TW201739448A - 用於治療及/或預防血液相關疾病之方法及配方 - Google Patents

Abstract

一種治療及/或預防血液相關疾病的方法。一種治療及/或預防血友病性關節病及/或血鐵沉積症關節病的方法。

Description

用於治療及/或預防血液相關疾病之方法及配方

本發明係關於一種治療及/或預防血液相關疾病的方法，尤其是關於一種治療及/或預防血友病性關節病（hemophilic arthropathy）及/或血鐵沉積症關節病（hemochromatosis arthropathy）的方法。本發明亦提供用於本發明方法的醫藥配方。

血友病是一種X-連結（X-linked）先天性的出血性疾病，係因缺乏凝血因子VIII（A型血友病）或IX（B型血友病）而造成的疾病。全球盛行率為每5,000名男性中有1名罹患A型血友病，每30,000名男性中有1名罹患B型血友病。血友病的特徵表現型為出血傾向。血友病出血的嚴重性通常與凝血因子的量成反比。大部分的出血都是發生在體內的，血液流入關節或肌肉中。

血友病性關節病（HA）是嚴重或較輕程度之中度血友病常見且使病患失去能力的併發症，其中再發性的關節內（特別是膝蓋、腳踝及肘關節）出血造成特徵性慢性的關節病變。HA是血友病患者族群發病率的主要成因。此疾病的進程速率主要係由關節血腫或出血事件的發生次數而決定。

累積的證據顯示HA的致病機制可能是多因素決定的，且可涉及退化性軟骨調控成分及發炎性關節滑膜調控成分。再發性關節內出血導致含鐵血黃素（hemosiderin）的沉積，其為紅血球細胞吞噬作用後形成的鐵複合物，對於軟骨有直接的退化毒性效應。再者，關節滑膜發炎及後續的肥大增加出血事件的風險，造成惡性循環。重複的出血及慢性滑膜炎導致軟骨及軟骨下骨（subchondral bone）進程性的破壞。這些異常包括喪失關節空間、軟骨下骨不規則性、關節表面侵蝕及形成軟骨下囊腫。這些改變最終造成嚴重的功能損害。

血友病性關節疾病的最佳管理要求在退化性疾病發生前針對急性關節出血做早期的預防及治療。關節出血的早期治療可藉由替代凝血因子濃縮物來達成。此外，對於兒童、尤其是具有嚴重血友病的患者，以因子濃縮物進行早期預防業已顯示不僅避免關節出血，亦改善了關節整體。然而，儘管因子替代治療是成功的，關節內出血仍然是此疾病的主要臨床問題，尤其是對於具有嚴重血友病或凝血因子抑制子的患者而言。

輔助性管理包括舒緩疼痛的止痛劑、滑膜炎的抗發炎藥物、協助保存關節運動及功能的物理治療、以及針對具有嚴重關節損壞之患者的手術治療（當保守性治療無效時）。

當關節出血的急性期結束時，通常必須考慮進行滑膜炎的治療。使用系統性非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）或皮質類固醇治療血友病性關節病的慢性滑膜炎是受到限制的，蓋因其具有副作用且缺乏確定的有效性證據。NSAIDs或皮質類固醇僅能舒緩疼痛，但無法有效減輕關節損壞。目前為止，仍然沒有可預防或中斷血友病性關節病中軟組織及骨軟骨的變化及其發展的有效治療方法。

血鐵沉積症關節病具有許多與血友病性關節病相同的臨床及關節結構特性。此二種疾病皆起因於受影響關節內的鐵沉積作用，以及其隨後之發炎及退化效應。同樣地，目前尚無可預防或中斷血鐵沉積症關節病中軟組織及骨軟骨的變化及其發展的有效治療方法。

因此，需要一種可治療及/或預防血液相關疾病（如血友病性關節病及血鐵沉積症關節病）之特別的方法及化合物。

本發明提供一種治療及/或預防血液相關疾病的方法。

本發明亦提供一種治療及/或預防血友病性關節病的方法。

本發明亦提供一種治療及/或預防血鐵沉積症關節病的方法。

因此，本發明提供一種治療及/或預防血液相關疾病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥（prodrug）。

本發明亦提供一種用於治療及/或預防血液相關疾病的醫藥配方，其包含雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、或其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥。

所述血液相關疾病包括，但不限於，A型血友病之血友病性關節病、B型血友病之血友病性關節病、血鐵沉積症關節病、von Willebrand氏病（vWD）、因子I缺乏症、因子II缺乏症、因子V缺乏症、因子VII缺乏症、因子X缺乏症、因子XI缺乏症、因子XIII缺乏症、維生素K缺乏症、免疫血小板減少性紫瘢病、血小板減少症、散布性血管內凝血症、格蘭仕氏血小板減少症（Glanzmann thrombasthenia）、伯納德－蘇里爾症候群（Bernard-Soulier syndrome）、血小板顆粒疾病（platelet granule disorders）、α2-抗血纖維蛋白溶酶缺乏症（alpha 2-antiplasmin deficiency）、解酶原活化劑抑制劑第一型缺乏症（plasminogen activator inhibitor-1 deficiency）、出血性血管擴張症（hemorrhagic telangiectasias）、藥物引發之出血疾病、創傷引發之關節血腫、色素沈澱性絨毛結節性滑膜炎、Charcot關節病、艾登二氏症候群（Ehlers-Danlos syndrome）、白血病、骨髓增生性疾病、血小板增多症（thrombocythemia）、軟骨肉瘤、滑膜血管瘤（synovial hemangioma）、以及滑膜瘤。

下文將配合隨附圖示描述本發明之詳細技術內容及較佳實施態樣，俾使本領域技藝人士瞭解本發明之特徵。

本文中「醫療上有效量」乙詞係指可減緩或減少疾病之一或多種症狀的量。

本文中「雙醋瑞因或其類似物」乙詞係指雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、或其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥。

本文中「前驅藥」乙詞係指任何可轉換成大黃苷、且於體內以大黃苷之形式發揮其生理功能之化合物。

除非本文中另有定義，本文（尤其是申請專利範圍）中之「一」、「該」或類似用詞皆應視為包含單數及複數形式。

大黃苷（rhein）之化學名稱為9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二側氧基-2-蒽羧酸，具有式（I）所示之結構，而雙醋瑞因為大黃苷的前驅藥之一，化學名稱為4,5-雙（乙醯基氧基）9,10-二氫-4,5-二羥基-9,10-二側氧基-2-蒽羧酸，具有式（II）所示之結構。雙醋瑞因於進入體循環前，會完全轉換成大黃苷，並於體內以大黃苷的形式發揮其生理功能。 式（I）式（II）

雙醋瑞因係被廣泛用於治療骨關節炎的抗發炎劑。目前，可取得50毫克劑量之雙醋瑞因膠囊，其以各種商標名在不同國家銷售，包括Art 50^® 及Artrodar^® 等。

本申請案之發明人發現雙醋瑞因可減輕因出血造成的關節腫脹，因此，本發明提供一種於個體上治療及/或預防血液相關疾病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥。

於一實施態樣中，該化合物係以每日約5至500毫克、較佳為每日約20至200毫克之劑量投藥。於另一實施態樣中，該化合物係以每日二次、每次約25至100毫克，較佳為每日二次、每次約50至75毫克之劑量投藥。

本發明方法中的個體包括人類及動物。於一實施態樣中，個體為血鐵沉積症病患或血友病病患（例如，A型血友病或B型血友病）。

於另一實施態樣中，個體為罹患有下列疾病之病患：血鐵沉積症關節病、von Willebrand氏病（vWD）、因子I缺乏症、因子II缺乏症、因子V缺乏症、因子VII缺乏症、因子X缺乏症、因子XI缺乏症、因子XIII缺乏症、維生素K缺乏症、免疫血小板減少性紫瘢病、血小板減少症、散布性血管內凝血症、格蘭仕氏血小板減少症、伯納德－蘇里爾症候群、血小板顆粒疾病、α2-抗血纖維蛋白溶酶缺乏症、解酶原活化劑抑制劑第一型缺乏症、出血性血管擴張症、藥物引發之出血疾病、創傷引發之關節血腫、色素沈澱性絨毛結節性滑膜炎、Charcot關節病、艾登二氏症候群、白血病、骨髓增生性疾病、血小板增多症、軟骨肉瘤、滑膜血管瘤、以及滑膜瘤。

於一實施態樣中，本發明方法降低或減輕個體的關節發麻或緊張、關節疼痛、關節動作困難、關節積液、關節腫脹、關節融合（joint fusion）、關節軟骨侵蝕、軟骨下變化、軟骨下囊腫形成、滑膜增生、滑膜發炎、關節纖維化、關節僵硬、關節血腫、感覺異常、關節損壞或血鐵沉積症。

於一實施態樣中，本發明提供一種治療血液相關疾病的方法，包含向有需要之病患投予一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥；其中，所述病患先前業已使用另一種血液相關疾病之藥物進行治療。

將雙醋瑞因或其類似物投予有需要之個體時，其可被製成　醫藥組合物。用於本發明目的之醫藥組合物可呈固體、溶液、乳液、分散液、微膠粒、或脂質體等形式。可以任何本領域習知之方式施用該組合物，例如靜脈內、局部、皮膚內、肌肉內、經皮吸收、皮下、鼻內、注射、脊髓內、陰道內、肛門內、結腸直腸內、口服、顱內、眼窩內或胸骨內等投藥方式。較佳地，該組合物係適用於口服投藥。舉例而言，藥物可與適當的賦形劑混合以製成錠劑、膠囊、小丸、片劑、菱形錠劑、溶液、粉末或顆粒、懸浮液、硬或軟膠囊、以及任何其它適合使用的形式。

於部分實施態樣中，個體係以一或多種額外的適用於治療血液相關疾病的醫療藥物來共同投藥，該醫療藥物可選自以下群組：凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、乙醯氨酚、類固醇、玻尿酸、葡萄糖胺、軟骨素、牛油樹果油萃取物（牛油樹油脂）、去氨加壓素（desmopressin）、抗血友病因子重组蛋白、抗抑制子凝血複合物、抗纖維蛋白溶解藥物、利妥昔（rituximab）、螯合療法、包括COX-2抑制劑之非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）。

NSAIDs的例子包括，但不限於，2-芳基丙酸類，例如布洛芬（ibuprofen）、酮咯酸（ketorolac）及那普洛辛（naproxen）；n-芳基鄰胺苯甲酸類，例如邁菲那密酸（mefenamic acid）及甲氯芬那酸（meclofenamic acid）；昔康類（oxicams），例如吡羅昔康（piroxicam）及美洛昔康（meloxicam）；以及芳基烷酸類，例如雙氯酚酸（diclofenac）、依托度酸（etodolac）、吲哚美辛（indomethacin）、以及舒林達酸（sulindac）。COX-2抑制劑的例子包括，但不限於，celecoxib、依托考昔（etoricoxib）、羅非昔布（rofecoxib）、以及伐地考昔（valdecoxib）。凝血因子VIII及凝血因子IX的例子包括，但不限於，Helixate、Monoclate-P、必凝易得（Beriate）、賓凝適（BeneFix）、艾波利（Alprolix）、Idelvion、皮質類固醇、以及立速止（Rixubis）。

於部分實施態樣中，雙醋瑞因或其類似物可為本發明組合物中唯一的活性成分。本發明組合物可含有本領域常使用的醫藥賦形劑（惰性成分）。

適合的賦形劑包括抗氧化劑、膠化劑、pH調節劑/緩衝液、穿透促進劑、防腐劑、螯合劑、保溼劑、界面活性劑、乳化劑、增稠劑、溶劑及穩定劑等。於此，本發明中之賦形劑/成分可具有多種功能，例如一賦形劑可同時作為界面活性劑及/或穩定劑及/或乳化劑等。

抗氧化劑的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：維生素C、維生素A、α-硫辛酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚（BHA）、及丁基羥基甲苯（BHT）等。

適合的膠化劑可包括，但不限於以下群組中之一或多者：瓜爾膠（guar gum）、黃原膠（xanthan gum）、卡拉膠（carregeenan gum）、陰離子、非離子、陽離子及經親脂性修飾之瓜爾膠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、纖維素樹脂、聚乙二醇、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、及聚伸烷基胺等。

pH調節劑/緩衝液的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物、胺基酸、甘氨酸鋁、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、聚磷酸鈉、聚磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸鈉、醋酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、醋酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、及碳酸氫鈣等。

穿透促進劑的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：二乙二醇單乙醚、二甲基亞碸、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯（IPM）、鈣泊三醇（calcipotriene）、清潔劑、柔軟劑、乙氧基二乙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、苯甲醇、聚氧乙烯烷基硫酸鈉、二甲基異山梨醇酯、中鏈三酸甘油酯（MCT）油、薄荷醇、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、單硬脂酸丙二酯、卵磷脂、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、十八烯酸、十八烯酸乙酯、尿素、甘油十八酸酯、三辛/三癸甘油脂、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚氧乙烯烷基 4（Laureth 4）、油醇聚醚-2（Oleth-2）、油醇聚醚-20（Oleth-20）、碳酸丙烯酯、壬苯醇醚-9（Nonoxynol-9）、2-正-壬基-1,3-二氧戊烷、C7至C14烴基取代之1,3-二氧戊烷、1,3-二氧戊烷或縮醛、及壬苯醇醚-15（Nonoxynol-15）等。

防腐劑可為例如以下群組中之一或多者：苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、乙二胺四乙酸（EDTA）、對氧基苯甲酸酯類（paraoxybenzoic acid esters）、氯丁醇、苯甲醇、苯基乙基醇、去氫醋酸、己二烯酸、氯化苯二甲烴銨（benzalkonium chloride）、氯化苯二乙烴銨（benzethonium chloride）、酚、硝酸苯汞、硫柳汞（thimerosal）、及甲基、乙基及/或丙基對羥基苯甲酸酯。

合適溶劑的例子包括，但不限於以下群組中之一或多者：醇類、蓖麻油、己二酸二異丙酯、乙氧基化醇、乙醇、脂肪醇檸檬酸酯、甘油、1,2,6-己烷三醇、己二醇、異丙醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、磷酸、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1450、聚乙二醇8000、聚乙二醇1000單十六基醚、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇400單硬脂酸酯、聚乙二醇類、聚乙二醇20十六十八基醚（polyoxyl 20 cetostearyl ether）、聚乙二醇伸丙基15-十八烷基醚（polyoxypropylene 15-stearyl ether）、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯類、碳酸丙烯酯、丙二醇、純化水、特殊變性醇40（SD alcohol 40）、及飽和脂肪酸之三酸甘油脂類等。

合適的穩定劑或界面活性劑可為例如以下群組中之一或多者：離子性聚山梨醇酯界面活性劑、吐溫（Tween）20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、壬基酚聚乙二醇醚類、烷基酚-羥基聚氧乙烯、聚（氧-1,2-乙烷二基）-、α-（4-壬基酚）-ω-羥基-、分支（即Tergitol^® NP-40界面活性劑）之壬基酚聚乙二醇醚混合物（即Tergitol^® NP-70（70% AQ）界面活性劑）、苯氧基聚乙氧基乙醇類及其聚合物（例如Triton^® 、Poloxamer^® 、Spans^® 及Tyloxapol^® ）、不同等級的Brij、十二烷基硫酸鈉、十六醇、硬脂酸、及聚氧乙烯硬脂酸酯等。

即使本發明所提供之組合物中的一個成分可能為前案配方中非用於治療血液相關疾病目的之活性成分，只要此成分之存在量不足以有效治療血液相關疾病，其仍應視為本發明提供之組合物的一個醫藥賦形劑。

可於單一配方中包含雙醋瑞因或其類似物以及額外的醫療藥物，或以分開的配方來共同服用。

於另一實施態樣中，本發明提供一種於個體中治療及/或預防血友病性關節病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之雙醋瑞因或其類似物。

於再一實施態樣中，本發明提供一種於個體中治療及/或預防血鐵沉積症關節病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之雙醋瑞因或其類似物。

本發明亦提供一種用於治療及/或預防血液相關疾病、血友病性關節病、及/或血鐵沉積症關節病的醫藥組合物，其包含一醫療上有效量之雙醋瑞因或其類似物。

下文將參照以下實施例進一步說明本發明。惟，該等實施例僅係提供用於例示目的，而非限制本發明之範疇。 [實施例1] 動物

於血友病性關節病（HA）試驗中，使用總共8隻雌性Lewis大鼠。這些大鼠皆無病原體，且於開始投藥時約為6至7周大。 程序

第1天，將大鼠隨機分成二組，並開始接受為期10天的雙醋瑞因或空白賦形劑（vehicle）的治療試驗。於第4天及第8天，於HA模式誘發前1小時進行投藥。HA誘發方法如下：以1.5-5%異氟醚進行麻醉後（吸入式麻醉機器，Matrix vip 3000異氟醚），從每隻大鼠的眼竇採血，再立刻將0.1毫升全血以配有27G針頭的針筒自關節內注射到左膝蓋的孔腔內。以EDTA-2K抗凝血。每天在投藥後4小時測量體重及關節腫脹程度。 測量關節腫脹程度

於第1天（投藥前）、第4天（投藥前）、及第4至10天（投藥後4小時），以卡尺測量雙側膝蓋關節的縱軸及橫軸長度。使用以下公式計算膝蓋關節的橢圓區域及關節腫脹的變化百分率（%）：

橢圓區域 = 縱軸長度 × 橫軸長度 × 3.14 × 0.25 關節腫脹變化百分率（%）= （左膝蓋橢圓區域 － 右膝蓋橢圓區域）/ 右膝蓋橢圓區域 × 100% 結果

於此試驗中，重複地將全血自關節內注射至膝蓋關節孔腔內以誘發動物血友病性關節病模式。關節腫脹程度的評估結果顯示於第1圖。相較於空白賦形劑組別，雙醋瑞因於第8天（第二次誘發血友病性關節病）及第10天（試驗結束）大幅減輕關節腫脹。第8天：22.57±3.77% vs. 10.02±3.54%（p ＜ 0.05）；第10天：13.51±4.78% vs. 0.50±3.28%（p ＜ 0.05）。

此試驗結果顯示雙醋瑞因在大鼠血友病性關節病模式中抑制了關節腫脹。

上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。

無

第1圖為一曲線圖，顯示雙醋瑞因減輕具誘發性血友病性關節病之大鼠的關節腫脹。

Claims (21)

1. 一種治療及/或預防血液相關疾病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥（prodrug）。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物係以每日約5至500毫克之劑量投藥。
3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物係以每日約20至200毫克之劑量投藥。
4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物係以每日二次、每次約25至100毫克之劑量投藥。
5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該個體係罹患有選自以下群組之疾病的病患：A型血友病、B型血友病、von Willebrand氏病（vWD）、因子I缺乏症、因子II缺乏症、因子V缺乏症、因子VII缺乏症、因子X缺乏症、因子XI缺乏症、因子XIII缺乏症、維生素K缺乏症、免疫血小板減少性紫瘢病、血小板減少症、散布性血管內凝血症、格蘭仕氏血小板減少症、伯納德－蘇里爾症候群、血小板顆粒疾病、α2-抗血纖維蛋白溶酶缺乏症、解酶原活化劑抑制劑第一型缺乏症、出血性血管擴張症、藥物引發之出血疾病、創傷引發之關節血腫、色素沈澱性絨毛結節性滑膜炎、Charcot關節病、艾登二氏症候群、白血病、骨髓增生性疾病、血小板增多症、軟骨肉瘤、滑膜血管瘤、以及滑膜瘤。
6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該個體係患有A型血友病或B型血友病之病患。
7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該個體係患有血鐵沉積症之病患。
8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該化合物係以選自以下群組之方式投予該個體：靜脈內、局部、皮膚內、肌肉內、經皮吸收、皮下、鼻內、注射、脊髓內、陰道內、肛門內、結腸直腸內、口服、顱內、眼窩內及胸骨內之投藥方式。
9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法降低或減輕個體的選自以下群組的症狀：關節發麻或緊張、關節疼痛、關節動作困難、關節積液、關節腫脹、關節融合（joint fusion）、關節軟骨侵蝕、軟骨下變化、軟骨下囊腫形成、滑膜增生、滑膜發炎、關節纖維化、關節僵硬、關節血腫、感覺異常、關節損壞及血鐵沉積症。
10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中除該化合物外，該個體係一併服用選自以下群組之一或多種額外的醫療藥物：凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、乙醯氨酚、類固醇、玻尿酸、葡萄糖胺、軟骨素、牛油樹果油萃取物（牛油樹油脂）、去氨加壓素（desmopressin）、抗血友病因子重组蛋白、抗抑制子凝血複合物、抗纖維蛋白溶解藥物、利妥昔（rituximab）、螯合療法、以及包括COX-2抑制劑之非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）。
11. 一種治療及/或預防血友病性關節病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥。
12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該化合物係以每日約5至500毫克之劑量投藥。
13. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該個體係血友病患者。
14. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該個體係患有A型血友病或B型血友病之病患。
15. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該化合物係以選自以下群組之方式投予該個體：靜脈內、局部、皮膚內、肌肉內、經皮吸收、皮下、鼻內、注射、脊髓內、陰道內、肛門內、結腸直腸內、口服、顱內、眼窩內及胸骨內之投藥方式。
16. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中該方法降低或減輕個體的選自以下群組的症狀：關節發麻或緊張、關節疼痛、關節動作困難、關節積液、關節腫脹、關節融合、關節軟骨侵蝕、軟骨下變化、軟骨下囊腫形成、滑膜增生、滑膜發炎、關節纖維化、關節僵硬、關節血腫、感覺異常、關節損壞及血鐵沉積症。
17. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中除該化合物外，該個體係一併服用選自以下群組之一或多種額外的醫療藥物：凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、乙醯氨酚、類固醇、玻尿酸、葡萄糖胺、軟骨素、牛油樹果油萃取物（牛油樹油脂）、去氨加壓素、抗血友病因子重组蛋白、抗抑制子凝血複合物、抗纖維蛋白溶解藥物、利妥昔、螯合療法、以及包括COX-2抑制劑之非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）。
18. 一種治療及/或預防血鐵沉積症關節病的方法，包含向有需要之個體投予一醫療上有效量之選自以下群組之化合物：雙醋瑞因、大黃苷、單乙醯基大黃苷、及其醫藥上可接受鹽類或酯類或前驅藥。
19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該個體係血鐵沉積症之患者。
20. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該方法降低或減輕個體的選自以下群組的症狀：關節發麻或緊張、關節疼痛、關節動作困難、關節積液、關節腫脹、關節融合、關節軟骨侵蝕、軟骨下變化、軟骨下囊腫形成、滑膜增生、滑膜發炎、關節纖維化、關節僵硬、關節血腫、感覺異常、關節損壞及血鐵沉積症。
21. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中除該化合物外，該個體係一併服用選自以下群組之一或多種額外的醫療藥物：凝血因子VIIa、凝血因子VIII、凝血因子IX、乙醯氨酚、類固醇、玻尿酸、葡萄糖胺、軟骨素、牛油樹果油萃取物（牛油樹油脂）、去氨加壓素、抗血友病因子重组蛋白、抗抑制子凝血複合物、抗纖維蛋白溶解藥物、利妥昔、螯合療法、以及包括COX-2抑制劑之非類固醇抗發炎藥物（NSAIDs）。