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TW201736350A - ５－甲基－６－苯基－４，５－二氫－２ｈ－嗒－３－酮衍生物 - Google Patents

５－甲基－６－苯基－４，５－二氫－２ｈ－嗒－３－酮衍生物 Download PDF

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TW201736350A
TW201736350A TW106106813A TW106106813A TW201736350A TW 201736350 A TW201736350 A TW 201736350A TW 106106813 A TW106106813 A TW 106106813A TW 106106813 A TW106106813 A TW 106106813A TW 201736350 A TW201736350 A TW 201736350A
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飯田正俊
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山口和也
廣瀬俊之
横山史晴
西森光
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鍋島弘嗣
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大塚製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供用於治療惡性腫瘤的藥劑，其包含式(1)化合物：□其中R1至R4為氫原子、鹵素等，Y為視需要經取代的伸烷基等。

Description

5-甲基-6-苯基-4,5-二氫-2H-嗒 -3-酮衍生物
本發明可關於具有抗腫瘤活性，特別是腦中抗腫瘤活性之5-甲基-6-苯基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮衍生物。
自從1940年代世界上首次於臨床上使用氮芥作為抗癌藥物，至今已開發許多抗腫瘤藥物。然而多種該等抗腫瘤藥物，亦可對正常細胞展現細胞毒性作用，因而可顯示嚴重的副作用如胃腸功能異常、骨髓抑制及掉髮。因此，多種該等抗腫瘤藥物用法受到限制，且通常顯示部分及短期功效。隨著分子生物學的近期發展，已嘗試鑑定更為高度腫瘤選擇性的分子標靶以改良功效及副作用，而該等試驗已獲得某些進展。然而，正面功效於具有低表現/分布之分子標靶在腫瘤中非如所預期，且副作用未如所期望的低。因此，仍期望開發新穎藥物。
某些具有本發明所包含之苯基二氫嗒酮部分的某些抗腫瘤藥物係為已知，但所有該等結構係不同於本發明者(專利文獻1及專利文獻2)。
[先前文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO 2009/114993
[專利文獻2]WO 2014/164704
本發明之主要目的係提供具有強力抗癌功效、低副作用的化合物，期望其具有良好的水溶解性。
本發明者們進行強力的研究而後已發現下式(1)所示之新穎化合物具有強力的抗腫瘤活性，特別是腦中抗腫瘤活性。基於該等新發現，完成本發明。本發明提供下式(1)所示5-甲基-6-苯基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮衍生物或其醫藥上可接受鹽(後文中，有時稱為「本發明化合物」)。本發明主要係述於下文。
(項目1)式(1)化合物： 或其醫藥上可接受鹽其中 R1至R4獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1至R4之一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子，以及Y為C1-6伸烷基或C2-6伸烯基，其中該伸烷基或伸烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基，進一步地，其中結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中可取代碳原子與該伸烷基或伸烯基中另一可取代碳原子，或結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。
(項目2)項目1之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1至R4之任二者為氫原子。
(項目3)項目1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1至R4獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-4烷基、鹵化C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、或鹵化C1-4烷氧基。
(項目4)項目1或2之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1至R4獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、OH、CN、C1-4烷基、乙烯基、或C1-4烷氧基。
(項目5)項目1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Y中的伸烷基或伸烯基係經獨立地選自下述所成群組之一或多個取代基取代：C1-4烷基、鹵素、及鹵化C1-4烷基，進一步地，其中結合至該伸烷基或 伸烯基的取代基中可取代碳原子與該伸烷基或伸烯基中另一可取代碳原子，或結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。
(項目6)項目1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Y中的伸烷基或伸烯基的碳原子係經獨立地選自下述所成群組之一或二個取代基取代：C1-4烷基及鹵化C1-4烷基，進一步地，當碳原子係經二個取代基取代時，該二取代基中之各可取代的碳原子可一起組合形成3-至6-員碳環。
(項目7)項目1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Y中的伸烷基或伸烯基不具取代基。
(項目8)項目1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中式(1)化合物係下述式所示者。
(項目9)項目1之化合物或其醫藥上可接受鹽，其係選自下述化合物：實例1：6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例2：6-[3,5-二氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮， 實例7：6-[3-氯-5-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例12：6-[3-溴-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例19：6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例22：6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例24：6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例26：6-[3-溴-5-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例31：6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例36：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例40：6-{3-氯-4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例44：6-{3-氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例47：6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例48：6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮， 實例53：6-[3,5-二氯-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例54：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例55：6-[3-氯-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例57：6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例59：6-[2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例64：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例69：6-[3-溴-5-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例72：6-[3-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例99：6-[3-氯-5-氟-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例100：6-[3,5-二氯-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例109：6-[3,5-二氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例112：6-[3-溴-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮， 實例113：6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例118：(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例120：(5R)-(-)-6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例124：(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例125：(5R)-(-)-6-[3-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例127：(5R)-(-)-6-[3-溴-5-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例131：6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例137：6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例140：6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例142：6-[3-氯-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例148：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例151：6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮， 實例155：6-(3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(羥基甲基)環丙基]甲氧基}-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例159：6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例160：6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例167：6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例168：6-{3-溴-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例170：6-{3,5-二氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，以及實例184：6-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮。
(項目10)一種醫藥組成物，其包含項目1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。
(項目11)一種用於治療惡性腫瘤的藥劑，其包含項目1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。
(項目12)一種用於治療或預防惡性腫瘤的方法，其包含對有該需要的患者投藥醫療有效量之項目1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽。
(項目13)如項目10之醫藥組成物，其用於治療或預防惡性腫瘤。
(項目14)項目1至9中任一項之化合物或其 醫藥上可接受鹽的用途，其用於製造用以治療惡性腫瘤的醫藥。
較佳地，上述項目11至14所定義的惡性腫瘤特別為腦腫瘤。
本發明化合物可為用於治療腫瘤的有用藥劑，特別是惡性腫瘤，更體而言，該化合物有用於作為新穎藥劑用於治療選自星狀細胞瘤、惡性髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤及室管膜瘤所成群組之兒童腦腫瘤；選自神經膠瘤、腦脊髓膜瘤、垂體腺瘤及神經鞘腫瘤所成群組之成人腦腫瘤；選自上頜竇癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、喉頭癌、口腔癌(例如，唇癌、舌癌)及唾液腺癌(例如，腮腺癌)所成群組之頭頸癌；選自小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤及間皮瘤所成群組之胸部癌及腫瘤；選自食道癌、肝癌、原發性肝癌、膽囊癌、膽管癌、胃癌、大腸直腸癌(例如，直腸癌、肛門癌)、胰臟癌及胰臟內分泌腫瘤所成群組之胃腸癌及腫瘤；選自陰莖癌、腎盂/尿道癌、腎細胞癌、睪丸癌(亦稱為睪丸瘤)、前列腺癌、膀胱癌、威姆氏腫瘤(Wilms' tumor)及尿道上皮癌所成群組之泌尿癌及腫瘤；選自外陰癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、子宮惡性肉瘤、絨毛膜癌、陰道癌、乳癌、卵巢癌、及卵巢生殖細胞腫瘤所成群組之婦科癌及腫瘤；成人及兒童之軟組織惡性肉瘤；選自骨惡性肉瘤及爾溫氏腫瘤所成群組之骨腫瘤；選自腎上腺皮質癌及甲狀 腺癌所成群組之內分泌組織癌及腫瘤；選自惡性淋巴瘤、非何杰金氏症淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多發性淋巴瘤、漿細胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、成人T-細胞白血病-淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、及慢性淋巴性白血病所成群組之惡性淋巴瘤及白血病；或選自慢性骨髓性增生疾病、惡性黑色色瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤及蕈狀肉芽腫所成群組之皮膚癌及腫瘤。特別地，本發明化合物預期具有高安全性，例如，因為該化合物不具有使用傳統抗-惡性腫瘤劑常見的副作用之骨髓抑制作用等。此外，該化合物具有良好的水溶解性，因此期望其經由各種投藥途徑使用於治療。
本發明化合物可為水合物及/或溶劑合物的形式，且因此本化合物亦涵蓋其水合物及/或溶劑合物。
本發明化合物可具有一個手性碳原子或視需要之多個手性碳原子。除非另行指明，本發化合物亦涵蓋其所有立體異構物。
式(1)化合物可於其4,5-二氫-2H-嗒-3-酮部分的第5位具有手性碳。除非另行指明，式(1)化合物可涵蓋所有立體異構物，較佳係於第5位具有R構型的立體異構物。
此外，式(1)化合物(氘型)其中之任一個或多個1H原子係經2H(D)原子置換者亦於本發明的範疇。
於式(1)化合物或其醫藥上可接受鹽的晶體可能存在多形性，且因此該晶體多型性亦於本發明的範疇。
使用於本文之各用語係解說於下文。
本文中用語「鹵素」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳地，其為氟原子或氯原子。
本文中用語「烷基」意指飽和直鏈或支鏈烴基。例如，「C1-4烷基」或「C1-6烷基」分別意指具有1至4或1至6個碳原子的烷基。「C1-4烷基」包含，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。該「C1-6烷基」，除上述C1-4烷基之外，包括戊基、異戊基、新戊基、及己基。
本文中用語「鹵化烷基」意指其中一個或多個可取代氫原子係經相同或不同之一個或多個鹵原子取代之烷基。例如，本文中用語「鹵化C1-6烷基」意指具有1至6個碳原子的烷基，其中一個或多個可取代氫原子係經相同或不同之一個或多個鹵原子取代，且其包括，例如，三氟甲基、五氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、七氟丙基、3-溴丙基、九氟丁基、十三氟己基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基、3,3,3-三氟丙基、及2,2,3,3,3-五氟丙基，且其較佳為三氟甲基。
本文中用語「C2-6烯基」意指不飽和直鏈或支鏈之具有1至3個碳-碳雙鍵之C2-6烴基。較佳地，其為「C2-4烯基」。該「C2-6烯基」包括，例如，乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl group))、丙烯基、丁烯基、戊烯基、及己 烯基。
本文中用語「烷氧基」意指「烷基-O-基」。例如，該「C1-6烷氧基」意指「C1-6烷基-O-基」，其中該「C1-6烷基」部分係定義如上述所定義之「C1-6烷基」。較佳地，其為「C1-4烷基」。該「C1-6烷氧基」包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基.
本文中用語「伸烷基」意指飽和直鏈或支鏈二價烴。例如，該「C1-6伸烷基」意指具有1至6個碳原子之伸烷基。該「C1-6伸烷基」包括，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、1-甲基伸丁基、2-甲基伸丁基、伸己基、2-乙基伸丁基、及1,3-二甲基伸丁基。
本文中用語「伸烯基」意指不飽和直鏈或支鏈之具有1或多個碳-碳雙鍵之二價烴基。例如，該「C2-6伸烯基」意指具有1至3個碳-碳雙鍵之C2-6伸烯基。該「C2-6伸烯基」包括，例如，伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、及伸己烯基。
Y中之用語「在結合至伸烷基或伸烯基之取代基中的可取代碳原子及伸烷基或伸烯基中之另一可取代碳原子，或結合至該伸烷基或伸烯基之取代基中的二個可取代碳原子可一起組合形成3-至6-員碳環」，用語「在結合至伸烷基或伸烯基之取代基中的可取代碳原子」意指經選擇作為Y中之伸烷基或伸烯基之取代基之C1-6烷基或鹵 化C1-6烷基中之可取代碳原子，以及用語「3-至6-員碳環」包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、及其經鹵化產物。
用語「醫藥可接受鹽」包括，作為酸加成鹽，無機酸鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、過氯酸鹽、及磷酸鹽，有機酸鹽如草酸鹽、丙二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及三氟甲磺酸鹽，及胺基酸鹽如麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽；以及鹼性鹽，鹼金屬鹽如鈉鹽及鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣鹽，以及銨鹽。
製備本發明化合物之一般製程
上述式(1)之4,5-二氫-2H-嗒-3-酮化合物或其鹽可以有機合成的一般方式製備，例如下述方式，但本發明不限於其等。本文中所使用之材料化合物可自市售產物取得或以合適的傳統方式製備。
其中R1a至R4a獨立地為氫原子、鹵素、CN,C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧 基，限制條件為R1a至R4a之一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。X1表示脫離基。Y1為C1-6伸烷基或C2-6伸烯基，其中該伸烷基或伸烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、氟基、及氟化C1-6烷基，進一步地，其中結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中可取代碳原子與該伸烷基或伸烯基中另一可取代碳原子，或結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。
根據方案1所示方法，化合物(1a)可藉由在合適的溶劑或無溶劑中，鹼性化合物存在下或不存在下，將化合物(2)及化合物(3)反應而製備。
本文中使用之脫離基X1包括鹵基如氟、氯、溴、及碘；經取代之磺醯氧基如C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲磺醯氧基、乙磺醯氧基)、C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基)、及C7-16芳烷基磺醯氧基(例如，苯甲基磺醯氧基)；醯氧基如乙醯氧基及苯甲醯氧基；經如琥珀醯亞胺、苯并三唑、喹啉、及4-硝基苯基之雜環基或芳基取代的氧基；及雜環如咪唑。
本文所使用之溶劑可廣泛地選擇自習知溶劑，只要其不會負面影響反應。本文所使用之溶劑包括，例如，水；醚如二噁烷、四氫呋喃(THF)、二乙基醚、二乙二醇二甲基醚(二甘二甲醚)，及乙二醇二甲基醚；芳族烴如苯、甲苯、及二甲苯；鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯化碳；醇類如甲醇、乙醇、及2-丙醇；酮類 如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷醯三胺及乙腈；及其混合物。
本文所使用之鹼性化合物可廣泛地選擇自習知鹼性化合物，其包括，例如，鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；乙酸鹽如乙酸鈉及乙酸鉀；鹼金屬如鈉及鉀；無機鹽類如胺化納、氫化鈉、及氫化鉀；鹼金屬低碳數烷氧化物如甲氧化鈉、乙氧化鈉及第三丁氧化鈉；有機鹼如三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。該等鹼性化合物可以單一成分使用或以二種或更多種成分組合使用。
需要時，反應中，鹼金屬碘化物如碘化鉀及碘化鈉可使用作為反應加速劑。
本文所使用之化合物(3)的量，對於每一莫耳化合物(2)通常為至少0.5莫耳，較佳約0.5至10莫耳。本文使用鹼性化合物的量，對於每一莫耳化合物(2)通常為約0.5至10莫耳，較佳約0.5至6莫耳。上述反應通常係於0℃至250℃進行，較佳於0℃至200℃，於常壓或增壓下，且反應於約1至80小時完成。此外，反應可於微波照射下進行。
其中R1b至R4b獨立地為氫原子、鹵素、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1b至R4b之一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。Y2為具有側氧基之Cl烷基或Cm烯基，其中該烷基或烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基，進一步地，其中在結合至該烷基或烯基之取代基中的可取代碳原子與該烷基或烯基中的另一可取代碳原子，或在結合至該烷基或烯基之取代基中的二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環，限制條件為該側氧基結合的碳原子不是緊鄰於苯環與Y2之間的鹵素原子或氧原子，且該側氧基不結合至烯烴碳。R5為Cn烷基。X2為鹵素原子。Y3為具有羥基之C3-6烷基或C4-6烯基，其中該烷基或烯基可經獨立地選自C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基所成群組之一或多個取代基取代，進一步地，其中在結合至該烷基或烯基之取代基中的可取代碳原子與該烷基或烯基中的另一可取代碳原子，或在結合至該烷基或烯基之取代基中的二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環，限 制條件為該羥基結合的碳原子不是緊鄰於苯環與Y2之間的鹵素原子或氧原子，該羥基不結合至烯烴碳，以及該羥基不為一級醇。l為2至5之整數，m為3至5之整數，及n為1至4之整數，限制條件為l+n6，及m+n6。
根據方案2所示方法，Y3中具有羥基的化合物(1b)可將Y2具有側氧基的化合物(4)與格里納試劑(Grignard reagent(R5MgX2))或鋰試劑(R5Li)於如二乙基醚及THF之合適的惰性溶劑中反應而製備。
本文所使用之式(5)之格里納試劑(R5MgX2)或鋰試劑(R5Li)的量，對於每一莫耳化合物(4)通常為至少約0.5莫耳，較佳約3至10莫耳。上述反應通常於-78℃至室溫進行，較佳於0℃至室溫，以及反應於約1至24小時完成。
其中R1至R4如上述所定義。R6及R7獨立地為氫原子、C1-6烷基、或鹵化C1-6烷基。R6及R7可於R6及R7中之各可取代碳原子一起組合形成3-至6-員碳環。
根據方案3所示方法，化合物(1c)可藉由於合適溶劑中，於鹼性化合物存在下，將化合物(6)與化合物 (7)反應而製備。
本文所使用之溶劑可廣泛地選擇自習知溶劑，只要其不會負面影響反應。本文所使用之溶劑包括，例如，極性溶劑如DMF、DMSO、及乙腈；酮類如丙酮及甲基乙基酮；烴類如苯、甲苯、二甲苯、四氫萘、及液體石蠟；醇類如甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇，及第三丁醇；醚類如THF、二噁烷、二異丙基醚、二乙基醚、及二甘二甲醚；酯類如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、及乙酸第三丁酯；及其混合物。
本文所使用之鹼性化合物可廣泛地選擇自習知鹼性化合物，其包括，例如，方案1中所列述之鹼性化合物。
本文所使用之化合物(7)，對於每一莫耳化合物(6)，通常為約0.5至5莫耳，較佳約0.5至3莫耳。本文所使用之鹼性化合物的量，對於每一莫耳化合物(6)，通常為約0.1至5莫耳，較佳約1至2莫耳。
上述反應可如下述進行：化合物(6)溶解於反應溶劑，於室溫或冰冷卻下對攪拌溶液添加鹼性化合物，反應混合物於室溫至80℃攪拌30分鐘至1小時，對其添加化合物(7)，然後反應混合物通常於室溫至100℃，較佳於50至80℃，攪拌30分鐘至60小時，較佳為1至50小時。
方案4
其中R1c至R4c獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、氟化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或氟化C1-6烷氧基，限制條件為R1c至R4c之一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。R8為C1-6烷基。Y1如上述所定義。
根據方案4所示方法，化合物(1d)可於合適溶劑中，於酸性化合物的存在或不存在下，將化合物(8)與聯胺反應而製備。
本文所使用之溶劑為惰性溶劑，其包括，例如，醇類如甲醇、乙醇及2-丙醇；乙酸；及水；較佳為乙醇。
本文所使用之聯胺通常為其水合物或其礦酸鹽如氫氯酸鹽及硫酸鹽。本文所使用之聯胺的量，對於每一莫耳化合物(8)，通常為約一或多莫耳，較佳約1至3莫耳。
反應溫度不特別限定，其包括自室溫至所使用溶劑之回流溫度的溫度，且其較佳係加熱該反應介質以促進反應。反應時間通常為0.1至100小時。
方案5
其中R1至R4如上述所定義。Y4為具有側氧基之C1-6烷基或C2-6烯基，其中該烷基或烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基，進一步地，其中在結合至該烷基或烯基之取代基中的可取代碳原子與該烷基或烯基中的另一可取代碳原子，或在結合至該烷基或烯基之取代基中的二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環，限制條件為該側氧基結合的碳原子不是緊鄰於苯環與Y4之間的鹵素原子或氧原子，且該側氧基不結合至烯烴碳。Y5表示其中Y4之側氧基部分係經還原為羥基的取代基。
根據方案5所示之方法，Y5中具有羥基的化合物(1e)可於合適溶劑中，將Y4中具有側氧基的化合物(9)與氫化物還原劑反應而製備。
本文所使用之氫化物還原劑包括，例如，硼氫化鈉、硼氫化鋅，且該等氫化物還原劑可以單一成分使用或以二種或更多種成分的組合使用。利用氫化物還原劑的氫化作用通常可於溶劑中進行。本文所使用之溶劑包括，例如，水；醇類如甲醇及2-丙醇；及醚類如THF、二乙基醚、二異丙基醚、及二甘二甲醚。該等溶劑可以單一溶劑使用或以二種或更多種溶劑組合使用。
反應溫度不特別限定，其通常為-60至150℃，較佳為-30至100℃。反應時間通常為10分鐘至15小時。
其中R1至R4如上述所定義。Y6為C1-5伸烷基或C2-5伸烯基，其中該伸烷基或伸烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基，進一步地，其中結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中可取代碳原子與該伸烷基或伸烯基中另一可取代碳原子，或結合至該伸烷基或伸烯基的取代基中二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。R9為C1-6烷基。
根據方案6所示之方法，化合物(1f)可藉由於合適溶劑中將化合物(10)與氫化物還原劑反應而製備。
本文所使用氫化物還原劑，例如，二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、及硼氫化鋰-三甲氧基硼烷。該等還原劑可以單一成分使用或以二種或更多種成分的組合使用。本文所使用之氫化物還原劑的量對於化合物(1f)通常至少為等莫耳，較佳為等莫耳至15倍莫耳的範圍。
還原反應可於適當溶劑中進行，例如，水；醇類如甲醇、乙醇、及2-丙醇；醚類如THF、二乙基醚、二異丙基醚、及二甘二甲醚；鹵化烴類如二氯甲烷、氯仿、 及四氯化碳；或其混合物，於約-60℃至150℃，較佳為-30℃至100℃，通常反應約10分鐘至40小時。
其中R1d至R4d獨立地為脫離基、氫原子、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1d至R4d之至少一者為脫離基，其一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。脫離基包括氯、溴、碘及經取代的磺醯氧基。Y如上述所定義。R1e至R4e獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1e至R4e之至少一者為CN，其一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。化合物(11)中之脫離基係於化合物(1g)的相同位置經CN置換。
根據方案7所示之方法，化合物(1g)可藉由於合適溶劑中，於鈀化合物存在下，將化合物(11)與氰化試劑反應而製備。
本文所使用之溶劑包括，例如，醚類如THF、乙二醇二甲基醚、第三丁基甲基醚、及1,4-二噁烷；脂族烴類如己烷、庚烷、及辛烷；芳族烴類如甲苯及二甲苯； 醇類如甲醇及乙醇；酸醯胺類如DMF及N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)；亞碸類如DMSO；及其混合物，較佳為DMF。
本文所使用之氰化試劑包括，氰化鋅，以及本文所使用之鈀化合物包括，例如，肆(三苯基膦)鈀。本文所使用之氰化試劑的量對於每一莫耳化合物(11)通常為1至5莫耳，以及本文所使用之鈀化合物的量對於每一莫耳化合物(11)通常為0.01至0.5莫耳。
反應溫度通常為50至200℃的範圍。反應時間通常為0.5至24小時的範圍。此外，反應可於微波照射下進行。
其中R1f至R4f獨立地為氫原子、鹵素、OH、經羥基用保護基保護之羥基(後文中，此簡稱為「經保護羥基」)、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1f至R4f之一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。P1為羥基用保護基。 當R1f至R4f之一者或二者為經保護羥基時，保護基可於P1之脫保護相同時間點移除。R1至R4、及Y如上述所定義。
本文所使用之羥基用保護基不限定，只要其不負面影響反應。保護基包括，例如，矽基保護基(例如，三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二苯基矽基)、縮醛保護基(例如，四氫哌喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基、乙氧基乙基、苯甲基氧基甲基)、及醯基保護基(例如，乙醯基、丙醯基，三甲基乙醯基，第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、苯二甲醯基、鄰-硝基苯氧基乙醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基或4-硝基苯甲醯基)。
根據方案8所示之方法，化合物(15)可藉由在合適溶劑中，在光延試劑及膦的存在下，將化合物(13)與化合物(14)反應而製備。
光延試劑包括，例如，偶氮二羧酸二乙酯及偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基酯)。本文所使用之光延試劑的量，對於方案8所示化合物(13)每一莫耳為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。本文所使用之化合物(14)的量，對於方案8所示化合物(13)每一莫耳為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。本文所使用之膦試劑包括，例如，三苯基膦三丁基膦。本文所使用之膦試劑的量，對於方案8所示化合物(13)每一莫耳為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
本文所使用之溶劑不限定，只要其不負面影 響反應。本文所使用之較佳溶劑包括，例如，甲苯、苯、THF、1,4-二噁烷、DMF、N,N-二甲基乙醯胺、NMP、DMSO、及其混合物。
反應溫度通常為-78至200℃，較佳為0至50℃。反應時間通常為5分鐘至3日，較佳為10分鐘至10小時。
根據方案8所示方法，化合物(1h)可藉由脫保護化合物(15)而製備。
當羥基用保護基為矽基-型保護基時，脫保護可於酸性條件下藉由水解進行或使用氟化物離子進行。例如，選擇第三丁基二甲基矽基作為矽基保護基的情況，脫保護反應可利用氟化物離子進行。合適當的氟化物離子源包括，例如，四丁基銨氟化物及氟化氫-吡啶，較佳為四丁基銨氟化物。本文所使用之氟化合物的量，對於方案8所示化合物(15)每一莫耳為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。
本文所使用之溶劑不限定，只要其不負面影響反應。本文所使用之溶劑包括，例如，THF、乙腈、及二氯甲烷。
脫保護反應可於0℃至所使用反應溶劑之回流溫度進行，較佳為0℃至室溫。反應時間通常為5分鐘至3日，較佳為10分鐘至10小時。
當羥基用保護基為如甲氧基甲基之縮醛保護基時，脫保護可藉由使用酸性水解條件進行。該使用於酸水解的「酸」包括，例如，乙酸、鹽酸及磷酸，較佳為鹽 酸。酸的量對於方案8所示化合物(15)每一莫耳適當地為1至1000.莫耳的範圍，較佳為1至10莫耳。
本文所使用之溶劑不限定，只要其不負面影響反應。本文所使用之溶劑包括，例如，二氯甲烷、甲醇、及水。
反應時間可根據本文所使用之材料化合物、反應溫度或其他因子而變動，但其適當為0.5小時至24小時的範圍。
當羥基用保護基為醯基-型保護基時，脫保護通常可藉由使用鹼性水解條件進行。本文所使用之溶劑包括，例如，水；醇類如甲醇、乙醇、2-丙醇、及第三丁醇；酮類如丙酮及甲基乙基酮；醚類如二乙基醚、二噁烷、THF、乙二醇二甲醚(monoglyme)、及二甘二甲醚；酯類如乙酸甲酯及乙酸乙酯；鹵化烴類如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、及四氯化碳；DMSO；DMF；六甲基磷醯三胺；及其混合物。本文所使用之鹼性化合物包括，例如，碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；及金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、及氫氧化鋰。該等鹼性化合物可以單一成分使用或以二種或更多種成分的組合使用。
水解反應可通常於0至200℃處理，較佳於0至150℃，以及反應通常於約10分鐘至50小時完成。
當R1f至R4f及P1中的羥基用保護基多種時，保護基可為相同或不同。該等保護基為不同時，脫保護反 應可藉由組合適當於各保護基的多種脫保護條件進行。
其中R1g至R4g獨立地為氫原子、鹵素、經保護羥基、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1g至R4g之至少一者為經保護羥基，其一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。R1h至R4h獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1h至R4h之至少一者為羥基，其一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子。化合物(17)中之經保護羥基係於化合物(1i)中相同位置脫保護而成OH。Y4及Y5如上述所定義。
化合物(16)及氫化物還原劑的反應可於類似於方案5反應之反應條件中進行。
化合物(17)的脫保護可於類似於方案8反應 的反應條件中進行。
其中R1a至R4a、及X1如上述所定義。Y7為C2-6烯基、其中該烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基，進一步地，其中結合至該烯基的取代基中可取代碳原子與該烯基中另一可取代碳原子，或結合至該烯基的取代基中二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。Y8表示其中Y7的烯基中的雙鍵係經轉化為環氧基的基團。Y9表示其中Y8的環氧基係經開環的基團。
化合物(2)及化合物(18)的反應可於類似方案1反應的反應條件中進行。
根據方案10所示方法，化合物(20)可於合適溶劑中或無溶劑藉由將化合物(19)與氧化劑反應而製備。本文所使用氧化劑包括，例如，間-氯過苯甲酸、過乙酸、過一硫酸氫鉀複合鹽(oxone)及過氧化氫。本文所使用之溶 劑可廣泛地選擇自習知溶劑，只要其不會負面影響反應。本文所使用之溶劑包括，例如，芳族烴類如苯、甲苯、及二甲苯；脂族烴類如己烷及庚烷；醇類如甲醇及乙醇；鹵化溶劑如氯仿、二氯甲烷、及二氯乙烷；腈類如乙腈及丁腈；酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、及甲酸甲酯；醯胺類如DMF及N,N-二甲基乙醯胺；及其混合物。
本文所使用氧化劑的量，對於每一莫耳化合物(19)通常為約1至5莫耳。上述反應通常於0℃至100℃進行，較佳為0℃至室溫，以及反應通常於約0.5至24小時完成。
根據方案10所示方法，化合物(1j)可於氫化條件下，於合適溶劑中，於鈀化合物存在下，藉由開環化合物(20)而製備。
本文所使用之還原劑包括，例如，氫及甲酸銨以及該等還原劑可單一成分使用或組合二種成分使用。
本文所使用之鈀化合物包括，例如，鈀-碳(10% w/w)。本文所使用之鈀化合物的量，對於每一莫耳化合物(20)通常為0.01至5莫耳。
本文所使用之溶劑可廣泛地選擇自習知溶劑，只要其不會負面影響反應。本文所使用之溶劑包括，例如，醚類如二噁烷、THF、二乙基醚、二甘二甲醚、及乙二醇二甲基醚；鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯化碳；醇類如甲醇、乙醇、及2-丙醇；極性溶劑如DMF、DMSO及乙腈；及其混合物。
上述反應通常於0℃至70℃進行，較佳為0℃至室溫，以及反應通常於約0.5至24小時完成。
其中R1至R4、Y、及P1如上述所定義。
化合物(21)與聯胺的反應可於類似於方案4反應的反條件下進行。化合物(22)的脫保護可於類似於方案8反應的反應條件下進行。
本發明式(1)化合物可根據上述合成步驟製備，其亦可根據本文參考例及實例所揭示的合成步驟，考慮再申請日時間點已知的先前技術而製備。
若需要時，上述方案中顯示的起始材料及中間物可在反應起始前利用合適的保護基保護，然後在反應後利用已知方式移除該保護劑。
根據上述方案所製備的各產物可由各反應混合物依下述予以純化，例如，將反應混合物冷卻、將反應混合物以如過濾、濃縮及萃取的單離步驟處理以單離粗製 產物，以及該粗製產物以如管柱層析及再結晶之傳統醇化方式予以純化。
各方案中所示起始材料及產物亦包括其水合物作為額外形式，例如，水合物及乙醇合物。
各方案中所示起始材料及產物可以較佳鹽形式使用。各步驟中之各產物可不單離而使用於次一步驟。
本化合物(1)、上述方案中所製備之中間物、以及其起始材料可包括其幾何異構物、立體異構物、互變異構物及光學異構物。
各異構物可藉由傳統方式單離，例如，消旋化合物可藉由如結晶及層析之一般光學解析分離為其光學上純的異構物。此外，光學上純的化合物亦可由合適材料製備。
本發明化合物可為用於治療腫瘤的有用藥劑，特別是惡性腫瘤，詳細言之，化合物可為用於治療及/或預防選自星狀細胞瘤、惡性髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤及室管膜瘤所成群組之兒童腦腫瘤；選自神經膠瘤、腦脊髓膜瘤、垂體腺瘤及神經鞘腫瘤所成群組之成人腦腫瘤；選自上頜竇癌、咽癌(例如，鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、喉頭癌、口腔癌(例如，唇癌、舌癌)及唾液腺癌(例如，腮腺癌)所成群組之頭頸癌；選自小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胸腺瘤及間皮瘤所成全群組之胸部癌及腫瘤；選自食道癌、肝癌、原發性肝癌、膽囊癌、膽管癌、胃癌、大腸直腸癌(例如，直腸癌、肛門癌)、胰臟癌及胰臟內分 泌腫瘤所成群組之胃腸癌及腫瘤；選自陰莖癌、腎盂/尿道癌、腎細胞癌、睪丸癌(亦稱為睪丸瘤)、前列腺癌、膀胱癌、威姆氏腫瘤(Wilms' tumor)及尿道上皮癌所成群組之泌尿癌及腫瘤；選自外陰癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、子宮惡性肉瘤、絨毛膜癌、陰道癌、乳癌、卵巢癌、及卵巢生殖細胞腫瘤所成群組之婦科癌及腫瘤；成人及兒童之軟組織惡性肉瘤；選自骨惡性肉瘤及爾溫氏腫瘤所成群組之骨腫瘤；選自腎上腺皮質癌及甲狀腺癌所成群組之內分泌組織癌及腫瘤；選自惡性淋巴瘤、非何杰金.氏症淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多發性淋巴瘤、漿細胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、成人T-細胞白血病-淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、及慢性淋巴性白血病所成群組之惡性淋巴瘤及白血病；或選自慢性骨髓性增生疾病、惡性黑色色瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤及蕈狀肉芽腫所成群組之皮膚癌及腫瘤。本發明化合物的投藥途徑可選自經口投藥、非經腸投藥或直腸投藥，以及每日劑量可根據化合物結構、投藥途徑、患者的狀況/年齡等而變化。例如，在經口投藥的情況，本化合物可投藥至人類或哺乳動物之通常劑量為其體重每公斤約0.01μg-10mg，較佳約1μg-5mg，以一次或分數次用藥。例如，在如靜脈內注射之非經腸投藥的情況，本化合物可投藥至人類或哺乳動物之通常劑量為其體重每公斤約0.01μg-10mg，較佳約1μg-5mg。
本發明劑型包括錠劑、膠囊、粒劑、粉末、 漿劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、滴眼劑、乳膏、擦劑、貼劑、及吸入劑。該等劑型可依傳統方式製備。若劑型為液體者時，其可為使用時藉由與水、合適的水-溶液、或其他合適的溶劑混合而製備溶液或懸浮劑之調配物。錠劑及粒劑可以習知方式包覆。再者，該等劑型可包括另一治療有用成分。
在本化合物調配為單一劑型的情況，該劑型對於全組成物可包括本化合物0.1-70%(w/w)，但本發明不限於其等。較佳地，其對於全組成物為5-40%(w/w)。
[實施例]
本發明藉由參考下述參考例、實施例及試驗更詳細說明本發明，然而，本發明不為其所侷限。
(參考例1)
製造(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-第三丁基二甲基矽烷
對4-溴-2-氯-6-甲基酚(13.3g)於DMF(120mL)的混合物添加咪唑(6.1g)及第三丁基氯二甲基矽烷(10.9g)，及混合物於室溫攪拌隔夜。移除溶劑，對殘質添加水。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至99：1)以提供標題化合 物呈無色油(20.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.24(6H,s),1.03(9H,s),2.22(3H,s),7.14-7.17(1H,m),7.30-7.33(1H,m).
(參考例2)
製造2-(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)乙酸甲酯
對4-溴-2-氯-6-氟酚(2.0g)及碳酸鉀(1.47g)於DMF(15mL)的混合物添加溴乙酸甲酯(0.924mL)，且混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=80：20至60：40)以提供標題化合物呈無色油(2.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H,s),4.73(2H,s),7.20(1H,dd,J=10.4,2.3Hz),7.33-7.37(1H,m).
下述化合物以類似於參考例2的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例3)
2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)乙酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：2.33(3H,s),3.79(3H,s),4.69(2H,d,J=1.0Hz),7.06-7.11(2H,m).
(參考例4)
2-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H,d,J=2.3Hz),3.80(3H,s),4.65(2H,s),6.42(1H,dd,J=8.9,1.2Hz),7.28(1H,t,J=8.9Hz).
(參考例5)
製造2-(4-溴-2-氯-3-氟苯氧基)乙酸甲酯
對2-氯-3-氟酚(2.6g)於乙酸(30mL)的混合物添加三溴化吡啶鎓(pyridinium bromide perbromide)(6.0g)，且混合物於室溫攪拌4.5小時。對反應混合物添加硫代硫酸鈉水溶 液，且混合物以甲苯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑以提供黃色油。(3.4g)。此油溶解於DMF(30mL)，及對該混合物添加碳酸鉀(4.9g)及溴乙酸甲酯(2.0mL)。混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至84：16)以提供標題化合物呈無色油(2.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H,s),4.73(2H,s),6.56(1H,dd,J=9.0,1.8Hz),7.37(1H,dd,J=9.0,7.4Hz).
(參考例6)
製造1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]環丙-1-醇
0℃，氬氛圍下，對2-(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)乙酸甲酯(參考例2,2.53g)於THF(30mL)的混合物添加正鈦酸四異丙酯(2.49mL)。於0℃，對其緩慢添加乙基溴化鎂(3.0M二乙基醚溶液，7.65mL)，及反應混合物於室溫攪拌一小時。於0℃，對反應混合物添加1M鹽酸，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至80：20)及然後藉由胺基矽膠管柱層析 純化(二氯甲烷：甲醇=100：0至90：10)以提供標題化合物呈無色油(1.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.60-0.66(2H,m),0.89-0.95(2H,m),2.95(1H,s),4.14(2H,s),7.21(1H,dd,J=9.8,2.2Hz),7.33-7.37(1H,m).
下述化合物以類似於參考例6的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例7)
1-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]環丙-1-醇
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68-0.74(2H,m),0.95-1.00(2H,m),2.78(1H,s),4.08(2H,s),6.71-6.84(2H,m),6.93-7.02(1H,m).
(參考例8)
1-[(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)甲基]環丙-1-醇
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66-0.71(2H,m),0.93-0.98(2H,m),2.26-2.28(6H,m),2.77(1H,s),3.78(2H,s),7.13-7.16(2H, m).
(參考例9)
1-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)甲基]環丙-1-醇
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66-0.73(2H,m),0.92-0.98(2H,m),2.32(3H,s),2.90(1H,s),3.95(2H,s),7.23(1H,dd,J=2.4,0.6Hz),7.37(1H,d,J=2.4Hz).
(參考例10)
1-[(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)甲基]環丙-1-醇
1H-NMR(CDCl3)δ：0.62-0.68(2H,m),0.90-0.95(2H,m),2.30(3H,s),2.76(1H,d,J=1.0Hz),4.02(2H,s),7.07-7.13(2H,m).
(參考例11)
1-[(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)甲基]環丙-1-醇
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69-0.75(2H,m),0.95-1.00(2H,m),2.22(3H,d,J=2.3Hz),2.59(1H,s),4.00(2H,s),6.53(1H,dd,J=8.9,1.3Hz),7.25-7.32(1H,m).
(參考例12)
1-[(4-溴-2-氯-3-氟苯氧基)甲基]環丙-1-醇
1H-NMR(CDCl3)δ：0.70-0.76(2H,m),0.96-1.03(2H,m),2.81(1H,s),4.07(2H,s),6.65(1H,dd,J=9.0,1.8Hz),7.38(1H,dd,J=9.0,7.5Hz).
(參考例13)
製造{1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
於0℃，對1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]環丙-1-醇 (參考例6,1.15g)於二氯甲烷(15mL)的混合物添加2,6-二甲基吡啶(0.544mL)及三氟甲烷磺酸三乙基矽基酯(0.968mL)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。對反應混合物添加水，然後混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至85：15)以提供標題化合物呈無色油(1.08g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(6H,q,J=7.8Hz),0.77-0.84(2H,m),0.84-0.91(2H,m),0.95(9H,t,J=7.8Hz),4.05(2H,s),7.17(1H,dd,J=10.0,2.4Hz),7.30-7.33(1H,m).
下述化合物以類似於參考例13的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例14)
{1-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
1H-NMR(CDCl3)δ：0.62-0.70(6H,m),0.73-0.78(2H,m),0.86-0.99(11H,m),4.02(2H,s),6.67-6.81(2H,m),6.91-7.00(1H,m).
(參考例15)
{1-[(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(6H,q,J=7.9Hz),0.74-0.79(2H,m),0.87-0.92(2H,m),0.96(9H,t,J=7.9Hz),2.25(6H,s),3.73(2H,s),7.12(2H,s).
(參考例16)
{1-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
1H-NMR(CDCl3)δ：0.60-0.68(6H,m),0.77-0.81(2H,m),0.86-0.91(2H,m),0.92-0.98(9H,m),2.32(3H,s),3.90(2H,s),7.21(1H,dd,J=2.4,0.7Hz),7.33(1H,dd,J=2.4,0.5Hz).
(參考例17)
{1-[(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
1H-NMR(CDCl3)δ：0.62(6H,q,J=8.0Hz),0.68-0.74(2H,m),0.83-0.89(2H,m),0.94(9H,t,J=8.0Hz),2.30(3H,s),3.98(2H,s),7.04-7.09(2H,m).
(參考例18)
{1-[(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.68(6H,m),0.73-0.78(2H,m),0.85-0.90(2H,m),0.93(9H,t,J=7.9Hz),2.20(3H,d,J=2.3Hz),3.96(2H,s),6.50(1H,dd,J=8.9,1.3Hz),7.24-7.30(1H,m).
(參考例19)
{1-[(4-溴-2-氯-3-氟苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷
1H-NMR(CDCl3)δ：0.61-0.71(6H,m),0.75-0.98(13H,m),4.03(2H,s),6.63(1H,dd,J=9.0,1.7Hz),7.36(1H,dd,J=9.0,7.6Hz).
(參考例20)
製造3-氯-5-氟-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
-78℃，氬氛圍下，對{1-[(4-溴-2-氯-6-氟苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷(參考例13,1.08g)於THF(10mL)的混合物添加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，1.73mL)，且於相同條件下，攪拌反應混合物30分鐘。於-78℃，對反應混合物添加DMF(0.224mL)，且反應混合物於-78℃攪拌30分鐘然後於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至90：10) 以提供標題化合物呈無色油(873mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(6H,q,J=7.9Hz),0.78-0.85(2H,m),0.86-0.99(2H,m),0.94(9H,t,J=7.9Hz),4.23(2H,s),7.53(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),7.69-7.72(1H,m),9.84(1H,d,J=2.0Hz).
下述化合物以類似於參考例20的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例21)
3,5-二甲基-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：0.64(6H,q,J=7.9Hz),0.76-0.80(2H,m),0.86-0.92(2H,m),0.96(9H,t,J=7.9Hz),2.36(6H,s),3.83(2H,s),7.55(2H,s),9.87(1H,s).
(參考例22)
3-氯-5-甲基-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：0.59-0.70(6H,m),0.76-1.01(13H,m), 2.43(3H,s),4.02(2H,s),7.61(1H,d,J=1.6Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),9.86(1H,s).
(參考例23)
2-氟-3-甲基-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63(6H,q,J=7.9Hz),0.75-0.80(2H,m),0.87-0.98(11H,m),2.20(3H,d,J=2.1Hz),4.08(2H,s),6.70(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,t,J=8.8Hz),10.22(1H,s).
(參考例24)
3-氟-5-甲基-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：0.61(6H,q,J=7.9Hz),0.71-0.76(2H,m),0.85-0.90(2H,m),0.93(9H,t,J=7.9Hz),2.39(3H,s),4.18(2H,s),7.44(1H,dd,J=11.4,1.9Hz),7.47-7.50(1H, m),9.84(1H,d,J=2.0Hz).
(參考例25)
3-氯-2-氟-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66(6H,q,J=7.9Hz),0.78-0.84(2H,m),0.89-0.98(11H,m),4.14(2H,s),6.82(1H,d,J=9.0Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,7.7Hz),10.22(1H,s).
(參考例26)
製造2,3-二氟-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛
-78℃，氬氛圍下，對{1-[(2,3-二氟苯氧基)甲基]環丙基氧基}三乙基矽烷(參考例14,1.4g)及2,2,6,6-四甲基哌啶(0.8mL)於THF(10mL)的混合物添加正丁基鋰(1.6M正己烷溶液，2.9mL)。混合物於-78℃攪拌30分鐘，然後對其添加DMF(0.4mL)。反應混合物於-78℃攪拌30分鐘， 然後於室溫攪拌30分鐘。於0℃，對反應混合物添加氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=94：6至76：24)以提供標題化合物呈無色油(1.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.60-0.69(6H,m),0.74-0.79(2H,m),0.86-0.96(11H,m),4.11(2H,s),6.79-6.86(1H,m),7.57-7.64(1H,m),10.20(1H,s).
(參考例27)
製造3-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛
2-溴-3-氟苯甲醚(25g)、六亞甲基四胺(34.2g)及三氟乙酸(150mL)的混合物於90℃攪拌27小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後對反應混合物添加1M鹽酸。反應混合物以乙酸乙酯萃取，然後有機層濃縮至約其一半體積。對經濃縮的有機層添加氫氧化鈉水溶液，然後自混合物分離有機層且以鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=94：6至73：27)以提供標題化合物呈白色固體(22.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H,s),6.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.85(1H,dd,J=8.8,7.7Hz),10.22(1H,d,J=0.7Hz).
(參考例28)
製造2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯甲醛
對3-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(參考例27,6.0g)於1,2-二甲氧基乙烷(90mL)的混合物添加硼酸甲酯(4.6g)、磷酸三鉀(16.4g)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀複合二氯甲烷(1.1g)。反應混合物於氬氛圍下回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後對其添加乙酸乙酯。混合物經由矽藻土墊過濾，然後對濾液添加氯化銨水溶液。自混合物分離有機層，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至73：27)以提供標題化合物呈白色固體(3.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H,d,J=2.2Hz),3.92(3H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,t,J=8.7Hz),10.22(1H,s).
(參考例29)
製造3-氯-2-氟-4-羥基-5-甲基苯甲醛
對2-氟-4-羥基-5-甲基苯甲醛(2.7g)於乙酸(5mL)的混合物添加硫醯氯(2.8mL)，且混合物於室溫攪拌3小時。對其添加硫醯氯(0.7mL)，及反應混合物於室溫再攪拌一小時。於0℃，對反應混合物添加水中的冰，於過濾器收集所得沉澱。所收集沉澱溶解於乙酸乙酯，混合物於無水硫酸鈉乾燥及過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=88：12至67：33)以提供標題化合物呈白色固體(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.23(3H,s),7.56(1H,dd,J=7.9,0.7Hz),10.02(1H,s),10.98(1H,brs).
(參考例30)
製造5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯甲醛
0℃，氬氛圍下，對1-氯-4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯(2.6g)於二氯甲烷(30mL)的混合物添加四氯化鈦(8.1mL)及二氯甲基甲基醚(2.7mL)。反應混合物於0℃攪拌1.5小時，然後倒入冰水中。混合物於室溫攪拌一小時，然後以乙酸乙 酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至90：10)以提供標題化合物呈白色固體(2.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H,d,J=2.4Hz),3.91(3H,s),7.75(1H,d,J=7.3Hz),10.24(1H,s).
(參考例31)
製造3-氯-2,4-二甲氧基苯甲醛
3-氯-2,4-二羥基苯甲醛(3.35g)、甲基碘(12.1mL)、及碳酸鉀(26.8g)於丙酮(70mL)之懸浮物於40℃攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=85：15)以提供標題化合物呈淡黃色固體(2.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H,s),4.01(3H,s),6.84(1H,d,J=9.0Hz),7.79-7.82(1H,m),10.24(1H,s).
(參考例32)
製造3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛
對3-溴-5-氯-4-羥基苯甲醛(1.00g)於二氯乙烷(20mL)的混合物添加N,N-二異丙基乙基胺(2.23mL)及氯甲基甲基醚(0.645mL)，及混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，對殘質添加水，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=83：17至67：33)以提供標題化合物呈白色固體(920mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ 3.72(3H,s),5.29(2H,s),7.87(1H,d,J=2.0Hz),8.00(1H,d,J=2.0Hz),9.87(1H,s).
下述化合物以類似於參考例32的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例33)
3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63(3H,s),5.34(2H,d,J=1.0Hz), 7.59(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.89(1H,dd,J=1.9,1.3Hz),9.86(1H,d,J=2.1Hz).
(參考例34)
3,5-二氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：3.70(3H,s),5.29(2H,s),7.84(2H,s),9.87(1H,s).
(參考例35)
4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63(3H,s),5.24(2H,s),5.25(2H,s),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.32-7.48(5H,m),7.77(1H,d,J=8.8Hz),10.23(1H,s).
(參考例36)
4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H,s),3.61(3H,s),5.08(2H,s),5.16(2H,s),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.32-7.46(5H,m),7.72(1H,d,J=8.8Hz),10.19(1H,s).
(參考例37)
3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.34-2.36(3H,m),3.65(3H,s),5.20(2H,s),7.62(1H,dd,J=7.6,0.7Hz),10.26(1H,s).
(參考例38)
製造1-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]丙烷-1-酮
-78℃，氬氛圍下，對(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-第三丁基二甲基矽烷(參考例1,10.0g)於THF(100mL)的混合物滴加正丁基鋰(2.65M正己烷溶液，11.8mL)。反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘，然後對其添加N,N-二甲基丙醯胺(3.9mL)。反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘然後於室溫攪拌2小時。於-78℃，對反應混合物添加氯化銨水溶液以淬息反應。混合物以乙酸乙酯萃取，及有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至91：9)以提供標題化合物呈淡黃色油(6.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.28(6H,s),1.04(9H,s),1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.29(3H,s),2.92(2H,q,J=7.3Hz),7.67(1H,d,J=2.1Hz),7.81(1H,d,J=2.1Hz).
(參考例39)
製造4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
-78℃，氬氛圍下，對1-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]丙烷-1-酮(參考例38,6.3g)於THF(100mL)的混合物滴加二異丙基胺化鋰(2.0M,THF/庚烷/乙基苯之混合溶液，15.0mL)。混合物於相同溫度攪拌 一小時，然後對其添加溴乙酸甲酯(2.9mL)。反應混合物於-78℃攪拌15分鐘，然後於室溫攪拌隔夜。反應混合物於冰-甲醇浴冷卻，然後對其添加氯化銨水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取，及有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至82：18)以提供標題化合物呈淡黃色油(2.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.28(6H,s),1.04(9H,s),1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.30(3H,s),2.44(1H,dd,J=16.8,5.7Hz),2.94(1H,dd,J=16.8,8.5Hz),3.65(3H,s),3.80-3.90(1H,m),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.85(1H,d,J=2.3Hz).
下述化合物以類似於參考例39的方式自合適的起始材料製備。
(參考例40)
4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),2.46(1H,dd,J=17.0,5.3Hz),2.96(1H,dd,J=17.0,9.0Hz),3.65(3H,s),3.73-3.85(1H,m),4.11(3H,t,J=1.6Hz),7.52-7.60(2H,m).
(參考例41)
製造4-[3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
氬氛圍下，對3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛(參考例32,885mg)添加氯化鋰(7mg)三甲基矽基氰化物(0.509mL)，及混合物於50℃攪拌2小時。THF(30mL)添加至混合物以溶解該混合物，然後反應混合物冷卻至-78℃。對混合物緩慢添加二異丙基胺化鋰(2.0M,THF/庚烷/乙基苯之混合溶液，1.90mL)，及混合物於-78℃攪拌30分鐘。巴豆酸甲酯(0.369mL)添加至反應混合物，然後混合物於相同溫度攪拌2小時對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=83：17至67：33)以提供標題化合物呈淡黃色油(1.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.46(1H,dd,J=17.1,5.1Hz),2.96(1H,dd,J=17.1,9.0Hz),3.65(3H,s),3.71(3H,s),3.74-3.87(1H,m),5.26(2H,s),7.97(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz).
下述化合物以類似於參考例41的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例42)
4-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),2.47(1H,dd,J=17.0,5.2Hz),2.97(1H,dd,J=17.0,8.9Hz),3.65(3H,s),3.75-3.86(1H,m),4.08(3H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,dd,J=11.8,2.1Hz),7.80-7.83(1H,m).
(參考例43)
4-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,dd,J=7.1,1.0Hz),2.44(1H,dd,J=16.8,5.3Hz),2.96(1H,ddd,J=16.8,8.8,1.8Hz),3.65(3H,s),3.73-3.83(1H,m),3.98(3H,s),6.83(1H,dd,J=9.0,1.3Hz),7.82(1H,dd,J=9.0,8.1Hz).
(參考例44)
4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,d,J=7.3Hz),2.17(3H,s),2.38(1H,dd,J=16.6,5.7Hz),2.89(1H,dd,J=16.6,8.3Hz),3.67(3H,s),3.77(3H,s),3.87(3H,s),3.88-3.98(1H,m),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz).
(參考例45)
4-(3-氯-2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,d,J=7.1Hz),2.40(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),2.91(1H,dd,J=16.9,8.8Hz),3.67(3H,s),3.84-3.95(1H,m),3.94(3H,s),3.95(3H,s),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz).
(參考例46)
4-[3-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,d,J=7.2Hz),2.47(1H,dd,J=17.0,5.3Hz),2.97(1H,dd,J=17.0,9.0Hz),3.63(3H,s),3.65(3H,s),3.75-3.86(1H,m),5.31(2H,d,J=0.6Hz),7.70(1H,dd,J=11.5,2.1Hz),8.00(1H,t,J=2.1Hz).
(參考例47)
4-(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,dd,J=7.1,0.9Hz),2.44(1H,dd,J=16.7,5.4Hz),2.95(1H,ddd,J=16.7,8.7,1.8Hz),3.65(3H,s),3.73-3.83(1H,m),3.98(3H,s),6.79(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),7.88(1H,dd,J=9.0,8.2Hz).
(參考例48)
4-[4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),2.34(6H,s),2.44(1H,dd,J=16.7,5.9Hz),2.95(1H,dd,J=16.7,8.3Hz),3.62(3H,s),3.65(3H,s),3.85-3.96(1H,m),5.01(2H,s),7.68(2H,s).
(參考例49)
4-(3-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.2Hz),2.30(3H,s),2.45(1H,dd,J=16.9,5.6Hz),2.95(1H,dd,J=16.9,8.5Hz),3.65(3H,s),3.79-3.90(1H,m),4.01(3H,d,J=2.9Hz),7.54-7.62(2H,m).
(參考例50)
4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,dd,J=7.1,0.9Hz),2.15(3H, d,J=2.4Hz),2.41(1H,dd,J=16.6,5.8Hz),2.94(1H,ddd,J=16.6,8.3,1.7Hz),3.65(3H,s),3.76-3.86(1H,m),3.90(3H,s),6.71(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=8.8Hz).
(參考例51)
4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,dd,J=7.1,0.9Hz),2.27(3H,dd,J=2.7,0.5Hz),2.43(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),2.95(1H,ddd,J=16.9,8.7,1.7Hz),3.66(3H,s),3.71-3.80(1H,m),3.88(3H,s),7.73(1H,dd,J=7.6,0.6Hz).
(參考例52)
4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,d,J=7.1Hz),2.39(1H,dd,J =16.6,5.9Hz),2.86(1H,dd,J=16.6,8.1Hz),3.58(3H,s),3.66(3H,s),3.84-3.96(1H,m),5.12(1H,d,J=5.6Hz),5.17(1H,d,J=5.6Hz),5.21(2H,s),6.83(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.49(5H,m),7.53(1H,d,J=8.8Hz).
(參考例53)
4-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,d,J=7.1Hz),2.27(3H,s),2.37(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),2.87(1H,dd,J=16.6,7.8Hz),3.54(3H,s),3.66(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.96(1H,d,J=6.6Hz),5.02(1H,d,J=6.1Hz),5.13(2H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.55(6H,m).
(參考例54)
4-[3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,dd,J=7.1,0.9Hz),2.33(3H,s),2.44(1H,dd,J=16.9,5.4Hz),2.96(1H,ddd,J=16.9,8.8,1.6Hz),3.64(3H,s),3.65(3H,s),3.71-3.81(1H,m),5.15-5.19(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.0,0.7Hz).
(參考例55)
製造4-{3-氯-5-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
氬氛圍下，對3-氯-5-氟-4-{[1-(三乙基矽基氧基)環丙基]甲氧基}苯甲醛(參考例20,873mg)添加三甲基矽基氰化物(0.391mL)及氯化鋰(6mg)，及混合物於50℃攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，及對混合物添加THF(10mL)。混合物於-78℃攪拌。於相同溫度，對混合物添加二異丙基胺化鋰(2.0M,THF/庚烷/乙基苯之混合溶液，1.34mL)，及混合物攪拌30分鐘。於78℃，對混合物添加巴豆酸甲酯(0.284mL)，及混合物攪拌2小時。對混合物添加水，及混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質溶解於THF(10mL)，及對其添加四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，2.92mL)添。反應混合物於室溫攪拌一小時，及對其添加水。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=90：10至60：40)以提供標題化合物呈淡黃色油(352mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.69(2H,m),0.92-0.98(2H,m),1.22(3H,d,J=7.1Hz),2.47(1H,dd,J=17.1,5.1Hz),2.95(1H,s),2.98(1H,dd,J=17.1,9.0Hz),3.65(3H,s),3.76-3.86(1H,m),4.27(2H,s),7.67(1H,dd,J=11.4,2.1Hz),7.83-7.85(1H,m).
下述化合物以類似於參考例55的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例56)
4-{2,3-二氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.72-0.78(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.22(3H,d,J=7.1Hz),2.44(1H,dd,J=16.8,5.4Hz),2.77 (1H,s),2.96(1H,ddd,J=16.8,8.8,1.6Hz),3.65(3H,s),3.70-3.81(1H,m),4.15(2H,s),6.78-6.86(1H,m),7.61-7.68(1H,m).
(參考例57)
4-{4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3,5-二甲基苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.68-0.73(2H,m),0.94-1.00(2H,m),1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.35(6H,s),2.44(1H,dd,J=16.8,5.7Hz),2.79(1H,s),2.95(1H,dd,J=16.8,8.5Hz),3.65(3H,s),3.85(2H,s),3.86-3.96(1H,m),7.68(2H,s).
(參考例58)
4-{3-氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69-0.74(2H,m),0.95-1.00(2H,m),1.21(3H,d,J=7.2Hz),2.40(3H,s),2.46(1H,dd,J=17.0,5.4Hz),2.92(1H,s),2.96(1H,dd,J=17.0,8.9Hz),3.65(3H, s),3.79-3.90(1H,m),4.03(2H,s),7.74(1H,d,J=2.1Hz),7.86(1H,d,J=2.1Hz).
(參考例59)
4-{3-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.65-0.73(2H,m),0.92-0.98(2H,m),1.21(3H,d,J=7.2Hz),2.38(3H,s),2.45(1H,dd,J=17.0,5.5Hz),2.73(1H,s),2.96(1H,dd,J=17.0,8.7Hz),3.65(3H,s),3.79-3.91(1H,m),4.16-4.18(2H,m),7.58(1H,dd,J=12.0,1.8Hz),7.61-7.64(1H,m).
(參考例60)
4-{2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.71-0.77(2H,m),0.96-1.02(2H,m),1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.21(3H,d,J=2.3Hz),2.41(1H,dd,J=16.7,5.7Hz),2.59(1H,s),2.94(1H,ddd,J=16.7,8.5, 1.7Hz),3.65(3H,s),3.76-3.87(1H,m),4.05-4.13(2H,m),6.68(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,t,J=8.8Hz).
(參考例61)
4-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：0.74-0.79(2H,m),0.99-1.05(2H,m),1.22(3H,dd,J=7.1,0.9Hz),2.44(1H,dd,J=16.8,5.3Hz),2.82(1H,s),2.96(1H,ddd,J=16.8,8.8,1.8Hz),3.65(3H,s),3.72-3.83(1H,m),4.15(2H,s),6.80(1H,dd,J=9.0,1.3Hz),7.80(1H,dd,J=9.0,8.1Hz).
(參考例62)
製造4-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸
氬氛圍下，對3,5-二氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯甲醛(參考例34,3.28g)添加三甲基矽基氰化物(2.25mL)及氯化鋰(30mg)，及混合物於50℃攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，及對混合物添加THF(40mL)。於-78℃，對混合物添 加二異丙基胺化鋰(2.0M,THF/庚烷/乙基苯之混合溶液，7.67mL)，及混合物於相同溫度攪拌30分鐘。於-78℃，對混合物添加巴豆酸甲酯(1.63mL)，及混合物攪拌2小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑且所得殘質溶解於THF(40mL)，及對溶液添加四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，16.7mL)。反應混合物於室溫攪拌一小時。然後，對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=90：10至70：30)，濃縮所欲分液。殘質添加1M氫氧化鈉水溶液，水溶液以二氯甲烷洗滌。水層以6M鹽酸酸化，然後混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑以提供標題化合物呈白色固體(1.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,d,J=7.3Hz),2.51(1H,dd,J=17.2,5.0Hz),3.01(1H,dd,J=17.2,8.9Hz),3.72-3.85(1H,m),7.92(2H,s).
(參考例63)
製造4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸
對4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(參考例50,7.8g)於乙醇(60mL)的混合物添加5M 氫氧化鈉水溶液(17.5mL)，且混合物於室溫攪拌一小時。反應混合物以水稀釋，及混合物於0℃以6M鹽酸酸化。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑以提供標題化合物呈白色固體(7.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H,d,J=7.1Hz),2.10(3H,d,J=1.8Hz),2.36(1H,dd,J=16.8,5.2Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,8.9Hz),3.58-3.70(1H,m),3.90(3H,s),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,t,J=8.8Hz),12.13(1H,s).
下述化合物以類似於參考例63的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例64)
4-(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H,d,J=7.1Hz),2.39(1H,dd,J=17.0,5.1Hz),2.71(1H,ddd,J=17.0,8.9,1.3Hz),3.58-3.69(1H,m),3.98(3H,s),7.12(1H,dd,J=9.0,1.0Hz),7.88(1H,t,J=9.0Hz),12.17(1H,brs).
(參考例65)
4-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H,d,J=7.1Hz),2.24(3H,d,J=2.6Hz),2.41(1H,dd,J=17.0,5.1Hz),2.70(1H,ddd,J=17.0,8.9,1.3Hz),3.56-3.67(1H,m),3.84(3H,s),7.70(1H,d,J=7.6Hz),12.21(1H,brs).
(參考例66)
4-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H,d,J=7.1Hz),2.26(3H,s),2.45(1H,dd,J=16.6,5.7Hz),2.90(1H,dd,J=16.6,7.8Hz),3.52(3H,s),3.85-3.97(1H,m),4.95-5.02(2H,m),5.13(2H,s),6.76(1H,d,J=8.5Hz),7.31-7.53(6H,m).
(參考例67)
4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H,d,J=7.1Hz),2.46(1H,dd,J=16.7,5.7Hz),2.91(1H,dd,J=16.7,7.9Hz),3.56(3H,s),3.86-3.95(1H,m),5.13(2H,s),5.21(2H,s),6.84(1H,d,J=8.8Hz),7.32-7.49(5H,m),7.52(1H,d,J=8.8Hz).
(參考例68)
4-{2,3-二氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.63-0.76(4H,m),1.10(3H,d,J=7.1Hz),2.39(1H,dd,J=17.0,5.1Hz),2.71(1H,dd,J=17.0,8.5Hz),3.56-3.69(1H,m),4.18(2H,s),5.67(1H,s),7.14-7.21(1H,m),7.60-7.67(1H,m),12.17(1H,brs).
(參考例69)
4-{2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.76(4H,m),1.08(3H,d,J=7.1Hz),2.15(3H,d,J=2.3Hz),2.35(1H,dd,J=16.9,5.3Hz),2.69(1H,ddd,J=16.9,8.9,1.2Hz),3.59-3.70(1H,m),4.09(2H,s),5.63(1H,s),6.94(1H,d,J=8.9Hz),7.66(1H,t,J=8.9Hz),12.12(1H,s).
(參考例70)
4-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.64-0.77(4H,m),1.09(3H,d,J=7.1Hz),2.40(1H,dd,J=17.0,5.1Hz),2.70(1H,ddd,J=17.0,8.9,1.1Hz),3.58-3.68(1H,m),4.21(2H,s),5.64(1H,s),7.18(1H,dd,J=9.1,1.0Hz),7.79(1H,t,J=9.1Hz),12.18(1H,brs).
(參考例71)
製造4-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸
對4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(參考例39,500mg)於甲醇(10mL)的混合物添加5M氫氧化鈉水溶液(0.520mL)。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後對反應混合物添加5M氫氧化鈉水溶液(0.260mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時，然後於50℃攪拌2小時。濃縮反應混合物。對所得殘質添加二乙基醚，然後混合物以水萃取。分離的水層以6M鹽酸酸化，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑以提供標題化合物呈淡黃色固體(317mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06(3H,d,J=7.1Hz),2.27(3H,s),2.36(1H,dd,J=17.1,4.9Hz),2.68(1H,dd,J=17.1,9.5Hz),3.75-3.88(1H,m),7.74-7.75(1H,m),7.80(1H,d,J=2.0Hz),10.12(1H,brs),12.13(1H,brs).
(參考例72)
製造6-[3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對4-[3-氯-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(參考例54,2.91g)於乙醇(35mL)的混合物添加5M氫氧化鈉水溶液(4.37mL)，及反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於0℃冷卻反應混合物後，反應混合物以6M鹽酸酸化，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑以提供黃色油(2.96g)。該油溶解於乙醇(30mL)，及對該溶液添加聯胺單水合物(1.3mL)及乙酸(1.5mL)。混合物回流2小時。使反應混合物冷卻至室溫，於0℃對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=77：23至47：53)以提供標題化合物呈白色固體(1.65g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.7,3.8Hz),2.29(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.10-3.20(1H,m),3.56(3H,s),5.13(2H,s),7.45(1H,dd,J=8.5,0.5Hz),11.08(1H,s).
(參考例73)
製造6-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒 -3-酮
對4-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸(參考例63,4.6g)於乙醇(60mL)的混合物添加聯胺單水合物(1.3mL)及乙酸(1.6mL)，然後混合物回流2小時。使反應混合物冷卻至室溫，及所得沉澱於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(2.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.08(3H,d,J=2.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.07-3.17(1H,m),3.85(3H,s),6.88(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,t,J=8.8Hz),10.92(1H,s).
下述化合物以類似於參考例73的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例74)
6-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d, J=16.8Hz),2.68(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.33-3.44(1H,m),3.97(3H,s),7.47-7.57(2H,m),11.05(1H,s).
(參考例75)
6-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.36-3.45(1H,m),3.94(3H,d,J=1.6Hz),7.62-7.71(2H,m),11.07(1H,s).
(參考例76)
6-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.6Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.93(3H,s),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,t,J=9.0Hz),11.03(1H,s).
(參考例77)
6-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3- 酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,d,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.43(1H,dd,J=16.9,4.5Hz),2.75(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.28-3.38(1H,m),3.70(3H,s),3.85(3H,s),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.15(1H,d,J=8.5Hz),8.48(1H,brs).
(參考例78)
6-(3-氯-2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.44(1H,dd,J=17.0,4.5Hz),2.75(1H,dd,J=17.0,6.8Hz),3.26-3.36(1H,m),3.85(3H,s),3.94(3H,s),6.77(1H,d,J=8.5Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz),8.45(1H,brs).
(參考例79)
6-[4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.22(1H,d,J=16.9Hz),2.26(6H,s),2.65(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.33-3.41(1H,m),3.51(3H,s),4.96(2H,s),7.46(2H,s),10.88(1H,s).
(參考例80)
6-(3,5-二氯-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.21(1H,d,J=16.7Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.26-3.46(1H,m),7.73(2H,s),10.57(1H,s),10.97(1H,s).
(參考例81)
6-(3-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.9Hz),2.27(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.9,6.9Hz),3.32-3.42(1H,m),3.86(3H,d,J=1.7Hz),7.42-7.50(2H,m),10.96(1H,s).
(參考例82)
6-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.21-2.29(1H,m),2.21(3H,d,J=2.3Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),3.80(3H,s),7.52(1H,d,J=7.9Hz),11.07(1H,s).
(參考例83)
製造6-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
4-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸(參考例66,3.20g)及聯胺單水合物(0.626mL)於乙醇(30mL)的混合物於室溫攪拌3日。於過濾器收集沉澱以提供標題化合物呈白色固體(1.56g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.28(3H,s),2.44(1H,dd,J=16.9,4.6Hz),2.82(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.31-3.41(1H,m),3.53(3H,s),4.92(1H,d,J=5.6Hz),5.03(1H,d,J=5.6Hz),5.13(2H,s),6.78(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,d,J=8.5Hz),7.33-7.49(5H,m),8.42(1H,s).
下述化合物以類似於參考例83的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例84)
6-(3-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,
J=16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.92(3H,s),7.05(1H,dd,J=8.9,1.2Hz),7.60(1H,t,J=8.9Hz),11.02(1H,s).
(參考例85)
6-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.30-3.41(1H,m),3.53(3H,s),5.03(1H,d,J=5.6Hz),5.15-5.22(3H,m),6.82(1H,d,J=8.8Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.31-7.49(5H,m),8.45(1H,s).
(參考例86)
製造6-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-3-氯-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(參考例39,2.7g)於乙醇(35mL)的混合物添加聯胺單水合物(1.0mL)及乙酸(1.2mL)，然後混合物回流5小時。使反應混合物冷卻至室溫，於0℃對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及過濾。移除溶劑。所得粗製固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.20(1H,d,J=16.8Hz),2.24(3H,s),2.65(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.27-3.40(1H,m),7.50(1H,d,J=2.2Hz),7.58(1H,d,J=2.2Hz),9.47(1H,brs),10.86(1H,s).
(參考例87)
製造6-(3-溴-5-氯-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對4-[3-溴-5-氯-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(參考例41,1.15g)於乙醇(15mL)的混合物添加乙酸(0.518mL)及聯胺單水合物(0.440mL)，然後混合物回流13小時。濃縮反應混合物，對殘質添加水，然後混合 物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質自庚烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物呈淡黃色固體(713mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.18-2.24(1H,m),2.66(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.30-3.45(1H,m),7.76(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),10.50(1H,brs),10.98(1H,s).
下述化合物以類似於參考例87的方式由合適的起始材料製備。
(參考例88)
6-(3-溴-5-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.21(1H,d,J=16.7Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.32-3.41(1H,m),7.59(1H,dd,J=12.2,2.1Hz),7.73(1H,t,J=2.1Hz),10.85(1H,brs),10.95(1H,s).
(參考例89)
製造6-(3-氯-2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-(3-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例76,1.4g)於二氯甲烷(50mL)的混合物添加氯化鋁(14.2g)。氬氛圍下，反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於0℃冷卻後，對其添加水中之冰及5M氫氧化鈉水溶液。分離水層於0℃以6M鹽酸酸化，然後混合物以乙酸乙酯/THF萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得固體以乙醇研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈淡黃色固體(0.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.8,3.4Hz),2.67(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.06-3.18(1H,m),6.87(1H,dd,J=8.8,1.3Hz),7.41(1H,t,J=8.8Hz),10.98(1H,s),11.04(1H,s).
下述化合物以類似於參考例89的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例90)
6-(3,5-二氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.21(1H,d,J=16.8Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.29-3.41(1H,m),7.39-7.50(2H,m),10.63(1H,brs),10.95(1H,s).
(參考例91)
6-(3-氯-5-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.21(1H,d,J=16.7Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.30-3.43(1H,m),7.51-7.65(2H,m),10.83(1H,brs),10.96(1H,s).
(參考例92)
製造6-(2-氟-4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
0℃，氬氛圍下，對6-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例73,3.6g)於二氯甲烷(80mL)的混合物滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，100mL)，然後混合物於室溫攪拌3日。對反應混合物添加水中之冰，且混合物於室溫攪拌30分鐘。混合物以乙酸乙酯/THF之混合物萃取，然後移除溶劑。殘質溶解於1M氫氧化鈉水溶液，然後以二氯甲烷洗滌。於0℃對分離水層以6M鹽酸酸化，然後混合物以乙酸乙酯/THF萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈灰色固體(2.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.1Hz),2.05(3H,d,J=2.2Hz),2.21(1H,dd,J=16.7,3.4Hz),2.63(1H,dd,J=16.7,6.6Hz),3.05-3.16(1H,m),6.68(1H,d,J=8.4Hz),7.24(1H,t,J=8.4Hz),10.12(1H,d,J=2.0Hz),10.86(1H,s).
下述化合物以類似於參考例92的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例93)
6-(2,4-二羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.98(3H,s),2.21-2.28(1H,m),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.41-3.51(1H,m),6.43(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,d,J=8.5Hz),9.80(1H,s),10.97(1H,s),12.48(1H,s).
(參考例94)
6-(3-溴-2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.8,3.5Hz),2.67(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.06-3.17(1H,m),6.84(1H,dd,J=8.7,1.3Hz),7.44(1H,t,J=8.7Hz),10.96(1H,s),11.07(1H,d,J=1.7Hz).
(參考例95)
6-(3-氟-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.20(1H,d,J=16.7Hz),2.21(3H,s),2.64(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.29-3.39(1H,m),7.34-7.44(2H,m),9.79(1H,s),10.85(1H,s).
(參考例96)
6-(5-氯-2-氟-4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.14(3H,d,J=2.4Hz),2.22(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),7.41(1H,d,J=7.9Hz),10.00(1H,s),10.96(1H,s).
(參考例97)
製造6-(3-氯-2,4-二羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
0℃，氬氛圍下，對6-(3-氯-2,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例78,2.55g)於二氯甲烷(100mL)的混合物滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，45.1mL)。混合物於室溫攪拌3日。於0℃藉由緩慢添加甲醇而淬息反應，然後移除溶劑。殘質以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及過濾。然後，移除溶劑。混合物溶解於DMF(15mL)，對其添加氯化鋰(1.91g)。混合物於微波照射下於240℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=67：33至33：67)，然後自乙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(1.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.27(1H,d,J=16.1Hz),2.78(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.41-3.56(1H,m),6.57(1H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,d,J=8.9Hz),10.67(1H,brs),11.07(1H,s),13.03(1H,s).
(參考例98)
製造6-[4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
使6-[4-苯甲基氧基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例83,1.55g)及鈀-碳(10% w/w,100mg)於乙醇/THF(1：1,40mL)的混合物於氬氛圍中。混合物於室溫攪拌2小時，然後於40℃攪拌2小時。混合物經由矽藻土墊過濾，濃縮濾液。殘質固體以二乙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(1.13g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90(3H,d,J=7.1Hz),2.07(3H,s),2.21(1H,dd,J=16.7,4.8Hz),2.63(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.41(3H,s),4.87-4.92(2H,m),6.64(1H,d,J=8.3Hz),6.96(1H,d,J=8.3Hz),9.73(1H,s),10.76(1H,s).
下述化合物以類似於參考例98的方式由合適的起始材料製備。
(參考例99)
6-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,d,J=7.3Hz),2.42(1H,dd,J=17.0,4.6Hz),2.79(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.27-3.39(1H,m),3.54(3H,s),5.02(1H,d,J=5.6Hz),5.14(1H,d,J=5.6Hz),5.84(1H,brs),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),8.47(1H,s).
(參考例100)
6-[3-溴-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-(3-溴-2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例94,2.37g)於二氯甲烷(30mL)的混合物添加N,N-二異丙基乙基胺(2.06mL)及氯甲基甲基醚(1.16mL)，然後混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=80：20至67：33) 以提供標題化合物呈白色固體(1.97g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.08-3.20(1H,m),3.42(3H,s),5.38(2H,s),7.12(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.59(1H,t,J=8.8Hz),11.05(1H,brs).
(參考例101)
製造6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-[3-溴-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例100,4.87g)於1,2-二甲氧基乙烷/水(3：1,32mL)的混合物添加乙烯基三氟硼酸鉀(3.78g)、碳酸鉀(4.87g)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物複合二氯甲烷(1.15g)。然後，混合物於微波照射下於150℃攪拌一小時。反應混合物倒入至水/乙酸乙酯中，然後混合物經由矽藻土墊過濾。然後，濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=80：20至67：33)以提供標題化合物呈淡黃色固體(3.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,d,J=7.1Hz),2.43(1H,dd,J =16.9,3.4Hz),2.74(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),3.50(3H,s),5.26(2H,s),5.54-5.60(1H,m),5.98-6.08(1H,m),6.81(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),6.95(1H,dd,J=8.8,1.0Hz),7.37(1H,t,J=8.8Hz),8.60(1H,brs).
(參考例102)
製造6-[3-乙基-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例101,292mg)於乙醇(10mL)的混合物添加鉑-碳(1w/w%,195mg)。氫氛圍下，反應混合物於室溫攪拌4小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，然後濃縮濾液以提供標題化合物呈白色固體(280mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.20(3H,d,J=7.3Hz),2.42(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.66-2.79(3H,m),3.21-3.34(1H,m),3.49(3H,s),5.24(2H,s),6.90(1H,dd,J=8.8,1.0Hz),7.33(1H,t,J=8.8Hz),8.53(1H,brs).
(參考例103)
製造6-(3-乙基-2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-[3-乙基-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例102,280mg)於乙醇(10mL)的混合物添加6M鹽酸(0.476mL)，然後混合物於60℃攪拌7小時。對反應混合物添加水，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=33：67至17：83)以提供標題化合物呈白色固體(151mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),1.08(3H,t,J=7.3Hz),2.20(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.52-2.68(3H,m),3.04-3.18(1H,m),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.24(1H,t,J=8.8Hz),10.09(1H,brs),10.87(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例103的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例104)
6-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.19(6H,s),2.19(1H,d,J=16.7Hz),2.61(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.27-3.38(1H,m),7.36(2H,s),8.59(1H,s),10.75(1H,s).
(參考例105)
6-(2-氟-4-羥基-3-乙烯基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.21(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.64(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.04-3.16(1H,m),5.45-5.53(1H,m),5.96-6.05(1H,m),6.71-6.81(2H,m),7.30(1H,t,J=8.8Hz),10.56(1H,d,J=1.2Hz),10.91(1H,s).
(參考例106)
6-(3-氯-2-氟-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.19-2.27(1H,m),2.20(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.7,6.7Hz), 3.08-3.18(1H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),10.02(1H,s),10.97(1H,s).
(參考例107)
製造6-[2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-[4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例98,140mg)及碳酸鉀(83mg)於DMF(3mL)的混合物添加溴丙酮(0.052mL)，且混合物於相同溫度攪拌2小時。反應混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=60：40至40：60)。所得固體以二乙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(120mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),2.28(3H,s),2.32(3H,s),2.41(1H,dd,J=17.0,4.6Hz),2.79(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.26-3.37(1H,m),3.51(3H,s),4.56(2H,s),4.90(1H,d,J=5.6Hz),5.00(1H,d,J=5.6Hz),6.52(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=8.5Hz),8.42(1H,s).
下述化合物以類似於參考例107的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例108)
6-[2,3-二氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.25(1H,dd,J=16.7,3.3Hz),2.70(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.10-3.23(1H,m),5.04(2H,s),6.91-7.01(1H,m),7.28-7.38(1H,m),11.03(1H,s).
(參考例109)
6-[3,5-二氯-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.20-2.28(1H,m),2.23(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.7,7.0Hz), 3.37-3.49(1H,m),4.73(2H,s),7.84(2H,s),11.10(1H,s).
(參考例110)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.18(3H,s),2.25(1H,dd,J=16.6,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),5.06(2H,s),6.95(1H,dd,J=8.9,1.5Hz),7.49(1H,t,J=8.9Hz),11.03(1H,s).
(參考例111)
6-[3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,d,J=7.3Hz),2.37(3H,s),2.42(1H,dd,J=17.0,4.9Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz), 3.29-3.40(1H,m),3.54(3H,s),4.60(2H,s),5.04(1H,d,J=5.6Hz),5.18(1H,d,J=5.6Hz),6.63(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),8.44(1H,s).
(參考例112)
6-[3-氯-5-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.17(3H,s),2.24(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),4.95(2H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,dd,J=13.2,2.1Hz),7.67-7.71(1H,m),11.06(1H,s).
(參考例113)
6-[3-溴-5-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.19(3H,s), 2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.34-3.45(1H,m),4.92(2H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,dd,J=13.4,2.1Hz),7.82(1H,t,J=2.1Hz),11.06(1H,s).
(參考例114)
6-[3-溴-2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.19(3H,s),2.25(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.08-3.19(1H,m),5.04(2H,s),6.90(1H,dd,J=8.9,1.2Hz),7.52(1H,t,J=8.9Hz),11.02(1H,s).
(參考例115)
6-[3,5-二甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.17(3H,s), 2.22(1H,d,J=16.8Hz),2.24(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.31-3.42(1H,m),4.52(2H,s),7.45(2H,s),10.88(1H,s).
(參考例116)
6-[3-氟-5-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.14(3H,s),2.22(1H,d,J=16.7Hz),2.31(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),4.84(2H,d,J=1.7Hz),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s).
(參考例117)
6-[3-氯-5-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.3Hz),2.36(3H,s), 2.38(3H,s),2.47(1H,dd,J=17.1,1.2Hz),2.69(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.23-3.33(1H,m),4.51(2H,s),7.50(1H,d,J=2.2Hz),7.62(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,brs).
(參考例118)
6-[3-溴-5-氯-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H,d,J=7.3Hz),2.45(3H,s),2.45-2.55(1H,m),2.70(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.20-3.31(1H,m),4.54(2H,s),7.75(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.58(1H,brs).
(參考例119)
6-[2-氟-3-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.14(3H,d, J=2.0Hz),2.18(3H,s),2.23(1H,dd,J=16.9,3.6Hz),2.66(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),4.92(2H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,t,J=8.7Hz),10.93(1H,s).
(參考例120)
6-[2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,d,J=6.8Hz),2.31(3H,s),2.43(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.74(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.21-3.33(1H,m),4.63(2H,s),5.59-5.66(1H,m),6.06-6.13(1H,m),6.56(1H,dd,J=8.8,1.0Hz),6.85(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),7.39(1H,t,J=8.8Hz),8.58(1H,brs).
(參考例121)
6-[3-乙基-2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.24(6H,m),2.31(3H,s),2.42(1H, dd,J=16.9,3.4Hz),2.69-2.83(3H,m),3.20-3.33(1H,m),4.58(2H,s),6.51(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=8.8Hz),8.48(1H,brs).
(參考例122)
6-[2,3-二氟-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.7,3.3Hz),2.48-2.58(2H,m),2.70(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.09-3.22(1H,m),5.05(2H,s),6.89-7.01(1H,m),7.29-7.38(1H,m),11.03(1H,s).
(參考例123)
6-[3-氯-5-氟-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.04(3H,d, J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.54(2H,q,J=7.3Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,7.1Hz),3.34-3.45(1H,m),4.96(2H,d,J=2.0Hz),7.58-7.64(1H,m),7.67-7.72(1H,m),11.06(1H,s).
(參考例124)
6-[3,5-二氯-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.62(2H,q,J=7.3Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,7.1Hz),3.38-3.49(1H,m),4.75(2H,s),7.84(2H,s),11.10(1H,s).
(參考例125)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.56(2H,q,J=7.2Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.10-3.19(1H,m),5.07(2H,s),6.94(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.49(1H,t,J=8.8Hz),11.03(1H,s).
(參考例126)
6-[3-氯-5-甲基-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=7.3Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),2.65-2.80(3H,m),3.23-3.33(1H,m),4.53(2H,s),7.49(1H,dd,J=2.2,0.7Hz),7.62(1H,d,J=2.2Hz),8.76(1H,brs).
(參考例127)
6-[3-溴-5-氯-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.25(3H,d,J=7.3Hz),2.49(1H,dd,J=16.9,1.0Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),2.83(2H,q,J=7.3Hz),3.20-3.31(1H,m),4.57(2H,s),7.75(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.77(1H,brs).
(參考例128)
6-[2-氟-4-(2-側氧基丁氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,d,J=7.1Hz),2.43(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.63(2H,q,J=7.3Hz),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),4.65(2H,s),5.59-5.66(1H,m),6.06-6.15(1H,m),6.54-6.59(1H,m),6.85(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),7.39(1H,t,J=8.5Hz),8.64(1H,brs).
(參考例129)
製造3-[2-溴-6-氯-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
6-(3-溴-5-氯-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例87,500mg)、2,2-二甲基-3-(甲基磺醯氧基)丙酸甲酯(430mg)、及碳酸銫(769mg)於NMP(4mL)的懸浮物於微波照射下於150℃攪拌1.5小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至33：67)以提供標題化合物呈淡黃色固體(342mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24(3H,d,J=7.6Hz),1.41(6H,s),2.48(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),2.69(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.20-3.30(1H,m),3.74(3H,s),4.08(2H,s),7.72(1H,d,J=2.2Hz),7.84(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例129的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例130)
3-[2-溴-6-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基) 苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s),2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),3.63(3H,s),4.16(2H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,dd,J=12.8,2.1Hz),7.80(1H,t,J=2.1Hz),11.07(1H,s).
(參考例131)
3-[2-溴-3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.29(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.63(3H,s),4.14(2H,s),7.05(1H,dd,J=8.9,1.1Hz),7.58(1H,t,J=8.9Hz),11.02(1H,s).
(參考例132)
3-[2,6-二甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基) 苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s),2.17-2.27(1H,m),2.22(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.30-3.40(1H,m),3.67(3H,s),3.74(2H,s),7.44(2H,s),10.87(1H,s).
(參考例133)
3-[2-氯-6-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.38(6H,s),2.31(3H,s),2.46(1H,dd,J=16.8,1.0Hz),2.68(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.23-3.33(1H,m),3.75(3H,s),3.95(2H,s),7.46(1H,d,J=2.2Hz),7.59(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,brs).
(參考例134)
3-[2-氟-6-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=6.8Hz),1.34(6H,s),2.25(3H,s),2.46(1H,d,J=17.0Hz),2.69(1H,dd,J=17.0,6.8Hz),3.23-3.32(1H,m),3.72(3H,s),4.09-4.14(2H,m),7.28-7.36(2H,m),8.53(1H,s).
(參考例135)
製造甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯
6-(2-氟-4-羥基-3-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例92,500mg)、甲磺酸2,2-二氟-3-(甲基磺醯氧基)丙基酯(1.70g)、及碳酸銫(2.07g)於NMP(4mL)的懸浮物於微波照射下於150℃攪拌1.5小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉 由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=65：35至45：55)以提供標題化合物呈淡黃色非晶質(324mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.13(3H,d,J=2.2Hz),2.24(1H,dd,J=16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.04-3.19(1H,m),3.32(3H,s),4.54(2H,t,J=12.6Hz),4.73(2H,t,J=13.4Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,t,J=8.8Hz),10.96(1H,s).
下述化合物以類似於參考例135的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例136)
甲磺酸3-[2,3-二氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.26(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.13-3.22(1H,m),3.32(3H,s),4.60-4.76(4H,m),7.16-7.26(1H,m),7.38-7.47(1H,m),11.06(1H,s).
(參考例137)
甲磺酸3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,d,J=16.9Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.34(3H,s),3.39-3.51(1H,m),4.49(2H,t,J=13.1Hz),4.76(2H,t,J=13.6Hz),7.81-7.90(2H,m),11.12(1H,s).
(參考例138)
甲磺酸3-[2-氯-3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.26(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.07-3.21(1H,m),3.33(3H,s),4.58-4.78(4H,m),7.17-7.25(1H,m),7.55-7.63(1H,m),11.06(1H,s).
(參考例139)
甲磺酸3-[2-氯-6-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,d,J=17.0Hz),2.70(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.32(3H,s),3.37-3.49(1H,m),4.58(2H,t,J=13.1Hz),4.73(2H,t,J=13.6Hz),7.65-7.75(2H,m),11.10(1H,s).
(參考例140)
甲磺酸3-[2-溴-3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.26(1H,dd,J=16.6,3.8Hz),2.70(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.07-3.20(1H,m),3.36(3H,s),4.55-4.81(4H,m),7.16(1H,d,J=8.8Hz),7.62(1H,t,J=8.8Hz),11.06(1H,s).
(參考例141)
甲磺酸2,2-二氟-3-[3-(甲氧基甲基氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),2.22(3H,s),2.42(1H,dd,J=17.1,4.9Hz),2.79(1H,dd,J=17.1,7.0Hz),3.10(3H,s),3.25-3.37(1H,m),3.51(3H,s),4.29(2H,t,J=11.4Hz),4.61(2H,t,J=11.8Hz),4.89(1H,d,J=5.9Hz),5.00(1H,d,J=5.6Hz),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,d,J=8.5Hz),8.43(1H,brs).
(參考例142)
甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)-2-乙烯基苯氧基]丙基酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,d,J=7.1Hz),2.43(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.70-2.80(1H,m),3.09(3H,s),3.21-3.32(1H,m),4.34(2H,t,J=11.2Hz),4.58(2H,t,J=11.7Hz),5.59-5.65(1H,m),5.95-6.03(1H,m),6.69-6.80(2H,m),7.43(1H,t,J=8.5Hz),8.47(1H,brs).
(參考例143)
甲磺酸3-[2-氯-6-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.34(3H,s),2.68(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.30-3.45(1H,m),3.31(3H,s),4.37(2H,t,J=13.2Hz),4.75(2H,t,J=13.6Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),7.70(1H,d,J=2.0Hz),11.01(1H,s).
(參考例144)
製造6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-(3-氯-2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例89,250mg)、(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯-1-醇(217mg)、偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(251mg)、及三苯基膦(281mg)於THF(10mL)的混合物於室 溫攪拌隔夜。對反應混合物添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(251mg)及三苯基膦(281mg)，然後反應混合物於室溫攪拌4小時。移除溶劑，及所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=65：35至45：55)以提供標題化合物呈白色固體(296mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H,s),0.92(9H,s),1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.44(1H,dd,J=17.1,3.2Hz),2.74(1H,dd,J=17.1,6.7Hz),3.22-3.32(1H,m),4.33(2H,dd,J=5.3,1.3Hz),4.81(2H,dd,J=5.5,1.1Hz),5.65-5.86(2H,m),6.78(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.45(1H,t,J=8.8Hz),8.47(1H,s).
下述化合物以類似於參考例144的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例145)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J=7.6Hz),2.34(3H,s),2.47(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),2.70(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.24-3.33(1H,m),4.25-4.28(2H,m),4.57-4.61(2H,m),5.74-5.87(2H,m),7.47-7.49(1H,m), 7.61(1H,d,J=2.2Hz),8.60(1H,brs).
(參考例146)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-2-氟-3-乙烯基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.19(3H,d,J=7.3Hz),2.42(1H,dd,J=16.93.4Hz),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.21-3.32(1H,m),4.28-4.34(2H,m),4.71-4.77(2H,m),5.50-5.58(1H,m),5.68-5.83(2H,m),6.04-6.09(1H,m),6.71(1H,d,J=8.5Hz),6.80(1H,dd,J=18.1,12.2Hz),7.38(1H,t,J=8.5Hz),8.52(1H,brs).
(參考例147)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-2-氟-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.20(3H,d,J =7.1Hz),2.15(3H,d,J=2.2Hz),2.42(1H,dd,J=17.0,3.5Hz),2.73(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.20-3.33(1H,m),4.28-4.34(2H,m),4.67-4.75(2H,m),5.66-5.83(2H,m),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,t,J=8.8Hz),8.43(1H,s).
(參考例148)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-2,3-二氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H,s),0.91(9H,s),1.22(3H,d,J=7.1Hz),2.45(1H,dd,J=17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.21-3.33(1H,m),4.32(2H,dd,J=5.4,1.5Hz),4.80(2H,dd,J=5.9,1.2Hz),5.66-5.75(1H,m),5.75-5.84(1H,m),6.75-6.84(1H,m),7.25-7.34(1H,m),8.51(1H,brs).
(參考例149)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-5-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J=7.6Hz),2.49(1H,dd,J=17.0,0.7Hz),2.70(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.18-3.31(1H,m),4.26(2H,d,J=3.9Hz),4.78(2H,d,J=4.2Hz),5.73-5.83(2H,m),7.44(1H,dd,J=12.0,2.2Hz),7.54(1H,t,J=2.2Hz),8.54(1H,s).
(參考例150)
6-{3-溴-4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-5-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J=7.3Hz),2.48(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),2.70(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.18-3.31(1H,m),4.27(2H,d,J=4.6Hz),4.78(2H,d,J=5.1Hz),5.73-5.83(2H,m),7.48(1H,dd,J=12.1,2.1Hz),7.70(1H,t,J=2.1Hz),8.61(1H,brs).
(參考例151)
6-{4-[3-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙氧基]-3-氯-2-羥基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.30(3H,d,J=7.3Hz),2.04(2H,quintet,J=6.1Hz),2.52(1H,d,J=17.1Hz),2.74(1H,dd,J=17.1,6.6Hz),3.38-3.50(1H,m),3.85(2H,t,J=6.1Hz),4.19(2H,t,J=6.1Hz),6.56(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,brs),12.38(1H,s).
(參考例152)
6-{4-[3-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙氧基]-2-羥基-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(6H,s),0.89(9H,s),1.29(3H,d,J=7.3Hz),2.01(2H,quintet,J=6.1Hz),2.13(3H,s),2.46-2.54(1H,m),2.72(1H,dd,J=16.8,6.6Hz),3.40-3.52(1H,m),3.83(2H,t,J=6.1Hz),4.11(2H,t,J=6.1Hz),6.48 (1H,d,J=8.8Hz),7.23-7.28(1H,m),8.37(1H,brs),11.89(1H,s).
(參考例153)
6-{4-[3-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙氧基]-2-氟-3-乙烯基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(6H,s),0.88(9H,s),1.19(3H,d,J=7.1Hz),2.03(2H,quintet,J=6.1Hz),2.42(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),3.82(2H,t,J=6.1Hz),4.15(2H,t,J=6.1Hz),5.49-5.57(1H,m),5.99-6.08(1H,m),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,dd,J=18.1,12.2Hz),7.38(1H,t,J=8.8Hz),8.53(1H,brs).
(參考例154)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-3-氯-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.70-1.80(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.33(3H,s), 2.43-2.51(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.70(2H,t,J=6.4Hz),3.96(2H,t,J=6.4Hz),7.47(1H,dd,J=2.2,0.7Hz),7.57-7.61(1H,m),8.54(1H,s).
(參考例155)
6-{3-溴-4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-5-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.69-1.79(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.48(1H,dd,J=16.9,1.0Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.18-3.32(1H,m),3.69(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,td,J=6.5,1.3Hz),7.48(1H,dd,J=12.2,2.2Hz),7.67-7.72(1H,m),8.55(1H,brs).
(參考例156)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-3,5-二氯苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.25(3H,d,J =7.3Hz),1.71-1.82(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.49(1H,d,J=16.9Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.19-3.33(1H,m),3.71(2H,t,J=6.2Hz),4.08(2H,t,J=6.5Hz),7.68(2H,s),8.53(1H,brs).
(參考例157)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-2,3-二氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.64-1.76(2H,m),1.86-1.96(2H,m),2.45(1H,dd,J=17.0,2.9Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.20-3.34(1H,m),3.69(2H,t,J=6.1Hz),4.12(2H,t,J=6.5Hz),6.74-6.81(1H,m),7.24-7.34(1H,m),8.55(1H,brs).
(參考例158)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-2-氟-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.19(3H,d,J =7.1Hz),1.67-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.15(3H,d,J=2.2Hz),2.42(1H,dd,J=16.9,3.5Hz),2.73(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.22-3.33(1H,m),3.69(2H,t,J=6.2Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.65(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,t,J=8.8Hz),8.48(1H,s).
(參考例159)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.68-1.78(2H,m),1.87-1.99(2H,m),2.44(1H,dd,J=17.0，3.3Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.22-3.34(1H,m),3.70(2H,t,J=6.2Hz),4.12(2H,t,J=6.5Hz),6.76(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.45(1H,t,J=8.8Hz),8.49(1H,s).
(參考例160)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-2-羥基-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.28(3H,d,J=7.6Hz),1.67-1.77(2H,m),1.83-1.94(2H,m),2.14(3H,s),2.49(1H,d,J=17.1Hz),2.72(1H,dd,J=17.1,6.6Hz),3.40-3.50(1H,m),3.69(2H,t,J=6.4Hz),4.03(2H,t,J=6.4Hz),6.46(1H,d,J=9.0Hz),7.24(1H,d,J=9.0Hz),8.48(1H,brs),11.90(1H,s).
(參考例161)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-3-氯-2-羥基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.29(3H,d,J=7.6Hz),1.68-1.78(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.49-2.55(1H,m),2.74(1H,dd,J=17.1,6.6Hz),3.38-3.48(1H,m),3.70(2H,t,J=6.4Hz),4.11(2H,t,J=6.4Hz),6.53(1H,d,J=9.0Hz),7.29(1H,d,J=9.0Hz),8.57(1H,brs),12.40(1H,s).
(參考例162)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-2-氟-3-乙烯基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.66-1.76(2H,m),1.86-1.97(2H,m),2.42(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.21-3.32(1H,m),3.69(2H,t,J=6.4Hz),4.07(2H,t,J=6.4Hz),5.49-5.57(1H,m),6.01-6.09(1H,m),6.70(1H,d,J=8.1Hz),6.81(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),7.35-7.40(1H,m),8.51(1H,brs).
(參考例163)
6-{4-[4-(第三丁基二甲基矽基氧基)丁氧基]-3-乙基-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.90(9H,s),1.14(3H,t,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=7.3Hz),1.66-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.41(1H,dd,J=17.1,3.4Hz),2.64-2.78(3H,m),3.21-3.32(1H,m),3.69(2H,t,J=6.4Hz),4.03(2H,t,J=6.4Hz),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,t,J=8.5Hz),8.48(1H,brs).
(參考例164)
6-{4-[(E)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(6H,s),0.92(9H,s),1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.44(1H,dd,J=17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.23-3.32(1H,m),4.22-4.25(2H,m),4.66-4.69(2H,m),5.90-6.03(2H,m),6.77(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.45(1H,t,J=8.8Hz),8.49(1H,brs).
(參考例165)
6-{4-[5-(第三丁基二甲基矽基氧基)戊氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(6H,s),0.89(9H,s),1.20(3H,d,J=7.3Hz),1.50-1.65(4H,m),1.88(2H,quintet,J=6.6Hz),2.43(1H,dd,J=17.1,3.2Hz),2.73(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.22-3.33(1H,m),3.65(2H,t,J=6.1Hz),4.08(2H,t,J=6.6Hz),6.75(1H,dd,J=9.0,1.5Hz),7.42-7.49(1H,m),8.49 (1H,brs).
(參考例166)
製造苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯
甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯(參考例135,324mg)及苯甲酸鈉(229mg)於DMF(4mL)的混合物於微波照射下於180℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=70：30至50：50)以提供標題化合物呈白色固體(253mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(3H,d,J=7.1Hz),2.12(3H,d,J=2.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.03-3.19(1H,m),4.63(2H,t,J=12.7Hz),4.84(2H,t,J=13.8Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,t,J=8.8Hz),7.52-7.60(2H,m),7.67-7.75(1H,m),7.98-8.05(2H,m),10.96(1H,s).
下述化合物以類似於參考例166的方式自各 合適的起始材料製備。
(參考例167)
苯甲酸3-[2,3-二氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.08-3.22(1H,m),4.67-4.87(4H,m),7.20-7.27(1H,m),7.37-7.46(1H,m),7.53-7.60(2H,m),7.68-7.74(1H,m),7.98-8.05(2H,m),11.06(1H,s).
(參考例168)
苯甲酸3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.39-3.49(1H, m),4.56(2H,t,J=12.8Hz),4.86(2H,t,J=13.6Hz),7.54-7.61(2H,m),7.68-7.76(1H,m),7.83-7.88(2H,m),7.99-8.06(2H,m),11.12(1H,s).
(參考例169)
苯甲酸3-[2-氯-3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.06-3.21(1H,m),4.67-4.91(4H,m),7.20-7.28(1H,m),7.52-7.63(3H,m),7.67-7.74(1H,m),7.98-8.05(2H,m),11.05(1H,s).
(參考例170)
苯甲酸3-[2-氯-6-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d, J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.34-3.45(1H,m),4.67(2H,t,J=12.9Hz),4.83(2H,t,J=13.7Hz),7.52-7.61(2H,m),7.64-7.75(3H,m),7.98-8.04(2H,m),11.09(1H,s).
(參考例171)
苯甲酸3-[2-溴-3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.9Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.07-3.19(1H,m),4.75(2H,t,J=12.6Hz),4.84(2H,t,J=13.9Hz),7.19(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.53-7.64(3H,m),7.67-7.74(1H,m),7.98-8.04(2H,m),11.05(1H,s).
(參考例172)
苯甲酸3-[2-氯-6-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.9Hz),2.33(3H,s),2.68(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.27-3.43(1H,m),4.45(2H,t,J=12.9Hz),4.85(2H,t,J=13.6Hz),7.55-7.61(2H,m),7.62-7.64(1H,m),7.67-7.69(1H,m),7.70-7.75(1H,m),8.00-8.07(2H,m),11.01(1H,s).
(參考例173)
苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)-2-乙烯基苯氧基]丙基酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,d,J=7.1Hz),2.43(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.70-2.80(1H,m),3.19-3.31(1H,m),4.39(2H,t,J=11.2Hz),4.75(2H,t,J=12.5Hz),5.55-5.62(1H,m),5.97-6.05(1H,m),6.70-6.81(2H,m),7.37-7.49(3H,m),7.56-7.64(1H,m),8.00-8.06(2H,m),8.51(1H,brs).
(參考例174)
製造(3R)-4-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-3-甲基-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-側氧基丁醯胺
對4-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸(參考例71,317mg)於DMF(10mL)的混合物添加(S)-1-(4-硝基苯基)乙基胺鹽酸鹽(275mg)、三乙基胺(0.189mL)、1-羥基苯并三唑單水合物(208mg)、及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(260mg)。反應混合物於室溫攪拌3日。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製非鏡像異構物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=67：33至25：75)以提供標題化合物呈淡黃色非晶質(206mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H,d,J=7.1Hz),1.44(3H,d,J=7.1Hz),2.30-2.38(4H,m),2.80(1H,dd,J=14.9,9.0Hz),3.85-3.97(1H,m),5.07(1H,quintet,J=7.1Hz),5.99(1H,d,J=6.8Hz),6.08(1H,s),7.41-7.48(2H,m),7.70(1H,d,J=1.5Hz),7.85(1H,d,J=2.2Hz),8.15-8.22(2H,m).
(參考例175)
製造4-溴苯甲酸2-{2-氯-6-甲基-4-[(2R)-2-甲基
-3-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]胺甲醯基}丙醯基]苯氧基}乙基酯
對(3R)-4-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-3-甲基-N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-4-側氧基丁醯胺(參考例174,206mg)於THF(5.0mL)的混合物添加4-溴苯甲酸2-羥基乙基酯(162mg)及三苯基膦(174mg)，及混合物於冰浴冷卻。將偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(155mg)緩慢添加至反應混合物，然後反應混合物於室溫攪拌隔夜。移除溶劑，及所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=67：33至33：67)以提供標題化合物呈無色固體(205mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(3H,d,J=7.3Hz),1.45(3H,d,J=7.1Hz),2.31-2.39(4H,m),2.82(1H,dd,J=14.9,9.3Hz),3.85-3.96(1H,m),4.32-4.38(2H,m),4.64-4.70(2H,m),5.08(1H,quintet,J=7.1Hz),5.96(1H,d,J=7.1Hz),7.41-7.47(2H,m),7.57-7.63(2H,m),7.71(1H,d,J=1.5Hz),7.85(1H,d,J=2.2Hz),7.87-7.93(2H,m),8.15-8.21(2H,m).
將所得化合物自乙酸乙酯/庚烷再結晶以提供其單一晶體。根據該單一晶體之X-射線晶體結構分析，其丁醯胺部分的第三位置的立體異構化學測定為R。
<結晶數據>
組成式：C29H28BrClN2O7，分子量：631.90，單斜
空間群P21(#4),a=4.7154(5)Å,b=20.026(2)Å,c=15.3231(18)Å,V=1433.7(3)Å3,Z=2,Dc=1.464g/cm3,R-factor=0.1308
(參考例176)
製造3-溴-2-氟-4-羥基-5-甲基苯甲醛
對2-氟-4-羥基-5-甲基苯甲醛(3.39g)於乙酸(20mL)的溶液添加三溴化吡啶鎓(8.44g)，及混合物於75℃攪拌一小時。使反應混合物冷卻至室溫。對反應混合物添加水，於過濾器收集沉澱，以水洗滌，及乾燥以提供標題化合物呈淡棕色固體(4.77g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.25(3H,s),7.59(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),10.02(1H,s),10.82(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例28的方式由合適的起始材料製備。
(參考例177)
2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H,d,J=2.3Hz),2.29(3H,s),3.62(3H,s),5.03(2H,s),7.55(1H,d,J=7.9Hz),10.27(1H,s).
下述化合物以類似於參考例30的方式由合適的起始材料製備。
(參考例178)
3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16(3H,d,J=3.4Hz),7.53(1H,dd,J=11.4,6.3Hz),10.23(1H,d,J=3.2Hz).
(參考例179)
製造5-氯-2,4-二羥基-3-甲基苯甲醛
對2,4-二羥基-3-甲基苯甲醛(6.09g)於二氯乙烷(80mL) 的混合物添加N-氯琥珀醯亞胺(6.41g)，及混合物於60℃攪拌3小時。移除溶劑，殘質溶解於乙酸乙酯。溶液以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=95：5至74：26)以提供標題化合物呈白色固體(6.76g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.07(3H,d,J=0.6Hz),7.68-7.70(1H,m),9.77(1H,s),10.52(1H,brs),11.36(1H,s).
(參考例180)
製造2,4-雙(苯甲基氧基)-5-氯-3-甲基苯甲醛
對5-氯-2,4-二羥基-3-甲基苯甲醛(參考例179,6.76g)於DMF(75mL)的混合物添加碳酸鉀(15.0g)及苯甲基溴(10.8mL)，且混合物於室溫攪拌一小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈淡棕色固體(11.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.20(3H,d,J=0.5Hz),5.03(2H,s),5.05(2H,s),7.35-7.55(10H,m),7.66-7.67(1H,m),9.99(1H, s).
下述化合物以類似於參考例180的方式由合適的起始材料製備。
(參考例181)
2,4-雙(苯甲基氧基)-3-氯-5-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H,d,J=0.7Hz),5.06(2H,s),5.14(2H,s),7.35-7.53(10H,m),7.58(1H,d,J=0.7Hz),10.05(1H,s).
(參考例182)
製造4-苯甲基氧基-5-氯-2-羥基-3-甲基苯甲醛
對2,4-雙(苯甲基氧基)-5-氯-3-甲基苯甲醛(參考例180,11.33g)於甲苯(140mL)/二乙基醚(20mL)的混合物添加溴化鎂(8.53g)。氬氛圍下，混合物於100℃攪拌一小時。使反應混合物冷卻至室溫，對其添加1M鹽酸，然後混合物 以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=95：5至90：10至75：25)以提供標題化合物呈白色固體(4.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H,d,J=0.5Hz),5.02(2H,s),7.34-7.53(6H,m),9.77(1H,s),11.37(1H,s).
下述化合物以類似於參考例182的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例183)
4-苯甲基氧基-3-氯-2-羥基-5-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H,d,J=0.9Hz),5.08(2H,s),7.29-7.31(1H,m),7.36-7.53(5H,m),9.79(1H,s),11.57(1H,s).
下述化合物以類似於參考例32的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例184)
2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H,s),3.49(3H,s),5.26(2H,s),6.85(1H,d,J=12.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),10.21(1H,s).
(參考例185)
3-溴-2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.36-2.39(3H,m),3.66(3H,s),5.18(2H,s),7.67(1H,dd,J=7.7,0.7Hz),10.26(1H,s).
(參考例186)
4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H,d,J=0.7Hz),3.63(3H,s),5.03(2H,s),5.20(2H,s),7.34-7.51(5H,m),7.62-7.63(1H,m),10.27(1H,s).
(參考例187)
4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：2.19(3H,d,J=0.5Hz),3.58(3H,s),5.03(2H,s),5.04(2H,s),7.34-7.50(5H,m),7.78-7.80(1H,m),10.20(1H,s).
下述化合物以類似於參考例41的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例188)
4-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.20(3H,s),2.41(1H,dd,J=16.7,5.9Hz),2.94(1H,ddd,J=16.7,8.4,1.8Hz),3.49(3H,s),3.65(3H,s),3.73-3.84(1H,m),5.24(2H,s),6.83(1H,d,J=13.2Hz),7.69(1H,d,J=8.5Hz).
(參考例189)
4-(3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,dd,J=7.2,1.0Hz),2.45(1H,dd,J=17.0,5.1Hz),2.97(1H,ddd,J=17.0,9.1,1.9Hz),3.65(3H,s),3.69-3.80(1H,m),4.12(3H,d,J=3.1Hz),7.57(1H,dd,J=12.1,6.5Hz).
(參考例190)
4-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.1Hz),2.24(3H,d,J=2.7Hz),2.27(3H,s),2.42(1H,dd,J=16.7,5.7Hz),2.94(1H,ddd,J=16.7,8.4,1.6Hz),3.61(3H,s),3.65(3H,s),3.73-3.86(1H,m),5.00(2H,s),7.52(1H,d,J=8.5Hz).
(參考例191)
4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,d,J=7.3Hz),2.25(3H,d,J=0.6Hz),2.40(1H,dd,J=16.6,6.1Hz),2.87(1H,dd,J=16.6,7.8Hz),3.57(3H,s),3.68(3H,s),3.82-3.92(1H,m),5.00(2H,s),5.08(1H,d,J=5.6Hz),5.13(1H,d,J=5.6Hz),7.32-7.33(1H,m),7.35-7.53(5H,m).
(參考例192)
4-[4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,d,J=7.2Hz),2.23(3H,d,J=0.5Hz),2.39(1H,dd,J=16.7,5.9Hz),2.87(1H,dd,J=16.7,8.1Hz),3.50(3H,s),3.68(3H,s),3.76-3.87(1H,m),4.92(1H,d,J=6.0Hz),4.99(1H,d,J=6.0Hz),5.00(2H,s),7.34-7.52(6H,m).
下述化合物以類似於參考例63的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例193)
4-(3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.1Hz),2.43(1H,dd,J=17.0,5.1Hz),2.71(1H,ddd,J=17.0,8.8,1.2Hz),3.57-3.69(1H,m),4.08(3H,d,J=2.9Hz),7.73(1H,dd,J=12.2,6.7Hz),12.25(1H,s).
(參考例194)
4-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08(3H,d,J=7.1Hz),2.19(3H,d,J=2.4Hz),2.25(3H,s),2.37(1H,dd,J=16.9,5.3Hz),2.69(1H,ddd,J=16.9,8.9,1.3Hz),3.52(3H,s),3.58-3.68(1H,m),5.04(2H,s),7.50(1H,d,J=8.5Hz),12.16(1H,brs).
(參考例195)
4-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.34(1H,dd,J=16.7,6.0Hz),2.64(1H,dd,J=16.7,7.7Hz),3.45(3H,s),3.67-3.77(1H,m),4.98-5.02(3H,m),5.04(1H,d,J=5.9Hz),7.34-7.56(6H,m),12.16(1H,brs).
(參考例196)
4-[4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),2.20(3H,d,J=0.5Hz),2.34(1H,dd,J=16.8,5.9Hz),2.64(1H,dd,J=16.8,7.8Hz),3.40(3H,s),3.64-3.74(1H,m),4.90(1H,d,J=6.1Hz),4.95(1H,d,J=6.1Hz),4.99(2H,s),7.36-7.53(5H,m),7.55-7.56(1H,m),12.22(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例73的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例197)
6-(3-氯-2,5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒 -3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),4.00(3H,d,J=2.1Hz),7.57(1H,dd,J=12.3,7.1Hz),11.14(1H,s).
(參考例198)
6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.17(3H,d,J=2.4Hz),2.20-2.27(1H,m),2.23(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.07-3.18(1H,m),3.52(3H,s),5.00(2H,s),7.26(1H,d,J=8.8Hz),10.98(1H,s).
(參考例199)
6-[4-苯甲基氧基-3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94(3H,d,J=7.2Hz),2.24(3H,d,J=0.7Hz),2.26(1H,dd,J=16.7,5.4Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.11-3.23(1H,m),3.46(3H,s),4.96(2H,s),5.01-5.06(2H,m),7.18-7.19(1H,m),7.34-7.55(5H,m),10.96(1H,s).
(參考例200)
6-[4-苯甲基氧基-5-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基1-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94(3H,d,J=7.2Hz),2.21(3H,s),2.26(1H,dd,J=16.8,5.8Hz),2.67(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.10-3.20(1H,m),3.42(3H,s),4.93(1H,d,J=6.0Hz),4.95(1H,d,J=6.0Hz),4.96(2H,s),7.29-7.31(1H,m),7.35-7.54(5H,m),10.95(1H,s).
(參考例201)
6-[2-氟-4-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫 -2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.17(3H,s),2.22(1H,dd,J=16.7,3.3Hz),2.66(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.10-3.18(1H,m),3.39(3H,s),5.28(2H,s),6.95(1H,d,J=13.4Hz),7.42(1H,dd,J=9.0,0.7Hz),10.95(1H,s).
下述化合物以類似於參考例92的方式由合適的起始材料製備。
(參考例202)
6-(3-氯-2,5-二氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.24(1H,dd,J=16.8,3.4Hz),2.68(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.10-3.21(1H,m),7.45(1H,dd,J=11.7,7.2Hz),11.05(1H,s),11.37(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例98的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例203)
6-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92(3H,d,J=7.3Hz),2.18(3H,d,J=0.7Hz),2.23(1H,dd,J=16.7,5.1Hz),2.64(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),3.44(3H,s),4.96(1H,d,J=5.7Hz),4.99(1H,d,J=5.7Hz),7.03-7.05(1H,m),9.50(1H,brs),10.86(1H,s).
(參考例204)
6-[5-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H,d,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.23(1H,dd,J=16.8,5.4Hz),2.64(1H,dd,J=16.8,7.0Hz),3.10-3.19(1H,m),3.41(3H,s),4.89(1H,d,J=6.0Hz),4.91 (1H,d,J=6.0Hz),7.13-7.15(1H,m),9.54(1H,s),10.85(1H,s).
下述化合物以類似於參考例103的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例205)
6-(2-氟-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.1Hz),2.09(3H,s),2.20(1H,dd,J=16.7,3.1Hz),2.64(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.08-3.16(1H,m),6.59(1H,d,J=13.2Hz),7.32(1H,dd,J=9.3,0.7Hz),10.19(1H,brs),10.87(1H,s).
(參考例206)
6-(2-氟-4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.10(3H,d,J=2.2Hz),2.15(3H,s),2.20(1H,dd,J=16.7,3.4Hz),2.63(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.05-3.16(1H,m),7.14(1H,d,J= 9.0Hz),9.03(1H,s),10.87(1H,s).
下述化合物以類似於參考例107的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例207)
6-[5-氯-2-氟-3-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.18(3H,s),2.21-2.29(4H,m),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.07-3.17(1H,m),4.72(2H,s),7.53(1H,d,J=7.8Hz),11.07(1H,s).
(參考例208)
6-[3-氯-2-氟-5-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.19(3H,s),2.22-2.30(1H,m),2.28(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),4.73(2H,s),7.44(1H,d,J=8.4Hz),11.08(1H,s).
(參考例209)
6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.16(3H,s),2.26(1H,dd,J=16.8,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.12-3.21(1H,m),5.02-5.07(2H,m),7.53(1H,dd,J=13.0,7.1Hz),11.13(1H,s).
(參考例210)
6-[3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H,d,J=7.3Hz),2.19(3H,s),2.25(1H,dd,J=16.8,5.6Hz),2.26(3H,d,J=0.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.10-3.20(1H,m),3.45(3H,s),4.66(2H,s),5.01(1H,d,J=5.9Hz),5.02(1H,d,J=5.9Hz),7.17-7.18(1H,m),10.95(1H,s).
(參考例211)
6-[3-氯-2-(甲氧基甲基氧基)-4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.3Hz),2.41(1H,dd,J=16.9,4.6Hz),2.69-2.85(3H,m),3.30-3.40(1H,m),3.54(3H,s),4.63(2H,s),5.04(1H,d,J=5.6Hz),5.18(1H,d,J=5.6Hz),6.63(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),8.52(1H,brs).
(參考例212)
製造6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例99,130mg)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.268mL)、及碳酸鉀(241mg)於乙醇(2.0mL)/水(0.2mL)的混合物於80℃攪拌7小時。反應混合物倒入至氫氧化鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗 滌，以無水硫酸鈉乾燥，及過濾。移除溶劑以提供標題化合物呈無色油(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.39(6H,s),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.30-3.41(1H,m),3.53(3H,s),3.87(2H,s),5.01-5.06(1H,m),5.14-5.20(1H,m),6.76(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J=8.5Hz),8.44(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例212的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例213)
6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s),2.21-2.29(1H,m),2.27(3H,d,J=0.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.10-3.20(1H,m),3.45(3H,s),3.64(2H,s),4.64(1H,s),5.00(1H,d,J=5.8Hz),5.02(1H,d,J=5.8Hz),7.15-7.16(1H,m),10.94(1H,s).
(參考例214)
6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.38(6H,s),2.16(1H,s),2.24(3H,s),2.41(1H,dd,J=17.1,4.6Hz),2.79(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.28-3.38(1H,m),3.51(3H,s),3.82(2H,s),4.89(1H,d,J=5.6Hz),5.00(1H,d,J=5.6Hz),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),8.46(1H,brs).
(參考例215)
6-[5-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s),2.251(1H,dd,J=16.8,5.8Hz),2.255(3H,d,J=0.6Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.09-3.20(1H,m),3.42(3H,s),3.64(2H,s),4.66(1H,s),4.92(1H,d,J=6.0Hz),4.96(1H,d,J=6.0Hz),7.24-7.25(1H,m),10.94(1H,s).
下述化合物以類似於參考例135的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例216)
甲磺酸3-[6-氯-3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.22-2.30(4H,m),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.18(1H,m),3.34(3H,s),4.43(2H,t,J=13.3Hz),4.75(2H,t,J=13.5Hz),7.57(1H,d,J=7.8Hz),11.09(1H,s).
(參考例217)
甲磺酸3-[2-氯-3-氟-6-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.8,3.8Hz),2.30(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.10-3.20(1H,m),3.34(3H,s),4.44(2H,t,J=13.2Hz),4.75(2H,t,J=13.5Hz),7.48(1H,d,J=8.2Hz),11.10(1H,s).
(參考例218)
甲磺酸2,2-二氟-3-[3-氟-2,6-二甲基-4-(4-甲基-6-側氧基 -4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.19(3H,d,J=2.3Hz),2.24(1H,dd,J=16.8,3.8Hz),2.25(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.06-3.17(1H,m),3.31(3H,s),4.27(2H,t,J=13.2Hz),4.74(2H,t,J=13.6Hz),7.28(1H,d,J=8.8Hz),11.00(1H,s).
(參考例219)
甲磺酸3-[2-氯-3,6-二氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.27(1H,dd,J=16.9,3.8Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.13-3.22(1H,m),3.31(3H,s),4.60-4.78(4H,m),7.63(1H,dd,J=12.0,7.0Hz),11.17(1H,s).
下述化合物以類似於參考例144的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例220)
6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基甲基)環丙基]甲氧基}-3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.04(3H,s),0.05(3H,s),0.49(1H,d,J=5.6Hz),0.85-0.95(10H,m),1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.25-1.37(1H,m),1.38-1.49(1H,m),2.44(1H,dd,J=17.1,3.2Hz),2.74(1H,dd,J=17.1,6.7Hz),3.22-3.33(1H,m),3.65-3.73(1H,m),3.81-3.88(1H,m),4.13-4.23(2H,m),6.73-6.79(1H,m),7.42-7.49(1H,m),8.53(1H,s).
(參考例221)
6-(4-{[(1S*,2R*)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基甲基)環丙基]甲氧基}-3-氯-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.046(3H,s),0.054(3H,s),0.38-0.45(1H,m),0.87-0.94(10H,m),1.22-1.34(4H,m),1.39-1.51(1H,m),2.36(3H,s),2.43-2.51(1H,m),2.69(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.71(2H,d,J=7.1Hz),3.94(1H,dd,J=10.4,7.9Hz),4.12(1H,dd,J=10.4,7.4Hz),7.48(1H,d, J=2.2Hz),7.60(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,brs).
(參考例222)
6-(4-{[(1S*,2S*)-2-(第三丁基二甲基矽基氧基甲基)環丙基]甲氧基}-3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.58-0.70(2H,m),0.89(9H,s),1.08-1.17(1H,m),1.18-1.29(4H,m),2.44(1H,dd,J=17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.22-3.33(1H,m),3.52-3.66(2H,m),3.91-4.07(2H,m),6.71-6.79(1H,m),7.44(1H,t,J=8.5Hz),8.51(1H,brs).
(參考例223)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-2-氟-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.20(3H,d,J=7.2Hz),2.22(3H,d,J=2.4Hz),2.26(3H,s),2.43(1H,dd,J=17.0,3.4Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.22-3.32 (1H,m),4.21-4.28(2H,m),4.42(2H,d,J=5.3Hz),5.72-5.86(2H,m),7.21(1H,d,J=8.8Hz),8.47(1H,brs).
(參考例224)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.21(3H,dd,J=7.2,0.6Hz),2.27-2.30(3H,m),2.45(1H,dd,J=17.0,3.4Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.22-3.31(1H,m),4.25-4.28(2H,m),4.59-4.63(2H,m),5.74-5.87(2H,m),7.31(1H,dd,J=8.3,0.7Hz),8.52(1H,s).
(參考例225)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2,5-二氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H,s),0.89(9H,s),1.22(3H,d,J=7.2Hz),2.46(1H,dd,J=17.0,3.1Hz),2.73(1H,dd,J= 17.0,6.8Hz),3.25-3.34(1H,m),4.25-4.29(2H,m),4.82-4.86(2H,m),5.71-5.84(2H,m),7.34(1H,dd,J=11.7,7.0Hz),8.55(1H,s).
(參考例226)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-2-羥基-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.09(6H,s),0.92(9H,s),1.29(3H,d,J=7.3Hz),2.14(3H,s),2.47-2.53(1H,m),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.40-3.51(1H,m),4.30-4.35(2H,m),4.67-4.71(2H,m),5.69-5.80(2H,m),6.46(1H,d,J=8.8Hz),7.21-7.28(1H,m),8.38(1H,s),11.90(1H,s).
(參考例227)
6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-羥基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：0.12(6H,s),0.95(9H,s),1.33(3H,d,J=7.6Hz),2.52-2.59(1H,m),2.78(1H,dd,J=17.1,6.6Hz), 3.41-3.53(1H,m),4.34-4.40(2H,m),4.80-4.86(2H,m),5.72-5.86(2H,m),6.58(1H,d,J=9.3Hz),7.32(1H,d,J=9.3Hz),8.40-8.53(1H,m),12.41(1H,d,J=2.4Hz).
(參考例228)
製造6-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-[4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例98,611mg)、3-(第三丁基二甲基矽基氧基)丙-1-醇(627mg)、及三苯基膦(864mg)於THF(12mL)的混合物添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(771mg)，然後混合物於室溫攪拌隔夜。移除溶劑，然後殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=85：15至35：65)以提供淡黃色油(1.04g)。將該油溶解於THF(10mL)，於0℃對混合物添加四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，2.76mL)，然後混合物於室溫攪拌2.5小時。濃縮反應混合物，對殘質添加水，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至0：100)以提供標題化合物呈無色非晶質(635mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.77-1.85(1H,m),2.09(2H,quintet,J=6.0Hz),2.19(3H,s),2.41(1H,dd,J=17.1,4.6Hz),2.78(1H,dd,J=17.1,7.0Hz),3.28-3.37(1H,m),3.50(3H,s),3.87-3.91(2H,m),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.88(1H,d,J=5.6Hz),4.98(1H,d,J=5.6Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),8.56(1H,brs).
下述化合物以類似於參考例228的方式自各合適的起始材料製備。
(參考例229)
6-[3-氯-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.63-1.68(1H,m),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.31-3.40(1H,m),3.53(3H,s),4.29-4.35(2H,m),4.72-4.77(2H,m),5.02(1H,d,J=5.6Hz),5.16(1H,d,J=5.6Hz),5.83-5.96(2H,m),6.78(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J=8.5Hz),8.52(1H,s).
(參考例230)
6-[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.50-1.54(1H,m),1.77-1.85(2H,m),1.94-2.01(2H,m),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.32-3.40(1H,m),3.53(3H,s),3.74-3.79(2H,m),4.11(2H,t,J=6.1Hz),5.01(1H,d,J=5.6Hz),5.16(1H,d,J=5.6Hz),6.77(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,brs).
(參考例231)
6-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,d,J=7.6Hz),1.90(1H,t,J=5.5Hz),2.07-2.13(2H,m),2.30(3H,d,J=0.7Hz),2.42(1H,dd,J=17.0,4.9Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.30-3.39(1H,m),3.52(3H,s),3.97(2H,td,J=5.9,5.5Hz),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.98(1H,d,J=5.4Hz),5.12(1H,d,J=5.4Hz),7.08(1H,d,J=0.7Hz),8.49(1H,s).
下述化合物以類似於參考例166的方式自各 合適的起始材料製備。
(參考例232)
苯甲酸3-[6-氯-3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.20-2.30(1H,m),2.24(3H,d,J=2.4Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.07-3.18(1H,m),4.51(2H,t,J=13.2Hz),4.85(2H,t,J=13.6Hz),7.52-7.62(3H,m),7.70-7.75(1H,m),8.00-8.07(2H,m),11.09(1H,s).
(參考例233)
苯甲酸3-[2-氯-3-氟-6-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.26(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.30(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),4.52(2H,t,J=13.1Hz),4.85(2H,t,J=13.6Hz),7.47(1H,d,J=7.9Hz),7.55-7.62(2H,m), 7.69-7.76(1H,m),8.01-8.07(2H,m),11.10(1H,s).
(參考例234)
苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-2,6-二甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.18(3H,d,J=2.2Hz),2.23(3H,s),2.24(1H,dd,J=16.7,3.9Hz),2.66(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.06-3.16(1H,m),4.36(2H,t,J=13.2Hz),4.84(2H,t,J=13.7Hz),7.27(1H,d,J=8.9Hz),7.54-7.62(2H,m),7.69-7.75(1H,m),8.02-8.08(2H,m),11.00(1H,s).
(參考例235)
苯甲酸3-[2-氯-3,6-二氟-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.27(1H,dd,J=16.8,3.6Hz),2.71(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.11-3.21(1H,m),4.75(2H,t,J=13.0Hz),4.83(2H,t,J=13.7Hz), 7.52-7.65(3H,m),7.68-7.75(1H,m),7.97-8.05(2H,m),11.17(1H,s).
(參考例236)
製造苯甲酸3-[2-氯-3-羥基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二氟丙基酯
6-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例99,350mg)、甲磺酸2,2-二氟-3-(甲基磺醯氧基)丙基酯(943mg)、及碳酸銫(1.53g)於NMP(2.0mL)的懸浮物於微波照射下於150℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至0：100)以提供含有所欲之中間物的混合物。所得混合物及苯甲酸鈉(121mg)於NMP(2.0mL)的溶液於微波照射下於180℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=67：33至33：67)然後藉由二醇矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=75：25至33：67)以提供標題化合物呈無色固體(38mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H,d,J=7.3Hz),2.53(1H,d,J=16.6Hz),2.75(1H,dd,J=16.6,6.6Hz),3.38-3.43(1H,m),4.42(2H,t,J=11.2Hz),4.48(2H,t,J=12.7Hz),6.55(1H,d,J=9.3Hz),7.31(1H,d,J=9.3Hz),7.41-7.48(2H,m),7.55-7.63(1H,m),8.00-8.06(2H,m),9.10(1H,s),12.54(1H,s).
(參考例237)
製造4-苯甲基氧基-1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯
-78℃，氬氛圍下，對4-苯甲基氧基-1-溴-2-氟苯(6.10g)於THF(20mL)的混合物滴加二異丙基胺化鋰(2.0M,THF/庚烷/乙基苯之混合溶液，13.6mL)。反應混合物於相同溫度攪拌30分鐘，然後對其添加碘(6.61g)。反應混合物於-78℃攪拌1.5小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、然後鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至95：5至91：9)，然後所得固體以庚烷研製而洗滌以提供白色固體(5.12g)。白色固體(5.12g)溶解於NMP(40mL)，然後對其添加二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(12.8mL)及碘 化銅(4.79g)。氬氛圍下，混合物於100℃攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，對其添加水及乙酸乙酯，然後混合物經由矽藻土墊過濾。分離有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=100：0至83：17)以提供標題化合物呈白色固體(3.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.17(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.43(5H,m),7.57-7.63(1H,m).
下述化合物以類似於參考例20的方式由合適的起始材料製備。
(參考例238)
4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ：5.28(2H,s),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.32-7.45(5H,m),8.01(1H,dd,J=8.8,7.9Hz),10.25(1H,s).
下述化合物以類似於參考例41的方式由合適的起始材料製備。
(參考例239)
4-[4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,dd,J=7.0,0.9Hz),2.44(1H,dd,J=16.8,5.2Hz),2.95(1H,ddd,J=16.8,8.9,1.8Hz),3.64(3H,s),3.69-3.79(1H,m),5.25(2H,s),6.91(1H,d,J=9.0Hz),7.31-7.44(5H,m),7.96-8.03(1H,m).
下述化合物以類似於參考例63的方式由合適的起始材料製備。
(參考例240)
4-[4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-4-側氧基丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.1Hz),2.41(1H,dd,J=17.0,5.3Hz),2.71(1H,ddd,J=17.0,9.0,0.9Hz),3.55-3.67(1H,m),5.39(2H,s),7.32-7.49(6H,m),8.05-8.13(1H,m),12.20(1H,s).
下述化合物以類似於參考例83的方式由合適的起始材料製備。
(參考例241)
6-[4-苯甲基氧基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.7,4.2Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.05-3.19(1H,m),5.34(2H,s),7.28(1H,d,J=9.2Hz),7.32-7.50(5H,m),7.77-7.87(1H,m),11.05(1H,s).
下述化合物以類似於參考例98的方式由合適的起始材料製備。
(參考例242)
6-[2-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.8,3.8Hz),2.67(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.04-3.15(1H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.61-7.68(1H,m),10.99(1H,s),11.40(1H,brs).
(實例1)
製造6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-(3-溴-5-氯-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例87,300mg)溶解於乙醇-水(4：1,10mL)的混合物添加1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.388mL)及碳酸鉀(522mg)。反應混合物回流8小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=67：33至33：67)。所得固體自2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色粉末(107mg)。
熔點：176.6-178.2℃
下述化合物以類似於實例1的方式自各合適的起始材料製備。
(實例2)
6-[3,5-二氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.29(6H,s),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.37-3.49(1H,m),3.75(2H,s),4.68(1H,brs),7.82(2H,s),11.09(1H,s).
(實例3)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.7,3.5Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.10-3.20(1H,m),3.76(2H,dt,J=5.4,5.0Hz),4.17(2H,t,J=5.0Hz),4.91(1H,t,J=5.4Hz),7.10(1H,dd,J=8.9,1.5Hz),7.53(1H,t,J=8.9Hz),11.01(1H,s).
(實例4)
6-[3-氯-4-(2-羥基乙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：157.4-157.6℃
(實例5)
製造6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-(3-氯-2-氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例89,302mg)、3-溴-2,2-二甲基-1-丙醇(0.434mL)、及碳酸銫(767mg)於NMP(3mL)的懸浮物於微波照射下於130℃攪拌一小時。反應混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由胺基矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至0：100至乙酸乙酯：甲醇=90：10)，濃縮所欲分液。殘質自乙酸乙酯再結晶，於過濾器收集沉澱以提供標題化合物呈白色粉末(37mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(6H,s),1.04(3H,d,J=7.1Hz), 2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.11-3.18(1H,m),3.31(2H,d,J=5.4Hz),3.86(2H,s),4.65(1H,t,J=5.4Hz),7.06(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.53(1H,t,J=8.8Hz),11.01(1H,s).
下述化合物以類似於實例5的方式自各合適的起始材料製備。
(實例6)
6-[3,5-二氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(6H,s),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.68(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.27(2H,d,J=5.3Hz),3.34-3.42(1H,m),3.92(2H,s),4.62(1H,t,J=5.3Hz),7.44-7.57(2H,m),11.05(1H,s).
(實例7)
6-[3-氯-5-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(6H,s),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.29-3.34(2H,m),3.36-3.46(1H,m),3.92(2H,d,J=1.7Hz),4.61(1H,brs),7.63(1H,dd,J=12.8,2.1Hz),7.66-7.68(1H,m),11.06(1H,s).
(實例8)
6-[2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(6H,s),1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.11(3H,d,J=2.2Hz),2.22(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.07-3.16(1H,m),3.29-3.32(2H,m),3.75(2H,s),4.63(1H,t,J=5.4Hz),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,t,J=8.5Hz),10.91(1H,s).
(實例9)
6-[2,3-二氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5- 二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.94(6H,s),1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.7,3.3Hz),2.70(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.10-3.22(1H,m),3.28(2H,d,J=5.4Hz),3.85(2H,s),4.67(1H,t,J=5.4Hz),7.03-7.14(1H,m),7.30-7.45(1H,m),11.02(1H,s).
(實例10)
6-[2,3-二氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.84-1.95(2H,m),2.25(1H,dd,J=16.9,3.3Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.23(1H,m),3.49-3.64(2H,m),4.20(2H,t,J=6.3Hz),4.59(1H,t,J=5.1Hz),7.03-7.15(1H,m),7.34-7.44(1H,m),11.03(1H,s).
(實例11)
6-[3-溴-5-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.82-1.92(2H,m),2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),3.55-3.64(2H,m),4.16-4.24(2H,m),4.54(1H,t,J=4.8Hz),7.67(1H,dd,J=12.7,2.1Hz),7.82(1H,t,J=2.1Hz),11.07(1H,s).
(實例12)
6-[3-溴-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.85-1.95(2H,m),2.24(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.56-3.64(2H,m),4.20(2H,t,J=6.2Hz),4.58(1H,t,J=5.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.9,1.0Hz),7.58(1H,t,J=8.9Hz),11.02(1H,s).
(實例13)
6-[3,5-二氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.77-1.89(2H,m),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.68(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.33-3.47(1H,m),3.51-3.62(2H,m),4.23(2H,t,J=6.3Hz),4.53(1H,t,J=5.0Hz),7.45-7.61(2H,m),11.06(1H,s).
(實例14)
6-[4-(3-羥基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),2.21(1H,d,J=16.8Hz),2.24(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.30-3.40(1H,m),3.58-3.66(2H,m),3.82(2H,t,J=6.4Hz),4.50(1H,t,J=5.1Hz),7.44(2H,s),10.86(1H,s).
(實例15)
6-[3-氯-5-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.80-1.92(2H,m),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,7.0Hz),3.35-3.47(1H,m),3.52-3.64(2H,m),4.14-4.26(2H,m),4.53(1H,t,J=5.1Hz),7.60-7.72(2H,m),11.06(1H,s).
(實例16)
6-[3,5-二氯-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.87-1.98(2H,m),2.23(1H,d,J=17.0Hz),2.69(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.36-3.49(1H,m),3.57-3.66(2H,m),4.10(2H,t,J=6.5Hz),4.53(1H,t,J=5.1Hz),7.82(2H,s),11.08(1H,s).
(實例17)
6-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：129.7-132.6℃
(實例18)
6-[3-溴-5-氯-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：153.0-156.6℃
(實例19)
6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.87-1.93(2H,m),2.25(1H,dd,J=16.7,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.10-3.19(1H,m),3.56-3.62(2H,m),4.21(2H,t,J=6.3Hz),4.59(1H,t,J=5.1Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),7.55(1H,t,J=8.8Hz),11.02(1H,s).
(實例20)
6-[3-氟-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.80-1.90(2H,m),2.22(1H,d,J=16.8Hz),2.27(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.31-3.41(1H,m),3.55-3.62(2H,m),4.06-4.13(2H,m),4.52(1H,t,J=5.1Hz),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s).
(實例21)
6-[2-氟-4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫 -2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),2.08(3H,d,J=2.2Hz),2.22(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),3.55-3.63(2H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.56(1H,t,J=5.2Hz),6.87(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,t,J=8.8Hz),10.92(1H,s).
(實例22)
6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.87-1.96(2H,m),2.22-2.29(1H,m),2.27(3H,s),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.59-3.66(2H,m),4.02(2H,t,J=6.5Hz),4.54(1H,t,J=5.1Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),11.07(1H,s).
(實例23)
6-[3-乙基-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H,t,J=7.6Hz),1.19(3H,d,J=7.3Hz),1.56-1.62(1H,m),2.09(2H,quintet,J=6.1Hz),2.41(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.63-2.78(3H,m),3.21-3.33(1H,m),3.85-3.93(2H,m),4.16(2H,t,J=6.1Hz),6.70(1H,d,J=8.3Hz),7.33-7.38(1H,m),8.49(1H,brs).
(實例24)
製造6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
0℃，氬氛圍下，對6-[3-溴-2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例114,357mg)於THF(10mL)的溶液滴加甲基溴化鎂(3M二乙基醚溶液，1.0mL)。反應混合物於室溫攪拌23小時。反應混合物於0℃冷卻，對其添加氯化銨水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾， 及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=33：67至6：94)。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.25(6H,s),2.24(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.86(2H,s),4.70(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.9,1.2Hz),7.57(1H,t,J=8.9Hz),11.01(1H,s).
下述化合物以類似於實例24的方式自各合適的起始材料製備。
(實例25)
6-[3-氯-5-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.25(6H,s),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.35-3.45(1H,m),3.87(2H,d,J=1.2Hz),4.64(1H,s),7.64(1H,dd,J=12.7,2.2Hz),7.68(1H,t,J=2.2Hz),11.06(1H,s).
(實例26)
6-[3-溴-5-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二 氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.26(6H,s),2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.34-3.45(1H,m),3.86(2H,d,J=1.3Hz),4.64(1H,s),7.67(1H,dd,J=12.9,2.1Hz),7.81(1H,t,J=2.1Hz),11.06(1H,s).
(實例27)
製造6-[2,3-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基1-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-(2,3-二氟-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(480mg)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.231mL)、及碳酸鉀(415mg)於DMF(3mL)的懸浮物於微波照射下於160℃攪拌30分鐘。反應混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸 乙酯=60：40至33：67)。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(326mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.21(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.11-3.21(1H,m),3.87(2H,s),4.71(1H,s),7.06-7.13(1H,m),7.34-7.41(1H,m),11.02(1H,s).
下述化合物以類似於實例27的方式自各合適的起始材料製備。
(實例28)
6-[2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.23(6H,s),2.05(3H,s),2.23-2.31(1H,m),2.76(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.47-3.57(1H,m),3.74(2H,s),4.65(1H,s),6.55(1H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,d,J=9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s).
(實例29)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.24(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.09-3.20(1H,m),3.87(2H,s),4.71(1H,s),7.06-7.11(1H,m),7.53(1H,t,J=8.8Hz),11.02(1H,s).
(實例30)
6-[3,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.20(6H,s),2.20-2.27(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.33-3.43(1H,m),3.89(2H,s),4.61(1H,s),7.46-7.55(2H,m),11.05(1H,s).
(實例31)
6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s),2.19-2.26(1H,m),2.33(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.33-3.43(1H,m),3.64(2H,s),4.64(1H,s),7.58-7.67(2H,m),10.98(1H,s).
(實例32)
6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.4Hz),1.27(6H,s),2.21(1H,d,J=16.7Hz),2.26(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.32-3.40(1H,m),3.46-3.52(2H,m),4.60(1H,s),7.45(2H,s),10.87(1H,s).
(實例33)
6-[3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.23(6H,s),2.22(1H,d,J=16.7Hz),2.30(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.31-3.42(1H,m),3.77(2H,d,J=1.5Hz),4.61(1H,s),7.41-7.49(2H,m),10.95(1H,s).
(實例34)
6-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),1.23(6H,s),2.13(3H,d,J=2.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.06-3.18(1H,m),3.76(2H,s),4.68(1H,s),6.84(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,t,J=8.7Hz),10.92(1H,s).
(實例35)
6-[5-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.28(6H,s),2.21-2.29(1H,m),2.24(3H,d,J=2.4Hz),2.68(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),3.67(2H,s),4.69(1H,s),7.52(1H,d,J=7.9Hz),11.06(1H,s).
(實例36)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.28(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.9,3.8Hz),2.29(3H,s),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.68(2H,s),4.67(1H,s),7.43(1H,d,J=8.4Hz),11.07(1H,s).
(實例37)
6-{3-氯-5-氟-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.70(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.36-3.47(1H,m),4.48(2H,s),7.66-7.74(2H,m),8.46(1H,brs),11.11(1H,s).
(實例38)
6-{3-溴-5-氟-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.19-2.30(1H,m),2.70(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.35-3.48(1H,m),4.47(2H,s),7.72(1H,dd,J=12.7,2.2Hz),7.82-7.86(1H,m),8.44(1H,s),11.10(1H,s).
(實例39)
6-{3-氯-4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.6Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J=16.9,1.2Hz),2.61(1H,d,J=3.4Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.77-3.83(1H,m),3.91-3.96(1H,m),4.20-4.31(1H,m),7.49(1H,d,J=2.2Hz),7.61(1H,d,J=2.2Hz),8.62(1H,s).
(實例40)
6-{3-氯-4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=6.4Hz),2.20-2.26(1H,m),2.33(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),3.67-3.83(2H,m),3.92-4.03(1H,m),4.86(1H,brs),7.60(1H,d,J=2.0Hz),7.65(1H,d,J=2.0Hz),10.98(1H,s).
(實例41)
製造6-{3-氯-5-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基 -4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對4-{3-氯-5-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-3-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(參考例55,352mg)於乙醇(10mL)的混合物添加聯胺單水合物(0.149mL)及乙酸(0.175mL)，然後混合物回流8小時。添加水至反應混合物，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=25：75至0：100)，濃縮所欲分液。殘質自2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(91mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.73(4H,m),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),4.10(2H,s),5.54(1H,s),7.63(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.66-7.69(1H,m),11.06(1H,s).
下述化合物以類似於實例41的方式自各合適的起始材料製備。
(實例42)
6-{2,3-二氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.75(4H,m),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.4Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),4.12(2H,s),5.65(1H,s),7.05-7.13(1H,m),7.33-7.41(1H,m),11.02(1H,s).
(實例43)
6-{4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.58-0.72(4H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.21(1H,d,J=16.8Hz),2.27(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.30-3.39(1H,m),3.74(2H,s),5.62(1H,s),7.44(2H,s),10.86(1H,s).
(實例44)
6-{3-氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.60-0.74(4H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.36(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.32-3.43(1H,m),3.90(2H,s),5.62(1H,s),7.59(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d,J=2.1Hz),10.97(1H,s).
(實例45)
6-{3-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.55-0.70(4H,m),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.22(1H,d,J=16.8Hz),2.33(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),4.00(2H,s),5.53(1H,s),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s).
(實例46)
6-{2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基 -4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.60-0.75(4H,m),1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.13(3H,d,J=2.2Hz),2.22(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.07-3.18(1H,m),4.03(2H,s),5.60(1H,s),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.35(1H,t,J=8.7Hz),10.92(1H,s).
(實例47)
6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基1苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.76(4H,m),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.70(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),4.15(2H,s),5.61(1H,s),7.10(1H,dd,J=9.0,1.3Hz),7.52(1H,t,J=9.0Hz),11.03(1H,s).
(實例48)
製造6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-[3-溴-2-氟-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例114,321mg)於甲醇(4.5mL)的混合物添加硼氫化鈉(68mg)，然後混合物於相同溫度攪拌一小時。對反應混合物添加水及鹽水，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(270mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.20(3H,d,J=6.0Hz),2.24(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.88-4.08(3H,m),4.92(1H,d,J=4.6Hz),7.04(1H,dd,J=8.9,1.1Hz),7.57(1H,t,J=8.9Hz),11.01(1H,s).
下述化合物以類似於實例48的方式自各合適的起始材料製備。
(實例49)
6-[2,3-二氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒 -3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.2Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.10-3.22(1H,m),3.91-4.05(3H,m),4.96(1H,d,J=4.6Hz),7.05-7.14(1H,m),7.33-7.42(1H,m),11.03(1H,s).
(實例50)
6-[3-溴-5-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.20(3H,d,J=6.1Hz),2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),3.83-4.07(3H,m),4.86(1H,d,J=4.8Hz),7.67(1H,dd,J=12.7,2.1Hz),7.81(1H,t,J=2.1Hz),11.06(1H,s).
(實例51)
6-[4-(2-羥基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.4Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),2.21(1H,d,J=16.7Hz),2.26(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.29-3.40(1H,m),3.54-3.66(2H,m),3.91-4.01(1H,m),4.85(1H,d,J=4.9Hz),7.44(2H,s),10.86(1H,s).
(實例52)
6-[3-氯-5-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=5.9Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.35-3.46(1H,m),3.81-4.06(3H,m),4.86(1H,d,J= 4.6Hz),7.58-7.72(2H,m),11.06(1H,s).
(實例53)
6-[3,5-二氯-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.21(3H,d,J=6.1Hz),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.37-3.47(1H,m),3.74-3.81(1H,m),3.89-3.96(1H,m),3.97-4.07(1H,m),4.89(1H,d,J=4.9Hz),7.82(2H,s),11.09(1H,s).
(實例54)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J=
16.9,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),3.91-4.05(3H,m),4.93(1H,d,J=4.6Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.53(1H,t,J=8.8Hz),11.02(1H,s).
(實例55)
6-[3-氯-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J=16.8,1.0Hz),2.61(1H,d,J=3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.23-3.33(1H,m),3.77-3.83(1H,m),3.92-3.96(1H,m),4.19-4.31(1H,m),7.49(1H,dd,J=2.2,0.5Hz),7.61(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,brs).
(實例56)
6-[3-氟-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.16(3H,d,J=6.1Hz),2.22(1H,d,J=16.7Hz),2.29(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.30-3.42(1H,m),3.80-3.97(3H,m),4.83(1H,d,J=4.6Hz),7.40-7.50(2H,m),10.95(1H,s).
(實例57)
6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.28(3H,d,J=6.4Hz),2.49(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),2.66-2.75(2H,m),3.20-3.31(1H,m),3.88-3.94(1H,m),4.10-4.14(1H,m),4.21-4.34(1H,m),7.74(1H,d,J=2.2Hz),7.87(1H,d,J=2.2Hz),8.72(1H,brs).
(實例58)
6-[2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),1.18(3H,d,J=6.2Hz),2.11(3H,d,J=2.2Hz),2.22(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.06-3.18(1H,m),3.80-4.03(3H,m),4.89(1H,d,J=4.8Hz),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,t,J=8.7Hz),10.92(1H,s).
(實例59)
6-[2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.23(1H,dd,J=16.9,3.9Hz),2.66(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.06-3.18(1H,m),3.86-4.06(3H,m),4.93(1H,d,J=4.6Hz),5.51-5.59(1H,m),6.02-6.10(1H,m),6.81(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=8.8Hz),10.96(1H,brs).
(實例60)
6-[3-乙基-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫 -2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.20(3H,d,J=7.3Hz),1.32(3H,d,J=6.4Hz),2.13-2.18(1H,m),2.42(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.66-2.78(3H,m),3.21-3.33(1H,m),3.84-3.91(1H,m),3.98(1H,dd,J=9.0,3.4Hz),4.18-4.30(1H,m),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,t,J=8.5Hz),8.49(1H,brs).
(實例61)
6-[2,3-二氟-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.34-1.48(1H,m),1.50-1.63(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.9,3.3Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.23(1H,m),3.67-3.78(1H,m),3.94-4.07(2H,m),4.93(1H,d,J=5.4Hz),7.06-7.14(1H,m),7.31-7.43(1H,m), 11.02(1H,s).
(實例62)
6-[3-氯-5-氟-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.34-1.50(1H,m),1.56-1.71(1H,m),2.24(1H,d,J=17.0Hz),2.69(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),3.63-3.75(1H,m),3.92-4.09(2H,m),4.82(1H,d,J=5.4Hz),7.57-7.72(2H,m),11.06(1H,s).
(實例63)
6-[3,5-二氯-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.35-1.52(1H,m),1.60-1.76(1H,m),2.24(1H,d, J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.37-3.47(1H,m),3.71-3.81(1H,m),3.82-3.88(1H,m),3.89-3.96(1H,m),4.85(1H,d,J=5.4Hz),7.82(2H,s),11.08(1H,s).
(實例64)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.39-1.50(1H,m),1.56-1.67(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.10-3.18(1H,m),3.71-3.78(1H,m),3.98-4.06(2H,m),4.90(1H,d,J=5.4Hz),7.10(1H,dd,J=8.9,1.5Hz),7.53(1H,t,J=8.9Hz),11.02(1H,s).
(實例65)
6-[3-氯-4-(2-羥基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H,t,J=7.6Hz),1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.61(2H,quintet,J=7.6Hz),2.36(3H,s),2.47(1H,dd,J=16.8,1.0Hz),2.56(1H,d,J=3.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.83-3.88(1H,m),3.93-4.04(2H,m),7.47-7.51(1H,m),7.61(1H,d,J=2.2Hz),8.65(1H,brs).
(實例66)
6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.62(2H,quintet,J=6.8Hz),2.49(1H,d,J=16.9Hz),2.63-2.75(2H,m),3.20-3.31(1H,m),3.93-4.06(2H,m),4.10-4.18(1H,m),7.74(1H,d,J=2.2Hz),7.86(1H,d,J=2.2Hz),8.66(1H,brs).
(實例67)
6-[2-氟-4-(2-羥基丁氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H,t,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=7.3Hz),1.59-1.70(2H,m),2.15(1H,d,J=3.7Hz),2.42(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.21-3.33(1H,m),3.90-4.10(3H,m),5.53-5.61(1H,m),5.97-6.06(1H,m),6.69-6.75(1H,m),6.78(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),7.40(1H,t,J=8.8Hz),8.55(1H,brs).
(實例68)
製造6-[3-溴-5-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
0℃，氬氛圍下，對3-[2-溴-6-氯-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯(參考例129,342mg)於THF(10mL)的混合物緩慢添加二異丁 基氫化鋁(1M正己烷溶液，3.17mL)。混合物於室溫攪拌2小時，添加鹽酸至反應混合物，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至25：75)。所得固體自2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色粉末(111mg)。
熔點：198.0-199.7℃
下述化合物以類似於實例68的方式自各合適的起始材料製備。
(實例69)
6-[3-溴-5-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.98(6H,s),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.30-3.34(2H,m),3.34-3.45(1H,m),3.92(2H,d,J=1.8Hz),4.61(1H,t,J=5.3Hz),7.66(1H,dd,J=13.1,2.2Hz),7.79-7.83(1H,m),11.05(1H,s).
(實例70)
6-[3-溴-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基 -4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97(6H,s),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.24(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.33(2H,d,J=5.4Hz),3.85(2H,s),4.65(1H,t,J=5.4Hz),7.01(1H,dd,J=8.9,1.2Hz),7.57(1H,t,J=8.9Hz),11.01(1H,s).
(實例71)
6-[4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(6H,s),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.21(1H,d,J=16.8Hz),2.25(6H,s),2.64(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.30-3.38(3H,m),3.47(2H,s),4.58(1H,t,J=5.1Hz),7.44(2H,s),10.86(1H,s).
(實例72)
6-[3-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(6H,s),1.24(3H,d,J=7.6Hz),2.14(1H,t,J=6.4Hz),2.35(3H,s),2.47(1H,dd,J=16.8,1.0Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.65(2H,d,J=6.4Hz),3.74(2H,s),7.48(1H,dd,J=2.2,0.7Hz),7.61(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,brs).
(實例73)
6-[3-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(6H,s),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.22(1H,d,J=16.7Hz),2.28(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.27-3.42(3H,m),3.79(2H,d,J=1.7Hz),4.60(1H,t,J=5.3Hz),7.39-7.48(2H,m),10.94(1H,s).
(實例74)
製造6-[2-羥基-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5- 二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-[2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基-4-(2-側氧基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例107,120mg)於甲醇(2mL)的混合物添加硼氫化鈉(27mg)，且混合物於室溫攪拌一小時。反應混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，及無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑及殘質溶解於乙醇(2mL)，對混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.359mL)。反應混合物於室溫攪拌2日。於過濾器收集沉澱以提供標題化合物呈淡黃色固體(83mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.03(3H,s),2.27(1H,d,J=16.9Hz),2.76(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.47-3.57(1H,m),3.76-3.83(1H,m),3.86-3.92(1H,m),3.92-4.02(1H,m),4.86(1H,brs),6.57(1H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,d,J=9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s).
下述化合物以類似於實例74的方式由合適的起始材料製備。
(實例75)
6-[3-氯-2-羥基-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=5.9Hz),2.26-2.34(1H,m),2.80(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.50-3.60(1H,m),3.83-3.93(1H,m),3.94-4.05(2H,m),4.87-4.94(1H,m),6.74(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,d,J=9.0Hz),11.13(1H,s),13.01(1H,s).
(實例76)
製造6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-{4-[(Z)-4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2-丁烯氧基]-3-氯-2-氟苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例144,296mg)於THF(5mL)的混合物添加四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，0.805mL)，然後混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，及所得粗製產物藉由矽膠管柱層析 純化(庚烷：乙酸乙酯=10：90至0：100)。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(135mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.21(1H,m),4.11(2H,t,J=5.0Hz),4.78-4.89(3H,m),5.59-5.70(1H,m),5.73-5.83(1H,m),7.09(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),7.54(1H,t,J=9.0Hz),11.03(1H,s).
下述化合物以類似於實例76的方式自各合適的起始材料製備。
(實例77)
6-[3-氯-2-羥基-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：225.0-225.3℃
(實例78)
6-[2-羥基-4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：199.1-200.1℃
(實例79)
6-[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.6Hz),1.57(1H,t,J=5.4Hz),1.78-1.98(4H,m),2.34(3H,s),2.43-2.51(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.76(2H,q,J=6.1Hz),3.98(2H,t,J=6.1Hz),7.47(1H,dd,J=2.2,0.7Hz),7.58-7.62(1H,m),8.63(1Hs).
(實例80)
6-[3-溴-5-氟-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.3Hz),1.42(1H,t,J=5.5Hz),1.77-1.87(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.48(1H,dd,J=17.0,0.9Hz),2.70(1H,dd,J=17.0,6.8Hz),3.19-3.32(1H,m),3.76(2H,q,J=5.5Hz),4.21(2H,td,J=6.1,1.2Hz),7.48(1H,dd,J=12.3,2.1Hz),7.70(1H,t,J=2.1Hz),8.53(1H,brs).
(實例81)
6-[3,5-二氯-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H,d,J=7.3Hz),1.47(1H,t,J=5.5Hz),1.79-1.90(2H,m),1.92-2.02(2H,m),2.49(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),2.70(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.17-3.33(1H,m),3.77(2H,q,J=5.5Hz),4.10(2H,t,J=6.2Hz),7.69(2H,s),8.58(1H,brs).
(實例82)
6-[2,3-二氟-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H,d,J=7.1Hz),1.44(1H,t,J=5.4Hz),1.72-1.84(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.45(1H,dd,J=17.0,3.1Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.21-3.33(1H,m),3.75(2H,q,J=5.4Hz),4.13(2H,t,J=6.2Hz),6.74-6.84(1H,m),7.27-7.35(1H,m),8.51(1H,brs).
(實例83)
6-[2-氟-4-(4-羥基丁氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.41(1H,t,J=5.4Hz),1.73-1.84(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.15(3H,d,J=2.4Hz),2.42(1H,dd,J=17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.22-3.33(1H,m),3.75(2H,q,J=5.4Hz),4.05(2H,t,J=6.1Hz),6.66(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=8.8Hz), 8.46(1H,brs).
(實例84)
6-[3-氯-2-氟-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H,d,J=7.3Hz),1.48(1H,t,J=5.5Hz),1.76-1.85(2H,m),1.93-2.02(2H,m),2.44(1H,dd,J=17.0,3.3Hz),2.74(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.17-3.34(1H,m),3.76(2H,q,J=5.5Hz),4.14(2H,t,J=6.1Hz),6.77(1H,dd,J=8.9,1.3Hz),7.46(1H,t,J=8.9Hz),8.53(1H,brs).
(實例85)
6-[2-氟-4-(3-羥基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.70(1H,t,J=5.1Hz),2.10(2H,quintet,J=6.1Hz),2.42(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.21-3.33(1H,m),3.86-3.91(2H,m),4.20(2H,t,J=6.1Hz),5.52-5.59(1H,m), 5.98-6.06(1H,m),6.74(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),6.78(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),7.39(1H,t,J=8.8Hz),8.62(1H,brs).
(實例86)
6-{3-氯-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.33-3.43(1H,m),4.00-4.04(2H,m),4.53-4.56(2H,m),4.77(1H,t,J=5.4Hz),5.69-5.78(2H,m),7.61(1H,dd,J=2.2,0.7Hz),7.67(1H,d,J=2.2Hz),10.99(1H,s).
(實例87)
6-[2-羥基-4-(4-羥基丁氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：178.7-179.9℃
(實例88)
6-[3-氯-2-羥基-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：204.5-204.9℃
(實例89)
6-[2-氟-4-(4-羥基丁氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
熔點：106.4-107.4℃
(實例90)
6-[3-氯-2-氟-4-[(E)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.11-3.19 (1H,m),3.98-4.02(2H,m),4.73(2H,dd,J=5.6,1.2Hz),4.83(1H,t,J=5.5Hz),5.81-5.89(1H,m),5.96-6.04(1H,m),7.10(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),7.54(1H,dd,J=9.0,8.8Hz),11.02(1H,brs).
(實例91)
6-[3-氯-2-氟-4-(5-羥基戊氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H,dd,J=7.3,0.5Hz),1.38(1H,t,J=5.1Hz),1.54-1.72(4H,m),1.85-1.96(2H,m),2.43(1H,dd,J=16.9,3.2Hz),2.73(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.21-3.33(1H,m),3.66-3.74(2H,m),4.10(2H,t,J=6.4Hz),6.75(1H,dd,J=9.0,1.5Hz),7.42-7.50(1H,m),8.66(1H,brs).
(實例92)
6-[2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),2.09(3H,d,J=2.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.7,3.7Hz),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.06-3.18(1H,m),4.10(2H,t,J=5.3Hz),4.71(2H,d,J=5.6Hz),4.82(1H,t,J=5.3Hz),5.59-5.69(1H,m),5.70-5.80(1H,m),6.88(1H,d,J=8.9Hz),7.37(1H,t,J=8.9Hz),10.92(1H,s).
(實例93)
6-{2,3-二氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.23(1H,m),4.08-4.13(2H,m),4.80(2H,d,J=6.1Hz),4.84(1H,t,J=5.4Hz),5.59-5.70(1H,m),5.72-5.82(1H,m),7.05-7.15(1H,m),7.34-7.43(1H,m),11.03(1H,s).
(實例94)
6-{3-氯-5-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),3.96-4.03(2H,m),4.71-4.83(3H,m),5.61-5.81(2H,m),7.64(1H,dd,J=12.3,2.1Hz),7.69(1H,t,J=2.1Hz),11.07(1H,s).
(實例95)
6-{3-溴-5-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.34-3.46(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.68-4.84(3H,m),5.60-5.81(2H,m),7.67(1H,dd,J=12.5,2.2Hz),7.82(1H,t,J=2.2Hz),11.07(1H,s).
(實例96)
6-{2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-3-乙烯基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,d,J=7.3Hz),1.68(1H,t,J=5.6Hz),2.42(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.20-3.34(1H,m),4.30(2H,t,J=5.1Hz),4.72(2H,d,J=5.1Hz),5.51-5.59(1H,m),5.79-5.95(2H,m),5.99-6.09(1H,m),6.72(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,dd,J=18.1,12.2Hz),7.39(1H,t,J=8.8Hz),8.62(1H,brs).
(實例97)
6-[3-乙基-2-氟-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.20(3H,d,J=7.3Hz),1.38(1H,t,J=5.4Hz),1.73-1.84(2H,m),1.87-1.98(2H,m),2.41(1H,dd,J=17.1,3.4Hz),2.64-2.78(3H,m),3.21-3.34(1H,m),3.71-3.79(2H,m),4.05(2H,t,J=6.4Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,t,J=8.8Hz),8.47(1H,brs).
(實例98)
製造6-[3-氯-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例86,255mg)、4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2,2-二甲基丁烷-1-醇(258mg)、及三苯基膦(291mg)於THF(10mL)的混合物添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(260mg)，然後混合物於室溫攪拌隔夜。移除溶劑，然後殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50)以提供淡黃色固體(165mg)。所得固體溶解於THF(5mL)。於0℃，對溶液添加四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，0.424mL)，然後溶液於50℃攪拌2小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至0：100)，濃縮所欲分液。殘質自二異丙基醚/乙酸乙酯結晶，於過濾器收集沉澱以提供標題化合物呈白色粉末(59mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.06(6H,s),1.60(2H,t,J=7.3Hz),2.22(1H,d,J=16.5Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.5,7.0Hz),3.34-3.42(1H,m),3.52-3.59(2H,m),3.58(2H,s),4.32(1H,t,J=5.0Hz),7.59-7.61(1H, m),7.65-7.67(1H,m),10.98(1H,s).
下述化合物以類似於實例98的方式自各合適的起始材料製備。
(實例99)
6-[3-氯-5-氟-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(6H,s),1.04(3H,d,J=7.6Hz),1.57(2H,t,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.35-3.46(1H,m),3.52(2H,t,J=7.3Hz),3.83(2H,d,J=1.5Hz),4.32(1H,brs),7.64(1H,dd,J=12.6,2.1Hz),7.68(1H,t,J=2.1Hz),11.06(1H,s).
(實例100)
6-[3,5-二氯-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.07(6H,s), 1.60(2H,t,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.36-3.47(1H,m),3.55(2H,t,J=7.3Hz),3.71(2H,s),4.19-4.45(1H,m),7.82(2H,s),11.08(1H,s).
(實例101)
6-[3-氟-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(6H,s),1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.57(2H,t,J=7.3Hz),2.22(1H,d,J=16.6Hz),2.28(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.6,6.8Hz),3.27-3.42(1H,m),3.48-3.57(2H,m),3.72(2H,d,J=1.5Hz),4.32(1H,t,J=5.0Hz),7.40-7.48(2H,m),10.95(1H,s).
(實例102)
6-[2,3-二氟-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(6H,s),1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.55(2H,t,J=7.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.22(1H,m),3.51(2H,t,J=7.3Hz),3.82(2H,s),4.34(1H,brs),7.02-7.12(1H,m),7.38(1H,td,J=8.7,2.2Hz),11.02(1H,s).
(實例103)
6-[3-氯-2-氟-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(6H,s),1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.57(2H,t,J=7.4Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.07-3.22(1H,m),3.51(2H,t,J=7.4Hz),3.83(2H,s),4.34(1H,brs),7.05(1H,dd,J=9.0,1.2Hz),7.53(1H,t,J=9.0Hz),11.01(1H,s).
(實例104)
製造2-氟-6-(2-羥基丙氧基)-3-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯甲腈
6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(實例48,180mg)、氰化鋅(105mg)、及肆(三苯基膦)鈀(29mg)於DMF(2.5mL)之混合物，於微波照射下於150℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加乙酸乙酯及水，然後混合物經由矽藻土墊過濾。分離有機層，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=40：60至0：100)，濃縮所欲分液。殘質自二異丙基醚結晶。於過濾器收集沉澱以提供標題化合物呈白色固體(93mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.18(3H,d,J=6.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.11-3.22(1H,m),3.95-4.14(3H,m),4.99(1H,d,J=4.8Hz),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.90(1H,t,J=9.0Hz),11.09(1H,s).
下述化合物以類似於實例104的方式由合適的起始材料製備。
(實例105)
2-氟-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯甲腈
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),1.23(6H,s), 2.26(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),3.97(2H,s),4.77(1H,s),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.90(1H,t,J=9.0Hz),11.09(1H,s).
(實例106)
製造2-氟-6-(3-羥基丙氧基)-3-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯甲腈
6-[3-溴-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(實例12,150mg)、氰化鋅(108mg)、及肆(三苯基膦)鈀(24mg)於DMF(1.5mL)的混合物於100℃攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後對其添加肆(三苯基膦)鈀(97mg)。反應混合物復於100℃攪拌一日。使反應混合物冷卻至室溫，對反應混合物添加水及乙酸乙酯，然後混合物經由矽藻土墊過濾。分離濾液之有機層，以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮以提供固體(191mg)。固體溶解於DMF(2.0mL)，對混合物添加咪唑(34mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(69mg)，及混合物於室溫攪拌隔夜。進一步對其添加咪唑(34mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(69mg)，且混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠 管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=85：15至15：85)以提供白色固體(45mg)。於冰冷卻下，對所得白色固體(45mg)於THF(1.0mL)的溶液添加四丁基氟化銨(1.0M THF溶液，0.16mL)。混合物於室溫攪拌一小時。對反應混合物添加水及鹽水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=10：90至0：100至乙酸乙酯：甲醇=90：10)。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(26mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.0Hz),1.86-1.96(2H,m),2.26(1H,d,J=16.9Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.5Hz),3.12-3.22(1H,m),3.53-3.64(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.58-4.66(1H,m),7.20(1H,d,J=8.9Hz),7.92(1H,t,J=8.9Hz),11.09(1H,s).
(實例107)
製造6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對苯甲酸2,2-二氟-3-[3-氟-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯(參考例166,253mg)於甲醇(2mL)的混合物添加5M氫氧化鈉水溶液(0.349 mL)，且混合物於室溫攪拌2小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製固體自庚烷/乙酸乙酯再結晶以提供標題化合物呈白色固體(117mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.1Hz),2.11(3H,d,J=2.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.06-3.20(1H,m),3.71-3.87(2H,m),4.39(2H,t,J=12.6Hz),5.65-5.73(1H,m),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,t,J=8.8Hz),10.95(1H,s).
下述化合物以類似於實例107的方式自各合適的起始材料製備。
(實例108)
6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2,3-二氟苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.4Hz),2.71(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.76(2H,td,J=13.7,6.3Hz),4.51(2H,t,J=12.8Hz),5.71(1H,t,J=6.3Hz),7.15-7.24(1H,m),7.38-7.46(1H,m),11.06(1H,s).
(實例109)
6-[3,5-二氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.37-3.49(1H,m),3.82(2H,td,J=13.9,6.1Hz),4.38(2H,t,J=13.2Hz),5.65(1H,t,J=6.1Hz),7.85(2H,s),11.11(1H,s).
(實例110)
6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.8Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.22(1H,m),3.80(2H,td,J=13.7,6.2Hz),4.51(2H,t,J=12.6Hz),5.70(1H,t,J=6.2Hz),7.19(1H,dd,J=9.0,1.5Hz),7.53-7.61(1H,m),11.04(1H,s).
(實例111)
6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-5-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,7.1Hz),3.36-3.47(1H,m),3.80(2H,td,J=13.8,6.1Hz),4.47(2H,t,J=13.1Hz),5.65(1H,t,J=6.1Hz),7.63-7.74(2H,m),11.09(1H,s).
(實例112)
6-[3-溴-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.08-3.21(1H,m),3.82(2H,td,J=13.8,6.2Hz),4.50(2H,t,J=12.3Hz),5.70(1H,t,J=6.2Hz),7.15(1H,dd,J=8.8,1.2Hz),7.60(1H,t,J=8.8Hz),11.04(1H,s).
(實例113)
6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基 -4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.33(3H,s),2.68(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.33-3.45(1H,m),3.81(2H,td,J=13.9,6.0Hz),4.27(2H,t,J=13.4Hz),5.65(1H,t,J=6.0Hz),7.62(1H,d,J=2.2Hz),7.68(1H,d,J=2.2Hz),11.00(1H,s).
(實例114)
6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H,d,J=7.1Hz),2.13(1H,t,J=7.1Hz),2.42(1H,dd,J=17.1,3.7Hz),2.73(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.20-3.31(1H,m),4.00(2H,td,J=12.5,7.1Hz),4.34(2H,t,J=11.5Hz),5.56-5.63(1H,m),5.98-6.06(1H,m),6.70-6.83(2H,m),7.41(1H,t,J=8.5Hz),8.57(1H,brs).
(實例115)
製造6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-羥基-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
甲磺酸2,2-二氟-3-[3-(甲氧基甲基氧基)-2-甲基-4-(4-甲基-6-側氧基-4,5-二氫-1H-嗒-3-基)苯氧基]丙基酯(參考例141,80mg)及苯甲酸鈉(51mg)於DMF(2mL)的混合物於微波照射下於180℃攪拌30分鐘。反應混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50)以提供無色油。油溶解於乙醇(2mL)，對其添加5M氫氧化鈉水溶液(0.046mL)，且混合物於室溫攪拌一小時。混合物倒入水中，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。殘質溶解於乙醇(2mL)，對其添加HCl(2M乙醇溶液，0.058mL)，及混合物於室溫攪拌隔夜。於過濾器收集沉澱以提供標題化合物呈白色固體(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.04(3H,s),2.27(1H,d,J=16.6Hz),2.77(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.47-3.61(1H,m),3.73-3.86(2H,m),4.35(2H,t,J=12.7Hz),5.66(1H,t,J=6.2Hz),6.66(1H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,d, J=9.0Hz),11.06(1H,s),12.54(1H,s).
(實例116)
製造(5R)-(-)-6-[3-氯-4-(2-羥基乙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對4-溴苯甲酸2-{2-氯-6-甲基-4-[(2R)-2-甲基-3-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]胺甲醯基}丙醯基]苯氧基}乙基酯(參考例175,300mg)於2-丙醇(5.0mL)的混合物添加乙酸(0.272mL)及聯胺單水合物(0.115mL)，然後混合物於60℃攪拌隔夜。濃縮反應混合物，對殘質添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=80：20至50：50)。所得固體以乙酸乙酯/庚烷研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供無色固體(168mg)。固體溶解於乙醇(5.0mL)，及對混合物添加5M氫氧化鈉水溶液(0.140mL)。混合物於室溫攪拌15分鐘，對溶液添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=25：75至0：100)。所得固體自乙酸乙酯/庚烷再結晶以提供標題 化合物呈無色固體(50mg,>99% ee)。光學純度係藉由高效液相層析(HPLC)分析而測定。
旋光性：[α]D 24-322.4°(c=0.21,MeOH)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H,d,J=7.3Hz),2.28(1H,t,J=6.4Hz),2.37(3H,s),2.44-2.52(1H,m),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.23-3.34(1H,m),3.94-4.01(2H,m),4.03-4.13(2H,m),7.49-7.50(1H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),8.59(1H,brs).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA管柱(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：7.22min(>99% ee)。
下文所示實例117至127的各絕對構型係藉由與實例116比較而外推。
(實例117)
(5R)-(-)-6-[3,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[3,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(實例30,267mg)係根據下述製備條件藉由手性管柱層析進行光學解析，然後自庚烷/乙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(33mg,99% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：12ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=50/50
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：4.6min
[α]D 24-306.4°(c=0.25,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.20(6H,s),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.68(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.34-3.44(1H,m),3.89(2H,s),4.62(1H,s),7.43-7.60(2H,m),11.05(1H,s).
(實例118)
製造(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(實例29,200mg)係根據下述製備條件藉由手性管柱層析進行光學解析，然後自2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(46mg,95% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=70/30
流速：12ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=30/70
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.2min
旋光性：[α]D 24-123.0°(c=0.28,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.24(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.8,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.87(2H,s),4.69(1H,s),7.08(1H,dd,J= 9.0,1.3Hz),7.49-7.58(1H,m),11.01(1H,s).
下述化合物以類似於實例118的方式由合適的起始材料製備。
(實例119)
製造(5R)-(-)-6-{3-氯-5-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：>99% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：6.0min
旋光性：[α]D 24-274.6°(c=0.31,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.73(4H,m),1.04(3H,d,J=7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.34-3.47(1H,m),4.10(2H,s),5.54(1H,s),7.58-7.72(2H,m),11.06(1H,s).
(實例120)
製造(5R)-(-)-6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯 基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(實例107,130mg)係根據下述製備條件藉由手性管柱層析進行光學解析，然後自乙酸乙酯/庚烷再結晶以提供標題化合物呈白色固體(33mg,99% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=75/25
流速：12ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=50/50
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.7min
旋光性：[α]D 27-101.5°(c=0.29,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.1Hz),2.11(3H,d,J=2.2Hz),2.23(1H,dd,J=16.7,3.8Hz),2.67(1H,dd,J= 16.7,6.7Hz),3.05-3.18(1H,m),3.79(2H,td,J=13.7,6.0Hz),4.39(2H,t,J=12.6Hz),5.68(1H,t,J=6.0Hz),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,t,J=8.8Hz),10.95(1H,s).
下述化合物以類似於實例120的方式自各合適的起始材料製備。
(實例121)
(5R)-(-)-6-[3,5-二氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：95% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：6.9min
[α]D 24-293.5°(c=0.30,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.76-1.90(2H,m),2.24(1H,d,J=16.7Hz),2.68(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.36-3.46(1H,m),3.52-3.60(2H,m),4.23(2H,t,J=6.3 Hz),4.53(1H,t,J=5.1Hz),7.44-7.59(2H,m),11.05(1H,s).
(實例122)
(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：96% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：7.2min
[α]D 24-114.2°(c=0.28,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(6H,s),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.6Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.09-3.20(1H,m),3.29-3.34(2H,m),3.86(2H,s),4.66(1H,t,J=5.4Hz),7.06(1H,d,J=9.3Hz),7.49-7.58(1H,m),11.01(1H,s).
(實例123)
(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：99% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：8.0min
[α]D 24-138.7°(c=0.44,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.76(4H,m),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.4Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.11-3.22(1H,m),4.12(2H,s),5.66(1H,s),7.05-7.14(1H,m),7.33-7.41(1H,m),11.03(1H,s).
(實例124)
製造(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[2,3-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(實例27,117mg)係根據下述製備條件藉由手性管柱層析進行光學解析，然後自乙醇/庚烷再結晶以提供標題化合物呈白色固體(30mg,99% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=80/20
流速：12ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.9min
旋光性：[α]D 24-137.6°(c=0.38,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.21(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.7,3.3Hz),2.70(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.10-3.23(1H,m),3.87(2H,s),4.71(1H,s),7.05-7.14(1H, m),7.34-7.41(1H,m),11.02(1H,s).
下述化合物以類似於實例124的方式自各合適的起始材料製備。
(實例125)
(5R)-(-)-6-[3-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：>99% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=50/50
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.6min
[α]D 24-249.7°(c=0.23,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(6H,s),1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.22(1H,d,J=16.9Hz),2.28(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.27-3.42(1H,m),3.28-3.33(2H,m),3.79(2H,d,J=1.7Hz),4.60(1H,t,J=5.3Hz),7.38-7.49(2H,m),10.95(1H,s).
(實例126)
(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：98% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：8.4min
[α]D 24-137.2°(c=0.22,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.09-3.20(1H,m),3.73-3.79(2H,m),4.17(2H,t,J=4.9Hz),4.91(1H,t,J=5.3Hz),7.10(1H,dd,J=9.0,1.3Hz),7.53(1H,t,J=9.0Hz),11.01(1H,s).
(實例127)
(5R)-(-)-6-[3-溴-5-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：97% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=60/40
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.5min
[α]D 24-231.9°(c=0.18,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(6H,s),1.04(3H,d,J=6.8Hz),2.23(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.34(2H,d,J=5.3Hz),3.37-3.47(1H,m),3.77(2H,s),4.58(1H,t,J=5.3Hz),7.85(1H,d,J=2.2Hz),7.95(1H,d,J=2.2Hz),11.08(1H,s).
(實例128)
製造6-[3-氯-2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例212,130mg)於乙醇(2.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.351mL)，及混合物於室溫攪拌隔夜。濃縮反應混合物，殘質以二乙基醚研製而洗滌以提供標題化合物呈白色固體(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.24(6H,s),2.25-2.34(1H,m),2.81(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.48-3.60(1H,m),3.83(2H,s),4.67(1H,brs),6.73(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),11.13(1H,s),13.01(1H,s).
下述化合物以類似於實例128的方式自各合適的起始材料製備。
(實例129)
6-[3-氯-2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s), 2.24-2.34(1H,m),2.26(3H,s),2.80(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.51-3.61(1H,m),3.64(2H,s),4.63(1H,s),7.46(1H,s),11.17(1H,s),12.78(1H,s).
(實例130)
6-[5-氯-2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.28(6H,s),2.15(3H,s),2.27(1H,dd,J=16.8,0.9Hz),2.78(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.50-3.66(3H,m),4.66(1H,s),7.55(1H,s),11.18(1H,s),12.60(1H,s).
下述化合物以類似於實例1的方式自各合適的起始材料製備。
(實例131)
6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06(3H,d,J=7.2Hz),1.24(6H,s), 2.26(1H,dd,J=16.8,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.91-3.97(2H,m),4.66(1H,s),7.55(1H,dd,J=12.3,7.1Hz),11.13(1H,s).
(實例132)
6-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.27(6H,s),2.17(3H,d,J=2.3Hz),2.22(3H,s),2.23(1H,dd,J=16.8,3.8Hz),2.66(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.07-3.17(1H,m),3.51(2H,s),4.65(1H,s),7.24(1H,d,J=8.9Hz),10.96(1H,s).
(實例133)
6-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.6Hz),1.23(6H,s),2.23(1H,dd,J=16.9,4.2Hz),2.66(1H,dd,J=16.9,6.8Hz), 3.06-3.18(1H,m),3.82(2H,s),4.71(1H,s),5.53-5.60(1H,m),6.03-6.11(1H,m),6.83(1H,dd,J=18.1,12.0Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=8.8Hz),10.96(1H,s).
(實例134)
6-[3-乙基-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.24(6H,s),2.22(1H,dd,J=16.9,3.9Hz),2.61-2.71(3H,m),3.06-3.18(1H,m),3.76(2H,s),4.68(1H,s),6.84(1H,d,J=9.0Hz),7.37(1H,t,J=9.0Hz),10.92(1H,s).
(實例135)
6-[2-氟-4-(2-羥基乙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.1Hz),2.23(1H,dd,J=16.9,3.9Hz),2.66(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.06-3.18 (1H,m),3.72-3.80(2H,m),4.10(2H,t,J=4.6Hz),4.91(1H,t,J=5.6Hz),5.54(1H,dt,J=12.2,2.0Hz),6.06(1H,dt,J=18.1,2.0Hz),6.80(1H,dd,J=18.1,12.2Hz),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,t,J=8.8Hz),10.95(1H,s).
下述化合物以類似於實例5的方式自各合適的起始材料製備。
(實例136)
6-[5-氯-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(6H,s),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.20-2.29(4H,m),2.68(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.34(2H,d,J=5.2Hz),3.66(2H,s),4.64(1H,t,J=5.2Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),11.06(1H,s).
(實例137)
6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00(6H,s),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.21-2.30(4H,m),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.09-3.19(1H,m),3.34(2H,d,J=5.2Hz),3.68(2H,s),4.62(1H,t,J=5.2Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),11.07(1H,s).
(實例138)
6-[2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(6H,s),1.03(3H,d,J=7.2Hz),2.16(3H,d,J=2.1Hz),2.18-2.27(1H,m),2.21(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.06-3.16(1H,m),3.35(2H,d,J=5.1Hz),3.50(2H,s),4.62(1H,t,J=5.1Hz),7.23(1H,d,J=9.0Hz),10.96(1H,s).
(實例139)
6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(6H,s),1.05(3H,d,J=7.2Hz), 2.26(1H,dd,J=16.9,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.12-3.21(1H,m),3.29-3.33(2H,m),3.98-4.00(2H,m),4.63(1H,t,J=5.3Hz),7.55(1H,dd,J=12.5,7.1Hz),11.13(1H,s).
(實例140)
6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.82-1.92(2H,m),2.26(1H,dd,J=16.9,3.6Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.12-3.22(1H,m),3.55-3.63(2H,m),4.24-4.32(2H,m),4.55(1H,t,J=5.1Hz),7.56(1H,dd,J=12.1,7.1Hz),11.14(1H,s).
(實例141)
6-[2-氟-4-(3-羥基丙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),1.84-1.94 (2H,m),2.15(3H,d,J=2.3Hz),2.19-2.27(1H,m),2.21(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.06-3.17(1H,m),3.58-3.66(2H,m),3.85(2H,t,J=6.3Hz),4.53(1H,t,J=5.1Hz),7.24(1H,d,J=8.9Hz),10.96(1H,s).
(實例142)
製造6-[3-氯-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-(3-氯-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例86,251mg)、4-甲基苯磺酸3-羥基-2-甲基丙基酯(364mg)、及碳酸銫(647mg)於NMP(3.0mL)的懸浮物於微波照射下於150℃攪拌30分鐘。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及移除溶劑。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=50：50至0：100至乙酸乙酯：甲醇=90：10)，濃縮所欲分液。殘質自二異丙基醚/2-丙醇結晶以提供標題化合物呈白色粉末(224mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.05(3H,d,J=6.3Hz),2.01-2.07(1H,m),2.22(1H,d,J=16.7Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.35-3.54(3H,m), 3.72-3.77(1H,m),3.85-3.91(1H,m),4.56(1H,t,J=5.1Hz),7.60(1H,d,J=2.2Hz),7.66(1H,d,J=2.2Hz),10.99(1H,s).
下述化合物以類似於實例142的方式由合適的起始材料製備。
(實例143)
6-[3-氯-4-(3-羥基丁氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.13(3H,d,J=6.1Hz),1.74-1.88(2H,m),2.23(1H,d,J=16.7Hz),2.31(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.7,7.0Hz),3.33-3.42(1H,m),3.82-4.03(3H,m),4.53(1H,d,J=4.9Hz),7.60(1H,d,J=2.2Hz),7.66(1H,d,J=2.2Hz),10.99(1H,s).
下述化合物以類似於實例98的方式自各合適的起始材料製備。
(實例144)
6-{3-氯-4-[1-(羥基甲基)環丙基甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.52-0.55(4H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),2.22(1H,d,J=16.9Hz),2.32(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.32-3.42(1H,m),3.53(2H,d,J=5.6Hz),3.80(2H,s),4.57(1H,t,J=5.6Hz),7.59(1H,d,J=2.2Hz),7.64(1H,d,J=2.2Hz),10.97(1H,s).
(實例145)
6-{2,3-二氟-4-[1-(羥基甲基)環丙基甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.52-0.54(4H,m),1.05(3H,d,J=7.1Hz),2.24(1H,dd,J=16.9,3.4Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.12-3.20(1H,m),3.39(2H,d,J=5.6Hz),4.03(2H,s),4.67(1H,t,J=5.6Hz),7.04-7.10(1H,m),7.37(1H,td,J=8.8,2.2Hz),11.02(1H,s).
(實例146)
製造6-[3-氯-2-羥基-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例99,250mg)、4-(第三丁基二甲基矽基氧基)-2,2-二甲基丁烷-1-醇(214mg)、三苯基膦(285mg)、及偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(255mg)於THF(10mL)的混合物於室溫攪拌隔夜。移除溶劑，殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=67：33至33：67)以提供含有所欲之中間物的混合物。對上述中間物於乙醇(2.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，1.0mL)，及混合物於室溫攪拌隔夜。過濾反應混合物，及濃縮濾液，及所得固體以乙酸乙酯/庚烷研製而洗滌以提供標題化合物呈無色固體(28mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.02(6H,s),1.10(3H,d,J=7.6Hz),1.57(2H,t,J=7.6Hz),2.29(1H,d,J=16.9Hz),2.80(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.47-3.60(3H,m),3.79(2H,s),4.32(1H,t,J=4.9Hz),6.70(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,d,J=9.0Hz),11.12(1H,s),13.00(1H,s).
下述化合物以類似於實例48的方式自各合適的起始材料製備。
(實例147)
6-[5-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二 氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),1.19(3H,d,J=6.2Hz),2.20-2.29(4H,m),2.68(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),3.74-3.84(2H,m),3.94-4.04(1H,m),4.90-4.95(1H,m),7.51(1H,d,J=7.9Hz),11.06(1H,s).
(實例148)
6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.19(3H,d,J=6.3Hz),2.25(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.29(3H,s),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.09-3.20(1H,m),3.73-3.86(2H,m),3.93-4.05(1H,m),4.90(1H,d,J=4.9Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),11.07(1H,s).
(實例149)
6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),1.18(3H,d,J=6.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.9,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.11-3.23(1H,m),3.89-4.12(3H,m),4.88(1H,d,J=4.8Hz),7.55(1H,dd,J=12.3,7.1Hz),11.14(1H,s).
下述化合物以類似於實例76的方式自各合適的起始材料製備。
(實例150)
6-{2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.16(3H,d,J=2.3Hz),2.20-2.28(1H,m),2.22(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.06-3.16(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.39-4.46(2H,m),4.77(1H,t,J=5.3Hz),5.68-5.79(2H,m),7.25(1H,d,J=8.9Hz),10.97(1H,s).
(實例151)
6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲 基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.1Hz),2.22-2.32(1H,m),2.27(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.10-3.19(1H,m),3.97-4.07(2H,m),4.56-4.63(2H,m),4.78(1H,t,J=5.4Hz),5.69-5.81(2H,m),7.44(1H,d,J=8.7Hz),11.08(1H,s).
(實例152)
6-{3-氯-2,5-二氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.8,3.6Hz),2.71(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.97-4.05(2H,m),4.76-4.86(3H,m),5.63-5.82(2H,m),7.56(1H,dd,J=12.0,7.1Hz),11.14(1H,s).
(實例153)
6-{2-羥基-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.01(3H,s),2.27(1H,d,J=16.7Hz),2.76(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.47-3.58(1H,m),4.05-4.14(2H,m),4.65-4.71(2H,m),4.81(1H,t,J=5.3Hz),5.60-5.77(2H,m),6.60(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),11.04(1H,s),12.48(1H,s).
(實例154)
6-(3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2R*)-2-(羥基甲基)環丙基]甲氧基}苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.36-0.43(1H,m),0.77-0.85(1H,m),1.04(3H,d,J=7.3Hz),1.14-1.26(1H,m),1.29-1.40(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.7,3.5Hz),2.69(1H,dd,J=16.7,6.8Hz),3.09-3.21(1H,m),3.46-3.55(2H,m),4.20(2H,d,J=7.6Hz),4.39-4.47(1H,m),7.04-7.10(1H,m),7.53(1H,t,J=8.8Hz),11.02(1H,s).
(實例155)
6-(3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(羥基甲基)環丙基]甲氧基}-5-甲基 苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.28-0.35(1H,m),0.74-0.83(1H,m),1.05(3H,d,J=7.3Hz),1.11-1.23(1H,m),1.28-1.40(1H,m),2.19-2.27(1H,m),2.33(3H,s),2.67(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.33-3.51(3H,m),3.82-3.92(1H,m),4.00-4.09(1H,m),4.41(1H,t,J=5.3Hz),7.58-7.62(1H,m),7.64-7.68(1H,m),10.98(1H,s).
(實例156)
6-(3-氯-2-氟-4-{[(1S*,2S*)-2-(羥基甲基)環丙基]甲氧基}苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.49-0.58(2H,m),0.99-1.20(5H,m),2.25(1H,dd,J=16.9,3.5Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.07-3.20(1H,m),3.25-3.41(2H,m),3.88-3.98(1H,m),4.11-4.20(1H,m),4.51(1H,t,J=5.6Hz),7.02-7.11(1H,m),7.53(1H,t,J=8.8Hz),11.02(1H,s).
(實例157)
6-{3-氯-2-羥基-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基 -4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),2.26-2.32(1H,m),2.80(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.49-3.61(1H,m),4.08-4.16(2H,m),4.75-4.86(3H,m),5.59-5.69(1H,m),5.70-5.80(1H,m),6.75(1H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,d,J=9.0Hz),11.13(1H,s),13.02(1H,s).
下述化合物以類似於實例107的方式自各合適的起始材料製備。
(實例158)
6-[5-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.21-2.31(4H,m),2.69(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.08-3.18(1H,m),3.80(2H,td,J=13.8,6.1Hz),4.32(2H,t,J=13.5Hz),5.68(1H,t,J=6.1Hz),7.55(1H,d,J=7.9Hz),11.08(1H,s).
(實例159)
6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲 基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.9,3.8Hz),2.29(3H,s),2.70(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.10-3.20(1H,m),3.81(2H,td,J=13.9,6.1Hz),4.32(2H,t,J=13.4Hz),5.67(1H,t,J=6.1Hz),7.46(1H,d,J=8.5Hz),11.09(1H,s).
(實例160)
6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.04(3H,d,J=7.1Hz),2.18(3H,d,J=2.3Hz),2.237(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.238(3H,s),2.66(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.06-3.17(1H,m),3.80(2H,td,J=13.8,6.1Hz),4.14(2H,t,J=13.3Hz),5.68(1H,t,J=6.1Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),11.00(1H,s).
(實例161)
6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2,5-二氟苯基]-5-甲基 -4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.27(1H,dd,J=16.9,3.6Hz),2.71(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.12-3.23(1H,m),3.79(2H,td,J=13.8,6.2Hz),4.55(2H,t,J=13.1Hz),5.68(1H,t,J=6.2Hz),7.61(1H,dd,J=12.2,7.1Hz),11.16(1H,s).
(實例162)
6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-羥基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.29(1H,d,J=16.8Hz),2.80(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.50-3.62(1H,m),3.80(2H,td,J=13.9,6.4Hz),4.46(2H,t,J=12.5Hz),5.68(1H,t,J=6.4Hz),6.83(1H,d,J=9.3Hz),7.60(1H,d,J=9.3Hz),11.16(1H,s),13.08(1H,s).
下述化合物以類似於實例74的方式自各合適的起始材料製備。
(實例163)
6-[3-氯-2-羥基-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.37-1.51(1H,m),1.56-1.70(1H,m),2.29(1H,d,J=16.9Hz),2.79(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.49-3.60(1H,m),3.68-3.79(1H,m),3.90-4.05(2H,m),4.85-4.90(1H,m),6.75(1H,d,J=9.3Hz),7.55(1H,d,J=9.3Hz),11.13(1H,s),13.00-13.03(1H,m).
(實例164)
6-[3-氯-2-羥基-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.19(3H,d,J=6.2Hz),2.25(3H,s),2.30(1H,dd,J=16.8,1.1Hz),2.79(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.51-3.61(1H,m),3.68-3.81(2H,m),3.93-4.03(1H,m),4.84-4.90(1H,m),7.46(1H,s),11.17 (1H,s),12.78(1H,s).
(實例165)
製造6-{3-溴-5-氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-(3-溴-5-氯-4-羥基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例87,318mg)及[1-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)環丙基]甲醇(207mg)於THF(5.0mL)的混合物添加三苯基膦(315mg)及偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(281mg)。反應混合物於室溫攪拌一小時，然後移除溶劑。殘質以乙酸乙酯稀釋，以1M氫氧化鈉水溶液洗滌然後以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=71：29至50：50至32：68)以提供無色非晶質。非晶質溶解於乙醇(5.0mL)，對混合物添加對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(23mg)，及混合物於60℃攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，添加水至反應混合物，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗滌然後以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌以提供標題化合物呈白色固體(282mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.67-0.78(4H,m),1.04(3H,d,J= 7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.36-3.46(1H,m),3.97-4.03(2H,m),5.63(1H,s),7.85(1H,d,J=2.2Hz),7.95(1H,d,J=2.2Hz),11.08(1H,s).
下述化合物以類似於實例165的方式自各合適的起始材料製備。
(實例166)
6-{2-羥基-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.60-0.73(4H,m),1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.05(3H,s),2.26(1H,d,J=16.7Hz),2.76(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.47-3.58(1H,m),3.96-4.05(2H,m),5.55(1H,s),6.57(1H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=9.0Hz),11.02(1H,s),12.45(1H,s).
(實例167)
6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.74(4H,m),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.25(1H,dd,J=16.9,3.7Hz),2.32(3H,s),2.69(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.95(2H,s),5.63(1H,s),7.39-7.45(1H,m),11.06(1H,s).
(實例168)
6-{3-溴-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.64-0.76(4H,m),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.24(1H,dd,J=16.8,3.7Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.08-3.19(1H,m),4.15(2H,s),5.59(1H,s),7.06(1H,dd,J=9.0,1.0Hz),7.56(1H,t,J=9.0Hz),11.01(1H,s).
(實例169)
6-{3-溴-5-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.65-0.72(4H,m),1.04(3H,d,J= 7.3Hz),2.23(1H,d,J=16.8Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.9Hz),3.35-3.45(1H,m),4.09(2H,s),5.55(1H,s),7.66(1H,dd,J=12.5,2.1Hz),7.81(1H,t,J=2.1Hz),11.06(1H,s).
(實例170)
6-{3,5-二氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.66-0.75(4H,m),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.24(1H,d,J=16.9Hz),2.69(1H,dd,J=16.9,7.0Hz),3.36-3.47(1H,m),4.01(2H,s),5.61(1H,s),7.81(2H,s),11.08(1H,s).
(實例171)
6-{2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3,5-二甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.59-0.71(4H,m),1.04(3H,d,J=7.2Hz),2.19(3H,d,J=2.4Hz),2.23(1H,dd,J=16.8,3.8Hz),2.24(3H,s),2.65(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.06-3.17 (1H,m),3.77(2H,s),5.65(1H,s),7.23(1H,d,J=8.9Hz),10.96(1H,s).
(實例172)
6-{3-氯-2,5-二氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.62-0.72(4H,m),1.05(3H,d,J=7.2Hz),2.26(1H,dd,J=16.8,3.6Hz),2.70(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.12-3.21(1H,m),4.17(2H,s),5.54(1H,s),7.54(1H,dd,J=12.1,7.1Hz),11.13(1H,s).
(實例173)
製造6-[3-氯-2-羥基-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-[3-氯-4-羥基-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例203,313mg)及3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙-1-醇(208mg)於THF(5.0mL)的混合物添加三苯基膦(341mg)及偶氮二羧酸雙(2-甲 氧基乙基)酯(304mg)，然後混合物於室溫攪拌一小時。移除溶劑，殘質以乙酸乙酯稀釋。溶液以1M氫氧化鈉水溶液洗滌然後以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=61：39至40：60至33：67)以提供無色非晶質。非晶質溶解於乙醇(5.0mL)，及對混合物添加HCl(2M乙醇溶液，1.0mL)。混合物於室溫攪拌一小時。對反應混合物添加水，於過濾器收集沉澱，及乾燥以提供標題化合物呈白色固體(256mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.85-1.96(2H,m),2.23(3H,s),2.30(1H,d,J=16.8Hz),2.79(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.50-3.67(3H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.51(1H,t,J=5.1Hz),7.46(1H,s),11.17(1H,s),12.77(1H,s).
下述化合物以類似於實例173的方式自各合適的起始材料製備。
(實例174)
6-{3-氯-2-羥基-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.62-0.74(4H,m),1.11(3H,d,J= 7.3Hz),2.29(1H,d,J=16.8Hz),2.80(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.50-3.60(1H,m),4.07-4.15(2H,m),5.57(1H,s),6.76(1H,d,J=9.2Hz),7.55(1H,d,J=9.2Hz),11.12(1H,s),13.01(1H,s).
(實例175)
6-{3-氯-2-羥基-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.62-0.74(4H,m),1.12(3H,d,J=7.3Hz),2.29(3H,s),2.30(1H,dd,J=16.9,1.3Hz),2.79(1H,dd,J=16.9,6.7Hz),3.51-3.62(1H,m),3.87-3.94(2H,m),5.61(1H,s),7.46(1H,s),11.16(1H,s),12.76(1H,s).
(實例176)
6-{5-氯-2-羥基-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-3-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.61-0.73(4H,m),1.10(3H,d,J=7.3Hz),2.19(3H,s),2.27(1H,dd,J=16.9,1.2Hz),2.77(1H, dd,J=16.9,6.7Hz),3.50-3.60(1H,m),3.88(2H,s),5.64(1H,s),7.53(1H,s),11.17(1H,s),12.58(1H,s).
(實例177)
製造6-[4-(1,1-二氟-2-羥基乙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
於0℃，對6-(2-氟-4-羥基-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例205,472mg)及溴二氟乙酸乙基酯(0.385mL)於DMF(10mL)的混合物添加碳酸鉀(415mg)。混合物逐漸增溫至室溫，攪拌隔夜。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=68：32至47：53至40：60)以提供無色非晶質。非晶質溶解於THF(6.0mL)，及於0℃對混合物添加硼氫化鋰(44mg)。反應混合物於室溫攪拌一小時。對反應混合物添加水，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得粗製產物藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=53：47至32：68至29：71)，濃縮所欲分液。殘質以二異丙基醚研製而洗滌以提供標題化合物呈白色固體(44mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06(3H,d,J=7.2Hz),2.21-2.29 (1H,m),2.22(3H,s),2.69(1H,dd,J=16.8,6.8Hz),3.11-3.21(1H,m),3.85-3.96(2H,m),5.94(1H,t,J=6.7Hz),7.14(1H,d,J=11.7Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),11.06(1H,s).
下文所示實例178至183的各絕對構型係與實例116比較而外推。
(實例178)
製造(5R)-(-)-6-[2-羥基-4-(3-羥基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例228,695mg)根據下述製備條件藉由管柱層析進行光學解析以提供手性6-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮呈無色非晶質(322mg,99% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=80/20
流速：15ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：4.7min
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(3H,d,J=7.3Hz),1.77-1.85(1H,m),2.09(2H,quintet,J=6.0Hz),2.19(3H,s),2.41(1H,dd,J=17.1,4.6Hz),2.78(1H,dd,J=17.1,7.0Hz),3.28-3.37(1H,m),3.50(3H,s),3.87-3.91(2H,m),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.88(1H,d,J=5.6Hz),4.98(1H,d,J=5.6Hz),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),8.56(1H,brs).
對上述所得手性6-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(291mg)於乙醇(1.5mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.865mL)，然後混合物於室溫攪拌一小時。於過濾器收集沉澱固體，然後自2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(182mg,>99% ee)。
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.2min
旋光性：[α]D 31-332.1°(c=0.26,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.84-1.92(2H,m),2.01(3H,s),2.27(1H,dd,J=16.9,1.3Hz),2.76(1H, dd,J=16.9,6.6Hz),3.48-3.61(3H,m),4.08(2H,t,J=6.2Hz),4.55(1H,t,J=5.1Hz),6.59(1H,d,J=9.0Hz),7.43(1H,d,J=9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s).
下述化合物以類似於實例178的方式自各合適的起始材料製備。
(實例179)
(5R)-(-)-6-[2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
手性6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：98% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=50/50
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.6min
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.38(6H,s),2.16(1H,s),2.24(3H,s),2.41(1H,dd,J=17.1,4.6Hz),2.79(1H,dd,J=17.1,6.8Hz),3.28-3.38(1H,m),3.51(3H,s), 3.82(2H,s),4.89(1H,d,J=5.6Hz),5.00(1H,d,J=5.6Hz),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),8.46(1H,brs).
(5R)-(-)-6-[2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：98% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=35/75
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：7.5min
旋光性：[α]D 31-312.2°(c=0.24,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.23(6H,s),2.05(3H,s),2.23-2.31(1H,m),2.76(1H,dd,J=16.7,6.7Hz),3.47-3.57(1H,m),3.74(2H,s),4.65(1H,s),6.55(1H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,d,J=9.0Hz),11.03(1H,s),12.46(1H,s).
(實例180)
(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羥基-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
手性6-[3-氯-4-(4-羥基丁氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：>99% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=15/85
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：4.6min
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.50-1.54(1H,m),1.77-1.85(2H,m),1.94-2.01(2H,m),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.32-3.40(1H,m),3.53(3H,s),3.74-3.79(2H,m),4.11(2H,t,J=6.1Hz),5.01(1H,d,J=5.6Hz),5.16(1H,d,J=5.6Hz),6.77(1H,d,J=8.8Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),8.45(1H,brs).
(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羥基-4-(4-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：>99% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：4.7min
旋光性：[α]D 31-305.4°(c=0.24,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.53-1.64(2H,m),1.73-1.84(2H,m),2.25-2.34(1H,m),2.79(1H,dd,J=16.9,6.8Hz),3.42-3.50(2H,m),3.50-3.60(1H,m),4.12(2H,t,J=6.4Hz),4.46(1H,t,J=5.1Hz),6.73(1H,d,J=9.0Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),11.13(1H,brs),13.01(1H,brs).
(實例181)
(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羥基-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
手性6-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：>99% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=25/75
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：3.9min
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H,d,J=7.6Hz),1.90(1H,t,J= 5.5Hz),2.07-2.13(2H,m),2.30(3H,d,J=0.7Hz),2.42(1H,dd,J=17.0,4.9Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.30-3.39(1H,m),3.52(3H,s),3.97(2H,td,J=5.9,5.5Hz),4.09(2H,t,J=5.9Hz),4.98(1H,d,J=5.4Hz),5.12(1H,d,J=5.4Hz),7.08(1H,d,J=0.7Hz),8.49(1H,s).
(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羥基-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
光學純度：96% ee
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：4.7min
旋光性：[α]D 31-286.0°(c=0.23,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.85-1.96(2H,m),2.23(3H,s),2.30(1H,d,J=16.8Hz),2.79(1H,dd,J=16.8,6.7Hz),3.50-3.67(3H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.51(1H,t,J=5.1Hz),7.46(1H,s),11.17(1H,s),12.77(1H,s).
(實例182)
製造(5R)-(-)-6-[3-氯-2-羥基-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例212,525mg)根據下述製備條件藉由管柱層析進行光學解析以提供手性6-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮呈無色非晶質(220mg,99% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=75/25
流速：15ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=40/60
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：5.2min
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.39(6H,s),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.30-3.41(1H,m),3.53(3H,s),3.87(2H,s),5.01-5.06(1H,m),5.14-5.20(1H,m),6.76(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J =8.5Hz),8.44(1H,brs).
對上述所得手性6-[4-(3-羥基丙氧基)-2-(甲氧基甲基氧基)-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(164mg)於乙醇(1.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.442mL)，然後混合物於室溫攪拌一小時。於過濾器收集沉澱，然後自2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(57mg,99% ee)。
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=35/65
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：6.5min
旋光性：[α]D 30-291.0°(c=0.26,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),1.24(6H,s),2.25-2.34(1H,m),2.81(1H,dd,J=17.0,6.7Hz),3.48-3.60(1H,m),3.83(2H,s),4.67(1H,brs),6.73(1H,d,J=9.3Hz),7.56(1H,d,J=9.3Hz),11.13(1H,s),13.01(1H,s).
(實例183)
製造(5R)-(-)-6-{3-氯-2-羥基-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
6-[3-氯-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例229,497mg)根據下述製備條件藉由管柱層析進行光學解析以提供手性6-[3-氯-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮呈無色非晶質(232mg,>99% ee)。
<製備條件>
管柱：Daicel CHIRALFLASH IA(3.0cm φ x 10cm)
洗脫液：己烷/乙醇=70/30
流速：15ml/min
偵測：UV(254nm).
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK IA(0.46cm φ x 25cm)
洗脫液：己烷/乙醇=20/80
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：4.6min
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H,d,J=7.3Hz),1.63-1.68(1H,m),2.42(1H,dd,J=17.0,4.8Hz),2.80(1H,dd,J=17.0,7.0Hz),3.31-3.40(1H,m),3.53(3H,s),4.29-4.35(2H,m),4.72-4.77(2H,m),5.02(1H,d,J=5.6Hz),5.16(1H,d,J=5.6Hz),5.83-5.96(2H,m),6.78(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J=8.5Hz),8.52(1H,s).
對上述所得手性6-[3-氯-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯 氧基]-2-(甲氧基甲基氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(204mg)於乙醇(1.0mL)的混合物添加HCl(2M乙醇溶液，0.442mL)，然後混合物於室溫攪拌一小時。於過濾器收集沉澱，然後自己烷/2-丙醇再結晶以提供標題化合物呈白色固體(54mg,93% ee)。
<光學純度分析的HPLC條件>
管柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(0.46cm φ x 15cm)
洗脫液：乙腈/水=35/65
流速：1.0ml/min
偵測：UV(254nm).
滯留時間：6.5min
旋光性：[α]D 31-274.0°(c=0.23,MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,d,J=7.3Hz),2.26-2.32(1H,m),2.80(1H,dd,J=16.9,6.6Hz),3.49-3.61(1H,m),4.08-4.16(2H,m),4.75-4.86(3H,m),5.59-5.69(1H,m),5.70-5.80(1H,m),6.75(1H,d,J=9.0Hz),7.57(1H,d,J=9.0Hz),11.13(1H,s),13.02(1H,s).
(實例184)
製造6-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮
對6-[2-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮(參考例242,290mg)於DMF(5.0mL)的混合物添加碳酸鉀(207mg)及3-氯-2-甲基-1-丙烯(0.117mL)，然後混合物於80℃攪拌一小時。對反應混合物添加3-氯-2-甲基-1-丙烯(0.029mL)，然後反應混合物於80℃再攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，將水添加至反應混合物，然後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以1M氫氧化鈉水溶液洗滌然後以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。所得固體以二異丙基醚研製而洗滌以提供白色固體(276mg)。白色固體(242mg)溶解於二氯甲烷(3.5mL)，於0℃對溶液添加間-氯過苯甲酸(280mg)。反應混合物於室溫攪拌3小時。於0℃，對反應混合物添加硫代硫酸鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌然後以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析純化(庚烷：乙酸乙酯=47：53至26：74至12：88)，及所得固體以二異丙基醚研製而洗滌以提供白色固體(163mg)。使白色固體(140mg)、甲酸銨(74mg)、及鈀-碳(10% w/w,14mg)於乙醇(7.0mL)的混合物於氫氛圍中，且混合物於室溫攪拌3小時。混合物經由矽藻土墊過濾，及濃縮濾液。殘留固體以二異丙基醚研製而洗滌，然後於過濾器收集以提供標題化合物呈白色固體(108mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H,d,J=7.2Hz),1.21(6H,s),2.25(1H,dd,J=16.8,4.2Hz),2.69(1H,dd,J=16.8,6.7Hz), 3.06-3.17(1H,m),3.88(2H,s),4.72(1H,s),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.76-7.83(1H,m),11.05(1H,s).
(試驗)
對抗人類兒童腦腫瘤細胞株(PFSK-1)的生長抑制活性係利用WST-8試劑[2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸基苯基)-2H-四唑鎓單鈉鹽，Cell Counting Kit-8®]，根據揭示於Tominaga,H.et al.,Anal.Commun.,1999,36,47-50的方法。簡言之，PFSK-1係以100μL/孔與含有10%胎牛血清(FBS)的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培養基接種於96-孔微量盤，及該細胞係於5%二氧化碳(CO2)的存在下，於37℃培養24小時。50μL的經培養基稀釋的各試驗化合物添加至各孔，然後細胞再培養3日。培養後，15μL的Cell Counting Kit-8®添加至各孔，及培養細胞培養1個半小時。然後，測定測量波長450nm及參考波長630nm的光學密度(OD)且計算其差異。由計算差異，減去不包括細胞之對照孔的OD值差異(測量波長450nm及參考波長630nm)以提供各孔中之細胞生長活性。
各試驗化合物的細胞生長抑制活性，係藉由比較各試驗化合物的細胞生長活性與無試驗化合物(對照)的細胞生長活性，且計算抑制50%細胞生長的濃度的各IC50(nM)。結果示於下表。

Claims (10)

  1. 一種式(1)化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中R1至R4獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、或鹵化C1-6烷氧基，限制條件為R1至R4之一者或二者為氫原子，但非其三者或四者全為氫原子，以及Y為C1-6伸烷基或C2-6伸烯基，其中該伸烷基或伸烯基可經獨立地選自下述所成群組之一個或多個取代基取代：C1-6烷基、鹵素、及鹵化C1-6烷基，進一步地，其中取代基中結合至該伸烷基或伸烯基的可取代碳原子與該伸烷基或伸烯基中的可取代碳原子，或取代基中結合至該伸烷基或伸烯基的二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1至R4之任二者為氫原子。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1至R4獨立地為氫原子、鹵素、OH、CN、C1-4烷基、鹵化C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、 或鹵化C1-4烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1至R4獨立地為氫原子、氟原子、氯原子、OH、CN、C1-4烷基、乙烯基、或C1-4烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Y中之伸烷基或伸烯基係經獨立地選自下述所成群組之一或多個取代基取代：C1-4烷基、鹵素、及鹵化C1-4烷基，進一步地，其中取代基中結合至該伸烷基或伸烯基的可取代碳原子與該伸烷基或伸烯基中的可取代碳原子，或取代基中結合至該伸烷基或伸烯基的二個可取代碳原子，可一起組合形成3-至6-員碳環。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Y中之伸烷基或伸烯基之碳原子係經獨立地選自下述所成群組之一或二個取代基取代：C1-4烷基及鹵化C1-4烷基，進一步地，當碳原子係經二個取代基取代時，該二取代基中之各可取代的碳原子可一起組合形成3-至6-員碳環。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Y中之伸烷基或伸烯基不具有取代基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中式(1)化合物為下式所示者
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中，化合物為選自下述之化合物：實例1：6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例2：6-[3,5-二氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例7：6-[3-氯-5-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例12：6-[3-溴-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例19：6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例22：6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例24：6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例26：6-[3-溴-5-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例31：6-[3-氯-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯 基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例36：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例40：6-{3-氯-4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例44：6-{3-氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例47：6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例48：6-[3-溴-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例53：6-[3,5-二氯-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例54：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例55：6-[3-氯-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例57：6-[3-溴-5-氯-4-(2-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例59：6-[2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-3-乙烯基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例64：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例69：6-[3-溴-5-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯 基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例72：6-[3-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例99：6-[3-氯-5-氟-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例100：6-[3,5-二氯-4-(4-羥基-2,2-二甲基丁氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例109：6-[3,5-二氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例112：6-[3-溴-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例113：6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例118：(5R)-(-)-6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例120：(5R)-(-)-6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例124：(5R)-(-)-6-[2,3-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例125：(5R)-(-)-6-[3-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例127：(5R)-(-)-6-[3-溴-5-氯-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例131：6-[3-氯-2,5-二氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯 基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例137：6-[3-氯-2-氟-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例140：6-[3-氯-2,5-二氟-4-(3-羥基丙氧基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例142：6-[3-氯-4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例148：6-[3-氯-2-氟-4-(2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例151：6-{3-氯-2-氟-4-[(Z)-4-羥基-2-丁烯氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例155：6-(3-氯-4-{[(1S*,2R*)-2-(羥基甲基)環丙基]甲氧基}-5-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例159：6-[3-氯-4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-5-甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例160：6-[4-(2,2-二氟-3-羥基丙氧基)-2-氟-3,5-二甲基苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例167：6-{3-氯-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]-5-甲基苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例168：6-{3-溴-2-氟-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，實例170：6-{3,5-二氯-4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基}-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮，及實例184：6-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲 基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-2H-嗒-3-酮。
  10. 一種用於治療惡性腫瘤的藥劑，其包含申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受鹽。
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