TW201720447A

TW201720447A - 裝載活性成份之奈米粒子、彼等之製法及用途

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Publication number: TW201720447A
Application number: TW105129893A
Authority: TW
Inventors: 克里斯提爾桑丹尼爾
Original assignee: 昂席歐公司
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2016-09-13
Publication date: 2017-06-16
Also published as: AR106004A1; WO2017046037A1

Abstract

本發明係關於一或多種諸如阿黴素之活性成份之具有可控的平均直徑之奈米粒子，彼等之製法、彼等之調配物及彼等之治療用途。

Description

裝載活性成份之奈米粒子、彼等之製法及用途

本發明係關於藥物之領域，尤其係關於醫藥奈米粒子且更確切言之阿黴素(doxorubicin)之奈米粒子的領域。

WO99/43359 描述裝載活性成份(諸如化學治療劑)之奈米粒子。奈米粒子藉由將(i)活性成份與(ii)錯合劑(諸如環糊精)及(iii)單體(諸如氰基丙烯酸烷酯單體)混合而製備。在WO99/43359注意到界面活性劑或穩定劑(諸如聚葡萄糖或泊洛沙姆(poloxamer))可用於奈米粒子製備之同時，WO99/43359亦注意到該等試劑不為必需的，此係由於該等環糊精對奈米粒子具有足夠的穩定效果以便界面活性劑可省略。隨後使該單體進行聚合以得到裝載活性成份之奈米粒子。根據WO99/43359，在奈米粒子製備期間錯合劑錯合活性成份從而保護其免於在奈米粒子形成期間發生化學反應。因此，活性成份有利地以非共價方式與奈米粒子結合且受保護免於反應或降解。 WO2012/131018揭示該等裝載阿黴素之奈米粒子用於藉由靜脈內或動脈內輸注至少2小時治療癌症之用途。此等阿黴素之奈米粒子當前以商標名稱Livatag®開發，尤其用於治療肝細胞癌(HCC)。已知HCC為高血管性實體肝癌，其特徵為高度的藥物抗性。HCC中之此化學抗性之機制為多樣的。最常見的機制與多重藥物抗性(MDR)轉運蛋白P-gp及MRP泵相關。此等轉運蛋白或泵允許腫瘤細胞流出不同類型的化學治療劑至胞外環境。然而，該等奈米粒子呈現繞過多重藥物抗性之原始機制，其可概述如下：裝載阿黴素之奈米粒子吸附於腫瘤細胞之表面並在細胞膜附近釋放截留之阿黴素，此產生高局部濃度梯度。奈米粒子隨後降解並釋放可溶聚氰基丙烯酸，其可與質膜相互作用並有助於改良阿黴素之胞內傳遞。可溶聚氰基丙烯酸亦可掩蔽阿黴素之正電荷從而防止其藉由P-gp或MRP泵流出。因此認為奈米粒子對抗化學療法抗性，該抗性為導致一些抗癌藥物失效之主要機制。因此，當阿黴素囊封於該等奈米粒子中時，其能更有效地發揮其細胞毒性效果。此外，以奈米粒子形式囊封之阿黴素能明確地到達肝臟(其治療標靶)。第II階段臨床試驗已在患有HCC患者中對Livatag®完成。此第II階段試驗之外，國際公開隨機第III期臨床試驗正在進行中，其旨在募集390位晚期HCC患者，並在對索拉非尼(sorafenib)失效或不耐受之後測試Livatag®。表面活性泊洛沙姆為下式之環氧乙烷與環氧丙烷之合成嵌段共聚物： a 及b 分別表示環氧乙烷(EO)及環氧丙烷(PO)單元之數目，且其中a 總體上包含於2與130之間且b 通常包含於15與70之間。目前先進技術中，環氧乙烷(EO)亦可命名為氧乙烯且環氧丙烷(PO)亦可命名為氧丙烯。視EO及PO之含量(亦即，及因此a 及b 值)而定，泊洛沙姆可用於具有不同分子量及環氧乙烷/環氧丙烷(EO/PO)重量百分比之若干類型。一種特定泊洛沙姆為泊洛沙姆188。根據US Pharmacopea，泊洛沙姆188為固態，其具有7680與9510 Da之間的平均分子量及81.8±1.9之平均EO重量百分比，亦即包含於79.9與83.7%之間的EO重量百分比。泊洛沙姆188可以商標名Kolliphor® P188、Pluronic® F68及過去的Lutrol® F68商購自BASF。根據BASF製造商的資料表，此等產品具有在79.9與83.8%之間變化且典型地為81.9%的EO重量百分比。根據BASF製造商的資料表，Kolliphor^® P188具有包含於79.9與83.8%之間的EO重量百分比。在奈米粒子化學治療候選藥物之進一步工業規模擴大化生產過程中，有必要實現具有特定規格的可複製奈米粒子，例如以符合特定製造及治療需求及尤其調節需求。在為保證該等奈米粒子之調節一致性的若干參數當中，奈米粒子尺寸為最重要的一個。實際上，通常已知裝載化學治療劑之奈米粒子之尺寸應使得奈米粒子不會太小(以避免由腎消除，此將會導致治療效果損失)且不會太大(以避免阻斷或阻塞血管，此將會導致血管栓塞且因此產生毒性)。因而，已判定阿黴素之奈米粒子通常必須具有100與300 nm之間的平均直徑(Hillaireau等人, Cellular and Molecular Life Sciences, 2009, 66:2873-2896)。此尺寸必須可控且可經由各種工業、大規模、分批製造可再現地實現。然而，由於尺寸尚未完全地可控，因此用於製備裝載化學治療劑之奈米粒子之方法面臨可再現性缺點。實際上，由於未知原因，一些奈米粒子生產落在所需100-300 nm平均直徑之外。 WO99/43359及W02012/131018教示，奈米粒子之尺寸主要與環糊精之濃度或環糊精之類型相關。然而，與WO99/43359及W02012/131018之此教示內容相反，現已出人意料地顯示，泊洛沙姆188為裝載阿黴素之奈米粒子尺寸變化之原因，且具有變化的EO重量百分比之已知泊洛沙姆188來源通常並不產生具備所需100-300 nm平均直徑的阿黴素之奈米粒子。為解決此問題，本發明人已出人意料地顯示，泊洛沙姆188之EO重量百分比必須在特定範圍內以實現奈米粒子之所需100-300 nm平均直徑。此外，且與通常期望相反，亦已顯示，泊洛沙姆188分子量(Mw)之增加未必引起奈米粒子尺寸增加。

根據第一目標，本發明因此係關於奈米粒子，其包含(i)至少一種活性成份或其任何醫藥學上可接受之鹽，(ii)聚(氰基丙烯酸烷酯)之聚合物，(iii)一或多種環糊精，及(iv)泊洛沙姆188，其中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的環氧乙烷(EO)重量百分比。本文中所使用之EO重量百分比係指既定樣品中，環氧乙烷相對於泊洛沙姆188之總重量的以重量計之含量。 EO重量百分比可藉由諸如NMR之標準程序獲得，該等程序諸如US pharmacopea中所揭示及以下實例中所報導之程序。根據一特定實施例，EO重量百分比包含於80與81%之間。根據另一實施例，EO重量百分比包含於80與80.8%之間。根據另一實施例，EO重量百分比包含於80.5與80.8%之間。根據一實施例，治療活性成份為化學治療劑，諸如蒽環黴素，諸如阿黴素。根據一實施例，本發明之分散液中之奈米粒子具有包含於100與300 nm之間的平均直徑。

如本文所使用，奈米粒子之平均直徑係指既定樣品中奈米粒子之直徑的平均值。平均直徑可藉由應用已知程序獲得，該等程序諸如動態光散射及以下實例中所報導之程序。作為可進入本發明之奈米粒子組合物的活性成份之實例，可例舉如下：抗癌劑、抗病毒劑、抗生素、蛋白質、多肽、聚核苷酸、反義核苷酸、接種物質、免疫調節劑、類固醇、鎮痛劑、抗嗎啡劑或抗真菌劑。抗癌物質當中，本發明具體考慮化學治療劑。更特定的實施本發明之較佳化學治療劑為阿黴素。化學治療劑可定義為用以治療癌症之細胞毒性藥物。廣泛地，大部分化學治療劑藉由減少有絲分裂(細胞分裂)或DNA合成而起作用，從而有效地靶向快速分裂的細胞。由於此等藥物導致細胞損害，因此其稱為「細胞毒素」。根據本發明，化學治療劑可指(i)蒽環黴素，(ii)拓撲異構酶抑制劑，(iii)紡錘體毒物植物鹼，(iv)烷基化劑，(v)抗代謝物，及(vi)其他化學治療劑：( i ) 蒽環黴素 蒽環黴素(或蒽環黴素抗生素)衍生自鏈黴菌屬(Streptomyces)細菌。此等化合物用以治療大範圍癌症，包括白血病、淋巴瘤、及乳癌、子宮癌、卵巢癌及肺癌。蒽環黴素具有三種作用機制： -藉由嵌入DNA/RNA股之鹼基對之間抑制DNA及RNA合成，從而防止快速生長癌細胞複製。 -抑制拓撲異構酶II酶，防止超螺旋DNA鬆弛且因此阻斷DNA轉錄及複製。 -產生損害DNA及細胞膜之鐵介導無氧基團。蒽環黴素之一些非限制性實例為：阿黴素 (doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、戊柔比星(valrubicin)或其醫藥學上可接受之鹽。( ii ) 拓撲異構酶抑制劑 拓撲異構酶為維持DNA之拓撲的必需酶。藉由擾亂恰當的DNA超螺旋化，I型或II型拓撲異構酶之抑制干擾DNA之轉錄及複製兩者。一些I型拓撲異構酶抑制劑包括喜樹鹼(camptothecin)衍生物。喜樹鹼衍生物係指喜樹鹼類似物，諸如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、赫克薩替康(hexatecan)、矽烷基喜樹鹼(silatecan)、魯特替康(lutortecan)、卡侖尼替星(karenitecin) (BNP1350)、吉馬替康(gimatecan) (ST1481)、貝洛替康(belotecan) (CKD602)……或其醫藥學上可接受之鹽。伊立替康、其活性代謝物SN38及拓朴替康為較佳的。伊立替康為更佳的。 II型拓撲異構酶抑制劑之實例包括安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)。其為表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)之半合成衍生物，表鬼臼毒素為美洲盾葉鬼臼(American Mayapple) (Podophyllum peltatum)之根部中天然存在的植物鹼。( iii ) 紡錘體毒物植物鹼 此等植物鹼衍生自植物且藉由防止細胞分裂所必需之微管功能來阻斷細胞分裂。實例為長春花植物鹼(如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春西汀(vinpocetine)……)及紫杉烷(taxane)。紫杉烷包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)或其醫藥學上可接受之鹽。太平洋紫杉醇最初衍生自太平洋紫杉(Pacific yew tree)。多烯紫杉醇為太平洋紫杉醇之半合成類似物。與紫杉烷相比之下，長春花植物鹼破壞有絲分裂紡錘體。因此，紫杉烷及長春花植物鹼均命名為紡錘體毒物或有絲分裂毒物，但其以不同的方式作用。( iv ) 烷基化劑 烷基化劑由於其能夠在細胞中存在之條件下添加烷基至多個負電性基團中而因此命名。其藉由在生物學上重要的分子中與胺基、羧基、巰基及磷酸酯基形成共價鍵而削弱細胞功能。值得注意地，認為其細胞毒性產生自DNA合成之抑制。鉑化合物如奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)為烷基化劑。其他烷基化劑為甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、異環磷醯胺(ifosfamide)。( v ) 抗代謝物 抗代謝物為抑制為正常代謝之一部分之代謝物的使用之化學品。該等物質通常與其干擾之代謝物結構上類似。抗代謝物之存在改變細胞生長及細胞分裂。嘌呤或嘧啶類似物防止核苷酸併入至DNA，終止DNA合成且因此終止細胞分裂。其亦影響RNA合成。嘌呤類似物之實例包括硫唑嘌呤、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)及克拉屈濱(cladribine)。嘧啶類似物之實例包括5-氟尿嘧啶(5FU)(其抑制胸苷酸合成酶)、氟尿苷(FUDR)及胞嘧啶阿拉伯糖(阿糖胞苷(Cytarabine))。抗葉酸劑為削弱葉酸之功能的藥物。許多用於癌症化學療法，一些用作抗生素或抗原蟲劑。眾所周知的實例為甲胺喋呤(Methotrexate)。其為葉酸類似物，且由於與葉酸之結構類似性，其結合及抑制二氫葉酸還原酶(DHFR)，且因此防止四氫葉酸形成。四氫葉酸為嘌呤與嘧啶合成所必需，且此導致DNA、RNA及蛋白質(因為四氫葉酸亦參與胺基酸(絲胺酸及甲硫胺酸)合成)之受抑產生。其他抗葉酸劑包括甲氧苄啶(trimethoprim)、雷替曲塞(raltitrexed)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)及培美曲塞(pemetrexed)。( vi ) 其他化學治療劑不限於以上實例且可描述其他化學治療劑。尤其，可列舉玫瑰樹鹼與野芸香鹼。聚(氰基丙烯酸烷酯)聚合物可為線性或支化的，較佳為支化的。聚(氰基丙烯酸烷酯)之烷基可為直鏈或分支鏈，較佳為分支鏈。在一特定實施例中，聚(氰基丙烯酸烷酯)聚合物為聚氰基丙烯酸(C1-C12)烷酯，較佳為聚氰基丙烯酸(C4-C10)烷酯，更佳為聚氰基丙烯酸(C6-C8)烷酯。在一較佳實施例中，聚(氰基丙烯酸烷酯)聚合物為聚氰基丙烯酸異己酯(PIHCA)。在一更佳實施例中，聚(氰基丙烯酸烷酯)聚合物為聚氰基丙烯酸乙基丁酯(PEBCA)。對應於後一聚合物之單體可例如以商標Monorex®由Onxeo (France)獲得。環糊精可為中性或帶電的，天然(環糊精α、β、γ、δ、ε)、支化或聚合的，或甚至例如藉由用諸如烷基、芳基、芳烷基、糖苷基之基團取代一或多個羥丙基或藉由與醇或脂族酸醚化、酯化而化學改質。以上基團當中，尤其較佳的為選自由以下組成之群的基團：羥丙基、甲基及磺基丁醚基及其混合物。在一較佳實施例中，環糊精選自由以下組成之群：羥丙基-β-環糊精及/或隨機甲基化-β環糊精及其混合物。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範疇內適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題併發症，與合理的效益/風險比相匹配的彼等化合物、物質、賦形劑、組合物或劑型。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而修飾。醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之由例如無毒性無機酸或有機酸形成之習知無毒性鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒性鹽包括衍生自無機酸(諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸)之鹽；及由有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡糖醛酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲苯磺酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸及其類似物)製備之鹽。其他加成鹽包括銨鹽(諸如緩血酸胺、葡甲胺或依泊胺(epolamine))、金屬鹽(諸如鈉、鉀、鈣、鋅或鎂)。舉例而言，阿黴素之適合鹽為鹽酸阿黴素。如在本說明書中所使用，術語「約」係指規定值±10%之範圍。舉例而言，「約1」當考慮10%時，意指自0.9至1.1，且當考慮5%時，意指自0.95至1.05。在「約」與數字範圍結合使用時，例如「約1至約3」或「約一與約三之間」，以上關於數字給出之「約」之定義較佳適用於分別定義範圍起點及終點之每個數字。在「約」與任何數值結合使用時，「約」較佳可刪除。在一特定實施例中，奈米粒子包含阿黴素；至少一種聚(氰基丙烯酸C1-C12烷酯)，較佳聚氰基丙烯酸乙基丁酯(PEBCA)；至少一種環糊精，較佳選自由以下組成之群：羥丙基-β-環糊精及隨機甲基化-β環糊精及其混合物；及泊洛沙姆188，其中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的環氧乙烷(EO)重量百分比。在一尤其較佳實施例中，奈米粒子包含阿黴素、聚氰基丙烯酸乙基丁酯、羥丙基-β-環糊精及泊洛沙姆188，其中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的環氧乙烷(EO)重量百分比。阿黴素以約0.01至約200 mg/g奈米粒子、較佳約1至約50 mg/g之濃度存在。一般而言，環糊精之比例以奈米粒子之重量計為約0.1至約70%、較佳約1至約30%、更佳約5至約20%。阿黴素之比例與環糊精之比例通常彼此獨立。一般而言，聚(氰基丙烯酸烷酯)聚合物之比例以奈米粒子之重量計為約1至約25%、較佳約5至約15%。本發明之奈米粒子可包含： - 濃度為0.01至200 mg/g之阿黴素，及/或 - 0.1至70% w/w之該至少一種環糊精；及 - 1至25% w/w之該至少一種聚(氰基丙烯酸烷酯)。在一特定實施例中，除阿黴素之外，本發明之奈米粒子可包含一或多種其他活性成份，諸如化學治療劑。根據一實施例，活性成份為阿黴素且聚(氰基丙烯酸烷酯)為聚氰基丙烯酸異己酯(PIHCA)或聚氰基丙烯酸乙基丁酯(PEBCA)。根據第二目標，本發明亦關於阿黴素或其任何醫藥學上可接受之鹽之奈米粒子的製法，該方法包含： a)將至少一種活性成份或其任何醫藥學上可接受之鹽與至少一種環糊精及泊洛沙姆188混合，其中聚合介質中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的環氧乙烷(EO)重量百分比； b)添加氰基丙烯酸烷酯單體至該混合物；及 c)進行聚合。本發明之奈米粒子可在本發明方法之範疇內藉由應用或修改技術人員已知的任何方法來製備。該種方法例如揭示於WO99/43359中。該至少一活性成份、泊洛沙姆、環糊精及氰基丙烯酸烷酯單體如以上所定義。特定言之，奈米粒子可藉由包含以下步驟之方法製備： a)在酸水溶液中製備阿黴素、環糊精、與泊洛沙姆188之複合物，其中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的EO重量百分比； b)在步驟(a)中獲得之溶液中，逐漸地添加氰基丙烯酸烷酯單體、較佳氰基丙烯酸異己酯單體或更佳氰基丙烯酸2-乙基丁酯；及 c)視情況在一或多種界面活性劑及/或穩定劑存在下使此單體進行聚合。聚合較佳為陰離子的，但亦可藉由其他試劑、尤其藉由光化學劑誘導。其他界面活性劑包括聚葡萄糖(諸如聚葡萄糖70,000)或其他非離子界面活性劑(如聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇或其他)。根據本發明方法之一實施例，泊洛沙姆188之EO重量百分比包含於80與81%之間。根據另一實施例，EO重量百分比包含於80與80.8%之間。根據另一實施例，EO重量百分比包含於80.5與80.8%之間。根據一實施例，該方法進一步包含例如藉由過濾奈米粒子自聚合介質回收奈米粒子。根據一實施例，該方法進一步包含將奈米粒子再懸浮至分散介質中。根據一實施例，聚合及/或分散介質為水。根據一實施例，在水中在包含於3與4之間的pH值下實施聚合。本發明亦關於可藉由本發明方法獲得之奈米粒子。根據一實施例，奈米粒子具有包含於100與300 nm之間的平均直徑。本發明亦關於一種分散液，其包含於分散介質中之該等奈米粒子。如本文所使用，「分散液」係指奈米粒子分散遍及連續相(亦即分散介質)中之混合物。該等分散液包括懸浮液、膠體及溶液。如本文所使用，術語「分散介質」係指本發明之分散液之連續相。其可為水或非水溶劑。其亦可為奈米粒子合成所處之聚合介質，或其可為奈米粒子在合成及自聚合介質過濾之後再懸浮於之不同介質。根據一實施例，分散液為水性懸浮液，其具有包含於0.5與5之間、更尤其3與4之間的pH值。此pH值可藉由添加適合酸、鹼或緩衝劑(諸如檸檬酸)至懸浮介質中實現。如上文所描述之奈米粒子可以醫藥組合物之形式投與，該醫藥組合物包含該等奈米粒子及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。根據另一目標，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含本發明之奈米粒子及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。本發明亦關於一種治療癌症之方法，該方法由在對其有需要的患者中投與本發明之奈米粒子組成。用於癌症治療之奈米粒子為本發明之另一目標。奈米粒子用於製造致力於癌症治療之藥劑的用途亦為本發明之另一目標。包含該等奈米粒子之醫藥組合物可根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實踐調配(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版), A. R. Gennaro編, Lippincott Williams & Wilkins, 2000及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick及J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)。特定言之，可能的醫藥組合物包括適用於靜脈內、動脈內及腫瘤內投藥之醫藥組合物。對於此等調配物而言，習知的賦形劑可根據熟習此項技術者熟知的技術使用。對於非經腸投藥而言，該等組合物通常為生理上相容的無菌溶液或懸浮液，其可視情況在使用之前自固態或凍乾形式即刻製備。佐劑(諸如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑)可溶解於媒劑中，且界面活性劑或濕潤劑可包括於組合物中以促進奈米粒子之均一分佈。除如上文所描述之奈米粒子外，該醫藥組合物可進一步包含至少一種其他活性物質，諸如另一包括於或不包括於奈米粒子中之化學治療劑。本發明中所用之奈米粒子可向對其有需要的患者投與以提供治療有效量之化學治療劑。如本文所使用，術語「患者」係指罹患或可能罹患癌症之動物，諸如用於飼養、陪伴或保藏目的之寶貴動物，或較佳人或兒童。如本文所使用，「治療有效量」係指化合物之可有效預防、減少、消除、治療或控制本文所述之疾病或病況之症狀的量。術語「控制」意欲指所有可減緩、中斷、遏制或終止本文所述之疾病及病況之進程的方法，但未必表示完全消除所有疾病及病況症狀，且意欲包括預防性治療。奈米粒子之投與量必須藉由一般熟習此項技術者熟知的標準程序確定。特定言之，確定適當劑量必須考慮患者之生理資料(例如年齡、身材及體重)、癌症之類型及定位、化學治療劑之性質。在一特定實施例中，奈米粒子以提供約10至約75 mg/m² 、較佳約10至約60 mg/m² 、較佳約10至約45 mg/m² 、更佳約10至約30 mg/m² 、約20至約30 mg/m² 之阿黴素劑量之量投與。更佳地，阿黴素之劑量可為約20 mg/m² 或30 mg/m² 。技術人員可自患者之體重及身高容易地計算出患者之體表面積(例如約65 kg體重對應於約1.8 mg/m² 之體表面)。需要治療本文所述之疾病及病況之彼等個體的鑑別完全在熟習此項技術者之能力及知識內。熟習此項技術之臨床醫師可藉由使用臨床測試、物理檢查及醫療/家族史容易地鑑別需要該治療之彼等個體。護理診斷醫師(作為熟習此項技術者)可藉由使用習知技術及藉由觀測在類似環境下獲得之結果容易地確定治療有效量。確定治療有效量時，護理診斷醫師考慮多鐘因素，包括但不限於：個體之物種；其身材、年齡及一般健康狀況；涉及的特定疾病；該疾病之涉及程度或嚴重性；個別個體之反應；投藥模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選之給藥方案；伴隨藥劑之使用；及其他相關情況。實現所要生物效果所需的奈米粒子之量將視多種因素而變化，該等因素包括投與藥物之劑量、疾病類型、患者之患病狀態及投藥途徑。投與藥物之較佳劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀況及其投藥途徑。奈米粒子可藉由與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑摻混而調配為醫藥組合物。該等組合物可經製備用於口服，尤其以錠劑或膠囊形式；或非經腸投與，尤其以液體溶液、懸浮液或乳液形式；或鼻內投與，尤其以粉劑、滴鼻劑或噴霧劑形式；或經皮投與，例如局部或經由透皮貼片投與。較佳為非經腸投與。其包括： · 靜脈內(進入靜脈中)， · 動脈內(進入動脈中)， · 骨內輸注(進入骨髓中)， · 肌肉內， · 腦內(進入腦實質中)， · 腦室內(進入腦室系統中)， · 鞘內(注射進入脊椎管中)，及 · 皮下(在皮膚下)。用於投藥之液體製劑包括無菌水性或非水性溶液、分散液，諸如懸浮液及乳液。液體組合物亦可包括黏合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑及著色劑及其類似物。非水溶劑包括醇、丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及有機酯(諸如油酸乙酯)。水性載劑包括醇及水、緩衝介質及生理食鹽水之混合物。特定言之，生物相容性可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可為控制活性化合物之釋放的適用賦形劑。靜脈內媒劑可包括流體及養分補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)之補充劑)及其類似物。其他可能適用於此等活性化合物之非經腸傳遞系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。如本文所用，術語「靜脈內投藥」(「IV」)係指直接將液體物質輸注至靜脈內。此術語係指任何類型之靜脈內接入裝置。特定言之，此術語係指皮下注射針。藉由使空心針通過皮膚直接進入靜脈為靜脈內接入之最簡單形式。此針可直接連接至注射器或可連接至一段導管且自其連接至所需的採集或輸注系統。如本文所用，術語「癌症」係指存在具有導致癌症之細胞的典型特徵(諸如不受控之增殖、永生性、轉移潛力、快速生長及增殖速率及某些特徵形態特徵)之細胞。此術語係指任何類型之惡性腫瘤(原發或轉移)。特定言之，此術語係指任何惡性增殖性細胞病症，諸如實體腫瘤或造血性腫瘤，包括癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、幹細胞腫瘤、母細胞瘤。特定言之，癌症係選自由以下組成之群：肝癌(尤其肝細胞癌)、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、彌漫性大B細胞淋巴瘤、肺癌(尤其小細胞肺癌)、結腸直腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、尤因氏肉瘤(Edwing's sarcoma)、骨肉瘤、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、胃癌、腎母細胞瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)。更特定言之，癌症係選自由以下組成之群：肝細胞癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病、慢性骨髓性白血病、霍奇金氏病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮頸癌、頭頸癌、腦癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、胃癌、腎母細胞瘤、卡堡氏肉瘤及非霍奇金氏淋巴瘤。以下實例出於說明之目的給出而非作為限制。實例 1 ： 製備裝載阿黴素之奈米粒子 Livatag^® 奈米粒子呈現為可注射懸浮液之無菌凍乾物，其含有鹽酸阿黴素作為活性成份以及其他包括聚合物聚氰基丙烯酸乙基丁酯(PEBCA)之賦形劑。裝載阿黴素之奈米粒子藉由使滴於含有活性成份阿黴素及其他賦形劑之本體溶液中的氰基丙烯酸2-乙基丁酯(EBCA)或氰基丙烯酸異己酯(IHCA)單體水性乳液聚合而獲得(P Couvreur, B. Kante, M. Roland, P. Guiot, P. Baudhuin, P. Speiser, J. Pharm. Pharmacol., 1979, 31, 331)。在聚合結束時，獲得截留阿黴素之奈米粒子之穩定懸浮液。隨後過濾奈米粒子懸浮液並將其無菌填充於玻璃小瓶中隨後凍乾。出於穩定性目的，裝載阿黴素之奈米粒子凍乾產物較佳保持避免光照及潮濕且儲存於2℃-8℃之間的冰箱中。原材料 對於總體積100 ml之聚合介質： 用於製備 100 ml 聚合介質 ( pH 值 包含於 3 與 4 之間 ) 之方法 -將阿黴素以10 mg/ml溶解於水中 -在攪拌下添加泊洛沙姆188(濃度於0.5與15%之間)，直至出現完全溶解 -添加環糊精(濃度於0.1與70%之間) -用檸檬酸0.1 M調節至所需pH值(於3與4之間)用於製備裝載阿黴素之奈米粒子之方法 在具有磁性攪拌之10 ml燒瓶中： -添加5 ml聚合介質 -添加50 μl經SO2處理之純EBCA或IHCA溶液(EBCA之密度=0.980) -使聚合在磁性攪拌及在室溫下維持長達2h30時段或更久 -過濾至2 μm過濾器上用具有不同EO重量百分比之各種泊洛沙姆188樣品重複實例1 (參考實例2)。實例 2 ： 評估奈米粒子參數 2.1. 泊洛沙姆 188 之 EO 重量百分比根據 US Pharmacopea 根據以下程序獲得 ：溶劑—使用氘化水或氘代氯仿。 NMR參考—使用2,2-二甲基-2-矽烷基戊烷-5-磺酸鈉(用於氘化水)或四甲基矽烷(用於氘代氯仿)。測試製劑—將0.1 g至0.2 g泊洛沙姆溶解於含1% 2,2-二甲基-2-矽烷基戊烷-5-磺酸鈉之氘化水中以得到1 mL溶液，或若泊洛沙姆不溶解於水中，則使用含1%四甲基矽烷之氘代氯仿作為溶劑。程序—轉移0.5 mL至1.0 mL測試製劑至標準5 mm NMR自旋管中，且若氘代氯仿為溶劑，則添加1滴氘化水，並震盪該管。如下進行：如關於NMR下之相關定量方法所指定，使用此處規定之測試製劑體積，自0 ppm至5 ppm掃描區間，且使用此處規定之計算公式。在約1.08 ppm處出現之二重峰之平均面積以記作A1，表示氧丙烯單元之甲基；且參考在0 ppm處之2,2-二甲基-2-矽烷基戊烷-5-磺酸鈉或四甲基矽烷單峰，3.2 ppm至3.8 ppm之複合帶之平均面積記作A2，歸因於氧乙烯及氧丙烯單元兩者之CH2O基團以及氧丙烯單元之CHO基團。採用下式計算泊洛沙姆中氧乙烯之重量百分比： 3300/(33+ 58)，其中為(A2 / A1) - 1。 pH值：於5.0與7.5之間，於溶液(1/40)中。2.2. 根據以下程序計算在進行實例 1 之程序後獲得之奈米粒子的平均直徑 ： -將2.5 µL奈米粒子懸浮液置於3 mL MilliQ水中 -輕柔地震盪以避免氣泡 -藉由動態光散射分析樣品(T℃ 20℃，每製劑3個量測值，平衡120 s) -結果以3個量測值之Z均值給出2 . 3 . 2 公升調配物 在此實驗中，奈米粒子根據實例1在澄清過濾之後得到。在此實驗中，已使用另一泊洛沙姆188之EO重量百分比： 2 . 4. 24 公升調配物 在此實驗中，奈米粒子根據實例1在藉由二次過濾及凍乾後得到：以上2.3及2.4中概述之結果顯示，EO重量百分比包含於80與81.5%之間的泊洛沙姆188始終產生平均直徑包含於200與300 nm之間的奈米粒子，而EO重量百分比超過81.5%之泊洛沙姆188產生平均直徑超過300 nm之奈米粒子。用EBCA進行實驗，且藉由預期類似結果，可以與IHCA類似之方式實施實驗。

無

Claims

一種奈米粒子，其包含(i)至少一種活性成份或其任何醫藥學上可接受之鹽，(ii)聚(氰基丙烯酸烷酯)之聚合物，(iii)一或多種環糊精，及(iv)泊洛沙姆(poloxamer) 188，其中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的環氧乙烷(EO)重量百分比。
如請求項1之奈米粒子，其中泊洛沙姆188之EO(重量)百分比包含於80.5與81%之間。
如前述請求項中任一項之奈米粒子，其中泊洛沙姆188之EO(重量)百分比包含於80.5與80.8%之間。
如前述請求項中任一項之奈米粒子，其中該至少活性成份為阿黴素(doxorubicin)。
如前述請求項中任一項之奈米粒子，其中該等奈米粒子具有包含於100與300 nm之間的平均直徑。
如前述請求項中任一項之奈米粒子，其中該聚(氰基丙烯酸烷酯)為聚氰基丙烯酸異己酯(PIHCA)或聚氰基丙烯酸乙基丁酯(PEBCA)。
如前述請求項中任一項之奈米粒子，其中該聚(氰基丙烯酸烷酯)為聚氰基丙烯酸乙基丁酯(PEBCA)。
一種至少一種活性成份或其任何醫藥學上可接受之鹽之奈米粒子的製法，該方法包含： a)將該活性成份或其任何醫藥學上可接受之鹽與至少一種環糊精及泊洛沙姆188混合，其中該泊洛沙姆188具有包含於80與81.5%之間的環氧乙烷(EO)重量百分比； b)添加氰基丙烯酸烷酯單體至該混合物；及 c)進行聚合。
如請求項8之方法，其中該至少一種活性成份為阿黴素。
如請求項8或9之方法，其進一步包含自聚合介質回收該等奈米粒子。
如請求項10之方法，其進一步包含將該等奈米粒子再懸浮至分散介質中。
如請求項8至11中任一項之方法，其中該聚合及/或分散介質為水。
一種分散液，其包含於分散介質中的如請求項1至7中任一項之奈米粒子。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之奈米粒子。
如請求項1至7中任一項之阿黴素或任何醫藥學上可接受之鹽的奈米粒子，其用於治療及/或預防癌症。