TW201729866A - 藉由使用超音波系統以治療腦瘤之方法及套組 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種減少治療腦瘤所需之貝伐單抗有效用量之方法。本發明亦提供一種用於前述方法之套組。該方法以結合貝伐單抗療法與超音波照射為策略，包含實施至少以下步驟：施用貝伐單抗予一受試對象；施用一超音波響應介質於該受試對象；以及施用一超音波照射於該受試對象。實驗測定出貝伐單抗與超音波照射之精確有效用量，傳統貝伐單抗療法之效能亦因此顯著提升。
Description
本案之基礎為2015年11月11日於美國提出之臨時申請案第62/253,805號。
一般而言，多形性膠質母細胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)患者經過積極手術並接受術後輔助性化學放射治療後，其5年存活率僅不到5%，中位存活期僅15個月。由於多型性膠質母細胞瘤為高度血管化之腫瘤，同時伴隨不規則且廣泛之血管增生、表現益發顯著之血管新生因子，以及分泌濃度極高之血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，使得抗血管新生療法成為近來治療之重點發展方向。與多形性膠質母細胞瘤共伴之血管內皮生長因子大量表現後，會導致血管內皮細胞成長及增生，此結果除與腫瘤缺氧壞死相關，亦會促發腫瘤血管新生及惡化。
貝伐單抗(Bevacizumab)係一人源化單株抗體，會針對血管內皮生長因子A亞型與之結合，並遏止內皮細胞增生。貝伐單抗可減少腫瘤血管新生、增強血管完整性、減少腫瘤引發之水腫，並提升病患接受臨床治療時之生活品質。理論顯示，持續給予抗血管新生藥物應可破壞血管網路、阻止氧氣與養分輸送，最終剝奪腫瘤養分。然而，受到抗血管內皮生長因子藥劑所調控之「血管正常化(vascular normalization)」會有效降低血管穿透性並暫時反轉異常微血管滲漏，從而阻礙上述抗腫瘤療效。短暫之「血管正常化」作用會使血腦屏障恢復完整狀態，遂使貝伐單抗無法繼續穿透入腦實質，讓抑制多形性膠質母細胞瘤血管新生、持續剝奪腫瘤養分以提
升病患存活率之療法的效果減弱。
有鑑於前述內容，本發明目的之一係提供一種使用抗血管新生療法治療腦癌的方法。本發明另一項目的則係提供一種治療腦瘤之套組。前述方法與前述套組能提升療效，並減少抗血管新生藥物的使用劑量。
為達到前述目的，本發明提供一種減少治療腦瘤所需藥物貝伐單抗的有效劑量的方法，此方法包含以下步驟：施用貝伐單抗予一對象，其中前述貝伐單抗之劑量為0.011至11mg/kg體重；施用一超音波響應介質於前述受試對象；以及施用一0.1至2MI(Mechanical index)之超音波照射於前述對象。前述超音波照射較佳為0.47至1.26MI，更佳為0.55至0.84MI。
前述貝伐單抗之劑量較佳為0.11至11mg/kg體重，更佳為1.1至11mg/kg體重。較佳地，前述貝伐單抗之施用方式為靜脈注射。
較佳地，前述超音波響應介質之施用方式為靜脈注射。較佳地，前述超音波響應介質為複數個粒子。較佳地，前述複數個粒子平均粒徑為0.1至10μm。較佳地，前述複數個粒子之施用數量為1.9×106至1.17×108個/kg體重。較佳地，前述複數個粒子為微泡。
較佳地，前述超音波照射施用於前述對象的中樞神經系統。較佳地，前述腦瘤為多形性膠質母細胞瘤。
本發明亦提供一種治療腦瘤之套組，其包含：一貝伐單抗製劑；一超音波響應介質；以及包含一超音波探頭之一聚焦式超音波系統。
較佳地，前述貝伐單抗製劑包含0.11至25mg/ml之貝伐單抗以及一注射用載體；其中前述mg/ml係基於前述貝伐單抗製劑之總體積。較佳地，前述注射用載體為水、生理食鹽水、聚合物、乳化劑、界面活性劑或其組合。
較佳地，前述超音波響應介質包含1×104至1×1012個粒子/ml；其中前述粒子/ml係基於前述超音波響應介質之總體積。較佳地，前述粒子平均粒徑為0.1至10μm。
較佳地，前述超音波響應介質與注射用載體混合。較佳地，前述注射用載體為水、生理食鹽水、聚合物、乳化劑、界面活性劑或其組合。
較佳地，前述腦瘤為多形性膠質母細胞瘤。
較佳地，前述超音波系統為一基於醫療影像技術之導航超音波系統。較佳地，該醫療影像技術包含神經導航技術、超音波技術、光學影像技術、電腦斷層掃描技術、核子影像技術或核磁共振影像技術。
第一圖為實驗時程，該實驗設計利用超音波開啟血腦屏障，以增強貝伐單抗在患有多形性膠質母細胞瘤小鼠體內之輸送。貝伐單抗經由靜脈注射每週施用一次，每次施用量為50mg/kg體重(分別為初次施用核磁共振影像技術後第1、8、15、22、29天)，腫瘤惡化及存活情形則使用T2核磁共振影像長期追蹤。超音波照射每週施用一次(分別為初次施用核磁共振影像技術後第1、8、15、22、29天，於以靜脈注射施用貝伐單抗之前進行)。BEV代表貝伐單抗；MB代表微泡；FUS代表超音波照射；MRI代表核磁共振影像。
第二圖描繪利用超音波開啟血腦屏障的概念，以及核磁共振影像技術觀察血腦屏障的開啟的結果。(a)實驗方法概念圖，實驗透過超音波開啟血腦屏障，增強治療多形性膠質母細胞瘤時貝伐單抗之輸送。(B至I)針對超音波開啟血腦屏障的代表性對比增強核磁共振影像分析，採用中等(0.4MPa，即0.63MI)與強烈(0.8MPa，即2MI)等級之超音波照射。(b、c)對比增強T1權重影像(單位為百分比)下之訊號強度等級增加量圖；(d、e)R1圖(單位為s-1．min)之曲線下面積(AUC)加總；(f、g)Ktran圖(單位為min-1)；(h、i)Ve圖。BEV代表貝伐單抗；MB代表微泡；FUS代表超音波照射；BBB代表血腦屏障。
第三圖顯示貝伐單抗的穿透量，以及其與核磁共振影像及西方墨點法之相關圖。(a)貝伐單抗在不同超音波照射強度(0、0.4、0.8MPa，即0、0.63、2MI)下所表現的濃度，透過高效液相層析法測量；(b至e)貝伐單
抗濃度與不同的對比增強核磁共振影像指數，之相關圖，包括T1加權影像中之訊號強度增加量T1-WI(圖b)、R1-AUC數值變化(圖c)、Ktrans數值變化(圖d)及Ve數值變化(圖e)。(f)西方墨點法圖，顯示利用超音波開啟血腦屏障後，貝伐單抗進入中樞神經系統之穿透量增加。(g)西方墨點法強度量化分析之比較。「***」符號代表p<0.001。BEV代表貝伐單抗。
第四圖為螢光顯微鏡觀察結果，其顯示藉由超音波輔助經螢光標記之聚葡萄醣(70kDa)穿透進入中樞神經系統的情況。。(a、b)未施用超音波照射控制組動物之左、右腦，因血腦屏障未開啟，故未偵測到任何螢光標記。(c、d)右腦受0.3MPa超音波照射之動物(螢光強度為42354±3937a.u.)。(e、f)右腦受0.4MPa(即0.63MI)超音波照射之動物(螢光強度為81329±7926a.u.)。(g、h)右腦受0.53MPa(即0.84MI)超音波照射之動物(螢光強度為85348±1050a.u.)。一比例尺單位=100μm。
第五圖為螢光顯微鏡觀察結果，其顯示藉由超音波輔助經螢光標記之聚葡萄醣(150kDa)穿透進入中樞神經系統的情況。(a、b)未施加超音波照射控制組動物之左、右腦，因血腦屏障未開啟，故未偵測到任何螢光標記。(c、d)右腦受0.3MPa/0.4MHz超音波照射之動物(螢光強度為22716±3706a.u.。(e、f)右腦受0.4MPa(即0.63MI)超音波照射之動物(螢光強度為29208±7518a.u.)。(g、h)右腦受0.53MPa/0.4MHz(即0.84MI)超音波照射之動物(螢光強度為52643±11644a.u.)。一比例尺單位=100μm。
第六圖為螢光顯微鏡觀察結果，其顯示藉由超音波輔助經螢光標記之聚葡萄醣(250kDa)穿透進入中樞神經系統的情況。(a、b)未施加超音波照射控制組動物之左、右腦，因血腦屏障未開啟，故未偵測到任何螢光標記。(c、d)右腦受0.3MPa(即0.47MI)超音波照射之動物(螢光強度為42012±5764a.u.)。(e、f)右腦受0.4MPa(即0.63MI)超音波照射之動物(螢光強度為60504.81±1956.97a.u.)。(g、h)右腦受0.53MPa(即0.84MI)超音波照射之動物(螢光強度為71672±7770a.u.)。一比例尺單位=100μm。
第七圖係比較不同壓力及不同分子大小下之螢光強度變化。未受超音波照射之控制組動物，其血腦屏障之屏蔽作用阻止聚葡萄醣穿透。當施加
聲壓提高或螢光標記聚葡萄醣分子較小時，可偵測到較高螢光強度。
第八圖顯示螢光強度與三種螢光標記聚葡萄醣濃度之相關性。(a至c)對於所有螢光標記聚葡萄醣分子大小，螢光強度與濃度之間皆呈現高度相關(70kDa(圖a)、150kDa(圖b)、250kDa(圖c)之r2分別為0.9517、0.8447、0.9679)。
第九圖顯示代表性T2加權核磁共振影像，以追蹤腦瘤惡化程度的。(a至d)使用核磁共振T2加權影像監測腦瘤惡化情形，於各實驗組施用，自第7天至第35天每週監測。僅使用超音波開啟血腦屏障(圖b)，其腫瘤惡化情形與未施加療法之控制組(圖a)類似；反之，僅施用貝伐單抗便能有效抑制腫瘤惡化(圖c)。在所有組別中，使用超音波開啟血腦屏障並同時施用貝伐單抗，所帶來的腫瘤惡化抑制效果最好(圖d)。
第十圖為腫瘤惡化情形與受試動物存活情形分析。(a、b)各實驗組自第7天至第35天之腫瘤惡化情形。圖a為腫瘤體積(單位為mm3)，圖b為每週惡化率(單位為百分比)。(c)Kaplan-Meier存活估計分析顯示各實驗組之受試動物存活情形。BEV代表貝伐單抗。
第十一圖為H&E及CD-31免疫組織化學染色之螢光顯微影像比較。(a至c)僅受貝伐單抗治療之腦瘤的H&E及CD-31免疫組織化學染色顯微影像。(d至f)結合超音波開啟血腦屏障與貝伐單抗療法之腦瘤的H&E及CD-31免疫組織化學染色顯微影像。一比例尺單位=500μm。(g)腫瘤區域血管密度之量化比較。(h、i)CD-31標記之血管分布放大影像，分別調整自(c)與(f)。一比例尺單位=100μm。
第十二圖為一代表性正子斷層掃描衰變校正影像，其顯示一經注射鎵-68貝伐單抗15分鐘後的小鼠。(a)實驗組(樣本數=3)之小鼠接受超音波照射以及注射鎵-68貝伐單抗。圓圈處表示接受超音波照射部位。控制組(樣本數=3)之小鼠接受同劑量鎵-68貝伐單抗注射，但未接受超音波照射。(b)血腦屏障開啟效應之正子造影量化結果，以及所有組別主要器官(心臟、肝臟、腎臟、肺臟、肌肉)之生體分布情形。
第十三圖為所施用之貝伐單抗穿透情形的量化結果。「空白」代表控
制組(未接受任何療法)。「50mg」、「30mg」、「10mg」分別代表接受50mg/kg體重、30mg/kg體重、10mg/kg體重之貝伐單抗施用量，但並未受超音波照射之組別。「超音波+50mg」、「超音波+30mg」、「超音波+10mg」分別代表接受50mg/kg體重、30mg/kg體重、10mg/kg體重之貝伐單抗施用量，並受超音波照射之組別。
第十四圖為腫瘤惡化進程，單位為體積。「控制組」代表未接受任何療法的組別。「50mg」代表接受50mg/kg體重之貝伐單抗施用量，但並未受超音波照射之組別。「超音波+30mg」及「超音波+10mg」分別代表接受30mg/kg體重、10mg/kg體重之貝伐單抗施用量，並受超音波照射之組別。
第十五圖顯示小鼠模型實驗下之存活率。「控制」代表控制組(未接受任何療法)。「50mg」代表接受50mg/kg體重之貝伐單抗施用量，但並未受超音波照射之組別。「超音波+30mg」及「超音波+10mg」分別代表接受30mg/kg體重、10mg/kg體重之貝伐單抗施用量，並受超音波照射之組別。
低壓叢集波模式穿顱超音波照射能以局部、暫時、可逆之方式打開血腦屏障。穿顱超音波照射可將非侵入式聚焦能量輸送至大腦深處部位。破壞血腦屏障能增加腦內治療藥劑之局部濃度，但不損及正常組織。
本說明書使用之「有效劑量」一詞係指一試劑、藥物、藥品之足以對需協助之個體生預期效果的用量。本說明書使用之「治療腦瘤」或類似敘述係指但不限於減少/阻止腫瘤惡化、減少腫瘤大小、減少/阻止腫瘤對正常生理活動造成影響，或以上所有功效之組合。
本說明書採用之「超音波響應介質」一詞係指一能響應超音波聲功率並製造空腔之介質。在一較佳實施態樣中，該空腔能開啟血腦屏障，且更佳能增加血腦屏障之穿透性。不受理論所限，該超音波響應介質與該超音波照射一同施用，以破壞血腦屏障，藉此增加藥物之穿透性。
本發明一方面係提供一種增強貝伐單抗治療腦瘤效果之方法。藉由使用本方法，可減少治療腦瘤所需之貝伐單抗的有效劑量。在一替代實施態樣中，該腦瘤可為腦膜瘤或星狀細胞瘤。在一特定實施態樣中，該腦膜瘤為多形性膠質母細胞瘤。
本發明之方法包含施用貝伐單抗予一對象；施用一超音波響應介質於該對象；以及施用一超音波照射於該對象。在一替代實施態樣中，實施以上三步驟時並無特定順序。
在一較佳實施態樣中，該貝伐單抗施用劑量係針對人類。在一替代實施態樣中，該貝伐單抗施用劑量係由小鼠模型實驗取得之資料計算得出。舉例而言，此計算方式係基於Reagan-Shaw et al.,FASEB J.2008 Mar；22(3)：659-61所教導之公式。在一實施態樣中，該貝伐單抗之劑量為0.011至11mg/kg體重；較佳為0.11至11mg/kg體重；更佳為1.1至11mg/kg體重。
在一替代實施態樣中，該超音波響應介質係複數個粒子。在一較佳實施態樣中，該複數個粒子之一施用量為1.9×106至1.17×108個粒子/kg體重。在一替代實施態樣中，該複數個粒子之平均粒徑為0.1至10μm。
較佳地，該複數個粒子為微泡(microbubble)。在一替代實施態樣中，該微泡具備一核殼結構；該殼係由生物相容性材料(包含但不限於白蛋白、脂質或類似之聚合物)製成，且該核為一生物相容之氣態介質。在一替代實施態樣中，該微泡形式包含白蛋白包覆之微泡、脂膜微泡、氣體填充之微泡，或其組合。在一替代實施態樣中，該微泡得為市場上販售之商業產品，譬如SonoVue®、Definity®、Optison®、Imagent®、Levovist®或Lumason®。
在一替代實施態樣中，該超音波照射為0.1至2MI(Mechanical index，定義為P/，P為負壓峰值(單位為MPa)、f為頻率(單位為MHz))；較佳為0.47至1.26MI；更佳為0.55至0.84MI。較佳地，該超音波照射施用於對象的中樞神經系統；更佳地，施用在對象的腦。
本發明另一方面係提供一種治療腦瘤之套組。在一替代實施態樣中，
該套組係用於施用本發明之方法。在一替代實施態樣中，該腦瘤可為腦膜瘤或星狀細胞瘤。在一特定實施態樣中，該腦膜瘤為多形性膠質母細胞瘤。本發明之套組含一貝伐單抗製劑；一超音波響應介質；以及一超音波系統。在一替代實施態樣中，該貝伐單抗製劑包含0.11至25mg/ml之貝伐單抗以及一注射用載體。該注射用載體可為但不限於水、生理食鹽水、聚合物、乳化劑、界面活性劑或其組合。
本發明套組中之該超音波響應介質與先前關於本發明發法之段落所載明之內容相同。在一較佳實施態樣中，該超音波響應介質與注射用載體混合成一製劑，該配方包含1×104至1×1012粒子/ml的粒子；該粒子/ml係基於該製劑的總體積。可行地，該注射用載體可為水、生理食鹽水、聚合物、乳化劑、界面活性劑或其組合。在一較佳實施態樣中，該等粒子之製劑為包含該等粒子、生理食鹽水及肝素之一製劑。
一典型超音波系統通常包含一超音波探頭以及一水槽。在一特定實施態樣中，該超音波系統為一採用醫療影像技術之導航超音波系統。在一較佳實施態樣中，該超音波系統為一神經導航超音波系統，其中包含一神經導航技術(Tsai et al.,2015年國際電機電子工程師學會超音波研討會)。在一替代實施態樣中，該超音波系統可為一超音波技術導航超音波系統、一光學影像技術導航超音波系統、一電腦斷層掃描技術導航超音波系統、一核子影像技術導航超音波系統或一核磁共振影像技術導航超音波系統。
以下實驗與細節提供更多關於本發明之精神與概念之解釋。請注意，以下資訊無意限制本發明之申請專利範圍。所屬技術領域具有通常知識者在不違背本發明之精神下，將有能力針對以下之本發明細部描述進行修飾。
將小鼠U87神經膠質瘤細胞培養於含有10%濃度之胎牛血清及1%濃度青黴素-鏈黴素溶液(Invitrogen)的MEM培養基中，以二氧化碳濃度5%之空氣、37℃溫度培養；取台灣樂斯科(BioLASCO Taiwan)無特定病原雄裸鼠(5到7週大，重20-25克)，置於一控制環境中。所有實驗皆獲實驗動物照護及使用委員會批准。在動物體內植入U87細胞前，先將動物以2%異氟烷麻醉之，並將動物固定在一立體定位頭架上。自動物顱頂處皮膚下刀縱切，並以27G針頭在露出的頭蓋骨上距前囟前方1.5mm、側向2mm處鑽一個洞。將5μl之U87細胞懸浮液(每μl含1×105個細胞)注射至大腦表面下方2mm處，於注射5分鐘後，再將針頭抽出，並靜待2分鐘。腫瘤細胞移植後，以核磁共振影像技術監測異種移植瘤之生長情形10天。
實驗使用12隻健康鼠與42隻腫瘤鼠。第一組實驗的目的為評估超音波開啟血腦屏障是否有助增強健康鼠(樣本數=4)體內之貝伐單抗穿透，並測定適當之超音波功率範圍(樣本數=4)及進行西方墨點法分析(樣本數=8；4隻健康鼠與4隻腫瘤鼠)。第二組實驗之目的則為評估貝伐單抗搭配超音波照射於腫瘤鼠體內之療效，底下共分四小組實驗：(1)假治療組(樣本數=7)；(2)僅超音波照射(樣本數=9)；(3)僅施用貝伐單抗(樣本數=6)，貝伐單抗透過靜脈注射給予，劑量為每週50mg/kg體重(初次施用核磁共振影像後之第1、8、15、22、29天)；(4)貝伐單抗搭配超音波照射(樣本數=12)，貝伐單抗透過靜脈注射給予，劑量為每週50mg/kg體重(初次施用核磁共振影像後之第1、8、15、22、29天)。第二組之實驗終點設定為核磁共振影像測定之腫瘤大小超過200mm3或小鼠體重於一週內減少20%。本實驗設計之時程請見第一圖。
本研究所使用之超音波技術係根據Tsai et al.於2015年國際電機電子工程師學會超音波研討會提出之神經導航超音波。實驗使用一超音波探頭(美國華盛頓州Sonic Concepts，直徑=60mm、曲率半徑=52mm、頻率=400kHz)製造聚焦式超音波能量，以及使用一台任意函數產生器(33220A,Agilent,Palo Alto,California)製造驅動訊號，再將驅動訊號送
入一台以叢集波模式運作之射頻功率放大器(No.500-009,Advanced Surgical Systems,Tucson,AZ)。被麻醉的動物皆被固定在一立體定位頭架上，尾部靜脈置入一根PE-10導管。動物接著被直接放在壓克力水槽下方，頭部固定在4×4cm2大小的薄膜窗底部上以使超音波能量透入。照射超音波前，將填充六氟化硫之SonoVue®超音波粒子(2-5μm，10μl/小鼠，2×108個微泡/ml；Bracco,Milan,Italy)以靜脈注射方式輸進小鼠體內。植入腫瘤之腦部位接著接受叢集波模式超音波照射(電功率=4-18W；負壓峰值=0.1-2MI；叢發長度=10ms；脈衝重複頻率=1Hz；照射時間=60s)。
實驗使用對比增強核磁共振影像與Gd-DTPA顯影劑(Magnevist,Wayne,NJ,USA)以評估血腦屏障穿透性增強效果，並取得以下影像指數：(1)注射Gd-DTPA顯影劑後，T1加權影像之訊號強度增加量；(2)一段時間後R1遲緩率之曲線下面積(以R1-AUC代表)；(3)動力學參數「Ktrans」，即從血管內系統至細胞外血管外間隙之傳遞速率常數，以Kety的隔間模型描述；(4)動力學參數「Ve」，即細胞外血管外間隙內對比劑之容積比，以Kety的隔間模型描述。
實驗取得磁化率加權影像序列，以測定大規模紅血球外滲(參數：重複間隔時間/回波時間=30ms/18ms；翻轉角=40°；切面厚度=0.6mm；矩陣大小=256×384；視野大小=80×130mm2)。核磁共振影像透過一台7-Tesla核磁共振掃描器(Bruker ClinScan,Germany)取得，小鼠大腦上則放置4通道表面線圈。被麻醉的動物置於壓克力架上，並置於核磁中心(magnet center)。腫瘤大小以快速自旋回波T2加權影像量化，並使用以下參數：脈衝重複間隔時間/回波時間=2540/41ms；視野大小=19×30mm2(156×320像素)；切片=0.5mm；翻轉角=180；全部擷取時間=155秒。相對腫瘤大小估計方式為測量具有最大腫瘤區域之單影像玻片，動物則在接受第一次影像掃描之後，每7到35天長期性接受掃描。
將伊凡氏藍染劑透過靜脈注入動物體內，2小時後動物即犧牲，接著
針對多聚甲醛及石蠟包埋之10μm腦切片進行組織病理學分析。在室溫下將玻片置於一裝有氫氯酸-亞鐵氰化鉀溶液之染色壺30分鐘，再以核快紅(nuclear fast red)對比染色5分鐘。檢驗腦部組織損傷及腫瘤惡化情形時使用H&E染色法。
檢測血管分布時對玻片使用螢光免疫法，搭配抗鼠CD-31抗體(1：500,550274,BD Pharmingen,NJ,USA)以及羊抗鼠Dylight 488抗體(1：200,405409,Biolegend CA,USA)。腫瘤血管經過量化後，以相對於腫瘤橫截面面積之全血管面積代表之。
自均質化腦組織取出50μg蛋白質(羊抗人IgG,AP112P,Millipore,USA)進行西方墨點法分析。膠片上之吸收帶光密度則使用冷光螢光影像分析系統(UVP LLC,Upland,CA)分析。
動物經過2小時超音波照射後即犧牲，分別取得左腦及右腦，再以10μl/mg之甲醇均質化。萃取出之貝伐單抗經一L-2400紫外線檢測儀、一L-2132泵浦(Hitachi)及一SUPELCOSILTM LC-18層析管柱(4.6 250mm)以高效液相層析法進行分析。
以雙尾非成對t檢定或Mantel-Cox檢定計算統計顯著性，並以Kaplan-Meier法進行存活估計分析。顯著水準設定為p<0.05。
本實驗根據上述方法施用0.63MI或2MI(即負壓峰值0.4MPa或0.8MPa)之穿顱超音波照射，評估超音波開啟血腦屏障之效果。而貝伐單抗在施用超音波照射前即施用，以便觀察超音波照射是否有助於貝伐單抗穿透血腦屏障。
血腦屏障是否開啟係由對比增強核磁共振影像進行確認。本實驗共使
用四種對比增強核磁共振影像指數以進行確認。第二圖中之結果顯示，0.63MI與2MI之超音波照射皆有效開啟目標腦區之血腦屏障。另外，血腦屏障之開啟幅度隨著壓力增大而上升。
腦中貝伐單抗之濃度以高效液相層析法量化之。結果顯示，超音波照射提升了貝伐單抗在中樞神經系統實質(parenchyma)中之濃度。中等程度之0.63MI超音波照射造成滲入中樞神經系統中之貝伐單抗濃度達0.175±0.15μM(即提高5.73倍)，而強烈程度之2MI超音波照射則大量提高貝伐單抗之濃度達1.554±0.37μM(即提高58.77倍)(第三圖a)。在控制組中，貝伐單抗多半停留在循環系統中，僅少量穿透入中樞神經系統(0.026±0.02μM)。實驗分析四種對比增強核磁共振影像指數與貝伐單抗濃度之相關性(第三圖b至e)。結果顯示，R1-AUC與測得之貝伐單抗濃度之間呈現高度線性相關(第三圖c；r2=0.738)。無論T1加權影像之訊號強度增加量或Ktrans，皆與貝伐單抗濃度之間呈現中等相關，相關係數皆大於0.6(r2分別為0.678與0.606；第三圖b與d)；至於Ve則與貝伐單抗濃度相關性最低(r2=0.56；第三圖e)。整體而言，四項指數皆與超音波開啟活體血腦屏障後，中樞神經系統內貝伐單抗輸送量提升有一定程度相關。
為檢測分子穿透效果如何受分子大小與超音波照射等級影響，使用與貝伐單抗分子量相近(150kDa)之螢光標記聚葡萄醣(70至250kDa)作為貝伐單抗替代物，在中等照射強度(即0.4MPa/0.63MI)上下之照射等級(0.55MI至0.84MI)間微調。結果顯示，0.55MI以上之壓力等級皆能開啟血腦屏障，使各種大小的分子穿透屏障，包括70kDa(第四圖)、150kDa(第五圖)、250kDa(第六圖)之螢光標記聚葡萄醣。此結果看似表示0.63MI照射等級同樣能讓250kDa以下之分子穩定穿透，不過，藉由提高超音波照射強度或降低分子量，螢光強度皆會提升，表示小分子與高照射等級皆會提高分子穿透力(第七圖)。當超音波照射等級提高至0.84MI，即引起小量可察覺之紅血球外滲現象(第八圖c)，此現象於施用低照射等級時並未出現(第八圖a至b)。0.84MI照射等級導致之外滲並未被T2加權
核磁共振影像偵測出來；反之，2MI照射等級則於T2加權核磁共振影像引起顯著訊號強度衰減，表示其引發之紅血球外滲幅度相對0.84MI照射等級為大。考慮所有情形之後，選擇0.63MI照射等級繼續對多形性神經膠質瘤細胞施用超音波照射。
使用西方墨點法測定受超音波照射腦內之貝伐單抗的量時(第三圖f)。在控制組與僅施用超音波照射之動物組別中，皆未偵測到貝伐單抗。僅施用貝伐單抗之組別中，偵測出150kDa峰，表示動物中樞神經系統中存在貝伐單抗。反之，結合超音波照射(0.63MI)與貝伐單抗之施用方法有效提升了可偵測到之貝伐單抗。當超音波與貝伐單抗一同施用，便能使雜交強度提升將近3倍(第三圖g)，此結果近似於由高效液相層析法測定之穿透力提升量(偵測量由4,138提升至12,238)。
本實驗試圖測定當超音波開啟血腦屏障促進貝伐單抗輸送後，是否有助於治療神經膠質瘤。實驗選擇0.63MI之超音波照射等級，以避免其後5週反覆施用期間發生紅血球外滲。詳細說明請見「實驗設計」段落與第一圖。
典型之腫瘤追蹤影像如第九圖(第7天至第35天)，並附上腫瘤體積變化之T2加權核磁共振影像(第十圖a、b)。整體而言，未施加療法之控制組(第九圖a)與僅施用超音波照射之療法(第九圖b)皆出現腫瘤惡化情形(兩組第10至35天後續追蹤之腫瘤惡化比率分別為172±33.2%及185±22.6%)。僅施用貝伐單抗之療法(第九圖c)在施用前4週具有抑制腫瘤惡化效果，但第5週時腫瘤即快速惡化。此療法下之腫瘤惡化整體情形(152±27.7%)與控制組(p=0.6477)或僅施用超音波照射之組別(p=0.3735)之間並無顯著差異。結合貝伐單抗與超音波開啟血腦屏障之療法(第九圖d)在5週施用期間穩定抑制腫瘤惡化，T2加權核磁共振影像顯示其控制腫瘤之療效最佳(45±16.11%、p=0.0016，相對於控制組；第十圖a、b)。此實驗結果顯示，由超音波照射加強貝伐單抗穿透力之療法能帶來穩定且持續之抗血管新生效果，使腫瘤惡化得到抑制。
超音波與貝伐單抗結合之療法共施用5週(第7天至第35天)，同時測定100天內動物存活情形(第十圖c與表1)。對動物僅施用超音波照射並未有效延續其存活時間，腫瘤惡化之核磁共振影像也呈現同樣結果(中位存活期=34天，相對於控制組的31天；中位存活期增加量=9.68%；p=0.5407)。相較於控制組，施用貝伐單抗5週能顯著延長存活期至46天(中位存活期增加量=48.39%；p=0.0369)。結合超音波開啟血腦屏障與施用貝伐單抗之療法能顯著提升中位存活期至73天，為控制組中位存活期之2.35倍、僅施用貝伐單抗療法之1.58倍。計算平均存活期與中位存活期增加量時，也呈現同樣結果。
在僅施用貝伐單抗或搭配超音波開啟血腦屏障之療法下測定第4週腫瘤異種移植之型態改變與血管分布時，使用H&E染色法與CD-31免疫組織化學染色法(第十一圖)。無論僅施用貝伐單抗之療法或搭配超音波開啟血腦屏障之療法，皆測得類似腫瘤型態：一壞死腫瘤核伴隨高增生能力之腫瘤邊緣。針對僅以貝伐單抗治療之腫瘤(白色箭頭指示處)，CD-31免疫組織化學染色法將腫瘤邊緣內部之密集血管結構清晰標示出來，但不含該
壞死核。反之，針對貝伐單抗搭配超音波照射之異種移植腫瘤，CD-31所標示之血管分布量明顯減少，腫瘤邊緣體積也較僅以貝伐單抗治療之腫瘤為小(以虛線圈起處；第十一圖c、f)。腫瘤血管量化分析顯示，僅以貝伐單抗治療之異種移植腫瘤，其平均(±SD)血管面積百分比為0.93±0.19%。以貝伐單抗搭配超音波治療之異種移植腫瘤，其血管面積則明顯縮小為0.2±0.07%(第十一圖c、f、g)。使用H&E染色法檢測腫瘤周邊區域時，也同樣出現組織壞死情形(第十一圖b、e)。以上資料顯示，加入超音波開啟血腦屏障療法後，便能提高貝伐單抗穿透力且有效抑制血管新生，在腫瘤周邊區域尤其明顯，最終提升腫瘤控制成效。
先前實驗中已顯示超音波能提升不同大小分子之分子穿透力，接著假定超音波照射能減少治療多形性膠質母細胞瘤所需之貝伐單抗劑量。為驗證此假設，實驗施用不同劑量之貝伐單抗予健康鼠與腫瘤鼠，並分別施用或不施用超音波照射。中樞神經系統實質中之貝伐單抗濃度由高效液相層析法測定，並據此描繪穿透曲線(施用劑量vs.中樞神經系統實質中之貝伐單抗濃度)。超音波及高效液相層析法之施用方式與實驗1至4之模式相同。
詳細而言，本實驗使用42隻健康鼠及42隻腫瘤鼠。針對第一組小鼠，僅施用50mg/kg體重之貝伐單抗(樣本數=3)，或搭配施用超音波(樣本數=3)；針對第二組小鼠，僅施用25mg/kg體重之貝伐單抗(樣本數=3)，或搭配施用超音波(樣本數=3)；針對第三組小鼠，僅施用10mg/kg體重之貝伐單抗(樣本數=3)，或搭配施用超音波(樣本數=3)；第四組小鼠不施用任何療法，為負控制組。貝伐單抗之濃度亦可使用微型正子電腦斷層掃描/微型電腦斷層掃描測定。以下為使用微型正子電腦斷層掃描/微型電腦斷層掃描測定貝伐單抗分布動態變化情形所得之初步結果。
測定貝伐單抗分布動態變化情形時，使用微型正子電腦斷層掃描/微型電腦斷層掃描融合影像，搭配以放射性同位素68Ga3+(半衰期68分鐘)進行放射性標誌之貝伐單抗。在對兩組進行靜脈注射及代表性冠切正子掃描
影像後15分鐘，即可得掃描影像，此時目標區域之對比相較於非專一性鍵結達到最大。
對血腦屏障開啟之小鼠施用鎵-68貝伐單抗，再輔以超音波粒子療法後，便能顯著提升進入未經超音波穿透區域之穿透力。鎵-68貝伐單抗穿透力之最大標準攝取值自0.16±0.026提升至0.64±0.09(第十二圖a)，即成長為4倍，此結果與經高效液相層析法量化之結果相近(5.73倍)。系統性吸收情形顯示，貝伐單抗大多由腎臟吸收代謝。經超音波開啟血腦屏障之動物，其體內之貝伐單抗代謝途徑並未改變，不過相較於控制組，此組之最大標準吸收值些微減少(後者為7.53±4.05，前者為8.19±7.29；p>0.05；見第十二圖b)。
總共使用45隻小鼠，其中包含健康鼠(樣本數=19)與腫瘤鼠(樣本數=26)。實驗分為兩組，第一組實驗目的為評估超音波開啟血腦屏障是否有助增強貝伐單抗穿透及沉積於腦組織中(樣本數=19)。大多數健康動物被分為兩組，一組不施用超音波開啟血腦屏障療法(樣本數=10)，另一組則施用超音波開啟血腦屏障療法(樣本數=9)。含貝伐單抗濃度之大腦樣本以酵素連結免疫吸附分析法(ELISA)套組進行量化。於施用貝伐單抗2小時之後，將所有動物犧牲，並留存其大腦樣本。
第二組實驗目的為評估結合貝伐單抗與超音波治療腫瘤鼠之療效。移植U87神經膠質瘤細胞後10天，施用貝伐單抗。貝伐單抗經由靜脈注射5次(移植U87神經膠質瘤細胞後第10、17、24、31、38天)，接著長期追蹤腫瘤惡化與存活情形。此組動物分為4個小組：(1)假治療組(不施用貝伐單抗)(樣本數=10)；(2)每週施用10mg/kg體重之貝伐單抗，搭配超音波開啟血腦屏障療法連續5週(樣本數=8)；(3)每週施用30mg/kg體重之貝伐單抗，搭配超音波開啟血腦屏障療法連續5週(樣本數=12)；(4)
每週施用50mg/kg體重之貝伐單抗，連續5週(樣本數=6)。
本實驗所使用之超音波技術係根據Tsai et al.於2015年國際電機電子工程師學會超音波研討會提出的神經導航超音波。實驗使用一超音波探頭(Imasonics,Besancon,France；直徑=60mm、曲率半徑=80mm、頻率=400kHz)製造聚焦式超音波能量，以及使用一台任意函數產生器(33120A,Agilent,Palo Alto,CA)製造驅動訊號，再驅動訊號送入一台以叢集波模式運作之射頻功率放大器(No.500-009,Advanced Surgical Systems,Tucson,AZ)。以2%異氟烷麻醉動物，並將之固定在一立體定位頭架上，使用電動理髮器剃除顱骨頂端毛髮，並於尾部靜脈置入一根PE-10導管。動物接著被直接放在壓克力水槽下方(水槽底部含4×4cm2大小的薄膜窗，以使超音波能量透入)，頭部固定至薄膜窗上。照射超音波前，將填充六氟化硫之SonoVue®超音波粒子(2-5μm，10μl/小鼠，2×108個微泡/ml；Bracco,Milan,Italy)以靜脈注射方式輸進小鼠體內。植入腫瘤之腦部位接著接受叢集波模式超音波照射以局部開啟血腦屏障(0.63MI；叢發長度=10ms；脈衝重複頻率=1Hz；照射時間=60s)。
將小鼠U87神經膠質瘤細胞置於10%濃度之胎牛血清混1%濃度青黴素-鏈黴素溶液(Invitrogen)MEM培養基中，以二氧化碳濃度5%之濕潤空氣、37℃溫度培養。接著以胰蛋白酶處理以收集細胞，並以磷酸緩衝生理食鹽水清洗一次，後置於MEM培養基中再懸浮(1.6×105個細胞/μl)，以便植入小鼠大腦紋狀體。取台灣樂斯科(BioLASCO Taiwan)購得之無特定病原雄裸鼠(5到7週大)，置於一控制環境中，所有實驗程序皆遵循長庚大學實驗動物照護及使用委員會之實驗動物照護細則。在動物體內植入U87細胞前，先將動物以2%異氟烷麻醉之，並將動物固定在一立體定位頭架上。自動物顱頂處皮膚下刀縱切，並以23G針頭在露出的頭蓋骨上距前囟前方2mm、側向2mm處鑽一個洞。將3μl之U87細胞懸浮液注射至大腦表面下方2mm處，於注射完成3分鐘後，再將針頭抽出，並靜待2分鐘。腫瘤細胞移植後，以核磁共振影像技術監測小鼠大腦之生長情形10天。
施用貝伐單抗2小時後採集大腦組織，並將腦組織均質化、以5000rpm離心分離10分鐘，直到清晰可見上清液與組織成分明顯分離。貝伐單抗之濃度以一酵素連結免疫吸附分析法套組(My Biosource,Inc.San Diego,CA,USA)測定，其光密度之量值為吸收光譜儀於450nm之吸收值減去於620nm之背景吸收值。
根據第十三圖呈現之結果，基本上可以發現當施用貝伐單抗劑量提高，其進入大腦之穿透力也會提高。此外，施用10mg/kg體重之貝伐單抗結合超音波照射時，貝伐單抗在腦樣本中之濃度與提供50mg/kg體重之貝伐單抗但不施用超音波照射時類似。施用30mg/kg體重之貝伐單抗結合超音波照射時，成功穿透之貝伐單抗較施用50mg貝伐單抗但不施用超音波照射時多出許多。此結果顯示在超音波輔助下，讓腦內貝伐單抗達到類似濃度所需施用之劑量較少。就腫瘤惡化情形而言，接受療法組別較控制組為緩和。另外，施用超音波照射之組別雖然接受較少劑量之貝伐單抗，也表現出類似結果(第十四圖)。
又於存活實驗中(第十五圖)，相較於其他組別，施用30mg/kg體重之貝伐單抗搭配超音波之療效能使存活率變得最大。施用10mg/kg體重貝伐單抗搭配超音波及施用50mg/kg體重貝伐單抗不施用超音波之組別，兩組存活率皆良好。就前述之穿透力實驗所得之結論而言，即超音波輔助能提升貝伐單抗穿透力、提高存活率，本實驗結果與前述實驗結論一致。
綜上所述，施用超音波開啟血腦屏障能促進抗血管新生之單株抗體貝
伐單抗進入中樞神經系統的穿透力。中樞神經系統內貝伐單抗之濃度提升幅度達57倍(第二圖a)，除帶來顯著抗腫瘤邊緣血管新生療效，更重要的是突破目前用以治療多形性膠質母細胞瘤之貝伐單抗易導致血管正常化之困境。除此之外，本研究發現結合超音波照射以提升貝伐單抗輸送效果時，能使中位存活期提高135%，相較於僅施用貝伐單抗時之48%提高量，此療法對於提升療效實有力許多(表1)。針對結合超音波以提升單株抗體(或其他較大型分子)於中樞神經系統內輸送力之療法，本研究提供發展此治療策略之原理驗證，並認為以超音波搭配貝伐單抗對抗多形性膠質母細胞瘤為一前景可期之治療策略。
Claims (23)
- 一種減少治療腦瘤時貝伐單抗所需有效劑量之方法，前述方法包含以下步驟：對一對象施用貝伐單抗，其中前述貝伐單抗之劑量為0.011至11mg/kg體重；對前述對象施用一超音波響應介質；及對前述對象施用0.1至2MI之超音波照射。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述超音波照射為0.47至1.26MI。
- 如請求項第2項所述之方法，其中前述超音波照射為0.55至0.84MI。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述貝伐單抗之劑量為0.11至11mg/kg體重。
- 如請求項第4項所述之方法，其中前述貝伐單抗之劑量為1.1至11mg/kg體重。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述貝伐單抗之施用係透過靜脈注射。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述超音波響應介質之施用係透過靜脈注射。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述超音波響應介質係複數個粒子。
- 如請求項第8項所述之方法，其中前述複數個粒子具有一0.1至10μm的平均粒徑。
- 如請求項第8項所述之方法，其中前述複數個粒子之數量為1.9×106至1.17×108個/kg體重。
- 如請求項第8項所述之方法，其中前述複數個粒子係微泡。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述超音波照射施用於前述對象的中樞神經系統。
- 如請求項第1項所述之方法，其中前述腦瘤係多形性膠質母細胞瘤。
- 一種治療腦瘤之套組，其包含：一貝伐單抗製劑；一超音波響應介質；及一超音波系統，其包含一超音波探頭。
- 如請求項第14項所述之套組，其中前述貝伐單抗製劑包含0.11至25mg/ml之貝伐單抗及一注射用載體，其中前述之mg/ml係基於前述貝伐單抗製劑之總體積。
- 如請求項第15項所述之套組，其中前述注射用載體係水、生理食鹽水、聚合物、乳化劑、界面活性劑或其組合。
- 如請求項第14項所述之套組，其中前述超音波響應介質包含1×104至1×1012個粒子/ml；其中前述之粒子/ml數量係基於該超音波響應介質之總體積。
- 如請求項第17項所述之套組，其中前述粒子具有一0.1至10μm之平均粒徑。
- 如請求項第14項所述之套組，其中前述超音波響應介質與一注射用載體混合。
- 如請求項第19項所述之套組，其中前述注射用載體係水、生理食鹽水、聚合物、乳化劑、界面活性劑或其組合。
- 如請求項第14項所述之套組，其中前述腦瘤係多形性膠質母細胞瘤。
- 如請求項第14項所述之套組，其中前述超音波系統係一基於醫療影像技術之導航超音波系統。
- 如請求項第22項所述之套組，其中前述醫療影像技術包含神經導航技術、超音波技術、光學影像技術、電腦斷層掃描技術、核子影像技術或核磁共振影像技術。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562253805P | 2015-11-11 | 2015-11-11 | |
| US62/253,805 | 2015-11-11 |
Publications (2)
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