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TW201819362A - 作為吲哚胺2,3-二氧酶調節劑的經取代n-羥基甲脒基雜環化合物 - Google Patents

作為吲哚胺2,3-二氧酶調節劑的經取代n-羥基甲脒基雜環化合物 Download PDF

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TW201819362A
TW201819362A TW106137841A TW106137841A TW201819362A TW 201819362 A TW201819362 A TW 201819362A TW 106137841 A TW106137841 A TW 106137841A TW 106137841 A TW106137841 A TW 106137841A TW 201819362 A TW201819362 A TW 201819362A
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alkylene
alkyl
cycloalkyl
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TW106137841A
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克里斯托福 史坦尼克
奧拉夫 金澤爾
賽門 安德赫
馬丁 霍恩伯格
杰拉爾德 克雷曼
湯瑪斯 霍夫曼
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德商菲尼克斯發現管理股份有限公司
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Abstract

本發明提供吲哚胺2,3-二氧酶(IDO1)之調節劑及其在預防及/或治療IDO1介導之疾病中之用途。具體而言，本發明提供根據式(I)之化合物，

Description

作為吲哚胺2,3-二氧酶調節劑的經取代N-羥基甲脒基雜環化合物
本發明係關於充當吲哚胺2,3-二氧酶(IDO1)之調節劑之新穎化合物且關於該等化合物在預防及/或治療由吲哚胺2,3-二氧酶介導之疾病或病狀的用途。本發明進一步關於包含新穎化合物之醫藥組合物。
色胺酸係基本胺基酸且天然充當蛋白質之構築嵌段。但大多數成年色胺酸攝取並不用於蛋白質合成，而是輸送於兩種轉化路徑中。導致血清素產生之第一路徑降解約1%所攝取之色胺酸，而大多數約90%之色胺酸為所謂的犬尿胺酸途徑提供燃料(Le Floc´h等人; Amino Acids. 2011; 41(5):1195-205)。 色胺酸降解之犬尿胺酸途徑由一組特定酶起始，該等酶包括吲哚胺2,3-二氧酶1 (IDO1)及色胺酸2,3-二氧酶(TDO2)。此反應之產物N-甲醯犬尿胺酸隨後轉化成犬尿胺酸，該犬尿胺酸可進一步代謝為不同產物，僅舉幾例諸如黃尿酸、鄰胺基苯甲酸或菸鹼醯胺(Stone, Darlington; Nat Rev Drug Discov. 2002; 1(8):609-20)。 在生理條件下，TDO之表現限於肝臟(Bertazzo等人; Biochim Biophys Acta. 2001; 15;1527(3):167-75)及大腦(Miller等人; Neurobiol Dis. 2004 ;15(3):618-29)。相比之下，IDO1發現於各種組織，諸如肺、消化道、子宮及周圍淋巴樣器官(Théate等人; Cancer Immunol Res. 2015;3(2):161-72)且容易(進一步)由促炎性細胞介素誘導(Taylor, Feng; FASEB J. 1991;5(11):2516-22 1991)。 最初，IDO1已涉及胎兒排斥之保護作用。用IDO1抑制劑1-甲基-色胺酸處理之小鼠以T細胞依賴性方式損失其同種異體胚胎(concepti) (Munn等人; Science. 1998;281(5380):1191-3)。 隨後構想IDO1藉由使色胺酸異化形成免疫抑制環境，藉此局部耗盡此胺基酸且產生免疫特權位點。色胺酸耗盡最可能經由一般性調控阻遏蛋白激酶2 (GCN2)感測且引起細胞之整體壓力反應之活化(Munn等人; Immunity. 2005;22(5):633-42)以及T細胞增殖之連續抑制(Munn等人; J Exp Med. 1999;189(9):1363-72)。另外，低色胺酸環境亦藉助於Fas使經活化之T細胞對細胞凋亡敏感(Lee等人; Immunology. 2002;107(4):452-60)。最近，已擴展IDO1可導致免疫抑制之作用機制，聚焦於藉由IDO1進行色胺酸酶轉化之分解代謝物，共同稱為犬尿胺酸。已表明犬尿胺酸、3-羥犬尿素、3-鄰胺基苯甲酸及喹啉酸引起T細胞增殖之劑量依賴性抑制(Terness等人; J Exp Med. 2002;196(4):447-57)。部分地，此可歸因於胸腺細胞回應於與前述色胺酸代謝物一起培育之細胞類型特異性細胞凋亡(Fallarino等人; Cell Death Differ. 2002;9(10):1069-77)。 用IDO1表現同時觀測到之免疫抑制亦與呈現調節表型(Treg)之T細胞之增加相關。Treg細胞對於維持免疫穩態及誘導免疫耐受以避免不當免疫反應而言為重要的，如自體免疫疾病之情況(Sakaguchi等人; Eur J Immunol. 2007;37 Suppl 1:S116-23)。在小鼠中，轉錄因子FOXP3之表現為調節T細胞之重要標記物(Fontenot等人; Nat Immunol. 2003;4(4):330-6)且小鼠未經處理CD4+ T細胞與IDO陽性樹突狀細胞之共同培養引起CD4+群體之FOXP3表現之顯著提高。此極化藉由在補充有犬尿胺酸之低色胺酸培養基中培育未經處理CD4+ T細胞模擬且展示為視GCN2而定(Fallarino等人; Transpl Immunol. 2006;17(1):58-60)。在人類中，具有提高含量之IDO1之AML患者亦顯示循環Treg細胞之增加。類似於小鼠中之情況，當與衍生自AML患者之IDO1陽性細胞共同培育時，人類CD3+細胞在IDO1依賴性方式朝向調節表型極化(Curti等人; Blood. 2007;109(7):2871-7)。 若干犬尿胺酸，諸如犬尿胺酸自身、3-羥犬尿素及犬尿酸亦充當儘管具有差異報導之功效之芳基烴受體(AHR)的配位體(DiNatale等人; Toxicol Sci. 2010;115(1):89-97，Mezrich等人; J Immunol. 2010;185(6):3190-8)。此引起特別關注，因為首先AHR已藉助於自持自分泌前饋環涉及IDO1之轉錄調節，其中AHR直接作用於IDO1轉錄(Li等人; J Immunol. 2016;197(3):962-70)或與IL-6充當介體(Litzenburger等人; Oncotarget. 2014;5(4):1038-51)。其次，因為未處理CD4+ T細胞藉由犬尿胺酸朝向Treg細胞極化視AHR而定(Kimura等人; Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 15;105(28):9721-6，Mezrich等人; J Immunol. 2010;185(6):3190-8)。 需要進一步研究色胺酸之耗盡或犬尿胺酸之生成或二者之組合作用是否在產生免疫抑制環境中起關鍵作用。但淨結果係關鍵因素不僅用於健康個體中之免疫穩態而且用於腫瘤可逃脫免疫監測之方式。 IDO1對於癌症進展之重要性受數條證據支持。已在大多數人類腫瘤中偵測到IDO1，諸如前列腺、胰臟、肺、卵巢、結直腸癌、黑素瘤及白血病(Uyttenhove等人; Nat Med. 2003;9(10):1269-74；Hanagiri等人; J Clin Cell Immunol 2014, 5:5；Okamoto等人; Clin Cancer Res. 2005;11(16):6030-9；Ferdinande等人; Br J Cancer. 2012;106(1):141-7；Brody等人; Cell Cycle. 2009;8(12):1930-4；Chamuleau等人; Haematologica. 2008;93(12):1894-8；Theáte等人; Cancer Immunol Res. 2015;3(2):161-72)。引起關注地，IDO1陽性細胞亦常常發現於腫瘤基質及鄰接腫瘤引流淋巴結中之免疫細胞中(Astigiano等人; Neoplasia. 2005;7(4):390-6，Chen等人; Breast Cancer Res. 2014;16(4):410，Polak等人; Br J Cancer. 2007;96(12):1879-87，Theáte等人; Cancer Immunol Res. 2015;3(2):161-72)。已在大多數此等情況下觀測到腫瘤或基質細胞中之IDO1表現與疾病進展之標記物之負相關性。 除了此等相關分析之外，使用小鼠模型之精密研究亦鞏固IDO1在腫瘤免疫逃脫中之重要性。當將缺乏IDO1之免疫原性小鼠腫瘤細胞注入免疫感受態小鼠中時，未觀測到腫瘤生長。相比之下，若細胞組成性表現IDO1，則腫瘤如預期生長。IDO1之藥理學抑制繼而引起腫瘤過度生長之顯著減少。如上所指出，此影響視宿主之免疫系統而定，因為用IDO1陽性及陰性細胞株注射之免疫受損小鼠發展出相同程度之腫瘤。此外，相比於用IDO1陰性細胞注射之小鼠，在用IDO1陽性細胞注射之小鼠中發現較低數量之CD8+ T細胞(Uyttenhove等人; Nat Med. 2003;9(10):1269-74)。 儘管腫瘤衍生之IDO1係免疫逃脫之決定性因素，但研究亦研究IDO1在免疫細胞中之作用。Munn等人在表現IDO1之腫瘤引流淋巴結中發現漿細胞樣樹突狀細胞子集。儘管此等細胞組成所有淋巴結細胞之低於1%，但其充當T細胞增殖之有效及主要抑制劑(Munn等人; J Clin Invest. 2004; 114(2): 280-290)。來自免疫細胞之IDO1對腫瘤衍生之IDO1的相對比重仍待商榷。Koblish等人觀測到，當將IDO1陽性腫瘤細胞移植於免疫感受態IDO1 -/-小鼠中時，IDO1之藥理學抑制降低腫瘤大小(Koblish等人; Mol Cancer Ther. 2010;9(2):489-98)。相比之下，Banerjee等人報導，當在IDO1陰性小鼠中使用同基因型小鼠腫瘤模型及投與IDO1抑制劑時，對腫瘤大小無影響(Banerjee等人; Oncogene. 2008;27(20):2851-7)。但兩種研究均能夠表明在臨床前小鼠模型中IDO抑制劑作為單一試劑之功效。此外，當IDO1抑制劑與化學治療劑、輻射、腫瘤疫苗或免疫檢查點抑制劑組合使用時觀測到協同或相加效應(Muller等人; Nat Med. 2005;11(3):312-9，Hou等人; Cancer Res. 2007年1月15日;67(2):792-801，Sharma 等人; Blood. 2009年6月11日;113(24):6102-11，Spranger等人; J Immunother Cancer. 2014;2:3)。 本文中所提及之研究未報導任何IDO1抑制之有效毒性且其引起關注地，應注意IDO基因剔除小鼠為活的且除了所獲得耐受性之缺陷以外未呈現主要異常表型(Mellor等人; J Immunol. 2003;171(4):1652-5)。因此，似乎不太可能的係人類中之IDO1抑制將遭遇嚴重的劑量限制毒性。 除了其對於腫瘤免疫逃避之相關性，IDO1亦涉及其他醫學病狀之多血症。 在整個HIV疾病進展中，已觀測到變化之Th17/Treg平衡，對後期中之後者有利。Favre等人能夠表明犬尿胺酸3-羥犬尿素在此過程中之關鍵作用，且其因此假設患有HIV之患者可受益於IDO1抑制連同抗逆轉錄病毒療法(Favre等人; Sci Transl Med. 2010年5月19日;2(32):32ra36.)。 IDO1似乎亦涉及中樞神經系統之病症，因為其下游產物3-羥犬尿素及喹啉酸充當神經毒素(Okuda等人; J Neurochem. 1998;70(1):299-307，Schwarcz等人; Science. 1983;219(4582):316-8)。藉此，IDO1亦涉及亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、阿滋海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson´s disease)及精神分裂症之疾病發展(Thevandavakkam等人; CNS Neurol Disord Drug Targets. 2010;9(6):791-800；Chen等人; Neurotox Res. 2010;18(2):132-42；Guillemin等人; Neuropathol Appl Neurobiol. 2005;31(4):395-404；Lim等人; Prog Neurobiol. 2016;pii: S0301-0082(15)30055-1，Kegel等人; Int J Tryptophan Res. 2014; 7: 15-22)。 IDO1抑制劑可因此在用於治療HIV及CNS病症方面具有高潛在價值且單獨或與其他藥物組合對腫瘤之功效之所報導的臨床前資料核實IDO1抑制劑作為抗腫瘤療法之治療選擇的用途。 充當IDO1抑制劑之化合物為此項技術中已知。WO 2006/122150揭示N-羥基脒基基元作為IDO1之潛在調節劑之化合物。具有該等基元之化合物之功效在例如WO 2008/036642、WO 2008/036643、WO 2008/036652、WO 2008/036653及WO 2008/05178中表明。
在本文中詳述之化合物及其組合物以及所描述之方法將用以滿足有效IDO1抑制劑之未來需要。 本發明之目的為提供適用作有效IDO1抑制劑之新穎化合物。 該目的藉由根據式(I)之化合物解決：(I) 其中A、C、D、L1 、L2 、R1 及Y定義如下。 本發明的另一目的為提供根據式(I)之化合物用於預防及/或治療由吲哚胺2,3-二氧酶介導之疾病及病狀。 本發明進一步關於根據式(I)之化合物用於製備用於治療及/或預防由吲哚胺2,3-二氧酶介導之疾病或病狀之藥劑的用途。 此外，本發明亦係關於用於治療或預防由吲哚胺2,3-二氧酶介導之疾病或病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)之化合物。
因此，本發明提供由式(I)表示之化合物：(I) 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中， A係C3-10 環烷基、含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的3員至10員雜環烷基、或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的6員至10員單環或雙環芳基或5員至14員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代；或 其中兩個相鄰取代基完整構成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、N、S(O)、S(O)2 或NR2 之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； R1 係氫或C1-6 烷基； R2 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基及羥基-C1-6 烷基； Y係O或S； L1 係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)(=NR3 )-； R3 係氫或C1-6 烷基， C係鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C0-6 伸烷基-C3-6 伸環烷基、C0-6 伸烷基-3員至10員伸雜環烷基、C0-6 伸烷基-C6-10 芳基或C0-6 伸烷基-5至14員單環或雙環雜芳基， 其中伸烷基、伸烯基及伸炔基未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素或羥基之取代基取代； D係氫、C1-6 烷基、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CN、C(O)OR2 、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 C1-6 烷基、C(O)N(R2 )2 、S(O)(=NR2 )C1-6 烷基、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至8員單環或雙環雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 、C3-6 環烷基、3員至6員雜環烷基、S(O)(=NR2 )R2 、S(O)(=NR2 )N(R2 )2 及雜芳基， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； 其限制條件為(a)當L2 表示-O-時，則D不為S(O)2 N(R2 )2 ，及(b)當C表示鍵時，則D不為氫。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者，A係C3-10 環烷基、含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的3員至10員雜環烷基或6至10員單環或雙環芳基， 其中環烷基、雜環烷基及芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代；或 其中兩個相鄰取代基完整構成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、N、S(O)、S(O)2 或NR2 之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代， R1 係氫或C1-6 烷基； R2 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基及羥基-C1-6 烷基； Y係O或S； L1 係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2- 或-S(O)(=NR3 )-； R3 係氫或C1-6 烷基， C係鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C0-6 伸烷基-C3-6 伸環烷基、C0-6 伸烷基-3員至10員伸雜環烷基、C0-6 伸烷基-C6-10 芳基或C0-6 伸烷基-5至14員單環或雙環雜芳基， 其中伸烷基、伸烯基及伸炔基未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環； D係氫、C1-6 烷基、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至6員雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 及C3-6 環烷基， 其中烷基、伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； 其限制條件為(a)當L2 表示-O-時，則D不為S(O)2 N(R2 )2 ，及(b)當C表示鍵時，則D不為氫。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係C3-6 環烷基、含有1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的3員至6員雜環烷基、苯基或含有1至3個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員或6員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、苯基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代；或 其中兩個相鄰取代基完整構成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、N、S(O)、S(O)2 或NR2 之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。 在一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係C3-6 環烷基、含有獨立地選自O、S及N之1至3個雜原子之3員至6員雜環烷基或苯基，其中環烷基、雜環烷基及苯基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代或其中兩個相鄰取代基完整構成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、N、S(O)、S(O)2 或NR2 之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和環，其中該環未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基取代，其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，環烷基、雜環烷基及苯基未經取代或經1至5個獨立地選自由鹵素、OH、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基及C3-6 環烷基組成之群的取代基取代，其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基及OH組成之群的取代基取代。 在一同等更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，環烷基、雜環烷基、苯基及含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基及OH組成之群的取代基取代。 在一甚至更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CH3 、CH2 CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CH2 OH，及未經取代或經1個選自鹵素及C1-3 烷基之取代基取代的C3-6 環烷基。 在另一甚至更佳之實施例以及以下實施例中之任一者中，A係未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的吡啶或嘧啶：F、Cl、Br、CH3 、CH2 CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CH2 OH，及未經取代或經1個選自鹵素及C1-3 烷基之取代基取代的C3-6 環烷基。 在另一更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係選自： 。 在另一更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係選自： 。 在另一更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係選自： 。 在另一同等更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，A係選自：在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，R1 係氫。 在另一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，Y係-O-。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L1 係-O-或-S-。在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L1 係-O-。在一同等更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L1 係-S-。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L1 係S、S(O)或S(O)2 。在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L1 係S(O)。在一同等更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L1 係S(O)2 。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，C係鍵、C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C3-6 伸環烷基、C0-6 伸烷基-3員至10員伸雜環烷基、C0-6 伸烷基-C6-10 芳基或C0-6 伸烷基-5員至14員單環或雙環雜芳基，其中伸烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基。 在一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，C係鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基，其中伸烷基、伸烯基及伸炔基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基的取代基取代。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，C係鍵、C1-6 伸烷基，其中伸烷基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基的取代基取代。 在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，C選自：。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 係C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R3 係氫或C1-6 烷基， R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素或羥基之取代基取代。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或， 其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基，其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代。 在另一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 係C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R3 係氫或C1-6 烷基， R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或其中伸烷基可未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基，其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，D係氫、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CN、C(O)OR2 、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 C1-6 烷基、C(O)N(R2 )2 、S(O)(=NR2 )C1-6 烷基、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至8員單環或雙環雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 、C3-6 環烷基、3員至6員雜環烷基、S(O)(=NR2 )R2 、S(O)(=NR2 )N(R2 )2 及雜芳基， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。 在一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，D係氫、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至6員雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、NR2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 及C3-6 環烷基， 其中烷基、伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，D係C1-3 烷基、C1-3 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 N(R2 )2 、S(O)2 C1-6 烷基、C(O)N(R2 )2 、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至6員雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基、伸烷基及環烷基未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。 在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D係： 。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D係： 。 在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D選自： 。 在一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D係選自： 其中 R5 獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基及OH組成之群或兩個R5 形成3員至6員環烷基環； p為1至6且 q為0、1、2或3。基團之較佳實施例係以下基團：。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D選自： 其中 R5 獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基組成之群或兩個R5 形成3員至6員環烷基環； p為1或2 q為0、1、2或3。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D選自：R5 獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基組成之群或兩個R5 形成3員至6員環烷基環； p為1或2 q為0、1、2或3。 在另一更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：在一甚至更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：在另一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：其中R6 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、羥基、鹵素、OR2 、CN及C(O)N(R2 )2 ；且 R7 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、C(O)NR2 -C1-6 烷基、C(O)C1-6 烷基及S(O)2 N(R2 )2 。 以及以上或以下實施例中之任一者，-L2 -D選自：，其中 R6 選自由以下組成之群：羥基、鹵素、OR2 、CN及C(O)N(R2 )2 ；且 R7 選自由以下組成之群：C(O)NR2 -C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 及C(O)C1-6 烷基。 在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D選自： 。 在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，-L2 -D選自：。 在另一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：。 在另一同等更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：。 在另一同等較佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：其中R8 選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、羥基、鹵素、OR2 、CN及N(R2 )2 。 在另一更佳之實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，L2 -D選自：。 在本發明之情形下，「C1-6 烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之飽和烷基鏈，其可為直鏈或分支鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基。 術語「鹵基-C1-6 烷基」意謂烷基鏈中之一或多個氫原子經鹵素置換。其較佳實例為CF3 。 「C2-6 烯基」意謂含有至少一個碳碳雙鍵之可為直鏈或分支鏈之具有2、3、4、5或6個碳原子的烷基鏈。其實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基。 「C2-6 炔基」意謂含有至少一個碳碳參鍵之可為直鏈或分支鏈之具有2、3、4、5或6個碳原子的烷基鏈。其實例包括乙炔基及丙炔基。 「C0-10 伸烷基」」意謂各別基團為二價且連接附著殘基與分子之剩餘部分。上述情況適用於二價C3-6 伸環烷基及伸雜環烷基。此外，在本發明之情形下，「C0 伸烷基」意謂表示鍵。伸烷基可為直鏈或分支鏈。 C3-10 環烷基或C3-10 碳環意謂包含3、4、5、6、7、8、9或10個環成員之飽和或部分不飽和單環、雙環、螺環或多環環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基、螺[3.3]庚烷及五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。因此，C3-6 環烷基意謂具有3、4、5或6個碳原子之環烷基環。C3-10 環烷基可藉助於鍵連接至分子之其餘部分或環烷基可在與分子之其餘部分之連接點處具有碳。附著可能性之說明性實例展示如下：3員至10員雜環烷基意謂具有3、4、5、6、7、8、9或10個環成員之飽和或部分不飽和單環、雙環、螺環或多環環系統。類似地，3員至8員雜環烷基意謂具有3、4、5、6、7或8個環成員之飽和或部分不飽和單環、雙環、螺環或多環環系統。雜環烷基包含1、2、3、4或5個雜原子，其中雜原子獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2 。其實例包括環氧基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、4-奎寧環基、1,4-二氫吡啶基、2-氮雜螺[3.3]庚烷及3,6-二氫-2H -硫代哌喃基。雜環烷基可藉助於碳原子或氮原子連接至分子之其餘部分。 在本發明之情形下，伸環烷基及伸雜環烷基分別意謂可藉助於相同或兩個不同原子連接至分子之其餘部分的環烷基及雜環烷基。其實例包括，， 含有高達4個雜原子之5-14員單環、雙環或三環雜芳環系統(在本申請案內亦稱為雜芳基)意謂單環雜芳環，諸如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其進一步意謂雙環或三環環系統，其中雜原子可呈包括橋頭原子之一個或兩個環存在。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲哚嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及二苯并[b,d]呋喃基。雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況經氧化為對應N -氧化物、S -氧化物或S,S -二氧化物。若不另外陳述，則雜芳基系統可藉助於碳或氮原子連接。N 連接雜環之實例為。 6-10員單環或雙環芳香環系統(在本申請案內亦稱為芳基)意謂芳族碳環，諸如苯基或萘基。 鹵素選自氟、氯、溴及碘。 本發明之化合物進一步意欲包括所有可能的幾何異構體。描述本發明之化合物之順式及反式幾何異構體且可以異構體混合物或分開之形式分離。由波浪線「」表示之結構圖式中之鍵意欲表明結構表示順式或反式異構體或呈任何比值之順式及反式異構體之混合物。 本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。 本發明之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸製備之鹽，該等鹼或酸包括無機鹼或酸及有機鹼或酸。倘若本發明之化合物含有一或多種酸基或鹼基，則本發明亦包含其對應醫藥學上或毒理學可接受之鹽，尤其其醫藥學上可利用之鹽。因此，可根據本發明使用含有酸基之本發明之化合物，例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此類鹽之更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。 可根據本發明使用呈其與無機或有機酸之加成鹽形式的含有一或多種鹼基(亦即可質子化之基團)之本發明之化合物。合適酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二硫酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基硫酸酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明之化合物在分子中同時含有酸基及鹼基，則除所提及之鹽形式以外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法獲得，例如藉由使其在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼接觸，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括本發明之化合物之所有鹽，其由於低生理學相容性而不適合直接用於醫藥中，但其可例如用作化學反應之中間產物或用於製備醫藥學上可接受之鹽。 此外，本發明之化合物可呈溶劑合物形式存在，諸如包括作為溶劑合物水之溶劑合物，或醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如醇、尤其乙醇。 本發明之化合物適用作IDO1之抑制劑。因此，其為用於預防及/或治療IDO1介導之疾病或病狀之潛在治療劑，該等疾病或病狀諸如癌症、諸如HIV感染之病毒及細菌感染、抑鬱症、諸如阿滋海默症(Alzheimer's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之神經退化性疾病、外傷、年齡相關之白內障、器官移植、哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、牛皮癬及全身性紅斑性狼瘡症。 在一較佳實施例中，化合物用於預防及/或治療癌症。 此外，本發明提供包含至少一種本發明之化合物之醫藥組合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物作為活性成分連同醫藥學上可接受之載劑。 「醫藥組合物」意謂一或多種活性成分及構成載劑之一或多種惰性成分，以及由任何兩種或超過兩種成分組合、複合或聚集，或由一或多種成分解離，或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用直接或間接產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合至少一種本發明之化合物與醫藥學上可接受之賦形劑製得的任何組合物。 本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種其他化合物作為活性成分，如前藥化合物或其他治療劑。 其他治療劑較佳選自已知的癌症療法。其實例包括PD-1試劑、PD-L1試劑、CTLA-4試劑以及化學治療劑、抗癌疫苗及細胞介素療法。亦可在患者進行輻射療法之同時向患者投與本發明之化合物。 組合物適合於經口、經直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、眼(經眼)、經肺(經鼻或頰內吸入)或經鼻投藥，儘管在任何給定情況之大多數合適途徑將視所治療之病狀之性質及嚴重程度以及活性成分之性質而定。其可方便地以單位劑型呈現且藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。 在實際使用中，本發明之化合物可作為緊密摻合物中之活性成分與醫藥載劑根據習知醫藥混合技術組合。載劑可視投藥(例如經口或非經腸(包含靜脈內))所需之製劑形式而採取多種形式。在製備用於口服劑型之組合物中，可採用任何常見醫藥介質，諸如水、二元醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及在口服液體製劑之情況下之類似物，諸如懸浮液、乳液及溶液；或載劑，諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑及在口服固體製劑之情況下之類似物，諸如散劑、硬及軟膠囊及錠劑，其中固體口服製劑優於液體製劑。 因為錠劑及膠囊易於投與，所以其代表最有利之口服單位劑型，在此情況下顯然採用固體醫藥載劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆。此類組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。此等組合物中之活性化合物之百分比當然可變化且可宜在單元重量之約2%至約60%之間。此類治療上適用之組合物中之活性化合物的量為使得將獲得有效劑量水準。活性化合物亦可以例如液滴或噴霧形式經鼻內投與。 錠劑、丸劑、膠囊及其類似物亦可含有諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠之黏合劑；諸如磷酸二鈣之賦形劑；諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸之崩解劑；諸如硬脂酸鎂之潤滑劑；及諸如蔗糖、乳糖或糖精之甜味劑。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料之外，其可含有液體載劑，諸如脂肪油。 各種其他材料可以包衣形式存在或用以修改劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑可塗佈有蟲膠、糖或二者。除活性成分之外，糖漿或酏劑可含有蔗糖作為甜味劑、甲基及對羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑、染料及調味劑，諸如櫻桃香料或橙香料。 本發明之化合物亦可非經腸投與。此等活性化合物之溶液或懸浮液可在與諸如羥基-丙基纖維素之界面活性劑適當混合之水中製備。亦可在甘油、液態聚乙二醇及其於油中之混合物中製備分散液。在一般儲存及使用條件下，此等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。 適合於可注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。在所有情況下，形式必須為無菌的且必須在存在易於注射性之程度上為流體。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須保護其免遭諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)、其合適混合物及植物油之溶劑或分散介質。 任何適合投藥途徑均可用於為哺乳動物，尤其人類提供有效劑量之本發明之化合物。舉例而言，可採用經口、經直腸、局部、非經腸、眼部、經肺、經鼻及其類似途徑。劑型包括錠劑、糖衣錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠及其類似劑型。較佳地，本發明之化合物經口投與。 所採用活性成分之有效劑量可視所採用之特定化合物、投藥模式、所治療之病狀及所治療之病狀之嚴重條件而變化。熟習此項技術者可輕易確定此類劑量。 當治療或預防本發明之化合物所指示之IDO介導之病狀時，當以約0.1毫克/公斤動物體重至約100毫克/公斤動物體重之日劑量投與，較佳以單次日劑量或以一日兩至六次之分次劑量給予或呈持續釋放形式投與本發明之化合物時，獲得一般令人滿意之結果。對於大多數大型哺乳動物而言，每日總劑量為約1.0毫克至約1000毫克、較佳約1毫克至約50毫克。就70 kg成人而言，總日劑量將一般為約7毫克至約350毫克。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。縮寫 在本文及整個申請案中，可使用以下縮寫。 Ac 乙醯基 br 寬 d 雙重峰 m 多重峰 rt 室溫 CDI 1,1'-羰基二咪唑 DCM 二氯甲烷 DIBAL-H 二異丁基氫化鋁 DIPEAN,N -二異丙基乙胺 DMFN,N- 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 Et2 O 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 HATUO -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲六氟磷酸酯 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析 MCPBA 間氯過氧苯甲酸 Ms 甲磺醯基 NCSN -氯丁二醯亞胺 PE 石油醚 SFC 超臨界流體層析 t 三重峰 TFA 三氟乙酸 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃總體方案 本發明之化合物可藉由包括以下流程1 至 4 中所描述之程序的此項技術中已知之方法之組合製備。以下反應流程僅意欲表示本發明之實例且絕不意欲限制本發明。 流程1 描述本發明之經烷氧基取代之1,2,5-噁二唑的製備。2-側氧基丁二酸二乙酯A-1 可用羥胺鹽酸鹽處理以獲得羧酸中間產物A-2 。在甲醇中使用濃硫酸之酯化繼之以鹼催化之烷化提供中間產物A-4 ，該中間產物A-4 可經皂化為對應羧酸A-5 。高錳酸鉀氧化提供羧酸A-6 ，該羧酸A-6 可藉助於Weinreb醯胺還原轉化為醛中間產物A-7 。一系列肟形成繼之以用NCS之氯化提供甲醯亞胺基氯化物A 8 。與合適苯胺之反應得到結構化合物A-9 。結構化合物A-9 可使用CDI (A-10 )藉助於一系列羥脒保護進一步轉化，隨後藉由熟習此項技術者已知之標準反應將取代基Q轉化成Q' (A-11 )且使用氫氧化鈉脫保護A-11 ，從而獲得結構化合物A-12 。流程2 描述經烷硫基取代之1,2,5-噁二唑以及對應亞碸、碸及磺醯亞胺之製備。4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(B-1 )在親核取代中在鹼存在下與硫醇反應，獲得硫醚中間產物B-2 。利用DIBAL-H之腈還原提供醛中間產物B-3 ，該醛中間產物B-3 藉助於利用羥胺之處理繼之以使用NCS之氯化轉化成甲醯亞胺基氯化物B-5 。與合適苯胺之反應得到結構化合物B-6 。用過量MCPBA處理B-6 提供對應碸結構化合物B-7 。用1當量MCPBA處理B-6 提供對應的亞碸結構化合物B-8 。亞碸B-8 亦充當中間產物且可經由在2,2,2-三氟乙醯胺存在下用MgO、PhI(OAc)2 及Rh2 (OAc)4 處理轉化成中間產物B-9 。利用K2 CO3 之處理將中間產物B-9 轉化成結構化合物B-10 。結構化合物B-6 可使用CDI (B-11 )藉助於一系列羥脒保護進一步轉化，隨後藉由熟習此項技術者已知之標準反應將取代基Q轉化成Q' (B-12 )且使用氫氧化鈉脫保護B-12 ，從而獲得結構化合物B-13 。流程3 描述經烷硫基取代之1,2,5-噻二唑或1,2,5-噁二唑之製備。4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-羧酸或4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(C-1 )與合適苯胺之醯胺偶合得到中間產物C-2 。藉由利用五氯化二磷及羥胺之處理將醯胺C-2 轉化成對應羥脒C-3 。利用CDI之處理提供中間產物C-4 ，該中間產物C-4 用過氧化氫氧化為對應硝基化合物C-5 。中間產物C-5 在親核取代中在鹼存在下與硫醇反應，獲得硫醚中間產物C-6 。結構化合物C-6 可使用熟習此項技術者已知之標準反應藉由將取代基Q轉化成Q'來進一步轉化成結構中間產物C-7 。使用氫氧化鈉之中間產物C-7 之脫保護可提供結構化合物C-8 。流程4 描述經烷氧基取代之1,2,5-噻二唑或1,2,5-噁二唑之替代合成途徑。中間產物C-5 在親核取代中在鹼，例如30% NaOH水溶液存在下與醇反應，獲得醚中間產物C-9 。結構化合物C-9 可使用熟習此項技術者已知之標準反應藉由將取代基Q轉化成Q'來進一步轉化成結構中間產物C-10 。使用氫氧化鈉之中間產物C-10 之脫保護可提供結構化合物C-11 。 中間產物 1 ： 3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1 ) 步驟 1 ：2-(4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 1b ) 向羥胺鹽酸鹽(7.40 g，106 mmol)及Na2 CO3 (5.10 g，47.8 mmol)於水(22 ml)中之溶液中添加2-側氧基丁二酸二乙酯(Int 1a ) (10.0 g，53.1 mmol)。在室溫下將混合物攪拌8 h。添加水(6 mL)中之NaOH (4.90 g，122 mmol)且將混合物加熱至90℃，歷時3天。將混合物冷卻在5℃以下且用5M H2 SO4 酸化至pH 1。用EtOAc (5 × 50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ：2-(4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸甲酯(Int 1c ) 向2-(4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 1b ) (1.20 g，8.33 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中添加濃H2 SO4 (0.2 mL)。在回流下加熱混合物4 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈無色油狀之標題化合物。步驟 3 ： 2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸甲酯(Int 1d ) 將碳酸鉀(943 mg，6.83 mmol)添加於2-(4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸甲酯(Int 1c ) (720 mg，4.55 mmol)於DMF(20 mL)中之攪拌溶液。在80℃下逐滴添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.08 g，4.56 mmol)，歷經1 h之時段。冷卻混合物，添加水(50 mL)且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈無色油狀之標題化合物。步驟 4 ：2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 1e ) 將2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸甲酯(Int 1d ) (1.00 g，3.16 mmol)溶解於THF (50 mL)中。添加LiOH . H2 O (664 mg，15.8 mmol)及水(5 ml)。在室溫下將混合物攪拌2 h。藉由添加1 M HCl水溶液將pH值調節至pH=6。用DCM (3×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以得到呈無色油狀之標題化合物。步驟 5 ： 4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(Int 1f ) 將2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 1e ) (800 mg，2.65 mmol)溶解於丙酮(50 mL)中。在0℃經10 min之時段逐滴添加KMnO4 (837 mg，5.30 mmol)。在室溫下將混合物攪拌24 h。使用1 M HCl將混合物之pH值調節至pH = 7。過濾混合物且固體用二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物。步驟 6 ：4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-N- 甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯胺(Int 1g ) 將4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-羧酸(Int 1f ) (560 mg，1.94 mmol)溶解於DMF (15 mL)中。添加HATU (1.11 g，2.92 mmol)及TEA (0.80 mL，5.83 mmol)且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加N,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(566 mg，5.83 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水(20 mL)且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾濃縮至乾燥且藉由管柱層析純化殘餘物(DCM/PE = 1:2)，從而獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 7 ： 4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛(Int 1h ) 在-78℃下向4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-N- 甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯胺(Int 1g ) (160 mg，0.85 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (於THF中1 M，0.34 mL，0.34 mmol)。在-78℃下將混合物攪拌2 h。添加H2 O (10 mL)及鹽水(10 mL)且將混合物升溫至室溫。在減壓下部分濃縮混合物，用EtOAc稀釋且經由Celite®墊過濾。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 8 ：4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛肟(Int 1i ) 向4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛(Int 1h ) (100 mg，0.78 mmol)於甲醇/水(16 mL，1:1)中之溶液中添加NH2 OH . HCl (70 mg，1.02 mmol)。添加水(2 mL)中之Na2 CO3 (50 mg，0.47 mmol)且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加水(20 mL)且所形成之沈澱物經濾出且用水洗滌，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 9 ：4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-N -羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 1j ) 在0℃下向4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛肟(Int 1i ) (88 mg，0.61 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液中添加NCS (98 mg, 0.74 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將混合物傾入冰水(10 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥、過濾、濃縮至乾燥且藉由管柱層析純化殘餘物(PE/EtOAc = 5 :1)，從而獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 10 ：N -(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int 1k ) 向4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-N -羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 1j ) (350 mg，1.09 mmol)及3-溴-4-氟苯胺(248 mg，1.31 mmol)於H2 O/THF (40 mL，1:1)中之溶液中添加NaHCO3 (110 mg，1.31 mmol)。在60℃下將混合物攪拌2 h。用EtOAc (25 mL)稀釋混合物。有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 11 ： 4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1l ) 將N -(3-溴-4-氟苯基)-4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int 1k ) (400 mg，0.84 mmol)、CDI (154 mg，1.26 mmol)及EtOAc (15 mL)加熱至60℃，歷時20 min。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (20 mL)稀釋、用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮至乾燥，從而獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 12 ： 4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(2-羥基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1m ) 在0℃下向4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1l ) (300 mg，0.60 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(157 mg，0.60 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。添加飽和NH4 Cl (10 mL)且用EtOAc (2 × 25 mL)萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 13 ： 甲磺酸2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙酯(Int 1n ) 在0℃下向4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(2-羥基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1m )(185 mg，0.48 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中一次性添加甲磺醯氯(0.05 mL，0.48 mmol)。在0℃下將混合物攪拌5 min且一次性添加三乙胺(0.08 mL，0.52 mmol)。在0℃下另外攪拌10 min之後添加水(10 mL)。混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 14 ： 3-(4-(2-疊氮基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1o ) 將甲磺酸2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙酯(Int 1n ) (200 mg，0.43 mmol)溶解於DMF (5 ml)中。添加NaN3 (37 mg，0.56 mmol)且在80℃下將混合物加熱2 h。添加水(25 mL)且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈無色油狀之標題化合物。步驟 15 ： 3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1 ) 向3-(4-(2-疊氮基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1o ) (150 mg，0.36 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加碘化鈉(328 mg，2.19 mmol)且在室溫下將混合物攪拌5 min。逐滴添加氯三甲基矽烷(236 mg，2.19 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌40 min。在0℃下將混合物緩慢傾入硫代硫酸鈉(392 mg，2.48 mmol)於水(10 mL)中之溶液中。濾出沈澱固體且用水洗滌，獲得呈白色固體狀之標題化合物。中間產物 1/1 至 中間產物 1/7 使用合適構築嵌段如針對中間產物1 所述類似地製備以下中間產物。 中間產物 2 ： 4-(苯甲氧基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2 )在步驟3中使用苯甲基溴替代(2-溴乙氧基) (第三丁基) 二甲基矽烷如針對中間產物Int 1j 所述類似地製備標題化合物。中間產物 2/1 ： N -羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2/1 )使用1,1,1-三氟-2-碘乙烷替代苯甲基溴如針對中間產物Int 2 所述類似地製備標題化合物。中間產物 3 ： N- 羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 3 ) 步驟 1 ： 2-(4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸甲酯(Int 3a ) 將2-(4-羥基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 3b ) (500 mg，3.47 mmol)溶解於CH3 CN (25 mL)中。添加三甲基矽烷基重氮甲烷(於己烷中2M溶液，4.3 mL，8.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌4 h。添加水(25 mL)且用EtOAc (3×25 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色油狀之標題化合物。步驟 2 ： 2-(4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 3b ) 將2-(4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸甲酯(Int 3a ) (500 mg，2.91 mmol)溶解於THF (20 mL). LiOH . H2 O (610 mg，14.54 mmol)中且添加水(1 mL)。在室溫下將混合物攪拌2 h。藉由添加1 M HCl將pH值調節至pH = 6。用DCM (3×25 mL)萃取混合物。合併之有機層經乾燥且濃縮至乾燥，獲得呈黃色油狀之標題化合物。步驟 3-7 ： N- 羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 3) 在步驟5中使用2-(4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸(Int 3b )替代2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)乙酸Int 1e 如針對中間產物Int 1j 步驟5-步驟9所述類似地製備標題化合物。中間產物 4 ： 甲磺酸2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙酯(Int 4 ) 在步驟10中使用3-氯-4-氟苯胺替代3-溴-4-氟苯胺如針對中間產物1，步驟1-步驟13所述類似地製備標題化合物。 中間產物 4/1 ：甲磺酸3-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酯(Int 4/1 ) 在步驟3中使用(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷替代(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷及在步驟10中使用3-氯-4-氟苯胺替代3-溴-4-氟苯胺如針對中間產物1，步驟1-步驟13所述類似地製備標題化合物。 中間產物 5 ： 3-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酸第三丁酯(Int 5 )在步驟3中使用4-溴丁酸第三丁酯替代(2-溴乙氧基) (第三丁基)二甲基矽烷及在步驟10中使用3-氯-4-氟苯胺替代3-溴-4-氟苯胺如針對中間產物1，步驟1-步驟11所述類似地製備標題化合物。中間產物 5/1 ：4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁酸第三丁酯(Int 5/1 )使用4-溴丁酸第三丁酯替代4-溴丁酸第三丁酯如針對中間產物5 所述類似地製備標題化合物。中間產物 6a 及中間產物 6b ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6a ， Int 6b ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6 外消旋體) 在0℃下向3-(4-((1-胺基丙-2-基)氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/7 ) (320 mg，0.90 mmol)及三乙胺(227 mg，2.25 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加胺磺醯基氯化物(124 mg，1.08 mmol)。在此溫度下將混合物攪拌4 h，藉由添加水(20 ml)來淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6a 及 Int 6b )N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6 外消旋體)之對掌性HPLC分離(Chiralpak AD-H，SFC，CO2 /MeOH = 75:25)獲得N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6a ，滯留時間為1.11 min之第一溶析對映異構體)及N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6b ，滯留時間為1.29 min之第二溶析對映異構體)。中間產物 7 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮鹽酸鹽(Int 7 ) 步驟 1 ： 4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int 7b ) 向4-胺基-N -羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(500 mg，3.08 mmol)及3-氯-4-氟苯胺(446 mg，3.08 mmol)於H2 O及THF (24 mL, 1:1)中之溶液中添加NaHCO3 (388 mg，4.62 mmol)。在65℃下將混合物攪拌2 h。隨後用EtOAc (50 mL)稀釋混合物。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc=5:1)，得到呈白色泡沫固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 3-(4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 7c ) 將4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int7b ) (400 mg，1.4 mmol)、CDI (324 mg，2.0 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物加熱至60℃，且攪拌20 min。反應物經冷卻至室溫、用EtOAc (30 mL)稀釋、用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物(PE:EA=8:1)，獲得呈白色泡沫固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 7d ) 在利用冰浴冷卻下向H2 O2 (12 mL)及(NH4 )2 S2 O8 (274 mg，1.2 mmol)之30%溶液中緩慢添加98% H2 SO4 (8 mL)。隨後在劇烈攪拌下呈3份添加4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int 7c ) (360 mg，1.2 mmol)，同時將混合物之溫度維持在10℃以下。在放熱反應結束之後，在55℃下將混合物攪拌10 h，冷卻至室溫且用Н2 О (40 mL)處理。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取產物。有機層用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE:EA=5:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： (2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(Int 7e ) 向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 7d ) (320 mg，0.98 mmol)於THF (8 mL)中之攪拌溶液中添加(2-羥乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(342 mg，1.96 mmol)，且隨後添加30% NaOH (0.28 mL，2.94 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10 min，添加水(80 mL)且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取水相。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE:EA=8:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 5 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮鹽酸鹽(Int 7 ) 在室溫下攪拌(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(Int 7e ) (400 mg，0.88 mmol)於乾燥二噁烷(10 mL)與二噁烷中之6.5 N氯化氫(20 mL)之混合物中的溶液隔夜，隨後用Et2 O稀釋且在0℃下攪拌1 h。濾出沈澱晶體，用Et2 O洗滌且乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物。中間產物 8 ： 3-(2-氯乙基)苯胺(Int 8 ) 步驟 1 ： 2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(Int 8a ) 將2-(3-硝苯基)乙酸(400 mg，2.21 mmol)溶解於MeOH: Et2 O (10 mL，1:1)之混合物中且冷卻至0℃。向此溶液中添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之溶液(5.5 mL，11.0 mmol)。藉由添加冰醋酸(7 mL)來淬滅反應物且濃縮以獲得不經進一步純化即使用之呈無色油狀之標題化合物。步驟 2 ： 2-(3-硝苯基)乙-1-醇(Int 8b ) 將2-(3-硝苯基)乙酸甲酯(Int 8a ) (1.20 g，6.20 mmol)及NaBH4 (235 mg，6.20 mmol)於THF (100 mL)中之溶液冷卻至0℃，隨後緩慢添加MeOH (10 mL)，接著在室溫下攪拌隔夜。添加水以終止反應。用乙酸乙酯萃取水層3次，合併之有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 1-(2-氯乙基)-3-硝基苯(Int 8c ) 將2-(3-硝苯基)乙-1-醇(Int 8b ) (1.67 g，10.00 mmol)添加至100 mL圓底燒瓶中且添加亞硫酸二氯化物(20 mL)，且在70℃下將反應攪拌3 h且在矽膠上濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物以獲得呈黃色油狀之標題化合物。步驟 4 ： 3-(2-氯乙基)苯胺(Int 8 ) 將鈀/炭(0.20 g，10% w/w)與1-(2-氯乙基)-3-硝基苯(Int 8c ) (370 mg，2.00 mmol)於純乙醇(100 ml)中之混合物在劇烈攪拌下在大氣壓下氫化8 h。此外，添加鈀/炭(0.10 g，10% w/w)且在H2 氛圍下再持續攪拌16 h。濾出催化劑，用乙醇洗滌過濾器且在真空下移除溶劑以獲得呈白色固體狀之標題化合物。Int 9 ： 4-(N -(第三丁氧基羰基)-S -甲磺醯亞胺醯基)苯甲酸(Int 9 ) 步驟 1 ： 4-(N -(第三丁氧基羰基)-S -甲磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(Int 9a ) 向4-(甲亞磺醯基)苯甲酸甲酯(400 mg，2.02 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(472 mg，4.04 mmol)、[雙(乙醯氧基)碘]苯(976 mg，3.03 mmol)及MgO (320 mg，10.1 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加Rh2 (OAc)4 (40 mg，0.09 mmol)。在40℃下將反應混合物攪拌4 h，且隨後在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物(EtOAc: PE = 1: 2)，獲得呈白色泡沫固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 4-(N -(第三丁氧基羰基)-S -甲磺醯亞胺醯基)苯甲酸(Int 9 ) 向4-(N -(第三丁氧基羰基)-S -甲磺醯亞胺醯基)苯甲酸甲酯(Int 9a ) (350 mg，1.11 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH/H2 O (1N，1 mL)且在室溫下將反應混合物攪拌4 h。隨後在減壓下濃縮混合物，用水(30 mL)稀釋殘餘物，藉由HCl (1 N)將pH值調節至大約5且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以獲得呈白色固體狀之標題化合物。中間產物 100 ： 3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100 ) 步驟 1 ： 4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(Int 100 ) 在冰浴冷卻下向H2 O2 (30%水溶液，30 mL)與(NH4 )2 S2 O8 (6.22 g，27.3 mmol)之混合物中緩慢添加濃H2 SO4 (20 mL)。在劇烈攪拌下呈3份添加4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(Int 100a ) (3.00 g，27.3 mmol)，同時將混合物之溫度保持在10℃以下。在55℃下將混合物攪拌5 h且冷卻至室溫。添加水(50 mL)且藉由EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE/EtOAc = 8:1)，獲得呈白色泡沫固體狀之標題化合物。步驟 2 ： (2-((4-氰基-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100c ) 在0℃下向4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(Int 100b ) (570 mg，4.07 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加N- Boc-2-胺基乙烷硫醇(1.08 g，6.11 mmol)。添加50% NaOH水溶液(2 mL)且在室溫下將混合物攪拌10 min。添加水(15 mL)且用EtOAc (3×15 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 10:1)，獲得呈白色泡沫固體狀之標題化合物。步驟 3 ： (2-((4-甲醯基-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100d ) 在-78℃下向(2-((4-氰基-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100c ) (1.00 g，3.70 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (甲苯中之25 %，12.3 mL，18.5 mmol)且在-78℃下將混合物攪拌30 min。在-78℃下用2 M HCl淬滅混合物，將其升溫至室溫且用EtOAc萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： (2-((4-((羥亞胺基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100e ) 向(2-((4-甲醯基-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100d ) (700 mg，2.56 mmol)於甲醇(30 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加NH2 OH . HCl (230 mg，3.33 mmol)。添加水(8 mL)中之Na2 CO3 (163 mg，1.54 mmol)且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加水(30 mL)且濾出所形成之沈澱物，用水洗滌，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 5 ： (2-((4-(氯(羥亞胺基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100f ) 在0℃下向(2-((4-((羥亞胺基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100e ) (700 mg，2.43 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加NCS (388 mg，2.92 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將混合物傾入冰水(30 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE:EtOAc = 15:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 6 ： (2-((4-(N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100g ) 向(2-((4-(氯(羥亞胺基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100f ) (700 mg，2.17 mmol)及3-溴-4-氟苯胺(495 mg，2.61 mmol)於H2 O/THF (1:1，100 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (219 mg，2.61 mmol)。在60℃下將混合物攪拌2 h。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 7 ： (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100h ) 在60℃下將(2-((4-(N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100g ) (600 mg，1.26 mmol)、CDI (306 mg，1.89 mmol)於EtOAc (25 mL)中之混合物攪拌20 min。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (30 mL)稀釋。混合物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 8 ： 3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100 ) 在0℃下向(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 100h ) (600 mg，1.19 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (2.4 mL)且在室溫下將混合物攪拌3 h。添加飽和NaHCO3 (30 mL)，且用DCM萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈無色固體狀之標題化合物。中間產物 100/1 至 中間產物 100/20 使用合適構築嵌段如針對中間產物100 所述類似地製備以下中間產物。 中間產物 101 ： 4-(苯甲硫基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 101 ) 步驟 1 ： 4-(苯甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(Int 101a ) 在0℃下向4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(Int 101b ) (210 mg，1.50 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加苯基甲硫醇(372 mg，3.00 mmol)及50% NaOH水溶液(0.8 mL)。在室溫下將混合物攪拌10 min。添加水(15 mL)且用EtOAc (3×15 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE/EtOAc = 10:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 4-(苯甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛(Int 101b ) 在-78℃下向4-(苯甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(Int 101a ) (300 mg，1.38 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (甲苯中之25%，4 mL，6.90 mmol)且在-78℃下將混合物攪拌30 min。在-78℃下添加2M HCl水溶液且將混合物升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 4-(苯甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛肟(Int 101c ) 向4-(苯甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛(Int 101b ) (200 mg，0.90 mmol)於甲醇(15 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加NH2 OH. HCl (81 mg，1.17 mmol)。添加水(3 mL)中之Na2 CO3 (57 mg，0.54 mmol)且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加水(20 mL)且濾出所形成之沈澱物、用水洗滌且乾燥以獲得用於下一步驟中之呈白色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： 4-(苯甲硫基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 101 ) 在0℃下向4-(苯甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醛肟(Int 101c ) (200 mg，0.85 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NCS (136 mg，1.02 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。將混合物傾入冰水(20 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE/EtOAc = 8:1)，獲得呈白色泡沫固體狀之標題化合物。中間產物 101/1 至 101/3 使用合適硫醇構築嵌段如針對中間產物101 所述類似地製備以下中間產物。 中間產物 102: 3-(4-((2-胺丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮氫碘化物(Int 102 ) 步驟 1 ： 甲磺酸1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基酯(Int 102a ) 向4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(4-((2-羥丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/14 ) (560 mg，1.44 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中一次性添加甲磺醯氯(0.18 mL，1.73 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5 min且一次性添加三乙胺(218 mg，2.16 mmol)。在另外攪拌10 min之後，用水淬滅反應(20 mL)。用乙酸乙酯(2 × 25 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 3-(4-((2-疊氮基丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 102b ) 將甲磺酸1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基酯(Int 102a ) (536 mg，1.15 mmol)溶解於DMF (10 mL)中。添加NaN3 (98 mg，1.50 mmol)且在80℃下將混合物加熱2 h。添加水(25 mL)且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 3-(4-((2-胺丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮氫碘化物(Int 102 ) 用碘化鈉(945 mg，6.30 mmol)處理3-(4-((2-疊氮基丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 102b ) (435 mg, 1.05 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液且在25℃下將混合物攪拌5 min。逐滴添加氯三甲基矽烷(684 mg，6.30 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液且在25℃下將混合物攪拌40 min。將混合物緩慢傾入硫代硫酸鈉(1.13 g，7.14 mmol)於水(10 mL)中之溶液中，該溶液在0℃下冷卻。過濾沈澱固體，用水洗滌且乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。中間產物 102/1 使用合適中間產物作為起始物質如針對中間產物102 所述類似地製備以下中間產物。 中間產物 103 ： 甲磺酸2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酯(Int 103 )向4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(4-((2-羥乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/15 ) (140 mg，0.37 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.06 mL，0.56 mmol)且在室溫下將混合物攪拌5 min。添加TEA (0.08 mL，0.56 mmol)且將混合物攪拌10 min。添加水(5 mL)且用EtOAc (2×5 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。中間產物 104a 及 104b ： N -(1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104a 、 Int 104b ) 步驟 1 ： N -(1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104 外消旋體) 向3-(4-((2-胺丙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮氫碘化物(Int 102 ) (416 mg，0.81 mmol)、HATU (462 mg，1.22 mmol)及Et3 N (245 mg，2.43 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加2-胺磺醯乙酸(135 mg，0.97 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加EtOAc (20 mL)且用水(2×20 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104a 及 Int 104b )N -(1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104a 外消旋體)之對掌性HPLC分離(Chiralcel OZ-H柱，SFC，MeOH ( = 30:70)中之CO2 /0.03% NH3 )獲得N-(1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104a ， 滯留時間為0.95 min之第一溶析對映異構體)及N -(1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104b ，滯留時間為2.45 min之第二溶析對映異構體)。中間產物 104/1a 至 104/3b 使用合適中間產物作為起始物質如針對中間產物104 所述類似地製備以下中間產物。 中間產物 105 ： 3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮氫氯化物(Int 105 ) 步驟 1 ： 4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺(Int 105b ) 在室溫下將4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-羧酸(Int 105a ) (443 mg，3.00 mmol)、3-氯-4-氟苯胺(443 mg，3.00 mmol)、HATU (1.70 g，4.50 mmol)及Et3 N (909 mg，9.00 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液攪拌隔夜。添加EtOAc (50 mL)且用水(2×50 mL)洗滌混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE: EtOAc= 2:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噻二唑-3-甲脒(Int 105c ) 將4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲醯胺(Int 105b ) (720 mg，2.65 mmol)懸浮於苯(15 mL)中且添加五氯化磷(1.10 g，5.29 mmol)。在120℃下將混合物加熱2.5 h。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於THF (15 mL)中且添加水(2.6 mL)中之50 wt.%羥胺。在60℃下將混合物攪拌2 h。濃縮混合物，用EtOAc稀釋且用EtOAc萃取一次水層。將合併之有機層濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE: EtOAc= 3: 1)，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 3-(4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 105d ) 在60℃下將4-胺基-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噻二唑-3-甲脒(Int 105c ) (510 mg，1.78 mmol)、CDI (432 mg，2.67 mmol)於EtOAc (20 mL)中之混合物攪拌20 min。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)稀釋。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE: EtOAc= 1: 3)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 105e ) 在利用冰浴冷卻下向H2 O2 於水(10 mL)中之30 wt. %溶液中緩慢添加98% H2 SO4 (10 mL)。在劇烈攪拌下呈3份添加3-(4-胺基-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 105d ) (500 mg，1.60 mmol)，同時將混合物之溫度保持在10℃以下。在55℃下將混合物5 h攪拌。將混合物冷卻至室溫且添加水(200 mL)。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物且合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE: EtOAc= 5: 1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 5 ： (2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 105f ) 向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噻二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 105e ) (150 mg，0.44 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加2-巰乙基胺基甲酸第三丁酯(92 mg，0.52 mmol)。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌1 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE: EtOAc= 5: 1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 6 ： 3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噻二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮氫氯化物(Int 105 ) 在室溫下將(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噻二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 105f ) (180 mg，0.38 mmol)、二噁烷(4 mL)及二噁烷中之6.5 M氯化氫(8 mL)攪拌隔夜。用乙醚稀釋混合物且在0℃下攪拌1 h。濾出沈澱晶體，用乙醚洗滌且乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物。中間產物 106 ： 3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮氫氯化物(Int 106 ) 步驟 1 ： 4-胺基-N -(3-溴-4,5-二氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int 106a ) 向4-胺基-N -羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 7a ) (250 mg，1.54 mmol)及3-溴-4,5-二氟苯胺(320 mg，1.54 mmol)於H2 O及THF (12 mL，1:1)中之溶液中添加NaHCO3 (194 mg，2.31 mmol)。在65℃下將混合物攪拌2小時。隨後用EtOAc (50 mL)稀釋混合物。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE: EtOAc = 5:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 3-(4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 106b ) 在60℃下將4-胺基-N -(3-溴-4,5-二氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(Int 106a ) (200 mg，0.60 mmol)、CDI (146 mg，0.90 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物中攪拌20 min。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (15 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE: EtOAc=8:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 106c ) 在利用冰浴冷卻下向H2 O2 (6 mL)及(NH4 )2 S2 O8 (114 mg，0.50 mmol)之30%溶液中緩慢添加98% H2 SO4 (4 mL)。隨後在劇烈攪拌下呈3份添加3-(4-胺基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 106b ) (180 mg，0.50 mmol)，同時將混合物之溫度維持在10℃以下。在放熱反應結束之後，在55℃下將混合物攪拌10小時，冷卻至室溫且用Н2 О (20 mL)處理。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取產物。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE: EtOAc = 5:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： (2-((4-(4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 106d ) 向4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 106c ) (160 mg，0.41 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加(2-巰基乙基)胺基甲酸第三丁酯(86 mg，0.49 mmol)且隨後添加飽和NaHCO3 水溶液(0.5 mL)。在室溫下將反應混合物攪拌1 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化(PE: EtOAc = 5:1)，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 5 ： 3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮氫氯化物(Int 106 ) 在室溫下將乾燥二噁烷(5 mL)中之(2-((4-(4-(3-溴-4,5-二氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(Int 106d ) (200 mg，0.38 mmol)與二噁烷(10 mL)中之6.5 N氯化氫的混合物攪拌隔夜，隨後用乙醚稀釋且在0℃下攪拌1 h。濾出沈澱晶體，用乙醚洗滌且在真空下乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物。中間產物 106/1 至 106/2 使用合適構築嵌段如針對中間產物106 所述類似地製備以下中間產物。 實例 可藉由熟習此項技術者已知之方法製備本發明之化合物。以下實例僅意欲表示本發明之實例且絕不意欲限制本發明。實例 1 ： N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(1 ) 步驟 1 ： N- (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲磺醯胺(1a ) 在0℃下向3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1 ) (134 mg，0.35 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中一次性添加甲磺醯氯(0.06 mL，0.52 mmol)。在0℃下將混合物攪拌5 min且一次性添加TEA (0.08 mL，0.52 mmol)。在0℃下另外攪拌10 min之後添加水(10 mL)。混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(甲基磺醯胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(1 ) 向N- (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲磺醯胺(1a ) (108 mg，0.23 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH (0.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.43 (s, 0.9H), 10.37 (s, 0.1H), 9.13 (s, 0.1H), 9.01 (s, 0.9 H), 8.07-8.06 (m, 0.1H), 7.35-7.14 (m, 2.9H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 0.2H), 4.28-4.26 (m, 1.8H), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.94 (s, 2.7H) 2.90 (s, 0.3H)。MS (ESI): m/z 437.8 [M+H]+ 。實例 1/1 至 1/4 使用合適中間產物及構築嵌段如針對實例1所述類似地製備以下中間產物。 實例 2 ： 4-(2-((2-胺基-3,4-二側氧基環丁-1-烯- 1-基)胺基)乙氧基)-N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(2 ) 步驟 1 ： 3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(2a ) 在室溫下向3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1/1 ) (150 mg，0.44 mmol)及3,4-二甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(125 mg，0.88 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加DIPEA (216 mg，1.67 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。濃縮混合物以獲得油狀物，將該油狀物溶解於EtOAc (100 mL)中。有機層用水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 4-(2-((2-胺基-3,4-二側氧基丁-1-烯- 1-基)胺基)乙氧基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(2 ) 在室溫下向3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(2a ) (121 mg，0.27 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NH3 /MeOH (7M，10 mL)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.43 (s, 0.9H) 10.35 (s, 0.1H), 9.13 (s, 0.1H), 9.01 (s, 0.9H), 7.70-7.40 (m, 3H), 7.17 (dd,J1 =J2 = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 410.8 [M+H]+ 。實例 2/1 至 實例 2/7 使用合適的中間產物及羧酸構築嵌段如針對實例2 所述類似地製備以下實例。 實例 3 ： N- (2-((4-(N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)嗎啉-3-甲醯胺(3 ) 步驟 1 ： 3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3a ) 向4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸(180 mg，0.78 mmol)、Et3 N (105 mg，1.04 mmol)及HATU (297 mg，0.78 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/1 ) (170 mg，0.52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA:PE =1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)嗎啉-3-甲醯胺(3b ) 向3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺甲醯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(3a ) (175 mg，0.31 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥以獲得標題化合物。步驟 3 ： N- (2-((4-(N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)嗎啉-3-甲醯胺(3 ) 向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)嗎啉-3-甲醯胺(3b ) (140 mg，0.31 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M, 0.5 mL)且將混合物攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.09 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.79-3.53 (m, 4H), 3.39-3.25 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 429.1 [M+H]+ 。實例 3/1 至實例 3/4 使用合適中間產物如針對實例3 所述類似地製備以下實例。 實例 4 ： N 1 -(2-((4-(N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)草醯胺(1/4 ) 步驟 1 ： 2-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(4a ) 向2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(94 mg，0.78 mmol)、Et3 N (105 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1/1 ) (170 mg，0.52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA:PE =1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N 1 -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)草醯胺(4 ) 在室溫下向2-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(4a ) (150 mg，0.34 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NH3 /MeOH (7M，1 mL)且將混合物攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.44 (s, 0.9H), 10.34 (s, 0.1H), 9.11 (s, 0.1H), 9.00 (s, 0.9H), 8.87-8.85 (m, 1H), 8.07-7.81 (m, 2H), 7.33-6.42 (m, 3H), 4.47-4.46 (m, 0.2H), 4.33-4.31 (m, 1.8H), 3.56-3.44 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 387.0 [M+H]+ 。實例 4/1 至實例 4/2 使用合適中間產物如針對實例4 所述類似地製備以下實例。 實例 5 ： N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-脲基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5 ) 步驟 1 ： 1-(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)脲(5a ) 向三甲基矽烷基)異氰酸酯(90 mg，0.78 mmol)及Et3 N (105 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1/1 ) (170 mg，0.52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA:PE = 1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-脲基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5 ) 向1-(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)脲(5a ) (150 mg，0.39 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M，0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.10 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 359.1 [M+H]+ 。實例 6 ： N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(胺磺醯基胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(6 ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)磺醯胺(6a ) 向3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1 ) (150 mg，0.37 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加胺磺醯基氯化物(63 mg，0.55 mmol)及TEA (57 mg，0.55 mmol)且在室溫下將混合物攪拌10 min。添加水(10 mL)且用EtOAc (2×10 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(胺磺醯基胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(6 ) 向N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)磺醯胺(6a ) (130 mg，0.27 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.46 (s, 0.9 H), 10.36 (s, 0.1 H), 9.14 (s, 0.1H), 9.01 (s, 0.9H), 8.10-8.08 (m, 0.1H), 7.31-7.12 (m, 2H), 6.83-6.65 (m, 3.9H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 0.2H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1.8H), 3.31-3.29 (m, 0.2H), 3.22-3.18 (m, 1.8H)。MS (ESI): m/z 341.0 [M+H]+ 。實例 6/1 至實例 6/6 使用合適中間產物如針對實例6 所述類似地製備以下實例。 實例 7 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(7 ) 步驟 1 ： 1-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)胺甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(7a ) 在室溫下向1-(甲氧羰基) 環丙烷甲酸(112 mg，0.78 mmol)、HATU (296 mg，0.78 mmol)及TEA (105 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Int 1/1 (170 mg，0.52 mmol)。在隔夜攪拌之後濃縮混合物且再溶解於DCM (50 mL)中。有機相用水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空下濃縮。藉由管柱層析(EA: PE = 1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(7 ) 在室溫下向化合物7a (150 mg，0.32 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NH3 /MeOH (7N，1 mL)且將混合物攪拌隔夜。隨後添加水、用EtOAc (20 mL)萃取、用鹽水(20 mL)洗滌，有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，藉由HPLC純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7.11-7.06 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H),1.41 (s, 4H)。MS (ESI): m/z 427.1 [M+H]+ 。實例 7/1 ： N 1 -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)丙二醯胺(7/1 )使用3-甲氧基-3-側氧基丙酸替代1-(甲氧羰基)環丙烷甲酸如針對實例7 所述類似地製備標題化合物。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.45 (s, 0.9H), 10.39 (s, 0.1H), 9.13 (s, 0.1H), 9.01 (s, 0.9H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 0.1H), 7.44 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 0.2H), 7.23-7.18 (m, 0.9H), 7.05 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 0.9H), 6.69-6.65 (m, 0.9H), 4.42-4.37 (m, 0.2H), 2.26-4.21 (m, 1.8H), 3.50-3.47 (m, 0.2H), 3.40-3.35 (m, 1.8H), 3.00 (s, 2H)。MS (ESI): m/z 401.0 [M+H]+ 。實例 8 ： 4-(苯甲氧基)-N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8 )向4-(苯甲氧基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2 ) (60 mg，0.24 mmol)及3-溴-4-氟苯胺(54 mg，0.28 mmol)於H2 O (8 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (25 mg，0.28 mmol)。在60℃下將混合物攪拌2 h。用EtOAc (10 mL)稀釋混合物。有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.41 (s, 0.9H),10.40 (s, 0.1H), 9.16 (s, 0.1H), 9.04 (s, 0.9H), 8.06-8.04 (m, 0.1H), 7.49-7.08 (m, 7H) 6.64-6.61(m, 0.9H), 5.45 (s, 0.3H), 5.26 (s, 1.7H)。MS (ESI): m/z 406.8 [M+H]+ 。實例 8/1: N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8/1 )使用N- 羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 3 )替代4-(苯甲氧基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2 )如針對實例8所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.48 (s, 0.9H), 10.36 (s, 0.1H), 9.13 (s, 0.1H) 8.99 (s, 0.9 H), 8.06-6.68 (m, 3H), 4.10 ( s, 0.3H), 3.97 (s, 2.7H)。MS (ESI): m/z 330.8 [M+H]+ 。實例 8/2: N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8/2 )使用N- 羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 3 )替代4-(苯甲氧基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2 )及3-氯-4-氟苯胺替代3-溴-4-氟苯胺如針對實例8 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.49 (s, 0.9H), 10.36 (s, 0.1H), 9.14 (s, 0.1H), 8.99 (s, 0.9H), 7.93-7.91 (m, 0,1H), 7.34-7.31 (m, 0.2H), 7.20 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 0.9H), 6.99-6.97 (m, 0.9H), 6.68-6.65 (m, 0.9H), 4.10 (s, 0.3H), 3.97 (s, 2.7H)。MS (ESI): m/z 287.0 [M+H]+ 。實例 8/3 ：N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(8/3 )使用N -羥基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2/1 )替代4-(苯甲氧基)-N-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 2 )如針對實例8 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.55 (s, 0.9H), 10.48 (s, 0.1H), 9.18 (s, 0.1H), 9.18 (s, 0.1H), 9.05 (s, 0.9H), 7.33-6.67 (m, 3H), 5.23-5.02 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 398.9 [M+H]+ 。實例 9 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(9 ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(9a ) 向1H -四唑-5-羧酸(89 mg，0.78 mmol)、HATU (297 mg，0.78 mmol)及Et3 N (105 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/1 ) (170 mg，0.52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA:PE = 1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(9 ) 向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(9a ) (150 mg，0.34 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1N，0.5 mL)且在室溫下將混合物隔夜攪拌。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.44 (s, 0.9 H), 10.30 (s, 0.1H), 9.41-9.39 (m, 0.9H), 9.15 (s, 0.1H), 9.02 (s, 0.9H), 7.93 -7.91 (m, 0.1H), 7.30-7.26 (m, 0.2H), 7.14-7.09 (m, 0.9H), 6.98-6.96 (m, 0.9H), 6.66-6.62 (m, 0.9H), 4.59-4.55 (m, 0.2H) 4.41-4.38 (m, 1.8H), 3.76-3.72 (m, 0.2H), 3.65-3.61 (m, 1.8H)。MS (ESI): m/z 412 [M+H]+ 。實例 9/1 至實例 9/22 使用合適的中間產物及羧酸構築嵌段如針對實例9 所述類似地製備以下實例。 實例 10 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-嗎啉基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10 ) 步驟 1 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-嗎啉基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(10a ) 向2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基甲磺酸酯(Int 4 ) (169 mg，0.41 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (141 mg，1.03 mmol)及嗎啉(54 mg，0.62 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水(20 mL)且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈褐色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-嗎啉基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10 ) 向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-嗎啉基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(10a ) (118 mg，0.29 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(1 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.10 (dd, J1 = J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 386.1 [M+H]+ 。實例 10/1: N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(10 )在步驟1中使用1-甲基哌嗪替代嗎啉如針對實例10所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.10 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 9H)。MS (ESI): m/z 399.1 [M+H]+ 。實例 11 ： 4-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁醯胺(11 ) 步驟 1 ： 4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁酸(11a ) 向第三丁基4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁酸酯(Int 5/1 ) (685 mg，1.55 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4M氯化氫溶液(6 mL，24 mmol)及10滴水且在室溫下將混合物攪拌12 h。將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於乙腈中且將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁醯胺(11b ) 向4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁酸(11a ) (590 mg，1.54 mmol)、HATU (878 mg，2.31 mmol)及Et3 N (233 mg，2.31 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NH4 Cl (98 mg，1.85 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。將有機層用水(2×50 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(PE:EA=1:1)純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 3 ：4-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N'-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁醯胺(11 ) 向4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁醯胺(11b ) (150 mg，0.39 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物且合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz,d 6 -DMSO): δ ppm 11.44 (s, 0.9H), 10.40 (br s, 0.1H), 9.17 (s, 0.1H), 9.04 (s, 0.9H), 7.94-6.64 (m, 5H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 1.8H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 358.1 [M+H]+ 。實例 12 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(3-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)丙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(12 ) 步驟 1 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)丙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(12a ) 向化合物4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁醯胺(11b ) (200 mg，0.52 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛(0.84 mL，5.74 mmol)。加熱混合物至回流維持5 h，冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸(10 mL)中且添加單水合肼(0.82 mL，1.66 mmol)。在90℃下將混合物加熱3 h，冷卻至室溫且濃縮至乾燥。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)且用氯仿萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物用乙酸乙酯濕磨以得到呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(3-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)丙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(12 ) 向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-(5-甲基-4H -1,2,4-三唑-3-基)丙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(12a ) (140 mg，0.33 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz,d 6 -DMSO): δ ppm 11.44 (s, 0.9H), 10.40 (s, 0.1H), 9.17 (s, 0.1H), 9.06 (s, 0.9H), 7.94-7.93 (m, 0.1H), 7.34-7.32 (m, 0.2H), 7.21-7.17 (m, 0.9H), 7.00-6.98 (m, 0.9H), 6.66-6.63 (m, 0.9H), 4.48-4.46 (m, 0.2H), 4.29-4.26 (m, 1.8H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.18-1.98 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 396.1 [M+H]+ 。實例 13 ： 3-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酸(13 ) 步驟 1 ： 3-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酸(13a ) 使用3-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酸第三丁酯(Int 5 )替代4-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丁酸第三酯(Int 5/1 )如針對實例11a ，步驟1所述類似地製備標題化合物。步驟 2 ： 3-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酸(13 ) 向3-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙酸(13a ) (150 mg，0.41 mmol)於THF (8 mL)與MeOH (10 mL)中之溶液中添加2M NaOH (0.5 mL)水溶液且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物且合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz,d 6 -DMSO): δ ppm 12.52 (br s, 0.9H), 11.45 (s, 0.1H), 10.35 (s, 0.1H), 9.16 (s, 0.1H), 9.03 (s, 0.9H), 7.93-7.92 (m. 0.1H), 7.36-7.31 (m, 0.2H), 7.19 (dd, J1 = J2 = 9.5 Hz, 0.9H), 6.98-6.96 (m, 0.9H), 6.65-6.62 (m, 0.9H), 4.57-4.55 (m, 0.2H), 4.41-4.39 (m, 1.8H), 2.79-2.77 (m, 0.2H), 2.65-2.63 (m, 1.8H)。MS (ESI): m/z 345.0 [M+H]+ 。實例 14 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14 ) 步驟 1 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(14a ) 向3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1/1 ) (150 mg，0.44 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(86 mg，0.53 mmol)及Cs2 CO3 (286 mg，0.88 mmol)且在65℃下將混合物攪拌隔夜。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA:PE =1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(14 ) 向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(14a ) (99 mg，0.23 mmol)於MeOH (3 mL)之溶液中添加NaOH (1M，0.5 mL)水溶液且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.43 (s, 0.9H), 10.34 (s, 0.1H), 9.13 (s, 0.1H), 9.02 (s, 0.9H), 7.61-6.63 (m, 4H), 4.53-4.51 (m, 0.2H), 4.37-4.35 (m, 1.8H), 3.57-3.56 (m, 0.2H), 3.47-3.44 (m, 1.8H), 2.29 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 398.1 [M+H]+ 。實例 15 ： 4-(2-((5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)胺基)乙氧基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(15 )向3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/1 ) (170 mg，0.52 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加氰基碳亞胺基二硫代碳酸二甲酯(114 mg，0.78 mmol)且在45℃下將混合物攪拌30 min。添加水合肼(25 mg，0.78 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液且在90℃下將混合物攪拌1 h。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7.07 (dd, J1 = J2 = 8.5 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 398.1 [M+H]+ 。實例 16 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((1-(胺磺醯基胺基)丙-2-基)氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(16 )向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6a ， 第一溶析對映異構體) (53 mg，0.12 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(1 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加水且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.37 (s, 1H), 10.32 (s, 0.1H), 9.15 (s, 0.1H), 9.04 (s, 0.9H), 7.95-6.59 (m, 6H), 4.75-4.74 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 0.3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 2.7H)。MS (ESI): m/z 409.0 [M+H]+ 。實例 16/1 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((1-(胺磺醯基胺基)丙-2-基)氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(16/1 )使用N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6b ， 第二溶析對映異構體)替代N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)丙基)磺醯胺(Int 6a ， 第一溶析對映異構體)如針對實例16 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.36 (s, 1H), 10.32 (s, 0.1 H), 9.14 (s, 0.1H), 9.04 (s, 0.9H), 7.93-6.59 (m, 6H), 4.76-4.73 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 0.3H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 2.7H)。MS (ESI): m/z 408.9 [M+H]+ 。實例 17 ： 4-((1-胺基丙-2-基)氧基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(17 )向3-(4-((1-胺基丙-2-基)氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/7 ) (80 mg，0.23 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(1 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加水且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.13-6.73 (m, 3H), 4.68-4.01 (m, 1H), 3.16-2.71 (m, 2H), 1.45-1.07 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 330.1 [M+H]+ 。實例 18 ： (3S ,4R )-N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲醯胺(18 ) 步驟 1 ： (3S,4R)-N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲醯胺(18a ) 在0℃下向3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/1 ) (0.40 g，1.17 mmol)於THF (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.60 mL，3.52 mmol)及CDI (285 mg，1.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10 min。添加(3R ,4S )-吡咯啶-3,4-二醇(163 mg，1.17 mmol)且在室溫下將混合物攪拌1 h。將混合物傾入冰冷水中。用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用冷水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： (3S ,4R )-N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲醯胺(18 ) 在0℃下向(3S ,4R )-N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲醯胺(17a ) (0.30 g，0.64 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加2M NaOH水溶液 (3.0 mL)。使混合物升溫至室溫且將其攪拌2 h。將混合物濃縮至乾燥且用冰冷水懸浮殘餘物。用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用冷水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(DCM/MeOH 95:5)，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.44 (s, 0.8H), 10.22 (s, 0.2H), 7.95-7.93 (m, 0.2H), 7.34-7.32 (m, 0.4H), 7.20 (dd, J1 = J2 = 9.2Hz, 0.8 Hz), 7.02-7.00 (m, 0.8H), 6.29-6.26 (m, 0.8H), 5.76 (s, 0.2H), 4.90-3.00 (m, 10H), 2.03-1.24 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 445.2 [M+H]+ 。實例 19 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-2,3-二羥丙醯胺(19 ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺(19a ) 向2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-羧酸(0.40 mL，2.93 mmol)於DCM (15.0 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.5 mL，8.79 mmol)、DCC (0.603 g，2.93 mmol)及HOBt (0.4 g，2.93 mmol)且在室溫下將混合物攪拌20 min。隨後添加3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/1 ) (1.0 g，2.93 mmol)且在室溫下將混合物攪拌16 h。將混合物傾入冰冷水中。用DCM (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(DCM/MeOH 95:5)，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺(19b ) 在0℃下向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺(19a ) (0.50 g，1.07 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加2M NaOH水溶液(5.0 mL)。使混合物升溫至室溫且將其攪拌2 h。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物懸浮於水中。用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-2,3-二羥丙醯胺 在0℃下向N -(2-((4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醯胺(19b ) (0.40 g，0.90 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷中之4M HCl (5.0 mL)。使混合物升溫至室溫且將其攪拌1 h。將混合物濃縮至乾燥且用水懸浮殘餘物。用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(DCM/MeOH 95:5)，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.44 (s, 0.9H), 10.30 (s, 0.1H), 9.11 (s, 0.1H), 8.98 (s, 0.9H), 7.95-7.92 (m, 1.1H), 7.34-7.30 (m, 0.2H), 7.20 (dd, J1 = J2 = 9.2Hz, 0.9H), 7.03-7.00 (m, 0.9H), 6.70-6.63 (m, 0.9H), 5.58-5.57 (m, 1H), 4.67-3.354 (m, 8H)。MS (ESI): m/z 445.2 [M-H]- 。實例 20 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20 ) 步驟 1 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-(甲硫基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(20a ) 向甲磺酸2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙酯(Int 4 ) (185 mg，0.44 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加MeSNa (46 mg，0.66 mmol)且在80℃下將反應混合物攪拌且加熱隔夜。隨後添加水(25 mL)且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥以獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物。步驟 2 ： 4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(20b ) 在室溫下向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-(甲硫基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(20a ) (98 mg，0.26 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加MCPBA (85%，132 mg，0.65 mmol)，且將混合物攪拌3 h。添加水(20 mL)且用DCM (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥以獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物。步驟 3 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20 ) 向4-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(20b ) (94 mg，0.23 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加2 N NaOH (1 mL)，且在室溫下將混合物攪拌30 min。添加EtOAc (3 × 20 mL)且合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.48 (s, 0.9H), 10.45 (s, 0.1H), 9.25 (s, 0.1H), 9.00 (s, 0.9H), 7.95-7.91 (m, 0.1H), 7.40-7.35 (m, 0.2H), 7.22-7.17 (m, 0.9H), 7.01 (m, 0.9H), 6.70-6.65 (m, 0.9H), 4.76-4.74 (m, 0.2H), 4.67-4.62 (m, 1.8H), 3.72-3.68 (m, 0.2H), 3.67-3.63 (m, 1.8H), 3.09 (s, 2.7H), 3.01 (s, 0.3H). MS (ESI): m/z 378.9 [M+H]+ 。實例 20/1 ：N -(3-氯-4-氟苯基)-N'-羥基-4-(3-(甲磺醯基)丙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20/1 )使用化合物Int 4/1 代替Int 4 作為起始物質如針對實例17所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.46 (s, 0.9H), 10.41 (s, 0.1H), 9.17 (s, 0.1H), 9.04 (s, 0.9H), 9.05-9.03 (m, 0.1H), 7.35-7.31 (m, 0.2H), 7.22-7.18 (m, 0.9H), 7.01-6.97 (m, 0.9H), 6.69-6.65 (m, 0.9H), 4.54-4.49 (m, 0.2H), 4.36-4.31 (m, 1.8H), 3.26-3.21 (m, 0.2H), 3.15-3.10 (m, 1.8H), 3.00 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 0.2H), 2.10-2.03 (m, 1.8H)。MS (ESI): m/z 393.0 [M+H]+ 。 實例21：N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(甲基磺醯基醯胺醯亞胺醯胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(21 ) 步驟 1 ：N '-(第三丁基二甲基矽烷基)-N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲烷磺醯基醯亞胺醯胺基(21a ) 在N2 氛圍下向二氯三苯基-λ5 -膦(667 mg，2.00 mmol)於乾燥CHCl3 (3 mL)中之攪拌懸浮液中添加TEA (0.70 mL，5.00 mmol)。在室溫下將混合物攪拌10 min，立即形成黃色懸浮液。將反應混合物冷卻至0℃且添加N -(第三丁基二甲基矽烷基)-甲磺醯胺(418 mg，2.00 mmol，RSC Advances, 5(6), 4171-4174; 2015)於乾燥CHCl3 (2 mL)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌20 min，在5 min之後形成澄清溶液。未嘗試分離磺亞胺醯基氯化物中間產物。向反應混合物中一次性添加3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 1/1 ) (200 mg，0.59 mmol)於乾燥CHCl3 (4 mL)中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫隔夜。在減壓下移除溶劑以獲得粗殘餘物，該粗殘餘物藉由製備型TLC (EA: PE=1:1)純化以獲得呈淡黃色油狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲烷磺醯基醯亞胺醯胺(21b ) 在室溫下將N '-(第三丁基二甲基矽烷基)-N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲烷磺醯基醯亞胺醯胺(21a ) (160 mg，0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)中之HCl之溶液中攪拌30 min。在減壓下移除溶劑以獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物，該粗標題化合物直接用於進一步轉化。步驟 3 ： N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(2-(甲基磺醯基醯胺醯亞胺醯胺基)乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(21 ) 向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲烷磺醯基醯亞胺醯胺(21b ) (113 mg，0.27 mmol)於MeOH (8 mL)中之攪拌懸浮液中添加NaOH (4N，2 mL)，且在室溫下將混合物攪拌40 min。在減壓下移除溶劑且添加水(5 mL)。將pH值調節至5且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取混合物。濃縮有機相且藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.50 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 393.0 [M+H]+ 實例 22 ： N -(3-(2-氯乙基)苯基)-N '-羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(22 )向N- 羥基-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 3) (170 mg，1.00 mmol)及3-(2-氯乙基)苯胺(Int 8) (310 mg，2.00 mmol)於H2 O (50 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (340 mg，4.10 mmol)。在60℃下將混合物攪拌2 h。用EtOAc (100 mL)稀釋反應溶液，有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥及濃縮。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.23 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。MS (ESI): m/z 297.1 [M+H]+ 。實例 100 ： N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(甲基磺醯胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(100 ) 步驟 1 ： N- (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)甲磺醯胺(100a ) 向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100 ) (140 mg，0.35 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中一次性添加MsCl (0.06 mL，0.52 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5 min且添加TEA (0.08 mL，0.52 mmol)。在另外攪拌10 min之後添加水(5 mL)。用EtOAc (2 × 5 mL)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(甲基磺醯胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(100 ) 向N- (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氧基)乙基)甲磺醯胺(100a ) (120 mg，0.25 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH (0.5 mL)。在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物且合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.78 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.38 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 4H), 2.93 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 453.6 [M+H]+ 。實例 100/1 ： N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-((2-(甲磺醯基)乙基)磺醯胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(100/1 )使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 )替代3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100)且2-(甲磺醯基)乙烷-1-磺醯基氯化物替代MsCl針對實例100所述之程序類似地製備標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.09-6.72 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.09-3.06 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 518.0 [M+1]+ 。實例 101 ： N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(胺磺醯基胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(101 ) 步驟 1 ： N- (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基磺醯基胺基甲酸第三丁酯(101a ) 向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100 ) (150 mg，0.37 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯(119 mg，0.55 mmol)及TEA (57 mg，0.55 mmol)。在室溫下將混合物攪拌10 min且添加水(5 mL)。用EtOAc (2 × 5 mL)萃取混合物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)磺醯胺(101b ) 在室溫下將N- (2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基磺醯基胺基甲酸第三丁酯(101a ) (174 mg，0.30 mmol)添加至TFA (1 mL)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中且持續攪拌3 h。濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM中。有機層用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(胺磺醯基胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(101 ) 向N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)磺醯胺(101b ) (131 mg，0.27 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH (0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物且合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.18 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.71-6.65 (m, 3H), 3.31-3.27 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 455.0 [M+H]+ 。實例 101/1 ： N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(胺磺醯基胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(101/1 )在步驟1 中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/1 )替代3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100 )如針對實例101 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.21 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 411.1 [M+H]+ 。實例 102 ： 4-((2-((2-胺基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)硫基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(102 ) 步驟 1 ： 3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(102a ) 向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/1 ) (150 mg，0.42 mmol)及3, 4-二甲氧基環丁-3-烯-1, 2-二酮(119 mg，0.84 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加DIPEA (216 mg，1.67 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中。有機層用水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 4-((2-((2-胺基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)硫基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(102 ) 向3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-4-甲氧基環丁-3-烯-1,2-二酮(102a ) (125 mg，0.27 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NH3 /MeOH (7M，10 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.73 (s, 0.95H), 10.56 (s, 0.05H), 9.10 (s, 0.05H), 8.92 (s, 0.95H), 7.80-7.40 (m, 3H), 7.20 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 427.0 [M+H]+ 。實例 102/1 至實例 102/2 使用合適中間產物如針對實例102 所述類似地製備以下實例 實例 103 ： 4-(苯甲硫基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(103 )向4-(苯甲硫基)-N- 羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲醯亞胺基氯化物(Int 101 ) (200 mg，0.74 mmol)及3-氯-4-氟苯胺(128 mg，0.88 mmol)於H2 O/THF (1:1, 40 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (74 mg，0.88 mmol)。在60℃下將混合物攪拌2 h。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.18 (dd, J1 = J2 = 9.0 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.42 (s, 2H)。MS (ESI): m/z 378.8 [M+H]+ 。實例 103/1 至實例 103/3 使用合適中間產物及苯胺構築嵌段如針對實例103 所述類似地製備以下中間產物。 實例 104 ： 4-(苯甲基磺醯基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(104 )在0℃下向4-(苯甲硫基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(實例103 ) (100 mg，0.26 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MCPBA (180 mg，1.04 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.42-7.33 (m, 5H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H)。MS (ESI): m/z 410.8 [M+H]+ 。實例 105 ： N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(甲亞磺醯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(105 )向N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(甲硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(實例103/1 ) (236 mg，0.68 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加m-CPBA (85%，138 mg，0.68 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2 h。用DCM (20 mL)及Na2 SO3 水溶液(10 ml)稀釋混合物。有機層用NaHCO3 (10 mL)、水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 11.84 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J1 = J2 = 10.5 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.17 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 362.8 [M+H]+ 。實例 106 ： N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(106 ) 步驟 1 ： N -((4-(N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(甲基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(106a ) 在Ar下向N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(甲亞磺醯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(實例105 ) (213 mg，0.59 mmol)、2,2,2- 三氟乙醯胺(133 mg，1.18 mmol)、MgO (95 mg，2.36 mmol)、(二(乙醯氧)碘基)苯(475 mg，1.48 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加Rh2 (AcO)4 (5 mg)。在40℃下將混合物攪拌隔夜。用DCM (20 mL)稀釋混合物。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物(PE/EtOAc = 3:1)，獲得呈白色泡沫固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N- (3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基-4-(S -甲磺醯亞胺醯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(106 ) 向N -((4-(N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)(甲基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(106a ) (97 mg，0.20 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (69 mg，0.50 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1 h。用EtOAc (20 mL)稀釋混合物。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.96 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 1H), 3.53 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 380.0 [M+H]+ 。實例 107 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2,3-二羥丙醯胺(107 ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2,3-二羥丙醯胺(107a) 向2,3-二羥丙酸(83 mg，0.78 mmol)、HATU (296 mg，0.78 mmol)及Et3 N (105 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/3 ) (170 mg，0.52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中。有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA: PE = 1: 2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2,3-二羥丙醯胺(107 ) 在室溫下向N -(2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2,3-二羥丙醯胺(107a ) (152 mg，0.33 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M，0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.10-6.80 (m, 4H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 436.0 [M+H]+ 。實例 107/1 至實例 107/41 使用合適的中間產物及羧酸構築嵌段如針對實例107 所述類似地製備以下實例。 實例 108 ： N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(108 ) 步驟 1 ： 4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(4-((2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(108a ) 向甲磺酸2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙酯(Int 103 ) (140 mg，0.31 mmol)於MeCN (2 mL)中之懸浮液中添加3-甲基氮雜環丁-3-醇氫氯化物(45 mg，0.37 mmol)及DIPEA (0.5 mL)且將混合物加熱至60℃，維持24 h。將混合物濃縮至乾燥且藉由管柱層析(PE: EtOAc = 5:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(108 ) 向4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(4-((2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(108a ) (121 mg，0.27 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.12-6.82 (m, 4H), 4.24-4.08 (m, 4H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 418.0 [M+H]+ 。實例 108/1 至實例 108/2 使用合適中間產物及胺構築嵌段如針對實例108 所述類似地製備以下實例。 實例 109 ： 4-((2-((2-胺基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)亞碸基)-N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(109 )向4-((2-((2-胺基-3,4-二側氧基丁-1-烯-1-基)胺基)乙基)硫基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(實例102 ) (100 mg，0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加MCPBA (85%，43 mg，0.21 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加Na2 SO3 水溶液且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用NaHCO3 水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 3.63-3.27 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 442.9 [M+H]+ 。實例 109/1 至實例 109/3 使用合適的硫醚起始物質如針對實例109 所述類似地製備以下實例。 實例 110 ： 4-((2-((5-胺基-4H -1,2,4-三唑-3-基)胺基)乙基)硫基)-N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(110 )在室溫下向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 ) (194 mg，0.52 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加氰基碳亞胺基二硫代碳酸二甲酯(114 mg，0.78 mmol)且在45℃下將混合物攪拌30 min。添加水合肼(25 mg，0.50 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液且在90℃下將混合物攪拌1 h。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.71 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.47-6.87 (m, 7H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 430.1 [M+H]+ 。實例 111 ： N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(111 ) 步驟 1 ： 4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(4-((2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(111a ) 向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 ) (164 mg，0.44 mmol)於DMF (5 mL) 中之溶液中添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(86 mg，0.53 mmol)及Cs2 CO3 (286 mg，0.88 mmol)且在65℃下將混合物攪拌隔夜。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由管柱層析(EA: PE = 1: 2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(111 ) 向4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(4-((2-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(111a ) (104 mg，0.23 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M，0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.73 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.23-6.87 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (ESI): m/z 430.1 [M+H]+ 。實例 112 ： N -(3-(二氟甲基)苯基)-N '-羥基-4-((2-(胺磺醯基胺基)乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(112 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 )替代3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1 )如針對實例6 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.79 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.09-6.80 (m, 3H), 6.65 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 409.1 [M+H]+ 。實例 112/1 ： N '-羥基-4-((2-(胺磺醯基胺基)乙基)硫基)-N -(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(112/1 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/16 )替代3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1 )如針對實例6 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 12.58 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.64 (br s, 2H), 3.64-3.29 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 427.9 [M+H]+ 。實例 113 ： N -(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-N '-羥基-4-((2-脲基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(13 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 )替代3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1/1 )如針對實例5 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.73 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.23-6.87 (m, 4H), 6.26 (br s, 1H), 5.60 (5.60, br s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 391.1 [M+H]+ 。實例 113/1 ： N -(4-(二氟甲基)苯基)-N '-羥基-4-((2-脲基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(113/1 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/9 )替代3-(4-(2-胺基乙氧基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 1/1 )如針對實例5 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.74 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.09-6.81 (m, 4H), 6.25-6.22 (m, 1H), 5.53 (br s, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.23,3.20 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 373.1 [M+H]+ 。實例 114 ： N -(1-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(114 )向化合物N -(1-((4-(4-(4-(二氟甲基)-3-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)-2-胺磺醯基乙醯胺(Int 104a ， 第一溶析對映異構體) (111 mg，0.22 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮至乾燥。藉由逆相HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-6.88 (m, 6H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 483.0 [M+H]+ 。實例 114/1 至實例 114/5 使用合適中間產物如針對實例114 所述類似地製備以下實例。 實例 115 ： N 1 -(1-((4-(N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)丙二醯胺(115 )*絕對組態未知 向3-((1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(Int 104/2a ，第一溶析對映異構體) (83 mg，0.17 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加NH3 /MeOH (7M，2 mL)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥且藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.73 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.22-6.87 (m, 5H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3-01-2.95 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz)。MS (ESI): m/z 447.0 [M+H]+ 。實例 115/1 ： N 1 -(1-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)丙二醯胺(115/1 )*絕對組態未知 使用3-((1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(Int 104/2b ，第二溶析對映異構體)替代3-((1-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)丙-2-基)胺基)-3-側氧基丙酸甲酯(Int 104/2a ，第一溶析對映異構體)如針對實例115 所述製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.73 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.23-6.87 (m, 5H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z 447.1 [M+H]+ 。實例 116 ： N 1 -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)草醯胺(116 ) 步驟 1 ： 2-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(116a ) 向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/1 ) (149 mg，0.42 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (85 mg，0.84 mmol)。在冰/水冷卻下逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(62 mg, 0.51 mmol)且在室溫下持續攪拌1 h。添加水且用DCM (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機層在真空下濃縮且藉由矽膠管柱層析(EA: PE=1:4)純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N 1-(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N'-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)草醯胺(116 ) 向2-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(116a ) (128 mg，0.29 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加NH3 /MeOH (2 mL，7N)且在回流下將混合物攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，將殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中，添加NaOH (1 mL，1N)且在室溫下將混合物攪拌1 h。添加水且用EtOAc (3×5 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌且在真空下濃縮。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.75 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.94 (t, 1H, J = 6 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (dd, J1 = J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 403.0 [M+H]+ 。實例 117 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(117 ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(117a ) 在室溫下向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/1 ) (100 mg，0.25 mmol)、EDCI (72 mg，0.38 mmol)、HOBt (51 mg，0.38 mmol)及DIPEA (132 mg，1.02 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加1H -四唑-5-羧酸(31 mg，0.28 mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌18 h。添加H2 O (20 mL)且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(117 ) 向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-1H -四唑-5-甲醯胺(117a ) (100 mg，0.20 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加1N NaOH (0.6 mL)，且在室溫下將混合物攪拌30 min。在真空下移除溶劑，且用H2 O (15 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、濃縮且藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.75 (s, 1H), 9.51-9.47 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 428.1 [M+H]+ 。實例 117/1 至實例 117/24 使用合適的中間產物及羧酸構築嵌段如針對實例117 所述類似地製備以下實例。 實例 118 使用合適的中間產物及羧酸構築嵌段如針對實例7 所述類似地製備以下實例。 實例 119 至實例 119/6 使用合適中間產物及構築嵌段如針對實例4 所述類似地製備以下實例。 實例 120 至實例 120/1 使用合適中間產物及構築嵌段如針對實例18 所述類似地製備以下實例。 實例 121 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N' -羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺(121 ) 步驟 1 ： 6-胺基-N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)菸鹼醯胺(121a ) 在室溫下向3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/1 ) (100 mg，0.25 mmol)、EDCI (72 mg，0.38 mmol)、HOBt (51 mg，0.38 mmol)及DIPEA (132 mg，1.02 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加6-胺基菸鹼酸(31 mg，0.28 mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，粗產物)。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺(121b ) 在0℃下向6-胺基-N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)菸鹼醯胺(121a ) (130 mg，粗產物)及DIPEA (65 mg，0.50 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (43 mg，0.38 mmol)。隨後在室溫下將混合物攪拌1 h。移除溶劑且殘餘物用H2 O (15 mL)稀釋、用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺(121 ) 向N -(2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-6-(甲基磺醯胺基)菸鹼醯胺(121b ) (85 mg，0.15 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加1N NaOH (0.6 mL，0.60 mmol)，在室溫下將混合物攪拌30 min。移除溶劑且殘餘物用H2 O (15 mL)稀釋、用EtOAc (3 × 20 mL)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm11.72 (s, 1H), 11.10 (s br, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 5H)。MS (ESI): m/z 529.9 [M+H]+ 。實例 122 ： N -(2-((4-(N-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-4-(S-甲磺醯亞胺醯基))苯甲醯胺(122 ) 步驟 1 ： ((4-((2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)苯基)(甲基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)胺基甲酸第三丁酯(122a ) 向4-(N -(第三丁氧基羰基)-S -甲磺醯亞胺醯基)苯甲酸(Int 9 ) (233 mg，0.78 mmol)、Et3 N (105 mg，1.04 mmol)、HATU (395 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/3 ) (194 mg，0.52 mmol)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。隨後濃縮混合物以獲得油狀物，該油狀物溶解於DCM (30 mL)且用水(30 mL)洗滌兩次，有機層經Na2 SO4 乾燥，合併之有機層在真空下濃縮，且隨後藉由管柱層析(EtOAc: PE = 1: 2)純化以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-4-(S-甲磺醯亞胺醯基))苯甲醯胺(122b ) 向((4-((2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-苯基)(甲基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)胺基甲酸第三丁酯(122a ) (190 mg，0.29 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥以獲得呈黃色油狀之標題化合物。步驟 3 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(122 ) 向N -(2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-4-(S-甲磺醯亞胺醯基)苯甲醯胺(122b ) (160 mg，0.39 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH (1N，0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌隔夜。隨後添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.69 (s, 1H), 9.07-9.03 (m, 2H), 8.12-8.07 (m, 4H), 7.23-7.00 (m, 4H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 529.1 [M+H]+ 。實例 123 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(123 ) 步驟 1 ： 3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(123a ) 在室溫下向1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸(35 mg，0.24 mmol)、EDCI (72 mg，0.38 mmol)、HOBt (51 mg，0.38 mmol)及DIPEA (132 mg，1.02 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/1 ) (100 mg，0.23 mmol)，隨後在此溫度下將混合物攪拌18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物。步驟 2 ： 3-((2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(123b ) 向3-((2-((4-(4-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(123a ) (150 mg，0.23 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1N, 0.6 mL)，在室溫下將混合物攪拌30 min。移除溶劑，用H2 O (15 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM: MeOH = 20: 1)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： N -(2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(123 ) 向3-((2-((4-(N -(3-氯-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(123b ) (80 mg，0.14 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且在室溫下將混合物攪拌2 h。移除溶劑且藉由HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3OD): δ ppm 7.10-7.07 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.38 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.05 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 431.1 [M+H]+ 。實例 123/1 至實例 123/7 使用合適中間產物及構築嵌段如針對實例123 所述類似地製備以下實例。 實例 124 ： 乙基-N -(2-((4-(N -(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(124 ) 步驟 1 ： 3-((2-((4-(4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(124a ) 在室溫下向1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸(35 mg，0.24 mmol)、EDCI (72 mg，0.38 mmol)、HOBt (51 mg，0.38 mmol)及DIPEA (132 mg，1.02 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/2 ) (135 mg，0.23 mmol)，隨後在此溫度下將混合物攪拌18 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之粗標題化合物。步驟 2 ： 3-((2-((4-(4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(124b ) 向3-((2-((4-(4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(124a ) (120 mg，0.24 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在室溫下將混合物攪拌2 h。移除溶劑以獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： 1-乙基-N -(2-((4-(4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(124c ) 向3-((2-((4-(4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-3-羥基氮雜環丁-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(124b ) (145 mg，0.24 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加乙醛(0.5 mL)，在室溫下將混合物攪拌20分鐘。隨後添加NaBH3 CN (22 mg，0.36 mmol)且在室溫下將混合物另外攪拌0.5 h。移除溶劑，用NaHCO3 (25 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。在濃縮至乾燥之後，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： 乙基-N -(2-((4-(N -(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(124 ) 向1-乙基-N -(2-((4-(4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(124c ) (140 mg，0.24 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (1N，0.6 mL)且在室溫下將混合物攪拌30 min。移除溶劑，殘餘物用H2 O (15 mL)稀釋、用EtOAc (3 × 20)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.82 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 3H)。MS (ESI): m/z 493.0 [M+H]+ 。實例 124/1 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-1-甲基氮雜環丁烷-2-甲醯胺(124/1 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 )替代3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/2 )及1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸替代1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸且步驟3中甲醛替代乙醛如針對實例124 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.70 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.23-6.98 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.96-1.90 (m,1H)。MS (ESI): m/z 445.0 [M+H]+ 。實例 125 ： 3-氰基-N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺(125 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 )替代3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/1 )及1-(第三丁氧基羰基)-3-氰基氮雜環丁烷-3-羧酸替代1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸且步驟3中0.5 N HCl水溶液持續30 min替代DCM中之TFA持續2 h如針對實例123 所述類似地製備標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.74 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 7.23-6.88 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 456.0 [M+H]+ 。實例 126 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)氮雜環丁烷-3,3-二甲醯胺(126 )在步驟1中使用3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/3 )替代3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-氟基-3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(Int 100/1 )及1-(第三丁氧基羰基)-3-氰基氮雜環丁烷-3-羧酸替代1-(第三丁氧基羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-羧酸且步驟3 中HCl/二噁烷(4M)持續5 h替代DCM中之TFA持續2 h。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD): δ ppm 7.11-6.81 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 474.0 [M+H]+ 。實例 127 ： N -(2-((4-(N -(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(S-甲磺醯亞胺醯基)乙醯胺(127 ) 步驟 1 ： N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(甲硫基)乙醯胺(127a ) 在室溫下向2-(甲硫基)乙酸(165 mg，1.56 mmol)、HATU (592 mg，1.56 mmol)及Et3 N (210 mg，2.08 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100 ) (417 mg，1.04 mmol)。在隔夜攪拌之後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於DCM (50 mL)且混合物用水(2 × 50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(EtOAc: PE = 1:2)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(甲亞磺醯基)乙醯胺(127b ) 在室溫下向N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(甲硫基)乙醯胺(127a ) (371 mg，0.76 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加MCPBA (174 mg，75%)且在室溫下將混合物攪拌30 min。混合物用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)洗滌且用DCM (2 × 20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空下濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(EtOAc: PE = 1:4)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： ((2-((2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)胺基甲酸第三丁酯(127c ) 在室溫下向N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(甲亞磺醯基)乙醯胺(127b ) (363 mg，0.72 mmol)、MgO (115 mg，2.88 mmol)、PhI(OAc)2 (348 mg，1.08 mmol)及Rh2 (OAc)4 (31 mg，0.07 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加第三丁基胺基甲酸酯(168 mg，1.44 mmol)且在45℃下將混合物攪拌8 h。用水(20 mL)洗滌混合物且用DCM (2×20 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空下濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析(EtOAc: PE = 1:1)純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(S-甲磺醯亞胺醯基)乙醯胺(127d ) 在室溫下向((2-((2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)(甲基)(側氧基)-l6-硫烷亞基)胺基甲酸第三丁酯(127c ) (66 mg，0.10 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加二噁烷中之HCl (3M，2 mL)。在隔夜攪拌之後，在真空下將混合物蒸發至乾以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 5 ： N -(2-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(S-甲磺醯亞胺醯基)乙醯胺(127 ) 在室溫下向N -(2-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(S-甲磺醯亞胺醯基)乙醯胺(127d ) (50 mg，0.10 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH (1N，0.5 mL)且將混合物攪拌隔夜。隨後添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.74 (s, 1H), 8.98 (s,1H), 8.69 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 5H)。MS (ESI): m/z 495.0 [M+H]+ 。實例 127/1 至實例 127/4 使用合適中間產物及構築嵌段如針對實例127所述類似地製備以下實例。 實例 128 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(胺磺醯基胺基)乙醯胺(128 ) 步驟 1 ： (2-((2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(128a ) 在室溫下向2-(第三丁氧羰基胺基)乙酸(90 mg，0.78 mmol)、HATU (296 mg，0.78 mmol)及Et3 N (105 mg，1.04 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-(4-((2-胺基乙基)硫基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H )-酮(Int 100/3 ) (194 mg，0.52 mmol)。在隔夜攪拌之後，濃縮混合物以獲得油狀物且溶解於DCM (50 mL)中。用水(2×50 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 2 ： 2,2,2-三氟乙酸2-((2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙烷-1-銨(128b ) 在室溫下向(2-((2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(128a ) (200 mg，0.38 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在隔夜攪拌之後，在真空下將混合物濃縮至乾燥以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 3 ： N -(2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(胺磺醯基胺基)乙醯胺(128c ) 在室溫下向2,2,2-三氟乙酸2-((2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)胺基)-2-側氧基乙烷-1-銨(128b ) (154 mg，0.29 mmol)及Et3 N (73 mg，0.72 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加胺磺醯基氯化物(55 mg，0.48 mmol)。在隔夜攪拌之後，濃縮混合物以獲得油狀物且溶解於DCM (50 mL)中。用水(2×50 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(EA: PE = 1:1)以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。步驟 4 ： N -(2-((4-(N -(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-N '-羥基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(胺磺醯基胺基)乙醯胺(128 ) 向N -(2-((4-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)硫基)乙基)-2-(胺磺醯基胺基)乙醯胺(128c ) (100 mg，0.20 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaOH (1N，0.5 mL)，且攪拌隔夜。隨後添加水且用EtOAc (20 mL)萃取混合物。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。藉由HPLC純化殘餘物以獲得呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 11.70 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.23-6.99 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.79 (s br, 1H), 6.65 (s br, 1H), 3.50-3.28 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 2H)。MS (ESI): m/z 484.1 [M+H]+ 。實例 128/1 至實例 128/7 使用合適中間產物及構築嵌段如針對實例128 所述類似地製備以下實例。 若使用如上所述之類似程序，可製備以下化合物： 生物檢定 SKOV-3細胞吲哚胺2,3-二氧酶分析 SKOV-3細胞獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC® HTB-77™)且維持於補充有10 %胎牛血清及1 %青黴素/鏈黴素之McCoy´s培養基(Pan Biotech)。將細胞維持在37℃下具有5 % CO2 之含濕氣培育箱中。為分析製備，以2×105 /ml之密度將細胞接種於補充有50 ng/ml干擾素γ之呈100 µl培養基/孔之黑色透明底部96孔板中(eBioscience, Thermo Fisher Scientific)。在細胞完全黏附於板之後，將稀釋系列之化合物添加於含有其他L-色胺酸之培養基中至100 µM之最終L-色胺酸濃度。將細胞培育24小時。藉由將3-甲基哌啶添加至200 mM之最終濃度進行所產生之N-甲醯基犬尿胺酸之偵測。密封板且在水浴中加熱至65℃持續20分鐘。在冷卻後，在535 nm之發射波長及在405 nm之激勵下用Victor™X4 (PerkinElmer)板讀取器記錄各孔之螢光(Tomek等人; Anal Bioanal Chem (2013) 405:2515-2524.，Tomek等人; Biochim Biophys Acta. 2015年9月;1850(9):1772-80)。 將實例化合物之IC50 值展示於下表1中(A = IC50 ＜ 100 nM，B = 100 nM ≤ IC50 ≤ 1 µM，C = IC50 ＞ 1 µM)。表 1

Claims (16)

  1. 一種由式(I)表示之化合物(I) 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 A係C3-10 環烷基、含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的3員至10員雜環烷基、或含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的6員至10員單環或雙環芳基或5員至14員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； 或 其中兩個相鄰取代基完整構成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、N、S(O)、S(O)2 或NR2 之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和環，其中該環係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代， R1 係氫或C1-6 烷基； R2 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基及羥基-C1-6 烷基； Y係O或S； L1 係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2- 或-S(O)(=NR3 )-； R3 係氫或C1-6 烷基， C係鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C0-6 伸烷基-C3-6 伸環烷基、C0-6 伸烷基-3員至10員伸雜環烷基、C0-6 伸烷基-C6-10 芳基或C0-6 伸烷基-5至14員單環或雙環雜芳基， 其中伸烷基、伸烯基及伸炔基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可係未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環， 其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素或羥基之取代基取代； D係氫、C1-6 烷基、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CN、C(O)OR2 、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 C1-6 烷基、C(O)N(R2 )2 、S(O)(=NR2 )C1-6 烷基、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至8員單環或雙環雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 、C3-6 環烷基、3員至6員雜環烷基、S(O)(=NR2 )R2 、S(O)(=NR2 )N(R2 )2 及雜芳基， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； 其限制條件為 (a) 當L2 表示-O-時，則D不為S(O)2 N(R2 )2 ，及 (b) 當C表示鍵時，則D不為氫。
  2. 如請求項1之化合物，其中 A係C3-10 環烷基、含有1至5個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子的3員至10員雜環烷基或6至10員單環或雙環芳基或 其中環烷基、雜環烷基及芳基係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； 或 其中兩個相鄰取代基完整構成含有碳原子及視情況含有1至3個選自O、S、N、S(O)、S(O)2 或NR2 之雜原子的3員至8員飽和或部分不飽和環，其中該環係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 及C3-6 環烷基， 其中烷基及環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、C1-3 烷基、OH、CN、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代， R1 係氫或C1-6 烷基； R2 獨立地選自由以下各者組成之群：氫、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基及羥基-C1-6 烷基； Y係O或S； L1 係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2- 或-S(O)(=NR3 )-； R3 係氫或C1-6 烷基， C係鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C0-6 伸烷基-C3-6 伸環烷基、C0-6 伸烷基-3員至10員伸雜環烷基、C0-6 伸烷基-C6-10 芳基或C0-6 伸烷基-5至14員單環或雙環雜芳基， 其中伸烷基、伸烯基及伸炔基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； L2 係鍵、C0-6 伸烷基-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-O-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可係未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環； D係氫、C1-6 烷基、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至6員雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 及C3-6 環烷基， 其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代； 其限制條件為 (a) 當L2 表示-O-時，則D不為S(O)2 N(R2 )2 ，及 (b) 當C表示鍵時，則D不為氫。
  3. 如請求項1之化合物， 其中 L2 係C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可係未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R3 係氫或C1-6 烷基， R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環， 其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自鹵素或羥基之取代基取代。
  4. 如請求項2之化合物， 其中 L2 係C0-6 伸烷基-S-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 C(=NR2 )-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-C(=NR2 )NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-S(O)2 -NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(O)2 -NR2 -C1-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -S(=NR2 )(O)-C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-NR2 -C-0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-NR2 -C(O)-CR3 R4 -C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基、C0-6 伸烷基-O-C(O)-NR2 -C0-6 伸烷基或； 其中伸烷基可係未經取代或經1至3個獨立地選自以下各者之取代基取代：C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、鹵素、OH、OR2 、N(R2 )2 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基； 其中C3-6 環烷基及3員至8員雜環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、OH、C1-3 烷基及鹵基-C1-3 烷基之取代基取代； R3 係氫或C1-6 烷基， R4 係氫、OH、N(R2 )2 、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基或OH-C1-6 烷基，或 R3 及R4 形成3員至6員環烷基環或具有1或2個獨立地選自O、N及S之雜原子的3員至6員雜環烷基環。
  5. 如請求項1或3之化合物，其中 D係氫、C1-6 氟烷基、N(R2 )2 、C(O)OH、CN、C(O)OR2 、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 C1-6 烷基、C(O)N(R2 )2 、S(O)(=NR2 )C1-6 烷基、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至8員單環或雙環雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、鹵基-C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 、C3-6 環烷基、3員至6員雜環烷基、S(O)(=NR2 )R2 、S(O)(=NR2 )N(R2 )2 及雜芳基， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。
  6. 如請求項2或4之化合物，其中 D係氫、C1-6 氟烷基、 N(R2 )2 、C(O)OH、CH(NH2 )C(O)OH、S(O)2 C1-6 烷基、S(O)2 N(R2 )2 、C(O)N(R2 )2 、C3-6 環烷基、含有1、2或3個獨立地選自由O、S及N組成之群之雜原子的4員至6員雜環烷基、C6-10 芳基或含有1、2、3或4個選自O、S及N之雜原子的5員至10員單環或雙環雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至7個獨立地選自由以下各者組成之群的取代基取代：鹵素、OH、側氧基、CN、C1-6 烷基、羥基-C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、C0-6 伸烷基-C(O)OR2 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、NR2 、C(O)N(R2 )2 、S(O)2 N(R2 )2 、NR2 S(O)2 NR2 及C3-6 環烷基， 其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自由鹵素、OH、CN、NH2 、側氧基及OS(O)2 CH3 組成之群的取代基取代。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Y為O。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中A係未經取代或經1至4個獨立地選自由以下各者組成之群之取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CH3 、CH2 CH3 、CH2 F、CHF2 、CF3 、OCH3 、OCH2 F、OCHF2 、OCF3 、CH2 OH及未經取代或經鹵素或C1-3 烷基取代之C3-6 環烷基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中A係選自： 。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中-L2 -D係選自 。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物在製造用於預防及/或治療由吲哚胺2,3-二氧酶介導之疾病或病狀之藥劑中的用途。
  13. 如請求項12之用途，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：癌症、諸如HIV感染之病毒及細菌感染、抑鬱症、諸如阿滋海默症(Alzheimer's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之神經退化性疾病、外傷、年齡相關之白內障、器官移植、哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、牛皮癬及全身性紅斑性狼瘡症。
  14. 如請求項13之用途，其中該疾病或病狀為癌症。
  15. 如請求項13之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種用於癌症之治療劑或係用於與一或多種用於癌症之治療劑組合投藥，該一或多種用於癌症之治療劑選自由以下組成之群：PD-1試劑、PD-L1試劑、CTLA-4試劑、化學治療劑、抗癌疫苗及細胞介素療法，或其中該藥劑係用於在輻射療法下投藥。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
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