相關申請案 本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張於2016年9月2日提出申請之美國臨時申請案第62/382,942號、於2016年11月17日提出申請之美國臨時申請案第62/423,445號、於2017年3月8日提出申請之美國臨時申請案第62/468,598號及於2017年4月6日提出申請之美國臨時申請案第62/482,486號之申請日期的權益。上文所提及申請案中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。 現將詳細地參考本發明之某些實施例，其實例圖解說明於隨附結構及式中。儘管將結合所列舉實施例闡述本發明，但應理解其不欲將本發明限於彼等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括在如由申請專利範圍界定之本發明範圍內之所有替代形式、修改及等效內容。本發明並不限於本文所述之方法及材料，但包括可用於本發明實踐中之與本文所述之彼等相似或等效之任何方法及材料。在所納入參考文獻、專利或類似材料中之一或多者不同於本申請案或與其矛盾(包括但不限於所定義術語、術語應用、所述技術或諸如此類)時，以本申請案為準。
定義及一般術語
出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表CAS版及Handbook of Chemistry及Physics，第75版，1994鑑別而來。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith, M. B.及March, J.編輯，John Wiley & Sons, New York: 2001，其全文皆以引用方式併入本文中。 如本文所述，
式 I
化合物可視情況經一或多個取代基取代，例如下文所概述，或如由本發明之特定種類、子類及物質所例示。片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」係指用指定取代基替代給定結構中之一或多個氫基。除非另外指示，否則視情況經取代之基團在基團之每一可取代位置可具有取代基。除非另外規定，否則當給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。術語「視情況且獨立地」可用於闡述此情形。作為實例，一個本文所揭示取代基係R
10
，其尤其可為視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基。在此情形下，C
1-6
烷基可「視情況經取代」：其可未經取代(即，R
15
出現0次)或經取代(即，R
15
出現1次、2次或3次)。當R
15
出現多次(例如，2次)時，每一R
15
可為相同取代基(例如，兩個氟原子)或不同取代基(例如，-OH及氯)。如熟習此項技術者將明瞭，諸如-H、鹵素、-NO
2
、-CN、-OH、-NH
2
或-OCF
3
等基團將不為可取代基團。 如本文所用片語「至多」係指0或等於或小於片語後數值之任一整數數值。舉例而言，「至多3」意指0、1、2或3中之任一者。如本文所述，原子之指定數量範圍包括其中之任一整數。舉例而言，具有1-4個原子之基團可具有1個、2個、3個或4個原子。具有0-3個原子之基團可具有0個、1個、2個或3個原子。當任一變量在任一位置出現一次以上時，其在每次出現時之定義獨立於其他每次出現。 本揭示內容所設想之取代基及組合之選擇僅為可形成穩定或化學上可行之化合物之彼等。該等選擇及組合將為熟習此項技術者所明瞭且可無需過多實驗即可確定。如本文所用術語「穩定」係指如下化合物：在出於本文所揭示之一或多個目的而經受其產生、檢測及在一些實施例中其回收、純化及使用之條件時，其並不發生實質性變化。在一些實施例中，穩定化合物係如下化合物：其在25℃或以下之溫度下、在不存在水分或其他化學反應條件下保持至少一週時並不發生實質性變化。化學上可行之化合物係如下化合物：可基於本文之揭示內容、補充(若需要)相關領域知識由熟習此項技術者製備。 化合物(例如本文揭示之
式 I
化合物或
表 I
或其他化合物)可以其游離形式(例如非晶型或結晶型或多形體)存在。在某些條件下，化合物亦可形成共調配物。如本文所用術語共調配物與術語多組分結晶型同義。鹽之形成係由形成混合物之伴侶之間的pKa之不同程度決定。出於本發明之目的，即使未明確註明術語「醫藥上可接受之鹽」，化合物仍包括醫藥上可接受之鹽。 除非僅明確繪製或命名一種異構物，否則本文所繪示之結構亦欲包括結構之所有立體異構(例如，鏡像異構、非鏡像異構、阻轉異構及順式-反式異構)形式；舉例而言，每一不對稱中心之
R
及
S
構形、每一不對稱軸之
Ra
及
Sa
構形、
(Z)
及
(E)
雙鍵構形以及順式及反式構形異構物。因此，本發明化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物及順式-反式異構物(雙鍵或構形)之單一立體化學異構物以及外消旋物及混合物在本發明範圍內。除非另有說明，否則本發明化合物的所有互變異構形式亦在本發明範圍內。 本發明亦涵蓋同位素標記之化合物，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數之原子替代的事實外，其與本文所列舉之彼等相同。如指定任一特定原子或元素之所有同位素涵蓋在本發明化合物及其用途之範圍內。可納入本發明化合物中之實例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，例如分別為
2
H、
3
H、
11
C、
13
C、
14
C、
13
N、
15
N、
15
O、
17
O、
18
O、
32
P、
33
P、
35
S、
18
F、
36
Cl、
123
I及
125
I。本發明之某些同位素標記之化合物(例如，經
3
H及
14
C標記之彼等)可用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氚化(即，
3
H)及碳-14 (即，
14
C)同位素可因其易於製備及可檢測性而有用。另外，用諸如氘(即
2
H)等較重同位素取代可提供源自更強代謝穩定性(例如活體內半衰期延長或劑量需求減少)之某些治療優點，且因此在一些情況下可較佳。正電子發射同位素(例如
15
O、
13
N、
11
C及
18
F)可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔據。本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由以下與下文方案及/或實例中所揭示之彼等類似之程序、藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 如本文所用術語「脂肪族」或「脂肪族基團」或「脂肪族鏈」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即，不具支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈。除非另外規定，否則脂肪族基團含有1-20個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-10個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-8個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3或1-2個脂肪族碳原子。適宜脂肪族基團包括(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基。脂肪族基團之具體實例包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基、第二丁基、第三丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔及諸如此類。脂肪族基團將由術語「C
x-y
脂肪族」表示；其中x及y係形成脂肪族鏈之碳原子之最小及最大數量。 如本文所用術語「烷基」(如在「烷基鏈」或「烷基」中)係指飽和直鏈或具支鏈單價烴基。除非另外規定，否則烷基含有1-20個碳原子(例如，1-20個碳原子、1-10個碳原子、1-8個碳原子、1-6個碳原子、1-4個碳原子或1-3個碳原子)。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基(s-butyl) (第二丁基(
sec
-butyl))、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基及諸如此類。烷基將由術語「C
x-y
烷基」表示；其中x及y係形成烷基鏈之碳原子之最小及最大數量。 術語「烯基」(如在「烯基鏈」或「烯基」中)係指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp
2
雙鍵)之直鏈或具支鏈單價烴基，其中烯基包括具有「順式」及「反式」取向或者「E」及「Z」取向之基團。除非另外規定，否則烯基含有2-20個碳原子(例如，2-20個碳原子、2-10個碳原子、2-8個碳原子、2-6個碳原子、2-4個碳原子或2-3個碳原子)。實例包括(但不限於)乙烯基、烯丙基及諸如此類。烯基將由術語「C
x-y
烯基」表示；其中x及y係形成烯基鏈之碳原子之最小及最大數量。 術語「炔基」(如在「炔基鏈」或「炔基」中)係指具有至少一個不飽和位點(即碳-碳sp三鍵)之直鏈或具支鏈單價烴基。除非另外規定，否則炔基含有2-20個碳原子(例如，2-20個碳原子、2-10個碳原子、2-8個碳原子、2-6個碳原子、2-4個碳原子或2-3個碳原子)。實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基及諸如此類。炔基將由術語「C
x-y
炔基」表示；其中x及y係形成炔基鏈之碳原子之最小及最大數量。 術語「碳環」係指僅由碳及氫原子形成之環系統。除非另外規定，否則在本發明通篇中，碳環係作為「非芳香族碳環」或「環脂肪族」之同義詞來使用。在一些情形下，該術語可用於片語「芳香族碳環」中，且在此情形下其將指如下文所定義之「芳基」。 術語「環脂肪族」(或「非芳香族碳環」、「非芳香族碳環基」、「非芳香族碳環狀」或「環脂肪族環」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳香族、且具有單個至分子其餘部分之附接點之環狀烴。在一個實施例中，術語「環脂肪族」係指單環C
3-12
烴。環脂肪族環將由術語「C
x-y
環脂肪族」表示；其中x及y係形成環脂肪族環之碳原子之最小及最大數量。適宜環脂肪族基團包括(但不限於)環烷基、環烯基及環炔基。脂肪族基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、降莰基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基及諸如此類。 如本文所用「環烷基」或「環烷基環」係指其中完全飽和且具有單個至分子其餘部分之附接點之環系統。在一個實施例中，術語「環烷基」係指單環C
3-12
飽和烴。適宜環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環庚烯基、降莰基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基及諸如此類。環烷基環將由術語「C
x-y
環烷基」表示；其中x及y係形成環烷基環之碳原子之最小及最大數量。 如本文所用「雜環」(或「雜環基」或「雜環狀」或「雜環狀環」)係指其中一或多個環成員係經獨立選擇之雜原子之環系統，其為完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳香族，且具有單個至分子其餘部分之附接點。除非另外規定，否則在本發明通篇中，雜環係作為「非芳香族雜環」之同義詞來使用。在一些情形下，該術語可用於片語「芳香族雜環」中，且在此情形下其將指如下文所定義之「雜芳基」。在一些實施例中，雜環具有3-10個環成員，其中一或多個環成員係獨立地選自氧或氮之雜原子。在其他實施例中，雜環可為具有3-7個環成員(2-6個碳原子及1-4雜原子)之單環。 雜環之實例包括(但不限於)以下單環：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫苯硫基、3-四氫苯硫基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫嗎啉基、3-硫嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、1-四氫六氫吡嗪基、2-四氫六氫吡嗪基、3-四氫六氫吡嗪基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基、4-六氫吡啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基。 單獨或作為較大部分(如在「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」中)之一部分使用之術語「雜芳基(heteroaryl)」(或「雜芳香族」或「雜芳基(heteroaryl group)」或「芳香族雜環」或「雜芳基環」)係指為芳香族且含有一或多個雜原子、具有5至6個環成員且具有單個至分子其餘部分之附接點的環。雜芳基環包括(但不限於)以下單環：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、嗒嗪基(例如，3-嗒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基。 術語「環原子」係指為芳香族環、環脂肪族環、雜環或雜芳基環之環部分之原子，例如C、N、O或S。「可取代環原子」係鍵結至至少一個氫原子之環碳或氮原子。氫可視情況經適宜取代基替代。因此，術語「可取代環原子」不包括兩個環稠合時共用之環氮或碳原子。另外，「可取代環原子」不包括當結構繪示其已附接至一或多個除氫外之部分且無氫可用於取代時之環碳或氮原子。 「雜原子」係指氧、硫、氮中之一或多者，包括氮、硫之任一氧化形式、任一鹼性氮之四級銨化形式、或雜環或雜芳基環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR
+
(如在N-取代之吡咯啶基中)。 在一些實施例中，兩次獨立出現之變量可與每一變量所結合之原子一起形成5-8員芳基或雜芳基環或3-8員環脂肪族環或雜環基。兩次獨立出現之取代基與每一變量所結合之原子一起形成之實例性環包括(但不限於)以下各項：a) 兩次獨立出現之取代基結合至同一原子且與該原子一起形成環，其中兩次出現之取代基與其所結合之原子一起形成雜環基、雜芳基、環脂肪族或芳基環，其中該基團藉由單一附接點附接至分子之其餘部分；及b) 兩次獨立出現之取代基結合至不同原子且與彼等原子中之兩者一起形成雜環基、雜芳基、環脂肪族或芳基環，其中所形成之環具有兩個與分子其餘部分之附接點。 應瞭解，兩次獨立出現之取代基可與每一取代基所結合之原子一起形成多個其他環且上文所詳述之實例不欲具有限制性。 如本文所述，自取代基至多環系統(如下文所顯示)內之一個環之中心繪製之鍵表示取代多環系統內之任一環中之任一可取代位置之取代基。舉例而言，式D3表示式D4中所顯示之任一位置之可能取代：
。 此亦適用於稠合至可選環系統(其將由虛線)之多個環系統。舉例而言，在式D5中，X係環A及環B二者之可選取代基。
。 然而，若多環系統中之兩個環各自具有自每一環之中心繪製之不同取代基，則除非另外規定，否則每一取代基僅表示其所附接之環上之取代。舉例而言，在式D6中，Y僅係環A之可選取代基，且X僅係環B之可選取代基。
。 如本文所用術語「烷氧基」係指經由氧(「烷氧基」，即-O-烷基)原子附接至分子或另一鏈或環之如先前所定義之烷基。 如本文所用術語「鹵素」或「鹵基」意指F、Cl、Br或I。 術語「鹵代烷基」、「鹵基烯基」、「鹵基脂肪族」及「鹵代烷氧基」意指視情況經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例而言，C
1-3
鹵代烷基可為-CFHCH
2
CHF
2
，且C
1-2
鹵代烷氧基可為-OC(Br)HCHF
2
。此術語包括全氟化烷基，例如-CF
3
及-CF
2
CF
3
。 如本文所用術語「氰基」係指-CN或-C≡N。 術語「氰基烷基」、「氰基烯基」、「氰基脂肪族」及「氰基烷氧基」意指視情況經一或多個氰基取代之烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例而言，C
1-3
氰基烷基可為-C(CN)
2
CH
2
CH
3
，且C
1-2
氰基烯基可為=CHC(CN)H
2
。 如本文所用「胺基」係指-NH
2
。 術語「胺基烷基」、「胺基烯基」、「胺基脂肪族」及「胺基烷氧基」意指視情況經一或多個胺基取代之烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例而言，C
1-3
胺基烷基可為-CH(NH
2
)CH
2
CH
2
NH
2
，且C
1-2
胺基烷氧基可為-OCH
2
CH
2
NH
2
。 術語「羥基(hydroxyl)」或「羥基(hydroxy)」係指-OH。 術語「羥基烷基」、「羥基烯基」、「羥基脂肪族」及「羥基烷氧基」意指視情況經一或多個-OH基團取代之烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。舉例而言，C
1-3
羥基烷基可為-CH
2
(CH
2
OH)CH
3
，且C
4
羥基烷氧基可為-OCH
2
C(CH
3
)(OH)CH
3
。 如本文所用，單獨或結合另一基團使用之「羰基」係指-C(O)-或-C(O)H。舉例而言，如本文所用「烷氧基羰基」係指諸如-C(O)O(烷基)等基團。 如本文所用「側氧基」係指=O，其中側氧基通常但不總是附接至碳原子(例如，其亦可附接至硫原子)。脂肪族鏈可視情況雜有羰基或可視情況經側氧基取代，且兩種表述係指相同情況：例如-CH
2
-C(O)-CH
3
。當「側氧基」列示為環或另一部分或基團(例如烷基鏈)上之可能取代基時，應理解，該側氧基中之氧與環或其所附接部分之間之鍵將為雙鍵，即使有時其可一般繪製為單線。舉例而言，在下文所繪示之實例中，附接至環之J
D
可選自多個不同取代基。當J
D
係側氧基時，應理解，J
D
與環之間之鍵係雙鍵。當J
D
係鹵素時，應理解，J
D
與環之間之鍵係單鍵。在一些情形下，例如當環含有不飽和或其具有芳香族特徵時，化合物可以兩種或更多種可能的互變異構形式存在。在其中之一者中，側氧基與環之間之鍵將為雙鍵。在另一者中，原子與環中取代基之間將交換氫鍵，以使得側氧基變成羥基且在環中形成另一雙鍵。而化合物繪示為D7或D8，二者將代表該特定化合物之所有可能互變異構物之集合。
。 在所有其他情況下，如本文所用「連接體」係指其中兩個自由化合價處於不同原子(例如碳或雜原子)上或處於同一原子上但可經兩個不同取代基取代之二價基團。舉例而言，亞甲基可為C
1
烷基連接體(-CH
2
-)，其可經兩個不同基團取代，一個基團取代每一自由化合價(例如如在Ph-CH
2
-Ph中，其中亞甲基用作兩個苯基環之間之連接體)。伸乙基可為C
2
烷基連接體(-CH
2
CH
2
-)，其中兩個自由化合價處於不同原子上。醯胺基例如在置於鏈之內部位置時可用作連接體(例如-CONH-)。本發明化合物在本文中係藉由其化學結構及/或化學名稱來定義。在藉由化學結構及化學名稱二者來提及化合物且化學結構與化學名稱相衝突時，化學結構決定化合物之屬性。
化合物實施例
本發明係關於
式 I
化合物或其醫藥上可接受之鹽，
；
式 I
其中： 環E及A形成分子之核心且為芳香族；X及Y之每一實例獨立地選自N或C；其中X及Y之最多4個實例同時為N； W係 i) 不存在，且J
B
直接連接至帶有兩個J基團之碳原子，每一J獨立地選自氫或甲基，n係1且J
B
係視情況經氟之至多9個實例取代之C
1-7
烷基鏈；或 ii) 環B，其為苯基、C
3-7
環烷基環或含有1或2個環氮原子之5或6員雜芳基環； 其中當環B係苯基或5或6員雜芳基環時，每一J獨立地選自氫或甲基；n係選自0至3之整數；且每一J
B
獨立地選自鹵素、-CN、C
1-6
脂肪族、-OR
B
或C
3-8
環脂肪族環；且 其中當環B係C
3-7
環烷基環；每一J係氫；n係選自0至3之整數且每一J
B
獨立地選自鹵素、-CN、C
1-6
脂肪族或-OR
B1
； 其中為C
1-6
脂肪族之每一J
B
及為C
3-8
環脂肪族環之每一J
B
視情況且獨立地經R
3
之至多3個實例取代； 每一R
B
獨立地選自C
1-6
脂肪族或C
3-8
環脂肪族環；該R
B
視情況且獨立地經R
3a
之至多3個實例取代； 每一R
B1
獨立地選自氫、C
1-6
脂肪族或C
3-8
環脂肪族環；其中該C
1-6
脂肪族中之每一者及該C
3-8
環脂肪族環中之每一者視情況且獨立地經R
3b
之至多3個實例取代； 每一R
3
、R
3a
及R
3b
在每一情形下獨立地選自鹵素、-CN、C
1-4
烷基、C
1-4
鹵代烷基、-O(C
1-4
烷基)或-O(C
1-4
鹵代烷基)； p係選自1、2或3之整數； 每一J
C
獨立地選自氫、鹵素、C
1-4
脂肪族、C
1-4
烷氧基或-CN；其中每一該C
1-4
脂肪族及每一該C
1-4
烷氧基視情況且獨立地經C
1-4
烷氧基、C
1-4
鹵代烷氧基、-OH或鹵素之至多3個實例取代； Q、G及Z各自獨立地係N、S或O，其中Q、G及Z中之至少兩者係N； q為0、1或2； R
10
係視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之苯基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之5或6員雜芳基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
3-8
環烷基或視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之3-8員雜環基；其中該5至6員雜芳基環中之每一者及該3-8員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子； R
11
係H、-NR
a2
R
b2
、-C(O)NR
a2
R
b2
、-C(O)R
15a
、-SO
2
R
b2
、-SR
b2
、鹵基、-OCF
3
、-CN、羥基、視情況且獨立地經0-2次出現之R
b2
取代之C
2-6
烯基、視情況且獨立地經0-2次出現之R
b2
取代之C
2-6
炔基；視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
1-6
烷氧基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之苯基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之5或6員雜芳基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
3-8
環烷基或視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之3-8員雜環基；其中該5至6員雜芳基中之每一者及該3-8員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子；或 當R
10
係Z之取代基時，R
10
及R
11
與Z及R
11
所附接之碳一起形成視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之3至10員雜環；其中該3至10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子； R
15
係鹵基、-OR
b2
、-SR
b2
、-NR
a2
R
b2
、-C(O)R
b2
、-C(O)NR
a2
R
b2
、-NR
b2
C(O)OR
b2
、-OC(O)NR
a2
R
b2
-、C
2-4
烯氧基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之C
3-8
環烷基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之苯基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之5或6員雜芳基或視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之3-10員雜環基；其中該3-10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子； R
15a
係視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之C
3-8
環烷基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之苯基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之5或6員雜芳基或視情況且獨立地經0-3次出現之R
18
取代之3-10員雜環基；其中該5或6員雜芳基環中之每一者及該3-10員雜環基中之每一者含有至多3個獨立地選自N、O或S之環雜原子； 每一R
18
獨立地選自鹵基、羥基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
鹵代烷基或苯基； R
a2
係氫、-C(O)R
b2
、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵代烷基；且 R
b2
係氫、C
1-6
烷基或C
1-6
鹵代烷基。 在式I之一些實施例中，W係不存在且化合物係式IIA中之一者或其醫藥上可接受之鹽：
；
式 IIA
其中J
B
係視情況經氟之至多9個實例取代之C
1-7
烷基鏈。在式IIA之一些實施例中，J
B
係視情況經氟之5個實例取代之C
1-4
烷基鏈。在其他實施例中，J
B
係視情況經氟之5個實例取代之C
1-2
烷基鏈。在其他情形下，J
B
係視情況經氟之3個或5個實例取代之乙基鏈。 在式I之一些實施例中，W係環B且化合物係式IIB中之一者或其醫藥上可接受之鹽：
；
式 IIB 。
在式IIB之一些實施例中，n係選自1或2之整數且每一J
B
獨立地選自鹵素、C
1-4
烷基、-OR
B
或-OR
B1
。在其他實施例中，每一J
B
獨立地選自鹵素原子。在其他實施例中，每一J
B
獨立地選自氟或氯。在其他實施例中，每一J
B
係氟。 在式IIB之一些實施例中，每一J
B
係C
1-4
烷基。在該等實施例中之一些中，J
B
係乙基或甲基。在一些實施例中，J
B
係甲基。 在式IIB之一些實施例中，n係0。 在式IIB之一些實施例中，n係1。 在式IIB之一些實施例中，n係1且J
B
獨立地選自鹵素、C
1-4
烷基、-OR
B
或-OR
B1
。在該等實施例中之一些中，J
B
係鹵素。在一些實施例中，J
B
係氯或氟。在其他實施例中，J
B
係氟。在其他實施例中，J
B
係C
1-4
烷基。在其他實施例中，J
B
係甲基或乙基。 在式IIB之一些實施例中，n係2且每一J
B
係鹵素原子。在該等實施例中之一些中，每一J
B
獨立地選自氯或氟。在其他實施例中，一個J
B
係氟且另一J
B
係氯。在其他實施例中，每一J
B
係氟。 在式IIB之一些實施例中，環B係苯基。在該等實施例中之一些中，n係1或2。在該等實施例中之一些中，J
B
在附接環B與分子核心之間之亞甲基連接體的鄰位，且J
B
係鹵素。在該等實施例中之一些中，J
B
係氯。在其他實施例中，J
B
係氟。 在式IIB之一些實施例中，環B係6員雜芳基環。在其他實施例中，環B係吡啶基環。在其他實施例中，環B係嘧啶基環。 在式IIB之一些實施例中，環B係C
3-7
環烷基環。 在式I、式IIA或式IIB之一些實施例中，G、Z及Q各自係N。 在式I或式IIB之一些實施例中，化合物係式III中之一者或其醫藥上可接受之鹽或其互變異構物中之任一者：
式 III 。
在式I、式IIA、式IIB及式III之一些實施例中，R
11
係H、NR
a2
R
b2
、-C(O)NR
a2
R
b2
、-C(O)R
15a
、-SO
2
R
b2
、-SR
b2
、鹵基、-OCF
3
、-CN、羥基、視情況且獨立地經0-2次出現之R
b2
取代之C
2-6
烯基、視情況且獨立地經0-2次出現之R
b2
取代之C
2-6
炔基；視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
1-6
烷氧基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之苯基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之5或6員雜芳基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
3-8
環烷基或視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之3-8員雜環基。在一些其他實施例中，R
11
係H或視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基。在一些其他實施例中，R
11
係視情況經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基。在一些其他實施例中，R
11
係視情況經0-3次出現之R
15
取代之甲基。在一些其他實施例中，R
11
係視情況經0-3次出現之R
15
取代之甲基，且R
15
係鹵基(例如，氟)。在一些其他實施例中，R
11
係視情況經0-3次出現之R
15
取代之甲基，且R
15
係氟。在一些其他實施例中，R
11
係未經取代之甲基。在一些其他實施例中，R
11
係經2次出現之R
15
取代之甲基。在一些其他實施例中，R
11
係經2次出現之R
15
取代之甲基且R
15
係鹵基。在一些其他實施例中，R
11
係-CF
2
H。在一些實施例中，R
11
係經3次出現之R
15
取代之甲基。在一些實施例中，R
11
係經3次出現之R
15
取代之甲基且R
15
係鹵基。在一些實施例中，R
11
係-CF
3
。 在式I、式IIA、式IIB及式III之一些實施例中，R
11
係經0-5次出現之R
15
取代之乙基。在一些其他實施例中，R
11
係經5次出現之R
15
取代之乙基且R
15
係鹵基。在一些其他實施例中，R
11
係經5次出現之R
15
取代之乙基且R
15
係氟。 在式III之一些實施例中，n係選自1或2之整數且每一J
B
獨立地選自鹵素、C
1-4
烷基、-OR
B
或-OR
B1
。在其他實施例中，每一J
B
獨立地選自鹵素原子。在其他實施例中，每一J
B
獨立地選自氟或氯。在其他實施例中，每一J
B
係氟。 在式III之一些實施例中，每一J
B
係C
1-4
烷基。在該等實施例中之一些中，J
B
係乙基或甲基。在一些實施例中，J
B
係甲基。 在式III之一些實施例中，n係0。 在式III之一些實施例中，n係1。 在式III之一些實施例中，n係1且每一J
B
獨立地選自鹵素、C
1-4
烷基、-OR
B
或-OR
B1
。在該等實施例中之一些中，J
B
係鹵素。在一些實施例中，J
B
係氯或氟。在其他實施例中，J
B
係氟。在其他實施例中，J
B
係C
1-4
烷基。在其他實施例中，J
B
係甲基或乙基。 在式III之一些實施例中，n係2且每一J
B
係鹵素原子。在該等實施例中之一些中，每一J
B
獨立地選自氯或氟。在其他實施例中，一個J
B
係氟且另一J
B
係氯。在其他實施例中，每一J
B
係氟。 在式III之一些實施例中，環B係苯基。在該等實施例中之一些中，n係1或2。在該等實施例中之一些中，J
B
在附接環B與分子核心之間之亞甲基連接體的鄰位，且J
B
係鹵素。在該等實施例中之一些中，J
B
係氯。在其他實施例中，J
B
係氟。 在式III之一些實施例中，環B係6員雜芳基環。在其他實施例中，環B係吡啶基環。在其他實施例中，環B係嘧啶基環。 在式III之一些實施例中，環B係C
3-7
環烷基環。 在式I、式IIA、式IIB及式III之一些實施例中，q係0。在該等實施例中之一些中，R
11
係視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基。在一些其他實施例中，R
11
係視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之甲基且R
15
係鹵基(例如，氟)。在一些其他實施例中，R
11
係獨立地經2次出現之R
15
取代之甲基且R
15
係鹵基(例如，氟)。在一些實施例中，R
11
係獨立地經3次出現之R
15
取代之甲基且R
15
係鹵基(例如，氟)。 在式I、式IIA、式IIB及式III之一些實施例中，由環E及A形成之環選自：
； 其中具有符號*之C原子表示與含有G、Z及Q之環之附接點且具有符號**之C原子表示J之2個實例之附接點。在該等實施例中之一些中，J
C
之每一實例係氫。 在式I、式IIA、式IIB及式III之一些實施例中，由環E及A形成之環選自：
。在該等實施例中之一些中，J
C
之每一實例係氫。 在式I、式IIA、式IIB及式III之一些實施例中，Q、G及Z各自獨立地係N、NH、S或O，其中Q、G及Z中之至少兩者係N或NH。 在式I之一些實施例中，化合物係式IV中之一者或其醫藥上可接受之鹽：
，
式 IV
其中： 每一Y獨立地選自N、NJ
c
、CH或CJ
c
； 每一X係N、NJ
c
、CH或CJ
c
； 其中X及Y之最多3個實例同時為N或NJ
c
； J
c
係鹵基、CN或視情況經1至3個鹵基取代之C
1-3
烷基； 每一J
B
獨立地選自鹵基或C
1-4
烷基； n係0、1、2或3； R
10
係視情況經1個、2個或3個獨立地選自鹵基、-C(O)R
b2
、苯基及5或6員雜芳基之基團取代之C
1-4
烷基，其中苯基及5或6員雜芳基視情況經1個、2個或3個鹵基或C
1-4
烷基取代，其中雜芳基包括1個、2個或3個獨立地選自N、O及S之雜原子； q係0或1； R
11
係H、鹵基、-NR
a2
R
b2
、C
1-4
烷基、5至6員雜芳基或C
3-6
環烷基，其中C
1-4
烷基、5至6員雜芳基及C
3-6
環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自鹵基之基團取代，其中雜芳基包括1個、2個或3個獨立地選自N、O及S之雜原子； R
a2
係氫或C
1-4
烷基；且 R
b2
係氫或C
1-4
烷基。 在式I之一些實施例中，化合物係式V中之一者或其醫藥上可接受之鹽：
，
式 V
其中： Y係N或CH； 每一J
B
獨立地選自鹵基或C
1-4
烷基； x係0、1、2或3； R
11
係H、鹵基、-NR
a2
R
b2
、C
1-4
烷基、5至6員雜芳基或C
3-6
環烷基，其中C
1-4
烷基、5至6員雜芳基及C
3-6
環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自鹵基之基團取代； R
a2
係氫或C
1-4
烷基；且 R
b2
係氫或C
1-4
烷基。 在式I之一些實施例中，化合物係式VI中之一者或其醫藥上可接受之鹽：
，
式 VI
其中： Y係N或CH； 每一J
B
獨立地選自鹵基或C
1-4
烷基； n係0、1、2或3； R
11
係H、鹵基、-NR
a2
R
b2
、C
1-4
烷基、5至6員雜芳基或C
3-6
環烷基，其中C
1-4
烷基、5至6員雜芳基及C
3-6
環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自鹵基之基團取代； R
a2
係氫或C
1-4
烷基；且 R
b2
係氫或C
1-4
烷基。 在式IV、V及VI之一些實施例中，R
11
係視情況經1個、2個或3個鹵基取代之C
1-4
烷基。 在一些實施例中，
式 I
化合物選自表I中所列示之彼等。
表 I
在一些實施例中，式I化合物呈其中性形式或呈醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之醫藥上可接受之鹽 .
如本文所用片語「醫藥上可接受之鹽」係指式I化合物之醫藥上可接受之有機或無機鹽。式I化合物之醫藥上可接受之鹽用於藥劑中。然而，醫藥上不可接受之鹽可用於製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽可涉及納入另一分子，例如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為穩定母體化合物上之電荷之任一有機或無機部分。另外，醫藥上可接受之鹽可在其結構中具有一個以上之帶電原子。多個帶電原子為醫藥上可接受之鹽之一部分之實例可具有多個抗衡離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個抗衡離子。 本文所述化合物之醫藥上可接受之鹽包括衍生自化合物與無機酸、有機酸或鹼之彼等。在一些實施例中，鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備。在其他實施例中，鹽可在單獨合成步驟中自化合物之游離形式製備。 當式I化合物為酸性或含有足夠酸性之生物類性體時，適宜「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼(包括無機鹼及有機鹼)製備之鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。具體實施例包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、經取代胺，包括天然經取代胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡萄糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡萄糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。 當式I化合物為鹼性或含有足夠鹼性之生物類性體時，鹽可自醫藥上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)製備。該等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及諸如此類。具體實施例包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸及酒石酸。其他實例性鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。 上文所述醫藥上可接受之鹽及其他典型醫藥上可接受之鹽之製備更全面闡述於Berg等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19，其全文以引用方式併入本文中。 除本文所述之化合物外，其醫藥上可接受之鹽亦可用於組合物中來治療或預防本文鑑別出的病症。
醫藥組合物及投與方法
本文所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽可調配為醫藥組合物或「調配物」。 典型調配物係藉由混合式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及載劑、稀釋劑或賦形劑製備。適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下等材料：碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類。所用具體載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於調配式I化合物之方式及目的。溶劑通常係基於熟習此項技術者公認為安全(GRAS-通常視為安全的)投與哺乳動物之溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於水或可與水混溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包括其他類型之賦形劑，例如一或多種緩衝劑、穩定劑、抗黏劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、吸附劑、包衣(例如腸溶或緩慢釋放)、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即式I化合物或其醫藥組合物)之美觀呈現或有助於製造醫藥產品(即藥劑)。 調配物可使用習用溶解及混合程序來製備。舉例而言，使整體(bulk)原料藥(即式I化合物、其醫藥上可接受之鹽或該化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))在一或多種上文所述賦形劑存在下溶解於適宜溶劑中。將具有期望純度之化合物視情況與醫藥上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或穩定劑混合，呈凍乾調配物、磨碎粉末或水溶液形式。調配物可藉由在環境溫度下在適宜pH下及以期望純度與生理上可接受之載劑混合來實施。調配物之pH主要取決於化合物之具體用途及濃度，但可介於約3至約8範圍內。當本文所述藥劑係藉由溶劑製程形成之固體非晶形分散物時，可在形成混合物時將添加劑直接添加至噴霧乾燥溶液中，例如將添加劑溶解或懸浮於溶液中呈漿液形式，然後可將其噴霧乾燥。或者，可在噴霧乾燥過程後添加添加劑以有助於形成最終調配產物。 通常將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成醫藥劑型以提供易控制之藥物劑量並使患者能夠適應預定方案。式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥調配物可經製備用於多個投與途徑及類型。對於相同化合物可存在多個劑型，此乃因不同醫學病況可需要不同的投與途徑。 活性成分可與載劑材料組合以產生單一劑型之量將端視所治療個體及具體投與模式而變化。舉例而言，意欲經口投與人類之定時釋放調配物可含有約1至1000 mg與適宜及方便量之可自約5%至約95%總組合物(重量:重量)變化之載劑材料複合的活性材料化合物。醫藥組合物可經製備以為投與提供易於量測之量。舉例而言，意欲靜脈內輸注之水溶液可含有約3至500 μg活性成分/毫升溶液，以使得可以約30 mL/hr之速率輸注適宜體積。作為一般提議，所投與抑制劑之初始醫藥有效量將介於約0.01-100 mg/kg/劑量、即約0.1至20 mg/kg患者體重/天範圍內，其中所用化合物之典型初始範圍為0.3至15 mg/kg/天。 如本文所用術語「治療有效量」意指活性化合物或醫藥劑在組織、系統、動物或人類中引發研究者、獸醫、內科醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之量。欲投與化合物之治療或醫藥有效量將由該等考慮因素管控，且係改善、治癒或治療疾病或病症或其症狀中之一或多者所需之最小量。 式I之醫藥組合物將以符合良好醫學實踐之方式(即量、濃度、時間表、過程、媒劑及投與途徑)調配、給藥及投與。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間表及從業醫師已知之其他因素，例如個別患者之年齡、體重及反應。 術語「預防有效量」係指在罹患疾病或病症之前可有效地預防或實質上減少罹患該疾病或病症之機會或減輕疾病或病症之嚴重程度、或在症狀形成之前減輕其症狀中之一或多者之嚴重程度的量
。
簡言之，預防措施分為
初級
預防(以預防罹患疾病)及
二級
預防(其中已罹患疾病且保護患者免於此過程加劇)。 可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑係在所用劑量及濃度下對接受者無毒之彼等，且包括緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；鹽形成抗衡離子，例如鈉；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，例如TWEEN
TM
、PLURONICS
TM
或聚乙二醇(PEG)。亦可將活性醫藥成分分別裝入藉由例如凝聚技術或界面聚合製備之微膠囊(例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中；該等微膠囊呈膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)形式或呈粗乳液形式。該等技術揭示於Remington's: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，University of the Sciences in Philadelphia編輯，2005 (下文稱「Remington’s」)中。 「受控藥物遞送系統」以精確控制以適應藥物及所治療病況之方式將藥物供應至體內。主要目的係在作用位點達成一定治療藥物濃度達期望持續時間。術語「控制釋放」通常用於指改變藥物自劑型釋放之多種方法。此術語包括標記為「延長釋放」、「延遲釋放」、「修飾釋放」或「持續釋放」之製劑。一般而言，可經由使用眾多種聚合載劑及控制釋放系統提供本文所述藥劑之控制釋放，該等系統包括可溶蝕及不可溶蝕基質、滲透控制器件、各種儲存器件、腸溶包衣及多顆粒控制器件。 「持續釋放製劑」係控制釋放之最常見應用。持續釋放製劑之適宜實例包括含有化合物之固體疏水聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物件形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥丁酸。 亦可製備「立即釋放製劑」。該等調配物之目標係使藥物儘可能快地進入血流中並到達作用位點。例如，為快速溶解，大多數錠劑經設計以經歷快速崩解成顆粒且隨後解聚集成細粒。此提供暴露於溶解介質之較大表面積，從而產生較快溶解速率。 本文所述之藥劑可納入可溶蝕或不可溶蝕聚合基質控制釋放器件中。可溶蝕基質在可溶蝕或可膨脹或可溶解於純水或需要存在酸或鹼以離子化聚合基質足以引起溶蝕或溶解的意義上意指水可溶蝕或水可膨脹或水可溶解的。當與水性使用環境接觸時，可溶蝕聚合基質吸水且形成裝入本文所述藥劑之水膨脹凝膠或基質。水膨脹基質逐步溶蝕、膨脹、崩解或溶解於使用環境中，藉此控制本文所述化合物釋放至使用環境。此水膨脹基質之一種成分係水可膨脹、可溶蝕或可溶性聚合物，其通常可闡述為滲透聚合物、水凝膠或水可膨脹聚合物。該等聚合物可為直鏈、具支鏈或交聯的。聚合物可為均聚物或共聚物。在某些實施例中，其可為衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺基甲酸酯、酯及氧化物單體之合成聚合物。在其他實施例中，其可為諸如以下等天然聚合物之衍生物：多醣(例如幾丁質、幾丁聚醣、聚葡萄糖及聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐膠、豆角膠、黃蓍膠、卡拉膠、甘地膠(gum ghatti)、瓜爾膠、黃原膠及硬葡聚糖)、澱粉(例如糊精及麥芽糊精)、親水膠體(例如果膠)、磷脂(例如卵磷脂)、海藻酸鹽(例如海藻酸銨、海藻酸鈉、海藻酸鉀或海藻酸鈣、海藻酸丙二醇)、明膠、膠原及纖維質。纖維質係藉由醣重複單元上之羥基之至少一部分與化合物反應形成酯連接或醚連接取代基修飾之纖維素聚合物。舉例而言，纖維質乙基纖維素具有附接至醣重複單元之醚連接之乙基取代基，而纖維質乙酸纖維素具有酯連接至乙酸取代基。在某些實施例中，用於可溶蝕基質之纖維質包含水溶性及水可溶蝕纖維質，可包括例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素(EHEC)。在某些實施例中，纖維質包含各級低黏度(MW小於或等於50,000道爾頓，例如Dow Methocel
™
系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)及高黏度(MW大於50,000道爾頓，例如E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及K100M及Methocel
™
K系列) HPMC。其他市售類型之HPMC包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。 其他可用作可溶蝕基質材料之材料包括(但不限於)聚三葡萄糖、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey)及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基胺基乙基)酯及甲基丙烯酸(三甲基胺基乙基)酯氯化物之均聚物及共聚物。 或者，本發明之藥劑可藉由或納入不可溶蝕基質器件中來投與。在該等器件中，本文所述之藥劑分佈於惰性基質中。該藥劑經由惰性基質藉由擴散釋放。適於惰性基質之材料之實例包括不溶性塑膠(例如，甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、親水聚合物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為交聚維酮))及脂肪化合物(例如棕櫚蠟、微晶蠟及甘油三酯)。該等器件進一步闡述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)中。 如上所述，本文所述之藥劑亦可納入滲透控制器件中。該等器件通常包括含有一或多種如本文所述藥劑之核心及圍繞核心之水透性、非溶解及非溶蝕包衣，其控制水自水性使用環境流入核心中以藉由將核心之一些或全部擠出至使用環境引起藥物釋放。在某些實施例中，包衣係聚合、水透性的且具有至少一個遞送埠。滲透器件之核心視情況包括滲透劑，其用於經由該半透膜自周圍環境吸水。含於此器件核心中之滲透劑(osmotic agent)可為水可膨脹親水聚合物或其可為滲透原(亦稱為滲透劑(osmagent))。在迫使藥劑經由孔口(其大小經設計以最小化溶質擴散，同時防止流體靜壓頭堵塞)流出器件之器件內產生壓力。滲透控制器件之非限制性實例揭示於美國專利申請案第09/495,061號中。 存在於核心中之水可膨脹親水聚合物之量可介於約5至約80 wt% (包括例如10至50 wt%)範圍內。核心材料之非限制性實例包括親水乙烯基及丙烯酸聚合物、多醣(例如海藻酸鈣)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)及交聯PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物及含有疏水單體(例如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯及諸如此類)之PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段之親水聚胺基甲酸酯、交聯羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)及羧基乙基纖維素(CEC)、海藻酸鈉、聚卡波非(polycarbophil)、明膠、黃原膠及羥乙酸澱粉鈉。其他材料包括包含可藉由加成或藉由縮合聚合形成之聚合物之互穿網絡之水凝膠，其組分可包含親水及疏水單體，例如剛剛提及之彼等。水可膨脹親水聚合物包括(但不限於) PEO、PEG、PVP、交聯羧甲基纖維素鈉、HPMC、羥乙酸澱粉鈉、聚丙烯酸及其交聯形式或混合物。 核心亦可包括滲透原(或滲透劑)。存在於核心中之滲透原之量可介於約2至約70 wt% (包括例如10至50 wt%)範圍內。典型類別之適宜滲透原係能夠吸水、藉此實現跨越周圍包衣之障壁之滲透壓梯度的水溶性有機酸、鹽及糖。典型有用滲透原包括(但不限於)硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。在某些實施例中，滲透原係葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、氯化鈉，包括其組合。 藥物遞送之速率受控於諸如以下等因素：包衣之通透性及厚度、含藥物層之滲透壓、水凝膠層之親水度及器件之表面積。熟習此項技術者應瞭解，增加包衣之厚度將減小釋放速率，同時以下各項中之任一者將增加釋放速率：增加包衣之通透性；增加水凝膠層之親水性；增加含藥物層之滲透壓；或增加器件之表面積。 在某些實施例中，期望在操作該滲透器件期間將本文所述藥劑之粒子挾帶於擠出流體中。對於欲充分挾帶之粒子，在粒子可能在錠劑核心中沉降之前將藥劑藥物形式分散於流體中。實現此之一種方式係藉由添加用於使壓縮核心破裂成其顆粒組分之崩解劑。標準崩解劑之非限制性實例包括諸如以下等材料：羥乙酸澱粉鈉(例如，Explotab
™
CLV)、微晶纖維素(例如，Avicel
™
)、矽化微晶纖維素(例如，ProSolv
™
)及交聯羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol
™
)以及熟習此項技術者已知之其他崩解劑。端視特定調配物，一些崩解劑之作用優於其他崩解劑。若干崩解劑往往在其吸水膨脹時形成凝膠，因此阻礙藥物自器件遞送。非膠凝、非膨脹崩解劑在水進入核心時提供藥物粒子在核心內之更快速分散。在某些實施例中，非膠凝、非膨脹崩解劑係樹脂，例如離子交換樹脂。在一個實施例中，樹脂係Amberlite
™
IRP 88 (可自Rohm and Haas, Philadelphia, PA購得)。在使用時，崩解劑係以介於核心藥劑之約1%-25%範圍內之量存在。 滲透器件之另一實例係滲透膠囊。膠囊殼或膠囊殼之一部分可為半透性。膠囊可經由本文所述之藥劑、吸入水以提供滲透勢能之賦形劑及/或水可膨脹聚合物組成或視情況溶解賦形劑之粉末或液體填充。膠囊核心亦可經製得，使得其具有與上文所述之雙層、三層或同心幾何形狀類似之雙層或多層藥劑。 可用於本發明中之另一類滲透器件包含包衣可膨脹錠劑，例如如EP378404中所述。包衣可膨脹錠劑包含經膜包衣之包含本文所述藥劑及膨脹材料、較佳親水聚合物之錠劑核心，其含有孔洞或孔，在水性使用環境中，經由該等孔洞或孔親水聚合物可擠出並攜載出藥劑。或者，膜可含有聚合或低分子量水溶性成孔劑。成孔劑溶解於水性使用環境中，從而提供親水聚合物及藥劑可經由其擠出之孔。成孔劑之實例係水溶性聚合物，例如HPMC、PEG及低分子量化合物，例如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化鈉。另外，孔可在包衣中藉由使用雷射或其他機械構件在包衣中鑽出孔洞而形成。在此類滲透器件中，膜材料可包含任何膜形成聚合物，包括水透性或不透性聚合物，提供沈積於錠劑核心上之膜係多孔的或含有水溶性成孔劑或具有用於水進入及藥物釋放之宏觀孔洞。此類持續釋放器件之實施例亦可係多層的，如例如EP378404中所述。 當本文所述之藥劑係液體或油(例如脂質媒劑調配物，例如如WO05/011634中所述)時，滲透控制釋放器件可包含形成有複合壁且包含液體調配物之軟凝膠或明膠膠囊，其中壁包含在膠囊外表面上形成之障壁層、在障壁層上形成之可擴大層及在可擴大層上形成之半透層。遞送埠連接液體調配物與水性使用環境。該等器件闡述於例如US6419952、US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440及US3995631中。 如上文進一步所述，本文所述之藥劑可以大小通常介於約10 µm至約2 mm (包括例如直徑為約100 µm至1 mm)範圍內之微粒形式提供。該等多顆粒可包裝於例如膠囊(例如明膠膠囊或自諸如HPMCAS、HPMC或澱粉等水溶性聚合物形成之膠囊)中；以液體中之懸浮液或漿液形式投藥；或其可藉由壓縮或業內已知之其他製程形成錠劑、囊片劑或丸劑。該等多顆粒可藉由諸如以下等任何已知製程製得：濕式及乾式粒化製程、擠出/滾圓、輾壓、熔融凝結或噴霧包覆種子核心。舉例而言，在濕式及乾式粒化製程中，本文所述之藥劑及可選賦形劑可經粒化以形成期望大小之多顆粒。 藥劑可納入微乳液中，該等微乳液通常為藉由表面活性劑分子之界面膜穩定之兩種不可混溶液體(例如油及水)之熱力學穩定的各向同性澄清分散液(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992，第9卷)。關於微乳液之製備，需要表面活性劑(乳化劑)、助表面活性劑(助乳化劑)、油相及水相。適宜表面活性劑包括可用於製備乳液之任何表面活性劑，例如通常用於製備乳膏劑之乳化劑。助表面活性劑(或「助乳化劑」)通常選自聚甘油衍生物、甘油衍生物及脂肪醇之群。較佳乳化劑/助乳化劑組合通常但不必選自由以下組成之群：甘油單硬脂酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯；聚乙二醇及乙二醇棕櫚醯硬脂酸酯；以及辛酸及癸酸甘油三酯及油醯聚乙二醇甘油酯。水相不僅包括水，且通常亦包括緩衝劑、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇，較佳較低分子量聚乙二醇(例如，PEG 300及PEG 400)及/或甘油及諸如此類，而油相通常將包含例如脂肪酸酯、經改良植物油、聚矽氧油、甘油單酯、甘油二酯及甘油三酯之混合物、PEG之單酯及二酯(例如，油醯聚乙二醇甘油酯)等。 本文所述之化合物可納入醫藥上可接受之奈米粒子、奈米球及奈米膠囊調配物中(Delie及Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80)。奈米膠囊通常可以穩定且可再生之方式裝入化合物。為避免因細胞內聚合超載所致之副作用，可使用能夠在活體內降解之聚合物(例如生物可降解聚氰基丙烯酸烷基酯奈米粒子)來設計超細粒子(大小約為0.1 μm)。該等粒子闡述於先前技術中。 本發明之另一實施例係經本發明化合物包衣之可植入器件。化合物亦可包覆於可植入醫學器件(例如珠粒)上或與聚合物或其他分子共調配，以提供「藥物儲積」，由此允許藥物經長於投與藥物水溶液之時間段釋放。適宜包衣及包衣可植入器件之一般製備闡述於美國專利第6,099,562號、第5,886,026號及第5,304,121號中。包衣通常為生物相容性聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可視情況進一步經氟聚矽氧、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之適宜上塗層覆蓋以賦予組合物中之控制釋放特徵。 調配物包括適於本文所詳述之投與途徑之彼等。調配物可方便地以單位劑型呈遞且可藉由製藥業內熟知之任一方法製備。技術及調配物通常參見Remington’s。該等方法包括使活性成分與構成一或多種次要成分之載劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由使活性成分與液體載劑或精細固體載劑或二者均勻且充分締合、且然後(若需要)使產物成形來製備。 術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」在提及本發明之化合物、組合物或調配物時意指將化合物引入需要治療之動物之系統中。當本發明化合物係與一或多種其他活性藥劑組合提供時，「投與」及其變體各自應理解為包括同步及/或相繼引入化合物及其他活性藥劑。 本文所述之組合物可以全身或局部方式投與，例如：經口(例如使用膠囊、粉末、溶液、懸浮液、錠劑、舌下錠劑及諸如此類)、藉由吸入(例如利用氣溶膠、氣體、吸入器、霧化器或諸如此類)、至耳(例如使用滴耳劑)、經局部(例如使用乳膏劑、凝膠、擦劑、洗劑、軟膏劑、糊劑、經皮貼劑等)、經眼(例如利用滴眼劑、眼用凝膠、眼用軟膏劑)、經直腸(例如使用灌腸劑或栓劑)、經鼻、經頰、經陰道(例如使用灌洗液、宮內節育器、陰道栓劑、陰道環或錠劑等)、經由植入貯器或諸如此類或非經腸，此端視所治療疾病之嚴重程度及類型而定。如本文所用術語「非經腸」包括(但不限於)皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、經腹膜內或經靜脈內投與該等組合物。 本文所述之醫藥組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，該等劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有業內通常使用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。 用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒劑。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c) 保濕劑，例如甘油，d) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e) 溶液阻滯劑，例如石蠟，f) 吸收促進劑，例如四級銨化合物，g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及/或i) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。錠劑可無包衣或可藉由已知技術(包括微囊封)包衣以遮蔽令人不快之味道或延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供較長時段之持續作用。舉例而言，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料可單獨或與蠟一起使用。可使用諸如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素等水溶性遮味材料。 適於經口投與之式I化合物之調配物可製備為離散單元，例如錠劑、丸劑、糖錠劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑。意欲經口使用之化合物之調配物可根據製造醫藥組合物領域已知之任一方法製備。 壓縮錠劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式(例如粉末或顆粒劑)之活性成分來製備，該等活性成分視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合在一起。可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀活性成分之混合物來製備模製錠劑。 用於經口使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊形式，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或可呈現為軟明膠膠囊形式，其中將活性成分與水溶性載劑(例如聚乙二醇)或油性介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 活性化合物亦可呈與一或多種如上文所述賦形劑之微囊封形式。 在經口使用需要水性懸浮液時，可將活性成分與乳化及懸浮劑組合。若期望，可添加某些甜味劑及/或矯味劑。糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑及著色劑以及抗氧化劑。 本文所述組合物之無菌可注射形式(例如用於非經腸投與)可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據業內已知之技術使用適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任一溫和不揮發性油，包括合成單酸或甘油二酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射物，例如醫藥上可接受之天然油類，例如橄欖油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。該等油性溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配包括乳液及懸浮液在內之醫藥上可接受之劑型。亦可將其他常用表面活性劑(例如Tween、Span及通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用度增強劑)用於可注射調配物之目的。 可藉由將式I化合物懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於礦物油(例如液體石蠟)中來調配油性懸浮液。該等油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如，上文所述之彼等)及矯味劑以提供適口經口製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如，丁基化羥基茴香醚或α-生育酚)保存。 式I化合物之水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑包括懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散或潤濕劑，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之部分酯之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。 可注射調配物可藉由例如細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式且可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。 為延長本文所述化合物之效應，通常期望減緩化合物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來實現。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與化合物之延遲吸收。藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物之微囊封基質來製備可注射儲積形式。端視化合物對聚合物之比率及所採用具體聚合物之性質，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由使化合物裝入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 可注射溶液或微乳液可藉由局部濃注注射引入患者血流中。或者，可有利地以一定方式投與溶液或微乳液以維持本發明化合物之恆定循環濃度。為維持該恆定濃度，可使用連續靜脈內遞送器件。該器件之實例係Deltec CADD-PLUS
TM
型號5400靜脈內幫浦。 用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本文所述之化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且由此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。適於陰道投與之其他調配物可呈現為子宮托、塞子、乳膏劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑。 本文所述之醫藥組合物亦可經局部投與，尤其在治療靶包括可容易地藉由局部施用到達之區域或器官(包括眼、耳、皮膚或下腸道之疾病)時。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜局部調配物。 用於局部或經皮投與本文所述化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。可在無菌條件下將活性組分與醫藥上可接受的載劑及可能需要的任一所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有將化合物之受控遞送提供至身體之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適宜灌腸調配物來實現下腸道之局部施用。亦可使用局部經皮貼片。 對於局部施用，可將醫藥組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適宜軟膏中。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將醫藥組合物調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組分之適宜洗劑或乳膏劑中。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。 對於眼部使用，可將醫藥組合物調配為等滲、pH調節無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳調配為等滲、pH調節無菌鹽水中之溶液，具或不具防腐劑，例如苯紮氯銨。或者，對於眼部使用，可將醫藥組合物調配於軟膏(例如石蠟脂)中。為治療眼或其他外部組織(例如，口及皮膚)，調配物可施用為含有例如0.075至20% w/w之量之活性成分的局部軟膏劑或乳膏劑。當以軟膏劑調配時，活性成分可與基於油之石蠟或水可混溶軟膏基一起使用。 或者，可使用水包油乳膏基將活性成分調配於乳膏劑中。若期望，乳膏基之水相可包括多元醇，即具有兩個或更多個羥基之醇，例如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可合意地包括增強活性成分穿過皮膚或其他受侵襲區域吸收或滲透之化合物。該等皮膚滲透促進劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。 使用式I化合物製備之乳液之油相可以已知方式自已知成分構成。儘管該相可僅包含乳化劑(emulsifier) (原本稱為乳化劑(emulgent))，但其合意地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油二者之混合物。可包括親水性乳化劑以及用作穩定劑之親脂性乳化劑。在一些實施例中，乳化劑包括油及脂肪二者。同時，具或不具穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且該蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基，其形成乳膏劑調配物之油性分散相。適用於式I化合物之調配物中之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween
TM
-60、Span
TM
-80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯及月桂基硫酸鈉。 醫藥組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入來投與。該等組合物係根據醫藥調配領域熟知之技術製備且可製備為鹽水溶液，其採用苄醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用於增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。適於肺內或經鼻投與之調配物具有例如介於0.1微米至500微米範圍內之粒徑(包括微米增量為例如0.5微米、1微米、30微米、35微米等介於0.1微米與500微米之間之粒子)，該等調配物係藉由穿過鼻通道快速吸入或藉由穿過口到達肺泡囊進行吸入來投與。 所用醫藥組合物(或調配物)可端視用於投與藥物之方法以多種方式進行包裝。通常，分配用物件包括其中置有呈適當形式之醫藥調配物之容器。適宜容器為熟習此項技術者所熟知且包括諸如以下等材料：瓶(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類。容器亦可包括防擾配件(tamper-proof assemblage)以防止不慎接觸到包裝內容物。另外，容器上置有闡述容器內容物之標記。該標記亦可包括適當警告。 調配物可包裝於單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)中且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如，注射用水)。臨時注射溶液及懸浮液係自先前所述種類之無菌粉末、顆粒劑及錠劑製備。較佳單位劑量調配物係如本文上文所列舉含有日劑量或單位日子劑量(或其適宜部分)之活性成分之彼等。 在另一態樣中，可將式I化合物或其醫藥上可接受之鹽調配於包含獸醫載劑之獸醫組合物中。獸醫載劑係可用於投與組合物目的之材料且可為原本呈惰性之固體、液體或氣態材料，且與活性成分相容。該等獸醫組合物可以非經腸、經口或藉由任何其他期望途徑投與。
治療方法
在第三態樣中，本發明係關於治療有需要之患者之某些病症，其係藉由單獨或組合使用sGC刺激劑或其醫藥上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物來實施。 本發明係關於可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之刺激劑、其醫藥調配物及其單獨或與一或多種其他藥劑組合治療及/或預防多種疾病之用途，其中NO之濃度增加或cGMP之濃度增加可為合意的。可治療之疾病包括(但不限於)肺高血壓、動脈高血壓、心臟衰竭、動脈粥樣硬化、發炎、血栓形成、腎纖維化及衰竭、肝硬化、勃起功能障礙、女性性功能障礙、與糖尿病相關之病症、眼部病症及其他相關心血管病症。 增加的cGMP濃度引起血管舒張、抑制血小板聚集及黏附、抗高血壓效應、抗重塑效應、抗細胞凋亡效應、抗發炎效應及神經元信號傳遞效應。因此，sGC刺激劑可用於治療及/或預防一系列疾病及病症，包括(但不限於)周圍、肺、肝、肝、心臟或腦血管/內皮病症或病況、泌尿生殖婦科或性功能障礙或病況、血栓栓塞性疾病、缺血性疾病、纖維變性病症、局部或皮膚病症、肺或呼吸病症、腎或肝病症、代謝失調、動脈粥樣硬化或脂質相關病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係sGC刺激劑，其可用於預防及/或治療特徵在於NO之不期望減小的生物利用度及/或敏感性之疾病及病症，例如與氧化壓力或硝化壓力之條件相關之彼等。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於增加的神經發炎之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係減少有需要之個體之神經發炎之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於增加的神經毒性之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係減小有需要之個體之神經毒性之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於受損的神經再生之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係恢復有需要之個體之神經再生之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15或II-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於受損的突觸功能之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係恢復有需要之個體之突觸功能之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15或I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於下調的神經傳遞質之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係正規化有需要之個體之神經傳遞質之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、或I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。特定而言，疾病係阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)。特定而言，疾病係混合型失智症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於受損的大腦血流之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係恢復有需要之個體之大腦血流之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、或I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。特定而言，疾病係血管型失智症或阿茲海默氏病。特定而言，疾病係混合型失智症。在其他實施例中，CNS病症選自創傷性(封閉或開放性、穿透性頭部損傷)、創傷性腦損傷(TBI)或非創傷性(中風、動脈瘤、低氧)腦損傷或因腦損傷或神經退化病症引起之認知損害或功能障礙。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療特徵在於增加的神經退化之疾病及病症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係減少有需要之個體之神經退化之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、或I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係神經保護性sGC刺激劑。具體而言，式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、或I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於保護有需要之個體之神經元。具體而言，疾病及病症係CNS疾病或如下文部分(9)-(16)中所述之病症。 在其他實施例中，本文所揭示之化合物係可用於預防及/或治療孤兒疼痛適應症之sGC刺激劑。本發明之一個實施例係治療有需要之個體之孤兒疼痛適應症之方法，其係藉由向個體投與式I、IIA、IIB、II、III、IV、V、VI、I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、或I-16、I-17至I-39、I-41、I-42、I-47、I-48、I-50、I-51、I-53、I-54、I-56至I-60、I-62至I-68、I-70、I-7及I-72化合物或其醫藥上可接受之鹽中之任一者來實施。具體而言，孤兒疼痛適應症選自乙醯唑胺反應性肌強直、自體紅血球敏化症候群、體染色體顯性恰克-馬利-杜斯氏病2V型(Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2V)、體染色體顯性中間型恰克-馬利-杜斯氏病伴神經病性疼痛、體染色體隱性肢帶肌肉營養不良症2A型、通道病變相關之先天性疼痛不敏感、需要脊椎內止痛之慢性疼痛、複雜性區域疼痛症候群、複雜性區域疼痛症候群1型、複雜性區域疼痛症候群2型、先天性疼痛不敏感伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智能障礙、先天性疼痛不敏感-少汗症症候群、瀰漫性掌蹠角化病伴疼痛皸裂、家族性發作性疼痛症候群、主要涉及下肢之家族性發作性疼痛症候群、主要涉及上身之家族性發作性疼痛症候群、遺傳性疼痛性胼胝、遺傳性感覺及自主神經病變4型、遺傳性感覺及自主神經病變5型、遺傳性感覺及自主神經病變7型、間質性膀胱炎、眼眶疼痛及全身性神經纖維瘤-類馬方氏症體型症候群(Painful orbital and systemic neurofibromas-marfanoid habitus syndrome)、陣發性劇痛症、持續性特發性面部疼痛、定性或定量鈣蛋白酶缺乏及妥洛沙-韓特症候群(Tolosa-Hunt syndrome)。 在本發明通篇中，術語「高血壓(hypertension)」、「動脈高血壓」或「高血壓(high blood pressure) (HBP)」可互換使用且係指其中動脈血壓(BP)高於正常之極常見且可高度預防之慢性病況。若未恰當控制，其代表若干嚴重心血管及腎病況之重大風險因子。高血壓可為原發性疾病，稱為「本態性高血壓」或「特發性高血壓」，或其可由其他疾病引起，在該情形下其分類為「繼發性高血壓」。本態性高血壓佔所有病例之90%-95%。 如本文所用術語「頑固性高血壓」係指儘管同步使用三種屬不同抗高血壓藥物類別之抗高血壓劑仍保持在目標血壓(通常小於140/90 mmHg，但對於共糖尿病或腎病患者推薦小於130/80 mmHg之較低目標)以上之高血壓。需要四種或更多種藥物來控制其血壓之人亦視為患有頑固性高血壓。高血壓係極常見之糖尿病共病，侵襲約20-60%之糖尿病患者，此端視肥胖症、族群及年齡而定。此類高血壓在本文中稱為「糖尿病性高血壓」。在2型糖尿病中，高血壓通常係作為胰島素抗性代謝症候群(亦包括中心肥胖症及異常血脂症)之一部分存在。在1型糖尿病中，高血壓可反映糖尿病腎病變之發作。 如本文所用「肺高血壓(PH)」係特徵在於肺血管系統(肺動脈、肺靜脈及肺毛細血管)中之血壓持續升高之疾病，其引起右心肥大，最終導致右心衰竭及死亡。PH之常見症狀包括呼吸短促、眩暈及昏厥，其皆因勞力而加重。若不治療，診斷後之中值預期壽命為2.8年。PH係以許多不同形式存在，其係根據其病因來分類。類別包括肺動脈高血壓(PAH)、伴左心病之PH、與肺病及/或低氧血症相關之PH、因慢性血栓及/或栓塞性疾病所致之PH及其他PH。PAH在一般群體中較為罕見，但與諸如HIV感染、硬皮症及鐮狀細胞疾病等某些常見病況相關之盛行率增加。其他形式之PH通常比PAH更常見，且例如PH與慢性阻塞性肺病(COPD)之關聯尤其受關注。肺高血壓之當前治療依賴於疾病之階段及機制。 如本文所用「心臟衰竭」係左心室(LV)心肌重塑之進行性病症，其最終引起其中受損的心臟功能及循環充血係定義性特徵之複雜臨床症候群，且引起血液及營養素不足遞送至身體組織。該病況發生在心臟受損或過度工作且無法泵送出自體循環返回至心臟之所有血液。由於較少血液被泵送出，故返回至心臟之血液倒流且體液在身體之其他部分中積累。心臟衰竭亦損害腎臟處置鈉及水之能力，從而進一步併發體液瀦留。心臟衰竭之特徵在於自主神經功能障礙、神經激素活化及細胞介素之過量產生，此有助於進行性循環衰竭。心臟衰竭之症狀包括：在運動或休息及夜間醒來時因突然呼吸急促而呼吸困難(呼吸短促)，二者指示肺水腫；全身疲勞或虛弱、足、踝及腿水腫、快速增重、慢性咳嗽，包括產生黏液或血液。端視其臨床呈現，心臟衰竭分類為從頭、短暫或慢性。急性心臟衰竭(即需要迫切療法之快速或逐步症狀發作)可從頭或因慢性心臟衰竭變得代償失調而發生。糖尿病係心臟衰竭患者中之常見共病且與較差結果以及可能損害治療之效能相關。其他重要共病包括全身性高血壓、慢性氣流阻塞、睡眠呼吸中止、認知功能障礙、貧血、慢性腎病及關節炎。慢性左心衰竭通常與罹患肺高血壓相關。某些共病之頻率隨性別而變化：在女性中，高血壓及甲狀腺疾病更常見，而男性更常患慢性阻塞性肺病(COPD)、周圍血管疾病、冠狀動脈疾病及腎功能不全。抑鬱症係心臟衰竭之常見共病且兩種病況可且通常彼此併發。惡病質早已公認為心臟衰竭之嚴重及常見併發症，侵襲所有心臟衰竭患者之高達15%且與較差預後相關。心臟惡病質定義為在6個月之時段內至少6%之體重之非水腫、非自願損失。 術語「睡眠呼吸中止」係指最常見睡眠呼吸障礙病症。其係特徵在於氣流之間歇、週期性減少或完全停止之病況，其可或可不涉及上氣道阻塞。存在三類睡眠呼吸中止：阻塞性睡眠呼吸中止(最常見形式)、中樞性睡眠呼吸中止及混合性睡眠呼吸中止。 「中樞性睡眠呼吸中止(CSA)」係由腦正常呼吸信號之功能障礙、而非氣道之物理阻斷引起。缺少呼吸努力可增加血液中之二氧化碳，此可喚醒患者。CSA在一般群體中較為罕見，但相對較常發生在收縮期心臟衰竭患者中。 如本文所用術語「代謝症候群」、「胰島素阻抗症候群」或「X症候群」係指代謝病況(腹部肥胖、禁食葡萄糖升高、「異常血脂症」(即，脂質含量升高)及血壓升高(HBP))之群或群集，其更常一起發生而非偶然單獨發生且一起促使2型糖尿病及心血管疾病發生。代謝症候群之特徵在於特定脂質特徵增加的甘油三酯、減少的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-膽固醇)及在一些情形下適度升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-膽固醇)含量以及因組成風險因子之壓力所致加速的「動脈粥樣硬化疾病」進展。存在若干類異常血脂症：「高膽固醇血症」係指膽固醇含量升高。家族性高膽固醇血症係因染色體19上之缺陷(19p13.1-13.3)所致之特定形式之高膽固醇血症。「高甘油脂血症」係指甘油脂之含量升高(例如，「高甘油三脂血症」涉及升高含量的甘油三酯)。「高脂蛋白血症」係指脂蛋白之含量升高(除非另外規定，否則通常為LDL)。 如本文所用術語「周圍血管疾病(PVD)」(亦通常稱為「周圍動脈疾病(PAD)」或「周圍動脈阻塞性疾病(PAOD)」)係指不在冠狀動脈、主動脈弧血管系統或腦內之大動脈阻塞。PVD可源自動脈粥樣硬化、導致狹窄之發炎過程、栓塞或血栓形成。其引起急性或慢性「缺血(缺少血液供應)」。通常，PVD係用於指在下肢中發現之動脈粥樣硬化阻斷之術語。PVD亦包括分類為源自動脈發作性變窄(例如，「雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)」)或其變寬(肢端紅痛症)之微血管疾病(即血管痙攣)之疾病子集。 術語「血栓形成」係指在血管內形成血凝塊(「血栓」)，從而阻塞經過循環系統之血流。當血管受損時，身體利用血小板(凝血細胞)及纖維蛋白形成血凝塊以防止血液損失。或者，即使在血管未受損時，若適當條件呈現血凝塊，則其仍可在身體中形成。若凝塊過於嚴重且凝塊破裂游離，則移動的凝塊現稱為「血栓」。術語「血栓栓塞」係指血栓形成及其主要併發症「栓塞」之組合。當血栓佔動脈管腔之表面積之75%以上時，供應至組織之血流減少足以引起因氧減少(低氧)及如乳酸等代謝產物累積(「痛風」)所致之症狀。90%以上之阻塞可引起缺氧症(氧完全剝奪)及「梗塞」(一種細胞死亡模式)。 「栓塞(embolism)」 (複數形式embolisms)係使血栓(能夠在遠離其起源之位點堵塞動脈毛細血管床之脫落的血管內團塊)卡在動脈床之窄毛細血管中而引起身體遠端中之阻斷(血管阻塞)的事件。此不應與在起源位點阻斷之血栓混淆。 「中風」或腦血管病變(CVA)係因血液供應至腦紊亂所致之腦功能快速喪失。此可歸因於由阻斷(血栓形成、動脈栓塞)或出血(血液滲漏)引起之「缺血」(缺少血流)。因此，腦之受侵襲區域無法發揮功能，此可導致身體一側之一或多肢無法移動、無法站立或言語或無法看見視野之一側。中風之風險因子包括老齡、高血壓、先前中風或暫時性腦缺血發作(TIA)、糖尿病、高膽固醇、吸煙及心房震顫。高血壓係中風之最重要的可改變風險因子。「缺血性中風」在醫院中有時利用溶栓(亦稱為「血凝塊溶解劑」)來治療，且一些出血性中風受益於神經外科。防止復發可涉及投與諸如阿斯匹林(aspirin)及雙嘧達莫(dipyridamole)等抗血小板藥物、控制並降低高血壓及使用他汀(statin)。所選患者可受益於頸動脈內膜切除術及抗凝劑之使用。 「缺血」係限制血液供應至組織，從而引起細胞代謝(以保持組織活著)所需之氧及葡萄糖不足。缺血通常係由血管問題引起，且導致組織受損或功能障礙。其亦意指身體給定部分中有時因充血(例如血管收縮、血栓形成或栓塞)引起之局部貧血。 根據美國精神病協會之精神疾病診斷與統計手冊(American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版(DSM-IV)，術語「性功能障礙」涵蓋一系列「特徵在於與性反應週期相關之性欲及心理生理變化紊亂」之病況；儘管此類問題較為常見，但性功能障礙僅視為存在於該等問題引起患者苦惱時。性功能障礙可具有身體或心理來源。其可以通常具有激素性之原發性病況存在，但最通常其繼發於其他醫學病況或用於該等病況之藥物療法。所有類型之性功能障礙可進一步分類為永久性、後天性、情境性或全身性(或其組合)。 DSM-IV-TR指定5種主要類別之「女性性功能障礙」：性欲/興趣障礙；「性興奮障礙(包括生殖性、主觀性及組合性)」；性高潮障礙；性交困難及陰道痙攣症；及持續性性興奮障礙。 「女性性興奮障礙(FSAD)」定義為持久或復發性地無法獲得或維持足夠程度之性興奮，從而引起個人苦惱。FSAD涵蓋缺少主觀興奮感覺(即，主觀性興奮障礙)及缺少身體反應(例如潤滑及隆起) (即，生殖器/身體性興奮障礙)二者。FSAD可具有嚴格的心理來源，但其通常係由醫學或生理因素引起或複雜化。雌激素不足症係與FSAD相關之最常見生理病況，其導致泌尿生殖萎縮及陰道潤滑減少。 如本文所用之「勃起功能障礙(ED)」係特徵在於在性行為期間無法產生或維持陰莖勃起之男性性功能障礙。陰莖勃起係進入且保留於陰莖內之海綿體中之血液之水力效應。該過程通常因性興奮(信號自腦傳遞至陰莖中之神經時)起始。當勃起難以產生時，指示勃起功能障礙。最重要器質性病因係心血管疾病及糖尿病、神經學問題(例如，來自前列腺切除術之創傷)、激素不足(性腺低能症)及藥物副作用。 如本文所用術語「支氣管收縮」用於定義肺中因周圍平滑肌收緊所致之氣道收縮，且因此引起咳嗽、喘鳴及呼吸短促。該病況具有多個病因，最常見者為氣喘。運動及過敏可引起原本無症狀個體之症狀。諸如慢性阻塞性肺病(COPD)等其他病況亦可呈現有支氣管收縮。 可藉由投與本發明sGC刺激劑治療及/或預防之病症之具體疾病包括(但不限於)：高血壓(例如，糖尿病性高血壓、動脈高血壓、肺高血壓、頑固性高血壓、周圍動脈疾病等)、心臟衰竭(例如，左心室舒張功能障礙(LVDD)及左心室收縮功能障礙(LVSD)、與心臟衰竭相關之睡眠呼吸中止)、動脈硬化疾病(例如，動脈粥樣硬化)、血栓栓塞性病症(例如，慢性血栓栓塞性肺高血壓、血栓形成、中風(尤其缺血性中風)、栓塞、肺栓塞)、阿茲海默氏病、腎病(例如，腎纖維化、缺血性腎病、腎衰竭、腎功能不全、慢性腎病)、肝病(例如，肝纖維化或硬化)、呼吸疾病(例如，肺纖維化、氣喘、慢性阻塞性肺病、間質性肺病)、性功能障礙(例如，勃起功能障礙、男性及女性性功能障礙、陰道萎縮)、鐮狀細胞貧血症、神經發炎性疾病或病症及代謝失調(例如，脂質相關病症)。 可藉由投與本發明sGC刺激劑治療及/或預防之病症之其他具體疾病包括(但不限於)：年齡相關性記憶受損、混合型失智症、睡眠覺醒障礙及斯內登氏症候群(Sneddon's syndrome)。 可藉由投與本發明sGC刺激劑治療及/或預防之病症之其他具體疾病包括(但不限於)：急性疼痛、中樞性疼痛症候群、化學療法誘發之神經病變及神經病性疼痛、糖尿病神經病變、纖維肌痛、發炎性疼痛、神經病性疼痛、與CNS疾病相關之神經病性疼痛、疼痛性糖尿病周圍神經病變、術後疼痛、僵直性疼痛及內臟疼痛。 可藉由投與本發明sGC刺激劑治療及/或預防之病症之其他具體疾病包括(但不限於)：高空(高山)病、大腦小血管疾病、大腦血管炎、大腦血管炎、糖尿病性心臟衰竭(糖尿病性HF)、糖尿病性血管病變、糖尿病黃斑水腫、糖尿病微血管病變、射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)、肝腦病、煙霧病、非糖尿病腎病變及帕金森氏吞嚥困難(Parkinson's Dysphagia)。 可藉由投與本發明sGC刺激劑治療及/或預防之病症之其他具體疾病包括(但不限於)：心絞痛、共濟失調毛細血管擴張症、自閉症譜系障礙、慢性疲勞、慢性創傷性腦病(CTE)、與糖尿病相關之認知損害、與多發性硬化相關之認知損害、與阻塞性睡眠呼吸中止相關之認知損害、與精神分裂症相關之認知損害(CIAS)、與鐮狀細胞相關之認知損害、震盪、吞嚥困難、眼纖維化、法布瑞氏病(Fabry Disease)、高雪氏病(Gaucher Disease)、神經膠母細胞瘤、由大腦瘧疾引起之發炎(SoC)、由傳染病引起之發炎、智能障礙、微血管心絞痛、近視性脈絡膜新血管形成、視神經脊髓炎、多發性硬化之神經病性疼痛、帶狀皰疹(shingles) (帶狀皰疹(herpes zoster))之神經病性疼痛、脊椎手術之神經病性疼痛、帕金森氏失智症(Parkinson's Dementia)、周圍及自主神經神經病變、周圍視網膜退化、創傷後窘迫症候群、皰疹後神經痛、術後失智症、增生性玻璃體視網膜病變、輻射誘發之纖維化、神經根病變、難治性癲癇、視網膜阻塞、薛格連氏症候群(Sjögren's Syndrome)、脊髓損傷、脊髓性肌萎縮、脊椎半脫位、tau蛋白病變、潰瘍及年齡相關性濕性黃斑退化。 作為sGC刺激劑之式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用於預防及/或治療以下類型之可受益於sGC刺激或NO路徑上調之疾病、病況及病症： (1) 周圍、肺、肝、腎、心臟或大腦血管/內皮病症/病況或其他與循環相關之疾病： ● 與高血壓及減小的冠狀動脈血流相關之病症，例如增加的急性及慢性冠狀動脈血壓、動脈高血壓及由心臟及腎併發症引起之血管病症(例如心臟病、中風、大腦缺血、腎衰竭)；頑固性高血壓、糖尿病性高血壓、鬱血性心臟衰竭；舒張或收縮功能障礙；冠狀動脈功能不全；心律不整；心室前負荷降低；心肥大；心臟衰竭/心腎症候群；門靜脈高血壓；內皮功能障礙或損傷； ● 血栓栓塞性病症及缺血，例如心肌梗塞、中風(尤其缺血性中風)、暫時性腦缺血發作(TIA)；阻塞性血栓性血管炎；穩定或不穩定性心絞痛；冠狀動脈痙攣、變異型心絞痛、普林茲莫托爾心絞痛(Prinzmetal’s angina)；預防溶栓療法後再狹窄；血栓形成病症； ● 周圍動脈疾病、周圍閉塞性動脈疾病；周圍血管疾病；張力過高；雷諾氏症候群或現象、臨界性肢體缺血、血管炎；周圍栓塞；間歇性跛行；血管阻塞危象；杜興氏及貝克氏肌肉營養不良症(Duchenne and Becker muscular dystrophies)；微循環異常；控制血管滲漏或通透性； ● 休克；敗血症；心因性休克；控制白血球活化；抑制或調節血小板聚集； ● 肺/呼吸病況，例如肺高血壓、肺動脈高血壓及相關肺血管重塑(例如侷限性血栓形成及右心肥大)；肺張力過高；原發性肺高血壓、繼發性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發性肺高血壓、前毛細血管性肺高血壓、特發性肺高血壓、血栓性肺動脈病、叢原性肺動脈病；囊性纖維化；支氣管收縮或肺支氣管收縮；急性呼吸窘迫症候群；肺纖維化、肺移植； ● 與以下各項相關或有關之肺高血壓：左心室功能障礙、低血氧症、WHO I群、II群、III群、IV群及V群高血壓、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌病、縱膈纖維化、肺纖維化、不規則肺靜脈引流術、肺靜脈阻塞疾病、肺血管炎、膠原血管疾病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、睡眠呼吸中止、肺泡通氣不足病症、長期暴露於高海拔、新生肺病、肺泡毛細管發育不良、鐮狀細胞疾病、其他凝血病症、慢性血栓栓塞、肺栓塞(歸因於腫瘤、寄生蟲或外來材料)、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病、慢性阻塞性肺病、氣喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細管血管瘤病；X組織球增生症、淋巴管瘤病及壓縮的肺血管(例如歸因於腺病、腫瘤或纖維化縱膈炎)； ● 動脈硬化疾病或病況，例如動脈粥樣硬化(例如，與內皮損傷、血小板及單核球黏附及聚集、平滑肌增生及遷移相關)；再狹窄(例如，在溶栓療法、經皮穿腔血管成形術(PTA)、經皮穿腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)及繞道後形成)；發炎； ● 與代謝症候群(例如，肥胖症、異常血脂症、糖尿病、高血壓)相關之心血管疾病；脂質相關病症，例如異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、豆固醇血症、脂肪肝病及肝炎；子癇前症；多囊性腎病進展；皮下脂肪；肥胖症； ● 與慢性肝病、肝纖維化、肝星狀細胞活化、肝纖維膠原及總膠原累積相關之肝硬化；壞死發炎性及/或免疫源性肝病；及泌尿生殖系統病症，例如因慢性腎病或不足引起之腎纖維化及腎衰竭(例如歸因於累積/沈積及組織損傷、進行性硬化、腎小球性腎炎)；前列腺肥大；全身性硬化；心臟間質性纖維化；心重塑及纖維化；心肥大；非酒精性脂肪性肝炎或NASH； (2) 缺血、再灌注損傷；與器官移植、肺移植、肺部移植、心移植相關之缺血/再灌注；創傷患者中之保存血液代用品； (3) 性、婦科及泌尿病症或病況：勃起功能障礙；陽萎；早洩；女性性功能障礙(例如，女性性興奮功能障礙、低反應性興奮障礙)、陰道萎縮、性交困難、萎縮性陰道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或擴大、膀胱出口阻塞；膀胱疼痛症候群(BPS)、間質性膀胱炎(IC)、膀胱過度活動症、神經性膀胱及失禁；糖尿病腎病變； (4) 眼部疾病或病症：青光眼、視網膜病變、糖尿病視網膜病變(包括增生性及非增生性)、眼瞼炎、乾眼症候群、薛格連氏症候群； (5) 聽力疾病或病症：聽力受損、部分或完全聽力損失；部分或完全耳聾；耳鳴；雜訊誘發之聽力損失； (6) 局部或皮膚病症或病況：真皮纖維化、硬皮症、皮膚纖維化； (7) 傷口癒合：例如在糖尿病中；微血管灌注改良(例如，在損傷後，以消除圍手術期護理中之發炎反應)、肛裂、糖尿病性潰瘍； (8) 其他疾病或病況：癌症轉移、骨質疏鬆症、胃輕癱；功能性消化不良；糖尿病併發症、與內皮功能障礙相關之疾病及與一氧化氮產生減少相關之神經病症；弛緩不能或食管弛緩不能。 (9) 選自以下之CNS疾病、健康病況或病症：阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格裡克氏病(Lou Gehrig's disease))、唐氏症候群(Down syndrome)、失智症、血管型失智症、血管型認知損害、混合型失智症、賓斯萬格氏失智症(Binswanger's dementia) (皮質下動脈硬化腦病)、大腦體染色體顯性動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關失智症(包括無症狀神經認知損害(ANI)、輕度神經認知障礙(MND)及HIV相關失智症(HAD) (亦稱為AIDS失智症候群[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、早老性失智症(輕度認知損害，MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(Huntington's disease) (或舞蹈症，HD)或與HD相關之認知缺陷；多發性硬化(MS) (包括臨床單一症候群(CIS)、復發緩解型MS (RRMS)、原發進展性MS (PPMS)及次發進展型MS (SPMS))、多系統萎縮(MSA)、帕金森氏病、帕金森疊加症、脊髓小腦共濟失調、斯-裡-奧三氏病(Steel-Richardson-Olszewski disease) (進行性核上性麻痺)、注意力缺失症(ADD)及注意力缺失過動症(ADHD)； (10) 選自以下之CNS病症或病況：阿茲海默氏病或阿茲海默氏病前期、輕度至中度阿茲海默氏病或中度至重度阿茲海默氏病； (11) 選自以下之CNS病症：創傷性(封閉或開放性、穿透性頭部損傷)、創傷性腦損傷(TBI，包括例如震盪及慢性創傷性腦病(CTE))或非創傷性(中風(包括缺血性中風)、動脈瘤、低氧)腦損傷或因腦損傷或神經退化病症引起之認知損害或功能障礙； (12) CNS疾病或病症選自緊張不足，包括例如全身性、局灶性、節段性、性、中間型、急性緊張不足性反應及遺傳/原發性緊張不足；及運動困難，包括例如急性、慢性/遲發性以及非運動性及左旋多巴誘發之運動困難(LID)； (13) CNS疾病或病症選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對縮短之病症，包括例如X染色體易裂、雷特氏症(Rhett's disorder)、威廉斯症候群(Williams syndrome)、任氏症候群(Renpenning's syndrome)、自閉症譜系障礙(包括自閉症)、亞斯伯格症候群(Asperger's syndrome)、廣泛性發展病症及兒童期崩解症； (14) CNS病症係神經病性疼痛； (15) CNS病症係選自以下之精神病、心智、情緒或情感病症：雙極性障礙、精神分裂症、一般性精神病、藥物誘發之精神病、妄想症、情感型精神分裂症、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、驚懼症、創傷後壓力病症(PTSD)；或 (16) CNS病症選自化療腦、左旋多巴誘發之成癮行為、酒精中毒、麻醉藥依賴(包括但不限於安非他命(amphetamine)、鴉片劑或其他物質)及物質濫用。 在本發明之其他實施例中，式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用於預防及/或治療以下類型之可受益於sGC刺激或NO路徑上調之疾病、病況及病症： 高血壓、頑固性高血壓、糖尿病性高血壓、肺高血壓(PH)、肺動脈高血壓、與COPD相關之PH、慢性氣流阻塞、氣喘或肺纖維化、血栓形成、栓塞、血栓栓塞性病症、阿茲海默氏病、動脈粥樣硬化、右心肥大、心臟衰竭、舒張功能障礙、收縮功能障礙、與心臟衰竭相關之睡眠呼吸中止、肝硬化、腎纖維化、因慢性腎病或不足引起之腎衰竭、代謝失調、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、豆固醇血症、脂肪肝病、肝炎、勃起功能障礙、女性性功能障礙、女性性興奮功能障礙及陰道萎縮。 在一些實施例中，本發明係關於治療個體之疾病、健康病況或病症之方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量之上文所繪示式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中疾病、健康病況或病症選自上文所列示疾病中之一者。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症選自周圍、肺、肝、腎、心臟或大腦血管/內皮病症或病況或其他與循環相關之疾病，其選自增加的急性及慢性冠狀動脈血壓、動脈高血壓及由心臟及腎併發症引起之血管病症、心臟病、中風(尤其缺血性中風)、大腦缺血、腎衰竭；頑固性高血壓、糖尿病性高血壓、鬱血性心臟衰竭；舒張或收縮功能障礙；冠狀動脈功能不全；心律不整；心室前負荷降低；心肥大；心臟衰竭/心腎症候群；門靜脈高血壓；內皮功能障礙或損傷；心肌梗塞；中風或暫時性腦缺血發作(TIA)；阻塞性血栓性血管炎；穩定或不穩定性心絞痛；冠狀動脈痙攣、變異型心絞痛、普林茲莫托爾心絞痛；因溶栓療法引起之再狹窄及血栓形成病症。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症選自周圍血管/內皮病症或病況或其他與循環相關之疾病，其選自周圍動脈疾病、周圍閉塞性動脈疾病；周圍血管疾病；張力過高；雷諾氏症候群或現象或疾病；臨界性肢體缺血；血管炎；周圍栓塞；間歇性跛行；血管阻塞危象；杜興氏及貝克氏肌肉營養不良症；微循環異常；及血管滲漏或通透性問題。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係選自以下之肺病症或病況或其他與循環相關之疾病：肺高血壓；肺動脈高血壓及相關肺血管重塑；侷限性血栓形成；右心肥大；肺張力過高；原發性肺高血壓、繼發性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發性肺高血壓、前毛細血管性肺高血壓、特發性肺高血壓、血栓性肺動脈病、叢原性肺動脈病；囊性纖維化；支氣管收縮或肺支氣管收縮；急性呼吸窘迫症候群；肺纖維化及肺移植。在該等實施例中之一些中，肺高血壓係與以下各項相關或有關之肺高血壓：左心室功能障礙、低血氧症、WHO I群、II群、III群、IV群及V群高血壓、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌病、縱膈纖維化、肺纖維化、不規則肺靜脈引流術、肺靜脈阻塞疾病、肺血管炎、膠原血管疾病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、睡眠呼吸中止、肺泡通氣不足病症、長期暴露於高海拔、新生肺病、肺泡毛細管發育不良、鐮狀細胞疾病、凝血障礙、慢性血栓栓塞；歸因於腫瘤、寄生蟲或外來材料之肺栓塞；結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病、慢性阻塞性肺病、氣喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細管血管瘤病；X組織球增生症；淋巴管瘤病及歸因於腺病、腫瘤或纖維化縱膈炎之壓縮的肺血管。 在其他實施例中，健康病況或病症係選自以下之血管或內皮病症或病況或其他與循環相關之疾病：動脈硬化疾病；動脈粥樣硬化、與內皮損傷相關之動脈粥樣硬化、與血小板及單核球黏附及聚集相關之動脈粥樣硬化、與平滑肌增生及遷移相關之動脈粥樣硬化；再狹窄、在溶栓療法後形成之再狹窄；在經皮穿腔血管成形術後形成之再狹窄；在經皮穿腔冠狀動脈血管成形術及繞道後形成之再狹窄；發炎；與代謝症候群、肥胖症、異常血脂症、糖尿病或高血壓相關之心血管疾病；脂質相關病症、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、豆固醇血症、脂肪肝病及肝炎；子癇前症；多囊性腎病進展；及皮下脂肪。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症選自肝硬化、與慢性肝病、肝纖維化、肝星狀細胞活化、肝纖維膠原及總膠原累積相關之肝硬化；及壞死發炎性或免疫源性肝病。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係選自以下之泌尿生殖系統病症：腎纖維化；因慢性腎病或不足引起之腎衰竭；歸因於累積或沈積及組織損傷、進行性硬化或腎小球性腎炎之腎衰竭；及前列腺肥大。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係全身性硬化。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係選自以下之心臟病症：心臟間質性纖維化；心重塑及纖維化及心肥大。 在一些實施例中，病症係選自以下之CNS疾病、健康病況或病症：阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格裡克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症、混合型失智症、血管型認知損害、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化腦病)、大腦體染色體顯性動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關失智症(包括無症狀神經認知損害(ANI)、輕度神經認知障礙(MND)及HIV相關失智症(HAD)(亦稱為AIDS失智症候群[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損害，MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(或舞蹈症，HD)或與HD相關之認知缺陷；多發性硬化(MS)、多系統萎縮(MSA)、帕金森氏病、帕金森疊加症、脊髓小腦共濟失調、斯-裡-奧三氏病(進行性核上性麻痺)、注意力缺失症(ADD)及注意力缺失過動症(ADHD)。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係選自以下之CNS病症或病況：阿茲海默氏病或阿茲海默氏病前期、輕度至中度阿茲海默氏病或中度至重度阿茲海默氏病。 在其他實施例中，CNS病症選自創傷性(封閉或開放性、穿透性頭部損傷)、創傷性腦損傷(TBI)或非創傷性(中風(尤其缺血性中風)、動脈瘤、低氧)腦損傷或因腦損傷或神經退化病症引起之認知損害或功能障礙。 在其他實施例中，CNS疾病或病症選自緊張不足，包括例如全身性、局灶性、節段性、性、中間型、急性緊張不足性反應及遺傳/原發性緊張不足；及運動困難，包括例如急性、慢性/遲發性以及非運動性及左旋多巴誘發之運動困難(LID)。 在其他實施例中，CNS疾病或病症選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對縮短之病症，包括例如X染色體易裂、雷特氏症、威廉斯症候群、任氏症候群、自閉症譜系病症(包括自閉症)、亞斯伯格症候群、廣泛性發展病症及兒童期崩解症。 在其他實施例中，CNS病症係神經病性疼痛。 在其他實施例中，CNS病症係選自以下之精神病、心智、情緒或情感病症：雙極性障礙、精神分裂症、一般性精神病、藥物誘發之精神病、妄想症、情感型精神分裂症、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、驚懼症、創傷後壓力病症(PTSD)。 在其他實施例中，CNS病症選自化療腦、左旋多巴誘發之成癮行為、酒精中毒、麻醉藥依賴(包括但不限於安非他命、鴉片劑或其他物質)及物質濫用。 在一些實施例中，疾病或病症係弛緩不能或食管弛緩不能。 在其他實施例中，疾病或病症係非酒精性脂肪性肝炎或NASH。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症選自缺血、再灌注損傷；與器官移植、肺移植、肺部移植或心移植相關之缺血/再灌注；創傷患者中之保存血液代用品。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係選自以下之性、婦科或泌尿病症或病況：勃起功能障礙；陽萎；早洩；女性性功能障礙；女性性興奮功能障礙；低反應性興奮障礙；陰道萎縮、性交困難、萎縮性陰道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或擴大；膀胱出口阻塞；膀胱疼痛症候群(BPS)；間質性膀胱炎(IC)；膀胱過度活動症、神經性膀胱及失禁；糖尿病腎病變。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症選自陰道萎縮、性交困難及萎縮性陰道炎。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症選自良性前列腺增生(BPH)或肥大或擴大；膀胱出口阻塞；膀胱疼痛症候群(BPS)；間質性膀胱炎(IC)；膀胱過度活動症、神經性膀胱及失禁。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係選自以下之性病況：勃起功能障礙；陽萎；早洩；女性性功能障礙；女性性興奮功能障礙及低反應性興奮障礙。 在其他實施例中，疾病或病症係糖尿病腎病變。 在其他實施例中，疾病、健康病況或病症係杜興氏及貝克氏肌肉營養不良症。 在其他實施例中，疾病係選自以下之眼部疾病或病症：青光眼、視網膜病變、糖尿病視網膜病變(包括增生性及非增生性)、眼瞼炎、乾眼症候群及薛格連氏症候群。 在其他實施例中，疾病係選自以下之聽力疾病或病症：聽力受損、部分或完全聽力損失；部分或完全耳聾；耳鳴；及雜訊誘發之聽力損失。 在其他實施例中，疾病係選自以下之局部或皮膚病症或病況：真皮纖維化、硬皮症及皮膚纖維化。 在其他實施例中，治療涉及傷口癒合；糖尿病中之傷口癒合；改良微血管灌注；改良損傷後之微血管灌注問題；治療肛裂；及治療糖尿病性潰瘍。 在其他實施例中，疾病或病況選自癌症轉移；骨質疏鬆症；胃輕癱；功能性消化不良；糖尿病併發症；與內皮功能障礙相關之疾病及與一氧化氮產生減少相關之神經病症。 在其他實施例中，疾病或病況選自年齡相關性記憶受損、混合型失智症、睡眠覺醒障礙及斯內登氏症候群。 在其他實施例中，疾病或病況選自急性疼痛、中樞性疼痛症候群、化學療法誘發之神經病變及神經病性疼痛、糖尿病神經病變、纖維肌痛、發炎性疼痛、神經病性疼痛、與CNS疾病相關之神經病性疼痛、疼痛性糖尿病周圍神經病變、術後疼痛、僵直性疼痛及內臟疼痛。 在其他實施例中，疾病或病況選自高空(高山)病、大腦小血管疾病、大腦血管炎、大腦血管炎、糖尿病性心臟衰竭(糖尿病性HF)、糖尿病性血管病變、糖尿病黃斑水腫、糖尿病微血管病變、射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)、肝腦病、煙霧病、非糖尿病腎病變及帕金森氏吞嚥困難。 在其他實施例中，疾病或病況選自心絞痛、共濟失調毛細血管擴張症、自閉症譜系障礙、慢性疲勞、慢性創傷性腦病(CTE)、與糖尿病相關之認知損害、與多發性硬化相關之認知損害、與阻塞性睡眠呼吸中止相關之認知損害、與精神分裂症相關之認知損害(CIAS)、與鐮狀細胞相關之認知損害、震盪、吞嚥困難、眼纖維化、法布瑞氏病、高雪氏病、神經膠母細胞瘤、由大腦瘧疾引起之發炎(SoC)、由傳染病引起之發炎、智能障礙、微血管心絞痛、近視性脈絡膜新血管形成、視神經脊髓炎、多發性硬化之神經病性疼痛、帶狀皰疹之神經病性疼痛(帶狀皰疹)、脊椎手術之神經病性疼痛、帕金森氏失智症、周圍及自主神經神經病變、周圍視網膜退化、創傷後窘迫症候群、皰疹後神經痛、術後失智症、增生性玻璃體視網膜病變、輻射誘發之纖維化、神經根病變、難治性癲癇、視網膜阻塞、薛格連氏症候群、脊髓損傷、脊髓性肌萎縮、脊椎半脫位、tau蛋白病變、潰瘍及年齡相關性濕性黃斑退化。 在其他實施例中，疾病或病況選自孤兒疼痛適應症。具體而言，孤兒疼痛適應症選自乙醯唑胺反應性肌強直、自體紅血球敏化症候群、體染色體顯性恰克-馬利-杜斯氏病2V型、體染色體顯性中間型恰克-馬利-杜斯氏病伴神經病性疼痛、體染色體隱性肢帶肌肉營養不良症2A型、通道病變相關之先天性疼痛不敏感、需要脊椎內止痛之慢性疼痛、複雜性區域疼痛症候群、複雜性區域疼痛症候群1型、複雜性區域疼痛症候群2型、先天性疼痛不敏感伴多汗症、先天性疼痛不敏感伴重度智能障礙、先天性疼痛不敏感-少汗症症候群、瀰漫性掌蹠角化病伴疼痛皸裂、家族性發作性疼痛症候群、主要涉及下肢之家族性發作性疼痛症候群、主要涉及上身之家族性發作性疼痛症候群、遺傳性疼痛性胼胝、遺傳性感覺及自主神經病變4型、遺傳性感覺及自主神經病變5型、遺傳性感覺及自主神經病變7型、間質性膀胱炎、眼眶疼痛及全身性神經纖維瘤-類馬方氏症體型症候群、陣發性劇痛症、持續性特發性面部疼痛、定性或定量鈣蛋白酶缺乏及妥洛沙-韓特症候群。 在另一實施例中，本發明化合物可以植入器件(例如支架)之形式遞送。支架係插入體內之天然通道/管道中以防止或消除疾病引起之局部流動縮窄之網「管」。該術語亦可指用於暫時固持該天然管道開口以容許進入手術之管。 藥物溶析支架(DES)係置於變窄、患病之周圍或冠狀動脈中之緩慢釋放藥物以阻斷細胞增殖、通常平滑肌細胞增殖之周圍或冠狀動脈支架(支撐架)。此預防纖維化，此纖維化原本將與凝塊(血栓)一起阻斷帶支架之動脈(一種稱為再狹窄之過程)。支架通常係在血管成形術程序期間由介入心臟病專家或介入放射師置於周圍或冠狀動脈內。常用於DES中以阻斷細胞增殖之藥物包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)或雷帕黴素(rapamycin)類似物。 在本發明之一些實施例中，本發明之sGC刺激劑可藉助經該sGC刺激劑塗覆之藥物溶析支架遞送。經本發明sGC刺激劑塗覆之藥物溶析支架可用於預防經皮冠狀動脈介入治療期間之支架再狹窄及血栓形成。經本發明sGC刺激劑塗覆之藥物溶析支架能夠預防平滑細胞增殖並幫助血管再形成及其中插入支架之動脈之內皮組織再生。 用於治療因冠狀動脈阻塞性疾病所致之頑固性心絞痛之經皮冠狀動脈介入治療之替代係稱為冠狀動脈旁路移植(CABG)之程序。CABG僅提供因快速罹患移植物動脈粥樣硬化而進一步複雜化之持續過程之緩解。隱靜脈移植物係CABG手術中最常用之管道。靜脈CABG之長期臨床成功因三個主要原因而受阻：加速的移植物動脈粥樣硬化、不完全內化及血栓形成。 在一些實施例中，本發明之sGC刺激劑可用於預防CABG期間之隱靜脈移植物失效。本發明化合物可有助於內化過程且幫助預防血栓形成。在此適應症中，sGC刺激劑係以凝膠形式局部遞送。 術語「疾病」、「病症」及「病況」在此處可互換使用且係指sGC、cGMP及/或NO介導之醫學或病理病況。 如本文所用術語「個體」及「患者」可互換使用。術語「個體」及「患者」係指動物(例如鳥，例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動物)，具體而言「哺乳動物」，包括非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、兔、天竺鼠、大鼠、貓、狗及小鼠)及靈長類動物(例如，猴、黑猩猩及人類)，且更具體而言人類。在一些實施例中，個體係非人類動物，例如農場動物(例如，馬、牛、豬或綿羊)或寵物(例如，狗、貓、天竺鼠或兔)。在一些實施例中，個體為人類。 本發明亦提供治療個體之上述疾病、病況及病症中之一者之方法，其包含向需要治療之個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。或者，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療需要治療之個體之該等疾病、病況及病症中之一者。本發明進一步提供製備或製造可用於治療該等疾病、病況及病症中之一者之藥劑的方法，其包含使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 如本文所用術語「生物樣品」係指活體外或離體樣品，且包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之生檢材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液、淋巴液、眼液、玻璃狀液、腦脊髓液(CSF)或其他體液或其提取物。 病症或疾病之「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指緩和或廢除病症或疾病之病因及/或效應。如本文所用術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指因投與一或多種療法(例如一或多種治療劑，例如本發明之化合物或組合物)引起之減輕或改善sGC、cGMP及/或NO介導之病況之進展、嚴重程度及/或持續時間、或改善該病況之一或多個症狀(較佳一或多個可辨別症狀)(即「管控」但不「治癒」該病況)。在具體實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指改善sGC、cGMP及/或NO介導之病況之至少一個可量測物理參數。在其他實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指在身體上藉由例如穩定可辨別症狀或在生理上藉由例如穩定物理參數或二者抑制sGC、cGMP及/或NO介導之病況之進展。 如本文所用術語「預防」係指預先投與藥劑以防止或阻止疾病或病症之一或多個症狀出現。熟習醫學技術者意識到，術語「預防」並非絕對術語。在醫學領域中，其應理解為係指預防性投與藥物以實質上降低病況或病況之症狀之可能性或嚴重性且此係本發明預期之意義所在。該領域中之標準文本醫師桌上參考手冊(Physician’s Desk Reference)使用數百次術語「預防」。如其中所用術語病症或疾病之「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指在疾病或病症自身完全表現之前防止疾病或病症之病因、效應、症狀或進展。 在一個實施例中，本發明之方法係針對具有罹患sGC、cGMP及/或NO相關疾病、病症或症狀之傾向性(例如遺傳傾向性)之患者、具體而言人類的預防性或「預先採取的」措施。 在其他實施例中，本發明之方法係針對患有使其具有罹患sGC、cGMP或NO相關疾病、病症或症狀風險之疾病、病症或病況之患者、具體而言人類的預防性或「預先採取的」措施。 本文所述之化合物及醫藥組合物可單獨或以組合療法使用來治療或預防由sGC、cGMP及/或NO調介、調控或影響之疾病或病症。 本文所揭示之化合物及組合物亦可用於伴侶動物、野外動物及農場動物之獸醫治療，該等動物包括(但不限於)狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、天竺鼠、兔、馬、豬及牛。 在其他實施例中，本發明提供刺激生物樣品中之sGC活性之方法，其包含使該生物樣品與本發明之化合物或組合物接觸。在生物樣品中使用sGC刺激劑可用於熟習此項技術者已知之多個目的。該等目的之實例包括(但不限於)生物分析及生物樣本儲存。
組合療法
本文所述之化合物及醫藥組合物可與一或多種其他治療劑一起用於組合療法中。對於與一種以上活性劑之組合治療(其中活性劑呈單獨劑量調配物形式)，活性劑可單獨或以組合投與。另外，一種要素之投與可在投與另一藥劑之前、與其同步或在其之後。 當與其他藥劑共投與時，例如當與另一疼痛藥劑共投與時，第二藥劑之「有效量」將端視所用藥物之類型而定。經批准藥劑之適宜劑量為業內已知且可由熟習此項技術者根據個體之病況、所治療病況之類型及所用本文所述化合物之量來調整。在未明確註明量之情形下，應假設有效量。舉例而言，本文所述之化合物可以下列劑量範圍投與個體：介於約0.01至約10,000 mg/kg體重/天之間、約0.01至約5000 mg/kg體重/天之間、約0.01至約3000 mg/kg體重/天之間、約0.01至約1000 mg/kg體重/天之間、約0.01至約500 mg/kg體重/天之間、約0.01至約300 mg/kg體重/天之間、約0.01至約100 mg/kg體重/天之間。 當採用「組合療法」時，有效量可使用第一量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二量之另一適宜治療劑來達成。 在本發明之一實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及另一治療劑各自係以有效量投與(即，各自之量在單獨投與時係治療有效的)。在另一實施例中，式I化合物及另一治療劑各自係以單獨不提供治療效應之量(亞治療劑量)投與。在另一實施例中，式I化合物可以有效量投與，而另一治療劑係以亞治療劑量投與。在另一實施例中，式I化合物可以亞治療劑量投與，而另一治療劑(例如適宜癌症治療劑)係以有效量投與。 如本文所用術語「以組合」或「共投與」可互換使用且係指使用一種以上之療法(例如，一或多種預防及/或治療劑)。該等術語之使用並不限制其中將療法(例如，預防及/或治療劑)投與個體之順序。 共投與涵蓋以基本上同時之方式投與第一及第二量之化合物，例如於單一醫藥組合物(例如，具有固定比率之第一及第二量之膠囊或錠劑)中或於各自之多個單獨膠囊或錠劑中。另外，該共投與亦涵蓋以相繼方式以任一順序使用每一化合物。當共投與涉及單獨投與第一量之式I化合物及第二量之另一治療劑時，化合物係在時間上足夠接近地投與以具有期望治療效應。舉例而言，可產生期望治療效應之每一投與之間之時間段可介於數分鐘至數小時範圍內，且可根據每一化合物之性質(例如功效、溶解度、生物利用度、血漿半衰期及動力學特徵)來確定。舉例而言，式I化合物及第二治療劑可以任一順序在彼此之約24小時內、彼此之約16小時內、彼此之約8小時內、彼此之約4小時內、彼此之約1小時內或彼此之約30分鐘內投與。 更具體而言，第一療法(例如預防或治療劑，例如本文所述之化合物)可在向個體投與第二療法(例如預防或治療劑，例如抗癌劑)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同步或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)投與。 可與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽組合、單獨或於同一醫藥組合物中投與之其他治療劑之實例包括(但不限於)： (1) 內皮源釋放因子(EDRF)或NO氣體。 (2) NO供體，例如亞硝基硫醇、亞硝酸鹽、斯德酮亞胺(sydnonimine)、NONOate、N-亞硝胺、N-羥基亞硝胺、亞硝亞胺、硝基酪胺酸、二氮雜環丁烯二氧化物、噁三唑5-亞胺、肟、羥胺、N-羥基胍、羥基脲或氧化呋咱。該等類型之化合物之一些實例包括：三硝酸甘油酯(亦稱為GTN、硝化甘油、硝酸甘油及三硝酸甘油)，其係甘油之硝酸酯；硝普鈉(SNP)，其中一分子一氧化氮與鐵金屬配位形成四方雙錐錯合物；3-嗎啉基斯德酮亞胺(SIN-1)，其係由嗎啉及斯德酮亞胺之組合形成之兩性離子化合物；S-亞硝基-N-乙醯基青黴胺(SNAP)，其係含有亞硝基硫醇官能基之N-乙醯化胺基酸衍生物；二伸乙基三胺/NO(DETA/NO)，其係一氧化氮共價連接至二伸乙基三胺之化合物；乙醯基柳酸之間-硝氧甲基苯基酯。一些該等類別之NO供體之更具體實例包括：經典硝基血管舒張劑，例如有機硝酸酯及亞硝酸酯，包括硝化甘油、亞硝酸戊酯、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇5-單硝酸酯及尼可地爾(nicorandil)；異山梨醇(Dilatrate®-SR、Imdur®、Ismo®、Isordil®、Isordil®、Titradose®、Monoket®)、3-嗎啉基斯德酮亞胺；林西多明(linsidomine)氯水合物(「SIN-1」)；S-亞硝基-N-乙醯基青黴胺(「SNAP」)；S-亞硝基麩胱甘肽(GSNO)、硝普鈉、S-亞硝基麩胱甘肽單乙酯(GSNO-酯)、6-(2-羥基-1-甲基-亞硝基肼基)-
N
-甲基-1-己胺或二乙胺NONOate。 (3) 增強cGMP濃度之其他物質，例如原卟啉IX、花生油酸及苯基肼衍生物。 (4) 一氧化氮合酶受質：例如基於N-羥基胍之類似物，例如N[G]-羥基-L-精胺酸(NOHA)、1-(3,4-二甲氧基-2-氯亞苄基胺基)-3-羥基胍及PR5 (1-(3,4-二甲氧基-2-氯亞苄基胺基)-3-羥基胍)；L-精胺酸衍生物(例如同-Arg、同-NOHA、N-第三丁基氧基-及N-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-L-精胺酸、刀豆胺酸、ε胍-己酸、胍丁胺、羥基-胍丁胺及L-酪胺醯基-L-精胺酸)；N-烷基-N’-羥基胍(例如N-環丙基-N’-羥基胍及正丁基-N’-羥基胍)、N-芳基-N’-羥基胍(例如N-苯基-N’-羥基胍及其分別帶有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基之對取代衍生物)；胍衍生物，例如3-(三氟甲基)丙基胍。 (5) 增強eNOS轉錄之化合物。 (6) 非NO依賴性非血基質依賴性sGC活化劑，包括(但不限於)： BAY 58-2667 (闡述於專利公開案DE19943635中)
； HMR-1766 (安他西哌(ataciguat)鈉，闡述於專利公開案WO2000002851中)
； S 3448 (2-(4-氯-苯基磺醯基胺基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫嗎啉-4-磺醯基)-苯基)-苯甲醯胺(闡述於專利公開案DE19830430及WO2000002851中)
；及 HMR-1069 (Sanofi-Aventis)。 (7) 血基質依賴性、非NO依賴性sGC刺激劑，包括(但不限於)： YC-1 (參見專利公開案EP667345及DE19744026)
； 利奧西哌(riociguat) (BAY 63-2521、Adempas®，闡述於DE19834044中)
； 奈利西哌(neliciguat) (BAY 60-4552，闡述於WO 2003095451中)
； 威利西哌(vericiguat) (BAY 1021189)
； BAY 41-2272 (闡述於DE19834047及DE19942809中)
； BAY 41-8543 (闡述於DE19834044中)
； 艾曲西哌(etriciguat) (闡述於WO 2003086407中)
； CFM-1571 (闡述於專利公開案WO2000027394中)
； A-344905、其丙烯醯胺類似物A-350619及胺基嘧啶類似物A-778935
及闡述於以下公開案中之一者中之其他sGC刺激劑：US20090209556、US8455638、US20110118282 (WO2009032249)、US20100292192、US20110201621、US7947664、US8053455 (WO2009094242)、US20100216764、US8507512、(WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275)、US20130012511 (WO2011119518)、US20130072492 (WO2011149921)、US20130210798 (WO2012058132)，及闡述於Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663中之其他化合物。 (8) 抑制cGMP降解之化合物，例如： PDE5抑制劑，例如西地那非(sildenafil) (Viagra
®
)及相關藥劑，例如阿伐那非(avanafil)、羅地那非(lodenafil)、米羅那非(mirodenafil)、檸檬酸西地那非(Revatio®)、他達拉非(tadalafil) (Cialis
®
或Adcirca®)、伐地那非(vardenafil) (Levitra
®
)及烏地那非(udenafil)；前列地爾(alprostadil)；雙嘧達莫(dipyridamole)及PF-00489791；及 PDE9抑制劑，例如PF-04447943，及 PDE10抑制劑，例如PF-02545920 (PF-10)。 (9) 以下類型之鈣通道阻斷劑： 二氫吡啶鈣通道阻斷劑，例如胺氯地平(asamlodipine) (Norvasc®)、阿雷地平(aranidipine) (Sapresta®)、阿折地平(azelnidipine) (Calblock®)、巴尼地平(barnidipine) (HypoCa®)、貝尼地平(benidipine) (Coniel®)、西尼地平(cilnidipine) (Atelec®、Cinalong®、Siscard®)、氯維地平(clevidipine) (Cleviprex®)、地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine) (Landel®)、非洛地平(felodipine) (Plendil®)、拉西地平(lacidipine) (Motens®、Lacipil®)、樂卡地平(lercanidipine) (Zanidip®)、馬尼地平(manidipine) (Calslot®、Madipine®)、尼卡地平(nicardipine) (Cardene®、Carden SR®)、硝苯地平(nifedipine) (Procardia®、Adalat®)、尼伐地平(nilvadipine) (Nivadil®)、尼莫地平(nimodipine) (Nimotop®)、尼索地平(nisoldipine) (Baymycard®、Sular®、Syscor®)、尼群地平(nitrendipine) (Cardif®、Nitrepin®、Baylotensin®)、普拉地平(pranidipine) (Acalas®)、伊拉地平(isradipine) (Lomir®)； 苯基烷基胺鈣通道阻斷劑，例如維拉帕米(verapamil) (Calan®、Isoptin®)
； 及戈洛帕米(gallopamil) (Procorum®、D600)； 苯并硫氮呯，例如地爾硫卓(Cardizem®)
；及 非選擇性鈣通道抑制劑，例如米貝地爾、苄普地爾(bepridil)、氟司必林(fluspirilene)及芬地林(fendiline)。 (10) 內皮素受體拮抗劑(ERA)，例如雙重(ET
A
及ET
B
)內皮素受體拮抗劑波生坦(bosentan) (Tracleer®)、司他生坦(sitaxentan) (Thelin®)或安貝生坦(ambrisentan) (Letairis®)。 (11) 前列腺環素衍生物或類似物，例如前列腺環素(前列腺素I
2
)、依前列醇(epoprostenol) (合成前列腺環素，Flolan®)、曲前列環素(treprostinil) (Remodulin®)、伊洛前列素(iloprost) (Ilomedin®)、伊洛前列素(Ventavis®)；以及處於研發中之經口及吸入形式之Remodulin®。 (12) 抗高血脂藥，例如以下類型： 膽汁酸鉗合劑，如消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來替蘭(colestilan)、考來維侖(colesevelam)或司維拉姆(sevelamer)； 他汀，如阿托伐他汀(atorvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)及普伐他汀(pravastatin)； 膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimibe)； 其他降脂劑，例如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、reducol； 纖維酸衍生物，例如氯貝特(clofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、克利貝特(clinofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、氯煙貝特(ronifibrate)、比尼貝特(binifibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、膽鹼非諾貝特； 菸鹼酸衍生物，例如阿昔莫司(acipimox)及菸鹼酸； 他汀、菸鹼酸及腸膽固醇吸收抑制補充物(依折麥布及其他)及纖維酸之組合；及 抗血小板療法，例如硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)。 (13) 抗凝劑，例如以下類型： 香豆素(維生素K拮抗劑)，例如殺鼠靈(warfarin) (Coumadin®)
、
醋硝香豆素(acenocoumarol)、苯丙香豆醇及苯茚二酮(phenindione)； 肝素及衍生物，例如低分子量肝素、方達帕林(fondaparinux)及艾卓肝素(idraparinux)； 直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班(argatroban)、來匹盧定(lepirudin)、比伐努定(bivalirudin)、達比加群(dabigatran)及希美加群(ximelagatran) (Exanta®)；及 組織纖維蛋白溶滲透原活化劑，其用於溶解凝塊及疏通動脈，例如阿替普酶(alteplase)。 (14) 抗血小板藥物，例如保栓通錠(topidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、雙嘧達莫(dipyridamole)及阿斯匹林。 (15) ACE抑制劑，例如以下類型： 含硫氫基之藥劑，例如卡托普利(captopril) (Capoten®)及佐芬普利(zofenopril)； 含二羧基之藥劑，例如依那普利(enalapril) (Vasotec/Renitec®)、雷米普利(ramipril) (Altace®/Tritace®/Ramace®/Ramiwin®)、喹那普利(quinapril) (Accupril®)、培哚普利(perindopril) (Coversyl®/Aceon®)、賴諾普利(lisinopril) (Lisodur®/Lopril®/Novatec®/Prinivil®/Zestril®)及貝那普利(benazepril) (Lotensin®)； 含膦酸酯之藥劑，例如福辛普利(fosinopril)； 天然ACE抑制劑，例如酪激肽及乳激肽，其係在攝取乳產品、尤其經培養乳後天然存在之酪蛋白及乳清之分解產物； 乳三肽Val-Pro-Pro及Ile-Pro-Pro，其係由益生菌瑞士乳桿菌(
Lactobacillus helveticus
)產生或衍生自亦具有ACE抑制及抗高血壓功能之酪蛋白； 其他ACE抑制劑，例如阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、西拉普利(cilazapril)、米卡普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、替莫普利(temocapril)、莫昔普利(moexipril)及螺普利(pirapril)。 (16) 補充性氧療法。 (17) β阻斷劑，例如以下類型： 非選擇性藥劑，例如阿普洛爾(alprenolol)、布新洛爾(bucindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、拉貝洛爾(labetalol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、奧普洛爾(oxprenonol)、醋丁洛爾(acebutolol)、索他洛爾(sotalol)、甲吲洛爾(mepindolol)、塞利洛爾(celiprolol)、阿羅洛爾(arotinolol)、特他洛爾(tertatolol)、胺磺洛爾(amosulalol)、尼普地洛(nipradilol)、普萘洛爾(propranolol)及噻嗎洛爾(timolol)； β
1
選擇性藥劑，例如醋丁洛爾(cebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、塞利洛爾(celiprolol)、杜丁胺(dobutamine)鹽酸鹽、馬來酸伊索拉定(irsogladine maleate)、卡維地洛(carvedilol)、他林洛爾(talinolol)、艾司洛爾(esmolol)、美托洛爾(metoprolol)及奈必洛爾(nebivolol)；及 β
2
選擇性藥劑，例如布他沙明。 (18) 抗心律不整劑，例如以下類型： I型(鈉通道阻斷劑)，例如奎寧定(quinidine)、利多卡因(lidocaine)、苯妥英(phenytoin)、普羅帕酮(propafenone)； III型(鉀通道阻斷劑)，例如胺碘達隆(amiodarone)、多非利特(dofetilide)及索他洛爾；及 V型，例如腺苷及地高辛(digoxin)。 (19) 利尿劑，例如噻嗪利尿劑，例如氯噻嗪、氯噻酮及氫氯噻嗪、苄氟噻嗪、環戊噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、喹噻酮、希帕胺(xipamide)、美托拉宗(metolazone)、吲達帕胺(indapamide)、西氯他寧(cicletanine)；袢利尿劑，例如呋塞米(furosemide)及托瑞斯胺(toresamide)；保鉀利尿劑，例如阿米洛利(amiloride)、螺內酯、坎利酸鉀、依普利酮(eplerenone)及胺苯蝶啶(triamterene)；該等藥劑之組合；其他利尿劑，例如乙醯唑胺及卡培立肽(carperitide)。 (20) 直接作用性血管舒張劑，例如鹽酸肼苯噠嗪(hydralazine hydrochloride)、二氮嗪、硝普鈉、卡屈嗪(cadralazine)；其他血管舒張劑，例如異山梨醇二硝酸酯及異山梨醇5-單硝酸酯。 (21) 外源血管舒張劑，例如Adenocard®及α阻斷劑。 (22) α-1-腎上腺素受體拮抗劑，例如哌唑嗪(prazosin)、吲哚哌胺(indoramin)、烏拉地爾(urapidil)、布那唑嗪(bunazosin)、特拉唑嗪(terazosin)及多沙唑嗪(doxazosin)；心房利鈉肽(ANP)、乙醇、組織胺誘導物、四氫大麻酚(THC)及罌粟鹼。 (23) 以下類型之支氣管擴張劑： 短效β
2
激動劑，例如沙丁胺醇(albutamol)或舒喘靈(albuterol) (Ventolin®)及特布他林(terbutaline)； 長效β
2
激動劑(LABA)，例如沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol)； 抗副交感神經藥，例如異丙托銨(pratropium)及噻托銨(tiotropium)；及 茶鹼、支氣管擴張劑及磷酸二酯酶抑制劑。 (24) 皮質類固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氫化可體松(hydrocortisone)及皮質類固醇類似物(例如布地奈德(budesonide))。 (25) 膳食補充物，例如ω-3油；葉酸、菸鹼酸、鋅、銅、韓國高麗紅參(Korean red ginseng root)、銀杏、松樹皮、蒺藜(
Tribulus terrestris
)、精胺酸、燕麥(
Avena sativa
)、淫羊藿(horny goat weed)、瑪卡根(maca root)、巴西榥榥木(muira puama)、沙巴棕(saw palmetto)及瑞典花粉(Swedish flower pollen)；維生素C、維生素E、維生素K2；睪固酮補充物、睪固酮經皮貼劑；佐拉西(zoraxel)、那曲酮、布美諾肽(bremelanotide)及美拉諾坦II (melanotan II)。 (26) PGD2受體拮抗劑。 (27) 免疫抑制劑，例如環孢素(環孢素A、Sandimmune®、Neoral®)、他克莫司(tacrolimus) (FK-506、Prograf®)、雷帕黴素(rapamycin) (Sirolimus®、Rapamune®)及其他FK-506型免疫抑制劑麥考酚酯，例如嗎替麥考酚酯(CellCept®)。 (28) 非類固醇抗氣喘藥，例如β2-激動劑，如特布他林、異丙喘寧(metaproterenol)、非諾特羅(fenoterol)、異他林(isoetharine)、舒喘靈、沙美特羅、比托特羅(bitolterol)及吡布特羅(pirbuterol)；β2激動劑皮質類固醇組合，例如沙美特羅-氟替卡松(fluticasone) (Advair®)、福莫特羅-布地奈德(Symbicort®)、茶鹼、色甘酸、色甘酸鈉、奈多羅米(nedocromil)、阿托品(atropine)、異丙托銨、異丙托溴銨及白三烯生物合成抑制劑(齊留通(zileuton)、BAY1005)。 (29) 非類固醇抗發炎劑(NSAID)，例如丙酸衍生物，如阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(fluprofen)、夫比普洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen)；乙酸衍生物，例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧匹酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及左美酸(zomepirac)；芬那酸(fenamic acid)衍生物，例如氯芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid)；聯苯甲酸衍生物，例如二氟尼索(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal)；奧昔康(oxicam)，例如伊素昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican)；柳酸鹽，例如乙醯基柳酸及柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；及吡唑啉酮，例如阿紮丙宗(apazone)、貝哌洛隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥保泰松(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮。 (30) 環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib) (Celebrex®)、羅非昔布(rofecoxib) (Vioxx®)、伐地昔布(valdecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)及羅美昔布(lumiracoxib)；類鴉片止痛藥，例如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左嗎南(levorphanol)、得美樂(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丙氧芬(propoxyphene)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)及戊唑辛(pentazocine)。 (31) 抗糖尿病劑，例如胰島素及胰島素模擬物；磺醯脲，例如格列苯脲(glyburide)、格列本脲(glybenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)、美格替耐(meglinatide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)及妥拉磺脲(olazamide)；雙胍，例如二甲雙胍(Glucophage®)；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(acarbose)、依帕司他(epalrestat)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)；噻唑啶酮化合物，例如羅格列酮(rosiglitazone) (Avandia®)、曲格列酮(troglitazone) (Rezulin®)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone) (Actos®)及恩格列酮(englitazone)；胰島素增敏劑，例如吡格列酮及羅格列酮；胰島素促泌素，例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)及米格列奈(mitiglinide)；腸促胰島素模擬物，例如艾塞那肽(exanatide)及利拉魯肽(liraglutide)；澱粉素類似物，例如普蘭林肽(pramlintide)；葡萄糖降低劑，例如吡啶甲酸鉻視情況與生物素之組合；二肽基肽酶IV抑制劑，例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及利拉利汀(linagliptin)。 (32) HDL膽固醇增加劑，例如安塞曲匹(anacetrapib)及達塞曲匹(dalcetrapib)。 (33) 抗肥胖症藥物，例如鹽酸甲基安非他命、鹽酸安非拉酮(amfepramone hydrochloride) (Tenuate®)、芬他命(phentermine) (Ionamin®)、鹽酸苄非他明(benzfetamine hydrochloride) (Didrex®)、酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazine tartrate) (Bontril®、Prelu-2®、Plegine®)、嗎吲哚(mazindol) (Sanorex®)、奧利司他(orlistat) (Xenical®)、鹽酸西布曲明(sibutramine hydrochloride)一水合物(Meridia®、Reductil®)、利莫那班(rimonabant) (Acomplia®)、安非拉酮、吡啶甲酸鉻；組合，例如芬他命/托吡酯(topiramate)、安非他酮(bupropion)/那曲酮(naltrexone)、西布曲明/二甲雙胍(metformin)、安非他酮SR/唑尼沙胺(zonisamide) SR、昔萘酸沙美特羅/丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；鹽酸氯卡色林(lorcaserin hydrochloride)、芬他命/托吡酯、西替利司他(cetilistat)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽、鹽酸二甲雙胍、西布曲明/二甲雙胍、安非他酮SR/唑尼沙胺SR、CORT-108297、卡格列淨(canagliflozin)、吡啶甲酸鉻、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀(metreleptin)、奧尼匹肽(obinepitide)、P-57AS3、PSN-821、昔萘酸沙美特羅/丙酸氟替卡松、鎢酸鈉、生長激素(重組體)、替莫瑞林(tesamorelin)、特索芬辛(tesofensine)、韋利貝特(velneperit)、唑尼沙胺、半草酸貝洛拉尼(beloranib hemioxalate)、促胰島素、白藜蘆醇(resveratrol)、索布替羅(sobetirome)、四氫大麻酚及β-拉帕醌(lapachone)。 (34) 血管收縮肽受體阻斷劑，例如氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、西來替昔(cilexetil)、依普沙坦(eprosaran)、厄貝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、奧美沙坦(olmesartran)、美索巴莫(medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)及美索巴莫。 (35) 腎素抑制劑，例如半富馬酸阿利吉侖(aliskiren hemifumirate)。 (36) 中樞作用性α-2-腎上腺素受體激動劑，例如甲基多巴(methyldopa)、可尼丁(clonidine)及胍法辛(guanfacine)。 (37) 腎上腺素性神經元阻斷劑，例如胍乙啶(guanethidine)及胍那決爾(guanadrel)。 (38) 咪唑啉I-1受體激動劑，例如磷酸二氫利美尼定(rimenidine dihydrogen phosphate)及鹽酸莫索尼定(moxonidine hydrochloride)水合物。 (39) 醛固酮拮抗劑，例如螺內酯及依普利酮(eplerenone)。 (40) 鉀通道活化劑，例如吡那地爾(pinacidil)。 (41) 多巴胺D1激動劑，例如甲磺酸非諾多潘(fenoldopam mesilate)；其他多巴胺激動劑，例如異波帕胺(ibopamine)、多培沙明(dopexamine)及多卡巴胺(docarpamine)。 (42) 5-HT2拮抗劑，例如酮色林(ketanserin)。 (43) 加壓素拮抗劑，例如托伐普坦(tolvaptan)。 (44) 鈣通道增敏劑(例如左西孟旦(levosimendan))或活化劑(例如尼可地爾)。 (45) PDE-3抑制劑，例如胺利酮(amrinone)、甲氰吡酮(milrinone)、依諾昔酮(enoximone)、威那利酮(vesnarinone)、匹莫苯丹(pimobendan)及奧普力農(olprinone)。 (46) 腺苷酸環化酶活化劑，例如鹽酸考福辛達羅帕特(colforsin dapropate hydrochloride)。 (47) 正性肌力劑，例如地高辛及甲地高辛(metildigoxin)；代謝強心劑，例如泛醌；腦利鈉肽，例如奈西立肽(nesiritide)。 (48) 用於治療勃起功能障礙之藥物，例如前列地爾、阿肽地爾(aviptadil)及甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesilate)。 (49) 用於治療肥胖症之藥物，包括(但不限於)鹽酸甲基安非他命(Desoxyn®)、鹽酸安非拉酮(Tenuate®)、芬他命(Ionamin®)、鹽酸苄非他明(Didrex®)、鹽酸福米諾苯(phendimetrazine hydrochloride) (Bontril®、Prelu-2®、Plegine®)、嗎吲哚(Sanorex®)及奧利司他(Xenical®)。 (50) 用於治療阿茲海默氏病及失智症之藥物，例如以下類型： 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，包括加蘭他敏(galantamine) (Razadyne®)、利凡斯的明(rivastigmine) (Exelon®)、多奈派齊(donepezil) (Aricept®)及塔克寧(tacrine) (Cognex®)； NMDA受體拮抗劑，例如美金剛(memantine) (Namenda®)；及 氧化還原酶抑制劑，例如艾地苯(idebenone)。 (51) 精神病藥劑，例如以下類型： 齊拉西酮(ziprasidone) (Geodon™)、利培酮(risperidone) (Risperdal™)、奧氮平(olanzapine) (Zyprexa™)、丙戊酸鹽； 多巴胺D4受體拮抗劑，例如氯氮平(clozapine)； 多巴胺D2受體拮抗劑，例如奈莫必利(nemonapride)； 混合多巴胺D1/D2受體拮抗劑，例如珠氯噻醇(zuclopenthixol)； GABA A受體調節劑，例如卡巴馬平(carbamazepine)； 鈉通道抑制劑，例如樂命達錠(lamotrigine)； 單胺氧化酶抑制劑，例如嗎氯貝胺(moclobemide)及茚洛秦(indeloxazine)； 普馬色林(primavanserin)、哌洛匹隆(perospirone)；及 PDE4抑制劑，例如羅氟斯特(roflumilast)。 (52) 用於治療運動障礙或症狀之藥物，例如以下類型： 兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑，例如恩他卡朋(entacapone)； 單胺氧化酶B抑制劑，例如司來吉蘭(selegiline)； 多巴胺受體調節劑，例如左旋多巴； 多巴胺D3受體激動劑，例如普拉克索(pramipexole)； 去羧酶抑制劑，例如卡比多巴(carbidopa)； 其他多巴胺受體激動劑，例如培高利特(pergolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)； 瑞替耐得(ritigonide)、依曲茶鹼(istradefylline)、他利克索(talipexole)；唑尼沙胺(zonisamide)及沙酚醯胺(safinamide)；及 突觸囊泡胺運輸蛋白抑制劑，例如丁苯那嗪(tetrabenazine)。 (53)用於治療情緒或情感病症或OCD之藥物，例如以下類型 三環抗抑鬱藥，例如阿米替林(amitriptyline) (Elavil®)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin®)、伊米帕明(imipramine) (Tofranil®)、阿莫沙平(amoxapine) (Asendin®)、去甲替林(nortriptyline)及氯米帕明(clomipramine)； 選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，例如帕羅西汀(paroxetine) (Paxil®)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac®)、舍曲林(sertraline) (Zoloft®)及西酞普蘭(citralopram) (Celexa®)； 多慮平(doxepin) (Sinequan®)、曲唑酮(trazodone) (Desyrel®)及阿格美拉汀(agomelatine)； 選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，例如萬拉法辛(venlafaxine)、瑞波西汀(reboxetine)及阿托莫西汀(atomoxetine)；多巴胺抗抑鬱藥，例如安非他酮(bupropion)及安咪奈丁(amineptine)。 (54) 用於增強突觸可塑性之藥物，例如以下類型： 菸鹼受體拮抗劑，例如美加明(mecamylamine)；及 混合5-HT、多巴胺及去甲腎上腺素受體激動劑，例如魯拉西酮(lurasidone)。 (55) 用於治療ADHD之藥物，例如安非他命；5-HT受體調節劑，例如沃替西汀(vortioxetine)及α-2腎上腺素受體激動劑(例如可尼丁)。 (56) 中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑，例如沙庫比曲(sacubitril)、奧馬曲拉(omapatrilat)；及 (57) 亞甲基藍(MB)。
套組
本文所述之化合物及醫藥調配物可含於套組中。套組可包括單一或多個劑量之各自經個別包裝或調配之兩種或更多種藥劑，或單一或多個劑量之以組合包裝或調配之兩種或更多種藥劑。因此，一或多種藥劑可存在於第一容器中，且套組可視情況包括第二容器中之一或多種藥劑。容器置於包裝內，且包裝可視情況包括投與或劑量說明書。套組可包括其他組件，例如注射器或用於投與藥劑以及稀釋劑之其他構件或用於調配之其他構件。因此，套組可包含：a) 醫藥組合物，其包含本文所述之化合物及醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑；及b) 容器或包裝。套組可視情況包含闡述在一或多種本文所述之方法(例如預防或治療一或多種本文所述之疾病及病症)中使用醫藥組合物之方法的說明書。套組可視情況包含第二種醫藥組合物，其包含一或多種協同療法使用之本文所述之其他藥劑、醫藥上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。醫藥組合物包含本文所述之化合物且含於套組中之第二種醫藥組合物可視情況組合於同一醫藥組合物中。 套組包括含有醫藥組合物之容器或包裝且亦可包括分開式容器(例如分開式瓶或分開式箔包)。容器可為例如紙或卡紙盒、玻璃或塑膠瓶或罐、可重密封袋(例如以保持錠劑之「補充藥」置於不同容器中)或具有根據治療時間表壓出包之個別劑量之泡罩包。一個以上之容器可一起用於單一包裝中來出售單一劑型係可行的。舉例而言，錠劑可含於進而含於盒內之瓶中。 套組之實例係所謂泡罩包。泡罩包已為包裝工業所熟知且廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及諸如此類)之包裝。泡罩包通常由一片覆蓋有較佳透明塑膠材料箔之相對堅硬之材料組成。在包裝過程期間，在塑膠箔中形成凹陷。該等凹陷具有欲包裝之個別錠劑或膠囊之大小及形狀或可具有一定大小及形狀以適應欲包裝之多個錠劑及/或膠囊。然後，將錠劑或膠囊相應地置於凹陷中並使相對較堅硬材料片在與凹陷形成方向相對之箔表面上緊貼塑膠箔密封。因此，將錠劑或膠囊個別地密封或共同密封(視需要)於塑膠箔與片之間之凹陷中。較佳地，片之強度應使得藉由在凹陷上人工施加壓力、藉此在凹陷處之片中形成開口而可將錠劑或膠囊自泡罩包取出。然後可經由該開口取出錠劑或膠囊。 可期望提供含有醫師、藥師或個體關於服用藥劑之時間之資訊及/或說明書之書寫記憶輔助物。「日劑量」可為欲在給定日期服用之單一錠劑或膠囊或若干錠劑或膠囊。當套組含有單獨組合物時，套組之一或多種組合物之日劑量可由一種錠劑或膠囊組成，而套組之另一或更多組合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成。套組可採取經設計以按其預期用途一次一個地分配日劑量之分配器形式。分配器可配備有記憶輔助物，以進一步有利於順從方案。該記憶輔助物之實例係指示已分配日劑量數之機械計數器。該記憶輔助物之另一實例係與液晶讀數器耦聯之電池供電之微晶片記憶體，或可聽信號提醒器件，其例如讀出最後一次服用日劑量之日期及/或在下次該服用劑量時加以提醒。
實例
實例中所提供之所有參考文獻皆以引用方式併入本文中。如本文所用所有縮寫、符號及慣例皆與當前科學文獻中所用之彼等一致。參見例如Janet S. Dodd編輯，The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 第2版, Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997，其全文以引用方式併入本文中。
實例 1 ：化合物合成 中間體 1a 8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 甲腈 (1a)
：標題化合物係根據專利文獻程序(WO2015/187470A1)以2步以黃色固體(0.60 g, 39%產率經2步)形式合成。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H)。 使用與
1a
之合成類似之程序，製備以下腈中間體。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。 8-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-苄基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(2,3-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(2,5-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈, 8-(2-氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(3,5-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(3,5-二氟-4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈。 或者，可藉由以下程序合成中間體1a及相關類似物(例如中間體1b)：
步驟 1 ：
合成6-溴-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 用1,2-二溴乙烷(1 mL)處理乾鋅粉(47 g, 720 mmol，藉由真空加熱乾燥)於THF (750 mL)中之懸浮液且將所得混合物加熱至50℃。然後添加氯三甲基矽烷(1 mL)。在48-50℃下攪拌30 min後，將混合物冷卻至環境溫度。添加無水氯化鋰(30 g, 710 mmol，藉由真空加熱乾燥)，然後逐滴添加2-氟苄基溴(74 g, 390 mmol)於THF (100 mL)中之溶液(應注意：放熱，將反應溫度維持在48℃以下)。在環境溫度下將混合物攪拌1小時。藉由用氮鼓泡將6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(99 g, 360 mmol)及Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(7.8 g, 11 mmol)於THF (500 mL)中之漿液脫氣10 min且藉助THF (100 mL)快速添加至2-氟苄基溴化鋅試劑中。用氮吹掃反應容器且在環境溫度下將混合物攪拌過夜直至起始材料完全耗盡。用飽和NH
4
Cl溶液(800 mL)淬滅反應物。將棕色有機相濃縮至乾燥，再溶解於DCM (1.3 L)中且經由矽藻土床過濾。收集濾液中之有機層，用活性木炭(45 g)脫色，經由矽藻土過濾且濃縮至乾燥。將粗材料與甲苯(2 × 500 mL)共沸乾燥且不經純化即使用。
步驟 2 ：
合成8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈 在氮下將包含來自先前步驟之粗材料(360 mmol，理論產率)、氰化鋅(35 g, 300 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(16 g, 18 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf) (14 g, 25 mmol)及鋅粉(1.0 g)於DMF (800 mL)中之反應混合物脫氣10分鐘，且然後在85℃下加熱直至起始材料完全耗盡。將反應物冷卻至環境溫度且傾倒至EtOAc (1.5 L)、10% NH
4
Cl溶液(1.1 L)及5% NaCl溶液(1.0 L)中。經由矽藻土床過濾有機層且用EtOAc (2 × 750 mL)洗滌。用10% NaCl溶液(2 × 1.0 L)洗滌有機濾液，用活性木炭(75 g)脫色，經由矽藻土過濾且用EtOAc (2 × 300 mL)洗滌。將濾液濃縮至乾燥且懸浮於DCM (150 mL)及MTBE (300 mL)之混合物中。攪拌1小時後，藉由過濾收集產物，用MTBE (2 × 100 mL)洗滌且在真空烘箱中在45℃下乾燥。獲得棕色固體狀標題化合物(52 g, 57%產率)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H)。
中間體 1b 8-(3- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 甲腈 (1b) ：
標題化合物係以2步合成。
步驟 1 ：
合成6-溴-8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 用1,2-二溴乙烷(0.30 mL, 3.5 mmol)處理乾鋅粉(2.6 g, 40 mmol)於THF (50 mL)中之懸浮液且在50℃下將所得混合物加熱5分鐘。然後添加氯三甲基矽烷(0.30 mL, 2.4 mmol)且將混合物冷卻至環境溫度。添加無水氯化鋰(1.7 g, 40 mmol)，然後逐滴添加3-氟苄基溴(4.8 g, 26 mmol)於THF (25 mL)中之溶液(應注意：放熱，將反應溫度維持在35℃以下)。在環境溫度下將混合物攪拌1小時，然後添加6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(5.9 g, 21 mmol)及Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(0.25 g, 0.36 mmol)於THF (75 mL)中之漿液。用氮將反應混合物脫氣且在環境溫度下攪拌過夜直至起始材料完全耗盡。將反應混合物濃縮且用DCM (100 mL)及10% NH
4
Cl溶液(100 mL)稀釋。經由矽藻土床過濾稠混合物，且收集濾液中之有機層。乾燥有機層且用Na
2
SO
4
(10 g)及活性木炭(7 g)脫色，經由矽藻土過濾並濃縮以產生橙色粗油(7.1 g)，其不經純化即使用。
步驟 2 ：
合成8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈 在氮下將包含來自先前步驟之粗材料(21 mmol，理論產率)、氰化鋅(3.0 g, 26 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(1.9 g, 2.1 mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf) (1.5 g, 2.7 mmol)及鋅粉(0.30 g, 4.6 mmol)於DMF (70 mL)中之反應混合物脫氣5分鐘且然後在110℃下加熱直至起始材料完全耗盡。將反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc (150 mL)稀釋且經由矽藻土床過濾。用10% NH
4
Cl溶液(2 × 100 mL)洗滌有機濾液，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮以提供棕色油狀物，藉由管柱層析(15%至40% EtOAc/己烷梯度)純化該油狀物，以提供灰白色固體狀標題化合物(2.4 g, 45%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.37 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H)。 使用與中間體
1a
及
1b
之合成類似之程序，製備以下腈中間體。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。 8-(2,6-二氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(3-氟-4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈。
中間體 2 8- 苄基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡嗪 -6- 甲腈 (2) ：
標題化合物係根據專利文獻程序(WO2016/081668A1)以2步以金色殘餘物形式(0.12 g, 23%產率經2步)合成。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.96 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H) 7.30 (dd, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 4.53 (s, 2 H)。 使用與
2
之合成類似之程序，製備以下腈中間體。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。 8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(2,3-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(3-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(2,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈； 8-(3,5-二氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-6-甲腈。
化合物 I-1 一般程序 A ：
8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-1
) 向8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(
1a
) (4.0 g, 16 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加無水肼(3.1 mL, 100 mmol)。在環境溫度下攪拌過夜後，觀察到起始材料完全消失。在真空中濃縮反應物，利用甲醇及甲苯洗脫去除殘餘肼，且在真空下將所得泡沫乾燥過夜。使棕色泡沫吸收於DCM (75 mL)中且逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(3.8 ml, 27 mmol)以防止強放熱反應。在環境溫度下攪拌反應物直至脒腙中間體完全耗盡。在真空中去除溶劑且乾燥至黃色殘餘物。使殘餘物吸收於AcOH (10 mL)及EtOH (100 mL)中且在90℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且濃縮至一半反應體積。過濾所得稠懸浮液，且將濾液濃縮成棕色油狀物。使用矽膠層析(10%-100% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以分離褐色固體狀標題化合物(4.0 g, 69%產率)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 15.46 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 363.1
化合物 I-2 8-(3-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-2
)係根據一般程序A以灰白色固體形式(170 mg, 60%產率)合成。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.22 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.35-7.24 (m, 3 H), 6.92 (app. t, 1 H), 4.61 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 363.2
化合物 I-3 6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-(3-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-3
)係根據一般程序A以灰白色固體形式(160 mg, 55%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.17 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.35-7.25 (m, 3 H), 6.92 (m, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 4.61 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 345.2
化合物 I-17 化合物I-17 8-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-17
)係根據一般程序A以白色固體形式(120 mg, 62%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 364.2
化合物 I-19 化合物I-19 8-(2,6-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-19
)係根據一般程序A以灰白色固體形式合成(300 mg, 87%產率)。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.08 (app. t, 2 H), 4.63 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 381.2
化合物 I-20 化合物I-20 8-(2,6-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-20
)係根據一般程序A以灰白色固體形式(240 mg, 72%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 14.9 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.08 (app. t, 2 H), 4.62 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 363.2
化合物 I-21 化合物I-21 6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-(3-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-21
)係根據一般程序A以白色固體形式(110 mg, 29%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.30 -7.37 (m, 3 H), 7.19 (t, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 346.2
化合物 I-22 化合物I-22 8-(3-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-22
)係根據一般程序A以灰白色固體形式(140 mg, 49%產率)合成。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.32 -7.36 (m, 3 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 364.2
化合物 I-23 化合物I-23 8-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-23
)係根據一般程序A以灰白色固體形式(120 mg, 72%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 9.49 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 364.2
化合物 I-24 化合物I-24 8-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-24
)係根據一般程序A以白色固體形式(120 mg, 42%產率)合成。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 4.63 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 382.2
化合物 I-25 化合物I-25 8-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-25
)係根據一般程序A以白色固體形式(157 mg, 57%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.2 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 364.1
化合物 I-4 一般程序 B ：
8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 向8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(
1a
) (110 mg, 0.45 mmol)於甲醇(2.0 mL)中之溶液中添加無水肼(0.08 mL, 2.7 mmol)。在環境溫度下攪拌40小時後，觀察到起始材料完全消失。在真空中濃縮反應物且在真空下將殘餘物乾燥過夜。使殘餘物吸收於DCM (6.0 mL)中且逐滴添加乙酸酐(0.09 ml, 0.89 mmol)以防止強放熱反應。在環境溫度下攪拌反應物直至脒腙中間體完全耗盡。在真空中去除溶劑且乾燥成黃色殘餘物。使殘餘物吸收於AcOH (0.2 mL)及EtOH (10 mL)中且在微波中在120℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。使用矽膠層析(DCM中之10%-30%乙腈/MeOH (7:1)梯度)純化粗材料以分離灰白色固體狀標題化合物(85 mg, 62%產率)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.03 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.30 (app. t, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H)。LCMS [M+H] = 309.2
化合物 I-5 8-(2-氟苄基)-6-(3-(全氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(化合物I-5)係根據一般程序B以固體形式(1.5 mg, 1.5%產率)合成，只是使用2,2,3,3,3-五氟丙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 413.2
化合物 I-6 8-苄基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-6
)係根據一般程序B以白色固體形式(57 mg, 52%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 345.2
化合物 I-7 8-苄基-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-7
)係根據一般程序B以白色固體形式(15 mg, 16%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.05 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 6.68 - 6.91 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 327.2
化合物 I-8 8-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-8
)係根據一般程序B以白色固體形式(18 mg, 31%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 381.2
化合物 I-9 8-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-9
)係根據一般程序B以灰白色固體形式(32 mg, 36%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.10 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 4.56 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 363.2
化合物 I-10 8-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-10
)係根據一般程序B以白色固體形式(110 mg, 39%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.25 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 381.2
化合物 I-11 8-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-11
)係根據一般程序B以灰白色固體形式(55 mg, 25%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.21 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.04 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 363.2
化合物 I-12 8-(4-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-12
)係根據一般程序B以灰白色固體形式(75 mg, 84%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 15.50 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H) 7.56 (dd, 2 H), 7.10 (dd, 2 H), 4.52 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 363.2
化合物 I-13 8-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-13
)係根據一般程序B以淺黃色固體形式(30 mg, 60%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.24 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H)。LCMS [M+H] = 401.2
化合物 I-14 8-(2-氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-14
)係根據一般程序B以灰白色固體形式(46 mg, 56%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.28 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 345.2
化合物 I-15 8-苄基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-15
)係根據一般程序B以白色固體形式(60 mg, 33%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 15.72 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.50 (d, 2 H) 7.30 (app. t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 4.59 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 346.2
化合物 I-16 8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-16
)係根據一般程序B以灰白色固體形式(1.2 mg, 1.0%產率)合成。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.51 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.10 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H)。LCMS [M+H] = 364.1
化合物 I-18 化合物I-18 8-(2,3-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-18
)係根據一般程序B以白色固體形式(89 mg, 44%產率)合成。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 382.2
化合物 I-26 化合物I-26 6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-26
)係根據一般程序B以白色固體形式(180 mg, 88%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.46 (app. t, 1 H), 7.32-7.09 (m, 4 H), 4.64 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 346.2
化合物 I-27 化合物I-27 8-(3-氟-4-甲基苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-27
)係根據一般程序B以淺黃色固體形式(110 mg, 61%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6
) δ (ppm) 15.5 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 377.1
化合物 I-28 化合物I-28 6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-(3-氟-4-甲基苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-28
)係根據一般程序B以淺黃色固體形式(130 mg, 76%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6
) δ (ppm) 15.1 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.14 - 7.35 (m, 4 H), 4.49 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 359.2
化合物 I-29 化合物I-29 8-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-29
)係根據一般程序B以淺黃色固體形式(150 mg, 68%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6
) δ (ppm) 15.5 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 4.56 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 381.1
化合物 I-30 化合物I-30 8-(3,5-二氟苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-30
)係根據一般程序B以淺黃色固體形式(140 mg, 70%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6
) δ (ppm) 15.1 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.04 - 7.29 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 363.1
化合物 I-31 化合物I-31 8-(2-氟苄基)-2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-31
)係根據一般程序B以白色固體形式(35 mg, 55%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ (ppm) 11.6 (br. s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 377.3
化合物 I-32 化合物I-32 6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8-(2-氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-32
)係根據一般程序B以白色固體形式(44 mg, 85%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ (ppm) 11.5 (br. s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (app. t, 1 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.08-7.14 (m, 2 H), 6.77 (t, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 359.2
化合物 I-33 化合物I-33 8-(2,5-二氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(
I-33
)係根據一般程序B以白色固體形式(72 mg, 41%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 9.51 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 382.2
化合物 I-34 化合物I-34 8-(3,5-二氟-4-甲基苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-34
)係根據一般程序B以白色固體形式(81 mg, 65%產率)合成，只是使用2,2,2-三氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ (ppm) 11.9 (br. s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 2.14 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 395.2
化合物 I-35 化合物I-35 8-(3,5-二氟-4-甲基苄基)-6-(3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-35
)係根據一般程序B以白色固體形式(83 mg, 62%產率)合成，只是使用2,2-二氟乙酸酐作為醯化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ (ppm) 11.7 (br. s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 377.2
化合物 I-36 化合物I-36
4-(2- 氟苄基 )-1- 甲基 -6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 (I-36)
：標題化合物係以3步合成。
步驟 1 ：
合成6-氯-4-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶 在環境溫度下向含有雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (290 mg, 0.42 mmol)、氯化鋰(350 mg, 8.3 mmol)及4,6-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(840 mg, 4.2 mmol)於THF (2.0 mL)中之混合物中添加(2-氟苄基)氯化鋅(II) (0.5 M溶液於THF中，10 mL, 5.0 mmol)。在環境溫度下將混合物攪拌24小時。使混合物吸收於EtOAc (100 mL)及水(100 mL)中。經Na
2
SO
4
乾燥有機層，過濾並蒸發以獲得油狀物。使用矽膠層析(0-80% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以獲得黃色固體狀6-氯-4-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0 g, 70%產率)。
1
H NMR (500 MHZ, CDCl
3
) δ (ppm) 7.87 (s, 1 H), 7.63-7.79 (m, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.96-7.07 (m, 2 H), 4.60 (br. s, 2 H), 3.80 (s, 3 H)。
步驟 2 ：
合成4-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈 將含有氰化鋅(850 mg, 7.3 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (420 mg, 0.36 mmol)及6-氯-4-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.0 g, 3.6 mmol)於DMF (18 mL)中之混合物加熱至100℃並保持24小時。用水(10 mL)及EtOAc (20 mL)淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc (100 mL)萃取濾液。經Na
2
SO
4
乾燥有機層，過濾並蒸發以獲得固體。使用矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以獲得不純之白色固體狀4-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(130 mg)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ (ppm) 8.08 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H)。
步驟 3 ：
合成4-(2-氟苄基)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(
I-36
) 在環境溫度下將含有無水肼(0.092 mL, 2.9 mmol)及4-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(130 mg)於MeOH (2.5 mL)中之混合物攪拌24小時。在真空中濃縮混合物且與MeOH及苯共沸乾燥。將所得混合物溶解於DCM (10 mL)中且用吡啶(0.24 mL, 2.9 mmol)及2,2,2-三氟乙酸酐(0.21 mL, 1.5 mmol)處理。在環境溫度下攪拌2小時後，將反應物稀釋於EtOAc (100 mL)中且用飽和NaHCO
3
溶液(50 mL)洗滌。經Na
2
SO
4
乾燥有機層，過濾並蒸發以獲得油狀物。藉由製備型HPLC純化粗材料以提供淺棕色固體狀4-(2-氟苄基)-1-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(6.3 mg, 0.47%產率經2步)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 8.57 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.18-7.28 (m, 2 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 377.1
化合物 I-72 化合物I-72
8-(2- 氟苄基 )-6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡嗪 (I-72)
：標題化合物係以3步合成。
步驟 1 ：
合成6-溴-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪 在環境溫度下將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (62 mg, 0.088 mmol)及6-溴-8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(410 mg, 1.8 mmol)於THF (5.9 mL)中之溶液用氬吹掃5 min且用(2-氟苄基)氯化鋅(II) (0.5 M溶液於THF中，5.3 mL, 2.6 mmol)處理。在60℃下將混合物攪拌24小時。用飽和NH
4
Cl溶液(15 mL)淬滅反應且用EtOAc (4×50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用反相HPLC (含有0.1%甲酸之5%-95%乙腈/水梯度)純化粗材料以獲得棕色固體狀6-溴-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(110 mg, 43%純，污染有不期望區域異構物，9.1%產率)。
步驟 2 ：
合成8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-甲腈 將含有鋅粉(4.7 mg, 0.072 mmol)、氰化鋅(63 mg、0.54 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(29 mg、0.036 mmol)及6-溴-8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(110 mg、43%純，0.15 mmol期望區域異構物及0.21 mmol不期望區域異構物)之固體混合物用氮吹掃15 min且然後溶解於DMF (3 mL)中。將反應物加熱至120℃並保持8小時。將所得混合物分配於水(10 mL)、鹽水(10 mL)與EtOAc (20 mL)之間。用EtOAc (20 mL)萃取水層。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析(20%-100% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以獲得淺褐色固體狀8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-甲腈(24 mg, 61%產率)。
步驟 3 ：
合成8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(
I-72
) 用甲醇鈉(甲醇中之0.50 N溶液，19 μL, 9.4 μmol)處理8-(2-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-甲腈(24 mg, 0.094 mmol)於無水甲醇(1.5 mL)中之懸浮液。3.5小時後，添加無水肼(18 μL, 0.57 mmol)且在環境溫度下將反應物攪拌23小時。濃縮所得混合物，在真空中乾燥且然後再溶解於DCM/THF (2 mL, 3:1比率)中。添加2,2,2-三氟乙酸酐(21 μL, 0.15 mmol)。40分鐘後，濃縮混合物，溶解於EtOH (2 mL)及乙酸(0.2 mL)中且在90℃下加熱15小時。將所得溶液傾倒至水(10 mL)中，用飽和NaHCO
3
溶液中和至pH 6且用EtOAc (2×20 mL)萃取。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(20%-90% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以提供淺褐色膜狀8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.4 mg, 4.1%產率)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 9.43 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 7.47 (app. t, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 364.2
化合物 I-37 化合物I-37
6-(2- 氟苄基 )-9- 甲基 -2-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-9H- 嘌呤 (I-37)
：標題化合物係以3步合成。
步驟 1 ：
合成2-氯-6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤 在環境溫度下向含有雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (240 mg, 0.34 mmol)、氯化鋰(290 mg, 6.8 mmol)及2,6-二氯-9-甲基-9H-嘌呤(690 mg, 3.4 mmol)於THF (17 mL)中之混合物中添加2-氟苄基氯化鋅(II) (0.5 M溶液於THF中，7.5 mL, 3.7 mmol)。在環境溫度下將反應物攪拌24小時。用EtOAc (100 mL)及水(100 mL)稀釋所得混合物。經Na
2
SO
4
乾燥有機層，過濾並蒸發以獲得油狀物。使用矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以提供白色固體狀2-氯-6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤(620 mg, 66%產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ(ppm) 8.02 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H)。
步驟 2 ：
合成6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-甲腈 將含有氰化鋅(530 mg, 4.5 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (260 mg, 0.22 mmol)及2-氯-6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤(620 mg, 2.2 mmol)於DMF (12 mL)中之混合物加熱至100℃並保持24小時。用水(50 mL)及EtOAc (10 mL)淬滅混合物且經由矽藻土墊過濾。用EtOAc (100 mL)萃取濾液。經Na
2
SO
4
乾燥有機層，過濾並蒸發以獲得油狀物。使用矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以提供白色固體狀6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-甲腈(490 mg, 82%產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ (ppm) 8.22 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.01-7.12 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H)。
步驟 3 ：
合成6-(2-氟苄基)-9-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9H-嘌呤(
I-37
) 將含有無水肼(0.090 mL, 2.9 mmol)及6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-甲腈(130 mg, 0.48 mmol)於MeOH (2.4 mL)中之混合物加熱至60℃並保持2小時。在真空中濃縮混合物且與MeOH及苯共沸乾燥。將所得固體溶解於DCM (5.0 mL)中且用吡啶(0.23 mL, 2.9 mmol)及2,2,2-三氟乙酸酐(0.20 mL, 1.4 mmol)處理。在環境溫度下攪拌24小時後，用DCM (100 mL)稀釋反應物且用水(100 mL)洗滌。經Na
2
SO
4
乾燥有機層，過濾並蒸發以獲得油狀物。使用矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以回收2,2,2-三氟-N'-((6-(2-氟苄基)-9-甲基-9H-嘌呤-2-基)(亞胺基)甲基)乙醯肼中間體。將固體與MeOH (1.0 mL)及幾滴乙酸合併。在微波中在120℃下將所得混合物加熱1小時。將混合物冷卻至環境且在真空中濃縮以獲得白色固體狀6-(2-氟苄基)-9-甲基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-9H-嘌呤(25 mg, 14%產率)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 8.50-8.54 (m, 1 H), 7.28-7.41 (m, 1 H), 7.14-7.27 (m, 1 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 378.1
化合物 I-38 及化合物 I-39 化合物I-4 化合物I-38 化合物I-39
一般程序 C ：
8-(2-氟苄基)-6-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-38
)及8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-39
) 向8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(69 mg, 0.22 mmol)及碳酸鉀(68 mg, 0.49 mmol)於DMF (3.0 mL)中之懸浮液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.050 mL, 0.31 mmol)。在環境溫度下攪拌15小時後，將反應混合物傾倒至水及鹽水之混合物(1:2, 20 mL)中且用DCM (2 × 20 mL)萃取。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。使用矽膠層析(20%-100% EtOAc/己烷梯度)純化粗材料以分離淺黃色固體狀8-(2-氟苄基)-6-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-38
) (18 mg, 21%產率)及淺黃色固體狀8-(2-氟苄基)-6-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-39
) (52 mg, 60%產率)。藉助
1
H NMR nOe實驗分配化學結構。在此情形中，未觀察到潛在第三區域異構物(通常次要)。 化合物
I-38
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.34 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.34 (q, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 391.2 化合物
I-39
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.39 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.48 (app. t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21-7.15 (m, 2 H), 5.41 (q, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 391.2
化合物 I-41 及化合物 I-42 化合物I-41 化合物I-42 8-(2-氟苄基)-6-(1-(4-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-41
)及8-(2-氟苄基)-6-(1-(4-氟苄基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-42
)係根據一般程序C以固體形式(
I-41
：1.3 mg, 3.9%產率及
I-42
：2.9 mg, 8.6%產率)合成，只是使用1-(溴甲基)-4-氟苯作為烷基化劑。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。 化合物
I-41
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.15 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.21 (m, 4 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 417.3 化合物
I-42
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.34 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.37 (app. t, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.03 (m, 6 H), 5.61 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 417.4
化合物 I-47 化合物I-47 8-(2-氟苄基)-6-(1-(3-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-47
)係根據一般程序C以固體形式(4.2 mg, 12%產率)合成，只是使用1-(溴甲基)-3-氟苯作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.04 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.06 (m, 5 H), 5.47 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 417.4
化合物 I-48 化合物I-48 1-(3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-酮(
I-48
)係根據一般程序C以固體形式(7.6 mg, 23%產率)合成，只是使用1-溴-3,3-二甲基丁-2-酮作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.15 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.32 (app. t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H)。 LCMS [M+H] = 407.4
化合物 I-50 化合物I-50 8-(2-氟苄基)-6-(1-(4-氟丁基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-50
)係根據一般程序C以固體形式(0.9 mg, 2.8%產率)合成，只是使用1-溴-4-氟丁烷作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.03 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.55 (t, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H)。 LCMS [M+H] = 383.3
化合物 I-51 化合物I-51 3-((3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-5-甲基異噁唑(
I-51
)係根據一般程序C以固體形式(4.1 mg, 13%產率)合成，只是使用3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.05 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 404.3
化合物 I-53 化合物I-53 6-(1-乙基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-53
)係根據一般程序C以固體形式(3.0 mg, 11%產率)合成，只是使用碘乙烷作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.02 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.50 (t, 3 H)。 LCMS [M+H] = 337.3
化合物 I-54 化合物I-54 8-(2-氟苄基)-6-(5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-54
)係根據一般程序C以固體形式(2.9 mg, 8.8%產率)合成，只是使用3-溴-1,1,1-三氟丙烷作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.06 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 405.3
化合物 I-56 化合物I-56 6-(1-丁基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(
I-56
)係根據一般程序C以固體形式(2.0 mg, 6.8%產率)合成，只是使用1-溴丁烷作為烷基化劑。未分離出其他區域異構物。反應條件(例如試劑比率、溫度及反應時間)視需要經修改。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.02 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.22 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.90 (app. quin, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H)。 LCMS [M+H] = 365.3
化合物 I-57 化合物I-57
5-(8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 胺 (I-57) ：
在微波中將S-甲基異硫脲半硫酸鹽(510 mg, 1.8 mmol)、8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯肼(520 mg, 1.8 mmol)及氫氧化鈉(73 mg, 1.8 mmol)於水(8 mL)中之懸浮液加熱至120℃並保持60分鐘。使用甲醇作為溶析液過濾反應混合物，且濃縮所得濾液以提供粗產物。藉由反相HPLC (含有0.1%三氟乙酸之12% - 37%乙腈/水梯度)純化此材料以提供橙色油狀物，其係係2種化合物之混合物(360 mg)。此產物混合物不經進一步純化即用於後續反應中。 在反相HPLC (含有0.1%甲酸之10% - 55%乙腈/水梯度)上進一步純化此材料之小樣品以提供白色固體狀5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(
I-57
) (3.0 mg)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 12.1 (br. s, 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.09 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 310.1
化合物 I-58 化合物I-57 化合物I-58
1-(3- 氟苄基 )-3-(8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 胺 (I-58) ：
向粗5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(360 mg)於DMF (4 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.11 mL, 0.88 mmol)，然後添加碳酸鉀(210 mg, 1.6 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌16小時且然後加熱至50℃並保持24小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (4 ×30 mL)萃取。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機相，過濾且濃縮以提供棕色殘餘物。藉由矽膠層析第一遍純化粗產物，提供混合物。藉由反相HPLC (含有0.1%三氟乙酸之10% - 60%乙腈/水梯度)進一步純化此材料，提供淺黃色固體狀1-(3-氟苄基)-3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(
I-58
) (6.9 mg)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 9.01 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 3 H), 6.78 (br. s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 418.3
化合物 I-59 及化合物 I-60 化合物I-57 化合物I-59 化合物I-60
3-(8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 胺 (I-59) 及 5-(8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 胺 (I-60) ：
在環境溫度下將粗5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(550 mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.30 mL, 2.2 mmol)及碳酸鉀(540 mg, 3.90 mmol)於DMF (4 mL)中之懸浮液攪拌16小時。然後用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機相，過濾並濃縮以提供殘餘物。藉由矽膠層析(0 - 100% EtOAc/己烷梯度)達成第一遍純化。使用矽膠層析(DCM中之0 - 50%乙腈/MeOH (7:1)梯度)第二次純化，提供金色固體狀5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(
I-60
) (40 mg)。在此運行(campaign)中檢測到化合物
I-59
，但未分離。 在第二運行中，將粗5-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(330 mg)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.18 mL, 1.3 mmol)及碳酸鉀(320 mg, 2.4 mmol)合併於DMF (4 mL)中以提供產物之類似混合物。使用反相HPLC (含有0.1%甲酸之10% - 55%乙腈/水梯度)純化此反應混合物，提供白色固體狀3-(8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(
I-59
) (3.5 mg)。 化合物
I-60
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) δ (ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 5.21 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 392.2 化合物
I-59
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 8.98 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.98 (q, 2 H), 4.43 (s, 2 H)。藉由
1
H NMR nOe實驗確認區域化學分配(約3% nOe存在於CH
2
CF
3
質子與NH
2
基團之間)。 LCMS [M+H] = 392.2
化合物 I-62 及化合物 I-63 化合物I-62 化合物I-63
6-(3- 氯 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-62) 及 6-(3-(1H- 咪唑 -1- 基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-63) ：
在環境溫度下將含有8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯肼(140 mg, 0.51 mmol)及1,1'-羰基二咪唑(CDI) (410 mg, 2.5 mmol)於THF (4 mL)中之溶液攪拌40小時。觀察到褐色懸浮液。添加DCM/MeOH (60 mL, 1:1比率)且將所得混合物溫和升溫以溶解固體。濃縮粗混合物且在真空中乾燥。添加磷醯三氯(3.0 mL, 32 mmol)且在120℃下將所得混合物加熱16小時。濃縮反應混合物，用冰小心地處理且用飽和NaHCO
3
溶液中和。用DCM/異丙醇(5:1比率，3×20 mL)萃取粗混合物。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-25%乙腈/MeOH (7:1)於DCM中)純化，提供狀標題化合物灰白色固體
I-62
(23 mg, 14%產率，第一溶析產物)及淺褐色固體狀
I-63
(18 mg, 9.9%產率，第二溶析副產物)。 化合物
I-62
：
1
H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6
) δ (ppm) 14.9 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.09 (app. t, 1 H), 4.58 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 329.2 化合物
I-63 ： 1
H NMR (500 MHz, DMSO
-d 6
) δ (ppm) 14.8 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.10 (app. t, 1 H), 4.60 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 361.3
化合物 I-64 及化合物 I-65 化合物I-64 化合物I-65
rac -6-(3-(2,2- 二氟環丙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-64) 及 5-(8-(2- 氟苄基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -6- 基 )-N,N- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 胺 (I-65) ：
用HATU (400 mg, 1.0 mmol)及4-甲基嗎啉(0.23 mL, 2.1 mmol)相繼處理
rac
-2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(89 mg, 0.70 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液。在環境溫度下將琥珀色溶液攪拌30分鐘且然後藉助0.50 mL之DMF添加至8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯肼(200 mg, 0.70 mmol)中。18小時後，用EtOAc (100 mL)及水(50 mL)稀釋反應物。用EtOAc (25 mL)反萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在真空中濃縮以產生棕色固體狀2,2-二氟-N'-((8-(2-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)(亞胺基)甲基)環丙烷-1-卡肼(400 mg, ＞99%產率)，其不經其他操縱即使用。將此中間體懸浮於乙醇(10 mL)及乙酸(1.0 mL)中。在90℃下將反應物加熱15.5小時。在真空中濃縮內容物且藉由矽膠層析(20%-10% EtOAc/己烷梯度及DCM中之0-4%乙腈/MeOH (7:1)梯度)將所得殘餘物純化兩次並藉由反相HPLC (含有0.1%甲酸之5%-95%乙腈/水)再純化，以遞送標題化合物白色固體狀
I-64
(51 mg, 19%產率，第一溶析產物)及灰白色固體狀
I-65
(20 mg, 8.5%產率，第二溶析副產物)。 化合物
I-64
：
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 9.12 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H)。 LCMS [M+H] = 371.2 化合物
I-65
：
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 9.08及8.98 (s, 1 H, 互變異構物), 8.13及8.10 (s, 1 H, 互變異構物), 7.87及7.77 (s, 1 H, 互變異構物), 7.36-7.16 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.09及3.03 (s, 6 H, 互變異構物)。 LCMS [M+H] = 338.2
化合物 I-66 化合物I-1 化合物I-66
8-(2- 氟苄基 )-3- 碘 -6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-66) ：
用N-碘琥珀醯亞胺(92 mg, 0.41 mmol)處理8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(99 mg, 0.27 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液且加熱至60℃並保持40小時。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析(DCM中之0-5%乙腈/MeOH (7:1)梯度)純化以提供白色固體狀標題化合物(
I-66
) (130 mg, 96%產率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-
d6
) δ (ppm) 15.6 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.41 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.18 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 4.62 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 489.2
化合物 I-67 化合物I-1 化合物I-67
3- 氯 -8-(2- 氟苄基 )-6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-67) ：
用N-氯琥珀醯亞胺(55 mg, 0.41 mmol)處理8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(99 mg, 0.27 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液且加熱至60℃並保持24小時。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析(DCM中之0-20%乙腈/MeOH (7:1)梯度)純化以提供白色固體狀標題化合物(
I-67
) (56 mg, 51%產率)。 1H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 9.04 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 397.2
化合物 I-68 化合物I-1 化合物I-68
3- 氟 -8-(2- 氟苄基 )-6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-68)
用1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (Selectfluor®) (120 mg, 0.34 mmol)處理8-(2-氟苄基)-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(100 mg, 0.28 mmol)於乙腈(3.0 mL)中之溶液且加熱至70℃並保持6小時。添加額外量之Selectfluor® (60 mg, 0.17 mmol)且在70℃下持續加熱3小時。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析(DCM中之0-20%乙腈/MeOH (7:1)梯度)純化以提供白色固體狀標題化合物
I-68
(10 mg, 9.4%產率)。 1H NMR (500 MHz，甲醇-
d4
) δ (ppm) 8.96 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 381.2
化合物 I-70 化合物I-66 化合物I-70
8-(2- 氟苄基 )-6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 -3- 甲腈 (I-70) ：
將包含8-(2-氟苄基)-3-碘-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(49 mg, 0.10 mmol)、氰化鋅(18 mg, 0.15 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (3.7 mg, 5.0 μmol)及鋅粉(1.3 mg, 0.020 mmol)之固體混合物用氮沖洗15分鐘。添加DMF (2 mL)且在微波中在120℃下將反應物加熱7.5小時，在此期間添加額外量之鈀觸媒(3.7 mg)及氰化鋅(24 mg)以驅動反應。將粗混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc (10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL)經由矽藻土床過濾。用水/鹽水(2×10 mL, 10:1比率)及鹽水(10 mL)洗滌有機濾液，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM中之0-10%乙腈/MeOH (7:1)梯度)純化，提供灰白色固體狀標題化合物
I-70
(15 mg, 38%產率)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 9.23 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.41 (app. t, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H)。 LCMS [M+H] = 388.3
化合物 I-71 化合物I-66 化合物I-71
8-(2- 氟苄基 )-3- 甲基 -6-(3-( 三氟甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡嗪 (I-71) ：
將包含8-(2-氟苄基)-3-碘-6-(3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(71 mg, 0.15 mmol)、碳酸鉀(60 mg, 0.44 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (17 mg, 0.015 mmol)之固體混合物用氮沖洗5分鐘。添加DME (3.5 mL)及水(0.5 mL)，然後添加三甲基硼氧六環(37 μL, 0.29 mmol)。在100℃下將反應物加熱5小時且然後在120℃下加熱1小時。添加額外量之鈀觸媒(17 mg)及三甲基硼氧六環(37 μL)且在120℃下將反應物加熱40小時。將粗混合物冷卻至環境溫度，傾倒至水(20 mL)中且用1 N HCl溶液中和至pH 7。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水性混合物。經Na
2
SO
4
乾燥合併之有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/己烷梯度)及反相HPLC (含有0.1%甲酸之30%-80%乙腈/水梯度)純化，提供白色固體狀標題化合物
I-71
(16 mg, 29%產率)。
1
H NMR (500 MHz，甲醇-
d 4
) δ (ppm) 8.99 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.33 (app. t, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H)。 LCMS [M+H] = 377.2
實例 2a ：藉由基於 cGMP GloSensor 細胞之分析 384 孔格式量測之生物活性
使用表現GloSensor
TM
40F cGMP (產品編號：CS182801, Promega)之人類胚腎細胞(HEK293細胞)來評估測試化合物之活性。納入該等細胞中之發光生物感測器(經改造螢光素酶)檢測藉由化合物刺激sGC酶形成之cGMP且發光。 將cGMP GloSensor細胞維持於補充有胎牛血清(FBS，最終濃度10%)及潮黴素(200ug/ml)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco’s Modification of Eagle’s Medium，DMEM)中。在分析前當天，將細胞以50µL體積以1.5×10
4
個細胞/孔之密度平鋪於聚-D-離胺酸包覆之384孔白色平底板(Corning目錄號35661)中之含有10% FBS之DMEM中。在含有5% CO
2
之潮濕室中在37℃下將細胞培育過夜。第二天，去除培養基且將細胞更換為40ul/孔之GloSensor
TM
, 2mM (Promega目錄號E1291)。在25℃下將細胞處理90分鐘以容許受質在細胞中平衡。在無血清非CO
2
依賴性培養基中將測試化合物及二伸乙基三胺NONOate (DETA-NONOate或DETA-NO)稀釋至3mM (20×)且以4×稀釋連續稀釋以產生5×劑量曲線，自其將10 ul添加至孔中(測試化合物溶液為x μM濃度且DETA-NONOate溶液為10 μM濃度；其中x係以下最終濃度中之一者：30000 nM、7500 nM、1875 nM、468.8 nM、117.2 nM、29.29 nM、7.320 nM、1.830 nM、0.460 nM、0.114 nM及0.029 nM)。 對於動力學研究，立即用Envision (Perkin Elmer)以每孔0.2 sec量測發光。對於終點SAR篩選，在室溫下培育55 min後收集數據。 使用以下等式將數據正規化至高對照：100*(樣品 - 低對照)/ (高對照 - 低對照)，其中低對照係經1% DMSO處理之16個樣品之平均值，且高對照係經30μM下文所繪示化合物Y處理之16個樣品之平均值。對於所有化合物，使用GraphPad Prism軟體v.5. n=2使用4-參數擬合(log(激動劑)對反應 - 可變斜率)擬合數據。絕對(Abs) EC
50
係自曲線擬合內插且定義為在如上文所指示之數據正規化後給定化合物引發50%高對照反應時之濃度。無法引發50%最小反應之化合物報告為＞30 μM或ND。對於一式兩份或n高於2之化合物運行，本文所給出之結果係若干所獲得結果之幾何平均值。
表 2a
匯總在此分析中對所選本發明化合物獲得之結果。
化合物Y
表 2a.
基於GloSensor細胞之分析384孔格式中之完整細胞活性(實例2a)
藉由GloSensor分析測定之HEK細胞中之sGC酶活性值。(~) sGC酶活性值之代碼定義，表示為絕對EC
50
，其定義為在數據正規化後給定化合物引發50%高對照反應(
化合物 Y
)時之濃度：Abs EC50 ≤ 100 nM = A；100 nM ＜Abs EC50 ≤ 1000 nM = B；1000 nM ＜Abs EC50 = C。無法引發50%最小反應之化合物報告為＞30 μM或ND。
實例 2b ：藉由基於 cGMP GloSensor 細胞之分析 384 孔格式量測之生物活性
使用表現GloSensor
TM
40F cGMP (產品編號：CS182801, Promega)之HEK293細胞來評估測試化合物與NO之協同作用。運行多個分析，其中改變測試化合物之濃度亦及二伸乙基三胺NONOate (DETA-NONOate)之濃度以測定測試化合物與NO之協同作用。在無血清非CO
2
依賴性培養基中將測試化合物及二伸乙基三胺NONOate (DETA-NONOate或DETA-NO)稀釋至3mM (20×)且以4×稀釋連續稀釋以產生5×劑量曲線，自其將10 ul添加至孔中(測試化合物溶液為x μM濃度且DETA-NO溶液為y μM濃度；其中x係以下最終濃度中之一者：30000 nM、7500 nM、1875 nM、468.8 nM、117.2 nM、29.29 nM、7.320 nM、1.830 nM、0.460 nM、0.114 nM及0.029 nM，且y係以下最終濃度中之一者：30 µM、10 µM、3.33 µM、1.11 µM及0 µM)。 在如上文所述之分析後，表2b匯總在此分析中利用不同的DETA-NO量對化合物I-1獲得之結果。
表 2b
基於GloSensor細胞之分析384孔格式中之完整細胞活性(實例2b)
藉由GloSensor分析測定之HEK細胞中之sGC酶活性值。(~) sGC酶活性值之代碼定義，表示為絕對EC
50
，其定義為在數據正規化後給定化合物引發50%高對照反應(
化合物 Y
)時之濃度：Abs EC50 ≤ 100 nM = A；100 nM ＜Abs EC50 ≤ 1000 nM = B；1000 nM ＜Abs EC50 = C。無法引發50%最小反應之化合物報告為＞30 μM或ND。 如表2b中所顯示，化合物
I-1
與NO協同作用來刺激sGC。
實例 3. 藉由基於 cGMP 神經元細胞之分析量測之生物活性
自懷孕18天之史泊格-多利(Sprague-Dawley)雌性大鼠之胎兒分離大鼠原代神經元。將胎兒收集於漢克氏平衡鹽溶液(Hanks’ balanced salt solution，HBSS)中且快速取出腦。分離大腦海馬體且以機械方式片段化。在37℃下用不含Ca
2+
及Mg
2+
之HBSS中之0.25% (wt/vol)胰蛋白酶溶液實施15 min之進一步組織消化。在胰蛋白酶化後，洗滌細胞且將其重懸浮於補充有0.5 mM L-麩醯胺酸、12.5 uM麩胺酸、2% B-27及100U/mL青黴素(penicillin)及100µg/mL鏈黴素(streptomycin)之neurobasal培養基中。將細胞以4×10
4
個細胞/孔之密度平鋪於聚-D-離胺酸包覆之384孔透明平底板(Corning目錄號354662)中。在含有5% CO
2
之潮濕室中在37℃下將細胞培育6-7天。去除培養基且用含有Ca
2+
及Mg
2+
之HBSS將細胞洗滌1×，並更換為40 uL含有0.5 mM IBMX之HBSS，且在37℃下培育15分鐘。添加測試化合物與二伸乙基三胺NONOate (DETA-NO)之10 uL的5×原液。DETA-NO之最終濃度為30 μM。在37℃下將細胞培育20 min。去除培養基，添加50 uL10%冰冷乙酸，且在4℃下培育60分鐘。在4℃下在1000 ×
g
下離心5分鐘以使細胞碎片沈澱後，將上清液抽吸至透明板且分析樣品之cGMP含量。使用LC-MS/MS測定每一樣品之cGMP濃度。 使用以下等式將數據正規化至高對照：100*(樣品 - 低對照)/ (高對照 - 低對照)，其中低對照係經1% DMSO處理之15個樣品之平均值，且高對照係經10 μM已知sGC刺激劑化合物Y處理之15個樣品之平均值。對於所有化合物，使用4-參數擬合(log(激動劑)對反應 - 可變斜率)使用GraphPad Prism軟體v.5. n=2擬合數據。絕對EC
50
係自曲線擬合內插且定義為給定化合物引發50%高對照反應時之濃度。無法引發50%最小反應之化合物報告為＞30 μM。對於一式兩份或n高於2之化合物運行，本文所給出之結果係若干所獲得結果之幾何平均值。
表 3
匯總在此分析中對所選本發明化合物獲得之結果。
表 3.
基於cGMP神經元細胞之分析中之生物活性(實例3)
基於神經元之細胞分析。AbsEC50 ≤ 100 nM = A；100 nM ＜AbsEC50 ≤ 1000 nM = B；1000 nM ＜ AbsEC50 = C。無法引發50%最小反應之化合物報告為＞30 μM或ND。
實例 4 ：大鼠腦脊髓液 (CSF) 藥物動力學性質 方案 .
在經口投藥後測定大鼠中之PK。對於經口(PO)實驗，使用一組6隻留置導管置於小腦延髓池中之雄性史泊格-多利大鼠。向PO組投用10 mg/kg或1 mg/kg之調配為PEG400中之溶液之化合物。藉由經口胃管灌食投與PO劑量且使用注射器及胃管灌食管遞送至胃。經口劑量投與後，用約0.5 mL水沖洗胃管灌食管以確保全部劑量完全遞送。 如下收集血漿樣品：在投藥後1小時、2小時及視情況4小時收集CSF及血液之樣品。經由腦池內導管收集CSF樣品(0.05 mL)。經由眼窩後方取樣收集血液樣品(0.25 mL)。將該等樣品保持在冰上直至處理以獲得血漿。將血液樣品在收集之1小時內在約5℃下在3200 rpm下離心5分鐘。將血漿直接轉移至96孔板管(0.125 mL)。將塞帽置於管上且將管冷凍於約-70℃下並儲存直至分析。收集血漿且分析化合物之存在。
化合物之量化 .
藉由沈澱自血漿及CSF提取所討論化合物及內標準品。使用液相層析(LC)及串聯質譜檢測(MS/MS)使用電噴霧離子化分析樣品。標準曲線範圍為1至1000 ng/mL。此分析中本文所述化合物之結果圖解說明於下表4a(10 mg/kg劑量)及下表4b及4c(1 mg/kg)中。 Kp,uu定義為CSF中之未結合藥物對血漿中之未結合藥物的濃度比。藉由用總血漿濃度乘以如藉由血漿蛋白結合測定之未結合分數計算血漿中之未結合藥物(或游離血漿濃度)。然後用CSF濃度除以游離血漿濃度以確定Kp,uu。(參見例如Di等人，
J. Med. Chem.
, 56, 2-12 (2013))
表 4a
：本文所述之所選化合物(實例4)在10 mg/kg劑量下之CSF PK性質.
表 4b
：本文所述之所選化合物(實例4)在1 mg/kg劑量下之CSF濃度.
表 4c
：本文所述之所選化合物(實例4)在1 mg/kg劑量下之Kp,uu.
實例 5 ：狗腦脊髓液 (CSF) 藥物動力學性質 方案 .
在經口投藥後測定狗中之PK。使用一組4隻雄性比格犬(beagle dog)且向狗投用1 mg/kg之調配為水中之1% HPMC E5、0.2% Tween 80及0.5% MC中之懸浮液的化合物。在明膠膠囊中藉由經口胃管灌食投與PO劑量且使用胃管灌食管遞送至胃。在經口劑量投與後，用約10 mL水沖洗胃管灌食管以確保全部劑量完全遞送。 如下收集血漿及CSF樣品：在PO投藥後1小時、2小時、4小時及8小時收集CSF及血液之樣品。在適當時間點直接針刺自腰骶區(L4/5)收集CSF樣品(0.05 mL)。經由頭靜脈收集血液樣品(0.25 mL)。將該等樣品保持在冰上直至血漿處理。將血液樣品在收集之1小時內在約5℃下在3200 rpm下離心5分鐘。將血漿直接轉移至96孔板管(0.125 mL)。將塞帽置於管上且將管冷凍於約-70℃下並儲存直至分析。收集血漿且分析化合物之存在。
化合物之量化 .
藉由沈澱自血漿及CSF提取本發明化合物及內標準品。使用液相層析(LC)及串聯質譜檢測(MS/MS)使用電噴霧離子化分析樣品。標準曲線範圍為1至1000 ng/mL。此分析中本文所述化合物之結果圖解說明於下表5a及5b (1 mg/kg劑量)中。 Kp,uu定義為CSF中之未結合藥物對血漿中之未結合藥物的濃度比。用總血漿濃度乘以如藉由血漿蛋白結合測定之未結合分數計算血漿中之未結合藥物(或游離血漿濃度)。然後用CSF濃度除以游離血漿濃度以確定Kp,uu。(參見例如Di等人，
J. Med. Chem.
, 56, 2-12 (2013)) 表5a：本文所述之所選化合物(實例5)在1 mg/kg劑量下之CSF濃度.
表5b：本文所述之所選化合物(實例5)在1 mg/kg劑量下之Kp,uu.
實例 6 ：非人類靈長類動物 (NHP) 腦脊髓液 (CSF) 藥物動力學性質 方案 .
在靜脈內及經口投藥後測定NHP中之PK。對於靜脈內(IV)實驗，使用一組4隻雄性食蟹猴。向IV組投用0.3 mg/kg之調配為10% PEG-400、25%於水中之20% Solutol HS 15及65% DPBS中之溶液的化合物。藉由注射投與IV劑量且經由導管遞送至頭靜脈中。對於經口(PO)實驗，使用一組4隻雄性食蟹猴。向PO組投用1 mg/kg之調配為水中之1% HPMC E5、0.2% Tween 80、0.5% MC中之懸浮液的化合物。藉由經口胃管灌食投與PO劑量且經由明膠膠囊遞送。 如下收集血漿及CSF樣品：在IV投藥後1小時、4小時及24小時以及PO投藥後2小時、8小時及24小時收集CSF及血液之樣品。經由在適當時間點直接針刺自小腦延髓池(原發性位點)或腰骶區(L4/5)收集CSF樣品(0.05 mL)。自周圍靜脈收集血液樣品(0.25 mL)。將該等樣品保持在冰上直至血漿處理。將血液樣品在收集之1小時內在約5℃下在3200 rpm下離心5分鐘。將血漿直接轉移至96孔板管(0.125 mL)。將塞帽置於管上且將管冷凍於約-70℃下並儲存直至分析。收集血漿且分析化合物之存在。
化合物之量化 .
藉由沈澱自血漿及CSF提取本發明化合物及內標準品。使用液相層析(LC)及串聯質譜檢測(MS/MS)使用電噴霧離子化分析樣品。標準曲線範圍為1至1000 ng/mL。此分析中本文所述化合物之結果圖解說明於下表6a及6b (0.3 mg/kg IV劑量、1 mg/kg PO劑量)。 Kp,uu定義為CSF中之未結合藥物對血漿中之未結合藥物的濃度比。用總血漿濃度乘以如藉由血漿蛋白結合測定之未結合分數計算血漿中之未結合藥物(或游離血漿濃度)。然後用CSF濃度除以游離血漿濃度以確定Kp,uu。(參見例如Di等人，
J. Med. Chem.
, 56, 2-12 (2013))
表 6a
：本文所述之所選化合物(實例6)在0.3 mg/kg IV及1 mg/kg PO劑量下之CSF濃度.
表 6b
：本文所述之所選化合物(實例6)在0.3 mg/kg IV及1 mg/kg PO劑量下之Kp,uu.
實例 7 ：大鼠腦脊髓液 (CSF) 生物標記物量測
此實驗為測定不同劑量之本發明化合物對cGMP反應以及大鼠CSF中之化合物濃度及大鼠血漿中之化合物濃度的效應。
方案 .
對每一大鼠取樣一次或多次，其中在每一投藥之間間隔3天或更多天。
實驗前之時間
. 使大鼠禁食過夜且隨意獲取水。
實驗時間 .
在經口投藥後測定大鼠CSF中之化合物及環單磷酸鳥苷(cGMP)。使用留置導管置於小腦延髓池中之雄性史泊格-多利大鼠。向大鼠投用0 mg/kg (n = 15)、3 mg/kg (n = 19)及10 mg/kg (n = 20)之調配為0.5%甲基纖維素、0.5% Tween80中之懸浮液的本發明化合物。藉由經口胃管灌食投與PO劑量且使用注射器及胃管灌食管遞送至胃。在經口劑量投與後，用約0.5 mL水沖洗胃管灌食管以確保全部劑量完全遞送。 在異氟醚麻醉下如下收集血漿及CSF樣品：在投藥後1小時及6小時收集CSF樣品且在投藥後1h收集血液樣品。經由腦池內導管收集CSF樣品。抽出約20 µL CSF然後丟棄(怠體積為14-16 µL)；然後將約50 µL CSF抽出至含有5 µL冰乙酸之埃彭道夫管中。藉由浸沒於液氮中急速冷凍CSF。經由眼窩後方取樣收集血液樣品(0.25 mL)。將該等樣品保持在冰上直至血漿處理。將血液樣品在收集之1小時內在約5℃下在3200 rpm下離心10分鐘。將血漿直接轉移至96孔板管(0.125 mL)。將塞帽置於管上且將管冷凍於約-70℃下並儲存直至分析。收集血漿且分析化合物之存在。
化合物及 cGMP 之量化 .
藉由沈澱自血漿及CSF提取本發明化合物、cGMP及內標準品。使用液相層析(LC)及串聯質譜檢測(MS/MS)使用電噴霧離子化分析樣品。標準曲線範圍為1至1000 ng/mL。此分析中本文所述化合物之結果圖解說明於下表7中(3 mg/kg及10 mg/kg劑量)。藉由計劃比較t測試測定統計學。 Kp,uu定義為CSF中之未結合藥物對血漿中之未結合藥物的濃度比。用總血漿濃度乘以如藉由血漿蛋白結合測定之未結合分數計算血漿中之未結合藥物(或游離血漿濃度)。然後用CSF濃度除以游離血漿濃度以確定Kp,uu。(參見例如Di等人，
J. Med. Chem.
, 56, 2-12 (2013))。
表 7
：本文所述之所選化合物(實例7)在3 mg/kg及10 mg/kg劑量下之CSF PK性質.
* 相對於媒劑p＜0.05；** 相對於媒劑p＜0.01
結論 .
大鼠中3 mg/Kg化合物
I-1
P.O.之急性投藥引起在投藥後1h大鼠CSF中之cGMP顯著增加。大鼠中10 mg/Kg化合物
I-1
P.O.之急性投藥引起在投藥後1h及6h大鼠CSF中之cGMP顯著增加。
實例 8 ：評估本發明化合物對 R6/2 小鼠海馬體切片中之突觸傳遞及可塑性損害
人們認為，如藉由長期增強(LTP)量測之突觸傳遞及可塑性之改良指示化合物增強記憶之潛能。LTP係電生理學現象，其通常稱為驅動學習及記憶之細胞現象。
方案 . 製備急性小鼠海馬體切片 .
用Jackson實驗室(USA)提供之11至12週齡之R6/2及WT小鼠實施實驗。在冰冷含氧蔗糖(sucrose)溶液(蔗糖(Saccharose) 250 mM、葡萄糖11 mM、NaHCO
3
26 mM、KCl 2 mM、NaH
2
PO
4
1.2 mM、MgCl
2
7 mM及CaCl
2
0.5 mM)中用Macllwain組織切片機切割海馬體切片(350μm厚度)。在室溫下在具有以下組成之ACSF中將切片培育1小時：葡萄糖11 mM、NaHCO
3
25 mM、NaCl 126 mM、KCl 3.5 mM、NaH
2
PO
4
1.2 mM、MgCl
2
1.3 mM及CaCl
2
2 mM。然後，使切片恢復至少1h。
切片灌注及溫度控制
. 在實驗期間，用蠕動幫浦(MEA室體積：約1 mL)以3 mL/min之速率用ACSF (用95% O
2
-5% CO
2
鼓泡)持續灌注切片。在溶液切換後20 s達成MEA室之完全溶液交換。在37℃下在即將到達MEA室前用加熱灌注套管(PH01，MultiChannel Systems，Reutlingen, Germany)持續預加熱灌注液體。利用位於MEA放大器前級中之加熱元件將MEA室之溫度維持在37±0.1℃下。
刺激方案 / 化合物施加 .
輸入/輸出(I/O)曲線：自100 μA至800 μA，以100 μA步幅。然後將刺激強度設定為250 μA固定值用於短期及長期突觸可塑性量測。
短期可塑性性質
：施加兩個具有遞減刺激間間隔(例如300 ms、200 ms、100 ms、50 ms、25 ms)之脈衝。化合物施加：在對照條件下記錄fEPSP達10分鐘(以驗證基線穩定度)，然後暴露於化合物達15分鐘(或僅對於對照切片，在媒劑存在下保持25分鐘)。如先前所述在化合物持續存在下施加第二I/O方案及成對脈衝方案。
長期增強 (LTP) ：
在10分鐘對照時段(在化合物或媒劑(對於對照切片)存在下)後，藉由10× TBS誘導LTP。然後監測突觸傳遞之增強達額外60分鐘時段(在化合物或媒劑(對於對照切片)持續存在下)。
結論 R6/2 及 WT 小鼠之間之比較
.對於較高刺激強度(700μA及800μA)，I/O特徵在R6/2小鼠海馬體切片中與其WT同窩出生仔畜相比顯著較高。R6/2及WT小鼠海馬體切片之成對脈衝性質在同一範圍內，但25 ms刺激間間隔除外，因此R6/2小鼠之易化顯著較大。與年齡匹配之WT小鼠相比，R6/2小鼠之海馬體切片之長期增強顯著受損(p值＜ 0.0001，二因子ANOVA)。
評估 7 nM 化合物 I-1.
對於所有刺激強度，在暴露於7nM化合物
I-1
後，R6/2海馬體切片之I/O特徵未顯著改變。在暴露於7 nM化合物
I-1
之前及之後，R6/2小鼠海馬體切片之成對脈衝性質亦在同一範圍內，且對於任一ISI無顯著不同。暴露於7 nM化合物
I-1
達15分鐘未改變fEPSP幅值。 在WT小鼠海馬體切片(對照條件)中，HFS觸發穩定在約45%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加46±5%)。在R6/2小鼠海馬體切片(對照條件)中，HFS觸發穩定在約15%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加16±3%)。在暴露於7 nM化合物
I-1
後，HFS觸發穩定在約25%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加26±6%)。在暴露於7nM化合物
I-1
後所觀察到之增強與在對照R6/2切片中所記錄者無顯著不同(p值=0.0842，二因子ANOVA)。(圖1)。
評估 46 nm 化合物 I-1.
對於所有刺激強度，在暴露於46 nM化合物
I-1
之前及之後，R6/2海馬體切片之I/O特徵相似。對於所有ISI，在暴露於46 nM化合物
I-1
後，R6/2小鼠海馬體切片之成對脈衝性質未顯著增加。暴露於46 nM化合物
I-1
達15分鐘與對照切片相比未改變fEPSP幅值。 在WT小鼠海馬體切片(對照條件)中，HFS觸發穩定在約45%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加46±5%)。在R6/2小鼠海馬體切片(對照條件)中，HFS觸發穩定在約15%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加16±3%)。在暴露於46 nM化合物
I-1
後，HFS觸發穩定在約45%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加44±12%)。在暴露於46 nM化合物
I-1
後所觀察到之增強顯著大於在R6/2切片中所記錄者(p值=0.0065，二因子ANOVA)。(圖2)
評估 308 nm 化合物 I-1.
對於所有刺激強度，在暴露於308 nM化合物
I-1
後，自R6/2海馬體切片記錄之I/O特徵未顯著增加。僅對於50 ms ISI，在暴露於308 nM化合物
I-1
後，R6/2小鼠海馬體切片之成對脈衝性質顯著較低。在15分鐘暴露於308 nM化合物
I-1
期間，與對照R6/2切片相比，fEPSP之幅值稍有增加。 在WT小鼠海馬體切片(對照條件)中，HFS觸發穩定在約45%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加46±5%)。在R6/2小鼠海馬體切片(對照條件)中，HFS觸發穩定在約15%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加16±3%)。在暴露於308 nM化合物
I-1
後，HFS觸發穩定在約35%之誘發反應幅值之增強(在終點處fEPSP增加37±9%)。在暴露於308 nM化合物
I-1
後所觀察到之增強顯著大於在R6/2切片中所記錄者(p值=0.0059，二因子ANOVA)。(圖3)
結論 .
在R6/2小鼠海馬體切片中，儘管所研究化合物
I-1
之最高濃度(308nM)稍微增加誘發反應之幅值，但3種濃度皆不展示對總體I/O特徵之顯著效應。所評估化合物
I-1
濃度(7nM、46nM或308nM)皆不展示對短期可塑性性質之顯著效應，如藉由用25 ms至300 ms ISI之成對脈衝所量測(308nM化合物
I-1
除外，其顯著減少利用50 ms ISI施加之成對脈衝之易化)。而7 nM化合物
I-1
無法顯著拯救在R6/2小鼠海馬體切片中記錄之LTP損害，此化合物在46nM及308nM濃度下完全恢復LTP缺陷。
實例 9 ：小鼠腦中化合物誘導之 cGMP 目標 .
測定不同劑量之本發明化合物在cGMP反應以及小鼠腦之不同區域(皮質、海馬體、小腦及紋狀體)中之化合物濃度及血液中之化合物濃度方面的效應
方案 .
向小鼠(每個實驗條件n=7-8)PO投用媒劑(1%羥丙基甲基纖維素、0.2% Tween80、0.5%甲基纖維素)或0.3 mg/Kg、1 mg/Kg、3 mg/Kg或10 mg/Kg之於媒劑中製備之化合物
I-1
。在投藥後30分鐘，在異氟醚麻醉下，將小鼠斷頭且取出腦並將其置於含有冰沙狀剝離溶液(用95%O
2
.5%CO
2
飽和)之冰冷皮氏培養皿(petri dish)中。使用冰冷刮勺，將腦轉移至小鼠腦基質且冠狀間距以1mm間隔切割，如下文所系統化(並不成比例，僅為圖解)。
將經切割之腦轉移回含有冰沙狀剝離溶液及IBMX 0.5mM (用95%O
2
/5%CO
2
飽和)之皮氏培養皿中。首先剝離背部紋狀體，其次剝離海馬體，再次剝離內側前額葉皮質，且最後剝離小腦。在剝離每一區域後，立即將剝離的組織置於先前在乾冰上放置30分鐘之埃彭道夫中。在約10秒內極快速地冷凍小片組織。在將所有區域置於埃彭道夫中後，進而藉由浸沒於液氮中快速冷凍埃彭道夫。使用mitra尖端自軀幹區域收集全血樣品。將組織樣品儲存在-80℃下且將mitra尖端儲存在室溫下。藉由LC/MS測定腦及血液中之cGMP及化合物含量；使用BCA蛋白質分析套組測定腦樣品之蛋白質量化。
結論：
小鼠中10 mg/Kg化合物
I-1
P.O.之急性投藥引起所分析之所有小鼠腦區(海馬體、小腦、皮質及紋狀體)中之cGMP顯著增加。(表9a-d) 表9a：正規化至樣品中之蛋白質濃度的小鼠海馬體中之cGMP濃度.
** 相對於媒劑p＜ 0.01 表9b. 正規化至樣品中之蛋白質濃度的小鼠紋狀體中之cGMP濃度.
* 相對於媒劑p＜ 0.05； 表9c：正規化至樣品中之蛋白質濃度的小鼠小腦中之cGMP濃度.
**** 相對於媒劑p＜或=至0.0001； 表9d：正規化至樣品中之蛋白質濃度的小鼠皮質中之cGMP濃度.
* 相對於媒劑p＜ 0.05；
實例 10. 新物體識別 (NOR) 測試 目標 .
在雄性朗伊凡氏大鼠(Long Evans rat)中使用新物體識別(NOR)測試評價本發明化合物在逆轉MK-801引起之記憶中斷方面之效能。NOR係識別學習及記憶檢索測試，其利用齧齒類動物之自發偏好來研究與所熟悉者相比之新穎物體(Ennaceur及Delacour,1988)。研究指示，NOR程序涉及若干腦區，包括嗅緣皮質(Ennaceur等人，1996, 1997及Aggleton等人，1997)及海馬體(Wood等人，1993及Clark等人，2000)。NOR測試已廣泛用於評價新穎測試化合物之潛在認知增強性質。由於NOR範例並不涉及獎賞或有害刺激，故其轉化成在人類臨床試驗中實施之類似測試時提供較少混淆變量。在本研究中，使用記憶拯救模型來測試新穎化合物-- MK-801 (地佐環平(Dizocilpine))，使用NMDA受體之非競爭性拮抗劑引起識別記憶缺陷。本發明化合物係經由其在逆轉記憶受損方面之效能來評估。
材料及方法 . 動物 .
將成年雄性朗伊凡氏大鼠(自Envigo, Indianapolis, IN到達時為275-299克)用於此研究中。將大鼠置於實驗房間中且分配獨特識別號(尾標記)。將大鼠以2隻/籠圈養於具有濾氣頂之聚碳酸酯籠中且在測試之前使其適應至少7天。使動物房間維持在12/12 h亮/暗循環(在07.00 EST時進行光照)、22 ± 1℃及約50%之相對濕度下。隨意提供食物及水。在研究之前對所有動物進行檢查、處置及稱重，以確保足夠健康且最小化與測試相關之非特異性應激。將每一動物隨機分配於治療組。在動物之光照循環期間實施實驗。
測試化合物 .
將以下化合物用於此研究中： 將MK-801 (0.1mg/kg;
Sigma-Aldrich
)溶解於鹽水中且在NOR訓練之前15 min IP注射。 將加蘭他敏(1 mg/kg;
Tocris)
溶解於鹽水中且在訓練之前15分鐘IP注射。 在訓練之前60分鐘經口投與
化合物 I-1
(0.01 mg/kg、0.1 mg/kg及1 mg/kg)。劑量體積為4 ml/kg
實驗程序 .
在置於暗淡照明下之消音房間中之曠場台(40 × 40cm)中實施NOR測試。單獨測試每一大鼠且在試驗與大鼠之間藉由用70%酒精清潔台及測試物體小心地去除嗅覺/味覺提示。對所有訓練及測試試驗錄像且由對治療盲化之觀察者評分。 在第1天及第2天，容許大鼠自由地探究台(內部無物體)達5分鐘習慣化時段。在第3天(訓練及測試日)，向大鼠投與媒劑(鹽水)、加蘭他敏或化合物溶液，然後投與MK-801或媒劑(鹽水)。在預處理時間後，將每一動物置於存在兩個相同物體之測試台中。將每一大鼠置於台中，在面向相同位置之同一方向，且記錄在3分鐘訓練時段(T1)期間主動探究物體所用之時間。在訓練後使大鼠返回至其飼養籠。在T1後1小時實施NOR測試(T2)。將每一大鼠重置於存在一個熟悉物體及一個新穎物體之測試台中達5分鐘，且記錄在0-1 min、0-3 min及0-5 min時間範圍期間探究兩個物體所用之時間。在T2中在大鼠之間隨機化物體之呈現順序及位置(左/右)以防止因順序或地點偏好所致之偏差。
統計學分析 .
NOR測試(T2)之數據表示為識別指數，其定義為在測試期間探究新穎物體所用之時間與探究兩個物體所用之時間的比率(新穎/ (熟悉 + 新穎) × 100%)。藉由使用單因子ANOVA、隨後藉由費雪(Fisher) LSD事後測試對0-1分鐘、0-3分鐘及0-5分鐘時間範圍單獨分析數據，且顯著性設定為P ＜ 0.05。除去在5 min測試期中總物體探究時間短於10秒之動物；亦除去識別指數大於90%或小於30%之大鼠，此乃因其表明兩個物體之間之強(非記憶)偏差。且然後自最終分析去除大於或小於平均值之兩個標準偏差之統計離群值。利用該等準則，1-3隻大鼠自每一實驗組(N = 15-16)除去且自所有時間範圍(0-1分鐘、0-3分鐘及0-5分鐘)之統計學分析排除。
結果 .
此研究中之大鼠皆不顯示任一劑量下之明顯副作用。大鼠維持對物體之正常警覺、活動及探究水準。ANOVA顯示在0-1 min時間範圍期間對識別指數顯著的主治療效應[F(8,121)=2.451, P＜0.05]。事後測試顯示，MK-801 0.1 mg/kg引起強記憶缺陷，且識別指數接近機會水準(50%)。加蘭他敏(1 mg/kg)及1 mg/kg化合物
I-1
顯著逆轉MK-801引起之記憶缺陷(與媒劑/ MK-801組相比分別為Ps＜0.01及Ps＜0.05)。在0-3分鐘時間範圍期間(表10)，ANOVA發現顯著主治療效應[F(8,121)=3.404, P＜0.01]。事後測試顯示，MK-801 0.1 mg/kg引起強記憶缺陷，且識別指數接近機會水準(50%)。加蘭他敏(1 mg/kg)以及0.1 mg/kg及1 mg/kg化合物
I-1
顯著逆轉MK-801引起之記憶缺陷(與媒劑/ MK-801組相比分別為Ps＜0.001、Ps＜0.01及P＜0.05)。類似地，在0-5分鐘時間範圍期間ANOVA顯示顯著主治療效應[F(8,121)=3.179, P＜0.01]。事後測試顯示，0.1 mg/kgMK-801引起強記憶缺陷，且識別指數接近機會水準(50%)。加蘭他敏(1 mg/kg)及1 mg/kg化合物
I-1
顯著逆轉MK-801引起之記憶缺陷(與媒劑/ MK-801組相比分別為P＜0.001、P＜0.01及Ps＜0.05)。 表10. 識別指數量測之匯總(0至3分鐘時間倉)
對「媒劑 + MK-801」治療組進行統計學比較。統計學顯著性視為p值小於0.005時。
匯總 .
參考化合物加蘭他敏1 mg/kg顯著逆轉MK-801 0.1 mg/kg引起之認知缺陷，此表明測試之有效性。0.1 mg/kg及1 mg/kg化合物
I-1
顯示在MK-801治療後拯救NOR記憶方面之明顯效能，此表明化合物具有記憶增強性質。
實例 11- 如藉由 fMRI-BOLD 量測之大鼠中之腦活化 目標 .
功能性磁共振成像或功能性MRI(fMRI)係使用藉由檢測與血流相關之變化量測腦活動之MRI技術之功能性神經成像程序。此技術依賴於大腦血流及神經元活化偶聯之事實。當腦區在使用時，至該區之血流亦增加。藉由fMRI研究清醒大鼠以評價單次靜脈內投與本發明化合物後腦活動之變化(「指紋」)。
實驗設計 .
使用24隻稱重275-350g之雄性史泊格-多利大鼠。在馴化後，將動物置於制動器中且定位於磁鐵中。將導管置於每一動物中以在動物處於磁鐵中時容許遠端投藥。在投與媒劑或本發明化合物之前經5分鐘連續獲取掃描以建立腦活動之基線。在5分鐘基線時段後，將媒劑或本發明化合物投與大鼠且經30-45分鐘連續獲取掃描。
研究設計 . 匯總 .
如圖4中所顯示，向動物投與本發明化合物(化合物
I-1) (
圖4右圖)時、然後向動物投用周圍限制性sGC刺激劑(即，不進入CNS之化合物) (圖4左圖)時，較大腦區經活化。具體而言，當投用本發明化合物時，與記憶(皮質移行區、視丘及腹側海馬體)及喚起(網狀活化系統)相關之腦區經活化。
實例 12- 大鼠原代神經元中之 pCREB 磷酸化 目標
. 評價化合物I-1活化大鼠原代神經元中之cAMP反應元件結合蛋白(CREB)之能力。CREB係細胞轉錄因子。其結合至稱為cAMP反應元件(CRE)之DNA序列，且調控下游基因之轉錄(參見Bourtchuladze R等人，Cell 1994; 79 (1): 59-68)。CREB在腦中之神經元可塑性及長期記憶形成方面具有充分記載之作用且已顯示在形成空間記憶方面係完整的(參見Silva AJ等人，Annual Review of Neuroscience 1998; 21: 127-148)。CREB蛋白藉由多種激酶磷酸化絲胺酸133而活化，該等激酶包括cAMP依賴性蛋白激酶或蛋白激酶A (PKA)、cGMP依賴性蛋白激酶或蛋白激酶G (PKG)及Ca2+/攜鈣蛋白依賴性蛋白激酶。(參見Shaywitz AJ及Greenberg ME, Annual Review of Biochemistry 1999; 68 (1): 821-861及Wong JC等人，J Cell Biochem 2012: 113(11):3587-98)。刺激CREB可具有其中認知、神經元可塑性及或神經元功能受損之疾病之治療益處。
材料及方法
.
化合物 .
將化合物I-1溶解於DMSO中作為10 mM溶液且儲存在-20℃下。為達成期望測試濃度，將濃縮原液連續稀釋至DMSO中且然後於分析緩衝液中稀釋至適當濃度。
大鼠原代神經元培養 .
自胎齡18 (E18)之史泊格多利大鼠胚胎分離神經元。自每一大鼠獲得約10個胚胎，且自胚胎分離全腦。在立體顯微鏡下使用兩對細鑷子自腦剝離海馬體及皮質。小心地去除腦膜。剝離後，將組織切片且用15-mL圓錐管中之10 mL不含Ca
2+
及Mg
2+
之漢克氏溶液(HBSS, Corning目錄號21-022-CM)溫和洗滌一次。洗滌後，將0.25%胰蛋白酶(Invitrogen目錄號15090-046)及0.1%去氧核糖核酸酶I (DNase I, Sigma目錄號DN-25)之5 mL溶液添加至管中之組織中，然後將管在37℃下培育15 min。培育並用酶消化後，用冰冷HBSS將組織洗滌三次。洗滌後，將0.1%DNase I之3 mL溶液添加至管中並使用玻璃Pasteur吸量管將組織緩慢吸量12次，且然後在500×
g
下離心10 min。將細胞糰粒重懸浮於培養基(Neurobasal培養基，Gibco目錄號21103-049)、2% B27補充物(Gibco目錄號17504-044)、0.5 mM L-麩醯胺酸(Corning目錄號25-005-Cl)、25 µM L-麩胺酸(Sigma目錄號G1251)及1%青黴素/鏈黴素(Gibco目錄號15070-063))中。隨後，將細胞懸浮液以100,000個細胞/孔置於聚-L-離胺酸包覆之96孔板中。在平鋪後24 h，去除一半培養基且更換為如上文所述但不含麩胺酸之培養基。將細胞維持在具有5% CO
2
之37℃加濕培育器中且在第6-10天之間使用。
分析條件 .
對於每一測試濃度，將化合物I-1於100% DMSO中稀釋至其最終分析濃度之100倍。在即將分析之前，將化合物I-1 10倍稀釋至含有100 µM DETA-NONOate (10×最終分析濃度)之HBSS (含有鈣及鎂) (10×最終分析濃度)中。去除培養基且用90 μL HBSS (Corning目錄號21-023-CV)將細胞洗滌一次。然後在37℃下將細胞與90 μL HBSS一起培育30 min。將來自檢品/HBSS/DETA-NONOate板之10 μL添加至細胞中，將其在37℃下再培育30 min。最終DMSO濃度為1%，最終DETA-NONOate濃度為10 µM；且最終化合物I-1濃度為10,000 nM、1000 nM、100 nM、10 nM、1 nM、0.1 nM、0.01 nM及0.0 nM。去除培養基且溶解細胞並根據Cisbio方案(磷酸-CREB (Ser133)目錄號64CREPEG)實施分析且使用Envision儀器(PerkinElmer)讀取板。
數據分析 .
使用GraphPad Prism軟體v.7用4-參數擬合(log(激動劑)對反應- 可變斜率)分析數據。EC
50
係自曲線擬合內插且定義為化合物I-1引發其最大反應之50%時之濃度。
結果 .
由化合物I-1刺激之Ser133處之CREB磷酸化具有濃度依賴性，且EC
50
為3.0 nM。95%信賴區間介於0.5 nM至17.8 nM範圍內。
實例 13- 在疼痛模型及測試中評估本發明化合物 目標 .
評估本發明化合物在急性及僵直性疼痛、發炎性疼痛、術後疼痛及內臟疼痛中之效能。
材料及方法：急性及僵直性疼痛 爪壓力測試
.量測靜態機械痛覺過敏。此測試需要將遞增壓力施加在平坦表面與鈍圓指針之間之後爪上。為評估化合物之止痛作用，藉由注射使動物之一個後爪發炎或藉由結紮損傷，而另一後爪未損傷或發炎。該裝置對後爪施加穩定遞增之力。反應臨限值測定為引發縮爪及/或發音所需之壓力(g)。由實驗者溫和處置動物且對兩個後爪評價兩次靜態機械痛覺過敏。
甩尾測試
. 將輻射熱施加於尾上。當大鼠感到不適時，其藉由突然移尾(甩尾)、從而自動終止刺激及根據動物反應時間或傷害感受性反應潛伏期(自開始刺激直至檢測動物反應之時段)量測之定時器來反應。截止值先前固定在10 sec以防止組織損壞。
乙酸測試
. 藉由在大鼠中腹膜內注射0.6%乙酸溶液(10 mL/kg)來誘導腹部收縮。記錄注射後第5分鐘至第15分鐘之扭動(身體因疼痛所致扭曲或歪曲)次數。
福馬林 (formalin) 測試
. 藉由蹠下途徑將2.5%福馬林溶液注射至右後爪中。根據以下評分每3分鐘持續36分鐘實施大鼠中之疼痛行為評分： 0 = 經注射後肢支撐身體之正常行為 1 = 經注射爪在地板上輕觸以輕微支撐或不支撐身體 2 = 經注射爪全部縮起 3 = 舔、咬或搖動經注射爪
材料及方法：發炎性疼痛 卡拉膠 .
誘導：在使用爪壓力測試評價傷害感受性臨限值前3小時，將100 µL2%卡拉膠懸浮液注射至右後爪之蹠態樣中。然後如上文所述實施爪壓力測試。
高嶺土 .
誘導：在大鼠中，藉由在氣體麻醉(3.5%異氟醚/ 3L/min)下將10%高嶺土懸浮液關節內注射至右後爪之膝關節中來誘導單側關節炎。步態評分：根據以下各項評估高嶺土投與後3h 30 min之步態評分： 0：正常步態 1：輕度失能 2：爪間歇性提起 3：爪抬高
材料及方法 . 術後疼痛：布倫南模型 (Brennan Model).
手術：在氣體麻醉(2.5%異氟醚/ 3L/min)下進行手術。對於所有大鼠，暴露左後爪之蹠態樣，且使用手術刀片穿過足之蹠態樣之皮膚及筋膜、在距足跟之近邊0.5 cm處開始且延伸至趾作出1 cm縱向切口。抬起蹠肌且縱向切開，而插入物保持完整。在藉由溫和按壓止血後，用兩條縫線縫合皮膚。手術後，使動物在其籠中恢復。 電子Von Frey測試：在手術後24 h使用電子Von Frey測試評價觸摸痛。該測試需要將遞增壓力施加至後爪之蹠態樣上。該裝置對後爪施加穩定力。反應臨限值測定為引發縮爪所需之壓力(g)。對於兩個後爪，以約2至3 min之間隔將每一反應臨限值量測重複三次。 經10 mg/kg化合物I-1 PO治療之動物之急性及僵直性疼痛、發炎性疼痛及術後疼痛模型及測試之結果較為顯著且呈現於下文中。
結果 .
測試：在治療後120分鐘。N = 4 /模型/測試。每一組之結果表示為根據媒劑治療動物之平均值計算且與未經治療動物、對照爪或截止值比較之活性百分比，此端視測試而定。
結論 .
化合物I-1在急性疼痛之福馬林測試中展示效應。化合物I-1在發炎性疼痛之卡拉膠及高嶺土模型中展示效應。化合物I-1在術後疼痛之測試中展示效應。
實例 14. 在大鼠糖尿病神經病變模型 (STZ 模型 ) 中單次及重複投與化合物 I- 之抗痛覺過敏效應 目標
. 使用大鼠中之爪壓力測試評價在糖尿病神經病變模型(鏈佐黴素(streptozotocin)模型)中單次及重複投與本發明化合物之抗痛覺過敏效應。將使用加巴噴丁(gabapentin)作為內部比較劑。將使用嗎啡HCl作為參考物質來驗證分析。 在人類中，神經病性疼痛之一個主要病因係糖尿病神經病變。可使用若干糖尿病動物模型，但最常用於研究疼痛者係鏈佐黴素模型。在此實驗模型中，在大鼠中使用單次腹膜內注射誘導糖尿病及因此痛覺過敏及觸摸痛之鏈佐黴素再現神經病變(參見Rakieten N等人，
Cancer Chemother
, 1963(Rep.29):91)。7天後(D7)，糖尿病動物呈現與重量損失、多飲及多尿相關之糖血症之顯著增加。動物罹患機械痛覺過敏，其可在第18天後使用機械傷害感受性刺激(爪壓力測試)來量測(參見Randall LO及Selitto JJ,
Arch Int Pharmacodyn
, 1957(111):409-419)。 材料
動物 .
使用七十(70)隻在糖尿病誘導當天稱重210-300 g之雄性史泊格-多利大鼠(SPF狀態，Janvier, France)。將大鼠圈養於溫度(20 - 24℃)及相對濕度(45% - 65%)受控之房間中且使其適應12小時光照(6.30 a.m.至6.30 p.m.) / 12小時黑暗之人工晝/夜循環。使大鼠自由獲得自來水且隨意進給團狀整全膳食(參考A04, S.A.F.E.)。以3隻/籠(E型籠)圈養動物且在任一測試之前使其適應至少5天之時段。藉由尾標記來鑑別每一大鼠。基於動物設施之SPF狀態，預期在能夠干擾測試結果之程度上，在食物、水或寢具中沒有理由存在污染物。
試劑 .
將鏈佐黴素(STZ, Sigma-Aldrich)即時製備為檸檬酸鹽中之溶液(檸檬酸三鈉鹽，Sigma-Aldrich)緩衝液1 mM pH 4-4.5 (於注射用水中)。使用0.9% NaCl作為加巴噴丁(Zhejiang Excel pharma Co. Ltd.)、嗎啡HCl (Francopia)及化合物I-1之媒劑。以0.9% NaCl中之10 UI/ml製備胰島素(Sanofi-Aventis)。
設備 .
使用Accu-Chek© (Roche Diagnostics S.A., France)及Accu-Chek®測試條(Roche Diagnostics S.A., France)來量測糖血症。將Ugo Basile Analgesimeter (Ugo Basile, Italy)用於爪壓力測試。
數據處理 .
SigmaStat軟體3.5版(SPSS Science Software, Erkrath, Germany) Lab X direct軟體2.4版(Mettler Toledo, France) 方法.
疼痛測試 .
使用爪壓力測試或Randall及Selitto測試(參見Randall LO及Selitto JJ, Arch Int Pharmacodyn, 1957(111):409-419，其教示以引用方式併入本文中)來評價靜態機械痛覺過敏。此測試需要將遞增壓力施加於平坦表面與鈍圓指針之間之後爪上。此測試通常使用一個後爪因注射而發炎或因結紮損傷及一個正常後爪之動物來評估化合物之止痛作用。該裝置施加穩定遞增之力且反應臨限值測定為引發縮爪及/或發音所需之壓力(g)。在實驗中，由實驗者溫和處置動物且評價靜態機械痛覺過敏。量測兩個後爪之每一反應臨限值。 實驗設計. 使用7個各自10隻大鼠之實驗組： 組1：假動物(檸檬酸鹽緩衝液) /媒劑，p.o.，溶液，第18天至第21天(D18至D21)每日 組2：STZ (75 mg/kg, i.p.) /媒劑，p.o.，溶液，D18至D21每日 組3：STZ (75 mg/kg, i.p.)/化合物I-1 (1 mg/kg, p.o.)，溶液，D18至D21每日 組4：STZ (75 mg/kg, i.p.)/化合物I-1 (3 mg/kg, p.o.)，溶液，D18至D21每日 組5：STZ (75 mg/kg, i.p.)/化合物I-1 (10 mg/kg, p.o.)，溶液，D18至D21每日 組6：STZ (75 mg/kg, i.p.) /加巴噴丁(100 mg/kg, p.o.)於0.9% NaCl中，溶液，在測試日(D18及D21)急性投與 組7：STZ (75 mg/kg, i.p.) /嗎啡(4 mg/kg, s.c.)於0.9% NaCl中，溶液，在測試日(D18及D21)急性投與 媒劑、化合物I-1係以5 ml/kg經口投與。加巴噴丁係以10 ml/kg經口投與。嗎啡HCl係經皮下投與(5 ml/kg)。劑量係根據游離活性物質來表示。由盲化實驗者以隨機順序實施投藥及測試，但假及嗎啡治療組除外。 程序.
誘導 .
藉由在D0時單次腹膜內注射鏈佐黴素(75 mg/kg, i.p.)來誘導慢性周圍神經病變。在糖血症量測後，用鏈佐黴素治療6個實驗組且用檸檬酸鹽緩衝液1 mM (鏈佐黴素之媒劑)治療1者。在D7時，量測糖血症且用胰島素(Lantus®, 2 IU/大鼠)皮下治療程度＞ 250 mg/dl之大鼠，自D7-8至D14每兩天每週三次注射、在D18結束時注射及在D20時注射以預防過度惡病質。在D7時，用鏈佐黴素(75 mg/kg, i.p.)再治療糖血症＜ 250 mg/dl之動物。在D14時量測糖血症且用胰島素(Lantus®, 2 IU/大鼠)皮下治療程度＞ 250 mg/dl之大鼠，自D14至D19每兩天每週三次注射。
行為測試
. 在D18時選擇STZ動物(基線)且在D18及D21時測試(動物投藥及行為測試)。時程如下： 在第0天(D0)，在藉由注射鏈佐黴素(75 mg/kg, i.p.)誘導糖尿病之前量測糖血症以選擇符合納入準則(糖血症＜ 150 mg/dl)之動物。 在D7及D18時，量測糖血症以選擇糖血症高於250 mg/dl之動物(1號組假動物除外)。 在D18時，量測所有組中之傷害感受性反應臨限值(發音或縮爪)以選擇符合納入準則之糖尿病動物：20 g ＜縮爪臨限值＜ 240 g。選擇兩個後爪之縮爪臨限值包括在280 g與520 g之間之假動物。自研究排除體重＜ 200 g或＞ 400 g之動物。 在D18時給予媒劑、化合物I-1、加巴噴丁及嗎啡(T0)。在藥物投與後60 min、120 min、180 min及240 min使用爪壓力測試對兩個後爪評估媒劑、化合物I-1、加巴噴丁及嗎啡之抗痛覺過敏效應。亦在投與後30 min測試嗎啡治療之動物，但並未使用該等數據，此乃因在治療後60 min嗎啡顯示顯著抗痛覺過敏效應。 在D19、D20及D21時，使組1至5之大鼠接受每日治療。 在D21時，在每日治療之前量測所有組之糖血症及傷害感受性臨限值。給予媒劑、化合物I-1、加巴噴丁及嗎啡(T0)。在投與後30 min且在媒劑、化合物I-1、加巴噴丁及嗎啡投與後120 min使用爪壓力測試評估嗎啡之抗痛覺過敏效應。 數據呈現及統計學分析. 結果表示為： 根據個別縮爪臨限值計算每一組之縮爪臨限值(平均值± s.e.m.) (以接觸壓力之克數表示)。根據媒劑治療組之平均值計算縮爪臨限值之變化百分比。 為確定測試物質及參考物質之統計學效應，根據結果之正態分佈藉由參數或非參數測試分析數據。顯著水準指示於下文中。 結果. 在D18之0分鐘時，與傷害感受性臨限值約350 g之正常大鼠相比，所有經STZ治療之組皆具有傷害感受性臨限值約200 g之痛覺過敏。在投與物質(即，媒劑、1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg化合物I-1、加巴噴丁或嗎啡)後60 min，與僅媒劑治療組相比，加巴噴丁(272±6.6, p＜0.01)、嗎啡(420±35 p＜0.001)及10 mg/ kg化合物I-1 (328±32.6 p＜0.001)之傷害感受性臨限值在統計學上不同，此展示效能。類似地，在120 min時，與僅媒劑治療組相比，加巴噴丁(302±17.7, p＜0.001)、嗎啡(317±27.6 p＜0.001)及10 mg/ kg化合物I-1 (387±30.2 p＜0.001)之傷害感受性臨限值在統計學上不同且有效。截至180 min，與僅媒劑治療組相比，僅10 mg/ kg化合物I-1之傷害感受性臨限值(319±23.1 p＜0.001)有效且在統計學上不同。截至投與後240分鐘，各組皆不比媒劑在統計學上顯著。在D21時，在投與物質之前之基線下，與僅媒劑治療組相比，僅10 mg/ kg化合物I-1之傷害感受性臨限值(259±25.6 p＜0.01)在統計學上不同，此指示抗痛覺過敏效能在Cmin下仍存在。截至在D21時投藥後120 min，與僅媒劑治療組相比，加巴噴丁(274±19.2, p＜0.01)、嗎啡(283±16.7 p＜0.001)及10 mg/ kg化合物I-1 (346±20.5 p＜0.001)之傷害感受性臨限值在統計學上不同且有效。
結論 .
化合物I-1在糖尿病神經病變之STZ模型中在10 mg/kg下測試時展示抗痛覺過敏反應。觀察到疼痛之效應以至少與嗎啡或加巴噴丁相當之程度急性持續高達3小時。在3天之投藥後，化合物I-1在Cmin下測試時展示疼痛之效能，此指示長期效應。另外，當在4天投藥後測試時，化合物I-1在神經病性疼痛之STZ模型中維持其效能。 本發明之各個實施例可闡述於下文中。如上文文獻中所解釋，應理解，即使未書寫片語「醫藥上可接受之鹽」，醫藥上可接受之鹽仍包括在該等實施例中。 [1]. 一種
式 I
化合物。 [2]. 如上文[1]或根據本發明其他實施例之化合物，其中W係環B且化合物係式IIB中之一者。 [3]. 如上文[1]或[2]或根據本發明其他實施例之化合物，其中n係選自1或2之整數且每一J
B
獨立地選自鹵素、C
1-4
烷基、-OR
B
或-OR
B1
。 [4]. 如上文[1]、[2]或[3]或根據本發明其他實施例之化合物，其中n係1。 [5]. 如上文[1]、[2]或[3]或根據本發明其他實施例之化合物，其中n係2。 [6]. 如上文[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根據本發明其他實施例之化合物，其中每一J
B
獨立地選自鹵素原子。 [7]. 如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]或根據本發明其他實施例之化合物，其中每一J
B
獨立地選自氟或氯。 [8]. 如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]或[7]或根據本發明其他實施例之化合物，其中每一J
B
係氟。 [9]. 如上文[1]、[2]、[3]、[4]或[5]或根據本發明其他實施例之化合物，其中每一J
B
係C
1-4
烷基。 [10]. 如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[9]或根據本發明其他實施例之化合物，其中每一J
B
選自乙基或甲基。 [11]. 如上文[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[9]或[10]或根據本發明其他實施例之化合物，其中每一J
B
係甲基。 [12]. 如上文[1]、[2]、[3]、[5]、[6]或[7]或根據本發明其他實施例之化合物，其中一個J
B
係氟且另一J
B
係氯。 [13]. 如上文[1]或[2]或根據本發明其他實施例之化合物，其中n係0。 [14]. 如上文[1]至[13]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中環B係苯基。 [15]. 如上文[1]至[3]、[6]至[12]或[14]或根據本發明其他實施例之化合物，其中n係1或2。 [16]. 如上文[1]至[12]、[14]或[15]或根據本發明其他實施例之化合物，其中J
B
在附接環B與分子核心之間之亞甲基連接體的鄰位，且J
B
係鹵素。 [17]. 如上文[1]至[13]、[15]或[16]或根據本發明其他實施例之化合物，其中環B係6員雜芳基環。 [18]. 如上文[1]至[13]或[15]至[17]或根據本發明其他實施例之化合物，其中環B係吡啶基環。 [19]. 如上文[1]至[13]或[15]至[17]或根據本發明其他實施例之化合物，其中環B係嘧啶基環。 [20]. 如上文[1]或根據本發明其他實施例之化合物，其中W係不存在且化合物係式IIA中之一者。 [21]. 如上文[1]或[20]或根據本發明其他實施例之化合物，其中J
B
係視情況經氟之5個實例取代之C
1-4
烷基鏈。 [22]. 如上文[1]、[20]或[21]或根據本發明其他實施例之化合物，其中J
B
係視情況經氟之5個實例取代之C
1-2
烷基鏈。 [23]. 如上文[1]、[20]、[21]或[22]或根據本發明其他實施例之化合物，其中J
B
係視情況經氟之3個實例取代之乙基鏈。 [24]. 如上文[1]、[20]、[21]或[22]或根據本發明其他實施例之化合物，其中J
B
係視情況經氟之5個實例取代之乙基鏈。 [25]. 如上文[1]至[24]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中G、Z及Q各自係N。 [26]. 如上文[1]至[19]或[25]或根據本發明其他實施例之化合物，其中化合物係式III中之一者或其任一互變異構物。 [27]. 如上文[1]至[26]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係H、NR
a2
R
b2
、-C(O)NR
a2
R
b2
、-C(O)R
15a
、-SO
2
R
b2
、-SR
b2
、鹵基、-OCF
3
、-CN、羥基、視情況且獨立地經0-2次出現之R
b2
取代之C
2-6
烯基、視情況且獨立地經0-2次出現之R
b2
取代之C
2-6
炔基、視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
1-6
烷氧基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之苯基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之5或6員雜芳基、視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之C
3-8
環烷基或視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之3-8員雜環基。 [28]. 如上文[1]至[27]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係H或視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基。 [29]. 如上文[1]至[28]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之C
1-6
烷基。 [30]. 如上文[1]至[29]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係視情況且獨立地經0-3次出現之R
15
取代之甲基。 [31]. 如上文[1]至[30]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
15
在每一情形下係鹵基。 [32]. 如上文[1]至[31]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
15
在每一情形下係氟。 [33]. 如上文[1]至[30]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係未經取代之甲基。 [34]. 如上文[1]至[32]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係經2次出現之R
15
取代之甲基。 [35]. 如上文[1]至[32]或[34]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係-CF
2
H。 [36]. 如上文[1]至[32]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係獨立地經3次出現之R
15
取代之甲基。 [37]. 如上文[1]至[32]或[36]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係-CF
3
。 [38]. 如上文[1]至[29]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中R
11
係視情況且獨立地經0-5次出現之R
15
取代之乙基。 [39]. 如上文[1]至[38]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中q係0。 [40]. 如上文[1]至[39]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中由環E及A形成之環選自：
； 其中具有符號*之C原子表示與含有G、Z及Q之環之附接點；且具有符號**之C原子表示J之2個實例之附接點。 [41]. 如上文[1]至[40]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中由環E及A形成之環選自：
或
。 [42]. 如上文[1]至[41]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中J
C
之每一實例係氫。 [43]. 如上文[1]至[42]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物，其中化合物選自表I中所列示之彼等。 [44]. 一種醫藥組合物，其包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑及如上文[1]至[42]中之任一者或根據本發明其他實施例之化合物。 [45]. 一種治療選自CNS疾病、健康病況或病症之疾病、健康病況或病症之方法，該方法包含向需要治療之個體投與治療有效量之如上文[1]至[43]中任一者之化合物或如上文[44]之醫藥組合物或根據本發明其他實施例之化合物或醫藥組合物，其中該疾病、健康病況或病症選自： ● 阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格裡克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症、混合型失智症、血管型認知損害、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化腦病)、大腦體染色體顯性動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關失智症(包括無症狀神經認知損害(ANI)、輕度神經認知障礙(MND)及HIV相關失智症(HAD) (亦稱為AIDS失智症候群[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損害，MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(或舞蹈症、HD)或與HD相關之認知缺陷；多發性硬化(MS)、多系統萎縮(MSA)、帕金森氏病、帕金森疊加症、脊髓小腦共濟失調、斯-裡-奧三氏病(進行性核上性麻痺)、注意力缺失症(ADD)及注意力缺失過動症(ADHD)； ● 神經病性疼痛； ● 精神病、心智、情緒或情感病症，其選自雙極性障礙、精神分裂症、一般性精神病、藥物誘發之精神病、妄想症、情感型精神分裂症、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、驚懼症或創傷後壓力病症(PTSD)； ● 創傷性(封閉或開放性、穿透性頭部損傷，包括震盪及CTE)或非創傷性(中風(尤其缺血性中風)、動脈瘤、低氧)腦損傷或因腦損傷或神經退化病症引起之認知損害或功能障礙； ● 緊張不足，包括全身性、局灶性、節段性、性、中間型、急性緊張不足性反應及遺傳/原發性緊張不足；及運動困難，包括急性、慢性/遲發性以及非運動性及左旋多巴誘發之運動困難(LID)； ● 特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對縮短之病症，包括X染色體易裂、雷特氏症、威廉斯症候群、任氏症候群、自閉症譜系障礙(包括自閉症)、亞斯伯格症候群、廣泛性發展病症及兒童期崩解症； ● 化療腦、左旋多巴誘發之成癮行為、酒精中毒、麻醉藥依賴(包括對安非他命、鴉片劑或其他物質之依賴)及物質濫用。 [46]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS或路格裡克氏病)、唐氏症候群、失智症、血管型失智症、混合型失智症、血管型認知損害、賓斯萬格氏失智症(皮質下動脈硬化腦病)、大腦體染色體顯性動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病(CADASIL或CADASIL症候群)、額顳葉退化或失智症、HIV相關失智症(包括無症狀神經認知損害(ANI)、輕度神經認知障礙(MND)及HIV相關失智症(HAD) (亦稱為AIDS失智症候群[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症(輕度認知損害，MCI)、青光眼、杭丁頓氏病(或舞蹈症、HD)或與HD相關之認知缺陷；多發性硬化(MS)、多系統萎縮(MSA)、帕金森氏病、帕金森疊加症、脊髓小腦共濟失調、斯-裡-奧三氏病(進行性核上性麻痺)、注意力缺失症(ADD)或注意力缺失過動症(ADHD)。 [47]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症係神經病性疼痛。 [48]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自精神病、心智、情緒或情感病症，其選自雙極性障礙、精神分裂症、一般性精神病、藥物誘發之精神病、妄想症、情感型精神分裂症、強迫症(OCD)、抑鬱症、焦慮症、驚懼症或創傷後壓力病症(PTSD)。 [49]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自創傷性或非創傷性腦損傷或因腦損傷或神經退化病症引起之認知損害或功能障礙。 [50]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自阿茲海默氏病或阿茲海默氏病前期、輕度至中度阿茲海默氏病或中度至重度阿茲海默氏病。 [51]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自緊張不足或運動困難。 [52]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對縮短之病症，包括X染色體易裂、雷特氏症、威廉斯症候群、任氏症候群、自閉症譜系障礙(包括自閉症)、亞斯伯格症候群、廣泛性發展病症及兒童期崩解症。 [53]. 如上文[45]或根據本發明其他實施例之方法，其中疾病、健康病況或病症選自化療腦、左旋多巴誘發之成癮行為、酒精中毒、麻醉藥依賴(包括對安非他命、鴉片劑或其他物質之依賴)及物質濫用。 [54]. 一種治療疾病、健康病況或病症之方法，該方法包含向需要治療之個體投與治療有效量之如上文[1]至[43]中任一者之化合物或如上文[44]之醫藥組合物或根據本發明其他實施例之化合物或醫藥組合物，其中疾病、健康病況或病症選自： ● 與高血壓及減小的冠狀動脈血流相關之病症、增加的急性及慢性冠狀動脈血壓、動脈高血壓、由心臟及腎併發症引起之血管病症、心臟病、中風、大腦缺血、腎衰竭、頑固性高血壓、糖尿病性高血壓、鬱血性心臟衰竭、舒張或收縮功能障礙、冠狀動脈功能不全、心律不整、心室前負荷降低、心肥大、心臟衰竭/心腎症候群、門靜脈高血壓、內皮功能障礙或損傷； ● 血栓栓塞性病症、缺血、心肌梗塞、中風、暫時性腦缺血發作(TIA)、阻塞性血栓性血管炎、穩定或不穩定性心絞痛、冠狀動脈痙攣、變異型心絞痛、普林茲莫托爾心絞痛、預防溶栓療法後再狹窄、血栓形成病症； ● 選自以下之CNS疾病、健康病況或病症：阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、唐氏症候群、失智症、血管型失智症、混合型失智症、血管型認知損害、賓斯萬格氏失智症、大腦體染色體顯性動脈病伴皮質下梗塞及腦白質病、額顳葉退化或失智症、HIV相關失智症(包括無症狀神經認知損害(ANI)、輕度神經認知障礙(MND)及HIV相關失智症(HAD) (亦稱為AIDS失智症候群[ADC]或HIV腦病)、路易氏體失智症、早老性失智症、青光眼、杭丁頓氏病或與HD相關之認知缺陷；多發性硬化、多系統萎縮、帕金森氏病、帕金森疊加症、脊髓小腦共濟失調、斯-裡-奧三氏病、注意力缺失症及注意力缺失過動症、阿茲海默氏病或阿茲海默氏病前期、輕度至中度阿茲海默氏病或中度至重度阿茲海默氏病、創傷性(封閉或開放性、穿透性頭部損傷)腦損傷(TBI)、非創傷性(中風、動脈瘤、低氧)腦損傷、因腦損傷或神經退化病症引起之認知損害或功能障礙、緊張不足、運動困難、特徵在於突觸可塑性及突觸過程相對縮短之病症、X染色體易裂、雷特氏症、威廉斯症候群、任氏症候群、自閉症譜系障礙(包括自閉症)、亞斯伯格症候群、廣泛性發展病症、兒童期崩解症、神經病性疼痛、雙極性障礙、精神分裂症、一般性精神病、藥物誘發之精神病、妄想症、情感型精神分裂症、強迫症、抑鬱症、焦慮症、驚懼症、創傷後壓力病症、化療腦、左旋多巴誘發之成癮行為、酒精中毒、麻醉藥依賴或物質濫用； ● 周圍動脈疾病、周圍閉塞性動脈疾病、周圍血管疾病、張力過高、雷諾氏症候群或現象、臨界性肢體缺血、血管炎、周圍栓塞、間歇性跛行、血管阻塞危象、杜興氏肌肉營養不良症、貝克氏肌肉營養不良症、微循環異常、控制血管滲漏或通透性； ● 休克、敗血症、心因性休克、控制白血球活化、抑制或調節血小板聚集； ● 肺高血壓、肺動脈高血壓、相關肺血管重塑、侷限性血栓形成、右心肥大、肺張力過高、原發性肺高血壓、繼發性肺高血壓、家族性肺高血壓、散發性肺高血壓、前毛細血管性肺高血壓、特發性肺高血壓、血栓性肺動脈病、叢原性肺動脈病、囊性纖維化、支氣管收縮或肺支氣管收縮、急性呼吸窘迫症候群、肺纖維化、肺移植； ● 與以下各項相關或有關之肺高血壓：左心室功能障礙、低血氧症、WHOI群、II群、III群、IV群及V群高血壓、二尖瓣疾病、縮窄性心包炎、主動脈瓣狹窄、心肌病、縱膈纖維化、肺纖維化、不規則肺靜脈引流術、肺靜脈阻塞疾病、肺血管炎、膠原血管疾病、先天性心臟病、肺靜脈高血壓、間質性肺病、睡眠呼吸障礙、睡眠呼吸中止、肺泡通氣不足病症、長期暴露於高海拔、新生肺病、肺泡毛細管發育不良、鐮狀細胞疾病、其他凝血病症、慢性血栓栓塞、肺栓塞(歸因於腫瘤、寄生蟲或外來材料)、結締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、類肉瘤病、慢性阻塞性肺病、氣喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、肺毛細管血管瘤病、X組織球增生症、淋巴管瘤病及壓縮的肺血管(例如歸因於腺病、腫瘤或纖維化縱膈炎)； ● 動脈粥樣硬化(例如，與內皮損傷、血小板及單核球黏附及聚集、平滑肌增生及遷移相關)、再狹窄(例如，在溶栓療法、經皮穿腔血管成形術(PTA)、經皮穿腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)及繞道後形成)、發炎； ● 與代謝症候群(例如，肥胖症、異常血脂症、糖尿病、高血壓)相關之心血管疾病、異常血脂症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、豆固醇血症、脂肪肝病、肝炎、子癇前症、多囊性腎病進展、皮下脂肪、肥胖症； ● 與慢性肝病、肝纖維化、肝星狀細胞活化、肝纖維膠原及總膠原累積相關之肝硬化；壞死發炎性及/或免疫源性肝病；因慢性腎病或不足(例如歸因於累積/沈積及組織損傷、進行性硬化、腎小球性腎炎)引起之腎纖維化及腎衰竭；前列腺肥大；全身性硬化；心臟間質性纖維化；心重塑及纖維化；心肥大；非酒精性脂肪性肝炎或NASH； ● 缺血、再灌注損傷；與器官移植、肺移植、肺部移植、心移植相關之缺血/再灌注；創傷患者中之保存血液代用品； ● 勃起功能障礙；陽萎；早洩；女性性功能障礙、陰道萎縮、性交困難、萎縮性陰道炎；良性前列腺增生(BPH)或肥大或擴大；膀胱出口阻塞；膀胱疼痛症候群(BPS)、間質性膀胱炎(IC)、膀胱過度活動症、神經性膀胱及失禁；糖尿病腎病變； ● 青光眼、視網膜病變、糖尿病視網膜病變(包括增生性及非增生性)、眼瞼炎，乾眼症候群、薛格連氏症候群； ● 聽力受損、部分或完全聽力損失；部分或完全耳聾；耳鳴；雜訊誘發之聽力損失； ● 真皮纖維化、硬皮症、皮膚纖維化； ● 微血管灌注改良(例如，在損傷後，以消除圍手術期護理中之發炎反應)、肛裂、糖尿病性潰瘍；及 癌症轉移、骨質疏鬆症、胃輕癱；功能性消化不良；糖尿病併發症、與內皮功能障礙相關之疾病、與一氧化氮產生減少相關之神經病症、弛緩不能或食管弛緩不能。 [55]. 一種治療或預防有需要之個體之疾病、健康病況或病症之方法，其包含單獨或以組合療法投與治療有效量之如上文[1]至[43]中任一者之化合物或如上文[44]之醫藥組合物或根據本發明其他實施例之化合物或醫藥組合物，其中疾病或病症係受益於sGC刺激或受益於NO或cGMP或二者之濃度增加或NO路徑上調者。 [56]. 如上文[45]至[55]中之任一者或根據本發明其他實施例之方法，其進一步包含第二量之另一適宜治療劑。 儘管已出於說明之目的闡釋典型實施例，但不應認為上述描述及實例限制本發明之範圍。因此，在不背離本發明之精神及範圍下，熟習此項技術者可進行多種修改、調整及改變。
。