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TW201817739A - 腺核苷５’－核苷酸酶之抑制劑 - Google Patents

腺核苷５’－核苷酸酶之抑制劑 Download PDF

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TW201817739A
TW201817739A TW106134280A TW106134280A TW201817739A TW 201817739 A TW201817739 A TW 201817739A TW 106134280 A TW106134280 A TW 106134280A TW 106134280 A TW106134280 A TW 106134280A TW 201817739 A TW201817739 A TW 201817739A
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艾瑞克 艾倫 林德西
迪倫 哈汀 邁爾斯
艾瑞克 紐康
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布蘭登 里德 羅森
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Abstract

本發明描述藉由胞外5'-核苷酸酶調節AMP至腺核苷之轉化的化合物，及含有該等化合物之組合物以及用於合成該等化合物之方法。本發明亦提供此類化合物及組合物用於治療及/或預防由胞外5'-核苷酸酶介導之包括癌症及免疫相關病症的一系列不同疾病、病症及病狀之用途。

Description

腺核苷5'-核苷酸酶之抑制劑
本文提供例如用於藉由胞外5'-核苷酸酶(亦稱為CD73)抑制腺核苷之化合物及組合物，以及包含此化合物及組合物之醫藥組合物。本文亦提供例如治療或預防疾病、病症或病狀或其症狀之方法，其由胞外5'-核苷酸酶抑制腺核苷介導。
嘌呤信號傳導，即由嘌呤核苷酸及核苷(諸如ATP及腺核苷)介導之一種類型的細胞外信號傳導，包括嘌呤受體在細胞及/或附近細胞中之活化，從而引起細胞功能調節。大部分細胞具有釋放核苷酸之能力，其一般經由調節胞外分泌而發生(參見Praetorius , H . A .; Leipziger , J . ( 2010 年 3 月 1 日 ) Ann Rev Physiology 72 ( 1 ): 377 - 393 ) 。所釋放核苷酸接著會被各種細胞膜結合酶(稱為胞外核苷酸酶)胞外水解。 胞外核苷酸催化ATP至腺核苷之轉化，該腺核苷為影響多個系統(包括免疫系統、心血管系統、中樞神經系統及呼吸系統)之內源性調節劑。腺核苷亦促使各種組織纖維化。在製備腺核苷之第一步驟中，胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1；ENTPD1)，亦稱為分化簇39 (Cluster of Differentiation 39；CD39)，使ATP水解為ADP，且接著使ADP水解為AMP。在下一步驟中，AMP被胞外5'-核苷酸酶(5'-nucleotidase, ecto；NT5E或5NT)(亦稱為CD73 (分化簇73))轉化為腺核苷。 CD39及CD73之酶活性在校準遞送至各種細胞(例如，免疫細胞)之嘌呤信號的持續時間、量值及化學性質中起著關鍵作用。此等酶活性之變化可改變病程，或指示若干病理生理學事件(包括癌症、自身免疫疾病、感染、動脈粥樣硬化及缺血-再灌注損傷)之結果，從而表明此等胞外酶表示用於控制各種病症之新穎治療標靶。 CD73抑制與單克隆抗體、siRNA或小分子一起延遲腫瘤生長及轉移(Stagg, J. (2010) PNAS U.S.A.107:1547-52)。舉例而言，抗CD73抗體療法展示對動物模型中之乳腺腫瘤生長及轉移之抑制(Stagg, J. (2010年1月26日) PNAS U.S.A, 107(4):1547-52)。此外，特異性結合CD73之抗體的使用已經評估用於出血病症(例如，血友病)之治療(USP 9,090,697)。近來，研發在治療上有用之CD73小分子抑制劑已取得若干成果。舉例而言，Bhattarai等人((2015) J Med Chem 58:6248-63)已研究了α,β-亞甲基-ADP (AOPCP) (已知的大部分代謝穩定、強效及選擇性CD73抑制劑中之一者)之衍生物及類似物，且在該專利文獻中已報告嘌呤CD73衍生物(WO 2015/164573)。然而，由於例如低於理想代謝穩定性，小分子之研發已受妨礙。 鑒於CD73在癌症以及一系列不同的其他疾病、病症及病狀中所起之作用，以及目前可供醫療從業者使用之CD73抑制劑的缺乏，需要新穎CD73抑制劑以及與此相關之組合物及方法。
本發明係關於藉由胞外5'-核苷酸酶(NT5E或5NT；亦稱為CD73)調節AMP至腺核苷之轉化的化合物，及包含該等化合物之組合物(例如，醫藥組合物)。下文詳細地描述此類化合物(包括其合成之方法)及組合物。 本發明亦關於此類化合物及組合物用於治療及/或預防完全或部分地由CD73介導之一系列不同的疾病、病症及病狀之用途。CD73抑制劑已與一系列不同病症之治療聯繫起來，包括癌症、纖維化、神經及神經退化病症(例如，憂鬱症及帕金森症(Parkinson's disease))、大腦及心臟局部缺血疾病、免疫相關病症以及存在炎症成分之病症。[參見例如，Sorrentino等人(2013) OncoImmunol, 2:e22448, doi: 10.4161/onci.22448；及Regateiro等人(2012) Clin. Exp. Immunol, 171:1-7]。在特定實施例中，本文中所描述之化合物用來抑制CD73之免疫抑止活性及/或抗炎活性，且當需要此類抑制時，可適用作治療性或預防性療法。除非另外指示，否則當本文中描述本發明之化合物之用途時，應理解，此類化合物可呈組合物之形式(例如，醫藥組合物)。 如本文中所使用，術語「CD73抑制劑」、「CD73阻斷劑」、「腺核苷胞外5'-核苷酸酶抑制劑」、「NT5E抑制劑」、「5NT抑制劑」及所有其他相關技術所接受之術語係指能夠直接或間接地在活體外分析、活體內模型及/或其他指示治療功效之手段中調節CD73受體的化合物。該等術語亦指在人類個體中呈現至少一些治療效益之化合物。 儘管認為本發明之化合物藉由抑制CD73實現其活性，但實踐本發明並不需要對化合物之基本作用機制有精確理解。舉例而言，化合物亦可至少部分地藉由調節(例如，抑制)嘌呤信號傳導途徑之其他組分(例如，CD39)來實現其活性。嘌呤信號傳導系統由負責(主要) ATP及其細胞外分解產物腺核苷之合成、釋放、作用及細胞外不活化之轉運蛋白、酶及受體構成(Sperlagh, B.等人(2012年12月) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38)。由於CD73之抑制使得腺核苷減少，CD73抑制劑可用於治療由腺核苷介導之疾病或病症，及作用於腺核苷受體(包括A1、A2A 、A2B 及A3)。[參見Yegutkin , GG ( 2008 年 5 月 ) Biochimica Biophysica Acta 1783 ( 5 ): 673 - 94 ] 。 出於本發明之目的，嘌呤信號傳導過程可描述為包含以下組分。嘌呤受體(P1、P2X及P2Y) (第一組分)為作為對ATP或腺核苷釋放之回應而調節各種生理功能(例如，腸平滑肌之鬆弛)之膜受體；大體而言，所有細胞皆具有常常經由經調節之胞外分泌將核苷酸釋放至細胞外環境中的能力。核苷轉運蛋白(NT) (第二組分)為將核苷底物(例如，腺核苷)轉運穿過細胞膜之膜轉運蛋白；腺核苷之細胞外濃度可藉由可能呈將受體信號傳導與轉運蛋白功能連接之反饋迴路形式的NT來調節。如先前所描述，胞外核苷酸酶(CD73及CD39)使釋放至細胞外環境中之核苷酸水解，且包含另一組分。嘌呤信號傳導過程之另一組分包含泛連接蛋白；具體而言，泛連接蛋白-1通道(PANX1)為P2X/P2Y嘌呤信號傳導途徑之一體式組分，及病理生理學ATP釋放之主要貢獻者。 在一個具體特定態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中， 各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基、-C(R2 R2 )-O-C(O)-OR3 、-C(R2 R2 )-O-C(O)R3 及-C(R2 R2 )C(O)OR3 ；或兩個R1 基團視情況經組合以形成5至6員環； 各R2 獨立地選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； 各R3 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基及視情況經取代之芳基； R5 選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； X選自由O、NH及S組成之群； A選自由以下組成之群：其中之每一者視情況經1至5個R6 取代基取代，且其中下標n為0至3之整數； Z選自由CH2 、CHR6 、NH、NR6 及O組成之群； 各R6 獨立地選自由以下組成之群：CH3 、OH、CN、F、視情況經取代之C1 -C6 烷基及-OC(O)-C1 -C6 烷基；或相鄰環頂點上之兩個R6 基團視情況連接在一起以形成具有作為環頂點之至少一個雜原子的5至6員環；且 Het選自由以下組成之群：其中波浪線指示與化合物之其餘部分之連接點，且其中： Ra 選自由以下組成之群：H、NH2 、NHR7 、NHC(O)R7 、NR7 R7 、R7 、OH、SR7 及OR7 ； Rb 選自由以下組成之群：H、鹵素、NH2 、NHR7 、NR7 R7 、R7 、OH及OR7 ； Rc 及Rd 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH2 、NHR7 、NR7 R7 、R7 、OH、OR7 、SR7 、SO2 R7 、-X1 -NH2 、-X1 -NHR7 、-X1 -NR7 R7 、-X1 -OH、-X1 -OR7 、-X1 -SR7 及-X1 -SO2 R7 ； Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各X1 為C1 - C4 伸烷基；且 各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 - C10 烷基、視情況經取代之C2 -C10 烯基、視情況經取代之C2 -C10 炔基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基C2 -C4 烯基、視情況經取代之芳基C2 -C4 炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜芳基C2 -C4 烯基及視情況經取代之雜芳基C2 -C4 炔基；或 當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與芳環稠合之4至7員雜環。 在一些實施例中，本發明涵蓋用於治療或預防個體(例如，人類)內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之本文中所描述之至少一種CD73抑制劑。本發明包括藉由向個體投與呈有效逆轉或阻停止CD73介導之免疫抑止之進展的量的CD73抑制劑來治療或預防個體內之癌症的方法。在一些實施例中，CD73介導之免疫抑止由抗原呈現細胞(APC)介導。 可使用本文所描述之化合物及組合物治療之癌症之實例包括(但不限於)：前列腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑素瘤及基底癌)、間皮內膜癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎癌或骨癌之癌症；神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌、肉瘤、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌及睪丸精細胞癌。在本發明之一些實施例中，癌症為黑素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌或卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。下文進一步論述作為用本發明之化合物及組合物進行治療之候選的癌症。 本發明涵蓋治療接受骨髓移植或周邊血液幹細胞移植之個體的方法，其係藉由投與足以增強對腫瘤抗原之延遲型過敏反應、延遲移植後惡性疾病之復發時間、增加移植後無復發存活時間及/或增加長期移植後存活率的治療有效量之CD73抑制劑。 在某些實施例中，本發明涵蓋用於治療或預防個體(例如，人類)內之感染性病症(例如，病毒感染)的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑(例如，本發明之新穎抑制劑)。在一些實施例中，感染性病症為病毒感染(例如，長期病毒感染)、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。在某些實施例中，病毒感染為人類免疫缺乏病毒或巨細胞病毒。 在另其他實施例中，本發明涵蓋用於利用本發明之至少一種CD73抑制劑來治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀；具有炎症成分之疾病；以及與前述內容相關之病症的方法。下文描述免疫相關疾病、病症及病狀之實例。 可完全或部分地藉由調節CD73活性來治療或預防之其他疾病、病症及病狀係用於本發明之CD73抑制劑化合物的候選病症。 本發明進一步涵蓋與一或多種額外試劑組合之本文中所描述之CD73抑制劑的用途。一或多種額外試劑可具有一些CD73調節活性，及/或其可經由不同作用機制起作用。在一些實施例中，此類試劑包含輻射(例如，局部輻射療法或全身輻射療法)及/或非藥理學性質之其他治療模態。當利用組合療法時，一或多種CD73抑制劑及一種額外試劑可呈單一組合物或多種組合物之形式，且治療模態可同時、依序地或經由一些其他方案投與。藉助於實例，本發明涵蓋其中輻射期之後為化學治療期之治療方案。組合療法可具有附加或協同效應。下文描述組合療法之其他益處。 在一些實施例中，本發明進一步包含與骨髓移植、周邊血液幹細胞移植或其他類型之移植療法組合之本文中所描述之CD73抑制劑的用途。 在特定實施例中，本發明涵蓋與免疫檢查點抑制劑組合之本文中所描述之CD73功能之抑制劑的用途。引起抗原特異性T細胞反應放大之免疫檢查點之阻斷已展示為人類癌症療法中有前景的方法。作為阻斷之候選的免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1 (漸進式細胞死亡蛋白1)、PDL1 (PD1配位體)、BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4 (細胞毒性T-淋巴細胞相關抗原4)、TIM3 (T細胞膜蛋白3)、LAG3 (淋巴細胞活化基因3)、A2aR (腺苷A2a受體A2aR)以及殺手抑制受體，該等免疫查核點中之一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調。在本文中其他處詳細地論述免疫檢查點抑制劑及使用其之組合療法。 在其他實施例中，本發明提供治療個體內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及至少一種化學治療劑，此類試劑包括(但不限於)烷基化劑(例如氮芥，諸如氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、美法侖(melphalan)及尿嘧啶氮芥；氮丙啶，諸如噻替派(thiotepa)；甲磺酸酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)；核苷類似物(例如吉西他濱(gemcitabine))；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)及鏈脲佐菌素；拓樸異構酶1抑制劑(例如伊立替康(irinotecan))；鉑錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物還原性烷基化劑，諸如絲裂黴素、丙卡巴肼、達卡巴嗪及六甲蜜胺)；DNA股斷裂劑(例如博萊黴素)；拓樸異構酶II抑制劑(例如安吖啶、更生黴素、道諾黴素、艾達黴素、米托蒽醌、小紅莓、依託泊苷及替尼泊甙)；DNA小溝結合劑(例如普卡黴素(plicamydin))；抗代謝物(例如葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤及曲美沙特；嘧啶拮抗劑，諸如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、CB3717、阿紮胞苷、阿糖胞苷及氟尿苷；嘌呤拮抗劑，諸如巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)；天冬醯胺酸酶；及核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如羥基脲)；微管蛋白相互作用劑(例如長春新鹼、雌氮芥、長春鹼、多烯紫杉醇、埃坡黴素衍生物及太平洋紫杉醇)；激素劑(例如雌激素；結合雌激素；乙炔基雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌醚(chlortrianisen)；依德斯爾(idenestrol)；孕酮，諸如羥基孕酮己酸鹽、甲羥孕酮及甲地孕酮；及雄激素，諸如睪固酮、丙酸睪固酮、氟羥甲基睾酮及甲基睾酮)；腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松、地塞米松、甲基潑尼龍及潑尼龍)；黃體化激素釋放劑或促性腺激素釋放激素拮抗劑(例如乙酸亮丙瑞林及乙酸戈舍瑞林)；及抗激素抗原(例如他莫昔芬；抗雄激素劑，諸如氟他胺；及抗腎上腺劑，諸如米托坦及胺魯米特)。本發明亦涵蓋與此項技術中已知之其他試劑(例如三氧化二砷)及未來可能研發之其他化學治療劑組合之CD73抑制劑的用途。 在涉及治療癌症之方法之一些實施例中，與至少一種化學治療劑組合投與治療有效量之CD73抑制劑引起比藉由僅投與任一試劑所觀測到之癌症存活率高的癌症存活率。在涉及治療癌症之方法之其他實施例中，與至少一種化學治療劑組合投與治療有效量之CD73抑制劑引起比藉由僅投與任一試劑所觀測到之腫瘤大小或腫瘤生長減小更大程度的腫瘤大小減小或腫瘤生長減緩。 在其他實施例中，本發明涵蓋用於治療或預防個體內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及至少一種信號轉導抑制劑(STI)。在一特定實施例中，至少一種STI係選自由以下組成之群：bcr/abl激酶抑制劑、表皮生長因子(EGF)受體抑制劑、her-2/neu受體抑制劑及法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在本文中其他處闡述其他候選STI試劑。 本發明亦涵蓋加強對個體內之腫瘤細胞之排斥的方法，該等方法包含與至少一種化學治療劑及/或輻射療法結合投與CD73抑制劑，其中對腫瘤細胞之所得排斥比藉由僅投與CD73抑制劑、化學治療劑或輻射療法所獲得的排斥更大。 在其他實施例中，本發明提供用於治療個體內之癌症的方法，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及除CD73抑制劑以外的至少一種免疫調節劑。 本發明涵蓋包含用於治療或預防個體(例如，人類)內之感染性病症(例如，病毒感染)之方法的實施例，該等方法包含向個體投與治療有效量之至少一種CD73抑制劑及治療有效量之抗感染劑，諸如一或多種抗菌劑。 在額外實施例中，感染性病症之治療藉由與治療有效量之本發明之CD73抑制劑之投與組合共同投與疫苗來實現。在一些實施例中，疫苗為抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他實施例中，疫苗有效針對結核病或瘧疾。在另其他實施例中，疫苗為腫瘤疫苗(例如有效針對黑素瘤之疫苗)；腫瘤疫苗可包含基因修飾之腫瘤細胞或基因修飾之細胞株，包括已經轉染以表現粒細胞-巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)的基因修飾之腫瘤細胞或基因修飾之細胞株。在特定實施例中，疫苗包括一或多種免疫原性肽及/或樹突狀細胞。 在涉及藉由投與CD73抑制劑及至少一種額外治療劑來治療感染之某些實施例中，在投與CD73抑制劑及額外治療劑兩者後所觀測到之感染症狀相對於在僅投與任一者後所觀測到之同一感染症狀有改善。在一些實施例中，觀測到之感染症狀可為病毒負荷減少、CD4+ T細胞計數增加、機會性感染減少、存活時間增加、慢性感染根除或其組合。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年10月3日申請之美國臨時申請案序列第62/403,598號之優先權，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。關於在聯邦 贊助之 研究與發展下完成的發明之權利陳述 不適用在光盤上提交之「序列表」、表或電腦程式列表附錄的參考 不適用 在進一步描述本發明之前，應理解本發明不限於本文中所闡述之特定實施例，且亦應理解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲為限制性的。 當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指出，否則在彼範圍之上限與下限之間的每一中間值(至下限之單位的十分之一)及在彼指定範圍內之任何其他指定值或中間值皆包涵於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內，且亦包涵於本發明中，在指定範圍內受任何特定排他性限制。當指定範圍包括限度中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限度中之任一者或兩者的範圍亦包括於本發明中。除非另外規定，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。 必須注意，除非上下文另有明確規定，否則如在本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之元件。如此，此表述意欲與所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅」、「僅」以及類似者之此類排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。 本文中論述之公開案僅僅提供其在本申請案之申請日之前的揭示內容。另外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立確認之實際公開案日期。綜述 診斷患有癌症之個體數目及由癌症引起之死亡數目持續升高。傳統治療方法(包含化學治療及放射療法)對於患者一般難以忍受，且由於癌症(例如，腫瘤)進化至避開此類治療而變得不那麼有效。當前實驗證據指示，CD73抑制劑可表示用於癌症(例如，乳癌)治療之重要的新穎治療模態。 有前景之資料亦支援CD73功能之抑制劑抑制CD73之抗炎活性及/或CD73之免疫抑止活性的作用，因此CD73抑制劑可用於治療例如免疫抑止疾病(例如，HIV及AIDs)。CD73之抑制亦可為用於患有神經或神經精神疾病或病症(諸如憂鬱症)之患者的重要治療策略。 本發明尤其涉及具有CD73抑制活性之小分子化合物以及其組合物，以及使用該等化合物及組合物用於治療及預防本文中所描述之疾病、病症及病狀的方法。定義 除非另外指示，否則以下術語意欲具有以下所闡述之含義。其他術語在整個說明書之其他處定義。 術語「烷基」單獨或作為另一取代基之部分除非另外規定，否則意謂具有指定碳原子數(亦即C1 - 8 意謂一至八個碳原子)之直鏈或分支鏈烴基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基以及類似者。 術語「環烷基」係指具有指示數目之環原子且完全飽和或在環頂點之間不具有大於一個雙鍵的烴環(例如，C3 - 6 環烷基)。「環烷基」亦意謂指雙環及多環烴環，諸如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等。 術語「環雜烷基」係指具有指示數目之環頂點(或成員)且具有選自N、O及S之置換碳頂點中之一至五者之一至五個雜原子的環烷基環，且其中氮及硫原子視情況經氧化，且一或多個氮原子視情況經四級銨化。環雜烷基可為單環、雙環或多環之環系統。環雜烷基之非限制性實例包括吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、奎寧環以及類似者。環雜烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。 如本文中所使用，在本文中描述之任何化學結構中與單鍵、雙鍵或三鍵相交之波浪線「」表示單鍵、雙鍵或三鍵與分子之其餘部分之連接點。另外，延伸至環(例如，苯環)之中心的鍵意謂指示在可用環頂點中之任一者處之連接。熟習此項技術者將理解，展示為連接至環之多個取代基將佔據提供穩定化合物之環頂點且以其他方式在空間上相容。對於二價組分，表示意謂包括任一定向(正向或反向)。舉例而言，基團「-C(O)NH-」意謂包括在任一定向上之鍵：-C(O)NH-或-NHC(O)-，且類似地「-O-CH2 CH2 -」意謂包括-O-CH2 CH2 -及-CH2 CH2 -O-兩者。 術語「烷氧基」、「烷胺基」及「烷硫基」(或硫代烷氧基)以其習知含義使用，且分別係指經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其餘部分的彼等烷基。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可相同或不同，且亦可組合以形成具有各自連接至氮原子之3至7員環。因此，表示為二烷基胺基或-NRa Rb 之基團意謂包括哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、吖丁啶基以及類似者。 術語「芳烷基」及「雜芳基烷基」以其習知含義使用，且係指其中芳基或雜芳基經由C1 -C4 伸烷基連接子連接分子之其餘部分的彼等基團。「芳烷基」之例示性實施例為苯基甲基(或苯甲基)。類似地，「雜芳基烷基」之例示性實施例為(例如)3-吡啶基丙基。當『視情況經取代』用於描述術語「芳烷基」或「雜芳基烷基」中之任一者時，其意謂指其中芳基或雜芳基部分如在以下定義中視情況經取代的彼等基團，且烷基部分如在以下定義中視情況經取代。 術語「鹵基」或「鹵素」單獨或作為另一取代基之部分除非另外規定，否則意謂氟、氯、溴或碘原子。因此，諸如「鹵烷基」之術語意謂包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1 - 4 鹵烷基」意謂包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基以及類似者。 術語「芳基」除非另外規定否則意謂多元不飽和(通常芳族)烴基，其可為單環或多環(高達三環)，該等多環稠合在一起或共價連接。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯二苯。 術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且一或多個氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其餘部分。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基以及類似者。雜芳基環之取代基可選自下文描述之可接受取代基之群。 在一些實施例中，以上術語(例如，「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將視情況經取代。以下提供各類基團之所選取代基。 用於烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、炔基及環烷基之彼等基團)之視情況選用的取代基可為選自以下之各種基團：鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2 R'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-CN及-NO2 ，呈介於零至(2 m'+1)數目範圍內，其中m'為此類基團中的碳原子總數。R'、R''及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1 - 8 烷基、未經取代之芳基、經1至3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1 - 8 烷基、C1 - 8 烷氧基或C1 - 8 硫代烷氧基或者未經取代之芳基-C1 - 4 烷基。當R'及R''連接至同一氮原子時，其可與氮原子組合以形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R''意謂包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。 類似地，用於芳基及雜芳基之視情況選用的取代基為不同的，且一般選自：鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2 R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''、-N3 、全氟(C1 -C4 )烷氧基及全氟(C1 -C4 )烷基，呈介於零至芳環系統上之開放價總數之範圍內的數目；且其中R'、R''及R'''獨立地選自氫、C1 - 8 烷基、C1 - 8 鹵烷基、C3 - 6 環烷基、C2 - 8 烯基及C2 - 8 炔基。其他適合取代基包括藉由1至4個碳原子之伸烷基繫鏈連接至環原子的以上芳基取代基中之每一者。 芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-T-C(O)-(CH2 )q -U-之取代基置換，其中T及U獨立地為-NH-、-O-、-CH2 -或單鍵，且q為0至2之整數。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-A-(CH2 )r -B-之取代基置換，其中A及B獨立地為-CH2 -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR'-或單鍵，且r為1至3之整數。由此形成之新環的單鍵中之一者可視情況經雙鍵代替。替代地，芳基或雜芳基環之相鄰原子上的取代基中之兩者可視情況經式-(CH2 )s -X-(CH2 )t -之取代基置換，其中s及t獨立地為0至3之整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR'-。-NR'-及-S(O)2 NR'-中之取代基R'選自氫或未經取代之C1 - 6 烷基。 如本文中所使用，術語「雜原子」意謂包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。 術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括視在本文中所描述之化合物上存在之特定取代基而定，用相對無毒性之酸或鹼製備之活性化合物的鹽。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅以及類似者。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺鹽，包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺以及類似者，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺以及類似者。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括：衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸以及類似者；以及衍生自相對無毒性之有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸以及類似者。亦包括胺基酸(諸如精胺酸以及類似者)之鹽及有機酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸以及類似者)之鹽(參見例如，Berge, S. M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽的鹼性及酸性官能基兩者。 化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，但出於本發明之目的，在其他方面，鹽等效於化合物之母體形式。除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所描述之化合物之前藥為在生理條件下容易經歷化學變化以提供本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。在本文中其他處更詳細地描述前藥。 除鹽形式以外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文中所描述之化合物之前藥為在生理條件下容易經歷化學變化以提供本發明之化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。 本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，且意欲包涵於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有實體形式皆等效地用於本發明所涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及單個異構體(例如，個別對映異構體)皆意欲包涵於本發明之範疇內。當展示立體化學描述時，其意謂指其中存在異構體中之一者且實質上不含其他異構體的化合物。『實質上不含』另一異構體指示至少80/20、更佳地90/10或者95/5或更大比率之兩種異構體。在一些實施例中，異構體中之一者將以至少99%之量存在。 本發明之化合物亦可在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。非天然比例之同位素可定義為介於自然界中發現之量至由100%所討論之原子組成之量的範圍內。舉例而言，化合物可併入放射性同位素，諸如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)；或非放射性同位素，諸如氘(2 H)或碳-13 (13 C)。此類同位素變體可為在本申請案內其他處描述之彼等者提供額外效用。舉例而言，本發明之化合物的同位素變體可發現額外效用，包括(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射性毒性治療劑。另外，本發明之化合物的同位素變體可具有在治療期間可有助於增強安全性、耐受性或功效的變化之藥代動力學及藥效動力學特徵。本發明之化合物的所有同位素變體無論是否具放射性皆意欲包涵於本發明之範疇內。 術語「患者」或「個體」可互換地使用以指人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。 術語「投與(administration/administer)」以及類似者在其應用於例如個體、細胞、組織、器官或生物流體時係指使例如CD73抑制劑、包含其之醫藥組合物或診斷劑與個體、細胞、組織、器官或生物流體接觸。在細胞之情況下，投與包括使試劑與細胞接觸(例如活體外或離體)，以及使試劑與流體接觸，其中流體與細胞接觸。 術語「治療(treat/treating/treatment)」以及類似者係指在疾病、病症或病狀或其症狀已經診斷、觀測以及類似者之後，起始以暫時或永久地消除、減輕、抑止、緩和或改善折磨個體之疾病、病症或病狀之根本病因中之至少一者或與折磨個體之疾病、病症、病狀相關聯之症狀中之至少一者的作用過程(諸如投與CD73抑制劑或包含其之醫藥組合物)。因此，治療包括抑制(例如阻止疾病、病症或病狀或與其相關之臨床症狀的發展或進一步發展)活動性疾病。 如本文中所使用，術語「需要治療」係指藉由個體需要或將受益於治療之醫師或其他護理者進行診斷。此診斷係基於在醫師或護理者之專門知識範圍內的多種因素而進行。 術語「預防(prevent/preventing/prevention)」以及類似者係指一般在個體傾向於患特定疾病、病症或病狀之情況下，以暫時或永久地預防、抑止、抑制或減輕個體罹患疾病、病症、病狀或類似者之風險(如藉由例如不存在臨床症狀所確定)或延遲其發作之方式起始(例如在疾病、病症、病狀或其症狀發作之前)的作用過程(諸如投與CD73抑制劑或包含其之醫藥組合物)。在某些情況下，該等術語亦指減緩疾病、病症或病狀之進展或抑制其進展成有害或其他不希望的病況。 如本文中所使用，術語「需要預防」係指藉由個體需要或將受益於預防性護理之醫師或其他護理者進行診斷。此診斷係基於在醫師或護理者之專門知識範圍內的多種因素而進行。 片語「治療有效量」係指向個體投與單獨或作為醫藥組合物之部分且呈單一劑量或作為一系列劑量之部分的試劑，其呈當向個體投與時能夠對疾病、病症或病狀之任何症狀、態樣或特徵具有任何可檢測、積極效應的量。治療有效量可藉由量測相關生理效應確定，且其可結合給藥方案及個體病狀之診斷分析以及類似者來調節。藉助於實例，CD73抑制劑(或例如，其代謝物)在投與後之具體時間下的血清含量之量測可指示是否已使用治療有效量。 片語「呈實現變化之足夠量」意謂在投與特定療法之前(例如，基線水準)及之後所量測之指示物水準之間存在可偵測的差異。指示物包括任何客觀參數(例如，血清濃度)或主觀參數(例如，個體之健康感覺)。 術語「小分子」係指具有小於約10 kDa、小於約2 kDa或小於約1 kDa之分子量的化合物。小分子包括(但不限於)無機分子、有機分子、含有無機組分之有機分子、包含放射性原子之分子及合成分子。治療上，與大分子相比，小分子可更易滲透過細胞，對降解較不敏感，且不大可能引發免疫反應。 術語「配位體」係指可充當受體之促效劑或拮抗劑的例如肽、多肽、膜相關或膜結合分子，或其複合物。配位體包涵天然及合成配位體，例如細胞介素、細胞介素變體、類似物、突變蛋白質及衍生自抗體之結合組合物，以及小分子。術語亦包涵既不為促效劑亦不為拮抗劑，但可結合至受體而不顯著地影響其生物特性(例如，信號傳導或黏著力)之試劑。此外，該術語包括已藉由例如化學或重組方法改變為膜結合配位體之可溶形式的膜結合配位體。配位體或受體可完全在細胞內，亦即其可存在於胞溶質、細胞核或一些其他細胞內區室中。配位體與受體之複合物稱為「配位體-受體複合物」。 術語「抑制劑」及「拮抗劑」或「活化劑」及「促效劑」分別係指(例如)用於活化例如配位體、受體、輔因子、基因、細胞、組織或器官之抑制或活化分子。抑制劑為減少、阻斷、預防、延遲活化、不活化、脫敏或下調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。活化劑為增加、活化、促進、增強活化、敏化或上調例如基因、蛋白質、配位體、受體或細胞之分子。抑制劑亦可定義為降低、阻斷或不活化組成型活性之分子。「促效劑」為與標靶相互作用以引起或促進標靶活化增加之分子。「拮抗劑」為對抗促效劑之作用的分子。拮抗劑預防、降低、抑制或中和促效劑之活性，且甚至在不存在經識別之促效劑時，拮抗劑亦可預防、抑制或減輕標靶(例如標靶受體)之組成型活性。 術語「調節(modulate/modulation)」以及類似者係指分子(例如，活化劑或抑制劑)直接或間接地增加或減小CD73之功能或活性的能力。調節劑可單獨起作用，或其可使用輔因子，例如蛋白質、金屬離子或小分子。調節劑之實例包括小分子化合物及其他生物有機分子。大量小分子化合物庫(例如組合庫)可商購且可充當識別調節劑之起點。熟習此項技術者能夠研發一或多種分析(例如生物化學或基於細胞之分析)，其中此類化合物庫可經篩選以便識別具有所需特性之一或多種化合物；隨後，熟練的醫藥化學家能夠藉由例如合成及評估其類似物及衍生物來使此類一或多種化合物最佳化。合成及/或分子建模研究亦可用於識別活化劑。 分子「活性」可描述或係指分子與配位體或受體之結合；催化活性；刺激基因表現或者細胞信號傳導、分化或成熟之能力；抗原活性；其他分子之活性調節；以及類似者。術語「增殖活性」包涵促進例如以下各者、為以下各者所必需或與以下各者特定相關之活性：正常細胞分裂，以及癌症、腫瘤、異常增生、細胞轉化、癌轉移及血管生成。 如本文中所使用，「類似」、「類似活性」、「與...類似之活性」、「類似效應」、「與...類似之效應」以及類似者為可定量地及/或定性地觀察之相對術語。術語之含義常常視其使用之上下文而定。藉助於實例，皆活化受體之兩種試劑可自定性視角視為具有類似效應，但若如在技術接受之分析(例如劑量反應分析)或技術接受之動物模型中所測定，一種試劑僅能夠達到另一試劑之活性之20%，則兩種試劑可自定量視角視為缺乏類似效應。當將一種結果與另一結果(例如，一種結果與參考標準)對比時，「類似」常常(但未必總是)意謂一種結果與參考標準偏差小於35%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於7%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%或小於1%。在特定實施例中，若與參考標準偏差小於15%、小於10%或小於5%，則一種結果與參考標準類似。藉助於實例，但非限制，活性或效應可指功效、穩定性、溶解性或免疫原性。 「實質上純」指示組分佔組合物之總含量的大於約50%，且通常佔總多肽含量之大於約60%。更通常，「實質上純」係指其中總組合物之至少75%、至少85%、至少90%或更多為所關注之組分的組合物。在一些情況下，多肽將佔組合物之總含量的大於約90%或大於約95%。 當指配位體/受體、抗體/抗原或其他結合對時，術語「特異性結合」或「選擇性結合」指示決定蛋白質存在於蛋白質及其他生物製劑之非均質群體中的結合反應。因此，在指定條件下，指定配位體結合至特定受體且不大量結合至樣品中存在之其他蛋白質。所涵蓋方法之抗體或衍生自抗體之抗原結合位點的結合組合物以比任何其他抗體或衍生自其之結合組合物的親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍之親和力結合至其抗原或其變體或突變蛋白。在一特定實施例中，抗體將具有如藉由例如史卡查分析(Scatchard analysis) (Munsen等人 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)所測定之大於約109 公升/莫耳之親和力。 例如細胞、組織、器官或生物體之術語「反應」包涵生物化學或生理行為(例如濃度、密度、黏著力或生物代謝區內之遷移、基因表現率或分化狀態)之變化，其中變化與活化、刺激或治療相關，或與內部機制(諸如基因程式化)相關。在某些情況下，術語「活化」、「刺激」以及類似者係指如藉由內部機制以及藉由外部或環境因素調節之細胞活化；而術語「抑制」、「下調」以及類似者係指相反效應。 本文中可互換地使用之術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」係指任何長度的胺基酸之聚合形式，其可包括基因編碼及非基因編碼之胺基酸、化學或生物化學修飾或衍生之胺基酸以及具有經修飾之多肽主鏈的多肽。該等術語包括：融合蛋白，其包括(但不限於)具有異源胺基酸序列之融合蛋白、具有異源及同源前導序列，含或不含N端甲硫胺酸殘基之融合蛋白；免疫標記蛋白；以及類似者。 如本文中所使用，術語「變體」及「同源物」可互換地使用以分別指代類似於參考胺基酸或核酸序列的胺基酸或DNA序列。術語包涵天然存在之變體及非天然存在之變體。天然存在之變體包括同源物(自一個物種至另一物種分別在胺基酸或核苷酸序列上不同之多肽及核酸)及對偶基因變體(自物種內之一個個體至另一個體分別在胺基酸或核苷酸序列上不同之多肽及核酸)。因此，變體及同源物包涵天然存在之DNA序列及由此編碼之蛋白質及其同功異型物，以及蛋白質或基因之剪接變體。術語亦包涵在一或多個鹼基方面與天然存在之DNA序列不同但歸因於基因密碼之簡併仍轉譯成與天然存在之蛋白質對應之胺基酸序列的核酸序列。非天然存在之變體及同源物包括當人工引入序列變化(例如，突變蛋白質)時，分別包含胺基酸或核苷酸序列變化的多肽及核酸；例如，在實驗室中藉由人為干預(「人工」)產生之變化。因此，非天然存在之變體及同源物亦可指代與天然存在之序列相差一或多種保守性取代物及/或標籤物及/或結合物之彼等者。 如本文中所使用之術語「突變蛋白質」廣泛地指代突變重組蛋白質。此等蛋白質通常攜帶單個或多個胺基酸取代且常常衍生自已經受定點或隨機突變誘發之選殖基因或完全合成之基因。 術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「聚核苷酸」以及類似者在本文中可互換地使用以指代任何長度的核苷酸之聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)，或其類似物。聚核苷酸之非限制性實例包括線性及環狀核酸、信使RNA (mRNA)、互補DNA (cDNA)、重組聚核苷酸、載體、探針、引子以及類似者。胞外 5 '- 核苷酸酶及其抑制 人類CD73 (也稱為胞外5'-核苷酸酶；NT5E；或5NT)為574個胺基酸殘基蛋白質(寄存編號AAH6593)。真核CD73用作具有兩種結構域之非共價均二聚體，其中N端域及C端域藉由使得酶能夠經歷較大域移動之鉸鏈區連接且在開放構形與封閉構形之間切換(Knapp, K.等人(2012) Structure 20:2161-73)。 如本文中所使用，術語「CD73抑制劑」、「CD73阻斷劑」、「腺核苷胞外5'-核苷酸酶抑制劑」、「NT5E抑制劑」、「5NT抑制劑」及所有其他相關技術所接受之術語係指能夠直接或間接地在活體外分析、活體內模型及/或其他指示治療功效之手段中調節CD73受體的化合物。該等術語亦指在人類個體中呈現至少一些治療效益之化合物。CD73抑制劑可為競爭性、非競爭性或不可逆CD73抑制劑。「競爭性CD73抑制劑」為可逆地抑制催化位點處之CD73酶活性的化合物；「非競爭性CD73抑制劑」為可逆地抑制非催化位點處之CD73酶活性的化合物；且「不可逆CD73抑制劑」為藉由與酶形成共價鍵(或抑制酶功能之其他穩定手段)來不可逆地消除CD73酶活性之化合物。 CD73抑制劑可調節嘌呤信號傳導，其為由嘌呤核苷酸及核苷(諸如ATP及腺核苷)介導之一種類型之細胞外信號傳導。嘌呤信號傳導包括嘌呤受體在細胞及/或附近細胞中之活化，從而引起細胞功能調節。CD73之酶活性在校準遞送至各種細胞(例如，免疫細胞)之嘌呤信號的持續時間、量值及化學性質中起著關鍵作用。此等酶活性之變化可改變病程，或指示若干病理生理學事件(包括癌症、自身免疫及發炎疾病、感染、動脈粥樣硬化以及缺血-再灌注損傷)之結果，從而表明此等胞外酶表示用於控制各種病症之新穎治療標靶。 使用過度表現CD73之組織且使用CD73基因敲除小鼠之研究已證明CD73抑制劑具有用於黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及乳癌之潛在效用(參見例如，Sadej R. (2006) Melanoma Res 16:213-22)。由於CD73之較高表現水準與腫瘤新血管生成、侵襲性、化學治療抗性及癌轉移相關聯，CD73抑制劑可用於控制腫瘤進展及癌轉移。在本文中其他處論述其他潛在效用。 如上文所闡述，儘管認為本發明之化合物藉由抑制CD73實現其活性，但實踐本發明不需要對化合物之基本作用機制有精確理解。舉例而言，化合物亦可至少部分地藉由調節(例如，抑制)嘌呤信號傳導途徑之其他組分(例如，CD39)來實現其活性。嘌呤信號傳導系統由負責(主要) ATP及其細胞外分解產物腺核苷之合成、釋放、作用及細胞外不活化之轉運蛋白、酶及受體構成(Sperlagh, B.等人(2012年12月) Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38)。圖1描繪細胞外嘌呤信號傳導之簡化表示(參見例如，North RA ( 2002 年 10 月 ) Physiological Reviews 82 ( 4 ): 1013 - 67 )。識別具有所需特徵之 CD73 抑制劑 本發明部分涉及用具有治療相關性之至少一種特性或特徵來識別CD73抑制劑。候選抑制劑可藉由使用例如技術接受之分析或模型(其之實例對於熟習此項技術者將顯而易見)來識別。在實驗部分中闡述用於測定本文中所描述之化合物之CD73抑制活性的分析。 在識別後，候選抑制劑可藉由使用提供關於抑制劑之特徵之資料(例如，藥代動力學參數)的技術來進一步評估。候選抑制劑與參考標準(其可為當前抑制劑之「最佳等級」)之比較為此類候選之潛在活力之指示。 可充當參考或基準化合物之CD73抑制劑包括由Bhattarai等人((2015) J Med Chem 58:6248-63)描述之α,β-亞甲基-ADP (AOPCP)以及其衍生物及類似物，及在PCT公開案2015/164573中報告的嘌呤CD73衍生物。之後藉由熟習此項技術者識別之其他參考化合物亦可用於分析候選CD73抑制劑之活力。本發明之化合物 本文中提供具有式(I)之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中， 各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基、-C(R2 R2 )-O-C(O)-OR3 、-C(R2 R2 )-O-C(O)R3 及-C(R2 R2 )C(O)OR3 ；或兩個R1 基團視情況經組合以形成5至6員環； 各R2 獨立地選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； 各R3 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基及視情況經取代之芳基； R5 選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； X選自由O、NH及S組成之群； A選自由以下組成之群：其中之每一者視情況經1至5個R6 取代基取代，且其中下標n為0至3之整數； Z選自由CH2 、CHR6 、NH、NR6 及O組成之群； 各R6 獨立地選自由以下組成之群：CH3 、OH、CN、F、視情況經取代之C1 -C6 烷基及-OC(O)-C1 -C6 烷基；或相鄰環頂點上之兩個R6 基團視情況連接在一起以形成具有作為環頂點之至少一個雜原子的5至6員環；且 Het選自由以下組成之群：其中波浪線指示與化合物之其餘部分之連接點，且其中： Ra 選自由以下組成之群：H、NH2 、NHR7 、NHC(O)R7 、NR7 R7 、R7 、OH、SR7 及OR7 ； Rb 選自由以下組成之群：H、鹵素、NH2 、NHR7 、NR7 R7 、R7 、OH及OR7 ； Rc 及Rd 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH2 、NHR7 、NR7 R7 、R7 、OH、OR7 、SR7 、SO2 R7 、-X1 -NH2 、-X1 -NHR7 、-X1 -NR7 R7 、-X1 -OH、-X1 -OR7 、-X1 -SR7 及-X1 -SO2 R7 ； Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各X1 為C1 -C4 伸烷基；且 各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C2 -C10 烯基、視情況經取代之C2 -C10 炔基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基C2 -C4 烯基、視情況經取代之芳基C2 -C4 炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜芳基C2 -C4 烯基及視情況經取代之雜芳基C2 -C4 炔基；且視情況，連接至氮原子之兩個R7 基團連接在一起以形成視情況與芳環稠合的4至7員雜環。 對於上式，術語『視情況經取代』與烷基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基結合使用。在此等基團中之每一者中，一些選定的視情況選用之取代基如下： 烷基：鹵素、-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2 R'、-CN及-NO2 。R'、R''及R'''各自獨立地指氫、未經取代之C1 - 4 烷基或C1 - 4 鹵烷基。當R'及R''''連接至同一氮原子時，或當R''及R'''連接至同一氮時，其可與氮原子組合以形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R''意謂包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。 環烷基及環雜烷基：『烷基』之上述選定取代基亦適用於環烷基及環雜烷基。另外，環烷基及環雜烷基中之每一者可視情況經側氧基(=O)或羥基取代。 芳基及雜芳基：-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2 R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R''、-NR'S(O)2 R''及全氟(C1 -C4 )烷基，其中R'、R''及R'''獨立地選自氫、C1 - 4 烷基、C1 - 4 鹵烷基及C3 - 6 環烷基。在一些實施例中，芳基視情況經一或多個鹵素取代。 在實施例之一個所選組中，提供式(I)化合物，其中各R3 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及視情況經取代之芳基。 在實施例之一個所選組中，提供式(I)化合物，其中A具有下式：其視情況經1至5個R6 取代。 在實施例之另一所選組中，提供式(I)化合物，其中A具有選自由以下組成之群的下式：。 在一些所選實施例中，a1至a17中之任一者可獨立地與b1至b9中之任一者組合以提供式(I)之所選實施例。 在一些所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Het具有下式：其中各G獨立地選自由N及CRe 組成之群。 在另其他所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Het具有下式：(a1)。 在另其他所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Het具有下式：(a6)。 在另其他所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Het具有下式：(a2)。 在另其他所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Het具有下式：(a3)。 在另其他所選實施例中，提供式(I)化合物，其中Het具有下式：(a16)。 在一些所選實施例中，Rc 不為H。 在又其他所選實施例中，提供式(I)化合物，其由以下子式中之一者表示：其中各Rg 獨立地選自由H及C(O)-C1 -C6 烷基組成之群。以上子式之另其他所選實施例為其中X為氧之彼等者。在以上子式之其他所選實施例中，X為氧且Re 為氫。在以上子式之其他所選實施例中，X為氧，Re 為氫，且各Rg 為氫。 在一些實施例中，R5 為H。在其他實施例中，R5 為H，且X為O。在另其他實施例中，R5 為H，X為O，且各R1 為H。 在所選實施例之另一組中，提供式(I)化合物，其中Het選自：其中Ra 、Rc 及Re 具有參考上式(I)提供之含義。 在一些所選實施例中，R5 為H，X為O，且各R1 為H。在另其他所選實施例中，R5 為H，X為O，各R1 為H，Re 為H，且Ra 選自由NH2 、NHR7 及N(R7 )2 組成之群。在又其他所選實施例中，R5 為H，X為O，各R1 為H，Re 為H，Rc 不為H，且Ra 為NHR7 。 式(I)之另其他所選實施例為具有選自以下之子式的化合物： 其中R7 、Rc 、Rg 、R1 及X具有相對於式(I)及如本文中所描述之某些所選實施例提供之含義。 在一些實施例中，各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基；或當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與芳環稠合之4至7員雜環；其限制條件為當兩個R7 基團連接至同一氮且並不連接在一起以形成雜環時，至少一個R7 視情況經C1 - 10 烷基取代。 在一些實施例中，各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基及視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基；或當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與芳環稠合之4至7員雜環。 在另其他實施例中，各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、視情況經取代之C5 環烷基、視情況經取代之四氫呋喃及視情況經取代之苯基C1 - 2 烷基；或當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其連接在一起以形成視情況與苯環稠合之5員雜環，其中當兩個R7 基團連接至同一氮且其並不連接在一起以形成雜環時，至少一個R7 為C1 - 4 烷基。 在又其他實施例中，各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、視情況經取代之C5 環烷基、視情況經取代之四氫呋喃及視情況經取代之苯基C1 - 2 烷基；或當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與苯環稠合之5員雜環，其中5員雜環不含有額外雜原子。 在一些實施例中，各R7 獨立地選自由以下組成之群：甲基、或當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，NR7 R7 部分為， 其中各芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。合成方法 一般而言，本文中所提供之化合物可藉由如以下實例中所描述之習知方法來製備。藥物遞送及 / 或半衰期延伸之前藥及其他手段 在本發明之一些態樣中，以前藥形式投與本文中所描述之化合物。 為了實現治療活性之延伸，藥物分子可經工程改造以利用載劑進行遞送。此類載劑以與藥物部分一起物理化學調配至溶劑-載劑混合物中的非共價方式使用，或藉由將載劑試劑與藥物部分之官能基中之一者永久性共價連接而使用(一般參見WO 20150202317)。 若干非共價方法為有利的。藉助於實例，但非限制，在某些實施例中，採用包含將非共價藥物囊封至聚合載劑中之儲槽式調配物。在此類調配物中，藥物分子與載劑材料組合且經處理以使得藥物分子分佈在主體載劑內。實例包括微粒聚合物-藥物聚集體(例如，Degradex® Microspheres (Phosphorex公司))，其作為可注射懸浮液經投與；調配為凝膠劑之聚合物-藥物分子聚集體(例如，Lupron Depot® (AbbVie公司))，其作為單次快速注射經投與；以及脂質體調配物(例如，DepoCyt® (Pacira Pharmaceuticals))，其中載劑可為能夠溶解藥物之聚合或非聚合實體。在此等調配物中，當載劑溶脹或物理上劣化時，可發生藥物分子之釋放。在其他情況下，化學降解允許藥物擴散至生物環境中；此類化學降解過程可為自水解或酶催化的。在其他限制中，非共價藥物囊封需要預防不可控之藥物釋放，且藥物之釋放機制依賴於生物降解可引起患者間差異性。 在特定實施例中，藥物分子(包括小分子及大分子兩者)藉由永久性共價鍵與載劑結合。在水性液體中呈現低溶解性之某些小分子治療劑可藉由與親水性聚合物結合來溶解，其等之實例描述於本文中其他處。關於大分子蛋白質，半衰期延伸可藉由例如用軟脂醯基部分永久性共價修飾及藉由用本身具有延伸半衰期之另一蛋白質(例如，Albuferon®)永久性共價修飾來實現。一般而言，當載劑與藥物共價結合時，藥物分子會展示出降低之生物活性。 在某些情況下，與包含非共價聚合物混合物之藥物分子或永久性共價連接相關聯之限制可藉由採用用於藥物與聚合物載劑之化學結合的前藥方法成功地解決。在此上下文中，惰性或比藥物部分本身活性更低之治療劑可預測地轉移至活性分子實體。若需要藥物之緩慢或控制釋放，則相比於經釋放之藥物，前藥之生物活性降低為有利的。在此類情況下，藥物之釋放會隨時間進行，由此減小重複及頻繁投與藥物之必要性。當藥物部分本身在胃腸道中並未被吸收或具有低於最佳吸收時，前藥方法亦為有利的；在此等情況下，前藥可促進藥物部分之吸收，且接著在隨後某個時間(例如，經由首次通過代謝)裂解。生物活性藥物分子通常藉由形成於載劑部分與藥物分子之羥基、胺基或羧基之間的暫時性鍵連接至聚合載劑部分。 上文所描述之方法與若干限制具有關聯性。前藥活化可藉由載劑與藥物分子之間的暫時性鍵之酶或非酶裂解或兩者之依序組合(例如，酶步驟之後為非酶修飾)而進行。在無酶之活體外環境(例如，水性緩衝劑溶液)中，暫時性鍵(諸如酯或醯胺)可經歷水解，但對應水解速率可能超出治療上適用範圍。相比之下，在活體內環境中，酯酶或醯胺酶通常存在，且酯酶及醯胺酶可引起兩倍高至若干數量級之水解動力學之顯著催化加速(參見例如，Greenwald等人, (1999) J Med Chem 42(18):3857-67)。 如本文中所描述，前藥可分類為i)生物前驅體及ii)載劑連接之前藥。生物前驅體不含有載劑基團，且係藉由官能基之代謝形成而活化。相比之下，在載劑連接之前藥中，活性物質經由在生物活性實體之官能基處的暫時性鍵結合至載劑部分。較佳官能基為羥基或胺基。連接化學及水解條件兩者皆取決於所採用之官能基類型。載劑可為生物性惰性(例如，PEG)或可具有靶向特性(例如，抗體)。載劑連接之前藥的載劑部分之裂解作用會產生所關注之生物活性實體，且生物活性實體之去保護官能基的性質通常可促成其生物活性。 專利及科學文獻描述許多巨分子前藥，其中暫時性鍵為不穩定性的酯鍵。在此等情況下，生物活性實體之官能基為羥基或羧酸(參見例如，Cheng等人(2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17)。此外，對於生物巨分子及某些小分子藥物而言，將載劑連接至生物活性實體之胺基(例如，蛋白質之N端或離胺酸胺基)通常為有利的。在製備前藥期間，由於其與羥基或酚類基團相比之較高親核性，胺基可更化學選擇地經定址。此與含有大量不同反應性官能基之蛋白質及肽尤其相關，其中非選擇性結合反應導致需要廣泛表徵或純化的非所需產物混合物，由此降低活性部分之反應產率及治療效率。 一般而言，醯胺鍵比酯鍵相對於水解更加穩定，且在載劑連接之前藥中，醯胺鍵之裂解速率對於治療效用可能過於緩慢。因此，為了實現對前藥醯胺鍵之裂解的控制，添加結構化學組分可為有利的。既不由載劑實體亦不由藥物提供之此等額外裂解控制化學組分一般稱為「連接子」。前藥連接子對暫時性鍵之水解速率可具有較大效應，且連接子之化學性質之變體通常產生特定特性。藉由針對靶向性釋放之特定酶之含胺生物活性部分的前藥活化需要連接子之結構顯示藉由對應內源性酶識別為底物之結構基元。在此等情況下，暫時性鍵之裂解在藉由酶催化之一步過程中進行。舉例而言，阿糖胞苷之酶釋放藉由蛋白酶纖維蛋白溶酶來實現，該蛋白酶纖維蛋白溶酶之濃度在各種腫瘤塊中相對較高。 患者間差異性為主導性酶裂解之主要缺點。酶水準在個體之間可顯著不同，從而導致藉由酶裂解之前藥活化的生物變體。酶水準亦可視投與位點而變化(例如，對於皮下注射，身體之某些區域比其他區域得到更多可預測之治療效應)。此外，難以建立酶依賴之載劑連接之前藥的藥代動力學特性之活體內-活體外相關性。 在藥物部分中採用與胺基暫時性連接的其他載劑前藥係基於級聯機理。級聯裂解藉由由掩蔽基團與活化基團之結構組合組成的連接子化合物來實現。掩蔽基團借助於第一暫時性鍵(諸如酯或胺基甲酸酯)連接至活化基團。活化基團藉由第二暫時性鍵(例如，胺基甲酸酯)連接至藥物分子之胺基。第二暫時性鍵之水解的穩定性或易感性視存在或不存在掩蔽基團而定。在存在掩蔽基團之情況下，第二暫時性鍵高度穩定且不大可能釋放具有治療上適用之動力學的藥物分子，而在不存在掩蔽基團的情況下，此鍵變得高度不穩定，從而導致藥物部分之快速裂解及釋放。 第一暫時性鍵之裂解在級聯機理中為速率限制步驟。第一步驟可誘導活化基團之分子重排(例如，如Greenwald等人(1999) J Med Chem 42:3657-67中所描述之1,6-消除)，且重排使得第二暫時性鍵更加不穩定從而誘導其裂解。理想地，第一暫時性鍵之裂解率與藥物分子在給定治療情形中所需之釋放速率一致。此外，合乎需要的係第二暫時性鍵之裂解在其不穩定性已藉由第一暫時性鍵之裂解誘發後，實質上為瞬時的。 另一實施例包含基於三甲基鎖內酯化之聚合含胺基前藥(參見例如，Greenwald等人(2000) J Med Chem 43(3):457-87)。在此前藥系統中，經取代之鄰羥苯基-二甲基丙酸藉由作為第一暫時性鍵之酯、碳酸酯或胺基甲酸酯基連接至PEG，且借助於作為第二暫時性鍵之醯胺鍵連接至藥物分子之胺基。在藥物釋放中之速率測定步驟為第一鍵之酶裂解，其之後為藉由內酯化之快速醯胺裂解，從而釋放芳族內酯副產物。由Greenwald等人描述的前藥系統之主要缺點為在暫時性鍵之裂解後釋放高度反應性及潛在毒性之芳族小分子副產物，如醌甲基化物或芳族內酯。潛在毒性實體以與藥物之1:1化學計量經釋放，且可呈現高活體內濃度。 在包含基於1,6-消除之芳族活化基團的級聯前藥之某些實施例中，掩蔽基團在結構上與載劑分離。此可藉由採用聚合物載劑與活化基團之間的穩定鍵來實現，其中穩定鍵不參與級聯裂解機理。若載劑並不充當掩蔽基團且活化基團借助於穩定鍵偶合至載劑，則避免潛在毒性副產物(諸如活化基團)之釋放。活化基團及聚合物之穩定連接亦抑止具有未定義藥理學的藥物-連接子中間物之釋放。 描述於前述段落中之方法的第一實例包含基於杏仁酸活化基團之聚合前藥系統(參見例如，Shabat等人(2004) Chem Eur J 10:2626-34)。在此方法中，掩蔽基團藉由胺基甲酸酯鍵連接至活化基團。活化基團經由醯胺鍵永久地結合至聚丙烯醯胺聚合物。在藉由催化抗體酶活化掩蔽基團之後，掩蔽基團藉由環化裂解且藥物經釋放；在藥物釋放後，活化基團仍連接至聚丙烯醯胺聚合物。類似前藥系統係基於杏仁酸活化基團及酶可裂解酯連接之掩蔽基團(參見例如，Lee等人(2004) Angew Chem 116:1707-10)。 當使用前述連接子時，1,6-消除步驟另外產生高度反應性芳族中間物。即使芳族部分仍永久地連接至聚合載劑，但可引起具有潛在毒性副產物或免疫原性效應之副反應。由此，產生用於使用脂族前藥連接子形成含胺活性劑之聚合前藥的連接子技術為有利的，該等脂族前藥連接子不為酶依賴的且在裂解期間不產生反應性芳族中間物。一個此類實例使用PEG5000-順丁烯二酸酐用於組織型纖維蛋白溶酶原活化劑及尿激酶中之胺基的可逆修飾(參見例如，(1987) Garman等人FEBS Lett 223(2):361-65)。在pH 7.4緩衝液下培養後藉由馬來醯胺酸鍵之裂解而自PEG-uPA結合物再生功能酶遵循具有約6小時半衰期之一級動力學。馬來醯胺酸鍵之缺點為結合物在較低pH值下缺乏穩定性。 另一方法包含基於N,N-雙-(2-羥基乙基)甘胺酸醯胺(二甘胺酸)連接子之PEG級聯前藥系統(參見例如，(2004) J Med Chem 47:726-34)。在此系統中，兩種PEG載劑分子經由暫時性鍵連接至二甘胺酸分子，該二甘胺酸分子偶合至藥物分子之胺基。前藥活化中之第一步驟包括將兩種PEG載劑分子與二甘胺酸活化基團之羥基連接在一起的第一暫時性鍵之酶裂解。PEG與二甘胺酸之間的不同鍵導致不同的前藥活化動力學。前藥活化中之第二步驟包括將二甘胺酸活化基團連接至藥物分子之胺基的第二暫時性鍵之裂解。此系統之缺點為此第二暫時性二甘胺酸醯胺鍵之緩慢水解速率，其導致釋放相比於原來母體藥物分子可展示不同之藥代動力學、免疫原性、毒性及藥效動力學特性的經二甘胺酸修飾之前藥中間物。 在特定實施例中，由於其為酶或生物轉運系統之底物，二肽用於靶向或靶向性轉運之前藥研發。並未充分定義二肽前藥形成之非酶途徑，亦即經歷分子內環化以形成對應二酮哌嗪(DKP)且釋放活性藥物之能力。 在一些實施例中，二肽經由酯鍵連接至藥物部分，如針對藥物乙醯胺苯酚之二肽酯所描述(Gomes等人(2005) Bio & Med Chem Lett)。在此情況下，環化反應由以下組成：肽之N端胺對酯碳原子之親核攻擊以形成四面體中間物，之後為質子自胺轉移至離去基氧陰離子，同時形成肽鍵以得到環狀DKP產物及游離藥物。此方法適用於活體外含羥基藥物，但已發現與酯鍵活體內之酶水解競爭，此係由於對應二肽酯以比在緩衝液中快得多的速率釋放乙醯胺苯酚(Gomes等人(Molecules 12 (2007) 2484-2506)。基於二肽之前藥對肽酶之易感性可藉由在二肽基元中併入至少一種非天然胺基酸來解決。然而，能夠裂解酯鍵之內源性酶不限於肽酶，且此類前藥裂解之酶依賴性另外在活體內產生不可預測之性能。 在一些實施例中，酶依賴性有意地經工程改造至DKP前藥中，諸如其中二肽酯前藥在二肽之胺基端處甲醯化，且酶脫甲醯基化用於引發二酮哌嗪形成及酯-二肽鍵之後續裂解，之後為藥物分子之釋放(參見例如，USP 7,163,923)。藉助於另一實例，八肽藉由酯鍵連接至長春鹼之4-羥基，且在特異性酶移除N端六肽後藉由DKP形成進行酯鍵裂解(參見Brady等人(2002) J Med Chem 45:4706 -15)。 DKP形成反應之範疇亦已延伸至醯胺前藥。藉助於實例，USP 5,952,294描述針對阿糖胞苷之二肽基醯胺前藥使用二酮哌嗪形成進行之前藥活化。在此情況下，暫時性鍵形成於二肽之羰基與阿糖胞苷之芳族胺基之間。然而，由於不存在載劑或其他半衰期延長部分或官能基，此類結合物不大可能實現緩慢釋放效應。 亦已描述了包含生物活性肽(諸如GLP-1)之二肽前藥，該等生物活性肽能夠藉由二肽延伸之二酮哌嗪形成釋放肽(參見例如，WO 2009/099763)。生物活性肽部分可包括在其胺基酸側鏈殘基中之一者上之額外PEG鏈以實現生物活性肽之延伸循環。然而，此方法與若干顯著缺點相關聯。首先，PEG鏈必須連接至肽而不損害其生物活性，其對於許多基於肽之生物活性劑可能難以實現。其次，由於聚乙二醇化肽本身具生物活性，二肽前部分影響肽之生物活性且可負面影響其受體結合特性。增強抑制劑特徵之修飾 改良本文中所揭示之治療模態之更多物理特性中之一者及/或投與其之方式係常常有益且有時必不可少的。物理特性之改良包括例如提高水溶性、生物可用性、血清半衰期及/或治療半衰期及/或調節生物活性之方法。 此項技術中已知之修飾包括聚乙二醇化、Fc-融合及白蛋白融合。儘管一般與大分子試劑(例如多肽)相關聯，但最近此類修飾用特定小分子來評估。藉助於實例，Chiang, M.等人(J . Am . Chem . Soc ., 2014, 136(9):3370-73)描述結合至免疫球蛋白Fc域之腺核苷2a受體之小分子促效劑。小分子-Fc結合物保留強效的Fc受體與腺核苷2a受體之相互作用，且展示與未結合小分子相比之優良特性。亦已描述了PEG分子與小分子治療劑之共價連接(Li, W.等人, Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44)。治療及預防用途 本發明涵蓋本文中所描述之CD73抑制劑在治療或預防大範圍疾病、病症及/或病狀及/或其症狀中之用途。雖然下文詳細地描述特定用途，但應理解本發明不限於此。此外，儘管下文闡述一般類別之特定疾病、病症及病狀，但該等疾病、病症及病狀中之一些可為大於一個類別之成員，且其他可不為所揭示類別中之任一者的成員。腫瘤學相關病症 。根據本發明，CD73抑制劑可用於治療或預防包括癌症之增殖病狀或病症，例如子宮癌、子宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、睪丸癌、胃腸道(例如，食道、口咽、胃、小腸或大腸、結腸或直腸)癌、腎臟癌、腎細胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、肝癌、膽囊癌、心臟癌、肺癌、胰腺癌、唾液腺癌、腎上腺癌、甲狀腺癌、腦癌(例如，神經膠質瘤)、神經節癌、中樞神經系統(CNS)及周邊神經系統(PNS)癌，以及造血系統及免疫系統(例如，脾或胸腺)癌。本發明亦提供治療或預防其他癌症相關疾病、病症或病狀之方法，該等疾病、病症或病狀包括例如免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、潛伏腫瘤、病毒誘發之癌症(例如上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌及乳突狀瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎上皮癌、化學誘發之癌症、癌轉移及血管生成。本發明涵蓋例如藉由調節調節性T細胞及/或CD8+ T細胞之活性來降低對腫瘤細胞或癌細胞抗原之耐受性(參見例如Ramirez-Montagut等人(2003)Oncogene , 22:3180-87；及Sawaya等人(2003)New Engl . J . Med . 349:1501-09)。在特定實施例中，腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑素瘤、肺癌、神經膠母細胞瘤或白血病。術語癌症相關疾病、病症及病狀之使用意謂廣泛指代與癌症直接或間接相關之病狀，且包括例如血管生成及癌變前病狀，諸如發育不良。 在某些實施例中，癌症為轉移性或具有變為轉移性之風險，或可出現在彌散組織中，包括血癌或骨髓癌(例如，白血病)。在一些其他實施例中，本發明之化合物可用於克服T細胞耐受性。 在一些實施例中，本發明提供用於用CD73抑制劑以及至少一種額外治療或診斷劑治療增殖病狀、癌症、腫瘤或癌變前病狀之方法，其之實例在本文中其他處闡述。免疫相關病症及存在炎症成分之病症 。如本文中所使用，術語諸如「免疫疾病」、「免疫病狀」、「免疫病症」、「發炎疾病」、「發炎病狀」、「發炎病症」以及類似者意謂廣泛涵蓋任何免疫相關病狀(例如，自體免疫疾病)或存在炎症成分之病症，其可藉由本文中所描述之CD73抑制劑來治療從而獲得一定治療效益。此類病狀常常不可避免地與其他疾病、病症及病狀交錯。藉助於實例，「免疫病狀」可指增殖病狀，諸如癌症、腫瘤及血管生成；包括抵抗免疫系統之根除的感染(急性及慢性)、腫瘤及癌症。 本發明之CD73抑制劑可用於增加或增強免疫反應；用於改善免疫接種，包括提高疫苗功效；且用於增加炎症。與免疫不足疾病、免疫抑止醫學治療、急性及/或慢性感染相關聯之免疫不足以及衰老可使用本文中所揭示之化合物來治療。CD73抑制劑亦可用於刺激患有醫源性誘發之免疫抑止之患者的免疫系統，該等患者包括已進行骨髓移植、化學治療或放射療法之彼等者。 在本發明之特定實施例中，CD73抑制劑用於藉由提供佐劑活性來增加或增強對抗原之免疫反應。在一特定實施例中，與本發明之至少一種CD73抑制劑組合向個體投與至少一種抗原或疫苗以延長對抗原或疫苗之免疫反應。亦提供包括與本發明之至少一種CD73抑制劑組合之至少一種抗原試劑或疫苗組分的治療組合物，該至少一種抗原試劑或疫苗組分包括(但不限於)病毒、細菌及真菌，以及其部分、蛋白質、肽、腫瘤特異性抗原及核酸疫苗。微生物相關病症 。藉由抑制CD73之免疫抑止及抗炎活性，本發明涵蓋本文中所描述之CD73抑制劑在治療及/或預防用CD73抑制劑治療可對其有益之任何病毒性、細菌性、真菌性、寄生性或其他感染性疾病、病症或病狀中的用途。此類疾病及病症之實例包括HIV及AIDS、葡萄球菌及鏈球菌感染(分別例如，金黃色葡萄球菌及血鏈球菌)、利什曼原蟲、弓蟲、毛滴蟲、梨形鞭毛蟲、白色念珠菌、炭疽芽孢桿菌以及綠膿桿菌。本發明之化合物可用於治療敗血症，減少或抑制細菌生長，且減少或抑制炎性細胞介素。CNS 相關及神經病症 。CD73之抑制亦可為用於患有神經、神經精神、神經退化性或與中樞神經系統具有一定相關性之其他疾病、病症及病狀(包括與認知功能及運動功能之障礙相關聯的病症)之患者的重要治療策略。實例包括帕金森症、錐體外症候群(EPS)、肌肉緊張不足、靜坐不能、遲發性運動障礙、腿不寧症候群(RLS)、癲癇症、睡眠週期性肢體運動(PLMS)、注意力缺失疾患、憂鬱症、焦慮症、癡呆症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、多發性硬化症、大腦缺血、出血性中風、蛛膜下出血及創傷性腦損傷。其他病症 。本發明之實施例涵蓋向個體投與本文中所描述之CD73抑制劑，以用於治療或預防可得益於至少一定水準之CD73抑制的任何其他病症。此類疾病、病症及病狀包括例如心血管病(例如，心臟局部缺血)、腸胃病(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease))、代謝病(例如，糖尿病)、肝病(例如，肝纖維化、NASH及NAFLD)、肺病(例如，COPD及哮喘)、眼科病症(例如，糖尿病視網膜病變)以及腎病(例如，腎衰竭)。 在一些實施例中，本發明之CD73抑制劑可用於抑制士他汀誘發之腺核苷產生，或減輕或減小由服用士他汀(例如，洛伐他汀(lovastatin)及普伐他汀(pravastatin))之個體內之士他汀所導致的血糖升高。醫藥組合物 本發明之CD73抑制劑可呈適用於向個體投與之組合物形式。一般而言，此類組合物為包含CD73抑制劑以及一或多種醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑的「醫藥組合物」。在某些實施例中，CD73抑制劑以治療上可接受之量存在。醫藥組合物可用於本發明之方法；因此例如，可離體或活體內向個體投與醫藥組合物以便實踐本文中所描述之治療及預防方法及用途。 本發明之醫藥組合物可經調配以與預期方法或投與途徑相容；在本文中闡述例示性投與途徑。此外，醫藥組合物可與其他治療活性劑或如本文中所描述之化合物組合使用以便治療或預防如本發明所涵蓋之疾病、病症及病狀。 含有活性成分(例如，CD73功能之抑制劑)之醫藥組合物可呈適用於經口使用之形式，例如呈錠劑、膠囊、糖衣錠、口含錠、水性或油狀懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳劑、硬或軟膠囊或者糖漿、溶液、微珠或酏劑形式。意欲用於經口使用之醫藥組合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種試劑(諸如，甜味劑、調味劑、著色劑及保藏劑)以便提供醫藥學上精緻且適口之製劑。錠劑、膠囊以及類似者含有呈與適用於製造錠劑之無毒性醫藥學上可接受之賦形劑之摻合物形式的活性成分。此等賦形劑可為例如稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑及崩散劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；結合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。 適用於經口投與之錠劑、膠囊以及類似者可未包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩散及吸收且藉此提供持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由此項技術中已知之技術包覆以形成用於控制釋放之滲透治療錠劑。額外試劑包括可生物降解或生物相容粒子或者聚合物質，諸如聚酯、多元胺酸、水凝膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、魚精蛋白硫酸酯或者丙交酯/乙交酯共聚物、聚乳酸交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以便控制所投與之組合物之遞送。舉例而言，經口試劑可包覆在藉由凝聚技術或藉由界面聚合、藉由分別使用羥甲基纖維素或明膠-微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊製備之微膠囊中，或膠體藥物遞送系統中。膠體分散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球、微珠及包括水中油乳液、微膠粒、混合微膠粒及脂質體的基於脂質之系統。製備上文所提及之調配物之方法將對於熟習此項技術者顯而易見。 用於經口使用之製劑亦可以硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素)混合；或以軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。 水性懸浮液含有呈與適用於製造其之賦形劑之摻合物形式的活性物質。此類賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散或濕潤劑，例如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)，或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧-乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，對於十七伸乙基氧基十六醇)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑。 油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如，液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(諸如上文所闡述之彼等者)及調味劑，以提供適口之經口製劑。 適用於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉劑及粒劑提供呈與分散或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之摻合物形式的活性成分。在本文中例示適合之分散或濕潤劑以及懸浮劑。 本發明之醫藥組合物亦可呈水中油乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油；或礦物油，例如液體石蠟；或此等者之混合物。適合之乳化劑可為天然存在之膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂(例如大豆、卵磷脂)及衍生自脂肪酸之酯或偏酯；己糖醇酐，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；以及偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。 醫藥組合物通常包含本發明涵蓋之治療有效量之CD73抑制劑以及一或多種醫藥學上及生理上可接受的調配試劑。適合之醫藥學上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑(例如，抗壞血酸及硫酸氫鈉)、防腐劑(例如，苄醇、對羥基苯甲酸甲酯、乙基或正丙基、對羥基苯甲酸酯)、乳化劑、懸浮劑、分散劑、溶劑、填充劑、膨化劑、清潔劑、緩衝劑、媒劑、稀釋劑及/或佐劑。舉例而言，適合之媒劑可為非經腸投與之可能補充有醫藥組合物中常用之其他物質的生理鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝生理鹽水。中性緩衝生理鹽水或與血清白蛋白混合之生理鹽水為其他例示性媒劑。熟習此項技術者將容易識別可用於本文中涵蓋之醫藥組合物及劑量形式中之多種緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥學上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。作為一實例，緩衝液組分可為水溶性物質，諸如磷酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸及其鹽。可接受之緩衝劑包括例如Tris緩衝液、N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)及N-三[羥基甲基]甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)。 在已調配醫藥組合物之後，可將其以溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或者脫水或凍乾粉劑形式儲存於無菌瓶中。此類調配物可以即用形式、需要在使用之前復原之凍乾形式、需要在使用之前稀釋之液體形式或其他可接受之形式儲存。在一些實施例中，醫藥組合物將提供於單次使用之容器(例如，單次使用之瓶、安瓿、注射器或自動注射器(類似於例如，EpiPen®))中，而多次使用之容器(例如，多次使用之瓶)將提供於其他實施例中。 調配物亦可包括保護組合物免於快速降解或自體內消除的載劑，諸如控制釋放調配物，包括脂質體、水凝膠、前藥及微膠囊化遞送系統。舉例而言，可採用單獨的時間延遲材料(諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯)，或與蠟組合之時間延遲材料。可使用任何藥物遞送設備來遞送CD73抑制劑，該等設備包括植入物(例如可植入泵)及導管系統、緩慢注射泵及裝置，其皆為熟習此項技術者所熟知。 一般經皮下或肌內投與之儲槽式注射劑亦可用於在限定時間段內釋放本文中所揭示之CD73抑制劑。儲槽式注射劑通常基於固體或油，且一般包含本文中所闡述之調配物組分中之至少一者。一般熟習此項技術者熟悉儲槽式注射劑之可能調配物及用途。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用本文中提及之彼等適合之分散或濕潤劑以及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之稀釋劑、溶劑及分散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉溶液、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)以及其適合之混合物。此外，無菌不揮發性油習知地採用作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。特定可注射調配物之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁或明膠)來實現。 本發明涵蓋投與呈經直腸投與之栓劑形式的CD73抑制劑。可藉由將藥物與適合之無刺激性賦形劑混合來製備栓劑，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。此類物質包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇。 本發明涵蓋之CD73抑制劑可呈當前已知或未來研發之任何其他適合的醫藥組合物形式(例如，用於經鼻或吸入用途之噴霧劑)。投與途徑 本發明涵蓋以任何適當方式投與CD73抑制劑及其組合物。適合之投與途徑包括經口、非經腸(例如，肌內、靜脈內、皮下(例如注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)及腦室內)、經鼻、經陰道、舌下、眼內、經直腸、局部(例如，經皮)、口頰以及吸入。一般經皮下或肌內投與之儲槽式注射劑亦可用於在限定時間段內釋放本文中所揭示之CD73抑制劑。 本發明之特定實施例涵蓋經口投與。組合療法 本發明涵蓋單獨或與一或多種活性治療劑組合之CD73抑制劑之用途。額外活性治療劑可為小化學分子；大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、肽、DNA、RNA或此類大分子之片段；或者細胞或基因療法。在此類組合療法中，各種活性劑常常具有不同、互補之作用機制。此類組合療法可藉由允許試劑中之一或多者之劑量減少，藉此減少或消除與試劑中之一或多者相關聯的不良效應而尤其有利。此外，此類組合療法可對潛在疾病、病症或病狀具有協同治療或預防效應。 如本文所用，「組合」意謂包括可分別投與之療法，例如針對單獨投與分別調配(例如，可提供於套組中)之療法，以及可以單一調配物(亦即，「共調配物」)形式一起投與之療法。 在某些實施例中，CD73抑制劑經相繼投與或施用，例如其中一種試劑在一或多種其他試劑之前投與。在其他實施例中，同時投與CD73抑制劑，例如，其中在或約同一時間投與兩種或更多種試劑；兩種或更多種試劑可存在於兩種或更多種調配物中或組合為單一調配物(亦即共調配物)。不論兩種或更多種試劑是否相繼或同時投與，出於本發明之目的認為其應組合投與。 本發明之CD73抑制劑可與至少一種其他(活性)試劑以任何在情況下適當之方式組合使用。在一個實施例中，將用至少一種活性劑及至少一種本發明之CD73抑制劑進行之治療維持一段時間。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑進行之治療(例如，當個體穩定時)，而將用本發明之CD73抑制劑進行之治療維持在恆定給藥方案下。在另一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑進行之治療(例如，當個體穩定時)，同時減少用本發明之CD73抑制劑進行之治療(例如，較低劑量、較少頻繁給藥或較短治療方案)。在又一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑進行之治療(例如，當個體穩定時)，且增加用本發明之CD73抑制劑進行之治療(例如，較高劑量、更頻繁給藥或較長治療方案)。在又一實施例中，維持用至少一種活性劑進行之治療，且減少或停止用本發明之CD73抑制劑進行之治療(例如，較低劑量、較少頻繁給藥或較短治療方案)。在又一實施例中，減少或停止用至少一種活性劑進行之治療及用本發明之CD73抑制劑進行之治療(例如，較低劑量、較少頻繁給藥或較短治療方案)。腫瘤學相關病症 。本發明提供用於用CD73抑制劑以及至少一種額外治療或診斷劑來治療及/或預防增殖病狀、癌症、腫瘤或癌變前疾病、病症或病狀之方法。 在某些實施例中，本發明提供用於腫瘤生長之腫瘤抑止之方法，該等方法包含與信號轉導抑制劑(STI)組合投與本文中所描述之CD73抑制劑以實現腫瘤生長之附加或協同抑止。如本文中所使用，術語「信號轉導抑制劑」係指在信號傳導途徑中選擇性地抑制一或多個步驟之試劑。本發明之信號轉導抑制劑(STI)包括：(i) bcr/abl激酶抑制劑(例如，GLEEVEC)；(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑，包括激酶抑制劑及抗體；(iii)her-2/neu受體抑制劑(例如，HERCEPTIN)；(iv)Akt家族激酶或Akt途徑抑制劑(例如，雷帕黴素)；(v)細胞週期激酶抑制劑(例如，夫拉平度(flavopiridol))；及(vi)磷脂醯肌醇激酶抑制劑。參與免疫調節之試劑亦可與本文中所描述之CD73抑制劑組合使用以用於抑止癌症患者中之腫瘤生長。 化學治療劑之實例包括(但不限於)烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥、異環磷醯胺、甲氮芥、甲氮芥氧化鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥、膽甾醇對苯乙酸氮芥、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素、安麯黴素、偶氮絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、卡奇黴素、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星、依索比星、艾達黴素、麻西羅黴素、絲裂黴素、黴酚酸、諾加黴素、橄欖黴素、培洛黴素、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、左柔比星；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧、甲胺喋呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如鹽酸環胞苷、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、5-FU；雄性激素，諸如卡魯睾酮、屈他雄酮丙酸酯、環硫雄醇、美雄烷、睾內酯；抗腎上腺，諸如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；安吖啶；貝斯布西(bestrabucil)；比生群；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨；乙環氧啶；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖；氯尼達明；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；噴司他丁；蛋胺氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇及多西他賽；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑及鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱；去甲長春鹼；諾安托(novantrone)；替尼泊甙；柔紅黴素；胺基喋呤；希羅達；伊班膦酸鹽；CPT11；拓樸異構酶抑制劑；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱；以及以上各者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 化學治療劑亦包括用以調節或抑制對腫瘤之激素作用之抗激素劑，諸如：抗雌激素，包括(例如)他莫昔芬、雷諾昔酚、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、奧那司酮及托瑞米芬；以及抗雄激素，諸如氟他胺、尼魯胺、比卡魯胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及以上各者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在某些實施例中，組合療法包含投與激素或相關激素試劑。 可與CD73抑制劑組合使用之額外治療模態包括放射療法、抵抗腫瘤抗原之單株抗體、單株抗體與毒素之複合物、T細胞佐劑、骨髓移植或包括用於刺激此類抗原呈現細胞之TLR促效劑的抗原呈現細胞(例如，樹突狀細胞療法)。 在某些實施例中，本發明涵蓋與授受細胞療法組合之本文中所描述之化合物的用途，該授受細胞療法為其中向癌症患者投與具有抗腫瘤活性之免疫細胞的個人化免疫療法之新穎且有前景之形式。正使用腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)以及經工程改造以表現例如嵌合性抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之T細胞來探索授受細胞療法。授受細胞療法一般包括自個體收集T細胞，將其基因修飾為靶向特定抗原或增強其抗腫瘤效應，將其擴增至足夠數目，以及將經基因修飾之T細胞注射至癌症患者中。可自隨後向其重新注射經擴增之細胞之患者收集T細胞(例如，自體)或可自供體患者收集(例如，同種異體)。 在某些實施例中，本發明涵蓋與基於RNA干擾之療法組合以使基因表現沉默之本文中所描述之化合物的用途。RNAi以較長雙股RNA裂解為較小干擾RNA (siRNA)開始。將siRNA之一股併入至稱為RNA誘導沉默複合物(RISC)之核糖核蛋白複合物中，其接著用於識別與所併入之siRNA股至少部分互補的mRNA分子。RISC可結合至mRNA或使mRNA裂解，此兩者皆抑制轉譯。免疫檢查點抑制劑 。本發明涵蓋與免疫檢查點抑制劑組合之本文中所描述之CD73功能之抑制劑的用途。 作為所有癌症之特徵的極大數目之基因及表觀遺傳改變提供不同組之抗原，免疫系統可使用該等抗原來區分腫瘤細胞與其正常對應物。在T細胞情況下，藉由T細胞受體(TCR)之抗原識別引發的反應之最終幅值(例如，細胞介素產生或增殖之水準)及品質(例如，所產生之免疫反應之類型，諸如細胞介素產生模式)係藉由共刺激與抑制信號(免疫檢查點)之間的平衡來調節。在正常生理條件下，免疫檢查點對於自體免疫之預防(亦即自身耐受性之維持)以及對於當免疫系統對病原性感染作出反應時保護組織免受損害而言為至關重要的。免疫檢查點蛋白質之表現可由腫瘤導致失調作為重要免疫耐受機制。 作為阻斷之候選的免疫檢查點(配位體及受體)之實例包括PD1 (漸進式細胞死亡蛋白質1)、PDL1 (PD1配位體)、BTLA (B及T淋巴細胞衰減子)、CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)、TIM3 (T細胞膜蛋白質3)、LAG3 (淋巴細胞活化基因3)、TIGIT (具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體)、A2aR (腺苷A2a受體A2aR)以及殺手抑制受體，基於其結構特徵可劃分為兩類：i)殺手細胞免疫球蛋白類受體(KIR)，及ii) C-型凝集素受體(II型跨膜受體家族之成員)，該等免疫檢查點中之一些在各種類型之腫瘤細胞中選擇性上調。其他定義較不明確之免疫檢查點已描述於文獻中，該等免疫檢查點包括受體(例如，2B4 (亦稱為CD244)受體)及配位體(例如，某些B7家族抑制配位體，諸如B7-H3 (亦稱為CD276)以及B7-H4 (亦稱為B7-S1、B7x及VCTN1))。[參見Pardoll, (2012年4月) Nature Rev. Cancer 12:252-64]。 本發明涵蓋與前述免疫檢查點受體及配位體以及尚需描述之免疫檢查點受體及配位體之抑制劑組合的本文中所描述之CD73功能之抑制劑的用途。免疫檢查點之某些調節劑目前可獲得，而其他處於後期研發中。舉例而言，當其在2011年經批准用於治療黑素瘤時，完全人類化CTLA4單株抗體伊匹單抗(YERVOY；Bristol-Myers Squibb)成為接受美國管理批准之第一種免疫檢查點抑制劑。包含CTLA4及抗體(CTLA4-Ig；阿巴西普(abatcept) (ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))之融合蛋白已用於治療類風濕性關節炎，且其他融合蛋白已展示在對埃-巴二氏病毒(Epstein Barr Virus)敏感之腎移植患者中有效。PD1抗體處於研發中(例如，納武單抗(nivolumab) (Bristol-Myers Squibb)及拉立珠單抗(lambrolizumab) (Merck))，且抗PDL1抗體亦正經評估(例如，MPDL3280A (Roche))。納武單抗已在患有黑素瘤、肺癌及腎癌患者中展示前景。 本發明涵蓋以上各者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。代謝及心血管病 。本發明提供用於用CD73抑制劑以及至少一種額外治療或診斷劑來治療及/或預防某些心血管及/或代謝相關疾病、病症及病狀以及與此相關之病症的方法。 適用於治療高膽固醇血症(以及動脈粥樣硬化)之組合療法的治療劑之實例包括：士他汀(statins) (例如，CRESTOR、LESCOL、LIPITOR、MEVACOR、PRAVACOL及ZOCOR)，其抑制膽固醇之酶促合成；膽汁酸樹脂(例如，COLESTID、LO-CHOLEST、PREVALITE、QUESTRAN及WELCHOL)，其螯合膽固醇且防止其吸收；依澤替米貝(ezetimibe) (ZETIA)，其阻斷膽固醇吸收；纖維酸(例如，TRICOR)，其減少三酸甘油酯且可適當地增加HDL；菸酸(例如，NIACOR)，其適當地降低LDL膽固醇及三酸甘油酯；及/或前述之組合(例如，VYTORIN (依澤替米貝與辛伐他汀))。可作為與本文中所描述之CD73抑制劑組合使用之候選的替代膽固醇治療包括各種補充劑及草本植物(例如，大蒜、甘蔗脂肪醇及印度橡膠樹(guggul))。 本發明涵蓋以上各者中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。免疫相關病症及具有炎症成分之病症 。本發明提供用於用CD73抑制劑以及至少一種額外治療或診斷劑來治療及/或預防免疫相關疾病、病症及病狀以及具有炎症成分之疾病、病症及病狀的方法。 適用於組合療法之治療劑之實例對潛在疾病、病症或病狀為特異性的，且為熟習此項技術者已知。微生物疾病 。本發明提供用於用CD73抑制劑以及至少一種額外治療或診斷劑(例如，一或多種其他抗病毒劑及/或不與病毒療法相關聯之一或多種試劑)來治療及/或預防病毒性、細菌性、真菌性及寄生性疾病、病症及病狀以及與此相關之病症的方法。 此類組合療法包括靶向各種病毒生命-週期階段且具有不同作用機制之抗病毒劑，該等抗病毒劑包括(但不限於)以下：病毒脫殼之抑制劑(例如，金剛胺及金剛乙胺)；逆轉錄酶抑制劑(例如，阿昔洛韋(acyclovir)、齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶之試劑；阻斷轉錄因子與病毒DNA之連接的試劑；影響轉譯之試劑(例如，反義分子) (例如，福米韋生(fomivirsen))；調節轉譯/核糖核酸酶功能之試劑；蛋白酶抑制劑；病毒裝配調節劑(例如，利福平(rifampicin))；抗逆轉錄病毒劑，諸如核苷類似物逆轉錄酶抑制劑(例如，疊氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如，依法韋侖(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine))；核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑；以及防止病毒粒子釋放之試劑(例如，紮那米韋(zanamivir)及奧司他韋(oseltamivir))。某些病毒感染(例如，HIV)之治療及/或預防常常需要一組抗病毒劑(「混合物」)。 所涵蓋之與CD73抑制劑組合使用的其他抗病毒劑包括(但不限於)以下：阿巴卡韋(abacavir)、阿丹弗(adefovir)、三環癸胺(amantadine)、安普那韋(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比朵爾(arbidol)、阿紮那韋(atazanavir)、阿托伐他汀鈣(atripla)、波普瑞韋爾特(boceprevirertet)、西多福韋(cidofovir)、可比韋(combivir)、地瑞那韋(darunavir)、地拉韋啶(delavirdine)、地達諾新(didanosine)、多可沙諾(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、安卓西他賓、恩夫韋地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、膦甲酸鹽(foscarnet)、膦乙酸鹽(fosfonet)、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor更昔洛韋(ganciclovir)、伊巴他濱(ibacitabine)、異丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、茚地那韋(indinavir)、肌苷(inosine)、各種干擾素(例如，聚乙二醇化干擾素α-2a)、洛匹那韋(lopinavir)、洛韋胺(loviride)、馬拉維若(maraviroc)、嗎啉脒胍(moroxydine)、美替沙腙(methisazone)、奈非那韋(nelfinavir)、多吉美(nexavir)、噴昔洛韋(penciclovir)、帕拉米韋、普可那利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韋(raltegravir)、利巴韋林、利托那韋、普拉咪定(pyramidine)、沙奎那韋(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹偉(telaprevir)、田諾弗、替拉那韋(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三協唯(trizivir)、曲金剛胺(tromantadine)、特魯瓦達(truvada)、伐昔洛韋(valaciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、維克利諾(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韋拉咪定(viramidine)以及紮西他濱(zalcitabine)。 本發明涵蓋與抗寄生劑組合之本文中所描述之CD73功能之抑制劑的用途。此類試劑包括(但不限於)腐絕(thiabendazole)、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、甲苯達唑(mebendazole)、吡喹酮(praziquantel)、氯硝柳胺(niclosamide)、硫雙二氯酚(bithionol)、羥胺硝喹(oxamniquine)、美曲磷酯(metrifonate)、伊維菌素(ivermectin)、阿苯達唑(albendazole)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、美拉胂醇(melarsoprol)、噴他脒(pentamidine)、苄硝唑(benznidazole)、硝呋莫司(nifurtimox)及硝基咪唑(nitroimidazole)。熟習此項技術者瞭解可用於治療寄生性病症之其他試劑。 本發明之實施例涵蓋與適用於治療或預防細菌性病症之試劑組合之本文中所描述之CD73抑制劑的用途。抗細菌劑可以各種方式分類，包括基於作用機制、基於化學結構及基於活性譜。抗細菌劑之實例包括靶向細菌細胞壁(例如，頭胞菌素及青黴素)或細胞膜(例如，多黏菌素)或者干擾必需細菌酶(例如，磺醯胺、利福黴素及喹啉)之彼等者。靶向蛋白質合成之大多數抗細菌劑(例如，四環素及巨環內酯)為抑菌性的，而諸如胺基醣苷之試劑為殺菌性的。分類抗細菌劑之另一方式係基於其靶向特異性；「窄譜」試劑靶向特定類型之細菌(例如，革蘭氏陽性細菌(Gram-positive bacteria)，諸如鏈球菌)，而「廣譜」試劑具有針對較廣範圍之細菌的活性。熟習此項技術者瞭解適用於特定細菌感染之抗細菌劑之類型。 本發明之實施例涵蓋與適用於治療或預防真菌性病症之試劑組合之本文中所描述之CD73抑制劑的用途。抗真菌劑包括多烯(例如，兩性黴素(amphotericin)、制黴菌素(nystatin)及匹馬菌素(pimaricin))；唑類(例如，氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)及酮康唑)；烯丙胺(例如，萘替芬(naftifine)及特比萘芬(terbinafine))及嗎啉(例如，阿莫羅芬(amorolfine))；以及抗代謝物(例如，5-氟胞嘧啶)。 本發明涵蓋上文所闡述之試劑(及該類別試劑之成員)的醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。給藥 本發明之CD73抑制劑可以視以下各者而定之量向個體投與：例如投與目的(例如，所希望之解決程度)；經受投與調配物之個體的年齡、體重、性別以及健康及生理條件；投與途徑；以及疾病、病症、病狀或其症狀之性質。給藥方案亦考量與投與之試劑相關聯的任何不良效應之存在、性質及程度。有效劑量及給藥方案可輕易地自(例如)安全性及劑量遞增試驗、活體內研究(例如，動物模型)以及熟習此項技術者已知之其他方法加以確定。 一般而言，給藥參數係指劑量小於會對個體不可逆地有毒的量(最大耐受劑量(MTD))且不小於對個體產生可量測效應所需的量。考慮投藥途徑及其他因素，此類量係藉由(例如)與ADME相關聯之藥代動力學及藥效動力學參數加以確定。 有效劑量(ED)為在服用試劑之某一部分個體中產生治療反應或所需效應之試劑的劑量或量。試劑之「中值有效量」或ED50為在向群體投與試劑之中有50%會產生治療反應或所需效應之試劑的劑量或量。儘管ED50常用作試劑效應之合理預期之量度，但其不必然為臨床醫師考慮所有相關因素認為合適之劑量。由此，在一些情形中，有效量比所計算之ED50更大，在其他情形中，有效量比所計算之ED50更小，且在另其他情形中有效量與所計算之ED50相同。 此外，本發明之CD73抑制劑之有效劑量可為當以一或多種劑量向個體投與時，產生相對於健康個體之所需結果的量。舉例而言，對於罹患特定病症之個體，有效劑量可為對病症之診斷參數、量測值、標記物以及類似者改善至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或大於90%的一個劑量，其中100%定義為正常個體所呈現之診斷參數、量測值、標記物及其類似者。 在某些實施例中，本發明所涵蓋之CD73抑制劑可每日投與約0.01 mg/kg個體體重至約50 mg/kg個體體重或約1 mg/kg個體體重至約25 mg/kg個體體重，一日一或多次之劑量(例如，經口)，以獲得所需治療效應。 對於經口試劑之投與，組合物可以含有1.0毫克至1000毫克活性成分，尤其1.0毫克、3.0毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、20.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100.0毫克、150.0毫克、200.0毫克、250.0毫克、300.0毫克、400.0毫克、500.0毫克、600.0毫克、750.0毫克、800.0毫克、900.0毫克及1000.0毫克活性成分之錠劑、膠囊以及類似形式提供。 在某些實施例中，所需CD73抑制劑之劑量包含於「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指實體離散單元，每一單元含有足以產生所需效應之單獨或與一或多種額外試劑組合之預先確定量的CD73抑制劑。應瞭解單位劑型之參數將視特定試劑及待實現之效應而定。套組 本發明亦涵蓋包含CD73抑制劑及其醫藥組合物之套組。如下文所描述，套組一般呈容納各種組分之實體結構形式，且可用於例如上文所描述之實踐方法中。 套組可包括本文中所揭示之CD73抑制劑中之一或多者(提供於例如無菌容器中)，其可呈適用於向個體投與之醫藥組合物形式。CD73抑制劑可以即用形式(例如，錠劑或膠囊)或以需要例如在投與之前復原或稀釋形式(例如，粉劑)提供。當CD73抑制劑呈需要由使用者復原或稀釋之形式時，套組亦可包括與CD73抑制劑一起或與其分開封裝之稀釋劑(例如，無菌水)、緩衝劑、醫藥學上可接受之賦形劑以及類似者。當涵蓋組合療法時，套組可單獨地含有若干試劑或其可已經組合於套組中。套組中之每一組分可密封於單個容器內，且所有各種容器可在單一封裝內。本發明之套組可經設計用於適當地維持其中容納之組分所必需的條件(例如，製冷或凍結)。 套組可含有包括其中組分之識別資訊及其用途之說明(例如，給藥參數，活性成分之臨床藥理學，包括作用機制、藥代動力學及藥效動力學、不良效應、禁忌等)的標籤或封裝插頁。標籤或插頁可包括製造商資訊，諸如批號及有效期。標籤或封裝插頁可例如整合至容納組分之實體結構中，單獨地包含於實體結構內，或黏附至套組之組件(例如，安瓿、管或瓶)上。 標籤或插頁可另外包括計算機可讀媒體，諸如磁盤(例如，硬碟、卡、記憶磁盤)；光盤，諸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶；或電子儲存媒體，諸如RAM及ROM；或此等者之混合，諸如磁性/光學儲存媒體、閃存媒體或記憶型卡，或可併入以上各者中。在一些實施例中，實際說明不存在於套組中，但提供經由例如因特網自遠端源獲得該等說明之方式。 實驗 提出以下實例以便為一般技術者提供如何進行及使用本發明之完整揭示及描述，且不意欲限制本發明者視為其發明之內容之範疇，其亦不意欲表示進行以下實驗或其為所有可進行之實驗。應理解不一定執行以現在時書寫之例示性描述，而可執行描述以產生其中描述之性質的資料以及類似者。已努力確保關於所使用之數量(例如，量、溫度等)之精確性，但應當說明存在一些實驗性誤差及偏差。以下實例中所用之選定中間物可見於公開文獻中，包括(例如)以引用之方式併入本文中的WO 2017/120508。 除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度(℃)為單位，且壓力為大氣壓或近似大氣壓。使用標準縮寫，包括以下：wt =野生型；bp =鹼基對；kb =千鹼基；nt =核苷酸；aa =胺基酸；s或sec =秒；min =分鐘；h或hr =小時；ng =奈克；μg =微克；mg =毫克；g =公克；kg =公斤；dl或dL =分升；μl或μL =微升；ml或mL =毫升；l或L =公升；μM =微莫耳；mM =毫莫耳；M =莫耳；kDa =千道爾頓；i.m. =肌內(地)；i.p. =腹膜內(地)；SC或SQ =皮下(地)；QD =每日；BID =每日兩次；QW =每週；QM =每月；HPLC =高效液相層析；BW =體重；U =單位；ns =不統計顯著；PBS =磷酸鹽緩衝鹽水；IHC =免疫組織化學；DMEM =伊格爾培養基之杜爾貝科氏改良形式(Dulbeco's Modification of Eagle's Medium)；EDTA =乙二胺四乙酸。 LC：Agilent 1100系列；質譜儀：Agilent G6120BA，單四極 LC-MS方法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6 × 100 mm，3.5 μM，35℃，1.5 mL/min流動速率，用100% B洗滌0.5 min之0%至100% 梯度B 2.5 min；A = 0.1%甲酸/ 5%乙腈/ 94.9%水；B = 0.1%甲酸/ 5%水/ 94.9%乙腈 急驟管柱：ISCO Rf+ 逆相HPLC：ISCO-EZ；管柱：Kinetex 5 μm EVO C18 100 A；250 × 21.2 mm(Phenomenex)實例 1 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：將2,6-二氯-9-(2,3,5-三-O-乙醯基-β-D-呋喃核糖基)嘌呤(13.5 g，30 mmol)、環戊胺(3.2 mL，33 mmol，1.1當量)及三乙胺(4.6 mL，33 mmol，1.1當量)於MeOH (60 mL)中之混合物在rt下攪拌隔夜。添加含7M NH3 之MeOH (20 mL)，且將反應物在rt下攪拌1日。蒸發反應混合物且粗產物不經純化即用於下一步驟中。C15 H21 ClN5 O4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值370.1，實驗值370.2。步驟 b ：將來自步驟 a 之產物溶解於丙酮(100 mL)及2,2-二甲氧基丙烷(40 mL)中，且添加對-TsOH × H2 O (7.1 g，37.5 mmol，1.25當量)。將反應混合物在rt下攪拌隔夜，接著用鹽水(100 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (200 mL)小心地淬滅。在用EtOAc (2 × 200 mL)萃取後，經組合之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以得到不經純化即用於下一步驟中之粗產物(12.2 g，98%)。C18 H25 ClN5 O4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值410.2，實驗值410.1。步驟 c ：將來自步驟 b 之產物(410 mg，1 mmol)溶解於無水DMF (5 mL)中且冷卻至0℃，接著添加60% NaH (60 mg，1.5 mmol，1.5當量)且將反應混合物在0℃下攪拌1小時。添加甲基磷酸二乙酯對甲苯磺醯基氧基酯(386 mg，1.2 mmol，1.2當量)且將反應物緩慢升溫直至rt且攪拌隔夜。用H2 O (20 mL)稀釋且用MTBE (2 × 10 mL)萃取，經組合之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以得到不經純化即用於下一步驟中之粗產物。C23 H36 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值560.2，實驗值560.1。步驟 d ：將來自步驟 c 之產物溶解於無水CH3 CN (5 mL)中，添加TMS-Br (0.5 mL)且將反應物在rt下攪拌隔夜。用H2 O (1 mL)淬滅且在rt下攪拌4小時，或直至LCMS分析展示縮丙酮化物保護基之完全裂解為止。使反應混合物蒸發且藉由逆相HPLC純化(C18管柱，0至30%梯度乙腈及含有0.1% TFA之水)以得到呈白色固體狀之18.5%產率之產物(107 mg)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 5.84 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.53 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 6H)。C16 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值464.1，實驗值464.2。實例 2 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 5.94 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.60 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.8 Hz, 2H)。C18 H23 N5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值452.1，實驗值452.2。實例 3 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 2H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。C18 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值486.1，實驗值486.2。實例 4 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 5.81 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.98 (q,J = 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.42 - 2.76 (m, 3H), 1.91 - 1.39 (m, 8H)。C17 H26 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值478.1，實驗值478.2。實例 5 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 2 - 氯苯基 ) 甲基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 - 8.90 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 5.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.56 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。C18 H21 Cl2 N5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值520.1，實驗值520.1。實例 6 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 2 - 氯苯基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.33 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 1H), 5.88 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 5H), 3.17 (s, 2H)。C19 H23 Cl2 N5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值534.1，實驗值534.1。實例 7 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 5.86 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 2.27 - 1.88 (m, 2H)。C15 H22 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值466.1，實驗值466.1。實例 8 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3R )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.86 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 3H), 3.62 (d,J = 8.9 Hz, 3H), 2.29 - 1.83 (m, 2H)。C15 H22 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值466.1，實驗值466.1。實例 9 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 丙 - 2 - 基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 5.79 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 (dd,J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.42 - 3.19 (m, 3H), 1.21 (dd,J = 6.5, 2.1 Hz, 6H)。C14 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值438.1，實驗值438.1。實例 10 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 2 , 2 - 二甲基丙基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.30 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.82 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)。C16 H26 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值466.1，實驗值466.2。實例 11 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 環丙基甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.84 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 8.9, 1.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H)。C15 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值450.1，實驗值450.1。實例 12 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環丁基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.84 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.61 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.00 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 2H)。C15 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值450.1，實驗值450.1。實例 13 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 5.86 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.05 - 1.86 (m, 4H)。C15 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值450.1，實驗值450.2。實例 14 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 哌啶 - 1 - 基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 5.87 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 5H)。C16 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值464.1，實驗值464.2。實例 15 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 嗎啉 - 4 - 基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 5.82 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (dd,J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H)。C15 H22 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值466.1，實驗值466.1。實例 16 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 4 - 甲氧基哌啶 - 1 - 基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 5.87 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.94 (dd,J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H)。C17 H26 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值494.1，實驗值494.2。實例 17 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 2 - 甲氧基乙基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.12 (m, 1H), 5.79 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.24 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.42 - 3.18 (m, 4H)。C14 H22 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值454.1，實驗值454.2。實例 18 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.43 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (p,J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 9.0 Hz, 2H), 1.54 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。C19 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值500.1，實驗值500.2。實例 19 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.44 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.41 (p,J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.8 Hz, 2H), 1.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。C19 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值500.1，實驗值500.2。實例 20 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 2 , 3 - 二氫 - 1H - 異吲哚 - 2 - 基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.91 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.14 (dd,J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 4.07 (q,J = 3.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。C19 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值498.1，實驗值498.1。實例 21 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 2 - 苯基乙基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.33 (m, 2H), 7.33 - 7.17 (m, 5H), 5.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.57 (m, 6H), 2.92 (t,J = 7.4 Hz, 2H)。C19 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值500.1，實驗值500.2。實例 22 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[ 2 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.33 - 7.07 (m, 5H), 5.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 6H), 2.96 (t,J = 7.2 Hz, 2H)。C19 H23 ClFN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值518.1，實驗值518.2。實例 23 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[ 2 -( 2 - 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 - 8.33 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 9H), 2.89 (t,J = 7.3 Hz, 2H)。C20 H26 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值530.1，實驗值530.2。實例 24 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[ 2 -( 2 - 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 6H), 3.08 - 3.03 (m, 2H)。C19 H23 Cl2 N5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值534.1，實驗值534.2。實例 25 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環丙基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 1H), 0.84 - 0.56 (m, 4H)。C14 H20 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值436.1，實驗值436.1。實例 26 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 吡啶 - 2 - 基甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 5.86 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 4.54 (dd,J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.5 Hz, 2H)。C17 H21 ClN6 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值487.1，實驗值487.1。實例 27 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 吡啶 - 3 - 基甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 5.86 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.55 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 9.0, 1.5 Hz, 2H)。C17 H21 ClN6 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值487.1，實驗值487.2。實例 28 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 吡啶 - 4 - 基甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.85 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 5.87 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.88 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 4.57 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H)。C17 H21 ClN6 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值487.1，實驗值487.1。實例 29 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 1 - 甲基環戊基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 6.0, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.4 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.50 (s, 3H)。C17 H26 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值478.1，實驗值478.2。實例 30 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[ 1 -( 甲氧基甲基 ) 環戊基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 6.1, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 4H), 3.62 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.50 (m, 6H)。C18 H28 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值508.1，實驗值508.2。實例 31 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[ 1 -( 甲氧基羰基 ) 環戊基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (dd,J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.30 - 2.06 (m, 4H), 1.84 - 1.60 (m, 4H)。C18 H26 ClN5 O9 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值522.1，實驗值522.2。實例 32 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 1 - 甲基吡咯啶 - 3 - 基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 - 8.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 5.87 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.55 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.52 (m, 5H), 3.49 - 3.02 (m, 2H), 2.89 (dd,J = 16.0, 4.7 Hz, 4H), 2.36 - 2.06 (m, 2H)。C16 H25 ClN6 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值479.1，實驗值479.2。實例 33 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1 - 甲基 - 1H - 吡唑 - 4 - 基 ) 甲基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.62 (d,J = 8.9 Hz, 2H)。C16 H22 ClN7 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值490.1，實驗值490.2。實例 34 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 環戊 - 3 - 烯 - 1 - 基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 5.85 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.27 (m, 2H)。C16 H22 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值462.1，實驗值462.1。實例 35 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 4 - 甲基 - 4H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 ) 甲基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 - 8.99 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 5.86 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.6 Hz, 2H)。C15 H21 ClN8 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值491.1，實驗值491.2。實例 36 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 順 -( 2 - 羥基環戊基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：將縮丙酮化物保護之2,6-二氯嘌呤核糖苷(361 mg，1 mmol)及三氟甲磺酸酯(326 mg，1.2 mmol，1.2當量)於無水THF (10 mL)中之混合物冷卻至-78℃，接著逐滴添加含1M LiHMDS之THF (1.2 mL，1.2 mmol，1.2當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時，接著用NH4 Cl (2 mL) + H2 O (2 mL)之飽和溶液淬滅，用EtOAc (5 mL)稀釋。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由管柱層析法純化粗產物(SiO2 ，DCM→DCM：MeOH，9:1)以得到黃色油狀物(270 mg，53%)。蒸發反應混合物且粗產物不經純化即用於下一步驟中。C18 H26 Cl2 N4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值511.1，實驗值511.2。步驟 b 及c 類似於實例1：藉由逆相HPLC (C18管柱，0%至30%梯度乙腈及含有0.1% TFA之水)純化該產物以得到呈白色固體狀之產物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.37 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (dd,J = 6.0, 4.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H), 4.05 (q,J = 3.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.03 - 1.46 (m, 6H)。C16 H24 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值480.1，實驗值480.2。實例 37 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 順 -( 3 - 羥基環戊基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例36類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H)。C16 H24 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值480.1，實驗值480.2。實例 38 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 4 -( 甲氧基甲基 ) 哌啶 - 1 - 基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用4-(甲氧基甲基)-哌啶代替環戊胺以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 5.87 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.61 (dd,J = 8.9, 1.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.18 (q,J = 11.2, 10.6 Hz, 2H)。C18 H28 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值508.1，實驗值508.2。實例 39 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 3 - 甲氧基哌啶 - 1 - 基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用3-甲氧基哌啶代替環戊胺以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 (dt,J = 6.1, 4.7 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.68 (dd,J = 12.0, 7.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 1H)。C17 H26 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值494.1，實驗值494.4。實例 40 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 2 - 甲氧基 - 1 - 苯基乙基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用(1S)-2-甲氧基-1-苯乙胺代替環戊胺以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (dd,J = 8.3, 6.8 Hz, 3H), 7.25 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.52 (q,J = 3.9 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 3.81 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 3.69 (td,J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.60 (ddd,J = 12.3, 8.2, 3.5 Hz, 3H), 3.28 (d,J = 3.9 Hz, 3H)。C20 H26 ClN5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值530.1，實驗值530.2。實例 41 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[( 環戊基甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例1類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 5.84 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.12 (t,J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.51 (m, 5H), 3.36 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 1H), 1.77 - 1.39 (m, 6H), 1.34 - 1.12 (m, 2H)。C17 H25 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值478.1，實驗值478.2。實例 42 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 -( 環戊基胺基 )- 2 - 苯基 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：使來自實例1之步驟 c 之產物(250 mg，0.45 mmol)、苯基硼酸(82 mg，0.67 mmol)及碳酸鈉(142 mg，3.75 mmol)懸浮於3:1 THF:H2 O (3 mL)中。藉由N2 噴射10分鐘對此混合物進行脫氣。隨後添加Pd(PPh3 )4 (52mg， 0.045 mmol)且對所得混合物進行脫氣額外5分鐘，接著密封且加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在管柱層析法(SiO2 ，0%至10%梯度MeOH及CH2 Cl2 )之後，獲得標題化合物(108 mg，40%)。C29 H40 N5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值602.3，實驗值602.4。步驟 b ：使用與實例1相同之過程獲得標題化合物以得到白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 - 8.37 (m, 3H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 6.03 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.08 (app. q,J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (dd,J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 (dd,J = 8.5, 3.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.80 - 1.54 (m, 5H)。C22 H28 N5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值504.2，實驗值504.3。實例 43 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 2 - 甲基苯基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例42相同之過程獲得標題化合物以得到白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.55 - 7.09 (m, 4H), 5.97 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.08 (m, 1H), 4.05 (app. q,J = 3.9 Hz, 1H), 3.75 (dd,J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 3.68 (dd,J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 8.9, 1.9 Hz, 2H), 1.97 (br. s, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 8H)。C23 H30 N5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值518.2，實驗值518.2。實例 44 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 甲氧基甲基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：使來自實例1之步驟 c 之產物(1.5 g，2.68 mmol)、苯基乙烯基硼酸(595 mg，4.02 mmol)及碳酸鈉(845 mg，8.04 mmol)懸浮於3:1 THF:H2 O (15 mL)中。藉由N2 噴射對此混合物進行脫氣10分鐘。隨後添加Pd(PPh3 )4 (310 mg，0.27 mmol)且將所得混合物進行脫氣額外5分鐘，接著加熱至回流隔夜。冷卻至室溫後，反應物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗產物(1.89 g)不經純化即直接用於以下步驟中。C31 H42 N5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值628.3，實驗值628.4。步驟 b ：向來自步驟 a 之產物(1.62 g，2.58 mmol)、高碘酸鈉(3.31 g，15.48 mmol)及2,6-二甲基吡啶(601 μL，5.16 mmol)於2:1 THF:H2 O (28 mL)中之懸浮液中添加鋨酸鉀二水合物(24 mg，0.065 mmol)。將所得濃稠懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著在EtOAc與水之間分配。有機物相繼用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。所得粗產物不經純化即直接用於以下步驟中。C24 H36 N5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值554.2，實驗值554.3。步驟 c ：將三乙醯氧基硼氫化鈉(216 mg，1.02 mmol)一次性添加至步驟 b 之產物(471 g，0.85 mmol)於二氯乙烷(5.7 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌隔夜，接著在EtOAc與水之間分配。用鹽水洗滌有機物，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮以得到不經進一步純化即使用之標題化合物。在管柱層析法(SiO2 ，0%至15%梯度MeOH及CH2 Cl2 )之後獲得標題化合物(285 mg，60%)。C24 H38 N5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值556.3，實驗值556.3。步驟 d ： 1)在0℃下向步驟 c 之產物(285 mg，0.51 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加吡啶(125 μL，1.54 mmol)，之後添加亞硫醯氯(56 μL，0.77 mmol)。使反應物在0℃下保持1小時。隨後緩慢添加飽和NaHCO3 (水溶液)直至停止氣體逸出為止。用EtOAc稀釋反應物且用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在管柱層析法(SiO2 ，0%至10%梯度MeOH及CH2 Cl2 )之後獲得標題化合物(115 mg，40%)。C24 H37 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值574.2，實驗值574.3。 2)向裝有含以上產物(115 mg，0.20 mmol)之甲醇(5 ml)的燒瓶中添加碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜，接著用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。由此獲得之粗混合物包括標題化合物以及由酯基轉移產生之微量甲基-膦酸酯混合物。C25 H40 N5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值570.3，實驗值570.3。步驟 e ：使用與實例1相同之過程獲得標題化合物以得到白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48 (br. s, 1H), 5.94 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.15 (dd,J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 4.05 (t,J = 3.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 3.39 (d,J = 1.3 Hz, 3H), 1.97 (br. s, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (br. s, 4H)。C18 H28 N5 O8 P之ESI MS [M-H]- ，計算值472.2，實驗值472.3。實例 45 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 -( 環戊基胺基 )- 2 -( 苯氧基甲基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：向裝有來自實例44之步驟d之產物(50 mg，0.09 mmol)、碳酸鉀(26 mg，0.44 mmol)及苯酚(25 mg，0.27 mmol)之燒瓶中添加DMF (1 ml)。將所得懸浮液加熱至40℃隔夜，接著用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於以下步驟。C30 H42 N5 O8 P之ESI MS [M-H]- ，計算值632.3，實驗值632.4。步驟 b ：使用與實例1相同之過程獲得標題化合物以得到白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 6.93 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 3H), 4.53 (dd,J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 5.0, 3.4 Hz, 1H), 3.95 (q,J = 3.9 Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.63 (br. s, 3H), 1.46 (br. s, 5H)。C23 H30 N5 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值536.2，實驗值536.3。實例 46 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基 - 4 - 甲基氧戊環 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：在0℃下向含β-D-呋喃核糖, 2-C -甲基-, 1,2,3,5-四苯甲酸酯(4.0 g ，6.89 mmol，1當量)及2,6-二氯嘌呤(1.43 g，7.58 mmol，1.1當量)之乙腈(23 mL)中添加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-伸基(2.58 mL，17.23 mmol，2.5當量)，之後歷時5分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯(5.11 mL，28.25 mmol，4.1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘且在65℃下加熱5小時。冷卻至室溫後，反應物用二氯甲烷稀釋，用飽和酸性碳酸鈉水溶液(× 2)及鹽水(× 1)洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在管柱層析法(SiO2 ，25%至66% EtOAc/己烷)之後獲得呈白色固體狀之所需產物(1.30 g，97%)。步驟 b ：1)使來自步驟 a 之產物(1.3 g，2.01 mmol)、環戊胺(297 µL，3.01 mmol，1.5當量)及三乙胺(560 µL，4.02 mmol，2.0當量)懸浮於無水EtOH (6.7 mL)中。將混合物在70℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，混合物在減壓下濃縮且所得物質不經進一步純化即使用。 2)使以上產物溶解於甲醇(20 mL)中且添加碳酸鉀(1.06 g，7.63 mmol，3.8當量)。在環境溫度下攪拌2小時後，殘基吸附於矽藻土上且使用管柱層析法(SiO2 ，0%至10% DCM/MeOH)純化為無色油狀物(612 mg，79%，兩個步驟)。步驟 c ： 1 ) 使來自步驟 c 之產物(290 mg，0.755 mmol，1.0當量)、2,2-二甲氧基丙烷(1.8 mL，15 mmol，20當量)及對甲苯磺酸單水合物(179 mg，0.944 mmol，1.25當量)溶解於丙酮(10.8 mL)中。將反應混合物在環境溫度下攪拌13小時，吸附於矽膠上，且使用管柱層析法(SiO2 ，0%至5% DCM/MeOH)純化為白色發泡體狀(289 mg，90%)。C19 H27 ClN5 O4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值424.2，實驗值424.3。2 ) 在-20℃下歷時2分鐘向含以上產物(280 mg，0.660 mmol)之2.3 mL無水THF中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1.0 M於THF中，660 µL，0.66 mmol，1.0當量)。在-20℃下攪拌25分鐘後，歷時2分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸(二乙氧基磷醯基)甲酯(238 mg，0.792 mmol，1.2當量)於1.0 mL THF中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，吸附於矽膠上，且使用管柱層析法(SiO2 ，0%至10% DCM/MeOH)純化為白色發泡體狀(189 mg，50%)。步驟 d ： 1 ) 在0℃下向含來自步驟 c 之產物(189 mg)的乙腈中逐滴添加溴三甲基矽烷(217 µL，1.65 mmol，5.0當量)。在0℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物加熱至40℃後維持1小時。2 ) 冷卻至0℃後，逐滴添加1.0 mL水且將混合物在環境溫度下攪拌27小時。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0%至40%梯度乙腈及含有0.1% TFA之水)來純化以得到呈白色固體狀之產物(100 mg，64%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d,J = 7.7 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.61 (d,J = 2.3 Hz, 1 H), 4.48 - 4.32 (m, 2 H), 3.83 (td,J = 10.8, 9.3, 4.1 Hz, 2 H), 3.68 (d,J = 8.5 Hz, 2 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.74 - 1.67 (m, 2 H), 1.59 - 1.51 (m, 4 H), 1.37 (s, 3 H)。C17 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值476.1，實驗值476.2。實例 47 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 5 - 氯 - 7 -( 環戊基胺基 )- 3H - 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：在室溫下向5,7-二氯咪唑并[4,5-b]吡啶(376 mg，2 mmol)於MeCN (14 mL)中之溶液中逐滴添加N ,O - 雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(0.523 mL，2.14 mmol)，且將反應混合物加熱至85℃後維持1小時。將混合物冷卻至室溫，且相繼逐滴添加β-D-呋喃核糖1,2,3,5-四乙酸酯(726 mg，2.28 mmol)於MeCN (7 mL)中之溶液及三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.471 mL，2.60 mmol)。將反應混合物加熱至85℃維持4小時。冷卻混合物且添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，隨後用EtOAc (100 mL)萃取三次，經硫酸鈉乾燥且濃縮。步驟 b ： 向殘餘物中添加二噁烷(2 mL)及環戊胺(0.987 mL，10 mmol)。將混合物加熱至100℃維持16小時。將反應混合物負載於矽膠上且藉由矽膠層析法(含0%至10% MeOH之DCM)純化以得到呈褐色固體狀之所需產物(298 mg，40%)。步驟 c ：1 ) 將來自步驟a之產物(298 mg；0.808 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(154 mg，0.808 mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(1.6 mL) 及丙酮(1.6 mL)中之溶液在室溫下攪拌20小時。添加三乙胺(0.5 mL)，溶劑經移除，且藉由矽膠層析法(含50%至100% EtOAc之己烷)純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需產物(258 mg；78%)。2 ) 以與實例46類似之方式合成呈白色固體狀之標題化合物(107 mg；62%)。步驟 d ：以與實例1類似之方式合成呈白色固體狀之標題化合物(14 mg；15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.12 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.90 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (q,J = 3.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 4H)。C17 H23 ClN4 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值461.8，實驗值461.2。實例 48 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：將4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(47.7 g，252.4 mmol)及(NH4 )2 SO4 (300 mg)於HMDS (200 mL)中之混合物在回流下攪拌5小時，接著在真空下濃縮以得到緊接著用於下一步驟中之深褐色油狀物。將粗TMS保護之雜環溶解於無水CH3 CN (500 mL)中，且添加1,2,3,5-四乙酸酯-β-D-呋喃核糖(88.3 g，277.6 mmol，1.1當量)。在rt下攪拌反應混合物直至所有起始物質溶解為止，接著逐滴添加TfO-TMS (68.3 mL，378.6 mmol，1.5當量)。在rt下攪拌隔夜且在真空下濃縮至初始體積之約50%，接著小心地用飽和NaHCO3 (1 L)淬滅且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。經組合之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發以得到深褐色油狀物，該深褐色油狀物藉由管柱層析法(SiO2 ，己烷:EtOAc，100%至40%)純化以得到三種異構產物：48a (黃色油狀物，28.5 g，25%)；48b (黃色油狀物，7 g，6%)；48c (黃色固體，25.8 g，23%)，且結構經暫時性地指定。產物 48a ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 6.47 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 5.3, 3.2 Hz, 1H), 5.63 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。C16 H16 Cl2 N4 NaO7 之ESI MS [M+Na]+ ，計算值469.0，實驗值469.0。產物 48b ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 6.87 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 5.27 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.36 (dd,J = 12.2, 3.0 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 12.3, 5.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.71 (s, 3H)。C16 H16 Cl2 N4 NaO7 之ESI MS [M+Na]+ ，計算值469.0，實驗值469.1。產物 48c ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 6.49 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 5.1, 2.6 Hz, 1H), 5.67 - 5.60 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 (dd,J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 4.16 (dd,J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 (s, 3H)。C16 H16 Cl2 N4 NaO7 之ESI MS [M+Na]+ ，計算值469.0，實驗值469.1。步驟 b ：將來自步驟 a 之化合物 48a (22 g，49.3 mmol)溶解於MeOH (100 mL)中且冷卻至0℃。添加環戊胺(5.1 g，51.8 mmol，1.05當量)及三乙胺(7.2 mL，51.8 mmol，1.05當量)，且將反應混合物在0℃下攪拌15 分鐘接著在rt下維持4小時。添加含7M NH3 之MeOH (60 mL)，且將反應物在rt下攪拌1日。蒸發反應混合物且粗產物不經純化即用於下一步驟中。C15 H21 ClN5 O4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值370.1，實驗值370.2。步驟 c 類似於實例1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.28 (dd,J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dd,J = 6.2, 2.1 Hz, 1H), 4.85 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 4.41 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。C18 H25 ClN5 O4 之ESI MS [M+H]+ ，計算值410.2，實驗值410.2。步驟 d ：將含來自步驟 c 之產物(3.2 g，7.8 mmol)之無水THF (50 mL)冷卻至0℃且逐滴添加含1 M NaHMDS之THF (12.4 mL，12.4 mmol，1.6當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加三氟甲烷磺酸(二乙氧基磷醯基)甲酯(3.4 g，12.4 mmol，1.6當量)。移除冷卻浴且將反應物在rt下攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl溶液(50 mL)淬滅，用MTBE (100 mL)稀釋。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。粗產物藉由管柱層析法(SiO2 ，Hex→Hex:EtOAc，2:8)純化以得到白色泡沫狀固體(3.2 g，73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.30 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.41 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.87 (m, 5H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 7H), 1.31 (s, 3H), 1.26 - 1.07 (m, 6H)。C23 H36 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值560.2，實驗值560.3。步驟 e 類似於實例1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.71 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.00 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.71 (dd,J = 10.7, 4.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.47 (m, 6H)。C16 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值464.1，實驗值464.2。實例 49 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 2H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 2 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 自48c 開始，以類似於實例48之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.83 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.43 (p,J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (dd,J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.50 (m, 6H)。C16 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值464.1，實驗值464.2。實例 50 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 自48a 開始，使用與實例48相同之過程獲得標題化合物，以得到白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.99 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 3H), 3.80 - 3.58 (m, 4H), 3.48 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.16 (m, 1H), 1.91 (br. s, 1H)。C15 H21 ClN5 O8 P之ESI MS [M-H]- ，計算值464.1，實驗值464.1。實例 51 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 步驟 a ：將2,6-二氯嘌呤(3.6 g，18.8 mmol)溶解於90 mL乙腈中，且用Cs2 CO3 (7.5 g，23 mmol，1.2當量)處理。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將所知溴衍生物(8.75 g，21 mmol，1.1當量)溶解於100 mL乙腈中，且經由加料漏斗逐滴添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。在矽膠墊上過濾混合物且濃縮。殘餘物吸附於矽膠上且使用管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化以得到呈白色固體狀之77%產率之產物(7.72 g)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.39 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddt,J = 8.5, 3.1, 0.9 Hz, 4H), 7.74 - 7.36 (m, 6H), 6.64 (dd,J = 21.8, 2.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.40 (ddd,J = 49.9, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.62 (q,J = 4.0 Hz, 1H)。C24 H17 Cl2 FN4 O5 之ESI MS [M+H]+ ，計算值531.1，實驗值531.1。步驟 b ：1 ) 將含二氯化物(0.75 g，1.4 mmol)、環戊胺(0.2 mL，2.1 mmol，1.5當量)及Et3 N (0.4 mL，2.8 mmol，2.0當量)之無水EtOH (5 mL)在70℃下攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，且產物藉由過濾來收集且不經進一步純化即使用(白色固體，0.69 g，73%)。C29 H28 ClFN5 O5 之ESI MS [M+H]+ ，計算值580.2，實驗值580.3。2 ) 將來自以上之產物(0.68 g，1 mmol)及K2 CO3 (0.4 g，3 mmol，3當量)溶解於10 mL甲醇中，且在室溫下攪拌4小時。接著反應混合物經過濾且在矽膠墊上濃縮。反應混合物使用管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)來純化以得到呈白色固體狀之產物。(88%，0.33 g) C15 H20 ClFN5 O3 之ESI MS [M+H]+ ，計算值372.1，實驗值372.3。步驟 c ：1 ) 將來自以上步驟之二醇(875 mg；2.35 mmol)及咪唑(456 mg，6.70 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液冷卻至0℃，且一次性添加呈固體之TBSCl (674 mg，4.47 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌1小時。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析法(含0%至30% EtOAc之己烷)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(946 mg；83%)。2 ) 將來自以上步驟之產物(987 mg，2.03 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(34 mg；0.203 mmol)於3,4-二氫-2H - 哌喃(4 mL)及THF (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌14小時。反應物用三乙胺淬滅，蒸發溶劑，且使殘餘物流經矽膠塞(EtOAc)。3 ) 將殘餘物重新溶解於THF (17 mL)中，冷卻至0℃，且逐滴添加TBAF (2.05 mL，含1.0 M溶液之THF)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠層析法(含0%至5% MeOH之DCM)純化以得到呈無色油狀之所需產物(742 mg，80%)。步驟 d ： 1 ) 將來自步驟 c 之產物(742 mg；1.63 mmol)於THF (8.1 mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加NaHMDS (2.4 mL，1.0 M於THF中)，且將混合物在0℃下攪拌15分鐘。接著在0℃下添加三氟甲磺酸二乙基膦醯基甲酯(734 mg；2.45 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液，將混合物在0℃下攪拌15分鐘，且接著升溫至室溫且攪拌額外30分鐘。移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析法(含0%至5% MeOH之DCM)純化以得到呈無色油狀之所需產物(424 mg，43%)。2 ) 將來自以上步驟之產物(400 mg；0.704 mmol)於MeCN (1.2 mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加溴三甲基矽烷(0.464 mL；3.52 mmol)。將反應物升溫至室溫歷時45分鐘，冷卻至0℃且逐滴添加水(0.607 mL)且在室溫下攪拌15分鐘。混合物經1 M氫氧化鈉中和且用MTBE (5 mL)洗滌三次。含水層直接藉由逆相HPLC (C18管柱，0%至50%梯度乙腈及含有0.1% TFA之水)純化以得到呈白色固體狀之所需產物(12 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.35 (dd,J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 5.24 (dt,J = 52.7, 4.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.97 (q,J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.63 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 4H)。C16 H21 ClFN5 O6 P之ESI MS [M-H]- ，計算值464.1，實驗值464.2。實例 52 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -{ 2 - 氯 - 6 -[ 環戊基 ( 甲基 ) 胺基 ]- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 }- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用N - 甲基環戊胺代替環戊胺以與實例51類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 6.00 (brs, 2H), 5.31 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 5.18 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 4.41 (ddd,J = 19.1, 5.8, 4.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.67 (m, 4H), 3.64 (d,J = 8.6 Hz, 3H), 2.20 - 1.32 (m, 9H)。C17 H24 ClN5 O6 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值480.8，實驗值480.2。實例 53 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3R )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例51類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.21 - 5.35 (m, 1H), 4.60 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.89 (m, 11H), 1.92 - 2.17 (m, 2H)。C15 H20 ClFN5 O7 P之ESI MS [M-H]，計算值466.1，實驗值466.2。實例 54 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例51類似之方式合成呈白色固體狀之標題化合物(42.1 mg；18%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 - 8.53 (m, 1H), 8.27 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 5.25 (dt,J = 52.7, 4.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.03 - 3.69 (m, 5H), 3.67 - 3.55 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 1H)。C15 H19 ClFN5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值466.1，實驗值466.2。實例 55 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 6 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用苯甲胺代替環戊胺以與實例51類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.30 (dd,J = 17.1, 4.1 Hz, 1H), 5.54 (dd,J = 4.1, 2.7 Hz, 1H), 5.41 (dd,J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 4.01 (d, m, 1H), 3.86 - 3.52 (m, 3H)。C17 H24 ClN5 O6 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值488.8，實驗值488.1。實例 56 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 2 - 氟苯基 ) 甲基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例51類似之方式合成呈白色固體狀之標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (t,J = 6.0 Hz, 1 H), 8.32 - 8.21 (m, 1 H), 7.40 - 7.25 (m, 2 H), 7.23 - 7.09 (m, 2 H), 6.36 (dd,J = 13.7, 4.8 Hz, 1 H), 5.32 (t,J = 4.5 Hz, 1 H), 5.24 - 5.15 (m, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.44 (dt,J = 19.2, 5.0 Hz, 1 H), 3.98 (q,J = 5.6 Hz, 1 H), 3.87 - 3.74 (m, 2 H), 3.63 (d,J = 8.6 Hz, 2 H)。C18 H20 ClF2 N5 O6 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值506.1，實驗值506.1。實例 57 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 2 - 氯苯基 ) 甲基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例51相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (app. t,J = 6.1 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.37 (dd,J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 5.40 - 5.06 (m, 1H), 4.83 - 4.60 (m, 2H), 4.45 (dt,J = 19.2, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (d,J = 8.7 Hz, 2H)。C18 H19 Cl2 FN5 O6 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值522.0，實驗值522.1。實例 58 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 2 - 氯苯基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例51相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d,J = 40.5 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.67 - 6.20 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.26 (d,J = 52.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.89 - 3.54 (m, 5H), 3.18 (br. s, 1H)。 C19 H21 Cl2 FN5 O6 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值536.1，實驗值536.1。實例 59 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 5 - 氯 - 7 -( 環戊基胺基 )- 3H - 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 3 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸 步驟 a ：在室溫下向5,7-二氯咪唑并[4,5-b]吡啶(564 mg，3 mmol)於MeCN (18 mL)中之溶液中添加氫化鈉(130 mg，3.24 mmol，60%懸浮液於油中)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下添加2,3,5-三-O-苯甲醯基-D-呋喃核糖基溴化物於MeCN (4 mL)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌14小時。反應混合物藉由添加甲醇(5 mL)及酸性碳酸鈉(5 g)來猝滅，經矽藻土過濾，且濃縮。步驟 b ： 1 ) 向殘餘物中添加二噁烷(5 mL)及環戊胺(1.48 mL，15 mmol)。將混合物加熱至100℃維持20小時。將反應混合物冷卻至室溫。2 ) 在室溫下添加碳酸鉀(4 g)及甲醇(20 mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除過量溶劑，且粗殘餘物藉由矽膠層析法(含0%至15% MeOH之DCM)純化以得到呈褐色固體狀之所需產物(499 mg，45%)。步驟 c 及步驟 d 以與實例51類似之方式進行。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.39 (dd,J = 15.0, 4.7 Hz, 1H), 5.22 (dt,J = 52.6, 4.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.64 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 4H)。C17 H22 ClFN4 O6 P之ESI MS [M-H]- ，計算值463.1，實驗值463.2。實例 60 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例51相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.91 (d,J = 7.1 Hz, 1 H), 7.24 (d,J = 3.6 Hz, 1 H), 6.72 (d,J = 3.7 Hz, 1 H), 6.43 (dd,J = 15.2, 4.6 Hz, 1 H), 5.14 (dt,J = 52.8, 4.2 Hz, 1 H), 4.44 - 4.27 (m, 2 H), 3.96 - 3.87 (m, 1 H), 3.82 - 3.68 (m, 2 H), 2.10 - 1.87 (m, 2 H), 1.79 - 1.64 (m, 2 H), 1.64 - 1.41 (m, 4 H)。C17 H24 ClFN4 O6 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值465.1，實驗值465.2。實例 61 ({[( 2R , 3R , 4S , 5R )- 5 -[ 4 -( 苯甲基胺基 )- 2 - 氯 - 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ]- 4 - 氟 - 3 - 羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例51相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (t,J = 6.0 Hz, 1 H), 7.38 - 7.20 (m, 5 H), 6.71 (d,J = 3.7 Hz, 1 H), 6.45 (dd,J = 15.0, 4.7 Hz, 1 H), 5.22 (t,J = 4.2 Hz, 1 H), 5.12 - 5.05 (m, 1 H), 4.75 - 4.60 (m, 2 H), 4.34 (ddd,J = 19.2, 5.6, 3.9 Hz, 1 H), 3.92 (td,J = 5.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.83 - 3.69 (m, 2 H), 3.63 (d,J = 8.7 Hz, 2 H)。C19 H20 ClFN4 O6 P之ESI MS [M-H]- ，計算值485.1，實驗值485.2。實例 62 膦酸二苯酯 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲酯 ) 之合成 步驟 a ：在環境溫度下向含化合物({[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(環戊基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]甲氧基}甲基)膦酸(來自實例1，2.34 g，4.64 mmol)之二氯甲烷(9.28 mL)中添加乙二醯氯(902 µL，10.67 mmol，2.3當量)，之後添加DMF (2滴)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘且接著在減壓下移除揮發物。添加無水甲苯且在減壓下移除；此過程完成兩次。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 b ：在0℃下向含一部分步驟 a 之產物(250 mg，0.462 mmol)的二氯甲烷(1.54 mL)中添加苯酚(109 mg，1.16 mmol，2.5當量)，之後添加三乙胺(345 µL，2.54 mmol，5.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘接著在環境溫度下攪拌15分鐘，吸附於矽膠上，且使用管柱層析法(SiO2 ，33%至100%己烷/EtOAc，3% MeOH)純化為無色油狀物(248 mg，82%)。C31 H36 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值656.2，實驗值656.1。步驟 c ：在0℃下向一部分步驟 b 之產物(193 mg，0.295 mmol)及20 µL水中添加676 µL TFA。超音波處理混合物以使其均勻化且在環境溫度下攪拌1.5小時。在減壓下移除揮發物，且使用管柱層析法(SiO2 ，0%至10% DCM/MeOH)純化所得殘餘物以提供呈白色固體狀之產物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 - 8.31 (m, 2 H), 7.41 - 7.31 (m, 4 H), 7.27 - 7.15 (m, 6 H), 5.87 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 4.56 - 4.49 (m, 1 H), 4.45 - 4.38 (m, 1 H), 4.27 (d,J = 7.8 Hz, 2 H), 4.16 - 4.13 (m, 1 H), 4.10 (q,J = 4.2, 3.7 Hz, 1 H), 3.89 (dd,J = 10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.83 (dd,J = 10.7, 5.1 Hz, 1 H), 1.94 - 1.89 (m, 2 H), 1.73 - 1.68 (m, 2 H), 1.58 - 1.50 (m, 4 H)。C28 H32 ClN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值616.2，實驗值616.3。實例 63 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )( 苯氧基 ) 膦酸之合成 向來自實例62之產物(26 mg，42.2 µmol)中添加105 µL THF，之後添加105 µL NaOH水溶液(1 N)。將所得混合物劇烈攪拌15分鐘，用水稀釋且在減壓下移除THF。反應混合物藉由逆相HPLC (C18管柱，0%至40%梯度乙腈及含有0.1% TFA之水)純化以提供呈白色固體狀之產物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 - 8.32 (m, 2 H), 7.36 - 7.26 (m, 2 H), 7.21 - 7.10 (m, 3 H), 5.85 (d,J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (t,J = 5.4 Hz, 1 H), 4.47 - 4.39 (m, 1 H), 4.09 (ddd,J = 17.3, 4.8, 3.4 Hz, 2 H), 3.85 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2 H), 1.73 - 1.68 (m, 2 H), 1.64 - 1.48 (m, 4 H)。C22 H26 ClN5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值538.1，實驗值538.2。實例 64 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )( 甲氧基 ) 膦酸之合成 以與實例63類似之方式合成呈白色固體狀之標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 5.84 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 4.50 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 4.9, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (q,J = 3.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.61 (d,J = 10.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H)。C17 H24 ClN5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值476.1，實驗值476.2。實例 65 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷 膦酸 雙 ({[( 2 , 2 - 二甲基丙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 步驟 a ：在45℃下在高度真空下將化合物({[(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(環戊基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]甲氧基}甲基)膦酸(來自實例1，510 mg，1.01 mmol)放置1小時。冷卻至環境溫度後，將物質放置於氮氣中且溶解於2.37 mL無水DMF中。向所得溶液中添加碳酸氯甲酯新戊酯(2.74 g，15.2 mmol，15當量)於1 mL DMF中之溶液，之後添加N , N - 二異丙基乙胺(2.64 mL，15.2 mmol，15當量)。將混合物加熱至40℃維持14小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物，且粗殘餘物藉由逆相急驟層析法(C18管柱，0%至100%梯度乙腈及含有0.1%甲酸之水)純化以提供呈白色固體狀之單烷基化產物(65a ，110 mg，17%)以及呈白色固體狀之雙烷基化產物(65b ，370 mg，46%)。步驟 b ： 在0℃下將來自步驟a之65b (370 mg)溶解於1.5 mL之90% TFA/水中。在環境溫度下攪拌25分鐘後，在減壓下濃縮混合物，且粗殘餘物藉由逆相急驟層析法(C18管柱，0%至100%梯度乙腈及含有0.1%甲酸之水)純化以提供呈白色固體狀之產物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.29 (m, 2 H), 5.83 (d,J = 4.6 Hz, 1 H), 5.64 (d,J = 12.5 Hz, 4 H), 5.54 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 5.30 (dd,J = 5.3, 1.8 Hz, 1 H), 4.48 - 4.43 (m, 2 H), 4.10 (q,J = 5.1, 4.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.05 - 3.98 (m, 4 H), 3.86 (d,J = 5.8 Hz, 1 H), 3.82 - 3.76 (m, 1 H), 3.72 (dd,J = 11.1, 5.2 Hz, 1 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.73 - 1.68 (m, 2 H), 1.64 - 1.48 (m, 4 H), 0.91 - 0.80 (m, 18H)。C30 H48 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值752.3，實驗值752.3。實例 66 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 2 , 2 - 二甲基丙氧基 ) 羰基 ] 氧基 }- 甲氧基 ) 膦酸之合成 使用與實例65相同之過程自化合物65a 獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 - 8.39 (m, 1 H), 8.34 - 8.29 (m, 1 H), 5.89 - 5.80 (m, 1 H), 5.59 - 5.48 (m, 2 H), 4.57 - 4.48 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.17 - 4.08 (m, 1 H), 4.08 - 4.00 (m, 1 H), 3.87 - 3.79 (m, 2 H), 3.75 - 3.62 (m, 4 H), 1.97 - 1.92 (m, 2 H), 1.74 - 1.69 (m, 2 H), 1.59 - 1.54 (m, 4 H), 0.95 - 0.81 (m, 9 H)。C23 H36 ClN5 O10 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值608.2，實驗值608.3。實例 67 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷 - 膦酸雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例65類似之方式合成呈白色固體狀之標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 - 8.28 (m, 2 H), 5.83 (d,J = 5.5 Hz, 1 H), 5.60 (dd,J = 12.8, 7.0 Hz, 4 H), 4.88 - 4.75 (m, 1 H), 4.50 - 4.35 (m, 2 H), 4.10 (t,J = 4.5 Hz, 1 H), 4.05 - 3.96 (m, 3 H), 3.82 - 3.70 (m, 1 H), 3.67 (d,J = 11.0 Hz, 1 H), 1.99 - 1.89 (m, 2 H), 1.74 - 1.67 (m, 2 H), 1.61 - 1.50 (m, 4 H), 1.23 (dd,J = 6.2, 2.3 Hz, 12 H)。C26 H39 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值696.2，實驗值696.3。實例 68 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷 - 膦酸雙 [( 乙氧羰基 ) 氧基 ] 甲酯之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 2H), 5.81 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 12.7 Hz, 4H), 5.52 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 5.3, 0.9 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.16 (qdd,J = 7.1, 2.3, 0.9 Hz, 4H), 4.09 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dt,J = 11.0, 5.7 Hz, 3H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s,2H), 1.54 (d,J = 9.1 Hz, 4H), 1.20 (tdd,J = 7.1, 2.1, 0.9 Hz, 6H)。C24 H36 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值668.2，實驗值668.3。實例 69 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 乙氧羰基 ) 氧基 ] 甲氧基 }) 膦酸氧基 ] 甲氧基 }) 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 - 8.40 (m, 1 H), 8.39 - 8.28 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.51 (d,J = 12.5 Hz, 3 H), 4.51 (s, 1 H), 4.45 - 4.40 (m, 1 H), 4.19 - 4.08 (m, 3 H), 4.03 (q,J = 3.8 Hz, 1 H), 3.71 - 3.57 (m, 3 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.74 - 1.68 (m, 2 H), 1.58 - 1.53 (m, 4 H), 1.21 (td,J = 7.1, 3.5 Hz, 3 H)。C20 H30 ClN5 O10 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值566.1，實驗值566.3。實例 70 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷 - 膦酸雙 [( 甲氧基羰基 ) 氧基 ] 甲酯之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (s, 2 H), 5.83 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 5.63 (d,J = 12.9 Hz, 4 H), 5.55 (d,J = 5.8 Hz, 1 H), 5.32 (dd,J = 5.3, 1.4 Hz, 1 H), 4.50 - 4.39 (m, 2 H), 4.10 (dd,J = 7.4, 3.1 Hz, 1 H), 4.02 (t,J = 6.8 Hz, 3 H), 3.83 - 3.68 (m, 6 H), 1.96 - 1.91 (m, 2 H), 1.74 - 1.69 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 4 H)。C22 H32 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值640.1，實驗值640.2。實例 71 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷 - 膦酸雙 ({[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.19 (m, 2 H), 5.83 (d,J = 5.4 Hz, 1 H), 5.63 (d,J = 12.8 Hz, 4 H), 5.54 (d,J = 5.8 Hz, 1 H), 5.31 (dd,J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 4.51 - 4.34 (m, 2 H), 4.30 - 4.22 (m, 4 H), 4.15 - 4.06 (m, 1 H), 4.07 - 3.98 (m, 3 H), 3.79 (dd,J = 11.1, 3.4 Hz, 1 H), 3.72 (dd,J = 11.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.57 - 3.49 (m, 4 H), 3.31 (s, 1 H), 3.24 (d,J = 1.2 Hz, 4 H), 1.95 - 1.90 (m, 2 H), 1.73 - 1.68 (m, 2 H), 1.58 - 1.53 (m, 4 H)。C26 H40 ClN5 O15 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值728.2，實驗值728.3。實例 72 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 )- 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (dd,J = 18.5, 4.9 Hz, 2 H), 5.87 - 5.80 (m, 1 H), 5.55 (dd,J = 12.7, 2.0 Hz, 2 H), 4.49 (td,J = 5.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.45 - 4.39 (m, 1 H), 4.23 (dt,J = 6.6, 2.4 Hz, 2 H), 4.11 (dd,J = 5.4, 2.8 Hz, 1 H), 4.04 (s, 1 H), 3.79 - 3.64 (m, 4 H), 3.52 (dt,J = 6.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.24 (d,J = 2.2 Hz, 3 H), 1.94 (s, 2 H), 1.74 - 1.68 (m, 2 H), 1.59 - 1.52 (m, 4 H)。C21 H30 ClN5 O11 P之ESI MS [M-H]- ，計算值594.1，實驗值594.1。實例 73 2 , 2 - 二甲基丙酸 {[({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 2 , 2 - 二甲基丙醯基 ) 氧基 ] 甲氧基 }) 磷醯基 ]- 氧基 } 甲酯之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.81 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 5.60 (d,J = 12.8 Hz, 4H), 5.53 (s, 1H), 5.29 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.09 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 18H)。C28 H44 ClN5 O11 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值692.2，實驗值692.3。實例 74 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 2 , 2 - 二甲基丙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 使用與實例65相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 5H), 5.30 (dd,J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 6H), 3.81 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 5H), 2.17 (br. s, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 1H), 1.00 - 0.73 (m, 18H)。 C29 H45 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值754.2，實驗值754.3。實例 75 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 2 , 2 - 二甲基丙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 膦酸之合成 使用與實例66相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 - 8.19 (m, 2H), 6.00 - 5.72 (m, 1H), 5.60 - 5.34 (m, 3H), 4.65 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 7H), 2.33 - 1.73 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)。C22 H33 ClN5 O11 P之ESI MS [M-H]- ，計算值608.2，實驗值608.2。實例 76 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲基 ){[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸酯 之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.82 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 4H), 5.53 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.30 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (pd,J = 6.2, 1.7 Hz, 2H), 4.46 (q,J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (q,J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (dd,J = 12.5, 6.1 Hz, 3H), 3.93 - 3.67 (m, 5H), 3.59 (dd,J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.97 (d,J = 38.8 Hz, 1H), 1.21 (dd,J = 6.2, 2.0 Hz, 12H)。C25 H38 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值698.2，實驗值698.2。實例 77 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (d,J = 32.5 Hz, 2H), 5.88 - 5.75 (m, 1H), 5.47 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.49 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 3.87 (dt,J = 15.4, 8.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.54 (m, 5H), 2.17 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 6H)。C20 H30 ClN5 O11 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值582.1，實驗值582.2。實例 78 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 [( 乙氧羰基 ) 氧基 ] 甲 酯 之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.34 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.82 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 12.6, 4.5 Hz, 4H), 5.53 (s, 0H), 5.31 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 5H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.20 (dtd,J = 9.1, 4.9, 2.6 Hz, 6H)。C23 H34 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值670.2，實驗值670.2。實例 79 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 乙氧羰基 ) 氧基 ] 甲氧基 }) 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1H), 5.82 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 4.57 (d,J = 34.1 Hz, 1H), 4.09 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 3.88 (dd,J = 18.3, 8.0 Hz, 2H), 3.71 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 3H)。C19 H28 ClN5 O11 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值568.1，實驗值568.3。實例 80 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 - 8.62 (m, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 4H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.50 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.78 - 1.45 (m, 6H), 1.28 - 1.15 (m, 12H)。C26 H40 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值696.2，實驗值696.3。實例 81 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 - 8.62 (m, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 5.51 - 5.41 (m, 2H), 4.77 (h,J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.18 (q,J = 5.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.41 (m, 6H), 1.30 - 1.11 (m, 6H)。C21 H32 ClN5 O10 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值580.2，實驗值580.3。實例 82 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 [( 乙氧基羰基 ) 氧基 ] 甲 酯 之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 - 8.15 (m, 1H), 5.99 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 4H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 5H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.42 (m, 6H), 1.27 - 1.13 (m, 6H)。C24 H36 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值668.2，實驗值668.3。實例 83 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 乙氧羰基 )- 氧基 ] 甲氧基 }) 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 1H), 5.98 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 3.98 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 7.8 Hz, 3H), 3.53 (dd,J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.43 (m, 6H), 1.24 - 1.14 (m, 3H)。C20 H30 ClN5 O10 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值566.1，實驗值566.3。實例 84 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例65類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.11 (s, 1H), 6.17 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 5.71 - 5.60 (m, 4H), 4.65 (dd,J = 5.0, 3.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 4H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.37 - 3.32 (m, 6H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.50 (m, 6H)。C26 H40 ClN5 O15 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值728.2，實驗值728.3。實例 85 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 膦酸之合成 以與實例66類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.98 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 3.98 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.47 (m, 6H)。C21 H32 ClN5 O11 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值596.1，實驗值596.2。實例 86 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 使用與實例65相同之過程獲得標題化合物以提供白色固體：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 6.00 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 4H), 5.46 (dd,J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (dd,J = 6.1, 1.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.42 (q,J = 4.3 Hz, 1H), 4.19 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 3.56 (dd,J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 1H), 1.91 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 12H)。C25 H37 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值698.2，實驗值698.3。實例 87 2 - 甲基丙酸 ( 2R , 3S , 4R , 5R )- 2 -({[ 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 磷醯基 ]- 甲氧基 } 甲基 )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 4 - 羥基氧雜環戊烷 - 3 - 酯之合成 在0℃下經由注射器向實例67 (1.07 g，1.54 mmol)於吡啶中之溶液中逐滴添加異丁醯氯(182 μL，1.84 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌兩小時。在減壓下濃縮反應物，且在乙酸乙酯中復原所得殘餘物且相繼用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌。有機物經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。粗產物藉由管柱層析法(C18，梯度MeCN及含有0.1%甲酸之H2 O)純化以提供呈白色粉末狀之標題化合物(372 mg，32%)，隨後冷凍乾燥。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.05 (m, 2H), 6.06 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 3H), 4.78 (dtq,J = 9.3, 6.2, 3.1 Hz, 2H), 4.42 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (td,J = 5.2, 3.0 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 3.82 (dd,J = 10.9, 3.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.25 - 1.17 (m, 10H), 1.07 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 3H), 1.03 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 3H)。C30 H45 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值766.2，實驗值766.3。實例 88 ( 2R )- 2 -{[({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )( 苯氧基 ) 磷醯基 ]- 胺基 } 丙酸 丙 - 2 - 酯 之合成 步驟 a ：在N2 氛圍下將來自實例62之步驟 a 之產物(約0.5 mmol)及L-丙胺酸異丙酯HCl (84 mg，0.5 mmol)溶解於CH2 Cl2 (2.5 mL)中。在乾/冰丙酮浴中冷卻反應混合物，且添加Et3 N (0.28 mL，2 mmol)。在此溫度下一小時後，一次性添加苯酚(47 mg，0.5 mmol)。將反應混合物升溫至室溫隔夜，此時濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由急驟層析法在SiO2 上(0%至10% MeOH/CH2 Cl2 )純化以提供呈淡黃色油狀之34%產率之產物(117 mg)。步驟 b ：將來自步驟 a 之產物(97 mg，0.14 mmol)溶解於1.2 mL TFA及0.2 mL H2 O中。將反應混合物攪拌80分鐘且濃縮。粗殘餘物藉由逆相HPLC (C18管柱，0%至50%梯度乙腈及含有0.1% TFA之水)純化以提供呈白色固體狀之7%產率之產物(6.7 mg)：1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 - 8.29 (m, 2 H), 7.31 (dt, J = 8.3, 7.0 Hz, 2 H), 7.24 - 7.10 (m, 3 H), 5.89 - 5.81 (m, 1 H), 5.78 - 5.59 (m, 1 H), 4.90 - 4.77 (m, 1 ), 4.59 - 4.48 (m, 1 H), 4.45 - 4.37 (m, 1 H), 4.15 - 4.10 (m, 1 H), 4.08 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 - 3.87 (m, 3 H), 3.82 - 3.70 (m, 1 H), 2.04 - 1.86 (m, 2 H), 1.79 - 1.65 (m, 2 H), 1.65 - 1.47 (m, 4 H), 1.21 - 1.05 (m, 9 H)。C28 H38 ClN6 O8 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值653.2，實驗值653.3。實例 89 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 自48a 開始，使用與實例48相同之過程獲得標題化合物，以提供白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 5.98 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.17 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.69 (dd,J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 3H), 1.64 - 1.41 (m, 3H)。C19 H23 ClN5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值498.1，實驗值498.1。實例 90 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 自48a 開始，使用與實例48相同之過程獲得標題化合物，以提供白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.0, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (td,J = 8.9, 1.3 Hz, 2H), 5.98 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 4.44 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 8.6 Hz, 3H), 1.55 - 1.46 (m, 3H)。C19 H22 ClFN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值518.1，實驗值518.2。實例 91 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 自48a 開始，使用與實例48相同之過程獲得標題化合物，以提供白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.22 (m, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 5.41 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.69 (dd,J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 8.7 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。C19 H22 ClFN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值518.1，實驗值518.2。實例 92 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 自48a 開始，使用與實例48相同之過程獲得標題化合物，以提供白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (t,J = 6.5 Hz, 1H), 8.32 (dt,J = 4.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.01 - 5.91 (m, 1H), 5.58 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.99 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (t,J = 8.1 Hz, 3H), 1.53 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。C19 H22 ClFN5 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值518.1，實驗值518.2。實例 93 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.46 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.68 (dd,J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 3H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。C20 H25 ClN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值499.1，實驗值499.2。實例 94 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1R )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.04 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.16 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.68 (dd,J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 3H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。C20 H25 ClN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值499.1，實驗值499.2。實例 95 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )--( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.04 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.17 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.68 (dd,J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 8.1 Hz, 3H), 1.50 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。C20 H24 ClFN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值517.1，實驗值517.2。實例 96 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 以與實例95類似之方式獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.18 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.04 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.46 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.69 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 1.51 (d,J = 7.4 Hz, 3H)。C20 H24 ClFN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值517.1，實驗值517.2。實例 97 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 6 - 氯 - 4 -( 環戊基胺基 )- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.65 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.06 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.47 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.69 (dd,J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.50 (d,J = 8.6 Hz, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.47 (m, 6H)。C17 H25 ClN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值463.1，實驗值463.2。實例 98 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.05 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.17 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.69 (dd,J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (d,J = 8.2 Hz, 3H), 1.56 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。C20 H24 ClFN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值517.1，實驗值517.2。實例 99 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 2 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.95 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 4H), 1.51 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。C20 H24 ClFN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值517.1，實驗值517.2。實例 100 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.96 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。C20 H24 ClFN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值517.1，實驗值517.2。實例 101 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.95 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 4H), 1.50 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。C20 H24 ClFN4 O7 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值517.1，實驗值517.2。實例 102 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 4 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 ) 膦酸之合成 使用與實例1相同之過程自中間物核苷獲得標題化合物以得到白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 6.01 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 6.3, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.47 (m, 6H), 2.15 - 1.78 (m, 5H)。C15 H21 ClN5 O7 P之ESI MS [M-H]- ，計算值447.1，實驗值447.2。實例 103 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 6 -( 環戊基胺基 )- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 膦酸之合成 以與實例 66 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 - 8.13 (m, 2H), 5.92 - 5.70 (m, 1H), 5.51 (dt,J = 12.8, 4.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.64 (m, 1H), 4.55 - 4.30 (m, 2H), 4.10 (q,J = 4.3 Hz, 1H), 4.02 (p,J = 4.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 4H), 1.92 (s, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (s, 4H), 1.32 - 1.10 (m, 6H)。C21 H31 ClN5 O10 P之ESI MS [M-H]- ，計算值578.2，實驗值578.4。實例 104 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (dd,J = 23.3, 9.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 5.80 (dd,J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 5H), 5.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 4.78 (dtt,J = 12.5, 6.2, 1.9 Hz, 2H), 4.43 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.99 (t,J = 8.3 Hz, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (dd,J = 10.9, 5.1 Hz, 1H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (ddd,J = 6.2, 2.8, 1.3 Hz, 12H)。C29 H38 ClFN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值750.2，實驗值750.3。實例 105 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 1R )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.11 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.80 (dd,J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 12.7 Hz, 5H), 5.45 - 5.18 (m, 2H), 4.78 (p,J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d,J = 19.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.99 (dd,J = 10.3, 6.0 Hz, 3H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 1.51 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (dt,J = 6.4, 2.1 Hz, 12H)。C29 H38 ClFN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值750.2，實驗值750.3。實例 106 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.49 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 5.85 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 5.64 (d,J = 13.4 Hz, 4H), 5.59 - 5.51 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 3H), 3.32 (s, 8H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 1H)。C25 H38 ClN5 O16 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值730.2，實驗值730.3。實例 107 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 [( 甲氧基羰基 ) 氧基 ] 甲 酯 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 4H), 5.55 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.47 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 8H), 3.61 (dd,J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 1H)。C21 H30 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值642.1，實驗值642.3。實例 108 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 甲氧基羰基 ) 氧基 ] 甲氧基 }) 膦酸之合成 以與實例 66 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.41 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 12.8 Hz, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.48 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 4.10 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 4.02 (q,J = 3.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 9H), 3.59 (dd,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 1H)。C18 H24 ClN5 O11 P之ESI MS [M-H]- ，計算值552.1，實驗值552.2。實例 109 ({[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 6 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 9H - 嘌呤 - 9 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲基 )({[( 2 - 甲氧基乙氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲氧基 ) 膦酸之合成 以與實例 66 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.47 (m, 1H), 8.47 - 8.34 (m, 1H), 5.83 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 5.29 - 5.15 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.21 (dq,J = 4.4, 2.1 Hz, 2H), 4.09 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 4.02 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 3.87 (dt,J = 15.5, 8.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 4H), 3.59 (dd,J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 1H)。C20 H28 ClN5 O12 P之ESI MS [M-H]- ，計算值596.1，實驗值596.1。實例 110 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 3S )- 氧雜環戊 - 3 - 基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 6.00 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 4H), 5.46 (dd,J = 5.5, 1.4 Hz, 1H), 5.22 (dd,J = 6.1, 1.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 4.42 (td,J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 4.19 (q,J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.77 - 3.61 (m, 3H), 3.56 (dd,J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 1H), 1.91 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 13H)。C25 H37 ClN5 O14 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值698.2，實驗值698.3。實例 111 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 - 苯基乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.98 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 5H), 5.41 (p,J = 7.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.41 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.98 (q,J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.71 (dd,J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.56 (dd,J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 1.53 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 12H)。C29 H39 ClN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值732.2，實驗值732.3。實例 112 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.15 (td,J = 8.3, 7.7, 3.4 Hz, 2H), 5.99 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 5.63 - 5.48 (m, 5H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 5.22 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.41 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.82 (m, 3H), 3.71 (dd,J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.23 (ddd,J = 8.8, 5.0, 1.9 Hz, 12H)。C29 H38 ClFN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值750.2，實驗值750.3。實例 113 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1R )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.14 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43 (dd,J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.15 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 5H), 5.41 (q,J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 4.43 (q,J = 4.9 Hz, 1H), 4.19 (q,J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 (q,J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 3.70 (dd,J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 1.52 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (t,J = 6.0 Hz, 12H)。C29 H38 ClFN5 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值750.2，實驗值750.3。實例 114 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 6 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 1H - 吡唑并 [ 3 , 4 - b ] 吡啶 - 1 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.05 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 5.61 - 5.15 (m, 5H), 4.88 (s, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.19 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.70 (dd,J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 10.9, 6.6 Hz, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 12H)。C30 H40 ClFN4 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值749.2，實驗值749.3。實例 115 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -[ 2 - 氯 - 4 -( 吡咯啶 - 1 - 基 )- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 ]- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.66 - 5.53 (m, 4H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 5.25 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (p,J = 6.2 Hz, 2H), 4.26 (q,J = 5.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 4H), 3.86 - 3.52 (m, 7H), 1.95 (d,J = 41.4 Hz, 5H), 1.22 (dt,J = 6.3, 1.0 Hz, 12H)。C26 H38 ClN4 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值681.2，實驗值681.4。實例 116 {[( 2R , 3S , 4R , 5R )- 5 -( 2 - 氯 - 4 -{[( 1S )- 1 -( 4 - 氟苯基 ) 乙基 ] 胺基 }- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 7 - 基 )- 3 , 4 - 二羥基氧雜環戊烷 - 2 - 基 ] 甲氧基 } 甲烷膦酸 雙 ({[( 丙 - 2 - 基氧基 ) 羰基 ] 氧基 } 甲酯 ) 之合成 以與實例 65 類似之方式合成標題化合物：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.94 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 4H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 4.24 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 4H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 1.50 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d,J = 6.5 Hz, 12H)。C30 H40 ClFN4 O13 P之ESI MS [M+H]+ ，計算值749.2，實驗值749.3。生物實例 材料及方法 以下一般材料及方法在指示時使用或可用於以下實例中： 分子生物學中之標準方法描述於科學文獻中(參見例如，Sambrook及Russell (2001) Molecular Cloning, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y.；以及Ausubel, 等人(2001) Current Protocols in Molecular Biology, 第1-4卷, John Wiley and Sons, Inc. New York, N. Y.，其描述在細菌細胞及DNA突變誘發中選殖(第1卷)、在哺乳動物細胞及酵母中選殖(第2卷)、糖共軛物及蛋白質表現(第3卷)以及生物資訊(第4卷))。 科學文獻描述用於蛋白質純化之方法，包括免疫沈澱、層析、電泳、離心及結晶，以及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、產生融合蛋白及蛋白質之糖基化(參見例如，Coligan, 等人(2000) Current Protocols in Protein Science, 第1至2卷, John Wiley and Sons, Inc., NY)。 用於確定例如抗原片段、前導序列、蛋白質摺疊、功能域、糖基化位點及序列比對之套裝軟體及資料庫為可獲得的(參見例如，GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA)；及DeCypher™ (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV)。 文獻充滿分析及可充當本文中所描述之化合物之評估的基礎的其他實驗技術。胞外 - 5 '- 核苷酸酶活性之抑制 。評估化合物以確定其胞外-5'-核苷酸酶(CD73)抑制活性。簡要地，穩定地經人類CD73轉染之CHO-K1細胞係由LakePharma (Belmont, CA)使用人類CD73之分子選殖(http://www.uniprot.org/uniprot/P21589)及哺乳動物短暫表現載體(P21589.1)而產生。在含有5 μg/mL嘌呤黴素及200 μg/mL潮黴素B之CD OptiCHO細胞介質(Invitrogen，目錄號12681-011)中選擇抗生素後，收集CHO-CD73細胞之懸浮液池且在無抗生素之情況下冷凍於含7.5% DMSO之細胞介質中。 在實驗之日，解凍一瓶CHO-CD73細胞且將其懸浮於分析培養基中，該分析培養基由20 mM HEPES、pH值7.4、137 mM NaCl、5.4 mM KCl、1.3 mM CaCl2 、 4.2 mM NaHCO3 及0.1%葡糖組成。為了測試抑制CD73酶活性之化合物之能力，將溶解於DMSO (50×)中之2 μL之500 μM化合物添加至含有58 μL分析緩衝液之96-孔聚苯乙烯板中。隨後，將20 μL含CHO-CD73細胞之分析緩衝液添加至分析板中，之後添加20 μL含125 μM AMP (核腺苷5'-單磷酸酯單水合物)之分析緩衝液。最終分析情況由2% DMSO中之每孔2500個細胞及25 μM之AMP基質組成。在培養50分鐘(37℃及5% CO2 )且在225×g下離心5分鐘後，將80 μL上澄液轉移至96-孔光譜板(Spectra Plate) (PerkinElmer，目錄號6005640)，該光譜板用20 μL之PiColorLock Gold比色分析試劑(Thermo，目錄號30 300 30)預分配。無機磷酸鹽之量藉由在620 nm下讀取EnVision多標記板讀取器(PerkinElmer)上之吸光率來確定。CD73之酶活性係基於所產生的磷酸鹽之量。活性百分率係基於DMSO及無細胞對照孔來計算。化合物之IC50 值係藉由活性百分率在GraphPad Prism軟體中之四參數非線性回歸擬合來確定。藥效動力學及藥代動力學評估 。藥效動力學分析可基於量測CD73介導之腺核苷血清水準。腺核苷水準可藉由HPLC分析確定，且血清化合物水準亦可視情況於同一HPLC操作中確定。 本發明之特定實施例係描述於本文中，包括本發明者已知之進行本發明的最佳模式。在閱讀前文後，所揭示實施例之描述、變體可對於在此項技術中工作之個體變得顯而易見，且吾人預期彼等熟習此項技術者可按需要採用此類變體。因此，本發明意欲不同於如本文中所特定描述來實踐，且本發明包括如由適用法律准許之在隨附申請專利範圍中敍述之主題之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上文所描述之要素在其所有可能變體中之任何組合。 本說明書中所引用之所有公開案、專利申請案、寄存編號及其他參考文獻皆以引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示為以引用之方式併入一般。
圖1描繪細胞外嘌呤信號傳導之簡化表示。 圖2A至2AB描繪如本文中所描述之化學式(I)及活性水準之特定實施例。

Claims (61)

  1. 一種具有下式之化合物：(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其中， 各R1 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C6 烷基、視情況經取代之芳基、-C(R2 R2 )-O-C(O)-OR3 、-C(R2 R2 )-O-C(O)R3 及-C(R2 R2 )C(O)OR3 ，或兩個R1 基團視情況經組合以形成5至6員環； 各R2 獨立地選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； 各R3 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基及視情況經取代之芳基； R5 選自由H及視情況經取代之C1 -C6 烷基組成之群； X選自由O、NH及S組成之群； A選自由以下組成之群：其中之每一者視情況經1至5個R6 取代基取代，且其中下標n為0至3之整數； Z選自由CH2 、CHR6 、NH、NR6 及O組成之群； 各R6 獨立地選自由以下組成之群：CH3 、OH、CN、F、視情況經取代之C1 -C6 烷基，及OC(O)-C1 -C6 烷基；或相鄰環頂點上之兩個R6 基團視情況連接在一起以形成具有作為環頂點之至少一個雜原子的5至6員環；且 Het選自由以下組成之群：其中波浪線指示與化合物之其餘部分之連接點，且其中： Ra 選自由以下組成之群：H、NH2 、NHR7 、NHC(O)R7 、NR7 R7 、R7 、OH、SR7 及OR7 ； Rb 選自由以下組成之群：H、鹵素、NH2 、NHR7 、NR7 R7 、R7 、OH及OR7 ； Rc 及Rd 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、鹵烷基、NH2 、NHR7 、NR7 R7 、R7 、OH、OR7 、SR7 、SO2 R7 、-X1 -NH2 、-X1 -NHR7 、-X1 -NR7 R7 、-X1 -OH、-X1 -OR7 、-X1 -SR7 及-X1 -SO2 R7 ； Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素及視情況經取代之C1 -C6 烷基； 各X1 為C1 - C4 伸烷基；且 各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 - C10 烷基、視情況經取代之C2 -C10 烯基、視情況經取代之C2 -C10 炔基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基C2 -C4 烯基、視情況經取代之芳基C2 -C4 炔基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳基C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜芳基C2 -C4 烯基及視情況經取代之雜芳基C2 -C4 炔基；或 當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與芳環稠合之4至7員雜環。
  2. 如請求項1 之化合物，其中每一R3 獨立地選自由H、C1 -C6 烷基及視情況經取代之芳基組成之群。
  3. 如請求項1 之化合物，其中A為：其視情況經1至5個R6 取代。
  4. 如請求項1 或3 之化合物，其中A選自由以下組成之群：。
  5. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het為：， 其中每一G獨立地選自由N及CRe 組成之群。
  6. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het具有下式：(a1)。
  7. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het具有下式：(a6)。
  8. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het具有下式：(a2)。
  9. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het具有下式：(a3)。
  10. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het具有下式：(a16)。
  11. 如請求項1 至10 中任一項之化合物，其中Rc 不為氫。
  12. 如請求項1之化合物，其具有選自由以下組成之群的式：， 其中各Rg 獨立地選自由H及C(O)-C1 -C6 烷基組成之群。
  13. 如請求項1 至12 中任一項之化合物，其中X為氧。
  14. 如請求項1 至13 中任一項之化合物，其中Re 為氫。
  15. 如請求項12 之化合物，其中各Rg 為氫。
  16. 如請求項1 之化合物，其中R5 為H。
  17. 如請求項1 之化合物，其中R5 為H，且X為O。
  18. 如請求項1 之化合物，其中R5 為H，X為O，且各R1 為H。
  19. 如請求項1 至4 中任一項之化合物，其中Het選自。
  20. 如請求項19 之化合物，其中R5 為H，X為O，且各R1 為H。
  21. 如請求項19 之化合物，其中R5 為H，X為O，各R1 為H，Re 為H，且Ra 選自由NH2 、NHR7 及N(R7 )2 組成之群。
  22. 如請求項19 之化合物，其中R5 為H，X為O，各R1 為H，Re 為H，Rc 不為H，且Ra 為NHR7 。
  23. 如請求項12 之化合物，其具有下式：(IIa)。
  24. 如請求項12 之化合物，其具有下式：(IIIa)。
  25. 如請求項12 之化合物，其具有下式：(IVa)。
  26. 如請求項12 之化合物，其具有下式：(Va)。
  27. 如請求項12 之化合物，其具有下式：(VIa)。
  28. 如請求項23 之化合物，其具有下式：(IIb)。
  29. 如請求項24 之化合物，其具有下式：(IIIb)。
  30. 如請求項25 之化合物，其具有下式：(IVb)。
  31. 如請求項26 之化合物，其具有下式：(Vb)。
  32. 如請求項27 之化合物，其具有下式：(VIb)。
  33. 如請求項1 至27 中任一項之化合物，其中Rc 為鹵素。
  34. 如請求項33 之化合物，其中Rc 為Cl。
  35. 如請求項1 至34 中任一項之化合物，其中各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 - C10 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基；或 當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與芳環稠合之4至7員雜環； 其限制條件為當兩個R7 基團連接至同一氮且未連接在一起形成雜環時，至少一個R7 為視情況經取代之C1 - 10 烷基。
  36. 如請求項35 之化合物，其中各R7 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C7 環烷基、視情況經取代之4至7員環雜烷基、及視情況經取代之芳基C1 -C4 烷基；或 當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與芳環稠合之4至7員雜環。
  37. 如請求項36 之化合物，其中各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、視情況經取代之C5 環烷基、視情況經取代之四氫呋喃及視情況經取代之苯基C1 - 2 烷基；或 當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與苯環稠合之5員雜環； 其限制條件為當兩個R7 基團連接至同一氮且其等未連接在一起形成雜環時，至少一個R7 為C1 - 4 烷基。
  38. 如請求項37 之化合物，其中各R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 - 4 烷基、視情況經取代之C5 環烷基、視情況經取代之四氫呋喃及視情況經取代之苯基C1 - 2 烷基；或 當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，其視情況連接在一起以形成視情況與苯環稠合之5員雜環，其中該5員雜環不含額外雜原子。
  39. 如請求項38 之化合物，其中各R7 獨立地選自由以下組成之群：甲基、， 或當兩個R7 基團連接至同一氮原子時，NR7 R7 部分為， 其中各芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個鹵素或羥基取代。
  40. 如請求項1 之化合物，其選自圖2之化合物。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1 至40 中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  42. 一種如請求項1 至40 中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療至少部分地由CD73介導之疾病、病症或病狀之藥劑。
  43. 如請求項42 之用途，其中該化合物係投與有效地逆轉或停止CD73介導之免疫抑止作用之進展的量。
  44. 如請求項42 之用途，其中該疾病、病症或病狀為癌症。
  45. 如請求項44 之用途，其中該癌症為前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、腦癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睪丸癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌(包括黑色素瘤及基底癌)、間皮內層(mesothelial lining)癌、白血球癌(包括淋巴瘤及白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、結締組織癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞癌)、腎上腺癌、甲狀腺癌、腎臟癌或骨癌；或為神經膠母細胞瘤、間皮瘤、腎細胞癌、胃癌瘤、肉瘤(包括卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、絨毛膜癌、皮膚基底細胞癌或睾丸精細胞癌。
  46. 如請求項44 之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：黑色素瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、白血病、腦腫瘤、淋巴瘤、卵巢癌及卡堡氏肉瘤。
  47. 如請求項42 之用途，其中該疾病、病症或病狀為選自由以下組成之群的免疫相關的疾病、病症或病狀：類風濕性關節炎、腎衰竭、狼瘡、哮喘、牛皮癬、結腸炎、胰臟炎、過敏症、纖維化、貧血肌肉纖維疼痛、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆、帕金森症(Parkinson's disease)、感染、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、過敏性接觸性皮炎及其他濕疹、全身性硬化症及多發性硬化症。
  48. 一種組合，其包含如請求項1 之化合物及至少一種額外治療劑。
  49. 如請求項48 之組合，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫及/或炎症調節劑、抗高膽固醇血症試劑或抗感染劑。
  50. 如請求項48 之組合，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  51. 一種套組，其包含如請求項1 至40 中任一項之化合物及至少一種額外治療劑。
  52. 如請求項51 之套組，其中該至少一種額外治療劑為化學治療劑、免疫及/或炎症調節劑、抗高膽固醇血症試劑或抗感染劑。
  53. 如請求項51 之套組，其中該至少一種額外治療劑為免疫檢查點抑制劑。
  54. 一種如請求項1 至40 中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療個體內癌症之藥劑，其中該藥劑係與免疫檢查點抑制劑一起投與。
  55. 如請求項54 之用途，其中該投與係在輻射治療之前、同時或之後。
  56. 如請求項54 之用途，其中該化合物與該免疫檢查點抑制劑係以組合形式投與。
  57. 如請求項54 之用途，其中該化合物與該免疫檢查點抑制劑係依序地投與。
  58. 如請求項54 之用途，其中該化合物係在該免疫檢查點抑制劑之後投與。
  59. 如請求項54 之用途,其中該化合物係在該免疫檢查點抑制劑之前投與。
  60. 如請求項50 、53 、54 中任一項之組合、套組或用途，其中該免疫檢查點抑制劑選自由以下組成之群：易普利單抗(ipulimumab)、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及拉立珠單抗(lambrolizumab)。
  61. 一種如請求項40 之化合物之用途，其係用於製造供治療個體內癌症之藥劑，其中該藥劑係與免疫檢查點抑制劑一起投與。
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