TW201740978A - 治療性化合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療癌症及其他腫瘤病症之方法。
Description
迫切需要發現及開發用於治療癌症及其他腫瘤病症之新療法。除有效治療目標疾病及病症以外，新療法需要沒有有害的副作用。
一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向該患者投與經截短之RXRα拮抗劑，其中經截短之RXRα拮抗劑在一部分癌細胞中會誘導細胞凋亡。另一實施例提供方法，其中該等癌細胞與等同非癌細胞相比具有增加之TNFα含量。另一實施例提供方法，其進一步包含共投與TNFα。另一實施例提供方法，其中在其中誘導細胞凋亡之癌細胞的部分大於藉由單獨投與經截短之RXRα拮抗劑所誘導之凋亡癌細胞的部分。另一實施例提供方法，其中在其中誘導細胞凋亡之癌細胞之部分大於藉由單獨投與經截短之RXRα拮抗劑所誘導之凋亡癌細胞之部分。另一實施例提供方法，其中在其中誘導細胞凋亡之癌細胞之部分大於藉由單獨投與經截短之RXRα拮抗劑及TNFα所誘導之凋亡癌細胞之部分。另一實施例提供方法，其中癌細胞係結腸直腸癌細胞。另一實施例提供方法，其中結腸直腸癌細胞具有KRAS突變。另一實施例提供方法，其中結腸直腸癌症細胞對西妥昔單抗(cetuximab)具有抗性。 一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向該患者投與經截短之RXRα拮抗劑。另一實施例提供方法，其中經截短之RXRα拮抗劑缺乏COX-1或COX-2活性。另一實施例提供方法，其中經截短之RXRα拮抗劑沒有COX-1或COX-2活性。另一實施例提供方法，其中經截短之RXRα拮抗劑實質上沒有COX-1或COX-2活性。另一實施例提供方法，其中經截短之RXRα拮抗劑具有大於1000 μM之COX-1 IC50
及COX-2 IC50
。另一實施例提供方法，其中經截短之RXRα拮抗劑係TX803或其醫藥上可接受之鹽。 一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向該患者投與經截短之RXRα拮抗劑及選自以下各項之Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑：MEK抑制劑、RAF抑制劑或Erk 1/2抑制劑。另一實施例提供方法，其中Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑係MEK抑制劑。另一實施例提供方法，其中MEK抑制劑係考比替尼(cobimetinib)。另一實施例提供方法，其中MEK抑制劑係曲美替尼(trametinib)。另一實施例提供方法，其中Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑係RAF抑制劑。另一實施例提供方法，其中RAF抑制劑係選自威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、恩考菲尼(encorafenib，曾用名LGX818)、PLX-4720、索拉菲尼(sorafenib)、TAK-632、MLN2480、SB90885、XL281、RAF265或其任一組合。另一實施例提供方法，其中Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑係Erk 1/2抑制劑。另一實施例提供方法，其中Erk 1/2抑制劑係選自SCH772984、VTX11e、BIX02189、ERK5-IN-1、FR180204、普瑞波汀(Pluripotin)、TCS ERK 11e、XMD 8-92、DEL-22379或其任一組合。
交叉參考
本申請案主張於2016年5月6日提出申請之美國臨時申請案第62/332,967號之權益，該臨時申請案之全文係以引用方式併入本文中。以引用方式併入
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案皆係以引用方式併入本文中，其併入程度如同明確地且個別地指出將每一個別公開案或專利申請案皆以引用方式併入一般。 除非上下文另外明確指示，否則如本文中及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「藥劑」時包括複數種此等藥劑，且提及「該細胞」時包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知之其等效物等。當在本文中使用範圍用於物理性質(例如，分子量)或化學性質(例如，化學式)時，意欲包括範圍之所有組合及子組合及其中之特定實施例。術語「約」在提及數值或數值範圍時，意指所提及之數值或數值範圍係在實驗變化性內(或在統計實驗誤差內)之近似值，且因此數值或數值範圍在一些情形中將在所述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，例如「包含(comprise或comprises)」或「具有」或「包括」)並非意欲排除在其他特定實施例(例如，本文中所闡述之任一物質組合物、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例)中「由所闡述之特徵組成」或「基本上由其組成」。 如說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非指定相反之情形，否則以下術語具有下文所指示之含義。 「醫藥上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽二者。本文中所闡述之醫藥上可接受之TX803之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥上適宜之鹽形式。較佳醫藥上可接受之TX803之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。 「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保持游離鹼之生物有效性及性質、不為生物學上或其他方面不合意的且係利用諸如以下無機酸形成之彼等鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及諸如此類。亦包括利用諸如以下有機酸所形成之鹽：脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、鏈烷雙酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等，且包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。因此實例性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苦杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及諸如此類。亦涵蓋胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見(例如) Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts,」 Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))。在一些實施例中，鹼性化合物之酸加成鹽係藉由以下方式製備：使游離鹼形式與足量之期望酸接觸以根據熟習此項技術者所熟悉之方法及技術產生鹽。 「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保持游離酸之生物有效性及性質、不為生物學上或其他方面不合意之彼等鹽。該等鹽係將無機鹼或有機鹼添加至游離酸而製備。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如，鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺、取代胺(包括天然取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、海巴明哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼(theobromine)、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、多胺樹脂及諸如此類。參見Berge等人，上文文獻。 如本文中所用之「治療(treatment或treating)」或「緩解」或「改善」可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果(包括(但不限於)治療性益處及/或預防益處)之途徑。「治療性益處」意指消除或改善所治療之潛在病症。另外，治療性益處係利用以下方式來達成：消除或改善一或多種與潛在病症相關之生理學症狀以在患者中觀察到改良，但該患者仍患有該潛在病症。對於預防益處而言，在一些實施例中，將組合物投與給處於罹患此疾病之風險之患者或報告疾病之一或多種生理學症狀之患者，即使尚未診斷出此疾病。類視色素 X 受體
類視色素X受體(RXR)係介導類視色素之生物效應之II型核受體。RXR係由視黃酸活化且隨後活化特異性靶基因表現。存在三種RXR，即RXRα、RXRβ及RXRγ。RXR藉助與子家族1核受體(包括CAR、FXR、LXR、PPAR、PXR、TR及VDR)同二聚化或異二聚化介導視黃酸介導之基因活化。 類視色素X受體α (RXRα)(亦稱為NR2B1 (核受體子家族2，B組，成員1))係配體-依賴性轉錄因子，其調節寬範圍之生物功能，包括細胞分化、生長及細胞凋亡(Germain等人，2006；Szanto等人，2004)。RXRα在發育期間之某些階段駐留於細胞質中(Dufour及Kim，1999；Fukunaka等人，2001)並因應分化、細胞凋亡及發炎自細胞核遷移至細胞質(Cao等人，2004；Casas等人，2003；Zimmerman等人，2006)。 RXRα在結構上展現組塊化組織，由三個主要功能域組成：N-末端區域、DNA-結合域及配體結合域(ligand-binding domain；LBD)。LBD具有用於結合小分子配體之配體結合口袋(ligand-binding pocket，LBP)、由LBD之Helix 12 (H12)構成之稱為AF-2的轉錄活化功能域、輔調節因子結合表面及二聚化表面(Germain等人，2006；Szanto等人，2004)。配體依賴性轉錄調節主要係藉助具高度流動性之H12介導。 在激動劑結合時，RXRα會從輔抑制物解離並招募輔活化蛋白，此隨後促進下游靶基因之轉錄。激動劑配體結合至LBP並幫助H12採取形成表面之活性構象，以促進輔活化物之結合及隨後轉錄活化。 相比之下，在不存在激動劑配體或在存在拮抗劑配體之情況下，H12會採取有利於輔抑制物結合之非活性構象，以抑制靶基因轉錄。RXRα之此不活化可誘導組織蛋白去乙醯化、染色質凝聚及轉錄抑制。 由於RXRα在許多調節過程中之作用，其係用於藥物開發之具吸引力分子靶標。天然RXRα配體9-順式-視黃酸(9-順式-RA)及合成配體已有效預防動物中之腫瘤形成且RXRα已為治療性應用之藥物靶標，特別在治療癌症方面(Bushue及Wan，2010；Yen及Lamph，2006；Altucci及Gronemeyer，2001；Dawson及Zhang，2002)。9-順式-視黃酸(9-順式-RA)、若干多不飽和脂肪酸及NSAID依託度酸(Etodolac) (Kolluri等人，2005)可結合至RXRα以調節不同生物功能。貝沙羅汀(Targretin) (一種合成RXR配體)目前用於治療皮膚T細胞淋巴瘤(Dawson及Zhang，2002)，此證明靶向RXRα用於癌症療法之適用性。一致性地，已證明RXRα之致癌潛能。RXRα之基因破壞增強腫瘤形成(Huang等人，2002；Li等人，2001)，且RXR結合至PML/RAR對急性早幼粒細胞白血病之發展至關重要(Zeisig等人，2007；Zhu等人，2007)。然而，經設計以靶向全長RXRα之抑制劑可對其他非癌細胞具毒性。 在許多癌症類型(包括結腸直腸癌、胃癌及乳癌)中，RXRα在N-末端經剪切。所得經截短之RXRα (tRXRα)自細胞核遷移並藉助其與p85a之相互作用將PI3K招募至細胞膜。PI3K之此招募導致其藉由諸如TNFR1之受體活化及PI3K/AKT存活路徑之抑制。因此，不同於全長RXRα，tRXRa活化癌細胞中之細胞存活路徑(Zhou等人，2010，Cancer Cell 17:560-573)。 tRXRα通常產生於腫瘤組織中而非正常組織中。舉例而言，RXRα在腫瘤中裂解但在患有前列腺或甲狀腺癌之患者的癌前或正常組織中不裂解(Takiyama等人，2004；Zhong等人，2003)。因此，靶向tRXRα介導之路徑之藥劑可具有效性及腫瘤特異性。 已顯示AKT在許多癌症中過表現，包括結腸癌、胰臟癌、卵巢癌及一些乳癌(Roy等人，2002，Carcinogenesis 23:201-205；Asano等人，2004，Oncogene 23:8571-8580)。磷酸化且由此活化後，AKT遞送存活信號(Datta等人，1997，Cell 91:231-241)。相反地，抑制AKT信號傳導在一些癌症中可導致誘導細胞凋亡(Yuan等人，2000，Oncogene 19:2324-2330；Page等人，Int J Oncol 17:23-28)。tRXRα 拮 抗劑
本文揭示tRXRα活性之抑制劑或拮抗劑。在一些實施例中，tRXRα拮抗劑係TX803或其醫藥上可接受之鹽。TX803缺乏COX-1及COX-2抑制活性(二者皆IC50
＞1000 μM)且由此減輕與NSAID相關之胃腸及心臟毒性之潛能。TX803之合成及表徵提供於WO 2011/140525或US 9,611,235中。TX803亦稱為(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸且具有下文所顯示之化學結構。本文揭示使用tRXRα之拮抗劑(例如，TX803或其醫藥上可接受之鹽)抑制tRXRα介導之PI3K/AKT活化之方法。舉例而言，TX803結合至tRXRα使其自PI3K解離。PI3K自tRXRα之解離關閉錯誤的PI3K/AKT介導之細胞存活路徑。 本文另外揭示使用tRXRα之拮抗劑(例如，TX803或其醫藥上可接受之鹽)與其他治療劑之組合之方法。舉例而言，本文中揭示利用TX803及TNFα協同抑制tRXRα-依賴性AKT活化之方法。 此外，TX803-tRXRα結合經由細胞凋亡將細胞介素TNFα自癌細胞存活因子轉換為癌細胞殺手。 TNFα在諸如細胞存活及死亡之不同細胞事件中起重要作用。然而，由於TNFα同時活化NF-κB及/或PI3K/AKT路徑，故其通常在癌細胞中不能誘導細胞凋亡(Aggarwal, 2003；Balkwill, 2009)。 TNFα在腫瘤環境(包括免疫療法後)中升高。類視色素與細胞介素(例如，TNFα及TNF-相關細胞凋亡誘導配體(TRAIL))之組合可協同誘導人類轉變細胞之分化或細胞凋亡(Altucci等人，2005)，而類視色素與TNFα之組合可在一些癌症中克服視黃酸抗性(Witcher等人，2004)。利用舒林酸(Sulindac)及TNFα之先前研究顯示，該兩種藥劑協同抑制癌細胞中之AKT活化，此暗示TNFα及可能的其他細胞介素可藉由使AKT活化自RXRα非依賴性轉換為RXRα依賴性方式使癌細胞準備好響應於RXRα配體(Zhou等人，2010, Cancer Cell 17:560-573)。 除PI3K/AKT路徑以外，MAPK/ERK路徑在癌細胞中亦通常上調。MAPK路徑係由配體結合至受體(例如，EGFR)來起始且以靶基因之轉錄活化或抑制而結束。在許多癌症中，MAPK路徑卡在開啟位置。MAPK路徑組分之抑制劑(例如，MEK抑制劑)可逆轉此錯誤活化。MEK抑制劑包括(例如)曲美替尼(GSK1120212)、考比替尼、XL518、比尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、PD-325901、CI-1040、PD035901及TAK-733 (Wang等人，2007, Biochem Biophys Acta 1773(8):1248-55；Yeh等人，2009, Mol Cancer Ther, 8(4):834-43)。其他MEK抑制劑包括MEK162、AZD6244、RO5126766及GDC-0623。 在MAPK/ERK路徑中，MEK係由RAF蛋白激酶(例如，BRAF、CRAF或ARAF)活化。BRAF抑制劑包括威羅菲尼、達拉菲尼、恩考菲尼(曾用名LGX818)、PLX-4720。其他RAF抑制劑包括索拉菲尼、TAK-632、MLN2480、SB90885、XL281及RAF265。 MEK激酶之下游靶係ERK (ERK1及/或ERK2)，亦稱為促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)。ERK之抑制劑包括SCH772984、VTX11e、BIX02189、ERK5-IN-1、FR180204、普瑞波汀、TCS ERK 11e、XMD 8-92及DEL-22379。 本文揭示tRXRα拮抗劑。在一些態樣中，tRXRα拮抗劑係TX803或其醫藥上可接受之鹽。在一些情形中，tRXRα拮抗劑缺乏COX-1及/或COX-2抑制活性。 本文揭示使用tRXRα拮抗劑(例如，TX803或其醫藥上可接受之鹽)來阻斷TNFα誘導之AKT介導之存活功能的方法。由於TNFα可藉由阻斷細胞存活路徑誘導細胞凋亡及細胞存活二者，故癌細胞中之TNFα功能自起始細胞存活轉變為起始細胞死亡。 本文揭示使用tRXRα拮抗劑(例如，TX803或其醫藥上可接受之鹽)之方法，其產生兩倍之治療效應：PI3K自tRXRα之解離導致1)不活化AKT介導之細胞存活路徑及2)去除TNFα誘導之細胞凋亡路徑之阻斷。因此，如本文中所揭示，tRXRα拮抗劑在靶向癌細胞中關閉細胞存活路徑且開啟細胞凋亡路徑。 本文揭示改變癌細胞中之PI3K及MAPK路徑之方法，其包含共投與tRXRα拮抗劑及MEK抑制劑。在一些態樣中，亦共投與TNFα。 在一些實施例中，本文所揭示之方法包含投與tRXRα拮抗劑。在一些情形中，拮抗劑包含TX803或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，本文所揭示之方法包含投與tRXRα拮抗劑與其他藥劑之組合。在一些實例中，其他藥劑包含TNFα。在一些情形中，TNFα內源性地過表現於正投與治療之細胞中。在一些情形中，TNFα係與tRXRα拮抗劑(例如，TX803或其醫藥上可接受之鹽)共投與。 在一些實施例中，本文中所揭示之方法包含投與tRXRα拮抗劑與其他藥劑之組合。在一些實例中，tRXRα拮抗劑包含TX803或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，共投與之藥劑包含MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑包含考比替尼。在一些實施例中，MEK抑制劑包含曲美替尼。在一些實施例中，MEK抑制劑係選自曲美替尼、考比替尼、XL518、比尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD035901、TAK-733、MEK162、AZD6244、RO5126766及GDC-0623或其任一組合。在一些情形中，TNFα內源性地過表現於正投與治療之細胞中。在一些情形中，TNFα與tRXRα拮抗劑及MEK抑制劑共投與。 在一些實施例中，共投與之藥劑包含RAF抑制劑。在一些實施例中，RAF抑制劑係選自威羅菲尼、達拉菲尼、恩考菲尼(曾用名LGX818)、PLX-4720、索拉菲尼、TAK-632、MLN2480、SB90885、XL281、RAF265或其任一組合。 在一些實施例中，共投與之藥劑包含Erk 1/2抑制劑。在一些實施例中，Erk 1/2抑制劑係選自SCH772984、VTX11e、BIX02189、ERK5-IN-1、FR180204、普瑞波汀、TCS ERK 11e、XMD 8-92、DEL-22379或其任一組合。醫藥組合物
在某些實施例中，TX803或其醫藥上可接受之鹽係作為純化學品投與。在其他實施例中，將TX803或其醫藥上可接受之鹽與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐所選擇之醫藥上適宜或可接受之載劑(在本文中亦稱為醫藥上適宜(或可接受之)賦形劑、生理上適宜(或可接受之)賦形劑或生理上適宜(或可接受之)載劑)組合，如(例如) Remington：The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所述。 本文提供醫藥組合物，其包含TX803或其醫藥上可接受之鹽連同一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑(或賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(即，個體或患者)無害，則載劑係可接受或適宜的。 一個實施例提供醫藥組合物，其包含TX803或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，TX803或其醫藥上可接受之鹽係實質上純的，此乃因其含有小於約5%、或小於約1%或小於約0.1%之其他有機小分子，例如未反應之中間體或在(例如)合成方法之一或多個步驟中產生之合成副產物。 適宜經口劑型包括(例如)錠劑、丸劑、小藥囊或硬或軟明膠、甲基纖維素或易溶於消化道中之另一適宜材料之膠囊。在一些實施例中，使用適宜無毒固體載劑，其包括(例如)醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及諸如此類。(例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))。 包含TX803或其醫藥上可接受之鹽之組合物之劑量端視患者之病狀(亦即疾病之階段)、整體健康狀態、年齡及其他因素而不同。 醫藥組合物係以適於欲治療(或預防)之疾病之方式投與。適當劑量及投與之適宜持續時間及頻率係由諸如患者之狀況、患者疾病之類型及嚴重程度、活性成分之具體形式及投與方法等因素確定。一般而言，適當劑量及治療方案以足以提供治療性及/或預防性益處(例如，改良之臨床結果)或減輕症狀嚴重程度之量提供組合物。最佳劑量通常使用實驗模型及/或臨床試驗來確定。最佳劑量端視患者之身體質量、重量或血容量而定。 口服劑量通常在約1.0 mg至約1000 mg之範圍內，每天1至4次或更多次。治療方法
結腸直腸癌(CRC)係全世界最常見的癌症之一(Jemal等人，2010 Cancer J. Clin. 60:277-300)。隨著兩種靶向抗表皮生長因子受體(EGFR)之抗體西妥昔單抗(爾必得舒(Erbitux))及帕尼單抗(panitumumab)(維必施(Vectibix))之出現，轉移性CRC之治療已進入個人化治療時代。然而，在約80%之結腸直腸癌中會過表現之EGFR (該等藥物之靶)當在臨床上使用時無法預測治療性反應(Chung等人，2005, J. Clin. Oncol. 23:1803-1810；Sartore-Bianchi等人，2007, J. Clin. Oncol. 25:3238-3245)。後來發現，KRAS
基因係指示CRC患者是否會響應於抗EGFR治療之強陰性預測性生物標記。由於靶向治療亦具毒性且昂貴，故KRAS
突變狀態檢測已成為常用的診斷工具。此外，需要新且有效的治療劑以用於治療具有此KRAS突變之患者。 一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含考比替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。另一實施例提供方法，其中考比替尼係作為富馬酸鹽投與。一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。另一實施例提供方法，其中包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含考比替尼或曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係提供於單獨劑型中。另一實施例提供方法，其中包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含考比替尼或曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係提供於同一劑型中。另一實施例提供方法，其中包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含考比替尼或曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係以固定劑量組合形式提供。另一實施例提供方法，其中包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含考比替尼或曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物係一起或分開投與。另一實施例提供方法，其中癌症係選自結腸癌、直腸癌、胃癌或乳癌。另一實施例提供方法，其中癌症係選自結腸癌或乳癌。另一實施例提供方法，其中癌症係選自胃癌。另一實施例提供方法，其中癌症係結腸癌。另一實施例提供方法，其中癌症係乳癌。另一實施例提供方法，其中乳癌不表現雌激素受體(ER)、助孕酮受體(PR)或Her2/neu之基因。另一實施例提供方法，其中乳癌不表現雌激素受體(ER)或助孕酮受體(PR)之基因。另一實施例提供方法，其中癌症之特徵在於KRAS突變體。另一實施例提供方法，其中癌症之特徵進一步在於表現tRXRα。 一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含MEK抑制劑之醫藥組合物。另一實施例提供方法，其中MEK抑制劑係選自曲美替尼、考比替尼、XL518、比尼替尼、司美替尼、PD-325901、CI-1040、PD035901、TAK-733、MEK162、AZD6244、RO5126766及GDC-0623或其任一組合。另一實施例提供方法，其中癌症係選自結腸癌、直腸癌、胃癌或乳癌。 一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含RAF抑制劑之醫藥組合物。另一實施例提供方法，其中RAF抑制劑係選自威羅菲尼、達拉菲尼、恩考菲尼(曾用名LGX818)、PLX-4720、索拉菲尼、TAK-632、MLN2480、SB90885、XL281、RAF265或其任一組合。另一實施例提供方法，其中癌症係選自結腸癌、直腸癌、胃癌或乳癌。 一個實施例提供治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含Erk 1/2抑制劑之醫藥組合物。另一實施例提供方法，其中Erk 1/2抑制劑係選自SCH772984、VTX11e、BIX02189、ERK5-IN-1、FR180204、普瑞波汀、TCS ERK 11e、XMD 8-92、DEL-22379或其任一組合。另一實施例提供方法，其中癌症係選自結腸癌、直腸癌、胃癌或乳癌。實例 實例 1 ：增加 SW620 結腸直腸細胞中之細胞凋亡
將SW620細胞系之結腸直腸細胞以1000-10000個細胞/孔平鋪於96孔板中並培育24小時。將tRXRα拮抗劑TX803、MEK抑制劑考比替尼及/或TNFα以表1中所指示之量及組合添加。在其中指示，在0小時時添加考比替尼至1 uM之最終濃度，在2小時時添加TX803至3 µM或5 µM之最終濃度且在3小時時添加TNFα至25 ng/mL之最終濃度。在指示之處理週期之後，將細胞在37℃下於CO2
培育器中培育24小時。 表1. 3 µM TX803處理
表2. 5 µM TX803處理
藉由用4 mL去離子水稀釋1 mL 5X膜聯蛋白結合緩衝液來製備1X膜聯蛋白結合緩衝液。藉由將5 μL 1 mg/mL碘化丙啶(PI)原液稀釋於45 μL 1X膜聯蛋白結合緩衝液中，將PI製備成100 μg/mL之工作溶液。 培育後，將細胞在37℃下於CO2
培育器中培育24小時。然後收穫細胞並在冷的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中洗滌。洗滌後，將細胞離心，棄掉上清液且然後將細胞重懸浮於100 μL 1X膜聯蛋白結合緩衝液中。 將5 μL Alexa Fluor® 488膜聯蛋白V (組分A)及1 μL 100 μg/mL PI工作溶液添加至每100 μL細胞懸浮液中。然後在室溫下將細胞培育15分鐘。培育期後，添加400 μL 1X膜聯蛋白結合緩衝液，輕柔地混合細胞並然後將其保持在冰上直至準備使用為止。 藉由流式細胞術分析經染色細胞，使用488 nm激發量測530 nm及575 nm (或等同值)下之螢光發射。計數細胞數目係10000個/次。膜聯蛋白結合並檢測位於凋亡細胞之細胞表面上之細胞凋亡標記物磷脂醯絲胺酸。碘化丙啶係DNA嵌入劑並用作DNA含量、細胞週期階段及細胞存活之標記物。 如在圖1A中所見，藉由流式細胞術量測經考比替尼(1 μM)及TX803 (5 μM)與TNFα (25 ng/mL)處理之SW620細胞系之細胞凋亡。與單獨的TNFα、TX803或考比替尼相比，TNFα與TX803或考比替尼之組合導致對細胞凋亡之誘導增加。 如在圖1B中所見，與TNFα與考比替尼(9.5%凋亡細胞)或TNFα與TX803 (22.5%凋亡細胞)相比，TX803、考比替尼及TNFα之組合對細胞凋亡誘導具有劇烈效應，此產生74%之總凋亡細胞(早期及晚期階段)。三種藥劑處理中凋亡細胞之顯著增加大於兩個一起添加之兩種藥劑組合之增加。此表明效應並非簡單地相加，而是具有真實的協同效應。 如在圖2A及圖2B中所見，藉由流式細胞術量測經考比替尼(1 μM)及TX803 (3 μM)以及TNFα (25 ng/mL)處理之HCT116細胞系之細胞凋亡。與單獨的TNFα、TX803、考比替尼或考比替尼與TX803相比，TNFα與考比替尼、TX803或考比替尼及TX803之組合導致對細胞凋亡之誘導增加。 亦使用MTT分析量測細胞存活。簡言之，將細胞以8,000 ~10,000個細胞/孔之密度接種於96孔板中於含有10% FBS之RPMI 1640或DMEM中。細胞補充有含有化合物或0.1% DMSO之新鮮完全培養基。培育48小時後，將15 µl 5 mg/ml MTT (溴化噻唑蘭四氮唑(Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide))添加至每個孔。一組孔包括MTT但沒有細胞且用作對照。將板在37℃下於培養罩中培育4小時。然後移除培養基並添加150 µl MTT溶劑(DMSO)。將板用箔覆蓋並在定軌振盪器上攪動10分鐘。用490 nm之參照濾光片在490 nm下讀取吸光度。 使用MTT分析評價SW620細胞之存活。如在圖3中所見，量測於沒有FBS培養基中培養並經考比替尼(1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM、10000 nM)處理2小時、隨後經考比替尼及TX803處理46小時之SW620細胞之存活百分比。如在圖4中所見，量測於沒有FBS培養基中培養並經考比替尼(1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM、10000 nM)處理2小時、隨後經考比替尼及TX803處理1小時且隨後經考比替尼、TX803及TNFα (25 ng/mL)處理45小時之SW620細胞之存活百分比。 使用MTT分析評價HCT116細胞之存活。如在圖5中所見，量測於沒有FBS培養基中培養並經考比替尼(1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM、10000 nM)處理2小時、隨後經考比替尼及TX803處理46小時之HCT116細胞之存活百分比。如在圖6中所見，量測於沒有FBS培養基中培養並經考比替尼(1 nM、10 nM、100 nM、1000 nM、10000 nM)處理2小時、隨後經考比替尼及TX803處理1小時且隨後經考比替尼、TX803及TNFα (25 ng/mL)處理45小時之HCT116細胞之存活百分比。實例 2 ：結腸直腸癌模型 (SW620) 中之 TX803 效能
用經截短之RXRα拮抗劑TX803、陽性對照分子或陰性對照分子治療SW620結腸直腸癌模型小鼠。陽性對照小鼠及經TX803治療之小鼠每隔一天(Q2D)以腹膜內(IP)方式注射60 mg/kg之各別治療劑。在研究結束時，量測腫瘤大小及重量(圖7A及圖7B)。經TX803治療之小鼠與陽性對照及陰性對照小鼠二者相比具有減小之腫瘤大小。實例 3 ：用 TX803 治療結腸直腸癌症患者
經截短之RXRα在結腸直腸癌患者之腫瘤組織中升高(圖8)。升高之經截短之RXRα含量指示細胞存活路徑(例如，PI3K/AKT路徑)之錯誤調節。此等患者可用TX803與TNFα之組合治療，以關閉細胞存活路徑並開啟細胞凋亡路徑，如在實例1中所闡述及活體外顯示。 上述結腸直腸癌患者亦可利用TX803、TNFα及MEK抑制劑考比替尼之組合治療。在此情境中，除關閉P13K/AKT細胞存活路徑及開啟TNFα介導之細胞凋亡路徑以外，MEK抑制劑將關閉MAPK路徑，其在結腸癌細胞中亦經常錯誤調節。此組合療法可導致細胞凋亡誘導之協同效應大於三種治療劑個別之任一者，如在實例1中活體外所證明。實例 4 ： TX803 在癌細胞系中之生長抑制及細胞凋亡誘導
在不同癌細胞系中評價增殖及細胞凋亡。 將細胞以8,000個細胞/孔之密度接種於96-孔板中於含有10% FBS之RPMI 1640或DMEM中。細胞補充有含有化合物或0.1% DMSO之新鮮完全培養基。培育48小時後，將15 µl 5 mg/ml MTT (溴化噻唑蘭四氮唑)添加至每個孔。一組孔包括MTT但沒有細胞且用作對照。然後將板在37℃下於培養罩中培育4小時。去除培養基並添加150 µl MTT溶劑(DMSO)。將板用箔覆蓋並在定軌振盪器上攪動10分鐘。用490 nm之參照濾光片在490 nm下讀取吸光度。 量測不同細胞系中之生長抑制且可見於表3及表4中。參照表3，癌細胞在TNFα (25 ng/mL)之存在下經TX803處理48小時。參照表4，將癌細胞於具有0% FBS之培養基中培養並在TNFα (25ng/ml)之存在下經TX803處理48小時。 表3. SW620、HCT116、HT29、MDA-MB-231及HepG2細胞系中之生長抑制
表4. MCF-7、H292及A549細胞系中之生長抑制
藉由西方墨點法量測細胞凋亡。藉由在放射免疫沈澱分析緩衝液(RIPA：50 mmol/L Tris (pH 7.4)、150 mmol/L NaCl、5 mmol/L EDTA、1% Triton X-100、1%去氧膽酸鈉、0.1% SDS、2 mmol/L苯甲基磺醯氟(PMSF)、30 mmol/L Na2
HPO4
、50 mmol/L NaF及1 mmol/L Na3
VO4
)中進行細胞培育製備細胞溶解產物。然後使細胞溶解產物在SDS上樣緩衝液中沸騰，藉由10% SDS-PAGE拆分並轉移至硝化纖維素膜。將膜在室溫下於TBST (10 mM Tris-HCl (pH 8.0)、150 mM NaCl、0.05% Tween 20)中之5%牛奶中封阻1小時。用TBST將膜洗滌兩次並與一級抗體一起培育1小時。培育後，將膜用TBST洗滌兩次並用辣根過氧化物酶連接之抗免疫球蛋白在室溫下探測1小時。然後將膜用TBST洗滌兩次，並使用增強之化學發光試劑及自動放射顯影法使免疫反應性產物可視化。 如在圖9A中所見，在SW620細胞中分析TX803之細胞凋亡效應。將SW620細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM、20 uM及40 uM)處理6小時，隨後藉由西方墨點法分析。 如在圖9B中所見，在HCT116細胞中分析TX803之細胞凋亡效應。將HCT116細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (0 uM、1.25 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)處理6小時，隨後藉由西方墨點法分析。 如在圖9C中所見，在H292細胞中分析TX803之細胞凋亡效應。將H292細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)處理6小時，隨後藉由西方墨點法分析。 如在圖9D中所見，在MCF-7細胞中分析TX803之細胞凋亡效應。將MCF-7細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)處理8小時，隨後藉由西方墨點法分析。 如在圖9E中所見，在MDA-MB-231細胞中分析TX803之細胞凋亡效應。將MDA-MB-231細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)處理6小時30分鐘，隨後藉由西方墨點法分析。 如在圖10A中所見，在SW620細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將SW620細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T：TNFα)處理8小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10B中所見，在HCT116細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將HCT116細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理6小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10C中所見，在HT-29細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將HT-29細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理6小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10D中所見，在HepG2細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將HepG2細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1 小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理6小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10E中所見，在H292細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將H292細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理6小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10F中所見，在A549細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將A549細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理8小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10G中所見，在MCF-7細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將MCF-7細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理8小時。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 如在圖10H中所見，在MDA-MB-231細胞中量測TX803及TNFα組合之細胞凋亡效應。將MDA-MB-231細胞於具有0% FBS之培養基中培養並經TX803 (10 uM)處理1小時，隨後經TNFα (25 ng/ml, T: TNFα)處理6小時30分鐘。藉由西方墨點法分析細胞凋亡。 不同癌細胞系中之TX803之生長抑制分析證明，TX803對結腸癌細胞敏感。TX803在大多癌細胞系中誘導細胞凋亡。細胞凋亡之程度因TX803與TNFα組合增強。實例 5 ：小鼠腫瘤模型中之 TX803 及考比替尼治療 MMTV-PyMT 小鼠模型
使用MMTV-PyMT小鼠乳癌模型來測試TX803及考比替尼治療之效應。將12週齡之MMTV-PyMT小鼠隨機分為4組(n=8隻/組)並用每日口服劑量之TX803 (30 mg/kg)、考比替尼(10 mg/kg)及TX803 (15 mg/kg)與考比替尼(5 mg/kg)之組合或媒劑治療2週。投藥方案
將TX803溶解於DMSO中並用含有5.0% (V/V) Tween-80之生理鹽水將其稀釋至3 mg/mL之最終濃度。將考比替尼溶解於DMSO中並用含有5.0% (V/V) Tween-80之生理鹽水將其稀釋至1 mg/mL之最終濃度。採用具有DMSO及5.0% Tween-80之生理鹽水作為媒劑對照。西方墨點分析
對於西方墨點分析，藉由用組織破碎器在冰上研磨組織並用緩衝液溶解收穫14週齡之MMTV-PyMT小鼠之組織。將組織提取物以12000 rpm離心10分鐘。上清液添加等體積之2X SDS。然後使試樣沸騰，藉由SDS-PAGE拆分並轉移至PVDF膜。將PVDF膜在牛奶中封阻，用TBST洗滌並與一級抗體一起培育。與一級抗體一起培育後，將PVDF膜洗滌並與二級抗體一起培育。利用ECLA及ECLB檢測蛋白質。蘇木素 (Hematoxylin)- 伊紅 (eosin) 染色
將腫瘤組織用於PBS中之10%緩衝福馬林(formalin)固定並包埋於石蠟中。用蘇木素及伊紅(H&E)將腫瘤切片(4 μm)染色。組織病理學分析
去除小片乳房腫瘤，用鹽水沖洗，用10%福馬林固定並包埋於石蠟中。將組織切片切成4 μm之厚度並用蘇木素及伊紅(H&E)染色。使用靶向Ki-67 (Abcam)及p-ERK (Cell Signaling Technologies)之一級抗體來檢查細胞增殖及ERK磷酸化。利用影像分析系統(Olympus, Tokyo, Japan)來分析經染色之切片。統計學分析
使用帶有Tukey事後測試之ANOVA (單因子ANOVA)在各組間進行比較。使用二因子ANOVA比較不同組間之變化的量值並比較不同實驗組中之值。對於僅具有兩個組之實驗而言，使用學生t-測試(Student’s t-test)。P＜0.05視為統計學上顯著(*)，P＜0.01視為高度顯著(**)，P＜0.001視為極其顯著(***)，且ns視為不顯著。結果
如在圖11A-11D中所見，TX803單獨或與考比替尼組合與媒劑對照相比對體重具有極小效應。在此劑量下，數據與藥物毒性之缺乏一致。將考比替尼以10 mg/kg投與小鼠14天導致體重下降23.33%。在評價腫瘤生長時，以30 mg/kg單獨投與TX830導致顯著抑制腫瘤生長(-48%)。以10 mg/ml投與考比替尼導致抑制腫瘤生長(-39%)。TX830與考比替尼二者之組合治療導致顯著抑制腫瘤生長(-62%)，即使兩種藥物皆係以較低劑量(分別15 mg/kg及5 mg/kg)投與。 如在圖12A中所見，經TX803單獨治療之小鼠之腫瘤組織顯示降低之RXRα表現，此表明藥物在動物中靶向RXRα，如藉由西方墨點所分析。ERK經強烈活化，如由升高之ERK磷酸化所指示。當小鼠共投與MEK抑制劑考比替尼時，由TX803所致之MEK/ERK路徑活化完全阻斷。相比之下，小鼠投與MEK抑制劑考比替尼對RXRα表現無影響，而其抑制ERK活化。如在圖12B中所見，免疫組織化學染色顯示在經TX803與考比替尼之組合治療之動物中及單獨TX803組中輸乳管發育，儘管程度較小。 結果證明，TX803與考比替尼組合療法對腫瘤生長抑制達成較佳效能，同時對於MEK抑制劑之劑量減少治療方案以緩解毒性而言亦達成較佳效能。TX803與考比替尼組合對腫瘤生長之協同抑制表明，TX803之ERK活化充當逃避機能，藉此腫瘤細胞發展對TX803治療之抗性。實例 6 ：結腸癌患者源小鼠模型中之 TX803 效應 PDX 結腸癌模型
使用PDX結腸癌模型來分析TX803之效應。使6週齡之裸小鼠植入腫瘤組織，該等腫瘤組織係來自患有KRAS基因突變Q61K且在tRXRα中為陽性之患者(COCA45)。使小鼠生長至約200 mm3
。然後將小鼠隨機分為3組(n=5隻/組)並用TX803 (30 mg/kg)、TX803 (30 mg/kg)與考比替尼(5 mg/kg)之組合或媒劑之每天口服劑量治療4週。使用測徑器每週2次量測腫瘤體積並每週3次量測體重。投藥方案
將TX803以3 mg/mL於具有0.2% Tween 80之0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)中調配為均勻懸浮液。將考比替尼以0.5 mg/mL於具有0.2% Tween 80之0.5% CMC-Na中調配為均勻懸浮液。統計學分析
在治療組與媒劑對照組之間實施學生t-測試。P＜0.05視為統計學上顯著(*)，P＜0.01視為高度顯著(**)，P＜0.001視為極其顯著(***)且ns視為不顯著。結果
如在圖13中所見，TX803在一天一次經口治療達4週之後有效抵抗此KRAS突變之腫瘤模型。此外，TX803單一療法與其與MEK抑制劑考比替尼之組合療法一樣有效(圖13)。如在圖14中所見，所有治療皆耐受良好且在媒劑對照與任一治療組之間之體重變化無差異。實例 7 ：醫藥劑型 - 口服錠劑之 製備
錠劑係藉由混合48重量%之TX803或其醫藥上可接受之鹽、45重量%之微晶體纖維素、5重量%之低取代羥丙基纖維素及2重量%之硬脂酸鎂製備。錠劑係藉由直接壓製製備。壓製錠劑之總重量維持在250 mg -500 mg。
本發明之新穎特徵特別陳述於隨附申請專利範圍中。藉由參考陳述其中利用本發明之原理的說明性實施例及附圖之以下詳細說明將獲得對本發明特徵及優點之更佳理解，在附圖中： 圖1A圖解說明在具有及不具有TNFα (T)之情況下所指示處理(對照、考比替尼、TX803以及TX803與考比替尼(Cobi))後，基於膜聯蛋白V-FITC (細胞凋亡標記物，x-軸)及碘化丙啶(DNA含量及細胞存活標記物，y-軸)所分選之SW620細胞的FACS分析； 圖1B圖解說明在具有及不具有TNFα (25 ng/mL)之情況下經考比替尼(1 µM)、TX803 (5 µM)及考比替尼(1 µM)與TX803 (5 µM)之組合所處理SW620細胞系之細胞凋亡百分比的圖表； 圖2A圖解說明在具有及不具有TNFα (T)之情況下所指示處理(對照、考比替尼、TX803以及TX803與考比替尼(Cobi))後，基於膜聯蛋白V-FITC (細胞凋亡標記物，x-軸)及碘化丙啶(DNA含量及細胞存活標記物，y-軸)所分選之HCT116細胞的FACS分析； 圖2B圖解說明在具有及不具有TNFα (25 ng/mL)之情況下經考比替尼(1 µM)、TX803 (5 µM)及考比替尼(Cobi) (1 µM)與TX803 (5 µM)之組合處理之HCT116細胞系之細胞凋亡百分比的圖表； 圖3圖解說明經考比替尼(Cobi)或考比替尼(Cobi)與TX803之組合以指示濃度處理之SW620細胞存活百分比的圖表； 圖4圖解說明在具有及不具有TNFα之情況下經考比替尼(Cobi)或考比替尼(Cobi)與TX803之組合處理之SW620細胞之存活百分比的圖表； 圖5圖解說明經考比替尼(Cobi)或考比替尼(Cobi)與TX803之組合以指示濃度處理之HCT116細胞之存活百分比的圖表； 圖6圖解說明在具有及不具有TNFα之情況下經考比替尼(Cobi)或考比替尼(Cobi)與TX803之組合處理之HCT116細胞之存活百分比的圖表； 圖7A圖解說明分別經陰性對照、陽性對照或TX803治療後之SW620小鼠及自每一隻提取之腫瘤； 圖7B圖解說明自如圖7A中所繪示之SW620小鼠所提取腫瘤之平均重量； 圖8圖解說明西方墨點(Western blot)，其指示全長(FL)或經截短(t) RXRα在來自結腸癌患者或直腸癌患者之指示組織類型中之存在； 圖9A圖解說明TX803處理(0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM、20 uM及40 uM)之西方墨點，且藉由檢測PARP及裂解PARP量測SW620細胞中之細胞凋亡。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖9B圖解說明TX803處理(0 uM、1.25 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)之西方墨點，且藉由檢測PARP及裂解PARP量測HCT116細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖9C圖解說明TX803處理(0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)之西方墨點，且藉由檢測PARP及裂解PARP量測H292細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖9D圖解說明TX803處理(0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)之西方墨點，且藉由檢測PARP及裂解PARP量測MCF-7細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖9E圖解說明TX803處理(0 uM、2.5 uM、5 uM、10 uM及20 uM)之西方墨點，且藉由檢測PARP及裂解PARP量測MDA-MB-231細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10A圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測SW620細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10B圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測HCT116細胞中之細胞凋亡；亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10C圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測HT-29細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10D圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測HepG2細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10E圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測H292細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10F圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測A549細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10G圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測MCF-7細胞中之細胞凋亡。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖10H圖解說明對照(C)、TNFα (T)、TX803以及TX803與TNFα (T)處理之西方墨點，其藉由檢測PARP及裂解PARP量測MDA-MB-231細胞中之細胞凋亡。亦檢測經截短(t) RXRα及RXRα。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖11A係經媒劑(對照)、TX803 (30 mg/kg，每天，持續2週)、考比替尼(10 mg/kg，每天，持續2週)或考比替尼與TX803 (TX803 15 mg/kg +考比替尼5 mg/kg，每天，持續2週)治療之小鼠(n=8隻/組)之體重曲線。體重(以克(g)表示)顯示於Y-軸上； 圖11B係經媒劑(對照)、TX803 (30 mg/kg，每天，持續2週)、考比替尼(10 mg/kg，每天，持續2週)或考比替尼與TX803 (TX803 15 mg/kg +考比替尼5 mg/kg，每天，持續2週)治療之小鼠(n=8隻/組)之腫瘤影像； 圖11C係經媒劑(對照)、TX803 (30 mg/kg，每天，持續2週)、考比替尼(10 mg/kg，每天，持續2週)或考比替尼與TX803 (TX803 15 mg/kg +考比替尼5 mg/kg，每天，持續2週)治療之小鼠(n=8隻/組)之體重的圖表及統計學分析。體重(以克(g)表示)顯示於Y-軸上； 圖11D係經媒劑(對照)、TX803 (30 mg/kg，每天，持續2週)、考比替尼(10 mg/kg，每天，持續2週)或考比替尼與TX803 (TX803 15 mg/kg +考比替尼5 mg/kg，每天，持續2週)治療之小鼠(n=8隻/組)之腫瘤重量之圖表及統計學分析。腫瘤重量(以克(g)表示)顯示於Y-軸上； 圖12A係對照、TX803、考比替尼以及考比替尼與TX803之西方墨點分析，其檢測RXR-Δ197、p-ERK及PARP。使用β-肌動蛋白作為加載對照； 圖12B係對照、TX803、考比替尼以及考比替尼與TX803對來自小鼠(n=3)之組織之p-ERK及Ki-67表現的免疫組織化學分析之影像； 圖13係經對照、TX803以及考比替尼(Cobi)與TX803治療之小鼠中PDX結腸癌小鼠模型中之腫瘤體積曲線。腫瘤體積(mm3
)相對於X-軸上之天數繪製於Y-軸上；且 圖14係經對照、TX803以及考比替尼(Cobi)與TX803治療之小鼠中PDX結腸癌小鼠模型中之體重曲線。體重(g)相對於X-軸上之天數繪製於Y-軸上。
Claims (38)
- 一種治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向該患者投與經截短之RXRα拮抗劑，其中該經截短之RXRα拮抗劑在一部分癌細胞中會誘導細胞凋亡。
- 如請求項1之方法，其中該等癌細胞與等同非癌細胞相比，在自然狀態下具有增加之TNFα含量。
- 如請求項1之方法，其中該等癌細胞與等同非癌細胞相比具有增加之TNFα含量。
- 如請求項1之方法，其進一步包含共投與TNFα。
- 如請求項1之方法，其進一步包含共投與TNFα釋放劑。
- 如請求項5之方法，其中該TNFα釋放劑係免疫刺激劑或免疫療法。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中在其中誘導細胞凋亡之癌細胞之一部分係大於藉由單獨投與該經截短之RXRα拮抗劑所誘導之凋亡癌細胞之一部分。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其進一步包含共投與選自以下各項之Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑：MEK抑制劑、RAF抑制劑或Erk 1/2抑制劑。
- 如請求項8之方法，其中在其中誘導細胞凋亡之癌細胞之部分係大於藉由單獨投與該經截短之RXRα拮抗劑所誘導之凋亡癌細胞之部分。
- 如請求項8之方法，其中在其中誘導細胞凋亡之癌細胞之部分係大於藉由單獨投與該經截短之RXRα拮抗劑及TNFα所誘導之凋亡癌細胞之部分。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該經截短之RXRα拮抗劑缺乏COX-1或COX-2活性。
- 如請求項11之方法，其中該經截短之RXRα拮抗劑係(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該等癌細胞係結腸直腸癌細胞。
- 如請求項13之方法，其中該等結腸直腸癌細胞具有KRAS突變。
- 如請求項14之方法，其中該等結腸直腸細胞對抗EGFR療法具有抗性。
- 如請求項15之方法，其中該抗EGFR療法係西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼單抗(panitumumab)。
- 如請求項8之方法，其中該Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑係MEK抑制劑。
- 如請求項17之方法，其中該MEK抑制劑係考比替尼(cobimetinib)。
- 如請求項17之方法，其中該MEK抑制劑係曲美替尼(trametinib)。
- 如請求項8之方法，其中該Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑係RAF抑制劑。
- 如請求項20之方法，其中該RAF抑制劑係選自威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、恩考菲尼(encorafenib，以前名稱LGX818)、PLX-4720、索拉菲尼(sorafenib)、TAK-632、MLN2480、SB90885、XL281、RAF265或其任一組合。
- 如請求項8之方法，其中該Ras-Raf-Mek-Erk激酶路徑之抑制劑係Erk 1/2抑制劑。
- 如請求項22之方法，其中該Erk 1/2抑制劑係選自SCH772984、VTX11e、BIX02189、ERK5-IN-1、FR180204、普瑞波汀(Pluripotin)、TCS ERK 11e、XMD 8-92、DEL-22379或其任一組合。
- 如請求項1至10或12至23中任一項之方法，其中該經截短之RXRα拮抗劑沒有COX-1或COX-2活性。
- 如請求項1至10或12至23中任一項之方法，其中該經截短之RXRα拮抗劑實質上沒有COX-1或COX-2活性。
- 如請求項1至10或12至23中任一項之方法，其中該經截短之RXRα拮抗劑具有大於100 μM之COX-1 IC50 及大於100 μM之COX-2 IC50 。
- 如請求項1至10或12至23中任一項之方法，其中該經截短之RXRα拮抗劑具有大於1000 μM之COX-1 IC50 及大於1000 μM之COX-2 IC50 。
- 一種治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向該患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含考比替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
- 一種治療有其需要之患者中癌症的方法，其包含向患者投與包含(Z)-2-(5-氟-1-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基-1H-茚-3-基)乙酸或其醫藥上可接受之鹽之組合物及包含曲美替尼或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
- 如請求項28至29中任一項之方法，其中該癌症選自結腸癌、直腸癌、胃癌或乳癌。
- 如請求項30之方法，其中該癌症係結腸癌。
- 如請求項30之方法，其中該癌症係乳癌。
- 如請求項30之方法，其中該癌症係胃癌。
- 如請求項30之方法，其中該癌症係直腸癌。如請求項32之方法，其中該乳癌不表現雌激素受體(ER)、助孕酮受體(PR)或Her2/neu之基因。
- 如請求項32之方法，其中該乳癌不表現雌激素受體(ER)或助孕酮受體(PR)之基因。
- 如請求項28至36中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於KRAS突變體。
- 如請求項28至36中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於NRAS突變體。
- 如請求項37之方法，其中該癌症之特徵進一步在於表現tRXRα。
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