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TW201722428A - 用於治療急性骨髓性白血病（ａｍｌ）之醫藥組成物及對有此需要者進行急性骨髓性白血病治療之方法 - Google Patents

用於治療急性骨髓性白血病（ａｍｌ）之醫藥組成物及對有此需要者進行急性骨髓性白血病治療之方法 Download PDF

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TW201722428A
TW201722428A TW105134054A TW105134054A TW201722428A TW 201722428 A TW201722428 A TW 201722428A TW 105134054 A TW105134054 A TW 105134054A TW 105134054 A TW105134054 A TW 105134054A TW 201722428 A TW201722428 A TW 201722428A
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TW
Taiwan
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patient
gene
aml
genes
degree
Prior art date
Application number
TW105134054A
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English (en)
Inventor
中丸健治
田崎康一
關剛彥
奈奇亞契 席
邁克爾 安德瑞夫
石澤丈
Original Assignee
第一三共股份有限公司
美國德州系統大學評議委員會
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Filing date
Publication date
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Abstract

本發明提供一種用於治療急性骨髓性白血病(AML)之醫藥組成物以及對有此需要之病患進行AML治療之方法。本發明亦提供一種使用基因表現印記(gene expression signature)對病患預測對於治療之敏感性的方法。

Description

用於治療急性骨髓性白血病(AML)之醫藥組成物及對有此需要者進行急性骨髓性白血病治療之方法
本發明關於一種用於治療急性骨髓性白血病(AML)之醫藥組成物，及一種對有此需要之病患進行AML治療之方法。本發明亦關於一種使用基因表現印記(gene-expression signature)對病患預測對於治療的敏感性之方法。
MDM2，位於染色體12 q13-15，是p53腫瘤抑制蛋白的負調節劑。90kDa MDM2蛋白包含在其N端之p53結合功能域(domain)與在其C端之RING(非常有趣的新基因，really interesting gene)功能域，其作為泛素化p53的E3連接酶之功能。藉由細胞刺激及緊迫活化野生型p53而導致MDM2結合至N端之p53以抑制p53的轉錄活化，並藉由泛素-蛋白酶體路徑促進p53的降解。因此，MDM2可干擾經p53介導的細胞凋亡及阻止癌症細胞增殖，認為是對癌症細胞中的MDM2具有顯著的致癌活性。在一些 情況中，MDM2可以導致獨立於p53路徑的致癌作用，例如，在具有MDM2的可變剪接形式的細胞中(H.A.Steinman et al.,2004,J.Biol.Chem.,279(6)：4877-4886)。因此，數種MDM2抑制劑已被研發來治療癌症，包括(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺(WO2012/121361、美國專利申請公開案第2012/0264738A號以及WO2015/108175)。已報導MDM2的過度表現與具有肉瘤、膠質瘤和急性淋巴細胞白血病(ALL)的個體中的不良預後有正相關。
急性骨髓性白血病(AML)為一種血液惡性腫瘤，衍生自骨髓中的幹細胞或骨髓前驅細胞，其亦稱為急性骨髓性白血病或急性非淋巴性白血病ANLL)。AML之症狀包括疲勞、出血性疾病(bleeding disorder)及增加感染的風險。在罹患AML的病患中，正常骨髓被白血病母細胞替代。已開發許多藥物，其中一些為MDM2抑制劑，例如Nutlin-3(Kojima et al.2005；Blood 106(9)：3150-3159；Secchiero et al.,2007,Neoplasia,9(10)：853-861)及MI219(Long et al.,2010,Blood,116：71-80)。據報導，使用MDM2抑制劑RG7112的AML的第一期臨床試驗，誘導包括完全緩解的臨床反應(Andreeff,M.et al.,Clin.Cancer Res.2015,epubl.)。
本發明提供一種用於治療急性骨髓性白血病 (AML)之醫藥組成物，以及一種對有此需要之病患進行AML治療之方法。本發明亦提供一種在使用基因表現印記的病患中預測治療的敏感性之方法。
本發明人已發現AML可以(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺或其鹽來治療，其為一種強效二螺吡咯啶系之MDM2抑制劑，以下以式(I)表示。本發明人亦發現，在AML個體中對於前述化合物的敏感性是可預測的。
本發明提供：
(1)一種用於治療急性骨髓性白血病(AML)之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，包含治療有效量之(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺或其鹽及醫藥可接受載劑。
(2)如上述(1)之醫藥組成物，其中該鹽為對甲苯磺酸鹽單水合物。
(3)如上述(1)或(2)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自列於第1圖中獲自病患樣本的177個基因群組的至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
(4)如上述(3)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量列於第1圖中獲自病患樣本的177個基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
(5)如上述(3)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量列於第1圖中獲自病患樣本的175個基因(除了EDA2R及SPATA18之外)的表現程度而被預測為對該治療敏感。
(6)如上述(3)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
(7)如上述(3)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
(8)如上述(3)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量 選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及/或CDKN2A。
(9)如上述(3)之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、及/或TNFRSF10B。
(10)如上述(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)之醫藥組成物，其中該病患在欲治療之AML細胞的基因體中具有野生型TP53基因。
(11)一種治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，其用於有此需要之病患，包含對該病患投予治療有效量之(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺或其鹽。
(12)如上述(11)之方法，其中該鹽為對甲苯磺酸鹽單水合物。
(13)如上述(11)或(12)之方法，其中該病患已藉由測量選自列於第1圖中獲自病患樣本的177個基因群組的至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
(14)如上述(13)之方法，其中該病患已藉由測量列於 第1圖中獲自病患樣本的177個基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
(15)如上述(13)之方法，其中該病患已藉由測量列於第1圖中獲自病患樣本的175個基因(除了EDA2R及SPATA18之外)的表現程度而被預測為對該治療敏感。
(16)如上述(13)之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
(17)如上述(13)之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
(18)如上述(13)之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及/或CDKN2A。
(19)如上述(13)之方法，其中該病患已藉由測量選自 獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、及/或TNFRSF10B。
(20)如上述(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)或(19)之方法，其中該病患在欲治療之AML細胞的基因體中具有野生型TP53基因。
(21)一種在罹患AML之病患中預測對於MDM2i治療之敏感性的方法，其包含測量第1圖所示之177個印記基因(signature gene)中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度。
(22)如上述(21)之方法，其包含測量第1圖存在之175個印記基因(除了EDA2R及SPATA18之外)中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度。
(23)如上述(21)之方法，其包含測量下列所組成之四十個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
(24)如上述(21)之方法，其包含測量RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN之表現程度。
(25)如上述(21)至(24)中任一者之方法，其進一步包含確定該AML是否具有野生型TP53基因在其基因體中。
(26)一種在罹患AML病患中預測對於MDM2i治療之敏感性的方法，其包含確定該AML是否具有突變TP53基因在其基因體中，當該AML具有突變TP53基因時，則該病患被預測為抗性，且當該AML具有野生型TP53基因時，隨後測量第1圖所示AML中之177個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，當該AML具有比預測截取值(cutoff value)較低的印記得分(signature score)時，則該患者被預測為抗性，及當該AML具有比預測截取值較高的印記得分時，則該病患被預測為敏感。
(27)如上述(26)之方法，其中該測量步驟為測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因的表現程度：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
(28)如上述(26)或(27)之方法，其中該測量步驟為測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基 因的表現程度：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
(29)如上述(26)至(28)中任一者之方法，其中該測量步驟為測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因的表現程度：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及/或CDKN2A。
(30)如上述(26)至(29)中任一者之方法，其中該測量步驟為測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因的表現程度：BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3及/或TNFRSF10B。
第1圖以表格形式呈現177個基因印記生物標誌，其在癌症或腫瘤樣本中或對MDM2i敏感的細胞中被差異表現，如本文中所述。
第2A圖及第2B圖顯示在暴露於化合物2 48小時後，於敏感樣本中活細胞%的檢測的代表性結果。樣本2及15的結果分別顯示於第2A圖及第2B圖中。
第3圖顯示在使用175個基因印記的預測中，各TP53野生型樣本對於式(I)化合物(上圖)之測量的敏感性及預測的敏感性(敏感性得分)間的關係，及預測中的接受者操作特性(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲線(下圖)。上圖中的垂直線表示預測中的截取值。
第4圖顯示在使用40個基因印記的預測中，各 TP53野生型樣本對於式(I)化合物(上圖)之測量的敏感性及預測的敏感性(敏感性得分)間的關係，及預測中的接受者操作特性(ROC)曲線(下圖)。上圖中的垂直線表示預測中的截取值。
第5圖顯示在使用175個基因印記的預測中，所有樣本中各別對於式(I)化合物(上圖)之測量的敏感性及預測的敏感性(敏感性得分)間的關係，及預測中的接受者操作特性(ROC)曲線(下圖)。上圖中的垂直線表示預測中的截取值。
第6圖顯示在使用40個基因印記的預測中，所有樣本中各別對於式(I)化合物(上圖)之測量的敏感性及預測的敏感性(敏感性得分)間的關係，及預測中的接受者操作特性(ROC)曲線(下圖)。上圖中的垂直線表示預測中的截取值。
第7圖呈現在本發明較佳具體實施例中對於MDM2i敏感性的預測流程。
如本文中所使用之術語「包含」意指開放式、包括且不排除額外、未述及之特徵，而且包含封閉式術語「由…組成」或「實質上由…組成」。
術語「病患」意指罹患AML之哺乳動物，特別是人類。該病患可為已經或先前經過其他療法治療的病患。該病患亦可為最近被診斷出的、復發的或難以治療的AML病患。該病患亦可為罹患骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)之病患，或最近被診斷出或 復發骨髓增生不良症候群的病患。
術語「治療」依一般觀念意指達到或獲得所欲之生理及/或藥理效果，無論是在預防上、治療上或二者。在所需病患的治療一般包含使用或投予有效量或治療有效量之化合物。有效量意指當投予或輸送至病患而在該病患中誘使所欲之反應的化合物數量(量)。
術語「MDM2」意指一種E3泛素(ubiquitin)連接酶，其可與p53相互作用而造成p53降解。「MDM2」包括，但不限於小鼠MDM2及人類MDM2同源基因(ortholog)(亦稱為「人類雙微體2(Human Double Minute 2)」或「HDM2」)。術語「MDM2抑制劑」意指一種在p53降解上抑制MDM2功能或活性之抑制劑。
術語「MDM2i」包含許多低分子量MDM2抑制劑。
如本文中所使用之術語「化合物1」意指式(I)所代表之(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺或其醫藥可接受鹽。如本文中所使用之術語「化合物2」意指該化合物1之對甲苯磺酸鹽單水合物。熟悉技術者可根據WO2012/121361(其藉由引用全文併入本文)製備此等化合物。如本文中所使用之術語「化合物1治療」意指以化合物1治療AML個體，較佳以化合物2。
如本文所使用的術語「陣列」意指置於表面、基質或基材上或中的分離、指定和可尋址位置的生物分子(例如核酸、多肽、肽、生物樣本)的排列，通常為按順序之排列。微陣列是陣列的微型版本，通常在顯微鏡下評估或分析。例如RNA或DNA的核酸陣列為核酸(例如探針)在固體表面或基質上指定及可尋址位置的排列。核酸陣列包括cDNA陣列和寡核苷酸陣列和微陣列；它們可被稱為生物晶片或DNA/cDNA晶片。微陣列及其構建、試劑組分與用途為本領域熟悉技術者已知的。舉例而言，在US 2011/0015869中提供用於測定和測量基因表現狀態的微陣列技術。
術語「生物標誌」一般意指一基因、一衍生自基因的表現序列tag(EST)、一組基因或一組蛋白或胜肽，其之表現程度在某些條件下改變或在某些細胞場合(cellular contexts)內不同，例如在對於某些治療敏感的細胞中，而不是在那些對治療不敏感的細胞中。一般而言，當基因或基因組的表現程度對應於某些條件時，該基因適於作為對該條件的一或多種生物標誌。根據預後及疾病情況，生物標誌可在個體(例如，具有癌症或腫瘤 類型者)之間被差異表現；因此，生物標誌可預測不同存活結果，以及有益藥物之感受性及敏感性。
如本文中所使用的術語「基因」意指在個體中被表現為RNA轉錄體的DNA序列；基因可以是全長基因(編碼或非編碼的蛋白質)。
術語「基因印記」、「基因表現印記」及「基因敏感性印記」可互換地使用於本文，因為其意指在對於以本發明化合物1治療敏感的AML中，預測細胞反應的基因的表現，例如差異表現或表現模式。例如，在一具體實施例中，與對照相比，對於以化合物1治療顯示敏感性的AML樣本具有增加或增高程度的基因表現，該基因包含於本發明基因印記中。
依據本發明所使用，「基因表現」意指通過基因轉錄(例如，藉由RNA聚合酶的酶催化作用介導)將編碼於基因中的遺傳信息轉換為RNA(例如mRNA、rRNA、tRNA或snRNA)，且關於蛋白質編碼基因，經由mRNA之「轉譯」成為蛋白質。
基因表現的改變，例如差異表現，可包括但不限於當與例如非癌症細胞之對照相比或關於標準化表現程度下之過度表現、增加表現、不足表現、或抑制表現。核酸分子表現的改變可能與對應蛋白的表現相關，且在一些情況下導致對應蛋白表現的改變。就說明而言，可以測量基因表現以確定基因印記中基因的差異表現，以表示病人的AML樣本對使用化合物1的治療的敏感性，以便預測病患對於向患者投予化合物1為目的治療的反 應可能性，及/或個人化以化合物1的有效治療，及/或預測患者的存活時間。
表現的增加，亦可被指為上調或活化表現，使用於基因或核酸分子，意指導致或造成例如所有類型的RNA或蛋白之基因產物的製造增加或升高的任何過程。增加或升高的基因表現包括增加基因轉錄或mRNA轉譯成蛋白的任何過程。增加(或上調)的基因表現可以包括在基因產物的生產中的任何可檢測或可測量的增加。就說明而言，增加基因產物的製造(例如第1圖之基因的至少三個、至少四個、或全部；或下列所組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC；下列所組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部：MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN；下列所組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A；或下列所組成之基因印記基因的至少一個、至少二個、至 少三個或全部RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN)係經由可量測的相對量，例如且並非限制為相較於對照，增加至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍或至少6-10倍。對照可為在生物樣本(例如正常細胞)中之基因表現量，或一參考值，或細胞基因表現的標準化值。在一個實例中，對照是來自不具有AML的個體(正如所討論的個體(其正進行測試))的相同組織類型活檢中的基因表現相對量。在另一個實例中，當取自具有腫瘤且正進行測試之個體的腫瘤，對照是來自相同組織類型(例如週邊血液和骨髓)的非腫瘤組織之組織活檢中的基因表現相對量。
在一些情況下，相對於例如在相同或相異癌症或腫瘤樣本中的一或多個管家基因(housekeeping gene)的表現程度，將所揭示之基因的表現程度(例如列於第1圖之基因印記中的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少十個或全部基因的表現；由下列組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC；由下列組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個、 至少四個或全部基因的表現：MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN；由下列組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部基因的表現：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A；或由RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN組成之基因的至少一個、至少二個、至少三個或全部基因的表現)標準化。在一些情況下，藉由計算基因(例如，基因印記中的每個基因)的表現程度，及使用根據該基因依條件(例如，對化合物1治療之敏感性或存活風險得分)是否被正或負調整而對每個基因正或負加權，以獲得總值(aggregate value)。在一些情況中，一組癌症或癌症類型中基因或基因印記的標準化表現或總值以相對於基因或基因印記的中值標準化表現或相對於總值被確定為增加或減少。在一些情況中，中值標準化表現或總值獲自公眾可獲得的微陣列數據集，例如白血病、淋巴瘤、黑素瘤或骨髓瘤癌症微陣列數據集。在一實例中，對於基因印記之表現基因的中值標準化表現或總值係使用微陣列數據集加以確定。
在一些情況中，從標準化表現程度測量法計算得分(敏感性得分)。該得分可用於提供截取點或截取值以確定各種參數，例如AML對化合物1敏感或不太可能敏感，及/或具有AML之病患對於化合物1處理或治療之低、中或高敏感性。在一些情況中，截取點通常使用訓 練和驗證數據集來確定。作為例示，監督方法可用於建立截取，其區分那些將對於化合物1治療敏感者(反應者)與那些不反應者，例如藉由比較在反應者及不反應者中基因印記表現。在另一實例中，無監督方法可被用於經驗性地確定預測結果的截取程度(例如，前50%對後50%，前四分位數對後四分位數，或前百分位點對後百分位點)，亦即對於化合物1治療的敏感性。在訓練集中確定的截取可以在一或多個獨立的驗證數據集中測試。
術語「診斷」係指藉由症狀或徵候來識別或鑑定疾病或症狀，經常涉及使用外部試驗、評價和分析。疾病或症狀的診斷來自涉及製定與得出結論以鑑別疾病或病症的全部程序。根據本發明，病患對於化合物1之敏感性，及病患將對化合物1治療反應的可能性，可藉由實行所述方法而診斷，其中測量基因印記中的基因表現程度。在不同具體實施例中，測量該第1圖中至少三個、至少四個或全部基因的表現程度；或測量由下列組成之基因印記基因的至少一個、至少二個、至少三個、或至少四個或全部的表現：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC；測量由下列組成之至少一個、至少二個、至少三個、至 少四個、或全部基因：MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN；測量由下列組成之至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部基因：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A；或測量由RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN所組成之基因印記基因之至少一個、至少二個、至少三個或全部之表現。例如，基因印記基因在經歷化合物1敏感性的測試和指示的病患癌症或腫瘤樣本中的表現，用於診斷病患為對化合物1治療敏感的病患。
如本文中所用，「差異表達」意指在基因編碼信息(例如與化合物1敏感性相關的基因)轉換為RNA(例如mRNA)，及/或mRNA轉換為蛋白質中，表現的差異或改變，例如增加或減少)。在一些情況中，差異或改變是相對於對照或參考值，或相對於控制或參考值的範圍，例如個體族群或群體的平均表現，例如對化合物1治療反應良好或反應不佳的個體族群(例如，化合物1敏感對化合物1不敏感的群體)。在一些情況下，差異或改變可以是相對於來自相同個體或健康個體的非腫瘤組織。差異表現的檢測可涉及測量基因或蛋白表現的變化，例如與化合物1敏感性相關的第1圖的基因印記基因的至少三個或至少四個個體之表現變化。
檢測基因產物的表現以及檢測基因產物的差異表現意指藉由一或多種技術中已知的適當方式定性或 定量地測量或確定樣本中核酸或蛋白的表達程度，例如藉由微陣列分析、PCR(RT-PCR)、免疫組織化學、免疫螢光、質譜、北方墨點法、西方墨點法等。
術語「預後」意指從疾病或症狀預測未來存活和復原，如從該疾病或症狀的通常進程預期，或如由個體所呈現的特定特徵所指示。預後亦可預測與特定治療相關的疾病的過程，例如，藉由確定病人將或將可能在給定的一段時間內存活，取決於例如對於包含一或多種藥物或化合物的給定治療或治療方案的病人反應敏感性。因此，本發明方法的實施與病患對化合物1治療將反應或可能反應的預後相關，其中病患的AML對於化合物1的敏感性藉由測量所述化合物1敏感基因印記的基因表現程度來確定。在不同具體實施例中，測量該第1圖之基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度；或測量由下列所組成之基因印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC；測量由下列所組成之基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部：MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、 RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN；測量由下列所組成之基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A；或測量由RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN所組成之基因印記基因中至少一個、至少二個、至少三個或全部的表現。
如本文所提及的，「對治療的敏感性」意指對於初始的，且在一些情況下對隨後或正在進行的治療或處理有反應的AML。敏感性可指AML的疾病、症狀或進展(例如AML或AML細胞的生長)對於化合物1的反應性。例如，增加的(相對)敏感性意指相較於對於治療不敏感的AML，該AML對於給定的治療或治療劑或處理更敏感的一種狀態。
術語「醫藥可接受鹽」意指活性化合物鹽類，其為相對無毒性酸或鹼加成鹽類。酸加成鹽類之非限制性實例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、富馬酸、乳酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。術語「醫藥可接受鹽」包括醫藥可接受溶劑合物或其鹽。該溶劑合物為分子和一個或多個溶劑分子的化學計量複合物。醫藥可接受溶劑合物之非限制性實例包括水、甲醇、乙醇、二甲亞碸和乙酸鹽作為溶劑。含有水作為溶劑的溶劑合物為水合物。在本發明較佳之具體實施例中，化合物的醫藥可接受鹽可以是 水合物，且更佳為單水合物。
本文所使用之術語「約」意指該隨後術語之特定值及該特定值±10%的數值範圍。例如，「約100」一詞意指本案中的特定值100及90至110的範圍。
該式(I)化合物及其醫藥可接受鹽類，包括其對甲苯磺酸鹽，揭示為MDM2抑制劑之一(詳見，WO 2012/121361之實施例70及美國專利申請案公開案第2012/0264738A號之實施例70)。
在本發明一較佳具體實施例中，該式(I)化合物之鹽可為式(II)化合物：(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺單(4-甲基苯磺酸鹽)單水合物(亦指「式(I)化合物之化合物之單對甲苯磺酸鹽單水合物」或「化合物2」)。
化合物1或2可每日投予一次至罹患AML之病患，例如最近被診斷出、復發或難以治療的AML，以便治療該病患之AML。
式(I)化合物可作為MDM2抑制劑。MDM2為一 種p53腫瘤抑制蛋白的負調節劑。90kDa MDM2蛋白在其N端包含p53結合功能域，及在其C端包含RING(非常有趣的新基因)功能域，其作為泛素化p53的E3連接酶之功能。細胞刺激及緊迫所造成之野生型p53的活化導致MDM2與p53在N端結合，以抑制p53的轉錄活化，並藉由泛素-蛋白體路徑促進p53的降解。因此，MDM2可干擾經p53介導的細胞凋亡及阻止癌症細胞增殖，從而對癌症細胞中的MDM2具有顯著的致癌活性。在一些情況下，MDM2可以引起獨立於p53路徑的致癌作用，例如，在具有MDM2的可變剪接形式的細胞中。(H.A.Steinman et al.,2004,J.Biol.Chem.,279(6)：4877-4886)。此外，約50%的人類癌症被觀察到具有TP53基因的突變或缺失。MDM2在許多人類癌症中過度表現，包括例如黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、食道癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)及肉瘤。
因此，較佳為本發明中欲治療的AML在罹患AML個體之基因體上已擴增MDM2基因或在AML中已活化MDM2。
在本發明的一特定具體實施例中，本發明欲治療的AML可為具有在AML基因體上經擴增MDM2基因的AML。
亦較佳為本發明欲治療的AML在AML基因體上具有野生型TP53基因。在本發明一特定具體實施例中，欲治療的AML可為在AML基因體上具有一或多個野生型TP53基因的AML。
在本發明更特定具體實施例中，本發明欲治 療的AML可為AML，其在AML基因體上具有野生型TP53基因及擴增的MDM2基因。
在此等特定具體實施例中，在AML之基因體上具有野生型TP53基因及/或擴增的MDM2基因的AML可有效地藉由投予化合物1或2治療。
本案發明人已發現，在WO2015/108175所揭示之可預測MDM2i敏感性的基因印記亦有用於預測AML對於化合物1或2之敏感性。第1圖中所示之177個基因由獲自WO2015/108175之多-癌症細胞株平盤之數據鑑別。177個基因中每一者的表現明確地與癌症對於MDM2i治療之敏感性有關。WO2015/108175證實該177個基因之基因印記可預測癌症或腫瘤樣本對於MDM2i的敏感性。再者，由BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC所組成之40個基因包含於該177個基因中，在WO2015/108175中亦被顯示為可預測MDM2i敏感性之印記基因。
即使在該177個基因中的RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN四個基因在WO2015/108175中被認定為有用於預測癌症之MDM2i敏感性的基因印記，而在本發明中可被使用作為基因印記。至少四個或全部基因： MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN，較佳包括上述四個印記基因，在本發明中可被使用作為基因印記。在本發明另一具體實施例中，至少四個或全部基因：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A，較佳包括上述四個印記基因，在本發明中亦可被使用作為基因印記。
本案發明人已發現，AML對於MDM2i的敏感性，例如化合物1或2，亦可藉由使用印記基因而被預測。本案發明人亦已發現，AML對於MDM2i的敏感性，例如化合物1或2，亦可藉由使用印記基因及TP53基因型二者而被預測。
因此，本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含測量四個基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN中至少一個、至少二個、至少三個或全部的表現程度。本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含測量以下基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度：MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，包含測量以下基因中至 少一個、二個、三個、四個或全部的表現程度：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含測量由以下組成之四十個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含測量由175個印記基因(亦即，除了EDA2R及SPATA18外，存在於第1圖中之基因)中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含測量第1圖中所示之177個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、 CDKN1A及AEN。在一較佳具體實施例中，本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含確定TP53基因之基因型及測量上述印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度。在一特定具體實施例中，本發明提供一種在罹患AML之病患中預測對於化合物1或2治療的敏感性的方法，其包含確定TP53基因之基因型，及測量上述印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，當該病患具有突變TP53基因或該病患具有野生型TP53基因及具有比預定截取值低的印記得分時，則該AML被預測為抗性的，且當該病患具有野生型TP53基因及具有比預定截取值高的印記得分時，則該AML被預測為敏感的。
在一些情況中，印記基因的表現程度(例如列於第1圖之基因印記中至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少十個或全部基因；由下列組成之基因組的至少三個或全部基因：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC；在基因組MDM2、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、 TNFRSF10B及AEN中至少一個、至少二個、至少三個或全部基因；在基因組BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A中的至少一個、至少二個、至少三個或全部基因；或在基因組RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN中的至少一個、至少二個、至少三個或全部基因之表現)相對於一或多個管家基因(例如，在相同或相異癌症或腫瘤樣本中)的表現程度被標準化。在一些情況中，藉由計算每個基因(例如，在基因印記中的每個基因)的表現程度，及使用根據該基因依條件(例如，對化合物1或2治療之敏感性或存活風險得分)是否被正或負調整而對每個基因正或負加權，以獲得總值。在一些情況下，對於AML，基因或基因印記的標準化表現或總值以相對於基因或基因印記的中值標準化表現或相對於總值被確定為增加或減少。在一些情況中，中值標準化表現或總值獲自公眾可獲得的微陣列數據集，例如白血病、淋巴瘤、黑素瘤或骨髓瘤癌症微陣列數據集。在一實例中，對於基因印記之表現基因的中值標準化表現或總值係使用微陣列數據集加以確定。
在一具體實施例中，使用敏感性得分可為有利的，如該得分可被使用作為定義AML是否對化合物1或2敏感之基礎，因此可預測對化合物敏感的具有AML之個體對於以化合物治療將良好地反應。例如，依據所判定的敏感性得分而顯示AML樣本對化合物1或2的敏感性，則醫師可選擇以化合物1或2治療具有AML之病患。 或者，依據所判定的敏感性得分而顯示AML樣本對化合物1或2的不敏感性，則醫師可選擇不以化合物1或2治療具有AML之病患，如該病患將被預測收不到從化合物1或2治療所得之臨床或醫療利益。若在以化合物1或2處理或治療過程期間，病患的AML樣本被評價為對於化合物1或2具敏感性，表示對化合物1或2敏感性的敏感性得分可協助醫師決定繼續或改變病患之AML處理或治療及/或以化合物1或2治療。
在一些情況中，由標準化表現程度測量法計算敏感性得分。該得分可用於提供截取點或截取值以確定各種參數，例如AML對化合物1或2敏感或不太可能敏感，及/或具有AML之病患對於化合物1處理或治療之低、中或高敏感性。在一些情況中，截取點通常使用訓練和驗證數據集來確定。作為例示，監督方法可用於建立截取，其區分那些將對於化合物1或2治療敏感者(反應者)與那些不反應者，例如藉由比較在反應者及不反應者中的基因印記表現。在另一實例中，無監督方法可被用於經驗性地確定預測結果的截取程度(例如，前50%對後50%，前四分位數對後四分位數，或前百分位點對後百分位點)，亦即對於化合物1或2治療的敏感性。在訓練集中確定的截取可以在一或多個獨立的驗證數據集中測試。考慮理想的偽陽性率和偽陰性率，可確定或調整該截取值。在一具體實施例中，該截取值可等於或大於一群罹患AML患者的中值印記得分，較佳為該印記得分為上述每一印記基因的表現程度的Z-得分(Z-score)總和。在 一具體實施例中，該截取值可等於或大於一群罹患AML病患的印記得分的第一四分位數值(Q1/4)，較佳地，該印記得分為上述每個印記基因表現程度的Z-得分未加權或加權平均值。在一具體實施例中，該截取值可等於或大於一群罹患AML病患的印記得分的第三四分位數值(Q3/4)，較佳地，該印記得分為上述每個印記基因表現程度的Z-得分未加權或加權平均值。在一具體實施例中，該截取值可在一群罹患AML病患的印記得分的四分位距(interquartile)範圍內，較佳地，該印記得分為上述每個印記基因表現程度的Z-得分未加權或加權平均值。
在本發明另一方面，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該病患經由上述預測敏感性之方法已被預測為敏感的。在一特定具體實施例中，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該病患經由在病患中預測對於化合物治療之敏感性的方法已被預測為敏感的，該方法包含測量獲自病患的樣本中四個基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN的至少一個、至少二個、至少三個或全部的表現程度。在另一特定具體實施例中，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該病患經由在病患中預測對於化合物治療之敏感性的方法已被預測為敏感的，該方法包含測量獲自病患樣本的下列基因中至少一個、至少二個、至少三個、四個或全部的表現程度：MDM2 、CDKN1A、ZMAT3、DDB2、FDXR、RPS27L、BAX、RRM2B、SESN1、CCNG1、XPC、TNFRSF10B及AEN，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。在另一特定具體實施例中，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該病患經由在病患中預測對於化合物治療之化合物的敏感性的方法已被預測為敏感的，該方法包含測量獲自病患樣本的下列基因中至少一個、至少二個、至少三個、四個或全部的表現程度：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及CDKN2A，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。在另一特定具體實施例中，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該病患經由在病患中預測對於化合物治療之敏感性的方法已被預測為敏感的，該方法包含測量獲自病患樣本的下列組成之40個基因中至少一個、至少二個、至少三個、四個或全部的表現程度：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L 、FDXR、CDKN1A及AEN。在另一特定具體實施例中，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該個體經由在病患中預測對於化合物治療之敏感性的方法已被預測為敏感的，該方法包含測量獲自病患樣本的175個印記基因(即，存在於第1圖之基因，除了EDA2R及SPATA18之外)中至少一個、至少二個、至少三個、四個或全部的表現程度，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。在另一特定具體實施例中，本發明提供一種用於治療AML之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含化合物1或2，其中該個體經由在病患中預測對於化合物治療之敏感性的方法已被預測為敏感的，該方法包含測量獲自病患樣本的第1圖所示177個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、四個或全部的表現程度，該欲測量之基因較佳包含基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
在本發明另一方面，本發明提供一種治療AML的方法，其用於有此需要之病患，且包含投予化合物1或2至該病患。在本發明一具體實施例中，本發明提供一種治療AML的方法，其用於有此需要之病患，且包含投予化合物1或2至該病患，其中該病患藉由在個體中預測對於化合物1或2之敏感性的上述任一方法已被預測為敏感的。
本發明醫藥組成物可包含化合物1或2及醫藥可接受載劑，且可以各種注射劑投予，例如靜脈注射劑 、肌內注射劑和皮下注射劑，或藉由各種方法投予，例如口服投予或經皮投予。「醫藥可接受載劑」意指一種醫藥可接受物質，其涉及由一給定器官遞送化合物1或2或含化合物1或2之組成物，例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶劑等至另一器官。
可藉由依據投藥方法選擇適當調配物質形式(例如，口服調配物或注射劑)，並使用各種習知所使用製備調配物的方法來製備調配物。口服調配物之實例包括錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、菱形錠、溶液、糖漿、酏劑、乳劑、油性或水性懸浮劑等。在經口投予中，可使用游離化合物或鹽形式。製備水性調配物可藉由以醫藥可接受酸形成酸加成物或藉由形成鹼性金屬鹽，例如鈉鹽。當為注射劑時，安定劑、防腐劑、助溶劑等可用於調配物。在充填含有此等助劑等的溶劑於容器後，所使用的調配物可藉由凍乾等方法被製備為一固體調配物。再者，一個劑量可充填至一個容器，或二個或多個劑量可被充填至一容器。
固體調配物之實例包括錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、丸劑及菱形錠。此等固體調配物可包含醫藥可接受添加劑以及化合物1或2。添加劑的實例包括填充劑、增量劑、黏結劑、崩解劑、溶解促進劑、皮膚潤濕劑和潤滑劑，且此等可根據需要而選擇並混合以製備調配物。
液體調配物之實例包括溶液、糖漿、酏劑、乳劑及懸浮劑。此等液體調配物可包含醫藥可接受添加 劑以及化合物1或2。添加劑的實例包括懸浮劑及乳化劑，且此等可根據需要而選擇並混合以製備調配物。
化合物1或2可用於哺乳動物，特別是人類的AML治療。劑量及投藥間隔可根據疾病的部位、病人的身高、體重、性別或病歷，依醫師的判斷適當地選擇。當將化合物1或2投予人類時，劑量範圍每日約0.01至500mg/kg體重，較佳地，約0.1至100mg/kg體重。較佳地，將化合物1或2每天一次投予人類，或將劑量分為二至四次，並以適當的間隔重複投予。此外，如果需要，在醫生判斷下每日劑量可超過的上述劑量。
該化合物1或2可與另外之抗腫瘤藥劑組合使用化合物，其實例包括抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物成分、BRM(生物反應調節劑)、激素、維生素、抗腫瘤抗體、分子標靶藥物及其它抗腫瘤劑，例如MDM2i。
更具體而言，烷化劑的實例包括如下：烷化劑，例如氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物、苯達莫司汀(bendamustine)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；脒烷化劑，例如卡巴醌(carboquone)和噻替哌(thiotepa)；環氧化物烷基化劑，例如二溴甘露糖醇和二溴衛矛醇(dibromodulcitol)；亞硝基脲烷化劑，例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鹽酸尼莫司汀(nimustine hydrochloride)、鏈佐星(streptozocin)、氯唑菌素(chlorozotocin)和雷莫司汀(ranimustine)；及白消安(busulfan)、右磺丁脲(improsulfan tosylate)及達卡巴嗪(dacarbazine)。
各種代謝拮抗劑的實例包括如下：嘌呤代謝拮抗劑，例如6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤和硫代肌苷(thioinosine)；嘧啶代謝拮抗劑，例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加氟(tegafur)，替加氟尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴尿苷(broxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)和依諾他濱(enocitabine)；和葉酸代謝拮抗劑，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和三甲曲沙(trimetrexate)。
抗腫瘤抗生素的實例包括絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、柔紅黴素(peplomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達比星(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、THP-阿黴素(THP-adriamycin)、4'-表阿黴素(4'-epidoxorubicin)和泛艾黴素(epirubicin)；及色黴素A3(chromomycin A3)和放線菌素D。
抗腫瘤植物成分及其衍生物的實例包括如下：長春花生物鹼，例如長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)和長春花鹼(vinblastine)；紫杉烷類，例如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)和卡巴他賽(cabazitaxel)；和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)，例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。
BRMs的實例包括腫瘤壞死因子和吲哚美辛(indomethacin)。
激素的實例包括氫化可的松、地塞米松、甲 基去氫皮質醇、去氫皮質醇、去氫異雄甾酮(prasterone)，貝皮質醇(betamethasone)、特安皮質醇(triamcinolone)、羥甲雄酮(oxymetholone)、諾龍酮(nandrolone)、美替諾龍(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)，甲羥孕酮(medroxyprogesterone)和甲雄二烯酮(mepitiostane)。
維生素之實例包括維生素C及維生素A。
抗腫瘤抗體及分子標靶藥物之實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、英利昔單抗(infliximab)、易普利單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿維單抗(avelumab)、匹迪單抗(pidilizumab)、阿特佐單抗(atezolizumab)、雷莫蘆單抗伊馬替尼甲磺酸鹽(ramucirumab imatinib mesilate)、達沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕博西尼(palbociclib)、帕比司他(panobinostat)、索拉非尼(sorafenib)、依魯替尼(ibrutinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、埃沙左米(ixazomib)及奎挫替尼(quizartinib)。
其它抗腫瘤劑的實例包括順鉑(cisplatin)、卡 鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、他莫昔芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、氟維司群(fulvestrant)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米托坦(mitotane)、亮丙瑞林(leuprorelin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷酰胺(ifosfamide)、環磷酰胺(cyclophosphamide)、美法崙(melphalan)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西咗喃(sizofuran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroman)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)、氮胞苷(azacytidine)、地西他濱(decitabine)、沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、艾日布林(eribulin)、維生素甲酸(tretinoin)及克速鎮(krestin)。
下文中提供以下實施例僅用於說明性目的，且應理解本發明並不限於該實施例。
[實施例]
實施例1
使用下述測試化合物處理具有新診斷出或複發/難治性AML的病患的週邊血液或骨髓分離的白血病樣本。
測試化合物
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃 -3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺單(4-甲基苯磺酸鹽)單水合物(化合物2)如WO2014/038606所述製備。
白血病樣本
根據符合赫爾辛基宣言之德克薩斯大學MD安德森癌症中心(MDA，Houston，TX，USA)指南的知情同意後，從具有新診斷或複發/難治性AML的AML患者獲得含有超過1.6×107個單核細胞的肝素化週邊血液和骨髓樣本。在每個樣本中，由臨床實驗室技術人員依常規形態學差異計數確定胚細胞計數(胚細胞%(blast%))，由MDA的血液病理學家證實(通常計數500個細胞)。選擇具有超過50%胚細胞的骨髓或週邊血液細胞，並使用作為實施例中的AML樣本。在四十四個樣本的三個樣本中觀察到高百分比(>30%)的自發性細胞凋亡，其被排除在此目的之外。AML樣本的特徵顯示在表1中。
TP53基因分型
使用Autopure萃取機(Qiagen，Valencia，CA)由每一案例之骨髓抽出物或週邊血液中萃取基因體DNA(gDNA)，並使用Qubit DNA BR分析套組(Life Technologies，Carlsbad，CA)定量。使用250ng的DNA模板和市售48-基因TruSeq Amplicon Cancer Panel(Illumina Inc.，San Diego，CA)製備基因體庫，其中加入針對五種基因的客製化設計探針對。包括TP53之53基 因板(53-gene panel)先前已公開(Ok et al，Leukemia Research(2015)39,348-354)。使用AMPure磁珠(Agencourt，Brea，CA)純化所形成之庫，然後使用MiSeq序列機(Illumina Inc.，SanDiego，CA)進行下一代定序。進行Sanger定序以確認TP53中的突變。
細胞凋亡之偵測
藉由密度梯度離心純化單核細胞。將細胞在含有10%胎牛血清的RPMI 1640培養基中培養，並用測試化合物(0、25、50、100、250、500或1000nM)活體外處理48小時，以使用膜聯蛋白V(annexin V)及碘化丙啶(PI，購自Sigma-Aldrich)結合分析的細胞凋亡分析測定活細胞數目。膜聯蛋白V-及PI-陰性細胞被計數為活細胞。細胞凋亡被定量為膜聯蛋白V-陽性細胞的比例，且藉由以下公式計算特異性凋亡：%特異性凋亡=(試驗-對照)×100/(100-對照)
AUC活細胞%
為了定義藥物敏感性/抗性，計算曲線下面積(AUC)值，以便敏感性樣本將具有相對低的AUC值而抗性樣本將具有相對大的AUC值。特言之，使用R Development Core Team所提供之R軟體(3.2.0版)，藉由計算套用給定的x和y(x)值{x：化合物2的濃度，y(x)：測量%活細胞}的平滑曲線下的面積來估計函數的積分以計算AUC。
敏感性之確定
具有野生型TP53的33個案例中，基於AUC值，將11個樣本各自確定為對於測試化合物為敏感性(低AUC組) 或抗性(高AUC組)。在基因型混合樣本中，基於AUC值，選擇14個樣本各自對測試化合物為敏感性或抗性。
基因印記
確定41個AML樣本的基線全基因體RNA表現譜(Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Array)。使用來自Affymetrix的3' IVT Express套組擴增RNA。將RNA(100ng)反轉錄以合成第一鏈cDNA。然後將該cDNA轉化為用於轉錄之雙鏈DNA模板，以生成aRNA(cRNA)並摻入生物素共軛核苷酸，將其片段化用於Human Gene U133_2.0陣列上之雜交。使用Affymetrix GeneChip Hybridization、Washing and Staining套組，使用由Affymetrix GeneChip Command Console(AGCC)軟體(AGCC)控制的Affymetrix Fluidics station 450處理陣列。使用由AGCC軟體控制的Affymetrix GeneChip Scanner 3000，7G掃描陣列。使用Affymetrix Expression Console違約分析設定以MAS5演算法分析陣列。
將WO2015/108175中廣泛範圍的癌症細胞中建立的175個基因印記或40個基因印記應用於抗性或敏感性樣本。在175個基因印記中，測定175個基因(即，第1圖中所呈現的基因，除了EDA2R和SPATA18外)的mRNA表現譜。在該40個基因印記中，測試該40基因的mRNA表現譜(即，由BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、 ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC所組成之基因)。
為了標準化印記中每個基因的貢獻，將印記基因進行Z-得分標準化(每個基因的平均表現值從每個樣本內的值中扣除，並將該差除以標準偏差)。藉由確定每個印記基因的Z-得分標準化表現值的未加權平均，產生敏感性得分(印記得分)。
結果
用樣品中的測試化合物誘導AML的細胞凋亡。%活細胞數(與未處理小孔(well)相比較)的結果顯示在表2中。
此外，樣本對於測試化合物的AUC、TP53狀 態和敏感性的結果總結於表3中。在表3中，每個樣本的AUC以編號13樣本的AUC標準化，其在樣本之間為最大的AUC。
此等結果暗示，測試化合物可用於治療具有最近被診斷出或複發/難治性AML的病人的AML。此外，在一些樣本中，超過80%的白血病細胞藉由較高濃度的 測試化合物處理而誘導細胞凋亡(參見第2圖和表2)，同時，在其他樣本中，僅小於20%的白血病細胞誘導細胞凋亡。
為了確定樣本對測試化合物的敏感度是否是可預測的，使用WO2015/108175中的廣泛範圍癌症細胞所述的175個基因或40個基因，對樣本進行基因印記分析。
基於AUC%活細胞，11個各自的p53野生型樣本被選擇為對於測試化合物是敏感性或抗性，並應用175個基因印記或40個基因印記。當截取值為0.02時，175個基因印記的預測準確度為72%(參見第3圖和表4)。再者，當截取值為0.05時，40個基因印記的預測準確度為68%(參見第4圖和表5)。
在基因型混合樣本中，選擇14個各自敏感性及抗性樣本，並應用175個基因印記或40個基因印記。當截取值為-0.05時，175個基因印記的預測準確度為79%(參見第5圖和表6)。再者，當截取值為-0.04時，40個基因 印記的預測準確度為71%(參見第6圖和表7)。
此等結果暗示，在TP53野生型AML個體中及在沒有確定為TP53基因型的所有AML個體中，對於測試化合物的敏感性是可預測的。此外，需注意的是，在TP53突變樣本中，三個敏感性樣本皆被預測為敏感性，而另三個抗性樣本被預測為抗性。因此，在TP53突變AML個體中，對於測試化合物的敏感性亦為可預測的。
吾人進一步顯示當TP53突變狀態被併入作為抗性的第一預測因子後，應用175個基因印記時的預測性能。具體而言，當樣本具有TP53突變，且使用基因印記，具有野生型TP53之樣本對於MDM2i之預測敏感性度為低時，吾人預測為抗性，而當具有野生型TP53之其餘樣本對於MDM2i的預測敏感度為高時，預測為敏感的(見第7圖所示之一般預測流程)。當截取值為-0.5時，175個基因印記的預測精確度為82%(參見表8)，與單獨的TP53突變狀態或單獨的基因印記相比之下，顯示高度準 確的性能。

Claims (30)

  1. 一種用於治療急性骨髓性白血病(AML)之醫藥組成物，其用於有此需要之病患，且包含有效量之(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺或其鹽及醫藥可接受載劑。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該鹽為對甲苯磺酸鹽單水合物。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該AML已藉由測量選自列於第1圖中之獲自病患樣本的177個基因群組的至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
  4. 如請求項3之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量列於第1圖中之獲自病患樣本的177個基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
  5. 如請求項3之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量列於第1圖中之獲自病患樣本的175個基因的表現程度而被預測為對該治療敏感，其不含第1圖中之EDA2R及SPATA18。
  6. 如請求項3之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、FIF2D 、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
  7. 如請求項3之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
  8. 如請求項3之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及/或CDKN2A。
  9. 如請求項3之醫藥組成物，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、及/或TNFRSF10B。
  10. 如請求項3、4、5、6、7、8或9之醫藥組成物，其中該病患在欲治療之AML細胞的基因體中具有野生型TP53基因。
  11. 一種治療急性骨髓性白血病(AML)之方法，其用於有此需要之病患，且包含對該病患投予有效量之(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3- 基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚]-5'-甲醯胺或其鹽。
  12. 如請求項11之方法，其中該鹽為對甲苯磺酸鹽單水合物。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該病患已藉由測量選自列於第1圖中之獲自病患樣本的177個基因群組的至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
  14. 如請求項13之方法，其中該病患已藉由測量列於第1圖中獲自病患樣本的177個基因的表現程度而被預測為對該治療敏感。
  15. 如請求項13之方法，其中該病患已藉由測量列於第1圖中之獲自病患樣本的175個基因的表現程度而被預測為對該治療敏感，其不含第1圖中之EDA2R及SPATA18。
  16. 如請求項3之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、 CDKN1A、SESN1及XPC。
  17. 如請求項13之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
  18. 如請求項13之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及/或CDKN2A。
  19. 如請求項13之方法，其中該病患已藉由測量選自獲自病患樣本的下列基因群組中至少一個基因或所有基因的表現程度而被預測為對該治療敏感：BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3、及/或TNFRSF10B。
  20. 如請求項13、14、15、16、17、18或19之方法，其中該病患在欲治療之AML細胞的基因體中具有野生型TP53基因。
  21. 一種對罹患AML之病患預測對於MDM2i治療之敏感性的方法，其包含測量第1圖所示之177個印記基因(signature gene)中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，其中該MDM2i為(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-胺甲醯基四氫-2H-哌喃-3-基]-6"-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2"-側氧基-1",2"-二氫二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3"-吲哚 ]-5'-甲醯胺或其鹽。
  22. 如請求項21之方法，其包含測量第1圖所示之175個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，其不含第1圖中之EDA2R及SPATA18。
  23. 如請求項21之方法，其包含測量下列所組成之四十個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
  24. 如請求項21之方法，其包含測量RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN之表現程度。
  25. 如請求項21至24中任一項之方法，其進一步包含確定該AML是否具有野生型TP53基因在其基因體中。
  26. 一種對罹患AML病患預測對於MDM2i治療之敏感性的方法，其包含確定該AML是否具有突變TP53基因在其基因體中，當該AML具有突變TP53基因時，則該病患被預測為抗性，且當該AML具有野生型TP53基因時，隨後測量AML 中之第1圖所示之177個印記基因中至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或全部的表現程度，當該AML具有比預測截取值(cutoff value)低的印記得分(signature score)時，則該患者被預測為抗性，及當該AML具有比預測截取值高的印記得分時，則該病患被預測為敏感。
  27. 如請求項26之方法，其中該測量步驟為測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因的表現程度：BAX、C1QBP、FDXR、GAMT、RPS27L、SLC25A11、TP53、TRIAP1、ZMAT3、AEN、C12orf5、GRSF1、EIF2D、MPDU1、STX8、TSFM、DISC1、SPCS1、PRPF8、RCBTB1、SPAG7、TIMM22、TNFRSF10B、ACADSB、DDB2、FAS、GDF15、GREB1、PDE12、POLH、C19orf60、HHAT、ISCU、MDM2、MED31、METRN、PHLDA3、CDKN1A、SESN1及XPC。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該印記基因為在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因：RPS27L、FDXR、CDKN1A及AEN。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該測量步驟為測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因的表現程度：BAX、RPS27L、EDA2R、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、TRIAP1、BBC3、CCNG1、TNFRSF10B及/或CDKN2A。
  30. 如請求項26至29中任一項之方法，其中該測量步驟為 測量在AML中選自下列基因群組中至少一個基因或全部基因的表現程度：BAX、RPS27L、XPC、DDB2、FDXR、MDM2、CDKN1A、AEN、RRM2B、SESN1、CCNG1、ZMAT3及/或TNFRSF10B。
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