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TW201811318A - 一種包含葛蘭他命或其醫藥用鹽類的穿皮釋放系統 - Google Patents

一種包含葛蘭他命或其醫藥用鹽類的穿皮釋放系統 Download PDF

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TW201811318A
TW201811318A TW106122992A TW106122992A TW201811318A TW 201811318 A TW201811318 A TW 201811318A TW 106122992 A TW106122992 A TW 106122992A TW 106122992 A TW106122992 A TW 106122992A TW 201811318 A TW201811318 A TW 201811318A
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TW106122992A
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苑琳 李
吳岱蓉
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泰合生技藥品股份有限公司
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Abstract

本發明揭示一種透皮釋放系統，其以加蘭他敏或其醫藥用鹽類作為活性成分。同時也提供一種方法用以將具有療效劑量的加蘭他敏供給予受試者以治療疾病狀況。所述疾病包含神經性疾病，例如：阿茲海默症。另外，本發明的試劑組包含所述透皮釋放系統和製造所述透皮釋放系統的方法。

Description

一種包含加蘭他敏或其醫藥用鹽類的透皮釋放系統
本發明揭示一種透皮釋放系統，且以加蘭他敏或其醫藥用鹽類作為活性成分。同時也提供一種方法用以將具有療效劑量的加蘭他敏供給予受試者以治療疾病狀況。所述疾病狀況包含神經性疾病，例如：阿茲海默症。另外，也提供試劑組包含所述透皮釋放系統與用以製造所述透皮釋放系統的方法。
先前報導已經指出，阿茲海默症是屬於一種最常見的神經性疾病，且以複合感知障礙為最主要的病徵，例如：心理能力的喪失、記憶喪失、智力衰退、性格改變、活動異常。並且其主要好發在老年人。另外，也已經有報導指出這些病患的平均存活期是已知的，大約八年。（Brookmeyer R, Corrada MM, Curriero FC, Kawas C. Survival following a diagnosis of Alzheimer disease. Arch Neurol 2002:59(11):1764-7）
根據先前報導指出，雖然阿茲海默症的致病機轉尚未被完全研究透徹，然而相較於正常人腦部所含的乙醯膽鹼（一種神經傳導物質）與乙醯膽鹼轉移酶（用來合成乙醯膽鹼（Ach））的濃度，失智患者腦部中的乙醯膽鹼以及乙醯膽鹼轉移酶的濃度減少了約16〜30%。（請參閱「Nordberg A and Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease: a comparison of 1 { 10403/005195-US0/01526624.1} tolerability and pharmacology. Drug Saf 1998; 19: 465-480.」）最近其中一項研究療法主要是與抑制膽鹼脂酶相關，而其主要負責乙醯膽鹼的水解。透過抑制膽鹼酯酶，患者腦部中的神經元啟動需仰賴乙醯膽鹼的增加。加蘭他敏（Galantamine）（商品名：利憶靈（Reminyl®））、多奈哌齊（Donepezil）（商品名：愛憶欣（Aricept®））、重酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmin）（商品名：憶思能（Exelon®））等是常被使用的膽鹼酯酶抑制劑。
根據報告指出，加蘭他敏（一種三級生物鹼）是一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑，而其於市場上是以口服藥片或藥劑形式販售，並用於治療輕度至中度的阿茲海默症。（請參閱「Giacobini 2000: "Cholinesterase inhibitors stabilize Alzheimer disease.", Neurochemical Research vol. 25 (9-10): 1185-1190.」）當以口服方式給藥時，加蘭他敏會遭受首渡代謝效應（first-pass metabolism），且所述效應被公認會進一步引起包含如腹痛、感覺噁心、嘔吐、腹瀉、食慾不振等副作用。（請參閱利憶靈的產品資訊及加蘭他敏片劑（Razadyne）的產品資訊。）
根據報導指出，若加蘭他敏的給藥方式是以一種透皮釋放系統（transdermal drug delivery system）來進行給藥，則不止前述之副作用與其胃部疾病有關可獲得減輕，還能夠避免前述之首渡代謝效應、改進生體可用率（bioavailability）、並且調節血漿中藥物的濃度。美國專利第5,700,480號揭露了一種透皮釋放系統，其具有一儲藥層，該儲藥層包含加蘭他敏、塑化劑、以及聚丙烯酸酯（例如：丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸乙酯）作為黏劑。然而，該系統的穿透性（transmittance）只有2.7微克∕每小時平方公分（μg/cm2 hr）的效率。如上述的低穿透性則無法將加蘭他敏有效施予病患以達成有效的治療。
因此，一種具備高效率的最佳化加蘭他敏配方是目前現階段所需要的。而該最佳化配方具有可增加其藥品乘載量及藥品釋放持久度，以改善阿茲海默症患者的生活。在此揭露的配方可協助消弭或減低口服給藥時所帶來的副作用，並達成所需要的透皮率（skin penetration rate）以及黏性。加蘭他敏及其醫藥用鹽類較易結晶化，且具有較低的滲透率。除此以外，加蘭他敏及其醫藥用鹽類在室溫下會快速的衰減，並在配方上易於氧化。因此，提供穩定、不受結晶化與氧化問題的影響、並具備可接受的高滲透速率的加蘭他敏釋放系統，將會相當具有挑戰性。
本發明的其中一個目標在於提供一種用於加蘭他敏或其藥用鹽的透皮釋放方法與器件，其中加蘭他敏或其藥用鹽是作為穿透一受試者之皮膚或其他身體表面的活性成分。
透皮給藥系統包含背襯層（backing layer）、含藥層（drug-containing matrix layer）、及防黏層（release layer）。該受試者可佩戴該器件一段較長的時間而不致引起副作用。
本發明所揭露的透皮釋放系統亦改進了藥品與增強物的乘載方式，以具備理想的黏性與附著力。在本發明之一實施例中，該透皮釋放系統包含一種共聚物來作為貼片。
本發明所揭露的透皮釋放系統另外提供了可控制且持續的給藥方式，以給予目標具療效的加蘭他敏或其醫藥用鹽類的藥量。在某些實施例中，該釋放系統包含一模層，其包含加蘭他敏或其醫藥用鹽類並分佈其中。在某些實施例中，該系統與方法包含以聚合物形成之一模層，且加蘭他敏或其醫藥用鹽類均勻地分佈其中。
在某些實施例中，揭露有一種釋放系統，該釋放系統包含含藥層。該含藥層包含：（i）加蘭他敏或其醫藥用鹽類；（ii）貼片，其包含不具備官能基的丙烯酸聚合物、或包含具有至少一個羧酸基的醋酸丙烯酸酯聚合物；（iii）促進劑組合物，其包含：（a）油酸油醇酯與油酸、（b）油酸油醇酯、丙二醇、與抗氧化劑、或（c）中鏈脂肪酸的三酸甘油酯與抗氧化劑。在一實施例中，該促進劑組合物包含油酸油醇酯、丙二醇單月桂酸酯、與抗氧化劑。
在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯包含約50〜80%的辛酸及約20〜50%的癸酸。在某些實施例中，該加蘭他敏或其醫藥用鹽類的重量佔該含藥層的總重量約7〜14%。在某些實施例中，該加蘭他敏或其醫藥用鹽類的重量佔該含藥層的總重量約7%、約8%、或約14%。在某些實施例中，該貼片的重量佔該含藥層的總重量約75〜78%。在某些實施例中，該丙烯酸聚合物的玻璃轉移溫度（glass transition temperature）範圍為約－15〜－30℃。在某些實施例中，該丙烯酸聚合物為Duro Tak® 87-9301。在某些實施例中，該丙烯酸聚合物的玻璃轉移溫度範圍約為－30〜－60℃。在某些實施例中，該丙烯酸聚合物包含醋酸乙烯酯，其為Duro Tak® 387-2054。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯為labrafac™ lipophile WL1349。在某些實施例中，該油酸的重量佔該含藥層的總重量約10%。該油酸油醇酯的重量佔該含藥層的總重量約5%。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯的重量佔該含藥層的總重量約10%。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯為labrafac™ lipophile WL1349。在某些實施例中，該抗氧化劑為丁基化羥基甲苯。在某些實施例中，該抗氧化劑的重量佔該含藥層的總重量約0.05%。在某些實施例中，該含藥層的厚度為約20〜48 μm。在某些實施例中，該透皮釋放系統的劑量（flux）為約8〜10 μg/cm2 hr。在某些實施例中，其中該加蘭他敏或其醫藥用鹽類的重量佔該含藥層的總重量約7〜8%，其中該貼片的重量佔該含藥層的總重量約78%，其中該油酸的重量佔該含藥層的總重量約10%，其中該油酸油醇酯的重量佔該含藥層的總重量約5%，且其中該含藥層的厚度為約20〜48 μm。
在某些實施例中，揭露了一種包含含藥層的透皮釋放系統。該含藥層包含：（i） 約7%至8%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類；（ii）貼片，其包含不具備官能基的丙烯酸聚合物；（iii）促進劑組合物，其包含：（a）約10%的油酸與約5%的油酸油醇酯；其中該透皮釋放系統的厚度為約20〜48 μm。在某些實施例中，該貼片的玻璃轉變溫度範圍為約－15〜－30℃。在某些實施例中，該貼片為Duro Tak® 87-9301。
在某些實施例中，揭露了一種包含含藥層的透皮釋放系統。該含藥層包含：（i）約為14%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類；（ii）貼片，其包含具有至少一個羧酸基的醋酸丙烯酸酯聚合物；（iii）促進劑組合物，其包含約10%的中鏈脂肪酸的三酸甘油酯；（iv）約0.05%的抗氧化劑；其中該透皮釋放系統的厚度約為15〜45 μm。在某些實施例中，該貼片的玻璃化轉變溫度為約－30〜－60℃。在某些實施例中，該貼片為Duro Tak® 387-2054。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯為labrafac™ lipophile WL1349。在某些實施例中，該抗氧化劑為丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、溴硝丙二醇、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫、硫代硫酸鈉、或上述之組合。在某些實施例中，該透皮釋放系統的劑量為約8 μg/cm2 hr。
在某些實施例中，揭露了一種包含含藥層的透皮釋放系統。該含藥層包含：（i）約為14%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類；（ii）貼片，其包含具有至少一個羧酸官能基的丙烯酸酯 - 乙酸乙烯酯聚合物；（iii）促進劑組合物，其包含約5%的丙二醇與約5%的油酸油醇酯(oleyl oleate)；（iv）約0.05%的抗氧化劑；其中該透皮釋放系統的厚度約為15〜45 μm。在某些實施例中，該貼片的玻璃轉變溫度範圍為約－30〜－60℃。在某些實施例中，該貼片為Duro Tak® 387-2054。在某些實施例中，該透皮釋放系統的劑量為約9.3〜9.5 μg/cm2 hr。
在某些實施例中，揭露了一種包含含藥層的透皮釋放系統。該含藥層包含：（a） 加蘭他敏或其醫藥用鹽類，其重量佔總重量約14%；（b）貼片，其重量佔總重量約76%；（c）油酸油醇酯，其重量佔總重量約5%；（d）中鏈脂肪酸的三酸甘油酯，其重量佔總重量約10%；（e）丙二醇，其重量佔總重量約5%；（f）抗氧化劑，其包含丁基化羥基甲苯，且該丁基化羥基甲苯的重量佔該含藥層的總重量約0.05%。在某些實施例中，該含藥層的厚度為約15〜45 μm。在某些實施例中，該透皮釋放系統的劑量為約1〜15 μg/cm2 hr。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯為labrafac™ lipophile WL1349。
在某些實施例中，揭露了一種包含含藥層的透皮釋放系統。該含藥層包含：（i）加蘭他敏或其醫藥用鹽類；（ii）貼片，其包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物（styrene butadiene-styrene block copolymer，SBS block copolymer）； （iii）促進劑組合物，其包含油酸油醇酯與丙二醇單月桂酸酯（propylene glycol monolaurate）；及（iv）抗氧化劑、溶劑、與黏著控釋劑。在某些實施例中，該抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，該溶劑為二乙二醇單乙醚，且該黏著控釋劑為環萜烯。在某些實施例中，該抗氧化劑為維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基酚羥基甲苯（bronopol butylated hydroxytoluene，BHT）、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫、硫代硫酸鈉、及上述各項之組合。在某些實施例中，該加蘭他敏或其醫藥用鹽類的重量佔該含藥層之總重量約0.01〜5%。在某些實施例中，該苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物的重量佔該含藥層的總重量約60〜97.5%。在某些實施例中，該促進劑組合物的重量佔該含藥層的總重量約3〜15%。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯的重量佔該含藥層的總重量約0.1〜15%。在某些實施例中，該油酸油醇酯的重量佔該含藥層的總重量約0.1〜20%。在某些實施例中，該抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，且其重量佔該含藥層的總重量約0.001〜0.5%。在某些實施例中，該溶劑為二乙二醇單乙醚，且其重量佔該含藥層的總重量約0.1〜20%。在某些實施例中，該黏著控釋劑係為環帖（烯），且其重量佔該含藥層的總重量約0.1〜15%。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。在某些實施例中，該含藥層的厚度係為約45〜85 μm。在某些實施例中，該加蘭他敏或其醫藥用鹽類的重量佔該含藥層的總重量約2.5%，其中該苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物的重量佔該含藥層的總重量約60〜97.5%，其中該丙二醇單月桂酸酯的重量佔該含藥層的總重量約0.1〜15%，其中該油酸油醇酯的重量佔該含藥層的總重量約0.1〜20%，其中該抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，且該抗氧化劑的重量佔該含藥層的總重量的0.001〜0.5%，其中該溶劑係為二乙二醇單乙醚，且該溶劑的重量佔該含藥層的總重量的0.1〜20%，及其中該黏著控釋劑係為環帖（烯），且該黏著控釋劑的重量佔該含藥層的總重量的0.1〜15%。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯係為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
在某些實施例中，揭露了一種包含含藥層的透皮釋放系統。該含藥層包含：（i）約0.01〜5%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類；（ii）約為60〜97.7%之一貼片，其包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物；（iii）促進劑組合物，其包含約為0.1〜20%的油酸油醇酯與約0.1〜15%的丙二醇單月桂酸酯；（v）約為0.001〜0.5%之一抗氧化劑；（vi）約為0.1%至20%之溶劑；及（vii）約0.1〜15%之黏著控釋劑。
在某些實施例中，該加蘭他敏的重量佔該含藥層的總重量約2.5%。在某些實施例中，該促進劑組合物的重量佔該含藥層的總重量約3〜8%。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。在某些實施例中，該抗氧化劑為丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、溴硝丙二醇、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫、硫代硫酸鈉、及上述之組合。在某些實施例中，該溶劑為二乙二醇單乙醚。在某些實施例中，該黏著控釋劑係為環帖（烯）。在某些實施例中，該促進劑組合物的重量佔該含藥層的總重量約3%、約5%、或約8%。
在此亦提供一種製造透皮釋放系統的方法。在某些實施例中，該方法包含一個可控制的且持續性的給藥系統，其便利於將加蘭他敏及其醫藥用鹽類施予一病患。該系統包含提供實質的均質粒子。在某些實施例中，該些實質的均質粒子散佈於聚合物基質（polymeric matrix）中。在此亦揭露準備該聚合物基質的方法。
相較於其他加蘭他敏釋放系統，本揭露書提供比其他釋放系統高出2〜3倍、3〜4倍、4〜5倍、5〜6倍、6〜7倍、7〜8倍、8〜9倍、9〜10倍、10〜11倍、或11〜12倍的釋放率。
在此也提供一種對患者給藥的方法，其包含使用本發明所揭露之透皮釋放系統的步驟。
在此亦揭露一種透皮釋放系統，其用以治療或預防受試者罹患一病症。在一特定實施例中，該受試者係為哺乳動物。在一特定實施例中，該受試者係為人類。在一實施例中，提供一種疾病治療方法，且該方法包含施藥至一受試者，在此亦提供一種透皮釋放系統，其包含足以具療效之份量的加蘭他敏及其醫藥用鹽類。在此提供一種製造該透皮釋放系統的方法。
在此亦揭露一種包含在此提供之透皮釋放系統的試劑組。該試劑組包含一個載體，該載體被進一步劃分以容納更多個容器，而該容器包含該方法中使用的分離元件之一。該試劑組亦包含使用該透皮釋放系統的多個指示。
在此提供之一試劑組包含加蘭他敏或其醫藥用鹽類的單位劑量，使得當施藥於一受試者時，該受試者之血漿中具療效或預防效果之化合物或組合物的持續時間可達至少一天、三天、五天、及七天。
以下所述的本發明觀點、特徵、與優點，可被理解為根據以下揭露書所提及之各種實施例、圖示、請求項所足以得知。
4. 字詞定義：
在此所使用的「受試者」及「病患」等詞可交互使用。另外在此所使用的「受試者」或「多個受試者」等詞係指一動物，例如哺乳動物，哺乳動物中包含非靈長類動物與靈長類動物，或包含人類。此處所述的非靈長類動物包含乳牛、豬、馬、貓、狗、鼠類、及老鼠，此處所述的靈長類動物包含猴子，例如食蟹猴、黑猩猩、及人類。在一實施例中，該受試者是人類。
在一實施例中，對任何疾病（disease）或病症（disorder）的「治療」（treating）或「療程」（treatment）係指改善已存在於目標上的疾病或病症。在另一實施例中，「治療」或「療程」包含改善目標的至少一個物理參數，且該至少一個物理參數對該目標來說是無法察覺的。在另一實施例中，「治療」或「療程」包含以物理方式、生理方式、或兩者皆使用的方式來調制（modulate）該疾病或病症，其中該物理方式包含穩定明顯的症狀，該生理方式包含穩定物理參數。在另一實施例中，「治療」或「療程」包含延遲該疾病或病症的發病時間。
在此所使用對任何疾病或病症的「預防」（preventing）或「預防措施」（prevention），係指對一病症或其一或多個症狀的預防。「預防」或「預防措施」的目的在於阻礙病症或症狀的發病、演進、或進行。
在此所使用的「約」，係指一數值的正或負百分之五誤差範圍內。
在此所使用的「醋酸丙烯酸酯聚合物」（acrylate-vinyl acetate polymer）被定義為丙烯酸之軟單體與硬單體的共聚物，其中該丙烯酸軟單體與該丙烯酸硬單體包含醋酸乙烯聚丙烯酸酯（vinyl acetate polyacrylates）。
在此所使用的「促進劑組合物」被定義為包含一或多個促進劑的組合物，其中該一或多個組合物用來增進活性成分的滲透性質。
在此所使用的「中鏈脂肪酸的三酸甘油酯」被定義為一種三酸甘油酯，其中該三酸甘油酯的脂肪酸所具有的脂肪族尾巴具有六至十二個碳原子。該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯主要包含飽和脂肪酸之三酸甘油酯的混合物，該飽和脂肪酸包含範圍在50〜80%的辛酸（caprylic acid）與範圍在20〜50%的癸酸（capric acid）。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯是labrafac™ lipophile WL1349。
5. 內容詳細說明：
在接下來的詳細說明內容及數個特定實施例均用以理解本發明請求項標的之範圍。然而，可以理解的是該領域中的通常技術人員仍可以在沒有下述之具體細節，仍可以實施本發明請求項所要求保護之標的。在另一方面，本發明中未揭露但是為該領域中的通常技術人員所熟知的方法、構造或系統均有可能被應用來避免與本發明請求項標的涵蓋。該領域中的普通技術人員根據本專利申請說明的以下說明性實施例來理解本專利申請說明的多種可能的應用。
5.1 透皮釋放系統的成分：
在此描述的透皮釋放系統，其包含含藥層、背襯層、及防黏層。該含藥層包含加蘭他敏及其醫藥用鹽類。此處所述的醫藥用鹽類係指一種具有以下性質的加蘭他敏鹽：促使所需的藥理反應或生理反應、及包含療效上有效或預防上有效的媒介。在某些實施例中，該含藥層包含一或多個活性劑，其媒介為加蘭他敏與其醫藥用鹽類。
5.1.1：含藥層
含藥層中所出現的加蘭他敏與其醫藥用鹽類的量，是可以變化的。在某些實施例中，加蘭他敏與其醫藥用鹽類所給藥的加蘭他敏範圍可在約4～24 mg。在某些實施例中，每單位該透皮釋放系統的加蘭他敏與其醫藥用鹽類所給藥的加蘭他敏範圍可在約4～8 mg、約8～10 mg、約10～12 mg、約12～14 mg、約14～16 mg、約16～18 mg、約18～20 mg、或約20～24 mg。在一實施例中，一單位的該透皮釋放系統即為該透皮釋放系統的單位劑量。在一實施例中，單位劑量係為一張透皮貼片。在某些實施例中，含藥層中所出現的加蘭他敏與其醫藥用鹽類的量係為含藥層的總重量約0.01～0.05%、約0.05～0.1%、約0.1～0.2%、約0.2～0.5%、約0.5～1%、約1～2%、約2～4%、約2～5%、約5～6%、約6～7%、約7～8%、約8～9%、約9～10%、約10～13%、約13～14%、約14～15%、約15～16%、約16～17%、約17～18%、約18～19%、約19～20%、或約20～25%。在某些實施例中，含藥層中所出現的加蘭他敏與其醫藥用鹽類的量係為含藥層的總重量約0.01〜5%。在某些實施例中，含藥層中所出現的加蘭他敏與其醫藥用鹽類的量係為含藥層的總重量約1～16%。在某些實施例中，含藥層中所出現的加蘭他敏與其醫藥用鹽類的量佔含藥層的總重量約0.5～1%、約1～2.5%、約2.5～3%、約3～4%、約4～5%、約5～6%、約6～7%、約7～8%、約8～9%、約9～10%、約10～11%、約11～12%、約12～13%、或約13～14%。
在某些實施例中，該含藥層包含一貼片。在某些實施例中，該含藥層中所出現的貼片的量佔含藥層的總重量約10～30%、約30～50%、約50～60%、約60～65%、約65～70%、約70～75%、約75～80%、約80～90%、約90～95%、約95～96%、約96～97%、約97～98%、或約98～99%。在某些實施例中，該含藥層中所出現的貼片的量佔含藥層的總重量約75～85%。在某些實施例中，該含藥層中所出現的貼片的量佔含藥層的總重量約60～97.5%。
在某些實施例中，該含藥層中所出現的貼片係為聚合物。在某些實施例中，該聚合物是丙烯酸聚合物或醋酸丙烯酸酯聚合物。在某些實施例中，該貼片係為不具官能基的丙烯酸聚合物。在某些實施例中，該貼片係為具有一或多個官能基的丙烯酸聚合物，該一或多個官能基可包含羧酸基或羥基。在某些實施例中，該貼片係為具有一或多個官能基的醋酸丙烯酸酯聚合物，該一或多個官能基可包含羧酸基或羥基。在某些實施例中，不具有官能基的該丙烯酸聚合物，其氣體轉化溫度為約－15〜－30℃。在某些實施例中，具有一官能基的該丙烯酸聚合物，其氣體轉化溫度為約－30〜－60℃。在某些實施例中，具有一官能基的該醋酸丙烯酸酯聚合物，其氣體轉化溫度為約－15〜－30℃。在某些實施例中，具有一官能基的該醋酸丙烯酸酯聚合物，其氣體轉化溫度為約－30〜－60℃。
在某些實施例中，該貼片包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物。
在某些實施例中，該些聚合物包含但並不限於，聚氨酯（polyurethanes）、丙烯酸酯（acrylates）、苯乙烯嵌段共聚物（styrenic block copolymers）、及矽氧樹脂（silicones）。在某些實施例中，該些聚合物包含但不限於，丙烯酸聚合物、聚矽氧烷（polysiloxanes）、聚異丁烯（polyisobutylene，PIB）、聚異戊二烯（polyisoprene）、聚丁二烯（polybutadiene）、苯乙烯嵌段聚合物（styrenic block polymers）、以及上述各項之組合。適合且基於苯乙烯嵌段共聚物的貼片包含但不限於，苯乙烯－異戊二烯嵌段共聚物（styrene-isoprenestyrene block copolymer，SIS）、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物（styrene butadiene-styrene block copolymer，SBS）、苯乙烯－乙烯丁烯－苯乙烯共聚物（styrene-ethylenebutene-styrene copolymers，SEBS）、二嵌段類似物（di-block analogs）、及上述各項之組合。
該含藥層可包含一壓敏膠（pressure sensitive adhesive）。壓敏膠意指當施加壓力時，可形成黏性鍵結（adhesive bond）而與一平面黏接的貼片。在某些實施例中，鍵結的強度與用來將貼片黏接於該平面所施加的壓力成正比。該壓敏膠包含但不限定於丙烯酸聚合物（acrylate polymers）。
丙烯酸聚合物可包含多種丙烯酸單體的共聚物，該些丙烯酸單體可包含丙烯酸軟單體、丙烯酸硬單體、或上述各項的組合。丙烯酸軟單體的特徵在於具有相對低的玻璃轉變溫度，且可例如包含但不限定於丙烯酸正丁酯（n-butyl acrylate）、丙烯酸-2-乙基己酯（2-ethylhexyl acrylate）、及丙烯酸異辛酯（isooctyl acrylate）。丙烯酸硬單體的特徵在於具有相對高的玻璃轉變溫度，且可例如包含但不限定於苯乙烯（styrene）、甲基丙烯酸甲酯（methyl methacrylate）、丙烯酸乙酯（ethyl acrylate）、及丙烯酸甲酯（methyl acrylate)。該丙烯酸聚合物可由一共聚物或多個共聚物組成，該共聚物可包含二元共聚物（biopolymer）、三元共聚物(terpolymer）、或四元共聚物(tetrapolymer），該二元共聚物可例如由二個丙烯酸單體組成，該三元共聚物可例如由三個丙烯酸單體組成，該四元共聚物可例如由四個丙烯酸單體組成，該多個共聚物可由更多數目的丙烯酸單體所組成。該丙烯酸聚合物可包含交聯聚合物（cross-linked polymers）與非交聯聚合物（non-cross-linked polymers）。該些聚合物可經由交聯劑（cross-linking agent）來進行交聯，以提供所需要的交聯聚合物。在某些實施例中，該些聚合物為非交聯聚合物。在某些實施例中，該些聚合物會被固化（cure）。在某些實施例中，該些聚合物未被固化。
製造丙烯酸聚合物用的單體共聚物，可包含丙烯酸、丙烯酸烷基酯（alkyl acrylates）、甲基丙烯酸酯（methacrylates） 中的二個或多個。(額外的丙烯酸粘合劑單體之例示包含如下文章：「 Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of PressureSensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).」)
在某些實施例中，該貼片包含Duro Tak® 87-9301（Henkel）、Duro Tak® 387-2054（Henkel）、或苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物。
在某些實施例中，該貼片包含Duro Tak® 87-4098、Duro Tak® 87-2510、Duro Tak® 87-2516、Duro Tak® 87-4287、Duro Tak® 87-235A、Duro Tak® 87-2852、Duro Tak® 87-2353、Duro Tak® 87-2196、Duro Tak® 87-2979、Duro Tak® 87-502b、Duro Tak® 87-504b、Duro Tak® 87-6908、Duro Tak® 87-6911、BIO-PSA® 4102、及BIO-PSA® 4602。
在某些實施例中，便於使用之該貼片包含如以下表3、表5至表11、表12、以及表16所列舉的材料。
在某些實施例中，該含藥層包含促進劑組合物，其用來促進藥物的滲透。該促進劑組合物通過受試者的表皮，促進了活性成分的吸收。
在某些實施例中，該促進劑組合物包含：（a）油酸油醇酯與油酸；（b）油酸油醇酯、丙二醇與抗氧化劑；（c）中鍊脂肪酸的三酸甘油酯與抗氧化劑。在某一實施例中，該中鍊脂肪酸的三酸甘油酯主要包含飽和脂肪酸的三酸甘油酯混合物，該飽和脂肪酸包含50～80%的辛酸與20～50%的癸酸。在某些實施例中，該中鍊脂肪酸的三酸甘油酯是labrafac™ lipophile WL1349。
在某些實施例中，該促進劑組合物包含油酸油醇酯與丙二醇單月桂酸酯。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯是丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯是LauroglycolTM FCC或LauroglycolTM 90。在某些實施例中，該丙二醇單月桂酸酯是月桂酸（lauric acid）的丙二醇單酯與丙二醇雙酯之混合物。在某些實施例中，該促進劑混合物包含丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型，且該丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型包含45～70%的單酯與30～55%的雙酯。在某些實施例中，該促進劑混合物包含丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型，且該丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型包含90～100%的單酯與0～10%的雙酯。
在某些實施例中，適合的促進劑混合物可包含但不限定於脂肪醇，例如但並不限定於具有12至22個碳原子的飽和或不飽和高等醇，例如油醇（oleyl alcohol）與月桂醇（lauryl alcohol）；包含脂肪酸，例如但不限定於亞油酸（linolic acid）、硬脂酸（stearic acid）、異硬脂酸（isostearic acid）、以及棕櫚酸（palmitic acid）；包含脂肪酸酯，例如但不限定於三羥乙基胺（triethanolamine）、鹽酸三乙醇胺（triethanolamine hydrochloride）、與二異丙醇胺（diisopropanolamine）；包含多元醇烷基醚（polyhydric alcohol alkyl ethers），例如但不限定於多元醇的烷基醚，例如甘油（glycerol）、乙二醇（ethylene glycol）、丙二醇（propylene glycol）、1,3-丁二醇（1 ,3-butylene glycol）、雙甘油（diglycerol）、聚甘油（polyglycerol）、二甘醇（diethylene glycol）、聚乙二醇（polyethylene glycol)、二丙二醇（dipropylene glycol）、聚丙二醇（polypropylene glycol）、去水山梨醇（sorbitan）、山梨糖醇（sorbitol）、異山梨醇酯（isosorbide）、甲基葡糖苷（methyl glucoside）、低聚醣（oligosaccharides）、以及還原寡糖（reducing oligosaccharides），其中該多元醇烷基醚中的烷基部分（alkyl group moiety ）所包含的碳原子數目較佳地為6至20個；包含聚氧乙烯烷基醚（polyoxyethylene alkyl ethers），例如但不限定於烷基部分包含碳原子為6〜20個的聚氧乙烯烷基醚，且重複的聚氧乙烯鏈（polyoxyethylene chain) （例如：-OCH2 CH2 ）為1〜9個，例如但不限定於聚氧乙烯月桂基醚（polyoxyethylene lauryl ether）、聚氧乙烯十六烷基醚（polyoxyethylene cetyl ether）、聚氧乙烯十八烷基醚（polyoxyethylene stearyl ether）、與聚氧乙烯油基醚（polyoxyethylene oleyl ether）；包含甘油酯（亦即甘油的脂肪酸酯），例如但不限定於具有6至18個碳原子之脂肪酸的甘油酯，其中該甘油酯可為單甘油酯（monoglycerides）（亦即藉由酯鍵結與一個脂肪酸鏈進行共價鍵結的一個甘油分子）、甘油二酯（亦即藉由酯鍵結與一個脂肪酸鏈進行共價鍵結的一個甘油分子）、甘油三酯（亦即藉由酯鍵結與三個脂肪酸鏈進行共價鍵結的一個甘油分子）、或上述各項的組合，其中形成該甘油酯的脂肪酸成分包含但不限定於辛酸、癸酸、十二烷酸（dodecanoic acid）、十四烷酸（tetradecanoic acid）、十六烷酸（hexadecanoic acid）、十八烷酸（octadecanoic acid）（亦即硬脂酸 ）、與油酸；包含多元醇的中鏈脂肪酸酯(middle-chain fatty acid esters of polyhydric alcohols）；包含乳酸烷基酯（lactic acid alkyl esters）；包含二元酸烷基酯（dibasic acid alkyl esters）；包含酰化氨基酸（acylated amino acids）；包含吡咯烷酮（pyrrolidone）；包含吡咯烷酮衍生物；以及上述各項的組合。
在某些實施例中，適合的促進劑混合物包含但不限定於乳酸（lactic acid）、酒石酸（tartaric acid）、1,2,6－己烷（1,2,6-hexanetriol）、苯甲醇（benzyl alcohol）、羊毛脂（lanoline）、氫氧化鉀（potassium hydroxide，KOH）、與三（羥甲基）氨基甲烷（tris(hydroxymethyl)aminomethane）。特定例子的滲透促進劑包含但不限定於甘油單油酸酯（glycerol monooleate，GMO）、以及脫水山梨糖醇單月桂酸酯（sorbitan monolaurate、SML）、乳酸酯（lactate esters），例如為乳酸月桂酯（lauryl lactate）、月桂酸甲酯（methyl laurate）、己酸乳酸（caproyl lactic acid）、月桂酰胺二乙醇胺（lauramide diethanolamine）、二甲基月桂酰胺（dimethyl lauramide）、聚乙二醇-4月桂基醚（polyethylene glycol-4 lauryl ether，Laureth-4）、焦谷氨酸月桂酯（lauryl pyroglutamate，LP）、脫水山梨糖醇單月桂酸酯（sorbitan monolaurate）、乙醇、或上列各項之組合。在某些實施例中，促進劑混合物促進了表面活性劑型之活性成分的滲透作用。該促進劑混合物的例子包含半極性溶劑的組合，例如丙二醇、丁二醇（butane diol ）、N-甲基吡咯烷酮（N-methylpyrrolidone）、二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide）、二甘醇甲醚（diethylene glycol methyl ether）、以及二甲基異山梨醇（dimethyl isosorbide），表面活性劑可例如為肉荳蔻酸異丙酯（isopropyl myristate）、油酸、乳酸月桂酯、以及上述各項之組合。
在某些實施例中，促進劑組合物包含鯊烷（squalane）、棕櫚酸異丙酯(isopropyl palmitate）、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate）、脫水山梨醇月桂酸酯、DL-薴（DL-limonene，亦即檸檬油精）、油酸乙酯（ethyl oleate）、十二烷酸甲酯(methyl dodecanoate）、丙二醇二鋅酸鈉（propylene glycol dicaprylocaprate）、丙二醇二辛酸酯∕二癸酸酯（propylene glycol dicaprylate/dicaprate）、Labrafac™ PG、辛醇、十二烷醇、聚氧乙烯4月桂基醚(polyoxyethylene (4) lauryl ether）、Brij® 30、油醇、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（polyoxyethylene sorbitan monooleate）、Tween®80、丙二醇、二甘醇、單乙醚、丙二醇單辛酸酯（propylene glycol monocaprylate）、Capryol PGMC（CapryolTM PGMC)、1-甲基-2-吡咯烷酮、三醋酸甘油酯（glyceryl triacetate）、三醋酸甘油酯（triacetin）、聚氧蓖麻油（polyoxyl castor oil）、Kolliphor®RH40、油酰聚乙二醇-6甘油酯（oleoyl macrogol-6 glycerides）、Labrafil™ Ml944CS、亞油酰基聚氧基-6甘油酯（linoleoyl polyoxyl-6 glycerides）、Labrafil™ M2125CS、辛酰己糖苷8甘油酯（caprylocaproyl macrogol-8 glycerides）、labrasol®、聚氧蓖麻油（polyoxyl castor oil）、油酰聚乙二醇-6甘油酯（oleoyl macrogol-6 glycerides）、亞油酰基聚氧基-6賴氨酸酯（linoleoyl polyoxyl-6 lycerides）、辛酰己糖苷8甘油酯（caprylocaproyl macrogol-8 glycerides）、以及N-甲基吡咯烷酮。
在某些實施例中，該促進劑組合物的重量佔含藥層的總重量約1～3%、約3～5%、約5～10%、約10～15%、約15～25%。在某些實施例中，該促進劑組合物的重量佔含藥層之總重量的約3%、約5%、約8%、或約10%。
在某些實施例中，便於使用在本發明之透皮釋放系統的促進劑包含以下表4所揭露的種類。
在某些實施例中，該含藥層包含一或多個抗氧化劑、例如但不限定於生育酚（tocopherol）與其衍生物（例如醋酸生育酚貨生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（tocopherol polyethylene glycol succinate））、抗壞血酸（ascorbic acid）與其衍生物（例如抗壞血酸棕櫚酸酯）、丁基化羥基苯甲醚（butylated hydroxyanisole）、丁基化羥基甲苯（butylated hydroxytoluene）、富馬酸（fumaric acid）、蘋果酸（malic acid）、五倍子酸丙酯（propyl gallate）、焦亞硫酸（metabisulfates）及其衍生物等。在本發明之一實施例中，該抗氧化劑是丁基化羥基甲苯。在某些實施例中，該抗氧化劑是維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯（ascorbyl palmitate）、溴硝丙二醇（bronopol）、異抗壞血酸（erythorbic acid）、單硫代（monothioglycerol）、焦亞硫酸鈉（sodium metabisulfite）、亞硫酸鈉（sodium sulfite）、二氧化硫（sulfur dioxide）或硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate）或上列各項之組合。
在某些實施例中，該抗氧化劑的重量可佔含藥層的總重量約0.001～5.0%、約0.05%、約0.001～0.005%、約0.005～0.01%、約0.01～0.05%、約0.05～0.1%、約0.1～0.5%、約0.5～1%、約1～3%、或約3～5%。
在某些實施例中，該含藥層可包含但不限定於以下的填料：金屬氧化物（氧化鋅或氧化鈦）、金屬鹽（例如：碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸鋅）、矽酸化合物（例如：高嶺土、滑石、膨潤土、氧相二氧化矽、含水二氧化矽、矽酸鋁、矽酸鎂、矽鋁酸鎂 ）、及金屬氫氧化物（例如氫氧化鋁）。在本發明中，該填料的重量可佔含藥層之總重量的約1～75%，例如約2～50%。
在某些實施例中，該含藥層包含溶劑，該溶劑包含但不限定於可揮發性溶劑或不可揮發性溶劑（亦即相較於丙酮、異丙醇、或水等為較不具揮發性的溶劑，然而仍可會有些許揮發性），例如：二甲基亞、N-甲基吡咯烷酮、二甲基異山梨醇、丙二醇、己二醇、與苯甲醇。在一實施例中，該溶劑是二乙二醇單乙醚。在某些實施例中，該溶劑是Transcutal®P。該含藥層可包含溶劑，該溶劑之重量佔該含藥層的總重量約0.1～1%、約1～5%、約5～10%、約10～15%、約15～20%、或約20～30%。
在某些實施例中，所使用之該溶劑包含但不限定於乙酸乙酯、正己烷、乙醇、庚烷、甲醇、環己烷、乙酰丙酮、二甲苯、丁酮、甲苯、2，4-戊二酮、或異丙醇。
在某些實施例中，該含藥層包含一黏著控釋劑。在一實施例中，該黏著控釋劑可為環帖（烯）或氰化松香（hydrogenated rosin）。在一實施例中，該黏著控釋劑可為Foral®85。在一實施例中，該黏著控釋劑可為檸檬烯。該含藥層所包含黏著控釋劑的重量可佔該含藥層的總重量約0.1～1%、約1～5%、約5～10%、約10～15%、或約15～20%。
5.2 活性成分的釋放
在某些實施例中（例如在第六部分中用以測量皮膚滲透實驗中之示例），實際劑量是可變的，且透皮滲透率可為約3〜4 μg/cm2 /hr、4〜5 μg/cm2 /hr、5〜6 μg/cm2 /hr、6〜7 μg/cm2 /hr、7〜8 μg/cm2 /hr、8〜9 μg/cm2 /hr、9〜10 μg/cm2 /hr、10〜11 μg/cm2 /hr、11〜12 μg/cm2 /hr、12〜15 μg/cm2 /hr、15〜20 μg/cm2 /hr、20〜25 μg/cm2 /hr、25〜30 μg/cm2 /hr、30〜35 μg/cm2 /hr、35〜40 μg/cm2 /hr、40〜45 μg/cm2 /hr、或45〜50 μg/cm2 /hr。
在某些實施例中，劑量為約8 mg/24hrs/23cm2 至約24 mg/24hrs/127cm2 。
在某些實施例中，當將藥劑以如下所述的方式，以一段延長時間使用於受試者之皮膚時，該透皮釋放系統用來提供該活性成分之一累進式釋放量（亦即累進總劑量）至受試者。在某些實施例中，該透皮釋放系統用來提供該活性成分之一累進式釋放量為約1〜100 μg/cm2 、約100〜150 μg/cm2 、約150〜200 μg/cm2 、約200〜250 μg/cm2 、約250〜300 μg/cm2 、約300〜350 μg/cm2 、約350〜400 μg/cm2 、約400〜450 μg/cm2 、約450〜500 μg/cm2 、約500〜550 μg/cm2 、約550〜600 μg/cm2 、約600〜650 μg/cm2 、約650〜700 μg/cm2 、約700〜750 μg/cm2 、約750〜800 μg/cm2 、約800〜850 μg/cm2 、約850〜900 μg/cm2 、約900〜950 μg/cm2 、或約950〜1000 μg/cm2 。
該透皮釋放系統的大小（亦即面積）是可變的，但仍在該活性成分對該受試者的範圍內。也很重要的是，佩戴該透皮釋放系統的受試者會發現該透皮釋放系統的易於使用性以及長時間使用的舒適性，而增進該透皮釋放系統的順從性（compliance）。在某些實施例中，該透皮釋放系統的大小是根據該活性成分的所需透皮劑量與該目標劑量來選擇。在某些實施例中，該透皮釋放系統的大小可為約2～6 cm2 、約6～10 cm2 、約10～20 cm2 、約20～30 cm2 、約30～40 cm2 、約40～50 cm2 、約50～100 cm2 、約100～130 cm2 、約130～140 cm2 、約140～150 cm2 、或約150～200 cm2 。
本揭露書所揭露的透皮釋放系統用來在一局部貼片使用於受試者的皮膚上並持續一段長時間（例如持續複數天）時，提供一療效上有效的有效劑量給受試者。舉例來說，該持續時間可為約6～12小時、約12～24小時、約1～2天、約2～3天、約3～4天、約4～5天、約5～6天、或約6～7天。
在某些實施例中，所揭露的不同配方、人體藥物動力學特徵（human pharmacokinetics profile）、以及皮膚滲透性能可如以下表1、表2、或表13〜14所列舉。
該透皮釋放系統的含藥層之厚度是可變的。在某些實施例中，該含藥層的厚度範圍足以提供活性成分之療效上有效劑量的延長時間釋放給受試者。在某些實施例中，該含藥層之厚度是根據該活性成分的所需透皮劑量與該目標劑量來選擇。在某些實施例中，該含藥層之厚度可為約10 μm至約 15μm、約15 μm至約20 μm、約20 μm至約25 μm、約25 μm至約30 μm、約30 μm至約35 μm、約35 μm至約40 μm、約40 μm至約45 μm、約45 μm至約50 μm、約50 μm至約55 μm、或約55 μm至約120 μm。
本揭露書所揭露之透皮釋放系統，可以較長的時間進行儲存，而不致發生明顯的降解及/或活性成分的活動力下降等現象。在某些實施例中，包含加蘭他敏或其醫藥用鹽類之該含藥層可維持其穩定至少一年、二年、三年、四年、五年、或六年。在某些實施例中，該透皮釋放系統被維持在25°C ± 2°C / 60％RH ± 5％ RH的環境之下。
5.3 透皮釋放系統的多層結構
5.3.1 背襯層
在某些實施例中，該透皮釋放系統包含背襯層（例如支架層）。該背襯層本身可具有足夠的彈性，使得背襯層可與受試者上的局部部位緊密接觸。該背襯層可使用不會吸收該活性成分的物質製造，同時其阻止該活性成分由該透皮釋放系統的背側釋出。可使用的背襯層材料可為閉合性（occlusive，亦即不滲透性)、半閉合性、或透氣性（亦即具通透性）。該背襯層可包含但不限於無紡布、機織織物、薄膜（包含薄板）、箔、多孔體、發泡體、紙、複合材料(藉由在無紡布或機織織物上層壓（laminate）薄膜所得到）、或上述各項之組合。無紡布可包含但不限定於聚烯烴樹脂（例如聚乙烯或聚丙烯)、聚酯樹脂（例如聚對苯二甲酸、聚丁烯對苯二酸酯、與聚萘二甲酸乙二酯）、人造絲、聚酰胺、聚（酯醚）、聚氨酯、聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯共聚物、苯乙烯－乙烯－丙烯－苯乙烯共聚物、以及上述各項之組合。
上述織品（布或織物）可包含但不限定於棉、人造絲、聚丙烯酸樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯醇、以及上述各項之組合。上述薄膜可包含但不限定於聚烯烴樹脂（例如：低密度或高密度的聚乙烯、聚丙烯）、聚丙烯酸樹脂（例如：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯 ）、聚酯樹脂（例如：聚對苯二甲酸、聚氯三氟乙烯、丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物、聚丁烯對苯二酸酯、聚萘二甲酸乙二酯）、與聚乙烯醇、乙烯－乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟樹脂、苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯共聚物、丁苯橡膠、聚丁二烯、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺、聚砜、及上述各項之組合。箔可包含金屬箔，例如鋁箔等。紙可包含但不限定於浸漬紙、銅版紙、無木紙、牛皮紙、日本紙、玻璃紙、合成紙、以及上列各項之組合。複合材料可包含但不限定於在上述無紡布、上述機織織物、或上述織物上層壓上述薄膜所得到的複合材料。在某些實施例中，該背襯層包含聚酯纖維，例如聚對苯二甲酸（PET）。
在某些實施例中，該背襯層與該含藥層的其中一個表面接觸。舉例來說，當使用該透皮釋放系統而使得該含藥層的其中一個表面接觸皮膚時，該背襯層將會在該含藥層的另外一側（亦即與皮膚之接觸面的背側）接觸。
5.3.2 防黏層
在某些實施例中，該透皮釋放系統包含一防黏層。在某些實施例中，該防黏層位於該含藥層上，其特別可位於該含藥層上該背襯層之遠端（亦即相對立）平面。該防黏層可在使用該透皮釋放系統之前，促進該含藥層的保護。在某些實施例中，該防黏層可移除而非固定於該含藥層。
該防黏層可用任何便利的材料製作。在某些實施例中，該防黏層包含聚酯，例如聚對苯二甲酸、聚丙烯、以及上述各項之組合。在某些實施例中，該防黏層包含一塗層基材，其可藉由在聚乙烯塗層無木紙、聚烯烴塗層玻璃紙、聚對苯二甲酸乙二醇酯（聚酯）薄膜、或聚丙烯薄膜的一側，以矽膠處理來製作。
5.4 製作透皮釋放系統的方法
本揭露書亦揭露有製作上述透皮釋放系統的方法。在某些實施例中，該方法包含將加蘭他敏或其醫藥用鹽類與一或多個溶液、貼片、促進劑、與抗氧化劑混合，以產生含藥層。
在某些實施例中，該貼片包含不含官能基的丙烯酸聚合物或具有至少一個羧酸官能基的丙烯酸酯－乙酸乙烯酯聚合物。在某些實施例中，該促進劑混合物包含油基油酸酯與油酸。在一實施例中，該促進劑混合物包含：油基油酸酯、丙二醇與抗氧化劑。在一實施例中，該促進劑混合物包含中鏈脂肪酸的三酸甘油酯與抗氧化劑。在某些實施例中，該中鏈脂肪酸的三酸甘油酯係為labrafac™ lipophile WL1349。在一實施例中，該促進劑混合物包含油基油酸酯、丙二醇單月桂酸酯與抗氧化劑。
該混合物進一步佈塗於背襯層上。該方法另包含使用防黏層於該含藥層上相對立於該背襯層之一側。在某些實施例中，該方法還包含將該透皮釋放系統放置於一包裝中以產生一試劑組之步驟。在將該透皮釋放系統放置於該包裝中之步驟後，該方法還包含密封該包裝之步驟。
5.5 劑量
可以根據臨床技術規範來決定使阿茲海默症的治療或預防性治療有效的組合物劑量。此外，可藉由使用選擇性的體內或體外檢測，以輔助判定理想的劑量範圍。正確的劑量將會根據疾病或病症的嚴重程度來使用，且應根據醫事人員的判斷以及個別病人的情況來決定。
對應於施放藥劑的區域，透皮釋放藥劑的適當劑量可在0.001〜1 mg之間。有效劑量可根據由體外或動物模式檢測系統所得到的劑量反應曲線來推知。而上述動物模式以及檢測系統為該領域之所屬通常知識者所周知。
6. 示例
下列各示例揭示了本發明多個在此提供之代表性實施例的合成或使用方式。該些實施例並未意圖或被用來認定限縮本發明請求之標的範圍。本發明請求之標的亦可以此處所揭露以外的其他方式實施。根據本揭露書之教示所衍生本發明之請求標的的多種調整與變化，仍應視為本發明之請求標的的範圍。
6.1 材料與方法
本發明之透皮釋放系統可根據已知的方法來製作。該些已知方法包含藉由適合份量的適合溶劑(例如揮發性有機溶劑)來混合聚合物、藥物、以及其他賦形劑、將濕混合物放置於防黏膜上、在適當的乾燥條件下蒸發可揮發性的溶劑、以及將位於防黏膜上已乾燥的含藥層壓至一背襯膜。
劑量可透過佛蘭茲擴散元件（Franz Diffusion Cell）執行的標準程序來量測，且相關實驗是在人類大體皮膚上完成。在每一佛蘭茲擴散元件上，直徑為25 mm的碟狀人類大體皮膚被置放於受體隔室中。一透皮釋放系統被切割為與上述皮膚相同的大小，並被置放在位於受體中央的擴散區域。供体隔室接著被加入並夾於組件。在時間點為0時，14 ml的受體媒介溶液被加入受體隔室中，且該擴散元件保持在攝氏32℃。受體隔室的樣本被定期地採集，以決定皮膚劑量，並使用高效液相色譜法（HPLC）來進行分析。
具有加蘭他敏與乙酰膽鹼酯酶抑制劑之透皮貼片的藥物代謝動力學研究，在十二位健康的自願者上進行評估。該透皮釋放系統施放在健康受試者的局部身體上，例如：其手臂、下背部、或上背部，並持續一天。血液樣本被週期性的採集。加蘭他敏血清等級的量測，是使用液相層析質譜儀（LC-MS）來實施與分析。
6.1.1 人體藥物代謝動力學分布
人體藥物代謝動力學分布是根據以下表1所提供之不同配方來測試與決定。表 1
6.1.2. 貼片配方
不同種類的貼片均會被測試，以決定可被溶解的加蘭他敏最大劑量。以下表2中列舉有測試結果。表 2
6.1.3. 促進劑混合物
測試不同的促進劑，以決定可溶解的最大量加蘭他敏。測試結果如表3。表3
6.1.4. 抗氧化劑效應
不同的抗氧化劑在正常狀況與壓力狀況下測試，藉以檢測其用以穩定加蘭他敏的抗氧化效果。測試結果如以下表4。表4
6.1.5. 體外皮膚滲透
不同的皮膚滲透配方在此被測試。測試結果提供於圖1、圖2、表5、表6。在貼片中的加蘭他敏劑量越高，滲透效果越好，但是當超過飽和點時，該透皮釋放系統會結晶化，反而造成低滲透率。
當加入促進劑時，可提升滲透率。促進劑會增進滲透率，但功能性的促進劑可能不會有相同的效果。當增加促進劑的量時，有可能不會提升滲透率。當組合任意二種促進劑時，滲透率經常不會對應增加。測試結果如以下表5（含表5-1與表5-2）與表6（含表6-1與表6-2）所示。表 5-1 ：在丙烯酸酯 － 乙酸乙烯酯共聚物具有 14% 重量百分比濃度的加蘭他敏時的單一促進劑效應 表 5-2 ：在苯乙烯 － 丁二烯嵌段共聚物橡膠具有 3% 重量百分比濃度的加蘭他敏時的單一促進劑效應 表 6-1 在丙烯酸酯 － 乙酸乙烯酯共聚物具有 14% 重量百分比濃度的加蘭他敏時，具備抗氧化劑的雙促進劑效應 表 6-2 在苯乙烯 － 丁二烯嵌段共聚物橡膠具有 2.5% 重量百分比濃度的加蘭他敏時，具備抗氧化劑的雙促進劑效應 共溶劑可輔助將藥物溶解於貼片中，但其也可提高滲透率。如以下表7所示，Transcutol®P可輔助將加蘭他敏溶解於貼片中，並輔助提高滲透率。表 7 ：在苯乙烯 － 丁二烯嵌段共聚物橡膠中的共溶劑效應，其中加蘭他敏的重量百分比為 2.5%
6.1.6. 結晶化
多種不同的貼片在此被測試，以找出理想的藥物溶解度來最佳化滲透度。具備同樣官能基的聚合物並未顯示出同樣的觀察結果。為了避免結晶化的問題，促進劑在此作為助溶劑，以增加溶解於貼片中的格蘭他命藥量。結果如以下表8與表9所示。表 8 ：沒有促進劑的情況 表 9 ：有促進劑的情況
本發明示例之系統與方法如下：
項目1：一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i） 加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii）貼片，其包含不具備官能基的丙烯酸聚合物，或具有至少一個羧酸基的醋酸丙烯酸酯聚合物；以及 （iii）促進劑組合物，包含：（a）油酸油醇酯與油酸、（b）油酸油醇酯和丙二醇和抗氧化劑，或（c）中鏈脂肪酸的三酸甘油酯與抗氧化劑。
項目2：如項目1所述之透皮釋放系統，其中所述中鏈脂肪酸的三酸甘油酯包含約50〜80%的辛酸及約20〜50%的癸酸。
項目3：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統由背襯層、所述含藥層以及防黏層組成。
項目4：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約7〜14%。
項目5：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約7%、8%或14%。
項目6：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的重量佔所述含藥層的總重量約75〜78%。
項目7：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述丙烯酸聚合物的玻璃轉移溫度範圍為約－15〜－30℃。
項目8：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述乙酸乙烯酯聚合物的玻璃化轉移溫度範圍為約－30〜－60℃。
項目9：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述油酸的重量佔該含藥層的總重量約10%。
項目10：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述油醇油酸酯的重量佔所述含藥層的總重量約5%。
項目11：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中中鏈脂肪酸的三酸甘油酯的重量佔所述含藥層的總重量約10%。
項目12：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯。
項目13：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑的重量佔所述含藥層的總重量約0.05%。
項目14：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述含藥層的厚度為約20〜48 μm。
項目15：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約8〜10 μg/cm2 hr。
項目16：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約7〜8%，所述貼片的重量佔所述含藥層的總重量約78%，所述油酸的重量佔該含藥層的總重量約為10%，所述油醇油酸酯的重量佔所述含藥層的總重量約為5%，且所述含藥層的厚度為約20〜48 μm。
項目17：一種包含含藥層的透皮釋放系統，包含： （i） 約7〜8%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii）貼片包含不具備官能基的丙烯酸聚合物；以及 （iii）促進劑組合物，其包含（a）約10%的油酸與約5%的油基油酸酯； 其中所述透皮釋放系統的厚度約為20〜48 μm。
項目18：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的玻璃轉移溫度範圍為約－15〜－30℃。
項目19：一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i） 約14%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii）貼片，其包含具有至少一個羧酸官能基的醋酸丙烯酸酯聚合物； （iii）促進劑組合物，其包含約10%的中鏈脂肪酸的三酸甘油酯；以及 （iv）約0.05%的抗氧化劑； 其中所述透皮釋放系統的厚度約為15〜45 μm。
項目20：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的玻璃轉換溫度約為－30〜－60℃。
項目21：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、溴硝丙二醇、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫或硫代硫酸鈉。
項目22：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為8 μg/cm2 hr。
項目23：一種包含含藥層的透皮釋放系統，包含： （i）約14%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii）貼片，其包含具有至少一個羧酸官能基的醋酸丙烯酸酯聚合物； （iii）一促進劑組合物，其包含約5%的丙二醇與約5%的油基油酸酯(oleyl oleate)；以及 （iv）約0.05%的抗氧化劑； 其中該透皮釋放系統的厚度約為15〜45 μm。
項目24：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的玻璃轉換溫度為約－30〜－60℃。
項目25：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約9.3〜9.5 μg/cm2 hr。
項目26：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約14%，所述貼片的重量佔所述含藥層的總重量約76%，所述油醇油酸酯的重量佔所述含藥層的總重量約5%，所述中鏈脂肪酸的三酸甘油三酯的重量佔所述含藥層的總重量約10%，且所述含藥層其中聚乙二醇佔所述含藥層的總重量約5%，其中所述抗氧化劑係為丁基化羥基甲苯，且其重量佔所述含藥層的總重量約0.05%，且所述含藥層的厚度為約15〜45 μm。
項目27：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約1〜15 μg/cm2 hr。
項目28：一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i）加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii）貼片，其包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物； （iii）促進劑組合物，其包含油酸油醇酯和丙二醇單月桂酸酯；以及 （iv）抗氧化劑、溶劑和黏著控釋劑。
項目29：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、溴硝丙二醇、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫、硫代硫酸鈉或以上之組合，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚，以及其中所述黏著控釋劑為環帖（烯）。
項目30：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統由背襯層、含藥層和防黏層所組成。
項目31：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約0.01〜5%。
項目32：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物的重量佔所述含藥層的總重量約60〜97.5%。
項目33：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述促進劑組合物的重量佔所述含藥層的總重量約3〜15%。
項目34：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯的重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜15%。
項目35：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述油酸油醇酯的重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜20%。
項目36：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，並且其重量約為所述含藥層之總重量的約0.001〜0.5%。
項目37：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚，並且其重量約為所述含藥層之總重量的約0.1〜20%。
項目38：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述黏著控釋劑為環帖（烯），並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜15%。
項目39：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
項目40：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述含藥層的厚度為約45〜85 μm。
項目41：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約2.5%，其中所述苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物的重量佔所述含藥層的總重量約60〜97.5%，其中所述丙二醇單月桂酸酯的重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜15%，其中所述油酸油醇酯的重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜20%，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.001〜0.5%，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚，並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜20%，其中所述黏著控釋劑為環帖（烯）並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜15%。
項目42：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
項目43：一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i）約0.01〜5%加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii）約60〜97.7%貼片，其包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物； （iii）促進劑組合物，其包含約0.1〜20%油酸油醇酯和約0.1〜15%丙二醇單月桂酸酯； （iv）約0.001〜0.5%抗氧化劑； （v）約0.1〜20%溶劑；以及 （vi）約0.1〜15%黏著控釋劑。
項目44：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏的重量佔所述含藥層的總重量約2.5%。
項目45：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述促進劑組合物的重量佔所述含藥層的總重量約3～8%。
項目46：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
項目47：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯。
項目48：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚。
項目49：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述黏著控釋劑為環帖（烯）。
項目50：如先前各項目中任一項所述之透皮釋放系統，其中所述促進劑組合物的重量佔所述含藥層的總重量約3%、5%、或8%。
無
圖1揭示了在丙烯酸酯－乙酸乙烯酯共聚物中的多種加蘭他敏劑量。
圖2揭示了在苯乙烯－丁二烯嵌段共聚物橡膠中的多種加蘭他敏劑量。

Claims (50)

  1. 一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i） 加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii） 貼片，其包含不具備官能基的丙烯酸聚合物，或具有至少一個羧酸基的醋酸丙烯酸酯聚合物；以及 （iii） 促進劑組合物，包含：（a）油酸油醇酯與油酸、（b） 油酸油醇酯和丙二醇和抗氧化劑，或（c）中鏈脂肪酸的三酸甘油酯與抗氧化劑。
  2. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述中鏈脂肪酸的三酸甘油酯包含：約50〜80%的辛酸及約20〜50%的癸酸。
  3. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統由背襯層、所述含藥層以及防黏層所組成。
  4. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約7〜14%。
  5. 如請求項4所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約7%、約8%或約14%。
  6. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的重量佔所述含藥層的總重量約75〜78%。
  7. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述丙烯酸聚合物的玻璃轉移溫度範圍為約－15〜－30℃。
  8. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述乙酸乙烯酯聚合物的玻璃化轉移溫度範圍為約－30〜－60℃。
  9. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述油酸的重量佔所述含藥層的總重量約10%。
  10. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述油酸油醇酯的重量佔所述含藥層的總重量約5%。
  11. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中中鏈脂肪酸的三酸甘油酯的重量佔所述含藥層的總重量約10%。
  12. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯。
  13. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑的重量佔所述含藥層的總重量約0.05%。
  14. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述含藥層的厚度為約20〜48 μm。
  15. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約8〜10 μg/cm2 hr。
  16. 如請求項1所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約7〜8%，所述貼片的重量約為所述含藥層之總重量的78%，所述油酸的重量約為該含藥層之總重量的約為10%，所述油酸油醇酯的重量約為所述含藥層之總重量的約為5%，且所述含藥層的厚度約為20〜48 μm。
  17. 一種包含含藥層的透皮釋放系統，包含： （i） 約7〜8%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii） 貼片包含不具備官能基的丙烯酸聚合物；以及 （iii） 促進劑組合物，其包含(a) 約10%的油酸與約5%的油酸油醇酯； 其中所述透皮釋放系統的厚度約為20〜48 μm。
  18. 如請求項17所述的透皮釋放系統，其中所述貼片的玻璃轉移溫度範圍為約－15〜－30℃。
  19. 一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i） 約14%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii） 貼片，其包含具有至少一個羧酸基的醋酸丙烯酸酯聚合物； （iii） 促進劑組合物，其包含約10%的中鏈脂肪酸的三酸甘油酯；以及 （iv） 約0.05%的抗氧化劑； 其中所述透皮釋放系統的厚度為約15〜45 μm。
  20. 如請求項19所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的玻璃轉換溫度為約－30〜－60℃。
  21. 如請求項19所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、溴硝丙二醇、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫或硫代硫酸鈉。
  22. 如請求項19所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約8 μg/cm2 hr。
  23. 一種包含含藥層的透皮釋放系統，包含： （i） 約14%的加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii） 貼片，其包含具有至少一個羧酸基的醋酸丙烯酸酯聚合物； （iii） 促進劑組合物，其包含約5%的丙二醇與約5%的油酸油醇酯；以及 （iv） 約0.05%的抗氧化劑， 其中該透皮釋放系統的厚度約為15〜45 μm。
  24. 如請求項23所述之透皮釋放系統，其中所述貼片的玻璃轉換溫度為約－30〜－60℃。
  25. 如請求項23所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約9.3〜9.5 μg/cm2 hr。
  26. 如請求項1所述之透皮釋放系統， 其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔總重量約14%， 其中所述貼片的重量佔總重量約76%， 其中所述油醇油酸酯的重量佔總重量約5%， 其中所述中鏈脂肪酸的三酸甘油三酯的重量佔總重量約10%， 其中聚乙二醇佔總重量約5%， 其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，且其重量佔總重量約0.05%，以及所述含藥層的厚度為約15〜45 μm。
  27. 如請求項26所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統的劑量為約1〜15 μg/cm2 hr。
  28. 一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i） 加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii） 貼片，其包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物； （iii） 促進劑組合物，其包含油酸油醇酯和丙二醇單月桂酸酯；以及 （iv） 抗氧化劑、溶劑和黏著控釋劑。
  29. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、溴硝丙二醇、異抗壞血酸、單硫代、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、二氧化硫、硫代硫酸鈉或上述之組合，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚，以及其中所述黏著控釋劑為環帖（烯）。
  30. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述透皮釋放系統由背襯層、所述含藥層和防黏層所組成。
  31. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔所述含藥層的總重量約0.01〜5%。
  32. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物的重量佔所述含藥層的總重量約60〜97.5%。
  33. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述促進劑組合物的重量約為所述含藥層之總重量的約3〜15%。
  34. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯的重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜15%。
  35. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述油酸油醇酯的重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜20%。
  36. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.001〜0.5%。
  37. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚，並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜20%。
  38. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述黏著控釋劑為環帖（烯），並且其重量佔所述含藥層的總重量約0.1〜15%。
  39. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
  40. 如請求項28所述之透皮釋放系統，其中所述含藥層的厚度為約45〜85 μm。
  41. 如請求項28所述之透皮釋放系統， 其中所述加蘭他敏或醫藥用加蘭他敏鹽類的重量佔總重量約2.5%， 其中所述苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物的重量佔總重量約60〜97.5%， 其中所述丙二醇單月桂酸酯的重量佔總重量約0.1〜15%， 其中所述油酸油醇酯的重量佔總重量約0.1〜20%， 其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯，並且其重量佔總重量約0.001〜0.5%， 其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚，並且其重量佔總重量約0.1〜20%， 其中所述黏著控釋劑為環帖（烯），並且其重量佔總重量約0.1〜15%。
  42. 如請求項41所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
  43. 一種包含含藥層的透皮釋放系統，其包含： （i） 約0.01〜5%加蘭他敏或其醫藥用鹽類； （ii） 約60〜97.7%貼片，其包含苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物； （iii） 促進劑組合物，其包含約0.1〜20%油酸油醇酯和約0.1〜15%丙二醇單月桂酸酯； （iv） 約0.001〜0.5%抗氧化劑； （v） 約0.1〜20%溶劑；以及 （vi） 約0.1〜15%黏著控釋劑。
  44. 如請求項43所述之透皮釋放系統，其中所述加蘭他敏的重量佔所述含藥層的總重量約2.5%。
  45. 如請求項43所述之透皮釋放系統，其中所述促進劑組合物的重量佔所述含藥層的總重量約3〜8%。
  46. 如請求項43所述之透皮釋放系統，其中所述丙二醇單月桂酸酯為丙二醇單月桂酸酯Ⅰ型或丙二醇單月桂酸酯Ⅱ型。
  47. 如請求項43所述之透皮釋放系統，其中所述抗氧化劑為丁基化羥基甲苯。
  48. 如請求項43所述之透皮釋放系統，其中所述溶劑為二乙二醇單乙醚。
  49. 如請求項43所述之透皮釋放系統，其中所述黏著控釋劑為環帖（烯）。
  50. 如請求項45所述之透皮釋放系統，其中所述促進劑組合物的重量佔所述含藥層的總重量約3%、約5%或約8%
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