TW201818936A - 一種吡啶酮類衍生物醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種吡啶酮類衍生物醫藥組成物及其製備方法。具體而言，本發明提供了一種含有吡啶酮類衍生物或其可藥用鹽的醫藥組成物及其製備方法，醫藥組成物包含活性成分2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽，和羥丙甲纖維素，該醫藥組成物具有良好的溶出度。
Description
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽的醫藥組成物及其製備方法。
黑色素瘤是最具有侵略性類型的皮膚癌，是來自皮膚疾病的主要死亡病因。美國國家癌症研究所估計，2013年，76690美國人被診斷患有黑色素瘤，而9480人將死於此病。約半數的黑色素瘤患者帶有突變的BRAF蛋白激酶基因，該異常突變能促使黑色素瘤生長和擴散，而V600占其中的多數。遺憾的是在2011年之前，採用細胞毒素達卡巴嗪化療是治療惡性黑色素瘤的主要療法。達卡巴嗪是一種DNA烷基化製劑，不僅副作用大，而且應答率只有10%左右，1年生存率大約只有36%。2011年Yervoy和Zelboraf兩個突破性新藥的上市改變了黑色素瘤的治療現狀。2013年5月29日，美國食品藥品監督管理局(FDA) 批准葛蘭素史克(GSK)新藥Mekinist(trametinib)用於晚期或不可切除黑色素瘤的治療。Mekinist為首個MEK抑制劑，作為一種單藥口服片劑，適用於攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術不可切除性黑色素瘤或轉移性黑色素瘤成人患者的治療，BRAF V600E突變約占轉移性黑色素瘤所有BRAF V600突變的85%，V600K突變約占轉移性黑色素瘤所有BRAF V600突變的10%。Mekinist在322例患者試驗中，接受Mekinist治療比接受化療的患者腫瘤生存期延遲3.3個月。
CN103998041A公開了MEK抑制劑曲美替尼的口服固體製劑，該固體製劑所用賦形劑基本不含有水，以及解決固體製劑穩定性、溶出度以及曲美替尼溶劑化物在體內給藥時去溶劑化而導致的不良藥效學問題。
CN104902876A公開含有曲美替尼和增溶劑的粉末製劑，該增溶劑選自環糊精類藥用輔料，以解決粉末製劑溶出度和曲美替尼溶劑化物在體內給藥時去溶劑化的問題。
WO2015058589公開並要求保護了2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽，其作為MEK活性的抑制劑是有用的，特別是在癌症的治療中。WO2016155473公開了2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(化合物A)的I型結晶及其製備方法。
具有低溶解度的藥用活性化合物形式在製備高品質的固體醫藥組成物或固體製劑(如片劑、顆粒、微粉)時會存在多種挑戰，而化合物A及其鹽溶解度較低，前述文獻均未提及如何解決這樣的問題，以提供溶出度令人滿意的組合物。
本發明提供一種口服固體醫藥組成物，含有活性成分2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽，和羥丙甲纖維素。該醫藥組成物具有溶出迅速、穩定性良好和可接受的溶出度和崩解度性質等改良性質，這些改良性質有助於確保安全有效的用藥，且其製備工藝簡單，更適合工藝化生產。
在本發明的實施方案中，所述活性成分的含量可以為0.01~10%，較佳為0.1~5%，可為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.7、3.9、4.1、4.3、4.5、4.7、4.9、5.0%，以醫藥組成物重量計。
進一步地，本發明活性成分2-((2-氟-4-碘苯基)胺 基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺在口服固體醫藥組成物中重量為0.125mg、0.5mg、1mg、2mg；或本發明活性成分的可藥用鹽，譬如甲苯磺酸鹽，其在醫藥組成物中重量為0.168mg、0.674mg、1.348mg、2.694mg，以口服固體醫藥組成物每份100mg(100mg/份)計。
進一步地，本發明所述羥丙甲纖維素的用量占醫藥組成物重量的0.5~10%，較佳為1~5%，可為1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0%，更佳為1.5~3%，以醫藥組成物重量計。
進一步地，本發明所述羥丙甲纖維素在口服固體醫藥組成物中重量為2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg，以口服固體醫藥組成物每份100mg(100mg/份)計。
為了保證醫藥組成物具有好的溶出性質，本發明所述的醫藥組成物中活性成分在成藥前需要經過微粉化，以達到期待顆粒粒徑。在實施例中，該活性成分中90%顆粒的粒徑小於或等於50μm(可表述為D90或d(0.9))，可以為50、45、40、35、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1，較佳小於或等於10μm。
本發明所述的醫藥組成物還可以含有填充劑、崩解 劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑中的至少一種藥用輔料。
本發明所述的“以醫藥組成物重量計”為不包含包衣劑的片芯重量計算活性成分或其他種類藥用輔料的使用量數值範圍，具體可參見實施例1。
填充劑提供體積，將片劑製成可加工處理的實際大小，也可能有助於加工處理，改善醫藥組成物的物理性質如流動性，可壓縮性和固體製劑的硬度。由於在醫藥組成物中所用填充劑的用量較大，其與活性成分(或活性化合物)直接接觸，因此，填充劑與活性成分的相互作用是本領域技術人員特別關注的。本發明所述填充劑為本領域技術人員所知或可確定的，可較佳自但不限於甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、磷酸氫鈣中的至少一種。本發明所述填充劑的用量占醫藥組成物重量的30~95%，較佳為50~94%，可為50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、76、80、82、86、88、89、90、91、92、93、94%，以醫藥組成物重量計。
進一步地，本發明所述填充劑在口服固體醫藥組成物中重量為80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg，以口服固體醫藥組成物每份100mg(100mg/份)計。
在本發明實施例中，該填充劑較佳選自甘露醇、微晶纖維素中的至少一種；進一步地，本發明所述的醫藥組成物選用甘露醇和微晶纖維素作為填充劑，其中甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.5：1~10：1，為了進一步改善製備片 劑過程中的澀沖現象，甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.8：1~4：1，可以為1.9：1、2：1、2.2：1、2.4：1、2.6：1、2.8：1、3：1、3.2：1、3.4：1、3.6：1、3.8：1、4：1。
崩解劑被用來促進給藥後醫藥組成物的破碎或崩解。本發明所述崩解劑為本領域技術人員所知或可確定的，可選自但不限於澱粉、纖維素、膠、交聯聚合物，和發泡劑，如玉米澱粉、土豆澱粉、預膠凝澱粉、改性玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、矽酸鎂鋁HV、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素、膠體二氧化矽、天然海綿、陽離子交換樹脂，較佳選自交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮或低取代羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮或低取代羥丙基纖維素中的至少一種。進一步地，本發明所述崩解劑的用量占醫藥組成物重量的2~15%，可為2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15%，以醫藥組成物重量計。
潤滑劑通常用來促進加工，防止製劑材料粘附到生產設備，較少顆粒間的摩擦，改善製劑的流動速率，和有助於製劑從生產設備中排出。本發明所述潤滑劑為本領域技術人員所知或可確定的，可選自但不限於滑石粉、硬脂酸鹽(如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅)，聚乙二醇，環氧乙烷聚合物，液狀石蠟、月桂劑磷酸鈉、亮胺酸、硬脂醯富馬酸鈉，較佳選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂 酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中至少一種；進一步地，本發明所述潤滑劑的用量為醫藥組成物總重量的0.1~5%，可為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8、5%，較佳為0.5~3%，以醫藥組成物重量計。
在本發明實施方案中，提供了一種醫藥組成物，含有：a)0.1~5%重量的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽，b)2~15%重量的崩解劑，c)50~94%重量的填充劑，d)1.5~3%重量的羥丙甲纖維素，e)視需要0.5~3%重量的潤滑劑，其中，該填充劑較佳選自甘露醇、微晶纖維素中至少一種；該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮或低取代羥丙基纖維素中的至少一種；該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中至少一種。
進一步地，該填充劑由甘露醇和微晶纖維混合而成，兩種藥物輔料的重量比為1.5：1~10：1，較佳為1.8：1~4：1。
在具體實施例中，本發明所述的醫藥組成物還可含有包衣劑，該包衣劑(非定位釋放包衣)可以為但不限於羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素或羥 丙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙酸乙烯酯樹脂或聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體，糖類包括糖醇蔗糖、甘露醇糊，或商品名為歐巴代，較佳為歐巴代。
本發明還提供了製備本發明所述的醫藥組成物的方法，該方法包括：1)將1-((6-溴喹啉-4-基)硫基)環丁基甲酸或其可藥用鹽與崩解劑和視需要選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑中至少一種藥用輔料相混合，2)將從1)獲得的混合物製粒後壓片或灌裝膠囊、直接壓片或直接灌裝膠囊；進一步地，造粒步驟後還包括包衣步驟，該包衣劑為歐巴代、羥丙甲纖維素、乙基纖維素或聚乙烯醇，較佳為歐巴代。
本發明採用的製粒方式可為濕法治粒或乾法製粒，當選用濕法製粒方案時，可以採用流化床製粒或高剪切濕法製粒。
在本發明具體實施例中，採用高速剪切製粒工藝步驟如下：
1)將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽和填充劑、崩解劑中相混合，
2)將含有羥丙甲纖維素的溶液加入步驟1中製成軟材後進行濕整粒後，乾燥，整粒，
3)向步驟2中的顆粒狀物加入潤滑劑並混合。
4)將步驟3中的混合物壓製成片劑。
在本發明具體實施例中，採用流化床製粒工藝步驟如下：
1)將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽和填充劑、崩解劑中相混合，
2)將步驟1中粉末混合物進行流化，再將含有羥丙甲纖維素的溶液噴霧至粉末混合表面後，乾燥，整粒，
3)向步驟2中的顆粒狀物加入潤滑劑並混合。
4)將步驟3中的混合物壓製成片劑。
在本發明較佳實施例中，所述的製粒方式採用高速剪切製粒、流化床製粒。
本發明還提供一種口服固體醫藥組成物，含有活性成分2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽、甘露醇和微晶纖維素，其中甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.5：1~10：1，可以很好的改善醫藥組成物；進一步地，甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.8：1~4：1，可為1.9：1、2：1、2.2：1、2.4：1、2.6：1、2.8：1、3：1、3.2：1、3.4：1、3.6：1、3.8：1、4：1；另外，本發明所述的口服固體醫藥組成物中甘露醇的用量和微晶纖維素的用量合計占醫藥組成物重量的30~95%，較佳為50~94%，可為50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、76、80、82、86、88、89、90、91、92、93、94%，以醫藥組成物重量計。
進一步地，本發明所述填充劑在口服固體醫藥組成物中重量為80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg，以口服固體醫藥組成物每份100mg(100mg/份)計。
本發明所述的口服固體醫藥組成物(固體製劑)可為片劑、粒劑、粉劑(包括精細的粒劑)，或者膠囊劑。固體製劑可藉由廣泛已知的製備方法得到，製粒後最終乾燥顆粒的最大含水控制3%以下，然後灌裝膠囊或直接包裝為顆粒劑。當劑型為片劑，在壓片過程中控制壓片環境濕度保證最終素片的含水量小於3%(3%以下)，並藉由對最終的組合物採用真空乾燥法處理保證最終組合物的含水量小於3%。
當本發明所述的藥用組合物採用片劑時，可藉由壓縮如上所述獲得的顆粒製備。可將壓縮的壓力在適當範圍內確定，壓力較佳1~10kN。而且，片劑形狀無特殊限制，較佳扁豆形、圓盤形、圓形、橢圓形(如囊片)、淚滴形或多角形(如三角形或菱形)。可藉由盤式包衣機(pan coater)噴灑包衣劑的混懸液/溶液的方式將製備的片劑進行包衣。在包衣完成後，再藉由乾燥過程將最終片劑的水分含量控制在3%以內。乾燥溫度可選擇40~80℃，較佳50~60℃。乾燥方法可採用普通烘箱乾燥或者真空乾燥。
當本發明藥用組合物採用粒劑時，如上所述獲得的顆粒可直接使用或者可藉由適當技術造粒成期望的粒狀。另外，可將由此製備的顆粒藉由噴灑包衣劑的混懸液/溶液用 包衣劑包衣。
本發明所述2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的可藥用鹽為對甲苯磺酸鹽。
本發明所述的醫藥組成物的溶出度根據中國藥典2015版四部通則0931法溶出度測定第二法(槳法)進行測定，以pH6.8磷酸鹽緩衝液作為溶出介質，較佳1000ml的pH6.8磷酸鹽緩衝液，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速對本發明組合物進行溶出試驗，45分鐘溶出度大於或等於90%，可以大於或等於90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%，較佳大於或等於94%。
進一步地，30分鐘溶出度大於或等於80%，可以大於或等於80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%，較佳大於或等於85%。
本發明所述的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺可按照WO2015058589和WO2016155473中所述方法獲得。本發明所用藥用輔料均可藉由商業途徑購得，譬如乳糖、微晶纖維素等。
第1圖顯示實施例1的片劑在pH6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出曲線；第2圖顯示實施例2的片劑在pH6.8磷酸鹽緩衝液中 的溶出曲線；第3圖顯示實施例4的片劑在pH6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出曲線。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限製本發明的範圍。
實施例1
將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉按表1中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以聚維酮K30配製成的5%的水溶液或者羥丙甲纖維素配製成的3%或4%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
根據中國藥典2015版四部通則0931法溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1~4中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的pH6.8磷酸鹽緩衝液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實驗例1中，化合物A溶出緩慢且不完全；實驗例2和3中， 化合物A溶出迅速但不完全。實施例4中，化合物A溶出迅速且完全溶出。溶出資料如下表2所示，溶出曲線見第1圖。
實施例2
將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉按表3中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，羥丙甲纖維素配製成的4%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
根據中國藥典2015版四部通則0931法溶出度測定第二法(槳法)，對實驗例4~7中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的pH6.8磷酸鹽緩衝液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實驗例4~7中，溶出完全。溶出資料如下表4所示，溶出曲線見第2圖。
實施例3
將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(以下簡稱化合物A)分別過80目篩處理和使用Mcone氣流粉碎機微粉化處理(粉碎壓力4bar，進樣壓力6bar)後，直接用瑪律文鐳射粒徑測定儀(Mastersizer 2000)測定粒徑，結果見下表5。
實施例4
將實施例3中處理好的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲 基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(以下簡稱化合物A)分別與甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉按表1中實驗例4的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，羥丙甲纖維素配製成的4%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
根據中國藥典2015版四部通則0931法溶出度測定第二法(槳法)，對實施例4中的片劑進行溶出度測定。使用1000ml的pH6.8磷酸鹽緩衝液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，用氣流粉碎機粉碎處理的原料粒徑要小於過80目篩處理原料的粒徑，且小於10μm；過80目處理的原料製備的樣品溶出不完全；用氣流粉碎機微粉化處理的原料製備的樣品溶出速度明顯較過80目處理的原料製備的樣品快，且溶出完全。溶出資料如下表6所示，溶出曲線見第3圖。
實施例5
將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺對甲苯磺酸鹽(以下簡稱化合物A)、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉按表1中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以羥丙甲纖維素配製成的3%的水溶液為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於3%)進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓製成片劑。
實驗例2中微晶纖維素用量較少，片劑製備過程中出現澀沖現象，實驗例5中增加微晶纖維素用量，澀沖現象有所改善，實驗例3中完全沒有出現。
Claims (39)
- 一種口服固體醫藥組成物，含有活性成分2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽，和羥丙甲纖維素。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的含量為0.01~10%。
- 如申請專利範圍第2項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的含量為0.1~5%。
- 如申請專利範圍第1項所述的口服固體醫藥組成物，其中該羥丙甲纖維素的用量占口服固體醫藥組成物重量的0.5~10%。
- 如申請專利範圍第4項所述的口服固體醫藥組成物，其中該羥丙甲纖維素的用量占口服固體醫藥組成物重量的1~5%。
- 如申請專利範圍第5項所述的口服固體醫藥組成物，其中該羥丙甲纖維素的用量占口服固體醫藥組成物重量的1.5~3%。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的口服固體醫藥組成物，其中該醫藥組成物中還含有填充劑，該填充劑選自甘露醇、乳糖、微晶纖維素、預膠化澱粉、磷酸氫鈣中的至少一種。
- 如申請專利範圍第7項所述的口服固體醫藥組成物，其中該填充劑選自自甘露醇、微晶纖維素中的至少一種。
- 如申請專利範圍第8項所述的口服固體醫藥組成物，其中該填充劑由甘露醇和微晶纖維素組成。
- 如申請專利範圍第9項所述的口服固體醫藥組成物，其中該甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.5：1~10：1。
- 如申請專利範圍第10項所述的口服固體醫藥組成物，其中該甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.8：1~4：1。
- 如申請專利範圍第7項所述的口服固體醫藥組成物，其中該填充劑的用量占口服固體醫藥組成物重量的30~95%。
- 如申請專利範圍第12項所述的口服固體醫藥組成物，其中該填充劑的用量占口服固體醫藥組成物重量的50~94%。
- 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的口服固體醫藥組成物，其中該口服固體醫藥組成物還含有崩解劑、助流劑、潤滑劑、包衣劑中的至少一種藥用輔料。
- 如申請專利範圍第14項所述的口服固體醫藥組成物，其中該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮或低取代羥丙基纖維素中的至少一種。
- 如申請專利範圍第15項所述的口服固體醫藥組成物，其中該崩解劑的用量占口服固體醫藥組成物重量的2~15%。
- 如申請專利範圍第14項所述的口服固體醫藥組成物，其中該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中至少一種。
- 如申請專利範圍第17項所述的口服固體醫藥組成物，其中該潤滑劑的用量占醫藥組成物重量的0.1~5%。
- 如申請專利範圍第18項所述的口服固體醫藥組成物，其中該潤滑劑的用量占醫藥組成物重量的0.5~3%。
- 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的可藥用鹽為對甲苯磺酸鹽。
- 一種口服固體醫藥組成物，含有如下成分：a)0.1~5%重量的2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽，b)2~15%重量的崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基澱粉鈉，交聯聚維酮或低取代羥丙基纖維素中的至少一種，c)50~94%重量的填充劑，該填充劑選自甘露醇、微晶纖維素中至少一種，d)1.5~3%重量的羥丙甲纖維素，e)0.5~3%重量的潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中至少一種。
- 如申請專利範圍第21項所述的口服固體醫藥組成物，其中該填充劑由甘露醇和微晶纖維素組成。
- 如申請專利範圍第22項所述的口服固體醫藥組成物，其中該甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.5：1~10：1。
- 如申請專利範圍第23項所述的口服固體醫藥組成物，其中該甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.8：1~4：1。
- 一種口服固體醫藥組成物，含有活性成分2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽、甘露醇和微晶纖維素。
- 如申請專利範圍第25項所述的口服固體醫藥組成物，其中該甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.5：1~10：1。
- 如申請專利範圍第26項所述的口服固體醫藥組成物，其中該甘露醇與微晶纖維素的重量比為1.8：1~4：1。
- 如申請專利範圍第25項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的含量為0.01~10%；該甘露醇的用量和該微晶纖維素的用量合計占口服固體醫藥組成物重量的30~95%。
- 如申請專利範圍第28項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的含量為0.1~5%。
- 如申請專利範圍第28項所述的口服固體醫藥組成物，其中該微晶纖維素的用量合計占口服固體醫藥組成物重量的50~94%。
- 如申請專利範圍第25至30項中任一項所述的口服固體醫藥組成物，其中該口服固體醫藥組成物中還含有羥丙甲纖維素。
- 如申請專利範圍第31項所述的口服固體醫藥組成物，其中該羥丙甲纖維素的用量占口服固體醫藥組成物重 量的0.5~10%。
- 如申請專利範圍第32項所述的口服固體醫藥組成物，其中該羥丙甲纖維素的用量占口服固體醫藥組成物重量的1~5%。
- 如申請專利範圍第33項所述的口服固體醫藥組成物，其中該羥丙甲纖維素的用量占口服固體醫藥組成物重量的1.5~3%。
- 如申請專利範圍第1至34項中任一項所述的口服固體醫藥組成物，其中該口服固體醫藥組成物的溶出度根據中國藥典2015版四部通則0931法溶出度測定第二法(槳法)進行測定，該活性成分的溶出度在45分鐘大於或等於90%。
- 如申請專利範圍第35項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的溶出度在45分鐘大於或等於94%。
- 如申請專利範圍第35或36項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的溶出度在30分鐘大於或等於80%。
- 如申請專利範圍第37項所述的口服固體醫藥組成物，其中該活性成分的溶出度在30分鐘大於或等於85%。
- 一種製備申請專利範圍第1至38項中任一項所述的口服固體醫藥組成物的方法，包括：將2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-1-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-6-羰基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺或其可藥用鹽與崩解劑和視需要選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑中至少一種藥用輔料 相混合，2)將從1)獲得的混合物製粒後壓片或灌裝膠囊、直接壓片或直接灌裝膠囊。
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