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TW201713661A - 化合物 - Google Patents

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TW201713661A
TW201713661A TW105116384A TW105116384A TW201713661A TW 201713661 A TW201713661 A TW 201713661A TW 105116384 A TW105116384 A TW 105116384A TW 105116384 A TW105116384 A TW 105116384A TW 201713661 A TW201713661 A TW 201713661A
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TW
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phenyl
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disease
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TW105116384A
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English (en)
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斯蒂芬 布蘭德
伊莉莎白 加薩
伊恩 吉伯特
恩貞 高
邁克爾 湯瑪斯
瑪麗亞 馬爾克馬丁
提摩西 邁勒斯
Original Assignee
葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
英國丹迪大學
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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物，或其鹽， □包含該化合物之組成物，其製備方法及其於治療上之用途，例如於治療寄生蟲病如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病(HAT)及利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病(VL)。

Description

化合物
本發明係提供咪唑并三化合物，其鹽類，包含其等之組成物，其等之製備方法及其等於治療上之用途，例如於治療或預防寄生蟲病如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病(HAT)及利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病(VL)。
利什曼氏病
利什曼氏病係由來自若干利什曼品種之原生動物寄生蟲於人類及動物引起，藉由被感染之雌性白蛉(phlebotomine sandflies)叮咬而傳遞給宿主。
利什曼氏病於人類有三種主要的型式-內臟(通常被稱為黑熱病且為最嚴重的疾病型式)，皮膚(最常見)，及黏膜(最毀壞形象)。大部份的利什曼氏病係人畜共患病(可從動物傳染給人類的疾病)且保蟲宿主包括多種哺乳動物品種。犬類為內臟利什曼氏病之利什曼原蟲嬰兒亞種(L.Infantum)的重要貯源。
動物亦可罹患內臟、皮膚及粘膜形式之疾病。
據估計，3.5億人處於該疾病之風險(其中大部分是兒童)，每年有130萬新病歷且有20 000至30 000人死亡。(Leishmaniasis Worldwide and Global Estimates of Its Incidence.Alvar J.et al.(2012)PLoS ONE 7(5)：e35671.doi：10.1371/journal.pone.0035671)。
目前的治療在有效性、安全性、耐藥性、穩定性、成本及大多數方面缺乏口服給藥上有嚴重的缺點(Structures,Targets and Recent Approaches in Anti-Leishmanial Drug Discovery and Development.Seifert K.,Open Med Chem J.2011；5：31-39.doi：10.2174/1874104501105010031)。在目前的治療上，地理性功效的差異已經開始被觀察到-例如，兩性黴素B脂質體在東非的功效於相同劑量時較於印度次大陸所觀察到的為低((a)Berman JD,Badaro R,Thakur CP,Wasunna KM,Behbehani K,et al.(1998)Efficacy and safety of liposomal amphotericin B(AmBisome)for visceral leishmaniasis in endemic developing countries.Bull World Health Organ 76：25-32.(b)Eltahir A.G.Khalil,Teklu Weldegebreal,Brima M.Younis et al.Safety and Efficacy of Single Dose versus Multiple Doses of AmBisome® for Treatment of visceral leishmaniasis in Eastern Africa：A Randomised Trial.PLOS Neglected Tropical Diseases：published 16 Jan 2014(info：doi/10.1371/journal.pntd.0002613))。在非洲，亦發現功效有所變化(Hailu A,Musa A,Wasunna M,Balasegaram M,Yifiu S,et al.(2010)Geographical Variation in the Response of Visceral Leishmaniasis to Paromomycin in East Africa：A Multicentre,Open-Label,Randomized Trial.PLoS Negl Trop Dis 4(10)：e709.doi：10.1371/journal.pntd.0000709)。
因此，在特定地理區域，確實需要新口服藥及組合療法以治療及潛在消除利什曼氏病之真正滿足的醫療需求，需要開發多種新口服製劑。
美洲錐蟲病
美洲錐蟲病係由於鞭毛原生動物寄生蟲克氏錐蟲之人獸病。其係經由昆蟲叮咬，其他破皮或經由粘膜，包括結膜或口腔/消化道粘膜，而感染吸血錐蝽蟲的糞便而傳遞給人類及其他哺乳動物，偶爾是因被污染的食物而造成發作。亦可能經由輸血傳遞，懷孕及分娩，及較不常，經由器官移植 或實驗室事故。
美洲錐蟲病在整個墨西哥，中美洲及南美洲流行，估計有7-8百萬人感染。該錐蝽蟲在惡劣的住宿條件下(例如，土牆，茅草屋頂)茁壯成長，所以在流行的國家，生活在農村的人受感染的風險最大。由疾病流行之國家最近的人口移徙提高了美洲錐蟲病的地理分佈，因此，於美國及加拿大及於歐洲和西太平洋地區的許多地方，其現今成為重要的健康問題。從拉丁美洲移民中最常見的目的地是美國，其中，超過三十萬人感染了克氏錐蟲(T.cruzi)。西班牙感染的移民人數名列第二，估計有67000病例。每年大約一萬三千人死於美洲錐蟲病誘發的心臟疾病併發症-慢性感染的結果。
美洲錐蟲病本身以二階段呈現。初期，於感染後急性期持續約2個月。於急性期期間，大量的寄生蟲在血液中循環。在多數情況下，無症狀或輕度，但包括發燒、頭痛、淋巴結腫大、臉色蒼白、肌肉疼痛、呼吸困難、腫脹以及腹痛或胸痛。急性疾病的表現在大約90%感染個體可自發性解決，即使該感染未用殺錐蟲藥來治療。大約60-70%這些患者將永遠不會發展成臨床上明顯的疾病。這些患者為慢性美洲錐蟲病之不確定形式，其特點為在血清中呈陽性的抗錐蟲抗體、正常的12導聯心電圖(ECG)、及胸部，食道和結腸的正常放射學檢查。剩餘的30-40%患者將隨即發展成慢性疾病的確定形式。具有確定形式之多至30的患者罹患心臟疾病且多至10%罹患消化道(典型的為食道或結腸腫大)，神經性或混合性變化或障礙。該感染可因引起的心肌的進行性破壞而導致猝死或心臟衰竭。
對於美洲錐蟲病目前尚無疫苗。化療的選擇有限：苄硝唑(benznidazole)及硝呋替莫(nifurtimox)為可與美洲錐蟲病對抗具有確切療效的唯一殺錐蟲藥。如果在感染後不久急性期發作時給予兩種藥物來治療疾病幾乎是100%的有效。然而，人已被感染較久時兩者的功效減小。再者，由於其等實質的副作用，苄硝唑及硝呋替莫未能持續部份使用(外週神經毒性，消化系 統刺激及嚴重的皮膚疾病)。
迫切需要更新，更安全且更有效的治療美洲錐蟲病的方法。
非洲人類錐蟲病(HAT)
非洲人類錐蟲病(HAT)，亦稱為非洲昏睡病，為原生動物布氏錐蟲所造成的寄生蟲病且係由受感染之采采蠅(舌蠅屬(Glossina spp.))來傳播，於懷孕期間由母至嬰且經由血液製品機械式傳輸。
根據寄生蟲亞品種存在有兩種疾病型式。
-岡比亞布氏錐蟲(Trypanosoma brucei gambiense)(T.b.gambiense)係發現於西非及中非，代表大約95%所報導之昏睡病案例並造成一慢性感染。一個人可感染數月或甚至數年而沒有重大之疾病的徵候或症狀。當症狀出現，該患者往往已經處於階段2疾病。
-羅得西亞布氏錐蟲(Trypanosoma brucei rhodesiense)(T.b.rhodesiense)係發現於東非及南非且代表大約5%所報導之案例。該寄生蟲之此亞種引起急性感染。階段2疾病之第一個信號及症狀可在感染數個月或數星期後觀察到。
該疾病經由兩個不同的階段來進展。階段1乃感染的初始血淋巴相(haemolymphatic phase)且呈現非特異性症狀，包括發燒、出疹及疲勞。未治療之階段1 HAT造成階段2疾病或神經階段，其中寄生蟲入侵中樞神經系統而造成嚴重的神經系統症狀且最終導致死亡。睡眠週期干擾，此給疾病這名稱，為此第二階段的重要特徵。
目前，有四種藥物登記用來治療昏睡病。其等根據布氏錐蟲亞品種及疾病階段而顯示不同功效譜。當今，階段1之標準治療為靜脈注射或肌肉靜脈注射戊烷脒(pentamidine)(於岡比亞布氏錐蟲)，或靜脈注射蘇拉明(suramin)(於羅得西亞布氏錐蟲)。於階段2，一線治療為靜脈注射美拉胂醇(melarsoprol)或靜脈注射美拉胂醇合併口服硝呋替莫(nifurtimox)，僅靜脈注 射依氟鳥胺酸(eflornithine)或依氟鳥胺酸合併硝呋替莫。所有藥物苦於不想要的及於某些情況下，嚴重的不利影響。
迫切需要更安全且更有效之治療HAT的方法。
WO 2014/151784及US 2014/0275119中係揭示特定咪唑并嘧啶化合物，其可用來治療、預防、抑制、改良、或根除由寄生蟲所造成之疾病的病理及/或症狀，如利什曼氏病、非洲人類錐蟲病及美洲錐蟲病。
WO 2014/151630及US 2014/0275013中係揭示特定化合物，其可用來治療、預防、抑制、改良、或根除由寄生蟲所造成之疾病的病理及/或症狀，如利什曼氏病、非洲人類錐蟲病及美洲錐蟲病。
WO 2015/095477及US 2015/175613A1中係揭示特定三唑并嘧啶化合物，其可用來治療、預防、抑制、改良、或根除由寄生蟲所造成之疾病的病理及/或症狀，如利什曼氏病、非洲人類錐蟲病及美洲錐蟲病。
發明摘述
本發明係提供式(I)化合物，或其鹽，
其中R1係選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基、C5-C6雜芳基、C1-C6烷氧基、-OC3-C7環烷基及NR10aR10b；其中C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基、C5-C6雜芳基及-OC3-C7環烷基係任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代；L1係選自-C(O)-及-S(O)n-之連接子基團，其中n代表1至2； R係選自氫、鹵素、甲基、甲氧基及氰基；R4係選自氫、鹵素、甲基、甲氧基及氰基；R12係選自氫、鹵素及甲基；R2係選自氫、鹵素、Ar、Cy、X、NR5aR5b及-C(O)-R15；Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自鹵素及-L2-R7之基團所取代；L2為選自下列之連接子基團：一鍵、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4烯基-、-OC2-C4烯基-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、及-(CH2)pC(O)-(CH2)q-；其中m代表1至4且p及q係獨立代表0至4；R7係選自氫、羥基、NR8aR8b、經一個或兩個C1-C3烷基基團任意取代之C4-C7雜環烷基、C3-C7環烷基、經一個NR14aR14b基團任意取代之C1-C6烷氧基；經一個至三個獨立選自鹵素、甲氧基及甲基之基團任意取代之苯基；Cy係選自C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、C5-C7環烯基及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自C1-C3烷基、C4-C7雜環烷基及NR11aR11b之基團所取代；X係選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基，其中每一個係經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵素、NR13aR13b及C4-C7雜環烷基之基團任意取代，其中NR13aR13b及C4-C7雜環烷基係經一個至三個C1-C3烷基基團任意取代；R5a係選自氫；經一個選自Ar及Cy之基團任意取代之C1-C6烷基；-C(O)-R9；-C(O)-OR9及-SO2-R9；R5b係選自氫及C1-C3烷基；R8a及R8b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R9係選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基及C5-C6 雜芳基；R10a及R10b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R11a及R11b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R13a及R13b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R14a及R14b係獨立選自氫及C1-C3烷基；且R15係選自C1-C6烷基、Ar及Cy。
本發明亦係關於式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽。
本發明亦關於式(I)化合物，其為
本發明進一步係關於製藥組成物，其包含(a)式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，及(b)藥學上可接受的賦形劑。
本發明亦係關於一組合，其包含(a)式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，及(b)至少一種其他治療劑。
本發明另係關於式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，用來治療。
本發明亦係關於式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，用來治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病。於一個具體例中，該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。於另一具體例中，該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
本發明進一步係關於式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病之醫藥品的用途。於一個具體例中，該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。於另一具體例中，該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
本發明進一步係提供治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及 利什曼氏病之寄生蟲病的方法，該方法係包括將治療有效量之式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要的哺乳類。於一個具體例中，該哺乳類為人類。於另一具體例中，該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。於其他具體例中，該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
本發明亦提供式(IA)化合物，或其鹽，
其中R1係選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基、C5-C6雜芳基、C1-C6烷氧基、-OC3-C7環烷基及NR10aR10b；其中C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基、C5-C6雜芳基及-OC3-C7環烷基係經一個至三個選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團任意取代；L1為一選自-C(O)-及-S(O)n-之連接子基團；其中n代表1至2；R3係選自氫、鹵素、甲基、甲氧基及氰基；R4係選自氫、鹵素、甲基、甲氧基及氰基；R12係選自氫、鹵素及甲基；R2係選自氫、鹵素、Ar、Cy、X及NR5aR5b；Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係經一個至三個獨立選自NR6aR6b及-L2-R7之基團任意取代；L2為一選自一鍵、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4烯基-及-OC2-C4烯基-之連接子基團；其中m代表1至4；R7係選自氫、C4-C7雜環烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、羥基及NR8aR8b； Cy係選自C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、C5-C7環烯基及C5-C7雜環烯基，其中每一個係經一個至三個獨立選自C1-C3烷基、C4-C7雜環烷基及NR11aR11b之基團任意取代；X係選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基，其中每一個係經一個至三個選自羥基、甲氧基及鹵素之基團任意取代；R5a係選自氫、C1-C6烷基、-C(O)-R9、-C(O)-OR9及-SO2-R9；R5b係選自氫及C1-C3烷基；R6a及R6b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R8a及R8b係獨立選自氫及C1-C6烷基；R9係選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基及C5-C6雜芳基；R10a及R10b係獨立選自氫及C1-C3烷基；且R11a及R11b係獨立選自氫及C1-C3烷基。
本發明亦係關於式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽。
本發明亦係關於式(IA)化合物，其為
本發明亦係關於包含式(IA)化合物，或其製藥上可接受之鹽的製藥組成物。因此，本發明進一步係關於包含式(IA)化合物，或其製藥上可接受之鹽的製藥組成物。
本發明亦係關於包含(a)式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽，及(b)至少一種其他治療劑之組合。
本發明進一步係關於用來治療之式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽根據另一方面，本發明係關於用來治療之式(IA)化合物，或其製藥上可接受 的鹽，該治療法係用於人類或獸類。
於另一方面，本發明係關於用來治療寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病之式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽。因此，本發明亦係關於用來治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病之式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽。於一個具體例中，該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。於另一具體例中，該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
於另一方面，本發明係關於式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病之醫藥品的用途。因此，本發明進一步係關於式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病之醫藥品的用途。於一個具體例中，該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。於另一具體例中，該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
再者，本發明亦關於治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病的方法，該方法包括將治療有效量之式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要的哺乳類。於一方面，該哺乳類為人類。因此，其係提供一治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病的方法，該方法包括將治療有效量之式(IA)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要的哺乳類。於一個具體例中，該哺乳類為人類。於另一具體例中，該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。於其他具體例中，該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
發明之詳細說明
於第一方面，本發明係關於式(I)化合物，或其鹽。
於第二方面，本發明亦係關於式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽。
應瞭解本文中提之「本發明化合物」意指式(I)化合物。
由於本發明化合物擬用於醫藥組成物，因此很容易理解的是其係提供基本上純的形式，例如至少60%純度，更適當為至少75%純度且宜為至少85%，尤其至少98%純度(%係以重量計之重量)。本發明化合物之不純製劑可用來製備用於製藥組成物中之較純的型式；這些較不純之化合物的製劑應含有至少1%，更適當為至少5%且宜為由10至59%之本發明化合物或其製藥上可接受的鹽。
於一方面，本發明係關於式(I)化合物，其係呈游離鹼型式。於再一方面，本發明係關於製藥上可接受之式(I)化合物的鹽。
式(I)化合物的鹽類包括製藥上可接受的鹽類及製藥上不可接受但有用於製備式(I)化合物及其製藥上可接受之鹽類的鹽類。鹽類可由特定無機或有機酸或鹼類所衍生。
鹽類之實例為製藥上可接受的鹽類。製藥上可接受的鹽類包括酸加成鹽類。欲檢視適當鹽類參見Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66：1-19(1977)。
式(I)化合物之製藥上可接受之酸加成鹽的實例包括無機酸如，例如，鹽酸、氫溴酸、正磷酸、硝酸、磷酸、或硫酸，或有機酸如，例如，甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、反式丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、水楊酸、順式丁烯二酸、甘油磷酸、酒石酸、苯甲酸、谷胺酸、天冬胺酸、苯磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、己酸或乙醯水楊酸。
於本發明之一方面，式(I)化合物係呈鹽酸鹽、氫溴酸鹽、正磷酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、或硫酸鹽型式。
式(I)化合物之製藥上可接受的無機鹼加成鹽類的實例包括銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等之鹽類。
式(I)化合物之鹽類可以所有可能的化學計量和非化學計量型式存在。
鹽類可使用此方面技藝熟知之技術來形成，例如藉著由溶液中沉澱出來接著過濾或藉由將溶劑蒸發。
鹽類可於最終單離及純化該化合物時，或藉由分別將該純化之化合物以其游離鹼型式分別用適當酸或鹼進行反應而在原位製備。該鹽可由溶液中沉澱出來並藉由過濾法收集或可藉由蒸發溶劑而回收。
典型的，製藥上可接受的酸加成鹽可藉由將式(I)化合物與適當酸(如氫溴酸、鹽酸、硫酸、順式丁烯二酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸或琥珀酸)，任意的在適當溶劑如一有機溶劑中進行反應，而得到鹽，其通常係例如藉由結晶法及過濾法而單離出來。
該式(I)化合物亦可呈N-氧化物而製備。
應瞭解許多有機化合物可與溶劑形成絡合物，其中，其等係反應或其等由其中沉澱出來或結晶出來。這些絡合物係已知為「溶劑合物」。例如，含水絡合物已知為「水合物」。具有高沸點之溶劑及/或具有高傾向形成氫鍵之溶劑，如水、乙醇、異丙醇、及N-甲基吡咯啶酮可用來形成溶劑合物。溶劑化之鑑定方法包括，但非侷限於，NMR及微量分析。因此，式(I)化合物可呈溶劑合物存在。如本文中所使用，溶劑合物之詞包括游離鹼化合物以及其任意鹽兩者之溶劑合物。
特定之本發明化合物含有對掌性原子且因此可以一種或多種(至少一種)立體異構型式存在。本發明包括本發明化合物之所有立體異構物，包括光學異構物，無論呈個別立體異構物或呈其混合物均包括外消旋變體。任意立體異構物可含有少於10%重量，例如少於5%重量，或少於0.5%重量， 之任意其他立體異構物。例如，任意光學異構物可含有少於10%重量，例如少於5%重量，或少於0.5%重量，之其對映體。除非特別註明(例如當顯示出絕對立體化學時)，於本發明化合物，其具有至少一個立體中心，且其因此可形成對映體，該化合物可含有對映體之混合物，例如1：1之對映體混合物，亦即對映體之消旋混合物。此對映體混合物可使用習用技術如對掌性HPLC來分離。於本發明化合之異構物，其中之絕對立體化學係說明或其另外描述為單一對映體，該本發明化合物之異構物，於一個具體例中，至少80%e.e。於另一具體例中，該本發明化合物之異構物具有至少90%e.e.，例如至少95%e.e。於另一具體例，該本發明化合物之異構物相當於至少98%e.e，例如至少99%e.e。
本發明化合物可以為結晶或非晶形型式。再者，本發明化合物之某些結晶型式可呈多晶型存在，其全數包含在本發明範圍中。本發明化合物之最為熱力學穩定的多晶型型式為最特別引人注意。於本發明之一方面，式(I)化合物為結晶體。
本發明化合物之多晶型式的特徵化及差異化可使用數種習用分析技術，包括，但非侷限於，X-射線粉末衍射(XRPD)、紅外線光譜法(IR)、拉曼光譜法、差示掃描熱量法(DSC)、熱解重量分析法(TGA)及固態核磁共振法(ssNMR)。
式(I)化合物可以同位素變體之型式存在。式(I)化合物，或其製藥上可接受之鹽的同位素變體係定義為，其中至少一個原子被具有相同原子序但原子量與通常在自然界中發現者相異的原子代替。可合併至本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，分別如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F及36Cl。式(I)化合物或其溶劑合物之鹽的特定同位素變體，例如，其中合併有放射性同位素如3H或14C者，係有用於藥物及/或基質組織分佈研究。氚，亦即，3H，及碳-14，亦即，14C， 同位素為特別佳者，因其等易於製備及檢測。再者，用同位素如氘，亦即，2H替代時，由於較大的代謝穩定性而可提供特定的治療優點，例如，提高生體內半生期或降低劑量需求且因此在某些情況下是優選的。式(I)化合物之同位素變型，或其藥物鹽，通常可藉由習用方法如藉由下文中所闡釋之方法或藉由實例中所說明之製法使用適當試劑之適宜同位素變體來製備。
由前述可了解，式(I)化合物及其鹽類可呈溶劑合物、水合物、異構物及多晶型式而存在。
經於此方面技藝者應瞭解，特定之式(I)化合物衍生物，雖然不一定如此具有藥理活性，可被給藥且之後於身體內代謝而形成式(I)化合物，該化合物具有藥理活性。此衍生物於本文中係指稱為「前藥」。因此，式(I)化合物可以前藥之型式存在。適當衍生物之實例係說明於Drugs of Today,Volume 19,Number 9,1983,pp 499-538及於Topics in Chemistry,Chapter 31,pp 306-316及於「Design of prodrugs」by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter 1。
用詞及定義
如本文式(IA)中所使用，「C1-C6烷基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個，及至多六個，碳原子之飽和烴基基團(烷基)。C1-C6烷基之實例包括，但非侷限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、或己基。
如本文式(IA)中所使用，「C1-C3烷基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個，及至多三個，碳原子之烷基。C1-C3烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文式(IA)中所使用，「C2-C6烯基」之詞係指直鏈或分支含有至少二個，及至多六個，碳原子之不飽和烴基基團，其中該烴基基團具有一個或多個不飽和位置，其中每一個係以雙鍵存在。C2-C6烯基之實例包括， 但非侷限於，乙烯基(-CH=CH-)、丙烯基(-CH2-CH=CH-)、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基及2-甲基-2-丁烯基。
如本文式(IA)中所使用，「-C2-C4烯基-」之詞係指C2-C4烯之二價基團(充當為連接子基團)，其為直鏈或分支含有至少二個，及至多四個，碳原子之不飽和烴基基團，其中該烴基基團具有一個或多個不飽和位置，其中每一個係以雙鍵存在。-C2-C4烯基-之實例包括，但非侷限於，-乙烯基-、-丙烯基-及-異丙烯基-。
如本文式(LA)中所使用，「-OC2-C4烯基-」之詞係指O-C2-C4烯之二價基團(充當為連接子基團)，其中C2-C4烯係如本文中所定義，且其中之一基係在氧原子上且另一基係在碳原子上。-OC2-C4烯基-之實例包括，但非侷限於，-O乙烯基-、-O丙烯基-或-O異丙烯基-。
如本文式(IA)中所使用，「C1-C6烷氧基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個，及至多六個，碳原子之OC1-C6烷基基團。C1-C6烷氧基之實例包括，但非侷限於，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文式(IA)中所使用，「C3-C7環烷基」之詞係指含有至少三個且至多七個碳原子之非芳族，飽和碳環。C3-C7環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文式(IA)中所使用，「C5-C7環烯基」之詞係指含有至少五個且至多七個碳原子之非芳族，不飽和碳環。C4-C7環烯基基團之實例包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
如本文式(IA)中所使用，「-OC3-C7環烷基」之詞係指C3-C7環烷基基團，如本文所定義，連接至一氧原子，該氧原子於-OC3-C7環烷基基團形成一基連接點。-OC3-C7環烷基基團之實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基。
如本文式(IA)中所使用，「C4-C7雜環烷基」之詞係指含有至少四個且至多七個原子之飽和環，其包括一個或多個，例如兩個，選自氮、氧及硫之環雜原子。C4-C7雜環烷基基團之實例包括，但非侷限於，四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、吡咯啶基、四氫硫基苯基、六氫吡啶基、哌基、嗎福啉基、1,4-二烷基、硫基嗎福啉基、1,4-噻烷基、1,4-二噻烷基、二 基(dioxepanyl)，吖基、基及二吖基。連接至該分子之其餘部份的點可為任何適當碳或氮原子。
如本文式(IA)中所使用，「C5-C7雜環烯基」之詞係指含有至少五個且至多七個原子之非芳族不飽和環，其包括一個或多個，例如兩個，選自氮、氧及硫之環雜原子。C5-C7雜環烯基基團之實例包括，但非侷限於，二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫硫基苯基、吡咯啉基、吖庚因基、呯基、噻呯基、二呯基、二氫吡咯基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫唑基、二氫噻唑基及二氫硫基哌喃基。
如本文式(IA)中所使用，「C5-C6雜芳基」之詞係指包含五個或六個選自N、O及S之雜原子的芳族環。C5-C6雜芳基基團之實例包括，但非侷限於，呋喃基、硫基苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基及異唑基。
如本文式(IA)中所使用，「鹵素」之詞係指氟、氯、溴或碘。
如本文式(I)中所使用，「C1-C6烷基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個，且至多六個，碳原子之飽和烴基團(烷基)。C1-C6烷基之實例包括，但非侷限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、或己基。
如本文式(I)中所使用，「C1-C3烷基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個，且至多三個，碳原子之烷基。C1-C3烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基及異丙基。
如本文式(I)中所使用，「C2-C6烯基」之詞係指直鏈或分支含有至少二個，且至多六個，碳原子之不飽和烴基基團，其中該烴基基團具有一個或多個(至少一個)不飽和位置，其中每一個係呈雙鍵。C2-C6烯基之實例包括，但非侷限於，乙烯基(CH=CH)、丙烯基(CH2-CH=CH)、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基及2-甲基-2-丁烯基。
如本文式(I)中所使用，「-C2-C4烯基-」之詞係指二價基團(用作為連接子基團)C2-C4烯基，其為一含有至少兩個，且至多四個碳原子之直鏈或分支不飽和烴基團，其中，該烴基團具有一個或多個(至少一個)不飽和位置，其中每一個係呈雙鍵存在。-C2-C4烯基-之實例包括，但非侷限於，-乙烯基-、-丙烯基-及-異丙烯基-。
如本文式(I)中所使用，「-OC2-C4烯基-」之詞意指二價基團(用作為連接子基團)O-C2-C4烯基，其中C2-C4烯基係如本文所定義，且其中基團之一邊係接在氧原子上且基團另一邊係接在碳原子之一個上。-OC2-C4烯基-之實例包括，但非侷限於，-O乙烯基-、-O丙烯基-或-O異丙烯基-。
如本文式(I)中所使用，「C1-C6烷氧基」之詞意指直鏈或分支含有至少一個，且至多六個碳原之OC1-C6烷基基團。C1-C6烷氧基之實例包括，但非侷限於，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文式(I)中所使用，「C3-C7環烷基」之詞意指含有至少三個且至多七個碳原子之非芳族飽和碳環。C3-C7環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文式(I)中所使用，「C5-C7環烯基」之詞意指含有至少五個且至多七個碳原子之非芳族不飽和碳環。C4-C7環烯基基團之實例包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
如本文式(I)中所使用，「-OC3-C7環烷基」之詞意指連接至一氧原子之C3-C7環烷基基團，如本文所定義，該氧原子形成一連接成-OC3-C7環烷基基團之點的基團。-OC3-C7環烷基基團之實例包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基。
如本文式(I)中所使用，「C4-C7雜環烷基」之詞意指一含有至少四個且至多七個環原子之飽和環，其中至少一個環原子係選自氮、氧及硫之雜原子。C4-C7雜環烷基基團之實例包括，但非侷限於，四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫基哌喃基、吡咯啶基、四氫硫基苯基、六氫吡啶基、哌基、嗎福啉基、1,4-二烷基、硫基嗎福啉基、1,4-噻烷基、1,4-二噻烷基、二基、吖基、基及二吖基。附著到該分子的其餘部分的點可以為任何適當的碳或氮原子。
如本文式(I)中所使用，「C5-C7雜環烯基」之詞意指含有至少五個且至多七個環原子之非芳族不飽和環，其中至少一個該環原子為一個選自氮、氧及硫之雜原子。C5-C7雜環烯基基團之實例包括，但非侷限於，二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氫硫基苯基、吡咯啉基、吖庚因基、呯基、噻呯基、二呯基、二氫吡咯基、二氫吡唑基、二氫咪唑基、二氫唑基、二氫噻唑基及二氫硫基哌喃基。
如本文式(I)中所使用，「C5-C6雜芳基」之詞意指含有五個或六個環原子之芳族環，其中至少一個環原子為選自氮、氧及硫之雜原子。C5-C6雜芳基基團之實例包括，但非侷限於，呋喃基、硫基苯基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基及異唑基。
如本文式(I)中所使用，「鹵素」之詞意指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，「不飽和」之詞意指具有一個或多個(至少一個)雙鍵。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R1為C4-C6雜環烷基。於另一方面，R1為吡咯啶基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，L1係選自-C(O)-及-S(O)n-；其中n代表2。於另一方面，L1為-C(O)-。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R3為氫或鹵素。於另一方面，R為鹵素。於另一方面，R3為氟或氯。於再一方面，R3為氟。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R4為氫。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R12係選自氫及甲基。於另一方面，R12為氫。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R2為氫。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R2為鹵素。於另一方面，R2為氟或氯。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R2為NR5aR5b。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R2為Ar。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係任意的經一個選自NR6aR6b及-L2-R7之基團所取代。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係任意的經一個基團所取代，其為NR6aR6b。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係任意的經一個基團所取代，其為-L2-R7。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Ar為經任意取代之苯基。於另一方面，Ar為未經取代之苯基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Ar為經任意取代之C5-C6雜芳基。於一方面，Ar為經任意取代之吡啶基。於另一方面，Ar為經任意取代之2-吡啶基。於另一方面，Ar為經任意取代之3-吡啶基。於另一方面，Ar為經任意取代之4-吡啶基。於本發明之一方面，Ar為未經取代之C5-C6雜芳基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，L2係選自一鍵、-(CH2)n-及-O(CH2)n-， 其中n代表1至4。於另一方面，L2為一鍵。於另一方面，L2為-(CH2)n-。於再一方面，L2為C2-C4烯基-。於一方面，n代表1至3。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R7係選自氫、C4-C7雜環烷基、及C1-C6烷氧基。於另一方面，R7為氫。於另一方面，R7為C4-C7雜環烷基，例如嗎福啉基。於另一方面，R7為C1-C6烷氧基，例如甲氧基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R2為Cy。
於本發明之一方面，Cy係選自C4-C7雜環烷基及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Cy係選自C4-C7雜環烷基、及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個至二個C1-C3烷基基團所取代，例如經一個或二個甲基基團。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Cy為經任意取代之C4-C7雜環烷基。於另一方面，Cy為未經取代之C4-C7雜環烷基。於一方面，Cy為嗎福啉基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，Cy為經任意取代之C5-C7雜環烯基。於另一方面，Cy為未經取代之C4-C7雜環烯基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R2為X。
至於式(IA)，於本發明之一方面，X係選自C1-C6烷基及C2-C6烯基，其中每一個係任意的經一個至三個選自羥基，甲氧基及鹵素之基團所取代。於另一方面，X係選自C1-C6烷基及C2-C6烯基，其中每一個係任意的經一個選自羥基、甲氧基及鹵素之基團所取代。
至於式(IA)，於本發明之一方面，X為經任意取代之C1-C6烷基。於另一方面，X為經一個羥基基團所取代之C1-C6烷基。於另一方面，X為未經取代之C1-C6烷基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，X為經任意取代之C2-C6烯基。於另 一方面，X為經一個羥基基團所取代之C2-C6烯基。於另一方面，X為未經取代之C2-C6烯基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R5a係選自氫及C1-C6烷基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R5b為氫。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R6a及R6b係獨立選自C1-C3烷基。於另一方面，R6a及R6b均為甲基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R8a及R8b係獨立選自C1-C6烷基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R9為C1-C6烷基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R10a及R10b係獨立選自氫及甲基。
至於式(IA)，於本發明之一方面，R11a及R11b係獨立選自氫及甲基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R1係選自C4-C6雜環烷基，C5-C6雜芳基，及C1-C6烷氧基，其中C4-C6雜環烷基及C5-C6雜芳基係任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R1為C4-C6雜環烷基，其任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，R1係選自吡咯啶基、異唑基、吡唑基及吖丁啶基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，R1係選自吡咯啶基、異唑基、吡唑基及吖丁啶基。於另一具體例中，R1為吡咯啶基。於另一具體例中，R1為任意經兩個甲基基團所取代之C4-C6雜環烷基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R1為C5-C6雜芳基，其任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，R1為呋喃基，其任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代。於其他具體例中，R1為呋喃基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R1為C1-C6烷氧基。於另一具體例中，R1係選自乙氧基及異丙氧基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，L1係選自-C(O)-及-S(O)n-，其中n代表2。於另一具體例中，L1為-C(O)-。於其他具體例中，L1代表-S(O)n-，其中n代表2。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，L1-R1為
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R3為氫、鹵素或氰基。於本發明之另一具體例中，R3為氫或鹵素。於另一具體例中，R3為鹵素。於另一具體例中，R3為氟或氯。於其他具體例中，R3為氟。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R4為氫。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R12係選自氫、氟及甲基。於另一具體例中，R12為氫。於另一具體例中，R12為氟。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2係選自氫、Ar、Cy、X、NR5aR5b及-C(O)-R15。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2為氫。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2為鹵素。於另一具體例中，R2為氟或氯。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2為NR5aR5b。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2為Ar。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係任意的經一個基團所取代，其為-L2-R7。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，Ar為苯基，其係任意的經一個至三個選自鹵素及-L2-R7之基團所取代。於本發明之另一具體例中，Ar為 苯基，其係任意的經一個-L2-R7基團所取代。於另一具體例中，Ar為苯基。
於本發明的一個具體例中，Ar為C5-C6雜芳基，其係任意的經一個至三個選自鹵素及-L2-R7之基團所取代。於本發明之另一具體例中，Ar為C5-C6雜芳基，其係任意的經一個-L2-R7基團所取代。於一個具體例中，Ar為吡啶基，其係任意的經一個至三個選自鹵素及-L2-R7之基團所取代。於一個具體例中，Ar為吡啶基，其係任意的經一個-L2-R7基團所取代。於一個具體例中，Ar為吡啶基。於另一具體例中，Ar為經任意取代之2-吡啶基。於另一方面，Ar為經任意取代之3-吡啶基。於另一具體例中，Ar為經任意取代之4-吡啶基。
於本發明的一個具體例中，L2係選自一鍵、-(CH2)m-、-O(CH2)m-及-(CH2)p-NH-(CH2)q-，其中m代表1至4且p及q獨立代表0至4。於一個具體例中，L2為一鍵。於另一具體例中，L2為-(CH2)m-。於其他具體例中，L2為-(CH2)m-且m代表1或2。於一個具體例中，L2為-O(CH2)m-。於另一具體例中，L2為-O(CH2)m-且m代表2。仍於其他具體例中，L2為-(CH2)p-NH-(CH2)q-。於另一具體例中，L2為-(CH2)p-NH-(CH2)q-且p及q均為1。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R7係選自氫、羥基、NR8aR8b、任意的經一個C1-C3烷基基團取代之C4-C7雜環烷基、及任意的經一個NR14aR14b基團取代之C1-C6烷氧基及任意的經一個至三個獨立選自鹵素、甲氧基及甲基之基團所取代之苯基。
至於式(I)，於另一具體例中，R7為氫。
於本發明的一個具體例中，R7為羥基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R7為NR8aR8b。
於另一具體例中，R7為C4-C7雜環烷基，其係任意的經一個或二個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，R7為嗎福啉基或哌基，其係 任意的經一個或二個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，R7為嗎福啉基或哌基，其係經一個甲基基團所取代。於其他具體例中，R7為嗎福啉基或哌基。
至於式(I)，於另一具體例中，R7為C1-C6烷氧基，其任意的經一個NR14aR14b基團所取代。於另一具體例中，R7為甲氧基，其任意的經一個NR14aR14b基團所取代。於另一具體例中，R7為甲氧基。
至於式(I)，於另一具體例中，R7為苯基，其任意的經一個至三個獨立選自鹵素，甲氧基及甲基之基團所取代。於另一具體例中，R7為苯基，其任意的經一個甲氧基基團所取代。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2為Cy。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，Cy係選自C4-C7雜環烷基及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自C1-C3烷基，C4-C7雜環烷基及NR11aR11b之基團所取代。於本發明的一個具體例中，Cy係選自C4-C7雜環烷基及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代。於本發明的一個具體例中，Cy係選自C4-C7雜環烷基，及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個或兩個C1-C3烷基基團，例如經一個或兩個甲基基團所取代。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，Cy為C4-C7雜環烷基，其任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，Cy為C4-C7雜環烷基。於另一具體例中，Cy為嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、氧雜吖庚因基(oxazapenyl)及四氫哌喃基，其中每一個係任意的經一個或二個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，Cy為嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、氧雜吖庚因基及四氫哌喃基，其中每一個係任意的經一個或二個甲基基團所取代。於另一具體例中，Cy為嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、氧雜吖庚因基及四氫哌喃基。 於一個具體例中，Cy為嗎福啉基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，Cy為C5-C7雜環烯基，其任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，Cy為C4-C7雜環烯基。於另一具體例中，Cy為二氫哌喃基，其任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，Cy為二氫哌喃基，其任意的經一個或二個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，Cy為二氫哌喃基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2為X。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，X係選自C1-C6烷基及C2-C6烯基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自下列之基團所取代：羥基、甲氧基、鹵素、NR13aR13b及C4-C7雜環烷基，其中NR13aR13b及C4-C7雜環烷基係任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代。於另一具體例中，X係選自C1-C6烷基及C2-C6烯基，其中每一個係任意的經一個選自羥基，甲氧基及鹵素之基團所取代。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，X為C1-C6烷基，其任意的經一個選自羥基、甲氧基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，X為C1-C6烷基，其係經一個羥基基團所取代。於另一具體例中，X為C1-C6烷基。於一個具體例中，X係選自正丙氧基、異丙氧基及異丁氧基，其中每一個係任意的經一個選自羥基、甲氧基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，X係選自正丙氧基、異丙氧基及異丁氧基，其中每一個係任意的經羥基所取代。於一個具體例中，X係選自正丙氧基、異丙氧基及異丁氧基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，X為C2-C6烯基，其任意的經一個選自羥基、甲氧基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，X為C2-C6烯基，其經一個羥基基團所取代。於另一具體例中，X為C2-C6烯基。於另一具體例中，X為異丙烯基或異丁烯基，其中每一個係任意的經一個選自羥基、甲氧基及鹵素之基團所取代。於另一具體例中，X為異丙烯基或 異丁烯基，其中每一個係任意的經羥基所取代。於其他具體例中，X為異丙烯基或異丁烯基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R2係選自嗎福啉基、苯基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、2-甲基嗎福啉基、(2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基、異丙基胺基、氫、1,4-吖-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、異丙基、丙-1-烯-2-基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-(2-嗎福啉基乙基)苯基、(4-(嗎福啉基甲基)苯基、6-(二甲基胺基)吡啶-3-基、3-(嗎福啉基甲基)苯基、2-(嗎福啉基甲基)苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、2-嗎福啉吡啶-4-基、2-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-甲氧基苯基、吡啶-2-基、異丁基、4-((二甲基胺基)甲基)苯基、4-((甲基胺基)甲基)苯基、3-((二甲基胺基)甲基)苯基、3-((甲基胺基)甲基)苯基、3-(((4-甲氧基苄基)胺基)甲基)苯基、乙醯、2-甲基丙-1烯-1-基、四氫呋喃-2-羧醯胺、(4-甲氧基苄基)胺基、4-羥基苯基、胺基甲酸異丙酯、胺基甲酸甲酯、哌-1-基、4-甲基哌-1-基、環丙烷羧醯胺、4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基及四氫呋喃-3-基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R5a係選自氫及C1-C6烷基。於另一具體例中，R5a為C1-C6烷基。於其他具體例中，R5a係選自甲基及異丙基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R5b為氫。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R8a及Rb8係獨立選自氫及甲基。於一個具體例中，R8a為甲基且R8b為氫。於另一具體例中，R8a及R8b均為甲基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R9係選自C1-C6烷基及C3-C7環烷基。於一個具體例中，R9為C1-C6烷基。於另一具體例中，R9係選自甲基及異丙基。於一個具體例中，R9為C3-C7環烷基。於其他具體例中，R9為環丙基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R10a及R10b係獨立選自氫及甲基。於一個具體例中，R10a及R10b均為甲基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R11a及R11b係獨立選自氫及甲基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R13a及R13b係獨立選自氫及甲基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R14a及R14b係獨立選自氫及甲基。
至於式(I)，於本發明的一個具體例中，R15a為C1-C6烷基。於另一具體例中，R15a為甲基。
於本發明之一方面，該式(I)化合物係選自：N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；(+,-)-N-(4-氟-3-(2-(2-甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺； N-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺；N-(3-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)呋喃-2-羧醯胺；N-(3-(2-(1,4-吖-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-異丙基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-嗎福啉基乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(嗎福啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(3-(嗎福啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-(嗎福啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基) 苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-嗎福啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；(+,-)-N-(4-氟-3-(2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；(+,-)-N-(4-氟-3-(2-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(3-羥基丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-嗎福啉基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(3-甲基-6-嗎福啉基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(3-甲基-6-嗎福啉基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氰基-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)-N’,N’-二甲基磺醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)環戊烷磺醯胺； N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺；N-(4-氟-3-(2-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-異丁基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-((甲基胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-嗎福啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(7-氟-2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吖丁啶-1-羧醯胺；N-(4-氯-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(3-((甲基胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(3-(((4-甲氧基苄基)胺基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-乙醯咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯 胺；N-(4-氟-3-(2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)胺基甲異丙酯；N-(4-氟-3-(2-(四氫呋喃-2-羧醯胺)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-((4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-羥基苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)胺基甲酸乙酯N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)-3,5-二甲基異唑-4-磺醯胺；(6-(2-氟-5-(吡咯啶-1-羧醯胺)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸異丙酯；(6-(2-氟-5-(吡咯啶-1-羧醯胺)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基)胺基甲酸甲酯；N-(4-氟-3-(2-(哌-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-甲基哌-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(環丙烷羧醯胺)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；或其鹽。
於本發明另一方面，該式(I)或式(IA)化合物係選自：N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；(+,-)-N-(4-氟-3-(2-(2-甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺；N-(3-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)呋喃-2-羧醯胺；N-(3-(2-(1,4-吖-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺； N-(4-氟-3-(2-異丙基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(2-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-嗎福啉基乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(嗎福啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(3-(嗎福啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-(嗎福啉基甲基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(4-(2-嗎福啉基乙基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(3-羥基丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶 -1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-嗎福啉基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(3-甲基-6-嗎福啉基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(3-(3-甲基-6-嗎福啉基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氰基-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)-N’,N’-二甲基磺醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)環戊烷磺醯胺；N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺；或其鹽。
化合物之製備
式(I)化合物及其鹽類，可藉由下文中說明之方法來製備，其構成本發明之另一方面。
可用來合成式(I)化合物之一般過程係摘錄於反應流程1及2中且係闡述於實例中。
式(I)化合物，其中L1為-C(O)-，R12為鹵素且R3及R4係獨立為氫或鹵素，可由式(I)化合物，其中L1為-C(O)-，R12為氫且R3及R4係獨立為氫或鹵素，藉由鹵化反應，例如使用適當試劑如DAST之氟化反應而製備。
式(I)化合物，其中L1為-C(O)-，R12為氫或甲基，且R3及R4係獨立為氫或鹵素，可藉由將式3a化合物，其中R1係定義如式(I)中者，R12為氫或甲基且R3及R4係獨立為氫或鹵素，與式7a化合物，其中R2係定義如式(I)中者，於一適當溶劑，如乙醇中，於昇高溫度，如60℃，例如於3-6天期間，進行反應而得到。
式3a化合物可藉由式2a化合物，其中R1係定義如式(I)中者，R12為氫或甲基且R3及R4係獨立為氫或鹵素，之溴化反應而得到。化合物2a可用一溴化劑如三甲基(苯基)銨三溴化物於一適當溶劑如THF中，例如24小時期間處理。
式2a化合物可藉由化合物1，其中R12為氫或甲基且R3及R4係獨立為氫或鹵素，與R1C(O)Cl，其中R1係定義如式(I)中者，於一適當溶劑如DCM：吡啶，其中吡啶同時為一共-溶劑及一鹼，或使用一鹼如DMAP於一適當溶劑，如DCM或乙腈中，於數天期間內，例如3天，進行反應而得到。
式1化合物，其中R3為氟且R12及R4為氫，係可購自APOLLO。其他式1化合物係市售可得或可根據標準程序製得。
R1C(O)Cl係市售可得或可根據標準程序製得，例如由R1C(O)OH，其係市售可得。
式7a化合物，其中R2為氫，為式4化合物，其可由APOLLO購買。
式7a化合物，其中R2為鹵素，係市售可得或可藉由化合物4之鹵化反應而得到，例如：使用適當試劑如N-溴琥珀醯亞胺之溴化反應；使用適當試劑如N-氯琥珀醯亞胺之氯化反應；於一適當溶劑如二烷中。
式7a化合物，其中R2為Ar，C4-C7雜環烷基，C5-C7雜環烯基，可藉由化合物7a，其中鹵素為溴(於流程1中顯示為化合物5)，與R2-Y，其中R2為Ar、C4-C7雜環烷基、C5-C7雜環烯基，且Y為氫或硼酸或酯，例如四氟硼酸鹽，進行反應而得到。
例如，當R2-Y為嗎福啉、吡咯啶或六氫吡啶(Y為氫)，與化合物5之反應可藉由超音波來進行。
例如，當R2-Y為HNR5aR5b，與化合物5之反應可使用一偶合反應於一鈀試劑如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及一適當鹼，如鋰聯(三甲基矽烷基)醯胺及一適當配位體，例如鈀(ii)氯化苯乙胺存在之下，於一溶劑如THF中進行。
例如，當R2-Y為X-H，與化合物5之反應可藉由偶合反應，於適當鈀試劑，如醋酸鈀，存在之下而進行。
或者，式7a化合物，其中R2為Ar或Cy，可藉由化合物5與R2-Z，其中R2為Ar或Cy，且Z為一適當釋離基，例如當R2為Ar，Z可為釋離基四甲基-二環戊硼烷，於適當偶合劑，例如Pd(dppf)CL2.DCM或[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯-鈀(II)存在之下於昇高溫度(如80℃)時之偶合反應而得到。
化合物R2-Y及R2-Z可購自，例如ALDRICH或可使用標準程序製得。例如當Z為釋離基如環戊硼烷，R2-Z可經由R2-Li製備，其次之可由市售可得之R2-Br或R2-Cl製備。
如上所述，化合物5為市售可得(如來自ENAMINE)或其可藉由化合物4使用適當溴化劑如N-溴琥珀醯亞胺於一適當溶劑如二烷中之溴化反應而得到。
化合物4可由APOLLO購得。
式(I)化合物，其中R12為鹵素，可由式(I)化合物，其中R12為氫，藉 由鹵化反應，例如使用適當試劑如DAST之氟化反應而製得。
式(I)化合物，其中R12為氫或甲基，可藉由將式11a化合物，其中R12為氫或甲基且R2、R3及R4係定義如式(I)中者，與R1(L1)Cl，其中L1係定義如式(I)中者，於一適當溶劑如DCM：吡啶，其中吡啶同時為一共溶劑及一鹼，或使用一鹼如DMAP於適當溶劑，如DCM或乙腈中，於數天，例如3天期間進行反應而得到。
R1(L1)Cl為市售可得或可使用標準流程，例如由R1C(O)OH而製備，其亦為市售可得或可使用標準過程來製備。
式11a化合物可藉由式10a化合物，其中R2不為鹵素，R12為氫或甲基且R2、R3及R4係定義如式(I)中者，之氫化反應而製備。於式10a化合物，其中R2不為鹵素(即R2係選自氫、Ar、Cy、X及NR5aR5b)時，氫化反應可用氫氣於壓力下，於適當催化劑如阮來鎳催化劑或一鈀催化劑如披鈀活性碳存在之下進行。於式10a化合物，其中R2為鹵素時，氫化反應可於氫氣存在之下，於一適當催化劑如Fe/NH4Cl存在之下進行。
式10a化合物可藉由式9a化合物，其中R12為氫或甲基且R3及R4係定義如式(I)中者，與式7a化合物，其中R2不為鹵素，於適當溶劑，如乙醇或乙腈中，於昇高溫度，如60℃，例如於3-6天期間進行反應而得到。
式9化合物可藉由式8a化合物，其中R12為氫或甲基且R3及R4係定義如式(I)中者，之溴化反應而得到。式8a化合物可用溴化劑如三甲基(苯基)銨三溴化物或N-溴琥珀醯亞胺於適當溶劑如THF或乙腈中，例如於24小時間處理。
式8a化合為市售可得或可使用標準過程製備。例如，式8a化合物，其中R3為氟且R4及R12為氫，可購自ENAMINE。
可使用於本文中說明之合成途徑之保護基團的實例及其等之移除方式可見於T.W.Greene‘Protective Groups in Organic Synthesis’,4th Edition,J. Wiley and Sons,2006，合併於本文中作為參考因其涉及此過程。
於任何前文所說明之反應及方法中，分別使用習用加熱及冷卻法，例如調溫油浴或調溫熱塊，及冰/鹽浴或乾冰/丙酮浴。可使用習用單離法，例如由水性或非水性溶劑中萃取出來或萃取至其中。可使用習用乾燥有機溶劑，溶液，或萃取物之方法，如與無水硫酸鎂，或無水硫酸鈉一起振盪，或通過疏水性玻璃料。習用純化法，例如結晶法及色層分離法，例如矽膠色層分離法或逆相色層分離法，可視需要使用。結晶法可使用習用溶劑如醋酸乙酯、甲醇、乙醇、或丁醇，或其水性混合物來進行。應瞭解，特定的反應時間溫度典型的可藉由反應監控技術來確定，例如薄層色層分離法及LC-MS。
本發明化合物之個別異構型式可使用習用過程如非對映立體異構衍生物的分級結晶或對掌性高效液體色層分離法(對掌性HPLC)以個別異構物而製得。
該化合物之絕對立體化學構型可使用習用方法，如X-射線結晶法來確定。
使用方法
精於此方面技藝者應瞭解本文中治療之參考係指既定條件下之治療。然而，該式(I)化合物及其製藥上可接受的鹽類，根據條件，亦可有用於預防特定疾病。因此，於一個具體例中，其係提供一疾病之治療或預防。於另一具體例中，其係提供疾病之治療。於其他具體例中，其係提供疾病之預防。
其因此係提供本發明式(I)化合物，或其製藥上可接受之鹽的另一方面，以用於治療。
應瞭解，當式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽係用於治療，其係用作為活性治療劑。
其因此係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以用於治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病。其進一步係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以用於治療或預防美洲錐蟲病。其亦係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以用於治療或預防內臟利什曼氏病。其進一步係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以用於治療或預防美洲錐蟲病。其亦係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以用於治療或預防非洲人類錐蟲病。其進一步係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病之醫藥品的用途。其亦係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防利什曼氏病之醫藥品的用途。其進一步係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防內臟利什曼氏病之醫藥品的用途。其亦係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防美洲錐蟲病之醫藥品的用途。其進一步係提供式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防非洲人類錐蟲病之醫藥品的用途。其進一步係提供治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病之方法，該方法包括將治療有效量之式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要之人類個體。其亦提供治療或預防利什曼氏病之方法，該方法包括將治療有效量之式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要之人類個體。其進一步係提供治療或預防內臟利什曼氏病之方法，該方法包括將治療有效量之式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要之人類個體。其亦係提供治療或預防美洲錐蟲病之方法，該方法包括將治療有效量之式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要之人類個體。其進一步係提供治療或預防非洲人類錐蟲病之方法，該方法包括將治療有效量之式(I)化合物， 或其製藥上可接受的鹽給藥至需要之人類個體。
因此其等亦提供N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺，或其製藥上可接受的鹽，用來治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病。
其進一步係提供N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺，或其製藥上可接受的鹽，於製備用來治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病之醫藥品的用途。
其進一步係提供治療或預防寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病之方法，該方法包括將治療有效量之N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要之人類個體。
組成物及製劑
然而，當使用於本發明之方法時，式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽可以呈散裝物質來給藥，其通常宜於製藥製劑中呈現活性成分，例如，其中該試劑係與至少一種根據預期給藥途徑及標準製藥實務來選擇之製藥上可接受之載劑掺合。
「載劑」之詞係指一稀釋劑、賦形劑、及/或媒劑，活性化合物與其一起給藥。本發明製藥組成物可含有多於一種載劑之組合。此等製藥載劑可為無菌液體，如水、食鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、及油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或水溶液食鹽水溶液及葡萄糖水及甘油溶液係較宜使用作為載劑，特別為於注射溶液。適當製藥載劑係說明於「Remington’s Pharmaceutical Sciences」by E.W.Martin，18th Edition。製藥載劑之抉選係根據預期給藥途徑及標準製藥實務來選擇。除了載劑，該製藥組成物可含有任何適當黏合 劑、潤滑劑、懸浮劑、包埋劑、及/或增溶劑。
本文中所使用之「製藥上可接受的」詞彙，係指鹽類、分子實體及組成物之其他組成份，其通常為生理上可耐受的且典型的在給藥至哺乳類(如，人類)時不會產生不良反應。適當的，如本文所使用，「製藥上可接受的」之詞意指獲得聯邦監管機構或州政府准許用於哺乳動物，或列於the U.S.Pharmacopoeia或其他普遍認可的文本，例如the International Union of Pure and Applied Chemistry(lUPAC)Handbook of Pharmaceutical Salts,2011 Edition。
「製藥上可接受的賦形劑」意指一賦形劑，其可用來製備製藥組成物，其通常為安全、無毒且既無生物學上亦無其他方面不期望的，且包括一賦形劑，其係獸醫用途以及人類製藥用途上可接受的。於本發明案中所使用之「製藥上可接受的賦形劑」包括一種及多於一種之此等賦形劑。
本發明化合物可以任何方便的方式配製以用於人類或獸醫用藥給藥，以抗菌藥製劑作比喻，如抗結核藥，或抗瘧疾藥製劑。
通常本發明化合物，但不一定，係於給藥至患者之前配製成製藥組成物。於一方面，本發明係關於製藥組成物，其包含式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽。於另一方面本發明係關於製藥組成物，其包含式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以及至少一種製藥上可接受的載劑。該載劑必須為「可接受的」意指必須與製劑的其他成分相容且對接受者無害。
本發明化合物之治療有效量可藉由此方面技藝已知之方法確定。治療有效量將取決於個體之年齡及一般生理狀況，給藥途徑及所使用之製藥製劑。該治療劑量通常係介於約1及2000mg/每日，例如介於約500及2000mg/每日。人類治療之每日劑量範圍係由1至2000mg，其可以在一個或兩個每日劑量給藥，例如，根據給藥途徑及個體之狀況。當該組成物包括劑量單 位，每一單位含有1mg至2g活性組成份。當該劑量型式為一錠劑時，該錠劑之總重宜為1000mg或較低。
本發明進一步係關於製藥組成物，其包含式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽。
本發明進一步係關於製藥組成物以治療寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病，其包含式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽。
本發明仍進一步係關於製藥組成物，其包含式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽以及至少一種製藥上可接受的載劑。
本發明更進一步係關於製藥組成物，其包含a)式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽，及b)製藥上可接受的載劑或賦形劑。
應瞭解，根據本發明使用之製藥組成物可為口服、腸胃外、透皮、吸入、舌下、局部、植入、經鼻、或腸內給藥之型式(或其他粘膜給藥)懸浮液、膠囊或錠劑，其可依習用方式使用一種或多種(至少一種)製藥上可接受的載劑或賦形劑來配製。於一方面，該製藥組成物係配製成供口服給藥。
本發明製藥組成物包括那些適用於包括人類之哺乳類口服使用之型式者。
本發明製藥組成物包括那些適用於口服使用之型式者且可用來治療寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病，於包括人類之哺乳類。
本發明化合物可供立即-，延遲-，修改-，持續-，脈衝-或控制釋放施用而給藥。
該組成物可藉由任何方便的途徑配製以供給藥。於治療寄生蟲病，例如美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病或利什曼氏病，特別為內臟利什曼氏病時，該組成物可呈錠劑、膠囊、粉末、顆粒、含片、氣溶膠或液體製劑型式以 供口服使用。
供口服給藥之錠劑及膠囊可為單位劑量表現型式，且可含有習用賦形劑如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；壓錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；崩散劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受之潤濕劑如月桂基硫酸鈉。該錠劑可根據於一般製藥實施中已知之方法來包埋。口服液態製之型式可為，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳化液、糖漿和酏劑，或可呈乾性產物以於使用前與水或其他適當媒劑重組。此液態製劑可含有習用添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化之食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、山梨醇單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性媒劑(其可包括食用脂肪)，例如杏仁油，油酯如甘油、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸，及，如果想要，習用調味劑或著色劑。
式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，可為於本發明組成物中之唯一治療劑，或其可與一種或多種(至少一種)其他治療劑合併出現於製劑中。
本發明因此於再一方係提供一組合，其包含(a)式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，及(b)至少一種其他治療劑。該組合任意的進一步包括至少一種製藥上可接受的載劑。於本發明之一方面係提供製藥組成物，其包含式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，以及至少一種製藥上可接受的載劑及一種或多種(至少一種)其他治療劑。
此等一種或多種(至少一種)其他治療劑之實例為抗利什曼原蟲劑，包括，但非侷限於，米替福新(miltefosine)、巴龍黴素(paromomycin)、葡萄糖酸銻鈉(sodium stibugluconate)、葡甲胺銻(meglumine antimoniate)、兩性黴素B去氧膽(amphotericin B deoxycholate)或黴素B脂質體(liposomal amphotericin B)。於本發明之一方面於口服治療時，該其他治療劑為米替福新。此化療係由主治醫師的判斷來確定使用較佳之藥物組合。除了上述，由臨床研究中出現之未來抗利什曼原蟲治療劑亦可於含有式(I)化合物之組合中使用作為一種或多種(至少一種)其他治療劑。
於另一方面，本發明係提供一組合，其包含式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽，以及一種或多種(至少一種)其他治療劑，如抗寄生蟲藥，抗-AIDS或抗-HIV劑，或抗-TB劑。
於再一方面，該一種或多種(至少一種)其他治療劑為，例如，可用來治療哺乳類之寄生蟲病的試劑、治療性疫苗、抗-TB劑或用來治療HIV/AIDS之試劑。
式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，及其他治療劑可於一包括兩種試劑之單一製藥組成物組合中藉由同時給藥而採用。或者，該組合可於分別之製藥組成物中分別給藥，每一個以連續方式包括試劑中之一者，其中，例如，式(I)化合物或其製藥上可接受的鹽係首先給藥，而另一試劑次之，且反之亦然。此等順序施用可能在時間上接近(如同時)或時間間隔較長。例如，該第一藥劑給藥後另一藥劑在數分鐘到數十分鐘後給藥，及該第一藥劑給藥後另一藥劑在數小時到數天後給藥均在本發明的範圍內，其中時間的推移並未設限。例如，一種試劑可一天給藥一次，而另一試劑可一天給藥二或三次，或一種試劑可一週給藥一次，而另一試劑可一天給藥一次。
當連續給藥時，本發明化合物或一種或多種(至少一種)其他治療劑可首先給藥。當同時給藥時，該組合可於相同或相異之製藥組成物中給藥。當合併於相同製劑中時，應瞭解該化合物及試劑必須穩定且彼此及與該製劑中之其他成份相容。當分別配製時，其等可於任何方便的製劑中提供，方便的於此等方式中如同此化合物於此技藝中所已知者。
於治療期間，應瞭解該組合之各個試劑的給藥可重複一次或多次(至少 一次)。
再者，該試劑可以相同或相異之劑量型式給藥，如一個試劑可局部給藥而另一個化合物可口服給藥。適當的，兩種試劑可口服給藥。
該組合可呈現為一組合套組。本文中「組合套組」或「部件的套組」之詞係指該製藥組成物或組成物，其係用來將根據本發明之組合予以給藥。當組合中之試劑係同時給藥，該組合套組可含有試劑於單一製藥組成物中，如一錠劑，或於分別之製藥組成物中。當試劑非同時給藥，該組合套組係含有個別之試劑於分別之製藥組成物中，抑或於單一包裝或於分別包裝之分別的製藥組成物中。該組合套組亦可提供說明書，如劑量及給藥說明書。此等劑量及給藥說明書可為提供給醫師的那種，例如由藥物產品標籤，或者其等可為由醫生提供的那種，如對患者的指示。
於一方面，該一種或多種(至少一種)其他治療劑為一治療性疫苗。式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，因此可與抗寄生蟲感染的疫苗接種組合而給藥。現有利什曼氏病之獸用疫苗包括CaniLeish及Leishmune。
式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽，可以i)給藥至之前曾接種疫苗對抗寄生蟲感染之個體；ii)給藥至隨即接種疫苗對抗寄生蟲感染之個體；或iii)可共給藥以疫苗對抗寄生蟲感染，抑或一起以相同劑量型式給藥以本發明化合物及疫苗，或以分別的劑量型式共給藥以本發明化合物及疫苗。
當式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽與一種或多種(至少一種)其他治療劑組合使用時，該化合物或試劑之劑量與化合物或試劑單獨使用時之劑量可相異。適當的劑量將被精於此方面技藝者所容易地理解。應瞭解，本發明化合物之量及一種或多種(至少一種)需要用來治療之其他治療劑將與所治療病症的性質及患者之年齡及狀況而變化且最終將由主治醫師或獸醫判斷。
縮寫
於說明本發明時，化學元素係根據the Periodic Table of the Elements來識別。本文中所使用之縮寫及符號係根據那些熟悉化學技藝者對此等縮寫及符號之一般用法。下列縮寫係使用於本文中：AIDS 後天免疫缺乏徵症候群
approx. 大約
CDCl3 氘化氯仿
CLND 化學螢光氮檢測法
CO2 二氧化碳
DAPI 4',6-二脒-2-苯基吲哚
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMEM Dulbecco's改良之Eagle培養基
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d6 氘化二甲亞碸
Et2O 二乙醚
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
g 克
GFP 綠色螢光蛋白
h 小時
H2O 水
HCl 氫氯酸
HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸
HIV 人類免疫缺陷病毒
HPLC 高效液相色層分離法
Hz 赫茲
L 升
LCMS 液相色層分離法/質譜法
M 莫耳
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
mL 毫升
mmol 毫莫耳
nM 毫微克分子
μM 微克分子
MEM 2-甲氧基乙氧基甲基
MS 質譜
N 當量濃度
NaOH 氫氧化鈉
NMR 核磁共振光譜
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PBS-A 牛血清白蛋白
Pd(dppf)CL2.DCM [1,1'-聯(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷之絡合物
PMA 佛波醇12-肉荳蔻酸酯13-醋酸酯
RB 圓底
RPMI Roswell Park Memorial Institute
RT/rt 室溫
THF 四氫呋喃
THP 四氫哌喃基
THP-1 人類急性單核細胞白血病細胞系
TLC 薄層色層分離法
實例
下列實例係闡釋本發明，作為精於此方面技藝人員製備及使用本發明化合物，組成物，及方法之指引。因本發明的特定具體例業已說明，精於此方面技藝者可理解，而進行各種變化及修改。依其他製法之類似方式或藉由其他製法之一般方式所進行之製備方法的參考，可以包括常規參數的變化，例如時間，溫度，處理條件，試劑之微小調整等。
記錄質子核磁共振光譜(1H NMR)，且化學位移係以每百萬之份數(ppm)來呈報內標準四甲基矽烷(TMS)之低磁場區。NMR數據中之縮寫如下：s=單峰，d=雙峰，t=三峰，q=四峰，m=多峰，dd=雙峰再雙峰，dt=三峰再雙峰，app=明顯，br=廣域。使用電噴灑(ES)離子化技術而獲得質譜。所有溫度係以攝氏度數表示。
包括金屬氫化物(包括氫化鈉)及有機金屬試劑之反應係在氬氣或氮氣中進行，除非另有註明。
於下列中間體及實例中，其中該化合物的相對立體化學已被確定，其係指明於該化合物之名稱及結構式兩者上。
於下列某些中間體及實例中，起始物質之確認係藉由參酌其他中間體或實例號碼。這並不意味著由任何特定中間體或實例所得到之實際物質(或 「批次」)必須使用於隨即於本文中例示之步驟中，而係用作為指稱相關化合物名稱之縮寫方式。
中間體及實例之名稱係使用「ChemBioDraw Ultra v12」或「ACD Name Pro 6.02」中之化合物的命名程式而得到。
中間體2 N-(3-乙醯-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
於室溫時，將一含有1-(5-胺基-2-氟-苯基)乙酮(中間體1，購自例如APOLLO)(10.0g，65.3mmol)及DMAP(400mg，3.3mmol)於吡啶(100mL)及DCM(400mL)之經攪拌的溶液用吡咯啶-1-碳醯氯(購自ALDRICH)(13.08g，97.9mmol)處理。將反應物於50℃攪拌16-72小時直到TLC(己烷/EtOAc 1：1)顯示反應已經完成。然後將反應物於60℃真空中濃縮。將殘留的暗色漿液用DCM(400mL)稀釋，用鹽水(200mL)清洗並將有機相乾燥(MgSO4)，於真空中濃縮而得到一粉末，將其用1：1 EtOAc：Et2O予以碾製，於室溫攪拌12小時然後藉由過濾法收集並乾燥而得到呈微微淡紫色粉末之N-(3-乙醯-4-氟-苯基)吡咯啶-1-羧醯胺(13.55g，53.6mmol，82%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.37(1H,s),7.94(1H,dd,J=6.7Hz,2.8Hz),7.85-7.81(1H,m),7.23(1H,dd,J=10.9Hz,9.0Hz),3.38-3.34(4H,m),2.56(3H,d,J=4.6Hz),1.88-1.83(4H,m)。
中間體3 N-(3-(2-溴乙醯)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
將N-(3-乙醯-4-氟-苯基)吡咯啶-1-羧醯胺(中間體2)(11.7g，46.8mmol)溶解於THF(400mL)，於0℃冷卻並逐份的用三甲基(苯基)銨三溴化物(購自ALDRICH)(17.58g，46.8mmol)處理。將反應物予以回暖至室溫然後攪拌過夜之後於真空中濃縮。將殘留的固體溶解於DCM(500mL)，用水(2 x 200mL)，鹽水(200mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)清洗，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。然後將殘留的固體首先用EtOAc/Et2O(1：1)，然後用EtOAc(200mL)予以碾製，藉由過濾法收集並於真空中乾燥而得到N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(12.47g，34.1mmol，73%產率)，其含有大約5%N-(3-乙醯-4-氟-苯基)吡咯啶-1-羧醯胺及5%N-(3-(2,2-二溴乙醯)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(1H,s),8.02(1H,dd,J=6.6Hz,2.9Hz),7.90-7.85(1H,m),7.27(1H,dd,J=10.9Hz,9.0Hz),4.78(2H,d,J=2.4Hz),3.39-3.33(4H,m),1.88-1.84(4H,m)。
中間體5 6-溴-1,2,4-三-3-胺 中間體5 方法A(修正自U.S.Pat.Appl.Publ.2011/0212967)，01 Sep 2011)。
於室溫時，將1,2,4-三-3-胺(中間體4，購自ALDRICH)(22.47g，233.8mmol)溶解於二烷(400mL)中，然後將水(400mL)加入而得到一溶液，將其冷卻至0℃。然後將反應物用1-溴吡咯啶-2,5-二酮(N-溴琥珀醯亞胺)(42.45g，238.5mmol)處理，於0℃攪拌10分鐘且然後予以回暖至室溫並 攪拌4小時直到TLC(己烷/EtOAc 1：1)顯示起始物質完全消耗。然後將反應混合物冷卻至0℃，用EtOAc(500mL)稀釋並將K2CO3(33g)粉末加入。將產生的雙相分離。將含水相擱一旁並將有機相用鹽水(1 x 200mL)清洗，乾燥(MgSO4)並於真空中濃縮。將產生的漿體於250mL之Et2O中攪拌碾製過夜，而得到自由流動的粉末，將其藉由過濾法收集，用冰冷Et2O清洗並於真空中乾燥而得到呈褐色粉末之6-溴-1,2,4-三-3-胺(13.9g，77.5mmol，33%產率)。額外的物質由首先之含水相中回收：於初始之暗色含水層中加入EtOAc(200mL)生成一乳化液，將其通過一燒結過濾過程而將產生的雙相分離。將含水相用EtOAc徹底萃取。將所有的有機萃出物合併，用鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並濃縮而得到額外7.5g產物(90%純度，藉由LCMS)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.41(1H,s),7.50(2H,br m)。
中間體5 方法B
將含有1,2,4-三-3-胺(中間體4，購自ALDRICH)(3.0g，31.2mmol)於水(200+100mL)之溶液冷卻至0-5℃。將溴(4mL，78mmol)於45分鐘期間逐滴加入，然後將反應混合物於室溫攪拌過夜。當所有的起始物質已耗盡，根據TLC(50%EtAcO：EtOH(3：1)/環己烷)，將飽和Na2SO3水溶液(100mL)添加至反應混合物中且然後將混合物藉由添加2N之NaOH水溶液而鹼化至pH 12。將混合物用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併之有機層於硫酸鈉上乾燥。過濾並於減壓下濃縮而得到6-溴-1,2,4-三-3-胺(淡黃色固體，2.51g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.40(1H,s),7.47(2H,br m)。
中間體6 6-嗎福啉基-1,2,4-三-3-胺
將6-溴-1,2,4-三-3-胺(中間體5)(4.5g，25.7mmol)以等份分裝至三個20mL配備有攪拌棒之微波小瓶中，然後將嗎福啉(8.0mL)添加到各瓶中。將密封之小瓶於60℃予以超音波處理以確認於加熱至120℃達1小時之前得到完全溶液，之後TLC(100%EtOAc)顯示起始物質完全消耗。將反應物合併，於真空中濃縮成棕色膠體，將其與EtOAc(20mL x 3)，DCM(20mL)然後與MeOH(20mL)共沸直至得到硬膠體。然後將其用10mL之MeOH稀釋並將溶液用7N於MeOH(50mL)之氨攪拌處理30分鐘並將溶液於真空中濃縮而得到一濃膠體。藉由色層分離法(100%EtOAc至15%7M甲醇氨於EtOAc)予以純化而得到呈灰白色粉末之6-嗎福啉基-1,2,4-三-3-胺(1.75g，9.66mmol，38%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.30(1H,s),6.39(2H,br m),3.72(4H,m),3.31(4H,m)。
中間體7 6-苯基-1,2,4-三-3-胺
於一含有6-溴-1,2,4-三-3-胺(中間體5)(3.0g，17.1mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜環戊硼(購自MAYBRIDGE)(5.25g，25.7mmol)於1,4-二烷(100mL)於250mLRB燒瓶之溶液中加入一含有碳酸鉀(7.1g，51.4mmol)於水(20mL)之溶液。將產生的溶液藉由通過氮氣流鼓泡達10分鐘而脫氧，之後添加Pd(dppf)Cl2.DCM(650mg，0.8mmol)。然後將反應物於氮氣氣球下安裝回流冷凝器並加熱至90℃。4小時之TLC(1：1 EtOAc/己烷)之後顯示有乾淨產物形成且起始物質完全消耗。將反應混合物冷卻，用EtOAc(200mL)及水(200mL)稀釋，將界面沉澱物藉由過濾法經由燒結漏 斗移除並將該雙相分離。將含水層用EtOAc(3 x 50mL)萃取並將有機層合併，用鹽水清洗並用MgSO4乾燥且於真空中濃縮。將產生的漿體用5：1 Et2O：EtOAc碾製並藉由過濾法收集，用冰冷EtOAc清洗並於真空中乾燥。將濾出物冷卻至0℃，碾製並藉由過濾法單離出額外一批產物，當其與最初一批合併時可得到呈褐色自由流動的固體6-苯基-1,2,4-三-3-胺(2.06g，11.3mmol，66%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.81(1H,s),8.01-7.98(2H,m),7.53-7.48(2H,m),7.44(1H,m),7.34(2H,br s)。
中間體9 2-溴-1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮
於含有1-(2-氟-5-硝基-苯基)乙酮(中間體8，購自ENAMINE)(5.52g，30.1mmol)之THF(100ml)中逐滴加入一含有三甲基(苯基)三溴化銨(10.3g，27.4mmol)於THF(50ml)之溶液，並於室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾以移除固體，將溶劑於真空中移除並將粗物質予以色層分離(0-60%EtOAc/庚烷)。將含有產物之餾份合併且將溶劑於真空中移除而得到2-溴-1-(2-氟-5-硝基-苯基)乙酮(6.50g，22.3mmol，82%產率)。含有一些雜質，係起始物質/過度溴化之物質，但被認為純度足夠而可使用於隨後之步驟。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.83(1H,m),8.48(1H,m),7.41(1H,m),4.52(2H,d,J=4.8Hz)。
中間體10 4-(6-(2-氟-5-硝基苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基)嗎福啉
於60℃時，將6-嗎福啉基-1,2,4-三-3-胺(中間體9)(260mg，1.36mmol)及2-溴-1-(2-氟-5-硝基-苯基)乙酮(購自ENAMINE，476mg，1.64mmol)於MeCN(10mL)攪拌過夜。將反應混合物冷卻，於2M之NaOH/EtOAc之間分佈，將有機物分離，用水，鹽水清洗，乾燥並將溶劑於真空中移除。將粗物質予以色層分離(10-100%EtOAc/庚烷)而得到4-[6-(2-氟-5-硝基-苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]嗎福啉(140mg，0.36mmol，27%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(1H,m),8.35(1H,d,J=4.2Hz),8.27(1H,m),7.66(1H,dd,J=9.1,10.3Hz),3.78(4H,m),3.59(4H,m)。
中間體11 4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯胺
於含有4-[6-(2-氟-5-硝基-苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]嗎福啉(中間體10)(140mg，0.40mmol)之乙醇(8mL)中加入鐵(182mg，3.25mmol)然後氯化銨(87mg，1.63mmol)及水(2mL)並將混合物於80℃攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土濾出，通過熱MeOH而清洗。將溶劑於真空中移除，並將粗物質分佈於水/EtOAc之間。將有機物分離，用鹽水清洗，乾燥並將溶劑於真空中移除。將MeCN加入並將產生的固體收集起來，用MeCN清洗並於真空中乾燥而得到4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯胺(120mg，0.36mmol，89%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.68(1H,s),8.04(1H,d,J=4.1Hz),7.43(1H,m),6.95(1H,dd,J=8.7,11.1Hz),6.53(1H,m),5.09(2H,s),3.77(4H,m),3.55(4H,m)。
實例1 N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
將含6-嗎福啉基-1,2,4-三-3-胺(中間體6)(1.26g，6.9mmol)之無水EtOH(80mL)回暖至60℃而得到一溶液，然後將其逐份地用N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(90%純度含有非溴化及二溴化雜質，2.30g，6.9mmol)攪拌處理而得到一溶液。將反應物於60℃攪拌72小時，於此時所有的溴酮已被消耗。將反應物予以冷卻至室溫並攪拌過夜導致形成沉澱物，將其藉由過濾法回收至燒結漏斗。將灰白色固體迅速的用冰冷EtOH清洗並乾燥而得到呈淡黃色結晶固體之N-[4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(1.28g，3.1mmol，44%產率)。
將濾出液於真空中濃縮，然後用DCM(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)清洗，乾燥(MgSO4)並濃縮。色層分離法(100%EtOAc移至10%7M甲醇氨於EtOAc)並收集乾淨餾份而得到固體，其於由冰冷EtOH碾製並藉由過濾法收集後得到額外850mg產物(大約90%純度)。將此物質由熱EtOH中再結晶出來並將細小結晶藉由過濾法單離且藉由高分辨LCMS顯示出>99%。
將兩批次合併，再溶解於EtOH(100mL)並於真空中緩緩濃縮。將沉澱冷卻並攪拌且藉由過濾法收集而得到總重1.91g(66%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(1H,s),8.35-8.30(2H,m),8.12(1H,d,J=4.1Hz),7.62(1H,ddd,J=8.9Hz,4.5Hz,2.9Hz),7.18(1H,dd,J=10.9Hz,8.9Hz),3.77(4H,m),3.56(4H,m),3.39(4H,m),1.87(4H,m)。
實例2 N-(4-氟-3-(2-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
將一含有6-苯基-1,2,4-三-3-胺(中間體7)(777mg，4.47mmol)於EtOH(50.0mL)之漿體加熱至50℃而形成一溶液，將其逐份地用N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(1.44g，4.38mmol)處理。於60℃加熱3天後，形成一沉澱。將冷卻之反應物通過燒結漏斗過濾。將殘質用冰冷EtOH(10mL)清洗並於真空中乾燥而得到呈黃色粉末之N-[4-氟-3-(2-苯基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(1.09g，2.68mmol，60%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.25(1H,s),8.60(1H,d,J=4.0Hz),8.47(1H,dd,J=6.8Hz,2.8Hz),8.40(1H,s),8.18-8.15(2H,m),7.71(1H,ddd,J=8.9Hz,4.5Hz,2.8Hz),7.64-7.61(3H,m),7.26(1H,dd,J=10.8Hz,9.0Hz),3.41(4H,m),1.88(4H,m)。
實例3 N-(4-氟-3-(2-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
實例3係根據類似於實例1之過程由6-吡咯啶-1-基-1,2,4-三-3-胺(其次根據類似於中間體6之過程製備)(250mg，1.52mmol)及N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(491mg，1.49mmol)於EtOH(10mL)製備而得到呈黃色粉末之N-[4-氟-3-(2-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(234mg，0.57mmol，37%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.38(1H,s),8.32(1H,dd,J=6.9Hz,2.9 Hz),8.30(1H,s),8.05(1H,d,J=4.2Hz),7.62-7.57(1H,m),7.16(1H,dd,J=11.0Hz,9.1Hz),3.55-3.49(4H,m),3.42-3.37(4H,m),2.01-1.96(4H,m),1.89-1.84(4H,m)。
實例4 N-(4-氟-3-(2-(六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
實例4係根據類似於實例1之過程由6-六氫吡啶-1-基-1,2,4-三-3-胺(其次根據類似於中間體6之過程製備)(150mg，0.84mmol)及N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(270mg，0.82mmol)於EtOH(10mL)中製備而得到呈灰白色粉末之N-[4-氟-3-(2-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基]六氫吡啶-1-羧醯胺(56mg，0.12mmol，14%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(1H,s),8.34-8.32(2H,m),8.08(1H,d,J=4.1Hz),7.63-7.59(1H,m),7,20-7.15(1H,m),3.58(4H,m),3.39(4H,m),1.87(4H,m),1.64(6H,m)。
實例5 (+,-)-N-(4-氟-3-(2-(2-甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺。(+,-)為消旋體
實例5係根據類似於實例1之過程由6-(2-甲基嗎福啉基-4-基)-1,2,4- 三-3-胺(其次根據類似於中間體6之過程製備)(240mg，1.23mmol)及N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(350mg，1.06mmol)於EtOH(10mL)中製備而得到呈黃色粉末之N-(4-氟-3-(2-(2-甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺(203mg，0.47mmol，38%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(1H,s),8.34(1H,dd,J=6.9Hz,2.7Hz),8.31(1H,s),8.11(1H,d,J=4.1Hz),7.64-7.58(1H,m),7.17(1H,dd,J=10.8Hz,9.2Hz),4.1(1H,d,J=12.8Hz),4.03(1H,d,J=13.1Hz),3.96(1H,dd,J=3.5Hz,11.6Hz),3.71-3.60(2H,m),3.39(4H,m),3.02(1H,td,J=12.7Hz,3.5Hz),2.70(1H,dd,J=12.8Hz,10.6Hz),1.87(4H,m),1.18(3H,d,J=6.2Hz)。
實例6 N-(3-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)-4-氟苯基)吡咯啶-1-羧醯胺(單一對映體)
實例6係根據類似於實例1之過程由6-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]-1,2,4-三-3-胺(其次根據類似於中間體6之過程製備)(128mg，0.61mmol)及N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(211mg，0.64mmol)於EtOH(10mL)中製備而得到呈黃色粉末之N-[3-[2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎福啉-4-基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基]-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(130mg，0.29mmol，47%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.71(1H,s),8.33(1H,dd,J=6.9Hz,2.8Hz),8.31(1H,s),8.12(1H,d,J=4.1Hz),7.63-7.58(1H,m),7.17(1H,dd,J= 11.0Hz,9.0Hz),4.14-4.09(2H,m),3.76-3.67(2H,m),3.40(4H,m),2.62(2H,dd,J=13.0Hz,10.7Hz),1.87(4H,m),1.18(6H,d,J=6.2Hz)。
實例7 N-(4-氟-3-(2-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
實例7係根據類似於實例1之過程由N6-異丙基-1,2,4-三-3,6-二胺(其次根據類似於中間體6之過程製備)(200mg，1.31mmol)及N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(中間體3)(408mg，1.24mmol)於EtOH(10mL)中製備而得到呈粉紅色粉末之N-(4-氟-3-(2-(異丙基胺基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺(203mg，0.5mmol，38%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.31(1H,s),8.28(1H,dd,J=6.8Hz,2.6Hz),8.08(1H,s),8.00(1H,d,J=4.1Hz),7.61-7.57(1H,m),7.52(1H,d,J=7.1Hz),7.18-7.12(1H,m),3.87(1H,hp,J=6.7Hz),3.40-3.36(4H,m),1.89-1.84(4H,m),1.23(6H,d,J=6.7Hz)。
實例8 N-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺
實例8係根據類似於實例1之過程由1,2,4-三-3,6-二胺(其次根據類似於中間體6之過程製備)(58.3mg，0.61mmol)及N-[3-(2-溴乙醯)-4-氟-苯基]吡咯啶-1-羧醯胺(200mg，0.61mmol)於DMF(2.0mL)中製備而得到呈 白色粉末之N-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-羧醯胺(20.0mg，0.06mmol，10%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.70(1H,d,J=2.0Hz),8.63(1H,d,J=2.0Hz),8.57(1H,d,J=4.0Hz),8.45(1H,dd,J=6.8Hz,2.8Hz),8.37(1H,s),7.72-7.68(1H,m),7.24(1H,dd,J=10.8Hz,9.0Hz),3.42-3.38(4H,m),1.89-1.86(4H,m)。
實例10 N-(4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺
於含有4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯胺(中間體11)(40mg，0.127mmol)之DCM(1mL)/吡啶(1.5ml)中加入DMAP(1.5mg，0.013mmol)，攪拌5分鐘並將含於吡啶(0.5ml)之吡咯啶-1-磺醯氯(26mg，0.153mmol)加入。於50℃時，將反應混合物於密封管中加熱4小時。再加入吡咯啶-1-磺醯氯(26mg，0.153mmol)並繼續攪拌過夜。將反應混合物冷卻，再加入DCM(5ml)並用水，1M HCl及鹽水清洗。將有機層經由相分離器而收集並將溶劑於真空中移除。將粗物質藉由製備性LCMS(0-95%Acidic)予以純化而得到N-[4-氟-3-(2-嗎福啉基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-6-基)苯基]吡咯啶-1-磺醯胺(10mg，0.021mmol，16%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 9.91(1H,s),8.72(1H,s),8.14(1H,d,J=4.2Hz),8.10(1H,dd,J=2.8,6.6Hz),7.30-7.19(2H,m),3.77(4H,m),3.57(4H,m),3.20(4H,m),1.74(4H,m)。
下列實例係根據類似上述說明之方法來製備。
下列實例可根據說明於上之類似方法來進行。

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物，或其鹽， 其中R1係選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基、C5-C6雜芳基、C1-C6烷氧基、-OC3-C7環烷基及NR10aR10b；其中C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基、C5-C6雜芳基及-OC3-C7環烷基係任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3烷基及鹵素之基團所取代；L1係選自-C(O)-及-S(O)n-之連接子基團，其中n代表1至2；R3係選自氫、鹵素、甲基、甲氧基及氰基；R4係選自氫、鹵素、甲基、甲氧基及氰基；R12係選自氫、鹵素及甲基；R2係選自氫、鹵素、Ar、Cy、X、NR5aR5b及-C(O)-R15；Ar係選自苯基及C5-C6雜芳基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自鹵素及-L2-R7之基團所取代；L2係選自一鍵、-(CH2)m-、-O(CH2)m-、-C2-C4烯基-、-OC2-C4烯基-、-(CH2)p-NH-(CH2)q-、及-(CH2)pC(O)-(CH2)q-之連接子基團；其中m代表1至4且p及q獨立代表0至4；R7係選自氫、羥基、NR8aR8b、任意的經一個或二個C1-C3烷基基團所取代之C4-C7雜環烷基、C3-C7環烷基、任意的經一個NR14aR14b基團所取代之C1-C6烷氧基、任意的經一個至三個獨立選自鹵素、甲氧基及甲基之基團所取代之苯基； Cy係選自C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、C5-C7環烯基及C5-C7雜環烯基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自C1-C3烷基、C4-C7雜環烷基及NR11aR11b之基團所取代；X係選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基，其中每一個係任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、鹵素、NR13aR13b及C4-C7雜環烷基之基團所取代，其中NR13aR13b及C4-C7雜環烷基係任意的經一個至三個C1-C3烷基基團所取代；R5a係選自氫、任意的經一個選自Ar及Cy之基團所取代之C1-C6烷基、-C(O)-R9、-C(O)-OR9及-SO2-R9；R5b係選自氫及C1-C3烷基；R8a及R8b係獨立選自氫及C1-C3燒基；R9係選自C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C4-C7雜環烷基、苯基及C5-C6雜芳基；R10a及R10b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R11a及R11b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R13a及R13b係獨立選自氫及C1-C3烷基；R14a及R14b係獨立選自氫及C1-C3烷基；且R15係選自C1-C6烷基、Ar及Cy。
  2. 根據請求項1之式(I)化合物，或其製藥上可接受的鹽。
  3. 根據請求項1或請求項2之化合物，其中R1係選自C4-C6雜環烷基，C5-C6雜芳基、及C1-C6烷氧基，其中C4-C6雜環烷基及C5-C6雜芳基係任意的經一個至三個獨立選自羥基、甲氧基、C1-C3燒基及鹵素之基團所取代。
  4. 根據請求項1至3中任一項之化合物，其中L1係選自-C(O)-及-S(O)n-，其中n代表2。
  5. 根據請求項1至4中任一項之化合物，其中R3為氫、鹵素或氰基。
  6. 根據請求項1至5中任一項之化合物，其中R4為氫。
  7. 根據請求項1至6中任一項之化合物，其中R12係選自氫、氟及甲基。
  8. 根據請求項1至7中任一項之化合物，其中R2係選自氫、Ar、Cy、X、NR5aR5b及-C(O)-R15。
  9. 一種根據請求項1之式(I)化合物，其為
  10. 一種製藥組成物，其包含(a)根據請求項1至9中任一項之化合物，或其製藥上可接受的鹽，及(b)藥學上可接受的賦形劑。
  11. 一種組合，其包含(a)根據請求項1至9中任一項之化合物，或其製藥上可接受的鹽，及(b)至少一種其他治療劑。
  12. 根據請求項1至9中任一項之化合物，或其製藥上可接受的鹽，其係用於治療。
  13. 根據請求項1至9中任一項之化合物，或其製藥上可接受的鹽，其係用於治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病(leishmaniasis)之寄生蟲病。
  14. 一種根據請求項1至9中任一項之化合物或其製藥上可接受的鹽於製備治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病之醫藥品的用途。
  15. 一種治療或預防選自美洲錐蟲病、非洲人類錐蟲病及利什曼氏病之寄生蟲病的方法，該方法包括將治療有效量之根據請求項1至9中任一項之化合物，或其製藥上可接受的鹽給藥至需要其之哺乳類。
  16. 根據請求項13使用之化合物，其中該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。
  17. 根據請求項14之化合物的用途，其中該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。
  18. 根據請求項15之治療或預防的方法，其中該哺乳類為人類。
  19. 根據請求項15或請求項18之治療或預防的方法，其中該利什曼氏病為內臟利什曼氏病。
  20. 根據請求項13使用的化合物，其中該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
  21. 根據請求項14之化合物的用途，其中該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
  22. 根據請求項15或請求項18之治療或預防的方法，其中該寄生蟲病為美洲錐蟲病。
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