TW201728B - - Google Patents

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經濟部中央標準局印製 ^01728 A6 _ B6 五、發明説明（1 ) 本發明係有關具有消炎活性之新頴的芳基羥基脲化合物 ，彼之製法，含彼及任意之一或多個它種粲理活性成份之 藥學調合物，以及此類化合物於藥物上之用途。 歐洲專利說明書0 0 5 54 1 8揭示一組作爲喃乳動物二 和I —力口氧. 十碳酸代謝途徑之5 —脂肪加氧酿,酵素之雙重抑制劑之化 合物，且發現其具有俏炎及相關的活性，其他已掲示爲5 一脂肪加氧酶及/或環一加氧酶抑釗劑的化合物包含一些 萘氧基衍生物，如U.S. Patent 3, 740, 43 7或 Proc. Ann。Symp„ I n s t„ Basic Med. Sci·， Royal College of Surgeons of England ，October 1 9 8 2，ρ P 2 6 3—2 7 4 所揭示者，後者 參考資料所掲示之化合物包含已知之 nafazatron 化合物。 歐洲專利〇 1 9 6 1 8 4掲示一些作爲5 —脂肪加氧酶酵 素之抑制劑之氧肟酸衍生物，歐洲專利說明書〇 2 9 9 7 6 I 揭示一次群屬於歐洲專利說明書0 1 9 6 1 8 4所揭示之氧 β亏¥俊衍生物之範圍的α 一院基化Ν —規aS基氧朽酸’此煩 化合物具有特別合宜之抑钊5 —脂肪加氧酶的槃理性質。 在歐洲専利0丨96184所揭示之化合物内吾人發現另 —次群之具有特別谩良之藥理和1物埋性® c如5 一丨诣肪加 氧酿抑釗性和抗氧化劑性和作用的持久性，此可由其二個 對映異構體證明之化合物’其特徵爲®-甲基化N_經基 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. .打· .線 ^ Λ (Όιπν 78. 8. 3,000

A r - 0-A r 1 —Y— C-N 五、發明説明（2) 脲0 由此本發明提供化式（1)所示之化合物及其鹼塭和生 理上官能性砑生物 Η

OH ^^CONR 1 R2

CH {請先閲讀卄面之注意事項再填寫本页) •裝· 式中

Ar是4 —鹵苯基； .訂.

Ar，是1 ，3 —或1 * 4 —伸苯基 Y 是 CE) — CH=CH-;及 R 1和R 2分別選自氢及C. 4 烷基。 化式C 1 )所示之化合物及其扇肩以C R )或C s ) 對映異構遵形式存在是合宜的，故本發明包含化式C I ) 化合物之賨質上C少於5 % )另一個對映異構體的個別 的C R ) _:Ή C S )封.與異構禮和其，谅逼以及任丨可比I例之 此對决異櫛體的混合物，包括含實質上等1之二對映異 構體的外俏旋混合物。 本發明之較宜的化合物包含 甲4(21 ΟΧ 297公发） .線. 泣莳部中央標準局印裂 78. 8. 3,000 A6 B6 五、發明説明（3 )

Ar是4_氟苯基；及/或 Αχ·'是1，3 -伸苯基；及/或 1 2 R 和R 均爲氨； 及其鹸塭和生理上官能性衍生物。 化式C 1 )之化#物中具特別優良的5 —脂肪加氧酶 抑钊性及抗氧化劑性質C特別是其作用的持久性）的是 CE) — Ν— { I —甲基一3 —〔3—C4 —氟茏氧基 )苯基〕丙一 2—炜一 I —基}一·^ —羥基脲，較宜是 二對映異搆體之外消旋混合物。 適合用於藥物之化式C 1 )之化合物的鹼塭是其中陽 遴子爲生埋上可接受者，然而具有非生理上可接受的陽 雜子之鹼溫是在本發明之適圍内，其可用於非藥物之應 用或是作爲製if化式C1 )化合物及其生理上可接受的 塭和生理上官能性衍生物的中間體。 本發明之塭包含銨塭，鹸金屬塭如鈉和鉀塭，鹼土金屬 塩和钙和漢溫，具有機鹼C如二環己胺和N—甲基一D —〗一胺基一】一去氧基一山梨糖醇）之塭，及具胺基 酸C如精銨駿和賴胺酸）之塭。 ;'2"部中央標準局印- 上述之化式C1 )化合物和其生理上可接受的I绝塭與 生理上官能性衍1生物存在下文中討論本發明之治寮、藥 學及合成方面時稱爲”本發明之化合物”。 本發明之一方面是提供： 78. 8. 3,000 (請先Μ讀背面之注意事.項再填寫本頁) .訂· •線. 甲 4(210X297公沒） 經濟部中央標準局印裝 201728 A6 ____B6 五、發明説明（4 ) C a )用於治療之本發明的化合沩 C b )含本發明之化合物，至少一個樂學截體或賦形劑 ，及任意地一或多個它種治療成份之藥學組成物 ， Cc)使用本發明之化合物於製備供預防或治療涉及5 一脂肪加氧酶抑制劑或抗氧化劑之臨床症狀況的 藥物之用途； C d )使用本發明之化合物於製備供預防或治療下列疾 病之藥物： c i )痙攀症狀， C i i )過敏症狀況， C i Π )腫瘤形成， C iv )有關血小板凝集之症狀， C v )發炎症狀，或 C vi )動哌硬化； (e ) —預防或治療哺乳動物C如人類）之步及5 —脂 肪加氧0§仰钊劑或抗氧化劑之臨床症狀的方法， 其包含冶所述之患者投以治療有效Μ之本發明 的化合办；及 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· .訂· •線· 甲 4(210X297 公髮） 78. 8. 3,000 201728 A6 ____ B6 五、發明説明（5 ) C f )—預防或治療哺乳動物C如人類）之臨床症狀的 方法，此臨床症狀，包含： C i )痙攣狀況， C i i)過敏症狀， C i i i)腫瘤形成， C iv )渉及血小板凝集之症狀， C v )發炎症狀，或 C vi )動脈硬化； 此方法包含袷所述之患者投服以治療有效量之本發明的 化合物； C g )裟備本發明之化合物的方法。 由於其5 —脂肪加氧緬抑制性質，本發明之化合物可 應用於預防或治療渉及脂肪加氧酿居間之二十碳酸代謝 途徑之臨床症狀，特別是 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂. •線. 蜜敏 瘦過 症 症 狀狀· 況 況 这莳部中央標準局印製

V 狀 症 之 集 凝 ， 板 成小 形血 瘤及 渉 狀 症 炎 發 及 甲 4(210X2972#) 78· 8. 3,000 201728 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 五、發明説明（6 ) 這些將於下文中依序討論。 C i )痙攣症狀之例子是涉及平滑肌組嫌者，特別是涉 及呼吸道平滑肌收縮者，如内部氣喘C包含自發 性枝氣管氣喘和心性氣喘），枝氣管炎和動哌平 滑叽收縮如冠狀動脈痺攣C包含與心肌梗塞有關 者，其可能會C或許不會）導致左心室衰弱而造 成心性氣喘）及腦痙攣或**#發”，其他的冽子 包括由不正常結腸肌收蕕而導致之腸疾病，如已 知之•陽過敏症候群”，“瘪攣性結腸”和“黏液 性結腸炎”等症狀。 C ii撾致症狀的冽子是外部氣喘，完全芰部份過致起 端之過敏性皮膚病，如濕疹，過敏性腸疾病C包 含腹腔疾病），過敗性哏症狀，如乾草熱C其可 額外或選擇性地影響上呼吸道），及過敏性結膜 炎〇 C i i i),虜溜之冽是皮膚廢，肥胖細胞瘤和它種形式之良 唑和惡性的钿咆增殖，値得注意的是本發明在預 防和治療通瘤的功效可由5 —脂肪加氧鳓抑制作 用以及迎制钿胞增殖二效能而增進。 C iv )i步及血小板凝集之症狀的例子是由血栓形成所造 成者，包含全部或邰份由栓塞起端之“ 發”， 冠狀動脈栓垄，#脈炎和#脈栓塞C後二香症狀 {請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装. •訂· 甲 4 (210X297 公藶） 9 78. 8. 3,000 ^01128 A 6 B6 五、發明説明（7) 亦可能興發炎有關）。 C v )發炎症狀之冽子是Ca)肺，Cb)關節，（c )哏，C d)腸，C e )皮膚和C f )心之發炎 症狀，特別是興白血球浸潤於發炎組織有關者，. 此發炎症狀的例子是： C a )肺發炎症狀包含氣喘，杖氣管炎和鉍腫性 纖維.變性C其可額外或選擇性地涉及腸或 其他組織）。

Cb )關節發炎症狀包含風濕性關節炎，風濕性 脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其他 的關節症狀。

Cc)眼發炎症狀包含眼色素層炎C包含虹膜炎 )和結膜炎。 (d)暘發炎症狀包含克隆氏病（局部性廻腸炎 )，潰瘍性結腸炎和末稍直腸炎。 C e )皮膚發炎疾病包含與細胞#殖有關者，如 牛皮癖，濕疹和皮炎（不論是爲過敏起端 )° C f )心發炎症狀包含冠狀動脈梗塞傷害。 經濟部中央標準局印製 {請先閲讀背面之注意事.項再填寫本頁) .打. .線 其他發炎症狀包含漫性炎症之組鮝邊死和移植外科手 術後之組織排斥。 由於具有抗氧化劑性質，故本發明之化合物亦可應用 πτ 甲 4 (210X297 公沒） 78. 8. 3,000 ^01728 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（8 ) 於預防或治療渉及具有此性質之钿胞保護劑的臨床症狀 ，如動脈硬化和關節炎。 由於具有獨異之性質，本發明之化合物亦可用以預防 或治療細菌和徽菌感染，痛經，多發性硬化症和涉及免 疫抑制劑，抗痙攣劑或止痛劑之臨床症狀，本發明之化 合物亦具有降低血膽固醇活性。 爲達到治療效果，當然本發明之化合物C以下稱爲活性 成份）的用量將隨特定化会物，投服途徑，治療對象， 和待治療之特定失調症或疾病而變化，罹患上述之臨床 症狀之喃乳動物的合宜劑量是在0·1微克至500毫克 化合物/公斤體重，在系統投服情況中，劑量通常是爲 0.5至500毫克/化合物/公斤體重，最宜是〇 - 5 至见毫兖/公斤體道，如5至25毫克/公斤，每天投服 二或三次。在局部投服情況中C如皮膚或眼睛），合宜 的翊量範圍是0.1 ng — 100pg# /公斤，通常約 0. 1微克/公斤。 在口服以預防或治療呼吸道平滑肌收適（如氣喘或枝氣 管炎）的情況中，本發明之化合物的合宜劑量可依时一 段所指定的，但較宜是1毫克至10亳克鹸/公斤體重， 最宜的蜊a是1 €克一 5毫克/公斤禮重，如1至2¾ 克/公斤，在經肺投服的情況中，劑量宜爲2微克至 100毫克/公斤，如20微克至0·5毫克/公斤，特別 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .裝· •訂· •線. 甲 4(210X297 公沒） 11 78. 8. 3,000 經濟部中央搮準局印裝 ^01728 A 6 ____B6__ 五、發明説明（9 ) 是0.1.至0·5毫克/公斤。 雖然活性成份可單獨投服，但較宜以一含本發明之化 合物以及一藥學上可接受的載體或賦形劑及任意之一或 多個它種治療成份的藥學調合物投服，當然載體或賦形 劑必須與調合物中之其他成份相容，且不會危害到患者 ，活性成份可佔調合物的0·丨至99.9重量％，本 發明之調合物的典型單劑含毫克至1克的活性成 份。局部投服時，活性成份宜佔調合物之丨一 2重量％ ，但活性成份可高至1〇 %w / w，適合經鼻茕口腔投服 之調合物通常含（K1 — 20%v«/ w，如2%w/w的活 性成份。 本發明之調合物包含適合於口服，經肺，經眼，經直 腸投服，注射投服C包含皮下，肌肉和靜脈內），關節 内，局部，或鼻/口腔投服用之形式者。 本發明之調合物可輕易地以單劑形式存在，亦可以任 何製藥技藝中已知的方法製得，所有這些方法包含將活 性成份與構成一或多種附扁成份之載體混合之步驟，通 常調合物是經由將活性成份與液體載體或細微的固體載 禮C或二者均有）混合均勻且緊密，而後必要時塑成所 須之形狀。 適合口服之本發明的調合物可爲不連續的型式如膠龚 ，包藥片，片劑或錠劑，其各含預定量之活性成份，亦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. •線 7R. 8. 3,000 2〇m8 A 6 B6 以濟部中央標準局印說 五、發明説明（】0 ) 可呈粉末或顆粒型式，於水性或非水性液體中形成溶液 或懸浮液之型式，或呈水包油或油包水乳劑型式，活性 成份亦可呈大丸劑，迅劑或糊劑型式。 片潮可經由遞縮或模製活性成份及任意一或多種附屬 成份而製得。壓潴片劑可經由於一合適的機器内，壓縮 由呈自由流動形式C如粉末或顆粒）之活性成份任意混 以一結合译1，潤滑劑，惰性稀釋劑，及/或表面活性或 分散劑所形成之混合物而製得。模製片劑可經由於一合 適的機器內模製經一惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀活性成 份和一合通的載體的混合物而製得。 直腸投服用調合物可呈坐粲型式，其混有活性成份和 如椰子油之載體，或可呈灌腸劑型式。 適合注射用之調合物通常包含一具活性成份之無菌水 性製劑，其較宜與患者之血液等壓。 適合關節內投服之調合物可呈含活性成份之無菌水性 製劑C活性成份可爲微晶狀），如水性微晶懸浮液。微 «旨調合物和生物可退化的聚合物系統亦可用以使活性成 份供經關節內及眼部投服。 適合局部投服之調合物包含液態和半液態製劑如擦劑 (由 ，洗劑和製劑，水包Λ和油包水乳劑和箱劑，軟骨和糊劑 ，溶液和懸浮液如滴劑。經眼投服時，活性成份可以 〇.1 — 1.0 %w/v溶液形式製成水性眼睛滴劑。 {請先閱讀背面之注意事·項再填窩本页) •装· .訂· •線. J3 78. 8. 3,000 zoma A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（11 ) 適合吸入之調合物包含微粒粉末茕塚劑，其通常是利用 各種形式之量好劑量的加壓氣溶膠，喷鑲器，或吸入器 製得。 經過口腔之經肺投服用粉末或滴劑的大小通常在〇。5 —10微米，較宜是I 一 5微米之範圍内以確保能傳入技 氣管分技經鼻投服之顆粒大小宜在丨〇 — 500微米範圍內 以確保在鼻硿內停留。 量好劑量之吸入器是加壓氣溶膠分散器，通常含由活 性成份及液化推進劑所形成之懸浮液或溶液調合物，在 使用此裝置時，經由傳送器上之閥釋出計量好體積之調 合物，通常是10 —丨5 0微升，以產生含活性成份之微 粒辏滴，合宜的推進劑包含一些氟氯碳化合物，如二氯 二氟甲烷，二氯氟甲烷，二氣四氟乙烷和其混合物，調 合物可又含一或多種潛溶劑C如乙醇），表面活性劑〔 如油酸或山梨糖三油酸酯）抗氧化劑和合適的芳香劑。 噴霧器是商用裝置，其將含活性成份之溶液或憑浮液 利用使加壓氣體C通常爲空氣或氧氣）經由—狹小的汾丘 里孔C venturi orifice )而產生之加速作用或是 利用超音波攪動而傳入治療用氣溶膠內。適合噴稼器用 之調合物是由活性成份和液碏截禮所組成，活性成份含 量可高達調合物的，較少於20%w/w。载 體通常爲水或一稀釋的水性醇溶液，宜加入如氯化鈉使 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ •訂· ，線. 甲 4 (210X297 公发） 14 78. 8. 3,000 位濟部中央標準局印裝 A 6 B6 五、發明説明（12 ) 與體液等滲透壓任意的添加劑包含防腐劑C如果調合物 不是無菌製得的），如羥基苯甲酸甲酯，抗氧化劑，芳 香劑，揮發油，緩衝劑的表面活性劑。 適合利用吸入器投服之調合物包含細微粉化的粉末， 其可利用吸入器傳送或以鼻吸藥方式放入鼻腔內。吸入 器內之粉末是裝在膠猱或藥筒C通常是由明膠或塑膠製 成）内，其在原處被剌破或打開，粉末經由吸入裝置而 吸入空氣或利用手動啣筒傳送，吸入器所用之粉末可單 獨由活性成份組成或由包含活性成份，合適的粉末浠釋 劑C如乳糖）和任意的表面活性劑之粉末混合物所組成 ，活性成份通常佔調合物之0*1 — 10 〇 w/w。 除了上述成份外，本發明之調合物可含一哽多種額外 的成份如1#釋劑，緩衝劑，芳香劑，結合劑，表面活性 劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑C如羥基茏甲酸甲適）， 抗氧化剤和乳化劑。本發明之化合物宜與—或多種其他 之選自抗生素C如抗細菌劑），抗瓛菌劑，或抗病毒劑 ，抗袓織胺劑C特別是末稍作用之抗組織胺劑），或非 類固醇性防炎藥物C NSAID )的治療成份混合庾用。 這些混合化合物可同時投服，如於同一調合物或不同 的調合功中，或在相ΊΓ短的時間間逼内依序投服以達到 所欲之綜合治:養功效，當化合物於同一調合物內使用時 ，本發明之調合物可除了本發明之化合物外另含其他5^ 78. 8. 3,000 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· 甲 4(210X297 公沒） 15 ί:·Μ:νί·部中央標準局印裝

Cf, Q t% . A6 _ B6 五、發明説明（13) 份0 含抗組锇胺劑之組合物是待別適合於預防和治療氣喘 ，合適的抗組織胺劑可選自歐洲專利菜008 5 9 5 9 和 0 1 1 7 3 0 2掲示之化合吻，此抗組織胺之量和劑量可 選自此二文獻所引述者，特別合宜的抗組織胺劑是C E )—3 — C 6 — C 3 —吡咯烷基一 I — C 4 一甲茏基） 丙一 1E —席基一 C 2 —毗P笼基）丙通酸C E ) — 3 — C 6— ( 3 —吡咯烷基一 1 — C4 —甲茏基）丙一1 E 一烯基一 C 2 —吡哫基）丙酸。其他合宜的抗組锇胺是 CE ) — I — C4 一甲茏基）一 I—〔 2 —吡哫基）一 3 — I 此塔燒基一丙一 1 —筛，triprolidine 。 含NSAID之組合物特別適合於預防和治療上面所述 之關節炎症狀，吾人發現使用此混合物於治療關節炎症 狀所產生之治療效果比單獨使用任何一種槳物的效果優 良，特別是在使用綜合治療法時，減輕.關節腫張和減少 .關節滑膜内襯之厚度方面有顯著之效良，此外當單獨使 用任一種銕物時無法蜆察到滅少關節軟骨的蛋白多楗之 損失及戚少多孩形白血球和其他白血球浸潤於滑膜組織 之功效。 NS A ID C特別是高劑通者）已知會引起胃溃瘍’使 用N SAID以及本發明之化合访時除了可·觀察改良之治 療效果外，後者之抗氧化劑性質亦捉供钿胞保護功软以 {請先聞讀计面之注意事項再填艿本页) -¾.. •訂. •線· 甲 4(210X297 公犮） 16 78. 8. 3,000 201728 A6 B6 五、發明説明（14 ) ^

抗NSAID之潰瘍作用，故可投服較大劑量之NSAID 請 先 閲 讀 背 < I 事 而較不會引起潰瘍之危險。 因此本發明又提供一適合口服或關節內注射之藥 學調合吻，*其包含本發明之化合物C如上所定義者 )及至少一 NSAID 。合適的NSAID包含 項 alminoprofen, amfenac sodium, aminoprofen, antitrazafen, antrafenine,· auranofin, bendazac lysinate, benzydamine, beprozin, broperamole, bufezolac, carprofen, cinmetacin, ciproquazone, clidanac, cloximate, dazidaraine, deboxaraet, delmetacin, detoraidine, dexindoprofen, emorfozone, etodolac, fendosal, flunixin, fosfosal, ibuprofen, isoxepac, 訂 diacerein, diclofenac , difisalamine, difenpyramide, enfenamic acid, enolicam, epirizole, etersalate, etofenamate, fanetizole mesylate , fenclofenac, fenclorac, fenlflumizole, fentiazac, feprazone, floctafenine, flunoxaprofen, fluproquazone, flurbiprofen, fopirtoline, furcloprofen, furofenac, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, indomethacin, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, ketoprofen,. lefetamine HC1, leflunomide, lofemizole f lonazolac calcium, lotifazole, loxoprofen, lysin clonixinate, meclofenamate sodium, meseclazone, miroprofen, nabumetone, naproxen, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, oxaprozin, perisoxal citrate, pimeprofen, pimeCacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, piroxicara, pirprofen, pranoprofen, proglumetacin maleate, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, suprofen, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaprofenic acid, tiaramide HC1, tiflaraizole, timegadine, tioxaprofen, tolfenamic acid, tolpadol, tryptarnid, ufenamate 和’ zidometacin. Ψ 央 標 準 局 印 78. 8. 3,000 A6 B6 201728 五、發明説明（15 ) 較宜的 NSAID 是 naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, itr aminoprofen, carprofen, clidanac, dexindoprofen, diclofenac, enfenamic acid, fenclofenac, flunoxaprofen, ibuprofen, indomethacin, isoprofen, loxoprofen, meclofenamate sodium, miroprofen, piroxtcam, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofenic acid, tioxaprofen zidometacin. 項 再 特别適合本發明之目的的NSAID是 Clidanac, diclofenac， 填 寫 ibuprofen, indomethacin, suprofen, naproxen, piroxicam, flurbiprofen, ketoprofen 和tiaprofenic acid. 页 下列NSAID亦可使用C以公司符號代表C Chemical

Abstracts Index Guide, 1989) 480156S, AA861, 裝 AD1491, AD1590, AFP802, AFP860, AHR6293, A177B, AP504, AU8001, BAYo8276, BPPC, BW540C, BW755C, CHINOIN 127, CN100, C0893XX, CPP, D10242, DKA9, DV17, EB382, EGYT2829, EL508, F1044, FZ, GP53633, GP650, GV3658, HG/3, ITC1, ITF, ITF182, KB1043, KC8973, KCNTE16090, KME4, LA2851, LT696, LU20884, M7074, MED15, HG18311, MR714, MR897, MY309, ir N0164, 0N03144, PR823, PV102, PV108, QZ16, R830, RS2131, RU16029, RU26559, RUB265, SCR152, SH440, SIR133, SIR136, SIR92, SPAS510, SQ27239, ST281, SX1032, SY6001, SaH46798, TA60, TAI901, TEI615, TVX2706, TVX960, TZI615, U60257, UR2310, WY23205, WY41770, YM09561, YH13162, YS1033 ZK31945. 泣濟部中央標準局印¾. 甲 4(21〇X 297公潑） 2017^8 A 6 B6 炫濟部中央標準局印裂 五、發明説明（）丨6 NSAI D又包含水楊酸酯，特別是阿司匹靈，及茏基 丁氮_及其藥學上可接受的塩。 通常本發明之調合物包含一無毒性保護細胞量之本發 明的化合物和一有效之無毒性C但在無本發明之化合物 存在時有潰瘍之可能）量的NSAID 。 NSAID在調合物中之量決定於其所欲之功效，由 內科醫師選擇以配合於患者之年齡，體稹，一般建康狀 況等，而組成物內所含之本發明的化合物的量是配合 NSAID之量而擇定使提供充份之保護細狍的功效以 改善卖防止NSAID之胃潰瘍作用。經口或關節內投服 之調合物中之本發明之化合物與NSAID合併使用的 典型量和前面所述者。 本發明另一個目的是提供一製備本發明之化合物的方 法，其包含令化式所示之化合物 R3 NHOH ( Π ) 其中R3是如化式C 1 )化合物中所定義之下式所示之 基團 --—-------- 78. 8. 3,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .訂· •線· 五、發明説明（17 ) A 6 B6 經濟部中央操準局印製 Η• I Ar-O-Ar，一Y-C- I CH3 與合適的試劑在足以將N-H基轉化成N—C〇NH2 基 之反應條件下反應； 及任意將所形成之本發明之化合物轉化成其對應之塭 〇 反應通常是在以第1族金屬之氰酸塩C如氰酸鉀）在 非極性溶劑（如四氢呋喃，τ H F )中，在酸之存在下 處理化式C II )之化合物而完成。 化式C II )之化合物可經由使用.如涇基胺之試劑於合 適之極性溶劑C如甲醇）中肟化對應之網，邋之在原處 使用如氰氢硼化鈉/草酸還原肟而製得。合適的酮可購 自市面或令對應之醛與如氫氧化納（N a ΟΗ )水溶液/ 丙_或乙醯基甲基遴酸二甲盛/無水碳酸鉀於合適的溶 劑C如THF )中反應而獲得。合適的醛可購自市面或 由J化對應之ί昊化合物#之以二甲基甲醯胺〔DMF ) 一請先閲讀背面之注意事靖存琪寫本貰) •裝· •訂· •線· 78. 8. 3.000 20¾¾¾ 5 A 6 ____ B6 五、發明鉍明（18 ) 處理而獲得。溴化合物可購自市面或可經由令化式Ar〇S 所示之化合物（其中Ar和〇如前所定義者而S是第I 族金屬）與化式Ar，Br所示之化合物C其中Ar，是 如前所定義）於一合適的溶劑C如】一甲基一 2 —吡咯 烷嗣）中反應而獲致，鋰化反應通常是在低溫C如一60 Ό )陡用丁基鋰於—非極性溶劑C如THF )中進行， 醛亦可經由以乙二胺四醋酸二鈉C EDTA . 2 Na ) /碳 駿鈣於一極性溶劑系統C如乙醇/水）中處理對應之二 溴甲基化合物而獲得，二溴甲基化合物可購買得到，或 者經由在N —溴基琥珀醯亞胺C NB S ) /偶氮異丁腈 C A I BN )的存在於一非極性溶劑C如C C1 4 )中對化 式Ar〇Ar，CH3所示之化合物C其中Ar ，〇和Af， 如上所定義）進行照光而獲得。 本發明之化合物的各個對映異構體可經由分雄具外消 旋混合物之成份而獲得，如利用不對稱層析柱或製備和 分離合適之非對映立體異構物，或直接由對應之化式C Π )不對稱化合物依上述之方法合成而獲得。 經-部中央標準局印装 (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 化式C ]])所示之不對稱化合物可經由令對應之不對 稱的婕阻斷化合物如一NCC〇2Me )OC〇2 Me或 · -ncboooboc化合物C其中B 0C是第三丁氧基涙 基）進行酸或適水解而狸得，後者化合物可經由以 甲 4(210X297 公沒） η 78. 8. 3,000 ,01728 A6 B6 五、發明説明（19 ) HN C BOC ) OBOC在三苯璘/偶氮二羧酸二乙_ ς B EAD)的存在下，在低溫下於一非極性溶劑c )中處理合適之不對稱醇Α而製得，或令化式C If} 示之對應的不對稱化合物 所 Η

OR

H^,C = CH-C-N CH. R' 先背面ν.ά意事项再填^本瓦) •波·

ID (R4和R5均爲第三丁氧基羰基）與化式〇V )所示 之化合物

Ar —〇 — Ar ' — T •訂· •線· 經濟部中央標準局印- C其中Ar，0和Ar f如本發明之化合物所定義者’ T是一合適的雖去基C如漠）），在高溫下，在®跋齡 C II )，三C鄰一甲苯基）膦和合適的鹸C如三〔正τ 基）胺之存在下反應而獲致。 甲 4 (210X297 公沒） 22 ςΜ1Ξ8 Α6 Β6 經済部中央標準局印珙 五、發明說明（20) 化式C阳所示之不對稱化合物可經由在三苯瞵/ dead 之存在下以HNCBOL)OBOC處理合適之不對稱醇B而 獲得，或部份還原對應之不對稱炔而獲得如在一合適的 觸媒C如鉑/硫酸鋇）上於一鳑性溶潮C如吡啶）中進 行定量氫化反應。不對稱炔可經由在三苯谈/ dead 之存在下以HN(：BOC)OBOC處理對應之不對稱醇C而 獲得，合適之醇A，B和C可購買得到或由對應之酮利 用合適之不對稱還原劑C JACS j_〇J ， 7 9 2 5 C 1 9 8 7 )而製得，或者其可由外消旋醇利用衍生法和選 擇性水解 CJCS Chem· Comm. 5 9 7 0988)或 利用分離合適非對映立體異構物C J. Med· Chem· t ，1558U988)而製得。化式CIV)所示之化合 物可購買得到或可依文獻所掲示之方法製得° 任意地將本發明之化合物轉化成對應之鹼塭之反應可 經由與合適的鹼反應而進行。 爲陡更能明白本發明，以下將由貫例作詳細說明。 合成實冽 合成買冽I (E ) — { 3 —〔3 — (. 4 —氣苯氧基）宏基〕 （R ，S )甲萏丙— 2 —烯一1 —基} 一 N —羥基$之製備 論 < (請先閱碛背面之注意事項再填艿本页) .装. •訂· 甲 4 (210X297公沒） 23 V8, δ. ϋ,υυυ 經"部中央橾準局印裝 201728 A6 __ B6 五、發明説明（21 ) C a ) 3 — ς 4 -氣苯氧基）甲苯 4 一氟酚CII2.0克，Aldrich )於苯甲醚（ 250亳升）中之溶液以1小時以上之時間逐滴加至一 攪拌之NaH C 26·4克）於苯甲醚C 250亳升）中 之懸浮液中，加完後，混合物在室溫下攪挣16小時，而 後以30分以上之時間依序加入3 —溴甲苯C 188.1克 TDA— 1 C三〔2 ¥1乙氧基〕胺，158毫升） (2- ，加完後，混合物經囘流22小時，接著冷却至室溫並加 入乙醚C 200 0毫升），混合物經Hyflo過嫌並以 2M HC1爲水溶液，1 MNaOH水溶液和水沖洗瀘液 ，而後乾燥及在眞空下揮發，蒸餾殘餘之油狀物得所欲 之產物 C 101.9 克），沸點 129-134 “C/ 9 mmH g ° C b ) 1 一二溴甲基一 3 — (4 —氟苯氧基）苯 步驟C a )之產物（1 01. 9克）和NBS C 206.7克）於CC1 4 ( 50 0罨升）中之溶液加熱至囘 流，而後加入AIBN C 1〇〇毫克），混合物以壓汞燈 在2 5 4 n m照光7小時，其間並保持囘流，分別在〇 ，5，1，2，4和6小時後再加入另一份AIBN ( (請先閲讀背面之注意事項再瑱舄本頁) •裝· •打· •線 甲4(210父297公鸾) 24 78. 8. 3,000 201728 A6 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（22 ) 100毫克），混合物冷却至荃溫，過瀘及在眞空下蒸發 濾液，得所欲之產物爲橙色油狀物C 195.3克）。 C c ) 3 — C 4 -氟苯氧基）苯甲醛 步驟 C b )之產物 C 181·8 克）CaC〇3C 151·7 克）和EDTA. 2Na. 2Η,0 C 37.7克）及極乙醇/水 2 C 1140毫升/ 284毫升）之混合物經囘流20小時， 混合物冷却至室溫，過瀘和在眞空下蒸發瀘液，残餘的 油狀物於乙醚C 500毫升）中處理，並以2 MHC1 水溶液，鞄和NaHCO 3水溶液和水沖洗，而後乾燥並 於眞空下蒸發，得黏質橙色油狀物，經矽膠層析二次C 使用乙醚/ 40 — 60石油醚C1 : 9)洗提）得所欲的 產物C 69 · 6克）。 (d ) I —〔 3.— 4 —氟苯氧基）苯基〕丁一 1 一筛 -3 -铜 歩驟C c.)之產物C 69 ·6克，乙醯基甲基谈酸二甲 酯C56.2克）和無水K C〇n 〔88.9克）和 2 3 THF C 5 0 0毫升）之混合物經囘流24小時0混合物 經冷却至室溫，過瀘及於眞空下蒸發嫌液，殘餘的油狀 {請先閱讀背面之注意Ϋ項再瑱寫本页) •裝· •訂. ，線. 甲 4 (210X297公沒） Ο 78. 8. 3,000 經濟部中央樣準局印製 201728 A6 _____ B6_ 五、發明説明（23 ) 物於乙醚C 500毫升）中處理，並以水，匏和Na HC〇3 水溶液和水沖洗，乾燥及於眞空下蒸發得所欲之產物（ 83 . 4 克）。 Ce )N— { 1 —〔 3— C 4 —氟苯氧基）苯基〕丁一 2 —浠一 3 ~基}羥基胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页} 以1小時以上之時間將吡哫C 63·6克）逐滴加至一 攪挣之由步驟C d )的產物（82.5克）和羥基胺塩酸 塩C 33. 6)於甲醇C 1000毫升）中所形的溶液中， 加完後，混合物經攪拌1·5時，而後於冰/水$冷却且 加入無水草酸C 289 ·8克），且再將甲醇C 750亳升 )及氰基氪硼化鈉C 1〇1·2克）加至混合物中，時間 超過3.5時，加完後，混合物在〇 — 5 Ό下攪挣2小 時，而後在室溫下攙挣20小時，過嫌混合物且在眞空下 蒸發嫌液，殊餘的油狀物於乙越（〗〇〇〇毫升）中處理 ，以水沖洗並於冰/水中冷却，加入10M Na0<H 水溶 液以使混合物之pH調至約9，移出有機相，以乙醚萃 取水層，合併有機層及萃取液’以水沖洗，乾燥，在眞 空下蒸發，得所欲之產物’爲茶色油狀物〔92 ·7克） ，置放後可結晶。 •装. .打· .線 甲 4 (210X297公沒) 26 78. 8. 3,000 ^017£8 五、發明説明（24) Cf ) (Ε) — N— { 3 —〔 3-C 4-氟宏氧基）苯 基〕一（R，S ) —甲基丙一 2 —烯一 1 一基} 一N —羥基脲 A6 B6 在0Ό下以丨.5時以上之時間將2, M HC1水溶液 C 645亳升）加至一攪挣之含步驟C e )產物C 88.0克），氰酸鉀C 79.2克）及THF C 7 5 0毫 升）之溶液中，加完後混合物在〇“C下攪拌2小時，而 後分雜之，移出有機層，以乙逛萃取水層，合併有機層 和萃取液，以跑和NaHp〇3和水沖洗之，乾燥及在眞 空下蒸發，得一無色黏性固體，以乙醚/40 一 60石油醒 C3 : 2 )碾製之，而後以乙酸乙酯/40—60石油醚（ 2 : 1 )再結晶時一無色固體C 67 . 8克）熔點1 3 3 . 5 — 135 Ό C 分解），20 0MH /HNMR 和 IR 興所欲 的產物相符，元素分析：C64.81 % C 64·54 % (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本页) Η Ν % % 0 ) ;% %|6 經濟部中央揉準局印裂 合成實冽2 (Ε) — Ν _ { 3 —〔3 — c 4 —氣苯氧基）基〕 1 ( r ) 一甲基丙—2—席一 1 一基）一N —經基脈之製 備 甲 4(210X297 公沒） 17 78. 8. 3,000 8 产： 17 ο 2

A B 五、發明説明（25) (a ) 丁 一3 —炔一 2 C S )—醇 丁一 3—炔一2CS)—醇是依 J. ivied. Chem· ，31 ，1558C1988)的步驟由 C±) — 丁一 3 -炔 一 2 —醇C Aldrich )分析而得。

Cb )N，0 -二C第三丁氧基羰基）一N—C 了一 3 —块一 2 (· R )—基〕控基胺 > 在一 78"C，經1小時义h將DEAD C 1 8 0 . 0克）逐滴加至一 攪挣之含由步驟Ca)所得的丁一3-炔一2(5)-醇C 5 5. 〇克），三苯谈（258.0克）和N, 0 —二 (第三丁氧基羰基）羥基胺C 183.0克，Fluka ) 和甲苯C 1 50 0毫升）之溶液中，加完後，混合物囘溫 至莖溫，接著撹拌2小時，加入40 — 60石油醚〔1500 毫升），以Hyflo過鼸混合物且在眞空下蒸發瀘液， 得油狀所欲之產物C 20 0.0克），匱於可使結晶。 經濟部中央谇準局印^- (請先閱讀背面之注意事項再蜞tr本頁)

Cc )N ,0 —二C第三丁氧基羧基）—n —〔丁一 3 ~烯_ 2 ( R )—基〕羥基胺_ 歩驟C b )的產物c 200.0克，5%w/w Pd/ BaS〇 4 (8.8克）和吡呢（looo毫升）之混合物經 甲 4(210X297公沒） 28 78. 8. 3,000 A6 B6 ^01728 五、發明説明（26) {請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) r逢挣且在大氣通下氢化至不再吸收氢氣，以Hy f 1 〇過瀘 混合物，嫌液在眞空下蒸發，残餘的油狀物於乙醚中C 1000毫升）中處理，以20%评/乂檸_酸水溶液和水 沖洗，乾燥且在眞空下蒸發，得所欲的產物C 192.0 克）°

Cd) 1 —漠：一3 —（ 4 一氟苯氧基）苯 KOH水溶液C 49.0克於100毫升水中）加至一攪 拌之含4 一氟酚C 84.0克，Aldrich )和甲醇C 2 5 0毫升）的'溶液中，加完後，混合物在眞空下蒸發 ，粉碎殘留的固體並以1 —甲基一 2 —吡咯烷_〔 300 毫升）處理之，加入3 —氟漢苯C 13 1 · 3克，

Aldr ich )，混合物經囘流24小時，而後冷却至室溫 ，固入水中C 1 5 00毫升）並以乙醚萃取，以2M NaOΗ 水溶液，2MHC1水溶液及水沖洗，乾燥及在眞空下蒸 發，殘留的油狀物經蒸餾得所欲的產物〔】〇3.〇克） ，沸點 85 — 10 0 C/0.25 mmHg 。 經濟部中央揉準局印製

Ce )(E)-N — { 3 —〔 3 — C 4_ 氟苯氧基）苯 基〕一1( R) —甲基内一 2 —烯一1 一基}羥基 胺 甲 4(210X297 公沒) 29 78. 8. 3,000 經濟部中央搮準局印製 A6 _B6 五、發明説明（27 ) 歩驟C c )產β C 100.7克），歩蓊C d )產物C 103.0克），三（郯一甲苯基）講C 10.0克）和醋 酸鈀（Π ) C 4.0克）及三C正丁基）胺C 300毫升 )之混合物在115 Ό下攙拌3小時，混合物冷却至約 90 “C，在眞空下蒸發，残餘物於乙醚C 1 0 0 0毫升） 中處理，以33%w/v檸療酸水溶液沖洗且以Hyflo 過激，以10 檸朦酸水溶液和水沖洗逋液，乾燥 及在眞空下蒸發得一黏質茶色油狀物，將之溶於甲醇（ 1000毫升）和濃塩酸C 100毫升）中，混合物經囘 流1小時，冷却至室溫並在眞空下蒸發，残餘物溶於水 C 1000亳升）及lOMNaOH水溶液C 125毫升） 中，以乙醚萃取之，以水沖洗合併的萃取液，乾燥，在 眞空下蒸發，殊餘之茶色油狀物於矽膠上層析，先以乙 醚/40 — 60石油醚 C 9 :丨）洗提，再以乙醚洗提 ，得所欲的產物，爲一黃色油狀物〔21.9克）。 Cf)(E)—N—{3—〔3—（4一氟苯氧基）苯 基〕_1 (R) —甲基丙一2 —烯一基— 淫基脲___ 在0X：下，以1小時以上之時間將2MHC1水溶液 C 160毫升）加至一搰拌之含歩驟（e )產物（21.9 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· •線. 甲 4(210X297 公簷） J) 78. 8. 3,000 A6 B6 組濟部中央揉準局印- 五、發明説明（28 ) 克），氰菝鉀（19.7克）咬1'1®' C 19 0碭升）之溶 液中，加^後，混合物在下攪沣丨.5小時，而後加 人絢和NaCl水溶液，移出有機層，水層經乙醚萃取 ，合併有機層和萃取液，並以2 M HC1水溶液，鞄和 NaHCO 水溶液，水，飽和Na Cl水溶液沖洗之，乾 燥及在眞空下蒸發得一霜狀固體，其經乙酸乙酯/40 — 60石油醚C 2 : 1 )再結晶得—無色庁狀物C丨7 ·7克 ，熔黏 1 3 3- 1 3 5 (： C 分解），2 0 0 MHz 1 HNMR 和IR均與所欲的產物相符，.元素分析： C 64.10% C 64.54%); Η 5.47 % ( 5.42¾)； N 8。75 % C 8.86%); C«D23 + 4〇.81-C(c=1. 0，EtOH ) ° D 合成實例3 (E ) —N- { 3 —〔 3 — C 4 — 氟苯氧基）苯基〕一 1 (S)-甲基丙一2-烯一1-基}-N—羥基脲之製 ^____ (a ) 丁一 3 _炔一 2 ( R ) —蟫 (請先閱讀背面之注意事項再填苒本页) •裝· •訂· -缘·

甲 4(210X297公沒） JI 78. 8. 3,000 £〇i柳 A6 _ B6 五、發明說明（29 ) 丁 _3 —決一 2( R ) —醇是依 J· Med. Chem· 31 ，1 5 58 (1988)之步驟由 C 土）_ 丁一 3_ 块— —— 2 —醇C A 1 dri ch )分析而得的。

Cb ) N, 0 —二 C第三丁 氧羰基）一 N-〔丁— 3_ 块一 2 ( S ) —基〕羥基胺 __ 在一 70X，經1小時以上將DEAD C 81.8克） 逐滴加至一攪挣之含由歩驟（a )所得之丁— 3 —炔一 2 (S ) — 醇 ¢25.0 克），三苯117-0 克） 和N，〇 —二C第三丁氧羰基）羥基胺〔83.2克， Fluka )和甲苯C760毫升）之溶液中，加完後，混 合物囘溫至室溫，過瀘混合物且在眞空下蒸發，殘餘之 油狀物於矽膠上快層層析二次，分別庚用DCM和乙醒 / 40—60石油醚C 1 : 4 )洗提，得所欲的產物，爲淡 黃色油狀物C 9 8. 6克）。

Cc )N, 〇—二 C 第三丁氧羧基）一N—〔丁一 3 — 滞一 2 ( S) —基〕經基胺 步忒C b )的產物C 9 8. 6克，10 % w/w P4/

Ba SO 4 C 2.2克）和吡啶C 500毫升）之混合物經 邊拌且在大氣壓下氢化至不再吸收氢氣，以Hyflo φλ iomv fi) J1 78. 8. 3,000 (請先閃請背面之注意事項再填寫本页) •装.

•打· _煤· 經濟部中央捃準局印裝 £01 卿 A6 B6 五、發明説明（30 ) 過嫌混合吻，濾液在眞空下蒸發，綫餘的油狀物於乙醚 中C 5〇〇毫升）中處理，以20%w/v檸礞酸水溶液 和水沖洗，乾燥且在眞空下蒸發，得淡橙色之所欲的產 物 C 9 0 · 〇 克）。

Cd ) 1—溴一3— ( 4 —氟苯氧基）苯 1 —溴一3_ c 4 —氟苯氧基）苯是依上述合成實冽 2之步驟C d )的方法製得。 (e ) (E) —N— { 3 —〔 3 — C 4—氟苯氧基）苯 基〕一 1 (S )—甲基丙一2 —席一1—基}經 -基胺_________ 經濟部中央橾準局印製 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本页) •訂· •線· 步驟Cc )產物C 57.4克），步驟（d)產物C 58-7克），三C鄰一甲苯基）瞵（5.0克）和醋酸 鈀〔II) C 2.0克）及三C正丁基）胺（150毫升） 之混合物在丨丨〇—丨2〇 "C下攢拌3·5小時，混合物冷 却室溫，在眞空下蒸發，殘餘物於乙醚〔500毫升） 中處理，且以Hyflo過濾，以丨〇%w/v檸樣酸水溶 液和水沖洗濾液，乾燥及在眞空下蒸發得一黏質茶色油 狀物，將之溶於甲醇（5 0 0毫升）和濃塩酸（》毫升） 中，混合物經囘流1小時，冷却至室溫並在眞空下蒸發 甲 4(210X297公爱） 33 78. 8. 3,000 五、發明説明（別 A6 B6 ，殘餘物溶於水C 50 0礓升）及10 Μ N aOH水溶液C 60毫升）中，以乙醚萃取之，以水沖洗合併的萃取液至 中性，乾燥，在眞空下蒸發，殘餘之茶色油狀物於矽膠 上快速層析，先以乙璉/40 — 60石油醚C 1 ; 1 ) C抛 棄）再以C 9 : 1 )洗提，得所欲的產物，爲一黏質淡 黃色油狀物C 32·5克）。

Cf ) (Ε) — Ν— {3 —〔 3 — C4—氟苯氧基）苯 基〕一1 ( S)-甲基丙一2 —燁一基hN —羥 基脲 _；_ _ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 經 濟 部 中 央 梂 準 Μ 印 裝 在0 Ό下，以45分以上之時間將2 M HC1水溶液C 71.4毫升）加至一攪挣之含歩驟〔e )產物C 32· 5克 )，氱酸鉀C 29.3克）及THF C 2 8 2毫升）之溶液中， 加完後，混合物在〇*C下攪拌45分，而後加入飽和NaC 1 水溶液，移出有機層，水層經乙醚萃取，合併有機層和 萃取液，並以2MHC1水溶液，和水沖洗之，乾燥及 在眞空下蒸發得一黏質固體，其經乙酸乙酯再結晶得— 無色片狀物C 25.8克），熔點13 1-132.5 'C (分 解），2〇 0 ivfiz 1 HNMR和IR均與所欲的產物相符， 元素分析：C 64.37¾ C 64.54¾)； Η 5.42 % ^ 5 · 4 2 96 ) ί Ν 8-79 % C 8-86 % )； •打· •線· 甲 4 (210X297 公廣） 34 78. 8. 3,000 ^017! 五、發明説明（32 )

23 〔α〕 - 4 1 . 6 1 Ό C c D 合成買冽 A6 B6 0 ， EtOH ) 〇 (Ε) — Ν— { 3—〔 3 — C 4 一氣苯氧基）苯基〕一 1(尺，3)~甲基丙一2—浠基}一祝—羥基脲

Ca )(Ε) — 1 一〔3 —（4 一氣苯氧基）苯基〕 鲔一3 —顒 10 N N a 0Η水溶液C 2毫升）加至一令3 — C 4一 氯苯氧基）苯甲醛C 23.3克，Aldrich )和丙酮（ 150毫升）的溶液中，且劇烈攪拌之，經數分鐘攪挣後 ，將溫度升至32Ό，混合物置放5分鐘後爾入2 M HC 1 水溶液C 600毫升）中，並以乙醚/石油醚（1:〗， 40 0毫升）萃取，萃取液經水及飽和NaCl水溶液沖 洗，以MgSOj乾燥，汽提後得酮醛耱合產物，將之置 於甲茏C 300毫升中，加人對甲茏磺酸C 1克 混 {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) •装· •打* •線· 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裝 合物經加熱1小時，而後冷却，並以飽和NaHCO 3水 溶液及飽和NaCl水溶液沖洗之，以Mg SO Λ乾燥， 4 ，並汽提之，殊餘物於矽膠柱上經二氣甲烷/40 — 6〇石 ----- 33 ' 78. 8. 3,000 肀 4(210X297 公发） £8 級濟部中央搮準局印裝 A6 ___ B6_ 五、發明説明(33 ) 油醚C1:1 ，磁之3:1)洗提，洗出液經汽提後得 所欲的產物C 19.0克）。 (b ) ( E ) — — 1 —〔 3 — 4 —氟苯氧基）苯基〕. 丁烯一3 -酮ΙΪ亏 歩驟C a )產物C 19.0克）和羥基胺塩酸塩C 6.9 克）置於甲醇中C 100毫升），加入吡啶C 20毫升）， 混合物經攪挣1小時，而後汽提混合物，再溶於乙醚C 2〇〇亳升）中，以2MHC1水溶液及飽和NaCl水 溶液沖洗，以MgS〇4 乾燥及汽提得所欲的產物C 20·3 克）。 C c ) ( E ) — N 一 {1 一 甲基 _ 3 —〔.3 — C 4 一 氣苯氧基：）苯基〕丙一 2 —烯基}羥基胺 步驟C b )的產物C20克）置於甲醇c 1〇〇毫升）中， 加入草酸C 31.7克），混合物於冰浴中冷却，在N2 下經3小時以上加入氫硼化鈉（22克），混合物再攪挣 1 · 5小時，再加入氫硼化鈉（2克），繼嫌攢拌Η小 時，汽提混合物，残餘物在乙酸乙醒C 300¾升）和 水C 3 00毫升）間分配，分離出有機層，以飽和 (請先«讀背面之注意事^再填窝本页) k. •訂. •線· 甲 4(210X297 公沒) 16 78. 8. 3,000 ^0172» ^0172» 經濟部中央揉準局印装 A6 ___ B6 五、發明説明（34 )

NaHC〇3水溶液和逾和NaCl水溶液沖洗，而後汽提 得羥基胺粗產品。 (d)(E) — N — { 1 一甲基〜3 —〔3-(4 —氣 苯氧基）苯基〕丙一2 -烯一 1 一基} —N —羥 基脲_____ 部份步驟C c )的產物〔6·0克）置於THF C 60毫升 )中，且在0*C下加入氰酸鉀C 4.9克），15分後， 逐滴加入5MHC1水溶液（20蜃升），混合物經携挣 10分鐘，而後加入飽和1^^1水溶液（丨00奄升）及乙 醚C 100毫升），分離有機層，以2MHC1水溶液C loo毫升）及飽和NaC1水溶液（1 00亳升）沖洗’ 以MgS〇4乾燥，汽提得所欲的產物，以乙酜乙酯/石 油醚再結晶得4·4克，熔點132—135 “C。 合成實例5 (Ε) — Ν—{ 3 —〔3 — C4 —氣苯氧基）苯基〕— 1 ( S ) —甲基丙一 2 —摊一1 一基}— Ν —淫基脲之 製備 _ (a ) ( E )=1 —〔 3 — ς 4 —氣苯氧基）苯基〕丁 -- ΤΤ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .装. •打· •線· 78. 8. 3,000 甲 4 (210X297 公沒) ^01728 經濟部中央抹準局印裂 五、發明説明（35) —1 —烯_ 3 —酮3 — ( 4 —氣苯氧基—）苯甲醛C 50.0克，Aldrich )，乙醯基甲基瞵酸二甲酯C 35.7克 ，Lancaster )和無水 K2C〇3 C 5 9.4 克）2:THF C 3 〇0 毫升）中之混合物在N2及》— 55Ό下攪挣2〇小時，過濾 冷却後的混合物，以THF沖洗殘餘物，合併之逋液在 眞空下蒸發得一橙色油狀物，於矽膠柱上經快速層析， 以乙醚/40 -60石油醚（1 : 1，v/v)洗提，得 所欲的產物，爲黏質淡黃色油狀物C 52·8克）。 Cb) ( Ε) — 1 (R) —甲基一3 —〔 3 — C 4—氣 苯氧基）苯基〕丙一 2 —烯一1 一醇__BH3 · THF c 1.0 Μ 96 ml )和一含歩驟 Ca )的產物C 52.7克）及THF的溶液C緦體積96毫升） 在1^2下同時加至一正在攪拌之（S ) 3，3 —二茏基 吡咯並〔1，2 — c〕〔〗，3*2〕氧質硼雜茂環哫 的 THF 溶液 C 0 · 3 Μ，33 毫升，依 J 〇 c 28 6 1 C1988)掲示之方法製備）’加完後’混合物在 室溫下攪拌15分，而後倒入冰/ 2 M HC1水溶液C . 3 0 0克/ 3 00毫升），攪拌30分’以乙酸C 3 x 30 0毫 ------- ' ~ 78. 8. 3,000 甲 4 (210X297 公尨） .................— (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •^. .打. .綵. A6 B6 經濟部中央搮準局印¾ 五、發明説明（36) 升）萃取，合併的萃取液經2 MHC1水溶液C 2U0毫 升），飽和NaHCO 3水溶液C 200毫升）及水（ 20 0毫升）沖洗，以Na2S〇4乾燥，在眞空下蒸發， 得呈黏質黃色油狀的所欲產物C 53. 3克），以乙醚/ ώ 一 60石油醚C 1 :丨v/v )進行部份結晶，傾固出 母液，於矽膠上進行快速層析得所欲產物，爲—淡黃色 油狀物（25.7 克），〔α〕=+8.7 β C c = 3 . 0 ，EtOH ) ， 2 0 0 MHg NMR 和 IR 與推定的 結籌相符。 Cc)(E) — N，0 — 第三丁氧羰基）一 N — { 1( S)—甲基一 3 —〔 3 — (. 4 —氣苯氧基）苯基 〕丙一2 —烯一 1 一基}羥基胺_ DEAD C 2 4.5克）的甲茏溶液C 5〇亳升）加至一携 摔之含步驟Cb )產物C 25。7克），NsO—二C 第三丁氧羰基）羥基胺¢22.9克，Fluka )，三 苯瞵C 36.8克）和甲苯C 375亳升）的混合物中，而 此混合物是在一 65至一 70 的情況下，加完後，混合物 在一 65至一 70Ό的情況下攪拌4小時，而後再加入三苯 瞵C 5.0克），繼之再加入DEAD ( 3.3克）， (請先閏讀背面之注意事項再填窝本页) .装. •打· •線. 平 4 (210X297 公簷） 78. 8. 3,000 ο

A B 五、發明説明（JT7 ) 混合物在一 65至一70 Ό下再攪挣1小時，升溫後的混合 物在眞空下蒸發得一棕色油狀物，於二矽膠柱上迤行快 速層析，分別使用DCM及DCM/40 — 60石油醚/醚 C 3 : 6 : 0.25 v/v/v )作爲洗提液，得所欲的 產物，爲一黏質黃色油狀物C 20 . 3克）。 £1)(£)一1^一{1(5)—甲基一3 —〔3 —（1 4 一氣苯氧基）苯基〕丙一 2 —烯一 1 一基}羥 基胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 在N2及〇1下將三氟醋酸C28毫升）加至一攪拌之 含步驟C c )產物C 2〇 · 3克）及DCM C 1】2毫 升）的溶液中，加完後，混合物在室溫下攪摔3小 時，而後加入乙醚C丨〇〇毫升）及水（100毫升） ，在0 "C下在劇烈攪挣的混合物中加入1〇N NaOH 水溶液C 32毫升），混合物以過量的飽和Na HC03水 溶液鹼化，以乙醚C 200毫升）萃取，苹取液經飽和 NaHCO 3水溶液C 100毫升）和水〔2 X 1〇〇毫升 )沖洗，以Na2S〇4乾燥，在眞空下蒸發得一黏質黃 色油狀物.，於矽膠柱上快速層析，以乙醚/石油醒C 4 )沖洗得所欣產物，熔點83 — 8 4 Ό，〔《〕

25 D •打. .線. -311 c .2 CHC1 )° 78. 8. 3,000 甲 4 (210X297 公沒） !0 五、發明説明（38 ) A6 B6

Ce)(E) — N— {1 (S) — 甲基一3 —〔3 — C 4 一氣苯氧基）苯基〕丙一 2 —烯一基} -N — —淫基脲___ 部份歩驟Cd)產物C0.29克）置於THF C 10 毫升）中，在0-C下加入氰酸鉀（0-25克），15分後 ，逐滴加入2MHC1水溶液C2毫升），混会物經攪 挣2小時，而後加入鞄和NaCl水溶液（·《罨升）及乙 醚C50毫升），分維出有機層，以飽和NaCl水溶液 C 50毫升）沖洗，以Mg SO^乾燥，經汽提後得所欲產 4 物，以乙酸乙酯/石油發再結晶，產率〇 · 26克，熔點 119-120 *C〇 C 0:3^-40.0° C c = 1 · 〇， D EtOH ) 〇 合成實例6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經 濟 部 中 央 m 準 局 印 (E)— N — {3 —〔 3 — C4~·氟苯氧基）苯基〕_ 1 (R，S) —甲基丙一 2 —烯一 1 一基}—N 一羥基脲鈉塩之製備_ 合成實例I之化合物C丨· 0克）溶於一含NaOH水 溶液C 0 . I 1克於25毫升水中）及甲醇C3〇毫升）的混 合物中，在眞空下蒸發甲醇，殘餘的溶液經冷凍乾燥後 甲 4(210X297 公沒） 78. 8. 3,000 $1 8t 1 ο % 6 6 A β 五 '發明说叼（39 ) 得所欲‘產物，爲霜狀固體。 1 ^ ： 2 0 OMH^ H NMR C DMSO—d 6， <5 ; 】· 10-1 ·2 1C 3 H，d，-CH3) 4. 75-4 . 92〔 1 H，m，〉CH-) 5 . 27-6 . 14 C 2 H，bs，~NH2) s > -H C=CH-) 6 . 2 2-6 · 5 1 C z 及6 . 6 9 —7 · 3 7 C ;無一OH訊號。

H H，m，芳族） M學調合物筲例 下列調合物中之“活性成份”是任何本發明之化合物 C如上所定義者，如任何合成買冽〗一6的化合物） 貫列A銳劑 毎個錠劑 {钟先聞技背面之注意事^再蜞坏本页) .打· 姐濟部中央標準局印装 活性成份 5.0 毫克 乳糖 8 2.0 " 澱粉 10.0 η 聚乙烯基吡咯烷酮…，. 2.0 // 硬脂酸镁 1.0 ft •12 甲 4 (210X297 公沒） 78. 8. 3,〇〇〇 ^01^28 A6 B6 五、發明説明（40 ) 混合活性戍份，乳糖和澱粉，使用聚乙蹄呢略院銅於 純水中之溶液粒化粉末，乾燥顆粒，加入硬脂酸鎂，壓 擠以製造錠劑C 1〇〇毫克/錠）。 買冽B :軟胥 活性成份 白色軟石通 至 1 . 0克 I 0 0. 0 克 將活性成份分散於一小量的賦形劑中，淅渐地混合成 大團以形成一平滑，均勻的產物，將此塡入可摺疊的金 屬管中。 (請先閲讀背面之注意事項再填.¾本頁) .装. •打· 經濟部中央橾準局印浆 實例C:局部塗用之胥 活性成份 Po 1 aw ax GP 2 0 0 無水羊毛脂 白蜂孅 羥基茏甲酸甲酯 蒸餾水 至 1.0 克 2 0.0 克 2.0 克 2. 5 克 0 . 1 克 10 0.0 克 在60 ·〇：下加熱P〇 1 awa X ，蜂通及羊毛脂，加入徑基 甲 4(210X297 公藶） 43 78. 8. 3,000 •線. ?8 A6 B6 五、發明説明（41) 茏甲酸甲g溶液，高速磺拌庚之均勻，溫度降至50 °C 加入和分飲活性成份，瘦速撹摔陡冷却。 實例10 :局部用之乳液 活性成份 山梨糖醇肝單月桂酸_ 聚山梨酸酯20 十六烷基十八烷醇 甘油 羥基苯甲酸甲酯 純水B.P ·至 1 00 克 克 克 克 克 克 毫升 在75 下將羥基茏甲酸甲酯和甘油溶於70毫升水中’ 在75 Ό下一起熔化山梨糖醇肝單月桂酸酯，聚山梨酸酯 20和十六烷基十八烷醇，並加人水溶液中，均化所得之 乳膠，雄績攪拌使冷却，將活性成份以分散於剩餘的水 之分散液的形式加入，撹挣直到均勻爲止。 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) _装· •訂. •綠. 經濟部中央揉準局印裝 貢例Ε:眼滴劑 活性成份 羥基苯甲酸甲酯 0. 5克 0 · 0 1 克 甲 4(210X297 公沒） 44 78. 8. 3,000 A6 B6 五、發明説明（42) 羥基茏甲酸丙酯 純水B . P · 至 0 . 04 克 100 毫升 羥基茏甲酸甲和丙酯在75 “C溶於70毫升純水中，冷却所得 之溶液，而後加入活性成份，加入純水使溶液達]〇 〇毫升 ，以0.22微米孔徑之薄膜濾器過觼溶液庚無菌，並以 無菌法將溶液裝入一合適之無菌容器内β 寊冽F :注射溶液_ 活性成份 注射用水Β .Ρ . 至 .0毫克 .0毫升 活性成份溶於半量注射用水，而後加入注射用水至所 須體積並過濂使無菌，在無菌條件下使所得溶液置於安 瓿内。 (請先«讀背面之注意1f項再瑱窝本百) •裝· •打· •缘· 炷 濟 部 中 央 m 寊例G:吸入用粉末膠襄 活性成份C ΰ · 5—7 .O/um粉末） 4毫克 乳糖C30 — SOAim粉末） 46·0毫克 混 合粉宋直到均勻，將之塡入合適大小之硬脂膠袭内

A6 B6 五、發明説明（43 ) C 5〇毫克/膠鉍）。 實例Η :吸入氣溶膠 活性成份C 0 .5 — 7 · 0 pm 粉末） 2 0 0 毫克 山梨糖醇肝三油酸酯 10 0 毫克 搪请鈉C 0 · 5-7 · 0声m 粉末） 5 毫克 甲醇 2 毫克 三氣氣甲烷 4 · 2克 二氣二氟甲烷 至 1 0 . 0毫升 (請先M讀背面之注意事項再填寫本r) 將山梨糖醇酐三油酸酯和薄荷醇溶於三氣氟甲烷中， 將糖精鈉和活性成份加入混合物中，並將之移入合適的 氣溶膠鑪中，經由活門系統將二氣氟甲烷注入，此組成 成物在每ΙΟΟ/ιΙ劑量中提供2毫克活性成份。 生物資料 活體外抑钊5 —脂肪加氧酿之作用 經 濟 部 中 央 棣 準 局 印 老鼠和兎子之初歩硏究顯示合成實例1之外消旋物和 對噍之貫冽2和3的對映立體異構物有效地抑制白三烯 素6 4 C LTB4)之刺激合成C LTB4是由花生油酸經5 甲 4(210X297 公龙） 78. 8. 3,000 A6 B6 組濟邡中央搮準局印¾ 五、發明説明（44) —脂肪加氧缅途徑形成的化合物）。 在投服測試化合物後，血漿中ltb4之濃度經定期檢 測後以平均控制値之百分比表示，步驟係依Br· J . Ph a rm a c ο 1 . . 9 4 528C1988 )所揭示之方法， 大致如下： 在將集2分鐘後，在37 X：下以鈣鑪子載體， A2 3 1 87 C最後濃度ISpg/ml )刺激二份血液樣品 C0.5毫升）30分，培育完成後，離心樣品C 12, 000 G，2分）並除去無細胞之血漿，而後利用 特異性放射兔疫測定法檢測LTB 4的血槳濃度。 合成實例1至3之化合物均可在投服後抑制LTB4之 刺激活體外合成達敏小時，冽如，當合成實例】經口投 服袷兎子以2専克/公斤劑量後可抑制以上之 LTB·的合成超過丨6小時，同樣的化合物經口投服袷老 4 鼠以10毫克/公斤劑量後可抑制50%以上之LTB4合成 超過丨0小時。合成實例2和3之對映立體異構物具 有煩似的功敫。 活體內抑钊5 —脂肪加氧酿之作用 由正常之無阿司匹靈的志願者取得'之血液經逮心 (請先閱讀背面之注意事·項再填寫本頁) .裝. .訂. •線. 甲 4 (210X297 公发） 78. 8. 3,000 A6 _____B6 五、發明説明（45 ) 以將白血球與1C血渌和血小板分雒，將測試化合物 的DMS 0 溶液C 10微升，最後濃度爲0.01— 100户μ )加至細胞均質液C 470微升）中，混合物在37-C下 培育5分鐘，而後同時加入花生油酸的咿醇溶液C 250 AM，丨〇户<，最後濃度5 /«Μ )和氣化轉水溶液C 10 0 mM，10户^，最後濃度2 mM )，混合物再在37Ό 下培育5分鐘，煑沸混合物以停止反應，進行白三烯素 B 4之放射免疫測定法。 陡用經離子載體刺激的人煩全血重缓貫驗。 合成買列1至3之化合物之測試結果如下所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •η· 1C 5〇 〇Μ) 合成茛冽 均質液 全血 1 0.2 0 0.15 2 0· 2 0 0.08 3 0.2 0 0.08 •打· •線· 經濟部中央祐準局印- 抗氧化削活性 本發明之化_合物的杭氧化劑活性測定是以其去除過氧 甲 4 (210X297公沒） 48 78. 8. 3,000 -0172B A6 B6 經濟部中央梯準局印裂 五、發明説明（46 ) 基能力測足的，其是依Bi〇chem. Phar m. , 3 8 » 1 465C1989 )揭示之方法測試各化合物之抑剌亞油酸 之過氧化反應的能力所決定。 合成買冽1之化合物之淸除過氧基的速率常數C kAH)明顯地爲0.408 〇 與NSAID之合併功效 雄性紐西蘭白兎C 2。5—3公斤）經皮内注射以由4 毫克卵蛋白素於1毫升Freund 完全佐劑中形成的 溶液使免疫，H天後再次依同樣的方法使動物免疫！，第 二次免没後5天在關節腔內注射以1毫升卵蛋白素之無 菌溶液C 5毫克/毫升）使在右膝關節內誘發關節炎。 在抗原挑戰C antigen challenge )後經常地 以簪脚規檢測關節直徑（依雜亂測測原則進行），W天 後殺死動物，以1毫升食塩水箝洗關節，取出所得的液 體以進行白血球的全部及分類計數。 將起敏感後的動物隨意分配成5至8組，將合成實例 I的化合物，（E) — N — { 1-甲基一3-〔 3 — C 4 —氟苯氧基）苯基〕丙一 2 —烯一1 一基} —N —羥 基脲C化合物A)以〇.25%Celacol爲助劑在球 硏磨機内硏磨18小時，而後將其懸浮溶液投服袷勤物， {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. •訂· .線. 甲 4(210X297 公发） 49 78. 8. 3,000 <、 〇讲8 A6 B6 經濟部中央揉準局印¾ 五、發明説明（47 ) 將無菌消炎P引噪甲阿辛C i n d om e t h a c i η )溶於少 量IM三羥基甲基胺基甲烷緩衝液PH 8中，而後加入 0· 25 % Cel a col直到所需體積，對照組經投服 0.25 % Celacol ，每隻動物每24小時口服3次賦 形劑或榮物C約5毫升），在第〇天檄起抗原劑前1小 時開始在每天上午8點，下午4點，及午夜丨2點投服藥 劑達丨6 —17天。全部藥劑均經由胃管經口投服，各組投 服情況如下： 1 - 7 :對照組 C 5 罨升 〇 . 25 Celacol X 3/24 h ) 8—Μ:1亳克/公斤吲哚甲阿辛溶於0.25 % Celacol X 3/24 h 15 — 21 : 2毫克/公斤化合物A懸浮於0·25 % Celacol x 3/24 h 22 — 28 : 2毫克/公斤化合物A懸浮於0.25 % Celacol加上I罨克/公斤吲哚甲阿辛溶 於 0.25 % Celacol 關節腫脹 對照組中所誘發之抗原挑戦增加6—7毫米關節直徑 ，在挑戰2天後達到最大，對照組之關節腫脹在實驗期 {請先聞讀背面之注意事项再填寫本頁) .装. .訂· .綠. 甲 4 (210X297 公沒） 50 78. 8. 3,000 A6 ____B6_ 五、發明説明（你） 間均維持者，此時殺死動物，有關節炎的關節之直徑約 圯對側關節大5毫米，與經賦形劑處理的對照組相比較 ，槳物處理組在挑戰後頭二天不會減輕關節腫脹，但從 第3天開姶，化合物A減輕腫脹達26%，吲哚甲阿辛減 輕達53%。腫脹減輕的最大及最一致的效果C高達72 %)是見於同時接受化合物A及吲哚甲阿辛的一組，結 嫌如表1所示： 表 1 {請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .5t_ 斕節腫脹C毫米） A十 關節炎的持續化会物A吲哚甲阿辛吲哚甲阿辛對照組 •訂· 1 2 3 8 14 線 胜濟部中央採準局印裝 滑膜液探討 除去關節滑膜襯組織，固定，加工，切除，染色以進 甲 4(210X297 公沒） 51 78. 8. 3,000 ⑽£8 A6 B6 五、發明説明（49) 行顯微鏡檢驗，由發炎的滑膜襯，淋巴細胞浸_和多形 孩白血球量的癱量而得組嫌學分數，依維亂原則讀取載 玻片。 由對照組動物之有關節炎的關節取出的滑膜液含有約 1〇 6白血球，其中約80%是多形该白血球，化合物A 和吲哚甲阿辛單獨均略減輕滑膜液中之平均白血球浸潤 物，但化合物A和吲哚甲阿辛合併可得到最大的滅輕效 果，結果如表2所示： _2 白血球C細胞數X丨〇6 ) 化合物A 吲哚甲阿辛 A +吲哚甲阿辛對照組 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝. •打. •線. 經濟邨中央採準局印浆 軟骨含蛋白多糖分析 由股骨的末端切出a節軟骨並在測量硫酸化聚葡萄糖 胺C GAGS )的濃度前先浸漬以番瓜素，以/ig GAG /mg軟骨淨重表示含蛋白多糖量，並以由對照 甲4(210X297公沒） 52 78. 8. 3,000 Α6 Β6 五、發明说明（50) 組對側關節取得之軟骨的値相圯較。 由抗原挑戰後14天之經賦形劑處理的動物之關節炎關 節取出的關節軟骨比同一動物之對側關節取出的軟骨少 含43%的含蛋白多楗，化合物A或吲哚甲阿辛單獨均可. 誡輕軟骨之含蛋白多糖損失，但減輕最多的是發生在闻 時接受化合物A和吲哚甲阿辛的一組，結果如表3所示 ^_3 含蛋白多糖損失C % ) 化合物A 吲哚甲阿辛 A +吲哚甲阿辛對照組 34 38 26 43 滑膜襯的組織學評估 同時接受化合物A和吲哚甲阿辛的一組之滑膜襯內的 白血球和總钿胞計數均顯著地減少，結果如表4所示： (請先聞讀背*之注意事項再填寫本百) •策. .打· .綠· 經濟部中央搮準局印裝 -- 78. 8. 3,000 1» 4 (210X297 公沒） ______—. — 8 7 15 ο

A B 五、發明説明（51) 表 4 化合物A 吲哚甲阿辛 A+吲哚甲阿辛對照組 淋巴钿胞 5 9 5 1 36 68 德細胞 3 67 36 5 2 55 43 5 上述資數證明化合物A在PJ®炎上的钿咆保護效果， 二吲哚甲阿辛 特別是在非煩固醇型消炎藥\物存在的情況時。 毒性資'料 合成寘例丨之化合物以高達3 00奄克/公斤之劑量 經口投服及以高達100毫克/公斤的劑量經腹膜内投 服，末觀察到死亡或联重的有害作用。 {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X297 公簷） 54 78. 8. 3,000

Claims (1)

1. 1附件一(A): 第79100738號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月呈 5 1.下式（I )所示之化合物及其瘟類 Η OHΗ I \ C〇NH.iH3. · (I) 式中X為齒素。 2. CE)—N— {1—甲基一3〔3— (4 —氟苯氣基）苯 基〕丙—2—蹄—1—基} — N—輕基脲之CR)或(S)對映異 構體或其任何比例之混合物，及其生理上可接受的盛。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中化合物是呈CR) 對映異構體型式且實質上没有(S)-異構體。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中化合物是呈(S) 對映異構體型式且實質上沒有CR) —異構體。 5. 如申請專利範圔第2項之化合物，其中化合物是呈外 消旋型式。 . 6. —種用於抑制5 -脂肪加氣酶的藥學組成物，其包含 申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受的載體或賦

   ▼4 (210X297公ϋ) 形劑。 7.如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中如申請專 利範圍第1項之化合物是CED—N—【1 一甲基一3 (3 — (4—氟苯氧基）苯基〕丙—2—嫌—1—基} —N—經 基腺之CR)或CS)對映異構體或其任何比例之混合物。 8..如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中如申請專 利範圍第1項之化合物是呈(R)對映異構體型式县實質上沒 有⑸―異構體。 9.如申請專利範圍第T7項之麵學組成物，其中如申請專 利範圍第1項之化合物是呈(S):對映異構體型式旦實質上没 有CR)—異構體。 10. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，‘其中如申請專 利範圍第1項之化··合物是呈外消旋型態。 11. 一種於抑制5 -脂肪加氣酶的藥學組成物，其包含呈 2 : 1比例之申請專利範圍第1項的化合物及嘲晚甲阿辛（ indomethacin),以及攀學上可接受之載體或賦形劑。 12. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其呈腰囊，包 藥片，錄劑，菱形鍵劑，粉末，顆粒，水性或非水性溶液 或懸浮液，水包油或油包水乳劑，大九劑，SK劑或糊劑型 式。 13. 如申請專利範圍第11頃之藥學組成物，其呈膠囊，包 藥片，錠劑，菱形錠劑，粉末，顆粒，水性或非水性溶液 或懸浮液，水包油或油包水乳劑，大丸劑，甜劑或糊劑型 式〇 τ·ί (21βΧ»7公釐） -01728 14. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 包含令化式（n)之化合物 R3N Η Ο Η ( Π ) 式中.R3如申請專利範圍第1項所定義之下式所击之基圍

   x-<o)-o-<^ci/ 與酸（如盛酸）和氡酸篮（如氰酸鉀）於適當的溶劑中在〇 t 下反應以將1^ — 1^基轉化成1^ — 〇0 1^1^2基； 及任意將所形成之化式（I )化合物轉化成對應之齡盛。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其俗用於製備共預 防或治療動脈硬化或關節炎之藥物。 ▼ 4 (21βΧ2β7Λ·*) 3