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TW201802103A - 一種奧貝膽酸及其中間體的製備方法 - Google Patents

一種奧貝膽酸及其中間體的製備方法 Download PDF

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TW201802103A
TW201802103A TW106123325A TW106123325A TW201802103A TW 201802103 A TW201802103 A TW 201802103A TW 106123325 A TW106123325 A TW 106123325A TW 106123325 A TW106123325 A TW 106123325A TW 201802103 A TW201802103 A TW 201802103A
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張順吉
王生
劉路
田偉偉
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江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明涉及一種奧貝膽酸及其中間體的製備方法。具體而言，本發明涉及一種如式V所示的化合物的製備方法，包括藉由如式VI所示的化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應製得化合物V，以及藉由化合物V製備奧貝膽酸的方法。該方法具有反應條件溫和，產率高，副產物少，操作簡便，適合大規模生產等優點。

Description

一種奧貝膽酸及其中間體的製備方法
本發明涉及一種奧貝膽酸及其中間體的製備方法。
奧貝膽酸(如式I所示)，化學名為6 α-乙基-3 α,7 α-二羥基-5 β-膽烷酸，是一種半合成鵝去氧膽酸衍生物，用於治療門靜脈血壓過高以及肝臟疾病，包括原發性膽汁性肝硬化、膽汁酸腹瀉、非酒精性脂肪性肝炎。奧貝膽酸是藉由啟動FXR受體發揮作用，FXR是一種核受體，主要在肝臟、腸、腎臟中表現，它能夠調節與膽汁酸、脂肪和糖代謝相關基因的表現，還能調節免疫反應。啟動FXR能夠抑制膽汁酸合成，預防膽汁酸過度積累導致的毒性反應。
Figure TW201802103AD00001
WO2002072598首次公開了奧貝膽酸的製備方法(如下所示)，該方法藉由化合物XIV在強鹼性條件下用碘乙烷直接烷基化得到化合物XV，化合物XV經過還原和羧基去保 護製得奧貝膽酸。但由於用碘乙烷直接烷基化的選擇性差和產率過低，該合成過程很難實現放大合成。
Figure TW201802103AD00002
WO2006122977對以上合成技術進行了改進(如下所示)，該方法藉由把化合物VIII轉化為矽基保護的烯醇化合物IX，化合物IX與乙醛縮合脫水後得到化合物X，化合物X先水解得到XI，再經過在鹼性條件下鈀碳加氫還原得到化合物XII，化合物XII經過羰基還原後製得奧貝膽酸。該合成技術雖然可以實現放大合成，但氫化還原步驟產率偏低，導致最終產物產率偏低。
Figure TW201802103AD00003
WO2016045480公開了一種新的奧貝膽酸的合成方法，藉由對化合物(XIa)的羥基進行保護，再氫化反應，最 終得到奧貝膽酸。該合成技術雖然產率提高，但反應在放大過程中存在困難，反應產率降低，生成雜質較多，分離純化難度大，導致最終產物奧貝膽酸存在無法除去的部分雜質，純化困難。
Figure TW201802103AD00004
因此，急需一種產率高、雜質少且能夠工業化生產的奧貝膽酸的合成技術來克服現有技術的不足。
本發明一方面提供了一種如式V所示的化合物的製備方法，包括藉由如式VI所示的化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應製得化合物V，
Figure TW201802103AD00005
 其中，R1為氫或羧基保護基，較佳為氫或C1-10烷基，更佳為氫、甲基或乙基；R2為C1-5烷基，較佳為甲基；R3為氫 或羥基保護基，較佳為氫或甲氧基甲基。
所述酸性物質可以是質子酸或者路易士酸，較佳為有機酸或無機酸，更佳為C1-5烷基酸，最佳為乙酸或甲酸。所述催化劑可以是催化氫化反應常用的催化劑，較佳為鈀碳、PtO2或雷尼鎳。氫化反應較佳在1和3個大氣壓之間的壓力下進行。
本發明另一方面提供了一種奧貝膽酸的製備方法，包括上述製備如式V所示的化合物的步驟，其中R2為甲基。
在此步反應中，較佳地，R1為羧基保護基，較佳為甲基或乙基；R3為氫；另一較佳地，R1為氫，R3為氫。
當R1為羧基保護基，R3為氫時，還可進一步將化合物V的3 α-羥基保護得式IV化合物，其中，R5為羥基保護基，較佳為甲氧基甲基。
Figure TW201802103AD00006
式IV化合物可進一步地在鹼性條件下水解得式III化合物。
Figure TW201802103AD00007
式III化合物可進一步地經過還原劑還原得式II化合物，其中還原劑較佳為硼氫化物，更佳為硼氫化鈉。
Figure TW201802103AD00008
式II化合物可進一步地去羥基保護基最終得到奧貝膽酸。
Figure TW201802103AD00009
視需要地，製備方法還包括熱處理選自化合物V、IV、III的化合物的步驟，所述熱處理包括在鹼性條件下加熱所述化合物，加熱溫度較佳為95-105℃。所述熱處理步驟可在製備化合物V、IV或III的步驟中的任意一個步驟後進行，熱處理方法為現有技術中公開的方法，即在鹼性條件 下加熱所述產物，具體的為將反應產物在鹼性條件下以95-105℃的溫度加熱體系數小時使得6-β-乙基差向異構化為6-α-乙基，該步驟反應穩定，轉化率高，產率基本在90%以上。
當R1為氫，R3為氫時，式V化合物還可進一步經過還原劑還原得奧貝膽酸，視需要地還包括熱處理式V化合物的步驟，其中還原劑較佳為硼氫化物，更佳為硼氫化鈉，所述熱處理包括在鹼性條件下加熱所述化合物，加熱溫度較佳為95-105℃。
本發明另一方面還提供了一種奧貝膽酸的製備方法，包括如下步驟：
Figure TW201802103AD00010
1)式VIb化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應製得式Vb化合物；2)將式Vb化合物的3 α-羥基保護得式IVb化合物；3)式IVb化合物在鹼性條件下水解，以及視需要地熱 處理反應產物得式IIIb化合物；4)式IIIb化合物經過硼氫化物還原得式IIb化合物；5)式IIb化合物去羥基保護基得到奧貝膽酸，其中，R4為羧基保護基，較佳為甲基或乙基；R5為羥基保護基，較佳為甲氧基甲基；所述酸性介質較佳為甲酸或乙酸；所述催化劑較佳為鈀碳；所述硼氫化物較佳為硼氫化鈉，所述熱處理包括在鹼性條件下加熱所述產物，加熱溫度較佳為95-105℃。
本發明另一方面還提供了一種奧貝膽酸的製備方法，包括如下步驟：
Figure TW201802103AD00011
1)式IIIc化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應得式IIc化合物；2)視需要地熱處理式IIc化合物；3)式IIc化合物經過硼氫化物還原得到奧貝膽酸，其中，所述酸性介質較佳為甲酸或乙酸；所述催化劑較佳為鈀碳；所述硼氫化物硼氫化鈉，所述熱處理包括在鹼性條件下加熱所述式IIc化合物，加熱溫度較佳為95-105℃。
本發明所述化合物的化學結構中，鍵“/”並未指定構型，即鍵“/”可以為“
Figure TW201802103AD00012
”或“
Figure TW201802103AD00013
”，或者同時包含 “
Figure TW201802103AD00014
”和“
Figure TW201802103AD00015
”兩種構型。
本發明所述的奧貝膽酸及其中間體的製備方法中，由於催化氫化反應在酸性條件下進行，不僅反應產率提高，產物純度也大幅提高，同時反應在放大後也能保持很好的反應效果。在隨後將中間體的3 α-羥基進行保護，有效地降低了反應副產物的生成，提高了產物純度，使得最終產物純化難度大大降低，提高了工業生產的效率。
本發明的羥基保護基是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，所述的羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳為烷氧基或芳基取代的烷基，更佳為C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳為C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
“羧酸保護基”是本領域已知的適當的用於羧酸保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羧 酸保護基團，作為示例，較佳地，所述的羧酸保護基可以是取代或非取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C2-10的直鏈或支鏈烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的環狀烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或雜芳基、或(C1-8烷基或芳基)3矽烷基；較佳為C1-6的直鏈或支鏈烷基，更佳為C1-4的直鏈或支鏈烷基。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳為含有1至10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或第三丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羰基。
實施例中所涉及的化合物的結構式如下
Figure TW201802103AD00016
以下將結合具體實例詳細地解釋本發明，使得本專業技術人員更全面地理解本發明具體實例僅用於說明本發明的技術方案，並不以任何方式限定本發明。
實施例1：製備化合物Va
將化合物VIa(6千克，根據WO2006122977中的方法製得)溶於乙酸(48升)中，加入鈀碳(0.5千克，10wt%)在氫氣(1.5大氣壓)和20℃下反應16小時，過濾，濃縮後的殘餘液用乙酸乙酯(50升)稀釋，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮得到5.8千克化合物Va，產率96%，HPLC純度為97.2%。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 4.14-4.07(m,2H),3.54-3.44(m,1H),2.71-2.46(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.28-2.19(m,1H),2.17-0.78(m,36H),0.74-0.68(m,3H).
實施例2：製備化合物IVa
將化合物Va(5.8千克)溶於二氯甲烷(50升)中，加入二異丙基乙基胺(5.6升)，滴加溴甲基甲醚1.4升，室溫反應16~20小時，依次用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮得到5.8千克化合物IVa，產率91%，HPLC純度為95.5%。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 4.60-4.54(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.47-3.36(m,1H),3.25(s,3H),2.64-2.40(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.10-0.72(m,36H), 0.67-0.60(m,3H).
實施例3：製備化合物IIIa
將化合物IVa(5.8千克)溶於40升甲醇中，冷卻到0℃，加入30%氫氧化鈉溶液10升，升溫至90~100℃反應15h，加稀鹽酸調節至弱酸性，濃縮後加50升乙酸乙酯，飽和食鹽水洗1次，乾燥後濃縮得到5千克化合物IIIa，產率91%，HPLC純度為95.8%。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 4.64-4.60(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.31(s,3H),2.86-2.80(dd,1H),2.53-2.47(dd,1H),2.39-2.29(m,1H),2.25-2.10(m,2H),2.06-0.77(m,31H),0.71(s,3H).
實施例4：製備化合物IIa
將化合物IIIa(5千克)溶於60升乙醇中，冷卻到0℃，加入400克硼氫化鈉，升溫到20℃，反應8小時，緩慢滴加1M鹽酸直至pH=6，固體析出，過濾，固體用水洗滌，乾燥後得到4.4千克化合物IIa，產率88%，HPLC純度為96%。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ 4.65(s,2H),3.66(m,1H),3.36-2.27(m,4H),2.38-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.03-0.87(m,34H),0.70(s,3H).
實施例5：製備奧貝膽酸
將化合物IIa(4.4千克)溶於50升四氫呋喃中，冷卻到0℃，加入40升4N鹽酸水溶液，升溫到20℃，反應8小時，加40升乙酸乙酯萃取，萃取液經濃縮後，析晶，過濾， 乾燥得到3.8千克奧貝膽酸，產率95%，HPLC純度為98.4%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ 11.95(s,1H),4.32-4.28(d,1H),4.07-4.02(d,1H),3.52-3.47(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.94-0.79(m,34H),0.61(s,3H).
實施例6：製備化合物XII
Figure TW201802103AD00017
將化合物XI(1千克，根據WO2006122977中的方法製得)溶於乙酸(10升)中，加入鈀碳(100克，10wt%)在氫氣(1.5大氣壓)和20℃下反應16h，過濾，濃縮後的殘餘液用乙酸乙酯(10升)稀釋，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後溶於10升甲醇中，冷卻到0℃，加入30%氫氧化鈉溶液3升，升溫至90~100℃反應15h，加稀鹽酸調節至弱酸性，濃縮後加10升乙酸乙酯，飽和食鹽水洗1次，濃縮後用乙酸丁酯再結晶得到850克化合物XII，產率85%，HPLC純度為98.1%。
實施例7：製備奧貝膽酸
將化合物XII(850克)溶於10升乙醇中，冷卻到0℃，加入80克硼氫化鈉，升溫到20℃，反應8小時，緩慢滴 加1M鹽酸直至pH=6，固體析出，過濾，固體用水洗滌，再用乙酸丁酯再結晶，得到700克奧貝膽酸，產率82%，HPLC純度為98%。
對比例1
Figure TW201802103AD00018
根據WO2016045480中實施例2的方法，將化合物IVd(3kg)溶於乙醇(25升)中，加入鈀碳(300g,10wt%)，和2.2kg 30%氫氧化鈉水溶液，在氫氣(1.5大氣壓)和20℃下反應20h，過濾，減壓濃縮後母液用2N鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷：甲醇=30：1)得到2.05kg化合物IIId，產率72%，純度80.5%。
Figure TW201802103AD00019
根據WO2016045480中實施例3的方法，將化合物IIId(2.05kg)溶於25L無水乙醇中，加入170g硼氫化鈉，升溫至20℃下反應10h。緩慢滴加磷酸調節pH=6，減壓濃縮，乙酸乙酯萃取，濃縮有機相得1.96kg化合物IId，產率95%。
Figure TW201802103AD00020
根據WO2016045480中實施例3的方法，將化合物IId(1.96kg)溶於20L四氫呋喃中，反應液冷卻至0℃，加入15升4N鹽酸水溶液，升溫至20~30℃後反應8小時，TLC顯示雜質較多；反應液減壓濃縮，剩餘物乙酸乙酯萃取，再次減壓濃縮，管柱層析分離(二氯甲烷：甲醇：乙酸乙酯=30：1：1)，得奧貝膽酸1.25kg，產率58%，HPLC純度為89.6%。
由於已根據其特殊的實施方案描述了本發明，某些修飾和等價變化對於精通本領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發明的範圍內。

Claims (23)

  1. 一種如式V所示的化合物的製備方法，包括藉由如式VI所示的化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應製得化合物V的步驟， 其中，R1為氫或羧基保護基；R2為C1-5烷基；R3為氫或羥基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，R1為氫或C1-10烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其中，R1為氫、甲基或乙基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，R2為甲基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，R3為氫或甲氧基甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該酸性物質係選自有機酸或無機酸。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中，該酸性物質為C1-5烷基酸。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其中，該酸性物質為乙酸或甲酸。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中，該催化劑為鈀碳、PtO2或雷尼鎳。
  10. 一種奧貝膽酸的製備方法，包括如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的製備如式V所示的化合物的步驟，其中，R2為甲基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的製備方法，其中，R1為羧基保護基；R3為氫。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其中，R1為甲基或乙基。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，還包括將式V化合物的3 α-羥基保護得式IV化合物的步驟，其中，R5為羥基保護基， 還包括式IV化合物在鹼性條件下水解得式III化合物的步驟， 還包括式III化合物經過還原劑還原得式II化合物的步驟， 還包括式II化合物去羥基保護基得到奧貝膽酸的步驟， 以及，視需要地包括熱處理選自化合物V、IV、III的化合物的步驟，該熱處理包括在鹼性條件下加熱該化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中，R5為甲氧基甲基，該還原劑為硼氫化物，該熱處理的加熱溫度為95至105℃。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中，該還原劑為硼氫化鈉。
  16. 如申請專利範圍第10項所述的製備方法，其中，R1為氫，R3為氫。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的製備方法，還包括式V化合物經過還原劑還原得奧貝膽酸的步驟，還包括視需要地熱處理式V化合物的步驟，該熱處理包括在鹼性條件下加熱該化合物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其中，該還原劑為硼氫化物，該熱處理的加熱溫度為95至105℃。
  19. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其中，該還原劑為硼氫化鈉。
  20. 一種奧貝膽酸的製備方法，包括如下步驟： 1)式VIb化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應製得式Vb化合物；2)將式Vb化合物的3 α-羥基保護得式IVb化合物；3)式IVb化合物在鹼性條件下水解，以及視需要地熱處理反應產物得式IIIb化合物；4)式IIIb化合物經過硼氫化物還原得式IIb化合 物；5)式IIb化合物去羥基保護基得到奧貝膽酸，其中，R4為羧基保護基；R5為羥基保護基；該熱處理包括在鹼性條件下加熱該產物。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的製備方法，其中，R4為甲基或乙基；R5為甲氧基甲基；該酸性介質為甲酸或乙酸；該催化劑為鈀碳；該硼氫化物為硼氫化鈉；該熱處理的加熱溫度為95至105℃。
  22. 一種奧貝膽酸的製備方法，包括如下步驟： 1)式IIIc化合物在酸性物質和催化劑的存在下加氫反應得式IIc化合物；2)視需要地熱處理式IIc化合物；3)式IIc化合物經過硼氫化物還原得到奧貝膽酸，其中，該熱處理包括在鹼性條件下加熱該式IIc化合物。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的製備方法，其中，該酸性介質為甲酸或乙酸；該催化劑為鈀碳；該硼氫化物為硼氫化鈉；該熱處理的加熱溫度為95至105℃。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019145977A1 (en) * 2018-01-25 2019-08-01 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3α,7α-DIHYDROXY6α-ETHYL-5β-CHOLAN-24-OIC ACID
CN111285914B (zh) * 2018-12-10 2023-02-17 江西青峰药业有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法
CN112898369B (zh) * 2019-12-04 2024-09-17 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 用于制备奥贝胆酸的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1568706A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Novel steroid agonist for FXR
ITMI20050912A1 (it) * 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
CN106459136B (zh) * 2014-09-28 2018-06-26 江苏盛迪医药有限公司 一种奥贝胆酸的制备方法
CN111944006B (zh) * 2014-11-17 2021-12-17 正大天晴药业集团股份有限公司 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途
CN104672290B (zh) * 2015-01-05 2017-06-06 北京普禄德医药科技有限公司 一种用于预防或治疗fxr‑介导的疾病的药物及其制备方法和用途
WO2016173493A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Shanghai De Novo Pharmatech Co. Ltd. Sulfonylaminocarbonyl derivative, pharmaceutical composition and uses thereof
CN111574577B (zh) * 2015-04-29 2025-02-25 正大天晴药业集团股份有限公司 鹅去氧胆酸衍生物
CN109467585A (zh) * 2016-03-11 2019-03-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于预防或治疗fxr-介导疾病的胆烷酸化合物

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