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TW201751B - - Google Patents

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TW201751B
TW201751B TW081104038A TW81104038A TW201751B TW 201751 B TW201751 B TW 201751B TW 081104038 A TW081104038 A TW 081104038A TW 81104038 A TW81104038 A TW 81104038A TW 201751 B TW201751 B TW 201751B
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Description

^01751 Λ 6η 6
五、發明説明（U 經濟部屮央標準Λ'β工沾货合作社印31 - 發明之頜城 本發明提供新穎的膦酸_磷酸醏•以及其酸及鹽，彼等 為有用的抗發炎劑及抗闞節炎_。本發明亦提供一種本發 明化合物之新_製法。 砝明之背暑 本技e已知各種膦酸酯-磷酸酯。其中之孿-膦酸酯-磷 酸酯在结構上μ-膦酸酯基（-p〇3r2)及一«酸酯基 (-op〇3r2)结合於相同碳原子為特撖。 已知膦酸酯-磷酸酯之合成曾被描述。D.Brit teili, J. Org. Che·., 1985, 50:1845-47 報告在醚中自氣乙 B 氣化物及磷酸三烷酯形成磷酸（氧膦基乙烯）酯。S. J. Fitch 及 K. Moedritzer, J. Ane「. Chen. Soc.， 1962, 84:1876-79報告經由對應卜羥基贰膦酸酯之媒 介異構重排生成1-羥基二膦酸酯。亦請參考A. TVoiieliri 等人，磷及碲，1986, 27:301-12。此等#考文獻中無一 揭示所合成化合物之用途。 美國專利4,894,469¾揭示一種鹵化膦酸酯-磷酸賭之製 法•其首先令環氧烷類與氯化《 (III)反應，坩而令生 成之磷酸三烷酷與鹵素-醚基鹵化物反懕。該產物據言為 有用的阻燃劑。L. M. Nguyen等人，J. Med. Chen., 1 987, 30 : 1 426 -33報告孿-膦酸酯5«酸酯之合成·該化合 物在大内具有改變脂《代謝及血漿高密度脂蛋白膽固 醉濃度之活性。亦謫參考uk專利2,079,285¾。此等化合 — /1 — 本认怅尺度i5Jfl中®國家…MCNShd規格（2丨0x297公歧） (請先閱讀贽面之注意事項再填舄本頁) 裝- 訂_ 線- ^01751 經濟部屮央榀半AO:工消tT,合作杜印51 五、發明説明（2) 物蛵由釀基膦酸二烷酯與亞磷酸烷釀於存在80-100 0莫耳 %二烷胺下反應而合成。 其他贰磷化合物，特刖是贰膦酸酯，據報告具有抗發炎 活性，見，例如，美圃専利4,746,654¾，澳洲専利 8551-534-A(Derwent 86-212293/33)，或者在治療 代謝 /沉積異常上有用，見；例如•美B專利3,68 3,08 0號及 DE 3,719,519(Derwent 89-000580/01)。不《，未曾報告 孿-膦酸酯-磷酸酯具抗發炎性霣。 膦酸酯-磷酸酯之一般合成法曾被詳细記載。典型方法 為利用對應贰膦酸酯於存在過最《[下重排而生成膦酸酯-磷酸酯之反應。見，例如，Nguyen等人，J. Med. Chen., 1987， 30:1426-1433。不遇，美Η 専利 3,808,237¾描述一方案，其中經取代乙烷多膦酸酯與環 氧化0Ϊ反應而生成對應瓌乙烷二膦酸酯。如此生成之現氧 環被打開（去瓌氧化）而生成乙烷二膦酸酯。相同或相似 之方法被用於製造各種二K酸酯.此等方法述於美國專利 3.940,436號· 3,944,599號，3,957,858 ¾ 及 3,962,318¾ 中〇 本發明化合物與先前技《化合物不同之處在於亞甲基部 份之位置2«具有胺基。本明化合物《新潁方法製備，將 法包含令環氧乙烷二膦賊酯輿胺基化合物反應。瓖氧乙烷 二膦酸酯之合成為巳知且述於美國専利3,808,237«中。 環氧化物秘胺打開生成胺基醉已述於文獻中•見•例如 * R . C . Larock. Comprehensive Organ i c (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度边川中S Η家彳ί iM CNS)规格（2】0 X 297公龙） 經濟部屮央楳半工消伢合作杜印31 ,01751 Αβ A 6 _Β_6__ 五、發明説明（3) Transformations· 1989， VCH Publishers, ΡΡ· 508-811。不-¾拜胺打開亞環氧乙烷基二膦酸四甲醏之瓖 氧瓖，繼而藉重排生成本發明化合物刖未曾被報告。-已知之孿膦-Κ酸酯-瞵__據報告顯示脂霣-降低及抗 粥《樣硬化活性。不遇未曾報告孿-膦酸酯-磷酸酯具抗發 炎性質。 本發明渴示在抗發炎及治療闞節炎上有用的孿-膦酸賄 «酸酯。本發明亦提供本發明化合物之合成方法。 资料椹沄 美國專利4,746,654號掲示做為抗發炎爾之二膦酸酯。 不β，所掲示的化合物與本發明化合物無闞。 澳洲專利 8551-534-A(De「vent 86-212293/33)撝示在治 療鈣及磷代謝異常Μ及在治Wki炎上有用的二膦酸及其衍 生物。不*所掲示的化合物在结構上與本發明化合物無Μ Ο uk專利2079285號揭示做為降脂血劑之二膦_及膦酸 酸酿及其衍生物。不«所掲示之结構既未包含本發明化合 物*該専利案亦未掲示在抗發炎上之用途。 已被公告之歐洲専利申誚案，EP320455掲示在做為鈣 代謝網節劑及抗發炎劑上有用的二膦酸及其衍生物。不a ，所渴示的化合物與本發明化合物無闞。 巳被公告之》洲専利申謫案ίΡ 252504號揭示在做為鈣 代謝調節劑上有用的二膦酸及其衍生^)。不過.所揭示的 化合物與本發明化合物無Μ。 (請先閲讀背面之注意事項再艰寫木頁) -6 - 本Μ«張尺度边rn中《 «家桴半（CNS) ‘丨，4規怙（21 〇X2(J7公龙） ^01751 Λ 6 Η 6 五、發明説明（4 ) 經濟部中央標準曷^工消费合作社印51 L . Μ . H g u y e η 等人，J . M e d . C h e β . , 1 9 8 7， 30:1426-33報告具有抗粥涵樣硬化潛力之擊-膦酸酸_销联 酯。該化合物不含本發明之胺基。 美國專利4,894,469¾掲示在做為阻燃劑上有用之由化 膦酸基磷酸及其_之製法。但所揭示之化合物不含本發明 之胺基。 美B專利3,808,237¾掲示經取代環氧乙烷多明__ ( 贰膦酸之合成，該化合物在做為本發明化合物之原料 上有用。該化合物被掲示做為阻燃劑。 S. J. Fitch及 K. Moedritzer, J. A艱er. Chen. Soc·, 1962, 84:1876-79報告卜羥基膦酸酯-磷酸酯之生 成。不過，該化合物不含本S明之胺基。 D. Brittelli, J· Org. Chen·, 1985, 50:1845-47描 述自氯乙《氯化物合成膦酸酯-«酸酯。不*，該化合物 不含本S明之胺基。 A. T「oiielin 等人•《及疏，1986，27:301 -12 報告羥基 亞甲基二膦酸酯之異構化及水解。不遇•生成之化合物不 含本發明之胺基。 M . K a n a a n a n d R B u r g a d a , W 及 66，1 9 8 8 , 37:217-29揭示經由二膦酸賄之重排反應合成膦酸賄-Wl酸 酷〇 »明之播[要 本發明提供式IV (^A>化合物及其蕖學上可接受之鼸 其中： -7 本紙ifc尺度边)fl中《國家從準（CNSMM規格（2K1x2lJV公埂） 广請先閲讀背面之法意爭項符填寫本贾) 裝- 訂 線. 3冬綱丨 _ — ________———*~ 五、發明说明（81·11·2 4 本聲Η曰補充 A6 56
Ri各不相闞且選自由氫、Ci-CB烷基及-(：^5姐成之族 群； 相鄰之 1^可聯合成-CH2(CH2)nCH2 -或- CH2C(CH3)2CH2- I R2選自氫、Ci-Cs 烷基、C3-C7環烷基、-CH2CH = CH2、 -CH2CH2〇H、-CH2 (CH2)nAr、 -CH2CH20CH2Ar ^ -(^(%[^)2及1’或2'-(1’，2',3’，4’-四氫）萘基姐成之族 群； R 3 選自氫、C : - C s 烷基、-C Ο (C Η 2) b C Η 3、- C 0 2 C H 2 A「及 -COAr姐成之族群； n為0，1或2 ; m為0至3 ; Ar選自由下列基姐成之族群： (a)苯基、3-吲哚基、2-、3-、或4-吡啶基或1-眯唑基 » (b>笨基，視情況Μ 1至2個-F或-C1取代， 為 Cl~Cs燒基； 不過，當R i為-C 2 Η B時* R 2及R 3皆不為-c 3 Η 7。 本發明亦提供一種製造式（IV)化合物之方法，其中： Ri各不相闞且選gCi-Ce烷基及- CeH5姐成之族群； 相鄹之1^可聯合成- CH2(CH2)nCH2-或 -CH2C (CH3)2CH2-； R 2 選自截、C α - C β 烷基、C 3 - C 7 環烷基、-C H 2 C Η = C Η 2、 ................................................··«-..............................ίτ..............................Sf {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297 公沒） A6 B6 五、發明説明（） {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -CHaCHaOH ' -CH2(CH2)nAr ' -CH2CH2〇CH2Ar ' -CH(CeHs)2及1’或2'-(1’，2',3',4’-四氫）萘基姐成之族 群； R3選自由氫、Ci-Cs 烷基、-C0(CH2)mCH3、-C02CH2Ar 及-COAr姐成之族群； η為0，1或2 ; m為0至3 ;
Ar選自由下列基姐成之族群： (a) 苯基、3 -吲哚基、2 -，3 -，或4 -吡啶基或卜咪唑基 9 (b) 苯基•視情況以1至2個-F或-C1取代*
Ra為Ci_Cb焼基； 不遇，當趴為-(：2116時，R2RR3皆不為-csh7。 •打· 該法包含下列步驟： (a)令如式III之環氧乙烷二膦酸酯與肢在約0C至約 30它之溫度反應約0.5至約120小時· Μ形成實質上包含 式IV化合物之反應產物； 4» Μ習知化學純化程序萃取反應產物；Κ及 烴由層析步驟純化產物。 轱明之註拥說明 本發明化合物遵循精於有機磷化學技藝者巳知之技術合 成。總整理見R. Engel, 1988，碳-磷鐽之合成，CRC Press;或者所需的技術可藉參考檷準實驗手冊〔例如， B. S. Furniss等人，1989，佛傑爾氏賁用有機化學教科 甲 4(210Χ 297Υ 沒) ：0i75i 五、發明説明（） 書，51 h E d · L ο n g b a n S c i e n t i f i c a n d T e c h n i c a 1 (Publisher)〕而輕易獲得，所有此等均被列為本文參考 文獻。 式IV化合物之合成在此簡述以及在下文中更詳细描述。 參照圖A，令溶於二烷胺-甲酵之三聚甲醛（式la)與亞 甲膦酸二酯（式lb)反懕，生成亞乙基-1，；! -膦酸酯（式 I);此等反應劑（la及lb) Μ及適當的反應條件為精於 本技g者已知者。式Π化合物亦為已知，見，例如，美國 專利4,894,469及3,808,237。亞甲基二膦酸酿（lb)被取 代，亦即Ri非為氫。此外，亞甲基二膦酸（二乙）酷可自 市面獲得。RiM乙基（- CH2CH3)為_較佳。當相鄰之1U明合 在一起時，M-CH2C(CH3)2CH2-為較佳。R2Kfi為較佳以 及1?3為苄基或- CH2-(3’-氟）苄基。 亞乙基-1，1-膦酸酯（II)繼而與驗性過氧化氫反應， 生成環氧化物，即亞環氧乙烷基二膦酸酯（式III)。該 環氧化物然後用胺處理· Μ行環打開及取代（式IV)。胺 可取代以卩2或113或二者，或者胺亦可未經取代。該胺為 ......................................................^..............................^..............................^ (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) _- 10 - 甲4(21〇Χ 2971'沒） _____\}_6___ k：0i75i Λ 6 五、發明説明（8) 本技》已知且易自市面獲得。 酸（IV)-(亦即其中為氫者）之製備可拜對應甲酯或 乙酯（IV)暴»於三烷基甲矽烷鹵化物（liaRbRcSi-XMM 三甲基甲矽烷鹵化物為最常用）下·繼而水解中間形成之 甲砂烧酯（-SiRaRbRc)而達成（見，例如C. E. Mckenna 等人，Tetr. Lett.，19f7， 155,及 R. Bitt^an等人， C h e n . P h y s . L i p i d s , 1 9 8 4 , 3 4 : 2 0 1 )。此等酯（IV )之 斷裂亦可用氟化絶（CsF)或碘化納（Nal)遵循本技藝巳 知之方法達成。 當1^為三氯乙基（-CH2CCU)時，式IV酸之製備可藉使 用各棰試劑，例如，鋅、鋅-泵合金、萘酸納、氟化绝及 四-正-丁铵氟化物。該法為已知，例如•見R. L. L e t s ί n g e「及 W . B . L u n s f 〇 r* d . J · A b . C h e π · S 〇 c .， 1 9 7 6，9 8 : 3 6 5 5 及 K . K · 0 g i 1 v i e e t a 1 , J . A b · C h e b . Soc. . 1 977 , 99 : 1277 ° 顯而易知賴著略微調整此處討論之反應參數以及於需要 時使用保護基，精於本技藝者可合成具式W之單元_、二 元-、三元-、及四元酸。此外，此等及其他巳知技術在個 別埋揮做為酿基之Ri上有用’例如，—式W化合物中卩1由 2個甲酯及2個乙醏姐成。 經濟部屮央標率，^Α工渭价合作社印14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 任何藥學上可接受之鹽皆可被用於將式1V酸或酸轉變成 對應Μ。式IV酸加成鹽可«與遘當酸，例如馥酸、想溴酸 、酒石酸、琥珀酸等反應而製備。式1V酸之驗加成®該 酸與迪當驗、例如納、押、鈣及鎂之氫氧化物以及乙酵肢 -1 1 - 本紙张尺度i4)n中Η國家彳.ί率（CNS)1丨Μ規格（2’ι0χ297公,《:) Λ 6 13 6 經濟邡屮央標準·而Η工消赀合作社印5i 五、發明説明（9) 等反應而製備。此等加成反懕為本技ϋ所晋知且無需特殊 說明。 _ 於任佝合成步嫌完成時，反應混合物可輻習用化學加·工 及/或純化方法，例如稀釋、溶劑分溶、遇瀘、濃镅及冷 卻處理，Μ自反應劑分雕出產物。一棰或多種溶劑被發現 在一僩或多镅萃取步驟φ可用於此途。舉例言之，_、二 氯甲烷、及乙酸乙酯在環打開及Μ胺取代後可供分離及萃 取用。本發明之化合物為油或液艚，因此易藉精於化學純 化及分析藝者習知可用於此途之層析法分離。（參考，例 如 ’ B. S. Furniss, et a 1, 1989, Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Ed., Longaan Scientific and Technical (publisher)) 0 本發明化合物具有如抗發炎或抗M節炎劑之第理活性。 因此·本發明化合物在治療人類及動物之K異常磷酸翔及 /或鈣代謝為特激之疾病上有用。此等疾病包括骨質疏絵 症、佩姬氐症、牙周病、類風濕性闞節炎、贵Μ節炎、钦 骨石灰沉著症、敗血性闞節炎、神柽炎、滑囊炎、钦姐雄 碾物霣化疾病、椎Μ節黏埋、粥摑性硬化、母之多發性贵 髓瞄、轉移骨疾病、慢性肉芽睡病及偺帽瓣钙化。本發明 化合物在治療動物及人類之發炎上亦有用。 本發明之（二烷氧基氧Κ基）甲基磷酸二烷酿（IV)可 口眼，經腸道外（肌肉、靜脈内、皮下或腹_腔内），穿 皮或Μ節内投槩，或者《栓劑投藥。劑Μ為約〇.〇Un/病 人/日至約l.Ogra /病人/日。 -12 - 本紙ifc尺度边用中W S家標準（CNS) τ 4規格（21 ο X 297公.《：) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 裝- 訂- 線· 經濟部屮央梂半^工"设合作社印51 ^〇17oX Λ 6 __Π6_ 五、發明説明（10) 孿-膦酸酯-磷ίι酯（iv >可單《使用或輿精於本技藝者 已知之其他蕖劑合用。特定-膦酸酯-磷酸酯（IV)之確切 投藥途徑、劑量、及投藥頻率，如精於本技藝者所知，-視 特定病人之特殊疾病或狀況，疾病或病況之嚴重度、年龄 、一般身《狀況、《重及其他臨床異常等而定。 在治療上述疾病時為途到最大效力，如精於本技藝者所 知•可使用間馱性療法或連續每日療法。_參考，例如， 〃二氛甲二膦酸酯對骨骼之偁姬氏症之長期效果*，P. D. Dunas, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 54,837 (1982);"用口眼之AHP「BP(APD>治療骨骼之倔姬 氏症 5日〃 D. Thiebaud, et al,, J. Bone. Min. Res., 2,45(1987) ; #單次_注二膦酸酷AHPrBP(APD)對骨骼之 佩姬氏症之療效 * D. Thiebaud, et al., The Am. J. Me d.. 85,207 (1 98 8);"類風濕性闞節炎之二膦酸酯（ APD)療法之雙盲安慰劑-對照試驗之初步结果"，S. Η. R a 1 s t ο η，e t a 1 . , C a I c ί f . I n t · . 4 2 , A 2 3 (1 9 8 8 );"用 間歆性軍次输注3 -胺基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸酯（ APD)治療惡性腫脑併發之高鈣血症〃，D. Rischin, et. al., Aust. NZ. J. Med·, 18,736 (1988); w 於二膦酸 酯畏期治療期間乳癌病人《骼轉移之病態率滅低〃 A. T h. van Holten-Verzantvoort , et a 1 . , The L a n c e + (10-31-87) * p. 983; ”在乳線癌忠者鸦内M胺羥基亞丙 基二«酸二納治療後溶贵轉移之硬” A. R. Morton, et al., British Med. J·, 297. 772 (1988); ”以上二膦酸 (請先閱讀背面之注意事項再碼窩木頁) 裝- ,?r_ 線- -13- 本紙张尺度边;Π中國國家榣準（CNS)T4規格（21〇x2(J7公尬） 經濟部屮央^準恥卩工消份合作社印51 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（1 1) 酯（APD>治療^固酵骨霣疏鬆症之二年追踪"I. R. R e i d , e t a L. , T h e L a n c e t ( 1 1 - 1 2 - 8 8 ) p · 1 1 4 4 0 ^_m_ 下文為本案說明軎及申請專利範國所用術語之定義。 所有溫度皆Μ攝氏度數為單位。 TLC係指薄層曆析術‘ P-TSA係指對-甲苯磺酸單水合物。 TEA係抱三乙胺。 鼸水係指氮化納飽和水溶液。 I R係指紅外線光譜。 CMR係指13C磁共振光譜；化學位移以自四甲基矽烷向 下移動之ppb數（δ )表示。 H MR係指核磁共振光譜；化學位移Μ自四甲基矽烷向下 移動之P P n數（S )表示。 必係指苯基（C β H s )。 2S係指質譜，Mm/e或筲量/霉荷單位表示。 [M+H] +係指母《加氫原子所成之陽離子。 EI係指笛子衢擊。 C I係指化學離子化。 FAB偽指快速原子燔炸。 烷基包括直鏈及分支碳-碳鏈。 醚係指乙醚。 稱學上可接受係指自藥理/毒性觀點言之可被病人接受 且自物/化靦點言之，姐成、配方、安定性、病人接受性 (請先閲讀背面之注-苹項再堺寫本頁) 裝- •?τ 線_ -14- 本紙悵尺度边川屮國《家«半（CNS)肀4規格（210 X 297公处） 經濟部屮央伐準工消费合作社印51 ^01751 Λ 6 ____Π6__ 五、發明説明（12) 及生物利用率可k製藥化學家接受之性霣及/或物霣。 當使用溶麵之混合物時，所用溶劑之比κ體積/«積（ v/ v)表示。 - SL盥il_. 亞乙基-1，1-贰膦酸四乙酯（Π) 將三聚甲醛（104.2S)與二乙胺（50.8g)在甲酵（ 2L)中混合，然後溫熱直至涅明，繼而用甲二臑酸四乙 酯（190.09 s)處理並回流18小時。然後將樣品濃箱，加 入甲酵並於減懕下藉加热將之移除•以及加入甲苯並於滅 壓下賴加熱將之移除。將殘餘物溶於甲苯（1:1) •用 P-TSA (0.5g >處理Μ及經J .史塔克阱回流18小時。樣 品於減壓下藉加熱濃縮*然後溶於二氛甲烷，用水洗條二 次•用确酸鎂乾嫌及於減壓下藉加熱濃缩。樣品藏減壓蒸 皤纯化•得到檷鼷化合物（bp = 140°); MS (n/e) 300, 285, 273, 255, 245, 227, 2 1 7, 1 99, 1 92, 1 8 1, 1 63 , 153,及 135; IR (neat) 2984, 2934, 2909, 1651, 1 580, 1 479, 1444. 1 392, 1254, 1 166, 1098 . 1042. 1025, 974, 855, δ13.及 800c·-1; _ (CDC13> 7.1, 6.7, 4.1 及 1.35 〇 該化合物為已知•見公告之歃洲專利申請案 ΕΡ 221611 » 製镰2 亞環氣乙烷基二膦酸四乙酷（Η) 將亞乙基-1· 1-二膦酸四乙酯（製備例1· 1.510s · 0.0050mol)溶於95%乙酵（5ιβ1)之溶液用30%過氧化想 水溶液（lnl)及簠碳酸納（0.424g)處理。將生成之混 (請先閲讀背面之注惡事項#蜞寫木頁) -15 - 本紙張尺度邋用中《團家標準（CNS) 規格（210 X 297公.《：) Λ 6 Η6 經濟部屮央梂準杓卩工消费合作社印5i ^01751 五、發明説明（13) 合物於室湛下攪拌2小時，然後用匾水稀釋及用二氰甲烷 萃取（2X) 。將合併之有機萃取液經疏酸鎂乾嫌、《鼸 及減S濃箱，得到為涅明無色油之亞環氧乙烷基二膦it四 乙睡（1.472g，0.00465·〇1)。產物未進行進一步之纯 化。IR (neat) :1260. 1026, 1023,及 978c·-1; 1Η HMR (CDCU. THS) 3 4.Z8-4.19, 3.28, 1.37； l3C NHR (CDCU) 3 63.44 , 49.36, 47.24 , 16.17； 31P NMR (CDCU) δ 13.85;霣繒 316.0840 n/e· C1〇H22〇7P2 之理 論值 316 . 0841。 製備例3 2,2·-(1,：1-環氧乙烷基）Κ [5,5-二甲基 -1,3,2 -二氧雜磷烷]2,2’-二氧化物（III) 1,3,2-二氧雜磷烷，2,2’-亞乙基贰（5,5'-二甲基 )-2,2'-二氧化物遵循國際申講案PCT/US91/05554 (公告 W0 92/03451 )所述之方法製備。1,3,2-二氧雜磷烷， 2,2·-亞乙基贰（5,5’-二甲基）-2,2·-二氧化物（1,146 s ,0.0035_ole)溶於二氯甲烷（7nl)之溶液藉冰水浴冷卻 至〇-5°。將該溶液Μ單批方式用過氧化氫（0.7η 1. 3096 溶液）處理，繼而用固態耋碳酸納（0.40g ， 0.0048nole)處理。令該混合物於室溫下播拌整夜。將所 得混合物用二氮甲烷及水稀釋•並分離各《。將水層用二 氯甲烷萃取二次。將合併之層乾埭（MgS04) *遇濾及興空 濃绷*得到1 . 024 g (產率：86% )為白色固«之欄題 化合物。將一部份粗製物霣自乙酸乙酷中再结晶•得到無 色结晶：aP 1 43·3 - 144.3°dec. 1 Η NMR ( CDC 1 3 / TMS) 5 (請先閲讀背'面之注惑事項再填寫本頁) -16 - 本紙張尺度边)11中國Η家標準（CNS) 規格（2丨0X297公址） Λ 6 15 6 ^01751 五、發明説明（lif) 4. 58(d, J =10.9Hz,) 2H, (CH 2〇P (0) ), 4. 43 (d , J = 10 .6Hz , 2H CH2〇P (0)) ,4 .06 -3.97( η , 4H • CH 2〇P (0)) ,3 · 3 4 (t, j = 5 . 5Hz .2H , CH2), 1.31 (s ,- 3H ,CH3), 0.94 (s, 3H ,CH3) ;13C NMR (CDC 1 3) δ 78 .82 (d, J = 107.9Hz, CH 20P (on , 49 . 25 (t, J = 175,2Hz, P(0)CP (0)), '48 . 52 (CHaCP (0) ), 32.60 (C (CH3)2) .22.09, 20. 54 ； 3 1 P NMR (CDC 1 3)5 4. 426 〇 C12H22〇7P2之元索分析：計算值：C, 42.36; Η, (請先閲讀背&之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央桴準工;«赀合作杜印51 -17 - 6 . 52 .實测值：C, 42 . 41 ; Η, 6.66。 g胞例1 2-(瑁己胺基）-1-(二乙氧基氧膦基）乙基磷酸 二乙賄 將環已胺（3.6ml, 3.14g, 0·0316βο1)溶於乙醱（ 3nl)之溶液與亞環氧乙烷基贰膦酸四乙酯（製備例2, 2.066g, 0.00632m〇l)並於室溫下攪拌24小時。加人另外 的環己胺（2 . 6 0 1 g · 0 . 0 2 6 η ο 1 )並繼績攫拌直至T L C ( 2 5 %乙驄溶於乙酸乙酯中，50%丙酮溶於二氣甲烷中）顯示 大多數原料環氧化物被消耗。將反懕混合物用醚（δ〇Β1) 稀釋並加入鹽水（60m丨）。分離各層並將水Μ用乙醚（3 χ60β1)，二氮甲烷及乙酸乙醏萃取。將合併之萃取液乾 燥（碲酸鎂）、«濾及濺缩，得到3.233g粗製產物。將 粗製產物行急《面析（400g矽凝膠）並用含增加比例（ 0至10%)之10%氫氧化按/甲酵之乙臍梯度溶離。將含 有所欲產物之部份合併，得到為無色油之2-(瓖己胺基） -1-(二乙氧基氣隣基）乙基磷酸二乙gg 1.046s ( 本紙法尺度边用中S國家桴準（CNS)規格（210 X 297公I) 經濟部屮央標準H工消货合作社印51 £01751. Λ 6 _ Η 6_ 五、發明説明（15) 0.00251 nol, 40½) ； 1W HMR (CDCU, TMS)S 4.80-4.70,.4.26-4.13, 3.21-3.00, 2.52-2.45, 1.89-1.59, 1.38-1.02； l3C NMR ( CDC 1 3) δ 72.46, 64.19, 62.80. 55.67, 46.57, 33.14, 32.73, 25.86, 2 4.6 6，2 4 · 5 9 ,〗6 · 3 1 - 1 5 . 8 4 ; 3 1 P H M R (C D C 1 3 ) S 1 7 . 6 1 , - 1 . 8 9 ;質譜 4 1 6' 1 9 6 8 , C ! β H 3 s N 0 7 P 2 之理論值 41 6 . 1 967 . CieH3SN〇7P2之元素分析：計算值； C, 46.26; Η, 8.49; N, 3.37.霣測質：C, 45.96; Η, 8·58; Ν，3·59 ° 害施例2 1-(二乙氧基氧膦基）-2-[ (2 ’-羥基）乙胺基] 乙基磷酸二乙酯 將亞環氧乙烷基贰腆酸四乙酯（製備例2, 2.106s, 0 · 0 0 6 6 b ο 1 )與乙酵胺（7 . 4 · 0 η 1 , 4.0 7 g , 0 . 0 6 6 b ο 1 )之 混合物在室溫下攪拌18小時•此時TLC (10%甲酵/丙酮 )顯示反應已完全。將乙醚（60nl)與體水（60nl)加到 反應混合物中並分離各層。將水層用乙® (3x60ml)，乙 酸乙酯及二氣甲烷萃取。將合併之有機萃取液乾煉（硫酸 鎂），遇濾及瀠縮•得到1.173s粗製產物。該物宵藉急嫌 層析術纯化（192g矽凝榇，45ml溶離份），其中使用10% NH40H/CH30H與二氢甲烷之1: 20混合物溶離。溶離份 33-58號含有所欲產物，將彼等匯集得到為無色油之1-(二 乙«基氧膦基）-2-[(2’-羥基）乙胺基]乙基ί«酸二乙酯； Mi NMR(CDC13. TMS) 5 4.78-4.70. 4.26-4.12, 3.63, 3.15, 3.13. 2.93-2.86, 2.81-2.74, 1.38-1.33； 13C -1 8 - (請先閲讀背、面之法意寧項再项寫木頁) 裝· 線· 本紙张尺度边爪中W H ^UtMCNS)1丨Μ規格（210x297公足） 01751 Λ 6 Ιϊ 6 經濟部屮央栉準而S工消#合作社印51 五、發明説明（16) NMR(CDC13) δ 72.02, 64.28, 62.96, 60.45, 50.40, 49.12, 16.27-1 5.67； 31Ρ ΝΜR (CDC 1 3) δ 1 7 . 58, -1.87; 質譜：378. 1445, C12H2eN0,eP2之理論值 378. 1447。 - IT施锂S_. 2-(苄胺基）-1-(二乙氧基氧膦基）乙基磷酸二 乙酯 將亞環氧乙烷基二膦《四乙酷（製備例2· 2.0 8 5g ， 0.00632·〇1)及苄胺（3.40g ，0.0316mol)溶於乙鰱（ 4親丨）之琨合物室溫下播拌18小時，此時TLC(50%乙酸酯/ 甲酵，50%丙酮/己烷）顯示仍有一些環氧化物未反應。 加入額外的苄胺（2.94g ，0.0274m〇l)並繼續再攪拌24小 時。於興空中移除揮發物並將殘餘物層析（急驟法，400 s矽凝膠，45ml溶離份），其中使用含2.5%至5%之10% NH40H/CH30H之二氯甲烷溶離層析柱。將含有所欲產物之 溶離份94-104匯集，得到為無色油之產物（ 1.069 g ,0.00253aol, 40%);lH NMR (CDCla, TMS)5 7.34-7.23, 4.87-4.77, 3.88, 3.78, 3.14-3.09, 1.366-1.24； 13C NMR (CDC 1 3) δ 1 39.80 , 1 28.36, 128.14, 126.98, 72.29, 64.26, 62.99, 53.07, 49.24, 16.49-1 5.99； 31P NMR ( CDC 1 3 ) 5 1 7 . 55, -1.90; «譜：424.1655, C17HS1N07P22理論值 424. 1654 ^ V m m Λ 1-(二乙氧基氧膦基二- 2- [2’- (1，.2，，3·,4’-四 IS)莽胺基]乙基膦酸二乙酯 將亞瓖氧乙烷基二膦酸四乙酷（製備例2· 2.015s: ’ -19 - (請先閲讀背面之注悉事碩再填离木頁) 裝· 訂_ -線- 本紙張尺度边扣中Η國家It準（CNS) V 4規格（2丨0 X 297公货） 經濟部屮央榀準杓^工消价合作杜印51 ^〇17ϋ1 Λ 6 一 _Β_6_ 五、發明説明（17) 0·00637«ιο1)與 Γ·2,3,4-四氫萘-2-基胺（2.142g ,0.01 46 B〇U之混合物於室溫下攪拌2日。加入額外的 1,2,3,4-四氫萘-2-基胺（1.0178,0.0032|〇〇1)並將該混-合 物再攫拌8日。將該混合物層析（急速，200g矽凝膠）· 用10%丙醑/氱仿溶離。得到為黏稠油之產物1-(二乙氧 基氧膦基）-2-[2’-(1’，2'’，3’，4’-四氫）萘胺基]乙基磷酸 二乙酯（1.2628,0.00272«1〇1,42%);1[101?(00(：13, TMS)87.08, 4.84-4.72, 4.23-4.09, 3.32-3.10, 3.50-2.90, 2.85-2.70, 2.63-2.55, 2.10-1.95, 1.70- 1.50, 1.38 - 1.24； 13C NHR (CDC13) δ 1 35 . 96, 134.83, 129.08, 128.42, 125.52, 125.42, 72.48, 64.15-63.94, 62.95-62.56, 52.40, 52.31, 46.90, 46.85, 46.81, 36.43, 35.96, 29.31, 28.56, 27.50, 27.22;31卩心1?(00(：13)5 17.76，-2.00;宵譜 464. 1975m/e, C2OH3iSN07P2之理論值 464.1967。 實施例5 2-[ (3氟）苄胺]-1-(二乙氧基氧膦基）乙基磷 酸二乙酯 將3 -氟苄胺（2 . 1 7 1 g ，0 . 0 1 7 3 η ο 1 )與亞環氧基二膦酸 四乙酯（製備例2· 1.097s ，0.0034mol)溶於乙醱（ 2ml)之溶液於室溫下攪伴24小時。TLC(4%甲酵/二氮甲 烷）顯示原料（環氧化物）被用完。將溶劑在輿空中移除 並將剌餘之殘餘物β析2次（急速，0.040-0.063mB矽凝睽 ，2%甲酵/二氮甲烷），得到為無色油之2-[3’-截）苄胺 ]-1-(二乙氣基氧瞬基〉乙基磷酸二乙酯（0.344g ~ 2 0 - (請先閲讀^-面之注悉事項再蜞寫本頁) 裝- 訂 線- 本紙張尺度边用中國國家Ιί準（CNS)’tMyi格（210x297公祉） Λ 6 15 6 經神部屮央標準从Q工合作社印焚 五、發明説明（1δ) ，0.00078nole, 23%)。M NMR (CDCU/TMS)S 7.30-7.23,-7.11-7.06, 6.96-6.89, 4.83-4.77, 4.25-4.08, 3.88, 3.78, 3.10, 1.94. 1.36-1.26； 13C NMR (CDC13) δ 163.0, 142.5, 129.6, 123.4, 114.6, 113.6, 72.0, 64.2-64.1, 63.0-62.8, 52.3, 49.0, 1 8 . 0 - 1 5 . 8 ; 3 1 P N M R (d D C 1 3 ) δ 1 7 . 4 7 , - 1 . 9 5 ;質譜： 441.1472(C17H3〇FN07P2t理論值 441.1481); C17H3OFN07P2之元素分析：計算值：C, 46.26; Η, 6.85; Ν, 3.17.實測值：C, 46.22; Η, 6.96; Μ, 3.16 Ο g拖例6 1-(二乙氧基氧膦基）-2-[ (3 ’-吡啶基）甲胺基 ]乙基磷酸二乙酯 將3-(胺甲基）吡啶（3.406g ,0.0315mole)及亞環氧乙烷 基二瞬酸四乙酯溶於乙醚（6nl)之溶液於室溫下攢拌24小 時。TLC(含7%之10% NH3/CH30H溶液之二氯甲烷）顯示 一些環氧化物仍未反懕。將溶劑在真空中移除並將殘餘之 殘留物層析（急速，0.040 - 0.063|11111矽凝膠，23^1高· 8 c π寬，含4 %之1 0 % N Η 3 / C Η 3 0 Η之二氯甲烷，3 0 m 1溶離份 )。將溶離份104-132踵集及濃縮，得到1-(二乙氧基氧膜 基）-2-[(3·-吡啶基）甲胺基]乙基6«酸二乙酷（1.216g ,0.0029nole， 45¾.黄色油）；1 NMR(CDC13/TMS)<5 8.53. 8.46, 7.68, 7.21, 4.82-4.72. 4.21-4.04, 3.87. 3.75-3.08, 1.95, 1.36-1.22； 13C NMR(CDC13)5 149.39, 148.24, 135.52, 134.92, 123.07, 71.82, -21 - 本紙法尺度i4m中S H家邙準（CNS) τ 4規IM 2111X 2(J?公Λ) (請先閲讀背*面之注惑事項再填寫本頁) 裝. 線_ Λ 6 η 6 經濟部屮央桴半而β工消费合作社印51 五、發明説明（19) 64.09-63.95, 64.84-62.63, 50.08, 48.97, 16.20- 15.69; 31P HMR(CDC13)5 17.28-2.03;霣繒： 424. 1529(CieH3〇N2〇7P22 理論值 424.1528); - CieH3〇N2〇7P2 之元素分析：計算值 C, 45.29; Η, 7.13; Ν, 6.60.實測值：C, 45.38; Η, 7.24; Ν,6.65。 實旌例7 1-(二乙氧基·氧膦基）-2-[2，- (3 .-吲哚基）乙胺 基]乙基磷酸二乙酷 將色胺（5.06g ，0.0315mole)及亞環氧乙基二膦酸四 乙酯（製備例2，2.001g ，0.0063mole)溶於甲酵之溶液 於室溫下搰拌24小時。TLC(含796之10% NH3/CH3〇H溶液 之二氣甲烷）顯示原料被用完。將溶劑在興空中移除並將 殘餘之殘留物腰析（急速* 0.040 -0.063»β*矽凝穋， 2 4 c m 高，8 c β Κ，含 2 % 至 5 % 之 1 0 % N H 3 C Η 3 0 Η 溶液之二氣 甲烷，40·1溶離份）。將溶離份118-156匯集及濃缩•得 到為深黄色油之1-(二乙氣基氧膦基>-2-[2’-(3”_吲哚基 )乙胺基]乙基磷酸二乙酯（1.672g ,0.0036nole, 57%)。 NMR(CDC13 /TMS)58.16, 7.61, 7.36-7.34, 7.20- 7.04, 4.80-4.72, 4.21-4.02, 3.16-3.11, 3.09 -2.92, 1.37； 13C ΗHR ( CDC I 3 ) δ 1 36 . 08 , 127.18, 121.73, 121.64, 118.93, 118.54, 113.49, 110.84, 72.14, 64.01-63.89, 62.81-62.58, 49.60, 49.20, 25.52, 16.23-15.73； 3XP NHR ( CDC 1 3 ) δ 1 7 . 75 , -2.16； C2OH34N207P2之元紫分析··計筑-值：C, 50.42; Η,7. 19; N,5.88; W 測值：C,50.29; Η,7.21; N,5.89。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 _ 2 2 _ 本紙法尺度边HI中國團家標準（CNS)f 4規格（210x29741) Λ 6 Β 6 五、發明説明（20) 實施例..8. 2-[乙醣基（3' -氟）苄胺基]-1-(二乙氧基氧膦 基）乙基隣酸二乙酯 於室溫下製備2-[(3’_氟）苄胺]-1-(二乙氧基氧膦基）乙 基磷酸二乙酯（實施例5，0.120g ，0.272minole)溶於水（ 0.08nl)及乙酸（0.081b1)之溶液並賴冰水浴將其冷卻至 0-5。〇將該溶液用乙軒·（0.03g ，0.30ninole)處理並播 (請先閲讀背面之注-事項再填寫木頁) 裝- -^ 線- 拌 半小 時0 移 去 低 溫浴 並 將 混合 物 於室溫下再 攪 拌1小時 〇 於高 度真 空 下 移 除揮 發 物 ，得 到 為無色油之 2-[乙皤基 (3 '-氟 )苄胺基] -1 -(二 乙 氧 基氧 膦 基） 乙 基磷酸二乙酯。 NMR (CDC 1 3 / TMS) δ 7 . 37 -7.42, 7 . 10 -6.85 9 5.17, 5 · 06 , 4.90 » 4 · 75 ,4 . 61 » 4.26 -4 .09 » 3.86- 3 · 66 , 3 . 52-3 .40 , 2 • 23 , 2.11, 1 .39- 1 . 26 ； 1 3C HHR (CDC13) 171.88 ,177 . 15 • 163 . 28 y 139 . 49 ,130 .61 , 130.17, 123.83 ,12 1 . 77 » 115. 06 * 114. 57 ,1 14 .46 , 11 3.21, 70 .57 , 69 . 80 * 64 .69- 63 .13,52. 91 , 47.36- 46 .72 , 21 .78 , 16 . 49 -1 6 . 10; 3 1 P NMR (DMS0) δ 21.21 • 20.93, -2 .83 , -2 . 63 ·, 質 譜 483 . 1 574 (C 1 〇 Η 3 2 FN08P2 之 理論值 483 . 1 587 ) < > ‘經濟部屮央標準：工渭费合作社印匁 1-(二乙氧基氧膦基）-2-[3’-(1’-咪唑基）丙胺 ]乙基«{酸二乙賄 將1-(3-胺丙基）咪唑（3.96g ,0.0317 mole)及亞瓖氣乙 烷基二膦酸四乙酿（製備例2，2.003g · 0.0063raole)溶於 乙醚（4nl)及甲酵（4nl)之溶液於室溫下«I拌24小時。 TLC(含15%之10%NH3/CH30H溶液之二？[甲烷）顯示一些 -23 - 本紙張尺度边)Π中國《家標準（CNS) T 4規怙（21 〇 X 297公址） 經濟部屮央橾半^^:工消设合作杜印51 ^OlVSi Λ 6 ___Π_6__ 五、發明説明（21) 環氧化物仍未反k。令反應混合物再攪拌2 4小時並將其置 於冰箱中歷72小時。將溶劑在真空中移除並將殘餘之殘留 物/層析（急速，0 . 0 4 0 - 0 . 0 6 3 m b矽凝膠，2 8 c η高、8 c b寬 ，含3%之10%NH3/CH30H溶液之二氯甲烷），得到1.167g 略微不純之產物。進行第二次層析（含8% -2 4%甲酵之乙 酸乙酯及含5%之10%NH3/CH30H溶液之乙酸乙酯），得到 為深黃色油之1-(二乙氧基氧膦基）-2-[3’-(1”-咪唑基）丙 胺基]乙基磷酸二乙酯（1.001g,0.0023B〇le, 36%)。1 NMR (CDC 1 3/ TMS ) 5 7 . 49 , 7.05, 6.93, 4.78-4.68 , 4.25-4.11, 4.06, 3.07, 2.68, 2.54, 1.91, 1.77, 1.38- 1.32； 13C KMR (CDC 1 3) δ 1 37.30 , 1 29.43, 448.89, 72.11, 64.36, 63.15-62.94. 49.80, 45.27, 44.35, 31.19, 16.55-16.09； 31P NMR(CDC13) 5 17.40, -1 · 9 5 ; C : β H 3 3 N 3 0 7 P 2 之元素分析：計算值 C . 4 3 . 5 4 ; H.7.53; N,9.52 赏测值 C.43.23; Η，7·38; N,9.65。 g施例10 1-(二乙氧基氧膦基）-2-(2 -丙烯-1 ’-基胺基 )乙基磷酸二乙酯 將烯丙胺（2 . 8 6 g ，0 . 0 5 m ο 1 e )及亞環氧乙烷基二膦酸 四乙酯（製備例2· 3.00g ，0.0095«iole)溶於甲酵（ 20ml)之溶液JS冰水浴冷卻至0-5QC。》拌該混合物直至低 溫浴失效·然後於室溫下堪績攪拌整夜。TLC(含10%之 10% NH3/CH30H溶液之二氯甲按）顯示原枓被用完。將 溶劑及過ft之烯丙胺於與空中移除，得到3.621g粗製物 質，自其中取1.0258；醱析（急速|16〇8· (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝- •?τ_ -24 - 本紙張尺度边川中W國家«竿（CNS)1丨Μ規fM21〇x2y'/公，丨J：)
M濟部屮央標準而s工消份合作杜印51 Λ 6 η 6_ 五、發明説明（22) 0.0403-0.063ββ砂凝膠· 4cm寬•含20%至30%丙酮之二 氯甲烷），得到為澄明油之1-(二乙氧基氧膦基）-2-(2 丙烯-1’-基胺基）乙基磷酸二乙酯（〇.635g ，缌產率：63 %)。1 HMR(CDCU)55.87, 5.19，5.09, 4.83 -4.72, 4.26-4.12, 3.34, 3.24, 3.12-3.07, 1.38-1.32； 13C NMR(CDC13) δ 136.22, 116.00, 72.15, 64.23-64.05, 62.95-62.48, 51.40, 48.98, 16.38-15.90； 31Ρ NMR(CDCU) δ 17.30, -2.04; C13H20N〇7P2 之元素分析： 計算值 C,41.82; Η,7.83; N,3.75 實測值：C,42.14; Η , 7 . 84 ; N , 3·58 g施例11 2-[苄氧甲醣基（2 ’-丙烯-1 ’-基）胺基]-1 -(二 乙氧基氧膦基）乙基磷酸二乙酯 將烯丙胺（2.86g | 0.050n〇le)之溶液拜冰水浴泠卻至 0-5 GC，繼而甩亞環氣乙烷基二膦酸四乙醏（製備例2， 3.00g ，0.0095b〇U)處理。將該混合物攢拌至低溫浴失 效，然後於室溫下攪拌整夜。將溶劑及遇量之烯丙胺於真 空中移除以及將殘留物溶於水（70ml)中。媛慢加入氫氧 化納溶液（4.75nl. 2.0N水溶液，0.0095nole)，遒而將 混合物冷卻至0-5^。20分鐘後，用氯甲酸苄酯（2.269g • 0.0133nole)溶於四籃呋喃（70ml)之溶液及想氧化納溶 液（2.38ml. 4.01水溶液，0.0095M耳）同時處理。添加 完全後將混合物报拌45raincTLC(30%丙酮/二氛甲烷） 顯示原枓被用完。將合併之醚萃取液乾堍（硫酸鎂）、過 滹及濃縮。將粗製產物臛析（急速| 300s ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -25 - 本紙張尺度遇川中《 S家標準（CNS) 規格（210 X 297公.!ί) Λ 6 _ 1? 6_ 五、發明説明（23) 0.040-0·063ι«η矽凝膠，含5%至30%丙酮之二氮甲烷）， 得到為澄明油之2-[苄氧甲醢基（2’-丙烯-1’-基）胺基 ]-1-(二乙氧基氧膦基）乙基磷酸二乙酯（2.716g - ,0.0054nole, 56%) “Η NMR(CDCU) δ 7.42-7.30, 5.87-5.70, 5.70-5.10, 5.05-5.87, 4.29-3.90, 3.72-3.65, 1.38-1.26 Γ 13C KMR(CDC13) δ 155.91, 155.42, 136.14, 132.82, 128.18, 127.81, 127.74, 127.54, 117.17, 116.60, 71.72-69.18, 67.26, 67.00, 63.91, 62.87, 50.24, 50.04, 47.16, 46.10, 16.14-15.73；31P NMR(CDC13) δ 1 6.43 , 1 6.27, - 1.75, -2.26; C21H3SN0vP2 之元素分析：計算值 C,49.71; H.6.95; H.2.76 實測值：C.49.82; H,7.03; N.2.71。 [1倒12. 1-(二乙氧基氧膦基）-2-(二笨甲胺基）乙基磷 酸二乙酯 將二苯胺基甲烷（5.86g ,0.032boU)及亞環氧乙烷基二 膦酸四乙酯（製備例2，2.026g · 0.064n〇le)溶於甲酵（ 10ml)之溶液於室溫下攪拌24小時。TLC(含52%乙酸乙酯 之己烷）顬示一些環氣化物仍未反懕。繼續再擯拌24小時 。將溶劑在輿空中移除並將刺餘之殘留層析（急速， 0.040-0.063ibib矽凝膠，含50%乙酸乙酯之己烷，含50% 乙酸乙酯及2%甲醉之己烷，得到2.063g略微被1 —(二 乙氧基氧膦基乙烯基。二乙基醚污染之所欲產物。將該混 合物（0.0944s )進一步麻析（急速，0.040-0.063πη矽 凝膠•含30%丙酮之己烷），得到為深黃色油之1—(二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線· -26 - 本扒張尺度边用中W國家桴準（CNSMM规格（210x297公使） S〇i似 Λ 6 η 6 經濟部屮央桴芈曷^工消赀合作杜印纪 五、發明説明（2if) 乙氧基氣膦基）一2 — （二苯甲胺基）乙基磷酸二乙酯（ 0.728g ，0“0 016mole，總產率 55%)。M NMR(CDCU)5 7.43-7.39, 7.30-7.25, 7.21-7.16, 4.91-4.70, - 4.21-3.98, 3.06, 2.25, 1.34-1.26, 1.17; 13C HMR (CDC 1 3) δ 143 . 55 , 143.27, 128.39, 1 27.23, 127.16, 1 26.98, 72.48·, 66.39, 64.20-64.08, 62.96-62.80, 47.82, 16.35-15.16； 31P NMR(CDC13)5 17.44-1.90;質譜：500.2015 (C23H3SN07P2 之理論值 500.1967); C23H3eN〇7P2之元素分析：計算值 C, 55.31; Η,7.06; N,2.80;霣測值：C,55.08; Η,7.05; Ν,2.47 〇 實施例13 (lRS,l’R)-l-(二乙氧基氧膦基）-2-[(1’-笨基 )乙胺基]乙基磷酸二乙酯 將（R)-( + )- l-笨基乙肢（6.06g ,0.05nole>及亞環氧乙 烷基二《酸四乙醏（製備例2，3.161g ，O.OlOmole)溶於 甲酵（20b1)之溶液於室溫下攫拌72小時。TLC(含30%丙 酮之己烷）顯示原料被用完。將溶劑在輿空中移除，得到 2.36S粗製物質。將粗製產物曆析（急速， 0 · 040-0 · 063Bn矽凝膠，含2%甲酵之50%丙萌/己烷）三 次，得到為淡黄色油之非對映異構混合物（1 . 0 4 s )。非 對映異構物被部份分離：極性較低之非對映異構物（ 0.534g ，[ct]DM9.50, (C = 1.10.乙醉）為淡黄色油；W 及亦為油之極性較高非對映異媾物（0.205s ，[α 1 D + 2 4 · 5 , C = 0 . 9 5 0 ,乙酵 >。反懕之锶產率為4 3 !«。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部屮央揼準^卩工消份合作社印51 Λ 6 _ η 6_ 五、發明説明（25) 非對映異構物之混合物：1 HMR(CDCl3)d7.32-7.22, 4.84-4.69, -4.20-4.08, 4.38-3.78, 2.98-2.92, 1.36-1.28； 13C NMR (CDC 1 a) δ 144.88, 144.57, - 128.10, 126.65, 126.39, 126.30, 72.46, 71.94, 64.02, 62.88, 57.51, 56.79, 47.40, 47.23, 24.20, 23.87, 16.15-1 5.68； 31P NMR (CDC 1 3) δ 1 7 . 72 - 1 7.42, -1.85--2. 15; C18H33N〇7P2 之元素分析：計算值： C,49.43; Η,7.61; Η,3.20 實測值 C,49.60; Η,7.70; Η ,3. 15 ° 極性較低之異構物：Rf0.53 (先用30S!丙酮/己烷展開 薄板·繼而用2%甲酵/98% (50%丙酮/己烷）展開薄 板；1H HMR(CDC13)S 7.32-7.22, 4.80-6.99, 4.21-4.05, 3.79, 2.95, 1.36-1.26； 13C NHR(CDC13)5 145.01, 128.20, 126.74, 126.41, 72.57, 64.03-63.91, 62.83-62.58, 57.62, 47.51, 23.97； 31P NMR(CDC13)5 17.66, -2.01;質譜 :437.1723(CieH33N07P2 之理論值437.1732)。 極性較高之異構物：Rf 0.47(先用30¾丙嗣/丙酮/己 烷展開薄板·繼而用2%甲酵/98% (丙酮/己烷））展開 薄板）；M NMR(CDC13) 5 7.32-7.22, 4.83-4.72, 4.20-4.09, 3.84, 2.95-2.90. 1.36-1.26； 13C NMR(CDCU) δ 144.81, 128.35/126.89, 126.61, 72.19, 64.26-64.10, 62.95-62.71, 57.03, 47.46, 24·41 ; 31P R (CDC 1 3 ) δ 1 7·55 , - 1 ·94 ;霣譜 _ 2 8 ~ (請先閱讀背'面之注意事項再蜞寫木頁) 裝- 本紙張尺度边)fl中國國家W準（CNS) τ Ί規格（210 X 297公Ji) 組濟部屮央檁半工消"合作社印51 Λ 6 _Π6_ \ 五、發明説明（26) :437.1732(CieH33N07P2 之理論值 437.1732)。 g施例14 5,5-二甲基-2-[2-(3-氟苄基）胺基-1-[ (5 ,5-二甲基-1,3,2 -二氧雜磷烷-2-基）氧]乙基 ]-1,3,2 -二氧雜磷烷P,2 -二氣化物 將在甲酵（6ml)中之3-氟苄胺（1.10g ,0.0088nole)用 2,2,-(1,卜亞環氧乙烷塞）贰[5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜 磷烷]-2,2’-二氧化物（製備例 3，l.OOg ，0.00294*ole) 處理並譆其攪拌16小時。將溶劑在真空中移除並讓殘油自 丙酮與己烷之混合物中结晶。收集结晶（單水合產物）並將 漶液瀠縮成0.95 Is粗物質。將該粗製物質在矽膠（100g ,0 . 0 4 0 - 0 . 0 6 3 m b )上急速層析，然後用4 % C Η 3 0 H / C Η 2 C丨2溶 離，得到0 . 515G ( 0 . OOIIbo le , 3δ% )澄明稠厚之油，該 油在4-5QC下靜置時固化。將該固體自己烷中结晶•得到 第一批檷題化合物（0.262s： · mp 110°C。1 NHR (CDC 1 a/TMS) δ 7 . 31-7 . 23 (ιβ , 1H, ArH),5.01(B,lH,CH0),4.29-4.18(m, 9H,CH20P(0), (請先閲讀背面之注究事項再碼寫本頁) CHAr) , 3 . 80 (d , J = 13 .6Hz ,1H, CHAr), 3 . 22 -3 . 16 (m 2H, P (0)CHCH^HH), 1.25(s, 3H, CH3) * 1.22( s , 3H CH3) , 0 . 98 (s , 3H , ch3 ),0.90 (s,3H , CH3)； 13C NHR(CDC13)5 162.73(d, J = 2 44 . 2Hz , c- F ), 1 42.2 3 (d, J = 6.7Hz, A r ) ,1 29 . 58 ( d , J :Ί .9Hz , A r ), 123.43(d,J=2.5Hz. A r ) ,1 1 4 .'64 ( d , J = 2 1 .3 H z , A r )， 113.6(d,J=21.1Hz, A r ) ,78.79-76.85( m , P ( 0 ) 0 C H 2 ) 70.82(d,J=160.5, 7 . 5H z, P(0)CH0P(0)) -29 - 本紙悵尺度边用中國國家作準（CNSVM现fM2:〇x297公,if-) 經濟部屮央栉準杓员工消设合作杜印51 Λ 6 _ Π 6_ 五、發明説明（27) 52.24 (CH2Ph) , 48 . 66 ((LHzCH ) , 3 2 . 3 2 (d , J = 7.7 Η ζ , (L(CH3) 2) , 31. 89 (d , J=5 . 8Hz , C_(CH3 ) 2 ) , 2 1.55, 2 1.37, 20.66, 20.04； 31Ρ NMR (CDC 1 3) δ - 11 .98 (d. Jpc〇p = 22.2Hz, E_(0)CH0P(0)),-6.88(d,Jpc〇P = 22.2Hz, P(0)CH0El(0)), CieH3〇FH〇7P2 之元素分‘析：計算值 C,49.04; Η.6.50; Ν,3.01; Ρ,13.31 實測值：C,49.22; Η,6.47; Η,3.07; Ρ,13.44 〇 g 豳例 15 5,5-二甲基-2-[2-(2-苯基）乙胺-1-[(5,5-二 甲基-1,3,2-二氧雜磷烷-2-基）氧]乙基 ]-1,3,2 -二氣雜磷烷- P,2 -二氧化物 將2,2’-(1,1-亞瓖氧乙烷基）贰[5,5-二甲基-1,3,2-二 氧雜磷烷]-2,2’-二氧化物（製備例3,2.008,0.0059«1〇16 )溶於乙臍（25b1)之溶液用苯乙胺（0.784s ， 0.0065nole>處理•繼而於室溫下用碳酸鉀（0.40g ， 0.0030mole)處理並將其攪拌16小時。將該混合物用二氯 甲烷烯釋並用鹽水洗條。將水層用二氛甲烷洗滌2次。將 合併之有櫬層乾堍（碕酸鎂）、過濾及灌縮*得到3.023 g祖製物霣。將粗製物霣層析（急速，0.042-0.060ιπβ矽 凝除· 300g ，1至3%甲醉/乙酸乙醏，500ml，228溶離 份，35至30nl) ·得到1.860s略微不純之所欲產物。必須 進行第二次層析（急速，〇.〇4 2_-〇·060πη矽凝膠，138s ,4%甲醉/二氮甲烷，lOOral fo「e「un)·得到為淡色稠厚 油之 1.049g ( 0.0023mole，39% )5,5-二甲基-2-[2-(2 -苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝· .5Τ_ 線· -30 - 本紙張尺度边中國Η家桴準（CNS) Ή規ίΜ21〇χ297公龙） 經濟部屮央梂半^只工消设合作社印^ Λ 6 __B 6 _ 五、發明説明（23) 基）乙胺-1-[(5,έ-二甲基-1,3,2-二氧雜»垸-2-基）氣]乙 基]-1,3,2-二氧雑磷烷1>,2-二氧化物。1«>^(00(：13 ITMS) 5 7 . 31-7. 19 (Μ, 5Η, ArH), 5.02-4.93 (M, 1H,- P (0)CHOP (0)) . 4.26-4.22 (H, 2H, CH20P(O)), 4 . 1 5 - 4 . 0 9 (M , 2 H，C H 2 0 P (〇 ) >，4 , 〇 3 - 3 . 7 9 ( M , 4 H . CH20P(0)), 3.24-3.19 (Μ, 2H, CH2CH0P(0)). 3 . 0 4 - 2 . 9 6 ( M，1 H , C LH C H 2 A r ) , 2.9 3 - 2 . 8 9 ( M , 1 H · CHILCHzAr), 2.84-2.80(M, 2H, CHzAr), 1.24(S. 3H, CHa), 1.23(S, 3H, CH3), 0.96(S, 3H, CH3), 0.87(S, 3H, CH3)； 13CNMR (CDC13) δ 139.87, 128.79, 1 28.43, 1 26.1 0, 78.09 (t, J = 6.15. CH2〇), 7 1 . 0 1 ( dd , J = 7 . 5 , 160.8Hz, P(0)CH0P(0), 50.55, 49.46, 36.41, 32.55 (d,J = 7.5Hz，C_(CH3)2).32.09 (d,J = 5.6Hz,(L(CH3)2)， 21.85, 21.65, 20.90, 20.28; 31P NMR(CDC13)5 11.87(d.JPcQP = 22.61Hz,E_(0)CH0P(0)), -7.01(d,JPC〇P=22.40Hz, P(0)CH0L(01) C2OH3307NP2 元 素分析：計算值：C,52.06; H,7.21, N,3.04實测值 C,51 ·77; H,7.33 ; N,3.09 (請先閱讀背面之注念事項再填寫本頁) IX 3

Claims (1)

  1. 第號尊利中請業 申請專列範圍修正本ΟΙί年丨丨月） 六、申請專利範ffi Α7 Β7 C7 D7 1 . 種如下式之化合物及其醫藥上可接受之鹽 0
    CH 2 0 H /P ^0R1 OR. (IV ) ,Ν {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 R3 其中： Ri各不相闞且選自氫、Ci-Cs烷基及- CeHB姐成之族群： 相鄰之 1^可聯合成-CH2 (CH2)KCH2-或- CH2CCH3)2CH2-; R2選自氫、Cx-Cb 烷基、C3-C7環烷基、-ch2ch = ch2、 -CH2CH20H、-CH2 (CH2)nAr、 - CH2CH20CH2Ar ' -(^((^1^)2及1’或2'-(1',2’，3’，4’-四氳）桊基姐成之族 群； R3選自氫、h-Cs 烧基、-C0(CH2)mCH3、-C02CH2Ar 及 -COAr姐成之族群； n為0，1或2 ; m為0至3 ; Ar選自由下列基姐成之族群： ⑻苯基、3-吲哚基、2-、3-、或4 -吡啶基或1-咪唑基， 經濟部中央標 代 取 C - 或 F - 個 2 至 1± Μ 況 情 視 基 笨 1 甲4(210X297 公尨） ^ ο 1 i o Η? C7 _D7_ 六、申請專利範® R·*為 Ci_Cs烧基； 不過，當時，R2&R3皆不為-C3H7。 2. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中 IU各不相藺且選自“-“烷基姐成之族群； R2選自 “-Cs 院基、C3-C7環烷基、-CH2CH = CH2、 -CH2CH2OH、-CH2 (CH2)nAr ' -CH2CH20CH2Ar、 -(^((：8{^)2及1，-或2’-(1’，2',3’，4'-四氣）萘姐成之族群 ;K及 R3選自氲、G-Cb烷基、-C02CH2Ar及- COAr姐成之族群。 3. 根據申請專利範_第2項之化合物，其中 R2選自 Cx-Cs 烷基、C3-C7環备基、-CH2CH = CH2、 -CH2CH20H、-CH(CeHe)2&l’或 2，-(1，，2，，3，，4，-四氫）萘 姐成之族群；Μ及 R 3為氨。 4. 根據申請専利範園第3項之化合物，其選自下列化合物姐 成之族群： (請先W讀背面之注意事項再填.¾本页) 酷 乙 乙二 酸 磷 基 «-乙 酸1 磷基 基胺 乙乙 \J/ \J/ 基基 膦羥 氧' 基(2 氧-[ 乙-2 (-*) 1-膦 )-氧 基基 胺氧 己乙 環二 酯 經濟部中央標準局印製 基，基 膦酯膦 氧乙氧 基二基 氧酸氧 乙磷乙 二基二 -(乙-( 及 Μ 酯 乙 2 烯 丙 0 四 基 胺 萘 二 酸 磷 基 乙 基 胺 基 甲 4(210X297么'发） 〇1悔 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 1- (二乙氧基氧膦基）-2-(二笨甲胺基）乙基磷酸二乙酿。 5. 根據申請專利範園第2項之化合物，其中： R 2 為-C H 2 ( C H 2 ) n A Γ ; R 3為氮； Ar選自下列所姐成之族群： (ω笨基， (b)Ml至2個-F或-C1取代之笨基， R4為Ci_Cs焼基。 6. 根據申請専利範園第5項之化合物，其選自下列化合物姐 成之族群： 2- (苄胺基）-1-(二乙氧基氧膦基）乙基磷酸二乙醏， 2-[(3’-氟）苄胺基]-1-(二乙氧基氧膦基）乙基瞵酸二乙酯 ，K及 (IRS, 1 'R) -1-(二乙氧基氣 基磷酸二乙酯。 根據申請專利範圍第6項 )-1-(二乙氧基氧膦基）乙__ )-2- [ (1 ’ -苯基）乙胺基]乙
    合物，其為2-(苄胺基 酸二乙酯。 根據申請專利範園第6項之It合物，其為2-[(3’_氟）苄胺 基]-1-(二乙氧基氧膦基）乙基磷酸二乙酯。 根據申請專利範圔第2項之化合物，其中·· 1{2為-CH2 (CH2) n Ar ; R 3為氣；以及 經濟部中央樣準局印製 (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) Ar選自3-D引0朵基、2-、3 -或4 -吡啶基或1-咪唑基姐成之族 群。 甲 4(210X 297 公沒） A B c D 〜、申請專利範面 * 1〇·根據申講專利範園第9項之化合物，其選自下列姐成之族 群： 1-(二乙氧基氧膦基）-2-[(3，-吡啶基）甲胺基]乙基磷酸二 乙酿， 1-(二乙氧基氧膦基）-2-[2’-(3，-吲哚基）乙胺基]乙基磷 酸二乙_ * Μ及 1-(二乙氧基氧膦基）-2-[3’-(1’-眯唑基）丙胺基]乙基磷 酸二乙醋。 11. 根據申請専利範画第10項之化合物，其為1-(二乙氧基氧 膦基）-2-[(3’-吡啶基）甲胺基]乙基磷酸二乙酿。 12. 根據申請專利範園第2項之化合-物，其中：- 選自-CH2CH=CH2、 -CH2(CH2)nAr及-CH2CH20CH2Ar組成 之族群； R3 選自-C02CH2Ar、-C0(CH2)bCH3 及-COAr 姐成之族群； Ar選自下列⑻〜（〇姐成之族群： (a)苯基， to視情況K1至2摑-F或C1取代之笨基，及 IU為Cl -Ce烷基〇 13. 根據申請専利範園第12項之化合物，其選自下列化合物姐 成之族群： 2-[苄氧甲醣基（2·丙烯-1·-基）胺基]-1-(二乙氡基氧膦基 )乙基磷酸二乙酿。 14. 根據申謫専利範園第1項之化合物，其中相鄰之Rl瞄合形 成-CH2(CH2)nCH2-或-CH2CCH3)2CH2-。 4 甲 4(210X 297 公;¥) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装. •打· •線· fj A7 B7 C7 D7 六、申請專利範a 15. 根據申請專利範圃第14項之化合物，其選自下列化合物姐 成之族群： 5.5- 二甲基-2-[2-(3-氟苄基）胺基-：1-[(5,5-二甲基 -1,3,2-二氧雜磷烷-2-基）氧]乙基]-1,3,2-二氧雜磷烷 P,2 -二氧化物，K及 5.5- 二甲基-2-[2-(2-笨基）乙胺基-1-[(5,5-二甲基 -1,3,2-二氧雜磷烷-2-基）氧]乙基]-1,3,2-二氧雜《{烷 P , 2 -二氧化物。 16. —種製造下式化合物之方法： 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η ^/\丨/，\， R,0 C OR- (IV ) CH. N 經濟部中央標準局印災 R- 2 其中： 各選自“-C5烷基及-CeHB姐成之族群； 相邮之 1^可聯合成- CH2(CH2)nCH2 -或- CH2C(CH3)2CH2-; R2選自氫、“-Cs 烷基、C3-C7瑁烷基、-CH2CH = CH2、 -CH2CH20H、-CH2 (CH2)nAr ' -CH2CΗ20CH2Ar、 -〇11(“1^)2及1'或2'-(1’，2’，3’，4'-四氫）萘基姐成之族 群； f 4(210X297^4?) 經濟部中央標準局印紧 A7c； _D7_ 六'申請專利範圊 R 3 選自氫、C χ - C 5 烷基、-C Ο (C Η 2 ) m C Η 3、- C Ο 2 C H 2 A r 及 -COAr姐成之族群； n為0，1或2 ; m為0至3 ; Ar選自由下列基姐成之族群·· ⑻笨基、3-吲哚基、2-、3-、或4-吡啶基 或1-咪睡 基， ⑮苯基，視情況K1至2倨-F或-C1取代， 為 Cl-Cs焼基； 不過，當1^為-(：2}15時，1?2及1?3皆不為-C3H7> 該方法包含下列步驟： _ 令環氧乙烷二膦酸酯與胺在約Ο π至約30 Ό之溫度反應約 0.5至約120小時，Μ形成實質上包含式IV化合物之反應 產物； Μ習知之化學純化程序萃取反應產物；Μ及 經由層析步》鈍化產物。 17. 根據申請專利範圍第16項之製法，其中溫度在0¾與30它 之間Μ及反應時間在0 . 5小時與72小時之間。 18. 根據申謫專利範圍第17項之製法，其中溫度在與25¾ 之間K及反懕時間在1小時與2 4小時之間。 (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) 甲4(210X297 公尨） 0作二 安 第81104038號參利申請業 中文補充説明書C 81年11月） 遲發型過敏性 肉茅腫之分析 實例號碼 劑量1 c毫克/公斤） 丨對照組之變化％ (濕重〕 對照組之變化％ (濕重） 3 100 -63.591 -63.792 50 -36.670 -44.383 4 100 -57.426 -59.675 50 -67.778 -25.987 5 10 -55.992 -47.595 10 -75.696 -70.232 0.1 -26.960 -27.526 1.0 -33.656 -34.829 10.0 -45.452 -53.558 10.0 -40.150 -47.268 6 10 -43.801 -42.753 10 -39.338 -35.897 7 10 -57.027 -42.154 10 -68.108 -67.739 8 10 一 — — 9 10.0 -27.847 -32.740 10 10.0 -18.453 -15.294 11 10.0 -29.024 -32.160 12 10.0 -30.777 -34.065 13(a) 10.0 -19.834 -10.496 13(b) 10 -3.941(d) 13(c) 10 -19.668(d) 14 10.0 -35.353 -41.249 0.1 -18.268 -14.950 1.0 -31,501 -35.780 10.0 -38.012 -37.180 15 10.0 -29.983 -37.667 ⑸消旋混合物 (b)&對應異構物 (C) s對應異構物 (d) 由於電腦誤差未記錄濕重 (e) 在所測劑量有i
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