ml，15mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(9.47mg，10.3μmol)及XantPhos(12.0mg，20.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(50.7mg，36%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=410[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.063(16.00),2.177(2.14),2.634(11.00),3.323(14.41),6.145(2.13),6.962(1.13),7.074(2.38),7.186(1.00),7.633(2.24),7.649(2.57),7.837(2.17),7.853(1.83),8.479(0.60),9.439(1.53).
實施例410
4-[3-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(487mg，1.99mmol)及4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(500mg，2.19mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(12ml，140mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(54.7mg，59.7μmol)及XantPhos(69.1mg，119μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(254mg，2.19mmol)添加，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(373mg，43%)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=437[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.288(9.06),3.564(16.00),3.784(0.53),3.794(11.99),6.774(2.71),7.246(3.11),7.248(3.02),7.716(0.75),7.780(3.19),7.784(1.13),7.794(1.32),7.798(3.52),7.824(1.62),7.933(0.65),8.005(0.86),8.008(3.80),8.012(1.19),8.022(1.27),8.026(3.12),8.487(2.09),9.644(0.63).
實施例411
4-[5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(97.4mg，398μmol)及4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(100mg，438μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(3.2ml，37mmol)。反應混 合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.9mg，11.9μmol)及XantPhos(13.8mg，23.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(50.9mg，438μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以氫氯酸稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以快速層析純化(管柱：SNAP Ultra 10g，溶劑.二氯甲烷/醋酸乙酯4：1)，產生所欲之產物(136mg，78%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.04分鐘；MS(ESIpos)：m/z=437[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.615(0.48),2.289(2.65),3.633(0.43),3.659(6.23),3.728(16.00),6.798(2.27),7.685(0.94),7.821(2.01),7.873(2.72),7.894(3.53),7.957(0.84),8.034(3.12),8.055(2.39),8.534(0.85),9.703(0.83).
實施例412
N-[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(120mg，467μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(126mg，513μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.6mL)，反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(128mg，140μmol)及XantPhos(162mg，280μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(59.6mg，513μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法6)及以快速管柱層析再純化(SNAP Ultra 10g，環己烷 /醋酸乙酯梯度100/0至50/50)，產生所欲之產物(71mg，32%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.308(14.67),3.741(16.00),5.748(2.58),6.673(1.30),6.780(3.84),6.796(2.53),6.919(1.12),7.380(1.29),7.390(2.29),7.393(0.86),7.401(0.98),7.404(4.42),7.408(0.96),7.416(0.79),7.419(2.46),7.597(2.28),7.601(1.02),7.606(2.52),7.612(2.31),7.617(0.89),7.620(2.08),7.738(0.98),7.829(2.18),7.920(0.86),8.494(3.20),9.684(1.97).
實施例413
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg，389μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(104mg，428μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.4mL)。所產生的反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(107mg，117μmol)及XantPhos(135mg，233μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(49.6mg，428μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法6)，產生所欲之產物(59mg，33%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：2.23(s,3 H),2.65(s,3 H),3.73(s,3 H),6.80(t,J =74Hz,1 H),7.33-7.46(m,3 H),7.55-7.66(m,2 H),8.50(s,1 H),9.61(s,1 H).
實施例414
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將含1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(100mg，413μmol)之1,4-二烷(1.5ml)溶液以氬氣除氣，並加熱至85℃之內部溫度。在85℃加熱額外30分鐘之前，在加熱的溶液中添加3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(88.0mg，353μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(8.82mg，9.63μmol)、XantPhos(10.2mg，19.3μmol)及最後的苯酚鈉(41.0mg，353μmol)。將反應混合物添加至飽和碳酸氫鈉(180mL)水溶液，並將溶液以醋酸乙酯萃取三次。合併的有機相以氯化鈉飽和溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度18%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生91.0mg(100%純度，62%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.27分鐘；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.002(13.79),2.205(1.68),2.646(16.00),3.142(2.96),3.647(1.55),3.658(3.06),3.669(1.57),4.112(0.94),7.257(1.72),7.261(0.72),7.275(3.49),7.293(1.88),7.716(0.96),7.727(1.31),7.743(0.96),8.503(0.45),9.419(0.92).
實施例415
N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，248μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(66.6mg，272μmol)、(31.6mg，272μmol)、(6.80mg，7.43μmol)、(7.85mg，14.9μmol)溶於1,4-二烷(1.2ml)。將反應混合物於90℃加熱30分鐘，冷卻的反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以醋酸乙酯萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度18%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生所欲之產物57.4mg(100%純度，51%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.60分鐘；MS(ESIpos)：m/z=451[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]：0.335(0.68),0.345(2.84),0.356(2.88),0.366(0.73),0.556(0.75),0.566(2.36),0.568(2.36),0.582(2.44),0.594(0.58),1.269(0.61),1.275(0.59),1.285(0.93),1.295(0.55),1.301(0.59),1.316(0.28),2.122(16.00),2.248(0.16),2.302(12.32),2.615(15.34),3.952(3.20),3.966(3.14),6.594(3.59),6.728(0.55),6.848(0.56),7.236(2.14),7.252(2.24),7.644(1.18),7.753(2.36),7.863(1.09),7.969(1.67),7.974(1.64),7.986(1.59),7.990(1.54),8.529(3.96),8.530(4.07),8.871(2.34),8.875(2.21).
實施例416
2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-1,2,4,5,6,7-六氫-3H-吲唑-3-酮
將含N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-肼基嘧啶-4-胺(95.0mg，70%純度，188μmol)之甲醇(2.0ml，49mmol)溶液以2-側氧基環己烷羧酸甲酯(28μl，190μmol)處理，並於80℃攪拌4小時。混合物在減壓下濃縮並以製備性HPLC純化((方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，隨後使用(方法18)純化，產生12.0mg(14%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.277(2.99),0.286(3.13),0.407(2.84),0.423(2.97),1.071(0.66),1.085(1.32),1.099(0.67),1.156(0.49),1.166(0.85),1.170(0.86),1.180(1.19),1.190(0.80),1.195(0.78),1.204(0.42),1.353(0.44),1.624(1.88),1.632(1.96),1.682(1.97),1.692(1.88),1.993(16.00),2.118(1.83),2.446(1.81),2.458(2.98),3.355(0.59),3.369(0.79),3.383(0.72),3.827(2.49),3.840(2.40),7.251(2.51),7.268(4.90),7.286(2.60),7.697(2.51),7.709(3.04),7.715(2.89),7.726(2.31),8.424(0.98),9.393(3.80),11.409(2.35).
實施例417
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，234μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(62.6mg，257μmol)、(29.9mg，257μmol)、(6.43mg，7.02μmol)、(7.42mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，將冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度8%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生所欲之產物75.3mg(100%純度，69%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.279(1.55),0.408(1.78),0.421(1.82),1.173(0.82),1.184(0.53),1.960(11.87),2.198(1.12),2.644(16.00),2.703(9.03),2.712(9.13),3.784(1.35),3.794(1.35),5.708(0.69),5.746(0.20),6.589(3.72),6.604(3.82),7.429(1.45),7.442(1.41),8.486(0.22),9.389(0.18).
實施例418
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(150mg，619μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(191mg，681μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(17.0mg，18.6μmol)、XantPhos(19.6mg，37.1μmol)溶於1,4-二烷(3.0ml)。將反應混合物加熱至90℃，並於2分鐘後添加苯酚鈉(79.0mg，681μmol)，並將反應持續攪拌另30分鐘。冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度20%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生181mg(100%純度，60%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.69分鐘；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]：0.008(12.21),0.014(0.36),0.338(0.54),0.348(2.19),0.359(2.17),0.369(0.61),0.558(0.63),0.568(1.80),0.570(1.78),0.574(0.85),0.584(1.88),0.586(1.71),0.596(0.50),1.250(0.14),1.264(0.30),1.274(0.45),1.280(0.45),1.290(0.74),1.300(0.43),1.304(0.41),1.316(0.27),1.364(4.47),1.378(9.65),1.393(4.54),2.119(13.19),2.423(10.66),2.610(12.82),2.988(16.00),3.952(2.56),3.966(2.52),4.304(1.33),4.318(4.23),4.332(4.16),4.347(1.28),6.678(0.44),6.876(0.37),7.229(1.72),7.245(1.79),7.958(1.48),7.962(1.48),7.974(1.39),7.978(1.39),8.587(3.75),8.589(3.70),8.858(1.82),8.861(1.80).
實施例419
環丙基[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IG 5μm，250x20mm，35℃，流速：15mL/min，等強度乙醇/正庚烷90/10，每17分鐘注入0.4mL)，由分離(±)-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(外消旋物49mg溶於乙醇/正庚烷1：2,3mL)的消旋樣本之鏡像異構物獲得，產生第一洗提鏡像異構物之標題化合物(18mg，37%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
掌性HPLC (Daicel Chiralpak IG 5μm，250x4.6mm，等強度異己烷/乙醇90/10+0.2%二乙胺)：Rt=11.7分鐘，99%ee
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.38),0.007(0.83),0.293(0.95),0.303(0.99),0.349(0.48),0.363(0.55),0.369(0.46),0.424(1.00),0.440(1.02),1.186(0.54),1.196(0.68),1.210(0.42),1.378(16.00),1.387(14.69),1.818(0.52),1.828(0.67),1.839(0.74),2.007(6.37),2.250(0.85),2.626(8.04),2.941(0.49),3.424(0.72),3.446(0.58),3.452(0.59),3.468(0.46),3.484(1.26),3.491(0.78),3.504(0.51),3.543(0.46),3.551(0.50),3.634(0.63),3.655(0.48),3.696(0.61),3.718(0.53),3.828(0.79),3.841(0.77),4.958(0.76),4.964(0.77),7.255(0.96),7.273(1.94),7.291(1.04),7.717(0.55),7.728(0.73),7.745(0.54).
實施例420
環丙基[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IG 5μm，250x20mm，35℃，流速：15mL/min，等強度乙醇/正庚烷90/10，每17分鐘注入0.4mL)，由分離(±)-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(外消旋物49mg溶於乙醇/正庚烷1：2,3mL)的消旋樣本之鏡像異構物獲得，產生第二洗提鏡像異構物之標題化合物(18mg，37%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
掌性HPLC(Daicel Chiralpak IG 5μm，250x4.6mm，等強度異己烷/乙醇90/10+0.2%二乙胺)：Rt=13.2分鐘，99%ee
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.17),-0.007(1.99),0.007(1.11),0.116(0.66),0.122(0.71),0.132(0.81),0.293(2.12),0.303(2.19),0.331(0.71),0.349(1.04),0.363(1.24),0.379(0.81),0.388(0.58),0.424(2.19),0.440(2.25),0.495(0.78),0.501(0.75),0.511(0.63),1.141(0.27),1.156(0.66),1.170(0.88),1.186(1.19),1.196(1.46),1.210(0.93),1.388(0.17),2.007(13.07),2.251(1.89),2.362(0.30),2.626(16.00),3.828(1.77),3.841(1.71),3.958(0.81),3.967(0.80),4.958(1.76),4.964(1.69),7.255(1.99),7.273(3.93),7.291(2.05),7.717(1.23),7.729(1.66),7.744(1.16),8.455(0.50),9.347(0.46).
實施例421
N-[1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(86.6mg，415μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(225mg，50%純度，457μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.6ml，19mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.4mg，12.5μmol)及XantPhos(14.4mg，24.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(53.0mg，457μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物留置隔夜並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至66%二氯甲烷/34%醋酸乙酯至54%二氯甲烷/46%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(45.3mg，25%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.311(1.79),0.320(1.84),0.404(0.41),0.416(0.41),0.437(1.99),0.453(2.00),1.198(0.58),1.204(0.57),1.213(0.88),1.220(0.48),1.223(0.55),1.229(0.58),1.519(1.31),2.154(16.00),2.171(1.55),2.629(12.81),3.864(1.43),3.877(1.38),6.136(1.70),7.755(0.55),7.761(0.61),7.773(1.16),7.779(1.24),7.790(0.67),7.796(0.68),7.996(0.69),8.005(0.76),8.013(0.69),8.022(0.61),8.462(0.42),8.595(2.28),8.601(2.26),9.395(0.44),9.664(0.49).
實施例422
N-[1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(102mg，415μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(225mg，50%純度，457μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.6ml，19mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.4mg，12.5μmol)及XantPhos(14.4mg，24.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(53.0mg，457μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物留置隔夜，並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至34%醋酸乙酯)產生所欲之產物(36.4mg，18%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.23分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.847(0.68),2.193(0.55),2.197(0.75),2.201(0.53),3.026(16.00).
實施例423
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺(20.0mg，95%純度，41.0μmol)溶於二氯甲烷(1.0mL)並冷卻至0℃。緩慢添加間氯過苯甲酸(18.4mg，77%純度，82.0μmol)，並將反應混合物於0℃攪拌30分鐘。反應藉由小心添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄，並以二氯甲烷(3x)萃取。合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)，產生所欲之產物(6mg，28%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.34分鐘；MS(ESIneg)：m/z=494[M-H]-
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.65),0.007(0.90),0.293(2.45),0.302(2.51),0.428(2.73),0.444(2.76),1.169(0.45),1.179(0.78),1.185(0.74),1.194(1.13),1.204(0.71),1.209(0.74),1.234(0.30),2.009(16.00),2.045(0.38),2.168(0.22),2.233(0.26),2.390(1.39),2.620(0.18),2.631(0.54),2.876(10.29),3.384(0.26),3.836(1.84),3.847(1.81),4.354(0.20),7.256(2.30),7.274(4.56),7.292(2.47),7.727(2.01),8.549(0.31),9.576(0.21).
實施例424
N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg，402μmol)及5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(90.8mg，442μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(4.79mg，5.23μmol)及XantPhos(6.98mg，12.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(70.0mg，603μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物留置隔夜，以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(90.2mg，54%)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.46分鐘；MS(ESIneg)：m/z=416[M-H]-
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.44),2.026(16.00),3.677(5.60),7.254(1.75),7.272(3.47),7.290(1.87),7.707(1.19),7.719(1.62),7.734(1.11),9.187(3.39),9.760(0.51).
實施例425
(±)-4-{5-[(6-{3,5-二甲基-4-[2,2,2-三氟-1-羥基乙基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(消旋的)
在氬氣壓下，將舒倫克瓶充填含分子篩之甲苯(6mL)。在此混合物中添加四丁基氟化銨水合物(256mg，917μmol)，並將混合物於周圍溫度攪拌30分 鐘，隨後添加含4-(5-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(131mg，306μmol)之甲苯(3mL)溶液，並將其攪拌5分鐘。然後，於-18℃添加三甲基(三氟甲基)矽烷(230μl，1.5mmol)，並將反應混合物於-18℃攪拌10分鐘及於周圍溫度攪拌1小時。混合物以水稀釋，過濾並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮並將粗產物使用製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil Cl8；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並藉由(方法7)純化，產生所欲之產物(30.2mg，20%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.078(1.50),1.092(3.10),1.106(1.51),2.250(1.77),2.684(8.33),3.363(0.50),3.377(1.48),3.391(1.45),3.405(0.47),3.656(5.09),3.729(16.00),5.170(0.41),6.709(1.45),6.719(1.46),7.872(2.58),7.875(0.99),7.885(1.13),7.889(3.12),8.035(2.78),8.038(0.99),8.048(0.97),8.052(2.13),8.525(0.73),9.574(0.71).
實施例426
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg，402μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(109mg，442μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(4.79mg，5.23μmol)及XantPhos (6.98mg，12.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(70.0mg，603μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物於周圍溫度留置隔夜，以水及二氯甲烷(2x)稀釋。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至34%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(87.8mg，48%)。
LC-MS(mehtod 10)：Rt =2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.296(1.34),0.418(1.35),0.433(1.35),1.190(0.56),2.017(16.00),3.850(1.09),7.262(1.40),7.280(2.79),7.298(1.50),7.739(1.22),9.181(3.15).
實施例427
N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg，402μmol)及3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(90.8mg，442μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(4.79mg，5.23μmol)及XantPhos(6.98mg，12.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(70.0mg，603μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物於周圍溫度留置隔夜，以水及二氯甲烷(2x)稀釋。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱： Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至45%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(66.9mg，40%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.19分鐘；MS(ESIpos)：m/z=418[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.880(9.59),3.328(16.00),7.368(2.31),7.372(0.91),7.382(1.26),7.386(4.93),7.390(1.12),7.399(1.00),7.404(2.77),7.522(0.49),7.528(2.77),7.532(1.31),7.539(3.10),7.545(2.57),7.552(1.15),7.556(2.24),8.337(4.37),8.560(2.52),9.166(3.34),9.789(1.45).
實施例428
4-[5-({6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
在氬氣壓下，將含[1-(6-{[3-(4-氰苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(80.0mg，164μmol)之四氫呋喃(3.2ml，39mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(190μl，3.0M於四氫呋喃，580μmol)處理。混合物於周圍溫度攪拌隔夜，混合物以酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。有機相在硫酸鎂上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由快速層析純化二次(管柱：SNAP Ultra 10g，溶劑：100%二氯甲烷至6%甲醇/二氯甲烷及管柱：KP-Sil 10g，溶劑：醋酸乙酯/環己烷1：1至醋酸乙酯)，產生9.20mg(10%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.80分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.63),0.007(0.42),1.090(11.74),1.161(1.34),1.175(2.65),1.190(1.32),1.989(4.62),2.146(0.78),2.169(2.30),2.436(3.07),2.584(9.75),3.578(0.46),3.633(0.72),3.636(0.63),3.652(6.64),3.729(16.00),3.750(0.49),4.023(1.04),4.037(1.04),4.241(3.29),7.870(2.95),7.874(1.19),7.884(1.35),7.888(3.53),8.035(3.19),8.039(1.16),8.052(2.44),8.482(0.98),9.463(1.25).
實施例429
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醇(75.0mg，334μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，90%純度，367μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.1mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.11mg，6.68μmol)及XantPhos(7.73mg，13.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(42.6mg，367μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋並過濾。將將濾液以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，並進一步以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，產生所欲之產物(5.5mg，4%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.87分鐘；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.291(2.45),0.300(2.53),0.420(2.42),0.436(2.50),1.183(0.79),1.193(1.06),1.233(0.35),1.412(0.29),1.649(0.64),1.983(0.58),2.002(12.79),2.073(0.64),2.106(2.92),2.515(16.00), 3.820(2.47),3.833(2.38),7.110(0.18),7.255(1.95),7.273(3.96),7.290(2.20),7.717(1.43),7.730(2.01),7.745(1.43),8.403(0.76),9.270(0.96).
實施例430
N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-氟-3-(甲基磺醯基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
此化合物係在合成N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺期間以副產物獲得。將其以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速100mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至90/10)，產生標題化合物(10mg，5%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.58分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.319(2.53),0.326(2.55),0.449(2.57),0.462(2.60),1.205(0.41),1.213(0.73),1.218(0.73),1.225(1.01),1.233(0.72),1.238(0.74),1.249(0.77),2.033(0.72),2.046(11.47),2.154(7.62),2.191(2.64),2.241(0.60),2.249(0.92),2.272(0.69),2.558(16.00),2.650(12.22),3.863(2.24),3.874(2.26),4.133(0.87),6.155(2.27),7.279(1.07),7.295(1.75),7.310(1.28),7.541(0.92),7.614(1.12),7.625(1.20),8.485(0.63),9.398(0.59).
實施例431
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸三級丁酯
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，245μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸三級丁酯(86.6mg，269μmol)、苯酚鈉(31.2mg，269μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.72mg，7.34μmol)、XantPhos(7.76mg，14.7μmol)溶於1,4-二烷(1.2ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度20%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法19)，產生78.2mg(100%純度，60%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.26分鐘；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.292(1.18),0.413(1.29),0.429(1.30),1.183(0.53),1.230(0.41),1.453(12.33),1.468(16.00),2.007(10.49),3.837(0.96),4.326(0.94),4.352(0.78),4.738(1.20),4.766(1.41),7.257(1.19),7.275(2.30),7.292(1.22),7.634(0.11),7.735(1.10),8.513(0.18),9.557(0.19).
實施例432
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-{5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(84.4mg，345μmol)、5-[4-(二氟甲基)苯基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(90.0mg，379μmol)及苯酚鈉(44.0mg，379μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3ml，15mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(9.47mg，10.3μmol)及XantPhos(12.0mg，20.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，並進一步在矽凝膠上快速層析，產生所欲之產物(65.0mg，40%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=446[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.162(0.55),1.176(1.11),1.190(0.58),1.989(2.08),2.064(16.00),2.290(1.51),2.340(0.43),3.694(5.68),4.024(0.47),4.038(0.47),6.789(2.05),6.963(1.22),7.075(2.56),7.187(1.09),7.634(2.52),7.650(2.84),7.714(1.13),7.822(2.59),7.838(1.86),7.853(1.55),7.931(1.01),9.639(1.13).
實施例433
2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-2,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸三級丁酯
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，245μmol)、2-(6-氯嘧啶-4-基)-2,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(4H)-羧酸三級丁酯(86.6mg，269μmol)、苯酚鈉(31.2mg，269μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.72mg，7.34μmol)、XantPhos(7.76mg，14.7μmol)溶於1,4-二烷(1.2ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度20%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法19)，產生80.2mg(100%純度，62%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.009(0.72),0.290(1.47),0.411(1.63),0.426(1.65),1.159(0.52),1.173(0.99),1.181(0.73),1.187(0.75),1.230(0.69),1.448(16.00),1.514(0.53),1.987(0.91),2.011(6.91),2.015(6.96),3.835(1.42),4.370(1.42),4.393(1.70),7.259(1.44),7.276(2.81),7.294(1.50),7.740(1.27),8.377(1.64),8.396(1.30),8.501(0.22),9.546(0.24).
實施例434
N-[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，100%純度，419μmol)及5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(94.6mg，461μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.5mg，25.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(53.5mg，461μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(92mg，53%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.847(8.63),2.194(10.48),3.687(11.28),3.703(16.00),7.355(1.03),7.361(1.77),7.365(0.71),7.374(0.92),7.379(3.13),7.383(0.83),7.392(0.75),7.397(1.85),7.512(1.70),7.516(0.72),7.523(1.87),7.529(1.49),7.536(0.61),7.540(1.30),8.429(2.21),9.366(1.70).
實施例435
4-(3-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，100%純度，419μmol)及4-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(97.8mg，461μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.5mg，25.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(53.5mg，461μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(108mg，55%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.41),1.647(0.60),1.882(7.84),2.195(9.66),2.212(0.48),2.558(0.54),3.703(16.00),3.713(0.75),3.735(10.38),7.359(0.80),7.370(0.53),7.384(0.48),7.394(0.48),7.698(2.65),7.702(0.94),7.711(1.03),7.715(2.90),8.004(3.01),8.008(0.97),8.018(0.97),8.021(2.67),8.433(1.91),8.434(1.90),9.412(1.50).
實施例436
4-(5-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，100%純度，419μmol)及4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(97.8mg，461μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.5mg，25.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(53.5mg，461μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(78mg，43%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.05分鐘；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.40),0.006(0.28),1.526(0.23),1.647(0.59),2.068(16.00),2.187(2.54),3.691(9.61),3.702(10.96),7.371(0.39),7.385(0.42),7.395(0.45),7.896(14.92),7.914(0.37),8.454(0.70),9.444(1.66).
實施例437
N-[3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，100%純度，419μmol)及3-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(94.6mg，461μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.5mg，25.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(53.5mg，461μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸，並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(67mg，38%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.42),2.012(16.00),2.183(2.57),3.655(9.20),3.700(10.51),7.249(1.97),7.253(0.76),7.267(3.93),7.284(2.05),7.700(1.36),7.711(1.66),7.717(1.59),7.728(1.20),8.454(0.68),9.393(1.60).
實施例438
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(117mg，415μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(225mg，50%純度，457μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.6ml，19mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.4mg，12.5μmol)及XantPhos(14.4mg，24.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃，於此溫度添加苯酚鈉(53.0mg，457μmol)。將小瓶密 封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈攪拌。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾及製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並進一步藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至66%二氯甲烷/34%醋酸乙酯至50%二氯甲烷/50%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(62.7mg，31%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.53),0.314(2.05),0.323(2.09),0.442(2.26),0.458(2.30),1.177(0.42),1.191(0.52),1.201(0.69),1.207(0.67),1.217(1.04),1.226(0.75),1.231(0.74),1.242(0.49),1.289(2.49),1.303(4.64),1.317(2.39),1.991(0.54),2.156(16.00),2.368(1.64),2.909(10.82),3.867(1.47),3.878(1.44),4.230(0.81),4.244(2.14),4.258(2.12),4.272(0.78),7.754(0.60),7.760(0.67),7.772(1.27),7.778(1.37),7.789(0.75),7.795(0.77),7.991(0.73),8.000(0.83),8.008(0.76),8.017(0.66),8.592(2.63),8.598(2.64).
實施例439
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(101mg，415μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(225mg，50%純度，457μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.6ml，19mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.4mg，12.5 μmol)及XantPhos(14.4mg，24.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(53.0mg，457μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈攪拌。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並進一步藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：96%二氯甲烷/4%醋酸乙酯至66%二氯甲烷/34%醋酸乙酯至55%二氯甲烷/45%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(50.6mg，27%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.50分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.310(1.78),0.319(1.78),0.438(1.97),0.454(1.95),1.079(0.58),1.093(1.17),1.107(0.59),1.163(1.91),1.178(3.84),1.192(2.15),1.196(0.64),1.202(0.59),1.212(0.83),1.221(0.54),1.226(0.55),1.991(7.07),2.153(14.26),2.199(1.13),2.645(16.00),3.378(0.58),3.391(0.57),3.571(1.75),3.866(1.40),3.877(1.35),4.011(0.58),4.026(1.66),4.040(1.64),4.054(0.55),7.755(0.52),7.761(0.57),7.773(1.06),7.779(1.10),7.790(0.61),7.796(0.60),7.995(0.67),8.003(0.75),8.011(0.68),8.020(0.57),8.593(2.14),8.599(2.08).
實施例440
[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸丙-2-酯
在氬氣壓下，將舒倫克瓶充填含[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑 -3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(235mg，90%純度，443μmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)。於0℃添加異丙醇鈦(140μl，490μmol)及乙基溴化鎂(1.6ml，1.0M於四氫呋喃，1.6mmol)。將混合物於0℃攪拌2小時並於於周圍溫度攪拌隔夜，混合物以飽和氯化銨溶液稀釋。將所產生之沉澱過濾，濾液以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生85.0mg(39%)所欲副產物伴隨所欲之產物1-{[1-(6-{[4-乙基-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}環丙醇。
LC-MS(方法10)：Rt =2.31分鐘；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.006(0.48),0.874(2.95),0.889(6.35),0.904(2.94),1.091(0.55),1.180(16.00),1.192(15.88),2.145(11.95),2.289(0.74),2.304(2.08),2.319(2.01),2.334(0.65),2.571(12.11),3.312(14.32),3.435(6.49),4.862(0.45),4.875(1.13),4.887(1.51),4.900(1.11),4.912(0.43),7.329(1.88),7.361(1.66),7.379(3.55),7.396(2.02),7.503(2.05),7.507(1.04),7.514(2.33),7.520(1.92),7.531(1.57),8.446(2.96),9.335(1.91).
實施例441
4-[4-氯-1-(環丙基甲基)-5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，479μmol)、4-[5-胺基-4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(144mg，527μmol)及苯酚鈉(61.2mg，527μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml，26mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.71mg，6.23μmol)及XantPhos(8.32mg，14.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25分鐘=20% B，4.50分鐘=30% B，19.00-22.50分鐘=100% B，22.75-25.00分鐘=20% B)，產生所欲之產物(33.1mg，16%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(2.40),0.008(2.44),0.326(0.76),0.338(3.16),0.352(3.42),0.363(1.12),0.458(0.95),0.468(2.73),0.472(2.70),0.488(2.93),0.504(0.66),1.210(0.43),1.223(0.72),1.242(1.15),1.261(0.69),2.187(9.98),2.328(0.82),2.636(16.00),2.670(0.92),3.930(3.79),3.948(3.79),6.163(4.02),7.952(4.51),7.973(6.68),8.086(5.99),8.107(4.48),8.489(2.27),9.693(2.24).
實施例442
1-(6-{[4-氯-3-(4-氰苯基)-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg，891μmol)、4-[5-胺基-4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(267mg，980μmol)及苯酚鈉(114mg，980μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.2ml，49mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.6mg，11.6μmol)及XantPhos(15.5mg，26.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0,1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-4.25分鐘=20% B，4.50分鐘=30% B，19.00-22.50分鐘=100% B，22.75-25.00分鐘=20% B)，產生所欲之產物(62.5mg，13%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=517[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.71),0.008(1.01),0.330(0.78),0.341(2.73),0.355(2.76),0.367(0.86),0.461(0.95),0.472(2.39),0.475(2.21),0.492(2.47),0.507(0.53),1.091(0.44),1.227(0.72),1.234(0.87),1.246(1.04),1.258(0.68),1.265(0.74),1.292(4.88),1.298(1.49),1.310(9.90),1.316(2.18),1.327(4.72),1.334(0.98),1.356(0.53),2.388(7.78),2.418(2.38),2.920(16.00),2.933(1.59),2.950(2.27),3.936(2.92),3.953(2.79),4.234(1.40),4.252(4.20),4.270(4.20),4.287(1.41),7.951(3.92),7.956(1.68),7.968(2.14), 7.973(5.53),7.999(0.43),8.002(0.42),8.083(5.13),8.087(1.90),8.104(3.66),8.570(1.54),9.858(1.29).
實施例443
4-(3-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(499mg，2.39mmol)及4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(600mg，2.63mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(19ml，220mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(65.6mg，71.7μmol)及XantPhos(83.0mg，143μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(305mg，2.63mmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽酸稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由快速層析純化(管柱：SNAP Ultra 25g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯1：1)，產生所欲之產物(630mg，65%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.82分鐘；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.016(1.05),2.159(4.70),2.522(16.00),3.292(2.94),3.525(4.97),3.548(5.33),3.766(5.36),6.115(1.41),7.183(1.50),7.752(2.91),7.983(3.21),8.435(1.57),9.403(1.42).
實施例444
4-(5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(83.1mg，398μmol)及4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(100mg，438μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.8ml，33mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(4.74mg，5.18μmol)及XantPhos(6.91mg，11.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(50.9mg，438μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法7)，產生所欲之產物(43.0mg，27%)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=401[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.62),0.008(0.68),2.178(3.94),2.637(9.70),3.652(8.39),3.729(16.00),6.157(2.40),7.870(2.84),7.891(3.85),8.033(3.50),8.055(2.73),8.498(1.40),9.516(1.65).
實施例445
4-[4-氯-1-(環丙基甲基)-5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(100mg，409μmol)、4-[5-胺基-4-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(123mg， 450μmol)及苯酚鈉(52.2mg，450μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9ml，22mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(4.87mg，5.31μmol)及XantPhos(7.10mg，12.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(34.7mg，18%)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.95),-0.007(9.69),0.146(0.97),0.325(1.72),0.337(7.15),0.350(7.92),0.362(2.38),0.458(2.10),0.468(6.41),0.471(6.23),0.488(6.92),0.503(1.46),1.210(0.90),1.222(1.74),1.230(1.74),1.241(2.64),1.253(1.59),1.260(1.62),2.073(0.95),2.298(16.00),2.328(1.36),2.670(1.00),2.708(1.10),3.939(7.33),3.957(7.23),5.754(1.97),6.804(9.15),7.679(3.23),7.815(6.62),7.954(10.97),7.976(14.00),8.087(11.85),8.108(8.77),8.528(3.46),9.875(2.79).
實施例446
1-(6-{[3-(4-氰苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(215mg，766μmol)及4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(192 mg，842μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(6.8ml，80mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(9.12mg，9.96μmol)及XantPhos(13.3mg，23.0μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(97.8mg，842μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽酸稀釋，並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物由乙腈再結晶，產生所欲之產物(167mg，46%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.290(3.15),1.308(6.39),1.325(3.21),2.378(3.97),2.919(11.28),3.633(0.43),3.657(8.77),3.728(16.00),4.231(0.99),4.249(2.89),4.267(2.86),4.284(0.96),7.870(3.05),7.891(3.80),8.029(3.92),8.050(3.00),8.575(1.21),9.684(1.29).
實施例447
1-(6-{[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將微波小瓶充填4-氯-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(200mg，886μmol)及苯酚鈉(103mg，886μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9mL)，反應混合物以Ar除氣3分鐘。添加1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(239mg，90%純度，806μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.59mg，10.5μmol)及XantPhos(14.0mg，24.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於90℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯梯度95/5至20/80)，產生所欲之產物(124mg，30%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.90),0.008(1.07),1.157(0.44),1.175(0.90),1.198(4.38),1.215(9.45),1.226(0.72),1.233(4.65),1.292(0.45),1.310(0.94),1.328(0.45),1.398(4.08),1.989(1.59),2.278(12.99),2.685(1.10),3.740(0.45),3.776(16.00),4.243(1.35),4.260(4.35),4.278(4.33),4.296(1.37),4.305(0.49),4.322(0.42),6.761(4.57),7.155(3.16),7.157(3.26),7.410(1.98),7.415(0.74),7.432(4.32),7.449(0.81),7.454(2.41),7.634(2.41),7.639(1.07),7.647(2.64),7.656(2.31),7.664(0.88),7.669(2.01),8.443(2.84),9.769(2.35).
實施例448
4-氯-1-(6-{[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
將微波小瓶充填4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg，886μmol)及苯酚鈉(103mg，886μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加4-氯-1-(6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(324mg，75%純度，806μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.59mg，10.5μmol)及XantPhos(14.0mg，24.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯95/5至20/80)，產生所欲之產物(154mg，33%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.35分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.29),0.008(1.55),1.157(1.51),1.175(3.02),1.193(1.53),1.237(7.34),1.245(1.40),1.255(15.51), 1.272(7.41),1.304(0.50),1.321(0.86),1.338(0.51),1.398(13.21),1.989(5.51),2.287(10.21),2.329(0.43),2.671(0.41),2.675(0.44),2.687(3.42),3.738(16.00),3.779(1.22),4.003(0.43),4.021(1.30),4.039(1.29),4.056(0.43),4.336(2.40),4.342(0.73),4.354(7.54),4.371(7.47),4.389(2.37),7.303(3.64),7.325(7.42),7.347(3.94),7.433(0.41),7.873(0.93),7.881(3.00),7.886(2.11),7.895(3.79),7.903(3.38),7.912(1.48),7.917(2.74),8.479(2.28),9.965(2.57).
實施例449
1-(6-{[4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填4-氯-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg，886μmol)及苯酚鈉(103mg，886μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.9mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(226mg，806μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.59mg，10.5μmol)及XantPhos(14.0mg，24.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物裝載於矽凝膠上並以快速管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯95/5至20/80)，產生所欲之產物(185mg，49%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.80),0.008(0.53),1.158(0.62),1.175(1.23),1.193(0.63),1.293(4.71),1.311(9.76),1.328(4.65),1.398(0.91),1.989(2.04),2.390(7.85),2.471(0.70),2.899(1.16),2.919(16.00),3.734(11.85),3.772(0.86),4.021(0.48),4.039(0.47),4.235(1.40),4.253 (4.11),4.271(4.01),4.288(1.24),7.302(2.49),7.307(1.00),7.319(1.23),7.324(4.66),7.341(0.93),7.346(2.47),7.878(2.22),7.883(1.13),7.891(2.46),7.900(2.36),7.908(0.98),7.914(2.00),8.580(1.65),9.863(2.55).
實施例450
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將含N’-乙醯基-1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-碳醯肼(250mg，469μmol)之四氫呋喃(10ml，120mmol)溶液以伯吉斯試劑(223mg，937μmol)處理，並於周圍溫度攪拌整個周末。混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生168mg(69%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.296(0.62),0.309(2.92),0.322(3.24),0.334(0.94),0.439(0.85),0.450(2.39),0.453(2.37),0.470(2.58),0.485(0.68),1.189(0.62),1.196(0.60),1.208(0.91),1.220(0.58),1.227(0.61),2.571(13.24),2.976(13.06),3.693(16.00),3.782(2.06),3.799(2.05),7.248(1.93),7.270(3.86),7.292(2.07),7.886(1.75),7.900(2.16),7.907(2.11),7.921(1.68),8.578(0.83),9.614(0.55).
實施例451
4-(4-{[6-(4-乙醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
將微波小瓶充填1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮(250mg，997μmol)及4-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(274mg，85%純度，1.10mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.0ml，47mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(27.4mg，29.9μmol)及XantPhos(34.6mg，59.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(127mg，1.10mmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以鹽酸稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相以水及鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮。將殘留之殘質懸浮於乙腈，收集所產生之沉澱物，洗滌並乾燥產生200mg所欲之產物。濃縮濾液並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，進一步產生50mg所欲之產物(總產量：250mg，60%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.62分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.007(1.11),2.114(16.00),2.293(14.46),2.307(1.33),2.328(0.43),2.367(0.61),2.462(7.23),2.866(5.87),7.806(2.10),7.827(2.68),7.979(3.88),8.001(3.14),9.133(0.93).
實施例452
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[(3-氟吖丁啶-1-基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
將含1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(180mg，404μmol)及3-氟吖丁啶鹽酸鹽(1：1)(58.6mg，525μmol)之四氫呋喃(3.5ml，43mmol)溶液以醋酸(46μl，810μmol)處理，並於周圍溫度攪拌1小時。隨後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(137mg，646μmol)，並將混合物於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以水稀釋(3mL)並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生80.0mg(37%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.44分鐘；MS(ESIneg)：m/z=503[M-H]-
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.008(0.65),0.290(2.81),0.302(2.79),0.420(2.86),0.440(2.79),1.164(0.50),1.175(0.81),1.183(0.86),1.195(1.15),1.212(0.67),1.975(1.02),2.005(14.84),2.180(3.15),2.524(1.08),2.637(16.00),3.005(0.82),3.028(1.01),3.040(0.88),3.065(0.87),3.082(1.01),3.437(5.46),3.470(1.74),3.485(1.29),3.507(0.80),3.823(2.60),3.840(2.39),5.026(0.55),5.039(0.74),5.052(0.50),5.170(0.54),5.183(0.74),5.196(0.49),7.251(2.54),7.273(4.83),7.296(2.50),7.713(1.85),7.727(2.30),7.748(1.49),8.138(1.60),8.457(0.73),9.363(0.77).
實施例453
1-(6-{[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(301mg，1.07mmol)、1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(285mg，85%純度，1.18mmol)及苯酚鈉(137mg，1.18mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.2ml，61mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.8mg，13.9μmol)及XantPhos(18.6mg，32.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75mL/min/溶劑：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，產生所欲之產物(150mg，31%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=450[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.091(0.61),1.285(2.43),1.303(4.80),1.320(2.48),2.082(16.00),2.175(11.93),2.368(1.46),2.885(7.23),4.224(0.76),4.242(2.13),4.259(2.10),4.277(0.78),7.333(1.46),7.355(3.23),7.377(1.87),7.590(1.59),9.054(0.58).
實施例454
1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(368mg，1.31mmol)及1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(400mg，1.44mmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(5.0ml，58mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(36.0mg，39.3μmol)及XantPhos(45.5mg，78.7μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(167mg，1.44mmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，將混合物於周圍溫度留置隔夜，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並進一步藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：92%二氯甲烷/8%醋酸乙酯至34%二氯甲烷/66%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(364mg，53%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.37分鐘；MS(ESIpos)：m/z=522[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.308(2.61),0.319(2.85),0.435(2.67),0.455(2.84),1.176(0.83),1.183(0.41),1.194(0.95),1.203(0.73),1.215(1.13),1.227(0.70),1.233(0.73),1.288(3.54),1.305(7.16),1.323(3.62),1.990(1.12),2.052(16.00),2.373(2.15),2.913(13.30),3.315(12.00),3.859(2.27),3.876(2.23),4.228(1.09),4.246(3.21),4.264(3.19),4.281(1.10),6.938(1.62),7.078(3.47),7.218(1.46),7.637(3.29),7.657(4.07),7.844(3.04),7.864(2.59),8.540(0.50).
實施例455
N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，248μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(75.3mg，272μmol)、(31.6mg，272μmol)、(6.80mg，7.43μmol)、(7.85mg，14.9μmol)溶於1,4-二烷(1.2ml)。將反應混合物於90℃加熱30分鐘。冷卻的反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以醋酸乙酯萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度18%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生72.8mg(100%純度，61%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=483[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]：0.330(0.68),0.340(2.77),0.351(2.74),0.361(0.73),0.555(0.77),0.564(2.30),0.566(2.26),0.570(1.05),0.580(2.37),0.582(2.16),0.592(0.59),1.255(0.46),1.264(0.63),1.271(0.58),1.274(0.47),1.280(0.94),1.290(0.57),1.294(0.55),2.110(16.00),2.309(7.02),2.311(6.83),2.604(15.69),2.804(8.27),2.806(7.96),3.946(3.39),3.960(3.31),6.599(0.64),6.849(0.54),7.224(2.11),7.240(2.24),7.951(1.75),7.956(1.73),7.967(1.66),7.972(1.64),8.572(4.18),8.574(4.15),8.850(2.31),8.854(2.22).
實施例456
1-[1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-3-甲基丁-1-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(32.0mg，71.2μmol)溶於四氫呋喃(0.7mL)，並將溶液冷卻至0℃。添加異丙氧基鈦(46μl，160μmol)，之後添加異丁基氯化鎂溶液(250μl，2.0M於四氫呋喃，500μmol)。將反應混合物於0℃攪拌3小時，並於周圍溫度攪拌隔夜。反應混合物藉由添加飽和氯化銨水溶液小心淬熄，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；200*40mm，10μM，流速100mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，產生所欲之化合物。
LC-MS(方法11)：Rt =1.42分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.25),-0.008(2.29),0.008(2.00),0.146(0.27),0.875(8.29),0.888(10.54),0.891(10.59),0.904(9.12),1.235(0.54),1.364(0.54),1.381(1.06),1.397(1.28),1.413(1.26),1.430(0.74),1.540(0.56),1.557(1.00),1.573(1.22),1.590(1.00),1.606(0.54),1.623(0.25),1.644(0.86),1.664(1.04),1.678(0.96),1.697(0.79),1.713(0.54),1.816(0.40),1.849(15.01),1.967(0.33),1.985(0.35),2.073(0.33),2.142(0.28),2.233(15.48),2.262(0.46),2.328(0.47),2.366(0.49),2.389(0.24),2.614(16.00),2.670(0.44),2.710(0.44),3.472(4.07),4.610(1.18),4.630(1.61), 4.646(1.13),7.356(3.73),7.379(5.20),7.401(3.13),7.508(3.01),7.514(1.44),7.522(3.37),7.530(2.69),7.544(2.18),8.441(4.03),9.371(3.08).
實施例457
N-(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(109mg，527μmol)及苯酚鈉(83.5mg，719μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，479μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.71mg，6.23μmol)及XantPhos(8.32mg，14.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於80℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾，以二甲亞碸稀釋並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(15mg，8%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=380[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(1.38),0.008(1.29),1.646(0.50),2.189(10.90),2.328(0.17),2.524(0.66),2.638(15.99),2.665(0.23),2.670(0.24),2.710(0.16),3.734(16.00),6.162(3.96),7.101(0.20),7.169(0.16),7.368(0.42),7.384(1.09),7.402(2.45),7.421(1.75),7.466(3.19),7.486(4.98),7.504(2.18),7.857(4.04),7.875(3.86),7.878(2.88),8.502(2.69),9.680(4.25).
實施例458
2-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(52.0mg，106μmol)之四氫呋喃(2.0ml，25mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(120μl，3.0M，370μmol)處理，並於周圍溫度攪拌隔夜。發現並無完全轉化，因此於0℃添加額外氯(甲基)鎂(120μl，3.0M,370μmol)，並將混合物於周圍溫度攪拌三小時，混合物以酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋並以醋酸乙酯萃取，合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物使用製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生30.2mg(60%)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.00分鐘；MS(ESIpos)：m/z=477[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.006(1.44),0.007(0.80),0.307(2.23),0.317(2.31),0.436(2.29),0.452(2.35),1.023(0.45),1.036(0.45),1.195(0.68),1.200(0.64),1.209(0.99),1.219(0.58),1.224(0.60),1.461(13.86),1.491(0.54),1.969(0.43),2.146(16.00),2.264(1.88),2.725(0.70),2.740(14.95),3.856(1.79),3.869(1.77),4.839(0.47),4.852(3.15),7.751(0.66),7.757(0.74),7.769(1.40),7.775(1.48),7.786(0.78),7.792(0.82),7.985(0.95),7.994(1.01),8.003(0.93),8.012(0.82),8.463(0.54),8.590(2.76),8.595(2.76),9.381(0.62).
實施例459
(±)-4-{3-[(6-{4-[環丙基(羥基)甲基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-基)胺基]-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲腈(消旋的)
在氬氣壓下，將含4-(3-{[6-(4-甲醯基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(19.0mg，44.3μmol)之四氫呋喃(1.0ml，12mmol)溶液於0℃以溴(環丙基)鎂(440μl，0.50M於四氫呋喃，220μmol)處理。所產生的混合物於周圍溫度攪拌1小時，混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生9.8mg(47%)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.89分鐘；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.128(0.60),0.139(0.68),0.146(0.49),0.338(0.44),0.347(0.61),0.354(0.89),0.364(0.78),0.369(1.06),0.374(0.74),0.384(0.57),0.499(0.57),0.504(0.52),0.507(0.45),0.515(0.44),1.191(0.63),1.197(0.41),1.201(0.41),1.207(0.62),2.247(0.95),2.258(9.62),2.617(10.75),2.627(0.73),2.662(0.41),3.564(16.00),3.784(12.22),3.953(0.88),3.960(0.88),3.969(0.86),3.975(0.82),4.947(2.16),4.953(2.12),5.753(1.93),7.185(3.07),7.186(3.02),7.773(3.25),7.777(1.22),7.787(1.36),7.790(3.67),8.004(3.82),8.007(1.30),8.017(1.25),8.021(3.24),8.449(2.33),8.450(2.30),9.411(1.19).
實施例460
(±)-環丙基{1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇(外消旋物)
將含1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(165mg，346μmol)之四氫呋喃(7.8ml，96mmol)溶液於0℃以溴(環丙基)鎂(3.5ml，0.50M於四氫呋喃，1.7mmol)處理。將混合物於周圍溫度攪拌1小時，混合物以飽和酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋，並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50mL/min/溶劑：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生139mg(78%)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=520[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.118(0.50),0.127(0.70),0.137(0.78),0.145(0.58),0.308(2.08),0.317(2.28),0.327(0.98),0.335(0.76),0.345(0.78),0.353(0.96),0.368(1.15),0.375(0.95),0.384(0.79),0.393(0.55),0.436(2.15),0.452(2.18),0.489(0.48),0.499(0.75),0.505(0.71),0.515(0.61),1.035(0.54),1.048(0.55),1.190(0.93),1.199(1.11),1.205(1.16),1.215(1.28),1.224(0.68),1.230(0.66),2.053(13.14),2.257(1.65),2.633(16.00),3.860(1.66),3.873(1.61),3.965(0.76),3.976(0.75),4.969(1.35),4.974(1.34),5.754(2.74),6.966(1.27),7.078(2.78),7.190(1.14),7.641(2.59),7.657(3.05),7.851(2.18),7.867(1.91),8.466(0.48),9.382(0.48).
實施例461
N-[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg，314μmol)及5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(71.3mg，346μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2ml，14mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(8.63mg，9.43μmol)及XantPhos(10.9mg，18.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(40.1mg，346μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物留置隔夜，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。將殘留之殘質懸浮於四氫呋喃/水/二甲亞碸混合物，過濾收集所產生之沉澱物，以四氫呋喃洗滌，並乾燥產生72.1mg(52%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.79分鐘；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]：-0.007(0.55),2.224(6.27),2.309(11.70),3.782(16.00),3.977(11.28),7.444(0.70),7.453(0.72),7.462(0.95),7.470(0.96),7.554(0.64),7.559(0.67),7.570(0.82),7.575(0.84),7.587(0.49),7.593(0.49),8.414(1.30),8.425(2.30),8.626(1.65),8.631(1.63).
實施例462
4-(4-甲氧基-5-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，100%純度，419μmol)及4-(5-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(105mg，100%純度，461μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.5mg，25.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(53.5mg，461μmol)並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(55mg，30%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.343(0.19),1.530(0.30),1.647(0.52),2.188(2.14),2.213(0.46),3.650(5.99),3.703(9.16),3.714(0.78),3.725(16.00),7.372(0.34),7.385(0.35),7.395(0.38),7.871(2.63),7.875(0.97),7.885(1.16),7.889(3.12),8.034(2.80),8.038(0.98),8.051(2.15),8.481(0.86),9.501(0.76).
實施例463
N-[1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(90.0mg，100%純度，377μmol)及1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(100mg，85%純度，415μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.4mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(10.4mg，11.3μmol)及XantPhos(13.1mg，22.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(48.2mg，415μmol)並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(13.5mg，9%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=408[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.544(0.57),2.072(16.00),2.159(1.40),2.174(8.65),2.520(0.32),3.692(4.70),7.339(1.20),7.357(2.44),7.374(1.45),7.591(1.03),8.381(0.35),8.844(1.80).
實施例464
4-[1-(環丙基甲基)-5-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，419μmol)及4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(116mg，461μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.5mg，25.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(53.5mg，461μmol)並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，過濾並以製備 性HPLC純化(方法4)，並進一步以管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至30/70)，凍乾後產生所欲之產物(85mg，44%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.81),0.006(0.48),0.305(2.08),0.315(2.15),0.433(2.21),0.449(2.25),1.162(0.40),1.176(0.96),1.181(0.36),1.191(0.97),1.197(0.62),1.207(0.95),1.216(0.57),1.221(0.57),1.231(0.32),1.236(0.22),1.397(6.06),1.990(1.35),2.061(16.00),2.075(0.89),2.181(1.89),3.699(8.28),3.861(1.79),3.875(1.71),4.024(0.32),4.038(0.31),7.888(1.33),7.892(1.01),7.905(7.63),7.912(4.86),7.929(0.95),8.443(0.48),9.411(0.47).
實施例465
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(108mg，441μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，485μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.1mg，13.2μmol)及XantPhos(15.3mg，26.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(56.3mg，485μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物於周圍溫度留置隔夜，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)並進一步以快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：88%二氯甲烷/12%醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(51.1mg，28%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.162(0.44),1.176(0.90),1.191(0.46),1.990(1.64),2.166(16.00),2.281(1.04),3.701(3.94),6.784(1.57),7.710(1.06),7.753(0.41),7.759(0.45),7.771(0.85),7.777(0.87),7.789(0.50),7.794(0.49),7.819(2.12),7.927(0.95),7.978(0.55),7.986(0.62),7.994(0.56),8.003(0.47),8.590(1.74),8.596(1.68),9.617(0.60).
實施例466
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在氬氣壓下，將4-氯-6-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(500mg，100%純度，1.97mmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(532mg，2.17mmol)懸浮於1,4-二烷(6.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(54.2mg，59.1μmol)及XantPhos(68.4mg，118μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(252mg，2.17mmol)並將反應混合物於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋並以鹽水洗滌。將有機相萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 25g，環己烷/醋酸乙酯90/10至0/100)，產生所欲之產物(62mg，7%產率)及些微不純的產物濾份(281mg，95%純度，29%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.82),0.006(0.48),0.296(2.21),0.305(2.24),0.430(2.48),0.446(2.55),1.161(0.54),1.175(1.15),1.181(0.75),1.189(1.02),1.196(1.05),1.211(0.68),1.221(0.37),1.237(0.24),1.398(10.29),1.988(1.73),2.011(16.00),2.119(0.34),2.368(0.51),2.636(0.27),2.993(5.30),3.029(0.27),3.089(0.27),3.568(5.03),3.838(1.60),4.023(0.37),4.037(0.37),7.257(2.31),7.274(4.69),7.292(2.62),7.727(1.83),8.574(0.27),9.619(0.20).
實施例467
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(92.0mg，441μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，485μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.1mg，13.2μmol)及XantPhos(15.3mg，26.4μmol)，並將反應混合物再次除氣l分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(56.3mg，485μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物於周圍溫度留置隔夜，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法7)並進一步以快速層析純化，產生所欲之產物(35.4mg，21%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=379[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.078(0.76),1.092(1.53),1.106 (0.76),2.163(16.00),2.228(0.75),2.630(11.81),2.662(0.53),3.377(0.77),3.391(0.76),3.694(7.29),6.141(2.18),7.749(0.52),7.755(0.57),7.767(1.11),7.773(1.16),7.785(0.63),7.791(0.63),7.974(0.82),7.983(0.87),7.992(0.76),8.001(0.69),8.471(0.55),8.587(2.14),8.592(2.11),9.427(1.90).
實施例468
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(75.0mg，314μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(71.3mg，346μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2ml，14mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(8.63mg，9.43μmol)及XantPhos(10.9mg，18.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(40.1mg，346μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，將混合物留置隔夜，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法7)並進一步以快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：88%二氯甲烷/12%醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(18.7mg，15%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=409[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.079(1.92),1.093(3.88),1.107(1.92),2.161(16.00),2.177(2.10),3.363(0.67),3.377(1.91),3.391(1.88),3.405(0.62),3.692(8.83),3.699(9.77),7.749(0.55),7.755(0.61),7.766(1.18), 7.772(1.25),7.784(0.69),7.790(0.70),7.975(0.84),7.984(0.91),7.992(0.81),8.001(0.73),8.456(0.57),8.586(2.25),8.592(2.25),9.415(1.91).
實施例469
N-[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(120mg，467μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(142mg，513μmol)及苯酚鈉(59.6mg，513μmol)，並將內容物懸浮於l,4-二烷(1.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(12.8mg，14.0μmol)及XantPhos(16.2mg，28.0μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，懸浮液以醋酸乙酯稀釋並於矽藻土上過濾。濃縮濾液，將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(84mg，36%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.49),0.007(1.00),2.321(6.57),2.324(6.32),2.748(6.75),2.751(6.47),3.729(16.00),6.651(1.28),6.798(2.49),6.945(1.06),7.378(1.06),7.387(2.33),7.391(0.84),7.400(0.96),7.404(4.39),7.409(0.84),7.418(0.78),7.422(2.37),7.589(2.33),7.593(0.96),7.599(2.52),7.606(2.18),7.613(0.84),7.617(1.93),8.551(2.65),9.746(1.21).
實施例470
N-[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg，389μmol)、4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(102mg，428μmol)及苯酚鈉(49.6mg，428μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(10.7mg，11.7μmol)及XantPhos(13.5mg，23.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，懸浮液以醋酸乙酯稀釋並於矽藻土上過濾，濃縮濾液，將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(75mg，40%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.06),0.006(0.63),2.205(10.36),3.707(16.00),3.727(10.73),6.643(0.88),6.790(1.71),6.938(0.73),7.310(1.39),7.385(1.41),7.389(0.53),7.403(2.95),7.407(0.63),7.416(0.55),7.421(1.59),7.587(1.61),7.591(0.71),7.597(1.76),7.604(1.49),7.611(0.63),7.615(1.31),8.440(2.32),8.442(2.22),9.470(1.94).
實施例471
1-(6-{[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將微波小瓶充填4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg，389μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(99.9mg，428μmol)及苯酚鈉(49.6mg，428μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.5 mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(10.7mg，11.7μmol)及XantPhos(13.5mg，23.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，懸浮液以醋酸乙酯稀釋並於矽藻土上過濾。濃縮濾液，將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(36mg，20%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.40),0.007(0.93),2.349(14.87),2.793(16.00),3.730(14.77),6.646(1.20),6.794(2.33),6.941(1.00),7.387(2.26),7.391(1.23),7.400(1.53),7.404(4.46),7.409(0.96),7.418(0.80),7.422(2.30),7.587(2.20),7.592(0.93),7.598(2.40),7.605(2.10),7.612(0.83),7.616(1.83),8.549(2.43),9.766(1.06).
實施例472
4-(1,4-二甲基-5-{[6-(3-側氧基-1,3,4,5,6,7-六氫-2H-吲唑-2-基)嘧啶-4-基]胺基}-1H-吡唑-3-基)苯甲腈
將含4-{5-[(6-肼基嘧啶-4-基)胺基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲腈(90.0mg，281μmol)之甲醇(3.0ml，74mmol)溶液以2-側氧基環己烷羧酸甲酯(41μl，280μmol)處理，並於80℃攪拌4小時。混合物在減壓下濃縮並以製備性HPLC純化(方法7)，產生33.0mg(28%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.68分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.98),0.007(0.81),1.635(1.21),1.645(1.30),1.694(1.30),1.704(1.25),2.059(12.99),2.073(0.66),2.078(0.65),2.130(1.44),2.455(1.17),2.466(2.10),2.477(1.22),3.666(0.43), 3.687(8.59),7.870(0.78),7.888(16.00),7.900(1.16),8.433(0.91),9.495(2.25),11.428(1.72).
實施例473
N-{3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(80.0mg，336μmol)及4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(102mg，369μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.22mg，10.1μmol)、XantPhos(11.7mg，20.1μmol)及苯酚鈉(42.9mg，369μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋，過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(64mg，37%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=479[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.567(0.33),1.915(0.61),2.088(16.00),2.315(2.25),2.744(0.62),2.747(0.66),2.762(6.37),3.718(6.95),3.758(1.12),6.894(1.28),7.004(2.83),7.064(0.20),7.115(1.11),7.346(0.59),7.378(0.67),7.457(0.22),7.463(0.84),7.466(0.82),7.471(0.34),7.478(0.51),7.767(1.91),7.783(2.18),7.793(0.47),7.796(0.49),7.807(0.37),7.812(0.42),7.818(0.44),8.255(0.98),8.259(0.98),8.272(0.92),8.275(0.91),8.551(0.41),8.563(0.46),9.003(1.81),9.687(0.58).
實施例474
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(80.0mg，336μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(89.8mg，369μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.22mg，10.1μmol)、XantPhos(11.7mg，20.1μmol)及苯酚鈉(42.9mg，369μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(18.6mg，12%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=445[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.49),0.007(0.30),2.081(16.00),2.221(2.13),2.363(0.19),2.651(15.28),3.708(7.33),3.757(0.15),6.893(1.14),7.003(2.51),7.113(0.99),7.345(0.23),7.377(0.27),7.463(0.30),7.465(0.30),7.477(0.19),7.765(1.67),7.781(1.82),7.796(0.19),7.811(0.19),7.816(0.19),8.254(0.84),8.271(0.80),8.512(0.53),9.001(1.56),9.576(0.68).
實施例475
N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，205μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(55.0mg，225μmol)、苯酚鈉(26.1mg，225μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.62mg，6.14μmol)、XantPhos(6.49mg，12.3μmol)溶於1,4-二烷(980μl)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘。冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 25g)，產生63.5mg(100%純度，62%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.33分鐘；MS(ESIpos)：m/z=502[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.300(2.78),0.423(3.08),0.439(3.10),1.193(1.40),2.017(16.00),2.282(1.58),2.700(0.55),3.838(2.05),6.781(2.11),7.130(2.76),7.247(4.44),7.264(4.66),7.278(5.92),7.426(2.64),7.709(1.87),7.744(1.97),7.817(3.69),7.926(1.52),8.487(0.37),9.521(0.26).
實施例476
N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，205μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(46.9mg，225μmol)、苯酚鈉(26.1mg，225μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.62mg，6.14μmol)、XantPhos(6.49mg，12.3μmol)溶於1,4-二烷(980μl)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘。冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 25g)，產生60.0mg(100%純度，63%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.296(2.41),0.305(2.48),0.425(2.54),0.441(2.60),1.183(0.71),1.189(0.71),1.199(1.11),1.208(0.65),1.214(0.66),2.016(16.00),2.169(2.29),2.630(15.40),3.833(2.08),3.846(2.02),6.140(2.47),7.130(2.15),7.246(4.35),7.264(4.54),7.278(4.53),7.427(2.04),7.742(2.52),7.759(2.35),8.464(0.55),9.370(0.53).
實施例477
1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，205μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(52.6mg，225μmol)、苯酚鈉(26.1mg，225μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.62mg，6.14μmol)、XantPhos(6.49mg，12.3μmol)溶於1,4-二烷(980μl)，將反應混合物於90℃加熱45分鐘。冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 25g)，然後以製備性TLC純化(環己烷：醋酸乙酯7：3)，產生38.4mg(100%純度，38%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(10.09),0.006(6.62),0.298(2.05),0.422(2.31),0.438(2.33),1.188(1.01),2.010(15.46),2.328(1.18),2.404(1.08),2.795(16.00),2.870(0.99),3.833(1.56),7.129(2.26),7.244(3.72),7.261(3.86),7.277(4.88),7.425(2.12),7.735(1.77),7.750(1.67),8.534(0.26),9.549(0.19).
實施例478
N-{1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，205μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(62.2mg，225μmol)、苯酚鈉(26.1mg，225μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.62mg，6.14μmol)、XantPhos(6.49mg，12.3μmol)溶於1,4-二烷(980μl)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 25g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法19)產生49.3mg(100%純度，45%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=534[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.296(2.26),0.305(2.29),0.429(2.51),0.445(2.54),1.172(0.41),1.181(0.73),1.188(0.73),1.197(1.11),1.207(0.67),1.211(0.69),2.016(16.00),2.303(1.34),2.760(7.73),3.838(1.72),3.851(1.68),7.130(2.39),7.245(4.32),7.263(4.55),7.278(5.18),7.426(2.26),7.737(2.28),7.753(2.17).
實施例479
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(108mg，444μmol)及5-(5-氟吡啶-2-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(101mg，488μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.2mg，13.3μmol)及XantPhos(15.4mg，26.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(56.6mg，488μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物留置於周圍溫度隔夜。反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/洗滌液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，產生所欲之產物(54.7mg，30%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.17分鐘；MS(ESIpos)：m/z=413[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.956(13.71),2.219(15.24),2.640(16.00),3.571(0.70),3.853(15.82),7.307(3.21),7.709(1.68),7.717(2.01),7.725(2.25),7.734(2.01),7.905(1.42),7.917(2.12),7.922(2.21),7.934(1.24),8.482(4.09),8.778(3.70),9.510(3.78).
實施例480
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，234μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(53.7mg，257μmol)、苯酚鈉(29.9mg，257μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.43mg，7.02μmol)、XantPhos(7.42mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度10%至80%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生77.5mg(100%純度，77%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.275(2.31),0.284(2.34),0.408(2.55),0.424(2.62),1.151(0.42),1.161(0.77),1.167(0.77),1.176(1.19),1.186(0.73),1.190(0.70),1.963(15.55),2.161(2.20),2.627(16.00),2.703(11.56),2.713(11.35),3.355(0.45),3.783(2.06),3.795(1.99),5.725(1.12),5.734(1.08),6.131(2.34),6.590(5.24),6.607(5.24),7.432(2.41),7.448(2.24),8.456(0.49),9.302(0.52).
實施例481
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-{3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(80.0mg，336μmol)及4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(90.4mg，369μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.22mg，10.1μmol)、XantPhos(11.7mg，20.1μmol)及苯酚鈉(42.9mg，369μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(55mg，35%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=447[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.44),1.908(0.92),2.086(16.00),2.300(2.64),2.336(0.78),3.715(5.80),3.768(1.59),6.776(0.41),6.794(2.03),6.895(1.22),7.005(2.64),7.115(1.05),7.712(1.02),7.767(1.73),7.784(1.83),7.821(2.07),7.930(0.92),8.261(0.78),8.278(0.75),8.490(0.41),8.511(0.44),9.007(1.46),9.656(0.71).
實施例482
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，233μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(68.0mg，280μmol)、苯酚鈉(29.8mg，256μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.41mg，6.99μmol)、XantPhos(7.40mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)，將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)產生61.3mg(100%純度，57%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.48分鐘；MS(ESIpos)：m/z=464[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.291(1.20),0.415(1.29),0.431(1.31),1.184(0.58),1.987(8.04),2.202(0.91),2.644(10.66),3.794(16.00),3.810(1.06),3.823(1.00),6.999(2.41),7.017(2.50),7.613(1.12),7.629(1.07),8.498(0.19),9.435(0.15).
實施例483
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，233μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(65.4mg，280μmol)、苯酚鈉(29.8mg，256μmol)，三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.41mg，6.99μmol)、XantPhos(7.40mg，14.0μmol)were溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱60分鐘，冷卻的反應混 合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後以製備性TLC純化(環己烷：醋酸乙酯6：4)，產生50.0mg(100%純度，47%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.288(0.98),0.415(1.11),0.431(1.12),1.180(0.49),1.986(7.44),2.324(0.52),2.402(0.38),2.792(8.06),2.868(0.33),3.793(16.00),3.811(0.77),6.501(0.04),6.999(2.03),7.016(2.09),7.292(0.06),7.611(0.83),7.626(0.80),8.539(0.11),9.524(0.08),9.630(0.06).
實施例484
6-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺三氟醋酸酯
將[6-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基][1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(24.0mg，45.1μmol)溶於二氯甲烷(800μL)，並添加三氟醋酸(800μL)，反應混合物於周圍溫度攪拌15分鐘。濃縮反應混合物，並將殘質再溶於二氯甲烷並濃縮(3 cycles)。然後將殘質再溶於乙腈/水，並凍乾產生所欲之產物的TFA鹽(25mg，93%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.16分鐘；MS(ESIpos)：m/z=433[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.295(2.65),0.424(3.05),0.437(3.05),0.854(0.18),1.191(1.53),1.235(0.95),1.649(0.25),2.005(15.34),2.241(1.48),2.388(0.66),2.616(0.84),2.661(16.00),2.709(0.50),2.868 (0.34),3.828(2.63),7.018(0.48),7.103(0.50),7.188(0.55),7.268(2.40),7.282(4.35),7.297(2.44),7.730(2.11),8.500(0.34),9.463(0.38).
實施例485
N-{3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(80.0mg，336μmol)及4-氯-6-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(83.7mg，369μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.22mg，10.1μmol)、XantPhos(11.7mg，20.1μmol)及苯酚鈉(42.9mg，369μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋，在上矽藻土過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(33mg，23%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt=1.37分鐘；MS(ESIneg)：m/z=427[M-H]-
1 H NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δppm：2.05-2.12(s,3 H),2.15-2.28(br s,3 H),2.60(d,J=1.66Hz,3 H),3.66-3.81(s,3 H),6.99(t,J=55.1Hz,1 H),7.01-7.53(br s,1H),7.70-7.85(m,1 H),8.18-8.29(m,1 H),8.37-8.62(m,1 H),9.00(s,1 H),9.54(br s,1 H).
實施例486
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，233μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(77.4mg，280μmol)、苯酚鈉(29.8mg，256μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.41mg，6.99μmol)、XantPhos(7.40mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生73.6mg(100%純度，63%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.294(1.10),0.420(1.21),0.436(1.23),1.187(0.55),1.991(7.54),2.296(0.62),2.756(3.92),3.793(16.00),3.816(0.87),6.471(0.02),6.999(2.40),7.016(2.50),7.305(0.06),7.610(1.08),7.626(1.02),8.537(0.13),9.517(0.09).
實施例487
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，234μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(63.0mg，257μmol)、苯酚鈉(29.9mg，257μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.43mg，7.02μmol)、XantPhos(7.42mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度8%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後以製備性TLC純化(二氯甲烷：醋酸乙酯7：3)。將所產生之殘質溶於二氯甲烷，並以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，水相以二氯甲烷萃取，並將合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，產生63.2mg(97%純度，56%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.278(2.61),0.405(3.07),0.421(3.08),1.171(1.65),1.232(0.47),1.408(0.61),1.421(0.32),1.965(15.86),2.269(1.43),2.701(16.00),2.711(15.62),3.792(2.14),3.837(0.62),5.736(1.13),6.464(0.13),6.589(5.54),6.606(5.50),6.771(1.89),7.288(0.18),7.437(1.99),7.708(1.85),7.817(4.02),7.925(1.65),8.472(0.30),9.432(0.23),9.544(0.23).
實施例488
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，234μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(71.2mg，257μmol)、苯酚鈉(29.9mg，257μmol),三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.43mg，7.02μmol)、XantPhos(7.42mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度8%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法19)產生63.0mg(96%純度，52%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.273(2.73),0.411(3.10),0.426(3.03),1.033(0.62),1.174(1.72),1.233(0.96),1.962(16.00),2.288(1.55),2.699(12.12),2.709(11.76),2.754(10.12),3.788(2.24),5.732(1.24),6.474(0.13),6.585(5.65),6.602(5.62),7.279(0.18),7.424(2.72),7.440(2.46),8.531(0.34),9.502(0.27).
實施例489
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，233μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(68.4mg，280μmol)、苯酚鈉(29.8mg，256μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.41mg，6.99μmol)、XantPhos(7.40mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法19)產生65.0mg(97%純度，58%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=466[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.291(1.08),0.416(1.22),0.432(1.23),1.169(0.39),1.185(0.57),1.993(6.20),2.281(0.60),2.699(0.24),3.795(16.00),3.818(0.85),6.777(0.80),7.002(1.91),7.020(1.96),7.621(0.76),7.708(0.72),7.817(1.50),7.926(0.63),8.489(0.13),9.492(0.09).
實施例490
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-酮
將含[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(570mg，1.13mmol)之四氫呋喃(12ml，140mmol)溶液於0℃以氯(甲基)鎂(1.3ml，3.0M,4.0mmol)處理，並於周圍溫度攪拌2小時。混合物以酒石酸鉀鈉及水稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機相以水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：Biotage SNAP Ultra 25g，溶劑：二氯甲烷/甲醇20：1)，隨後以製備性HPLC純化(管柱：250X20mm YMC掌性art Cellulose SC，5μM，流速：15mL/min，溶劑：正庚烷30%/乙醇70%)，產生22.0mg(4%)所欲產物伴隨1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2-甲基丙-2-醇。
LC-MS(方法10)：Rt =2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.30),0.007(0.93),0.294(2.45),0.303(2.54),0.424(2.59),0.440(2.68),1.086(0.83),1.119(0.77),1.133(1.41),1.147(0.72),1.171(0.43),1.180(0.74),1.186(0.75),1.195(1.11),1.205(0.69),1.210(0.69),2.008(16.00),2.068(2.10),2.142(13.82),2.576(0.81),2.650(0.58),2.858(0.42),3.589(4.74),3.830(2.03),3.843(1.97),7.255(2.48),7.273(4.88),7.291(2.54),7.719(1.47),7.730(1.96),7.746(1.30),8.460(0.55),9.358(0.43).
實施例491
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，233μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(58.4mg，280μmol)、苯酚鈉(29.8mg，256μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.41mg，6.99μmol)、XantPhos(7.40mg，14.0μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法19)產生78.0mg(100%純度，78%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.285(1.11),0.295(1.13),0.416(1.20),0.432(1.22),1.163(0.19),1.173(0.38),1.179(0.35),1.188(0.55),1.198(0.31),1.203(0.31),1.213(0.16),1.990(8.05),2.163(1.03),2.626(7.44),3.647(0.07),3.794(16.00),3.810(1.00),3.823(0.94),3.936(0.08),6.134(1.12),7.000(2.45),7.017(2.52),7.615(1.15),7.632(1.07),8.458(0.24),9.336(0.23).
實施例492
[1-(6-{[5-(4-氰苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯
將微波小瓶充填[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(252mg，856μmol)及4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(215mg，942μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(13ml，150mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(23.5mg，25.7μmol)及XantPhos(29.7mg，51.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(109mg，942μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾及製備性HPLC(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x40mm/流速：75ml/min/洗滌液：A=水(0.1%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.50分鐘=10% B，17.65-19.48分鐘=95% B，19.66分鐘=10% B)，並進一步以快速層析純化(管柱；SNAP Ultra 25g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯1：1)，產生所欲之產物(190mg，46%)。
LC-MS(方法9)：Rt =0.99分鐘；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：1.175(4.47),1.187(9.06),1.199(4.30),1.992(0.43),2.140(10.65),2.572(12.28),3.482(6.07),3.566(16.00),3.791(13.16),4.060(1.23),4.072(3.80),4.084(3.81),4.095(1.21),7.198(3.47),7.199(3.37),7.780(3.43),7.783(1.20),7.791(1.30),7.794(3.75),8.011(3.91),8.014(1.23),8.022(1.23),8.025(3.35),8.463(2.38),9.470(0.82).
實施例493
4-(4-甲氧基-3-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(143mg，597μmol)及4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(150mg，657μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml，25mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(16.4mg，17.9μmol)及XantPhos(20.7mg，35.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(76.3mg，657μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。將混合物於周圍溫度留置隔夜，將反應混合物過濾並以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/洗滌液：A=水(0.01%甲酸)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，並進一步以快速層析純化(管柱：KP-Sil 10g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯1：1產生所欲之產物(47mg，18%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.83分鐘；MS(ESIpos)：m/z=431[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.005(0.73),2.187(10.69),3.560(14.60),3.699(16.00),3.788(12.42),7.175(3.54),7.778(3.30),7.792(3.62),8.012(3.73),8.025(3.21),8.439(2.52),9.443(0.97).
實施例494
6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，229μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(76.1mg，275μmol)、苯酚鈉(29.3mg，252μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.29mg，6.87μmol)、XantPhos(7.27mg，13.7μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱60分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次，合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度12%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後以製備性TLC純化(環己烷：醋酸乙酯1：1)產生30.0mg(100%純度，29%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：2.010(10.85),2.071(2.91),2.308(1.10),2.756(3.97),3.163(0.42),3.173(0.45),3.664(3.97),3.891(16.00),3.926(0.14),6.890(1.36),6.907(1.39),7.977(0.56),7.981(0.61),7.994(0.56),7.999(0.56),8.435(1.03),8.439(1.03),8.553(0.26),9.626(0.28).
實施例495
環丙基{1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇
將消旋的環丙基{1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇(139.2mg，270μMol)樣本使用掌性SFC(管柱：AD-H 5μ 250x20mm，溫度：40℃，流速：80mL/min，波長：210nM，溶劑：87%二氧化碳/13%乙醇)分離，產生35.80mg第二洗提鏡像異構物，將其進一步以製備性HPLC純化(方法6)，產生25.3mg所欲之產物(18%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=520[M+H]+
掌性SFC(Daicel AD，等強度二氧化碳/乙醇80/20)：Rt=2.82分鐘，96.8%ee
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(2.26),0.006(1.45),0.116(0.66),0.123(0.68),0.133(0.75),0.141(0.56),0.304(1.99),0.314(2.18),0.332(0.71),0.342(0.77),0.350(1.00),0.364(1.14),0.370(0.95),0.380(0.77),0.389(0.53),0.432(2.06),0.449(2.09),0.485(0.49),0.496(0.75),0.502(0.70),0.512(0.61),1.077(0.54),1.091(1.07),1.105(0.53),1.185(0.92),1.194(1.09),1.200(1.16),1.210(1.24),1.224(0.65),2.047(13.70),2.252(1.62),2.628(16.00),3.325(0.60),3.377(0.54),3.390(0.53),3.854(1.62),3.868(1.53),3.960(0.75),3.969(0.73),4.962(1.58),4.968(1.53),6.964(1.23),7.076(2.67),7.188(1.09),7.637(2.52),7.654(2.89),7.846(2.11),7.862(1.79),8.458(0.46),9.374(0.44).
實施例496
環丙基{1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇
將消旋的環丙基{1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[4-(二氟甲基)苯基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基}甲醇(139.2mg，270μMol)樣本使用掌性SFC(管柱：AD-H 5μ 250x20mm，溫度：40℃，流速：80mL/min，波長：210nM，溶劑：87%二氧化碳/13%乙醇)分離，產生35.80mg第一洗提鏡像異構物，將其進一步以製備性HPLC純化(方法6)，產生19.2mgof所欲之產物(14%，來自外消旋物)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.02分鐘；MS(ESIpos)：m/z=520[M+H]+
掌性SFC(Daicel AD，等強度二氧化碳/乙醇80/20)：Rt=2.48分鐘，>99.5%ee
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(2.01),0.006(1.31),0.116(0.64),0.123(0.65),0.133(0.76),0.141(0.55),0.304(1.96),0.314(2.17),0.332(0.71),0.342(0.76),0.350(1.01),0.364(1.16),0.370(0.96),0.380(0.76),0.389(0.52),0.433(2.05),0.449(2.10),0.485(0.49),0.496(0.72),0.502(0.69),0.513(0.60),1.185(0.89),1.194(1.07),1.200(1.12),1.210(1.24),1.225(0.64),2.047(13.30),2.251(1.59),2.629(16.00),2.690(1.11),3.855(1.58),3.868(1.54),3.960(0.74),3.970(0.72),4.962(1.61),4.968(1.56),6.964(1.24),7.076(2.70),7.188(1.11),7.637(2.50),7.654(2.90),7.846(2.08),7.862(1.80),8.459(0.47),9.373(0.44).
實施例497
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基醋酸酯
在氬氣壓下，將1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(418mg，1.70mmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基醋酸酯(500mg，1.87mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(46.8mg，51.1μmol)及XantPhos(59.2mg，102μmol)懸浮於1,4-二烷(4mL)，反應混合物以Ar除氣5分鐘。添加苯酚鈉(218mg，1.87mmol)並將反應混合物再次除氣1分鐘，反應混合物於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋，在矽藻土上過濾並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，產生所欲之產物(118mg，14%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.47分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.43),-0.007(4.19),0.007(3.01),0.116(0.43),0.300(1.18),0.424(1.29),0.440(1.40),1.190(0.54),2.008(7.73),2.072(8.59),2.220(0.43),2.321(6.87),2.358(1.18),2.362(1.18),2.486(16.00),2.635(1.07),3.830(0.86),7.256(1.18),7.274(2.47),7.291(1.29),7.732(0.97).
實施例498
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(環丙基甲基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，194μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(56.5mg，232μmol)、苯酚鈉(24.7mg，213μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.32mg，5.81μmol)、XantPhos(6.14mg，11.6μmol)溶於1,4-二烷(920μl)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度7%至60%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生61.1mg(100%純度，68%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.40分鐘；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.122(0.10),-0.009(1.05),0.114(0.10),0.289(1.11),0.299(1.15),0.421(1.19),0.437(1.22),1.176(0.34),1.182(0.33),1.191(0.52),1.205(0.32),1.999(7.55),2.208(0.99),2.645(10.17),3.826(0.94),3.839(0.91),3.895(16.00),6.898(1.33),6.915(1.37),8.003(0.46),
實施例499
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，229μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(67.2mg，275μmol)、苯酚鈉(29.3mg，252μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.29mg，6.87μmol)、XantPhos(7.27mg，13.7μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱60分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度12%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生60.5mg(90%純度，56%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.94分鐘；MS(ESIpos)：m/z=427[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.51),2.012(9.87),2.288(1.10),2.700(0.24),3.664(3.61),3.704(0.27),3.894(16.00),3.928(0.36),6.787(1.36),6.894(1.28),6.911(1.32),7.709(0.68),7.818(1.38),7.926(0.60),7.988(0.47),8.004(0.46),8.444(0.89),8.503(0.26),9.594(0.36).
實施例500
2-[1-(6-{[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇
在氬氣壓下，將1-(6-{[4-(二氟甲氧基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(119mg，237μmol)溶於四 氫呋喃，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加氯(甲基)鎂(395μl，3.0M，1.2mmol)溶液15分鐘，並將反應混合物於周圍溫度攪拌6小時。添加另一份氯(甲基)鎂(395μl，3.0M,1.2mmol)，並使反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物以添加水及鹽酸水溶液(0.5ml，2N)小心淬熄。以醋酸乙酯(3x)萃取並將合併的有機相萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度100/0至0/100)，在由乙腈/水凍乾後產生所欲之產物(19mg，16%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.27分鐘；MS(ESIneg)：m/z=486[M-H]-
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.47),1.475(16.00),2.289(8.05),2.726(8.49),3.696(0.63),3.721(9.06),4.852(2.05),6.647(0.71),6.795(1.36),6.942(0.59),7.286(1.03),7.383(1.17),7.387(0.42),7.401(2.41),7.405(0.51),7.415(0.47),7.419(1.31),7.584(1.34),7.588(0.62),7.595(1.49),7.601(1.27),7.608(0.53),7.612(1.11),8.463(1.90),8.465(1.78),9.494(0.78).
實施例501
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[4-(乙基胺基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺三氟醋酸酯
[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]{6-[4-(乙基胺基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基甲酸三級丁酯(24.0mg，42.8μmol)溶於二氯甲烷(760μL)，並添加三氟醋酸(760μL)。反應混合物於周圍溫度攪拌20分鐘，濃縮反應混合物並將殘質再溶於二氯甲烷並濃縮(3循環)。然後將殘質再溶於乙腈/水，並凍乾產生所欲之產物的TFA鹽(26mg，94%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=461[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.84),0.006(0.39),0.297(2.61),0.424(2.83),0.440(2.81),0.852(0.19),1.122(0.40),1.136(0.79),1.161(2.69),1.175(5.17),1.190(3.20),1.235(0.82),1.322(0.21),1.649(0.70),2.005(16.00),2.069(0.31),2.280(1.57),2.363(0.45),2.371(0.43),2.428(0.31),2.637(0.42),2.651(0.79),2.698(11.97),2.969(0.31),2.995(0.20),3.207(1.43),3.829(2.41),3.842(2.28),6.994(0.50),7.096(0.61),7.198(0.59),7.260(2.25),7.278(4.59),7.295(2.65),7.729(2.20),8.513(0.39),9.493(0.31).
實施例502
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
在氬氣壓下將1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(375mg，766μmol)溶於四氫呋喃(3.0ml，37mmol)，並將所產生的溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴(甲基)鎂(890μl，3.0M於二乙醚，2.7mmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌2小時。添加額外3.5當量之溴(甲基)鎂(890μl，3.0M於二乙醚，2.7mmol)，並攪拌另一小時，混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機相於Extrelut NT3上乾燥，並將殘質以快速層析純化(管柱：SNAP Ultra 10g，溶劑：90%二氯甲烷/10%醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)，產生61.1mg(17%)所欲產物之副產物2-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]丙-2-醇。
LC-MS(方法10)：Rt =2.09分鐘；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.008(0.58),0.008(0.60),0.296 (1.18),0.308(1.25),0.427(1.23),0.447(1.24),1.074(0.48),1.091(0.97),1.109(0.49),1.200(0.50),1.276(3.67),1.293(3.71),1.459(16.00),1.475(1.33),1.994(0.42),2.010(6.96),2.273(8.60),2.283(0.89),2.421(1.02),2.435(1.01),2.464(4.05),2.639(8.80),2.770(0.64),2.889(4.72),3.375(0.50),3.392(0.48),3.544(1.18),3.557(1.25),3.565(1.24),3.580(1.18),3.834(1.07),3.851(1.01),4.826(3.29),5.334(0.60),5.350(0.58),7.149(1.69),7.168(2.05),7.171(1.91),7.194(1.31),7.212(0.71),7.251(1.27),7.274(2.31),7.296(1.20),7.368(1.51),7.389(1.89),7.408(1.03),7.711(0.79),7.725(1.00),7.746(0.71).
實施例503
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[4-(甲氧基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(52.9mg，216μmol)及4-氯-6-[4-(甲氧基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(60.0mg，237μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.86mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.93mg，6.48μmol)及XantPhos(7.49mg，13.0μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(27.6mg，237μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，並進一步以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度)，產生所欲之產物(44mg，44%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.295(2.29),0.304(2.32),0.425(2.42),0.441(2.42),1.161(0.89),1.176(1.81),1.183(0.73),1.190(1.34),1.198(1.02),1.207(0.60),1.212(0.60),1.989(3.02),2.009(13.46),2.184(2.04),2.632(16.00),2.664(0.41),3.216(11.51),3.354(0.51),3.830(2.00),3.843(1.91),4.023(0.64),4.038(0.64),4.250(4.36),7.256(2.10),7.274(4.20),7.292(2.23),7.719(1.34),7.730(1.81),7.746(1.24),8.473(0.51),9.387(0.48).
實施例504
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{4-[(±)-1-(二甲基胺基)-2,2,2-三氟乙基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺(外消旋物)
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(5.14mg，21.0μmol)及(±)-1-[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-2,2,2-三氟-N,N-二甲基乙胺(外消旋物，7.00mg，21.0μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(0.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(580μg，0.63μmol)及XantPhos(730μg，1.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(2.68mg，23.1μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，濃縮反應混合物，殘質以快速管柱層析純化(KP Sil 10g，環己烷/醋酸乙酯95/5至20/80)，產生所欲之產物(1.9mg，15%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.64分鐘；MS(ESIneg)：m/z=541[M-H]-
1 H NMR(600MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：0.30(br d,J =2.93Hz,2 H),0.44(br d,J =7.89Hz,2 H),1.16-1.23(m,1 H),2.01(s,3 H),2.16-2.29(m,9 H),2.70(s,3 H),3.84(br s,2 H),3.99-4.19(m,1 H),7.21-7.36(m,3 H),7.70-7.78(m,2 H),8.34-8.69(br s,1 H)9.29-9.71(br s,1 H).
實施例505
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，229μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(66.8mg，275μmol)、苯酚鈉(29.3mg，252μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(6.29mg，6.87μmol)、XantPhos(7.27mg，13.7μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度12%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後藉由製備性HPLC純化(方法1)產生44.8mg(100%純度，46%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(1.47),0.006(0.98),2.008(11.85),2.216(1.62),2.648(11.45),3.660(5.35),3.894(16.00),5.754(1.20),6.892(1.51),6.909(1.54),7.981(0.62),7.985(0.63),7.998(0.61),8.003(0.59),8.439(1.17),8.443(1.14),9.513(0.46).
實施例506
{[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}乙腈
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，408μmol)、{[1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]氧基}乙腈(118mg，448μmol)及苯酚鈉(52.1mg，448μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.3mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(11.2mg，12.2μmol)及XantPhos(14.2mg，24.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋，於矽藻土上過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(81mg，40%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.291(1.98),0.300(2.04),0.423(2.14),0.439(2.19),1.167(0.33),1.176(0.59),1.182(0.59),1.191(0.88),1.201(0.54),1.206(0.57),1.216(0.28),2.006(12.47),2.215(1.62),2.363(0.21),2.598(16.00),2.637(0.21),3.828(1.62),3.841(1.57),4.949(4.66),7.257(1.80),7.275(3.50),7.293(1.88),7.345(0.70),7.378(0.77),7.463(1.11),7.465(1.06),7.477(0.67),7.720(1.16),7.731(1.55),7.784(0.70),7.792(0.59),7.796(0.64),7.806(0.54),7.811(0.59),7.816(0.59),8.472(0.39),9.415(0.33).
實施例507
1-[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇
在氬氣壓下，將[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基](二氟)醋酸乙酯(30.0mg，55.6μmol)溶於四氫呋喃，並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴化(甲基)鎂(280μl，1.0M，280μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌35分鐘。將反應混合物以添加Na2EDTA水溶液(10%)小心淬熄，並以醋酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，將殘質溶解靜置隔夜，將有機相輕輕倒出並濃縮，將殘質溶於四氫呋喃並將溶液冷卻至0℃。逐滴添加溴化(甲基)鎂(280μl，1.0M，280μmol)溶液，並將反應混合物於周圍溫度攪拌20分鐘。將反應混合物以添加Na2EDTA水溶液(10%)小心淬熄並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，產生所欲之產物(8mg，26%產率)。
LC-MS(方法9)：Rt =1.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.298(3.18),0.431(3.65),0.444(3.68),0.853(0.30),1.119(0.44),1.162(1.09),1.176(1.81),1.188(2.04),1.197(2.63),1.219(15.64),1.258(0.89),1.299(0.36),1.500(0.17),1.645(0.23),1.991(1.89),2.011(16.00),2.116(0.17),2.176(0.58),2.254(1.50),2.388(0.20),2.618(0.20),2.687(13.68),3.838(2.24),4.023(0.44),4.035(0.44),4.047(0.17),5.324(2.56),5.762(0.59),7.265(2.62),7.279(5.14),7.293(2.88),7.731(2.51),8.492(0.34),9.452(0.30),11.232(0.30).
實施例508
6-[4-(環丙基甲氧基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(16.0mg，65.2μmol)及4-氯-6-[4-(環丙基甲氧基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(20.0mg，71.8μmol)，並將內容物懸浮於二烷(0.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.79mg，1.96μmol)及XantPhos(2.26mg，3.91μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(8.33mg，71.8μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以醋酸乙酯稀釋，過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法6)，產生所欲之產物(2mg，5%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1 H-NMR(600MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.247(4.98),0.261(0.90),0.291(2.70),0.298(2.77),0.421(2.92),0.434(3.01),0.527(3.45),0.530(3.16),0.537(3.51),0.543(2.33),0.550(0.69),1.135(1.21),1.143(1.25),1.155(0.82),1.164(0.59),1.168(0.67),1.176(0.94),1.181(0.85),1.189(1.28),1.197(0.84),1.201(0.85),1.233(0.40),2.000(16.00),2.161(1.42),2.181(11.17),2.388(0.25),2.579(10.35),2.616(0.27),3.509(0.18),3.653(2.31),3.664(2.31),3.678(3.89),3.690(3.62),3.831(1.90),7.166(2.91),7.254(2.20),7.263(2.58),7.266(3.26),7.277(4.08),7.292(2.18),7.318(0.59),7.331(1.29),7.343(0.77),7.486(1.55),7.500(2.15),7.512(1.22),7.731(1.87),8.436(0.35),8.656(2.69),9.366(0.16).
實施例509
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(110mg，447μmol)及4-氯-6-[4-(二氟甲氧基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(135mg，492μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.7mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(12.3mg，13.4μmol)及XantPhos(15.5mg，26.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(57.1mg，492μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(93mg，41%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.85),0.007(0.54),0.292(2.08),0.301(2.14),0.424(2.29),0.440(2.33),1.163(0.25),1.168(0.35),1.177(0.66),1.183(0.64),1.193(1.00),1.202(0.59),1.208(0.60),1.217(0.30),1.223(0.20),2.008(14.36),2.175(1.62),2.196(2.64),2.577(16.00),2.600(2.14),3.831(1.70),3.844(1.64),6.873(0.58),6.901(0.23),7.020(1.13),7.048(0.46),7.166(0.58),7.194(0.22),7.239(0.77),7.241(0.75),7.257(2.14),7.261(1.37),7.275(4.36),7.292(2.16),7.320(0.19),7.335(0.35),7.350(0.22),7.487(0.42),7.502(0.48),7.519(0.28),7.720(1.19),7.732(1.63),7.747(1.12),8.491(0.37),8.707(0.63),8.709(0.61),9.454(0.29).
實施例510
N-{1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，359μmol)及4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(94.3mg，395μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.87mg，10.8μmol)及XantPhos(12.5mg，21.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最終，添加苯酚鈉(45.9mg，395μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(47.6mg，28%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.10分鐘；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.58),0.312(2.35),0.322(2.47),0.332(0.71),0.439(2.47),0.455(2.54),1.203(0.68),1.209(0.66),1.219(1.05),1.228(0.61),1.233(0.62),2.071(16.00),2.187(2.44),3.316(15.94),3.877(2.10),3.890(2.03),6.899(1.56),7.009(3.41),7.119(1.36),7.773(2.37),7.790(2.51),8.273(1.11),8.289(1.06),8.453(0.66),9.017(2.11),9.420(0.60).
實施例511
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，359μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(96.1mg，395μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.87mg，10.8μmol)及XantPhos(12.5mg，21.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(45.9mg，395μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(78mg，45%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.41分鐘；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.006(0.50),0.007(0.27),0.314(2.03),0.324(2.10),0.441(2.14),0.457(2.18),1.191(0.22),1.196(0.32),1.206(0.60),1.211(0.58),1.221(0.90),1.231(0.53),1.236(0.55),1.245(0.27),1.251(0.18),2.074(13.29),2.216(1.75),2.264(0.22),2.650(16.00),3.880(1.74),3.894(1.68),6.899(1.32),7.009(2.88),7.119(1.16),7.774(2.03),7.790(2.16),8.273(0.93),8.289(0.88),8.503(0.41),9.017(1.77),9.528(0.31).
實施例512
1-[6-({1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將微波小瓶充填1-(環丙基甲基)-3-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，359μmol)及1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲腈(120mg，77%純度，395μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.5mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(9.87mg，10.8μmol)及XantPhos(12.5mg，21.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(45.9mg，395μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(11mg，6%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.07分鐘；MS(ESIpos)：m/z=476[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.007(0.83),0.007(0.48),0.311(2.33),0.320(2.38),0.440(2.52),0.456(2.56),1.191(0.39),1.200(0.72),1.206(0.70),1.216(1.06),1.225(0.65),1.231(0.65),1.240(0.33),1.647(0.52),2.071(15.87),2.337(1.50),2.799(16.00),3.880(1.78),3.893(1.72),6.898(1.60),7.008(3.50),7.118(1.39),7.371(0.41),7.384(0.41),7.395(0.43),7.773(2.37),7.789(2.50),8.271(1.03),8.286(0.97),8.548(0.34),9.013(1.94),9.630(0.22).
實施例513
4-[5-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]立方烷-1-甲腈
將微波小瓶充填4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]立方烷-1-甲腈(60.0mg，216μmol)及4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(57.6mg，237μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.92mg，6.47μmol)及XantPhos(7.48mg，12.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(27.5mg，237μmol)，並將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法1)，產生所欲之產物(28mg，27%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.55分鐘；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
1 H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：0.18-0.27(m,2 H),0.35-0.43(m,2 H),1.07-1.17(m,1 H),1.77(s,3 H),2.22(s,3 H),2.63(s,3 H),3.72(d,J =6.86Hz,2 H),4.25-4.35(m,3 H),4.36-4.45(m,3 H),8.47(br s,1 H),9.18-9.60(br s,1 H).
實施例514
4-[1-(環丙基甲基)-5-{[6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲基-1H-吡唑-3-基]立方烷-1-甲腈
將微波小瓶充填4-[5-胺基-1-(環丙基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]立方烷-1-甲腈(50.0mg，180μmol)及4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(47.2mg，198μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.0mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.93mg，5.39μmol)及XantPhos(6.24mg，10.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(22.9mg，198μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法1)，產生所欲之產物(28mg，33%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.39分鐘；MS(ESIpos)：m/z=481[M+H]+
1 H NMR(500MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：0.22(q,J =4.83Hz,2 H),0.36-0.41(m,2 H),1.08-1.16(m,1 H),1.77(s,3 H),2.18(s,3 H),2.53(s,3 H),3.67-3.73(m,5 H),4.29-4.33(m,3 H),4.38-4.43(m,3 H),8.42(br s,1 H),9.24(br s,1 H).
實施例515
2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IA 5μm，250x20mm，50℃，流速：15mL/min，等強度乙醇/正庚烷80/20+0.2%二乙胺，每13分鐘注入0.15mL)，由分離2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇(外消旋物293mg溶於乙醇/乙腈5：2,7mL)消旋的樣本之鏡像異構物獲得，產生標題化合物之第一洗提鏡像異構物(133mg，45%，來自外消旋物)。在濃縮期間觀察到 部分減少，將化合物以快速管柱層析再純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度80/20至0/100)，產生所欲之產物(70mg，基於外消旋物之24%產率)。
LC(Daicel Chiralpak IA-3 3μm,50mm x 4.6mm，1mL/min正庚烷/EtOH 80/20+0.2%二乙胺)：Rt =1.42分鐘，鏡像異構物過量=93.4%
LC-MS(方法11)：Rt =1.33分鐘；MS(ESIneg)：m/z=472[M-H]-
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.41),-0.007(4.38),0.006(3.18),0.116(0.41),0.285(1.47),0.293(1.52),0.415(1.65),0.430(1.68),1.167(0.48),1.175(0.53),1.181(0.72),1.189(0.47),1.196(0.46),1.470(5.78),1.988(0.36),2.006(13.90),2.304(1.23),2.362(0.22),2.519(0.59),2.523(0.55),2.635(0.34),2.655(16.00),2.690(0.37),3.828(1.58),3.842(1.53),5.027(2.54),7.255(1.98),7.259(0.77),7.273(4.05),7.287(0.82),7.291(2.12),7.724(1.08),7.736(1.45),7.752(1.03),8.469(0.43),9.359(0.53).
實施例516
2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇
藉由製備性HPLC(Daicel Chiralpak IA 5μm，250x20mm，50℃，流速：15mL/min，等強度乙醇/正庚烷80/20+0.2%二乙胺，每13分鐘注入0.15mL)，由分離2-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,4-二甲基-2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑-4-醇(外消旋物293mg溶於乙醇/乙腈5：2，7mL)消旋的樣本之鏡像異構物獲得，產生第二洗提鏡像異構物之標題化合物(130mg，44%，來自外消旋物)。在濃縮期間觀察到部分 減少，將化合物以快速管柱層析再純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度80/20至0/100)，產生所欲之產物(60mg，基於外消旋物之20%產率)。
LC(Daicel Chiralpak IA-3 3μm，50mm x 4.6mm，1mL/min正庚烷/EtOH 80/20+0.2%二乙胺)：Rt =2.72分鐘，鏡像異構物過量=90.2%
LC-MS(方法11)：Rt =1.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1 H-NMR(500MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.120(0.29),-0.007(3.73),0.006(1.95),0.117(0.29),0.285(1.69),0.293(1.71),0.415(1.85),0.431(1.87),1.161(0.37),1.167(0.56),1.175(0.73),1.182(0.79),1.189(0.60),1.196(0.51),1.398(0.21),1.470(6.30),1.988(0.67),2.007(14.73),2.304(1.39),2.362(0.16),2.523(0.51),2.655(16.00),2.689(0.41),3.829(1.79),3.842(1.71),5.028(2.72),7.255(2.08),7.273(4.20),7.291(2.19),7.725(1.24),7.737(1.65),7.753(1.15),8.467(0.49),9.361(0.58).
實施例517
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-{3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二烷-2-基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶-4-胺
在氬氣壓下，將4-氯-6-{3,5-二甲基-4-[2-(三氟甲基)-1,3-二烷-2-基]-1H-吡唑-1-基}嘧啶(1.50g，90%純度，3.87mmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.14g，4.65mmol)懸浮於二烷(25mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(124mg，135μmol)及XantPhos(146mg，252μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(517mg，4.45mmol)，並將反應混合物於85℃加熱隔夜同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機萃取物在硫酸鈉上乾燥並濃縮，殘質以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 50g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至20/80)，產生所欲之產物(1.24g，57%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.61分鐘；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.16),-0.008(1.22),0.008(1.31),0.145(0.16),0.290(0.95),0.300(1.02),0.423(0.92),0.442(1.02),1.192(0.41),1.398(16.00),2.004(5.83),2.254(0.90),2.327(0.86),2.366(0.40),2.523(2.64),2.669(0.92),2.674(0.71),2.710(0.49),2.729(5.38),3.568(0.20),3.825(0.82),3.842(0.80),4.087(1.05),4.223(1.22),4.240(0.32),7.250(0.90),7.272(1.83),7.294(0.98),7.708(0.61),7.723(0.80),7.744(0.56),8.500(0.21),9.459(0.17).
實施例518
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基碳酸甲酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基碳酸甲酯(100mg，100%純度，354μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(95.5mg，389μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.1mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.10mg，10.6μmol)及XantPhos(12.3mg，21.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。當添加苯酚鈉(45.2mg，389μmol)時，將小瓶於85℃加熱。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法 4)，產生所欲之產物(12mg，7%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.49分鐘；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1 H NMR(400MHz，二甲亞碸-d 6 )δ ppm：0.25-0.35(m,2 H),0.39-0.48(m,2 H),1.15-1.25(m,1 H),2.01(s,3 H),2.06-2.18(br s,3 H),2.53(s,3 H),3.81-3.88(m,5 H),7.24-7.32(m,2 H),7.66-7.82(m,2 H),8.41-8.62(br s,1 H),9.36-9.55(br s,1 H).
實施例519
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基胺基甲酸酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基胺基甲酸酯(100mg，100%純度，355μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(95.8mg，390μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.1mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.12mg，10.6μmol)及XantPhos(12.3mg，21.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。當添加苯酚鈉(45.3mg，390μmol)時，將小瓶於85℃加熱。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮。將殘質再溶於二甲亞碸並以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(14mg，7%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.34分鐘；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：-0.149(0.52),-0.008(4.20),0.008(4.20),0.146(0.54),0.289(2.45),0.302(2.70),0.423(2.53),0.442(2.66), 1.191(1.08),1.647(1.33),2.009(15.09),2.065(2.74),2.328(0.67),2.366(0.69),2.476(16.00),2.665(7.00),2.676(6.88),2.710(0.64),2.794(0.42),3.830(2.12),3.845(2.04),7.252(2.45),7.274(4.84),7.296(2.60),7.368(1.00),7.385(0.96),7.397(1.21),7.724(2.62),8.467(0.69),9.405(0.62).
實施例520
1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基二甲基胺基甲酸酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基二甲基胺基甲酸酯(100mg，100%純度，338μmol)及1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(91.2mg，372μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.1mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(5.83mg，10.1μmol)及XantPhos(11.7mg，20.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。當添加苯酚鈉(43.2mg，372μmol)時，將小瓶於85℃加熱。將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並以醋酸乙酯(2x)萃取。合併的有機萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並濃縮。將殘質再溶於乙腈並以製備性HPLC純化(管柱：Chromatorex C18；125*30mm，10μM，流速75mL/min，梯度乙腈/水(含0.1%三氟醋酸)10/90至95/5)，並進一步以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/醋酸乙酯梯度90/10至20/80)，產生所欲之產物(61mg，35%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.20分鐘；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+
1 H-NMR(400MHz，二甲亞碸-d6)δ[ppm]：0.304(2.88),0.422(2.71),0.442 (2.88),1.193(1.22),1.398(1.90),2.009(16.00),2.068(2.92),2.328(1.86),2.366(0.75),2.523(5.63),2.669(2.00),2.711(0.68),2.919(8.95),3.067(9.05),3.830(2.24),3.846(2.27),7.252(2.44),7.274(5.08),7.296(2.78),7.732(2.07),8.468(0.85),9.407(0.64).
實施例521
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，192μmol)、4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(56.0mg，230μmol)、苯酚鈉(24.5mg，211μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.28mg，5.76μmol)、XantPhos(6.09mg，11.5μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以醋酸乙酯萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。粗產物以製備性HPLC純化(方法19)，然後在矽凝膠上快速層析(含醋酸乙酯之環己烷梯度，管柱：Biotage SNAP Ultra)，產生38.6mg(100%純度，43%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =1.14分鐘；MS(ESIneg)：m/z=465[M-H]-
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.954(15.46),2.197(1.54),2.643(16.00),2.700(8.26),2.710(8.15),3.133(2.50),3.620(1.54),3.631(3.04),3.643(1.57),4.061(0.87),5.738(0.75),5.748(0.75),6.585(3.65),6.602(3.76), 7.425(1.65),7.441(1.62),8.497(0.41),9.346(0.80).
實施例522
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(5-丙基-5,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)嘧啶-4-胺
在含N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(5,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-1(4H)-基)嘧啶-4-胺(23.8mg，55.3μmol)及丙醛(4.0μl，55μmol)之四氫呋喃(500μl)中，在氬氣壓下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.4mg，77.4μmol)，並將反應於室溫攪拌隔夜。然後在反應中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.4mg，77.4μmol)、丙醛(20μl，275μmol)及2滴醋酸，然後將反應於室溫攪拌隔夜，反應以氯化銨飽和水溶液淬熄，以醋酸乙酯萃取，然後將有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。粗產物以製備性TLC純化(10：1二氯甲烷：MeOH)，產生22.9mg(100%純度，88%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.43分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.288(3.03),0.412(3.15),0.427(3.10),0.897(4.60),0.912(8.68),0.926(4.37),1.181(1.27),1.234(1.94),1.479(1.60),1.493(2.74),1.508(2.64),1.523(1.39),2.006(16.00),2.076(0.54),2.676(2.32),2.691(3.65),2.705(2.17),3.689(3.60),3.846(2.72),4.127(5.05),7.258(2.44),7.276(4.65),7.293(2.59),7.561(0.54),7.735(2.90),8.464(0.58),9.527(0.62).
實施例523
N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(5-丙基-5,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)嘧啶-4-胺
在含N-[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(5,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)嘧啶-4-胺(23.3mg，54.1μmol)及丙醛(3.9μl，54μmol)之四氫呋喃(500μl)中，在氬氣壓下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.1mg，75.8μmol)，並將反應於室溫攪拌隔夜。然後在反應中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.4mg，77.4μmol)、丙醛(20μl，275μmol)及2滴醋酸，然後將反應於室溫攪拌隔夜。反應以氯化銨飽和水溶液淬熄，以醋酸乙酯萃取，然後將有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。粗產物以製備性TLC純化(10：1二氯甲烷：MeOH)，產生16.2mg(100%純度，63%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.38分鐘；MS(ESIneg)：m/z=471[M-H]-
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.285(1.91),0.410(2.15),0.425(2.10),0.889(2.29),0.903(4.20),0.918(2.25),1.179(0.86),1.231(1.16),1.497(1.32),2.011(16.00),2.659(1.67),3.672(4.33),3.833(2.06),7.258(1.99),7.276(3.96),7.293(2.09),7.742(1.86),8.252(4.32),8.473(0.32),9.475(0.48).
實施例524
6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，201μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(66.6mg，241μmol)、苯酚鈉(25.6mg，221μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.51mg，6.02μmol)、XantPhos(6.36mg，12.0μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘。冷卻的反應混合物在矽凝膠上以快速層析直接純化(梯度2：1至1：1環己烷：醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra)，產生46.8mg(100%純度，48%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.006(16.00),2.298(1.65),2.755(7.55),3.144(3.16),3.649(1.81),3.660(3.48),3.671(1.83),4.117(1.12),7.257(2.11),7.274(4.19),7.292(2.23),7.714(1.33),7.726(1.79),7.741(1.23),8.554(0.44),9.529(0.57).
實施例525
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基 -1H-吡唑-5-胺(50.0mg，201μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(50.2mg，241μmol)、苯酚鈉(25.6mg，221μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.51mg，6.02μmol)、XantPhos(6.36mg，12.0μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘。冷卻的反應混合物在矽凝膠上以快速層析直接純化(梯度2：1至1：1環己烷：醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra)，產生31.3mg(100%純度，37%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.005(16.00),2.167(3.34),2.629(14.36),3.150(7.07),3.651(2.24),3.663(4.46),3.674(2.30),4.112(1.64),6.138(2.81),7.257(2.22),7.275(4.40),7.292(2.33),7.718(1.62),7.729(2.12),7.745(1.46),8.467(0.97),9.316(2.53).
實施例526
N-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，201μmol)、4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(57.4mg，241μmol)、苯酚鈉(25.6mg，221μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.51mg，6.02μmol)、XantPhos(6.36mg，12.0μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物在矽凝膠上以快速層析直接純化(梯度2：1至1：1環己烷：醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra)，產生45.7mg(100%純度，50%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.525(0.57),2.000(16.00),2.177(2.85),3.149(6.83),3.648(1.99),3.660(4.04),3.671(2.19),3.697(10.54),4.110(1.42),7.257(1.91),7.274(3.94),7.292(2.14),7.716(1.39),7.728(1.89),7.744(1.37),8.451(0.86),9.304(1.98).
實施例527
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，201μmol)、4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(58.9mg，241μmol)、苯酚鈉(25.6mg，221μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(5.51mg，6.02μmol)、XantPhos(6.36mg，12.0μmol)溶於1,4-二烷(1.0ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物在矽凝膠上以快速層析直接純化(梯度2：1至1：1環己烷：醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra)，產生58.5mg(100%純度，64%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.009(16.00),2.277(1.64),3.137(2.46),3.649(1.96),3.660(3.71),3.671(1.97),4.118(1.15),6.779(1.98),7.260(1.96),7.278(3.80),7.296(2.09),7.714(1.79),7.736(1.61),7.822(2.70),7.931(1.19),8.502(0.48),9.503(0.83).
實施例528
1-(6-{[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在密封的微波試管中，於氬氣下，將3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，401μmol)、1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(135mg，481μmol)、苯酚鈉(51.2mg，441μmol)、三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.0mg，12.0μmol)、XantPhos(12.7mg，24.1μmol)溶於1,4-二烷(2.0ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物在矽凝膠上以快速層析直接純化(梯度2：1至1：1環己烷：醋酸乙酯，管柱：Biotage SNAP Ultra)，產生110mg(100%純度，56%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.290(3.34),1.304(6.43),1.318(3.18),2.008(16.00),2.368(2.06),2.905(11.73),3.146(3.49),3.651(2.03),3.662(3.88),3.673(2.06),4.116(1.39),4.232(1.07),4.246(2.94),4.260(2.89),4.274(1.01),7.256(2.17),7.274(4.38),7.292(2.38),7.715(1.47),7.727(2.02),7.743(1.44),8.544(0.54),9.493(0.86).
實施例529
N-[1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-(6-甲基吡啶 -3-基)-1H-吡唑-5-胺(60.0mg，248μmol)、4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(56.8mg，272μmol)、(31.6mg，272μmol),(6.80mg，7.43μmol)、(7.85mg，14.9μmol)溶於1,4-二烷(1.2ml)。將反應混合物於90℃加熱30分鐘。冷卻的反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，並將水相以醋酸乙酯萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度20%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，產生所欲之產物53.9mg(100%純度，53%產率)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.45分鐘；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]：0.328(0.64),0.338(2.58),0.350(2.58),0.359(0.73),0.543(0.78),0.553(2.09),0.555(2.10),0.559(1.02),0.569(2.21),0.571(2.01),0.581(0.62),1.270(0.53),1.272(0.49),1.277(0.51),1.286(0.88),1.296(0.48),1.301(0.47),1.302(0.47),2.110(16.00),2.219(13.40),2.601(15.07),2.676(11.82),2.678(11.67),3.940(3.06),3.954(3.01),5.968(3.03),6.615(0.47),6.872(0.69),7.218(1.99),7.234(2.08),7.950(1.68),7.955(1.68),7.966(1.58),7.971(1.59),8.514(4.06),8.516(3.98),8.851(2.11),8.855(2.07).
實施例530
N-[1,4-二甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
在密封的微波試管中，於氬氣下，將1,4-二甲基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(45.0mg，222μmol)、4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(73.9mg，267μmol)、苯酚鈉(28.4mg，245μmol)、三(二亞苯基丙 酮)二鈀(6.11mg，6.67μmol)、XantPhos(7.06mg，13.3μmol)溶於1,4-二烷(1.1ml)。將反應混合物於90℃加熱45分鐘，冷卻的反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，然後將水相以二氯甲烷萃取二次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮，粗產物在矽凝膠上以快速層析純化(梯度25%至100%含醋酸乙酯之環己烷，管柱：Biotage SNAP Ultra 10g)，然後由乙腈中再結晶，產生49.7mg(100%純度，50%產率)所欲之產物。
LC-MS(方法9)：Rt =0.84分鐘；MS(ESIpos)：m/z=443[M+H]+
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.161(1.11),1.175(2.26),1.190(1.15),1.989(4.22),2.029(16.00),2.309(1.59),2.759(6.00),3.351(0.41),3.680(6.11),4.023(0.93),4.037(0.93),7.316(1.78),7.332(1.85),7.925(0.89),7.929(0.93),7.941(0.89),7.945(0.85),8.741(1.59),8.745(1.59),9.640(0.44).
實施例531
4-[3-({6-[4-(2-羥基-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
將含[1-(6-{[5-(4-氰苯基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]醋酸乙酯(177mg，364μmol)之四氫呋喃(14ml，170mmol)溶液於0℃以氯化(甲基)鎂(420μl，3.0M，1.3mmol)處理。將混合物於周圍溫度留置隔夜，混合物以飽和酒石酸鉀鈉溶液及水稀釋，並以醋酸乙酯(3x)萃取。合併的有機物在硫酸鎂上乾燥，在減壓下濃縮並以製備性HPLC純化(方法7)，產生70.0mg(40%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.67分鐘；MS(ESIpos)：m/z=473[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.090(16.00),2.166(10.42),2.432(4.44),2.519(1.24),2.524(0.95),2.569(10.76),3.565(15.37),3.785(11.96), 4.237(4.37),7.195(3.11),7.197(3.24),7.771(3.04),7.792(3.70),8.001(3.60),8.022(2.97),8.440(2.36),9.371(1.94).
實施例532
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(105mg，430μmol)及1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(140mg，472μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml，26mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.8mg，12.9μmol)及XantPhos(14.9mg，25.8μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(54.9mg，472μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(80.0mg，36%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.30分鐘；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.17),0.008(1.02),0.316(2.83),0.327(3.09),0.440(2.90),0.460(3.07),1.191(0.43),1.203(0.77),1.210(0.75),1.222(1.17),1.234(0.81),1.240(0.78),1.356(0.40),2.093(16.00),2.292(2.54),2.300(2.43),2.322(1.50),2.328(1.50),2.367(0.67),2.524(3.48),2.665(0.85),2.670(1.13),2.705(0.54),2.710(0.66),3.893(2.43),3.909(2.40),6.792(2.74),7.684(1.53),7.819(3.21),7.955(1.45),7.967(2.68),7.987(2.94), 8.352(1.15),8.372(1.09),8.502(0.52),9.107(2.00),9.621(0.43).
實施例533
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(84.5mg，405μmol)及1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(132mg，445μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.1ml，25mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.1mg，12.1μmol)及XantPhos(14.1mg，24.3μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(51.7mg，445μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(80.0mg，42%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.25分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.59),0.008(0.59),0.305(0.60),0.317(2.52),0.330(2.85),0.342(0.85),0.441(2.48),0.461(2.69),1.206(0.67),1.213(0.65),1.225(1.05),1.237(0.63),1.244(0.63),2.090(16.00),2.178(3.82),2.328(0.55),2.333(0.40),2.524(1.77),2.633(15.04),2.666(0.52),2.670(0.67),2.675(0.53),3.887(2.67),3.904(2.62),6.150(3.09),7.963(2.57),7.984(2.87),8.350(1.27),8.370(1.17),8.469(0.92),9.106(2.29),9.447(0.93).
實施例534
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(95.5mg，393μmol)及1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(128mg，432μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.0ml，24mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.8mg，11.8μmol)及XantPhos(13.6mg，23.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(50.2mg，432μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物於管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法5)，產生所欲之產物(115mg，54%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.52分鐘；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.314(2.13),0.327(2.32),0.440(2.09),0.460(2.26),1.203(0.63),1.222(0.89),1.241(0.58),2.089(13.43),2.218(2.71),2.229(3.23),2.266(0.74),2.329(0.67),2.651(16.00),2.671(2.69),2.679(0.96),3.886(2.06),3.904(2.09),7.237(0.54),7.259(0.41),7.278(0.48),7.964(2.18),7.985(2.48),8.347(1.10),8.367(1.02),8.502(0.70),8.719(0.47),9.103(2.10),9.549(0.50).
實施例535
N-{1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(100mg，420μmol)及1-(環丙基甲基)-4-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(137mg，462μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.2ml，26mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.5mg，12.6μmol)及XantPhos(14.6mg，25.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(53.7mg，462μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(92.0mg，44%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.24分鐘；MS(ESIpos)：m/z=499[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.47),0.314(2.40),0.325(2.70),0.438(2.40),0.458(2.60),1.202(0.66),1.209(0.63),1.220(0.98),1.238(0.63),2.086(16.00),2.187(3.69),2.329(0.52),2.524(1.60),2.671(0.56),3.702(14.04),3.883(2.51),3.901(2.45),7.963(2.55),7.984(2.81),8.346(1.28),8.367(1.17),8.454(1.03),9.105(2.42),9.435(0.89).
實施例536
N-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(67.4mg，323μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，355μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.8ml，22mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(8.88mg，9.69μmol)及XantPhos(11.2mg，19.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(41.3mg，355μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱60分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(66.7mg，46%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.40),2.044(16.00),2.168(3.74),2.188(1.35),2.328(0.50),2.524(1.34),2.630(14.36),2.653(0.65),2.670(0.54),2.675(0.58),3.153(8.78),3.171(0.64),3.660(2.03),3.674(4.36),3.688(2.26),4.136(1.63),6.141(3.03),6.937(1.44),7.077(3.02),7.217(1.26),7.636(2.88),7.656(3.51),7.844(2.99),7.863(2.50),8.471(1.23),9.339(2.78).
實施例537
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(78.6mg，323μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，355μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(8.88mg，9.69μmol)及XantPhos(11.2mg，19.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(41.3mg，355μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(101mg，64%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.44分鐘；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.074(0.64),1.091(1.30),1.109(0.65),2.043(14.92),2.207(2.62),2.524(0.62),2.648(16.00),3.146(4.92),3.168(0.58),3.375(0.65),3.392(0.63),3.658(1.76),3.672(3.72),3.685(1.95),4.139(1.36),6.938(1.28),7.078(2.66),7.218(1.15),7.636(2.55),7.657(3.21),7.843(2.52),7.863(2.16),8.507(0.71),9.443(1.50).
實施例538
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(85.9mg，351μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(150mg，72%純度，386μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.8ml，21mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(9.64mg，10.5μmol)及XantPhos(12.2mg，21.1μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(44.8mg，386μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動。當轉化為完成時，將混合物再次以(9.64mg，10.5μmol)及(12.2mg，21.1μmol)處理並於85℃攪拌2小時。冷卻至周圍溫度後，添加20mg苯酚鈉(0.17mmol)並將混合物進一步於85℃攪拌2小時。混合物以製備性HPLC純化(方法：管柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/洗滌液：A=H2O(0.01% HCOOH)，B=乙腈/梯度：0.00-5.00分鐘=10% B，6.50分鐘=20% B，17.0-19.75分鐘=100% B，19.75-23.00分鐘=90% B)，隨後以快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑；二氯甲烷/醋酸乙酯88/12至100%醋酸乙酯)，產生30.2mg(17%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =2.22分鐘；MS(ESIpos)：m/z=490[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.22),0.008(1.02),1.988(0.53),2.047(16.00),2.278(2.04),2.328(0.45),3.139(3.27),3.182(0.43),3.568(0.65),3.657(1.92),3.671(3.86),3.685(2.05),4.143(1.34),6.781(2.22),6.939(1.44),7.079(2.97),7.219(1.31),7.639(2.83),7.659(3.49),7.687(1.42),7.823(2.93),7.848(2.16),7.868(1.85),7.959(1.25),8.503(0.57),9.525(1.16).
實施例539
N-{3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(77.1mg，323μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(100mg，355μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(1.7ml，20mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(8.88mg，9.69μmol)及XantPhos(11.2mg，19.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(41.3mg，355μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)及隨後藉由快速層析純化(管柱：SNAP KP-Sil 10g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯88/12至100%醋酸乙酯)，產生所欲之產物(55.75mg，36%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.11分鐘；MS(ESIpos)：m/z=484[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.51),0.008(0.48),1.525(0.68),2.038(16.00),2.177(3.56),2.328(0.59),2.523(1.69),2.670(0.61),3.151(9.11),3.171(0.53),3.656(2.05),3.670(4.37),3.684(2.60),3.697(13.32),4.134(1.63),6.936(1.39),7.076(2.91),7.217(1.22),7.635(2.91),7.655(3.50),7.841(3.05),7.861(2.49),8.452(1.15),9.325(2.70).
實施例540
4-(3-{[6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(96.8mg，398μmol)及4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(100mg，438μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(6.0ml，70mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.9mg，11.9μmol)及XantPhos(13.8mg，23.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(50.9mg，438μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱90分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(90.0mg，49%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.14分鐘；MS(ESIpos)：m/z=435[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(0.97),2.215(11.60),2.328(0.53),2.642(12.80),2.670(0.55),3.560(16.00),3.785(12.67),7.226(3.39),7.341(0.53),7.382(0.66),7.461(0.93),7.465(0.93),7.478(0.56),7.772(3.27),7.793(4.37),7.814(0.48),7.820(0.50),8.004(3.92),8.025(3.22),8.490(3.00),9.550(1.37).
實施例541
4-[3-({6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(110mg，398μmol)及4-(3-胺基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(100mg，438μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(6.0ml，70mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.9mg，11.9μmol)及XantPhos(13.8mg，23.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(50.9mg，438μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(45.0mg，24%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=469[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.99),2.304(6.31),2.328(0.51),2.671(0.40),2.744(6.56),3.564(16.00),3.782(13.19),7.251(3.38),7.772(3.38),7.793(4.07),8.005(4.00),8.026(3.27),8.544(2.94),9.686(0.91).
實施例542
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(79.6mg，381μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(105mg， 420μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.5mg，11.4μmol)及XantPhos(13.2mg，22.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(48.7mg，420μmol)添加。將小瓶密封並於85℃加熱60分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(48.6mg，29%)。
LC-MS(Methdo 10)：Rt =2.01分鐘；MS(ESIpos)：m/z=423[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.49),0.008(0.43),2.142(16.00),2.156(2.93),2.228(1.41),2.328(0.41),2.524(1.12),2.626(13.06),2.664(1.25),2.670(0.46),3.146(5.91),3.659(1.79),3.673(3.75),3.686(1.94),4.147(1.33),6.135(2.31),7.752(0.61),7.759(0.65),7.774(1.32),7.781(1.39),7.796(0.75),7.803(0.77),7.982(0.94),7.994(1.00),8.004(0.85),8.016(0.77),8.464(0.70),8.594(2.23),8.601(2.22),9.333(2.75).
實施例543
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(93.3mg，381μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(105mg，420μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.5mg，11.4μmol)及XantPhos(13.2mg，22.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱 至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(48.7mg，420μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱60分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(32.1mg，18%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.85),0.008(0.66),2.145(16.00),2.266(1.41),2.323(0.67),2.328(0.82),2.332(0.65),2.523(1.95),2.665(0.54),2.670(0.74),2.675(0.54),2.697(0.51),3.131(2.15),3.656(1.57),3.670(3.12),3.683(1.69),4.152(1.01),6.775(1.77),7.683(1.27),7.757(0.44),7.764(0.52),7.779(1.04),7.787(1.13),7.801(0.66),7.809(0.68),7.819(2.62),7.955(1.15),7.987(0.66),7.999(0.75),8.009(0.70),8.599(1.99),8.606(2.02),9.524(1.07).
實施例544
N-[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(91.0mg，381μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(105mg，420μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.5mg，11.4μmol)及XantPhos(13.2mg，22.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(48.7mg，420μmol)，將小瓶密封並於85℃ 加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)及隨後以快速層析純化(管柱：SNAP KP_Sil 10g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯88/12至0/100)，產生所欲之產物(70.0mg，41%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.96分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.48),2.041(0.40),2.137(16.00),2.166(2.74),2.328(0.48),2.524(1.29),2.671(0.45),3.145(6.73),3.655(1.80),3.670(3.83),3.693(11.51),4.143(1.33),7.751(0.61),7.759(0.66),7.774(1.36),7.781(1.44),7.796(0.79),7.803(0.77),7.981(0.99),7.993(1.07),8.004(0.91),8.015(0.82),8.448(0.88),8.594(2.54),8.601(2.51),9.320(2.68).
實施例545
1-(6-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(107mg，381μmol)及3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(105mg，420μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(10.5mg，11.4μmol)及XantPhos(13.2mg，22.9μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(48.7mg，420μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱60分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以 二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(82.5mg，44%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.18分鐘；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.283(2.98),1.301(6.03),1.319(3.03),2.145(16.00),2.358(1.75),2.524(1.24),2.671(0.44),2.904(12.52),3.143(3.24),3.659(1.66),3.672(3.33),3.686(1.77),4.146(1.24),4.224(0.97),4.241(2.70),4.259(2.66),4.277(0.92),7.751(0.58),7.758(0.66),7.773(1.29),7.781(1.38),7.795(0.76),7.803(0.74),7.980(0.95),7.991(1.03),8.001(0.91),8.013(0.80),8.538(0.54),8.593(2.56),8.600(2.57),9.512(1.17).
實施例546
1-[6-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將微波小瓶充填1-(6-氯嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(227mg，808μmol)及3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-胺(250mg，889μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(4.6ml，54mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(22.2mg，24.2μmol)及XantPhos(28.0mg，48.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(103mg，889μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱60分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以二氯甲烷(2x)萃取。合併的有機物在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(153mg， 34%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.29分鐘；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.46),1.287(3.51),1.304(7.18),1.322(3.57),2.046(16.00),2.329(0.74),2.333(0.68),2.368(2.55),2.524(1.47),2.671(0.51),2.908(13.13),3.148(4.42),3.651(2.04),3.659(2.02),3.673(3.92),3.687(2.07),4.143(1.45),4.228(1.11),4.245(3.20),4.263(3.17),4.281(1.05),6.938(1.40),7.077(3.07),7.217(1.30),7.342(1.44),7.382(1.62),7.461(2.27),7.465(2.43),7.478(1.44),7.636(2.97),7.656(3.64),7.781(1.39),7.790(1.12),7.794(1.31),7.807(0.98),7.814(1.16),7.821(1.33),7.841(2.92),7.861(2.49),8.548(0.72),9.518(1.09).
實施例547
4-[5-({6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[3,5-二甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶(112mg，95%純度，385μmol)及4-(5-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(100mg，90%純度，424μmol)，並將內容物懸浮於二烷(1.2mL)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(7.06mg，7.71μmol)及XantPhos(8.92mg，15.4μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘。最後，添加苯酚鈉(49.2mg，424μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱隔夜，同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以二甲亞碸稀釋，並過濾收集沉澱固體。將固體再溶於二氯甲烷並以快速管柱層析純化(SNAP Ultra 10g，環己烷/EtOAc梯度)，產生所欲之產物(16mg，9%產率)。
LC-MS(方法11)：Rt =1.51分鐘；MS(ESIpos)：m/z=453[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.01),0.008(1.04),1.235(1.57),1.489(0.41),2.076(13.10),2.193(0.92),2.285(1.24),2.309(2.21),2.759(6.27),3.702(7.50),7.896(16.00),8.554(0.49),9.670(0.77).
實施例548
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-{1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(108mg，443μmol)及1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(125mg，488μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.3ml，27mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.2mg，13.3μmol)及XantPhos(15.4mg，26.6μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(56.6mg，488μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(83.0mg，36%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.15分鐘；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.64),0.008(0.57),1.091(0.54),1.647(0.82),2.104(16.00),2.295(2.73),3.727(8.48),6.796(2.66),7.369(0.64),7.385(0.60),7.399(0.76),7.685(1.20),7.821(2.45),7.959(2.68),7.980(2.34),8.337(1.02),8.358(0.94),8.512(0.61),9.097(1.76),9.673(1.14).
實施例549
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(94.0mg，451μmol)及1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(127mg，496μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.3ml，27mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.4mg，13.5μmol)及XantPhos(15.6mg，27.0μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(57.5mg，496μmol)添加。將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(90.0mg，47%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.71),0.008(0.69),1.074(0.73),1.091(1.48),1.109(0.74),2.101(16.00),2.183(4.74),2.635(13.30),3.375(0.75),3.392(0.74),3.720(12.00),6.154(2.94),7.957(2.23),7.978(2.51),8.332(1.18),8.353(1.08),8.479(1.08),9.096(1.96),9.491(2.40).
實施例550
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(110mg，454μmol)及1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(128mg，500μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml，28mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.5mg，13.6μmol)及XantPhos(15.8mg，27.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(58.0mg，500μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(90.0mg，43%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.36分鐘；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.68),0.008(0.65),1.074(1.20),1.091(2.45),1.109(1.23),2.086(2.01),2.099(15.27),2.222(3.70),2.265(0.77),2.652(16.00),2.678(0.78),3.357(0.44),3.375(1.22),3.392(1.19),3.721(10.57),7.957(2.14),7.978(2.37),8.331(1.10),8.354(1.01),8.515(0.97),9.094(2.06),9.593(1.41).
實施例551
N-{1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-基}-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-甲氧基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(108mg，454μmol)及1,4-二甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-5-胺(128mg，500μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.4ml，28mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(12.5mg，13.6μmol)及XantPhos(15.8mg，27.2μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(58.0mg，500μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(128.0mg，61%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.06分鐘；MS(ESIpos)：m/z=459[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.62),0.008(0.57),1.074(0.62),1.091(1.28),1.109(0.64),2.096(16.00),2.193(4.52),3.375(0.64),3.392(0.63),3.706(15.37),3.716(12.45),7.957(2.16),7.978(2.44),8.331(1.17),8.335(1.15),8.351(1.06),8.462(1.05),9.091(1.92),9.478(2.36).
實施例552
6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]-N-{1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(104mg， 426μmol)及1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-胺(120mg，468μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.7mg，12.8μmol)及XantPhos(14.8mg，25.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(54.4mg，468μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(45.0mg，23%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.13分鐘；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.921(11.83),2.300(13.63),3.775(0.75),3.787(16.00),6.777(3.73),7.462(0.88),7.694(1.18),7.830(2.44),7.966(1.05),8.078(2.14),8.098(2.63),8.262(1.47),8.267(1.40),8.283(1.19),8.287(1.15),8.491(2.74),8.929(2.27),8.934(2.19),9.680(1.90).
實施例553
6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(103mg，426μmol)及1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-胺(120mg，468μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.7mg，12.8μmol)及XantPhos(14.8mg，25.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(54.4mg，468μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x) 萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法4)，產生所欲之產物(45.0mg，23%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.32分鐘；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.48),1.917(13.01),2.227(14.26),2.645(15.36),3.776(16.00),7.433(1.18),8.074(2.10),8.095(2.54),8.256(1.52),8.260(1.44),8.276(1.19),8.280(1.14),8.496(2.78),8.923(2.28),9.592(2.31).
實施例554
4-[5-({6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-4-基}胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]嘧啶(104mg，426μmol)及4-[5-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(120mg，468μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.7mg，12.8μmol)及XantPhos(14.8mg，25.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(54.4mg，468μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生所欲之產物(55.0mg，27%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.12分鐘；MS(ESIpos)：m/z=465[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.66),0.008(1.01),2.061 (16.00),2.284(2.35),2.699(0.46),3.138(3.50),3.177(0.72),3.660(1.89),3.674(3.65),3.687(1.95),4.154(1.33),6.783(2.35),7.684(1.33),7.819(2.70),7.911(10.45),7.956(1.33),8.500(0.74),9.552(1.20).
實施例555
4-[5-{[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基]胺基}-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(88.8mg，426μmol)及4-[5-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲腈(120mg，468μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.7mg，12.8μmol)及XantPhos(14.8mg，25.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(54.4mg，468μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法2)，產生所欲之產物(94.0mg，49%)。
LC-MS(方法10)：Rt =2.03分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.79),0.008(0.71),1.646(0.74),2.059(16.00),2.169(3.65),2.628(13.61),3.150(8.75),3.663(1.95),3.677(4.13),3.691(2.14),4.147(1.58),6.143(2.93),7.369(0.53),7.385(0.52),7.398(0.65),7.885(0.71),7.907(13.16),7.932(0.63),8.466(1.11),9.367(2.73).
實施例556
[1-(6-{[1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]胺基甲酸甲酯
將含[6-(4-胺基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基][1-(環丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(125mg，235μmol)及氯甲酸甲酯(33.3mg，352μmol)之二氯甲烷(2.5mL)溶液以三乙胺(65μl，470μmol)處理，並於周圍溫度攪拌3小時。混合物以二氯甲烷稀釋，有機相於Chromabond PTS上乾燥並在減壓下濃縮，將殘質溶於含4M鹽酸之二烷，並於周圍溫度攪拌30分鐘。混合物在減壓下濃縮，並將粗產物以製備性HPLC純化(方法3)，產生36.1mg(31%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.91分鐘；MS(ESIpos)：m/z=491[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.43),0.291(2.21),0.304(2.41),0.422(2.29),0.442(2.44),1.073(1.12),1.091(2.32),1.109(1.16),1.175(0.62),1.182(0.60),1.194(0.95),1.206(0.57),1.213(0.58),2.009(14.04),2.075(2.58),2.488(16.00),3.357(0.40),3.375(1.15),3.392(1.11),3.631(3.56),3.829(2.05),3.846(2.01),7.251(2.19),7.274(4.44),7.296(2.36),7.717(1.37),7.731(1.81),7.751(1.26),8.468(0.63),8.694(0.76),9.394(0.55).
實施例557
1-(6-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-N,N,3,5-四甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
將含1-(6-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(26.6mg，57.0μmol)及N-甲基甲胺(57μl，2.0M於四氫呋喃，110μmol)之二甲基甲醯胺(1.0ml，13mmol)溶液以N,N-二異丙基乙基胺(30μl，170μmol)及(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)(32.5mg，85.5μmol)處理，並將混合物於周圍溫度攪拌30分鐘。混合物以水稀釋並以DCM萃取，有機相在Chromabond PTS上過濾，在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法7)，產生19.3mg(68%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.56分鐘；MS(ESIpos)：m/z=494[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.50),1.073(0.55),1.091(1.10),1.109(0.55),2.146(16.00),2.583(15.20),2.902(2.60),2.975(2.87),3.148(4.51),3.375(0.55),3.392(0.55),3.661(1.62),3.675(3.35),3.688(1.76),4.151(1.10),7.754(0.54),7.761(0.60),7.776(1.20),7.783(1.30),7.798(0.71),7.805(0.74),7.984(0.81),7.995(0.86),8.006(0.76),8.017(0.69),8.500(0.52),8.595(2.23),8.602(2.24),9.416(1.72).
實施例558
1-[6-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-N,N,3,5-四甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺
將含1-[6-({3-[4-(二氟甲基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)嘧啶-4-基]-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(57.7mg，116μmol)及N-甲基甲胺(120μl，2.0M,230μmol)之二甲基甲醯胺(1.0ml，13mmol)溶液以N,N-二異丙基乙胺(61μl，350μmol)及(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)(66.1mg，174μmol)處理，並混合物於周圍溫度攪拌隔夜。混合物以水稀釋並以DCM萃取，合併的有機物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法7)，產生41.0mg(67%)所欲之產物。
LC-MS(方法10)：Rt =1.75分鐘；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.55),0.008(0.42),1.074(0.58),1.091(1.19),1.109(0.60),2.047(14.98),2.149(2.50),2.586(16.00),2.907(2.88),2.977(3.11),3.155(6.39),3.375(0.60),3.392(0.58),3.662(1.87),3.676(3.98),3.690(2.07),4.142(1.36),6.938(1.35),7.078(2.85),7.218(1.21),7.636(2.62),7.657(3.25),7.844(2.54),7.864(2.13),8.505(0.69),9.421(1.68).
實施例559
6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-{1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶-4-胺
將微波小瓶充填4-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(88.8mg，426μmol)及1,4-二甲基-5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-胺(120mg，468μmol)，並將內容物懸浮於1,4-二烷(2.5ml，29mmol)。反應混合物以Ar除氣3分鐘，添加三(二亞苯基丙酮)二鈀(11.7mg，12.8μmol)及XantPhos(14.8mg，25.5μmol)，並將反應混合物再次除氣1分鐘並加熱至85℃。於此溫度添加苯酚鈉(54.4mg，468μmol)，將小瓶密封並於85℃加熱120分鐘同時劇烈搖動，冷卻至周圍溫度後，反應混合物以水稀釋並以DCM(2x)萃取。合併的有機物在管柱Chromabond PTS上過濾，並在減壓下濃縮，粗產物以製備性HPLC純化(方法7)，隨後在矽凝膠上以快速層析純化(管柱：Kp Sil 10g，溶劑：二氯甲烷/醋酸乙酯1：1)。將純的產物於DCM中溶解並乾燥，產生所欲之產物(56.0mg，31%)。
LC-MS(方法10)：Rt =1.98分鐘；MS(ESIpos)：m/z=429[M+H]+
1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.915(13.61),2.189(14.40),2.626(12.12),3.776(16.00),5.754(0.95),6.137(3.54),7.403(1.84),8.074(2.01),8.094(2.46),8.256(1.36),8.260(1.34),8.276(1.07),8.281(1.09),8.461(3.43),8.923(2.26),8.928(2.24),9.469(2.72).
實驗部分-生物學分析法 生物研究
本文所述實施例測試實驗係用於說明本發明且本發明並不限於給予的實施例。
下列分析可用於說明根據本發明的商業可利用性。
在所選擇的生物學分析中對各實施例測試一或多次。當測試一次以上 時，以平均值或以中位值報告數據，其中‧平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得數值之總和除以所測試次數，且‧中位值代表數值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各數值之數目為奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目為偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。
實施例係合成一或多次。當合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批次獲得之數據組計算的平均值或中位值。
本發明化合物之活體外活性可於下列分析中證實：
生物學分析
為了於細胞為主的分析中測量Npt2a活性，產生可誘發Npt2a表現之穩定CHO細胞系。因此，CHO T-Rex細胞(life technologies目錄號R718-07)係經去氧羥四環素(doxycycline)-誘發的人類NPT2a(pcDNA5TO-hNpt2a)穩定轉染。將所得到的CHO T-REx hNpt2a細胞常規地培養於補充有10ml Glutamax 100x、丙酮酸鈉(7mL之100mM solution)、HEPES(10mL之1M溶液)、碳酸氫鈉(10mL之7.5%溶液)、10%無四環素之胎牛血清(Clontech目錄號631106,500ml)、青黴素-鏈黴素(5mL of 100x Solution)、殺稻瘟菌素(Blasticidin)10μg/mL及400μg/mL潮黴素(Hygromyein)之Dulbecco’s MEM/F12(4,5g/l葡萄糖，Gibco目錄號21331-020；500mL)中。
Npt2a活性係藉由使用螢光膜電位染料套組BLUE(Molecular devices cat.R8034)經由磷酸鈉流入之細胞膜電位的去極化而偵測。用於Npt2a活性測量上，將CHO T-Rex hNpt2a細胞接種於1536個孔微量滴定板(GREINER Bio-One cat.782092)中，以750個細胞/孔於7μL/w完全培養基(2%不含四環素的FBS，2% Poly-D-離胺酸)而無選擇劑+去氧羥四環素0.5μg/mL來誘發Npt2a基因表現，且使其在37℃、5%二氧化碳下生長24小時。
在實驗當天，1x MP染料裝載溶液係由使15mg Blue MP染料粉末再懸浮於10mL不含鈉的NHE緩衝液(140mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM KCl、1mM CaCl2、11mM不含水D(+)-葡萄糖、1.2mM MgCl2、10mM HEPES； pH 7.4(以鹽酸調整)；無菌過濾)中而新製備。以自動操作將5μl培養液由平板中移除，接著加入5μL/孔之不含鈉的NHE緩衝液。在培育2分鐘後，此洗滌步驟重複一次。接著將5μL/w之緩衝液由平板中移除，且使細胞在室溫以5μL/w of MP染料裝載溶液(1x於不含鈉的NHE緩衝液)培育5分鐘。將測試化合物以最終測試濃度介於50μM及1nM之間(0.6μL/孔，最終DMSO 0.6%，製備於MP染料裝載溶液中)加入細胞中，且在室溫培育5分鐘。
以內置CCD相機裝置使用λexc 510-545nm/λem 565-625nm濾光片分析平板。偵測螢光15秒(背景測量M1)。Npt2a之活性係藉由添加2μL/孔的30mM Na+及1mM磷酸鹽(製備於不含Na+的NHE緩衝液及NHE緩衝液140mM Na+之混合物中)而引發。追蹤螢光2-3分鐘(去極化測量M2)。藉由劑酸M2/M1使數據標準化至細胞數目及染料裝載效率。此商數係對測試化合物濃度作圖。於內部軟體中的Graph Pad Prism或等同物係用於創建S型劑量-反應曲線(可變斜率)並測定IC50 值。
生物學活體內分析
本發明化合物之活體內活性可於下列分析中證實：
FGFR誘發的鈣化模式(大鼠)
此研究目的係在大鼠FGFR抑制劑誘發鈣化模式中測試Npt2a拮抗劑對於血管及軟組織鈣化及FGF-23、副甲狀腺激素及磷酸鹽之血漿含量之影響。
所有大鼠實驗係根據歐洲使用實驗動物指南且根據德國動物保護法案(Deutsches Tierschutzgesetz)進行。
簡言之，雄性Wistar Unilever(WU)大鼠係以12：12光照：黑暗循環在針對實驗大鼠的正常條件下飼養。血管及軟組織鈣化係藉由以口服經胃管灌食每天一次施用FGFR抑制劑至多2週而誘發。個別的Npt2a抑制劑亦經由口服經胃管灌食如各別圖中所指示施用每天一次或二次(QD或BID)一段與FGFR抑制劑相同的持續期間。在研究期間及在研究結束時抽取血液樣本以測定FGF-23、副甲狀腺激素及磷酸鹽之血漿含量，其係根據製造商規範以市面上可得的分析系統(例如，FGF-23：小鼠/大鼠FGF-23(C-Term)ELISA套組；Immuntopics；磷酸鹽：Pentra400系統，副甲狀腺激素：PTH 1-84 Bioactive，大鼠).
在研究最後，將動物犧牲且取出器官(例如心臟、動脈、腎臟、胃)。為測定個別器官之鈣化，於器官的組織製備物上進行Kossa染色或H&E染色或進行器官灰化，然後進行火焰光度測定以確定器官中的鈣含量，其與器官的濕重成比例。

Claims (14)

  1. 一種通式(I)之化合物： 其中R 1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團之連接點，R 5 代表選自鹵素原子、鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、(C 3 -C 6 )-環烷基、4-至6-員雜環及(C 1 -C 4 )-烷基羰基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：-NR 14 R 15 、(C 1 -C 4 )-烷氧基及環丙基以及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R 14 為氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 15 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 14 及R 15 與其等連接之氮原子一起形成4至5-員雜環， 其中該4至5-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基三氟甲基、二氟甲基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，R 6 代表6-員雜芳基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、4-至8-員雜環或(C 4 -C 8 )-環烷基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環之連接點，R 38 代表氫原子、鹵素或甲基，R 38a 代表氫原子、鹵素或甲基，R 39 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基(硫烷基)，R 39a 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 40 代表氫原子、鹵素、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16 R 17 、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基或(C 1 -C 4 )-烷氧基羰 基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中n 代表0或1，R 16 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R 17 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R 16 及R 17 與其等連接的氮原子一起形成4-至8-員雜環，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該6-員雜芳基基團係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基，其中(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自 下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、氰基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 4 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、氰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經(C 3 -C 6 )-環烷基及選擇地至多五個氟原子取代，R 7 代表氫原子，(C 1 -C 4 )-烷基、苯基、5-至6-員雜芳基或(C 1 -C 4 )-烷基磺醯基，其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C 3 -C 6 )-環烷基、4-至6-員雜環、羥基、-NR 20 R 21 、(C 1 -C 4 )-烷氧基或苯甲氧基，及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、羥基及至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下 列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中R 20 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 21 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 20 及R 21 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其限制條件為若R 5 為(C 1 -C 4 )-烷氧基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為6-員雜芳基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為4-至8-員雜環，則R 7 係與氫不同，R 8 代表選自下列的基團：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、(C 3 -C 6 )-環烷基、4-至6-員雜環、(C 1 -C 4 )-烷基羰基及苯基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：-NR 22 R 23 (C 1 -C 4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中R 22 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基， R 23 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 22 及R 23 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，及其中該苯基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及三氟甲氧基，R 9 代表6-員雜芳基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C 3 -C 8 )-環烷基、4-至8-員雜環或(C 1 -C 4 )-烷基，或代表下式之基團 其中 ## 代表與吡唑環之連接點，R 38b 代表氫原子、鹵素或甲基，R 38c 代表氫原子、鹵素或甲基，R 39b 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 39c 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 40a 代表氫原子、鹵素、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16a R 17a 、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基、4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中n 代表0或1，R 16a 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R 17a 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R 16a 及R 17a 與其等連接的氮原子一起形成4-至8-員雜環，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同 地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C 3 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、氰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經(C 3 -C 6 )-環烷基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、氰基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R 10 代表氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 3 -C 5 )-環烷基、(C 1 -C 4 )-烷 氧基羰基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、苯基或5-至6-員雜芳基，其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C 3 -C 6 )-環烷基、5-員雜芳基、-NR 28 R 29 、(C 1 -C 4 )-烷氧基或苯甲氧基，且選擇地經至多五個氟原子取代及選擇地經羥基額外取代，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經羥基或一或二個基團(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子相同或不同地取代，且其中R 28 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 29 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 28 及R 29 與其等連接之氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該5-員雜芳基係選擇地經(C 1 -C 4 )-烷基取代，其限制條件為若R 9 為6-員雜芳基，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 9 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 9 為4-至8-員雜環，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 8 為(C 1 -C 4 )-烷氧基，則R 10 係與氫不同， R 11 代表選自氫原子、氟原子、氯原子、(C 1 -C 4 )-烷基及環丙基之取代基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，R 12 代表6-員雜芳基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C 4 -C 8 )-環烷基或(C 1 -C 4 )-烷基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環的連接點，R 38d 代表氫原子、鹵素或甲基，R 38e 代表氫原子、鹵素或甲基，R 39d 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 39e 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 40b 代表氫原子、鹵素、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16a R 17a 、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基、4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子， 其中n 代表0或1,R 16a 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，R 17a 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，或R 16a 及R 17a 與其連接的氮原子一起形成4-至8-員雜環，其中該4-至8-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該6-員雜芳基基團係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經至多三個氟原子 取代，其中該(C 4 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基或氰基及選擇地至多五個氟原子，R 13 代表選自氫原子、氟原子、氯原子、(C 1 -C 4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經環丙基及至多五個氟原子取代，R 2 代表選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 3 -C 6 )-環烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、環丙基及選擇地至多五個氟原子，R 3 代表選自下列的基團：氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、硝基、胺基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基、(C 1 -C 4 )-烷基亞磺醯基、(C 1 -C 4 )-烷基磺醯基、(C 1 -C 6 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、(C 3 -C 6 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-(CH 2 ) q C(=O)-NR 34 R 35 、-O-C(=O)-NR 36 R 37 、-O-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-NR 36 R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-NR 36 R 37 、-NH-C(=O)-OR 37a 、-N(CH 3 )-C(=O)-OR 37a -NH-C(=O)-R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-R 37 、(C 1 -C 4 )-烷基羰基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基氧基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基，其中該(C 1 -C 6 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、胺基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、氰基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、4-至6-員雜環、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及環丙基及選擇地至多六個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經(C 1 -C 4 )-烷基或環丙基及至多二個氟原子取代， 其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基之(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基，羥基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、二氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基羰基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基羰基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基、羥基及環丙基以及選擇地至多五個氟原子，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中q 代表0或1，R 34 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 35 代表氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基或苯基，或R 34 及R 35 與其等連接的氮原子一起形成4-至7-員雜環基環，其中該4-至7-員雜環基環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中 R 36 代表氫原子或甲基，R 37 代表氫原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，R 37a 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，其限制條件為若R 3 為-(CH 2 ) q C(=O)-NR 34 R 35 ,-O-C(=O)-NR 36 R 37 、-O-C(=O)-OR 37a 、-N(CH 3 )-C(=O)-NR 36 R 37 、-NH-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-NR 36 R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-OR 37a -NH-C(=O)-R 37 或-N(CH 3 )-C(=O)-R 37 ，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 2 及R 4 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 6 及R 9 係與6-員雜芳基不同，或R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員氮雜環、4-至7-員氧雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員氮雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至7-員氧雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、胺基，單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，且其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基各選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及三氟甲氧基， 其限制條件為若R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成具有非直接與吡唑連接之未經取代的氮原子之4-至7-員氮雜環，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 7 及R 10 為氫，則R 2 及R 3 與其等連接的碳原子所形成的4-至7-員氮雜環之氮原子係經(C 1 -C 4 )-烷基或(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基所取代，R 4 代表選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、(C 3 -C 6 )-環烷基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及羥基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成4-至6-員碳環、4-至7-員雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、側氧基、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷基羰基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，且其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、(C 1 -C 4 )-烷氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成具有非直接與吡唑連接之未經取代的氮原子之4-至7-員雜環，則R 7 及R 10 係與氫 不同，其限制條件為若R 7 及R 10 為氫，則R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成之4-至7-員雜環的氮原子係經(C 1 -C 4 )-烷基或(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
  2. 根據請求項1之式(I)化合物，其中R 1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基之連接點，R 5 代表選自氟、氯、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C 3 -C 5 )-環烷基、甲基羰基及乙基羰基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：-NR 14 R 15 、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中R 14 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 15 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 14 及R 15 與其等連接的氮原子一起形成4至5-員雜環，其中該4至5-員雜環係選擇地經一或二個選 自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、三氟甲基、二氟甲基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C 3 -C 5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R 6 代表吡啶基、嘧啶基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C 5 -C 8 )-環烷基或6-至8-員雜環，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環之連接點，R 38 代表氫原子、鹵素或甲基，R 38a 代表氫原子、鹵素或甲基，R 39 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 39a 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 40 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16 R 17 、(C 1 -C 3 )-烷基、(C 1 -C 3 )-烷氧基或(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基，其中該(C 1 -C 3 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 3 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代， 其中n 代表0或1,R 16 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 17 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 16 及R 17 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該吡啶基及嘧啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基及乙基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該6-至8-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基、氰基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取 代，其中該(C 5 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及氰基，及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，R 7 代表氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、甲基磺醯基或乙基磺醯基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C 3 -C 6 )-環烷基、羥基、-NR 20 R 21 、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經羥基及選擇地至多四個氟原子取代，及其中R 20 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 21 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其限制條件為若R 5 為甲氧基或乙氧基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為吡啶基或嘧啶基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為6-至8-員雜環，則R 7 係與氫不同，R 8 代表選自下列的基團：氟、氯、氰基、(C 1 -C 4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、乙基羰基及(C 3 -C 5 )-環烷基、其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經甲氧基、-NR 22 R 23 及環丙基以及選擇地至多五個氟原子取代，其中該環丙基係選擇地經至多四個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中 R 22 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 23 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 22 及R 23 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，及其中該(C 3 -C 5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R 9 代表吡啶基、嘧啶基、2-側氧基吡啶-1(2H)-基、(C 5 -C 8 )-環烷基或6-至8-員雜環或(C 1 -C 4 )-烷基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環之連接點，R 38b 代表氫原子、鹵素或甲基，R 38c 代表氫原子、鹵素或甲基，R 39b 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 39c 代表氫原子、氰基、氟或(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基，R 40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16a R 17a 、(C 1 -C 3 )-烷基、(C 1 -C 3 )-烷氧基、(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基、 4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該(C 1 -C 3 )-烷基係選擇地經氰基及選擇地經至多五個氟原子取代，其中該(C 1 -C 3 )-烷氧基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中n 代表0或1,R 16a 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 17a 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 16a 及R 17a 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多五個氟原子取代，其中該吡啶基及嘧啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：鹵素原子、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基及乙基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自 下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基及乙基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該6-至8-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基、氰基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多五個氟原子，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C 5 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及氰基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R 10 代表氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基或(C 3 -C 5 )-環烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C 3 -C 6 )-環烷基、2-甲基-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基,-NR 28 R 29 、甲氧基、乙氧基或苯甲氧基，及選擇地經至多五個氟原子、選擇地至多五個氟原子取代，及選擇地額外經羥基取代，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，且其中R 28 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 29 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其限制條件為若R 9 為吡啶基或嘧啶基，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 9 為2-側氧基吡啶-1(2H)-基，則R 10 係與氫 不同，其限制條件為若R 9 為6-至8-員雜環，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 8 為甲氧基或乙氧基，則R 10 係與氫不同，R 11 代表選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係係選擇地經環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，R 12 代表吡啶基或2-側氧基吡啶-1(2H)-基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑還知連接點，R 38d 代表氫原子、氟或甲基，R 38e 代表氫原子、氟或甲基，R 39d 代表氫原子、氰基或氟，R 39e 代表氫原子，R 40b 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或甲氧基羰基，其中該吡啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基及甲氧基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該2-側氧基吡啶-1(2H)-基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基及甲氧基， 其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子，R 13 代表選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基及環丙基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經環丙基及選擇地經至多五個氟原子取代，R 2 代表係選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基及乙氧基羰基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基、乙氧基、環丙基及選擇地至多五個氟原子，R 3 代表選自下列的基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、(C 1 -C 4 )-烷基硫烷基、(C 1 -C 4 )-烷基亞磺醯基、(C 1 -C 4 )-烷基磺醯基、(C 1 -C 6 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷氧基、-O-C(=O)-NR 36 R 37 、-O-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-NR 36 R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-NR 36 R 37 、-NH-C(=O)-OR 37a 、、-N(CH 3 )-C(=O)-OR 37a -NH-C(=O)-R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-R 37 、(C 3 -C 5 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-至6-員雜芳基、-(CH 2 ) q -C(=O)-NR 34 R 35 、甲基羰基、乙基羰基、(C 1 -C 4 )-烷基羰氧基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基，其中該(C 1 -C 6 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、胺基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、4-至6-員雜環、l及環丙基及選擇地至多五個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基、乙基或環丙基及選擇地經至多二個氟原子取代，其中該(C 1 -C 4 )-烷氧基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多五個氟原子取代，其中該(C 3 -C 5 )-環烷基係選擇地經羥基、甲氧基、乙氧基及選 擇地至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經羥基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基及選擇地至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基及甲氧基及選擇地至多四個氟原子取代，其中q 為0，R 34 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 35 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，或R 34 及R 35 與其等連接的氮原子一起形成4-至7-員雜環，其中該4-至7-員雜環係選擇地經一、二或三個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R 36 代表氫原子或甲基，R 37 代表氫原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，R 37a 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，其限制條件為若R 3 為-(CH 2 ) q C(=O)-NR 34 R 35 、-O-C(=O)-NR 36 R 37 、-O-C(=O)-OR 37a 、-N(CH 3 )-C(=O)-NR 36 R 37 、-NH-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-NR 36 R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-R 37 或-N(CH 3 )-C(=O)-R 37 ，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 2 及R 4 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 6 及R 9 係與6-員雜芳基不同，或R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、5-至7-員氮雜 環、5-至7-員氧雜環、5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該5-至7-員氮雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該5-至7-員氧雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、胺基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、甲基、乙基、三氟甲基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，且其中任何苯基及任和5-至6-員雜芳基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成具有未直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至7-員氮雜環，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 7 及R 10 為氫，則R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成的5-至7-員氮雜環之氮原子係經甲基、乙基或(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基取代，R 4 代表選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基及環丙基及選擇地至多五個氟原子，或R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、5-至7-員雜環、 5-至6-員雜芳基或苯基環，其中該5-至7-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、丙基三氟甲基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基及選擇地至多四個氟原子，且其中任何苯基及任何5-至6-員雜芳基係各選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成具有非直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至7-員雜環，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 7 及R 10 為氫，則R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成的5-至7-員雜環之氮原子係經甲基，乙基或(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
  3. 根據請求項1或2之式(I)化合物，其中：R 1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團之連接點，R 5 代表選自氯、(C 1 -C 4 )-烷基、甲氧基、乙氧基及(C 3 -C 5 )- 環烷基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列之基團取代：甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR 14 R 15 、環丙基或選擇地至多三個氟原子，其中R 14 代表(C 1 -C 4 )-烷基，R 15 代表(C 1 -C 4 )-烷基，或R 14 及R 15 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基或三氟甲基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C 3 -C 5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R 6 代表吡啶基或(C 5 -C 8 )-環烷基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環之連接點，R 38 代表氫原子、甲基或氟，R 38a 代表氫原子，R 39 代表氫原子、氰基或氟，R 39a 代表氫原子、氰基、氟或甲基硫烷基， R 40 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16 R 17 、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，其中該甲基係選擇地經氰基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中n 代表0，R 16 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 17 代表(C 1 -C 4 )-烷基，其中該吡啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C 5 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：(C 1 -C 4 )-烷基及氰基、或選擇地至多五個氟原子，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經至多三個氟原子取代，R 7 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經(C 3 -C 6 )-環烷基、甲氧基或乙氧基或選擇地經至多三個氟原子取代，其限制條件為若R 5 為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 為吡啶基，則R 7 係與氫不同，R 8 代表選自氯、(C 1 -C 4 )-烷基、甲氧基、乙氧基及(C 3 -C 5 )-環烷基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：甲氧基、-NR 22 R 23 、環丙基或選擇地經至多三個氟原子， 其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中R 22 代表(C 1 -C 4 )-烷基，R 23 代表(C 1 -C 4 )-烷基，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，及其中該(C 3 -C 5 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，R 9 代表吡啶基或(C 5 -C 8 )-環烷基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環的連接點，R 38b 代表氫原子、甲基或氟，R 38c 代表氫原子或氟，R 39b 代表氫原子、氰基或氟，R 39c 代表氫原子、氰基或氟，R 40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、羥基、-(CH 2 ) n NR 16a R 17a 、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、4-至6-員雜環、環丙基或環丁基，其中該甲基係選擇地經氰基或經至多三個氟原子取代， 其中n 代表0，R 16a 代表氫原子，R 17a 代表(C 1 -C 4 )-烷基，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基或選擇地經至多五個氟原子取代，其中該吡啶基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氰基、甲基、甲氧基及乙氧基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，其中該(C 5 -C 8 )-環烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：甲基、乙基、氰基或選擇地至多五個氟原子，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R 10 代表氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基或環丙基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：(C 3 -C 6 )-環烷基、甲氧基、乙氧基、2-甲基-2H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、-NR 28 R 29 或選擇地經至多三個氟原子及選擇地額外經羥基取代，其中該(C 3 -C 6 )-環烷基係選擇地經至多四個氟原子取代，及其中R 28 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 29 代表(C 1 -C 4 )-烷基，其限制條件為若R 9 為吡啶基，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 8 為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲 氧基，則R 10 係與氫不同，R 11 代表環丙基、甲基或乙基，其中該甲基或乙基係選擇地經環丙基或選擇地經至多三個氟原子取代，R 12 代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環的連接點，R 38d 代表氫原子或氟，R 38e 代表氫原子，R 39d 代表氫原子或氟，R 39e 代表氫原子，R 40b 代表氫原子、氟、氯或氰基，R 13 代表選自氫原子、甲基及環丙基之基團，其中該甲基係選擇地經環丙基或選擇地經至多三個氟原子取代，R 2 代表氫原子或甲基，其中該甲基係選擇地經至多三個氟原子取代，R 3 代表選自下列的基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、單-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、二-(C 1 -C 4 )-烷基胺基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、-O-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-NR 36 R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-NR 36 R 37 、-NH-C(=O)-OR 37a 、(C 1 -C 4 )-烷基、甲氧基、乙氧基、(C 3 -C 5 )-環烷基、4-至6-員雜環、5-員雜芳基、-(CH 2 ) q -C(=O)-NR 34 R 35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基， 其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、4-至6-員雜環及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該4-至6-員雜環係選擇地經甲基、乙基或環丙基及選擇地經至多二個氟原子取代，其中該甲氧基及乙氧基係選擇地氰基、環丙基或選擇地至多三個氟原子取代，其中該(C 3 -C 5 )-環烷基係選擇地經羥基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該4-至6-員雜環係選擇地經羥基或三氟甲基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-員雜芳基係選擇地經一或二個選自甲基及甲氧基的基團相同或不同地取代，其中q 為0，R 34 代表氫原子或(C 1 -C 4 )-烷基，R 35 代表(C 1 -C 4 )-烷基，或R 34 及R 35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中R 36 代表氫原子或甲基，R 37 代表氫原子、甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，R 37a 代表甲基、二氟甲基、三氟甲基或環丙基，其限制條件為若R 3 為-(CH 2 ) q C(=O)-NR 34 R 35 、-O-C(=O)-OR 37a 、 -NH-C(=O)-NR 36 R 37 、-N(CH 3 )-C(=O)-NR 36 R 37 或-NH-C(=O)-OR 37a ，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 2 及係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 6 及R 9 係與吡啶基或嘧啶基不同，或R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形4-至6-員碳環、5-至6-員氮雜環、5-至6-員氧雜環、6-員雜芳基基團或苯基環，其中該苯基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟，氯，甲基，三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、側氧基、甲基、乙基、三氟甲基及(C 1 -C 4 )-烷氧基羰基，或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員氮雜環係選擇地經下列取代：側氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、三級丁氧基羰基或選擇地經至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員氧雜環係選擇地經側氧基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基及乙氧基羰基或選擇地經至多四個氟原子取代，其限制條件為若R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成具有非直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至6-員氮雜環，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 7 及R 10 為氫，則R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成的5-至6-員氮雜環之氮原子係經甲基、乙基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，R 4 代表選自氫原子、(C 1 -C 4 )-烷基、環丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基之基團，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經選自下列的基團取代：羥基、甲氧基及環丙基或選擇地經至多三個氟原子取代， 或R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、5-至6-員雜環、6-員雜芳基或苯基環，其中該5-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基或選擇地至多四個氟原子取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基、甲基、乙基、三氟甲基甲氧基羰基及乙氧基羰基或選擇地經至多四個氟原子取代，且其中任何苯基及任何6-員雜芳基係各選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基，其限制條件為若R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成具有非直接連接至吡唑之未經取代的氮原子之5-至6-員氮雜環，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 7 及R 10 為氫，則R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成的5-至6-員氮雜環之氮原子係經甲基、乙基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
  4. 根據請求項1、2或3之式(I)化合物，其中：R 1 代表下式之基團 其中# 代表與胺基基團之連接點，R 5 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基或環丙基之基團，其中該甲基及乙基係選擇地經甲氧基或選擇地經至多三個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經至多三個氟原子取代，R 6 代表5-氟吡啶-2-基,6-三氟甲基吡啶-3-基或環己基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環的連接點，R 38 代表氫原子或氟，R 38a 代表氫原子，R 39 代表氫原子，R 39a 代表氫原子或氰基，R 40 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R 7 代表氫原子、甲基、乙基、環丙基甲基、2-環丙基乙基或2,2-二氟乙基，其限制條件為若R 5 為甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，則R 7 係與氫不同，其限制條件為若R 6 代表5-氟吡啶-2-基或6-三氟甲基吡啶-3-基，則R 7 係與氫不同， R 8 代表選自氯、甲基、乙基、甲氧基及環丙基之基團，R 9 代表吡啶基或4-氰基戊環[4.2.0.0 2,5 .0 3,8 .0 4,7 ]辛-1-基，或代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環的連接點，R 38b 代表氫原子或氟，R 38c 代表氫原子，R 39b 代表氫原子，R 39c 代表氫原子，R 40a 代表氫原子、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基胺基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或環丙基，其中該吡啶基係選擇地經氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基或甲氧基取代，R 10 代表氫原子、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、環丙基甲基、環丁基甲基、2-環丙基乙基、2-環丙基-2-羥基丙基、2-環丙基-2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、或環丙基，其中該甲基及乙基係經選自下列的基團取代：環丙基、甲氧基或選擇地經至多三個氟原子，及選擇地額外經羥基取代，其限制條件為若R 9 為吡啶基，則R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 8 為甲氧基，則R 10 係與氫不同，R 11 代表甲基， R 12 代表下式之基團 其中## 代表與吡唑環的連接點，R 38d 代表氫原子，R 38e 代表氫原子，R 39d 代表氫原子，R3 9e 代表氫原子，R 40b 代表氟或氰基，R 13 代表選自氫原子或甲基之基團，R 2 代表氫原子、甲基或二氟甲基，R 3 代表選自下列之基團：氫原子、氟、氯、溴、氰基、羥基、硝基、胺基、乙基胺基、二甲基胺基、-O-C(=O)-NR 36 R 37 、-O-C(=O)-OR 37a 、-NH-C(=O)-OR 37a 、(C 1 -C 4 )-烷基、甲氧基、環丙基、環丁基，4-員雜環、1,3,4- 二唑-2-基、2-(三氟甲基)-1,3-二氧戊環-2-基、-(CH 2 ) q -C(=O)-NR 34 R 35 、甲氧基羰基及乙氧基羰基，其中該(C 1 -C 4 )-烷基係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：羥基、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二甲基胺基、4-員氮雜環及環丙基及選擇地至多三個氟原子，其中該4-員氮雜環係選擇地經至多二個氟原子取代，其中該甲氧基係選擇地經氰基、環丙基及選擇地至多三個氟原子取代，其中該環丙基及環丁基係選擇地經羥基取代，其中該4-員雜環係選擇地經羥基取代， 其中該1,3,4- 二唑-2-基係選擇地經甲基取代，其中q 為0，R 34 代表甲基，R 35 代表甲基，或R 34 及R 35 與其等連接的氮原子一起形成4-至6-員雜環環，其中該4-至6-員雜環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：氟原子、甲基、二氟甲基及三氟甲基，其中R 36 代表甲基，R 37 代表氫原子或甲基，R 37a 代表甲基，其限制條件為若R 3 為-(CH 2 ) q C(=O)-NR 34 R 35 、O-C(=O)-NR 36 R 37 、-O-C(=O)-OR 37a 或-NH-C(=O)-OR 37a ，則R 7 及R 10 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 2 及R 4 係與氫不同，其限制條件為若R 3 為氰基，則R 6 及R 9 係與吡啶基不同，或R 2 及R 3 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、吡咯啶基、吡啶基或苯基環，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、甲基、三氟甲基及羥基，其中該吡咯啶基係經丙基或三級丁氧基羰基取代，R 4 代表選自下列之基團：氫原子、甲基、2-羥基丙-2-基、氟甲基、二氟甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基及羥基，或R 3 及R 4 與其等連接的碳原子一起形成5-至6-員碳環、吡咯啶基環或 六氫吡啶基環、吡啶基基團或苯基環，其中該吡咯啶基環係經丙基或三級丁氧基羰基取代，其中該六氫吡啶基環係經丙基或三級丁氧基羰基取代，其中該5-至6-員碳環係選擇地經一或二個選自下列的基團相同或不同地取代：側氧基、羥基及甲基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽類或其等之混合物。
  5. 一種製備根據請求項1至4中任一項的通式(I)化合物之方法，該方法包含下列步驟[A]使通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物： 其中R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，a)在碘化鈉及合適的鹼存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應，或b)在合適的布忍斯特酸(Broenstedt acid)或路易斯酸(Lewis acid)存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應，或c)在合適的鹼存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應，或d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與4,6-二氯嘧啶(III)反應， 藉此分別得到通式(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)之化合物： 其中R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其在合適的鹼存在下且當適當時合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑存在下，與通式(V)吡唑反應， 其中R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[B]使通式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之中間體化合物： 其中R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在肼等同物、特別是肼單水合物的存在下反應，藉此分別得到通式(V-A)、(V-B)及(V-C)之化合物， 使其在通式(VI)之1,3二羰基化合物存在下反應， 其中R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[C]使通式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之中間體化合物： 其中R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在肼等同物、特別是肼單水合物的存在下反應，藉此分別得到通式(V-A)、(V-B)及(V-C)之化合物， 使其在通式(VII)之1,3二羰基化合物存在下反應， 其中R 2 及R 3 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，T 1 代表甲氧基或乙氧基，藉此分別得到通式(I-D)、(I-E)及(I-F)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[D]使通式(VIII)之中間體化合物： 其中R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，在合適的鹼存在下與4,6-二氯嘧啶(III)反應， 藉此得到通式(IX)之化合物， 其中R 1 、R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其b)在合適的布忍斯特酸或路易斯酸存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)中間體化合物反應，或c)在合適的鹼存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物反應，或d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與通式(II-A)、(IIB)或(II-C)之中間體化合物反應， 其中R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[E]使4,6-二氯嘧啶(III)， 與肼等同物、特別是肼單水合物反應，藉此得到通式(X)之化合物， 使其在通式(VI)之1,3二羰基化合物存在下反應， 其中R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，藉此得到通式(VII)化合物， 其中R 1 、R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其b)在合適的布忍斯特酸存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物反應，或c)在合適的鹼存在下與通式(II-A)、(II-B)或(II-C)之中間體化合物反應，或d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與通式(II-A)、(IIB)或(II-C)之中間體化合物反應， 其中R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及藉此分別得到通式(I-A)、(I-B)及(I-C)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 及R 13 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物，或[F]使通式(IX)之化合物， 其中R 2 、R 3 及R 4 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其b)在合適的布忍斯特酸或合適的鹼存在下與通式(X)之中間體化合物反應，或c)在合適的鹼存在下與通式(X)之中間體化合物反應，或 d)在合適的鹼存在下及在合適的催化劑、特別是合適的鈀催化劑及合適的配位體存在下，與通式(X)之中間體化合物反應， 其中R 5 及R 7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及藉此得到通式(XI)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 及R 7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，使其在合適的鹼及在合適的鈀催化劑存在下與通式(XII)之化合物反應， 其中R 6 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，及X 為氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯(triflate)，藉此得到通式(I-A)之化合物， 其中R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 及R 7 係如上定義的通式(I)化合物所定義者，接著選擇地使用對應的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉換成為溶劑合物、鹽類及/或該鹽類之溶劑合物。
  6. 根據請求項1至4中任一項之通式(I)化合物，其用於治療或預防疾病。
  7. 一種如請求項1至4中任一項定義之式(I)化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療及/或預防與下列相關的疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、升高的FGF23血漿含量、失衡的磷酸鹽恆定、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、特別是與慢性腎臟疾病相關的鈣化及非慢性腎臟疾病相關的鈣化、及慢性腎疾病。
  8. 一種藥物，其包含如請求項1至4中任一項所定義的式(I)化合物與惰性、非毒性的醫藥上可接受的助劑組合。
  9. 一種藥物，其包含如請求項1至4中任一項所定義的式(I)化合物與選自下列組成的群組之額外活性化合物組合：降血壓活性化合物、抗發炎劑/免疫抑制劑、磷酸鹽結合劑、鈉-磷酸鹽共轉運子、NHE3抑制劑、抗心律不整劑、改變脂質代謝之藥劑及/或調節維生素D代謝之活性化合物。
  10. 根據請求項8或9之藥物，其用於治療及/或預防心血管及/或腎病症，特別是與下列相關的疾病及/或病況：高磷酸鹽血症、升高的FGF23血漿含量、失衡的磷酸鹽恆定、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、特別是慢性腎臟疾病相關的鈣化及非慢性腎臟疾病相關的鈣化及慢性腎疾病。
  11. 一種根據請求項1至4中任一項之通式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療或預防疾病之藥物。
  12. 一種治療及/或預防於人類及動物中疾病及/或病況之方法，該疾病及/或病況係與下列相關：高磷酸鹽血症、升高的FGF23含量血漿、失衡的磷酸鹽恆定、軟組織鈣化、慢性腎臟疾病(CKD)、軟組織鈣化、特別是慢性腎臟疾病相關的鈣化及非慢性腎臟疾病相關的鈣化、及慢性腎疾病，其使用有效量之至少一種如請求項1至4中任一項所定義之式(I)化合物或如請求項8至10中任一項所定義之藥物。
  13. 一種Npt2a抑制劑用於治療及/或預防與軟組織鈣化相關的疾病及/或病況之用途。
  14. 一種Npt2a抑制劑用於治療及/或預防與慢性腎臟疾病相關鈣化相關的疾病及/或病況之用途。
TW106134859A 2016-10-14 2017-10-12 經取代之６－（１ｈ－吡唑－１－基）嘧啶－４－胺衍生物及其用途 TW201825477A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??16193953.3 2016-10-14
EP16193953 2016-10-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201825477A true TW201825477A (zh) 2018-07-16

Family

ID=57136772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106134859A TW201825477A (zh) 2016-10-14 2017-10-12 經取代之６－（１ｈ－吡唑－１－基）嘧啶－４－胺衍生物及其用途

Country Status (28)

Country Link
US (2) US11208400B2 (zh)
EP (1) EP3526212B1 (zh)
JP (1) JP2019532961A (zh)
KR (1) KR20190065402A (zh)
CN (1) CN110191884A (zh)
AR (1) AR109947A1 (zh)
AU (1) AU2017341324A1 (zh)
BR (1) BR112019007496A2 (zh)
CA (1) CA3040166A1 (zh)
CL (1) CL2019001004A1 (zh)
CO (1) CO2019003761A2 (zh)
CR (1) CR20190192A (zh)
CU (1) CU24518B1 (zh)
DO (1) DOP2019000099A (zh)
EA (1) EA201990947A1 (zh)
EC (1) ECSP19026563A (zh)
GE (1) GEP20217269B (zh)
IL (1) IL265923A (zh)
JO (1) JOP20190080A1 (zh)
MA (1) MA46514A (zh)
MX (1) MX381873B (zh)
PE (1) PE20191549A1 (zh)
PH (1) PH12019500808A1 (zh)
SG (1) SG11201903305XA (zh)
TN (1) TN2019000114A1 (zh)
TW (1) TW201825477A (zh)
UY (1) UY37444A (zh)
WO (1) WO2018069222A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110734428A (zh) * 2019-10-24 2020-01-31 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
CN115403524A (zh) * 2021-05-26 2022-11-29 浙江省化工研究院有限公司 3-氟代吡唑羧酸酯、3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的制备方法
EP4590660A1 (en) 2022-09-19 2025-07-30 Basf Se Azole pesticidal compounds

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
EP1175425A2 (en) 1999-01-21 2002-01-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US7119120B2 (en) 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE102008020113A1 (de) * 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
EP1841760B1 (en) 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
JP2010524950A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 セレネックス， インコーポレイテッド テトラヒドロインドールおよびテトラヒドロインダゾール誘導体
JP2008296610A (ja) 2007-05-29 2008-12-11 Toyota Motor Corp 車両用動力伝達装置の制御装置
MX2010011959A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Novartis Ag Metodos para monitorear la modulacion de la actividad de cinasa del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y uso de dichos metodos.
RU2505540C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эббви Инк. Антивирусные соединения
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
WO2011104322A1 (de) 2010-02-27 2011-09-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bis-arylverknüpfte aryltriazolone und ihre verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DK2588465T3 (en) * 2010-06-30 2017-05-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc SGC stimulators
EP2590656B1 (en) 2010-07-07 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827326B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
WO2012006475A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012006477A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP5827327B2 (ja) 2010-07-07 2015-12-02 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
KR20130132393A (ko) 2010-07-09 2013-12-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 고리-융합된 피리미딘 및 트리아진, 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
ES2585415T3 (es) 2011-10-27 2016-10-05 Astellas Pharma Inc. Derivado de N-tienilbenzamida sustituida con aminoalquilo
WO2013082756A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Leo Pharma A/S Phosphate transport inhibitors ii
WO2014152716A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 President And Fellows Of Harvard College Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
TWI582083B (zh) * 2014-10-07 2017-05-11 美國禮來大藥廠 胺基吡啶基氧基吡唑化合物
CN107074783B (zh) 2014-11-03 2020-06-05 拜耳制药股份公司 羟烷基取代的苯基三唑衍生物及其用途
CN105631664A (zh) 2014-11-26 2016-06-01 华为终端（东莞）有限公司 一种非接触支付方法、装置及系统
WO2016105525A2 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel pyrimidines as egfr inhibitors and methods of treating disorders
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
ES2945822T3 (es) 2016-10-14 2023-07-07 Inst Pasteur De Montevideo Moduladores antinflamatorios y metabólicos pluripotentes para el tratamiento de afecciones relacionadas con la inflamación
RU2019114208A (ru) 2016-10-14 2020-11-16 Новартис Аг Кристаллические формы 4-(2-((1r,2r)-2-гидроксициклогексиламино)бензотиазол-6-илокси)-n-метилпиколинамида

Also Published As

Publication number Publication date
CN110191884A (zh) 2019-08-30
GEP20217269B (en) 2021-06-25
EA201990947A1 (ru) 2019-08-30
JOP20190080A1 (ar) 2019-04-11
PH12019500808A1 (en) 2020-01-20
DOP2019000099A (es) 2019-07-15
MX2019004347A (es) 2019-07-01
CA3040166A1 (en) 2018-04-19
PE20191549A1 (es) 2019-10-24
US20230065629A1 (en) 2023-03-02
TN2019000114A1 (en) 2020-10-05
CO2019003761A2 (es) 2019-04-30
US11208400B2 (en) 2021-12-28
EP3526212A1 (en) 2019-08-21
CL2019001004A1 (es) 2019-08-30
WO2018069222A1 (en) 2018-04-19
CU20190035A7 (es) 2019-11-04
MA46514A (fr) 2019-08-21
AU2017341324A1 (en) 2019-05-02
EP3526212B1 (en) 2021-12-22
ECSP19026563A (es) 2019-04-30
CU24518B1 (es) 2021-06-08
SG11201903305XA (en) 2019-05-30
UY37444A (es) 2018-05-31
AR109947A1 (es) 2019-02-06
JP2019532961A (ja) 2019-11-14
IL265923A (en) 2019-06-30
CR20190192A (es) 2019-09-02
US20200055842A1 (en) 2020-02-20
MX381873B (es) 2025-03-13
BR112019007496A2 (pt) 2019-09-10
KR20190065402A (ko) 2019-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114984003B (zh) 芳族磺酰胺衍生物
CN106029663B (zh) 作为抗癌剂的新颖三环化合物
TWI635085B (zh) 經雙環取代之尿嘧啶類及其用途
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
TWI726888B (zh) 核受體調節劑
TWI758291B (zh) 經取代5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮及2,5,6,7-四氫-3h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮及其用途
CN112105385A (zh) Irak降解剂和其用途
CN111212647B (zh) 二氢噁二嗪酮
CN110214136A (zh) 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物
TWI757360B (zh) 苯氧基三唑
TWI614250B (zh) 作為β－分泌酶抑制劑之環丙基稠合噻嗪－２－胺化合物及其使用方法
AU2022220924A1 (en) Tricyclic derivatives useful as parp7 inhibitors
TW201932462A (zh) 經取代的咪唑并吡啶醯胺類及其用途
CN114466850A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
US20230065629A1 (en) Substituted 6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
CN115698020A (zh) 大环rip2-激酶抑制剂
CN105980381A (zh) 取代的尿嘧啶及其用途
CN107108638A (zh) 哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途
HK40007860A (zh) 取代的6-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺衍生物及其用途
HK40074720B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
HK40079881B (zh) 芳族磺酰胺衍生物
HK40000221B (zh) 取代的5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮和2,5,6,7-四氢-3h-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮及其用途
HK40074720A (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
HK40000221A (zh) 取代的5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3(2h)-酮和2，5，6，7-四氢-3h-吡咯并[2，1-c][1，2，4]三唑-3-酮及其用途
HK1224663A1 (zh) 取代的尿嘧啶及其用途