TW201731511A - １，３，４-噻二唑化合物及其在治療癌症中之用途 - Google Patents
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Abstract
描述了一種具有式(I)之化合物：□或其藥學上可接受的鹽。Q可以是嗒□-3-基、6-氟嗒□-3-基；R1可以是H；R2和R3各自獨立地可以是C1-C6烷基，或R2和R3合起來是-(CH2)3-；或R1和R2合起來可以是-(CH2)2-並且R3可以是-CH3；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n可以是0、1、或2。該具有式(I)之化合物可以抑制穀胺醯胺酶，例如GLS1。
Description
本說明書總體上涉及經取代的1,3,4-噻二唑化合物及其藥學上可接受的鹽。該等化合物作用於穀胺醯胺酶1酶(“GLS1”)，並且因此本說明書還涉及此類化合物及其鹽治療或預防GLS1介導的疾病(包括癌症)之用途。本說明書進一步涉及包含該等化合物和鹽之藥物組成物；包含該等化合物和鹽的套組(kit)；製備該等化合物和鹽之方法；用於製備該等化合物和鹽的中間體；以及使用該等化合物和鹽治療GLS1介導的疾病、包括癌症之方法。
穀胺醯胺係最豐富的血漿胺基酸並且參與許多生長促進途徑。特別地，穀胺醯胺參與TCA循環中的氧化和維持細胞氧化還原平衡，並且還提供氮用於核苷酸和胺基酸合成(庫睿(Curi)等，生物科學前沿(Front.Biosc.)2007,12,344-57；德巴丁斯(DeBerardinis)和程(Cheng)，癌基因(Oncogene)2010,313-324，每者藉由引用以其整體結合在此)。許多癌細胞依賴於穀胺醯胺代謝作為細胞代謝變化之結果，包括瓦伯格效應，其中醣酵解丙酮酸轉化為乳酸而不是用於產生乙醯輔酶A(庫珀諾
(Koppenol)等人，自然綜述(Nature Reviews)2011,11,325-337，每者藉由引用以其整體結合在此)。由於這種依賴於穀胺醯胺代謝的結果，這樣的癌細胞對外源穀胺醯胺水平變化敏感。此外，現有證據表明穀胺醯胺分解在某些癌症類型中起關鍵作用(亨斯利(Hensley)等人，臨床研究期刊(J.Clin.Inves)2013,123,3678-3684，每者藉由引用以其整體結合在此)，並且與已知的致癌驅動因子例如Myc相關(丹格(Dang)，癌症研究(Cancer Res)2010,70,859-863，每者藉由引用以其整體結合在此)。
穀胺醯胺分解代謝為穀胺酸的第一步由穀胺醯胺酶催化，穀胺醯胺酶以GLS1和GLS2這兩種亞型存在，這兩種亞型最初鑒定為分別在腎和肝中表現。已知腎穀胺醯胺酶(GLS1)比肝穀胺醯胺酶(GLS2)更普遍地表現，並且具有2種剪接變體，KGA和較短的GAC亞型，兩者都位於線粒體中。(埃嘎迪(Elgadi)等人，生理與基因組學(Physiol.Genomics)1999,1,51-62；卡斯格(Cassago)等人，美國科學烷烷刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)2012,109,1092-1097，每者藉由引用以其整體結合在此)。GLS1表現與許多疾病類型中的腫瘤生長和惡性腫瘤相關(王(Wang)等人，癌症細胞(Cancer Cell)2010,18,207-219；范德華(van der Heuval)等人，癌症生物學與治療(Cancer Bio.Ther.)2012,13,1185-1194，每者藉由引用以其整體結合在此)。因此，預期GLS1的抑制劑可用於治療癌症，作為單一療法或與其他抗癌劑組合。
在一個方面，提供了具有式(I)之化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基、6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基，或R2和R3合起來是-(CH2)3-；或R1和R2合起來是-(CH2)2-並且R3係-CH3；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係0、1、或2。
在另一方面，藥物組成物包括具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
在另一個方面中，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中之使用。
另一方面，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於治療癌症的藥物中之用途。
在另一方面，用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症的方法包括給予溫血動物治療有效量的具有式(I)之化合
物或其藥學上可接受的鹽。
從本說明書和申請專利範圍，其他方面將變得明顯。
許多實施方式在整個說明書中詳細描述並且對於本領域的讀者將是顯而易見的。本發明不被解釋為受限於其任何具體的一個或多個實施方式。
提供一種具有式(I)之化合物：
或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基、6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基，或R2和R3合起來是-(CH2)3-；或R1和R2合起來是-(CH2)2-並且R3係-CH3；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係0、1、或2。
嗒-3-基和6-氟嗒-3-基環具有如下結構：
在一些實施方式中，當n係1時，則R4可以是在3-位上，即：
在一些實施方式中，當n係1時，則R4可以是在4-位上，即：
在一些實施方式中，當n係2時，則R4的一個例子可以是在3-位上，並且R4的另一個例子係可以在4-位上，即：
術語“藥學上可接受的”用於指定物件(例如鹽、劑型、稀釋劑或載體)係適合在患者中使用的。藥學上可接受的鹽的實例清單可以發現於：藥用鹽手冊：性質、選擇和使用(the Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use)，P.H.斯塔爾(Stahl)和C.G.韋穆特(Wermuth)編輯，
魏因海姆(Weinheim)/蘇黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA，2002，將其藉由引用以其整體結合在此。具有式(I)之化合物的適合的藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽。在技術人員已知的條件下，具有式(I)之化合物的酸加成鹽可以藉由使該化合物與適合的無機酸或有機酸接觸來形成。酸加成鹽可以使用例如無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸形成。例如，也可以使用有機酸(例如三氟乙酸、甲磺酸、或苯磺酸)形成酸加成鹽。
因此，在一個實施方式中，提供具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
具有式(I)化合物的其他合適的藥學上可接受的鹽係鹼-加成鹽。具有式(I)之化合物的鹼加成鹽可以藉由使該化合物與合適的無機鹼或有機鹼在熟習該項技術者已知的條件下接觸而形成。鹼加成鹽可以使用例如無機鹼如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣或氫氧化鎂)形成。鹼加成鹽也可以使用例如有機鹼如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、啉或三-(2-羥乙基)胺來形成。
因此，在一個實施方式中，提供具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺
鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。
在一個實施方式中，提供具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、啉鹽或三-(2-羥乙基)胺鹽。
另一個實施方式提供了在此定義的任何實施方式(例如申請專利範圍1之實施方式)，其條件係選自實例1(a)、1(b)、2(a)、2(b)、3(a)、3(b)、4(a)、4(b)、5(a)、5(b)、6(a)、6(b)、7(a)、7(b)、8(a)、8(b)、9、10、11(a)、11(b)、12(a)、12(b)、13、14、15、16、17、和18組成的組中的一個或多個具體的實例(例如一個、兩個或三個具體的實例，或可替代地一個具體的實例)單獨地被放棄。
式(I)中的可變基團的一些值如下。該等值可以與任何定義、申請專利範圍(例如申請專利範圍1)、或本文所定義的實施方式組合使用以提供另外的實施方式。
Q可以是嗒-3-基。
Q可以是6-氟嗒-3-基。
n可以是0。
n可以是1。
n可以是2。
R1可以是H。
R1可以是H，n可以是1，並且R4可以是在3-位上。
R1可以是H，n可以是1，並且R4可以是3-甲基、3-甲氧基、3-二氟甲氧基、3-三氟甲氧基、或3-氰基。
R1可以是H，n可以是1，並且R4可以是在4-位上。
R1可以是H，n可以是1，並且R4可以是4-氟或4-甲基。
R1可以是H，n可以是2，R4的一個例子可以是在3-位上，並且R4的另一個例子可以是在4-位上。
R1可以是H，n可以是2，R4的一個例子係3-三氟甲氧基，並且R4的另一個例子係4-氟。
R2和R3各自獨立地可以是C1-C6烷基。
R2和R3各自獨立地可以是甲基。
R2和R3合起來可以是-(CH2)3-。
R1可以是H。
R1和R2合起來可以是-(CH2)2-並且R3可以是-CH3。
R4可以是H。
R4可以是鹵素。
R4可以是氟。
R4可以是-CH3。
R4可以是-OCH3。
R4可以是-OCHF2。
R4可以是-OCF3。
R4可以是-CN。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基，或R2和R3合起來是-(CH2)3-；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係0、1、或2。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基，或R2和R3合起來是-(CH2)3-；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並
且n係1。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基，或R2和R3合起來是-(CH2)3-；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係1，其中R4係在3-位上。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係0、1、或2。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或
其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3各自獨立地是C1-C6烷基；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係1，其中R4係在3-位上。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3合起來是-(CH2)3-；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係0、1、或2。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1係H；R2和R3合起來是-(CH2)3-；
R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係1，其中R4係在3-位上。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Q係嗒-3-基或6-氟嗒-3-基；R1和R2合起來是-(CH2)2-並且R3係-CH3；R4係鹵素、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-CN；並且n係0、1、或2。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自由以下各項組成之群組：(2S)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；
(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷(azetidin)-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；
(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(1S)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺；(1R)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(對-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(間-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯
基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；和(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：(2S)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯
基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(1S)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(對-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(間-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯
基]乙醯胺；和(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
本說明書中所描述的化合物和鹽可以按溶劑化形式和非溶劑化形式存在。例如，溶劑化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的數量。本發明包括所有該等溶劑化和非溶劑化形式的具有式(I)之化合物。
本說明書中描述的化合物和鹽的原子能以不同的同位素形式存在。本發明包括具有式(I)之化合物的所有同位素形式，包括11C或13C碳和1H、2H(氘)或3H(氚)氫。
本說明書中所描述的化合物和鹽可以按互變異構物的混合物存在。“互變異構物”係結構異構物，其存在於由氫原子的遷移產生的平衡中。本發明包括具有式(I)之化合物的所有互變異構物。
具有式(I)之化合物能以不同的非鏡像異構物形式製備。本發明包括具有式(I)之化合物的所有非鏡像異構物形式。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其為95%，98%或99%的非鏡像異構物過量(% de)的單一非鏡像異構物。在一個實施方式中，單一非鏡像異構物以99%的非鏡像異構物過量(% de)存在。
具有式(I)之化合物可以例如藉由具有式(II)之化合物：
(其中Q係以上所定義的)與具有式(III)之化合物：
(其中R1、R2、R3、和R4係以上所定義的並且X係離去基團(例如鹵素原子(如氯原子))或羥基基團)反應製備。在適合的溫度下，該反應在適合的溶劑中(例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)和在鹼的存在下(例如二-異丙基乙胺)方便地進行。適合的溫度包括但不限於室溫(從約20℃至約30℃)、降低的溫度(例如從約-77℃至約0℃)、或升高的溫度(例如在約80℃和120℃之間)。當X係羥基基團時，可以用合適的偶聯試劑(例如HATU)來形成醯胺鍵。
因此具有式(III)之化合物及其鹽在具有式(I)之化合物的製備中作為中間體係有用的，並且提供了另一個實施方式。
具有式(II)和式(III)之化合物可以藉由類似於實例部分示出的那些方法來製備。
具有式(III)之化合物的適合的鹽係鹼加成鹽。在技術人員已知的條件下，具有式(III)之化合物的鹼加成鹽可以
藉由使該化合物與適合的無機鹼或有機鹼接觸來形成。這類鹼基不需要產生藥學上可接受的鹽。可以使用例如無機鹼(例如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋰)或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈣或氫氧化鎂)形成鹼加成鹽。也可以使用有機鹼(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、啉、或三-(2-羥乙基)胺)形成鹼加成鹽。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式(III)之化合物或其鹽，其中該鹽係氫氧化鈉鹽、氫氧化鉀鹽、氫氧化鋰鹽、氫氧化鈣鹽、氫氧化鎂鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、哌啶鹽、啉鹽、或三-(2-羥乙基)胺鹽。
化合物被認為抑制GLS1，即，具有式(I)之化合物，和其藥學上可接受的鹽預期在療法中(例如在至少部分由GLS1介導的疾病或醫學病狀(包括癌症)的治療中)是有用的。
在提及“癌症”之情況下，這包括非轉移性癌症和轉移性癌症兩者，使得治療癌症涉及治療原發性腫瘤和腫瘤轉移兩者。
在一個實施方式中，該癌症係轉移性癌症。
在一個實施方式中，該癌症係非轉移性癌症。
“GLS1抑制活性”係指相對於在不存在具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的情況下的GLS1的活性而言，作為對具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的存在的直接或間接反應，GLS1的活性降低。這種活性的降低可以是由於具有式
(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與GLS1的直接相互作用，或者由於具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與轉而影響GLS1活性的一種或多種其他因素的相互作用。例如，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以藉由直接結合GLS1、藉由(直接或間接地)引起另一種因子降低GLS1活性、或藉由(直接或間接地)降低細胞或生物體中存在的GLS1的量而降低GLS1。
術語“療法”旨在具有其正常的含義：治療疾病或矯正或補償基礎病理。術語“療法”還包括“預防”，除非有相反的具體指示。術語“治療的”和“治療地”應以相應的方式被解釋。
術語“治療有效量”係指如本文任何實施方式中所述的具有式(I)之化合物的量，該量在受試者中有效提供治療。在癌症的情況下，如在以上“療法”、“治療”和“預防”的定義中所述的，治療有效量可以在受試者中引起任何可觀察的或可測量的變化。例如，該有效量可以減少癌症或腫瘤細胞的數量；減少整體腫瘤大小；抑制或阻止腫瘤細胞浸潤到外周器官，包括例如軟組織和骨；抑制和停止腫瘤轉移；抑制和停止腫瘤生長；在一定程度上減輕與癌症相關的一種或多種症狀；降低發病率和死亡率；提高生活品質；或該等效果的組合。有效量可以是足以減少響應於GLS1活性抑制的疾病的症狀的量。對於癌症療法，例如可以藉由評估存活期、疾病進展時間(TTP)、應答率(RR)、響應期、和/或生命品質來測定體內療效。如由熟習該項技術者所認可的，有效量可以取決於給予途徑、賦形劑的使用、以及與其
他藥劑共同使用而改變。例如，在使用聯合療法的情況下，在動物患者中，對於治療靶向的失調，當聯合時，本說明書中描述的具有式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽的量和其他一種或多種藥學上有活性的藥劑的量係共同有效的。在本上下文中，如果當聯合時，該等組合量足以降低對如上所述的GLS1活性的抑制有反應的疾病的症狀，則該等組合量為“治療有效量”。通常，這樣的量可以由熟習該項技術者藉由例如從本說明書中描述的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量範圍開始來確定或從其他一種或多種藥學活性化合物的批准的或公開的一個或多個劑量範圍來確定。術語“預防”旨在具有其正常含義，並包括防止疾病發展的初級預防和繼發性預防，其中該疾病已經發展並且患者被暫時或永久保護對抗疾病的加重或惡化。
術語“治療”(treatment)與“療法”(therapy)同義地使用。類似地，術語“治療”可以被認為是應用療法，其中“療法”如本文所定義。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物。在一個實施方式中，該藥物組成物包括呈游離鹼的具有式(I)之化合物。在另一個實施方式中，該藥物組成物包括具有式(I)之化合物的藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物，
或其藥學上可接受的鹽，用於治療癌症。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產治療癌症的藥物之用途。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療由GLS1介導的疾病。在一個實施方式中，由GLS1介導的疾病係癌症。在一些實施方式中，該癌症可以是乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、腎癌、或肝細胞癌。
“三陰性乳癌”係不表現或低表現雌激素受體，孕酮受體和Her2/neu的基因的任何乳癌。
在一個實施方式中，提供具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由GLS1介導的疾病的藥物中的用途。在一個實施方式中，由GLS1介導的疾病係癌症。在一些實施方式中，該癌症可以是乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、腎癌、或肝細胞癌。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於生產用於治療癌症的藥物之用途。
在一個實施方式中，提供了抑制GLS1之方法，該方法包括給予具有式(I)之化合物。
在一個實施方式中，提供了用於治療其中GLS1的抑制在需要這種治療的溫血動物中是有益的疾病之方法，該方法包括向該溫血動物給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學
上可接受的鹽。
“溫血動物”包括例如人。
在一個實施方式中，提供了用於在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向該溫血動物給予治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該癌症可以是乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、胰腺癌、腎癌、或肝細胞癌。
在本說明書中所描述的癌症治療可以作為單一療法係有用的，或者除了給予具有式(I)之化合物以外，還可以包括常規手術、放射療法或化學療法；或該等另外的療法的組合。這種常規手術、放射療法或化學療法可以與具有式(I)之化合物同時地、順序地或分開地給予，以進行治療。
因此，在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症之治療中使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種另外的抗腫瘤物質，用於在癌症的治療中同時地、分開地或順序地使用。
在一個實施方式中，提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在癌症的治療中使用，其中具有式(I)之化合物與至少一種另外的抗腫瘤物質被同時地、分開地或順序地給予。
在一個實施方式中，提供了在需要這種治療的溫血動物中治療癌症的方法，該方法包括向該溫血動物給予具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種另外的抗腫瘤物質，其中具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質的量在產生抗癌作用方面是共同有效的。
在一個實施方式中，提供了在需要這種治療的溫血動物中治療癌症之方法，該方法包括向所述溫血動物給予具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，並且向所述溫血動物同時地、分開地或順序地給予至少一種另外的抗腫瘤物質，其中具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及另外的抗腫瘤物質的量在產生抗癌作用方面是共同有效的。
在任何實施方式中，該另外的抗腫瘤物質係紫杉烷。在一個實施方式中，紫杉烷係紫杉醇。在一個實施方式中，紫杉烷係多西他賽(docetaxel)。
在任何實施方式中，另外的抗腫瘤物質係鉑療。在一個實施方式中，鉑療係順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、或卡鉑(carboplatin)。
根據另一個實施方式，提供了套組，其包含：a)處於第一單位劑型的、具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽；b)處於第二單位劑型的第二抗腫瘤物質；c)用於容納該第一和第二單位劑型的容器；以及視情況，
d)使用說明書。
具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為藥物組成物被給予，該等藥物組成物包含一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。因此，在一個實施方式中，提供了包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物。
該等組成物可處於適合於以下的形式：口服使用(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或者水性或油性溶液或懸浮液)，藉由吸入給予(例如作為細碎粉末或液體氣霧劑)，藉由吹入給予(例如作為細碎粉末)，或腸胃外給予(例如作為用於靜脈內、皮下、肌內給藥的無菌水性或油性溶液)，或作為栓劑。可以藉由常規程序使用常規藥物賦形劑來獲得該等組成物。因此，旨在口服使用的組成物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體之藥物組成物，用於在療法中使用。
在一個實施方式中，提供了包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組成物，用於在癌症的治療中使用。在一些實施方式中，癌症可以是乳癌(例如三陰性乳癌)、肺癌(例如非小細胞
肺癌)、胰腺癌、腎癌或肝細胞癌。
具有式(I)之化合物通常以5-5000mg/m2動物體面積，即約0.1-100mg/kg的單位劑量給予溫血-動物，並且這通常提供治療有效-劑量。單位劑型如片劑或膠囊劑通常含有例如1-250mg的活性成分。每日劑量將必然取決於所治療的宿主、具體的給予途徑、共給予的任何療法、以及正在治療的疾病的嚴重性而變化。因此，治療任何具體患者的執業醫生可以確定最佳劑量。
藉由以下實例闡明多個實施方式。本發明不被解釋為受限於該等實例。
在實例的製備期間，通常：
a)操作在環境溫度下進行，即在約17℃至30℃的範圍內和在惰性氣體如氮氣的氣氛下進行，除非另有說明；
b)藉由旋轉蒸發或使用Genevac真空設備進行蒸發，並且在藉由過濾去除殘餘固體之後進行後處理常式；
c)使用Grace Resolve預填充的二氧化矽柱在自動Isco Combiflash Companion上並且在使用Redisep Gold C18柱的(反相閃蒸)Isco Combiflash Rf上進行快速層析純化；
d)產率，在存在的情況下，不必是可達到的最大值；
e)具有式(I)之終產物的結構藉由核磁共振(NMR)光譜法證實，伴隨在δ規模上測量的NMR化學位移值。使用布魯克高級
(Bruker Avance)700(700MHz)，布魯克高級(Bruker Avance)500(500MHz)，布魯克400(400MHz)或布魯克300(300MHz)儀器確定質子磁共振光譜；在282MHz或376MHz確定19F NMR；在75MHz或100MHz確定13C NMR；除非另外指明，在約20℃-30℃下進行測量；已使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dt，雙三重峰；bs，寬信號；
f)還使用基於具有2996 PDA和2000 amu ZQ單四極質譜儀的沃特斯(Waters)2790/95 LC系統的HPLC系統，在液相層析(LCMS)之後，藉由質譜法表徵具有式(I)之終產物。所用溶劑為A=水，B=乙腈，C=50：50乙腈：水0.1%甲酸並且D=50：50乙腈：水0.1%氫氧化銨。在1.1mL/min的流速下，將5μL樣品注射到50×2.1 5μm Phenomenex Gemini NX柱上。梯度從95% A到95% B持續4.0分鐘，恒定5% C輸注(用於酸分析，D用於鹼分析)。在返回開始條件之前，將流動保持在95% B下0.5分鐘。在質譜儀上在正模式和負模式下在從150至850 amu下並且在PDA上的220-320nm下獲得數據。還在使用具有樣品管理器、Acquity PDA和SQD質譜儀的沃特斯Acquity二元泵的UPLC系統上進行LCMS。所用溶劑為A1=0.1%甲酸(水溶液)，B1 0.1%甲酸的乙腈溶液，A2=0.1%氫氧化銨(水溶液)並且B2 0.1%氫氧化銨的乙腈溶液。在1mL/min的流速下，將1μL樣品注射到50×2.1 1.7um沃特斯BEH柱(在40℃)。梯度經1.30分鐘從97% A1至97% B1，然後保持0.2分鐘並返回到開始條件(用A1和B1代替A2和B2用於鹼分析)。在質譜儀上在正模式和負模式下在從150至1000 amu下並且在
PDA上的245-320nm下獲得數據。
g)中間體通常沒有完全表徵，並且藉由薄層層析、質譜、HPLC和/或NMR分析評估純度；
h)使用以下縮寫：h=小時；r.t.=室溫(約17℃-30℃)；conc.=濃縮；FCC=使用二氧化矽的快速柱層析；AIBN=偶氮二異丁腈；DCM=二氯甲烷；DIPEA=二異丙基乙胺；DMA=N,N-二甲基乙醯胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；EDC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺；Et2O=乙醚；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；HATU=1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；HOBT=羥基苯並三唑；K2CO3=碳酸鉀；MeOH=甲醇；MeCN=乙腈；MgSO4=無水硫酸鎂；Na2SO4=無水硫酸鈉；NBS=N-溴琥珀醯亞胺；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；sat.=飽和水溶液。
在下面的許多實例中，描述了化合物的非鏡像異構物對。例如，實例1(a)和實例1(b)之化合物表示化合物的非鏡像異構物對，其在單一反應的產物中形成混合物，隨後分離。在這樣的實例中，立體化學的任何指定不是絕對的。作為說明，實例1(a)和1(b)涉及所述化合物的(2S,3R)和(2R,3R)非鏡像異構物；然而，並不意味著實例1(a)被確定地指定為(2S,3R)非鏡像異構物並且實例1(b)被確定為(2R,3R)非鏡像異構物。
實例1(a)和1(b)
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺和(2R)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在0℃，將HATU(866mg，2.28mmol)添加至2-(二甲基胺基)-2-苯基-乙酸鹽酸鹽(410mg，1.90mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，500mg，1.90mmol)、和DIPEA(0.992mL，5.70mmol)在DMF(6mL)中。然後將所得溶液在環境溫度下攪拌2小時。將該反應混合物用甲醇(5mL)稀釋並且穿過20g SCX筒用甲醇洗提以去除非鹼性雜質，隨後添加氨在甲醇中的3.5N溶液以獲得產物。將含甲醇/氨洗滌物的產物在減壓下蒸發。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析(在二氯甲烷中的0%到9%(7N NH3/甲醇)的洗提梯度)來純化。將包含產物的級分蒸發以產生粗材料。將殘餘物在2-甲基四氫呋喃和鹽水之間進行分配，在被乾燥(MgSO4)之前將有機層用鹽水洗滌兩次，過濾並且在減壓下蒸發以產生呈膠狀和非鏡像異構物的混合物的產物(350mg，43.4%)。
將該混合物藉由手性HPLC(C4柱，20微米二氧化矽，4.6mm直徑，250mm長度，庚烷/EtOH-MeOH 60/40)分離。將含有所需化合物的級分蒸發至乾，得到：
實例1(a)，為第一洗提異構物(固體，128mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO,27℃)δ 1.99-2.09(1H,m),2.13(6H,s),2.21-2.33(1H,m),3.44-3.6(3H,m),3.73(1H,dd),4.06(1H,s),4.31-4.4(1H,m),6.85(1H,dd),7.25-7.38(4H,m),7.45(2H,dd),7.64(1H,d),8.47(1H,dd),12.13(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 425。
實例1(b)，為第二洗提異構物(固體，137mg，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO,27℃)δ 2-2.1(1H,m),2.13(6H,s),2.22-2.32(1H,m),3.43-3.6(3H,m),3.73(1H,dd),4.06(1H,s),4.31-4.41(1H,m),6.84(1H,dd),7.27-7.38(4H,m),7.45(2H,d),7.64(1H,d),8.46(1H,dd),12.14(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 425。
實例2(a)和2(b)
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺和(2R)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在0℃，將HATU(433mg，1.14mmol)添加至在DMF(3mL)中的2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸鹽酸鹽(222mg，0.95mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，250mg，0.95mmol)、和DIPEA(0.496mL，2.85mmol)裡。然後將所得溶液在環境溫度下攪拌2小時。將該反應混合物用甲醇(5mL)稀釋並且穿過20g SCX筒用甲醇洗提以去除非鹼性雜質，隨後添加氨在甲醇中的3.5N溶液以獲得產物。將含甲醇/氨洗滌物的產物在減壓下蒸發。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析，在二氯甲烷中的0%到9%(7N NH3/甲醇)的洗提梯度來純化。將包含產物的級分蒸發以產生產物。將殘餘物在2-甲基四氫呋喃和鹽水之間進行分配，在被乾燥(MgSO4)之前將有機層用鹽水洗滌兩次，過濾並且在減壓下蒸發以產生粗產物(為非鏡像異構物的混合物)。
將該混合物藉由手性HPLC(安捷倫(Agilent)1100，IB柱，20微米二氧化矽，4.6mm直徑，250mm長度，庚烷/EtOH-MeOH 60/40作為洗提液)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例2(a)，為第一洗提異構物(固體，98mg，33%)。1H NMR(400MHz,DMSO,27℃)δ 2.01-2.1(1H,m),2.12(6H,s),2.21-2.34(1H,m),3.47(1H,dd),3.52-3.59(2H,m),3.73(1H,dd),4.07(1H,s),4.37(1H,dq),6.85(1H,dd),7.14-7.23(2H,m),7.31(1H,dd),7.44-7.51(2H,m),7.66(1H,d),8.46(1H,dd),12.18(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 443。
實例2(b)，為第二洗提異構物(固體，100mg，33%)。1H NMR(400MHz,DMSO,27℃)δ 2-2.1(1H,m),2.12(6H,s),2.21-2.33(1H,m),3.46-3.58(3H,m),3.74(1H,dd),4.07(1H,s),4.31-4.41(1H,m),6.85(1H,dd),7.15-7.22(2H,m),7.32(1H,dd),7.48(2H,ddd),7.66(1H,d),8.47(1H,dd),12.17(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 443。
實例3(a)和3(b)
(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在21℃在氮氣下，將HATU(416mg，1.09mmol)添加至在DMF(8mL)中的N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，240mg，0.91mmol)、2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)乙酸(中間體9，246mg，1.00mmol)和DIPEA(0.159mL，0.91mmol)裡。將所得的溶液在21℃下攪拌1小時。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3/MeOH從該柱進行洗提，並且將純的級分吸附在二氧化矽上。
將該粗產物藉由快速二氧化矽層析(在DCM中的0%到7% MeOH的洗提梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥以提供呈黃色膠狀和非鏡像異構物的混合物的產物。
將該混合物藉由HPLC(安捷倫1100，OJ柱，20微米μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度，MeCN/EtOH-MeOH 90/10作為洗提液)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例3(a)，為第一洗提異構物(固體，50mg，11%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.08(1H,m),2.27(1H,m),2.49(6H,s),3.39-3.61(3H,m),3.75(1H,m),4.37(1H,m),6.95(1H,d),7.13-7.22(1H,d),7.29(1H,s),7.33-7.42(4H,m),7.48(1H,d),7.77(1H,m),8.48(1H,d),12.20(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 491。
實例3(b)，為第二洗提異構物(固體，57mg，1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.08(1H,m),2.27(1H,m),2.49(6H,s),3.39-3.61(3H,m),3.75(1H,m),4.37(1H,m),6.95(1H,d),
7.13-7.22(1H,d),7.29(1H,s),7.33-7.42(4H,m),7.48(1H,d),7.77(1H,m),8.48(1H,d),12.19(s,1H)；m/z：ES+[M+H]+ 491。
實例4(a)和4(b)
(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺和(2R)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
在21℃在氮氣下，將HATU(3.00g，7.88mmol)添加至在DMF(30mL)中的N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，1.73g，6.57mmol)、2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體11，2.248g，8.54mmol)、DIPEA(3.43mL，19.71mmol)裡。將所得的溶液在60℃下攪拌1小時。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3/MeOH從該柱進行洗提，並且將純的級分吸附在二氧化矽上。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析(在DCM中的0%到10% 1M NH3/MeOH的洗提梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥以提供呈非鏡像異構物的混合物的棕色固體。
將該混合物藉由HPLC(Chiral Technologies OD柱，20μm二氧化矽，100mm直徑，250mm長度，50/50的庚烷/EtOH混合物作為洗提液，流速450mL/min)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例4(a)，為第一洗提異構物(固體，250mg，7%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.78-1.87(1H,m),1.91(6H,s),2-2.13(1H,m),3.14-3.41(3H,m),3.51(1H,m),3.91(1H,s),4.12(2H,m),6.62(1H,dd),7.09(2H,dd),7.17-7.35(3H,m),7.40(1H,d),8.24(1H,dd)；m/z：ES+[M+H]+ 509。
實例4(b)，為第二洗提異構物(固體，285mg，9%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.08(1H,m),2.27(1H,m),2.49(6H,s),3.39-3.61(3H,m),3.75(1H,m),4.37(1H,m),6.95(1H,d),7.13-7.22(1H,d),7.29(1H,s),7.33-7.42(4H,m),7.48(1H,d),7.77(1H,m),8.48(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 509。
實例5(a)和5(b)
(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺和(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在室溫下，將HATU(279mg，0.73mmol)添加至在N-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)中的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體13，145mg，0.56mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，148mg，0.56mmol)和DIPEA(0.295mL，1.69mmol)裡。將所得的溶液在室溫下攪拌45分鐘。將此溶液用甲醇(15mL)稀釋並且穿過20g SCX-2筒用甲醇沖洗以去除雜質，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物。將粗產物溶解於甲醇/二氯甲烷中並且蒸發至矽膠上。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(在二氯甲烷中的0至6%甲醇洗提梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥以提供呈膠狀和非鏡像異構物的混合物的產物。
將該混合物藉由HPLC(Phenomenex Lux IA柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度，MeCN/MeOH 95/05，在120mL/min)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例5(a)，為第一洗提異構物(固體，91mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.97-2.08(3H,m),2.23-2.31
(1H,m),3.07-3.19(4H,m),3.46-3.6(3H,m),3.75(1H,dd),4.23(1H,s),4.37(1H,dt),6.86(1H,dd),7.03-7.44(6H,m),7.63(1H,d),8.48(1H,dd),12.00(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 503。
實例5(b)，為第二洗提異構物(固體，43mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.97-2.11(3H,m),2.28(1H,dt),3.07-3.19(4H,m),3.48(1H,dd),3.52-3.6(2H,m),3.75(1H,dd),4.23(1H,s),4.34-4.42(1H,m),6.85(1H,dd),7.02-7.43(6H,m),7.63(1H,d),8.47(1H,dd),11.98(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 503。
實例6(a)和6(b)
(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺和(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在室溫下，將HATU(413mg，1.09mmol)添加至在N-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)中的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中間體17，185mg，0.84mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，220mg，0.84
mmol)和DIPEA(0.438mL，2.51mmol)裡。將所得的溶液在室溫下攪拌45分鐘。將此溶液用甲醇(15mL)稀釋並且穿過20g SCX-2筒用甲醇沖洗以去除雜質，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。將溶劑在減壓下蒸發以產生粗產物。將粗產物溶解於甲醇/二氯甲烷中並且蒸發至矽膠上。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(在二氯甲烷中的0至12%甲醇洗提梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥以提供呈固體和非鏡像異構物的混合物的產物。
將該混合物藉由HPLC(Phenomenex Lux IE柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度，EtOH洗提液，在120mL/min)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例6(a)，為第一洗提異構物(固體，137mg，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.95-2.11(3H,m),2.22-2.32(1H,m),3.11(4H,dq),3.44-3.59(3H,m),3.71-3.77(4H,m),4.14(1H,s),4.36(1H,dt),6.82-6.88(2H,m),7.03(1H,d),7.06(1H,d),7.24(1H,t),7.31(1H,dd),7.61(1H,d),8.47(1H,dd),11.86(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 467。
實例6(b)，為第二洗提異構物(固體，67mg，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.95-2.09(3H,m),2.22-2.31(1H,m),3.04-3.17(4H,m),3.45-3.59(3H,m),3.71-3.78(4H,m),4.14(1H,s),4.33-4.4(1H,m),6.83-6.88(2H,m),7.03(1H,d),7.06(1H,s),7.25(1H,t),7.31(1H,dd),7.61(1H,d),8.47(1H,d),11.88(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 467。
實例7(a)和7(b)
(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺和(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
在室溫下，將HATU(225mg，0.59mmol)添加至在N-甲基-2-吡咯啶酮(4mL)中的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體20，125mg，0.46mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，120mg，0.46mmol)和DIPEA(0.239mL，1.37mmol)裡。將所得的溶液在室溫下攪拌45分鐘。將此溶液用甲醇(15mL)稀釋並且穿過20g SCX-2筒用甲醇沖洗以去除雜質，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。將溶劑在減壓下蒸發以產生粗產物。將粗產物溶解於甲醇/二氯甲烷中並且蒸發至矽膠上。將殘餘物藉由快速二氧化矽層析(在二氯甲烷中的0至7%甲醇洗提梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥以提供呈膠狀和非鏡像異構物的混合物的產物。
將該混合物藉由HPLC(Chiral Technologies IA柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度，使用90/10 MeCN/EtOH
的混合物作為洗提液，流速120mL/min)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例7(a)，為第一洗提異構物(固體，72mg，38%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.95-2.09(3H,m),2.26(1H,dt),3.11(4H,dq),3.48(1H,dd),3.51-3.58(2H,m),3.74(1H,dd),4.26(1H,s),4.36(1H,dt),6.85(1H,dd),7.28-7.34(2H,m),7.45-7.51(3H,m),7.64(1H,d),8.47(1H,dd),12.09(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 521。
實例7(b)，為第二洗提異構物(固體，79mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.96-2.11(3H,m),2.23-2.32(1H,m),3.05-3.16(4H,m),3.47(1H,dd),3.51-3.59(2H,m),3.73(1H,dd),4.26(1H,s),4.36(1H,dq),6.84(1H,dd),7.27-7.33(2H,m),7.44-7.5(3H,m),7.63(1H,d),8.46(1H,dd),12.07(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 521。
實例8(a)和8(b)
(1S)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺和(1R)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺
在室溫下，將HATU(238mg，0.63mmol)添加至在N-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)和DMF(3mL)中的2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲酸、HCl(中間體24，110mg，0.48mmol)，N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，127mg，0.48mmol)和DIPEA(0.295mL，1.69mmol)裡。將所得的溶液在室溫下攪拌45分鐘。將此溶液用甲醇(15mL)稀釋並且穿過20g SCX-2筒用甲醇沖洗以去除雜質，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。將溶劑在減壓下蒸發以產生粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析(在二氯甲烷中0%到6%甲醇的洗提梯度)純化。將純的級分蒸發至乾燥以提供呈膠狀和非鏡像異構物的混合物的產物。
將該混合物藉由HPLC(Phenomenex Lux C2柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度，使用EtOH作為洗提液在120mL/min)分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供：
實例8(a)，為第一洗提異構物(固體，49mg，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.02-2.11(1H,m),2.23-2.31
(1H,m),2.37(3H,s),2.54-2.61(1H,m),2.78(1H,dt),2.95(1H,dt),3.18-3.25(1H,m),3.47-3.59(3H,m),3.75(1H,dd),4.35(1H,s),4.36-4.42(1H,m),6.85(1H,dd),7.11-7.19(4H,m),7.32(1H,dd),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),11.95(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 437。
實例8(b)，為第二洗提異構物(固體，52mg，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.03-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),2.37(3H,s),2.54-2.62(1H,m),2.79(1H,dt),2.94(1H,dt),3.18-3.26(1H,m),3.42-3.59(3H,m),3.74(1H,dd),4.35(1H,s),4.37-4.42(1H,m),6.85(1H,dd),7.11-7.19(4H,m),7.31(1H,dd),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),11.97(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 437。
實例9
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-甲基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在21℃在氮氣下，將HATU(347mg，0.91mmol)添加至在DMA(7mL)中的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(對-甲苯基)乙酸(中間體26，161mg，0.84mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，200mg，0.76mmol)和DIPEA(0.133mL，0.76mmol)裡。將所得到的溶液在0℃下攪拌
持續45分鐘。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3/MeOH從柱中洗提並且將純的級分蒸發至乾燥，以提供呈膠狀物的粗產物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析(在DCM中的0%到10% MeOH的洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，用DCM/乙醚研磨，並且過濾以提供呈膏狀固體的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-甲基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(109mg，33%)；1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.25(1H,m),2.08(1H,dt),2.19(6H,s),2.24-2.36(4H,m),3.48(1H,dd),3.54-3.65(2H,m),3.75(1H,dd),4.34-4.5(1H,m),6.86(1H,dd),7.18(2H,d),7.28-7.44(3H,m),7.66(1H,d),8.48(1H,dd),12.12(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 439。
實例10
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(3-甲基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在21℃在氮氣下，將HATU(416mg，1.09mmol)添加至在DMF(12mL)中的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(間-甲苯基)乙酸(中間體27，194mg，1.00mmol)、N'-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，240mg，0.91mmol)、DIPEA(0.159mL，0.91mmol)裡。將所得到的溶液在0℃下攪拌
持續30分鐘。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用1M NH3/MeOH從柱中洗提並且將純的級分蒸發至乾燥，以提供膠狀物。將該粗產物藉由快速二氧化矽層析(在DCM中的0%到10%甲醇的洗提梯度)純化。將純級分蒸發至乾燥，用DCM/乙醚研磨，並且過濾以提供呈膏狀固體的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(間-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(91mg，23%)；1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 1.25(1H,m),2.08(1H,dq),2.19-2.42(10H,m),3.49(1H,dd),3.57(2H,td),3.75(1H,dd),4.29-4.46(1H,m),6.88(1H,dd),7.19(1H,s),7.26-7.41(4H,m),7.71(1H,s),8.48(1H,dd),12.30(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 439。
實例11(a)和11(b)
(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺和(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在N2下在室溫，將N2-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體28，0.09g，0.30mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基]氧基鋰(中間體1，0.09g，0.307mmol)，隨後添加DIPEA(0.08mL，0.46mmol)。在添加HATU(139.9mg，0.36mmol)之前將該混合物攪拌5min，並且然後在室溫下攪拌2h。將該反應混合物用MeOH(1mL)稀釋並且穿過5g SCX筒，用MeOH洗滌然後用在MeOH中的2M NH3洗提。將鹼性級分蒸發，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化(SunFireC18柱，5μm，50mm x 19mm，流速25mL/min)。將極性比率遞減的含有0.1%甲酸的水和MeCN用作流動相。將純級分合併，蒸發並且吸附在1g SCX筒上，將其用MeOH洗滌然後用在MeOH中的2M NH3洗提以給出呈灰白色固體的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(88mg，53%)。將該非鏡像異構物藉由手性製備HPLC(ChiralPak IA柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度)，MeCN/MeOH 90/10在120mL/min分離。將含有所需化合物的級分蒸發至乾燥，得到：
實例11(a)，為第一洗提異構物(35.4mg，21%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.97-2.1(3H,m),2.23-2.32(1H,m),3.06-3.17(4H,m),3.49(1H,dd),3.53-3.59(2H,m),3.75(1H,dd),4.26(1H,s),4.34-4.42(1H,m),6.86(1H,d),7.32(1H,dd),7.47-7.58(2H,m),7.64(2H,dd),8.48(1H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 539。
實例11(b)，為第二洗提異構物(26.9mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.96-2.11(3H,m),2.23-2.34(1H,m),3.07-3.17(4H,m),3.48(1H,dd),3.53-3.6(2H,m),3.75(1H,dd),4.26(1H,s),4.33-4.42(1H,m),6.85(1H,dd),7.32(1H,dd),7.47-7.57(2H,m),7.64(2H,dd),8.48(1H,dd)；m/z：ES+[M+H]+ 539。
實例12(a)和12(b)
(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒
-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺和(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒
-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
在室溫下在N2下，將N2-[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體6，0.11g，0.38mmol)和[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基]氧基鋰(中間體21，0.13g，0.46mmol)溶解於DMF(2mL)中。在添加DIPEA(0.34mL，1.943mmol)和HATU(0.4mL，0.389mmol)之前將該混合物攪拌5min然後在室溫下攪拌2h。將該粗混合物吸附在5g
SCX柱上，將其用MeOH洗滌然後用在MeOH中的2M NH3洗提。蒸發鹼性級分，得到橙色膠狀物。將鹼性級分蒸發，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化(SunFireC18柱，5μm，50mm x 19mm，流速25mL/min)。將極性比率遞減的含有0.1%甲酸的水和MeCN用作流動相。將純級分合併，蒸發並且吸附在1g SCX筒上，將其用MeOH洗滌然後用在MeOH中的2M NH3洗提，以給出呈灰白色固體的2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺。將該非鏡像異構物藉由手性製備HPLC(Chiralpak IC柱，20μm二氧化矽，50mm直徑，250mm長度)，庚烷/EtOAc 20/80(+0.2% TEA)在120mL/min分離。將包含希望的化合物的級分蒸發至乾燥以給出：
實例12(a)，為第一洗提異構物(28.60mg，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)2.04-2.18(3H,m),2.34(1H,dt),3.20(4H,dq),3.54(1H,dd),3.58-3.67(2H,m),3.81(1H,dd),4.35(1H,s),4.4-4.48(1H,m),7.23(1H,dd),7.35-7.4(1H,m),7.42(1H,dd),7.53-7.55(1H,m),7.57(2H,d),7.71(1H,d),12.07(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 539。
實例12(b)，為第二洗提異構物(13.5mg，6%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)1.96-2.1(3H,m),2.28(1H,dt),3.13(4H,dq),3.46(1H,dd),3.51-3.59(2H,m),3.74(1H,dd),4.28(1H,s),4.34-4.41(1H,m),7.16(1H,dd),7.29-7.32(1H,m),7.34(1H,dd),7.47-7.49(1H,m),7.50(2H,d),7.64(1H,d),12.00(1H,
s)；m/z：ES+[M+H]+ 539。
實例13
(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
在N2下在室溫，將N2-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，0.09g，0.30mmol)溶解於DMF(2mL)中。添加(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)乙酸(中間體32，0.06g，0.307mmol)，隨後添加DIPEA(0.08mL，0.46mmol)。在添加HATU(139.9mg，0.368mmol)之前將該混合物攪拌5min，並且然後允許在室溫下攪拌90min。將該反應混合物用MeOH(1mL)稀釋並且穿過5g SCX筒，用MeOH洗滌然後用在MeOH中的2M NH3洗提。將鹼性級分蒸發並且藉由製備型HPLC(XBridge OBD C18柱，5μm，50mm x 19mm，流速25mL/min，將極性比率遞減的含有0.3mL/L NH4OH的水和MeCN用作流動相)純化。將純級分合併並且蒸發以給出呈米色固體的(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺(43mg，31%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.09-2.02(1H,m),2.14(6H,d),2.32-2.24(1H,m),3.60-3.43(3H,m),3.74(1H,dd),4.17(1H,s),4.38(1H,q),6.87(1H,ddd),7.33(1H,ddd),7.60(1H,td),7.71(1H,d),7.80(2H,ddq),7.87(1H,t),8.48
(1H,dt),12.30(1H,s)；m/z：ES+[M+H]+ 450。
實例14
(2R)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
在25℃，將DIPEA(0.199mL，1.14mmol)添加至在DMF(4mL)中的N2-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，150mg，0.57mmol)、(2R)-2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體38，150mg，0.57mmol)、EDC(218mg，1.14mmol)和HOBT(87mg，0.57mmol)裡。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。將粗產物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μm二氧化矽，50mm直徑，150mm長度)，使用水與MeCN的極性遞減混合物作為洗提劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供呈棕色固體的(2R)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(15mg，5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD,30℃)δ 2.27-2.35(m,1H),2.44-2.56(m,1H),2.88(s,6H),3.72-3.84(m,3H),3.97-4.03(m,1H),4.54-4.59(m,1H),5.16(s,1H),7.50-7.73(m,5H),7.84-7.88(m,1H),8.53(s,1H)；m/z：ES-[M-H]- 507。
實例18
(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺
在25℃，將DIPEA(0.199mL，1.14mmol)添加至在DMF(4mL)中的N2-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中間體1，150mg，0.57mmol)、(2S)-2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體39，150mg，0.57mmol)、EDC(218mg，1.14mmol)和HOBT(87mg，0.57mmol)裡。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。將粗產物藉由製備型HPLC(沃特斯XBridge Prep C18 OBD柱，5μm二氧化矽，50mm直徑，150mm長度)，使用水與MeCN的極性遞減混合物作為洗提劑來純化。將包含所希望的化合物的級分蒸發至乾燥以提供呈棕色固體的(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺(15mg，5%)。1H NMR(300MHz,CD3OD,30℃)δ 2.28-2.35(m,1H),2.45-2.59(m,1H),2.86(s,6H),3.69-3.77(m,1H),3.77-3.84(m,2H),3.95-4.01(m,1H),4.56-4.58(m,1H),5.12(s,1H),7.49-7.69(m,5H),7.79-7.84(m,1H),8.51(d,1H)；m/z：ES-[M-H]- 507。
另外的實例
以與上述實例類似的方式製備以下實例的化合物。
中間體1
N'-[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺
向1L圓底燒瓶中放置(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(中間體2，10.5g，44.29mmol)在DMF(400mL)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(7.94g，44.10mmol)和DIPEA(17.07g，132.08mmol)中的溶液。在80℃，將溶液攪拌4h。將所得混合物在真空下濃縮。粗產物藉由從乙醇/EtOAc重結晶純化，得到為淺
黃色固體的N’-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(11g，94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.04(1H,td),2.22-2.31(1H,m),3.43-3.62(3H,m),3.72(1H,dd),4.28(1H,dq),6.27(2H,s),6.86(1H,dd),7.07(1H,d),7.33(1H,dd),8.48(1H,dd).m/z：ES+[M+H]+ 264.28。
還根據以下替代程序大規模製備中間體1：在45℃下將(R)-1-(嗒-3-基)吡咯啶-3-胺(中間體3，游離鹼形式，25.5g，150.63mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(29.8g，165.70mmol)與DIPEA(39.4mL，225.95mmol)作為在MeOH(200mL)中的漿料攪拌。將該漿液冷卻至20℃並且將該固體藉由真空過濾分離。使用50ml MeOH作為濾餅的置換洗滌液，然後將其在40℃的真空烘箱中乾燥過夜。獲得呈自由流動的米色粉末的中間體1(32.9g，83%)。
中間體2
(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
向1L圓底燒瓶中加入三級丁基N-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(中間體4，20g，75.66mmol)在二(200mL)和濃HCl(100mL)中的溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。將所得的混合物在真空下濃縮。將粗產物從MeOH/EtOAc以1：2的比例重結晶。這產生為灰白色固體(13.4g，75%)的(3R)-1-
嗒-3-基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ 2.25-2.43(2H,m),3.66-3.74(1H,m),3.78-3.90(3H,m),4.02-4.10(1H,m),7.75(1H,d),7.94(1H,dd),8.66(1H,d),8.77-8.98(3H,brm).m/z：ES+[M+H]+165。
還根據以下程序製備中間體3(游離鹼形式)：將在吡啶(400mL)中的三級丁基N-[(3R)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(中間體5，20g，107.38mmol)與氫氧化鈀碳(皮爾曼催化劑(Pearlman’s Catalyst)，27.5g，25.84mmol)和在MeOH(1375mL)中的1-甲基-1,4-環己二烯(31.0ml，276.13mmol)混合。然後將反應混合物加熱至65℃持續90分鐘。觀察到完全轉化後，將反應冷卻至環境溫度，藉由過濾除去催化劑。然後將在MeOH中的3M HCl(184mL，552.27mmol)填裝至該反應混合物，並且將溶液加熱至65℃持續1h。觀察到完全轉化後，將反應溶液冷卻至環境溫度，並藉由已用MeOH預洗提的10×50g SCX柱。使用1M NH3的MeOH溶液從SCX釋放化合物。將所得溶液用甲苯(1L)稀釋，並藉由旋轉蒸發濃縮至乾，得到自由流動的固體。(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-胺以97% w/w的強度作為游離鹼分離。
中間體4
三級丁基N-[(3R)-1-嗒
-3-基吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
向2L圓底燒瓶中加入在MeOH(800mL)中的三級丁基N-[(3R)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(中間體5，23g，76.98mmol)和鈀碳(2g)。將系統淨化並用氫氣保持。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將固體過濾出。將所得混合物真空濃縮，得到為黃色固體的三級丁基N-[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(20g，84%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,24℃)δ 1.44(9H,s),2.25-2.35(2H,m),3.48-3.56(1H,m),3.70-4.10(3H,m),4.35-4.42(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.70-7.75(1H,m),8.53-8.55(1H,m).m/z：ES+[M+H]+ 265。
中間體5
三級丁基N-[(3R)-1-(6-氯嗒
-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
向1L圓底燒瓶中加入三級丁基N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(20g，107.38mmol)在吡啶(400mL)和3,6-二氯嗒(16g，107.40mmol)中的溶液。將所得溶液加熱至回流過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產物藉由從乙醇/Et2O以1：3的比例重結晶而純化，得到為黃色固體的三級丁基N-[(3R)-1-(6-氯嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(23g，72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 1.45(9H,s),2.02(1H,dq),2.31(1H,td),3.41(1H,dd),3.54-3.70(2H,m),3.78(1H,dd),4.37(1H,s),4.76(1H,s),6.61(1H,d),7.17(1H,d).m/z：ES+[M+H]+ 299。
中間體6
N2-[(3R)-1-(6-氟嗒
-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺
在室溫下，將DIPEA(3.48mL，19.96mmol)添加到無水DMF(40mL)中的5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.797g，9.98mmol)和(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-胺(中間體7，2g，10.98mmol)中。將所得溶液在80℃下攪拌4小時。將粗產物藉由離子交換層析法使用SCX柱純化。使用1M NH3的MeOH溶液從柱上洗提所需產物，並且將純級分蒸發至乾，得到為棕色固體的N2-[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(2.9g，103%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 1.90-2.12(1H,m),2.23(1H,dtd),3.42(1H,dd),3.47-3.61(2H,m),3.69(1H,dd),4.25(1H,dq),6.25(2H,s),7.04(1H,d),7.14(1H,dd),7.33(1H,dd).m/z：ES+[M+H]+ 282。
中間體7
(3R)-1-(6-氟嗒
-3-基)吡咯啶-3-胺
在25℃，將三級丁基N-[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(中間體8，6g，21.25mmol)添加至DCM(70
mL)和TFA(14.00mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌4h。將該粗產物藉由離子交換層析，使用SCX柱進行純化。使用1M NH3的MeOH溶液將所需產物從柱上洗提，將純級分蒸發至乾燥，得到為淺黃色膠狀固體的(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-胺(2.0g，52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ 1.55-1.83(1H,m),1.98-2.13(1H,m),2.89-3.14(1H,m),3.29-3.43(1H,m),3.54(3H,ddt),7.06(1H,dd),7.30(1H,dd).m/z：ES+[M+H]+ 183。
中間體8
三級丁基N-[(3R)-1-(6-氟嗒
-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯
將3,6-二氟嗒(6.06g，52.21mmol)、三級丁基N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(9.72g，52.21mmol)、DIPEA(22.80mL，130.53mmol)和正丁醇(140mL)的混合物在130℃攪拌10h。將反應混合物用EtOAc(750mL)稀釋，並用水(150mL)洗滌兩次。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以提供粗產物。然後將其溶於DCM中，粗產物藉由FCC(SiO2，30%-65% EtOAc的庚烷溶液)純化。將純級分蒸發至乾，得到為奶油狀固體的三級丁基N-[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸酯(15g，102%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 1.46(9H,s),1.91-2.13(1H,m),2.32(1H,dq),3.40(1H,dd),3.56-3.72(2H,m),3.78(1H,dd),4.37(1H,s),4.70(1H,s),6.78(1H,dd),6.98(1H,dd).m/z：ES+[M+H]+ 283。
中間體9
2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)乙酸
在21℃在氮氣下，將在THF(0.623mL，1.25mmol)中的2M二甲基胺添加至在MeCN(8mL)中的2-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(中間體10，350mg，1.25mmol)和DIPEA(0.665mL，3.74mmol)裡。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時。然後將反應蒸發以給出呈棕色膠狀的粗2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)乙酸，將其粗品用於隨後的步驟；m/z：ES+[M+H]+ 246。
中間體10
2-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸
將2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(263mg，1.30mmol)和NBS(255mg，1.43mmol)溶解於氯仿(10mL)中並且在80℃加熱。向此中添加(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(10.68mg，0.07mmol)並且將反應在80℃攪拌3小時。然後添加另外的NBS(120mg)並且將反應放置回流持續另外的1.5小時。然後將反應在環境溫度下放置過夜。然後添加另外的NBS(60mg)並且
將反應在80℃加熱另外的1小時。將該反應冷卻至室溫並且在減壓下去除氯仿留下粗2-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸，在隨後的反應中使用其粗品。m/z：ES-[M-H]- 279。
中間體11
2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
在21℃，將在THF(7.94mL，15.88mmol)中的2M二甲基胺添加至在MeCN(75mL)中的2-溴-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中間體12，4.75g，15.88mmol)和DIPEA(8.48mL，47.65mmol)裡，放出少量熱量。將所得混合物在環境溫度下攪拌2小時。然後將該反應蒸發以給出呈棕色膠狀的2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，在下個步驟中使用其粗品。m/z：ES+[M+H]+ 264。
中間體12
2-溴-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
將2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(3.5g，15.90mmol)和NBS(3.11g，17.49mmol)溶解於氯仿(100mL)中並且在80℃加熱。向此中添加(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(0.131
g，0.79mmol)並且將反應在80℃攪拌6小時。然後將反應在環境溫度下放置過週末。然後將溶劑蒸發以給出粗2-溴-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，將其使用而未經任何另外的純化。m/z：ES+[M+H]+ 297。
中間體13
2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸
將氫氧化鋰一水合物(96mg，2.29mmol)在(3mL)中的溶液添加至甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-(二氟甲氧基)苯基乙酸酯(中間體14，310mg，1.14mmol)在甲醇(6mL)中的溶液並且將該混合物在室溫下攪拌18小時。然後將該反應混合物調節至pH 4(藉由添加另外的2M無水HCl)。將該溶液穿過20g SCX-2筒用甲醇洗提，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。將溶劑在減壓下蒸發以產生呈膠狀的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(290mg，99%)；1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.18(2H,p),3.56(2H,q),3.75(2H,q),4.44(1H,s),7.12(1H,dd),7.17(1H,s),7.20(1H,t),7.23(1H,d),7.38-7.43(1H,m)；m/z：ES+[M+H]+ 258。
中間體14
甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯
在0℃，將三乙胺(263μL，1.89mmol)和氮雜環丁烷(98mg，1.72mmol)在MeCN(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基2-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯(中間體15，507mg，1.72mmol)在MeCN(5mL)中的溶液裡。將混合物在室溫下攪拌2h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物在鹽水和乙酸乙酯之間進行分配，將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在減壓下蒸發以給出呈液體的甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯(310mg，67%)；1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 2.12(2H,p),3.17(2H,q),3.28(2H,q),3.68(3H,s),4.02(1H,s),6.52(1H,t),7.04-7.08(1H,m),7.20(1H,d),7.25-7.28(1H,m),7.33(1H,t)；m/z：ES+[M+H]+ 272。
中間體15
甲基2-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯
將甲基2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯(中間體16，1.1g，5.09mmol)和NBS(0.951g，5.34mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(0.042g，0.25mmol)在四氯化碳(20mL)中的混合物加熱至回流持續4小時並且然後冷卻至室溫。將固
體過濾出並且丟棄，並且將溶劑在減壓下蒸發。藉由快速二氧化矽層析，(在庚烷中0%-5%乙酸乙酯的洗提梯度)純化。將包含產物的級分在減壓下蒸發以產生呈液體的甲基2-溴-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯(0.830g，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 3.80(3H,s),5.32(1H,s),6.52(1H,t),7.11(1H,dt),7.32-7.4(3H,m).m/z：GC EI M+ 293.9701。
中間體16
甲基2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯
將2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸(1g，4.95mmol)和硫酸(10.87μL，0.20mmol)在甲醇(30mL)中的溶液回流持續2小時並且然後冷卻至室溫。將溶劑在減壓下蒸發並且將殘餘物在乙酸乙酯和無水碳酸氫鈉之間進行分配。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在減壓下蒸發以產生呈油的甲基2-(3-(二氟甲氧基)苯基)乙酸酯(1.1g，103%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 3.63(2H,s),3.70(3H,s),6.50(1H,t),7.01-7.07(2H,m),7.11-7.15(1H,m),7.31(1H,t).m/z：GC EI M+ 216.0593。
中間體17
2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸
將氫氧化鋰(64.1mg，2.68mmol)在水(3mL)中的溶液添加至甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸酯(中間體18，420mg，1.79mmol)在甲醇(6mL)中的溶液並且將該混合物在室溫下攪拌18小時。然後將該反應混合物調節至pH 4(藉由添加另外的2M無水HCl)。將該溶液穿過20g SCX-2筒用甲醇洗提，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。將溶劑在減壓下蒸發以產生呈固體的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(380mg，96%)；1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.14-2.24(2H,m),3.58(2H,q),3.74(3H,s),3.79(2H,q),4.40(1H,s),6.85-6.89(1H,m),6.91-6.95(2H,m),7.25(1H,t)；m/z：ES+[M+H]+ 222。
中間體18
甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸酯
在0℃，將三乙胺(284μL，2.04mmol)和氮雜環丁烷(106mg，1.85mmol)在乙腈(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸酯(中間體19，480mg，1.85mmol)在MeCN(5mL)中的溶液裡。將混合物在室溫下攪拌2h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物在鹽水和乙酸乙酯之間進行分配，
將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且在減壓下蒸發以產生呈液體的甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-(甲氧基苯基)乙酸酯(420mg，96%)；1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 2.11(2H,p),3.16(2H,q),3.30(2H,q),3.67(3H,s),3.81(3H,s),3.99(1H,s),6.82-6.86(1H,m),6.96-7(2H,m),7.23(1H,t)；m/z：ES+[M+H]+ 236。
中間體19
甲基2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸酯
將甲基2-(3-(甲氧基苯基)乙酸酯(550mg，3.05mmol)和NBS(570mg，3.20mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙腈)(25.06mg，0.15mmol)在四氯化碳(15mL)中的混合物加熱至回流持續4小時並且然後冷卻至室溫。將固體過濾出並且丟棄，並且將溶劑在減壓下蒸發。藉由快速二氧化矽層析，(在庚烷中0%-10%乙酸乙酯的洗提梯度)純化。將包含產物的級分在減壓下蒸發以產生呈液體的甲基2-溴-2-(3-(甲氧基苯基)乙酸酯(490mg，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ 3.79(3H,s),3.82(3H,s),5.33(1H,s),6.88(1H,ddd),7.07-7.12(2H,m),7.23-7.29(1H,m).m/z：GC EI M+ 257.9882。
中間體20
2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
將氫氧化鋰一水合物(116mg，2.77mmol)在水(3mL)中的溶液添加至甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(中間體22，400mg，1.38mmol)在甲醇(6mL)中的溶液裡並且將該混合物在室溫下攪拌18小時。然後將該反應混合物調節至pH 4(藉由添加另外的2M無水HCl)。將該溶液穿過20g SCX-2筒用甲醇洗提，隨後穿過氨在甲醇中的1N溶液以獲得產物。將溶劑在減壓下蒸發至呈膠體的2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(380mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.19(2H,p),3.5-3.6(2H,m),3.75(2H,q),4.49(1H,s),7.31(1H,d),7.35(1H,s),7.39(1H,d),7.50(1H,t)；m/z：ES+[M+H]+ 276。
中間體21
[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基]氧基鋰
將甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(中間體22，0.94g，3.25mmol)和氫氧化鋰一水合物(0.27g，6.5mmol)溶解於甲醇(10mL)和水(5mL)的混合物中。將反應物在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物蒸發，並且
在真空中乾燥以給出呈淡黃色固體的[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基]氧基鋰(944mg，103%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.79(p,J=6.9Hz,2H)2.87(2H,q),3.01(2H,q),3.52(1H,s),7.02(1H,ddt),7.30-7.20(3H,m).m/z：ES-[M+H]- 275。
中間體22
甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯
在N2下，將新鮮的氮雜環丁烷(0.22mL，3.19mmol)和三乙胺(0.49mL，3.51mmol)在MeCN(4mL)中的溶液逐滴添加至在冰浴中冷卻的MeCN(10mL)中的甲基2-溴-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(中間體23，1.0g，3.19mmol)。允許該混合物加溫至室溫並且攪拌5小時。將該反應混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物在EtOAc和鹽水(各自75mL)之間進行分配。將有機物乾燥(MgSO4)並且蒸發以給出呈橙色油的甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(940mg，101%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.13(2H,q),3.17(2H,td),3.34-3.24(2H,m),3.69(3H,s),4.04(1H,s),7.16(1H,m),7.31(1H,dq),7.40-7.33(2H,m).m/z：ES+[M+H]+ 290。
中間體23
甲基2-溴-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯
將甲基2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(3.6g，15.37mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(2.87g，16.14mmol)和AIBN(0.13g，0.76mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物加熱至回流持續3h。允許其冷卻至室溫，並且穿過矽藻土藉由過濾將沈澱物去除。將濾液蒸發到二氧化矽上，並且藉由快速柱層析法純化(SiO2，100%環己烷逐漸升高至在環己烷中的10%乙酸乙酯的梯度洗提)。將純級分蒸發以給出呈淡黃色油的甲基2-溴-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(3.97g，82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.81(3H,s),5.33(1H,s),7.22(1H,ddq),7.51-7.37(3H,m)。
中間體24
2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲酸，HCl
向1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸(中間體25，2.63g，14.84mmol)在MeOH(150mL)中的懸浮液裡添加乙酸(20mL)、鹽酸6N(2.474mL，14.84mmol)，隨後添加鈀碳10%(350mg，3.29mmol)和甲醛(1.506g，18.55mmol)。將所得混合物在室溫下在氫氣氣氛(氣囊)下攪拌18小時。將催化劑過濾掉並且將溶劑在減壓下蒸發以產生呈固體鹽酸鹽的2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹
啉-1-甲酸(3.15g，93%)；1H NMR(400MHz,DMSO,30℃)δ 2.89(3H,s),3.13(2H,t),3.42-3.49(1H,m),3.76-3.85(1H,m),5.33(1H,s),7.27-7.38(3H,m),7.41-7.45(1H,m)；m/z：ES+[M+H]+ 192。
中間體25
1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸
將300mL鋼製反應釜用異喹啉-1-甲酸(3g，17.32mmol)、乙酸(100mL)和鉑(IV)氧化物(0.2g，0.88mmol)填裝。將所得混合物在7巴壓力下氫化持續18小時，伴隨機械攪拌。將其用MeOH(80mL)稀釋，穿過矽藻土過濾並且用MeOH和乙酸沖洗。將濾液濃縮至乾燥以給出淡灰色固體。用MeOH研磨給出呈淡灰色固體的1,2,3,4-四氫異喹啉-1-甲酸(2.63g，86%)，將其未經任何另外的純化而使用。
中間體26
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-甲基苯基)乙酸
將1-L圓底燒瓶淨化並用氮氣惰性氣體保持，向其中放置2-胺基-2-(對-甲苯基)乙酸(36g，217.93mmoL，1.00當量)、氯化氫(120mL，1N，3.95moL，18.10當量)、甲醇(120mL，2.96moL，13.60當量)、多聚甲醛(37%，在H2O中，120mL)和
鈀碳(36g，338.28mmoL，1.60當量)。將所得溶液在室溫下在氫氣氣氛(氣囊)下攪拌48h。過濾出固體，並且在真空下濃縮濾液。將所得溶液用1500mL的甲醇稀釋。將溶液的pH值用MeONa調節至6。過濾出固體，並且將所得濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型SFC(柱，CHIRALPAK AD-H SFC，5 x 25cm，5μm；流動相，CO2(55%)，MEOH(0.2% DEA)(45%)；檢測器，UV 220nm)純化。這導致呈白色固體的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(對-甲苯基)乙酸(10g，24%)；1H NMR(300MHz,CD3OD,25℃)δ 2.32(3H,s),2.60(6H,s),7.19-7.21(2H,d),4.22(1H,s),7.37-7.40(2H,d)；m/z：ES+[M+H]+ 194。
中間體27
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(3-甲基苯基)乙酸
將1-L圓底燒瓶淨化並用氮氣惰性氣體保持，向其中放置2-胺基-2-(4-甲基苯基)乙酸(36g，217.93mmoL，1.00當量)、氯化氫(120mL，1N，2.60mol，12.00當量)、甲醇(120mL，2.96moL，13.60當量)、多聚甲醛(37%，在H2O中，120mL)和鈀碳(36g，338.28mmoL，1.60當量)。將所得溶液在室溫下在氫氣氣氛(氣囊)下攪拌48h。過濾出固體，並且在真空下濃縮濾液。將所得溶液用甲醇(1500mL)稀釋。將溶液的pH值用MeONa調節至6。過濾出固體，並且將所得濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型SFC(柱，CHIRALPAK AD-H SFC，5 x 25cm，5μm；
流動相，CO2(60%)，MEOH(0.2% DEA)(40%)；檢測器，UV 220nm)純化。這導致呈白色固體的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(3-甲基苯基)乙酸(10g，24%)；1H NMR(300MHz,CD3OD,27℃)δ 2.37(3H,s),2.62(6H,s),4.20(1H,s),7.21-7.38(4H,m)；m/z：ES+[M+H]+ 194。
中間體28
【02-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基]氧基鋰
將甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酸酯(中間體29，0.76g，3.25mmol)和氫氧化鋰一水合物(0.1g，2.49mmol)溶解於甲醇(5mL)和水(2mL)的混合物中。將該反應在室溫下攪拌2h然後在減壓下蒸發並且在真空中乾燥經週末以給出呈淡黃色固體的[2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基]氧基鋰(0.48g，97%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.72(2H,p)2.80(2H,q),2.93(2H,q),3.44(1H,s),7.16(1H,dd),7.24(1H,ddd),7.34(1H,dt).m/z：ES-[M-H]- 294。
中間體29
甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯
在N2下，將新鮮的氮雜環丁烷(0.12mL，1.81mmol)和三乙胺(0.28mL，1.99mmol)在MeCN(5mL)中的溶液逐滴添加至在冰浴中冷卻的MeCN(12mL)中的甲基2-溴-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(中間體30，0.6g，1.812mmol)裡。允許該混合物加溫至室溫並且攪拌2小時。將該反應混合物蒸發至乾燥並且將殘餘物在EtOAc和鹽水(各自100mL)之間進行分配。將有機層乾燥(MgSO4)，並且蒸發以給出呈黃色膠體的甲基2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(0.51g，93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.14(2H,q)3.17(2H,td),3.27(2H,td),3.69(3H,s),4.00(1H,s),7.20-7.14(1H,m),7.35(1H,dddd),7.43(1H,ddd).m/z：ES+[M+H]+ 308。
中間體30
甲基2-溴-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯
將甲基2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(中間體31，0.65g，2.578mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(4.08g，22.919mmol)稱重至圓底燒瓶中，並且添加在四氯化碳(6mL)中的2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN，0.02g，0.129mmol)。將反應加熱至回流4
小時，並且使其冷卻至室溫。濾出沈澱，將溶液用二氧化矽處理，減壓蒸發，並且藉由快速柱層析純化(用100%環己烷逐漸增加至環己烷中的30% EtOAc進行洗提)。在減壓下蒸發適當的級分，得到為淺黃色油狀物(1.1g，129%)的甲基2-溴-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃)δ 3.81(3H,s),5.29(1H,s),7.17-7.24(1H,m,),7.46-7.52(1H,m),7.53-7.59(1H,m)。
中間體31
甲基2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯
將4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基乙酸(1.0g，4.199mmol)懸浮於甲醇(10mL)中，並且用硫酸(0.07mL，0.84mmol)處理，並且在45℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下除去甲醇。將殘餘物用鹽水(20mL)稀釋，然後用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併的EtOAc萃取物用鹽水(30mL)洗滌、經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下將溶劑去除以產生甲基2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸酯(0.65g，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.63(3H,s),3.78(2H,s),7.33-7.39(1H,m),7.42-7.53(2H,m).m/z：ES+[M+H]+ 253。
中間體32
(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)乙酸
向500-mL 3-頸圓底燒瓶內放置乙基(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)乙酸酯(中間體33，18g，77.49mmoL，1.00當量)在四氫呋喃(200mL)中的溶液和LiOH(3.56g，148.66mmoL，2.00當量)在水(100mL)中的溶液。在25℃，將所得溶液攪拌3h。將所得溶液用2 x 100mL二氯甲烷萃取，並且將有機層合併。將溶液的pH值用無水氯化氫(1mol/L)調整至3-4。將所得的混合物在真空下濃縮。將所得的混合物用2 x 100mL的丙酮洗滌。這導致呈白色固體的15g(95%)的(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)乙酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.46(6H,s),4.28(1H,s),7.61-7.58(1H,t),7.77-7.75(1H,d),7.86-7.81(2H,t).m/z：ES+[M+H]+ 205。
中間體33
乙基(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)乙酸酯
向1000-mL 3-頸圓底燒瓶內放置乙基(2S)-2-胺基-2-(-3-氰基苯基))乙酸酯(中間體34，20g，97.93mmoL，1.00當量)在甲醇(200mL)中的溶液和甲醛(44.1g，1.47mol，6.00當量)在水和NaBH3CN(18.2g，289.62mmol，3.00當量)中的
溶液。在25℃，將所得溶液攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將該殘餘物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的矽膠柱上。這導致呈白色固體的18g(79%)的乙基(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)乙酸酯。
中間體34
乙基(2S)-2-胺基-2-(3-氰基苯基)乙酸酯
向1000-mL 3-頸圓底燒瓶內，放置乙基(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]乙酸酯(中間體35，40.00g，129.70mmoL，1.00當量)在1,4-二(100mL)中的溶液和氯化氫(g)在1,4-二(200mL)中的溶液。在25℃，將所得溶液攪拌過夜。將所得的混合物在真空下濃縮。將所得混合物用1 x 100mL的MTBE洗滌。這導致呈淡黃色固體的20g(76%)的乙基(2S)-2-胺基-2-(3-氰基苯基)乙酸酯。
中間體35
(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]乙酸酯
向2000-mL 4-頸圓底燒瓶內，放置乙基(2Z)-2-(3-氰
基苯基)-2-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺]乙酸酯(中間體36，50g，163.20mmoL，1.00當量)在四氫呋喃(1000mL)中的溶液。在-78℃，這之後伴隨攪拌逐滴添加三二級丁基硼氫化鋰(196mL，917.61mmoL，1.20當量)。在-78℃，將所得溶液攪拌5h。然後藉由添加500mL水性NH4Cl將該反應淬滅。將所得溶液用3 x 350mL的乙酸乙酯萃取並且將有機層合併。將所得混合物用1 x 200mL的鹽水洗滌。將該混合物經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。這導致呈黃色油的40g(79%)的乙基(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]乙酸酯。
中間體36
乙基(2Z)-2-(3-氰基苯基)-2-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺]乙酸酯
向3000-mL 4-頸圓底燒瓶內，放置乙基2-(3-氰基苯基)-2-乙醛酸酯(中間體37，80g，393.71mmoL，1.00當量)在四氫呋喃(800mL)中的溶液、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(52.5g，433.16mmoL，1.10當量)和四乙氧基鈦(134.7g，590.51mmoL，1.50當量)。在65℃，將所得溶液攪拌過夜。然後藉由添加200mL的NaCl(水性)將該反應淬滅。將固體過濾出。將所得溶液用3 x 250mL的乙酸乙酯萃取並且將有機層合併。將所得混合物用1 x 200mL的鹽水洗滌。將該混合物經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃
縮。將該殘餘物施加到矽膠柱上並用乙酸乙酯/石油醚(1/2)進行洗提。這導致呈黃色油的50g(41%)的乙基(2Z)-2-(3-氰基苯基)-2-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]亞胺]乙酸酯。
中間體37
乙基2-(3-氰基苯基)-2-乙醛酸酯
將5000-mL 4-頸圓底燒瓶淨化並用氮氣惰性氣體保持，向其中放置3-溴苄腈(200g，1.10moL，1.00當量)在四氫呋喃(1000mL)中的溶液。在0℃，這之後伴隨攪拌逐滴添加i-PrMgCl(663mL，5.38moL，1.20當量)。在0℃，將所得溶液攪拌2h。在-40℃，伴隨攪拌向此中逐滴添加二乙基草酸(193.6g，1.32moL，1.20當量)。在-40℃，將所得溶液攪拌1h。然後藉由添加800mL的HCl將該反應淬滅。將所得的混合物在真空下濃縮。將溶液的pH值用碳酸氫鈉調節至8-9。將所得溶液用3 x 500mL的乙酸乙酯萃取並且將有機層合併並且經無水硫酸鈉乾燥並且在真空下濃縮。將該殘餘物施加到矽膠柱上(用乙酸乙酯/石油醚(1/1)進行洗提)。這導致呈黃色油的80g(36%)的乙基2-(3-氰基苯基)-2-乙醛酸酯。
中間體38
(2R)-2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
在40℃，在氫氣的氣氛壓力下，將在MeOH(30mL)和鹽酸，(1N)(2mL)中的(2R)-2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1g，4.25mmol)、甲醛(1.277g，42.52mmol)和Pd-C(0.045g，0.43mmol)攪拌16小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將固體用MeOH(20mL)洗滌。將濾液合併並且蒸發以提供呈白色固體的(2S)-2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1g，89%)；m/z：ES+[M+H]+ 264。
中間體39
(2S)-2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸
在40℃，在氫氣的氣氛壓力下，將在MeOH(30mL)和鹽酸，(1N)(2mL)中的(2S)-2-胺基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1g，4.25mmol)、甲醛(1.277g，42.52mmol)和Pd-C(0.045g，0.43mmol)攪拌16小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾。將該固體用MeOH(20mL)洗滌。將濾液合併並且蒸發以提供呈白色固體的(2R)-2-(二甲基胺基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(1g，89%)；m/z：ES+[M+H]+ 264。
生物分析
使用以下測定來測量在此描述的該等化合物的效果：a)GLS酶效力測定；b)GLS細胞效力測定；c)GLS細胞增殖測定。在測定的描述中，通常：
i.使用以下縮寫：CO2=二氧化碳；DMEM=杜氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)；DMSO=二甲亞碸；EDTA=乙二胺四乙酸；EGTA=乙二醇四乙酸；FCS=胎牛血清；h=小時；NBS=非結合表面；SDS=十二烷基硫酸鈉；TRIS=三(羥甲基)胺基甲烷。
ii.使用Genedata智慧擬合模型計算IC50值。IC50值係抑制50%生物活性的測試化合物的濃度。
測定a)：GLS酶效力測定
使用穀胺酸氧化酶/AmplexRed偶聯測定來測量化合物在體外結合並抑制GLS1活性的能力。純化在大腸桿菌中表現的6His標記的GLS蛋白(胺基酸63-669)，並以等分試樣保存在-80℃。將GLS1稀釋至2x工作濃度，並在室溫下培養以允許四聚體/二聚體形式達到穩定狀態。測定測量在包含50mM TRIS(pH 7.8)、100mM NaPO4(pH 7.8)、0.001% v/v Tween20的緩衝液中進行。將純化的重組GLS1蛋白在測定緩衝液中稀釋至12nM，並在室溫下預培養30分鐘。藉由在100% DMSO中稀釋以製備用於12點濃度響應的正確劑量範圍並且使用Labcyte Echo 555聲學分配器將適當體積(2.5-60nl)分配到384孔微量測定板(Greiner產品代碼784900)中來製備測試化合物。藉由用DMSO溶液回填來將DMSO濃度維持在2%。然後使用BioRaptr自動分配器
(Beckman-Coulter)將3μL稀釋的GLS1蛋白(12nM)分配到每個孔中，並在室溫下培養15分鐘。然後添加3μL的在測定緩衝液中稀釋的100mM穀胺醯胺，並將反應在室溫培養60分鐘。然後藉由添加在100mM TRIS(pH 7.5)中的45μM 6-(2-溴乙炔基)-2,3-二甲基-喹唑啉-4-酮、75μM Amplex Red、0.375單位/mL辣根過氧化物酶、0.12單位/mL穀胺酸氧化酶來終止反應。在黑暗中在室溫下30分鐘後，使用535/590nm光學濾器在Perkin Elmer EnVision上讀取平板，並且使用Genedata分析原始數據以產生IC50值。其中用測定緩衝液替換6His標記的GLS蛋白和穀胺醯胺的測定的人工製品版本也用於排除對測定組分的非特異性影響。
測定b)：GLS細胞效力測定
藉由使用測量細胞穀胺酸鹽耗竭的PC3偶聯測定來評價化合物抑制細胞GLS活性的潛力。藉由在100% DMSO中稀釋以製備用於12點濃度響應的正確劑量範圍並且使用Labcyte Echo 555聲學分配器將適當體積(5-120nl)分配到384孔微量測定板(科寧(Corning)產品代碼3712)中來製備測試化合物。藉由用DMSO溶液回填來將DMSO濃度維持在0.3%。PC3細胞在不含苯酚的DMEM、10%透析的FCS、2mM穀胺醯胺中生長，並藉由胰蛋白酶消化分散，以每孔5.6×103細胞在40μl生長培養基中直接接種到含有分配的化合物的384孔測定板中。在37℃下培養6小時後，吸出5% CO2生長培養基，並且細胞在含有10mM TRIS pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1% Triton X-100、10%甘油，0.1% SDS和0.5%去氧
膽酸鹽的15μl緩衝液中裂解。然後將4μl細胞裂解物轉移到384孔NBS板(科寧產品編號3575)中，並添加35μl 27.5μM Amplex Red、0.1375U/mL辣根過氧化物酶、0.044U/mL穀胺酸氧化酶、100mM TRIS pH 7.5。在黑暗中在室溫下30分鐘後，使用535/590nm光學濾器在Perkin Elmer EnVision上讀取平板，並且使用專有軟體分析原始數據以產生IC50值。
測定c)：GLS細胞增殖測定
使用384孔板NCI-H1703細胞增殖測定法測量化合物抑制細胞生長的能力。將NCI-H1703細胞在不含酚紅的RPMI1640、10% FCS和2mM穀胺醯胺中生長，並在40μl生長培養基中以每孔750個細胞的密度接種進入澄清底384孔測定板(科寧產品代碼3712)中，並在37℃，5% CO2下培養24小時。藉由在100% DMSO中稀釋以製備用於12點濃度響應的正確劑量範圍並將適當體積(5-120nl)直接分配到含有鋪板細胞的測定板中來製備測試化合物。藉由用DMSO溶液回填來將DMSO濃度維持在0.3%。將板在37℃、5% CO2培養5天，添加Sytox Green和皂苷至終濃度分別為2μM和0.25%，並培養6小時，然後分析。在Acumen eX3(TTP Labtech公司)上使用488nm激發和FITC濾光片組(500-530nm)針對發射讀取平板。藉由使用GeneData軟體分析將曲線擬合至第零天生長的最大抑制來計算IC50值。
測定a)-c)的結果顯示在表1中。
Claims (17)
- 一種具有式(I)之化合物：
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Q係嗒-3-基。
- 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係0。
- 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1並且R4係甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和氰基，並且R4係在3-位上。
- 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1並且R4選自下組，該組由氟和甲基組成並且R4係在4-位上。
- 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中n係2，R4的一個例子係三氟甲氧基並且係在3-位上，並且R4的另一個例子係氟並且係在4-位上。
- 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3各自獨立地是甲基。
- 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2和R3合起來是-(CH2)3-。
- 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1係H。
- 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2合起來是-(CH2)2-並且R3係-CH3。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：(2S)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-乙醯胺；(1S)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺；(1R)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺； (2S)-2-(二甲基胺基)-2-(對-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(間-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；和(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：(2S)-2-(二甲基胺基)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； (2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(1S)-2-甲基-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-1-甲醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(對-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(二甲基胺基)-2-(間-甲苯基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-2-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺；(2S)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3- 基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；(2R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-[5-[[(3R)-1-(6-氟嗒-3-基)吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺；和(2S)-2-(3-氰基苯基)-2-(二甲基胺基)-N-[5-[[(3R)-1-嗒-3-基吡咯啶-3-基]胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺。
- 一種藥物組成物，包含如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、和至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
- 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療癌症。
- 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用於治療癌症的藥物中之用途。
- 一種治療需要這種治療的溫血動物的癌症之方法，該方法包括給予該溫血動物治療有效量的如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第14、15或16項所述之化合物、用途或方法，其中該癌症係乳癌、肺癌、胰腺癌、腎癌或肝細胞癌。
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