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TW201813967A - 磷脂醯肌醇3－激酶δ及γ之新穎雙重抑制劑 - Google Patents

磷脂醯肌醇3－激酶δ及γ之新穎雙重抑制劑 Download PDF

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TW201813967A
TW201813967A TW106132359A TW106132359A TW201813967A TW 201813967 A TW201813967 A TW 201813967A TW 106132359 A TW106132359 A TW 106132359A TW 106132359 A TW106132359 A TW 106132359A TW 201813967 A TW201813967 A TW 201813967A
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麥克 摩根馬克
珍斯 彼得森
馬修 派瑞
康史丹提諾斯 卡拉貝拉斯
克里斯汀娜 泰爾券
安東尼奧斯 尼奇迪斯
彼特 博德
爾夫 包爾傑森
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

本發明揭示某些新穎化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)，

Description

磷脂醯肌醇3－激酶δ及γ之新穎雙重抑制劑
技術領域係關於某些新穎化學化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)，其抑制磷脂醯肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)及磷脂醯肌醇3-激酶γ (PI3Kγ)活性，係關於其在治療及/或預防包括呼吸道疾病之臨床病狀(諸如哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD))中之效用，其在療法中之用途，含有其之醫藥組合物及用於製備該等化合物之方法。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族為一系列不同的細胞功能(包括生長、增殖、遷移及存活)中之主要信號傳遞要素。PI3K藉由使位於磷酸肌醇脂之肌醇環上之3-羥基位置磷酸化起作用，且可根據域結構、其起作用處之脂質基質的類型及調節模式分成三個類別[Biochim Biophys Acta, 1436 (1998), 127 - 150]。根據其催化次單元，I類PI3K催化次單元可進一步再分為1A類(同功異型物α、β、δ)及IB類(γ同功異型物)。IA類PI3K形成具有調節次單元之雜二聚體(p85α/p55α/p50α/p85β或p55γ)。儘管PI3K α及β同功異型物廣泛表現，PI3Kδ大多受限於骨髓及淋巴細胞，且可以受體酪胺酸激酶、T & B細胞受體、toll樣受體及協同刺激分子之下游為特徵[Okkenhaug, Ann Rev Immunol, 31 (2013), 675-704]。PI3Kγ表現亦大多受限於免疫細胞(嗜中性白血球、嗜伊紅血球、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞及肥大細胞)，以及內皮、氣管平滑肌細胞及心臟中低含量[Curr Opin Cell Biol, 17 (2005), 141-149]。PI3Kγ藉由經G蛋白偶合的受體(GPCR)經由與p101或p84/p87接附子結合來活化，該等接附子藉由異三聚體GTP結合蛋白之βγ-次單元增強活化[Curr Biol, 15 (2005), 566-570]。1類PI3K轉化磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸(PtdIns (4,5)P2)以在活體內形成PtdIns (3,4,5)P3[Biochim Biophys Acta, 1179 (1993), 27-75及Science, 296 (2002), 1655-1657]。在質膜處產生的PtdIns (3,4,5)P3充當含有普列克底物蛋白-同源(pleckstrin-homology，PH)域之蛋白質(諸如蛋白激酶B (PKB/Akt))的銜接點，其可隨後影響廣泛系列的蛋白質且從而影響多種不同細胞反應[Cell, 129 (2007), 1261-1274]。PI3Kδ激酶死亡基因嵌入小鼠(kinase dead knock-in mice)及PI3Kγ基因敲除小鼠株系為可行且可育的，且已在廣泛多種臨床前模型中研究：鑑定δ同功異型物為在應變性免疫中具有多種作用及鑑定γ同功異型物為遷移細胞之生物化學羅盤，尤其先天免疫系統之彼等[Science, 287 (2000), 1049-1052及Science, 297 (2002), 1031-1034]。應變性免疫系統依賴於專業呈遞細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)及B細胞)將抗原呈遞至淋巴結中之T淋巴細胞，該等淋巴結引流抗原進入/發現的部位。PI3Kδ信號傳遞為T淋巴細胞刺激之關鍵，如在展示缺乏信號傳遞通過抗原錯合物亦及共刺激分子的激酶死亡基因嵌入動物中展現，[EMBO J. 1999；18(5):1292-302]。引起關注地，具有活化PI3Kδ突變之人類亦表徵為缺乏抗擾性免疫力，表明PI3Kδ信號傳遞之良好平衡對於有效功能反應為必要的[Clin Exp Immunol. 2016；183(2):221-9]。PI3Kγ已展示在DC之肺特異性發展以及有效遷移至淋巴結方面為必要的[Immunity 2015, 43, 674-689及EMBO J. 2004, 23(17), 3505-15]。一旦呈遞至具有適當親和性的T細胞，即發生無性擴增過程且分化為不同次型。CD4 T細胞亞類可大體上分為幫助B淋巴細胞反應且補充粒細胞的Th1、Th2及Th17，或減弱免疫反應的T reg細胞。吾等及其他人展示PI3Kδ對於自T細胞亞類產生細胞介素為必要的-亞類成熟之重要特徵[Blood. 2010, 115；2203-2213]。PI3Kγ在T細胞分化過程中起較小作用，但已展示為最佳反應所需[Eur J Immunol. 2013, 43, 3183-3196]。儘管據報導γ同功異型物對淋巴細胞經由趨化細胞素/GPCR刺激遷移至發炎部位至關重要，但亦認識到PI3Kδ可在與整聯蛋白相互作用中有貢獻-吾等對更有效雙抑制CD4 T細胞移動之發現所支持之證據[J Leuk Biol. 2008, 84；814-823]。在減少細胞介素產生及經由協同刺激CD40之信號傳遞兩個方面，CD4 T細胞對B細胞產生抗體反應之『幫助』在無PI3Kδ存在下經擾亂，儘管似乎經由B細胞受體自身如此較少[J Immunol. 2010. 185；4042-4052]。引起關注地，缺乏PI3Kδ的嚙齒動物中邊緣區B細胞之減少可導致類別轉換之異常控制及異常增強IgE產物[J Immunol. 2012, 188；3700-3708]。 適應性免疫系統之調節異常可導致慢性發炎或自體免疫，其中T細胞亞類對自環境(例如草花粉過敏)或自『自身』(例如類風濕性關節炎)取樣之無害抗原不適當地反應。有跡象表明PI3Kγ驅使該等群之激活及存活，尤其在中樞神經系統(CNS)相關之發炎性病症中，諸如多發性硬化症(MS) [PLoS One. 2012, 7(9)]。然而，PI3Kδ已展示關鍵在異常T/B淋巴細胞反應方面起重要作用[Biochem Biophys Acta. 2015. 1851；882-897]。 先天性免疫反應之細胞，包括嗜中性白血球、嗜伊紅血球、巨噬細胞及肥大細胞，提供抵禦侵入病原體之宿主防衛的第一線，但其經由調節異常T細胞之擴展/永久活化通常為肺病中標誌慢性發炎(諸如哮喘及COPD)之基礎。對損傷/感染之早期反應者為嗜中性白血球，在促炎性介體及趨化性因子活化及驅使其至損傷部位時，在損傷部位嗜中性白血球藉由噬菌作用用來吞噬細菌，隨後使用強大的絲胺酸蛋白酶(嗜中性白血球彈性蛋白酶)殺滅病原體。但嗜中性白血球彈性蛋白酶亦可藉由降低細胞外基質蛋白及凝血、補體及免疫球蛋白因子引起其宿主問題。通常，藉由α1-抗胰蛋白酶控制，嗜中性白血球彈性蛋白酶逃避在發炎性部位處之調節，引發其他損傷且釋放促炎性細胞介素，諸如IL-6及IL-8。嗜中性白血球內流/活化發現於諸多疾病中，包括遺傳性肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、成人呼吸窘迫症候群、局部缺血-再灌注損傷及類風濕性關節炎。PI3Kδ及γ同功異型物信號傳遞在嗜中性白血球內反應性氧物質之產生中為重要的[Blood. 2005. 106, 1432-1440]。而活體外及活體內研究已展示PI3Kγ在將嗜中性白血球導向發炎部位及其脫粒及彈性蛋白酶釋放中為主要的[Curr Top Microbiol Immunol. 2010, 346, 183-202]。嗜伊紅血球亦衍生自骨髓且在健康個體之血液中以低含量循環。潛在地自活化T細胞、固有淋巴細胞(ILC2)或其他嗜伊紅血球藉由IL-5之刺激將提高循環嗜伊紅血球數[FASEB J. 2006年3月；20(3), 455-65及Anderson等人 Allergy. 2016 DOI: 10.1111/all.12861] 吾等來自受刺激之外周血液單核細胞或富含ILC之群的資料表明PI3Kδ在自兩個群釋放IL-5中之作用。在諸如過敏性發炎或具有多血管炎之嗜伊紅血球肉芽腫(EGPA)之疾病中，嗜伊紅血球離開循環且遷移至組織，通常回應於GPCR趨化細胞素配位體伊紅趨素。來自基於動物模型之研究的證據已表明PI3Kγ之缺乏減弱嗜伊紅血球在活體外及活體內之遷移[Immunology. 2009, 126(3), 413-22]，其中其他支持的資料展現哮喘之OVA/礬模型內基因剔除小鼠的保護性表現型[J Leukoc Biol, 77 (2005), 800-810]。活體外人類資料亦展示PI3Kγ在回應於伊紅趨素刺激的趨化性、黏附及嗜伊紅血球衍生之神經毒素(EDN)釋放中之作用[Pulm Pharmacol Ther. 2014年4月；27(2), 164-9]。 巨噬細胞發現於遍及身體的組織中，且形成對損傷及病原體防衛之第一線中之一者，且在諸如COPD的疾病中增加。因為β1及β2整聯蛋白相關之單核球黏附及遷移需要PI3Kδ，所以其抑制應削弱COPD中觀測到的增加之單核球穿透[Microcirculation. 2006. 13:6, 439-456]。PI3Kδ表現及信號傳遞在患有COPD的患者肺中增加。PI3Kδ之選擇性抑制恢復活體外糖皮質激素反應性[J Allergy Clin Immunol. 2010；125(5), 1146-53]。PI3Kγ基因剔除小鼠中之早期實驗展現衍生自突變動物之巨噬細胞未能回應於具有各種趨化性物質的刺激產生PtdIns (3,4,5)P3，且連續移動受到抑制[Science. 2000, 287(5455), 1040-6]。巨噬細胞可進一步分成促炎性(M1)巨噬細胞及「替代性地活化」消炎劑(M2)巨噬細胞，其通常分別在發炎及修復/重塑中起連續作用。趨化激素在兩個亞類中為趨化性之主要介體，但控制細胞移動的GPCR表現之模式不同。儘管可能由缺乏PI3Kγ活性，經由渥曼青黴素(wortmannin)之泛PI3K抑制能夠阻礙遷移，但趨化激素CCL19或CCL21誘發之MEK1-ERK1/2及PI3K-AKT之活化在M1巨噬細胞中級聯但未在M2巨噬細胞中級聯[J Leukoc Biol. 2015, 97(1), 61-9]。此外，在IL-4 刺激之鼠系統中模型化時，朝向M2活化之巨噬細胞的偏移對PI3Kδ抑制敏感[Eur. J. Immunol. 2011. 41, 1742-1753]。最後，PI3Kγ基因剔除小鼠藉由在病灶中減少巨噬細胞增殖(但非極化或細胞凋亡)展示消除之動脈粥樣硬化[PLoS One. 2013 Aug 22；8(8):e72674]。 已鑑定兩種類型之肥大細胞：T類型，其僅表現類胰蛋白酶，及TC類型，其表現類胰蛋白酶及凝乳酶。在人類中，T類型肥大細胞主要位於肺泡組織及腸黏膜中，而TC類型細胞在皮膚及結膜中起主要作用。類胰蛋白酶及凝乳酶似乎為過敏性疾病之重要介體，與發炎、支氣管收縮、黏液分泌及組織重塑之過程有關。藉由IgE之肥大細胞活化及經由c套組刺激之存活在PI3Kδ信號傳遞時為可靠的[Nature 2004. 431, 1007-1011]。PI3Kγ已展示在肥大細胞之定位/保留至發炎部位中起重要作用[J Allergy Clin Immunol. 2013, 132(4), 959-68]。此外，有效脫粒需要經由PI3Kγ之腺苷之二旁分泌刺激，因此表明在諸如哮喘的肺病中PI3Kδ與γ同功異型物之間用於肥大細胞介導之病理學的真正合夥關係[Immunity. 2002年3月；16(3), 441-51])。除對應變性或固有免疫力之影響以外，有新出現的資料表明PI3Kγ及δ同功異型物在肺結構細胞生物學中之作用。PI3Kγ之氣管平滑肌細胞表現已與促效作用之後β2腎上腺素受體之去敏有關-常見治療哮喘中之支氣管收縮。機制似乎為在內質網中經由內化受體之螯合作用，因此PI3Kγ之抑制可恢復經由長期使用而損失的β2促效劑之一些功效[PLoS One. 2015, 10(5), e0125803]。 儘管位置及嚴重程度可顯著變化，但纖維化為大多數慢性肺病之標誌。成纖維細胞間葉細胞轉移(FMT)為此病理性過程之關鍵，其中纖維母細胞回應於TGFβ分化成肌成纖維細胞。自特發性肺纖維化免疫組織化學部分之新出現的資料展示增加之PI3Kγ，但α、β或δ同功異型物中無變化。此外，PI3Kγ選擇性抑制(經由siRNA或AS252424治療)可減少活體外FMT及成纖維細胞增殖，因此表明γ同功異型物在肺組織纖維化中之潛在作用[Lab Invest. 2013, 93(5), 566-76]。 PI3Kγ及δ同功異型物已鑑別為癌症中之重要信號傳遞介體。PI3Kγ上調已展示為在癌症(諸如胰腺上皮內贅瘤及導管癌)中致癌[Clin Cancer Res. 2010, 16(20), 4928-37]，且示於嚙齒動物腫瘤學模型中，在腫瘤生長及癌轉移方面起作用[Oncogene. 2012, 31(18), 2350-61]。在促進免疫抑止腫瘤微環境(其促成癌細胞自免疫系統逃避-在復發至目前核查點及抗血管生成抑制劑療法之下的過程)中已展現PI3Kγ之間接作用。骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)對該免疫逃避為主要的，經由信號傳遞機制，其使PI3Kγ不僅以GPCR之下游且亦以細胞介素及生長因子受體為特徵[Cancer Cell. 2011, 19(6), 715-27及Cell Rep. 2015, 11(4), 577-91]。結果表明上調PI3Kγ傳送藉由乳癌細胞中之GPCR起始的轉移性信號，且表明PI3Kγ可為用於發展化學治療劑以防止乳癌轉移的新穎治療性目標。[Biochem. Pharm. 2013, 85, 1454-1462]。此外，在活性T reg免疫力賦予腫瘤形成之環境時，近期發現表明對PI3Kδ抑制之獨特靈敏度，且因此在T reg為顯性時腫瘤中之治療性抑制之潛能[Nature. 2014. 510；407-411]。但PI3Kδ亦據報導藉由細胞毒素T淋巴細胞(CTL)對腫瘤消除為必要的[PLoS ONE. 2012. 7；e40852]。吾等及其他人已展示CTL遷移對PI3Kγ抑制敏感，且因此可影響自其內殺滅存在抗原的細胞(例如經病毒感染之細胞、癌症)[J Immunol. 2008. 180；2081-2088]。 因此，細胞介素受體、生長因子、免疫球蛋白、整聯蛋白及抗原受體錯合物之下游之IA類PI3Kδ，以及GPCR下游之IB類PI3Kγ活性在廣泛系列免疫細胞及反應內展現獨立或共同同功異型物的重要作用。肺部PI3Kγδ雙抑制可治療表徵為肺組織應變性免疫T細胞活化及隨之而來的粒細胞內流及活化的複雜多細胞疾病，諸如發現於哮喘、COPD中及除此以外[Biochim Biophys Acta. 2015年6月, 1851(6), 882-97]。 J. Med. Chem. 2012, 55, 8559 - 8581強調PI3Kδ及PI3Kγ作為自身免疫及發炎性疾病中之標靶的作用，且概述對發展PI3Kδ及PI3Kγ之小分子抑制劑以及雙抑制劑的成果。 WO2012052753揭示作為雙PI3Kδ及PI3Kγ抑制劑之6-(2-((4-胺基-3-(3-羥苯基)-1H -吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-N ,N -雙(2-甲氧乙基)己烷-5-基胺基。 WO2013052699揭示能夠選擇性抑制PI3Kδ及PI3Kγ之化合物。 WO2013012915、WO2013012918、WO2013032591、WO2014124757、WO2015001491及WO2015010641揭示能夠選擇性抑制PI3Kδ及/或PI3Kγ之化合物。 WO2015198289揭示作為PI3Kδ及PI3Kγ之選擇性雙抑制劑的經取代之苯并哌喃衍生物。 J. Med. Chem. 2015, 58, 7831 - 7399揭示用於藉由吸入治療呼吸道病症的PI3Kδ之選擇性抑制劑。 一目標係提供適用於療法的PI3Kδ及PI3Kγ之新穎雙抑制劑。另一目標係提供在PI3K 1A類同功異型物α及β上呈現選擇性的PI3Kδ及PI3Kγ之雙抑制劑。
提供為磷脂醯肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)及磷脂醯肌醇3-激酶γ (PI3Kγ)之雙抑制劑的化合物，其作為含有其之藥劑、醫藥組合物之用途及其產物之合成途徑。 根據第一態樣，提供式( I ) 化合物其中X 為C(O)或SO2 ；Y 為SO2 NHR5 或SO2 R6 ；R1 選自C1 - 4 烷基，其中該C1 - 4 烷基視情況經環丙基、0、1或2個CH3 及0、1、2或3個F取代；R2 選自H或CH3 ；R3 選自H或C1 - 3 烷基；R4 選自C1 - 3 烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經OC1 - 3 烷基取代；或 與該N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的5員、6員或7員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0、1或2個獨立地選自CH3 、OH、CH2 OH或CH2 CH2 OH之取代基取代；或 與N原子及X 連在一起之R3 及R4 選自或；R5 選自C1 - 3 烷基或(氧雜環丁-3-基)；R6 選自C1 - 3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 式( I ) 化合物為PI3Kδ及PI3Kγ之抑制劑。因此，式( I ) 化合物可用作藥劑，尤其用於對抑制PI3Kδ及/或PI3Kγ起反應的病症、疾病或病狀，且更特定言之呼吸道疾病(諸如COPD及哮喘)的藥劑。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，其中立體化學為不確定的，例如，非對映異構體之外消旋體或混合物。 在另一實施例中提供包含治療有效量之式( I ) 化合物之醫藥調配物、或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 在另一實施例中提供包含式(I)化合物之醫藥調配物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，用於治療病狀，其中抑制PI3Kδ及/或PI3Kγ將為有益的。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，用於療法，尤其用於預防或治療哺乳動物、尤其人類中之呼吸道疾病。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，用於療法，尤其用於預防或治療哺乳動物、尤其人類中之哮喘。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽，用於療法，尤其用於預防或治療哺乳動物、尤其人類中之COPD。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽之用途，用於製造用於治療及預防呼吸道疾病之藥劑。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽之用途，用於製造用於治療及預防哮喘之藥劑。 在另一實施例中提供式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽之用途，用於製造用於治療及預防COPD之藥劑。 在又另一實施例中，投藥式( I ) 化合物或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽導致哺乳動物、尤其人類中之PI3Kδ及/或PI3Kγ之活性的含量減少。 根據另一態樣，提供用於製備式( I ) 化合物、或式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽、及用於製備其之中間物的方法。 對於酶活性檢定中之PI3Kδ及PI3Kγ，本文中舉例說明之式( I ) 化合物的IC50 小於100 nmol/L。式( I ) 化合物藉由將活體內所需及非所需效果分開亦呈現有前景的藥理學概況。
此實施方式及其具體實例同時表明實施例僅意欲用於說明之目的。因此，對本說明書中描述之說明性實施例無侷限性。另外，應瞭解，出於明晰之原因描述於獨立實施例之內容中之各種特徵亦可能組合以形成單一實施例。相反，為簡潔起見之原因描述於單一實施例之內容中之各種特徵亦可能組合以形成其子組合。 下文列舉用於本說明書及申請專利範圍中之各種術語之定義。 為避免疑問應理解，在在本說明書中基團由「上文所定義」限定時，該基團涵蓋第一次出現及最廣泛的定義以及該基團之各個及所有其他定義。 為避免疑問應理解，在本說明書中「C1 - 4 」意謂具有1、2、3或4個碳原子之碳基團。 為避免疑問應理解，在本說明書中「C1 - 3 」意謂具有1、2或3個碳原子之碳基團。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「烷基」包括直鏈烷基及支鏈烷基，且可為但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。 在本說明書中，除非另外說明，否則術語「醫藥學上可接受」用於表徵作為根據合理醫學診斷適於使用的一部分(例如鹽、劑型或賦形劑)。一般而言，醫藥學上可接受之部分具有一或多種比該部分可具有的任何不利之影響更重要的好處。不利之影響可包括例如過量毒性、刺激、過敏性反應及其他問題及併發症。 提供式( I ) 化合物，其中X 、Y 及R1 -R6 如式( I ) 中所定義。 在一個實施例中，X 為C(O)或SO2 。 在另一實施例中，X 為C(O)。 在又另一實施例中，X 為SO2 。 在一個實施例中，Y 為SO2 NHR5 或SO2 R6 ；R5 選自C1 - 3 烷基或(氧雜環丁-3-基)；R6 選自C1 - 3 烷基。 在另一實施例中，Y 為SO2 NHR5 ；R5 選自C1 - 3 烷基或(氧雜環丁-3-基)。 在又另一實施例中，Y 為SO2 NHR6 ；R6 選自C1 - 3 烷基。 在一個實施例中，R1 選自C1 - 4 烷基，其中該C1 - 4 烷基視情況經環丙基、0、1或2個CH3 及0、1、2或3個F取代。 在另一實施例中，R1 選自第三丁基、丁-2-基、3,3-二甲基丁-2-基、1,1,1-三氟丙-2-基、1-環丙基乙基。 在又另一實施例中，R1 選自1,1,1-三氟丙-2-基或1-環丙基乙基。 在又另一實施例中，R1 為1,1,1-三氟丙-2-基。 在又另一實施例中，R1 為(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基。 在另一實施例中，R1 為1-環丙基乙基。 在又另一實施例中，R1 為(1S )-1-環丙基乙基。 在一個實施例中，R2 選自H或CH3 。 在另一實施例中，R2 為H。 在又另一實施例中，R2 為CH3 。 在一個實施例中，R3 選自H或C1 - 3 烷基。 在另一實施例中，R3 為CH3 。 在一個實施例中，R4 選自C1 - 3 烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經OC1 - 3 烷基取代。 在另一實施例中，R4 為CH3 。 在一個實施例中，與N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的5員、6員或7員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0、1或2個獨立地選自CH3 、OH、CH2 OH或CH2 CH2 OH之取代基取代；X 為C(O)或SO2 。 在另一實施例中，與N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有1個其他N的7員環雜烷基環；X 為C(O)。 在又另一實施例中，與N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的6員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0、1或2個獨立地選自CH3 或CH2 CH2 OH之取代基取代；X 為C(O)。 在又另一實施例中，與N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的5員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0或1個獨立地選自CH3 、OH或CH2 OH之取代基取代；X 為C(O)。 在又另一實施例中，與N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成2-側氧基吡咯啶-1-基；X 為C(O)。 在又另一實施例中，與N原子及X 連在一起之R3 及R4 選自或。 在一個實施例中，R5 選自C1 - 3 烷基或(氧雜環丁-3-基)。 在另一實施例中，R5 選自C1 - 3 烷基。 在另一實施例中，R5 為CH3 。 在另一實施例中，R5 為(氧雜環丁-3-基)。 在一個實施例中，R6 選自H或C1 - 3 烷基。 在另一實施例中，R6 為CH3 。 一或多個以上實施例可能組合以提供進一步具體實施例。 在一個實施例中，式( I ) 化合物選自： 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-N -甲基乙醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 6-{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b ]吡啶-5-酮， 5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-N -甲基乙醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺， (2R )-N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基丙醯胺， (2S )-N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基丙醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-乙氧基-N -甲基乙醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(8aS )-1,4-二側氧基六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(2-{[6-(1,1-二氧離子基-1,2-噻唑啶-2-基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(乙基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺，N -乙基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-第三丁基-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(2S )-3,3-二甲基丁-2-基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(5S )-5-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(3R )-3-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(3S )-3-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(5R )-5-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(2R )-2-甲基-6-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(2-{[6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(2-{[6-(5,5-二甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(2S )-2-甲基-6-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -乙基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(7-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(3R )-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(4R )-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(3S )-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(2S )-2-(羥甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(2R )-2-(羥甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[4-(2-羥乙基)-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-[2-({6-[(3S )-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(2S )-丁-2-基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(2S )-丁-2-基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。 應指出，此等特定化合物中之任一者可否認與任何本文中提及之實施例有關。 另一實施例為可由任何本文揭示之方法或實例獲得的產物。 藥理學特性 式( I ) 化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有如醫藥品、尤其如PI3Kδ及/或PI3Kγ活性之抑制劑之活性，且因此可用於治療呼吸道之阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支氣管、內因性、外因性、鍛煉誘發之、藥物誘發之(包括阿司匹林(aspirin)及NSAID誘發之)及粉塵誘發之哮喘，間歇性及持續性及具有所有嚴重性、及氣管過度反應之其他原因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括感染性及嗜伊紅血球支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；EGPA (嗜伊紅血球顆粒球性多血管炎，亦稱為徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)或過敏性肉芽腫)；ABPA (過敏性支氣管與肺麯黴病麴菌病)；CEP (慢性嗜伊紅血球肺炎)；農夫肺(farmer's lung)及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、纖維化併發性抗贅生性療法及慢性感染，包括肺結核及麴菌病及其他真菌感染；肺移植併發症；脈管炎及肺血管分佈之血栓性病症，及肺高血壓；止咳活性，包括治療與氣管之發炎性及分泌性病狀相關之慢性咳嗽，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻部息肉病；急性病毒感染，包括感冒、及歸因於呼吸道合胞病毒之感染、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒；急性肺損傷，成人呼吸窘迫症候群(ARDS)以及前述呼吸道疾病病況各者之惡化，尤其所有類型之哮喘或COPD之惡化。 因此，如上文所定義用於療法，提供式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，如上文定義於製造用於療法之藥物中，提供式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途。 除非特定的相反指示，否則在本說明書之上下文中，術語「療法」亦包括「預防」。應相應地解釋術語「治療」及「治療上」。 特定言之，認為預防係關於治療罹患所述疾病或病狀之先前發作或另外視為患所述疾病或病狀風險增加之人。處於患有特定疾病或病狀之風險下的人通常包括具有該疾病或病狀的家族史之彼等者或已藉由基因檢測或篩檢經鑑定為尤其易患該疾病或病狀之彼等者。 式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽尤其可用於治療哮喘{諸如支氣管、過敏性、內因性、外因性或粉塵性哮喘，尤其慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘或氣管過度反應)}、慢性阻塞性肺病(COPD)或過敏性鼻炎。 亦提供一種治療障礙性氣管疾病或病狀(例如哮喘或COPD)或降低障礙性氣管疾病或病狀之風險方法，該方法如上文所定義包含向有需要之患者投與治療有效量之式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，如上文定義於製造用於治療COPD之藥物中，提供式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途。 在另一態樣中，如上文定義於製造用於治療哮喘之藥物中，提供式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途。 在另一態樣中，如上文所定義用於治療COPD，提供式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，如上文所定義用於治療哮喘，提供式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 組合療法 式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽也可與用於治療以上病狀之其他化合物結合進行投與。 在另一實施例中，提供一種組合療法，其中式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二活性成分同時、依序或在摻合物中進行投與，用於治療一或多種上列病狀。該種組合可用於與一或多種其他活性成分組合。 另一實施例係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同消炎劑及/或支氣管擴張劑化合物之組合。 另一實施例係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同糖皮質激素受體促效劑(類固醇或非類固醇)之組合。 另一實施例又進一步係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同選擇性β2腎上腺素受體促效劑之組合。 另一實施例又進一步係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同抗蕈毒鹼劑之組合。 另一實施例又進一步係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同雙β2腎上腺素受體促效劑/抗蕈毒鹼劑之組合。 另一實施例又進一步係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同p38拮抗劑之組合。 另一實施例又進一步係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同黃嘌呤(xanthine)衍生物之組合。 另一實施例又進一步係關於式( I ) 化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、連同磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(包括PDE4抑制劑或同功異型物PDE4D之抑制劑)之組合。 在另一態樣中，提供包含式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自以下活性成分之醫藥組合物(例如，適用作用於治療本文中列出的疾病或病狀中之一者，諸如COPD或哮喘之藥劑)： a) 糖皮質激素受體促效劑(類固醇或非類固醇)； b) 選擇性β2腎上腺素受體促效劑； c) 抗蕈毒鹼劑； d) p38拮抗劑； e) 黃嘌呤衍生物；或 f) PDE4拮抗劑； 如上文所定義。 在一個實施例中，同時或依序與一或多種選自上文所定義之彼等的其他活性成分一起投與式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可能同時或依序與適用作用於治療本文中列出的疾病或病狀(諸如呼吸道病狀(例如COPD或哮喘))中之一者之藥劑的另一醫藥組合物一起投與式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該另一醫藥組合物可為患者可已經開處方之藥劑(例如現有醫療標準藥物)，且自身可為包含一或多種選自上文所定義之彼等的活性成分。 醫藥組合物 對於上文所提及之治療性用途，所投與的劑量將隨所採用的化合物、投藥模式、所需治療及所指示的病症而變化。舉例而言，若吸入，則式( I ) 化合物之日劑量可在每公斤體重0.05微克(μg/kg)至每公斤體重100微克(μg/kg)之範圍內。或者，若經口投與化合物，則式( I ) 化合物之日劑量可在每公斤體重0.01微克(μg/kg)至每公斤體重100毫克(mg/kg)之範圍內。 式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽可獨立使用，但將通常以醫藥組合物之形式投與，其中式( I ) 化合物/鹽(活性成分)與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 第2版2002中。 亦提供包含如上文所定義之式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合的醫藥組合物。 亦提供一種用於製備醫藥組合物之方法，該方法包含將式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽如上文所定義與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 視投藥模式而定，所有重量百分比按總組合物計，醫藥組合物將例如包含0.05至99%w (重量百分比)、諸如0.05至80%w、例如0.10至70%w、諸如0.10至50%w之活性成分。 醫藥組合物可能以標準方式投與用於需要治療的疾病病狀，例如藉由局部用(諸如對肺及/或氣管或對皮膚)、吸入、口服、經直腸或非經腸投藥。出於此等目的，式( I ) 化合物可能藉由此項技術中已知之方式調配。適合之醫藥組合物為適合於以單位劑型(例如含有0.1 mg與1 g之間的活性成分之錠劑或膠囊)經口投與的醫藥組合物。 各患者可接受例如0.0001 mgkg- 1 至10 mgkg- 1 、例如0.005 mgkg- 1 至5 mgkg- 1 範圍內之劑量的活性成分例如每天1至4次進行投與。 在一實施例中，提供包含式( I ) 化合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合之醫藥組合物，其經調配用於吸入投藥(包括口服及鼻部吸入)。 式( I ) 化合物可能使用適合之傳送裝置(例如自乾粉吸入器、定劑量吸入器、噴霧器或鼻部傳送裝置)進行投與。該等裝置已為所熟知。 乾粉吸入器可用於單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合投與式( I ) 化合物，在後者情況中呈細粉狀粉末或呈規則混合物。乾粉吸入器可為單劑量或多劑量且可利用乾粉或含粉末之膠囊。 相應地在一個實施例中，式( I ) 化合物或含有式( I ) 化合物之醫藥組合物藉助於乾粉吸入器(DPI)投與。 DPI可為「被動」或呼吸致動或「活動」的，其中粉末藉由除患者吸入外之一些機構分散，例如，內部供應經壓縮空氣。目前，可用三種類型之被動乾粉吸入器：單劑量、多單位劑量或多劑量(儲集器)吸入器。在單劑量裝置中，提供單個劑量，通常以明膠膠囊形式，且必須在使用之前裝入吸入器中，其實例包括SpinhalerÒ (Aventis)、RotahalerÒ (GlaxoSmithKline)、AeroliserTM (Novartis)、InhalatorÒ (Boehringer)及Eclipse (Aventis)裝置。多單位劑量吸入器含有多種獨立封裝之劑量，呈多明膠膠囊或以泡殼形式，其實例包括DiskhalerÒ (GlaxoSmithKline)、DiskusÒ (GlaxoSmithKline)、NexthalerÒ (Chiesi)及AerohalerÒ (Boehringer)裝置。在多劑量裝置中，藥物儲存於散裝粉末儲集器中，自其中單劑量為定量的，其實例包括GenuairÒ (AstraZeneca)、TurbuhalerÒ (AstraZeneca)、EasyhalerÒ (Orion)、NovolizerÒ (ASTA Medica)、ClickhalerÒ (Innovata Biomed)、SpiromaxÒ (Teva)及PulvinalÒ (Chiesi)裝置。 用於DPI之可吸入醫藥組合物可藉由使細粉狀活性成分(空氣動力直徑通常等於或小於10 mm，諸如等於或低於5 mm，例如1至5 mm)與載劑物質(例如單醣、二醣或多醣、糖醇或另一種多元醇)混合來製備適合之載劑為：糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；及澱粉。適當地，活性成分之粒子黏附於載劑粒子以形成規則(交互式)粉末混合物。載劑粒子之質量中值直徑可為20至1000 mm，更通常為50至500 mm。 或者，可吸入醫藥組合物可藉由將細粉狀粉末(例如由細粉狀活性成分及細粉狀載劑粒子組成)處理成在吸入程序期間打破的球來製備。 粉末混合物可隨後視需要分配至硬明膠膠囊中，各膠囊含有所需劑量之活性成分。或者，可將粉末混合物裝入多劑量吸入器之儲集器中，例如GenuairÒ 或Turbuhaler® 。 在另一實施例中，藉助於定劑量吸入器、尤其加壓定劑量吸入器(pMDI)投與式( I ) 化合物。pMDI含有如經加壓之容器中適合之溶液或懸浮液的活性。藉由致動pMDI裝置上之閥門傳送活性。致動可為手動或呼吸致動。在手動致動pMDI中，裝置藉由使用者在其吸入時(例如藉由在pMDI裝置上按壓適合之釋放機構)致動。在患者藉由pMDI之銜嘴吸入時呼吸致動pMDI致動。在該裝置之致動用病患之吸入定時時，此可為有利的，且可導致活性之更始終如一的投藥。pMDI裝置之實例包括例如Rapihaler® (AstraZeneca)。 用於pMDI之可吸入醫藥組合物可藉由在適合之推進劑及有或無額外賦形劑(諸如溶劑(例如乙醇))、表面活性劑、潤滑劑或穩定劑中溶解或分散式( I ) 化合物來製備。適合之推進劑包括烴、氯氟碳化物及氫氟烷烴(例如七氟烷烴)推進劑或任何該等推進劑之混合物。較佳推進劑為P134a及P227，其各者可單獨或與其他推進劑及/或表面活性劑及/或其他賦形劑組合使用。 在另一實施例中，藉助於定劑量吸入器與隔片組合投與式( I ) 化合物。適合之隔片已為所熟知且包括Nebuchamber® (AstraZeneca)或Volumatic® (GlaxoSmithKline)。 在另一實施例中，藉助於噴霧器投與式( I ) 化合物。適合之噴霧器已為所熟知且包括eFlow® (PARI GmbH)。 用於噴霧器之可吸入醫藥組合物可藉由在適合之含水介質中分散或溶解式( I ) 化合物來製備。組合物亦可包括例如適合之pH及/或張力調節劑、表面活性劑及防腐劑。舉例而言，用於自噴霧器吸入之適合之組合物包含分散於包含以下的含水介質(每毫克高度淨化水一公克，例如，Milli-Q水)中之式( I ) 化合物：氯化鈉(9 mg/g)；乾燥檸檬酸(0.0735 mg/g)；檸檬酸鈉(0.19 mg/g)；苯紮氯銨(0.1 mg/g)，EDTA (乙二胺四乙酸，0.1 mg/g)及聚山梨醇酯80 (0.3 mg/g)。 在另一實施例中，自適合之鼻部傳送裝置(例如噴霧泵或MDI)以噴霧經鼻投與式( I ) 化合物。或者，可使用適合之DPI裝置(例如，Rhinocort®、Turbuhaler® (AstraZeneca))以粉末經鼻投與化合物。 用於噴霧泵或MDI鼻部傳送裝置之可吸入醫藥組合物可藉由在適合之含水介質中分散或溶解式( I ) 化合物來製備。組合物亦可包括例如適合之pH及/或張力調節劑、表面活性劑、防腐劑、潤滑劑、調味劑或黏度改質劑。必要時，可包括添加劑以提高自鼻腔之吸收，諸如適合之生物黏附性聚合物。用於鼻部傳送之適合之乾粉組合物如上文所描述與DPI傳送有關。然而，當期望限制化合物滲透至肺中且將化合物保持在鼻腔中時，可能有必要以較大粒度使用化合物，例如，其中平均粒徑大於約10 µm，例如10 µm至50 µm。 相應地，亦提供含有本發明之可吸入醫藥組合物吸入器裝置(例如乾粉吸入器，尤其多單位劑量乾粉吸入器或pMDI吸入器)。 製備化合物 在另一個態樣中，提供一種用於製備式( I ) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含： a) 使式( II ) 化合物與式( III ) 化合物反應，， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X 及Y 如式(I )中所定義，Hal 為鹵素，且在使得由式( II ) 化合物之胺基取代式( III ) 化合物之鹵素發生之條件下，且需要時將生成之式( I ) 化合物分離為其單個光學異構體，且必要時將生成之式( I ) 化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽，且必要時將生成之式( I ) 化合物轉化為較佳多晶型物；或 使式( IV ) 化合物與式( V ) 化合物反應，， 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X 及Y 如式( I ) 中所定義，且在使得鍵結形成於含式( IV ) 之氯原子或溴原子的碳原子與噻唑之C-5之間的條件下，且需要時將生成之式( I ) 化合物分離為單個光學異構體，且必要時將生成之式(I )化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽，且必要時將生成之式( I ) 化合物轉化為較佳多晶型物。式( II ) 化合物及式( III ) 化合物在條件下反應促進親核性芳族取代。反應通常伴隨加熱(通常在60-140℃範圍內)在極性非質子溶劑(諸如DMF或THF)中進行。可藉由習知或微波方式加熱，且使用加壓系統以使得反應能夠在溶劑沸點之上進行可為有利的。反應可藉由過渡金屬(例如鈀)在適合之配位體(諸如雙牙三取代膦，例如(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯) (xantphos))及鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉)存在下催化。式( IV ) 化合物及式( V ) 化合物在促進芳基溴化物之活化及其與活化雙鍵反應(「Heck反應」)之條件下反應。反應通常伴隨加熱(通常在60-140℃範圍內)在極性非質子溶劑(諸如DMF或THF)中進行。可藉由習知或微波方式加熱，且使用加壓系統以使得反應能夠在溶劑沸點之上進行可為有利的。舉例而言，在適合之配位體(諸如位阻三烷基膦，例如三第三丁基膦)存在下，在適合之鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫)存在下的催化量之過渡金屬，諸如鈀。 式( II ) 化合物可由式( IV ) 化合物及式( VI ) 化合物製備，， 其中R1 、R2 及Y 如式( I ) 中且在促進芳基溴化物之活化及其與活化雙鍵反應(「Heck反應」)之條件下所定義。反應通常伴隨加熱(通常在60-140℃範圍內)在極性非質子溶劑(諸如DMF或THF)中進行。可藉由習知或微波方式加熱，且使用加壓系統以使得反應能夠在溶劑沸點之上進行可為有利的。舉例而言，在適合之配位體(諸如位阻三烷基膦，例如三第三丁基膦)存在下，在適合之鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫)存在下的催化量之過渡金屬，諸如鈀。在與式( II ) 化合物反應期間，式( VI ) 化合物可視情況受例如乙醯基或BOC基團保護。該等保護基可藉由此項技術中已知之方法(例如酸處理或鹼處理)移除。 視情況具有受保護之游離胺(其中Y 表示SO2 R6 )之式( II ) 化合物可由式( VII ) 化合物製備，， 其中R1 、R2 及R6 如式( I ) 中所定義，視情況適當地在通常為-20－25℃之溫度下藉由用適合之試劑(例如過酸，諸如含mCPBA之適合的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)氧化而受例如乙醯基或BOC基團保護。或者，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下，例如50℃，氧化劑可為含過氧硫酸鉀(「過硫酸氫鉀(Oxone)」)之適合的溶劑，諸如醇，例如視情況含有水之乙醇。 用於式( IV ) 之化合物(其中Y 表示SO2 R6 )可由式( VIII ) 化合物製備，， 其中R1 及R6 如式( I ) 中所定義，藉由在通常為-20－25℃之溫度下用適合之試劑(例如過酸，諸如含mCPBA之適合的溶劑，諸如二氯甲烷或氯仿)氧化。或者，在環境溫度與回流溫度之間的溫度下，例如50℃，氧化劑可為含過氧硫酸鉀(「過硫酸氫鉀」)之適合的溶劑，諸如醇，例如視情況含有水之乙醇。 視情況具有受保護之游離胺(其中Y 表示SO2 NHR5 )之式( II ) 化合物可由(視情況受保護之)式( IX ) 化合物及式( X ) 化合物製備，， 其中R1 、R2 及R5 如式( I ) 中所定義。在適合之溫度(例如0℃與環境溫度之間)下反應通常在鹼存在下進行，該鹼可為含過量式( X ) 化合物或胺鹼(諸如三乙胺或4-二甲胺基吡啶)之適合的溶劑，諸如二氯甲烷或THF。 視情況具有受保護之游離胺(其中Y 表示SO2 NHR5 )之式( IV ) 化合物可由視情況受保護之式( XI ) 化合物及式( X ) 化合物製備，， 其中R1 及R5 如式( I ) 中所定義。在適合之溫度(例如0℃與環境溫度之間)下反應通常在鹼存在下進行，該鹼可為含過量式( X ) 化合物或胺鹼(諸如三乙胺或4-二甲胺基吡啶)之適合的溶劑，諸如二氯甲烷或THF。 式( IX 或XI ) 化合物可分別由式( VII 或VIII ) 化合物製備，其中R6 表示視情況適當地受適合之氯化劑及氧化劑(例如，硫醯氯或1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮)保護之苯甲基；反應可在適合之溫度(例如在-5℃與環境溫度之間)下於適合之溶劑混合物中進行，例如含有乙酸之水及乙腈之混合物。 視情況受保護之式( VII ) 化合物可藉由與式( XIII ) 化合物反應由視情況受保護之式( XII ) 化合物製備，， 其中R1 、R2 及R6 如式( I ) 中所定義，在適合之鹼(例如烷氧化鈉，諸如2-甲基丁-2-醇鈉或第三丁醇鈉)存在下；或者可使用預成型硫醇鹽，諸如甲硫醇鈉；反應可在適合之溫度(通常在80與120℃之間)下於適合之溶劑(例如DMF或二噁烷)中進行。 視情況受保護之式( VIII ) 化合物可藉由與式( XIII ) 化合物反應由式( XIV ) 化合物製備，， 其中R1 及R6 如式( I ) 中所定義，在適合之鹼(例如烷氧化鈉，諸如2-甲基丁-2-醇鈉或第三丁醇鈉)存在下；或者可使用預成型硫醇鹽，諸如甲硫醇鈉；反應可在適合之溫度(通常在80與120℃之間)下於適合之溶劑(例如DMF或二噁烷)中進行。 式( XII ) 化合物可由式( XIV ) 化合物及式( VI ) 化合物在促進芳基溴化物之活化及其與活化雙鍵反應(「Heck反應」)之條件下製備。反應通常伴隨加熱(通常在60-140℃範圍內)在極性非質子溶劑(諸如DMF或THF)中進行。可藉由習知或微波方式加熱，且使用加壓系統以使得反應能夠在溶劑沸點之上進行可為有利的。舉例而言，在適合之配位體(諸如位阻三烷基膦，例如三第三丁基膦)存在下，在適合之鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫)存在下的催化量之過渡金屬，諸如鈀。在與式( II ) 化合物反應期間，式( VI ) 化合物可視情況受例如乙醯基或BOC基團保護。 式( V ) 化合物可藉由使式( III ) 化合物與式( VI ) 化合物反應且在使得用式( V ) 化合物之胺基取代式( III ) 化合物之鹵素發生的條件下製備；反應通常伴隨加熱(通常在60-140℃範圍內)在極性非質子溶劑(諸如DMF或THF)中進行。可藉由習知或微波方式加熱，且使用加壓系統以使得反應能夠在溶劑沸點之上進行可為有利的。反應可藉由過渡金屬(例如鈀)在適合之配位體(諸如雙牙三取代膦，例如(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯))及鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉)存在下催化。 式( III ) 化合物可由式( XV ) 化合物及式( XVI ) 化合物製備，其中X 、R3 及R4 如式( I ) 中所定義，且在促進親核性芳族取代之條件下Hal 為鹵素。反應通常伴隨加熱(通常在60-100℃範圍內)在極性非質子溶劑(諸如二噁烷)中進行。可藉由習知或微波方式加熱，且使用加壓系統以使得反應能夠在溶劑沸點之上進行可為有利的。反應可藉由過渡金屬(例如鈀)在適合之配位體(諸如雙牙三取代膦，例如(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)及鹼(諸如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸銫)存在下催化。 或者，式( III ) 化合物可由式( XVII ) 化合物及式( XVIII ) 化合物製備，， 其中X 、R3 及R4 如式( I ) 中所定義，且在適合之溫度(例如0℃)下在含鹼(諸如氫化鈉)之適合的溶劑(諸如THF)存在下L 表示脫離基，諸如鹵素或磺酸酯。在R3 及R4 連接之情況下使得反應在分子內隨後可使用更溫和之條件，且鹼可更弱，例如吡啶。在該等情況下，乙腈為適合之溶劑，且反應可利用溫和溫度(例如環境條件)進行。 或者，式( III ) 化合物可藉由使式( XIX ) 化合物與式( XX ) 化合物反應而製備，， 其中X 、R3 及R4 在適合之溫度(例如0℃與環境溫度之間)下在含鹼(諸如吡啶)之適合的溶劑(諸如二氯甲烷)存在下如式( I ) 中所定義。 式( XVII ) 化合物可藉由使式( XXI ) 化合物與式( XX ) 化合物反應而製備，， 其中X 及R4 在適合之溫度(例如0℃與環境溫度之間)下在含鹼(諸如吡啶)之適合的溶劑(諸如二氯甲烷)存在下如式( I ) 中所定義。 熟習此項技術者應瞭解，在方法中，試劑中某些官能基(諸如羥基或胺基)可需要受保護基保護。因此，製備式( I ) 化合物可在適當階段涉及移除一或多種保護基。 官能基之保護及去保護描述於『Protective Groups in Organic Synthesis』,第5版, T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Wiley (2014)及『Protecting Groups』,第3版P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)中。 熟習此項技術者將認識到可採用式( I ) 化合物、化合物之異構體(例如外消旋體)之混合物的製備之任何階段。在製備之任何階段，單個立體異構體可藉由利用例如對掌性層析分離使其自異構體混合物(例如外消旋體)分離而獲得。 另一實施例涵蓋式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽。 式( I ) 化合物之鹽可為有利的，歸因於其一或多種化學特性或物理特性，諸如不同溫度及濕度中之穩定性，或H2 O、油或其他溶劑中所期望的溶解度。在一些情況下，鹽可用於輔助分離或純化化合物。在一些實施例(尤其在該鹽意欲用於向動物(例如人類)投與，或為用於製備意欲向動物投與之化合物或鹽的試劑)中，該鹽為醫藥學上可接受的。 當化合物為足夠酸性時，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鹼金屬鹽，例如Na或K，鹼土金屬鹽，例如Ca或Mg，或有機胺鹽。當化合物為足夠鹼性時，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於無機酸加成鹽或有機酸加成鹽。 視帶電荷官能基之數目及陽離子或陰離子之價數而定，可存在超過一種陽離子或陰離子。 關於適合之鹽的評述，參見Berge等人, J. Pharm. Sci.,1977 ,66 , 1-19或「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use」, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH,2002 。 在鹽質子中，轉移發生在式( I ) 化合物與鹽之相對離子之間。然而，在一些情況下，質子轉移可能不完全，且因此固體不為真正的鹽。在該等情況下，式( I ) 化合物及固體中之「共同形成物」分子主要藉由非離子力(諸如氫鍵)相互作用。可接受事實上質子轉移為連續區，且可隨溫度變化，且因此將鹽更好地描述為共晶體之處的點在某種程度上可為主觀的。 當酸或鹼共同形成物在室溫下為固體且在式( I ) 化合物與該種酸或鹼共同形成物之間不存在或僅存在部分質子轉移時，共同形成物及式( I ) 化合物之共晶體可產生而非鹽。涵蓋所有該等式( I ) 化合物之共晶形式。 式( I ) 化合物可形成其鹽與共晶形式之混合物。亦應理解，涵蓋式( I ) 化合物之鹽/共晶體混合物。 鹽及共結晶體可利用熟知技術(例如X射線粉末繞射、單晶X射線繞射(例如用以評估質子位置、鍵結長度或鍵結角)、固態NMR (用以評估例如C、N或P化學位移)或光譜技術(用以量測例如O-H、N-H或COOH信號及產生於氫鍵之IR峰值位移))表徵。 亦應理解，某些式( I ) 化合物可以溶合形式存在，例如水合物，包括式( I ) 化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。 在另一實施例中，某些式( I ) 化合物可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、單個非對映異構體及非對映異構混合物之形式存在。應理解涵蓋所有該等異構形式。某些式( I ) 化合物亦可含有鍵(例如碳-碳鍵、碳-氮鍵，諸如醯胺鍵)，其中鍵的旋轉繞著其特定鍵受限，例如，產生於環鍵或雙鍵之存在的限制。相應地，應理解涵蓋所有該等異構體。某些式( I ) 化合物亦可含有多種互變異構形式。應理解涵蓋所有該等互變異構形式。立體異構體可利用習知技術(例如，層析或分步結晶法)分離，或立體異構體可藉由立體選擇性合成製備。 在另一實施例中，式( I ) 化合物涵蓋式( I ) 化合物之任何經同位素標記之衍生物。該種衍生物為式( I ) 化合物之衍生物，其中一或多個原子經具有與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子置換。可合併之同位素之實例包括2 H (亦寫成「D」表示氘)。 在另一實施例中，式( I ) 化合物可以在人體或動物體中分解以得到式( I ) 化合物的前藥形式投與。前藥之實例包括式( I ) 化合物之活體內可水解的酯。 含有羧基或羥基之式( I ) 化合物之活體內可水解的(或可分解的)酯為例如醫藥學上可接受之酯，其在人體或動物體中水解以產生母酸或母醇。針對酯前藥衍生物之實例，參見：Curr. Drug. Metab.2003 ,4 , 461。 各種其他形式之前藥為此項技術中已知的。針對前藥衍生物之實例，參見：Nature Reviews Drug Discovery2008 ,7 , 255及其中所引用之文獻。 實例 現將參考以下非限制性實例進一步解釋本揭示。 (i)除非另外說明，否則1 H NMR光譜經記錄在300、400、500或600 MHz之場強度下操作的Bruker Avance、Avance II或Avance III光譜儀上。氯仿-d (CDCl3 ；δH 7.27 ppm；δC 77.2 ppm)、二甲基甲醯胺-d 6 (DMSO-d6 ；δH 2.50 ppm；δC 39.5 ppm)或甲醇-d 4 (CD3 OD；δH 3.31 ppm；δC 49.1 ppm)之中央峰值用作內部參考。 (ii)LCMS在以下兩種設置中進行：1) BEH C18管柱(1.7 µm 2.1 × 50 mm)在pH 10 (A)及MeCN (B)下以1.0 mL/分鐘之流動速率與一梯度(5分鐘內2-95% B)之含水46 mM NH4 HCO3 /NH3 緩衝液組合或以1.0 mL/分鐘之流動速率(B)與一梯度(2分鐘內5-95% B)之水及TFA (0.05%) (A)及MeCN以及TFA (0.05%)。 (iii)製備型HPLC用來自X-Bridge或Sunfire之具有整合式MS偵測器且配備有製備型C18 OBD 5µm 19 × 150 mm管柱的Waters FractionLynx系統進行。或者，使用配備有Kromasil C8 10 μm、20 × 250 ID或50 × 250 ID mm的具有整合式UV偵測器之Gilson GX-281。以水/MeCN/乙酸(95/5/0.1)或水/0.05% TFA (A)及MeCN/0.05% TFA (B)之溶離劑(酸性)梯度或(鹼性)MeCN或MeOH (A)及0.03% NH3 水溶液或0.03% NH4 HCO3 (B)塗覆。 (iv)製備型SCF用具有整合式MS偵測器、配備有Waters Viridis 2-EP或Phenomenex Luna Hilic，30 × 250 mm，5 μm的Waters Prep100 SCF系統進行。以CO2 (100 g/分鐘，120巴，40℃) (A)及MeOH/NH3 (20 mM)或MeOH (5% FA)或MeOH (B)之溶離劑梯度塗覆。 (v)實例之標題化合物及副標題化合物及製備使用自Acdlabs的IUPAC名稱程式ACD/Name 2014來命名。 (vi)除非另外說明，否則起始材料可商業上獲得，且所有溶劑及商業試劑為實驗室等級的且按原樣使用。除非另外說明，否則操作在環境溫度下(亦即在17-28℃之間範圍內)及適當時在諸如氮氣之惰性氣體的氛圍下進行。 (vii)X射線繞射分析根據標準方法進行，其可發現於以下中：例如，Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic出版, New York；Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon出版, London；或Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York。樣品安放於單矽晶體(SSC)晶圓座架上，且粉末X射線繞射用PANalytical X'Pert PRO (X射線1.5418 Å鎳過濾之Cu輻射之反射幾何形狀、波長，電壓45 kV，燈絲發射40 mA)記錄。使用自動可變發散及抗散射縫隙，且樣品在量測期間旋轉。使用0.013°步長自2-50°2θ或2-40°2θ且使用PIXCEL偵測器(有效長度3.35°2θ)在44與233秒計數時間之間掃描樣品。 此項技術中已知，可獲得X射線粉末繞射圖，其視量測條件(諸如設備、樣品製備或所用機器)而定具有一或多種量測錯誤。具體而言，通常已知X射線粉末繞射圖中之強度可視量測條件及樣品製備而變動。舉例而言，X射線粉末繞射之本領域熟習此項技術者將認識到峰值之相對強度可根據受測試之樣品之取向及所用儀器之類型及裝置而變化。熟習此項技術者亦應認識到，反射位置可受樣品在繞射儀中所處之精確高度及繞射儀之零位校準影響。樣品之表面平坦度亦可能具有較小影響。因此熟習此項技術者應瞭解，本文中展示之繞射圖案資料不應理解為提供基本上與本文揭示之彼等一致之功率繞射圖案的絕對及任何結晶形式在本發明之範疇內(對於其他資訊，參見Jenkins, R & Snyder, R.L. 『Introduction to X-Ray Powder Diffractometry』 John Wiley & Sons, 1996)。一般而言，X射線粉末繞射圖中之繞射角量測錯誤近似地可能為0.1o 2θ，且在考慮X射線粉末繞射資料時應顧及該種程度之量測錯誤。此外，應理解，強度可視實驗條件及樣品製備(例如，擇優取向)而變動。以下定義已用於相對強度(%)：81-100%，vs (極強)；41-80%，str (強)；21-40%，med (中等)；10-20%，w (弱)；1-9%，vw (極弱)。 使用以下縮寫： 以下HPLC條件用於對中間物及最終化合物之分析： 方法FA 管柱：Shimadzu shim-pack XR-ODS 2.2 μm 3.0 × 50 mm 移動相：A：水/0.1% FA；B：MeCN/0.1% FA 梯度：0.01 分鐘10% B，0.01-1.20分鐘10-95% B，1.20-2.20分鐘95% B，2.20-2.3分鐘95-10% B 總流速：1.0000 mL/分鐘 溫度：40℃ 方法FA系統2 管柱：Accucore C18 2.7 μm 2.1 × 50 mm 移動相A：水/0.1% FA；B：MeCN/0.1% FA 梯度：10%-100% B，0.01-2.00分鐘，100% B 2.00-2.70分鐘，100%-10% B 2.70-2.80分鐘。 方法TFA 管柱名稱：Waters公司CORTECS C18 2.7 μm 2.1 × 50 mm 移動相：A：水/0.05% TFA；B：MeCN/0.05% TFA 梯度：0.01分鐘5% B，0.01-1.10分鐘5-100% B，1.10-1.60分鐘100% B，1.60-1.70分鐘100-5% B 總流速：0.700 mL/分鐘 溫度：45℃ 方法TFA系統2 管柱：Shimadzu shim-pack XR-ODS 2.2 μm 3.0 × 50 mm 移動相：A：水/0.05% TFA；B：MeCN/0.05% TFA 梯度：10-95% B，0.01-2.20分鐘，95% B 2.20-3.2分鐘95% B，3.2-3.3分鐘95%-5% B 方法鹼： 管柱名稱：Agilent Poroshell HPH-C18，2.7 μm 3.0 × 50 mm 移動相：A：水/5 mM NH4 HCO3 ；B：MeCN 梯度：0.01分鐘10% B，0.01-1.10分鐘10-95% B，1.10-1.60分鐘95% B，1.60-1.70分鐘95-10% B 總流速：1.200 mL/分鐘 溫度：40℃ 方法酸： 管柱名稱：Shimadzu shim-pack XR-ODS 2.2μm 3.0 × 50 mm 移動相：A：水/0.05% TFA；B：MeCN/0.05% TFA 梯度：0.01分鐘10% B，0.01-1.20分鐘5-95% B，1.20-2.20分鐘95% B，2.20-2.30分鐘95-5% B 溫度：40℃ 方法pH3： 管柱名稱：Waters Acquity HSS C18，1.8 µm，2.1 × 50 mm 移動相：A：水/10 mM甲酸+1 mM氨；B：95% MeCN，5%水(v/v)10 mM甲酸+1 mM氨 梯度：0.01分鐘10% B，0.20-3.70分鐘10-99% B，3.70-3.80分鐘99% B，3.80-3.81分鐘99-10% B。 總流速：1.0 mL/分鐘 溫度：60℃ 方法pH10 管柱名稱：Waters Acquity BEH C18，1.7 µm，2.1 × 50 mm 移動相：A：水/6.5 mM碳酸氫銨+40 mM氨；B：95% MeCN，5% (v/v)水/6.5 mM碳酸氫銨+40 mM氨 梯度：0.01分鐘10% B，0.20-1.70分鐘10-99% B，1.70-1.80分鐘99% B，1.80-1.81分鐘99-10% B。 總流速：1.0 mL/分鐘 溫度：60℃ 方法pH10 (長) 管柱名稱：Waters Acquity BEH C18，1.7 µm，2.1 × 50 mm 移動相：A：水/6.5 mM碳酸氫銨+40 mM氨；B：95% MeCN，5% (v/v)水/6.5 mM碳酸氫銨+40 mM氨 梯度：0.01分鐘10% B，0.20-3.70分鐘10-99% B，3.70-3.80分鐘99% B，3.80-3.81分鐘99-10% B。 總流速：1.0 mL/分鐘 溫度：60℃ 方法CAL 管柱名稱：Acquity BEH C18 1.7 μm，30 × 4.6 mm 移動相：A：水；B：MeCN C 1% TFA水溶液 梯度(整個3% C)：0.00分鐘5% B，0.00-5.20分鐘5-90% B，5.20-5.70分鐘90% B，5.70-5.80分鐘90-5% B。 總流速：2.0 mL/分鐘 溫度：40℃ 中間物之製備中間物 1 (方法A)5 - 溴 - 7 - 氯 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 將(S )-1-環丙基乙胺(2.428 mL，22.78 mmol)添加至含4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(7.8 g，22.78 mmol)之MeCN (80 mL)中。將硼酸(1.409 g，22.78 mmol)以乾燥固體一次性添加，之後經2分鐘逐份添加碳酸鉀(6.30 g，45.56 mmol)。使混合物在室溫下攪拌隔夜。將無機物過濾出且用MeCN洗滌。將合併之MeCN濾液濃縮，得到8.3 g棕色油狀物。殘餘物藉由自動急驟層析在Biotage® KP-SIL 340 g column上超過12個CV使用含5至30% EtOAc之庚烷的梯度純化。得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(2.4 g，33%)。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 0.33 - 0.51 (m, 3H), 0.57 - 0.69 (m, 1H), 0.94 - 1.05 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 3.67 - 3.81 (m, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 7.5 - 7.55 (m, 1H), 7.58 (s, 1H)。 以下中間物2 -5 藉由方法A使用適當胺製備：中間物 2 5 - 溴 - 7 - 氯 - 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.00 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 4.35 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 1H)。中間物 3 5 - 溴 - 2 - 第三丁基 - 7 - 氯 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.46 (s, 5H), 4.51-4.60 (m, 1H), 7.65-7.82 (m, 1H)。 m/z (ES+) [M+H]+ = 303.9，酸，HPLC tR = 1.63。中間物 4 5 - 溴 - 7 - 氯 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 m/z (ES+)，[M+H]+ = 344；酸，HPLC tR = 1.15分鐘。中間物 5 5 - 溴 - 2 -[( 2S )- 丁 - 2 - 基 ]- 7 - 氯 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 0.89 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.62 (p, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.40 (h, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, 1H)。 [M+H]+ 302/304/306；方法pH10 HPLC tR 1.26。中間物 6 (方法B)N -( 5 -{ 7 - 氯 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 將Cs2 CO3 (37.3 g，114.43 mmol)添加至含5-溴-7-氯-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(中間物 1 ，18 g，57.21 mmol)、N-(4-甲基噻唑-2-基)乙醯胺N -(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(10.72 g，68.66 mmol)、三-第三丁基鏻四氟硼酸(3.32 g，11.44 mmol)及Pd(OAc)2 (1.285 g，5.72 mmol)之DMF (300 mL)中。所得混合物在100℃下攪拌2小時且隨後冷卻至室溫。經矽藻土墊過濾混合物。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至25% MeOH/DCM)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14.0 g，63%)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 0.28 - 0.57 (m, 3H), 0.62 - 0.79 (m, 1H), 1.04 - 1.24 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 3.60 - 3.73 (m, 1H), 4.54 - 4.74 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。 m/z (ES+) [M+H]+ = 390；酸，HPLC tR = 2.031分鐘。 以下中間物7 -9 藉由方法B使用適當前驅體製備：中間物 7 N -( 5 -{ 7 - 氯 - 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.95 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.17 (q, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 12.23 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 406.2；酸，HPLC tR = 1.27分鐘。中間物 8 N -[ 5 -( 2 - 第三丁基 - 7 - 氯 - 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ] 乙醯胺 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.24 (d, 1H), 1.49 (d, 10H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (d, 3H), 4.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 12.23 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 390；FA系統2，HPLC tR = 1.091分鐘。中間物 9 N -( 5 -{ 7 - 氯 - 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.48 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 5.04 (p, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 12.24 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 418；酸，HPLC tR = 1.18分鐘。中間物 10 (方法C) N-(5-{7-(苯甲基硫基)-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺 向50 mL圓底燒瓶中添加含N-(5-{7-氯-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間物 6 ，20 g，51.30 mmol)、苯基甲硫醇(12.74 g，102.59 mmol)及2-甲基丁-2-醇鈉(11.30 g，102.59 mmol)之DMF (500 mL)，得到橙色懸浮液。在110℃下再攪拌反應混合物2小時。經矽藻土過濾反應混合物。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至25%含EtOAc之DCM)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(18.00 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 478；酸，HPLC tR = 1.177分鐘。 以下中間物11 -13 藉由方法C使用適當前驅體製備：中間物 11 N -( 5 -{ 7 -( 苯甲基硫基 )- 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.01 (s, 9H), 1.25 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.44 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 494.4；酸， HPLC tR = 2.47分鐘。中間物 12 N -{ 5 -[ 7 -( 苯甲基硫基 )- 2 - 第三丁基 - 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 ]- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 } 乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.73 - 0.94 (m, 4H), 0.97 - 1.20 (m, 3H), 1.26 (t, 2H), 1.34 - 1.57 (m, 20H), 2.15 (s, 6H), 2.23 (s, 5H), 2.38 (d, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.55 (s, 4H), 7.17 - 7.41 (m, 9H), 7.43 - 7.53 (m, 4H), 12.18 (d, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 466；酸， HPLC tR = 1.58分鐘。中間物 13 N -( 5 -{ 7 -( 苯甲基硫基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.46 (d, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.27 - 4.5 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.98 (p, 1H), 7.21 - 7.42 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 12.18 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 506.1；酸，HPLC tR = 1.35分鐘。中間物 14 (方法D)6 -[ 2 -( 乙醯胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯基氯化物 在0℃下將硫醯氯(8.48 g，62.81 mmol)逐份添加至含N -(5-{7-(苯甲基硫基)-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間物 10 ，10 g，20.94 mmol)之乙酸(60 mL)、MeCN (400 mL)及水溶液(4.0 mL)中。在5℃下攪拌所得混合物1小時。在減壓下移除溶劑。反應混合物用DCM (500 mL)稀釋且依序用飽和NaHCO3 (100 mL)及飽和鹽水(200 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。使殘餘物使懸浮於二乙醚中且藉由過濾收集固體。在真空下乾燥固體，得到標題化合物(8.00 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 454；酸，HPLC tR = 1.54分鐘。 以下中間物15 -17 藉由方法D使用適當前驅體製備：中間物 15 6 -[ 2 -( 乙醯胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯基氯化物 m/z (ES+)，[M+H]+ = 470.2；酸，HPLC tR = 1.31分鐘。中間物 16 6 -[ 2 -( 乙醯胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 - 第三丁基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯基氯化物 m/z (ES+)，[M+H]+ = 442.0；酸，HPLC tR = 1.478分鐘。中間物 17 6 -[ 2 -( 乙醯胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯基氯化物 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.55 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 5.18 (dq, 1H), 7.76 - 7.9 (m, 1H), 8.24 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 482.0；酸，HPLC tR = 1.20分鐘。中間物 18 (方法E) N -( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 在氮氣下於25℃下經30分鐘之時段將甲胺(2 M之THF，22.0 mL，44.0 mmol)逐滴添加至含6-[2-(乙醯胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯基氯化物(中間物 14 ，2 g，4.41 mmol)之DCM (40 mL)中。在25℃下攪拌所得混合物12小時。在減壓下移除溶劑。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度30至50%含EtOAc之石油醚)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.80 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.22 - 0.34 (m, 1H), 0.44 (qdd, 2H), 0.61 (tdd, 1H), 1.17 (dtt, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 3.66 (dq, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 12.31 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 449；酸，HPLC tR = 0.867分鐘。 以下中間物19 -27 藉由方法E使用適當磺醯基氯化物及胺製備：中間物 19 N -( 5 -{ 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.96 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.22 (q, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.60 (q, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 12.30 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 465.3；酸，HPLC tR = 1.24分鐘。中間物 20 N -{ 5 -[ 2 - 第三丁基 - 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 ]- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 } 乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.54 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.30 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 437；酸，HPLC tR = 0.86分鐘。中間物 21 N -( 4 - 甲基 - 5 -{ 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.52 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 5.08 - 5.13 (m, 1H), 7.17 (q, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 12.33 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 477；酸，HPLC tR = 1.11分鐘。中間物 22 N -( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 乙基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.23 - 0.30 (m, 1H), 0.37 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.65 (m, 1H), 0.94 - 0.98 (m, 3H),1.12 - 1.18 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.87 - 2.91 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.11 (br s, 1H)。m/z (ES+)，[M+H]+ = 463；酸，HPLC tR = 1.57分鐘。中間物 23 N -( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 1 - 側氧基 - 7 -( 丙 - 2 - 基 胺磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 m/z (ES+)，[M+H]+ = 535.2。中間物 24 N -( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 氧雜環丁 - 3 - 基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.15 - 0.65 (m, 4H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.64 - 3.70 (m, 1H), 4.33 - 4.56 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.56 - 8.59 (m, 1H), 12.29 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 491；酸，HPLC tR = 1.42分鐘。中間物 25 N -( 5 -{ 7 -( 乙基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 } - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.94 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.06 - 5.16 (m, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 491；酸，HPLC tR = 1.49分鐘。中間物 26 N -( 4 - 甲基 - 5 -{ 1 - 側氧基 - 7 -( 丙 - 2 - 基胺磺醯基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.95 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.29 - 3.36 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 12.34 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 505.3；FA, HPLC tR = 1.54分鐘。中間物 27 N -( 4 - 甲基 - 5 -{ 7 -( 氧雜環丁 - 3 - 基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 } - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.55 (d, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.48 - 4.57 (2H, m) 4.64 - 4.74 (2H, m), 4.82 (1H, d), 5.07 - 5.16 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.60 (brs, 1H), 12.34 (brs, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 519.3；FA, HPLC tR = 1.38分鐘。中間物 28 N -( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基硫基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 將甲硫醇鈉(90 mg，1.28 mmol)添加至含N -(5-{7-氯-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間物 6 ，250 mg，0.64 mmol)之無水DMF (5 mL)中。將瓶在100℃下加蓋且插入鋁塊中。攪拌反應物隔夜。添加額外甲硫醇鈉(200 mg，2.85 mmol)，且再經6小時將反應物加熱至100℃。將反應物冷卻且用水稀釋。將所形成之固體過濾出，用水洗滌且乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(142 mg)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.19 - 0.25 (m, 1H), 0.33 - 0.43 (m, 2H), 0.53 - 0.6 (m, 1H), 1.06 - 1.14 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.47 - 3.57 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 402.2，TFA系統2，HPLC tR = 1.08分鐘。中間物 29 N -( 4 - 甲基 - 5 -{ 7 -( 甲基硫基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 使用中間物 28 之方法由中間物 9 製備。 m/z (ES+)，[M+Na]+ = 430；酸，HPLC tR = 1.43分鐘。中間物 30 N -( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 將m -CPBA (3.33 g，19.30 mmol)添加至含N -(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間物 28 ，3.1 g，7.72 mmol)之DCM (120 mL)中。在0℃下攪拌所得混合物1小時。隨後升溫至室溫且攪拌1小時。用飽和NaHCO3 (200 mL)淬滅且用DCM (3 × 200 mL)萃取反應混合物。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到黃色固體。藉由具有以下條件之製備型HPLC純化粗產物：管柱：X Bridge RP 18，19 × 150 mm，5 um；移動相A：水10 nmol NH4 HCO3 ，移動相B：MeCN；流動速率：30 mL/分鐘；梯度：8分鐘內25% B至75% B；254 nm處之偵測器，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.20 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.24 - 0.30 (m, 1H), 0.38 - 0.46 (m, 2H), 0.57 - 0.62 (m, 1H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.59 - 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.30 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 434.1；TFA 系統2，HPLC tR = 1.340分鐘。中間物 31 N -( 4 - 甲基 - 5 -{ 7 -( 甲磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 乙醯胺 按照用於中間物 30 之方法由中間物 29 製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 1.52 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.61 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.06 - 5.16 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.09 (1H, d), 12.34 (1H, s) m/z (ES+)，[M+H]+ = 462；酸，HPLC tR = 1.36分鐘。中間物 32 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 將3 M HCl (19 mL)添加至含N -(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間物 18 ) (2.6 g)之乙醇(20 mL)中。在80℃下攪拌所得混合物3小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。用飽和NaHCO3 將反應混合物調節至pH=8。分離各相，且將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾其蒸發，得到呈黃色固體狀之粗產物(1.90 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.34 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (d, 3H), 1.24 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.58 (m, 1H), 0.47 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.27 (m, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 407；酸，HPLC tR = 0.90分鐘。 以下中間物33 -40 按照用於中間物 32 之方法以適當乙醯胺為起始物來製備：中間物 33 5 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.23 - 0.29 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.56 - 0.62 (m, 1H), 1.09 - 1.17 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.58 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.86 - 7.89 (m, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 392；TFA系統2，HPLC tR = 1.12分鐘。中間物 34 5 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.51 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.04 - 4.57 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.03 - 5.13 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.90 - 7.92 (m, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 420；酸，HPLC tR = 0.68分鐘。中間物 35 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 乙基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.24 - 0.30 (m, 1H), 0.36 - 0.47 (m, 2H), 0.55 - 0.62 (m, 1H), 0.83 - 0.87 (m, 1H), 1.05 - 1.39 (m, 6H), 2.3 (s, 2H)), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.60 (q, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)；3H遮蔽。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 421；酸，HPLC tR = 0.78分鐘。中間物 36 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.21 - 0.27 (m, 1H), 0.36 - 0.45 (m, 2H), 0.56 - 0.62 (m, 1H), 0.96 (d, 3H) 0.99 (d, 3H), 1.08 - 1.18 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 - 3.30 (m, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.81 (m, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 435；鹼，HPLC tR = 1.30分鐘。中間物 37 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.52 (d, 3H), 1.87 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.25 (d, 2H), 4.59 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 435.05；TFA，HPLC tR = 1.16分鐘。中間物 38 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N - 乙基 - 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.78 - 0.87 (m, 1H), 0.97 (t, 3H) 1.50 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 5.04 - 5.14 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 449；酸，HPLC tR = 0.74分鐘。中間物 39 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.93 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.28 (h, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 463.3；TFA，HPLC tR = 0.77分鐘。中間物 40 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 m/z (ES+)，[M+H]+ = 423.2；pH 3，HPLC tR = 1.19分鐘。中間物 41 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 在氮氣下將含LiOH (98 mg，4.08 mmol)之水溶液(0.2 mL)添加至含N -(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(氧雜環丁-3-基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺(中間物 24 ，200 mg，0.41 mmol)之MeOH (10 mL)中在60℃下攪拌所得溶液20小時。將反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，且依序用水(25 mL × 2)及飽和鹽水(25 mL × 2)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.17 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.32 - 4.39 (m, 2H), 4.53 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.60 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 449.3；TFA，HPLC tR = 0.91分鐘。 以下中間物42 -43 按照用於中間物 41 之方法以適當乙醯胺為起始物來製備：中間物 42 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 2 - 第三丁基 - N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 所用粗產物無純化之情況下用於下一步驟。中間物 43 6 -( 2 - 胺基 - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 m/z (ES+)，[M+H]+ = 476.9；NH4 HCO3 ，HPLC tR = 0.79分鐘。中間物 44 ( 2R )- 2 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 在氮氣下於25℃下將氯甲酸苯甲酯(408 mg，2.39 mmol)添加至含(R )-5-甲基哌嗪 -2-酮鹽酸鹽(300 mg，1.99 mmol)及碳酸鈉(633 mg，5.98 mmol)之EtOAc:水 1:1 (8 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物12小時。將反應混合物用EtOAc及水(10 mL)稀釋，用EtOAc (3 × 5 mL)萃取且用飽和鹽水(2 × 10 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至2%含DCM之MeOH)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈無色油狀之標題化合物(410 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.19 (d, 3H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.64 - 3.77 (m, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 4.26 - 4.28 (m, 1H), 5.11 (d, 2H), 7.27 - 7.47 (m, 5H), 8.02 - 8.08 (br s, 1H)。 以下中間物45 -49 類似於中間物 44 使用適當的可商業上獲得之胺製備：中間物 45 2 , 2 - 二甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.36 (s, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 4H), 8.21 (t, 1H)。中間物 46 ( 2S )- 2 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.15 (t, 3H), 2.99 (ddd, 1H), 3.30 - 3.47 (m, 2H), 3.96 - 4.09 (m, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.99 - 8.07 (m, 1H)。中間物 47 ( 3R )- 3 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.11 (d, 2H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。中間物 48 ( 3S )- 3 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.06 (d, 3H), 3.00 - 3.20 (m, 1H), 3.43 - 3.56 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.80 - 4.05 (m, 2H), 5.11 (d, 2H,), 7.27 - 7.45 (m, 5H), 8.13 (s, 1H)。中間物 49 2 , 2 - 二甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.36 (s, 6H), 3.13 (d, 2H), 3.91 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 5H), 8.21 (t, 1H)。中間物 50 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 嗎啉 - 3 - 酮 在氮氣下於25℃下將(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)(1.145 g，1.98 mmol)添加至含2,6-二溴吡啶(3.51 g，14.84 mmol)、嗎啉-3-酮(1 g，9.89 mmol)、PdOAc2 (0.111 g，0.49 mmol)及Cs2 CO3 (6.45 g，19.78 mmol)之1,4-二噁烷(100 mL)中。在80℃下攪拌所得混合物12小時。反應混合物經矽藻土過濾，蒸發至乾，且再溶解於DCM (75 mL)中，且依序用水(50 mL × 2)及飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至5%含石油醚之EtOAc及純DCM)純化粗產物。純溶離份蒸發至乾，得到標題化合物(1.20 g，47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.88 - 4.05 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.49 (1H, dd), 7.80 (1H, t), 8.10 (1H, dd)。 以下中間物51 -72 類似於中間物 50 使用適當醯胺、內醯胺、胺基甲酸酯或脲來製備。中間物 51 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基咪唑啶 - 2 - 酮 m/z (ES+)，[M+H]+ = 356.358；酸，HPLC tR = 1.43分鐘。中間物 52 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 4 - 甲基哌嗪 - 2 - 酮 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.29 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H)。中間物 53 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 m/z (ES+)，[M+H]+ = 390；酸，HPLC tR = 1.56分鐘。中間物 54 ( 2R )- 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基 - 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 m/z (ES+)，[M+H]+ = 404.406；酸，HPLC tR = 1.22分鐘。中間物 55 ( 2S )- 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基 - 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 m/z (ES+)，[M+H]+ = 404.406；酸，HPLC tR = 1.19分鐘。中間物 56 ( 2R )- 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 內醯胺起始材料：中間物 44 。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 404.406；酸，HPLC tR = 0.99分鐘。中間物 57 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 , 2 - 二甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 內醯胺起始材料：中間物 49 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.41 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.04 (d, 1H)。中間物 58 ( 3R )- 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 內醯胺起始材料：中間物 47 。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 404.406；酸，HPLC tR = 0.96分鐘。中間物 59 ( 3S )- 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 內醯胺起始材料：中間物 48 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.17 (d, 3H), 3.50 - 3.54 (m, 1H), 3.91 - 4.18 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 5.16 (d, 2H),7.21 - 7.61 (m, 6H), 7.74 - 7.98 (m, 2H)。中間物 60 ( 8aS )- 2 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 六氫吡咯并 [ 1 , 2 - a ] 吡嗪 - 1 , 4 - 二酮 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.86 - 1.97 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 1H), 3.43 - 3.47 (m, 2H), 4.49 - 4.63 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 310.1；FA，HPLC tR = 1.21分鐘。中間物 61 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 4 -( 2 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 乙基 ) 哌嗪 - 2 - 酮 內醯胺起始材料：J. Med. Chem., 2015, 58, 9179。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.95 - 3.03 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.82 - 3.88 (m, 2H), 4.03 - 4.09 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.09 (dd, 1H)。中間物 62 ( 2S )- 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 內醯胺起始材料：中間物 46 。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 404.406；酸，HPLC tR = 1.22分鐘。中間物 63 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 , 2 - 二甲基 - 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 內醯胺起始材料：中間物 45 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.68 (s, 6H), 3.81 - 3.83 (m, 2H), 3.98 - 4.03 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 5H), 7.49 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 420.0；TFA，HPLC tR = 1,77分鐘。中間物 64 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 羧酸第三丁酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.39 (s, 9H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.77 (t, 1H)。中間物 65 4 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 5 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 羧酸第三丁酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.36 (d, 9H), 2.85 - 2.90 (dd, 2H), 3.57 - 3.68 (m, 4H), 4.09 - 4.13 (m, 2H), 7.44 - 7.46 (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 370/372；鹼，HPLC tR = 1.08分鐘。中間物 66 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.12 (p, 2H), 2.65 (t, 2H), 4.01 - 4.14 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.45 - 7.59 (m, 1H), 8.35 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 241/243；TFA系統2，HPLC tR = 1.51分鐘。中間物 67 ( 5S )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 5 -({[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 內醯胺起始材料：Angewandte Chemie - Int. Ed., 2006, 45, 1463。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ -0.18 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.94 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.50 (m, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 1H), 3.65 - 3.81 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (dd, 1H), 4.52 - 4.70 m, (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.68 - 7.81 (m, 1H), 8.22 - 8.33 (m, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 385.387；酸，HPLC tR = 1.28分鐘。中間物 68 ( 5R )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 5 -({[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 內醯胺起始材料：Helv. Chim. Acta, 1990, 73, 122。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ -0.17 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.96 - 2.02 (m, 1H), 2.19 - 2.24 (m, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 4.63 - 4.66 (m, 1H), 7.35 - 7.39 (m, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 385.1；FA，HPLC tR = 1.48分鐘。中間物 69 ( 4R )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 4 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 吡咯啶 - 2 - 酮 內醯胺起始材料：Tetrahedron, 2000, 56, 7705。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.10 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.39 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.55 - 4.61 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.30 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 373.1；TFA，HPLC tR = 1.91分鐘。中間物 70 ( 3S )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 吡咯啶 - 2 - 酮 內醯胺起始材料：Org. Lett., 2005, 7, 553。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.14 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.88 (dq, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 3.66 (td, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 8.30 (ddd, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 373.0；TFA，HPLC tR = 1.94分鐘。中間物 71 ( 3R )- 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 3 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 吡咯啶 - 2 - 酮 內醯胺起始材料：WO2014008285A1。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.30 (dd, 1H)。中間物 72 6 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 6 , 7 - 二氫 - 5H - 吡咯并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 5 - 酮 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.07 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.87 (dd, 1H)。中間物 66 ，替代性製備1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 1) 4-溴-N -(6-溴吡啶-2-基)丁醯胺 在0℃下於250 mL燒瓶中將6-溴吡啶-2-胺(5.09 g，29.42 mmol)及4-溴丁醯基氯化物(6.55 g，35.30 mmol)添加至MeCN (50 mL)中。隨後將吡啶(3.56 mL，44.13 mmol)逐滴添加至混合物中。使反應混合物達到室溫，且攪拌2小時。LCMS示出產物形成物。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮MeCN，隨後將混合物用200 ml EtOAc稀釋，用2 × 100ml 0.4 M HCl洗滌兩次，且用鹽水洗滌一次。有機相經相分離器乾燥，隨後濃縮，得到呈黃色油狀物之粗化合物(9.35 g)。無純化之情況下用於其他反應。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 2.27 (p, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.14 (d, 1H)。 2) 1-(6-溴吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮 將4-溴-N -(6-溴吡啶-2-基)丁醯胺(9.43 g，29.29 mmol)及碳酸銫(10.73 g，32.95 mmol)在DMF (50 mL)中稀釋。在60℃下攪拌反應混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫，在200 ml EtOAc中稀釋，用150 ml水洗滌兩次，用100 ml 0.2 M HCl洗滌一次，且隨後將有機相經相分離器乾燥且濃縮至乾。 殘餘物藉由自動急驟層析在Biotage® KP-SIL 340 g管柱上純化。越過15個CV的0%至75%含EtOAc之庚烷之梯度用作移動相。使用波長254 nm收集產物；(5.22 )g作為黃色玻璃固體獲得。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.05 (m, 2H), 2.59 (dd, 2H), 3.93 (dd, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 243.0；TFA，HPLC tR = 1.51分鐘。 以下中間物73 -77 類似於中間物 66 使用適當的商業ω-鹵基鹵化醯基或ω-鹵基異氰酸酯(中間物 75 )製備，替代性製備。中間物 73 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 - 酮 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.77 - 1.91 (m, 4H), 2.46 - 2.49 (m, 2H), 3.79 - 3.83 (m, 2H -由HDO部分遮蔽), 7.44 (dd, 1H), 7.71 - 7.82 (m, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 254；FA，HPLC tR = 1.37分鐘。中間物 74 3 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 2 - 酮 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.12 (p, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H)。m/z (ES+)，[M+H]+ = 257.1；FA, HPLC tR = 1.30分鐘。中間物 75 1 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 ) 咪唑啶 - 2 - 酮 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.39 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H)。中間物 76 3 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 1 , 3 - 噁唑啶 - 2 - 酮 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.29 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.20 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 243.245；酸，HPLC tR = 1.40分鐘。中間物 77 2 - 溴 - 6 -( 1 , 1 - 二氧離子基 - 1 , 2 - 噻唑啶 - 2 - 基 ) 吡啶 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.52 (p, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (t, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 277/279；方法pH10 (長) 1.23分鐘。中間物 78 N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲氧基 - N - 甲基乙醯胺 在氮氣下將2-甲氧基乙醯基氯化物(128 mg，1.18 mmol)添加至含Cs2 CO3 (697 mg，2.14 mmol)及6-溴-N -甲基吡啶-2-胺(200 mg，1.07 mmol)之MeCN (50 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物16小時。經矽藻土過濾反應混合物。將反應混合物濃縮且用EtOAc (50 mL)稀釋，依序用0.1 M HCl (50 mL × 2)、飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到呈黃色固體狀之標題產物(200 mg，72%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 ) δ 169.7, 154.59, 141.17, 138.48, 124.94, 117.93, 71.07, 58.25, 33.86。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 261.1；酸，HPLC tR = 0.68分鐘。 以下中間物79 -80 按照對中間物 78 所描述之方法使用適當胺及酸氯化物來製備：中間物 79 N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- N - 乙基 - 2 - 甲氧基乙醯胺 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.08 (t, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.83 (t, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 275.1；酸，HPLC tR = 0.72分鐘。中間物 80 ( 2S )- N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲氧基 - N - 甲基丙醯胺 1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.42 (d, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.25 (q, 1H), 7.31 - 7.46 (m, 2H), 7.63 (t, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 272.8；鹼，HPLC tR = 0.69分鐘。中間物 81 ( 2R )- N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲氧基丙醯胺 在氮氣下於0℃下將(R )-2-甲氧基丙醯基氯化物(531 mg，4.33 mmol)添加至含吡啶(0.467 mL，5.78 mmol)及6-溴吡啶-2-胺(500 mg，2.89 mmol)之DCM (20 mL)中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物用水(20 mL)淬滅，用DCM (2 × 25 mL)萃取，有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾及蒸發，得到無色油狀物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至50%含石油醚之EtOAc)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈無色油狀之標題產物(600 mg，80%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.47 (d, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 7.25 (d, 1H,), 7.58 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 258.9；鹼，HPLC tR = 0.80分鐘。中間物 82 N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 乙氧基乙醯胺 藉由與針對中間物 81 所描述之相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 1.16 (t, 3H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 259.1；酸，HPLC tR = 0.96分鐘。中間物 83 ( 2R )- N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 甲氧基 - N - 甲基丙醯胺 在氮氣下將NaH (93 mg，3.86 mmol)添加至含(2R )-N -(6-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基丙醯胺(中間物 81，500 mg，1.93 mmol)之THF (20 mL)中，冷卻至0℃。所得懸浮液在0℃下攪拌15分鐘。添加碘甲烷(411 mg，2.89 mmol)。在0℃下攪拌所得懸浮液2小時。經矽藻土墊過濾混合物。濾液用EtOAc (30 mL)稀釋，用鹽水(20 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到黃色殘餘物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至100%含EtOAc之石油醚)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈無色膠狀之標題產物(280 mg，53%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.23 (d, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 4.16 (q, 1H), 7.54 -7.58 (m, 2H), 7.85 (t, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 275.2；酸，HPLC tR = 1.28分鐘。中間物 84 N -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 乙氧基 - N - 甲基乙醯胺 藉由與針對中間物 83 所描述之相同之通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 273.1；酸，HPLC tR = 1.33分鐘。中間物 85 5 - 溴 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基硫基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 將5-溴-7-氯-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(中間物 1 ，5.08 g，16.15 mmol)、甲硫醇鈉(3.38 g，48.22 mmol)及1,4-二噁烷(60 mL)置放在100 ml燒瓶中，用惰性氛圍沖洗且在120℃下加熱5.5小時。隨後反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。有機溶液用水且隨後用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色固體。向固體中添加乙醚且攪拌混合物。藉由抽濾來收集固體。固體用乙醚洗滌三次且風乾，得到呈白色固體狀之標題產物(4.95 g)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.18 - 0.23 (m, 1H), 0.31 - 0.43 (m, 2H), 0.51 - 0.59 (m, 1H), 1.03 - 1.12 (m, 1H), 1.24 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)。中間物 86 5 - 溴 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 在氮氣下將m-CPBA (4.62 g，26.79 mmol)添加至含5-溴-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(中間物 85 ，3.8 g)之DCM (50 mL)中，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用DCM (200 mL)稀釋且依序用飽和NaHCO3 (2 × 150 mL)及飽和鹽水(150 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至5%含MeOH之DCM)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.10 g)。1 H NMR (500 MHz, CD2 Cl2 ) δ 0.36 - 0.42 (m, 1H), 0.43 - 0.49 (m, 1H), 0.49 - 0.55 (m, 1H), 0.66 - 0.74 (m, 1H), 1.04 - 1.12 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 4.48 - 4.65 (m, 2H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 8.32 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 360.1，酸，HPLC tR = 0.81分鐘。中間物 87 7 -( 苯甲基硫基 )- 5 - 溴 - 2 -[( 2S )- 丁 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 按照方法C由中間物 5 製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 390.3/392.3；pH3 HPLC tR 2.67分鐘。中間物 88 6 - 溴 - 2 -[( 2S )- 丁 - 2 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯基氯化物 按照方法D由中間物 87 製備 m/z (ES+)，[M+H]+ = 366/368；pH3 HPLC tR 2.11分鐘。中間物 89 6 - 溴 - 2 -[( 2S )- 丁 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用方法E由中間物 88 製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 0.90 (t, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.65 (pent, 2H), 2.63 (d, 3H), 4.33 (d, 1H), 4.31 - 4.41 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 366/368；方法 pH10 (長)，HPLC tR 1.93分鐘。中間物 90 4 -{ 6 -[( 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 嗎啉 - 3 - 酮 在115℃下於微波中加熱含4-甲基噻唑-2-胺(200 mg，1.75 mmol)、4-(6-溴吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(中間物 50 ，450 mg，1.75 mmol)、4-(6-溴吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(450 mg，1.75 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (81 mg，0.14 mmol)及碳酸銫(685 mg，2.10 mmol)之甲苯(15 mL)及DMF (1 mL)1小時。低溫反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，過濾且蒸發，得到棕色固體。將粗產物添加至矽膠管柱中，且用20-100%含EtOAc之庚烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(407 mg)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.36 (s, 3H), 4.06 - 4.11 (m, 2H), 4.2 - 4.27 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.75 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 291；pH10，HPLC tR 0.87分鐘。中間物 91 3 -{ 6 -[( 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 2 - 酮 此化合物除使用中間物 74 以外按照與中間物 90 相同之方法製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.26 (p, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.39 - 4.5 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (t, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 291；pH10，HPLC tR 0.86分鐘。中間物 92 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使6-(2-胺基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺(中間物 32 ，150 mg，0.37 mmol)、4-(6-溴吡啶-2-基)-3-側氧基哌嗪-1-羧酸苯甲酯(中間物 53 ，288 mg，0.74 mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)(64.1 mg，0.11 mmol)、第2代(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)預催化劑(65.6 mg，0.07 mmol)及Na2 CO3 (117 mg，1.11 mmol)在DMF (5 mL)中混合，且密封至微波管中。將反應物在微波反應器中經2.5小時加熱至130℃，且冷卻至室溫。藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至3%含MeOH之DCM)純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(160 mg)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 716；酸，HPLC tR = 1.53分鐘。中間物 93 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 33 &53 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 701；酸，HPLC tR = 1.48分鐘。中間物 94 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 乙基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 38 &53 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 730；酸，HPLC tR = 2.28分鐘。中間物 95 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 1 - 側氧基 - 7 -( 丙 - 2 - 基胺磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 39 &53 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 744；酸，HPLC tR = 1.10分鐘。中間物 96 ( 3R )- 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &58 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 730；酸，HPLC tR = 1.58分鐘。中間物 97 ( 3S )- 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &59 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。中間物 98 ( 2S )- 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &62 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 730；酸，HPLC tR = 1.61分鐘。中間物 99 ( 2S )- 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &56 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 730；酸，HPLC tR = 1.57分鐘。中間物 100 ( 2R )- 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲基 - 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &54 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 730；酸，HPLC tR = 1.57分鐘。中間物 101 ( 2S )- 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲基 - 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &55 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 730；酸，HPLC tR = 1.22分鐘。中間物 102 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 , 2 - 二甲基 - 5 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &57 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。中間物 103 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 , 2 - 二甲基 - 3 - 側氧基哌嗪 - 1 - 羧酸苯甲酯 使用中間物 32 &63 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 744；TFA，HPLC tR = 0.38分鐘。中間物 104 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 3 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 羧酸第三丁酯 使用中間物 32 &64 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 696；酸，HPLC tR = 1.18分鐘。中間物 105 4 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 5 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 羧酸第三丁酯 使用中間物 32 &65 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 696；酸，HPLC tR = 1.58分鐘。中間物 106 6 -[ 2 -({ 6 -[ 4 -( 2 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 乙基 )- 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 &61 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。中間物 107 6 -[ 2 -({ 6 -[( 3R )- 3 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }- 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 &71 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 697.6；酸，HPLC tR = 1.37分鐘。中間物 108 6 -[ 2 -({ 6 -[( 3S )- 3 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }- 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 &70 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.14 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.28 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 1.17 - 1.20 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.92 - 1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.88 - 7.98 (m, 3H), 11.62 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 697.3；TFA，HPLC tR = 1.47分鐘。中間物 109 6 -[ 2 -({ 6 -[( 4R )- 4 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }- 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 &69 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.42 - 0.45 (m, 2H), 0.60 - 0.65 (m, 1H), 0.74 (s, 9H), 1.16 - 1.18 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.66 - 3.71 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (m, 3H), 11.61 (s, 1H)。(1H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 697.35；TFA，HPLC tR = 1.28分鐘。中間物 110 6 -[ 2 -({ 6 -[( 2S )- 2 -({[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 甲基 )- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 &67 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 711.35；TFA，HPLC tR = 1.31分鐘。中間物 111 6 -[ 2 -({ 6 -[( 2R )- 2 -({[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 } 甲基 )- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 &68 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 711.35；TFA，HPLC tR = 1.31分鐘。中間物 112 6 -[ 2 -({ 6 -[( 3S )- 3 -{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }- 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 39 &68 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.15 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.55 (d, 3H), 1.93 - 1.98 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.99 - 4.04 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.13 (p, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.63 (s, 1H)。(2H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 753.5；FA，HPLC tR = 2.03分鐘。中間物 113 3 -( 6 - 溴吡啶 - 2 - 基 )- 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 羧酸第三丁酯 將二-第三丁基二碳酸酯之溶液(748 mL)緩慢添加至含N ,N -二甲基吡啶-4-胺(757 mg) 及1-(6-溴吡啶-2-基)咪唑啶-2-酮(中間物 75，750 mg)之DCM (10 mL)中。在20℃下攪拌所得混合物10小時。 用DCM (25 mL)稀釋反應混合物。將水層分離且用DCM (25 mL)再萃取。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至10%含EtOAc之石油醚)純化之粗產物，從而得到呈白色固體狀之副標題化合物(1.0 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.49 (s, 9H), 3.77 - 3.81 (m, 2H), 3.87 - 3.91 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.17 (d, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 342.0；TFA，HPLC tR = 1.41分鐘。中間物 114 3 -{ 6 -[( 4 - 甲基 - 5 -{ 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 羧酸第三丁酯 使用中間物 37 &113 藉由與針對中間物 92 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.50 (s, 9H),1.54 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.54 (d, 3H), 3.86 (dd, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.12 (p, 1H), 6.74 - 6.76 (m, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.72 - 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.60 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 696.4；FA，HPLC tR = 1.42分鐘。中間物 115 1 -( 6 -(( 4 - 甲基噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 吡咯啶 - 2 - 酮 此化合物除使用中間物 66 以外按照與中間物 90 相同之方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.02 - 2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 11.18 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 275；pH3，HPLC tR = 1.23分鐘。中間物 116 2 , 4 - 二氯 - 6 -[[[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ] 胺基 ] 甲基 ] 酚 將3,5-二氯-2-羥基苯甲醛(16.10 g)溶解於甲醇(322 mL)中。添加(S)-1-環丙基乙胺(9.62 mL)，且在環境溫度下攪拌混合物1小時，且隨後將混合物冷卻至0℃。15分鐘後經10分鐘逐份添加硼氫化鈉(1.276 g)。一旦完成添加，將反應物升溫至環境溫度。添加水(644 mL)，攪拌混合物1小時，且隨後將固體收集，且用其他水洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.02 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 260/262；CAL，HPLC tR = 2.91分鐘1 H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27℃) 0.06 - 0.15 (1H, m), 0.21 - 0.32 (1H, m), 0.46 - 0.63 (2H, m), 0.69 - 0.82 (1H, m), 1.23 (3H, d), 1.89 2.13 (1H, m), 3.95 4.15 (2H, m), 6.87 (1H, dd), 7.23 (1H, d)。13 C NMR (126 MHz, CDCl3 , 27℃) 153.0, 128.0, 125.9, 124.9, 122.8, 121.4, 57.9, 49.5, 19.8, 16.8, 4.5, 1.7。中間物 117 [ 2 , 4 - 二氯 - 6 -[[[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ] 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 三氟甲烷磺酸鹽三氟磺酸酸式鹽 將2,4-二氯-6-[[[(1S)-1-環丙基乙基]胺基]甲基]酚(中間物116，2.54 g)溶解於二氯甲烷(51 mL)中。添加三氟甲磺酸酐(1.73 mL)，且攪拌反應混合物75分鐘。添加庚烷(50 mL)，且收集所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.54 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 392/394；CAL，HPLC tR = 5.03分鐘1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 27 ℃) 0.27 - 0.37 (1H, m), 0.49 - 0.57 (1H, m), 0.66 (2H, dddd), 0.91 - 1.04 (1H, m), 1.35 (3H, d), 2.77 (1H, s), 4.25 - 4.53 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.91 (2H, s)。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 , 27 ℃) -77.78, -71.97。13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6 , 27 ℃) 141.7, 134.5, 132.2, 131.3, 130.4, 128.6, 123.2, 120.0, 116.8, 113.6, 60.0, 42.5, 17.7, 13.6, 6.0, 2.5。中間物 118 5 , 7 - 二氯 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 將[2,4-二氯-6-[[[(1S)-1-環丙基乙基]胺基]甲基]苯基]三氟甲烷磺酸鹽三氟磺酸酸式鹽(中間物 117 ，9.00 g)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(377 mg)、乙酸鈀(II) (184 mg)溶解於MeCN (72 mL)中。添加三乙胺(7.52 mL)。將容器置放在一氧化碳(2巴)氛圍下，且經16小時將混合物加熱至45℃。使反應混合物冷卻且蒸發溶劑。添加TBME (41 mL)，且用水(36 mL，3 × 18 mL)洗滌溶液。添加乙醇(18 mL)，且將蒸餾出溶劑以留下大約20 mL總容積。添加乙醇(45 mL)，且蒸餾出溶劑以留下32 mL之總容積。經10分鐘添加乙醇(13 mL)之後加水(68 mL)。再攪拌混合物10分鐘，且隨後將沈澱固體收集且用水洗滌兩次，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.57 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 270/272；CAL，HPLC tR = 3.58分鐘1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 27 ℃) 0.19 - 0.28 (1H, m), 0.33 - 0.45 (2H, m), 0.49 - 0.64 (1H, m), 1.04 - 1.17 (1H, m), 1.27 (3H, d), 3.55 (1H, dq), 4.53 (2H, s), 7.64 (1H, d), 7.69 - 7.72 (1H, m)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 , 27 ℃) 163.5, 146.3, 136.4, 130.3, 128.9, 127.4, 122.9, 51.8, 45.0, 18.0, 15.5, 3.9, 3.4。中間物 119 5 - 氯 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基硫基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 將5,7-二氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間物 118 ，0.65 g)溶解於二噁烷(6.5 mL)中，且充分脫氣。添加甲醇鈉(0.19 g)且再次使燒瓶脫氣。將溶液加熱至回流7小時，且隨後使其冷卻。添加水(13 mL)，且將所得懸浮液在冰上冷卻1小時，且隨後過濾。乾燥所收集之固體，得到標題化合物(0.66 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 282/284；CAL，HPLC tR = 3.75分鐘1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 0.15 0.27 (1H, m), 0.31 0.45 (2H, m), 0.5 0.6 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 2.46 (3H, s), 3.45 3.55 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 7.41 (1H, m)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 165.7, 144.8, 140.0, 136.6, 126.6, 121.8, 118.7, 51.5, 45.4, 18.0, 15.6, 13.1, 3.8, 3.3。中間物 119 替代性製備 除以5-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-氟-異吲哚啉-1-酮(105 mg)為起始物質以外按照與上文用於中間物 119 相同的通用方法，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(110 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 0.15 0.27 (1H, m), 0.31 0.45 (2H, m), 0.5 0.6 (1H, m), 1.02 - 1.15 (1H, m), 1.25 (3H, d), 2.46 (3H, s), 3.45 3.55 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.38 7.41 (1H, m)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 165.7, 144.8, 140.0, 136.6, 126.6, 121.8, 118.7, 51.5, 45.4, 18.0, 15.6, 13.1, 3.8, 3.3。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 282/284；CAL，HPLC tR = 3.75分鐘中間物 120 5 - 氯 - 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 將5-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲基硫基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間物 119 ，0.68 g)溶解於乙醇(6.8 mL)及水(0.68 mL)中，且加熱至50℃。攪拌過氧硫酸鉀(2.2 g)及所得混合物280分鐘，且隨後使其冷卻。藉由添加偏亞硫酸氫鈉(0.71 g)水溶液(7 mL)之後加額外的水(10 mL)猝滅反應物。攪拌混合物，且將所得固體藉由過濾來收集，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.69 g)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 314/316；CAL，HPLC tR = 2.89分鐘1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 0.21 - 0.33 (1H, m), 0.35 - 0.49 (2H, m), 0.53 - 0.63 (1H, m), 1.1 - 1.21 (1H, m), 1.30 (3H, d), 3.51 - 3.7 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.94 (1H, d), 8.12 (1H, d)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6 , 27℃) 163.1, 147.1, 138.7, 136.0, 128.8, 128.2, 127.1, 52.2, 45.8, 43.0, 17.9, 15.4, 3.84, 3.43。 實例實例 1 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 將5-(2-胺基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(中間物 33 ，150 mg)、1-(6-溴吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(中間物 66 ，102 mg)、第2代(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)預催化劑(68.1 mg)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯) (66.5 mg)及Na2 CO3 (122 mg)在DMF (4 mL)中混合且密封至微波管中。將反應在微波反應器中經1小時加熱至125℃，且冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑。粗產物藉由急驟矽膠層析(溶離梯度0至4%含MeOH之CH2 Cl2 )純化，且隨後藉由製備型HPLC (XBridge Prep C18 OBD管柱，5 µ矽膠，19 mm直徑，150 mm長度)純化，使用水(含有0.5% NH4 HCO3 )及MeCN之遞減極性混合物作為溶離劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物(95 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.33 (m, 1H), 0.40 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.11 (p, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.65 (s, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.56 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 552.2；TFA系統2，HPLC tR = 1.90分鐘。 將純固體殘餘物(69 mg)懸浮於乙醇及水(3:1，1.4 mL)之混合物中，且使懸浮液在如下溫度範圍下漿化：110℃ (每次之間4 × 30分鐘使冷卻至環境溫度)；110℃ (60分鐘)，90℃ (60分鐘)，80℃ (60分鐘)，且隨後靜置至冷卻至環境溫度隔夜。將生成之固體收集且乾燥，得到由XRPD認為係晶體的標題化合物(64 mg)，且圖 1 中呈現典型的繞射圖。特徵峰位置列於如下表 1 及2 中。表 1 . 實例 1 ，形式 B 之五個峰值特徵 表 2 . 實例 1 ，形式 B 之峰值特徵 實例 1 ，替代性方法 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 向500 mL圓底燒瓶中饋入5-溴-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(中間物 86 ，8.88 g)、1-(6-((4-甲基噻唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(中間物 115 ，6.73 g)、1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.465 g)及碳酸銫(17.06 g)。添加DMF (95 mL)，且經2小時50分鐘將反應混合物加熱至75℃，隨後添加額外5-溴-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮(228 mg)，且將混合物再加熱1小時。使混合物冷卻30分鐘，且添加水(160 mL)。將混合物冷卻至7-8℃，保持15分鐘，且隨後將固體收集，用水(2 × 25 mL)洗滌兩次，且在抽吸下將淡紅色固體風乾兩小時。固體用庚烷(100 mL)洗滌，隨後將其溶解於150 mL DCM:MeOH 9:1中，且用(SiliaMetS硫醇，裝載1.42 mmol/g，3 g)處理；緩慢攪拌懸浮液1小時之後添加活性炭(3.5 g)，且持續攪拌隔夜。 將混合物經矽膠墊(用200 mL DCM:MeOH 9:1溶離)過濾，且蒸發至乾。將所得固體懸浮於甲醇(120 mL)中，且將懸浮液加熱至50℃隔夜。在50℃下將固體收集且隨後懸浮於甲醇(120 mL)中隔夜。將固體收集，用甲醇(50 mL)且隨後用庚烷(50 mL)洗滌，且隨後將其溶解於甲醇:DCM (1:9，120 mL)中。添加甲醇(120 mL)，且將體積減少至大約120 mL；在50℃下攪拌所得懸浮液24小時。將固體收集，用甲醇(50 mL)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(10.0 g)。 固體產物由XRPD認為係晶體，且典型的繞射圖呈現於圖 2 中。特徵峰位置列於如下表 3 及4 中。表 3 . 實例 1 ，形式 A 之五個峰值特徵 表 4 . 實例 1 ，形式 A 之峰值特徵 實例 1 ， 替代性製備 2 在DMF (2.5 mL)中合併碳酸銫(0.56 g)、1-(6-((4-甲基噻唑-2-基)胺基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(中間物 115 ，0.22 g)、5-氯-2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(中間物 120 ，0.25 g)及Pd-118 (0.015 g)，且充分脫氣混合物。經140分鐘將混合物加熱至85℃，且隨後使其冷卻。添加水(5 ml)，且在收集沈澱之固體之前將混合物攪拌75分鐘，得到呈黃色固體狀之標題化合物。實例 2 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 乙醯胺 使用中間物 33 及N-(6-溴-2-吡啶基)乙醯胺藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.32 (m, 1H), 0.39 - 0.49 (m, 2H), 0.56 - 0.66 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.58 - 3.68 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.43 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 526.2；TFA，HPLC tR = 1.74分鐘。實例 3 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- N - 甲基乙醯胺 使用中間物 33 及N -(6-溴-2-吡啶基)-N -甲基-乙醯胺藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.66 (m, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 - 3.67 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 11.70 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 540.3；TFA系統2，HPLC tR = 1.79分鐘。實例 4 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 33 及中間物 73 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.24 - 0.33 (m, 1H), 0.36 - 0.51 (m, 2H), 0.57 - 0.63 (m, 1H), 1.15 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.83 - 2.00 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.51 - 2.52 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 566.2；酸，HPLC tR = 1.87分鐘。實例 5 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 甲基 - 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 33 及中間物 51 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.30 (m, 1H), 0.38 - 0.47 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 1H), 1.12 - 1.20 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.59 - 3.67 (m+s, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 11.45 (s, 1H)。 m/z (ES+, pH3) = 567 (M+H)+ , HPLC tR = 1.99分鐘。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 567；酸，HPLC tR = 1.87分鐘。實例 6 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 33 及中間物 75 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.22 - 0.33 (m, 1H), 0.36 - 0.50 (m, 2H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.47 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 553；酸，HPLC tR = 1.73分鐘。實例 7 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 33 及中間物 50 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.39 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 4.16 - 4.19 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.05 (s, 2H), 11.66 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 568；酸，HPLC tR = 1.83分鐘。實例 8 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 33 及中間物 74 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.48 (m, 2H), 0.55 - 0.68 (m, 1H), 1.13 - 1.30 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.05, (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.34 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 568；酸，HPLC tR = 1.78分鐘。實例 9 6 -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 6 , 7 - 二氫 - 5H - 吡咯并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 5 - 酮 使用中間物 33 及中間物 72 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.28 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 1H), 1.16 - 1.23 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.06 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 11.65 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 601.2；TFA，HPLC tR = 1.97分鐘。實例 10 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 34 及中間物 66 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.52 (d, 3H), 2.11 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.59 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 580.1；酸，HPLC tR = 1.94分鐘。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且典型的繞射圖呈現於圖 3 中。特徵峰位置列於如下表 5 及6 中。表 5 . 實例 10 之五個峰值特徵 表 6 . 實例 10 之峰值特徵 實例 11 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 34 及中間物 75 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.52 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.04 - 5.15 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.50 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 581.1；酸，HPLC tR = 1.77分鐘。實例 12 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 噁唑啶 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 使用中間物 32 及中間物 76 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.53 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.39 - 4.55 (m, 4H), 4.61 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 5.07 - 5.15 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 11.64 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 582.1；酸，HPLC tR = 1.95分鐘。實例 13 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- N - 甲基乙醯胺 使用中間物 32 及N -(6-溴-2-吡啶基)-N-甲基-乙醯胺藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.24 - 0.34 (m, 1H), 0.41 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.71 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 555.2；酸，HPLC tR = 1.93分鐘。實例 14 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲氧基 - N - 甲基乙醯胺 使用中間物 32 及中間物 78 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。 將初始產物(306 mg)懸浮於乙腈(4 mL)中，且在55℃下加熱66小時，隨後在50℃下加熱24小時，隨後在40℃下加熱24小時，且隨後在30℃下加熱24小時，且最終在環境溫度下加熱24小時。將產物收集且乾燥，得到標題化合物(282 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 11.70 (s, 1H) (3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 585.5；酸，HPLC tR = 1.21分鐘。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且典型的繞射圖呈現於圖 4 中。特徵峰位置列於如下表 7 及8 中。表 7 . 實例 14 之五個峰值特徵 表 8 . 實例 14 之峰值特徵 實例 15 ( 2R )- N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 } - 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 } - 2 - 甲氧基 - N - 甲基丙醯胺 使用中間物 32 及中間物 83 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.43 - 0.50 (m, 2H), 0.58 - 0.65 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.17 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.57 - 3.74 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.74 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 599.2；酸，HPLC tR = 1.72分鐘。實例 16 ( 2S )- N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲氧基 - N - 甲基丙醯胺 使用中間物 32 及中間物 80 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.22 - 0.36 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.54 - 0.68 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H) 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.57 - 3.73 (m, 1H), 4.19 (q, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 2H), 7.61 (q, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 11.77 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 599.2；酸，HPLC tR = 1.96分鐘。實例 17 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 乙氧基 - N - 甲基乙 醯胺使用中間物 32 及中間物 84 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.33 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 0.98 (t, 3H), 1.16- 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H)。4H遮蔽。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 599.2；酸，HPLC tR = 2.00分鐘。實例 18 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 甲基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- N - 乙基 - 2 - 甲氧基乙醯胺 使用中間物 32 及中間物 79 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.39 - 0.47 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.58 - 3.67 (1H, m), 3.89 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 11.74 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 599.2；酸，HPLC tR = 1.99分鐘。實例 19 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 及中間物 73 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H, m), 1.16 - 1.22 (m, 1H, m), 1.33 (d, 3H, d), 1.84 - 1.96 (m, 4H, m), 3.62 - 3.68 (m, 1H), 4.07 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.62 (s, 1H)。8H遮蔽。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 581.5；TFA，HPLC tR = 2.00分鐘。實例 20 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 及中間物 53 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.65 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.65 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 583.2；TFA，HPLC tR = 1.97分鐘。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且形式A之典型的繞射圖呈現於圖 5 中。特徵峰位置列於如下表 9 及10 中。表 9 . 實例 20 ，形式 A 之五個峰值特徵 表 10 . 實例 20 ，形式 A 之峰值特徵 將2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺(實例 20 ，1.00 g)溶解於10% MeOH/DCM (15 mL)中，添加SiliaMetS® Thiol，金屬清除劑(1.34 mmol/g)，200 mg，且將懸浮液在環境溫度下攪拌22小時，過濾，且用10% MeOH/DCM洗滌固體殘餘物。生成之黃色濾液藉由重力穿過SiliaMetS® Thiol，金屬清除劑(1.34 mmol/g)，500 mg之短管柱。將管柱用幾體積10% MeOH/DCM洗滌以溶離所有產物，且重複此步驟。過濾且濃縮生成之溶液。使殘餘物溶於MeCN中且蒸發，用EtOH處理且蒸發，再溶解於EtOAc中且緩慢蒸發至1 g黃色固體。 將固體懸浮於EtOAc (3 mL)中且在密封燒瓶中加熱至70℃而不攪拌但有渦流，以混合懸浮液，隨後使其在環境溫度下靜置。固體在40℃下經3天藉由過濾來收集，用EtOAc (3 mL)洗滌，且在減壓下乾燥。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且形式B之典型的繞射圖呈現於圖 6 中。特徵峰位置列於如下表 11 及12 中。表 11 . 實例 20 ，形式 B 之五個峰值特徵 表 12 . 實例 20 ，形式 B 之峰值特徵 實例 21 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 及中間物 74 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.19 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.55 - 3.73 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.30 - 4.51 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 583.2；TFA，HPLC tR = 1.91分鐘。實例 22 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 4 - 甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 及中間物 52 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.79 - 2.83 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 4.07 - 4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.63 (s, 1H) (3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.41分鐘。實例 23 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[( 8aS )- 1 , 4 - 二側氧基六氫吡咯并 [ 1 , 2 - a ] 吡嗪 - 2 ( 1H )- 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 及中間物 60 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.17 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 2.10 - 2.16 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.68 (s, 1H)。(4H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 636.2；NH4 HCO3 ，HPLC tR = 3.16分鐘。實例 24 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 2 -{[ 6 -( 1 , 1 - 二氧離子基 - 1 , 2 - 噻唑啶 - 2 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 32 及中間物 77 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.56 - 0.64 (m, 1H), 1.14 - 1.18 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.42 - 2.47 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 11.57 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 603.15；HPLC (pH 3) tR = 1.84分鐘。實例 25 N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 37 及中間物 66 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.53 (d, 3H), 2.10 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.13 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 11.59 (s, 1H)。(3H遮蔽)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.44。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 595.2；TFA，HPLC tR = 2.04分鐘。實例 26 N -{ 6 -[( 5 -{ 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 7 -( 乙基胺磺醯基 )- 1 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 5 - 基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 2 - 基 ) 胺基 ] 吡啶 - 2 - 基 }- 2 - 甲氧基 - N - 甲基乙醯胺 使用中間物 35 及中間物 78 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 11.71 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 599.2；酸，HPLC tR = 2.01分鐘。實例 27 N - 乙基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 38 及中間物 50 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.97 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.87 - 2.95 (m, 2H), 4.06 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.68 (s, 1H)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.56。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 625.2；TFA，HPLC tR = 2.08分鐘。實例 28 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 39 及中間物 50 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.96 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 3.24 - 3.34 (m, 1H), 4.07 (dd, dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 11.70 (s, 1H)。3H遮蔽。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.65。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 639.2；TFA，HPLC tR = 2.15分鐘。實例 29 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 39 及中間物 74 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 11.67 (s, 1H)。3H遮蔽。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.66。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 639.2；TFA，HPLC tR = 2.11分鐘。實例 30 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 39 及中間物 75 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.96 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.22 - 3.36 (m, 1H), 3.46 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 11.50 (s, 1H)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.65。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 624.2；TFA，HPLC tR = 2.03分鐘。實例 31 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 41 及中間物 50 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.43 - 0.46 (m, 2H), 0.60 - 0.65 (m, 1H), 1.15 - 1.22 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 4.07 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.41 - 4.48 (m, 1H), 4.52 - 4.57 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 11.70 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 625.2；TFA，HPLC tR = 3.30分鐘。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且典型的繞射圖呈現於圖 7 中。特徵峰位置列於如下表 13 及14 中。表 13 . 實例 31 之五個峰值特徵 表 14 . 實例 31 之峰值特徵 實例 32 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 41 及中間物 66 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.40 - 0.48 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (q, 1H), 1.17 - 1.24 (d, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.34 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.57 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 1H), 11.57 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 609.2；TFA，HPLC tR = 1.97分鐘。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且典型的繞射圖呈現於圖 8 中。特徵峰位置列於如下表 15 及16 中。表 15 . 實例 32 之五個峰值特徵 表 16 . 實例 32 之峰值特徵 實例 33 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 噁唑啶 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 41 及中間物 76 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.44 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 4.33 - 4.57 (m, 9H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 11.60 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 611.2；TFA，HPLC tR = 1.97分鐘。 固體殘餘物由XRPD認為係晶體，且典型的繞射圖呈現於圖 9 中。特徵峰位置列於如下表 17 及18 中。表 17 . 實例 33 之五個峰值特徵 表 18 . 實例 33 之峰值特徵 實例 34 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 41 及中間物 75 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.31 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.23 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 3.64 - 3.69 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.33 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 4.50 - 4.56 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.46 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 610.3；TFA，HPLC tR = 1.80分鐘。實例 35 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 41 及中間物 74 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.29 - 0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 1.16 - 1.20 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 2.20 (p, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.34 - 4.46 (m, 5H), 4.52 - 4.47 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.55 - 8.58 (m, 1H), 11.66 (m, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 625.2；TFA，HPLC tR = 1.89分鐘。實例 36 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 43 及中間物 73 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.54 (d, 3H), 2.10 (p, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.36 - 4.42 (m, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.06 - 5.18 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 1H), 11.59 (s, 1H)。2H遮蔽。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.57。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 651.15；TFA，HPLC tR = 1.95分鐘。實例 37 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N -( 氧雜環丁 - 3 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 43 及中間物 66 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.54 (d, 3H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.35 - 4.42 (m, 2H), 4.44 - 4.57 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 5.08 - 5.17 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 11.64 (s, 1H)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.40。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 637.15；TFA，HPLC tR = 1.98分鐘。實例 38 2 - 第三丁基 - N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 42 及中間物 74 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.53 (s, 9H), 2.19 (p, 2H), 2.45 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.90 (1H, d), 7.96 (1H, d), 11.63 (s, 1H)。3H遮蔽。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 571；酸，HPLC tR = 1.93分鐘。實例 39 2 -[( 2S )- 3 , 3 - 二甲基丁 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 40 及中間物 74 藉由與實例 1 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.97 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.01 - 4.09 (m, 2H), 4.14 - 4.19 (m, 2H), 4.22 (q, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)。3H遮蔽。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 599；pH3，HPLC tR = 1.92分鐘。實例 40 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 5 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 7 -( 甲磺醯基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 1 - 酮 在0℃下經20分鐘之時段將BBr3 (0.05 mL，0.53 mmol)逐滴添加至含4-{6-[(5-{2-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-3-側氧基哌嗪-1-羧酸苯甲酯(中間物 93 ，120 mg，0.17 mmol)之DCM (5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物傾入冰(20 mL)中，用DCM (3 × 20 mL)萃取，將水層用飽和Na2 CO3 調節至pH=9且用DCM (10 mL × 3)萃取。在減壓下移除溶劑。粗產物藉由製備型HPLC (XBridge Prep C18 OBD管柱，5 µ矽膠，19 mm直徑，150 mm長度)純化，使用水(含有0.1% FA)及MeOH之遞減極性混合物作為溶離劑，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.23 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.55 - 0.65 (m, 1H), 1.10 - 1.20 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 2H) 3.59 - 3.68 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.32 (br s, 2H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 567；酸，HPLC tR = 1.45分鐘。實例 41 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 92 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.15 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.80 - 2.92 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.64 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 582；酸，HPLC tR = 2.51分鐘。實例 42 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -[ 4 - 甲基 - 2 -({ 6 -[( 5S )- 5 - 甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 98 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.40 - 1.44 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.60 -3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.80 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.05 - 4.20 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 11.72 (br s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；鹼，HPLC tR = 2.53分鐘。實例 43 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -[ 4 - 甲基 - 2 -({ 6 -[( 3R )- 3 - 甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 100 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.15 - 1.19 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.95 - 3.10 (m, 1H), 3.16 -3.25 (m, 1H), 3.51 - 3.58 (m, 1H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.61 (s, 1H)。(4H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 2.58分鐘。實例 44 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -[ 4 - 甲基 - 2 -({ 6 -[( 3S )- 3 - 甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 101 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.12 - 1.21 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.79 - 2.91 (m, 1H), 2.98 - 3.08 (m, 1H), 3.18 - 3.27 (m, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.61 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.57分鐘。實例 45 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -[ 4 - 甲基 - 2 -({ 6 -[( 5R )- 5 - 甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 99 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.64 (m, 1H), 1.11 - 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 3.41 - 3.58 (m, 2H), 3.60 - 3.71 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.62 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.58分鐘。實例 46 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -[ 4 - 甲基 - 2 -({ 6 -[( 2R )- 2 - 甲基 - 6 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 96 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.32 (m, 1H), 0.39 - 0.49 (m, 2H), 0.58 - 0.64 (m, 1H), 1.11 - 1.19 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.82 - 4.89 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.34 (s, 1H) 11.66 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.56分鐘。實例 47 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 2 -{[ 6 -( 3 , 3 - 二甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 103 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.27 - 0.31 (m, 1H), 0.39 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.10 - 1.22 (m, 1H), 1.32 - 1.33 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.57 - 2.71 (s, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (q, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.59 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 610.3；TFA，HPLC tR = 1.60分鐘。實例 48 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 2 -{[ 6 -( 5 , 5 - 二甲基 - 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 102 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.28 - 0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.64 (dt, 1H), 1.13 - 1.22 (m, 8H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 11.65 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 610；酸，HPLC tR = 1.61分鐘。實例 49 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -[ 4 - 甲基 - 2 -({ 6 -[( 2S )- 2 - 甲基 - 6 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 97 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.41 - 0.49 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 d, (3H), 1.12 - 1.19 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.86 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.67 (s, 1H)。(4H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.58分鐘。實例 50 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 乙基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 94 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.97 (t, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.88 (p, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.63 (s, 1H)。(1H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.64分鐘。實例 51 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 95 藉由與針對實例 40 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.23 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.57 - 0.61 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.12 - 1.23 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 3.22 - 3.28 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 - 7.77 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.64 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 610；酸，HPLC tR = 1.48分鐘。實例 52 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 在氮氣下於25℃下將TFA (1 mL，12.98 mmol)添加至含4-{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-3-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(中間物 104 ，90 mg，0.13 mmol)之DCM (5 mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時。在減壓下移除溶劑。將反應混合物用飽和Na2 CO3 鹼化，且用DCM (3 × 10 mL)萃取且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC：(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD，5 um，19 × 150mm；移動相A：Waters (0.1% FA)，移動相B：MeCN；流動速率：30 mL/分鐘；梯度：7分鐘內20% B至27% B；254/220 nm)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物之FA鹽(13 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 1H), 1.10 - 1.24 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.93 - 3.01 (m, 2H), 3.58 - 3.70 (m, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 11.59 (s, 1H)。(6H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；酸，HPLC tR = 1.58分鐘。實例 53 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 7 - 側氧基 - 1 , 4 - 二氮雜環庚烷 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 105 藉由與針對實例 52 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.31 (m, 1H), 0.37 - 0.47 (m, 2H), 0.56 - 0.64 (m, 1H), 1.10 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.74 - 2.81 (m, 2H), 2.85 - 2.91 (m, 2H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.99 (d, 1H)。11.63 (s, 1H)。(4H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596；鹼，HPLC tR = 1.12分鐘。實例 54 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[( 3R )- 3 - 羥基 - 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 將三氫氟化三乙胺(324 mg，2.01 mmol)添加至含6-[2-({6-[(3R )-3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺(中間物 107 ，140 mg) 之THF (5 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物3小時。在減壓下移除溶劑。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD，5 μm，19 × 150mm；移動相A：Waters (10 mmol/L NH4 HCO3 )，移動相B：MeCN；流動速率：25 mL/分鐘；梯度：8分鐘內33% B至55% B；254/220 nm)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.28 - 0.32 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.14 - 1.22 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.60 - 3.70 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.85 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 11.56 (br s, 1H)。(4H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 583；酸，HPLC tR = 1.83分鐘。實例 55 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[( 4R )- 4 - 羥基 - 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 109 藉由與針對實例 54 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.39 - 4.43 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (d, 1H)。(5H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 583.2；TFA，HPLC tR = 2.82分鐘。實例 56 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[( 3S )- 3 - 羥基 - 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 108 藉由與針對實例 54 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.32 (m, 1H), 0.38 - 0.49 (m, 2H), 0.57 - 0.65 (m, 1H), 1.14 - 1.21 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 1.83 - 1.94 (m, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 3.61 - 3.69 (m, 1H), 3.93 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.78 (vbrs, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.58 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 583.2；TFA，HPLC tR = 1.83分鐘實例 57 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[( 2S )- 2 -( 羥甲基 )- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 111 藉由與針對實例 54 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.25 - 0.29 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.59 - 0.63 (m, 1H), 1.13 - 1.19 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.06 - 2.28 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.60 - 3.76 (m, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.99 (t, 1H), 5.01 - 5.07 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 11.57 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 597；酸，HPLC tR = 1.85分鐘。實例 58 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[( 2R )- 2 -( 羥甲基 )- 5 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 110 藉由與針對實例 54 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.26 - 0.30 (m, 1H), 0.40 - 0.46 (m, 2H), 0.58 - 0.62 (s, 1H), 1.11 - 1.21 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.36 - 2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.60 - 3.75 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.98 (t, 1H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 11.49 - 11.68 (br s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 597.1；NH4 HCO3 ，HPLC tR = 3.47分鐘。實例 59 2 -[( 1S )- 1 - 環丙基乙基 ]- 6 -[ 2 -({ 6 -[ 4 -( 2 - 羥乙基 )- 2 - 側氧基哌嗪 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- N - 甲基 - 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 106 藉由與針對實例 54 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.28 -0.32 (m, 1H), 0.41 - 0.47 (m, 2H), 0.60 - 0.64 (m, 1H), 1.14 - 1.20 (m, 1H), 1.33 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.90 - 2.94 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.58 (q, 2H), 3.62 - 3.69 (1H, m), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.02 (d, 1H)。(6H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 626；酸，HPLC tR = 1.56分鐘。實例 60 6 -[ 2 -({ 6 -[( 3S )- 3 - 羥基 - 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ] 吡啶 - 2 - 基 } 胺基 )- 4 - 甲基 - 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 ]- 3 - 側氧基 - N -( 丙 - 2 - 基 )- 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 112 藉由與針對實例 54 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.97 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 1.84 - 1.93 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.26 - 3.33 (m, 1H), 3.94 - 4.03 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.12 (p, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。(2H遮蔽)。19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6 ) δ -73.65。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 639.2；TFA，HPLC tR = 2.01分鐘。實例 61 2 -[( 2S )- 丁 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基 - 1 , 3 - 氧氮雜環己 - 3 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 在110℃下微波含6-溴-2-[(2S )-丁-2-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺(中間物 89 ， 135 mg)、3-{6-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-1,3-氧氮雜環己-2-酮(中間物 91 ， 125 mg)、乙酸鈀(II) (12 mg)、碳酸銫(245 mg)及三-第三丁基鏻四氟硼酸(31 mg)之DMF (5 mL)30分鐘。使反應混合物通過5 g急驟管柱，用50 mL 5%氨化之MeOH/DCM溶離。濃縮溶離劑，得到深棕色油狀物，其用10-100%含EtOAc之庚烷溶離來層析。藉由RPHPLC純化生成之產物，得到標題化合物(80 mg)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.85 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.64 (p, 2H), 2.19 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.24 (q, 1H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 4.55 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)。(3H遮蔽)。 m/z (ES+)，[M+H]+570；pH10 (長) HPLC tR = 1.88。實例 62 2 -[( 2S )- 丁 - 2 - 基 ]- N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 3 - 側氧基嗎啉 - 4 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 89 及中間物 90 藉由與實例 61 所描述相同之通用方法製備。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.84 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.64 (p, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.51 (d, 3H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 11.65 (s, 1H)。 m/z (ES+)，MH+571；pH10，HPLC tR = 1.16分鐘。實例 63 N - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -{[ 6 -( 2 - 側氧基咪唑啶 - 1 - 基 ) 吡啶 - 2 - 基 ] 胺基 }- 1 , 3 - 噻唑 - 5 - 基 )- 3 - 側氧基 - 2 -[( 2S )- 1 , 1 , 1 - 三氟丙 - 2 - 基 ]- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 4 - 磺醯胺 使用中間物 113 藉由與針對中間物 52 所描述相同的通用方法製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.52 (d, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.16 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.49 (s, 1H)。 m/z (ES+)，[M+H]+ = 596.1；TFA，HPLC tR = 2.57分鐘。 藥理學活性用於重組人類 PI3K α 、 β 、 δ 及 γ 的酶活性檢定。 重組人類PI3Kγ ((aa144-1102)-6His)及PI3Kα、β、δ (6-His (p110-p85α))之活性藉由在使用自Promega的可商業上獲得的ADP-Glo TM套組使DiC8-PIP2磷酸化之後量測ADP含量來測定。檢定在室溫下以14 μl之最終體積在白色低量384孔板中進行。檢定條件含有以下：50 mM Tris緩衝液pH 7.4，2.1 mM DTT，3 mM MgCl2 ，0.05% CHAPS，20 μM ATP，80 μM DiC8-PIP2及1.2 nM PI3Kα、β、γ或0.6 nM PI3Kδ。潛在抑制劑在DMSO中製造，且隨後在檢定中稀釋，得到不超過1% (v/v) DMSO之最終濃度。測試10點半對數稀釋系列抑制劑(最高濃度通常為：δ或γ為0.1 μM，且α或β為33 μM)，且在非線性曲線擬合程式中使用4參數對數方程式測定pIC50。常規地，抑制劑與3 μl酶一起預培育15分鐘，隨後添加2 μl 基板混合物用於另60分鐘酶反應。磷酸化用添加3 μl ADP-GloTM試劑(停止溶液)停止，隨後培育40分鐘。隨後添加偵測6 μl ADP-GloTM激酶偵測試劑，且在微板讀取器中使用發光過濾器讀取板。所有添加後接短暫離心步驟。 所獲得之結果示於下表 19 中。 表19
圖 1 針對實例 1 ，形式B：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮示出X射線粉末繞射圖。圖 2 針對實例 1 ，形式A：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮示出X射線粉末繞射圖。圖 3 針對實例 10 ：5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮示出X射線粉末繞射圖。圖 4 針對實例 14 N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺示出X射線粉末繞射圖。圖 5 針對實例 20 ：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，形式A示出X射線粉末繞射圖。圖 6 針對實例 20 ：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，形式B示出X射線粉末繞射圖。圖 7 針對實例 31 ：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺示出X射線粉末繞射圖。圖 8 針對實例 32 ：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺示出X射線粉末繞射圖。圖 9 針對實例 33 ：2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺示出X射線粉末繞射圖。

Claims (15)

  1. 一種式( I ) 化合物，其中X 為C(O)或SO2 ；Y 為SO2 NHR5 或SO2 R6 ；R1 選自C1 - 4 烷基，其中該C1 - 4 烷基視情況經環丙基、0、1或2個CH3 及0、1、2或3個F取代；R2 選自H或CH3 ；R3 選自H或C1 - 3 烷基；R4 選自C1 - 3 烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經OC1 - 3 烷基取代；或 與該N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的5員、6員或7員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0、1或2個獨立地選自CH3 、OH、CH2 OH或CH2 CH2 OH之取代基取代；或 與該N原子及X 連在一起之R3 及R4 選自或；R5 選自C1 - 3 烷基或(氧雜環丁-3-基)；R6 選自C1 - 3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 為C(O)；Y 為SO2 NHR5 或SO2 R6 ；R1 選自C1 - 4 烷基，其中該C1 - 4 烷基視情況經環丙基、0、1或2個CH3 及0、1、2或3個F取代；R2 為CH3 ； 與該N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的5員、6員或7員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0、1或2個獨立地選自CH3 、OH、CH2 OH或CH2 CH2 OH之取代基取代；R5 選自C1 - 3 烷基或(氧雜環丁-3-基)；R6 選自C1 - 3 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中Y 為SO2 R6 ； 與該N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成含有0或1個選自N或O之其他雜原子的5員環雜烷基環，其中該環雜烷基環經0或1個獨立地選自CH3 、OH或CH2 OH之取代基取代；R6 為CH3 ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為(1S )-1-環丙基乙基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 為(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中 與該N原子及X 連在一起之R3 及R4 形成2-側氧基吡咯啶-1-基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之式( I ) 化合物，其選自：N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-N -甲基乙醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 6-{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-b ]吡啶-5-酮， 5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-N -甲基乙醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺， (2R )-N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基丙醯胺， (2S )-N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基丙醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(甲基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-乙氧基-N -甲基乙醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(8aS )-1,4-二側氧基六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(2-{[6-(1,1-二氧離子基-1,2-噻唑啶-2-基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，N -{6-[(5-{2-[(1S )-1-環丙基乙基]-7-(乙基胺磺醯基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺，N -乙基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-N -(氧雜環丁-3-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-第三丁基-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(2S )-3,3-二甲基丁-2-基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(5S )-5-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(3R )-3-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(3S )-3-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(5R )-5-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(2R )-2-甲基-6-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(2-{[6-(3,3-二甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(2-{[6-(5,5-二甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-[4-甲基-2-({6-[(2S )-2-甲基-6-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -乙基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(7-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(3R )-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(4R )-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(3S )-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(2S )-2-(羥甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[(2R )-2-(羥甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(1S )-1-環丙基乙基]-6-[2-({6-[4-(2-羥乙基)-2-側氧基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N -甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 6-[2-({6-[(3S )-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]吡啶-2-基}胺基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-3-側氧基-N -(丙-2-基)-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(2S )-丁-2-基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 2-[(2S )-丁-2-基]-N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-側氧基嗎啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺，N -甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基咪唑啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-3-側氧基-2-[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-磺醯胺， 及其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其為2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮，； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其為2-[(1S )-1-環丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]胺基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲磺醯基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮，。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式( I ) 化合物及醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
  11. 如請求項1至9中任一項之式( I ) 化合物，其用於療法。
  12. 如請求項1至9中任一項之式( I ) 化合物，其用於治療哮喘或慢性阻塞性肺病。
  13. 一種如請求項1至9中任一項之式( I ) 化合物在製造用於治療哮喘或慢性阻塞性肺病之藥物中的用途。
  14. 一種治療患有哮喘或慢性阻塞性肺病之患者之該疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至9中任一項之式( I ) 化合物。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之式( I ) 化合物及一或多種獨立地選自以下的試劑的組合： 糖皮質激素受體促效劑(類固醇或非類固醇)； 選擇性b2 腎上腺素受體促效劑； 抗蕈毒鹼劑； p38拮抗劑； 黃嘌呤衍生物；或 PDE4拮抗劑。
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