[go: up one dir, main page]

TW201741318A - 作爲gpr119致效劑的新型化合物 - Google Patents

作爲gpr119致效劑的新型化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201741318A
TW201741318A TW106111799A TW106111799A TW201741318A TW 201741318 A TW201741318 A TW 201741318A TW 106111799 A TW106111799 A TW 106111799A TW 106111799 A TW106111799 A TW 106111799A TW 201741318 A TW201741318 A TW 201741318A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
thiazolo
pyridin
acridin
isopropyl
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
TW106111799A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI657091B (zh
Inventor
伊什沃拉凱什 帕蒂爾
吉萬 維爾馬
達摩 沙阿
薩茲德 阿裏
雷迪斯裏尼瓦桑 巴布蘭
庫馬爾桑托什 拉伊
阿尼爾 庫馬爾
Original Assignee
人類製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 人類製藥有限公司 filed Critical 人類製藥有限公司
Publication of TW201741318A publication Critical patent/TW201741318A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI657091B publication Critical patent/TWI657091B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一種作為GPR119致效劑的新型式(I)化合物、含有該化合物的組合物及其製備方法。□

Description

作為GPR119致效劑的新型化合物
本申請要求2016年4月8號遞交的印度臨時申請號201611012425的優先權，以引用的方式將其整體內容併入本文。
本發明涉及在治療和預防包括糖尿病(I型和II型)以及相關紊亂在內的代謝紊亂方面有用的新型GPR119致效劑、含有該化合物的藥物組合物及其製備方法。
糖尿病是一種與生活方式有關、由多種致病因素導致的疾病。其以口服糖耐量試驗期間在空腹狀態下或給予血糖後的升高的血糖水準(高血糖)為特徵。通常有兩種公認的糖尿病形式：I型糖尿病和II型糖尿病。在I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病，IDDM)中，患者幾乎不產生或完全不生產胰島素這種調整血糖利用情況的激素。在II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病，T2DM)中，身體中仍然生產胰島素，並且患者對胰島素在胰島素敏感組織(即，肌肉、肝臟和脂肪組織)中刺激葡萄糖和脂類代謝的效果顯示出耐藥性。這些患者通常有著正常水準的胰島素，並可能患有高胰島素血症(升高的血漿胰島素水準)，這是由於他們通過分泌提高量的胰島素，來對降低的胰島素效率進行補償。
T2DM的治療通常起始於降低體重、健康飲食和鍛煉計畫。儘管這些因素尤其是對於解決與糖尿病相關的心血管疾病的提高的風險而言是重要的，然而其對於控制糖尿病本身而言通常並非有效。許多藥物對於治療糖尿病有效，包括胰島素、二甲雙胍、磺脲類、阿卡波糖、噻唑烷二酮類、GLP-1類似物和DPP IV抑制劑。然而，仍有著與目前可行的治療相關的不足，包括低血糖發作、體重增加、對治療的回應隨時間喪失、 胃腸問題以及水腫。
儘管人體中存在多種受體類，然而最大量並且最與治療相關的受體是G蛋白偶聯受體(GPCR)類，預計蛋白編碼基因組中的約4%編碼GPCR。GPCR還已知為七次跨膜結構域受體，這是因為其共有相同的結構基序，其具有七條22-24個疏水性氨基酸的序列，形成七條α螺旋，每條螺旋均跨膜。此外，已經重新產生了對基於胰島的胰島素分泌的關注，該胰島素分泌受葡萄糖依從性胰島素分泌(GDIS)控制。GPR119是一種細胞表面GPCR，在人(以及齧齒動物)胰島內以及在胰島分泌細胞系中高度表達。GPR119的活化刺激細胞內cAMP，導致葡萄糖依從性GLP-1和胰島素分泌(T.Soga等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，326)。合成的GPR119致效劑僅在提高的葡萄糖條件下增加分離的靜態小鼠胰島的胰島素釋放，並且改善糖尿病小鼠和飲食誘導肥胖(DIO)C57/B6小鼠中的葡萄糖耐受性而不導致低血糖症。
對於替代的作為GPR119致效劑起效、並且在治療和預防代謝紊亂(包括I型和II型糖尿病、肥胖症和相關紊亂)的新型合成化合物方面仍存在需求。
在一方面，本發明提供了式(I)的新型化合物： 其中，X1、X2、X3和X4是N、O、S或CH；Y選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；n是0、1、2或3； 獨立地為單鍵或雙鍵，前提是不允許出現相鄰的雙鍵(=C=)；R1選自於以下基團： R2選自於以下基團： R3選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、；以及上述化合物的鹽、水合物和立體異構體。
在一個實施方式中，本發明提供具有式(II)的化合物：
優選地，本發明的該實施方式的化合物與載體相比具有高於~1倍的活性GLP-1分泌。
優選地，在糖耐量試驗中，本發明的該實施方式的化合物在3mpk和10mpk下均具有顯著的葡萄糖降低。
優選地，在胰島β細胞體外模型中，本發明的該實施方式的化合物在低於1μM的EC50下顯示出胰島素分泌提高。
在一個變體中，提供了R1為以下基團的化合物：
在另一變體中，提供了權利要求2的化合物，其中R1為：
在另一變體中，提供了R1為以下基團的化合物：
在另一變體中，提供了R1為以下基團的化合物：
取代基的全部個體組合均予以獨立考慮。
在另一變體中，優選Y是氫。
本文所公開並要求保護的個體化合物均獨立考慮，包括藥學上可接受的鹽、水合物和立體異構體。
在本發明的另一方面，提供了治療糖尿病的方法，所述方法包含向有需要的患者給予本發明的化合物。
以上之關於本揭露內容之說明及以下之實施方式之說明係用以示範與解釋本發明之精神與原理，並且提供本發明之專利申請範圍更進一步之解釋。
以下在實施方式中詳細敘述本發明之詳細特徵以及優點，其內容足以使任何熟習相關技藝者瞭解本發明之技術內容並據以實施，且根 據本說明書所揭露之內容、申請專利範圍及圖式，任何熟習相關技藝者可 輕易地理解本發明相關之目的及優點。以下之實施例係進一步詳細說明本發明之觀點，但非以任何觀點限制本發明之範疇。
A. 本發明的化合物
因此，本發明提供式I的新型化合物： 其中，X1、X2、X3和X4是N、O、S或CH；Y選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；n是0、1、2或3； 獨立地為單鍵或雙鍵，前提是不允許出現相鄰的雙鍵(=C=)； R1選自於以下基團： R2選自於以下基團： R3選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、 以及上述化合物的鹽、水合物和立體異構體。
術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和單價烴，其中亞烷基可任選地如本文所述地被取代。除非另有說明，術語“烷基”還涵蓋了直鏈和支鏈烷基。在某些實施方式中，烷基為具有特定數量碳原子的直鏈飽和單價烴、或具有特定數量碳原子的支鏈飽和單價烴。本文所使用的直鏈C1-C6烷基基團和支鏈C3-C6烷基基團也被稱為“低級烷基”。烷基基團的實例包括但不限於：甲基、乙基、丙基(包括全部同分異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括全部同分異構形式)、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基(包括全部同分異構形式)、以及己基(包括全部同分異構形式)。例如，C1-C6烷基是指1-6個碳原子的直鏈飽和單價烴或3-6個碳原子的支鏈飽和單價烴。
術語“烷氧基”是指R'O-基團，其中“R'”是烷基。術語“低級烷氧基”是指具有1-3個碳原子的烷氧基基團；實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術語“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基取代的單價烷基基團。在某些實施方式中，烷基和芳基部分可任選地如本文所述地被取代。
術語“鹵素”、“鹵化物”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有提及，或由上下文明確禁止，否則在描述本發明的上下文中(特別是在後附的權利要求的上下文中)使用的術語“一(a/an)”和“所述(the)”以及類似引述應被詮釋為涵蓋單數和複數概念。
本文所使用的術語“鹽”表示以無機酸和/或有機酸以及鹼形成的酸式鹽或鹼式鹽。本文所使用的術語“鹽”包括兩性離子(內鹽)(並且可以通過例如R取代基包含鹼性部分如氨基基團的方式形成)。本文還包括季銨鹽如烷基銨鹽。優選藥學上可接受的(例如，非毒性的、生理學上可接受的)鹽。
本文使用的術語“水合物”表示結晶分子化合物，其中水分子被引入晶體結構中。通常而言，水合物因此表示分子化合物的結晶形式，而僅有的引入晶格中的額外分子為水分子。
術語“立體異構體”是指具有相同的分子式和原子連接方式，但在三維空間中的原子排列不同的至少兩種化合物。從本公開的角度來看，立體異構體可以是例如對映異構體、非對映異構體或內消旋化合物。
本文所使用的術語“GPR119”是指在人體內由GPR119基因編碼的G蛋白偶聯受體。
本發明提供了由式(I)表示的化合物，該化合物作為GPR119致效劑起作用，並且用於代謝紊亂的治療，所述代謝紊亂優選是I型和II型糖尿病、肥胖症和相關紊亂。
本發明的化合物可通過表1中提供的實例進行說明，然而並不限於這些實例。
本發明還提供如下的式(I)的化合物：
i. 3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
ii. 3-異丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
iii. 3-異丙基-5-(1-(2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
iv. 3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
v. 3-異丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
vi. 3-異丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
vii. 3-異丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
viii. 2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
ix. 5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
x. 2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯氧基) 噻唑並[5,4-b]吡啶
xi. 4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸異丙酯
xii. 4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯
xiii. 4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xiv. 1-(5-乙基嘧啶-2-基)-N-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-甲醯胺
xv. 2-(4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醇
xvi. 4-(甲基(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xvii. N-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺
xviii. 4-((5-(4-(二甲氨基甲醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)(甲基)氨基)呱啶-1-羧酸異丙酯
xix. (5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)羧酸異丙酯
xx. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxi. 3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1,2,4-噁二唑
xxii. 4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xxiii. N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺
xxiv. 4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
xxv. N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺
xxvi. 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-甲苯磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
xxvii. N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
xxviii. N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-甲醯胺
xxix. (4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(嗎啉代)甲酮
xxx. N,N-二異丙基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
xxxi. (S)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxii. (R)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxiii. 3-環丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxiv. 4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸異丙酯
xxxv. 3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑
xxxvi. 3-異丙基-5-(4-(2-甲氧基-1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxvii. 3-異丙基-5-(4-(1-((7-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxviii. 3-異丙基-5-(4-(((7-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xxxix. 3-異丙基-5-(4-(1-((6-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xl. 5-(4-(環丙基((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
xli. 3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亞乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xlii. 3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xliii. 3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)丙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xliv. 3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亞丙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xlv. (S)-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xlvi. 3-氟-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xlvii. 2-氟-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
xlviii. 3-環丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xlix. N-環丙基-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺
l. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
li. (4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(嗎啉代)甲酮
lii. N-環丙基-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺
liii. 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
liv. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lv. 2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
lvi. 4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯
lvii. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lviii. 5-異丙基-3-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lix. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑
lx. 5-(3-氟-4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxi. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺醯胺
lxii. 5-(4-(1-((5-(4-(乙基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxiii. 5-(4-(1-((5-(4-(環丙基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxiv. 5-(4-(1-((5-(4-(環丙基亞磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxv. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲腈
lxvi. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺
lxvii. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxviii. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)亞磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxix. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxx. (R)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxi. (R)-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-1-鹽
lxxii. N,N-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲醯胺
lxxiii. 4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺醯胺
lxxiv. 4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺
lxxv. N-(4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺醯胺
lxxvi. 2-(1-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
lxxvii. (S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxviii. 3-異丙基-5-(1-(5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lxxix. 3-異丙基-5-(1-(5-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lxxx. 5-(4-(1-((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxi. 3-異丙基-5-(1-(5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
lxxxii. 5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxiii. (S)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxxiv. 3-異丙基-5-(4-(((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
lxxxv. 5-(4-(((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxvi. 5-(4-(((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxvii. 5-(4-(((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
lxxxviii. 2-(1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
lxxxix. 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
xc. (S)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
xci. (R)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
xcii. 3-異丙基-5-(4-(((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xciii. (S)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xciv. (S)-5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
xcv. 3-異丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
xcvi. (S)-5-(4-(1-((5-(4-(環丙基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
xcvii. (S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
xcviii. 2-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,3,4-噁二唑
xcix. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-1-氧化物
c. (S)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
ci. 5-(4-(1-((5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cii. (S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
ciii. 3-異丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
civ. 3-異丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cv. (S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cvi. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)環己基)-1,2,4-噁二唑
cvii. (S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cviii. 2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cix. 3-異丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cx. 2-(1-(1-(環丙基磺醯基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxi. 6-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[4,5-b]吡嗪
cxii. 5-(4-(1-((5-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxiii. 5-(3-氟-4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxiv. 2-(1-(1-(5-異丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺 醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxv. (S)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxvi. 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(丙基磺醯基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxvii. 5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxviii. 4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-羧酸1-甲基環丙基酯
cxix. 5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxx. (S)-5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxxi. 2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxxii. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxiii. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(異噁唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxiv. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxv. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxvi. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(3-甲基異噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxvii. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基) 噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
cxxviii. 4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
cxxix. 5-((3R,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxxx. 5-((3S,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxxxi. 3-異丙基-5-(4-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)乙氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxii. 5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
cxxxiii. 5-(4-(1-((5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑
cxxxiv. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxv. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噠嗪-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxvi. 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噠嗪-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑
cxxxvii. 2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxxxviii. 2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxxxix. 2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxl. 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧 基)-5-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxli. N-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N-甲基乙醯胺
cxlii. 2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxliii. 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxliv. 2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxlv. 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxlvi. 1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮
cxlvii. 2-((S)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cxlviii. 1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮
cxlix. 2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cl. 2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cli. 2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clii. 2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cliii. 2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基) 吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
cliv. 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clv. 2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clvi. 2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clvii. 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clviii. 2-(1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clix. 2-(1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clx. 2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxi. 2-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxii. 2-((S)-1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxiii. 2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxiv. 2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-d]嘧啶
clxv. 2-(1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxvi. 2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧 基)-5-(6-(環丙基磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxvii. 2-((R)-1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxviii. 2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxix. 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxx. 2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
clxxi. 2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
B. 本發明化合物的合成
本發明還涉及製備式(I)的化合物的方法。本發明的化合物可由如下所示的方案製備： 合成方案1： 其中，X1、X2和X3是CH、N、O、S；R1是 R3選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、 Y選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；R12選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、 -NH-(CH2)n-O-(CH2)n、-(CH2)n-O-CH3、-OCH(CH3)、； N是0、1、2或3；合成方案2： 其中，X1、X2、X3、R1如上述說明；M是H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-NH-(CH2)n-O-(CH2)n、 -(CH2)n-O-CH3、OCH(CH3)、、 合成方案3： 其中，X1、X2和Y如上述說明；R2選自於以下基團： R8是。
C. 鹽、異構體和反離子
本發明在其範圍內包括鹽和異構體。本發明的化合物在作為新型化合物的基礎上，也可在一些情況下形成鹽，而該鹽也落入本發明的範圍內。本發明所使用的術語“鹽”表示通過無機和/或有機酸以及鹼形成的酸式鹽或鹼式鹽。
本發明化合物的全部立體異構體(例如，可由於化合物的R取代基上的不對稱碳而存在的異構體)、包括對映異構形式和非對映異構形式均在本發明的範圍之內予以考慮。
本發明的化合物可以其純對映體形式或其混合物形式存在。
D. 本發明新型實體的使用方法以及含有本發明新型實體的藥物組合物
因此，本發明提供了將該新型化合物如本文所限定地用於人用或獸用藥品的用途。可將本發明的化合物用於預防和治療代謝紊亂。特別而言，本發明的化合物在治療I型和II型糖尿病、肥胖症和相關紊亂中有效。本發明的化合物活化GPR119，後者提高cAMP的細胞內積累，導致增強的來自胰島β細胞的葡萄糖依從性胰島素分泌以及提高的腸肽GLP-1(類胰高血糖素肽)、GIP(葡萄糖依從性促胰島素肽)和PYY(多 肽YY)釋放，並因此起到GPR119致效劑的作用。
在一方面，本發明的化合物可單獨使用、或與DPP IV抑制劑組合使用。
所述用作藥物的化合物可以藥物組合物存在。因此，本發明在進一步的方面提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發明的新型化合物及其藥學上可接受的賦形劑/載體、以及任選的其它治療性和/或預防性成分。賦形劑/載體在與組合物的其它成分相容的意義上來說必須是“可接受的”，並且對於接受者而言必須是無害的。所述藥物組合物可適當地處於合適的製劑中。
藥物製劑可以是任何製劑、並包括適於口服給藥、鼻內給藥或腸胃外給藥(包括肌內給藥或靜脈內給藥)的製劑。在適當的情況下，製劑可以方便的離散劑量單位存在，並且可通過藥劑學領域中公知的任何方法製備。全部方法均包括使活性化合物與液體載體或細粒固體載體或二者相結合，並隨後(如果需要的話)將產品成型為期望的製劑。
為了這些目的，本發明的化合物可按照計量單位制劑口服給藥、局部給藥、鼻內給藥、腸胃外給藥、吸入噴霧或直腸給藥，所述製劑含有傳統的非毒性藥學上可接受的載體、佐劑或媒介。本文所使用的術語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸液技術。除了溫血動物如小鼠、大鼠、馬、狗、貓等的治療之外，本發明的化合物對於人類的治療有效。
在一方面，本發明的化合物可使用每日0.1~100mg/kg體重的劑量範圍給藥。本發明的化合物對於預防和治療代謝紊亂有用，並且可用作GPR119致效劑。
不受理論限制，認為本發明的新型化合物顯示出實質上不同的藥代動力學和藥效動力學特性。通過以下實施例在下文詳細描述本發明，這些實施例僅出於說明的目的而提供。然而，這些實施例不應被解釋 為對本發明的範圍產生限制。任何對於本領域技術人員而言明顯的實施方式均應被視為落入本發明的範圍之內。
實施例
實施例1：3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1001]
步驟1：5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.075g，0.22mmol)和4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶鹽酸鹽化合物(0.06g，0.26mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加Cs2CO3(0.215g，0.66mmol)，並將反應在70℃下加熱90min。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為處於己烷中的30%EtOAc)對該期望的粗產品進行純化，作為米白色粉末獲得5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.012g，11.36%)。
MS：500.11[M++1]
實施例2：3-異丙基-5-(1-(2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑[1002]
步驟1：5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺
向KSCN(2.2g，22.83mmol)在乙酸(10ml)中的懸浮液添加6-溴代吡啶-3-胺(1g，5.78mmol)，混合物在室溫下攪拌15min。室溫下 在15min內向所得溶液滴加溴(0.38ml，7.51mmol)在乙酸(10ml)中的溶液。滴加完成後，混合物在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。在反應完成後，向反應混合物添加水(25ml)；過濾掉因此沉澱的固體。在減壓下濃縮濾液；以NaHCO3水溶液將殘餘物中和至pH=7並以THF：乙酸乙酯(1：1)混合物萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮，作為紅棕色固體獲得5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺(0.910g，68.93%)。
MS：231.86[M++1]
步驟2：5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺(0.5g，2.17mmol)在ACN(8ml)中的溶液中添加CuCl2(0.432g，3.21mmol)，使得反應在0℃下進行15min。在15min後，在0℃下，向反應混合物添加溶於ACN(2ml)的tBuONO(0.38mL，3.21mmol)，在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物添加水，並以乙酸乙酯萃取反應混合物。以水、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮，作為黃色固體獲得5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.470g，87.03%)。
MS：250.74[M++1]
步驟3：5-溴-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.3g，1.3mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.289g，1.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加溶于水(1mL)中的Na2CO3(0.278g，2.63mmol)，並以氮淨化反應30min。在30min後，向反應混合物添加Tetrakis(0.151g，0.13mmol)，並使反應在100℃下加熱16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層得到 粗品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為35%乙酸乙酯/己烷)對該粗品進行純化，作為棕色固體獲得5-溴-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.199g，41.6%)。
MS：370.91[M++1]
步驟4：5-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的5-溴-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.05g，0.13mmol)和4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶鹽酸鹽(0.079g，0.4mmol)在NMP(2ml)中的溶液中添加Et3N(0.08mL，0.54mmol)，反應在140℃下在密封管中加熱2小時。通過MS監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，並以乙酸乙酯萃取。以水(3次)、鹽水(1次)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為處於己烷中的40%乙酸乙酯)對該粗品進行純化，作為淺黃色固體獲得5-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.0132g，20.2%)。
MS：484.22[M++1]
實施例3：3-異丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1005]
步驟1：2-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-5-硝基吡啶的合成
向攪拌的4-(甲磺醯基)苯酚(0.6g，348mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.873g，6.32mmol)，並使得反應在室溫下攪拌15min。在15min後，向反應混合物中添加處於DMF(1mL)中的2-氯-5-硝基吡啶，並使反應在70℃下加熱1hr。通過TLC監測反應。 反應完成後，以15ml水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為黃橙色固體獲得2-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-5-硝基吡啶(0.650g，69.89%)。
MS：295.03[M++1]
步驟2：6-(4-(甲磺醯基)苯氧基)吡啶-3-胺的合成
向攪拌的2-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-5-硝基吡啶(0.5g，1.70mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中添加鐵粉(0.374g，6.80mmol)，隨後添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)，反應在50℃下加熱90min。通過TLC監測反應。反應完成後，通過矽藻土床過濾反應混合物，並以乙酸乙酯洗滌該矽藻土床。以水、鹽水洗滌濾液，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為米白色固體得到6-(4-(甲磺醯基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.39g，87.05%)。
MS：264.88[M++1]
步驟3：5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺的合成
向攪拌的KSCN(0.219g，2.24mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中添加溶於乙酸(1mL)的6-(4-(甲磺醯基)苯氧基)吡啶-3-胺(0.150g，0.56mmol)，允許溶液在室溫下攪拌15min。將溶於乙酸(2mL)的溴(0.03mmol)滴加至反應。使得反應在室溫下攪拌1h。通過TLC和MS監測反應。反應完成後，將水添加至反應混合物。過濾掉沉澱的固體，濾液在減壓下濃縮，得到殘餘物。以乙酸乙酯萃取殘餘物。以NaHCO3水溶液(3×50mL)、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為米白色固體得到5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺(0.1g，54.94%)。
MS：322.06[M++1]
步驟4：5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺(1.0g，3.10mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加CuCl2(0.617g，4.59mmol)。15min後將溶於ACN(1mL)的tBuONO(0.55mL)添加至反應混合物，並使得反應在室溫下攪拌過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，並向殘留物中添加水，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為處於己烷中的30%乙酸乙酯)對該期望的粗產品進行純化，作為黃色固體得到5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.710g，67.04%)。
MS：340.96[M++1]
步驟5：2-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-((甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-醇(37mg，0.17mmol)在DMF(1ml)中的溶液中添加氫化鈉(8mg，0.22mmol)並使得反應在0℃下進行15min。在15min後，將溶於DMF中的5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(37mg，0.17mmol)添加至反應混合物，並使反應在室溫下攪拌1hr。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為處於己烷中的35%乙酸乙酯)對該期望的粗產品進行純化，作為米白色固體得到2-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-((甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，20.4%)。
MS：516.18[M++1]
實施例4：5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1009]
步驟1：(1-苯甲基呱啶-4-基)甲醇的合成
向攪拌的(呱啶-4-基)甲醇(1g，8.68mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加DIPEA(3.02mL，1.36mmol)，隨後添加苯甲基溴(1.2mL，17.36mmol)，並在60℃下將反應加熱過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，得到粗品，通過combiflash色譜(洗脫液為1% CH3OH/DCM)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到(1-苯甲基呱啶-4-基)甲醇(1.40g，78.65%)。
MS：206.42[M++1]
步驟2：2-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的(1-苯甲基呱啶-4-基)甲醇(1.29g，6.32mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(189mg，4.74mmol)，並使得反應攪拌15min。在15min後，將2-氯-5-硝基吡啶(0.5g，3.16mmol)添加至反應混合物中，並使得反應進行2h。通過TLC監測反應。以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗品。通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為50% EA/己烷)對粗品進行純化，作為米白色固體得到2-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶(0.4g，38.38%)。
MS：328.49[M++1]
步驟3：6-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺的合成
向攪拌的2-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-5-硝基吡啶(0.4g，1.22mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加鐵粉(0.269g，4.89mmol)，隨後添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)並將反應在50℃下加熱4h。通過TLC監測反應。反應完成後，通過矽藻土床以乙酸乙酯過濾反應混合物。以水、鹽水洗滌濾液，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為黃色固體得到6-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(0.32g，84.21%)。
MS：298.2[M++1]
步驟4：5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺的合成
向KSCN(0.065g，0.66mmol)在乙酸(4mL)中的懸浮液中添加溶於乙酸(1mL)的6-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-胺(0.05g，0.168mmol)，使得溶液在室溫下攪拌15min。在15min後，在室溫下將溶於乙酸(1mL)的溴(0.01mL，0.21mmol)滴加至反應，並使得反應在室溫下進行1h。通過TLC和MS監測反應。反應完成後，將水添加至反應混合物。過濾掉所濾出的固體，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。以乙酸乙酯萃取殘餘物。以NaHCO3水溶液(3×20mL)、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為紅色固體得到5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺(0.040g，67.67%)。
MS：354.0[M++1]
步驟5：5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺的合成
在0℃下，向攪拌的5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺(0.3g，0.86mmol)在ACN(4ml)中的溶液中添加CuCl2(169mg，1.27mmol)。在15min後，將 t BuONO(0.15ml，1.27mmol)添加至溶於CAN的反應混合物，並使得反應在室溫下攪拌過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，添加水，以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，作為米白色固體得到5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.08g，25.25%)。
MS：374.11[M++1]
步驟6：5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.08mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.017g，0.08mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加溶于水(1mL)的Na2CO3(0.025g，0.24mmol)，以氮淨化30min。在30min後，將Tetrakis(0.009g，0.008mmol)添加至反應混合物，隨後在100℃下加熱過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層得到粗品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為5% CH3OH/DCM)對該粗品進行純化，作為淺黃色油狀化合物得到5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.0014g，3.58%)。
MS：494.21[M++1]
實施例5：4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯[1012]
步驟1 4-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
向攪拌的呱嗪-1-羧酸叔丁酯(0.074g，0.400mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.155g，1.202mmol)並在室溫下攪拌30min。隨後，添加5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.1g，0.400mmol)，並在120℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為15% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到4-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(0.110g，68.75%)。
MS：399.02[M++1]
步驟2 5-溴-2-(呱嗪-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽的合成
向攪拌的4-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.250mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加處於二氧六環(0.5mL)中的4M HCl，並使得反應在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，作為米白色固體獲得5-溴-2-(呱嗪-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽(0.080g，95.23%)。
MS：299.2[M++1]
步驟3 4-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯的合成
在0℃下，向攪拌的5-溴-2-(呱嗪-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽(0.08g，0.238mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.06mL，0.476mmol)，並使得反應攪拌30min。在30min後，將氯甲酸異丙酯(在甲苯中，2M)(0.179mL，0.358mmol)添加至反應，攪拌 2h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以DCM萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥。在減壓下蒸發，作為黃色固體獲得4-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯(0.050g，54.94%)。
MS：385.03[M++1]
步驟4 4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯的合成
向攪拌的4-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯(0.05g，0.129mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.031g，0.155mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.053g，0.389mmol)，並以氮淨化反應物料30min。隨後，將PdCl2(dppf)(0.009g，0.0129mmol)添加至該反應物料中，並在100℃下攪拌3h。通過TLC監測反應。反應完成後，反應物料在減壓下濃縮，獲得粗品，通過中性氧化鋁柱色譜(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯(0.042g，70.00%)。
MS：460.2[M++1]
實施例6：異丙基(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)碳酸酯[1019]
步驟1：4-甲醯基呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向攪拌的DCM(5mL)液中添加草醯氯(0.59mL，6.97mmol)，使得反應在-78℃下攪拌15min。在15min後，緩慢滴加DMSO(0.75mL，10.69mmol)，隨後使得反應在-78℃下攪拌15min。在15min後，在-78℃下將4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.65mmol)添加至溶於DCM(5mL)的反應混合物，並使得反應在該溫度下攪拌30min。在30min後，將TEA(3.2mL，23.25mmol)添加至反應混合物，隨後在-78℃下攪拌30min。通過TLC監測反應。以水淬滅反應，以DCM萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為米白色固體得到4-甲醯基呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.99g，98.98%)。
MS：214.2[M++1]
步驟2：4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向攪拌的4-甲醯基呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.34mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(在THF中，1.5M)(3mL，4.68mmol)，並使得反應在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。以NH4Cl水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到525mg(97.7%)的4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯。
MS：230.2[M++1]
步驟3：4-(1-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向攪拌的4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.520g，2.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.113g，2.84mmol)，並使得反應在室溫下攪拌30min。在30min後，在0℃下將溶於DMF(2mL)的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.470g，1.89mmol)添加至反應混合物，並使得反應在室溫下攪拌2hr。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品。該粗品的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為25%EA/己烷)完成，作為淺黃色固體得到4-(1-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，29.90%)。
MS：442.2[M++1]
步驟4：4-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向攪拌的4-(1-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，0.346mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.074g，0.37mmol)在二氧六環(6mL)中的溶液中添加溶于水(1.5mL)的K2CO3(0.093g，0.62mmol)，並以氮淨化反應30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.012g，0.017mmol)添加至反應混合物，隨後在100℃下加熱1hr。通過MS監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品。該粗品的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為30%乙酸乙酯/己烷)完成，作為淺黃色固體獲得4-(1-(5-(4-(甲磺醯基) 苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.090g，51.4%)。
MS：518.2[M++1]
步驟5：5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-醇鹽酸鹽的合成
向攪拌的4-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(0.09g，0.17mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加處於二氧六環(2mL)中的4M HCl，隨後在室溫下攪拌1hr。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，作為米白色固體得到5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-醇鹽酸鹽(0.059g，84.70%)。
MS：307.2[M++1]
步驟6：異丙基5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基碳酸酯的合成
在0℃下，向攪拌的5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-醇鹽酸鹽(0.030g，0.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加Et3N(0.04mL，0.29mmol)，並使得反應在室溫下攪拌15min。在15min後，將氯甲酸異丙酯(0.023g，0.18mmol)添加至反應混合物，隨後在室溫下攪拌30min。反應完成後，淬滅反應，以DCM萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品。該粗品的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為40%乙酸乙酯/己烷)完成，作 為米白色固體獲得異丙基5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基碳酸酯(0.0056g，14.73%)。
MS：393.02[M++1]
實施例7：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺[1022]
步驟1：5-溴-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶(0.13gm，0.65mmol)在DMF(6ml)的溶液中添加Cs2CO3(0.631gm，1.94mmol)，並使得反應在0℃下進行30.0min。隨後，將5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.16gm，0.65mmol)添加至反應混合物，並使反應在接下來的3.0h內升溫至RT。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應混合物，並以乙酸乙酯萃取化合物。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)柱色譜對該期望的粗產品進行純化，在處於己烷中的20%乙酸乙酯中洗脫化合物，將其濃縮，作為淡黃色半固體得到化合物5-溴-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.16gm，60.89%)。
MS：408.04[M++1]。
步驟2：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸的合成
向攪拌的5-溴-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.1gm，0.25mmol)和相應的硼酸(0.045gm，0.27mmol)在二氧六環(5ml)的溶液中添加溶于水(1ml)中的K2CO3(0.102gm，0.74mmol)，並以氮淨化反應30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.009mg，0.01mmol)添加至反應混合物，並使反應在100℃下加熱3.0h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應，並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到期望的粗化合物。該粗化合物的純化通過(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的35%乙酸乙酯完成，將其濃縮作為白色固體得到化合物4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸(0.06gm，54.38%)。
MS：450.15[M++1]。
步驟3：4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(1022)的合成
向攪拌的4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸(0.03gm，0.07mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(0.008gm，0.10mmol)在DMF(5.0ml)中的溶液中添加HOBT(0.015gm，0.10mmol)、EDC.HCl(0.019gm，0.10mmol)和NMM(0.04ml,0.33mmol)，並使得反應在RT下進行16.0h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冷水淬滅反應混合物，以乙酸乙酯萃取化合物。在減壓下濃縮有機層得到粗品化合物。粗品的純化通過矽膠 (100-200目)柱色譜(洗脫液為處於己烷中的15%乙酸乙酯)完成，對其進行濃縮，作為白色固體得到化合物4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺MKP10052.01(0.02gm，62.87%)。
MS：477.20[M++1]。
實施例8：N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺[1025]
步驟1：N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-5-硝基吡啶-2-胺的合成
在0℃下，向攪拌的3-氟-4-(甲磺醯基)苯胺(0.051g，0.27mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(0.019g，0.49mmol)，並使得反應攪拌15min。在15min後，將2-溴-5-硝基吡啶(50mg，0.24mmol)添加至反應混合物，並隨後在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品。粗品以乙酸乙酯稀釋，並以冷1N HCl溶液洗滌有機層數次。以硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮，作為米白色固體獲得N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-5-硝基吡啶-2-胺(0.035g，46.05%)。
MS：311.93[M++1]
步驟2：6-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯氨基)吡啶-3-胺的合成
向攪拌的N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-5-硝基吡啶-2-胺(0.350g，1.12mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加鐵粉(0.310g，5.64mmol)，隨後添加NH4Cl飽和水溶液(5mL)，然後在50℃下加熱2h。通過TLC監測反應。反應完成後，通過矽藻土床以乙酸乙酯過濾反應混合 物。以水、鹽水洗滌濾液，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為棕色固體獲得6-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯氨基)吡啶-3-胺(0.290g，91.40%)。
MS：283.1[M++1]
步驟3：N-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2,5-二胺的合成
向KSCN(0.274g，2.81mmol)在乙酸(4mL)中的懸浮液中添加溶於乙酸(1mL)的6-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯氨基)吡啶-3-胺(0.020g，0.71mmol)，使得溶液在室溫下攪拌15min。在15min後，在-20℃下將溶於乙酸(1mL)的溴(0.04mL,0.92mmol)滴加至反應。使得反應在-20℃下攪拌15min。在15min後，使其升至室溫，隨後在室溫下攪拌1h。通過TLC和MS監測反應。反應完成後，將水添加至反應混合物。過濾掉所濾出的固體，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。以乙酸乙酯萃取殘餘物。以NaHCO3水溶液(3×50ml)、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為棕色固體得到N-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2,5-二胺(0.15g，62.5%)。
MS：340.0[M++1]
步驟4：2-氯-N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺的合成
在0℃下，向攪拌的N-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2,5-二胺(0.075g，0.22mmol)在ACN(3mL)中的溶液中添加CuCl2(0.044g，4.59mmol)。在15min後，將溶於ACN的 t BuONO(0.03mL，0.32mmol)添加至反應混合物，使得反應在室溫下攪拌過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，添加水，以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到期望的粗產品，通過矽膠 (100-200目)柱色譜(洗脫液為15%乙酸乙酯/己烷)對該期望的粗產品進行純化，作為白色固體得到2-氯-N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺(0.035g，44.8%)。
MS：358.0[M++1]
步驟5：N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺的合成
向2-氯-N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺(0.030g，0.08mmol)和4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶鹽酸鹽(0.021g，0.09mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(0.081g，0.25mmol)，隨後在70℃下加熱過夜。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應混合物，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為22%丙酮/己烷)對該期望的粗產品進行純化，作為米白色固體得到N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺(0.0028g，6.5%)。
MS：517.1[M++1]
實施例9：N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-甲醯胺[1028]
步驟1：5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(呱啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽的合成
向攪拌的2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽(0.02g，0.049mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加Pd/C(0.006g，0.3% wt/wt)並以氫氣囊加氫30min。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，通過矽藻土過濾反應物料，並在減壓下蒸 發濾液，作為白色固體得到5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(呱啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽(0.02g，100%)。
MS：410.9[M++1]
步驟2：N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-甲醯胺的合成
在0℃下，向攪拌的2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-(4(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶鹽酸鹽(0.02g，0.049mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加Et3N(0.02mL，0.146mmol)，並使得反應在室溫下攪拌15min。在15min後，將二甲基氨基甲醯氯(0.056g，0.053mmol)添加至反應混合物，並使得反應在室溫下攪拌4h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應，並以DCM萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮得到粗品。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的40%乙酸乙酯作為洗脫液純化粗品，作為白色固體得到N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-甲醯胺(0.01g，46%)。
MS：445.5[M++1]
實施例10：3-環丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1033]
步驟1：1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-酮的合成
向4-氧代呱啶-1-腈(0.15g，0.24mmol)和N-羥基環丙烷甲脒(0.15g，0.29mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加氯化鋅(0.094g， 0.29mmol)，並使混合物在室溫下攪拌3h。隨後向其添加濃HCl(0.6mL，0.717mmol)，並在60℃下加熱16h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，在減壓下移除溶劑至幹。使殘餘物溶於飽和NaHCO3水溶液，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為黃色油得到1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-酮(0.13g，52%)。
MS：208.23[M++1]
步驟2：1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-醇的合成
向攪拌的1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-酮(0.13g，0.62mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(0.014g，0.376mmol)並使混合物在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將水(5mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取產品。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮，作為紅棕色固體得到1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-醇(0.09g，68.93%)。
MS：210.24[M++1]
步驟3：2-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的化合物1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-醇(0.09g，0.04mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.019g，0.08mmol)，並使得反應在室溫下攪拌30min。在30min後，將5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.089g，0.044mmol)在DMF(1mL) 中的溶液添加至反應混合物，並在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冰水淬滅反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為棕色固體得到2-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.07g，46%)。
MS：423.3[M++1]
步驟4：2-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.025g，0.0592mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.013g，0.0651mmol)在二氧六環(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.016g，0.118mmol)在水(1mL)中的溶液，並將所得到的混合物以氮淨化30min。在30min後，向其添加Pd(dppf)Cl2(0.002g，0.0029mmol)，並使該混合物在90℃下加熱2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水稀釋反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過矽膠(100-200#)柱色譜使用處於己烷中的30-40%乙酸乙酯作為洗脫液純化粗品，作為白色固體得到2-(1-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.004g，13.6%)。
MS：498.59[M++1]
實施例11：3-異丙基-5-(4-(2-甲氧基-1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1036]
步驟1：呱啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽的合成
在0℃下，向攪拌的呱啶-4-羧酸(10.0g)在乙醇(500mL)的溶液中滴加SOCl2，隨後使反應混合物在90℃下加熱6h，通過TLC監測反應。反應完成後，蒸發除去全部揮發物，獲得粘性物料，以戊烷磨碎，濾出沉澱出的固體，在真空下乾燥固體，作為米白色固體得到呱啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(12.0g，80.05%)。
MS：158.11[M++1]
步驟2：呱啶-1,4-二羧酸叔丁基乙基酯的合成
在室溫下，向攪拌的呱啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(12.0g，62.33mmol)在DCM(200mL)中的溶液中滴加TEA(18.92g，187.01mmol)，並使得反應攪拌15min。在15min後，向其添加Boc酸酐(20.40g，93.50mmol)，並攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，以DCM萃取。以水、NaHCO3、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為白色固體獲得呱啶-1,4-二羧酸叔丁基乙基酯(20.15g，92.98%)。
MS：258.16[M++1]
步驟3：4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向攪拌的呱啶-1,4-二羧酸叔丁基乙基酯(20g，77.72mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加LAH(14.74g，0.926mmol)，並使得反應在45℃下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，以 EtOAc、水稀釋反應物料，並以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，並在減壓下蒸發，作為白色固體獲得4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(12.15g，72.53%)。
MS：216.15[M++1]
步驟4：(呱啶-4-基)甲醇鹽酸鹽的合成
向攪拌的4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(12g，0.439mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加處於二氧六環(50mL)中的4M HCl，並使得反應在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，作為白色固體獲得(呱啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(6.2g，77.00%)。
MS：116.2[M++1]
步驟5：4-(羥甲基)呱啶-1-腈
在室溫下，向攪拌的(呱啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(3.2g，21.09mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加處於水(2mL)中的NaHCO3(5.31g，63.29mmol)，並使得反應攪拌15min。在15min後，將CNBr(2.68g，25.31mmol)添加至反應物料並攪拌2h。通過TLC監測反應。在反應完成後，以水淬滅反應，以DCM萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淡黃色粘性物料得到4-(羥甲基)呱啶-1-腈(2.8g，96.55%產率)。
MS：141.18[M++1]
步驟6：(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲醇
向攪拌的4-(羥甲基)呱啶-1-腈(2.8g，19.97mmol)和N-羥基異丁基脒(2.03g，19.97mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中添加懸浮在10mL乙醇中的ZnCl2(4.08g，29.961mmol)，並使得反應在室溫下攪拌2h。在2h後(通過TLC確認中間體)，向其添加濃HCl(20mL)，並在50℃下加熱16h。在反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加NaHCO3水溶液，以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層。該化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為1% MeOH/DCM)完成，作為黃色油獲得(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲醇(2.5g，55.67%)。
MS：226.29[M++1]
步驟7：1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-甲醛的合成
在-78℃下，向DCM(50mL)中添加草醯氯(3.35g，2.643mmol)，並使得反應攪拌15min。在15min後，將DMSO(3.44g，44.05mmol)緩慢滴加至反應物料，並在相同溫度下攪拌2h。隨後，在-78℃下將處於DCM(5mL)中的(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲醇(2.0g，8.810mmol)添加至反應物料，並使得反應在相同溫度下攪拌2h。在2h後，將TEA(6.24g，61.67mmol)添加至反應物料，並在-78℃下進行30min。通過TLC監測反應。以水淬滅反應，以DCM萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為1% MeOH/DCM)對該粗品進行純化，作為暗黃色油得到1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-甲醛(1.5g，55.67%)。
MS：223.13[M++1]
步驟8：1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(環氧乙烷-2-基)呱啶的合成
在室溫下，向碘化三甲基氧化鋶(0.1g，0.447mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加NaH(0.017g，0.447mmol)並攪拌30min。在30min後，將1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-甲醛(0.1g，0.447mmol)添加至反應物料並攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，以DCM萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淡黃色粘性物料獲得1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(環氧乙烷-2-基)呱啶(0.102g，96.22%產率)。
MS：238.15[M++1]
步驟9：1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-2-甲氧基乙醇的合成
在室溫下，向攪拌的1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(環氧乙烷-2-基)呱啶(0.1g，0.420mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加NaOCH3(0.022g，0.420mmol)，並使得反應在90℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應，以EtOAc萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淡黃色固體獲得1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-2-甲氧基乙醇(0.1g，88.49%產率)。
MS：269.17[M++1]
步驟10：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-2-甲氧基乙醇(0.03g，0.092mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.0055g，0.138mmol)，並使得反應攪拌30min。在30min後，向其添加處於DMF(1mL)中的2-氯-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.092mmol)並攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得期望的粗產品，通過中性氧化鋁色譜(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該期望的粗產品進行純化，作為米白色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-2-甲氧基乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，29.41%)。
MS：558.1[M++1]
實施例12：5-(4-(環丙基((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑[1040]
步驟1：環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲醇的合成
在0℃下，向攪拌的1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-甲醛(0.1g，0.447mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加環丙基溴化鎂(處於THF中，0.7M)(1.91mL，1.34mmol)，並使得反應在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。以NH4Cl水溶液淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得粗品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為無色油得到環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲醇(0.0645g，55.67%)。
MS：266.2[M++1]
步驟2：5-溴-2-(環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲醇(0.046g，0.176mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.0057g，0.240mmol)，並在0℃下攪拌1h。在1h後，將5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04g，0.160mmol)在DMF(1mL)添加至反應物料，並在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為10% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為白色固體獲得5-溴-2-(環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，39.47%)。
MS：478.08[M++1]
步驟3：2-(環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的5-溴-2-(環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.025g，0.052mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.012g，0.062mmol)在二氧六環(5mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.021g，0.156mmol)，並以氮淨化反應物料30min。在30min後，向其添加PdCl2(dppf)(0.0019g，0.0026mmol)並在100℃下攪拌3h。通過TLC監測反應。反應完成後，在 減壓下濃縮反應物料獲得粗品，通過中性氧化鋁柱色譜(洗脫液為35% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體獲得2-(環丙基(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)甲氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.016g，57.14%)。
MS：548.2[M++1]
實施例13：3-氟-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺[1047]
步驟1：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成：
在0℃下，在15min的時間內向NaH(0.0062g，0.26mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液中添加1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.040g，0.192mmol)在DMF(1mL)中的溶液，並在室溫下攪拌1.5h。向所得的反應混合物中添加5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.062g，0.24mmol)，並允許其在室溫下攪拌3h。在TLC上對反應進程的結束進行監測。在反應完成後，以冰水淬滅反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。以水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機層。然後以硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮，作為黃色油狀膠黏性物料得到0.040g(52.63%)2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶。
MS：452.37[M+ 1]+
步驟2：4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸的合成：
向2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.040g，0.000089mol)和2-氟-4-羧基苯基硼酸(0.023g，0.11mmol)在二氧六環(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.032g，0.23mmol)(溶于1mL水)，並以氮淨化反應混合物30min。向其添加Pd(dppf)Cl2(0.0065g，0.09mmol)並再次以氮淨化15min。隨後，反應混合物在100℃下加熱2h。在TLC上對反應進程的結束進行監測。在反應完成後，以水淬滅反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到粗反應物料。該化合物的純化通過矽膠(100-200#)柱色譜完成，並在室溫下以處於MDC中的1.3-1.6%丙酮洗脫期望產品，作為暗灰白色固體得到0.014g(30.95%)的4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸。
MS：511.57[M++1]
步驟3：4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成：
向攪拌的4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟苯甲酸(0.30g，0.058mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(0.71g，0.0088mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDC.HCl(0.017g，0.088mmol)、HoBt(0.018g，0.132mmol)和NMM(0.017g)。隨後，反應混合物在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，以水淬滅反應混合物，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，得到粗產品。該粗品的純化通過(100-200目)柱色譜(洗脫液為處於DCM中的3% MeOH)完成，作為淡黃色固體獲得0.03g(95%)的4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺。
MS：539.1[M+ 1]+(CM1001600201)
1H NMR：CM1001600201
實施例14：5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1054]
步驟1：4-甲醯基呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向DCM(50mL)中添加草醯氯(7.07g，55.74mmol)，並使得反應在-78℃下攪拌15min。在15min後，緩慢滴加DMSO(5.27g，74.32mmol)，並在-78℃下攪拌2h。在2h後，在-78℃下將處於DCM(10mL)中的4-(羥甲基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g，18.58mmol)添加至反應物料並攪拌2h。隨後，向其添加TEA(6.24g，61.67mmol)並在-78℃下攪拌30min。通過TLC監測反應。以水淬滅反應，以DCM萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為黃色油獲得4-甲醯基呱啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g)。
MS：214.14[M++1]
步驟2：4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在0℃下，向攪拌的4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(4g，18.75mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加MeMgBr(處於THF中，2M)(46.88mL，93.77mmol)，並使得反應在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。以NH4Cl溶液淬滅反應，並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為25% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為黃色油得到4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，60.46%)。
MS：230.1[M++1]
步驟3：1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽的合成
向攪拌的4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，10.90mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加處於二氧六環(13.62mL，54.50mmol)中的4M HCl，並使得反應在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下蒸發全部揮發物，作為米白色固體獲得1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(1.5g，83.79%)。
MS：130.2[M++1]
步驟4：1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
向攪拌的1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.1g，0.606mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.15g，1.21mmol)，並使得反應在室溫下攪拌30min。隨後向其添加2-氯-5-丙基嘧啶(0.113g，0.727mmol)，並在120℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過combiflesh(Lumen)色譜(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為黃色油獲得1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.06g，39.73%)。MS：250.1[M++1]
步驟5：2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.032g，0.132mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.0072g，0.180mmol)並攪拌30min。在30min後，將處於DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.120mmol)添加至反應物料，並在 室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為10% EtOAc/己烷)對該期望的粗產品進行純化，作為白色固體得到2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.040g，64.28%)。
MS：462.08[M++1]
步驟6：2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04g，0.086mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.020g，0.103mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.035g，0.259mmol)，並以氮淨化反應物料30min。在30min後，將PdCl2(dppf)(0.0031g，0.004mmol)添加至反應物料，並在100℃下攪拌3h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下蒸發全部揮發物獲得粗品，通過中性氧化鋁柱色譜(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.028g，60.86%)。
MS：538.2[M++1]
實施例15：4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯[1057]
步驟1：4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
向攪拌的1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.05g，0.301mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(0.061g，0.603mmol)，並在0℃下攪拌30min。隨後添加氯甲酸異丙酯(處於甲苯中，2M)(0.166ml，0.332mmol)，在0℃-25℃下攪拌2h。通過TLC監測反應。以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，作為黃色油獲得4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.07g，97.22%)。
MS：216.2[M++1]
步驟2：4-(1-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
在0℃下，向攪拌的4-(1-羥乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.043g，0.200mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.012g，0.300mmol)並攪拌30min。在30min後，向其添加處於DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.05g，0.200mmol)，並在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(洗脫液為10% EtOAc/己烷)對該期望的粗產品進行純化，作為米白色固體得到4-(1-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.045g，52.94%)。
MS：428.06[M++1]
步驟3：4-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯的合成
向攪拌的4-(1-(5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.04g，0.0933mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.037g，0.186mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.038g，0.280mmol)，並以氮淨化反應物料30min。在30min後，向其添加PdCl2(dppf)(0.0034g，0.0046mmol)，並在100℃下攪拌3h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下蒸發全部揮發物，獲得粗品，通過中性氧化鋁柱色譜(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到4-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯(0.007g，14.89%)。
MS：504.15[M++1]
實施例16：4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺醯胺[1062]
步驟1：4-溴苯-1-磺醯氯的合成
在25℃下，向攪拌的化合物4-溴苯硫酚(0.5g，2.66mmol)在ACN(10mL)中的溶液中添加30% H2O2(0.9mL，7.98mmol)和四氯化鈦(0.29mL，2.66mmol)，並允許在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。在反應完成後，以水淬滅反應，並以乙酸乙酯萃取化合物，在減壓下濃縮有機層，作為白色固體得到化合物4-溴苯-1-磺醯氯(0.410g，60.69%)。
MS：254.88[M++1]。
步驟2：1-溴-4-(甲基氨基磺醯基)苯的合成
向攪拌的甲基胺鹽酸鹽(0.13g，1.97mmol)在DCM中的溶液中，添加DIPEA(0.52mL，2.95mmol)和4-溴苯-1-磺醯氯(0.25g，0.98mmol)，並使得反應在RT下攪拌16h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，以水淬滅反應混合物，並以DCM萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮，作為黃色半固體得到1-溴-4-(甲基氨基磺醯基)苯(0.220g，89.74%)。
MS：248.0[M--1]。
步驟3：2-(4-(甲基氨基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的合成
向攪拌的1-溴-4-(甲基氨基磺醯基)苯(0.22g，0.88mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.27g，1.06mmol)在二氧六環(7.0mL)中的溶液中，添加乙酸鉀(0.26g，2.65mmol)，並將反應混合物以氮氣脫氣30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.033g，0.05mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，由反應混合物蒸除二氧六環，並以水淬滅殘餘物，以乙酸乙酯萃取化合物。在減壓下濃縮有機層得到粗品化合物，通過Combi-flash柱色譜(4.0g柱)對該粗品化合物進行純化，以處於己烷中的15%乙酸乙酯洗脫，作為白色固體得到2-(4-(甲基氨基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.120g，45.70%)。
MS：298.12[M++1]。
步驟4：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲基氨基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.06mmol)和2-(4-(甲基氨基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.02g，0.07mmol)在二氧六環(5.0mL)中的溶液中，添加K2CO3(0.02g，0.17mmol)溶于水(1.0mL)中的溶液，並以氮淨化反應30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.002g，0.003mmol)添加至反應混合物，並在90℃下加熱2h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，以水淬滅反應，並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到粗品化合物。該化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的50%乙酸乙酯進行，作為白色固體得到化合物2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲基氨基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.007g，19.41%)。
MS：543.2[M++1]。
實施例17：(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑[1071]
步驟1：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的(S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙醇(0.03g，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.008g，0.18mmol)，並在0℃下攪拌30min。在30min後，將處於DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.037g，0.15mmol)添加至反應混合物，並在室溫下攪拌3h。通過TLC監測反應。在反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)色譜(洗脫液為20% EtOAc：己烷)對該期望的粗產品 進行純化，作為淡黃色粘性物料獲得2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04g，71%)。
MS：452.37[M++1]
步驟2：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04g，0.688mmol)和吡啶-4-基-4-硼酸(0.013g，0.10mmol)在二氧六環：水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(0.037g，0.26mmol)，並以氮淨化30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.003g，0.004mmol)添加至反應混合物，並在100℃下加熱6h。通過TLC監測反應。在反應完成後，以水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發得到粗品。粗品的純化通過(100-200目)柱色譜(洗脫液為1.5%MeOH：DCM)完成，作為米白色固體獲得2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.02g，50%)。
MS：451.18[M++1]
實施例18：N-(4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺醯胺[1075]
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺的合成
向攪拌的4-溴苯胺(1.0g，5.8mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(1.78g，7.0mmol)在二氧六環(15.0mL)中的溶液中添加乙酸鉀(1.71g，17.4mmol)。將反應混合物以氮氣脫氣30.0min，並添加PdCl2(dppf)(0.21g，0.3mmol)。使得反應在100℃下攪拌6h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，由反應混合物蒸除二氧六環，並以水淬滅殘 餘物，以乙酸乙酯萃取化合物。在減壓下濃縮有機層得到粗品化合物，通過Combi-flashTM柱色譜(4.0g柱)對該粗品化合物進行純化，以處於己烷中的20%乙酸乙酯洗脫，作為淡黃色固體得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.65g，50.78%)。
MS：220.20[M++1]。
步驟2：4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯胺的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.05g，0.11mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(0.65g，50.78%)(0.03g，0.13mmol)在二氧六環(5.0mL)中的溶液中添加溶于水(1.0mL)的K2CO3(0.05g，0.33mmol)，並將反應以氮淨化30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.005mg，0.006mmol)添加至反應混合物，並使反應90℃下加熱2h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，以水淬滅反應並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到粗品化合物。該化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的50%乙酸乙酯完成，作為黃色半固體得到4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯胺(0.04g，77.73%)。
MS：465.20[M++1]。
步驟3：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-((甲磺醯基)氨基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯胺(0.02g，0.04mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液添加TEA(0.01mL，0.09mmol)和甲磺醯氯(0.01mL，0.05mmol)，並使得反應在RT下攪拌2h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，以水淬滅反應混合物，並以DCM萃取化合物。以硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮，得到粗品化合物。該化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的50%乙酸乙酯完成，作為白色固體獲得2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-((甲磺醯基)氨基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，64.21%)。
MS：541.20[M--1]。
實施例19：5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1089]
步驟1：2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.046g，0.1983mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.014g，0.3607mmol)，並在室溫下攪拌30min。在30min後，向其添加5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.045g，0.1803mmol)在DMF(4mL)中的溶液並攪拌4h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冰水淬滅反應物料並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。粗品通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的15%乙酸乙酯作為洗脫液純化，作為黃色油得到2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，37.5%)。
MS：445.0[M+1]
步驟2：2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0675mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.016g，0.810mmol)在二氧六環(5mL)中的溶液中添加K2CO3(0.028g，0.2027mmol)在水(1mL)中的溶液，並將所得的混合物以氮淨化30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.0025g，0.00337mmol)添加至反應混合物，並在90℃下加熱2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水稀釋反應物料並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。粗品通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的40%乙酸乙酯作為洗脫液純化，作為白色固體得到2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.016g，45.5%)。
MS：521.2[M+1]
實施例20：5-(4-(1-((5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑[1101]
步驟1：(4-溴-2-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
在0℃下，向攪拌的(2-氟苯基)(甲基)硫烷(0.5g，3.516mmol)在DCM(15ml)中的溶液中滴加Br2(0.18mL，0.559g，3.516mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1h。通過TLC監測反應。在反應完成後，反應混合物，在飽和NaHCO3溶液(30.0mL)和乙酸乙酯(2×30mL)之間分配。合併兩次的有機層，以硫酸 鈉乾燥，在真空下濃縮。所得的粗品通過柱色譜(矽膠，100-200目，以處於己烷中的0-8% DCM作為洗脫液)純化，作為黃色液體得到0.300g(38.58%)的(4-溴-2-氟苯基)(甲基)硫烷。
Mass：217.0，219.1[M++1]
步驟2：2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的合成
將(4-溴-2-氟苯基)(甲基)硫烷(0.200g，0.904mmol)、乙酸鉀(0.266g，2.714mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.298g，1.175mmol)溶於1,4-二氧六環(15.0mL)。反應使用N2脫氣30min。向其添加PdCl2dppf(0.044g，0.060mmol)，並在100℃下加熱4h。通過TLC監測反應。在反應完成後，通過矽藻土墊過濾反應物料，並以EtOAc(2×30mL)洗滌。對濾液進行蒸發得到粗產品，通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-3% EtOAc作為洗脫液)對該粗產品進行純化，作為無色膠狀物得到0.062g的2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。
Mass：271.2，272.2[M++1]
步驟3：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在室溫下，向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.080g，0.177mmol)和2-(3-氟-4-(甲 硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.060g，0.221mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.073g，0.531mmol)。反應以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.0064g，0.0088mmol)，並在100℃下加熱3h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水(30mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取(2×30mL)。合併有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-30%乙酸乙酯作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為黃色膠狀物得到0.049g(53.96%)的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶。
Mass：514.2[M++1]
步驟4：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶
在室溫下，向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.048g，0.0934mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加處於水(2.0mL)中的Oxone(0.057g，0.186mmol)。使得反應混合物在室溫下攪拌16h，隨後，再次添加oxone(0.029g，0.0943mmol)，並使得反應在40℃下加熱16h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水(50mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。粗產品通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-50%乙酸乙酯作為洗脫液)純化，並以中性氧化鋁(以處於己烷中的0-40%乙酸乙酯作為洗脫液)再次純化，作為白色固體得到0.020g(39.76%)2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶。
Mass：546.2，222.2[M++1]
HPLC：(98.99%)
實施例21：5-(4-(1-((5-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑[1112]
步驟1：4-溴-3-氟苯硫酚的合成
向攪拌的4-溴-3-氟苯-1-磺醯氯(1g，0.088mmol)在甲苯(15mL)的溶液中添加PPh3(4.3g，0.097mmol)，並使反應在低於50℃的室溫下攪拌15min。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應(5mL)，並使反應物料攪拌10min，隨後棄去水層，並以10% NaOH溶液萃取有機層，以甲苯洗滌該鹼萃取液，以稀HCl酸化並以DCM萃取。在減壓下濃縮有機層，得到期望的粗化合物。該粗化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫液完成，將其濃縮，作為無色油得到4-溴-3-氟苯硫酚(0.5g，71%)。
MS：207.1[M++1]。
步驟2：(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷的合成
在0℃下，向攪拌的4-溴-3-氟苯硫酚(0.5g，2.4mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.146g，3.6mmol)，並使得反應在0℃下攪拌30min。在30min後，將處於THF(2mL)中的碘甲烷(0.380g，2.6mmol)添加至反應混合物，並在室溫下攪拌1h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應物料並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到期望的粗產品，通過矽膠(100-200目)色譜柱(使用處於己烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫液)對該粗品進行純化，作為無色油得到(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.450g，45%)。
MS：222.2[M++1]
步驟3：2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷的合成
對於攪拌的(4-溴-3-氟苯基)(甲基)硫烷(0.2g，0.904mmol)、乙酸鉀(0.266g，2.714mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(298.38mg，1.175mmol)在二氧六環(15mL)的溶液，將反應物料以N2脫氣30min。向其添加PdCl2dppf(0.0333g，0.060mmol)，並在90℃下加熱4h。通過TLC監測反應。在反應完成後，通過矽藻土墊過濾反應物料，並以EtOAc(2×30mL)洗滌。對濾液進行蒸發得到粗產品，通過柱色譜使用(矽膠100-200目，以處於己烷中的0-3% EtOAc作為洗脫液)對該粗產品進行純化，作為無色膠狀物得到2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.24g)。
MS：269.2[M++1]
步驟4：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04g，0.088mmol)和2-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.035g，0.133mmol)在二氧六環(5mL)的溶液中添加處於水(1mL)中的K2CO3(0.036g，0.26mmol)溶液，並將反應物料以氮淨化30min。在30min後。向其添加Pd(dppf)Cl2(0.004g，0.004mmol)，並在90℃下加熱4h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應物料，並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層得到期望的粗產品。該化合物的純化通過 通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的30%乙酸乙酯完成，作為米白色固體獲得2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.009g，12%)。
MS：514.2[M++1]。
步驟5：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲硫基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.009g，0.017mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加處於水(1.5mL)中的Oxone(0.010g，0.035mmol)，並使反應物料在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，蒸發丙酮，並以水淬滅殘餘物，以乙酸乙酯萃取化合物。在減壓下濃縮有機層得到期望的粗產品。該化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於DCM中的2%甲醇完成，作為白色固體獲得2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.02g，62%)。
MS：546.2[M++1]。
實施例22：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成[1124]
步驟1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噻唑的合成
向攪拌的4-溴異噻唑(0.2g，1.21mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.464g，1.81mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加AcOK(0.358g，3.61mmol)以及TPP(0.032g，0.12mmol)，並將反應物料以氮淨化 30min。隨後，向其添加Pd2(dba)3(0.056g，0.061mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，將該粗品通過柱色譜(洗脫液為3% EtOAc/己烷)進行純化，作為黃色固體得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噻唑(0.07g，27%)。
MS：212.1[M++1]
步驟2：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(異噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0663mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異噻唑(0.017g，0.071mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.028g，0.19mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.003g，0.0031mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為淡黃色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(異噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.011g，36%)。
MS：457.1[M++1]
實施例23：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1132]
步驟1：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.040g，0.000089mol)和2-氯吡啶-4-基-4-硼酸(0.023g，0.11mmol)在二氧六環(4mL)中的溶液中添加K2CO3(0.032g，0.23mmol)(溶于1mL水)，並將反應混合物以氮淨化30min。向其添加Pd(dppf)Cl2(0.0065g，0.09mmol)，並再次以氮淨化15min。隨後，反應混合物在100℃下加熱2h。在TLC上對反應進程的結束進行監測。在反應完成後，以水淬滅反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，得到粗反應物料。該化合物的純化通過矽膠(100-200#)柱色譜完成，以7-10% EtOAc/N-己烷起始洗脫期望產品，作為粉白色固體材料獲得2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶。
MS：485[M++1]
實施例24：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1133]
步驟1：5-溴-2-(甲硫基)嘧啶的合成
在室溫下，向攪拌的5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.563mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加甲硫醇(0.1mL，1.563mmol)，並在50℃下加熱3h。通過TLC監測反應的完成。通過添加水淬滅反應混合物，以EtOAc萃取。合併有機部分，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發得到粗品，通過柱色譜使用矽膠(100-200目)(洗脫液為5%乙酸乙酯/己烷)對該粗品進行純化，作為白色固體得到純產品5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(0.240g，75%)。
MS：205.1[M++1]
步驟2：2-(甲硫基)嘧啶-5-基-5-硼酸的合成
在氮氣下，在-78℃下，向攪拌的5-溴-2-(甲硫基)嘧啶(0.05g，0.241mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.15mL，0.36mmol，處於己烷中，2.5M)，並在相同溫度下攪拌1h。隨後向反應混合物中滴加硼酸三異丙酯(0.068g，0.361mmol)，在-78℃下攪拌4h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冰水淬滅反應物料，並在飽和NH4Cl溶液和EtOAc之間分配。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為米白色固體得到2-(甲硫基)嘧啶-5-基-5-硼酸(0.03g，73%)。
MS：171.1[M++1]
步驟3：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.06g，0.0663mmol)和2-(甲硫基)嘧啶-5-基-5-硼酸(0.030g，0.071mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.073g，0.52mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.007g，0.0088mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.030g，45%)。
MS：498.1[M++1]
步驟4：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.06mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的Oxone(0.037g，0.12mmol)，隨後，反應物料在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為2%甲醇/DCM)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.012g，38%)。
MS：530.1[M++1]
實施例25：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1136]
步驟1：2-氯嘧啶-5-基-5-硼酸的合成
在-78℃下，向攪拌的5-溴-2-氯嘧啶(1.0g，5.170mmol)在THF：甲苯混合物(25mL，4：1)中的溶液中滴加n-BuLi(處於己烷中，1.6M)(3.87mL，5.61mmol)。在-78℃下攪拌4h。在反應完成後，以水稀釋反應物料，並在RT下攪拌1h，以乙醚萃取。隨後，使用1N HCl酸化至pH 2-3，並以EtOAc萃取。合併有機部分，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為白色固體得到2-氯嘧啶-5-基-5-硼酸(0.6g，73.3%)。
MS：159.3[M++1]
步驟2：2,5-二氯嘧啶的合成
向攪拌的2-氯嘧啶-5-基-5-硼酸(0.5g，3.164mmol)和CuCl(0.569g，6.329mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀醯亞胺(0.084g，6.329mmol)，並在下加熱80℃下16h。通過TLC監測反應的完成。以飽和NaHCO3溶液淬滅反應直至pH-8，並以乙醚萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淡黃色固體得到2,5-二氯嘧啶(0.2g，75%)。
MS：148.9[M++1]
步驟3：1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
將1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.344g，2.229mmol)溶於DMF(15.0mL)中。向其添加K2CO3(0.840g，6.081mmol)，並使得反應在室溫下攪拌30min。隨後，向其添加2,5-二氯嘧啶(0.300g，2.027mmol)，並允許在60℃下攪拌4h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水添加至反應混合物，並以EtOAc萃取。合併有機層，以鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用(矽膠，100-200目，以處於己烷中的0-30% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為米白色固體得到1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.230g，46.9%)。
MS：242.1[M++1]
步驟4：2-甲氧基-2-苯基乙酸(2S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙酯的合成
向攪拌的1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.22g，0.913mmol)和(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(0.167g，1.005mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DCC(0.226g，1.096mmol)、DMAP(0.030g，0.246mmol)，並在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水(50mL)添加至反應混合物，並以DCM(2×50mL)萃取。合併有機層，以鹽水溶液(50mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-20% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，得到2-甲氧基-2-苯基乙酸1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙酯(0.320g)混合物，通過製備HPLC對其進行分離，作為米白色固體得到2-甲氧基-2-苯基乙酸(2S)-(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙酯(0.035g，19.71%)。
MS：390.15[M++1]
步驟5：(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
在室溫下，向攪拌的2-甲氧基-2-苯基乙酸(S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙酯(0.035g，0.089mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加處於水(2.5mL)中的K2CO3(0.018g，0.134mmol)，並在40℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。在反應完成後，除去全部揮發物，將D.M.水添加至反應混合物，並以EtOAc萃取。合併有機層， 以鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為白色固體得到(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.022g，100%)。
MS：242.1[M++1]
步驟6：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的(R)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.020g，0.083mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.0067g，0.166mmol)，並攪拌30min。在30min後，將處於DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.025g，0.099mmol)添加至反應物料，並在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜(矽膠，100-200目，以處於己烷中的0-18% EtOAc作為洗脫液)對該粗產品進行純化，作為米白色膠狀物得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，37.59%)。
MS：454.0[M++1]
步驟7：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在室溫下，向攪拌的2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5- 溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.030g，0.066mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.026g，0.105mmol)在二氧六環(4mL)中的溶液中添加處於水(1.0mL)中的K2CO3(0.027g，0.198mmol)。反應以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.0024g，0.0033mmol)，並在100℃下加熱2h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。粗產品通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-20%丙酮作為洗脫液)進行純化，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，45.39%)。
MS：499.1[M++1]
步驟8：2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在室溫下，向攪拌的2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，0.030mmol)在丙酮(5.0mL)中的溶液中滴加Oxone(0.018g，0.060mmol)在水(1mL)中的溶液。使得反應在40℃下攪拌16h。通過TLC監測反應的完成。對反應物料進行蒸發，以水稀釋，以EtOAc萃取。合併有機部分，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發獲得粗產品。通過柱色譜先後使用中性氧化鋁和矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-20%丙酮作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為米白色粘性膠狀物得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.006g，37.58%)。
MS：531.1[M++1]
實施例26：2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1137]
步驟1：2-氯-5-環丙基嘧啶的合成
向攪拌的5-溴-2-氯嘧啶(0.1g，0.521mmol)和環丙基硼酸(0.053g，0.625mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.216g，1.563mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加Pd(OAc)2(0.007g，0.026mmol)以及三環己基膦(0.014g，0.051mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為10% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到2-氯-5-環丙基嘧啶(0.038g，47%)。
MS：155.1[M++1]
步驟2：1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
在氮氣下，向攪拌的1-(呱啶-4-基)乙醇HCl(0.035g，0.212mmol)和2-氯-5-環丙基嘧啶(0.032g，0.212mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸銫，並在100℃下加熱16h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水稀釋反應物料，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的20%丙酮作為洗脫液對粗產品進行純化，作為無色油獲得1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.046g，88%)。
MS：248.2[M+1]
步驟3：2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.050g，0.200mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.016g，0.404mmol)，並在室溫下攪拌30min。在30min後，將5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.075g，0.300mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加至反應混合物，並攪拌6h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冰水淬滅反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的10%丙酮作為洗脫液對粗品進行純化，作為粘性固體得到2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.046g，49%)。
MS：461.1[M+1]
步驟4：2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0663mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.019g，0.071mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.027g，0.19mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.003g，0.0031mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為25% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為淡黃色黏性物得到2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.02g，62%)。
MS：505.1[M++1]
步驟5：2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.050mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的Oxone(0.036g，0.11mmol)，隨後，反應在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為25%丙酮/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.012g，38%)。
MS：538.1[M++1]
實施例27：1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮[1144]
步驟1：1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮的合成
向5-溴-2-碘吡啶(0.15g，0.53mmol)和咪唑烷-2-酮(0.22g，2.65mmol)在正丁醇(15mL)中的溶液中添加碘化亞銅(0.01g，0.053mmol)、TMEDA(0.018，0.15mmol)和碳酸鉀(0.22g，1.59mmol)，並使混合物在100℃下加熱5h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，添加溶劑水，並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌合併的有機層，以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。通過以乙醚/己烷洗滌對粗品進行純化，作為黃色固體得到1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(0.11g，89.8%)。
MS：242.08[M+1]
步驟2：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
在以氮對混合物脫氣30min後，向1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(0.05g，0.206mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.058g，0.22mmol)在二氧六環(5mL)的溶液中添加Pd2(dba)3(0.09g，0.010mmol)和三環己基膦(0.046g，0.016mmol)。隨後將所得混合物加熱至100℃，持續2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將水(5mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取產品。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮。通過以戊烷洗滌對粗品進行純化，作為棕色固體得到1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.025g，41.8%)。
MS：290.14[M+1]
步驟3：1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
向化合物2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.06mmol)和1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.023g，0.079mmol)在二氧六環(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.027g， 0.199mmol)。在以氮對混合物脫氣30min後，添加Pd(dppf)Cl2。隨後將反應混合物加熱至90℃，持續3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。通過中性氧化鋁柱色譜使用乙酸乙酯/己烷(50%)作為洗脫液對粗品進行純化，作為米白色固體得到1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.015g，42.2%)。
MS：535.63[M+1]
實施例28：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1145]
步驟1：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04gm，0.088mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.017gm，0.097mmol)在二氧六環(5.0mL)的溶液中添加K2CO3(0.036gm，0.26mmol)在水(1.0mL)中的溶液，並將反應物料以氮淨化30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.004g，0.004mmol)添加至反應物料，在90℃下加熱4.0h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，以水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到期望的粗產品。化合物的純化通過通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為30%乙酸乙酯：己烷)完成，作為米白色固體得到2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.032g，71%)。
MS：522.57[M++1]
步驟2：2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.032gm，0.062mmol)在丙酮(5.0mL)中的溶液中添加處於水(1.5mL)中的Oxone(0.019gm，0.12mmol)，反應物料在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，濃縮反應物料，以水淬滅，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到粗品。對該化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜使用2%甲醇：DCM完成，作為米白色固體得到2-(1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.02g，62%)。
MS：554.57[M++1]。
實施例29：2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1148]
步驟1：5-氯吡嗪-2-胺的合成
在氮氣下，向攪拌的吡嗪-2-胺(3g，31.545mmol)在無水DCM(30mL)中的溶液中添加NCS(4.2g，30.545mmol)，並在40℃下攪拌2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，添加DCM並以水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的20%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為黃色固體得到5-氯吡嗪-2-胺(0.59g，15%)。
MS：242.08[M++1]
步驟2：2,5-二氯吡嗪的合成
在-10℃下，在1h的時間內向攪拌的5-氯吡嗪-2-胺(1g，7.751mmol)在濃HCl(10mL)中的溶液中添加亞硝酸鈉水溶液(1.1g，15.89mmol)，在0℃下攪拌1h，並隨後在RT下攪拌2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，反應物料以50% NaOH溶液中和，並以DCM萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為無色油得到2,5-二氯吡嗪(0.59g，15%)。
MS：184.1[M-1]
步驟3：1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
在氮氣下，向攪拌的2,5-二氯吡嗪(0.09g，0.608mmol)和1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(0.12g，0.729mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸鉀，並在100℃下加熱12h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水稀釋反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的20%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為黃色油得到1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.08g，54.6%)。
MS：242.7[M++1]
步驟4：2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.03g，0.124mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.01g，0.248mmol)並在室溫下攪拌30min。30min後，將5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.034g，0.136mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加至反應混合物並攪拌2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將反應物料以冰水淬滅，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的20%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為白色固體得到2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，55.9%)。
MS：455.7[M++1]
步驟5：2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向化合物2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.01g，0.022mmol)和4-(甲磺醯基)苯基硼酸(0.005g，0.026mmol)在二氧六環(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.009g，0.066mmol)。在以氮對混合物脫氣30min後，添加Pd(dppf)Cl2(0.0008g，0.0011mmol)。隨後，將反應混合物加熱至90℃，持續3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應物料，以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。通過中性氧化鋁柱色譜使用乙酸乙酯/己烷(40%)作為洗脫液對粗品 進行純化，作為米白色固體得到2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.003g，25.8%)。
MS：531.0[M++1]
實施例30：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1152]
步驟1：5-溴-2-(三氟甲基)吡啶的合成
向攪拌的2,5-二溴吡啶(0.1g，0.421mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(0.405g，2.109mmol)以及CuI(0.401g，2.109mmol)，並在100℃下攪拌12h。通過TLC監測反應的完成。將反應物料冷卻至室溫，以水稀釋，以EtOAc萃取。合併有機部分，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發，作為淡黃色油獲得粗產品5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，73%)，將其直接用於下一步驟。
MS：227.28[M++1]
步驟2：6-(三氟甲基)吡啶-3-基-3-硼酸的合成。
在-78℃下，在氮氣下向攪拌的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.07g，0.309mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.15mL，0.37mmol，處於己烷中，2.5M)，並在相同溫度下攪拌1h。隨後將硼酸三異丙酯(0.087g，0.464mmol)滴加至反應混合物中，在-78℃下攪拌5h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冰水淬滅反應物料，並在飽和NH4Cl溶液和EtOAc之間分配。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為米白色粘性固體得到6-(三氟甲基)吡啶-3-基-3-硼酸(0.03g，50%)。
MS：192.1[M++1]
步驟3：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.05g，0.11mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-基-3-硼酸(0.025g，0.13mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.046g，0.33mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.004g，0.055mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為30% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為米白色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.010g，17%)。
MS：519.1[M++1]
實施例31：(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1154]
步驟1：(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(4-乙基苯基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04gm，0.088mmol)和2-(三氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.017gm，0.097mmol)在二氧六環(5.0mL)中的溶液中添加K2CO3(0.036gm，0.26mmol)在水(1.0mL) 中的溶液，並將反應物料以氮淨化30min。在30min後，將Pd(dppf)Cl2(0.004g，0.004mmol)添加至該反應物料，在90℃下加熱4.0h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，以水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取，以Na2SO4乾燥。在減壓下濃縮有機層得到期望的粗化合物。化合物的純化通過矽膠(100-200目)柱色譜(洗脫液為30%乙酸乙酯：己烷)完成，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(4-乙基苯基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.032g，71%)。
MS：513.22[M++1]
實施例32：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1158]
步驟1：5-溴吡嗪-2-胺的合成
在氮氣下，向攪拌的吡嗪-2-胺(3g，31.545mmol)在無水DCM(30mL)中的溶液中添加NBS(5.6g，31.54mmol)，並在0℃下攪拌1h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，添加DCM，並以水洗滌。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。通過矽膠(100-200目)柱色譜，使用70% DCM/己烷至處於己烷中的10%乙酸乙酯作為洗脫液)對粗品進行純化，作為白色固體得到5-溴吡嗪-2-胺(3.4g，62.9%)。
MS：175.1[M++1]
步驟2：2,5-二溴吡嗪的合成
在-15℃下，將5-溴吡嗪-2-胺(3g，17.241mmol)和溴(8.2g，51.729mmol)添加至HBr水溶液。隨後，在-10℃下，在1h的時間內將亞硝酸鈉水溶液(2.97g，43.0103mmol)添加至混合物(在添加期間保持內部溫度低於5℃)，並在0℃下攪拌1h。通過TLC監測反應進程。 反應完成後，以40% NaOH溶液中和反應物料，並以乙醚萃取。以硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮(低於30℃)，作為棕色油得到2,5-二溴吡嗪(1g，24.4%)。
MS：238.8[M++1]
步驟3：2-溴-5-(甲硫基)吡嗪的合成
在0℃下，向攪拌的2,5-二溴吡嗪(0.45g，1.892mmol)在無水THF(5mL)中的溶液中添加21%甲硫醇鈉水溶液(0.94mL g，2.83mmol)，並在RT下攪拌1h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，添加DCM並以水洗滌。以硫酸鈉乾燥有機層並在減壓下濃縮，作為棕色油得到2-溴-5-(甲硫基)吡嗪(0.3g，78%)。
MS：206.08[M++1]
步驟4：2-(三甲基錫烷基)-5-(甲硫基)吡嗪的合成
向攪拌的2-溴-5-(甲硫基)吡嗪(0.3g，1.471mmol)在甲苯中的溶液中添加六甲基二錫(0.48g，1.471mmol)。在將混合物以氮脫氣30min後，添加Tetrakis(0.017g，0.014mmol)。隨後將所得的混合物加熱至110℃，持續3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將水(5mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取產品。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮。以戊烷磨碎粗品並傾出，以戊烷再次洗滌殘餘物。對合併的戊烷層進行濃縮，作為棕色油得到2-(三甲基錫烷基)-5-(甲硫基)吡嗪(0.3g，70.5%)。
MS：289.9[M++1]
步驟5：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在以氮對混合物脫氣30min後，向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.15g，0.332mmol)和2-(三甲基錫烷基)-5-(甲硫基)吡嗪(0.14g，0.498mmol)在甲苯中的溶液中添加Tetrakis(0.0038g，0.00332mmol)。隨後將所得的混合物加熱至110℃，持續5h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將水(5mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取產品。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮。通過二氧化矽(100-200)柱色譜使用處於DCM中的3%丙酮作為洗脫液對粗品進行純化，作為黃色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，18.1%)。
MS：498.6[M++1]
步驟6：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.0603mmol)在丙酮(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加oxone(0.055g，0.181mmol)，並將混合物在50℃下攪拌8h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，過濾反應物料，以2M Na2CO3溶液中和濾液，並以DCM萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過中性氧化鋁柱色譜使用處於己烷中的25%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為白色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.01g，31.3%)。
MS：530.6[M++1]
實施例33：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1161]
步驟1：2-溴-5-(甲硫基)吡啶的合成
在-78℃下，在氮氣下向攪拌的2,5-二溴吡啶(0.4g，1.688mmol)在乙醚(15mL)中的溶液中添加正丁基鋰(處於己烷中，2.5M)(0.8mL，2.026mmol)，並在相同溫度下攪拌1h。隨後將DMDS(1.3mL，16.463mmol)在乙醚中的溶液滴加至反應混合物，在-78℃攪拌1h，在RT下攪拌1h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，用1N HCl淬滅反應物料並以乙醚萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。通過矽膠(100-200目)柱色譜使用處於己烷中的2%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為黃色油得到2-溴-5-(甲硫基)吡啶(0.23g，66.7%)。
MS：205.0[M++1]
步驟2：2-(三丁基錫烷基)-5-(甲硫基)吡啶的合成
在-78℃下，在氮氣下向攪拌的2-溴-5-(甲硫基)吡啶(0.23g，1.127mmol)在乙醚(15mL)中的溶液中添加正丁基鋰(處於己烷中，2.5M)(0.67mL，1.691mmol)並在相同溫度下攪拌1h。隨後，將三丁基氯化錫(0.55g，1.691mmol)滴加至反應混合物，在-78℃攪拌1h，並在RT下攪拌2h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應物料，並以乙醚萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減 壓下濃縮，作為黃色油獲得2-(三丁基錫烷基)-5-(甲硫基)吡啶(0.26g，55.67%)。
MS：415.2[M++1]
步驟3：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在以氮脫氣30min後，向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.04g，0.0886mmol)和2-(三丁基錫烷基)-5-(甲硫基)吡啶(0.047g，0.115mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中添加tetrakis(0.001g，0.00088mmol)。隨後將所得的反應混合物加熱至110℃，持續3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將水(5mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取產品。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮。通過二氧化矽(100-200)柱色譜使用DCM作為洗脫液對粗品進行純化，作為黃色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，34%)。
MS：497.5[M++1]
步驟4：2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.015g，0.0302mmol)在丙酮(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加oxone(0.027g，0.0907mmol)，並將混合物在50℃下攪拌5h，隨後在RT下攪拌過夜。通過TLC監測反應進程。反應完成後，過濾反應物料，濾液以2M Na2CO3溶液中和，並以DCM萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過中性氧化鋁柱色譜使用處於己烷中的30%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為白色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.005g，31.3%)。
MS：529.6[M++1]
實施例34：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(環丙基磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1164]
步驟1：環丙烷硫醇的合成
在0℃下，以小份向攪拌的異丙基溴化鎂(處於THF中，0.5M，15mL，0.0075mmol)的溶液中添加硫粉(0.24g，0.0075mmol)，並加熱至50℃持續3h。隨後，在0℃下添加LAH(0.227g，0.006mmol)，並加熱至65℃持續1h，冷卻至0℃並添加5%硫酸溶液(3mL)和醚(6mL)。分離各層，並以醚萃取水相。以硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮至一半體積，作為黃色液體得到粗產品環丙烷硫醇(0.25g，估計為50%)。
MS：75.0[M++1]
步驟2：5-溴-2-(環丙基硫基)吡啶的合成
在0℃下，向攪拌的環丙烷硫醇(0.125g，1.688mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加叔丁醇鉀(0.283g，2.532mmol)，並在室溫下 攪拌15min。在15min後，將2,5-二溴吡啶(0.02g，0.844mmol)在DMSO(2mL)中的溶液添加至反應混合物並攪拌5h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以冰水淬滅反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過二氧化矽(60-120)柱色譜使用處於己烷中的1%乙酸乙酯作為洗脫液對粗品進行純化，作為黃色油得到5-溴-2-(環丙基硫基)吡啶(0.082g，42.4%)。
MS：231.1[M++1]
步驟3：2-(環丙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶的合成
向5-溴-2-(環丙基硫基)吡啶(0.082g，0.356mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.126g，0.499mmol)在二氧六環(5mL)中的溶液中添加乙酸鉀(0.139g，1.426mmol)。在將混合物以氮脫氣30min後，添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.029g，0.0356mmol)。隨後將所得混合物加熱至100℃，持續3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，將水(5mL)添加至反應混合物，並以乙酸乙酯萃取產品。以硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮。通過以戊烷洗滌對粗品進行純化，作為黃色固體得到2-(環丙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.04g，40.5%)。
MS：278.1[M++1]
步驟4：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(環丙基硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向化合物2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.066mmol)和2-(環丙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(0.027g，0.099mmol)在二氧六環(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.027g，0.199mmol)。在將混合物以氮脫氣30min後，添加Pd(dppf)Cl2(0.0024g，0.0033mmol)。隨後將所得的混合物加熱至90℃，持續3h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，以水淬滅反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。通過二氧化矽(100-200)柱色譜使用乙基丙酮/DCM(6%)作為洗脫液對粗品進行純化，作為米白色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(環丙基硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.018g，51.8%)。
MS：523.6[M++1]
步驟5：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(環丙基磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(環丙基硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.018g，0.0344mmol)在丙酮(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加oxone(0.053g，0.172mmol)，並將混合物在50℃下攪拌5h。通過TLC監測反應進程。反應完成後，過濾反應物料，濾液以2M Na2CO3溶液中和，並以 DCM萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過中性氧化鋁柱色譜使用處於己烷中的12%丙酮作為洗脫液對粗品進行純化，作為白色固體得到2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.006g，31.4%)。
MS：555.6[M++1]
實施例16：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1166]
步驟1：4-(1-羥乙基)呱啶-1-甲脒的合成
向攪拌的1-(呱啶-4-基)乙醇鹽酸鹽(2.6g，15.6mmol)在DMF(14mL)中的溶液中添加1H-吡唑-1-甲脒(2.3g，15.6mmol)和DIPEA(6.44mL，34.9mmol)。允許所得的混合物在RT下攪拌16h。通過TLC監測反應的完成。在反應完成後，將乙醚添加至反應混合物，並從油狀沉澱傾出上清液。以乙醚洗滌沉澱，在真空中乾燥，作為白色粘性固體得到4-(1-羥乙基)呱啶-1-甲脒(粗品)(2.68g，100%)。
MS：172.1[M++1]
步驟2：(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基氯化甲銨的合成
在30min的時間內，向均在15-20℃下保持在H2O中的3,3,3-三氟丙酸(2.0g，15.6mmol)和DMF(14.5mL，187mmol)添加POCl3(7.175g，46.8mmol)。反應在60℃下加熱16h。將反應直接裝載至SiO2柱上。首先以50% EtOAc：己烷洗脫，隨後以100% EtOAc、50% 乙醇：EtOAc並最終以乙醇洗脫，獲得產品。在減壓下濃縮乙醇，作為黃色油得到(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基氯化甲銨(2.3g，63.7%)。
MS：196.1[M++1]
步驟3：1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
向攪拌的4-(1-羥乙基)呱啶-1-甲脒(0.3g，1.751mmol)和TEA(0.35g，3.465mmol)在DMF(10mL)的溶液中，添加(Z)-N-(3-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)亞烯丙基)-N-甲基氯化甲銨(0.606g，2.627mmol)。允許所得的混合物在RT下攪拌16h。通過TLC監測反應進程。在反應完成後，將冷D.M.水添加至反應混合物，並以EtOAc萃取。合併有機層，以鹽水、飽和NaHCO3溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-14% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為黃色固體得到1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.140g，7.25%)。
MS：276.1[M++1]
步驟4：(2S)-(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙基2-甲氧基-2-苯基乙酸酯的合成
向攪拌的1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.080g，0.290mmol)和(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(0.048g，0.319mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DCC(0.089g，0.435mmol)、DMAP(0.014g，0.116mmol)，並在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水添加至反應混合物，並以DCM萃取。合併有機層，以鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-8% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，得到(0.120g)混合物，通過製備HPLC對其進行分離，作為無色膠狀物得到(2S)-(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙基2-甲氧基-2-苯基乙酸酯(0.016g，26.59%)。
MS：424.2[M++1]
步驟5：(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇的合成
在室溫下，向攪拌的(2S)-(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙基2-甲氧基-2-苯基乙酸酯(0.045g，0.106mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加處於水(5mL)中的K2CO3(0.029g，0.212mmol)，並在40℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。在反應完成後，除去全部揮發物，將D.M.水添加至反應混合物，並以EtOAc萃取。合併有機層，以鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，作為白色固體得到(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.026g，88.8%)。
MS：276.1[M++1]
步驟6：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在RT下，向攪拌的(R)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙醇(0.026g，0.094mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加氫化鈉(0.011g，0.282mmol)並攪拌30min。在30min後，將處於DMF(1mL)中的5-溴-2-氯噻唑並[5,4-b]吡啶(0.026g，0.104mmol)添加至反應物料，並在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應。反應完成後，以冰水淬滅反應，以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產品，通過矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-10% EtOAc作為洗脫液)對該粗產品進行純化，作為黃色固體得到2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.013g，28.1%)。
MS：454.0[M++1]
步驟7：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
在室溫下，向攪拌的2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.020g，0.041mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(甲硫基)吡啶(0.013g，0.053mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2.0mL)中的K2CO3(0.017g，0.122mmol)。將反應以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.0015g，0.0020mmol)，並在100℃下加熱4h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水添加至反應混合物， 並以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-15%丙酮作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為白色固體得到2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.018g，82.53%)。
MS：533.1[M++1]
步驟8：2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
在室溫下，向攪拌的2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.012g，0.022mmol)在丙酮(10.0mL)的溶液中滴加Oxone(0.022g，0.067mmol)在水(2mL)中的溶液。使得反應在RT下攪拌16h。隨後在40℃下加熱4h。通過TLC監測反應的完成。對反應物料進行蒸發，以水稀釋，以EtOAc萃取。合併有機部分，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發獲得粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-50% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為白色固體得到2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.006g，51.10%)。
MS：565.1[M++1]
實施例35：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1167]
步驟1：2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶的合成
將3-溴-2-氟-6-(甲硫基)吡啶(0.050g，0.225mmol)、乙酸鉀(0.066g，0.675mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.074g，0.292mmol)溶於1,4-二氧六環(10.0mL)。將反應使用N2脫氣30min。向其添加PdCl2dppf(0.009g，0.011mmol)，並在100℃下加熱4h。通過TLC監測反應。在反應完成後，通過矽藻土墊過濾反應物料，並以EtOAc(2×30mL)洗滌。蒸發濾液得到粗產品，通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-10% EtOAc作為洗脫液)對該粗產品進行純化，作為無色膠狀物得到2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(0.025g，40.9%)。
MS：270.1[M++1]
步驟2：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
將2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.030g，0.0663mmol)、碳酸鉀(0.027g，0.198mmol)和2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(0.023g，0.0862mmol)溶於1,4-二氧六環(10.0mL)。將反應使用N2脫氣30min。向其添加PdCl2dppf(0.002g，0.003mmol)，並在100℃下加熱4h。通過TLC監測反應。在反應完成後，將D.M.水(30mL)添加至反應混合物，並以EtOAc萃取。合併有機層，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-50% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為棕色固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.029g，55.7%)。
MS：515.16[M++1]
步驟3：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.019g，0.037mmol)在丙酮(16mL)和水(4mL)中的溶液中添加oxone(0.034g，0.110mmol)，使混合物在RT下攪拌12h，並隨後在40℃下加熱2h。通過TLC監測反應進程。將D.M.水添加至反應混合物，並以EtOAc萃取。合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到粗產品。通過柱色譜使用矽膠(100-200目，以處於己烷中的0-40% EtOAc作為洗脫液)，隨後以中性氧化鋁(以0-28% EtOAc作為洗脫液)對粗產品進行純化，作為米白色粘性固體得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.005g，26.26%)。
MS：547.15[M++1]
實施例36：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶[1168]
步驟1：3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶的合成
在室溫下，向攪拌的5-溴-2-氯嘧啶(0.3g，1.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加甲硫醇(0.4mL，1.19mmol)，並在室溫下攪拌6h。通過TLC監測反應的完成。通過添加水淬滅反應混合物，以EtOAc萃取。合併有機部分，以Na2SO4乾燥，在減壓下蒸發得到粗品，通過柱色譜使用矽膠(100-200目)(洗脫液為1%乙酸乙酯/己烷)對該粗品進行純化，作為淡黃色油得到純產品3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶(0.200g，76%)。
MS：219.1[M++1]
步驟2：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶的合成
向攪拌的3-溴-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶(0.05g，0.229mmol)和雙(頻哪醇合)二硼(0.070g，0.275mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加AcOK(0.067g，0.688mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.08g，0.011mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應物料，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過柱色譜(洗脫液為1%丙酮/己烷)對該粗品進行純化，得到2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶。
MS：266.1[M++1]
步驟3：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-溴噻唑並[5,4-b]吡啶(0.03g，0.066mmol)和2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(0.020g，0.0731mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的K2CO3(0.027g，0.199mmol)，並將反應物料以氮淨化30min。隨後，向其添加PdCl2(dppf)(0.003g，0.0033mmol)，並在100℃下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應獲得 粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為15% EtOAc/己烷)對該粗品進行純化，作為無色粘性物料得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.010g，29%)。
MS：511.1[M++1]
步驟4：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶的合成
向攪拌的2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.01g，0.019mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加處於水(2mL)中的Oxone(0.012g，0.039mmol)，隨後，反應物料在室溫下攪拌16h。通過TLC監測反應。反應完成後，在減壓下濃縮反應，並以乙酸乙酯萃取。以水、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，獲得粗品，通過柱色譜(100-200目)(洗脫液為25%丙酮/己烷)對該粗品進行純化，作為無色粘性物料得到2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶(0.003g，30%)。
MS：542.1[M++1]
實施例37：體外環化AMP試驗
cAMP測量通過使用Cisbio動態2 HTRF套件根據製造商規程完成。簡言之，以5000細胞/孔/5μl的細胞密度將CHO-hGPR119細胞置入白色小容量384孔板中。所使用的IBMX和DMSO的最終濃度各自為1mM和0.5%。在室溫下，以不同濃度的測試化合物對細胞進行60min處理。通過含有抗cAMP抗體和d2-cAMP試劑的緩衝液裂解細胞，並在室溫下孵育1小時。以酶標儀(Flurostar，BMG Labtech)在337nm激發波長處以及665nm和620nm發射波長處測量HTRF。使用Graphpad prism軟體用於EC50測定。
結果：化合物的結果以1μM時的%誘導和EC50表示，並且在以下表1中示出。
NA：非活性；A++：<25nM；A+：>25至<50nM；A：>50至<100nM；B：>100nM至500Nm；NT：未測試
實施例38：本發明的化合物在胰島β細胞體內模型(HIT-T15)中的抗糖尿病效果
細胞培養：
在Ham’s F12K培養基中，以含有2mM 1-穀氨醯胺的2.5%馬血清和10%胎牛血清培養HIT-T15細胞。細胞在最小葡萄糖濃度下培養，用於胰島素分泌研究。研究以細胞傳代數65-72進行研究。
cAMP試驗：
以5000細胞/孔/5μl的細胞密度將HIT-T15細胞置入白色小容量384孔板中。所使用的IBMX和DMSO的最終濃度各自為1mM和0.5%。在室溫下，以不同濃度的測試化合物對細胞進行60min處理。通過含有抗cAMP抗體和d2-cAMP試劑的緩衝液裂解細胞，並在室溫下孵育1小時。以酶標儀(Flurostar，BMG Labtech)在337nm激發波長處以及665nm和620nm發射波長處測量HTRF。使用Graphpad prism 6軟體用於EC50測定。
發現本發明的代表性化合物在小於10μM的EC50下提高cAMP。可優選在cAMP試驗中顯示出小於1μM的EC50的化合物。
胰島素分泌試驗：
使用HIT-T15細胞來對測試化合物對葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)的增強作用進行評價。以每孔50,000細胞的細胞密度將細胞接種在96孔板中。在48小時後，以Krebs-Ringer重碳酸鹽緩衝液(KRB)洗滌細胞，並以含有0.2mM葡萄糖的緩衝液孵育30分鐘。在含有0.2mM葡萄糖的KRB緩衝液中孵育細胞兩次之後，使細胞暴露至11mM葡萄糖和10μM和1μM的測試化合物，持續1小時。收集上清液用於測量由細胞分泌的胰島素。使用Cisbio胰島素測試套件，遵循製造商說明，使用已知 胰島素濃度的標準曲線對胰島素進行測量。對於每一孔，通過減去由無葡萄糖存在下預孵育獲得的基礎分泌水準來對胰島素水準進行校正。使用GraphPad prism 6軟體對資料進行分析。
對本發明的代表性化合物的胰島素增強能力進行研究，這些化合物顯示出以小於10μM的EC50提高胰島素分泌，然而，可優選顯示出以小於1μM的EC50提高胰島素分泌的化合物。
實施例39：口服葡萄糖耐量測試
基於基礎葡萄糖水平對雄性C57BL/6小鼠(8-10周齡)進行分組，並對動物實行16小時禁食。以尾靜脈取血對每只動物的葡萄糖水平進行測算，隨後向動物口服給予0.5% Tween 80和0.5% NaCMC(載體對照)以及3mpk和10mpk的化合物(n=5)。在化合物給藥30分鐘後，再次對血糖進行測算，並向全部動物口服給予2g/kg/10ml(20%)的葡萄糖溶液。在給予葡萄糖後的15、30、60、90和120分鐘的時間點對血糖進行測算。使用Accu-Check主動式血糖儀對來自尾靜脈的血液進行測算。
結果：
以%AUC降低對在以本發明化合物處理的動物中觀測到的血糖降低進行表示。口服葡萄糖耐量測試中更大量的葡萄糖降低了表明該化合物在這一齧齒類物種中的功效。化合物1082、1089、1099、1101、1104、1106、1119、1120和1135各自在3mpk和10mpk時均顯示出顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
實施例40：Sprague-Dawley大鼠中的口服葡萄糖耐量測試：
基於基本葡萄糖水平對雄性SD大鼠(8-10周齡)進行分組，並對動物進行16小時禁食。以尾靜脈取血對每只動物的葡萄糖水平進行測算，隨後向動物口服給予0.5% Tween 80和0.5% NaCMC(載體對照)的3mpk和10mpk的化合物(n=5)。在化合物給藥30分鐘後，再次對血糖進行測算，並向全部動物口服給予2g/kg/10ml(20%)的葡萄糖溶液。在給予葡萄糖後的15、30、60、90和120分鐘的時間點對血糖進行測算。使用Accu-Check主動式血糖儀對來自尾靜脈的血液進行測算。
結果：
以%AUC降低對在以GPR119致效劑處理的動物中觀測到的血糖降低進行表示。口服葡萄糖耐量測試中更大量的葡萄糖降低了表明該化合物在這一齧齒類物種中的功效。化合物1082、1099、1101、1106、1119和1135各自在3mpk和10mpk時均顯示出顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
實施例41：類胰高血糖素肽-1(GLP-1)分泌：
為了對GPR119致效劑在C57BL/6小鼠中對GLP-1的分泌的影響進行研究，基於基礎葡萄糖水平對動物進行分組，並實行16小時禁食。向動物口服給予載體或10mpk的測試化合物(n=20)。在給予化合物30分鐘後，從每組處死10只動物，並通過心臟穿刺法收集血液。向每組中的剩餘10只動物給予3g/kg葡萄糖。在10分鐘後，通過CO2窒息法處死動物，並通過心臟穿刺法收集血液。為了避免血液中活性GLP-1發生降解，向血液收集管中添加DPP-IV抑制劑。通過使用Merck Millipore ELISA套件對血漿活性GLP-1水準進行測量。通過單因素方差分析(ANOVA)、隨後進行Bonferroni測試來對資料進行統計學比較。
結果：
本發明的化合物顯示出活性GLP-1分泌顯著增加。可優選與載體相比顯示出活性GLP-1分泌高出~1倍的化合物。
雖然本發明以前述之實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。在不脫離本發明之精神和範圍內，所為之更動與潤飾，均屬本發明之專利保護範圍。關於本發明所界定之保護範圍請參考所附之申請專利範圍。

Claims (32)

  1. 一種式(I)化合物： 其中，X1、X2、X3和X4各自獨立地為N、O、S或CH；Y選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-OCH(CH3)；N是0、1、2或3； 獨立地為單鍵或雙鍵，前提是不允許出現相鄰的雙鍵(=C=)； R1選自於以下基團： R2選自於以下基團： R3選自於H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH)n、氨基、-CO、-CONH、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳烷基、-CF3、-OCH(CH3)、；以及上述化合物的藥學上可接受的鹽、水合物和立體異構體。
  2. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
  3. 如請求項2所述的化合物，所述化合物與載體相比具有高出~1倍的活性GLP-1分泌。
  4. 如請求項2所述的化合物，在大鼠模型中，所述化合物在口服葡萄糖耐量測試中在3mpk和10mpk時均具有顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
  5. 如請求項2所述的化合物，在小鼠模型中，所述化合物在口服葡萄糖耐量測試中在3mpk和10mpk時均具有顯著的劑量依賴性葡萄糖降低。
  6. 如請求項2所述的化合物，在胰島β細胞體外模型中，所述化合物在小於1μM的EC50下顯示出胰島素分泌增加。
  7. 如請求項2所述的化合物，其中R1是
  8. 如請求項2所述的化合物，其中R1是
  9. 如請求項2所述的化合物，其中R1是
  10. 如請求項2所述的化合物，其中Y是氫。
  11. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  12. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  13. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  14. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  15. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  16. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  17. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  18. 如請求項1所述的化合物，所述化合物具有以下結構：
  19. 如請求項1所述的化合物，所述化合物為：3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(1-(2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶； 5-((1-苯甲基呱啶-4-基)甲氧基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(4-(5-乙基嘧啶-2-基)呱嗪-1-基)-5-(4-(甲磺醯基)苯氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸異丙酯；4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱嗪-1-羧酸異丙酯；4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-羧酸異丙酯；1-(5-乙基嘧啶-2-基)-N-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-甲醯胺；2-(4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙醇；4-(甲基(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氨基)呱啶-1-羧酸異丙酯；N-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺；4-((5-(4-(二甲氨基甲醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)(甲基)氨基)呱啶-1-羧酸異丙酯；(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)羧酸異丙酯； 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-1,2,4-噁二唑；4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；N-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)-N-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-胺；4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺；N-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-胺。
  20. 如請求項1所述的化合物，所述化合物為：5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-甲苯磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；N,N-二甲基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-1-甲醯胺；(4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(嗎啉代)甲酮； N,N-二異丙基-4-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；(S)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-環丙基-5-(4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸異丙酯；3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2-甲氧基-1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((7-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(((7-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((6-甲基-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(環丙基((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑； 3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亞乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑。
  21. 如請求項1所述的化合物，所述化合物為：3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)丙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)亞丙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；(S)-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-氟-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；2-氟-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-環丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；N-環丙基-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲醯胺；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺； (4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)(嗎啉代)甲酮；N-環丙基-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯甲醯胺；5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-羧酸異丙酯；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-((甲磺醯基)甲基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；5-異丙基-3-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑；5-(3-氟-4-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺醯胺； 5-(4-(1-((5-(4-(乙基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；5-(4-(1-((5-(4-(環丙基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；5-(4-(1-((5-(4-(環丙基亞磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯甲腈；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-((2-甲氧基乙基)亞磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；(R)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；(R)-4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-1-鹽；N,N-二甲基-4-(2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯甲醯胺； 4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-甲基苯磺醯胺；4-(2-(4-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-1-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺醯胺；N-(4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)苯基)甲磺醯胺；2-(1-(1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；(S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(1-(5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(1-(5-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(1-((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(1-(5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)呱啶-4-基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑。
  22. 如請求項1所述的化合物，所述化合物為： (S)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；5-(4-(((5-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；5-(4-(((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；2-(1-(1-(5-乙基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-乙烯基吡啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；(S)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；(R)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；3-異丙基-5-(4-(((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；(S)-3-異丙基-5-(4-(1-((5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑； (S)-5-(4-(1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；(S)-5-(4-(1-((5-(4-(環丙基磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；(S)-5-(4-(1-((5-(3-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；2-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,3,4-噁二唑；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-1-氧化物；(S)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；5-(4-(1-((5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；(S)-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；3-異丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(2,2,2-三氟-1-((5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑； (S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)環己基)-1,2,4-噁二唑；(S)-2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噻二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；3-異丙基-5-(4-(1-((6-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；2-(1-(1-(環丙基磺醯基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；6-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[4,5-b]吡嗪；5-(4-(1-((5-(2-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；5-(3-氟-4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑。
  23. 如請求項1所述的化合物，所述化合物為：2-(1-(1-(5-異丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶； (S)-3-異丙基-5-(4-(1-((6-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[4,5-b]吡嗪-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(丙基磺醯基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-羧酸1-甲基環丙酯；5-(4-(甲磺醯基)苯基)-2-(1-(1-(5-(丙-1-烯-2-基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶；(S)-5-(4-(1-((5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；2-(1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(異噁唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑； 3-異丙基-5-(4-(1-((5-(3-甲基異噻唑-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮；4-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-((3R,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；5-((3S,4S)-3-氟-4-(((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)甲基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-(5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)乙氧基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(1-((5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑；5-(4-(1-((5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-3-異丙基-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(2-(甲磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噠嗪-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑；3-異丙基-5-(4-(1-((5-(噠嗪-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基)氧基)乙基)呱啶-1-基)-1,2,4-噁二唑； 2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(5-氯嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-環丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-5-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；N-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)-N-甲基乙醯胺；2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-氯吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶。
  24. 如請求項1所述的化合物，所述化合物為：2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氯吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮； 2-((S)-1-(1-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；1-(5-(2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)噻唑並[5,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-氯吡嗪-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(吡啶-4-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶； 2-(1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-甲基嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡嗪-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-(1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-d]嘧啶；2-(1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(環丙基磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((R)-1-(1-(5-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((S)-1-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶； 2-((S)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-氟-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-6-(甲磺醯基)吡啶-3-基)噻唑並[5,4-b]吡啶；2-((R)-1-(1-(3-異丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)呱啶-4-基)乙氧基)-5-(2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)噻唑並[5,4-b]吡啶。
  25. 一種對通過GPR119介導的疾病和病症進行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者給予請求項1所述的化合物。
  26. 一種對通過GPR119介導的疾病和病症進行治療的方法，所述方法包括向有需要的患者給予請求項2所述的化合物。
  27. 如請求項25所述的方法，其中，所述疾病為代謝紊亂。
  28. 如請求項26所述的方法，其中，所述疾病為代謝紊亂。
  29. 如請求項25所述的方法，其中，所述疾病為糖尿病。
  30. 如請求項26所述的方法，其中，所述疾病為糖尿病。
  31. 如請求項29所述的方法，其中，所述疾病為II型糖尿病。
  32. 如請求項30所述的方法，其中，所述疾病為II型糖尿病。
TW106111799A 2016-04-08 2017-04-07 作爲gpr119致效劑的新型化合物 TWI657091B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201611012425 2016-04-08
IN201611012425 2016-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201741318A true TW201741318A (zh) 2017-12-01
TWI657091B TWI657091B (zh) 2019-04-21

Family

ID=58794109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106111799A TWI657091B (zh) 2016-04-08 2017-04-07 作爲gpr119致效劑的新型化合物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10526345B2 (zh)
EP (1) EP3440087B1 (zh)
JP (1) JP6831450B2 (zh)
CN (1) CN109415381B (zh)
AR (1) AR108101A1 (zh)
AU (2) AU2017246996B2 (zh)
CA (1) CA3020478C (zh)
ES (1) ES2926625T3 (zh)
MX (1) MX388682B (zh)
NZ (2) NZ746954A (zh)
RU (1) RU2749111C2 (zh)
TW (1) TWI657091B (zh)
WO (1) WO2017175068A1 (zh)
ZA (1) ZA201807350B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX382671B (es) 2015-12-10 2025-03-13 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para usarse en el tratamiento o mejoramiento de la enfermedad de huntington
US10208030B2 (en) * 2016-04-08 2019-02-19 Mankind Pharma Ltd. GPR119 agonist compounds
JP7376471B2 (ja) 2017-06-05 2023-11-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
LT3814357T (lt) 2018-06-27 2024-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocikliniai ir heteroarilų junginiai, skirti hantingtono ligos gydymui
EA202092899A1 (ru) * 2018-06-27 2021-05-14 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона
EP3876939A4 (en) 2018-11-07 2022-08-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
KR20210123337A (ko) * 2019-01-31 2021-10-13 더 내셔널 인스티튜츠 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학 용도
JP7745559B2 (ja) 2020-02-28 2025-09-29 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ４０アゴニスト
US20230322754A1 (en) * 2020-04-28 2023-10-12 Kymera Therapeutics, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US11691963B2 (en) 2020-05-06 2023-07-04 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
BR112022023359A2 (pt) 2020-05-19 2023-04-18 Kallyope Inc Ativadores de ampk
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
TW202241889A (zh) 2020-12-23 2022-11-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
WO2023009712A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Ajax Therapeutics, Inc. Heteroaryloxy thiazolo azines as jak2 inhibitors
US12162881B2 (en) 2021-11-09 2024-12-10 Ajax Therapeutics, Inc. Forms and compositions of inhibitors of JAK2
AU2022388555A1 (en) 2021-11-09 2024-05-02 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
IL291418B2 (en) 2022-03-16 2024-05-01 Anima Biotech Inc Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
US12102693B1 (en) 2023-08-25 2024-10-01 Nanomedtrix, Llc Pharmaceutical composition with nanoparticle-based drug delivery combined with non-invasive radiographic monitoring model

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1340697A (en) * 1920-02-24 1920-05-18 Austin Herbert Road-wheel of the sheet-metal type
MY103766A (en) 1987-09-02 1993-09-30 Smithkline Beckman Corp Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
JPH11502503A (ja) 1994-12-21 1999-03-02 ザ ダウ ケミカル カンパニー 置換チアジアゾール類、それらを含有する組成物並びに抗微生物剤及び海産生物による汚染に対する防止剤としてのそれらの使用
JP5711655B2 (ja) 2008-03-31 2015-05-07 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド オキシメチレンアリール化合物およびその使用
US20110160222A1 (en) 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
BR112012028445A2 (pt) 2010-05-06 2016-07-19 Bristol Myers Squibb Co compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119
UY33805A (es) 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
MX2013008083A (es) 2011-01-21 2013-09-13 Boehringer Ingelheim Int Dihidrofuranos fusionados como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad y trastornos relacionados.
SG192941A1 (en) * 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
ES2602813T3 (es) * 2011-06-09 2017-02-22 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nuevos compuestos como moduladores de GPR-119
CN102898400B (zh) 2011-07-28 2015-04-29 北京韩美药品有限公司 Gpr119激动剂及其应用
US8853239B2 (en) * 2011-12-09 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
NZ630488A (en) 2012-06-12 2016-07-29 Chong Kun Dang Pharm Corp Piperidine derivatives for gpr119 agonist

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018070727A2 (pt) 2019-03-06
TWI657091B (zh) 2019-04-21
CN109415381A (zh) 2019-03-01
US20200040006A1 (en) 2020-02-06
RU2749111C2 (ru) 2021-06-04
WO2017175068A8 (en) 2018-05-11
AU2017246996B2 (en) 2019-11-28
JP2019513834A (ja) 2019-05-30
NZ763098A (en) 2023-04-28
US10919915B2 (en) 2021-02-16
WO2017175068A1 (en) 2017-10-12
MX2018012087A (es) 2019-06-12
MX388682B (es) 2025-03-20
ZA201807350B (en) 2019-08-28
AR108101A1 (es) 2018-07-18
RU2018138050A (ru) 2020-05-12
US10526345B2 (en) 2020-01-07
CA3020478C (en) 2021-07-20
RU2018138050A3 (zh) 2020-05-12
EP3440087A1 (en) 2019-02-13
US20170291910A1 (en) 2017-10-12
NZ746954A (en) 2020-04-24
ES2926625T3 (es) 2022-10-27
AU2020201450B2 (en) 2021-07-01
CA3020478A1 (en) 2017-10-12
JP6831450B2 (ja) 2021-02-17
AU2020201450A1 (en) 2020-03-19
CN109415381B (zh) 2022-03-25
EP3440087B1 (en) 2022-08-10
AU2017246996A1 (en) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI657091B (zh) 作爲gpr119致效劑的新型化合物
TWI678367B (zh) 新型gpr119致效劑化合物
CN103703009B (zh) 作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新化合物
US9630958B2 (en) Triazine compounds
WO2024061333A1 (zh) 一种kras突变蛋白抑制剂、及其制备方法和应用
AU2023263382A1 (en) Heterocyclic compounds as modulators of bcl6 as ligand directed degraders
US10954229B2 (en) GPR119 agonist compounds
BR112018070727B1 (pt) Compostos e respectivos usos
BR112018070664B1 (pt) Compostos e respectivos usos