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TW201819386A - Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 - Google Patents

Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法 Download PDF

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TW201819386A
TW201819386A TW106136340A TW106136340A TW201819386A TW 201819386 A TW201819386 A TW 201819386A TW 106136340 A TW106136340 A TW 106136340A TW 106136340 A TW106136340 A TW 106136340A TW 201819386 A TW201819386 A TW 201819386A
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亞歷山大Ｍ 泰勒
路西恩Ｖ 迪彼埃特羅
伊莉莎白Ｈ 凱利
安德烈 蘭斯卡比
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凱利Ｃ 秀特李維斯
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沙勒斯 巴特
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Abstract

本發明係關於新穎化合物及其醫藥組合物，及利用本發明之化合物及組合物抑制SHP2磷酸酶之活性之方法。本發明另外係關於(但不限於)利用本發明之化合物及組合物治療與SHP2失調(deregulation)相關聯之疾病之方法。

Description

SHP2磷酸酶抑制劑及其使用方法
本發明係關於新穎化合物及其醫藥組合物，及利用本發明之化合物及組合物抑制SHP2磷酸酶之活性之方法。
包含Src同源區2 (SH2)之蛋白酪胺酸磷酸酶2 (SHP2)為由PTPN11 基因編碼之蛋白質酪胺酸磷酸酶。SHP2包含兩個Src同源2 (SH2) NH2 -末端域及C-末端蛋白-酪胺酸磷酸酶域。其廣泛表現於各種組織及細胞類型中。SHP2於調節細胞生物過程之各種信號傳導路徑中起著重要作用及參與各種生長因子及細胞因子之信號傳導路徑。於單一信號傳導路徑內，SHP2可於細胞內信號傳導過程中起著正(信號增強)及負(信號減弱)作用。據信SHP2藉由去磷酸化其相關聯之信號傳導分子起作用，從而減弱局部信號傳導流。然而，SHP2活動於大部分信號傳導路徑(例如，生長因子、細胞因子及細胞外基質受體)中之主要作用為增強信號轉導。例如，SHP2為ERK/MAPK信號傳導路徑之正調節劑，其於調節細胞增殖及生存中起著關鍵作用。(針對SHP2磷酸酶之評審，參見，例如，K. S. Grossman等人，Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89；及其中引用之參考文獻。) 於基礎狀態中，SHP2通常係自動抑制，由於其N-末端SH2 (N-SH2)域與其催化(PTP)域之間之分子內相互作用，該等相互作用阻止接近催化位點。激活與SH2域相互作用之蛋白質引起反轉此抑制及允許受質接近催化位點之構象變化。影響參與SHP2之基礎抑制之N-SH2或PTP域殘基之PTPN11基因的突變導致更容易可激活形式之SHP2蛋白，其可導致失調或增加的SHP2活性。SHP2之此等活化突變體與諸如努南氏症候群(Noonan syndrome)之發展性疾病相關聯，其中SHP2之幾乎所有突變形式證實增加的PTP活性。因此，需要SHP2磷酸酶抑制劑化合物及利用此等化合物治療癌症及其他疾病之方法。
應瞭解，除非上下文中另作指明，否則下述任何實施例可以任何所需方式組合，且任何實施例或實施例之組合可適用於下述態樣各者。 於一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，(I) 其中 X為N-R66 、O、S、S(O)、SO2 、CR13 R14 、-O-C(R13 R14 )-、-C(R13 R14 )O-、C(O)或C=C(R13 R14 )； R1 係選自由5至10員單環或雙環芳基或雜芳基及4至7員雜環組成之群，其中R1 視情況地經一或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由以下組成之群：-R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素及腈；其中各R10 係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，其中R10 繼而可經一或多個各者選自由鹵基、C(O)R20 、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群之取代基取代；其中R20 為-OH、鹵基或-(C1 -C6 )烷基； R4 及R5 係各獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 或腈組成之群，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-NH2 、側氧基及鹵素組成之群之取代基取代， 或R4 及R5 與其所連接之原子一起形成3至7員碳環或雜環飽和或部分不飽和環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； 或R4 及R8 與其所連接之原子一起形成4至7員碳環或雜環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； 或R4 不存在，且R4 及R8 與其所連接之原子一起形成3-員碳環或雜環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； R6 每次出現係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群； R66 係選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群，或與R1 及其所連接之氮一起形成選自由5至7員單環雜芳基、8至12員雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由以下組成之群：R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素、腈、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)； R11 及R12 係各獨立地選自由以下組成之群：H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-CO2 H或腈，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-N(H)2 及鹵素組成之群之取代基取代； 或R11 及R12 與其所連接之原子一起形成5至7員雜環； 或R4 及R12 與其所連接之原子一起形成5至7員碳環或雜環； 或R8 及R11 與其所連接之原子一起形成5至7員碳環或雜環； R8 及R9 係各獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-OR6 、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素或腈組成之群； R13 及R14 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R13 及R14 與其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基，或R1 及R13 與其所連接之碳一起形成選自由苯基、5至7員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基及5至7員雜環組成之群之碳環部分，其中該碳環部分視情況地經一個、兩個或多個各獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群之取代基取代；其中R14 為H或不存在； R15 及R16 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R15 及R16 與其所連接之碳一起可形成C3-4 環烷基； 且m 及n 各獨立地為0、1、2或3，其中m +n 至少為2且不超過4。 本發明亦提供包含本文描述之化合物之醫藥組合物。另外，本發明提供藉由對有需要之個體(例如，人類)投與治療有效量之本文描述之化合物或組合物抑制個體中之SHP2磷酸酶活性之方法。該方法可包括附加投與治療有效量之抗體、抗體-藥物共軛物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑。 本發明另外提供藉由對有需要之個體投與治療有效量之本文描述之化合物或組合物治療個體之疾病之方法。疾病之實例包括努南氏症候群、嗜中性白血球減少症、糖尿病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、幼年型白血病、幼年型髓單核細胞白血病、乳癌、肺癌及結腸直腸癌。除本文描述之化合物或組合物之外，此方法可包括投與治療有效量之抗體、抗體-藥物共軛物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑。 本發明係部分基於某些發現，該等發現更充分地述於本申請案之實例部分中。例如，本發明係部分基於式(I)化合物及由此等化合物展示之SHP2磷酸酶抑制作用之發現。 本發明之此等及其他實施例另外述於本申請案之下列部分中，其包括實施方式、實例及申請專利範圍。熟習此項技術者自本文揭示內容(其係簡單說明而非限制性)，本發明之另外其他目標及優點將變得顯而易見。因此，其他實施例將被一般技術者識別而不脫離本發明之精神及範圍。
相關申請案之交互參考 本申請案主張2017年6月14日申請之美國臨時專利申請案第62/519,360號、2017年5月26日申請之美國臨時專利申請案第62/511,583號、2016年11月22日申請之美國臨時專利申請案第62/425,301號及2016年10月24日申請之美國臨時專利申請案第62/411,972之利益及優先權；其各者之內容以引用的方式全文併入本文中。 激活SHP2突變已於下列疾病中檢測出：幼年型髓單核細胞白血病(例如，Q506P)、慢性髓單核細胞白血病(例如，Y63C)、神經母細胞瘤(例如，T507K)、黑色素瘤(例如，R138Q)、急性骨髓性白血病(例如，G503V)、乳癌、肺癌(例如，E76V)、結腸直腸癌(例如，E76G)。(M. Bentires-Alj等人，Cancer Res . 2004,64 , 8816-8820及其中引用之參考文獻)。 SHP2磷酸酶抑制劑揭示於例如，WO 2015/107493、WO 2015/107494、WO 2015/107495及J.G. Fortanet等人，J. Med. Chem. 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00680及其中引用之參考文獻。SHP2磷酸酶抑制作用之效應述於例如，Y.-N. P. Chen等人，Nature , 2016, doi:10.1038/nature18621；J. Wang等人，J. Clin. Invest. 2016, 126, 2077-2092及其中引用之參考文獻。 本發明之化合物及/或組合物單獨或與其他治療組合可有效治療、減輕及/或抑制SHP2磷酸酶活性有關之疾病，諸如例如，努南氏症候群、豹皮症候群(Leopard Syndrome)、糖尿病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、幼年型白血病、幼年型髓單核細胞白血病(JMML)、慢性髓單核細胞白血病、急性骨髓性白血病、HER2-陽性乳癌、三陰性乳癌、乳管癌、浸潤性乳管癌、非小細胞肺癌(包括肺腺癌)、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、嗜中性白血球減少症(柯士文氏(Kostmann’s)症候群)及全身性紅斑狼瘡。參見，例如，N. Aceto等人，Nature Medicine , 2012, 28,529-538；C.M. Furcht等人，Oncogene , 2013, 32, 2346-2355；V. E. Schneeberger等人，Oncotarget , 2015, 6, 6191-6202；P. Cai等人 ，Biomedicine & Pharmacotherapy 2014, 68, 285-290及其中引用之參考。略語及定義 如本文中所用，術語「本發明之化合物」意指式(I)或式(II)化合物。該術語亦意欲涵蓋其鹽、水合物、互變異構體、立體異構體及同位素置換。 如本文中所用，術語「本發明之組合物」意指包含本發明之化合物及其鹽之組合物。本發明之組合物可另外包括其他劑，諸如，例如，賦形劑、穩定劑、潤滑劑、溶劑及類似者。 如本文中所用，術語「異構體」係指具有相同化學式但不同結構或光學組態之化合物。如本文中所用，術語「立體異構體」係指且包含具有相同分子式但原子及/或官能基在空間中位置不同之同分異構分子。本發明化合物之所有立體異構體(例如，由於各種取代基上之不對稱碳可存在之其等)，包括對映體形式及非對映體形式，涵蓋於本發明之範圍內。 如本文中所用，術語「互變異構體」係指兩個或多個結構異構體中之一者，其存在於平衡中及容易自一種同分異構形式轉變成另一種。應瞭解互變異構體涵蓋價互變異構體及質子互變異構體(亦稱作質子異變互變異構體)。價互變異構體包括藉由一些鍵電子之重組之互變。質子互變異構體包括經由質子遷移，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化之互變。 如本文中所用，術語「同位素置換」係指原子利用其同位素之置換。如本文中所用，術語「同位素」係指具有與自然界占主導地位之原子之原子數相同原子數但具有不同於自然界占主導地位之原子之質量數的質量數(中子數)。應瞭解具有同位素置換之化合物係指化合物中含有之至少一個原子經其同位素置換之化合物。可經其同位素置換之原子包括但不限於氫、碳及氧。氫原子之同位素之實例包括2 H (亦表示為D)及3 H。碳原子之同位素之實例包括13 C及14 C。氧原子之同位素之實例包括18 O。 除非另作指明，否則如本文中所用，術語「烷基」係指具有直鏈、分支鏈、單環部分或多環部分或其組合之單價脂族烴基，其中該基團在直鏈、分支鏈、單環部分或多環部分或其組合之一或多個碳處視情況地經各碳處之一或多個取代基取代，其中該一或多個取代基獨立地為C1 -C10 烷基。「烷基」基團之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基及類似者。 如本文中所用，術語「雜芳基(heteroaryl)或雜芳族基(heteroaromatic group)」係指含有一或多個雜原子(例如，一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環芳族5至7員環系或含有一或多個雜原子(例如，一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫)之8至12員雙環不飽和或部分不飽和環系。在可能的情況下，該雜芳基環可通過碳或氮連接至相鄰基。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶、四氫喹啉等。 術語「雜環基(heterocyclyl)或雜環狀基(heterocyclic group)」經相關領域確認及係指飽和4至10員單環及雙環環結構，包括橋接或稠合環，且其環結構包括一至三個雜原子，諸如氮、氧及硫。在可能的情況下，雜環基環可通過碳或氮連接至相鄰基。 術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包括衍生自無機或有機酸之鹽，該等酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2磺酸及其他酸；及衍生自無機或有機鹼之鹽，包括，例如，鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、氨、離胺酸、精胺酸、組胺酸、多羥基化胺或四氟硼酸鹽。示例性醫藥上可接受之鹽見於(例如) Berge等人(J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1)；及Gould, P.L.,Int. J. Pharmaceutics 1986, 33, 201-217(各者以引用的方式全文併入本文中)。醫藥上可接受之鹽亦意欲涵蓋半鹽，其中化合物:酸之比率分別為2:1。示例性半鹽為衍生自包含兩個羧酸基之酸(諸如蘋果酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸及檸檬酸)之其等鹽。其他示例性半鹽為衍生自諸如硫酸之二元礦物酸之其等鹽。示例性較佳半鹽包括但不限於半馬來酸鹽、半富馬酸鹽及半琥珀酸鹽。 如本文中所用，本文使用術語「約」意指近似地、粗略地、左右或於區域內。當術語「約」與數值範圍聯合使用時，其藉由擴展闡述之數值之上及下邊界修飾範圍。一般而言，本文使用術語「約」修飾數值在指定值上或下(更高或更低)百分之20之變化以上及以下。 如本文中所用，「有效量」、「足夠量」或「治療上有效量」為足夠產生有益或所需結果(包括臨床結果)之化合物之量。因而，該有效量可係足以(例如)減輕或改善SHP2磷酸酶有關之痛苦或其一或多種症狀之嚴重度及/或持續時間，預防與SHP2磷酸酶有關之痛苦相關之病狀或症狀之前進，或增強或以其他方式提高另一療法之預防或治療效果。有效量亦包括避免或實質上減弱非所需副作用之化合物之量。 如本文中所用及此項技術中充分瞭解，「治療」為獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括但不限於減輕或改善一或多種症狀或病狀、減小疾病或痛苦之程度、疾病或痛苦之穩定化(即，不惡化)狀態、防止疾病或痛苦之傳播、延緩或減慢疾病或痛苦進展、改善或緩解疾病或痛苦狀態及減輕(無論部分或全部)，無論可檢測或不可檢測。「治療」亦可意指相較於若不接受治療則期望之生存延長生存。 短語「有需要」係指需要自SHP2磷酸酶活性有關之病狀之症狀或無症狀緩解或另外可經本發明之化合物及/或組合物緩解。 於一些實施例中，本文描述之SHP2磷酸酶抑制劑涵蓋式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，(I) 其中 X為N-R66 、O、S、S(O)、SO2 、CR13 R14 、-O-C(R13 R14 )-、-C(R13 R14 )O-、C(O)或C=C(R13 R14 )； R1 係選自由5至10員單環或雙環芳基或雜芳基及4至7員雜環組成之群，其中R1 視情況地經一或多個取代基取代，該取代基各獨立地選自由以下組成之群：-R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素及腈；其中各R10 係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，其中R10 繼而可經一或多個各者選自由鹵基、C(O)R20 、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群之取代基取代；其中R20 為-OH、鹵基或-(C1 -C6 )烷基； R4 及R5 係各獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 或腈組成之群，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-NH2 、側氧基及鹵素組成之群之取代基取代， 或R4 及R5 與其所連接之原子一起形成3至7員碳環或雜環飽和或部分不飽和環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； 或R4 及R8 與其所連接之原子一起形成4至7員碳環或雜環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； 或R4 不存在，且R4 及R8 與其所連接之原子一起形成3-員碳環或雜環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； R6 每次出現係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群； R66 係選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群，或與其所連接之R1 及氮一起形成選自由5至7員單環雜芳基、8至12員雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該取代基各獨立地選自由以下組成之群：R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素、腈、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)； R11 及R12 係各獨立地選自由以下組成之群：H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-CO2 H或腈，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-N(H)2 及鹵素組成之群之取代基取代； 或R11 及R12 與其所連接之原子一起形成5至7員雜環； 或R4 及R12 與其所連接之原子一起形成5至7員碳環或雜環； 或R8 及R11 與其所連接之原子一起形成5至7員碳環或雜環； R8 及R9 係各獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-OR6 、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素或腈組成之群； R13 及R14 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R13 及R14 與其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基，或R1 及R13 與其所連接之碳一起形成選自由苯基、5至7員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基及5至7員雜環組成之群之碳環部分，其中該碳環部分視情況地經一個、兩個或多個各獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群之取代基取代；其中R14 為H或不存在； R15 及R16 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R15 及R16 與其所連接之碳一起可形成C3-4 環烷基； 且m 及n 各獨立地為0、1、2或3，m +n 至少為2且不超過4。 於一些實施例中，X為N-R66 、O、S、S(O)、SO2 、CR13 R14 、C(O)或C=C(R15 R16 )；R1 為苯基、吡啶基或咪唑基，其視情況地經一或多個選自由-R10 、-N(R10 )2 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈組成之群之取代基取代，其中各R10 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )鹵烷基；其中各R66 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基；且該部分為或。 於一些實施例中，X為N-R66 、O、S、S(O)或SO2 ；R1 為苯基、吡啶基或咪唑基，其視情況地經一或多個選自由-R10 、-N(R10 )2 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈組成之群之取代基取代，其中各R10 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )鹵烷基；其中各R6 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基；且該基團為或。 於一些實施例中，X為N-R66 、O或S；R1 為苯基、吡啶基或咪唑基，其視情況地經一或多個選自由-R10 、-N(R10 )2 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈組成之群之取代基取代，其中各R10 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )鹵烷基；其中各R6 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基；且該部分為或。 於一些實施例中，X為CR13 R14 、C(O)或C=C(R15 R16 )；R1 為苯基、吡啶基或咪唑基，其視情況地經一或多個選自由-R10 、-N(R10 )2 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈組成之群之取代基取代，其中各R10 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )鹵烷基；其中各R6 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基；且該部分為或。 於一些實施例中，X為N-R66 、O、S、S(O)、SO2 、CR13 R14 、C(O)或C=C(R15 R16 )。於一些實施例中，X為N-R66 、O、S、S(O)或SO2 。於一些實施例中，X為N-R66 、O或S。於一些實施例中，X為CR13 R14 、C(O)或C=C(R15 R16 )。於一些實施例中，X為N-R66 或O。於一些實施例中，X為N-R66 或S。於一些實施例中，X為O或S。於一些實施例中，X為S(O)或SO2 。於一些實施例中，X為N-R66 。於一些實施例中，X為O。於一些實施例中，X為S。於一些實施例中，X為S(O)。於一些實施例中，X為SO2 。於一些實施例中，X為CR13 R14 或C=C(R13 R14 )。於一些實施例中，X為CR13 R14 或C(O)。於一些實施例中，X為C(O)或C=C(R15 R16 )。於一些實施例中，X為CR13 R14 。於一些實施例中，X為C(O)。於一些實施例中，X為C=C(R15 R16 )。於一些實施例中，X為C=CH2 。於一些實施例中，X為C(H)(CH3 )。於一些實施例中，X為C(OH)(CH3 )。於一些實施例中，X為CH2 。 於一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基或吲哚基，其中該苯基、吡啶基或吲哚基視情況地經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代。 於一些實施例中，X與R1 一起為雙環環系，該雙環環系含有稠合至芳基或雜芳基環之含氮5至7員環或含氮5至7員環。於一些實施例中，R66 與R1 及其所連接之氮一起形成四氫喹啉部分。 於一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基、吲哚基或吲哚啉基，其中該苯基、吡啶基、吲哚基或吲哚啉基視情況地經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代。於一些實施例中，R1 為H、苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、萘基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹噁啉基或噌啉基。 於一些實施例中，R1 為苯基。於一些實施例中，R1 為吡啶基。於一些實施例中，R1 為2-吡啶基。於一些實施例中，R1 為3-吡啶基。於一些實施例中，R1 為4-吡啶基。於一些實施例中，R1 為萘基。於一些實施例中，R1 為1-萘基。於一些實施例中，R1 為2-萘基。於一些實施例中，R1 為喹啉基。於一些實施例中，R1 為2-喹啉基。於一些實施例中，R1 為3-喹啉基。於一些實施例中，R1 為4-喹啉基。於一些實施例中，R1 為5-喹啉基。於一些實施例中，R1 為6-喹啉基。於一些實施例中，R1 為7-喹啉基。於一些實施例中，R1 為8-喹啉基。於一些實施例中，R1 為異喹啉基。於一些實施例中，R1 為1-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為3-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為4-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為5-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為6-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為7-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為8-異喹啉基。於一些實施例中，R1 為吲哚基。於一些實施例中，R1 為2-吲哚基。於一些實施例中，R1 為3-吲哚基。於一些實施例中，R1 為4-吲哚基。於一些實施例中，R1 為5-吲哚基。於一些實施例中，R1 為6-吲哚基。於一些實施例中，R1 為7-吲哚基。於一些實施例中，R1 為芳基。於一些實施例中，R1 為雙環芳基。於一些實施例中，R1 為雜芳基。於一些實施例中，R1 為稠合雙環雜芳基。 於一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基或吲哚基，其中該苯基、吡啶基或吲哚基視情況地經-OR10 、鹵素或腈取代。 於一些實施例中，R1 為苯基，其中該苯基視情況地經-OR10 、鹵素或腈取代。 於一些實施例中，R1 為吡啶基，其中該吡啶基視情況地經-OR10 、鹵素或腈取代。 於一些實施例中，R1 為吲哚基，其中該吲哚基視情況地經-OR10 、鹵素或腈取代。 於一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基或吲哚基，其中該苯基、吡啶基或吲哚基視情況地經-OR10 或鹵素取代。 於一些實施例中，R1 為苯基、吡啶基或吲哚基，其中該苯基、吡啶基或吲哚基視情況地經鹵素取代。 於一些實施例中，R1 為經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-R10 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-SR10 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-N(R10 )2 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-OSO2 R10 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-SO2 R10 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經-C(O)N(R10 )2 取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之苯基。於一些實施例中，R1 為經腈取代之苯基。 於一些實施例中，R1 為經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-R10 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-SR10 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-N(R10 )2 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-OSO2 R10 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-SO2 R10 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-C(O)N(R10 )2 取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之吡啶基。於一些實施例中，R1 為經腈取代之吡啶基。 於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之3-吡啶基。於一些實施例中，R1 為經-OCH3 取代之3-吡啶基。於一些實施例中，R1 為6-甲氧基吡啶-3-基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之3-吡啶基。於一些實施例中，R1 為經Cl取代之3-吡啶基。於一些實施例中，R1 為4-氯吡啶-3-基。於一些實施例中，R1 為2,3-二氯吡啶-4-基。於一些實施例中，R1 為3-氯吡啶-2-基。 於一些實施例中，R1 為經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-R10 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-SR10 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-N(R10 )2 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-OSO2 R10 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-SO2 R10 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經-C(O)N(R10 )2 取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之萘基。於一些實施例中，R1 為經腈取代之萘基。 於一些實施例中，R1 為經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-R10 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-SR10 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-N(R10 )2 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-OSO2 R10 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-SO2 R10 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-C(O)N(R10 )2 取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之喹啉基。於一些實施例中，R1 為經腈取代之喹啉基。 於一些實施例中，R1 為經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-R10 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-SR10 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-N(R10 )2 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-OSO2 R10 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-SO2 R10 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經-C(O)N(R10 )2 取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之異喹啉基。於一些實施例中，R1 為經腈取代之異喹啉基。 於一些實施例中，R1 為經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-R10 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-OR10 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-SR10 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-N(R10 )2 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-OSO2 R10 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-SO2 R10 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經-C(O)N(R10 )2 取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經鹵素取代之吲哚基。於一些實施例中，R1 為經腈取代之吲哚基。 於一些實施例中，R1 為1-甲基-1H-吲哚-4-基。於一些實施例中，R1 為1-甲基-1H-吲哚-3-基。 於一些實施例中，R1 為咪唑-2-基。於一些實施例中，R1 為1-甲基-咪唑-2-基。 於一些實施例中，R66 與R1 及其所連接之氮一起形成選自由1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶、二氫吡啶并吡嗪、苯并咪唑、苯并氮呯及二氫吡啶并噁嗪組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一個或兩個取代基取代，該取代基各獨立地選自鹵基、CF3 、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)。 於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 或腈。 於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH、-(C1 -C3 )烷基、-O(C1 -C3 )烷基、-(C1 -C3 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C3 )烷基-N(R6 )2 或腈。 於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C4 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-(C1 -C2 )烷基或-(C1 -C4 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-CH3 或-(C1 -C4 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-CH3 或-(C1 -C2 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-CH3 或-CH2 -NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-(C1 -C4 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-(C1 -C2 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-CH2 -NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-CH2 CH2 -NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H或-CH2 -NH2 。 於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C6 )烷基或-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C4 )烷基或-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C2 )烷基或-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-CH3 或-NHCH3 。 於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH或-(C1 -C4 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH或-(C1 -C4 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH或-(C1 -C2 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為H、-OH或-CH2 -NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-OH或-(C1 -C4 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-OH或-(C1 -C2 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-OH或-CH2 -NH2 。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-OH或-CH2 CH2 -NH2 。 於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 、C(O)及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-NH2 及氟組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH及氟組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R4 及R5 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-NH2 及氟組成之群之取代基取代。 於一些實施例中，R4 及R5 與其所連接之原子一起形成3至7員碳環或雜環。於一些實施例中，該3至7員碳環或雜環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代。 於一些實施例中，R4 及R8 與其所連接之原子一起形成4至7員碳環或雜環。於一些實施例中，該4至7員碳環或雜環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代。 於一些實施例中，R4 為鍵，且R4 及R8 與其所連接之原子一起形成3-員碳環或雜環。於一些實施例中，該3-員碳環或雜環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代。 於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-CO2 H或腈。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為H或(C1 -C4 )烷基。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為H或-(C1 -C2 )烷基。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為H或-CH3 。 於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-NH2 及氟組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH及氟組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R11 及R12 獨立地為-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 ，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-NH2 及氟組成之群之取代基取代。 於一些實施例中，各R6 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為H或-(C1 -C4 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為H或-(C1 -C3 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為H或-(C1 -C2 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為H或-CH3 。於一些實施例中，各R6 獨立地為-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為-(C1 -C4 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為-(C1 -C2 )烷基。於一些實施例中，各R6 獨立地為-CH3 。於一些實施例中，各R6 獨立地為H、-CH3 或-CH2 CH3 。於一些實施例中，各R6 獨立地為-CH3 或-CH2 CH3 。 於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-OR6 、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素或腈。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-(C1 -C6 )烷基或-(C1 -C4 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-(C1 -C2 )烷基或-(C1 -C4 )烷基-N(R6 )2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-CH3 或-(C1 -C4 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-CH3 或-(C1 -C2 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H、-CH3 或-CH2 -NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為-CH3 或-(C1 -C4 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為-CH3 或-(C1 -C2 )烷基-NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為-CH3 或-CH2 -NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為-CH3 或-CH2 CH2 -NH2 。於一些實施例中，R8 及R9 獨立地為H或-CH2 -NH2 。 於一些實施例中，各R10 獨立地為H、-(C1 -C10 )烷基、-(C1 -C10 )雜烷基或-(C1 -C6 )雜環烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為H、-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為H或-(C1 -C4 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為H或-(C1 -C2 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為H或-CH3 。於一些實施例中，各R10 獨立地為-(C1 -C10 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為-(C1 -C8 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為-(C1 -C4 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為-(C1 -C2 )烷基。於一些實施例中，各R10 獨立地為-CH3 。於一些實施例中，各R10 獨立地為H、-CH3 或-CH2 CH3 。於一些實施例中，各R10 獨立地為-CH3 或-CH2 CH3 。 於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-OR6 、-N(R6 )2 、-C(O)及鹵素組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-OR6 、-N(R6 )2 及鹵素組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-OR6 及-N(R6 )2 組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-C(O)及鹵素組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-N(R6 )2 及-C(O)組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-OH、-NH2 、-C(O)及鹵素組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-OH、-NH2 及鹵素組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。於一些實施例中，各R10 為獨立地經一或多個選自由-OH及-NH2 組成之群之取代基取代之-(C1 -C10 )烷基或-(C1 -C10 )雜烷基。 於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-OR6 、-N(R6 )2 、-C(O)及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-OR6 、-N(R6 )2 及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-OR6 及-N(R6 )2 組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-C(O)及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-N(R6 )2 及-C(O)組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-OH、-NH2 、-C(O)及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-OH、-NH2 及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，各R10 獨立地經一或多個選自由-OH及-NH2 組成之群之取代基取代。 於一些實施例中，各R10 與其所連接之原子一起形成3至7員碳環或雜環。 於一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-CO2 H或腈。於一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為H、-OH或-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為H或-OH。於一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為H或-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R13 及R14 獨立地為-OH或-(C1 -C6 )烷基。於一些實施例中，各R13 及R14 為H。於一些實施例中，各R13 及R14 為-OH。於一些實施例中，各R13 及R14 為-(C1 -C6 )烷基。 於一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群： 於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。於一些實施例中，R1 為。 於一些實施例中，該部分係選自由以下組成之群： 於一些實施例中，該部分係選自由以下組成之群： 於一些實施例中，將以下顯示之部分稱作R2 。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。於一些實施例中，R2 為。 於一些實施例中，m 為選自0、1、2或3之整數且n 為選自0、1、2或3之整數。於一些實施例中，m 為選自0、1或2之整數且n 為選自0、1或2之整數。於一些實施例中，m 為選自0或1之整數且n 為選自0或1之整數。於一些實施例中，m 為0且n 為0。於一些實施例中，m 為0且n 為1。於一些實施例中，m 為0且n 為2。於一些實施例中，m 為0且n 為3。於一些實施例中，m 為1且n 為0。於一些實施例中，m 為1且n 為1。於一些實施例中，m 為1且n 為2。於一些實施例中，m 為1且n 為3。於一些實施例中，m 為2且n 為0。於一些實施例中，m 為2且n 為1。於一些實施例中，m 為2且n 為2。於一些實施例中，m 為3且n 為0。於一些實施例中，m 為3且n 為1。 於一些實施例中，本文描述之SHP2磷酸酶抑制劑涵蓋式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(II)化合物由下式表示：； 其中 X係選自由以下組成之群：-N-R66 -、-O-、-CR13 R14 -、-C(O)-、-S(O)w -(其中w為0、1或2)及-C(=C(R15 R16 ))-； q為0或1； R1 係選自由苯基、5至10員單環或雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群，其中R1 視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該取代基各獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群； R10 每次出現係獨立地選自由-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群，其中R10 可經一個、兩個或三個或多個各者選自由鹵基、C(O)R20 、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群之取代基取代； R20 係選自由-OH、鹵基或-(C1 -C6 )烷基組成之群； R4 及R5 係各獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素及腈組成之群，其中該-(C1 -C6 )烷基視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 、側氧基及鹵素組成之群之取代基取代， 或R4 及R5 與其所連接之碳一起形成3至7員碳環或雜環，其中環視情況地經一個或兩個各獨立地選自由-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈組成之群之取代基取代； R6 每次出現係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群； R66 係選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群，或與R1 及其所連接之氮一起形成選自由5至7員單環雜芳基、8至12員雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該取代基各獨立地選自由以下組成之群：R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素、腈、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)； R13 及R14 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R13 及R14 與其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基，或R1 及R13 與其所連接之碳一起形成選自由苯基、5至7員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基及5至7員雜環組成之群之碳環部分，其中該碳環部分視情況地經一個、兩個或多個各獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群之取代基取代；其中R14 為H或不存在；及 R15 及R16 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R15 及R16 與其所連接之碳一起可形成C3-4 環烷基。 於一些實施例中，R6 為氫。於一些實施例中，R4 及R5 係獨立地選自由-(C1 -C3 )烷基及-N(R6 )2 組成之群，其中該-(C1 -C3 )烷基視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 及鹵素組成之群之取代基取代。於一些實施例中，R4 及R5 係獨立地選自由-NH2 、-CH3 及-CH2 NH2 組成之群。於一些實施例中，q為1。 本發明之化合物之實例包括以下： 及其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。合成 可根據已知方法製備本文描述之化合物。本文描述之實例代表用於製備式(I)及式(II)化合物之合成反應圖。此等反應圖係說明性而非意指限制熟習此項技術者可用於製備本文揭示之化合物之可能的技術。不同方法將對熟習此項技術者係明顯的。此外，合成中之各種步驟可以交替順序或次序進行以提供化合物。可由熟習此項技術者設想此等方法之各種變型以達成與以下提供之發明者之結果類似之結果。例如，可使用視情況可選之保護基團，如(例如)於Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (第4版，2006)中所述。 一般而言可根據示例性反應圖1製備式(I)及式(II)化合物：反應圖1 其中X、R1 、R4 、R5 、R8 、R9 、R11 及R12 係如本文所定義，Q獨立地為鹵素，諸如Cl、Br、I及類似者，或任何其他離去基團，諸如OSO2 Me、OMs、OTs、OTf及類似者，LG為離去基團，諸如Cl、Br、I、OTs、OTf及類似者，及P為保護基團，諸如四氫哌喃及類似者。可使用之替代保護基團述於(例如)Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (第4版，2006)中。 如反應圖1中所示，諸如5 之芳基化合物經歷交叉偶聯反應以提供式2 化合物。式2 化合物接著經歷與諸如4 之胺之取代反應，接著移除保護基團以提供式(I)或式(II)化合物。於一些實施例中，LG為I。於一些實施例中，LG為Cl。於一些實施例中，LG為OTf或OTs。 於一些實施例中，該交叉偶聯反應為布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應。於一些實施例中，該交叉偶聯反應為Chan-Lam偶聯反應。於一些實施例中，該交叉偶聯反應為烏爾曼(Ullmann)反應。於一些實施例中，該交叉偶聯反應為鈴木(Suzuki)反應。於一些實施例中，該交叉偶聯反應為施蒂勒(Stille)反應。於一些實施例中，該交叉偶聯反應為根岸(Negishi)反應。於一些實施例中，該交叉偶聯反應為檜山(Hiyama)反應。可採用之其他交叉偶聯反應對一般技術者係明顯的。 於一些實施例中，在酸性條件(諸如含HBr之AcOH)下移除保護基團。用於移除保護基團之條件將取決於保護基團之性質。用於移除各種保護基之條件可見於(例如) Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (第4版，2006)。 本發明之化合物或組合物可用於自SHP2磷酸酶酵素之抑制受益之應用中。例如，SHP2磷酸酶之抑制可提供用於治療癌症之治療方法。(參見，例如，Y.-N. P. Chen等人，Nature , 2016, doi:10.1038/nature18621及其中引用之參考文獻；其各者以引用的方式全文併入本文中)。 亦發現抑制SHP2磷酸酶可緩解全身性紅斑狼瘡之發病機制。(參見，例如，J. Wang等人，J. Clin. Invest. 2016,126 , 2077-2092及其中引用之參考文獻；其各者以引用的方式全文併入本文中。) 於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於抑制腫瘤細胞生長。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於緩解全身性紅斑狼瘡之發病機制。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於治療各種其他疾病，包括努南氏症候群(NS)、糖尿病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、幼年型白血病、幼年型髓單核細胞白血病(JMML)、慢性髓單核細胞白血病、急性骨髓性白血病、HER2-陽性乳癌、三陰乳癌、乳管癌、浸潤性乳管癌、非小細胞肺癌(包括肺腺癌)、結腸直腸癌(SW480、SW620、CACO2、HCT116、HT29結腸癌細胞系)、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、嗜中性白血球減少症(柯士文氏症候群)。 於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與其他治療及/或癌症療法組合使用。例如，本發明之化合物或組合物可與(但不限於)抗體、抗體-藥物共軛物、激酶抑制劑、免疫調節劑及組蛋白去乙醯酶抑制劑組合使用。本發明之化合物或組合物亦可與如WO 2015/107495及其中引用之參考文獻(其各者以引用的方式全文併入本文中)中所揭示之其他治療及/或癌症療法組合使用。例如，本文揭示之化合物(或包含其之醫藥組合物)可單獨或與另一種治療劑組合用於治療一或多種本文提及之疾病。例如，式(I)或式(II)化合物可與下列製劑組合使用：BCR-ABL抑制劑：甲磺酸伊馬替尼(imatinib)、鹽酸尼祿替尼(nilotinib)、尼祿替尼、達沙替尼(dasatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、帕納替尼(ponatinib)、巴非替尼(bafetinib)、達魯舍替( danusertib)、塞卡替尼(saracatinib)、N-[2-[(lS,4R)-6-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-l,2,3,4-四氫萘-l,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺。ALK抑制劑：克唑替尼(crizotinib)、5-氯-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、色瑞替尼(ceritinib)、阿雷替尼(alectinib)、布瑞替尼(brigatinib)、英曲替尼(entrectinib)。BRAF抑制劑：維羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。FGFR抑制劑：英菲替尼(infigratinib)、多韋替尼(dovitinib)、厄達替尼(erdafitinib)、BLU-554、AZD4547。FLT3抑制劑：蘋果酸舒尼替尼(sunitinib)、米哚妥林(midostaurin)、他努替尼(tanutinib)、索拉非尼(sorafenib)、來他替尼(lestaurtinib)、奎紮替尼(quizartinib)及克瑞諾拉尼(crenolanib)。MEK抑制劑-曲美替尼(trametinib)、堪比替尼(combimetinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)。VEGF受體抑制劑：貝伐單抗(bevacizumab)、阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(Aflibercept)、(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲醯胺、丙胺酸布立尼布(brivanib)、((S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯[2,l-f][l,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯、莫替沙尼(motesanib)、(N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-lH-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺、帕瑞肽(pasireotide)、索拉非尼。酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸埃羅替尼(erlotinib)、利尼非尼(linifanib)、蘋果酸舒尼替尼、帕唑帕尼(pazopanib)。表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：吉非替尼(Gefitnib)、奧斯替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)。HER2受體抑制劑：曲妥單抗(trastuzumab)、來那替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼。MET抑制劑：克唑替尼(crizotinib)、卡博替尼(cabozantinib)。CD20抗體：利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)。DNA合成抑制劑：卡培他濱(capecitabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine)、奈拉濱(nelarabine)、羥基尿素(hydroxycarbamide)。抗腫瘤劑：奧沙利鉑(oxaliplatin)。HER二聚抑制劑：帕妥珠單抗(pertuzumab)。人粒細胞集落-刺激因子(G-CSF)調節劑：非格司亭(Filgrastim)。免疫調節劑：阿托珠單抗(Afutuzumab)、來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)。CD40抑制劑：達西珠單抗(Dacetuzumab)。促凋亡受體促效劑(PARA)：杜拉樂明(Dulanermin)。熱休克蛋白(HSP)抑制劑：坦螺旋黴素(Tanespimycin) (17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin))。刺蝟拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺。蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(Bortezomib)。PI3K抑制劑：4-[2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]莫膽鹼、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基]丙腈、布潘利昔(buparlisib)、他瑟利昔(taselisib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、杜威利昔(duvelisib)、TGR 1202。磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷(Anagrelide)。BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-環己烯-l-基]甲基]-l-哌嗪基]-N-[[4-[[(1 R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯基硫)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺。絲裂原活化激酶激酶(MEK)抑制劑：XL-518。芳香酶抑制劑：依西美坦(Exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、氟維司群(faslodex)、他莫西芬(tamoxifen)。拓撲異構酶I抑制劑：依立替康(Irinotecan)、鹽酸托泊替康(topotecan)。拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)。mTOR抑制劑：替西羅莫司(Temsirolimus)、瑞達羅莫司(ridaforolimus)、依維莫司(everolimus)。破骨細胞性骨再吸收抑制劑：l-羥基-2-咪唑-l-基-膦醯乙基)膦酸一水合物。CD33抗體藥物共軛物：吉姆單抗(Gemtuzumab)奧佐米星(ozogamicin)。CD22抗體藥物共軛物：伊珠單抗(Inotuzumab)奧佐米星。CD20抗體藥物共軛物：替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)。生長激素抑制素類似物：奧曲肽(octreotide)。合成白細胞介素-11 (IL-11)：奧普瑞白介素(oprelvekin)。合成紅細胞生成素：阿法達貝泊汀(Darbepoetin alfa)。用於核因子κ B (RANK)抑制劑之受體激活劑：德尼單抗(Denosumab)。促血小板生成素模擬肽：羅米司亭(Romiplostim)。細胞生長刺激物：帕利夫明(Palifermin)。抗類胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)抗體：非土木單抗(Figitumumab)。抗-CSl抗體：埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)。CD52抗體：阿侖單抗(Alemtuzumab)。CTLA-4抑制劑：曲美木單抗(Tremelimumab)、易普利單抗(ipilimumab)。PD1抑制劑：納武單抗(Nivolumab)、帕母單抗(pembrolizumab)、免疫黏合素、帕地單抗(Pidilizumab)及AMP-224。PDL1抑制劑：MSB0010718C、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。LAG-3抑制劑：BMS-986016。GITR促效劑：GITR融合蛋白及抗-GITR抗體。組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDI)：伏立諾他(Voninostat)。抗-CTLA4抗體：曲美木單抗及易普利姆瑪。烷基化劑：替莫唑胺(Temozolomide)、放線菌素(dactinomycin)、美法侖(melphalan)、六甲蜜胺(altretamine)卡莫司汀(carmustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、洛莫司汀(lomustine)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、丙卡巴肼( procarbazine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、氮芥(mustine)及二氯甲基二乙胺鹽酸鹽、鏈佐星(streptozocin)、噻替派(thiotepa)。生物回應調節劑：卡介苗(bacillus calmette-guerin)、地尼白介素(denileukin diftitox)。抗腫瘤抗生素：多柔比星(doxorubicin)、博來黴素(bleomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、道諾黴素脂質體、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、依達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin) C。抗微管劑：雌氮芥(Estramustine)。組織蛋白酶K抑制劑：奧達卡替(Odanacatib)。埃博黴素(Epothilone) B類似物：伊沙匹隆(Ixabepilone)。TpoR促效劑：艾曲波帕(Eltrombopag)。抗有絲分裂劑：多西他奇(Docetaxel)。腎上腺類固醇抑制劑：胺魯米特(aminoglutethimide)。抗雄激素：尼魯米特(Nilutamide)。雄激素受體抑制劑：恩紮魯胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone)、奧特諾(orteronel)、加勒特龍(galeterone)及塞維特諾(seviteronel)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)。雄激素：氟羥甲睾酮(Fluoxymesterone)。CDK1抑制劑：喔伏西定(Alvocidib)、帕博西林(palbociclib)、瑞波西林(ribociclib)、曲拉西林(trilaciclib)、阿貝碼西林(abemaciclib)。促性腺激素釋放激素(GnRH)受體促效劑：亮脯利特(Leuprolide)或乙酸亮脯利特。紫杉烷抗腫瘤劑：卡巴他賽(Cabazitaxel) (1-羥基、10-二甲氧基-9-側氧基-5、l-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸20-環氧紫杉-1酯)、拉洛他賽(larotaxel) l-烯-2-基苯甲酸((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醇基}氧)-l-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,19-環紫杉-l酯)。5HTla受體促效劑：紮利羅登(Xaliproden) (亦稱作SR57746)、l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氫吡啶。HPC疫苗：由GlaxoSmithKline出售之Cervarix®、由Merck出售之Gardasil®。鐵螯合劑：地伏拉新(Deferasinox)。抗代謝物：克拉屈濱(Claribine) (2-氯去氧腺苷)、5-氟尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤、培美曲塞(pemetrexed)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷脂質體、地西他賓(decitabine)、羥基脲(hydroxyurea)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿苷(floxuridine)、克拉屈濱、甲胺喋呤(methotrexate)、噴司他丁(pentostatin)。二膦酸鹽：帕米膦酸鹽(Pamidronate)。去甲基化劑：5-阿紮胞苷(azacitidine)、地西他賓。植物生物鹼：紫杉醇(Paclitaxel)結合蛋白、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇。維甲酸(Retinoids)：阿利維甲酸(Alitretinoin) (以商品名Panretin®出售)、維甲酸(tretinoin) (所有反式視黃酸，亦稱作ATRA，以商品名Vesanoid®出售)、異維甲酸(Isotretinoin) (13-順式視黃酸，以商品名Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Claras®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®及Sotret®出售)、貝沙羅汀(bexarotene) (以商品名Targretin®出售)。糖皮質類固醇：氫化可的松(Hydrocortisone) (亦稱作可的松(cortisone)、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉及以商品名Ala-Cort®、磷酸氫化可的松、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®出售)、地塞米松(dexamethasone) ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12, 13, 14,15, 16, 17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮)、潑尼松龍(prednisolone) (以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®出售)、潑尼松(prednisone) (以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®出售)、甲基潑尼松龍(亦稱作6-甲基潑尼松龍、乙酸甲基潑尼松龍、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®出售)。細胞活素：白細胞介素-2 (亦稱作阿地白介素(aldesleukin)及IL-2，以商品名Proleukin®出售)、白細胞介素-11 (亦稱作奧普瑞白介素，以商品名Neumega®出售)、α乾擾素(亦稱作IFN-α，以商品名Intron® A及Roferon-A®出售)。雌激素受體負調節劑：氟維司群(Fulvestrant) (以商品名Faslodex®出售)。抗雌激素：他莫西芬(以商品名Novaldex®出售)、托瑞米芬(Toremifene) (以商品名Fareston®出售)。選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)：雷洛昔芬(Raloxifene) (以商品名Evista®出售)。促黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑：戈舍瑞林(Goserelin) (以商品名Zoladex®出售)；孕酮：甲地孕酮(megestrol) (亦稱作乙酸甲地孕酮，以商品名Megace®出售)；雜細胞毒素劑：三氧化砷(以商品名Trisenox®出售)、天冬醯胺酶(asparaginase) (亦稱作L-天冬醯胺酶、歐文氏菌(Erwinia) L-天冬醯胺酶，以商品名Elspar®及Kidrolase®出售)。抗噁心藥劑：NK-1受體拮抗劑：卡索匹坦(Casopitant) (在GlaxoSmithKline之商品名稱Rezonic®及Zunrisa®出售)；及細胞保護劑：阿米福汀(Amifostine) (以商品名Ethyol®出售)、甲醯四氫葉酸(leucovorin) (亦稱作甲醯四氫葉酸鈣、檸膠(citrovorum)因子及亞葉酸)。免疫檢查點抑制劑：術語「免疫檢查點」係指在CD4及CD8 T細胞之細胞表面之分子群。免疫檢查點分子包括但不限於程序性死亡1 (PD-1)、細胞毒素T-淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD 137、CD40及LAG3。可充當可用於本發明之方法中之免疫檢查點之抑制劑免疫治療劑包括但不限於以下之抑制劑：PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4及/或TGFR β。 本文描述之化合物可作為變構抑制劑起作用及藉由靶向SHP2之自動抑制構象阻斷SHP2之活化。 本文描述之化合物亦可通過併入催化SHP2之破壞之劑抑制SHP2功能。例如，該等化合物可併入靶向嵌合體之蛋白水解(PROTAC)。PROTAC為雙官能分子，其中一部分能夠接合E3泛素連接酶，及其他部分具有結合靶蛋白之能力，意在藉由細胞蛋白質品質控制機械降解。募集靶蛋白至特定E3連接酶導致其標記為破壞(例如，泛素化)及隨後藉由蛋白酶體降解。可使用任何E3連接酶。接合E3連接酶之PROTAC之部分經由由可變原子鏈組成之連接子連接至接合靶蛋白之PROTAC之部分。募集SHP2至E3連接酶將因此導致SHP2蛋白之破壞。可變原子鏈可包括(例如)環、雜原子及/或重複聚合單元。其可係剛性或可撓性。其可使用標準技術連接至上述兩個部分。 本文描述之化合物可連接至可變鏈之一端，而可變鏈之另一端可結合至E3連接酶。募集SHP2至連接酶將因此導致SHP2蛋白之破壞。 於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與抗體組合使用。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與抗體-藥物共軛物組合使用。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與激酶抑制劑組合使用。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與免疫調節劑組合使用。於一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與組蛋白去乙醯酶抑制劑組合使用。 於一些實施例中，式(I)或式(II)化合物可以每天約0.0001 mg至約100 mg/kg待治療之個體之體重(諸如約1.0至10 mg/kg)範圍之劑量對需要治療之個體投與。然而，另外的變數係於本發明之範圍內。 式(I)或式(II)化合物可單獨或與醫藥上可接受之載劑(諸如稀釋劑、填料、水溶液及甚至有機溶劑)組合投與。本發明之化合物及/或組合物可以錠劑、粉劑、口含錠、糖漿、可注射溶液及類似者投與。另外的成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及類似者係於本發明之範圍內。 於一些實施例中，醫藥上可接受之組合物可以約0.01重量%至約2.0重量%，諸如0.01重量%至約1重量%或約0.05重量%至約0.5重量%範圍之濃度包含式(I)或式(II)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。該組合物可經調配為溶液、懸浮液、軟膏或膠囊及類似者。該醫藥組合物可製備為水溶液及可包含另外的組分，諸如防腐劑、緩衝劑、滲透劑、抗氧化劑、穩定劑、黏度調節成分及類似者。 於一些實施例中，本發明提供包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物及/或藥劑於治療由SHP2磷酸酶引起或與之有關之疾病狀態及/或病狀之方法中的用途。 於一些實施例中，該治療方法包括以下步驟：i)識別需要此治療之個體；(ii)提供式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；及(iii)以治療有效量投與該式(I)或式(II)化合物以治療、抑制及/或預防需要此治療之個體之疾病狀態或病狀。 於一些實施例中，該治療方法包括以下步驟：i)識別需要此治療之個體；(ii)提供包含式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽之組合物；及(iii)以治療有效量投與該組合物以治療、抑制及/或預防需要此治療之個體之疾病狀態或病狀。 於一些實施例中，該個體為動物。動物包括動物界所有成員，但不限於人類、小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬及豬。於一些實施例中，該個體為人類。於一些實施例中，該個體為小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。 於一些實施例中，該化合物或組合物係經口投與。於一些實施例中，該化合物或組合物係經靜脈內投與。 於一些實施例中，該等方法包括對個體投與有效量之式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；或包含式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之組合物。 醫藥上可接受之載劑為熟習此項技術者所熟知，及包括(例如)佐劑、稀釋劑、賦形劑、填料、潤滑劑及媒劑。於一些實施例中，該載劑為稀釋劑、佐劑或賦形劑。於一些實施例中，該載劑為稀釋劑或佐劑。於一些實施例中，該載劑為賦形劑。經常，該醫藥上可接受之載劑對該等活性化合物係化學惰性及在使用條件下係非毒性。醫藥上可接受之載劑之實例可包括(例如)水或鹽水溶液、聚合物(諸如聚乙二醇)、碳水化合物及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作為醫藥載劑之油之非限制性實例包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似者。該等醫藥載劑亦可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態二氧化矽、尿素及類似者。此外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。適宜醫藥載劑之其他實例述於例如，Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy，第22版(Allen, Loyd V., Jr編輯，Pharmaceutical Press (2012))；Modern Pharmaceutics，第5版，(Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009))；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版，(Rowe, Raymond C.、Sheskey, Paul J.、Cook, Walter G.、Fenton, Marian E.編輯，Pharmaceutical Press (2012)) (其各者以引用的方式全文併入本文中)。 於一些實施例中，治療、預防及/或抑制SHP2磷酸酶有關之病狀之方法包括以下步驟： i)識別需要此治療之個體；(ii)提供式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽；或包含式(I)或式(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之組合物；及(iii)以治療有效量投與該化合物或組合物以治療、預防及/或抑制需要此治療之個體中之SHP2磷酸酶有關之疾病狀態或病狀。 於一些實施例中，將本發明之化合物調配成醫藥組合物用於以適於活體內投與之生物相容性形式投與給個體。根據另一態樣，本發明提供包含式(I)或式(II)化合物與醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑混合之醫藥組合物。從與該組合物之其他成分相容及對其接受者無害之意義上而言，該醫藥上可接受之載劑係「可接受」。本文採用之醫藥上可接受之載劑可係選自用作醫藥調配物之材料之各種有機或無機材料及併入該等載劑作為止痛劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、增量劑、助流劑、增溶劑、穩定劑、懸浮劑、滲透劑、媒劑及增黏劑。亦可添加醫藥添加劑，諸如抗氧化劑、芳香劑、著色劑、味道改善劑、防腐劑及甜味劑。可接受之醫藥載劑之實例尤其包括羧甲基纖維素、結晶纖維素、甘油、阿拉伯膠、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、鹽、海藻酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石及水。於一些實施例中，術語「醫藥上可接受」意指由美國聯邦或州政府之管理機構批准或列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或用於動物及更特定言之人類之其他廣泛公認藥典中。 界面活性劑(諸如洗滌劑)亦適用於該等調配物中。界面活性劑之特定實例包括聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇或山梨醇酐之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸系衍生物，諸如甲基丙烯酸酯及其他，陰離子界面活性劑，諸如鹼性硬脂酸，特定言之硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸鹽，特定言之月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺基琥珀酸鈉；或脂肪酸，特定言之衍生自椰子油之其等；陽離子界面活性劑，諸如式N+ R'R''R'''R''''Y- 之水溶性第四銨鹽，其中R基為相同或不同視情況羥基化之烴基及Y- 為強酸之陰離子(諸如鹵離子、硫酸根及磺酸根陰離子)；溴化鯨蠟基三甲基銨為可使用之陽離子界面活性劑中之一者，式N+ R'R''R'''之銨鹽，其中R基為相同或不同視情況羥基化之烴基；鹽酸十八烷胺為可使用之陽離子界面活性劑中之一者；非離子界面活性劑，諸如視情況聚氧乙烯化之山梨醇酐酯，特定言之聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物；兩性界面活性劑，諸如經取代之甜菜鹼月桂基化合物。 當對個體投與時，式(I)或式(II)化合物及醫藥上可接受之載劑可係無菌。適宜醫藥載劑亦可包括賦形劑，諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨醇酯20及類似者。若所需，則本發明組合物亦可包含少量潤濕或乳化劑或pH緩衝劑。 藉由醫藥技術中熟知之方法製備本發明之醫藥調配物。視情況地，亦添加一或多種助劑成分(例如，緩衝劑、調味劑、表面活性劑及類似者)。藉由化合物之溶解性及化學性質、選擇之投藥途徑及標準醫藥實務確定載劑之選擇。 此外，藉由已知程序(包括口服、舌下或口腔投與)對人類或動物個體投與本發明之化合物及/或組合物。於一些實施例中，經口投與該化合物及/或組合物。 針對口服，本發明之化合物之調配物可以諸如膠囊、錠劑、粉劑、顆粒劑或以懸浮液或溶液之劑型呈現。膠囊調配物可為明膠、軟凝膠或固體。錠劑及膠囊調配物可另外包含一或多種佐劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、填料或潤滑劑，其各者係此項技術中已知。此等之實例包括諸如乳糖或蔗糖之碳水化合物、無水磷酸氫鈣、玉米澱粉、甘露醇、木糖醇、纖維素或其衍生物、微晶纖維素、明膠、硬脂酸鹽、二氧化矽、滑石、羥基乙酸澱粉鈉、阿拉伯膠、調味劑、防腐劑、緩衝劑、崩解劑及著色劑。經口投與之組合物可包含一或多種視情況可選劑(諸如，例如，甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑)以提供醫藥上可口之製劑。 於一些實施例中，該組合物係以單位劑型，諸如錠劑、膠囊或單劑量小瓶之形式。適宜單位劑量(即，治療上有效量)可在針對病狀各者適當設計之臨床試驗期間確定，針對該等病狀，顯示選擇之化合物之投與及當然將取決於所需臨床終點而變。 依照本發明之方法，以治療上有效量對個體投與本發明之化合物以例如減少或改善該個體中之SHP2磷酸酶活性有關症狀。熟練技術人員基於已知程序，包括分析活體內建立之滴定曲線及本文揭示之方法及檢定容易確定此量。 於一些實施例中，該等方法包括投與治療相有效劑量之本發明之化合物。於一些實施例中，該治療上有效劑量為至少約0.0001 mg/kg體重、至少約0.001 mg/kg 體重、至少約0.01 mg/kg體重、至少約0.05 mg/kg體重、至少約0.1 mg/kg體重、至少約0.25 mg/kg 體重、至少約0.3 mg/kg體重、至少約0.5 mg/kg體重、至少約0.75 mg/kg體重、至少約1 mg/kg體重、至少約2 mg/kg體重、至少約3 mg/kg體重、至少約4 mg/kg體重、至少約5 mg/kg體重、至少約6 mg/kg體重、至少約7 mg/kg體重、至少約8 mg/kg體重、至少約9 mg/kg體重、至少約10 mg/kg體重、至少約15 mg/kg體重、至少約20 mg/kg體重、至少約25 mg/kg體重、至少約30 mg/kg體重、至少約40 mg/kg體重、至少約50 mg/kg體重、至少約75 mg/kg體重、至少約100 mg/kg體重、至少約200 mg/kg體重、至少約250 mg/kg體重、至少約300 mg/kg體重、至少約350 mg/kg體重、至少約400 mg/kg體重、至少約450 mg/kg體重、至少約500 mg/kg體重、至少約550 mg/kg體重、至少約600 mg/kg體重、至少約650 mg/kg體重、至少約700 mg/kg體重、至少約750 mg/kg體重、至少約800 mg/kg體重、至少約900 mg/kg體重或至少約1000 mg/kg體重。應認識到，本文列舉之任何劑量可組成較高或較低劑量範圍，及可與任何其他劑量組合以組成包括上限及下限之劑量範圍。 於一些實施例中，該治療上有效劑量係於約0.1mg至約10 mg/kg體重、約0.1mg至約6 mg/kg體重、約0.1mg至約4 mg/kg體重或約0.1mg至約2 mg/kg體重之範圍中。 於一些實施例中，該治療上有效劑量係於約1至500 mg、約2至150 mg、約2至120 mg、約2至80 mg、約2至40 mg、約5至150 mg、約5至120 mg、約5至80 mg、約10至150 mg、約10至120 mg、約10至80 mg、約10至40 mg、約20至150 mg、約20至120 mg、約20至80 mg、約20至40 mg、約40至150 mg、約40至120 mg或約40至80 mg之範圍中。 於一些實施例中，該等方法包括單劑量投與(例如，以單次注射或沉積)。或者，該等方法包括對有需要之個體每日一次、每日兩次、每日三次或每日四次投與，持續約2至約28天、或約7至約10天或約7至約15天或更長之時間。於一些實施例中，該等方法包括慢性投與。於又其他實施例中，該等方法包括在若干週、月、年或十年之時間內投與。於仍其他實施例中，該等方法包括在若干週之時間內投與。於仍其他實施例中，該等方法包括在若干月之時間內投與。於仍其他實施例中，該等方法包括在若干年之時間內投與。於仍其他實施例中，該等方法包括在幾十年之時間內投與。 投藥劑量可取決於已知因素而變，諸如活性成分之藥物動力學特徵及其投與模式及途徑；活性成分之投與時間；接受者之年齡、性別、健康及體重；症狀之性質及程度；同步治療之種類、治療頻率及所需效果；及排泄率。此等全部容易確定及可由熟練技術人員使用以調整或滴定測量劑量及/或給藥方案。 組合物中採用之精確劑量亦將取決於投與途徑，及應根據實務者之判斷及各個體之情況決定。於本發明之特定實施例中，用於口服之本發明之化合物之適宜劑量範圍一般係約1 mg/天至約1000 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約1 mg/天至約800 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約1 mg/天至約500 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約1 mg/天至約250 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約1 mg/天至約100 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約5 mg/天至約50 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約5 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約10 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約20 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約30 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約40 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約50 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約60 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約70 mg/天。於一些實施例中，該口服劑量係約100 mg/天。應認識到，本文列舉之任何劑量可組成較高或較低劑量範圍，及可與任何其他劑量組合以組成包括上限及下限之劑量範圍。 可以包括該等化合物及/或組合物之套組形式提供本發明之任何化合物及/或組合物。因此，於一些實施例中，以套組形式提供本發明之化合物及/或組合物。 熟習此項技術者將明白或能夠使用不超過常規實驗確定本文描述之本發明之特定實施例之許多等效物。此等等效物意欲於本發明之範圍內。 藉由下列非限制性實例進一步描述本發明。實例 以下提供實例以促進更完全理解本發明。下列實例可說明製造及實施本發明之示例性模式。然而，本發明之範圍不解釋為限於此等實例中揭示之特定實施例，該等實例僅係說明性。 儀器及方法： 使用下列方法中之一者監測反應及表徵最終產物。LCMS標準條件為：配備有Alliance 2695主模組、Waters 996二極體陣列檢測器及ZQ micromass ESI-MS檢測器之Waters HPLC系統。流動相A：H2 O (10.0 mM NH4 HCO2 )，流動相B：CH3 CN。HPLC條件為：XBridge C18管柱，4.6 x 30 mm，3.5 μm，0.0至0.2分鐘等濃度(5% B)，0.2至2.0分鐘梯度(5至100% B)，3.0至3.0分鐘等濃度(100% B)；流速：3.0 mL/min；UV通道：254 nm。 使用半製備型HPLC A、半製備型HPLC B或半製備型SFC進行一些外消旋產物之純化。半製備型HPLC A：配備有Waters 996二極體陣列檢測器及Waters 2525泵之Gilson 215系統。半製備型HPLC B：配備有Waters 996二極體陣列檢測器、2 X Waters 515泵、Waters 2525泵及ZQ micromass ESI-MS檢測器之Waters 2767系統。半製備型SFC：配備有Knauer K-2501 UV檢測器及Alcott型號1719自動進樣器之Mettler Toledo Minigram SFC。 使用分析型HPLC A進行產物均質性及對映體過量測定：配備有Agilent G1315A二極體陣列檢測器之Agilent 1100 HPLC系統。 核磁共振：在Bruker Avance II Ultra shield光譜儀(500 MHz)上記錄NMR光譜。實例 1 ：製備 ((1-(3- 碘 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸苄酯 如下所示意性說明製備((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯。步驟a：於100 mL圓底燒瓶中，將3,5-二氯吡嗪-2-甲酸(3.65 g，18.9 mmol)及NaHCO3 (4.70 g，22.7 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(38 mL)中。逐滴添加碘甲烷(7.14 mL，113 mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物於水(50 mL)中稀釋及用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(4 x 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於高真空下乾燥2至3小時後獲得呈黃色固體之3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.77 g，96%)。NMR1 H (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.57 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。 步驟b：於500 mL圓底燒瓶中，將3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5.0 g，24.2 mmol)溶解於無水四氫呋喃(242 mL)與甲醇(27 mL)之9:1混合物中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至1.5至2℃並在此溫度下攪拌10分鐘。接著小心添加2M硼氫化鋰之THF溶液(13.3 mL，26.6 mmol)——注意：反應溫度必須在4至5℃以下。於添加結束後，將反應混合物在0至4℃下再攪拌10至15分鐘。添加甲醇(120 mL)至燒瓶中並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應緩慢倒入1M HCl溶液(100 mL)與乙酸乙酯(200 mL)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。於此時間後，分離層。將水層用乙酸乙酯(3 x 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 100 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於高真空下乾燥2小時後獲得呈原黃色油之(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(4.3 g，99%)。NMR1 H (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (s, 1H), 4.85 (s, 2H)。 步驟c：於250 mL圓底燒瓶中，將(3,5-二氯吡嗪-2-基)甲醇(4.3 g，24 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中。接著一次添加全量MnO2 (20.2 g，240 mmol)及將所得黑色非均勻混合物在室溫下攪拌16小時。於此時間後，將反應混合物超音波處理5分鐘，添加附加MnO2 (4 g)至燒瓶中及將所得懸浮液在室溫下攪拌2小時。接著將混合物經矽藻土墊過濾並用二氯甲烷沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液，於高真空下乾燥30分鐘後得到呈淺黃色粗製油之3,5-二氯吡嗪-2-甲醛(2.36 g，56%)。NMR1 H (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。 步驟d：於50 mL圓底燒瓶中，將3,5-二氯吡嗪-2-甲醛(2.9 g，16.4 mmol)溶解於N -甲基-2-吡咯啶酮(16 mL)中並逐滴添加水合肼(0.78 mL，49.2 mmol)。將所得棕色懸浮液在65℃下攪拌40分鐘。於此時間後，添加附加水合肼(0.4 mL)並將混合物在65℃下再攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，倒入1M HCl溶液(100 mL)中及添加乙酸乙酯(400 mL)。分離層並將水層用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(300 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相層析(0至50%梯度之乙腈/10 mM甲酸銨水溶液)純化黃色粗殘餘物，於凍乾後得到呈淺棕色固體之6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(800 mg，32%)。NMR1 H (500 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)。 步驟e：於50 mL圓底燒瓶中，將6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪溶解於乙腈(24 mL)中。依次添加N -碘琥珀醯亞胺(3.43 g，14.5 mmol)及48%四氟硼酸水溶液(2.8 mL，21.7 mmol)。接著將所得棕色/橙色混合物在回流下攪拌2小時。米色/棕色沉澱隨時間形成。將混合物冷卻至室溫，接著放入冰/水浴中5分鐘。使用布氏漏斗經由濾紙過濾懸浮液中之固體。將燒瓶及固體用冷乙腈洗滌，於高真空下乾燥後得到呈黃色固體之6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.81 g，89%)。MS m/z 280.9 [M+H]+ (弱)。NMR1 H (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (s, 1H)。 步驟f：於50 mL圓底燒瓶中，將6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(850 mg，3 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)中。向燒瓶中依次添加3,4-二氫-2H-哌喃(0.85 mL，9.1 mmol)及對甲苯磺酸一水合物(176 mg，0.91 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。該混合物隨時間變得均勻且微黑。於此時間後，向燒瓶中添加NaHCO3 之飽和水溶液(20 mL)並攪拌雙相混合物10分鐘。分離層及將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟層析(0至50%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物，於高真空下乾燥過夜後得到呈灰白色固體之6-氯-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.02 g，93%)。MS m/z 364.9 [M+H]+ (弱)；281.0 [M-THP+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.56 (s, 1H), 5.96 (dd,J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H)。 步驟g：於25 mL圓底燒瓶中，將6-氯-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(1.0 g，2.61 mmol)、((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(752 mg，2.87 mmol)及氟化銫(1.2 g，7.82 mmol)懸浮於二甲基乙醯胺(10 mL)中。接著將所得非均勻混合物在80℃下加熱5小時。接著將混合物冷卻至室溫並倒入水(20 mL)中。使用布氏漏斗經由濾紙過濾黃色沉澱，用水(3 x 5 mL)洗滌。藉由抽吸乾燥濾餅1小時。於高真空下乾燥過夜後獲得呈淺黃色固體之((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(1.51 g，98%)。MS m/z 591.3 [M+H]+ ； 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.77 (dd,J = 10.4, 2.6 Hz), 5.11 (s, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.18 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.03 (s, 3H)。實例 2 ：製備 (4- 甲基 -1-(3-( 苯基硫 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲胺 ( 化合物 6) 如以下所示意性說明製備(4-甲基-1-(3-(苯基硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺步驟a：於5 mL小瓶中，將((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(50 mg，0.085 mmol)溶解於i- PrOH (0.9 mL)中。依次添加碘化銅(16 mg，0.085 mmol)、碳酸鉀(24 mg，0.170 mmol)、乙二醇(10 µL，0.17 mmol)及苯硫酚(19 µL，0.102 mmol)。將小瓶用N2 沖洗，密封並置於100℃之預熱油浴中。將所得黃色非均勻混合物在此溫度下攪拌5小時。於此時間後，添加附加碘化銅(16 mg)及苯硫酚(19 µL)。將所得混合物在100℃下加熱過夜。於完全轉化後，將該混合物冷卻至室溫，經由一塊棉過濾。用乙酸乙酯沖洗小瓶及棉。將濾液用氨水(2 x 10 mL)、鹽水(2 x 10 mL)洗滌。接著將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用乙酸乙酯/己烷(0至70%)之梯度純化粗物質以得到呈淺黃色油之((4-甲基-1-(3-(苯基硫)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(45 mg，93%)。MS m/z 573.1 [M+H]+ 。 步驟b：於10 mL圓底燒瓶中，在0至4℃下，將((4-甲基-1-(3-(苯基硫)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(45 mg，0.079 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(1 mL)中。將所得黃色-橙色混合物在此溫度下攪拌5分鐘並允許逐步達到室溫。將反應在室溫下再攪拌40分鐘。將混合物緩慢滴加至乙醚(20 mL)中。將形成之黏性黃色沉澱再溶解於水(10 mL)中並分離層。接著將水層用飽和Na2 CO3 水溶液(30 mL)鹼化及添加二氯甲烷(20 mL)。分離層及將水層用二氯甲烷(3 x 10 mL)反萃取。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。於凍乾後獲得呈灰白色固體之(4-甲基-1-(3-(苯基硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺(17.7 mg，64%)。MS m/z 355.3 [M+H]+ ； 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.41 (br s, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。實例 3 ：製備 (1-(3-((2- 氯苯基 ) 硫 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲胺 ( 化合物 7) 如以下所示意性說明製備(1-(3-((2-氯苯基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺步驟a：於5 mL小瓶中，將((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(50 mg，0.085 mmol)溶解於i- PrOH (0.9 mL)中。依次添加碘化銅(32 mg，0.17 mmol)、碳酸鉀(24 mg，0.170 mmol)、乙二醇(10 µL，0.17 mmol)及2-氯-苯硫酚(20 µL，0.17 mmol)。將小瓶用N2 沖洗，密封並置於100℃之預熱油浴中。將所得黃色非均勻混合物在此溫度下攪拌5小時。於此時間後，添加附加碘化銅(16 mg)及苯硫酚(19 µL)。將所得混合物在100℃下加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，經由一塊棉過濾。用乙酸乙酯沖洗小瓶及棉。將濾液用氨水(2 x 10 mL)、鹽水(2 x 10 mL)洗滌。接著將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由急驟層析使用乙酸乙酯/己烷(0至70%)之梯度純化粗物質以得到((1-(3-((2-氯苯基)硫)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(40 mg，藉由LCMS測得為60%純度)。MS m/z 607.4[M+H]+ 。 步驟b：於10 mL圓底燒瓶中，在0至4℃下，將((1-(3-((2-氯苯基)硫)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(20 mg，0.033 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(1 mL)中。將所得黃色-橙色混合物在此溫度下攪拌5分鐘並允許逐步達到室溫。將反應在室溫下再攪拌40分鐘。將混合物緩慢滴加至乙醚(20 mL)中。將形成之黏性黃色沉澱再溶解於水(10 mL)中並分離層。接著將水層用飽和Na2 CO3 水溶液(30 mL)鹼化及添加二氯甲烷(20 mL)。分離層及將水層用二氯甲烷(3 x 10 mL)反萃取。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮。藉由逆相層析(15至70%梯度之乙腈/10 mM甲酸銨水溶液)純化粗殘餘物，於凍乾後得到呈淺黃色固體之(1-(3-((2-氯苯基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(4.1 mg，32%)。MS m/z 389.3 [M+H]+ ； 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.21 (s, 3H)。實例 4 ：製備 1-(3- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺 如以下所示意性說明製備1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺步驟a：將3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(0.3 g，1.7 mmol，1.0 equiv)、N -(4-甲基-4-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(0.37 g，1.7 mmol，1.0eq )及CsF (0.78 g，5.2 mmol，3.0eq )裝入圓底燒瓶。添加二甲亞碸(5.7 mL)並將反應混合物在70℃下攪拌2.5小時。將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 (30 mL)、H2 O (30 mL x 2)及鹽水(30 mL)洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮以得到黃色固體。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 5:1至3:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之產物N -[1-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(0.5 g，83%產率)。LCMS: M/Z 295 (M-tBu)+ 。 步驟b：將化合物N -[1-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(4.0 g，11.4 mmol，1.0eq )、Et3 N (5.7 g，56.8 mmol，7.9 mL，5.0eq )及(4-甲氧基苯基)甲基肼(3.1 g，13.6 mmol，1.2eq ，2HCl)放入EtOH (50.0 mL)之溶劑中。將混合物在90℃下攪拌16小時。利用相同比率之物質，自1 gN -[1-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯開始運行第二反應。合併兩個反應混合物及在減壓下濃縮得到殘餘物，將該殘餘物用H2 O (50 mL)研磨，用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌並經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(利用乙酸乙酯/石油醚溶離)純化該殘餘物以得到呈黃色固體之N -[1-[3-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(4.8 g)。LCMS: M/Z 468 (M+H)+ 。 步驟c：將N -[1-[3-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(8.2 g，17.5 mmol，1.0 eq)及NaNO2 (1.4 g，21.0 mmol，1.2 eq)裝入圓底燒瓶。添加乙腈(150 mL)，接著添加HBr (30.0 mL，47%純度)並將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下添加CuBr (251 mg，1.7 mmol，0.10 eq)，及允許將反應混合物加熱至25℃持續1小時。將混合物用氫氧化銨調整至pH = 10及用乙酸乙酯(150 mL x 3)萃取。將合併之有機層用H2 O (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮以得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(利用二氯甲烷及甲醇溶離)純化該殘餘物以得到呈紅色固體之1-[3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-哌啶-4-胺(6.6 g，76.7%產率)。LCMS: M/Z 431/433 (M+H)+ 。實例 5 ：製備 1-(3-((2- 氯苯基 ) 硫 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺 ( 化合物 8) 如以下所示意性說明製備1-(3-((2-氯苯基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺。步驟a：向5 mL小瓶中添加1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(50 mg，0.12 mmol)、Pd2 dba3 (5 mg，5 mol %)、XantPhos (7 mg，10 mol %)、2-氯-苯硫酚(16 µL，0.14 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(41 µL，0.23 mmol)，接著添加二噁烷(0.2 mL)。將所得混合物密封，用氮氣脫氣及在微波輻射下在130℃下加熱1.5小時。於完全轉化後，將揮發物在減壓下蒸發。藉由逆相層析(利用乙腈及含0.1%甲酸銨的水溶離)純化所得殘餘物，於凍乾後得到呈灰白色固體之1-(3-((2-氯苯基)硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(55 mg，96%)。MS m/z 496.2[M+H]+ 。 步驟b：在室溫下，於25 mL圓底燒瓶中，將1-(3-((2-氯苯基)硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(57 mg，0.115 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(1 mL)中。接著將所得黃色-橙色混合物置於70℃之預熱油浴中並在此溫度下攪拌45分鐘。於此時間後，將該混合物冷卻至室溫。將該混合物緩慢滴加至乙醚(20 mL)中，及經由一塊棉過濾黃色-橙色沉澱。將黏性殘餘物再溶解於水(3至4 mL)中並用飽和碳酸氫鈉溶液中和直至pH係中性。將所得水溶液裝在逆相層析管柱上及使用乙腈/0.1%甲酸水溶液(10至50%)之梯度純化以得到呈灰白色固體之1-(3-((2-氯苯基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(24.2 mg，56%)。MS m/z 375.2 [M+H]+ 。 1 H NMR ( 500 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (dd,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dtd,J = 23.5, 7.4, 1.5 Hz, 2H), 6.78 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.24 (s, 3H)。實例 6 ：製備 6-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-N-(2- 氯苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 胺 ( 化合物 9) 如以下所示意性說明製備6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺。步驟a：向5 mL小瓶中依次添加((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(70 mg，0.119 mmol)、SPhos Pd G1 (4.6 mg，5 mol %)、2-氯苯胺(45 mg，0.136 mmol)及磷酸鉀(50 mg，0.237 mmol)，接著添加經脫氣之二噁烷(0.6 mL)及經脫氣之水(0.2 mL)。將所得混合物密封，用N2 脫氣及在100℃下加熱過夜。於完全轉化後，將揮發物在減壓下蒸發。藉由急驟層析(0至100%梯度之乙酸乙酯/己烷)純化粗殘餘物以得到呈黃色固體之((1-(3-((2-氯苯基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(10 mg，14%)。MS m/z 590.2 [M+H]+ 。 步驟b：在0至4℃下，於10 mL圓底燒瓶中，將((1-(3-((2-氯苯基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(10 mg，0.0169 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(1 mL)中。將所得黃色-橙色混合物在此溫度下攪拌5分鐘及允許逐步達到室溫。將該混合物在室溫下再攪拌70分鐘。接著添加乙醚(2.5 mL)至該混合物。移除液體及將形成之沉澱用乙醚(2 mL)研磨。藉由逆相層析(0至50%梯度之乙腈/10 mM甲酸銨水溶液)純化粗殘餘物，於凍乾後得到呈灰白色固體之6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺(2.5 mg，33%)。MS m/z 372.2 [M+H]+ ； 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m,1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 3.94 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 3.43 (dd,J = 21.4, 8.2 Hz, 2H), 2.55 (d,J = 15.5 Hz, 2H), 1.49 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 2H), 0.99 (s, 3H)。實例 7 ：製備 4- 甲基 -1-(3-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硫 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ) 哌啶 -4- 胺 ( 化合物 10) 如以下所示意性說明製備4-甲基-1-(3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺。步驟a：向5 mL小瓶中依次添加1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(50 mg，0.12 mmol)、Pd2 dba3 (53 mg，0.06 mmol)、XantPhos (69 mg，0.12 mmol)、2-氯-苯硫酚(42 mg，0.23 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(41 µL，0.23 mmol)，接著添加二噁烷(0.3 mL)。將所得混合物密封，用N2 脫氣及在微波輻射下在130℃下加熱1小時30分鐘。於完全轉化後，將揮發物在減壓下蒸發。藉由逆相層析(25至65%梯度之乙腈/10 mM甲酸銨水溶液)純化所得殘餘物，於凍乾後得到呈灰白色固體之1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫)-1H-吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(32 mg，52%)。MS m/z 530.5 [M+H]+ 。 步驟b：在室溫下，於25 mL圓底燒瓶中，將1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫)-1H-吡啶并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(32 mg，0.06 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(1 mL)中。接著將所得黃色-橙色混合物置於70℃之預熱油浴中並在此溫度下攪拌1小時。於此時間後，允許該混合物冷卻至室溫。將該混合物緩慢滴加至乙醚(20 mL)中。經由一塊棉過濾形成之黃色/橙色沉澱。將黏性殘餘物再溶解於水(3至4 mL)中，裝在逆相層析管柱上及使用乙腈/0.1%甲酸水溶液之梯度(0至50%)純化以得到呈灰白色固體之4-甲基-1-(3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺(16 mg，65%)。MS m/z 410.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。實例 8 ：製備 1-(3-((2,3- 二氯苯基 ) 硫 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺 ( 化合物 11) 如以下所示意性說明製備1-(3-((2,3-二氯苯基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺。步驟a：向5 mL小瓶中依次添加1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(70 mg，0.16 mmol)、Pd2 dba3 (15 mg，0.02 mmol)、XantPhos (19 mg，0.03 mmol)、2,3-二氯苯硫酚(35 mg，0.20 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(57 µL，0.33 mmol)，接著添加二噁烷(0.3 mL)。將所得混合物密封，用N2 脫氣及在微波輻射下在130℃下加熱1小時30分鐘。於完全轉化後，將混合物經矽藻土墊過濾。用EtOAc (20 mL)洗滌濾餅及在減壓下濃縮濾液。藉由逆相層析(35至75%梯度之乙腈/10 mM甲酸銨水溶液)純化所得殘餘物，於凍乾後得到呈淡橙色固體之1-(3-((2,3-二氯苯基)硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(45 mg，52%)。MS m/z 529.4 [M+H]+ 。 步驟b：在室溫下，於25 mL圓底燒瓶中，將1-(3-((2,3-二氯苯基)硫)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(45 mg，0.08 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(2 mL)中。接著將所得黃色-橙色混合物置於70℃之預熱油浴中並在此溫度下攪拌1小時。於此時間後，允許該混合物冷卻至室溫。將該混合物緩慢滴加至乙醚(20 mL)中。經由一塊棉過濾形成之黃色/橙色沉澱。將黏性殘餘物再溶解於水(3至4 mL)中，裝在逆相層析管柱上及使用乙腈/0.1%甲酸水溶液(0至55%)之梯度純化以得到呈淺黃色固體之1-(3-((2,3-二氯苯基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(27 mg，77%)。MS m/z 409.2 [M+H]+ 。 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.44 (dd,J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 6.70 (dd,J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。實例 9 ：製備 6-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 )-N-(2- 氯吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 胺 ( 化合物 12) 如以下所示意性說明製備6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺。步驟a：向5 mL小瓶中依次添加1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(70 mg，0.162 mmol)、t BuXPhos Pd G1 (11.2 mg，10 mol %)、2-氯吡啶-3-胺(63 mg，0.487 mmol)及第三丁醇鈉(31 mg，0.3246 mmol)，接著添加經脫氣之甲苯(0.8 mL)。將所得混合物密封，用N2 脫氣及在100℃下加熱過夜。於完全轉化後，將揮發物在減壓下蒸發。藉由急驟層析(0至100%梯度之甲醇/二氯甲烷)純化粗殘餘物以得到呈黃色固體之6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺(5 mg，06%)。MS m/z 479.2 [M+H]+ 。 步驟b：在0至4℃下，於5 mL小瓶中，將6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺(5 mg，0.0130 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(1 mL)中。將所得黃色-橙色混合物在此溫度下攪拌5分鐘及加熱至80℃持續4小時。接著添加乙醚(2.5 mL)至該混合物中。移除液體及將形成之沉澱用乙醚(2 mL)研磨。藉由逆相層析(0至50%梯度之乙腈/10 mM甲酸銨水溶液)純化粗殘餘物，於凍乾後得到呈褐色固體之6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-N-(2-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-胺(1.3 mg，33%)。MS m/z 359.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.69 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (dt,J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m,1H), 4.30 (dd,J = 9.7, 4.4 Hz, 2H), 3.51 (ddd,J = 14.1, 9.1, 4.8 Hz, 2H), 1.89 (h,J = 9.3 Hz, 4H), 1.51 (s, 3H)。實例 10 ：製備 4- 甲基 -1-(3-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 硫 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ) 哌啶 -4- 胺 ( 化合物 13) 如以下所示意性說明製備4-甲基-1-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺。步驟a：將1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(50 mg，0.12 mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇(40 mg，0.35 mmol)、Pd2 (dba)3 (33 mg，0.06 mmol)及XantPhos (67 mg，0.12 mmol)全部添加至經氮氣沖洗之微波小瓶中。添加先前(藉由噴射)脫氣之二噁烷(1 mL)及DIPEA (0.04 mL，0.23 mmol)之混合物至經沖洗之微波小瓶中。接著將整個混合物於微波中加熱至110℃持續1小時。之後，LC-MS顯示完全轉化為所需產物。接著將此反應經矽藻土墊過濾，同時用MeOH洗滌及將混合物在真空下濃縮。使用逆相急驟層析利用0至60%梯度之MeCN/10 mM甲酸銨純化所需產物。此於凍乾後得到呈白色固體之1-(1-(4-甲氧基苄基)-3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(31.6 mg，57%產率)。MS m/z 465.4 [M+H]+ 。 步驟b：於10 mL圓底燒瓶中，將4-甲基-1-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺(31.6 mg，0.07 mmol)緩慢溶解於33%氫溴酸之乙酸溶液(3 mL)中。接著將所得混合物加熱至80℃持續4小時。接著添加乙醚(4 mL)至該混合物以形成黃色沉澱。移除液體及將形成之沉澱用乙醚(4 mL)研磨。將此混合物在真空下濃縮。使用逆相急驟層析利用0至60%梯度之MeCN/10 mM碳酸氫銨純化所需產物。此於凍乾後得到呈白色固體之4-甲基-1-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-胺(12 mg，52%產率)。MS m/z 345.2 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.34 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.09 (s, 3H)。實例 11 ：製備 (4- 甲基 -1-(3-(1- 苯基乙烯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲胺 ( 化合物 14) 如以下所示意性說明製備(4-甲基-1-(3-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺。步驟a：於微波小瓶中，將((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(100 mg，0.17 mmol)溶解於乙腈(1.7 mL)中及將混合物用N2 脫氣10分鐘。於此時間後，添加(1-苯基乙烯基)二羥基硼酸(0.038 g，0.25 mmol)、Pd(dppf)Cl2 -CH2 Cl2 (7.7 mg，8.47 µmol)及碳酸鉀(70 mg，0.508 mmol)。將小瓶密封及將所得混合物在微波輻射下在120℃下加熱45分鐘。接著將反應混合物在減壓下利用矽石濃縮得到粗物質乾裹及藉由急驟層析使用乙酸乙酯/己烷(0至100%)之梯度純化，得到呈黃色油之((4-甲基-1-(3-(1-苯基乙烯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(89 mg，93%)。MS m/z 567.5 [M+H]+ 。 步驟b：向含於乙酸(2.7 ml)中之((4-甲基-1-(3-(1-苯基乙烯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(40 mg，0.071 mmol)之混合物中非常緩慢添加33% w/w溴化氫之乙酸溶液(0.8 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。於完全轉化後，添加乙醚至燒瓶中形成沉澱，藉由過濾單離該沉澱。藉由逆相層析使用乙腈/0.1%甲酸水溶液(0至100%)之梯度純化粗殘餘物，於凍乾後得到呈黃色甲酸鹽之(4-甲基-1-(3-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺(16 mg，57%)。MS m/z 349.3 [M+H]+ ； 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.47 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 5.70 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt,J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 2.54 (s,J = 13.7 Hz, 2H), 1.52 (ddd,J = 13.4, 7.0, 3.9 Hz, 2H), 1.37 (dt,J = 13.7, 4.0 Hz, 2H), 0.99 (s, 3H)。實例 12 ：製備 (4- 甲基 -1-(3-(1- 苯基乙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲胺 ( 化合物 15) 如以下所示意性說明製備(4-甲基-1-(3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺。步驟a：向含於甲醇/乙酸乙酯(0.7 mL，1:1比率)中之((4-甲基-1-(3-(1-苯基乙烯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(40 mg，0.071 mmol)之混合物中添加碳載鈀(7.5 mg，7.06 µmol)及二碳酸二第三丁酯(31 mg，0.141 mmol)。接著將反應混合物在45 psi之H2 下在室溫下氫化18小時。於完全轉化後，混合物經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯溶離。在減壓下濃縮濾液，得到呈粗製中間體之((4-甲基-1-(3-(1-苯基乙基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(36 mg，95%)。MS m/z 535.5 [M+H]+ 。 步驟b：向含於二噁烷(0.37 mL)中之((4-甲基-1-(3-(1-苯基乙基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.040 g，0.075 mmol)之混合物中添加氯化氫(4M之二噁烷溶液) (0.94 mL)。於室溫下攪拌3小時後，將揮發物在減壓下蒸發掉。接著藉由逆相層析使用乙腈/0.1%甲酸水溶液(0至100%)之梯度純化粗殘餘物，於凍乾後得到呈黃色甲酸鹽之(4-甲基-1-(3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲胺(11 mg，37%)。MS m/z 351.4 [M+H]+；1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 8.2, 1.0 Hz, 2H), 7.25 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.47 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.43 (dd,J = 13.6, 9.7 Hz, 2H), 2.54 (s,J = 12.5 Hz, 2H), 1.72 (d,J = 7.3 Hz, 3H), 1.49 (t,J = 9.9 Hz, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 0.98 (s, 3H)。實例 13 ：製備 (6-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 )( 苯基 ) 甲酮 ( 化合物 16) 如以下所示意性說明製備(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)(苯基)甲酮。步驟a：向含於乙腈(2.8 mL)中之((4-甲基-1-(3-(1-苯基乙烯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(160 mg，0.282 mmol)之混合物中添加高碘酸鈉(302 mg，1.412 mmol)及氧化鋨(VIII) (90 µL，0.014 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌15小時。將反應冷卻至室溫及在減壓下利用矽石濃縮以得到粗物質乾裹。藉由急驟層析使用乙酸乙酯/己烷(0至100%)之梯度純化此粗物質以得到呈黃色油之((1-(3-苯醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(118 mg，73%)。MS m/z 569.5 [M+H]+ 。 步驟b：向含於乙酸(0.53 mL)中之((1-(3-苯醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(30 mg，0.053 mmol)之混合物中添加33% w/w溴化氫之乙酸溶液(0.60 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。於完全轉化後，將反應混合物在減壓下濃縮及藉由逆相層析使用乙腈/0.1%甲酸水溶液(0至100%)之梯度純化粗殘餘物，於凍乾後得到呈黃色甲酸鹽之(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)(苯基)甲酮(18 mg，86%)。MS m/z 351.2 [M+H]+ ；1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (dd,J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 7.7 Hz, 2H), 4.01 (dt,J = 9.7, 4.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.54 (ddd,J = 13.5, 9.6, 3.9 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.03 (s, 3H)。實例 14 ：製備 1-(6-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 )-1- 苯基乙醇 ( 化合物 17) 如以下所示意性說明製備1-(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1-苯基乙醇。步驟a：向含於乙酸(0.53 mL)中之((1-(3-苯醯基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(30 mg，0.053 mmol)之混合物中添加33% w/w溴化氫之乙酸溶液(0.60 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。於完全轉化後，添加乙醚至燒瓶中形成沉澱，藉由過濾單離呈黃色粉末之該沉澱。MS m/z 351.2 [M+H]+ 。 步驟b：向含於無水四氫呋喃(2 mL)中之(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)(苯基)甲酮氫溴化物(18 mg，0.042 mmol)之混合物中添加甲基溴化鎂(3M之乙醚溶液) (70 µL，0.209 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5小時。利用飽和NaHCO3 水溶液(1 mL)中止反應及於DMF (1 mL)中稀釋。將混合物在減壓下濃縮至乾。藉由逆相層析使用乙腈/0.1%甲酸水溶液(0至100%)之梯度純化所得粗物質，於凍乾後得到呈黃色粉末之1-(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1-苯基乙醇(10 mg，58%)。MS m/z 367.5 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.91 (dd,J = 13.5, 4.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.96 (s,J = 14.4 Hz, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.34 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 0.98 (s,J = 20.3 Hz, 3H)。實例 15 ：製備 (1-(3- 苄基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲胺 ( 化合物 18) 如以下反應圖中所說明製備(1-(3-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺。步驟a：向含於THF (67 mL)中之2,2,6,6-四甲基哌啶(1.46 mL，8.7 mmol)之冷(-78℃)溶液中添加正丁基鋰(2.5M，3.2 mL，8.1 mmol)，接著將混合物加熱至0℃並攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至-78℃及逐滴添加含2,6-二氯嘧啶(1.0 g，6.7 mmo)之THF (3 mL)至該混合物中。於-78℃下攪拌30分鐘後，添加2-苯基乙醛(1.2 mL，10.1 mmol)之溶液至混合物中及在-78℃下攪拌3小時並允許升溫。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋，接著用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發掉。藉由矽膠上之管柱層析(AcOEt-己烷)純化所得殘餘物以得到呈橙色油之醇1-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-苯基乙醇(595 mg，33% )。MS (ES+) m/z 251.1 [M-H2 O]+ 。 步驟b：於圓底燒瓶中，將1-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-苯基乙醇(160 mg，0.60 mmol)溶解於二氯甲烷(3 mL)中。添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘化物(322 mg，0.82 mmol)並攪拌混合物直至完成。接著添加NaHCO3 及Na2 S2 O3 之水溶液。攪拌混合物直至白色固體進入水相。將水層用DCM又萃取兩次。將合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發掉，得到呈黃色固體之1-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-苯基乙酮(89 mg，56%)。MS (ES+) m/z 267.0 [M+H]+ 。 步驟c：在0至5℃下，向含於DMAc (1.5 mL)中之1-(3,5-二氯吡嗪-2-基)-2-苯基乙酮(89 mg，0.33 mmol)之溶液中緩慢添加((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(87 mg，0.33 mmol)，及最後添加氟化銫(152 mg，1.0 mmol)。將混合物在75℃下攪拌3小時。接著，在0至5℃下緩慢添加一水合肼(470 mL，1.0 mmol) (放熱)。於完成添加後，將反應混合物在90℃下加熱1至5小時。將該反應混合物冷卻至0℃，及添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)。於相分離後，將水層用EtOAc (10 mL)萃取。將合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥及濃縮。藉由矽膠上之層析(己烷/EtOAc = 1:1，1:3)純化殘餘物以得到呈黃色發泡體之所需產物((1-(3-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(53 mg，32%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 7H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.96 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (s, 3H)。MS (ES+) m/z 471.2 [M+H]+ 。 步驟d：逐滴添加含HBr之乙酸(33%重量%，1.0 mL)至((1-(3-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸苄酯(50 mg，0.11 mmol)中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物於DMF及水中稀釋並蒸發掉，得到黃色油，將該黃色油於DMF中稀釋及藉由逆相層析(C18，0至80%梯度之MeCN/(10 mM NH4 HCO3 水溶液，pH 10)純化以得到呈白色固體之(1-(3-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(28 mg，78%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 + D2 O) δ 8.26 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 0.94 (s, 3H)。MS (ES+) m/z 337.2 [M+H]+ 。實例 16 ： 按照類似於本文描述之其等之合成程序，製備下列化合物。 實例 17 ：合成 1-(3-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺，化合物 65 步驟1：向配備有錐形磁性攪拌棒及14/20白色隔板之經火焰乾燥、氮氣沖洗之Biotage 0.5至2.0 mL小瓶中添加1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(43 mg，0.10 mmol，1.0 equiv)及無水二甲亞碸(0.50 mL，0.20M)。藉由使來自氣球之氮氣流動通過溶液將溶液脫氣5分鐘。依次添加下列反應物/觸媒至小瓶中：氧化銅(II)(2.86 mg，0.010 mmol，0.20 equiv)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(9.6 mg，0.04 mmol，0.4 equiv)、苯并咪唑(17.8 mg，0.150 mmol，1.5 equiv)、PEG-4000 (20 mg)及碳酸銫(65 mg，0.20 mmol，2.0 equiv)。自小瓶移除隔板，及將藍色微波蓋迅速在小瓶上捲曲。使用油浴將溶液加熱至130℃並加熱16小時。將溶液冷卻，及等分試樣之LCMS顯示完全轉化成所需產物。將小瓶打開至空氣中及使用二氯甲烷轉移至60 mL萃取漏斗，其中利用碳酸氫鈉之飽和水溶液(約10 mL)中止反應。萃取兩相混合物及分離層。將水層進一步用二氯甲烷(3 x 10 mL)萃取，及合併有機層，用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由NMR所得黃色膜係足夠純以直接用於下一步。LCMS: 469 [M+H]+ 。 步驟2：向20 mL閃爍小瓶中添加溶解於無水二氯乙烷(1.0 mL，0.100 M)中之1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(46 mg，0.100 mmol，1.0 equiv)。接著，添加氫溴酸(33%含於乙酸) (1.0 mL，過量)至反應中。利用特氟龍(Teflon)蓋將小瓶緊緊覆蓋，及使用油浴將溶液加熱至80℃及在防爆遮罩後面保護。攪拌溶液直至藉由LCMS判斷其完成。於加熱16小時後觀察到完全轉化為產物。將反應冷卻及藉由添加乙醚(10 mL)中止，其淘汰呈橙色/紅色懸浮液之產物。在停止攪拌之前將該懸浮液攪拌10分鐘。將固體傾析出，及醚上清液棄掉。在利用氮氣流蒸發殘餘醚之前重複此研磨步驟三次。接著，將固體溶解於最少的二甲基甲醯胺及碳酸鈉水溶液中及藉由逆相C18層析使用SNAP Biotage 12 g管柱(利用乙腈/水/0.1%碳酸銨溶離)純化。合併具有最高純度之溶離份及蒸發過量MeCN，然後將剩餘物凍乾以產生呈灰白色固體之1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺(12 mg，34%)。實例 18 ：合成 1-(3-(3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 胺鹽酸鹽，化合物 68 步驟1：添加(1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.56 mmol，1.0 eq) (使用(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯製備)、1,2,3,4-四氫喹啉(83 mg，0.62 mmol，1.1 eq)、RuPhos (26 mg，56 umol，0.1 eq)、Ruphos Pd G4 (48 mg，56 umol，0.1 eq)及t-BuONa (163 mg，1.7 mmol，3.0 eq)至二噁烷(10 mL)中。將混合物抽氣及用氮氣回填三次，然後在120℃下攪拌10小時。將該混合物於真空中濃縮，用乙酸乙酯(70 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30 mL x 2)、水(30 mL)及鹽水(30 mL x 2)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到黃色油，藉由矽膠層析純化該黃色油以得到呈黃色油之N-[1-[3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(0.2 g)及呈黃色油之1-[3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-哌啶-4-胺(0.1 g)。 步驟2-1：將N-[1-[3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.34 mmol，1.0 eq)溶解於三氟乙酸(5 mL)及三氟甲基磺酸(0.5 mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌1小時，然後與步驟2-2合併用於純化。 步驟2-2：將1-[3-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-甲基-哌啶-4-胺(100 mg，0.2 mmol，1.0 eq)溶解於三氟乙酸(5 mL)及三氟甲基磺酸(0.5 mL)中。將混合物在100℃下攪拌1小時。接著與步驟2-1之粗製反應混合物合併，於真空中移除溶劑，將殘餘物用乙酸乙酯(70 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(30 mL x 2)、水(30 mL)及鹽水(30 mL x 2)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到黃色油，藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1% HCl溶離)純化該黃色油以得到呈棕色固體之1-(3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-胺鹽酸鹽(16 mg)。 經由與化合物23相同途徑，使用相應構造塊合成下列化合物：化合物66、化合物67、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物76、化合物77、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物88、化合物92、化合物101、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物109、化合物112、化合物116。實例 19 ：合成化合物 69 及 70 步驟 1 ： 將含於二甲亞碸(15.0 mL)之6-氯-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300.0 mg，822 µmol)、(2-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(176.0 mg，822 µmol)及二異丙基乙胺(428.0 µL，2.46 mmol)之混合物在80℃下攪拌3小時。TLC (石油醚: EtOAc = 2 : 1)顯示起始物質完全消耗及形成一個主要斑點。將合併之反應混合物用乙酸乙酯(100.0 mL)稀釋，用水(50.0 mL x 3)、鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化該殘餘物以得到呈黃色固體之(1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(700.0 mg，合併產物)。步驟 2 ： 將含於二噁烷(20.0 mL)中之(1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(360.0 mg，663 µmol)、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(88.9 mg，663 µmol)、RuPhos-Pd-G4 (57.0 mg，66.3 µmol)、RuPhos (30.8 mg，66.3 µmol)及t-BuONa (190.0 mg，2.0 mmol)之混合物抽氣及用氮氣回填三次，然後在80℃下攪拌12小時。將合併之反應混合物於真空中濃縮及藉由急驟矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯，接著二氯甲烷/甲醇溶離)純化以得到呈黃色固體之(1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(5，400.0 mg，合併產物)及呈黃色固體之1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-胺(5a，300.0 mg，合併產物)。步驟 3 ： 添加((2R,4S)-1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(400.0 mg，861 µmol)至4N HCl/甲醇(10.0 mL)中，將反應混合物在25℃下攪拌12小時。將合併之反應混合物於真空中濃縮及藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1%氫氧化銨溶離)純化以得到呈黃色固體之外消旋-(2R,4S)-1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-胺(150.0 mg，合併產物)。LCMS M/Z: 365.3 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.19-1.16 (m, 4H)。分離化合物 69 及 70 藉由對掌性SFC純化(2R,4S)-1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-胺(120.0 mg，329 µmol)。(管柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D，3μm；流動相：A：CO2 B：乙醇(0.1%乙醇胺)；梯度：5%至40%之B於4.5分鐘中及保持40%持續2.5分鐘，接著5%之B持續1分鐘。流速：2.8mL/min；管柱溫度：40℃)。獲得呈黃色固體之Rel-(2R,4S)-1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-胺(40.9 mg，112 µmol，e.e. = 100%)。LCMS M/Z 365.3 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.39-1.37 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 4H)。 獲得呈黃色固體之Rel-(2R,4S)-1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-2-甲基哌啶-4-胺(38.4 mg，105 µmol，e.e. = 91.7%)。LCMS M/Z: 365.3 [M+H]+ 。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.31 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 4H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 4H)。實例 20 ：合成 (1-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲胺二鹽酸鹽，化合物 71 步驟 1 ： 將((1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，376 µmol) (自3,6-二氯吡嗪-2-甲腈及((3-甲基吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯製備)、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(55.4 mg，413 µmol)、RuPhos (17.5 mg，37.6 µmol)、RuPhos-Pd-G4 (31.9 mg，37.6 µmol)及t-BuONa (107 mg，1.12 mmol)於二噁烷(10.0 mL)中組合，及將混合物在120℃下攪拌10小時。LCMS顯示起始物質完全消耗及利用所需MS檢測到新峰。將反應混合物於真空中濃縮以得到黃色固體，藉由矽膠層析(利用石油醚:乙酸乙酯= 100:0至100:50溶離)純化該黃色固體。獲得呈黃色固體之(1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，256 µmol)。步驟 2 ： 將(1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，308 µmol)溶解於三氟乙酸(5 mL)及三氟甲基磺酸(0.4 mL)中，及將混合物在85℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示起始物質完全消耗及利用所需M/Z檢測到新峰。將反應混合物於真空中濃縮以得到黃色固體。藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1%鹽酸溶離)純化殘餘物。凍乾產生呈黃色固體之(1-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基吡咯啶-3-基)甲胺二鹽酸鹽(33.5 mg，25.0%產率，HCl鹽)。實例 21 ：合成 (1-(3-(3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲胺，化合物 78 步驟1：將3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(500 mg，2.9 mmol)、((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(655 mg，2.9 mmol)及二異丙基乙胺(1.5 mL，287 µmol)於二甲亞碸(10 mL)中組合並在70℃下攪拌1小時。LCMS顯示形成~44%之所需產物。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(50 mL x 4)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，於真空中濃縮，然後藉由急驟矽膠層析(利用乙酸乙酯:石油醚= 0:100至50:100溶離)純化以得到呈黃色固體之((1-(6-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(900.0 mg，86%產率)。 步驟2：將((1-(6-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(900.0 mg，2.5 mmol)、(4-甲氧基苄基)肼(447.0 mg，2.9 mmol)及三乙胺(1.7 mL，12.2 mmol)於乙醇(10.0 mL)中組合及在90℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成~58%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮及藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯= 100:0至100:80)純化以得到呈黃色固體之((1-(3-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(900 mg，77%產率)。 步驟3：將((1-(3-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(900 mg，1.2 mmol)、亞硝酸鈉(153 mg，2.2 mmol)及溴化氫(5.4 mL，48% aq，46.5 mmol)於乙腈(10.0 mL)中組合，及將反應在0℃下攪拌1小時。在0℃下添加溴化銅(I) (53.3 mg，0.37 mmol)及接著加熱至25℃，然後再攪拌1小時。LCMS顯示形成~67%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮及藉由急驟管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 100:0至100:20)純化以得到呈黃色固體之((1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，50%產率)。 步驟4：將(1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(300 mg，0.67 mmol)、1,2,3,4-四氫喹啉(99 mg，0.74 mmol)、RuPhos (31 mg，67 µmol)、RuPhos-Pd-G4 (58 mg，67 µmol)及t-BuONa (193 mg，2.0 mmol)於二噁烷(5.0 mL)中組合，及將反應抽氣並用氮氣再填充三次，然後在120℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成～43%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮及藉由矽膠層析(石油醚:etOAc = 100:0至100:30)純化以得到呈黃色固體之(1-(3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(60 mg，13%產率)。 步驟5：添加(1-(3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(60 mg，0.12 mmol)至三氟甲基磺酸(0.2 mL)及三氟乙酸(2.0 mL)之混合物中，及將反應在90℃下攪拌0.5小時。LCMS顯示形成~52%之所需產物。將反應混合物於減壓下濃縮，用甲醇(5 mL)稀釋，藉由添加氫氧化銨(水溶液)調整pH = 9及藉由製備型-HPLC (利用乙腈及水溶離，二者均具有0.1%氫氧化銨)純化。凍乾得到呈黃色固體之(1-(3-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲胺(4.0 mg，8.8%產率)。LCMS：針對C21 H27 N7 之計算值：377.2，實測值：[M+H]+ 378.1。HPLC：在254 nm處98.5%純度。 經由與化合物33相同途徑，使用適宜構造塊合成下列化合物(以下概述之合成係市面上不可購得)：化合物40、化合物41、化合物44、化合物45、化合物46、化合物48、化合物49、化合物50、化合物57、化合物63、化合物65、化合物66、化合物68、化合物69、化合物70、化合物72、化合物73。合成中間體 添加5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(300.0 mg，1.4 mmol)、(3,4,5-三氟苯基)二羥基硼酸(248.0 mg，1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (103.0 mg，141 µmol)及碳酸銫(919.0 mg，2.8 mmol)至二噁烷(20.0 mL)及水(2.0 mL)之混合物中。將反應混合物抽氣及用氮氣再填充三次，然後在100℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成53%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮以得到殘餘物，藉由矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化該殘餘物。於真空中濃縮以得到呈黃色固體之5-(3,4,5-三氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉(200.0 mg，53.9%產率)。添加5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(300.0 mg，1.4 mmol)、(4-氟苯基)二羥基硼酸(216.0 mg，1.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (103.0 mg，141 µmol)及碳酸銫(919.0 mg，2.8 mmol)至二噁烷(20.0 mL)及水(2.0 mL)之混合物中。將反應混合物抽氣及用氮氣再填充三次，然後在100℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成71%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮以得到殘餘物，藉由急驟矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化該殘餘物。單離呈黃色固體之5-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉(300.0 mg，93.7%產率)。將含於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(300 mg，1.4 mmol，1.0 eq)、苯基二羥基硼酸(188 mg，1.5 mmol，1.1 eq)、碳酸銫(1.37 g，4.2 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl2 (103 mg，141 µmol，0.1 eq)之混合物抽氣及用氮氣再填充三次。將混合物在100℃下攪拌15小時，然後於真空中濃縮。藉由矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化殘餘物以得到呈黃色油之5-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉(270 mg，91.5%產率)。將含於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(300 mg，1.4 mmol，1.0 eq)、(3,4-二氟苯基)二羥基硼酸(244 mg，1.5 mmol, 1.1 eq)、碳酸銫(1.37 g，4.2 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl2 (103 mg，141 µmol，0.1 eq)之混合物抽氣及用氮氣再填充三次。將混合物在氮氣下在100℃下攪拌15小時，然後於真空中濃縮，及藉由管柱層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化以得到呈無色油之5-(3,4-二氟苯基)-1,2,3,4-四氫喹啉(340 mg，98.5%產率)。將1,2,3,4-四氫喹噁啉(500.0 mg，3.7 mmol，1.0 eq)、3-碘吡啶(840.3 mg，4.1 mmol，1.1 eq)、RuPhos (173.9 mg，372.6 umol，0.1 eq)、RuPhos-Pd-G4 (313.8 mg，372.6 umol，0.1 eq)及t BuONa (1.1 g，11.2 mmol，3.0 eq)裝入圓底燒瓶。添加二噁烷(8 mL)，及將反應混合物抽氣並用氮氣再填充3次，然後在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成一個主要所需斑點。將反應混合物於真空中濃縮及藉由急驟矽膠層析(利用二氯甲烷及甲醇溶離)純化以得到呈深棕色固體之4-(3-吡啶基)-2,3-二氫-1H-喹噁啉(0.5 g，63.5%產率)。將含於二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之吡啶-3-基二羥基硼酸(115 mg，0.943 mmol)、5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(100 mg，0.4715 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(54.4 mg，0.04715 mmol)及碳酸鉀(259 mg，1.88 mmol)之溶液在95℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中濃縮。藉由正相使用0至65%乙酸乙酯/庚烷純化殘餘物。獲得呈灰白色固體之產物5-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(82.0 mg，0.3899 mmol，83%產率)。步驟1：將5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(500 mg，2.35 mmol)、Pddppf-二氯甲烷加合物(97.1 mg，0.1175 mmol)及乙酸鉀(922 mg，9.40 mmol)溶解於二噁烷(10 mL)中及在100℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋及經由矽藻土墊過濾。藉由矽膠層析(利用0至100%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化。合併含有產物之溶離份及於真空中濃縮以得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(413 mg，1.59 mmol，67.8%產率)。 步驟2：將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(100 mg，0.3858 mmol)、8-溴-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(63 mg，0.2967 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(34 mg，0.02967 mmol)及碳酸鉀(82 mg，0.5935 mmol)溶解於二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中及在95℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫及分配在水與乙酸乙酯之間。分離層之後，將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮。藉由矽膠層析(利用0至100%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化粗殘餘物。合併含有產物之溶離份及於真空中濃縮以得到5-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(31.8 mg，0.1203 mmol，41%產率)。實例 22 ：合成 1-[6-(4- 胺基 -4- 甲基 -1- 哌啶基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 ]-3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -2- 酮，化合物 84 步驟 1 ： 將(1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200.0 mg，368.0 µmol) (中間體 A )、3,4-二氫-1,5-萘啶-2(1H)-酮(162.0 mg，1.1 mmol)、CuI (7.0 mg，36.8 µmol)、碳酸鉀(152.0 mg，1.1 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(5.2 mg，36.8 µmol)於甲苯(5.0 mL)中組合，將反應燒瓶抽氣及利用氮氣再填充3次，及將混合物在110℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成~65%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮以得到殘餘物，藉由矽膠層析(利用石油醚:乙酸乙酯= 10:0至10:3溶離)純化該殘餘物以得到呈黃色固體之(4-甲基-1-(3-(2-側氧基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100.0 mg，48.3%產率) 。步驟 2 ： 將N-[4-甲基-1-[3-(2-側氧基-3,4-二氫-1,5-萘啶-1-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(180.0 mg，319.9 umol)裝入燒瓶，接著裝入三氟乙酸(2.0 mL)，及將反應混合物在50℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成一個主要所需峰。將反應混合物於真空中濃縮，及藉由製備型-HPLC(利用乙腈/水/0.1%鹽酸溶離)純化殘餘物以得到呈黃色固體之1-[6-(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基]-3,4-二氫-1,5-萘啶-2-酮(22.0 mg，15.9%產率，HCl鹽)。實例 23 ：合成 1-(6-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,6- 萘啶 -5- 胺，化合物 87 步驟 1 ： 向含於甲苯(5 mL)中之5-氯-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶(150 mg，889 µmol)及二苯基甲烷亞胺(177 mg，977 µmol)之溶液中添加t-BuONa (170 mg，1.77 mmol)、Pd2 (dba)3 (81.3 mg，177 µmol)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(110 mg，177 µmol)。將混合物脫氣及用氮氣淨化三次。將混合物在氮氣氣氛下在110℃下攪拌12小時。LCMS顯示起始物質完全消耗及形成25%所需產物。將反應混合物於真空中濃縮，及藉由矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯= 100:0至100:100溶離)純化殘餘物。獲得呈淡黃色固體之產物N-(二苯基亞甲基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-5-胺(180 mg，574 µmol，64.7%產率)。步驟 2 ： 向含於二噁烷(5 mL)中之(1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，376 µmol)及N-(二苯基亞甲基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-5-胺(117 mg，376 µmol)之溶液中添加RuPhos-Pd-G4 (91.3 mg，112 µmol)、t-BuONa (72.2 mg，752 µmol)及RuPhos (52.2 mg，112 µmol)。將反應混合物用氮氣淨化3分鐘，及將反應在氮氣氣氛下在120℃下攪拌12小時。LCMS顯示消耗大部分起始物質及形成40%所需產物。將反應混合物於真空中濃縮。藉由矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯= 100:0至100:80溶離)純化殘餘物。獲得呈黃色膠之產物(1-(3-(5-((二苯基亞甲基)胺基)-3,4-二氫-1,6-萘啶-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，261 µmol，69.6%產率)。步驟 3 ： 將含於三氟乙酸(5 mL)中之(1-(3-(5-((二苯基亞甲基)胺基)-3,4-二氫-1,6-萘啶-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg，235 µmol)之溶液在80℃下攪拌50小時及接著在100℃下攪拌22小時。LCMS顯示消耗大部分起始物質及形成22%所需產物。將反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物用甲醇稀釋及利用氫氧化銨(水溶液)調整pH = 10。藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1%氫氧化銨溶離)純化殘餘物。獲得呈灰白色固體之產物1-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,6-萘啶-5-胺(35.0 mg，92.2 µmol，39.2%產率)。實例 24 ：合成 5-(6-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 萘啶 -2- 胺，化合物 96 步驟 1 ： 向含於甲苯(5 mL)中之6-溴-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(30 mg，140 µmol)及二苯基甲烷亞胺(27.9 mg，154 µmol)之溶液中添加Pd2 (dba)3 (12.8 mg，14.0 µmol)、BINAP (8.71 mg，14.0 µmol)及第三丁醇鈉(26.8 mg，280 µmol)。將混合物脫氣及用氮氣淨化三次，然後在氮氣氣氛下在110℃下攪拌12小時。LCMS顯示起始物質完全消耗及形成30%所需產物。將反應混合物於真空中濃縮。藉由矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化殘餘物。獲得呈棕色固體之N-(二苯基亞甲基)-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2-胺(230 mg，733 µmol，71.4%產率)。步驟 2 ： 向含於二噁烷(10 mL)中之((1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(360 mg，659 µmol)及N-(二苯基亞甲基)-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2-胺(226 mg，724 µmol)之溶液中添加RuPhos (65.9 µmol，30.7mg)、RuPhos-Pd-G4 (65.9 µmol，56.0 mg)及第三丁醇鈉(1.31 mmol，125 mg)。將反應混合物抽氣及用氮氣回填三次。將該反應混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS顯示起始物質完全消耗及形成33%所需產物。將反應混合物於真空中濃縮。藉由管柱層析(利用二氯甲烷及甲醇溶離)純化殘餘物。獲得呈黃色固體之產物((1-(3-(6-((二苯基亞甲基)胺基)-3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，449 µmol，97.6%產率)。步驟 3 ： 將含於三氟乙酸(10 mL)及三氟甲基磺酸(2.0 mL)中之((1-(3-(6-((二苯基亞甲基)胺基)-3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(480 mg，617 µmol)之溶液在20℃下攪拌6小時。LCMS顯示起始物質完全消耗及形成41%所需產物。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用甲醇(5.0 mL)及二甲基甲醯胺(5.0 mL)稀釋及用氫氧化銨調整至pH = 7至10。藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1%甲酸溶離)純化該殘餘物。獲得呈黃色固體之5-(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2-胺(100 mg，254 µmol，41.3%產率)。實例 25 ：合成 8-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -1- 胺，化合物 98 將(8-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-基)胺基甲酸苄酯(131 mg，0.2124 mmol) (經由實例1中描述之類似途徑製備)、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(31.3 mg，0.2336 mmol)、2-甲基丙-2-醇鈉(40.8 mg，0.4248 mmol)、RuPhos/Pd G4 (18.0 mg，0.02124 mmol)及二噁烷(5 mL)裝入可重複密封反應小瓶。使氮氣通過混合物鼓泡10分鐘，將小瓶密封，及將該混合物在90℃下攪拌。2小時時，LCMS顯示起始物質完全消耗及Cbz基團部分脫去保護基。繼續攪拌3小時，然後將反應混合物用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離層，及將有機相經硫酸鈉乾燥。過濾及於真空中濃縮得到殘餘物，藉由逆相HPLC (利用乙腈/水/0.1%甲酸銨溶離)純化該殘餘物。凍乾產生呈非晶型灰白色固體之8-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-胺(2 mg)。實例 26 ：合成 1-(6-(4- 胺基 -4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 甲醯胺，化合物 99 步驟1：將(1-(3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，376.0 µmol)、1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(71.9 mg，375.0 µmol)、RuPhos (17.5 mg，37.6 µmol)、RuPhos-Pd-G4 (31.9 mg，37.6 µmol)及t-BuONa (107.0 mg，1.1 mmol)於二噁烷(10 mL)中組合。將反應混合物抽氣及用氮氣回填三次，然後在120℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成63%之所需產物。將該反應混合物於真空中濃縮，及藉由矽膠層析(利用乙酸乙酯/石油醚= 0:100至30:100溶離)純化殘餘物，以得到呈黃色固體之1-(6-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(180.0 mg，74.6%產率)。步驟 2 ： 向溶解於甲醇(3.0 mL)之1-(6-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(160.0 mg，249 µmol)中添加含於水(1.0 mL)中之氫氧化鈉(19.9 mg，498.0 µmol)，及將反應混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成94%之所需產物。將該反應混合物於真空中濃縮及用水(20.0 mL)稀釋，藉由添加2N鹽酸調整至pH=5，及用二氯甲烷(30.0 mL x 2)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮，得到呈黃色固體之1-(6-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(160.0 mg，96.1%產率)。步驟 3 ： 向含於四氫呋喃(12.0 mL)及二氯甲烷(6.0 mL)之混合物中之1-(6-(4-((第三丁氧羰基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(150.0 mg，238.0 µmol)及HATU (180.0 mg，476.0 µmol)之溶液中，並一次添加全量三乙胺(96.3 mg，952.0 µmol)並攪拌15分鐘。添加碳酸銨(91.3 mg，952.0 µmol)及將混合物再攪拌2小時。LCMS顯示形成~71%之所需產物。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用鹽水(20 mL x 2)洗滌，及於真空中濃縮以得到呈黃色固體之(1-(3-(6-胺甲醯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(150.0 mg，粗製物)。步驟 4 ： 將(1-(3-(6-胺甲醯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(150.0 mg，239 µmol)及三氟甲基磺酸(0.2 mL)於三氟乙酸(2.0 mL)中組合，及將反應在90℃下攪拌30分鐘。LCMS顯示形成93%之所需產物。將反應混合物在減壓下濃縮，用甲醇(5.0 mL)稀釋，及藉由添加氫氧化銨調整至pH=9，然後藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1%鹽酸溶離)純化以得到呈黃色固體之1-(6-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(43.2 mg，44.4%產率)。實例 27 ：合成 8-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-1- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -4- 胺，化合物 100 將8-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(125 mg，0.2067 mmol) (經由類似於實例1中描述之途徑製備)、1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶(30.4 mg，0.2273 mmol)、2-甲基丙-2-醇鈉(39.7 mg，0.4134 mmol)、RuPhos/Pd G4 (17.5 mg，0.02067 mmol)及二噁烷(5 mL)裝入可重複密封的反應小瓶中。使氮氣鼓泡通過混合物10分鐘，將小瓶密封，及將混合物在90℃下攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫及於真空中濃縮。將殘餘物溶解於三氟乙酸(3 mL)中(變成深綠色)並於微波中加熱至100℃持續1小時，接著在130℃下持續1小時。將反應用甲醇稀釋，於真空中濃縮，用甲醇汽提，及於二甲亞碸(具有0.2 mL氫氧化銨水溶液)中溶解用於藉由逆相HPLC (利用乙腈/水/0.1%甲酸銨溶離)之純化。將含有產物之溶離份濃縮，與剩餘粗DMSO溶液合併及分配在乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間。將濃縮之有機層溶解於二甲亞碸中及藉由逆相HPLC (利用乙腈/水/0.1%甲酸銨溶離)純化。凍乾產生呈黃色固體之8-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(22 mg)。實例 28 ：合成 1-(6-(4-( 胺基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 甲醯胺，化合物 103 步驟 1 ： 將((1-(3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(200.0 mg，359 µmol)、1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(68.6 mg，359 µmol)、RuPhos (33.4 mg，71.8 µmol)、RuPhos-Pd-G4 (61.7 mg，71.8 µmol)及t-BuONa (68.9 mg，718 µmol)於二噁烷(15.0 mL)中組合，及將反應混合物抽氣及用氮氣回填三次，然後在70℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成32%之所需產物。將該反應混合物於真空中濃縮及藉由急驟矽膠層析(利用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化以得到呈黃色固體之1-(6-(4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(160.0 mg，72.0%產率)。步驟 2 ： 將1-(6-(4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸甲酯(160.0 mg，258 µmol)溶解於甲醇(10.0 mL)中，添加氫氧化鈉(30.9 mg，774 µmol)及水(2.0 mL)，及將反應混合物在70℃下攪拌12小時。LCMS顯示形成98%之所需產物。將該反應混合物於真空中濃縮及用水(20.0 mL)稀釋，藉由添加2N鹽酸調整至pH = 5，及用二氯甲烷(30.0 mL x 2)萃取。將有機相用飽和鹽水(30.0 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到呈黃色固體之1-(6-(4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(130.0 mg，粗製物)。步驟 3 ： 將1-(6-(4-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲酸(130.0 mg，214 µmol)溶解於四氫呋喃(10.0 mL)中，在0℃下添加氯甲酸乙酯(81.1 µL，642 µmol)，及將反應混合物攪拌15分鐘。一次添加全量三乙胺(88.9 µL，642 µmol)，及將反應混合物加熱至25℃並攪拌12小時。LCMS顯示形成44%之所需產物。將該反應混合物於真空中濃縮及藉由急驟矽膠層析(利用二氯甲烷及甲醇溶離)純化以得到呈黃色固體之((1-(3-(6-胺甲醯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg，36.4%產率)。步驟 4 ： 將((1-(3-(6-胺甲醯基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg，99.2 µmol)添加至4N HCl/甲醇(5.0 mL)中，及將反應在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示形成88%之所需產物。將反應混合物於真空中濃縮及藉由製備型-HPLC (利用乙腈/水/0.1%鹽酸溶離)純化以得到呈黃色固體之1-(6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-3-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(18.0 mg，51.8%產率，HCl鹽)。 按照類似於本文描述之其等之合成程序，製備下列化合物。以下顯示本文揭示之化合物之表徵。 實例 30 ： SHP2 變構抑制檢定 SHP2經由雙-酪胺醯基-磷酸化肽結合至其Src同源2 (SH2)域別構激活。後者激活步驟導致SHP2之自動抑制介面之釋放，其繼而使SHP2蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)有活性及可供受質識別及反應催化。使用替代受質DiFMUP以快速螢光檢定格式監測SHP2之催化活性。 更具體而言，在室溫下於96孔黑色聚苯乙烯板的平底、低凸緣、非結合表面(Corning，目錄號3575)中使用50 μl最終反應體積及下列檢定緩衝條件進行磷酸酶反應：60 mM HEPES，pH 7.2，75 mM NaCl，75 mM KCl，1 mM EDTA 0.005% Brij-35，5 mM DTT。 使用檢定監測藉由本發明之化合物(濃度變化0.003至100 μΜ)對SHP2之抑制，該檢定中利用0.5 μΜ之肽IRSl_pY1172(dPEG8)pY1222 (序列：H2N- LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺)培育0.25 nM之SHP2。於25℃下培育30至60分鐘後，添加替代受質DiFMUP (Invitrogen，目錄號D6567，100 μM最終濃度)至反應中及使用微板讀取器(PolarStar, BMG)利用355 nm處之激發及460 nm處之發射連續監測DiFMUP轉化6,8-二氟-7-羥基-4-甲基香豆素(DiFMU) 10分鐘。使用利用與基於歸一化之對照擬合之歸一化IC50 回歸曲線分析抑制劑劑量反應曲線。實例及表1中顯示本發明之化合物之IC50 結果。於表1中，A意指IC50 小於1 µM；B意指IC50 等於1µM但小於10 µM；及C意指IC50 為10 µM或更多。表 1. SHP2 IC50 檢定結果 本文引用之所有專利、專利申請案及公開案以引用的方式全文併入本文中。此等公開案之揭示內容全部以引用的方式併入此申請案以更充分描述截止本文所描述並申請本發明之日為熟習此項技術者已知之申請專利當時之技術水平。 雖然於前述說明性實施例中已描述及說明本發明，但是應瞭解本發明僅舉例作出，且可在不背離本發明之精神及範圍下作出本發明實施細節之眾多變化，本發明之精神及範圍僅受下列申請專利範圍限制。可於本發明之範圍及精神內以各種方式組合及重排所揭示之實施例之特徵。

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，(I) 其中 X為N-R66 、O、S、S(O)、SO2 、CR13 R14 、-O-C(R13 R14 )-、-C(R13 R14 )O-、C(O)或C=C(R13 R14 )； R1 係選自由5至10員單環或雙環芳基或雜芳基及4至7員雜環組成之群，其中R1 視情況地經一或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由以下組成之群：-R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素及腈；其中各R10 係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基組成之群，其中R10 繼而可經一或多個各者選自由鹵基、C(O)R20 、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群之取代基取代；其中R20 為-OH、鹵基或-(C1 -C6 )烷基； R4 及R5 係各獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 或腈組成之群，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-NH2 、側氧基及鹵素組成之群之取代基取代， 或R4 及R5 與其所連接之原子一起形成3至7員碳環或雜環飽和或部分不飽和環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； 或R4 及R8 與其所連接之原子一起形成4至7員碳環或雜環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； 或R4 不存在，且R4 及R8 與其所連接之原子一起形成3-員碳環或雜環，其中環視情況地經-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈取代； R6 每次出現係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群； R66 係選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群，或與其所連接之R1 及氮一起形成選自由5至7員單環雜芳基、8至12員雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一個、兩個或多個各獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素、腈、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)； R11 及R12 係各獨立地選自由以下組成之群：H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-CO2 H或腈，其中該-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基或-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-N(H)2 及鹵素組成之群之取代基取代； 或R11 及R12 與其所連接之原子一起形成5至7員雜環； 或R4 及R12 與其所連接之原子一起形成5至7員碳環或雜環； 或R8 及R11 與其所連接之原子一起形成5至7員碳環或雜環； R8 及R9 係各獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 、-OR6 、-(C1 -C6 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素或腈組成之群； R13 及R14 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R13 及R14 與其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基，或R1 及R13 與其所連接之碳一起形成選自由苯基、5至7員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基及5至7員雜環組成之群之碳環部分，其中該碳環部分視情況地經一個、兩個或多個各獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群之取代基取代；其中R14 為H或不存在； R15 及R16 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R15 及R16 與其所連接之碳一起可形成C3-4 環烷基； 且m 及n 各獨立地為0、1、2或3，m +n 至少為2且不超過4。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自由苯基、吡啶基、吲哚基及吲哚啉基組成之群，其中該苯基、吡啶基、吲哚基或吲哚啉基視情況地經-R10 、-OR10 、-SR10 、-N(R10 )2 、-OSO2 R10 、-SO2 R10 、-C(O)N(R10 )2 、鹵素或腈取代。
  3. 如請求項1之化合物，其中R66 與R1 及其所連接之氮一起形成四氫喹啉部分。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 為吡啶基，其中該吡啶基視情況地經一個、兩個或三個各獨立地選自由-OR10 、鹵素及腈組成之群之取代基取代。
  5. 如請求項1之化合物，其中R1 為吲哚基或吲哚啉基，其中該吲哚基或吲哚啉基視情況地經一個、兩個或三個各獨立地選自由-OR10 、鹵素及腈組成之群之取代基取代。
  6. 如請求項1之化合物，R66 與R1 及其所連接之氮一起形成選自由1,2,3,4-四氫喹啉、1,2,3,4-四氫-1,5,萘啶、二氫吡啶并吡嗪、苯并咪唑、苯并氮呯及二氫吡啶并噁嗪組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一或兩個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由以下組成之群：鹵基、CF3 、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中m 為選自1或2之整數；且n 為1。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R4 及R5 係獨立地選自由以下組成之群：H、-OH、-(C1 -C3 )烷基、-O(C1 -C3 )烷基、-(C1 -C3 )烷基-O-R6 、-C(O)NH2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C3 )烷基-N(R6 )2 及腈，其中該-(C1 -C3 )烷基、-O(C1 -C3 )烷基、-(C1 -C3 )烷基-O-R6 或-(C1 -C3 )烷基-N(R6 )2 視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 及鹵素組成之群之取代基取代； 或R4 及R5 與其所連接之原子一起形成3至7員碳環或雜環； 或R4 及R8 與其所連接之原子一起形成4至7員碳環或雜環； 或R4 為鍵，且R4 及R8 與其所連接之原子一起形成3員碳環或雜環；且 各R6 獨立地為H或-(C1 -C3 )烷基。
  9. 一種式II化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中式II由下式表示：； 其中 X係選自由以下組成之群：-N-R66 -、-O-、-CR13 R14 -、-C(O)-、-S (O)w -(其中w為0、1 或 2)及-C(=C(R15 R16 ))-； q為0或1； R1 係選自由苯基、5至10員單環或雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群，其中R1 視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群； R10 每次出現係獨立地選自由-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )鹵烷基、-(C3 -C6 )環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基組成之群，其中R10 可經一個、兩個或多個取代基取代，該等取代基各選自由鹵基、C(O)R20 、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基組成之群； R20 係選自由-OH、鹵基或-(C1 -C6 )烷基組成之群； R4 及R5 係各獨立地選自由H、(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素及腈組成之群，其中該-(C1 -C6 )烷基視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 、側氧基及鹵素組成之群之取代基取代， 或R4 及R5 與其所連接之碳一起形成3至7員碳環或雜環，其中環視情況地經一或兩個取代基取代，該取代基各獨立地選自由(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、鹵素、側氧基或腈組成之群； R6 每次出現係獨立地選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群； R66 係選自由H、-(C1 -C6 )烷基及苯基組成之群，或與R1 及其所連接之氮一起形成選自由5至7員單環雜芳基、8至12員雙環雜芳基及4至7員雜環組成之群之氮環部分，其中該氮環部分視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由以下組成之群：R10 、-OR10 、-S(O)w R10 (其中w為0、1或2)、-N(R10 )2 、-OS(O)w -R10 (其中w為0、1或2)、-S(O)w -N(R10 )2 (其中w為0、1或2)、-S(O)(NH)R10 、-P(O)(R10 )2 、-C(O)R10 、-C(O)N(R10 )2 、側氧基、鹵素、腈、苯基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及雜芳基(視情況地經一個、兩個或三個鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵烷基取代)； R13 及R14 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R13 及R14 與其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基，或R1 及R13 與其所連接之碳一起形成選自由苯基、5至7員單環雜芳基、8至10員雙環雜芳基及5至7員雜環組成之群之碳環部分，其中該碳環部分視情況地經一個、兩個或多個取代基取代，該等取代基各獨立地選自由-R10 、-N(R6 )2 、-C(O)N(R6 )2 、側氧基、鹵素及腈組成之群，其中R14 為H或不存在；且 R15 及R16 每次出現係獨立地選自由H、-OH、-(C1 -C6 )烷基、-O(C1 -C6 )烷基、-C(O)N(R6 )2 、-N(R6 )2 、鹵素、-(C1 -C6 )烷基-N(R6 )2 組成之群，或R15 及R16 與其所連接之碳一起可形成C3-4 環烷基。
  10. 如請求項9之化合物，其中R6 為氫。
  11. 如請求項9之化合物，其中R4 及R5 係獨立地選自由-(C1 -C3 )烷基及-N(R6 )2 組成之群，其中該-(C1 -C3 )烷基視情況地經一或多個選自由-OH、-N(R6 )2 及鹵素組成之群之取代基取代。
  12. 如請求項9至11中之任一項之化合物，其中R4 及R5 係獨立地選自由-NH2 、-CH3 及-CH2 NH2 組成之群。
  13. 如請求項9至11中任一項之化合物，其中q為1。
  14. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 及其醫藥上可接受之鹽或立體異構體。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  16. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或如請求項15之組合物之用途，其用於製造用於抑制個體中之SHP2磷酸酶活性之藥劑。
  17. 如請求項16之用途，其中該藥劑另外包含抗體、抗體-藥物共軛物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑或與其組合使用。
  18. 如請求項16或17之用途，其中該個體為人類。
  19. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或如請求項15之組合物之用途，其用於製造用於治療個體之疾病之藥劑。
  20. 如請求項19之用途，其中該藥劑另外包含抗體、抗體-藥物共軛物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑或與其組合使用。
  21. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為努南氏症候群(Noonan syndrome)。
  22. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為嗜中性白血球減少症。
  23. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為糖尿病。
  24. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為神經母細胞瘤。
  25. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為黑色素瘤。
  26. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為急性骨髓性白血病。
  27. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為幼年型白血病。
  28. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為幼年型髓單核細胞白血病。
  29. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為乳癌。
  30. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為肺癌。
  31. 如請求項19或20之用途，其中該疾病為結腸直腸癌。
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