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TW201717953A - 用於治療癌症之組合療法 - Google Patents

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TW201717953A
TW201717953A TW105123357A TW105123357A TW201717953A TW 201717953 A TW201717953 A TW 201717953A TW 105123357 A TW105123357 A TW 105123357A TW 105123357 A TW105123357 A TW 105123357A TW 201717953 A TW201717953 A TW 201717953A
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hydrate
inhibitor
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TW105123357A
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艾斯特班Ｍ 阿貝拉
海倫 柯林斯
茱莉 蒂帕蘿
克里斯多弗 克法
丹尼爾 圖碼斯
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基利科學股份有限公司
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Abstract

本文提供治療癌症(包括血液惡性病)之方法。具體而言，該等方法包括BTK抑制劑及BCL-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物、Btk抑制劑及Syk抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物之投與、以及Btk抑制劑及P13K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物之投與。

Description

用於治療癌症之組合療法
本發明概言之係關於用於治療癌症之治療劑及組合物，且更特定而言係關於布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)抑制劑與B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)/淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑組合用於治療癌症的用途。本發明亦係關於磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑與B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)/淋巴瘤2(BCL-2)抑制劑組合用於治療癌症之用途。
可用於治療血液癌之BTK抑制劑包括美國專利第8,940,725號(Yamamoto等人)及美國專利第7,514,444號(Honigberg等人)中教示之彼等。恩特替尼(Entospletinib，亦稱為GS-9973)係在臨床研發中之Syk抑制劑，其合成可參見美國專利第8,450,321號及第8,455,493號。WO 2014/168975教示Btk抑制劑依魯替尼(ibrutinib)與Syk抑制劑(特定而言提及R406)及Bcl-2抑制劑(包括ABT-737、ABT-199及HA14-1)之組合。
抑制抗細胞凋亡BCL蛋白之活性之各種化合物為業內已知。若干BCL-2選擇性細胞凋亡誘導化合物可用於治療癌症。然而，一些BCL-2抑制劑可引起血小板減少症且在臨床治療中具有限制用途(例如，參見Zhang等人，Cell Death and Differentiation 14：943-951,2007)。因此，仍需要用以治療人類之癌症之替代療法。
仍需要用以治療人類之癌症之替代療法。
本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與BCL-2抑制劑之組合。在一些態樣中，提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之BCL-2抑制劑。
本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與Syk抑制劑之組合。在一些態樣中，提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之Syk抑制劑。
在一些實施例中，BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些變化形式中，BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之鹽酸鹽或其醫藥上可接受之水合物。
在一些實施例中，BCL-2抑制劑選自以下之群：(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)，亦稱作ABT-199、GDC 0199及維尼托克萊克斯(Venetoclax)，且在在本文中稱作化合物B1；4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺，在本文中稱作化合物B2；及4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯1-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-嗎啉基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲 基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺，在本文中稱作化合物B3，或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些實施例中，Syk抑制劑係6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些變化形式中，Syk抑制劑係6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺之甲磺酸鹽或其水合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文亦提供包含本文所述BTK抑制劑及Syk抑制劑之製品及套組。
本文亦提供包含本文所述BTK抑制劑及BCL-2抑制劑之製品及套組。
本文提供治療B細胞惡性病之方法，其涉及投與治療有效量之2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽及治療有效量之(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽。
2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽係PI3K抑制劑之實例。在某些變化形式中，2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽係以介於50mg與150mg之間之劑量投與人類。
(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽係BCL-2抑制劑之實例。其亦稱為ABT-199、GDC 0199及維尼托克萊克斯，且在本文中稱作化合物B1。在某些變化形式中，(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4- [(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽係以介於20mg與400mg之間之劑量投與人類。在某些變化形式中，(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽係以介於50mg與150mg之間之劑量每日一次或兩次投與人類。在某些變化形式中，化合物B1係以介於20mg與600mg之間之劑量以包括每日或每週投藥或其組合之方案投與人類。在某些變化形式中，化合物B1係以包括在指定時間段或劑量後變為每週劑量之每日引入劑量的方案投與人類。
本文亦提供包含本文所述PI3K抑制劑及BCL-2抑制劑之醫藥組合物、製品及套組。
本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與PI3K δ抑制劑之組合。在一些實施例中，組合亦包含奧比妥珠單抗(obinutuzumab)。本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與PI3K δ抑制劑之組合。在一些實施例中，該組合亦包含ABT-199。本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與Syk抑制劑之組合。在一些實施例中，組合亦包含奧比妥珠單抗。本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與Syk抑制劑之組合。在一些實施例中，該組合亦包含ABT-199。本文提供用於治療癌症之方法，其涉及投與BTK抑制劑與ABT-199及奧比妥珠單抗之組合。亦提供用於治療癌症之方法，其涉及投與PI3K δ抑制劑與ABT-199及奧比妥珠單抗之組合。此外，提供用於治療癌症之方法，其涉及投與Syk抑制劑與ABT-199及奧比妥珠單抗之組合。
圖1顯示HS-5基質細胞共培養防止CLL細胞在培養物中細胞凋 亡。
圖2顯示αIgM/αIgG/αCD40刺激防止CLL細胞細胞凋亡。
圖3及4顯示化合物A1誘導來自經αIgM/αIgG/αCD40刺激之供體之原代CLL細胞中之細胞凋亡。
圖5顯示經化合物A1或化合物B1處理之CLL細胞中之細胞凋亡百分比。
圖6顯示經化合物A1及化合物B1處理之CLL細胞中之細胞凋亡百分比。
圖7顯示經化合物C1或化合物B1處理之CLL細胞中之細胞凋亡百分比。
圖8顯示經化合物C1及化合物B1處理之CLL細胞中之細胞凋亡百分比。
以下說明闡述實例性方法、參數及諸如此類。然而，應認識到，該說明並不意欲限制本發明之範疇，而是相反提供作為實例性實施例之說明。
本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之BTK抑制劑及治療有效量之BCL-2抑制劑。亦提供包含BTK抑制劑及BCL-2抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。
本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之Btk抑制劑及治療有效量之Syk抑制劑。亦提供包含Btk抑制劑及Syk抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。
本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之Syk抑制劑及治療有效量之BCL-2抑制劑。亦提供 包含Syk抑制劑及BCL-2抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。
本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之PI3K-δ抑制劑及治療有效量之BCL-2抑制劑。亦提供包含PI3K-δ抑制劑及BCL-2抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。
本文亦提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與Btk抑制劑及PI3K-δ抑制劑。亦提供包含Btk抑制劑及PI3K-δ抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。
本文進一步提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與Btk抑制劑、PI3K-δ抑制劑及CD20抑制劑。亦提供包含Btk抑制劑、PI3K-δ抑制劑及CD20抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。本文進一步提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與Btk抑制劑、Syk抑制劑及CD20抑制劑。亦提供包含Btk抑制劑、Syk抑制劑及CD20抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。本文進一步提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與PI3K-δ抑制劑、BCL-2抑制劑及CD20抑制劑。亦提供包含PI3K-δ抑制劑、BCL-2抑制劑、抗CD20抗體之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。本文進一步提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與Syk抑制劑、BCL-2抑制劑及CD20抑制劑。亦提供包含Syk抑制劑、BCL-2抑制劑及CD20抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑量)、製品及套組。本文進一步提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與Btk抑制劑、BCL-2抑制劑及CD20抑制劑。亦提供包含Btk抑制劑、BCL-2抑制劑及CD20抑制劑之組合物(包括醫藥組合物、調配物或單位劑 量)、製品及套組。
化合物
在一些變化形式中，BTK抑制劑係化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物。化合物A1具有以下結構：
在一些變化形式中，BTK抑制劑係化合物A1之鹽酸鹽或其水合物。化合物A1可根據美國專利第8,557,803號(Yamamoto等人)及US 2014/0330015中所述之方法合成。化合物A1可稱作(R)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮或6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮。
其他Btk抑制劑可包括(但不限於)依魯替尼、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、HM71224、CNX-774、RN486及CC-292。
2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其醫藥上可接受之鹽係PI3K抑制劑、且特定而言PI3激酶δ特異性同種型(PI3Kδ)抑制劑之實例。該化合物在業內亦稱作艾代拉裡斯(idelalisib)，且在本文中稱作化合物C1，且具有以下結構：
在一種變化形式中，化合物C1主要係具有以下結構之S-鏡像異構物：
化合物C1之(S)-鏡像異構物亦可藉由其化合物名稱提及：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。化合物C1可根據美國專利第7,932,260號中所述之方法合成。
其他PI3K(磷酸肌醇3-激酶)抑制劑可包括(但不限於)PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛-PI3K之抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)渥曼青黴素(wortmannin)、BKM120、CH5132799、XL756及GDC-0980。PI3Kγ抑制劑之實例包括(但不限於)ZSTK474、AS252424、LY294002及TG100115。PI3Kδ抑制劑之實例包括(但不限於)PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、杜維裡斯(duvelisib)(或IPI-145)、IPI-443及以下中所述之化合物：WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)及WO 2014/201409(Gilead Sciences)。PI3Kβ抑制劑 之實例包括(但不限於)GSK2636771、BAY 10824391及TGX221。PI3Kα抑制劑之實例包括(但不限於)布帕裡斯(buparlisib)、BAY 80-6946、BYL719、PX-866、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZA-129及PA799。泛-PI3K抑制劑之實例包括(但不限於)LY294002、BEZ235、XL147(SAR245408)及GDC-0941。
在一些變化形式中，BCL-2抑制劑係化合物B1、化合物B2、或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽。
化合物B1(其亦稱為ABT-199，4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-六氫吡嗪基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]胺基]苯基]磺醯基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲醯胺、GDC 0199及維尼托克萊克斯)具有以下結構：
化合物B2可稱作4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺且具有以下結構：
化合物B3具有以下結構：
在一些變化形式中，Syk抑制劑係化合物D1或其醫藥上可接受之鹽，其亦稱為恩特替尼、GS-9973及6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺。
化合物D1具有以下結構：
在一些實施例中，化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。
在一些實施例中，Syk抑制劑係式II化合物：
其中 R1選自由以下組成之群：、、及，其 中*指示R1所附接之所指示苯基環之碳原子；R2係H或2-羥基乙氧基；R3係H或甲基；且R4係H或甲基。
在每次提及本文實施例、包括提及關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之治療方法、醫藥組合物或治療方案時，應瞭解，在每一實施例內，存在在式(II)化合物中R2、R3及R4中之每一者皆係H且R1係如上文所定義之又一實施例。
在每次提及本文實施例、包括提及關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之治療方法、醫藥組合物或治療方案時，應瞭解，在每一實施例內，存在在式(II)化合物中R2係H、R3係甲基且R4係H且R1係如上文所定義之又一實施例。
在每次提及本文實施例、包括提及關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之治療方法、醫藥組合物或治療方案時，應瞭解，在每一實施例內，存在在式(II)化合物中R2係H、R3係H且R4係甲基炔R1係如上文所定義之又一實施例。
在每次提及本文實施例、包括提及關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之治療方法、醫藥組合物或治療方案時，應瞭解，在每一實施例內，存在在式(II)化合物中R2係2-羥基乙氧基、R3係甲基且R4係H且R1係如上文所定義之又一實施例。
在每次提及本文實施例、包括提及關於式(II)化合物之治療方法、醫藥組合物或治療方案時，應瞭解，在每一者內，存在式(II)化 合物個別地包含以下之單獨治療、醫藥組合物或治療方案：6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(6-胺基吡嗪-2-基)-N-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；(R)-(4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)嗎啉-2-基)甲醇；6-(6-胺基吡嗪-2-基)-5-甲基-N-(4-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；2-(5-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯氧基)乙醇；2-((4-(4-((6-(6-胺基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)苯基)六氫吡嗪-1-基)甲基)丙烷-1,3-二醇；或2-(5-((6-(6-胺基-5-甲基吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)胺基)-2-(4-(氧雜環丁-3-基)六氫吡嗪-1-基)苯氧基)乙醇；或其醫藥上可接受之鹽或共晶體。
SYK(脾酪胺酸激酶)抑制劑之其他實例包括(但不限於)拓馬替尼(tamatinib)(R406)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、PRT062607、BAY-61-3606、NVP-QAB 205 AA、R112、R343及闡述於US 8450321(Gilead Connecticut)中之彼等。
對於本文揭示之實施例中之每一者，包括關於化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1或式II之化合物(包括本文揭示之式(II)內之化合物之具體實例)之治療方法、醫藥組合物、套組、方案及其他用途，應瞭解，在提及化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體時，亦包括該 等化合物之醫藥上可接受之酯、醫藥上可接受之溶劑合物、水合物、異構物(包括光學異構物、外消旋物或其其他混合物)、互變異構物、同位素、多形體及醫藥上可接受之前藥。
在一些實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。在其他實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。
在一些實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1組合使用。在其他實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1(S)及奧比妥珠單抗組合使用。在其他實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1(S)及化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1(S)及奧比妥珠單抗組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1(S)及化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1組合使用。在其他實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽與化合物C1(S)及奧比妥珠單抗組合使用。在一些實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽與化合物 C1(S)及化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。
在一些實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在一些實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。在一些實施例中，化合物B1或其醫藥上可接受之鹽與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物及化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在一些實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。在一些實施例中，化合物B2或其醫藥上可接受之鹽與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物及化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在一些實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽或水合物與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。在一些實施例中，化合物B3或其醫藥上可接受之鹽與化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或水合物及化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。
在一些實施例中，化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。在其他實施例中，化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及化合物B1組合使用。在其他實施例中，化合物C1(S)或其醫藥上可 接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及化合物B2組合使用。在其他實施例中，化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及化合物B3組合使用。
在一些實施例中，化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物組合使用。在其他實施例中，化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物及奧比妥珠單抗組合使用。
化合物B1、B2及B3有市售，且其合成方法通常為業內已知。舉例而言，化合物B1、B2及B3可根據美國專利申請公開案第2010/0305122號、第2007/0072860號或第2007/0027135號合成。除化學結構外，化合物B1亦可稱作或鑑別為(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)；化合物B2可稱作或鑑別為4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；且化合物B3可稱作或鑑別為(R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-嗎啉基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺。
在一種變化形式中，BCL-2抑制劑係(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽。
在另一變化形式中，BCL-2抑制劑係4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯苯]-2-基)甲基]-1-六氫吡嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基胺基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在另一變化形式中，BCL-2抑制劑係4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-六氫吡嗪y1]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]胺基]-3[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
本文提供之化合物名稱係使用ChemBioDraw Ultra 12.0命名。熟習此項技術者應瞭解，化合物可使用各種公認之命名系統及符號命名或鑑別。舉例而言，化合物可利用常見名稱、系統或非系統名稱命名或鑑別。化學領域內公認之命名系統及符號包括(例如)Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDraw Ultra及International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。舉例而言，ABT-199可藉由CAS稱作1257044-40-8、藉由ChemBioDraw Ultra稱作2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1’-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺、或藉由IUPAC稱作4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基}-1-六氫吡嗪基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺。同樣，ABT-199亦可稱作維尼托克萊克斯(venetoclax或Venetoclax)。
本文亦提供本文詳述之化合物之經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，只是由具有所選原子質量或質量數之原子置換一或多個原子。可納入本揭示內容之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。提供本發明之各種經同位素標記之化合物(例如納入諸如3H、13C及14C等放射性同位素之彼等)。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正 電子發射斷層攝影(PET)或單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或個體(例如人類)之放射性治療。亦視情況向本文所述經同位素標記之化合物提供任何醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些變化形式中，可改變本文揭示之化合物，使得附接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n係分子中氫之數目。該等化合物可展現對代謝之增加抗性且因此可用於延長在投與哺乳動物時化合物之半衰期。參見(例如)Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉助業內熟知之方式、例如藉由利用一或多個氫經氘置換之起始材料來合成。
本揭示內容之氘標記或取代之治療性化合物可具有與吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)有關之改良之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(例如氘)取代可提供自較大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。18F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。本揭示內容之同位素標記之化合物通常可藉由實施方案或下文所述實例及製備中揭示之程序藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘被視為本文提供之化合物中之取代基。
該較重同位素、特定而言氘之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭示內容之化合物中，未明確命名為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則在位置明確命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物處具有氫。因此，在本揭示內容之化合物中，明確命名為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
術語「醫藥上可接受的」關於物質係指通常視為安全且適於使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理效益/風險比相稱之物質。如本文所用，「醫藥上可接受的」係指在生物上或在其他方面係期望之物質，例如，該物質可引入投與患者之醫藥組合物中而不引起任何顯著不期望生物效應或以有害方式與含有其之組合物之其他組份中之任一者相互作用。醫藥上可接受媒劑(例如載劑、佐劑及/或賦形劑)較佳符合毒物學及製造測試之所需標準及/或包括在U.S.Food and Drug administration編製之非活性成份指南(Inactive Ingredient Guide)上。
「醫藥上可接受之鹽」係指醫藥上可接受且具有母化合物之期望藥理學活性(或可轉化成具有該活性之形式)之化合物之鹽。該等鹽包括與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；或與有機酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及諸如此類)形成之酸加成鹽；及在母化合物中之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換時形成之鹽；或與有機鹼(例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及諸如此類)之配合物。「醫藥上可接受之鹽」包括(例如)與無機酸形成之鹽及與有機酸形成之鹽。鹽之實例可包括鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽及鏈烷酸鹽(例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n係0-4)。另外，若本文所述化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸性鹽之溶液獲得游離鹼。相 反，若產物係游離鹼，則加成鹽、具體而言醫藥上可接受之加成鹽可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習用程序藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中並用酸處理溶液來產生。此定義中亦包括銨及經取代或四級化銨鹽。醫藥上可接受之鹽之代表性非限制性清單可參見S.M.Berge等人，J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson編輯，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,(2005)，第732頁，表38-5，二者皆係以引用方式併入本文中。熟習此項技術者應識別可用於製備無毒性醫藥上可接受之加成鹽之各種合成方法。
術語「有效量」、「醫藥上有效量」及「治療有效量」係指可有效引發期望生物或醫學反應之量，包括在投與個體用於治療疾病時足以實現疾病之該治療之化合物的量。「有效量」可端視該化合物、疾病及其嚴重程度以及欲治療個體之年齡、體重等而變化。有效量可包括量之範圍。醫藥上有效量包括在與其他藥劑組合時有效之藥劑之量。
「治療」(「Treatment」或「treating」)係獲得生物或期望結果(包括臨床結果)之方法。生物或期望臨床結果可包括以下中之一或多者：(i) 減少自該疾病產生之一或多種症狀；(ii) 降低疾病之程度及/或穩定疾病(例如，延遲疾病之惡化)；(iii) 延遲疾病之傳播；(iv) 延遲或減緩疾病之發作或復發及/或疾病之進展；(v) 改善疾病狀態及/或提供疾病之緩解(部分或完全)及/或減少治療疾病所需之一或多種其他藥劑之劑量；(vi) 提高生活品質；(vii) 延長存活； (iix) 減緩或阻止一或多種與疾病或病況相關之臨床症狀之發展(例如，穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之傳播(例如，轉移))；及/或(ix) 減輕疾病，亦即引起臨床症狀之消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一藥劑之效應、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活)。
「延遲」疾病或病況之發展意指推遲、阻礙、減緩、遲緩、穩定及/或延緩疾病或病況之發展。此延遲可端視疾病或病況史及/或所治療個體而具有不同時長。「延遲」疾病或病況發展之方法係在與不使用該方法相比時降低在給定時間框內疾病或病況發展之機率、及/或降低在給定時間框內疾病或病況之程度的方法。該等比較通常係基於使用統計上顯著數目之個體之臨床研究。疾病或病況發展可使用標準方法(例如常規體檢、乳房x光攝影術、成像或生檢)來檢測。發展亦可指最初不可檢測且包括出現、復發及發作之疾病或病況進展。
對於本文所述方法中之使用，式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體可存於包含式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體及至少一種醫藥上可接受之媒劑的醫藥組合物中。醫藥上可接受之媒劑可包括醫藥上可接受之載劑、佐劑及/或其他賦形劑，且其他成份可視為醫藥上可接受，只要其與調配物之其他成份相容且對其接受者無害即可。
本文所述式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之醫藥組合物可使用任何習用方法、例如混合、溶解、製粒、製糖衣、磨細、乳化、囊封、捕獲、熔紡、噴霧乾燥或凍乾製程來製造。最佳醫藥調配物可由熟習此項技術者端視投與途徑及期望劑量來測定。該等調配物可影響所投與藥劑之物理狀態、穩定性、活體內釋放速率及活體內清除速率。端視所治療病況而定，該等醫藥組合物可經全身或經口調 配及投與。
術語「載劑」係指稀釋劑、崩解劑、沈澱抑制劑、表面活性劑、助流劑、黏合劑、潤滑劑及與化合物一起投與之其他賦形劑及媒劑。載劑通常闡述於本文中且亦闡述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，E.W.Martin中。載劑之實例包括(但不限於)單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥基乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基甲基纖維素、硬脂酸羥基二十八烷基羥基酯、羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乳糖、乳糖單水合物、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化矽、膠狀二氧化矽、聚矽氧、聚矽氧黏著劑4102及聚矽氧乳液。然而，應理解，選擇用於醫藥組合物之載劑及該等載劑於組合物中之量可根據調配之方法(例如，乾燥粒化調配、固體分散調配)變化。
術語「稀釋劑」係指用於在遞送之前稀釋目標化合物之物質。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑之實例可包括澱粉、醣、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥基丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、去水磷酸氫鈣、甘露醇、微晶纖維素及磷酸三鈣。
術語「崩解劑」通常係指在添加至固體製劑時有利於在投與後其分解或崩解且允許活性成份儘可能有效地釋放以容許其快速溶解的物質。崩解劑之實例可包括玉蜀黍澱粉、乙醇酸鈉澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質玉米澱粉、羧基甲基澱粉鈉、聚維酮、預膠化澱粉及海藻酸。
術語「沈澱抑制劑」通常係指防止或抑制活性劑自超飽和溶液沈澱的物質。沈澱抑制劑之一個實例包括羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。
術語「表面活性劑」通常係指降低液體與固體之間之表面張力從而可改良活性劑之潤濕或改良活性劑之溶解性的物質。表面活性劑之實例包括泊洛沙姆及月桂基硫酸鈉。
術語「助流劑」通常係指在錠劑及膠囊調配物中使用以在錠劑壓縮期間改良流動性質並產生抗結塊效應的物質。助流劑之實例可包括膠狀二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物及膨潤土。
術語「黏合劑」通常係指可用於將載劑之活性及惰性組份結合在一起以將黏結及離散部分維持在一起的任何醫藥上可接受之膜。黏合劑之實例可包括羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮及乙基纖維素。
術語「潤滑劑」通常係指在製錠或囊封過程期間添加至粉末摻合物中以防止壓實粉末物質黏附至設備的物質。潤滑劑可幫助錠劑自模具射出，且可改良粉末流動。潤滑劑之實例可包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯富馬酸鈉或滑石；及增溶劑，例如脂肪酸，包括月桂酸、油酸及C8/C10脂肪酸。
治療有效量可根據個體、及所治療疾病或病況、個體之重量及年齡、疾病或病況之嚴重程度及投與方式變化，其可由熟習此項技術者容易地測定。
本文所述化合物(即本文提供之化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或共晶體)之投藥方案可根據適應症、投與途徑及病況之嚴重程度變化。本文提供方法中之式A1化合物及式D1或式(II)之 Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體的投藥方案可根據(例如)適應症、投與途徑及病況之嚴重程度變化。端視投與途徑而定，可根據體重、體表面積或器官大小計算適宜劑量。最終投藥方案係由主治醫師鑒於良好醫療實踐、考慮各種因素來確定：該等因素改良藥物作用，例如化合物之比活性、疾病狀態之身份及嚴重程度、個體之反應性、個體之年齡、病況、體重、性別及飲食及任何感染之嚴重程度。可慮及之額外因素包括投與之時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受性/反應。適於涉及本文提及之調配物中之任一者之治療之劑量之進一步精化通常由熟練從業者而無需過多實驗、尤其鑒於所揭示之投藥資訊及分析、以及人類臨床試驗中觀察之藥物動力學數據來進行。適當劑量可經由使用測定體液或其他試樣內之藥劑之濃度的確立分析以及劑量反應數據來確定。
所選調配物及投與途徑可適用於個別個體、個體中欲治療之病況之性質及通常主治從業者之判斷。
式A1、式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之醫藥上有效量或治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。如本文所用之「劑量」係指每次由個體(例如，人類)服用之活性成份(例如，式A1、式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體)之總量。例如，上述經口投與之所投與劑量可每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上投與。類似地，本文所述化合物(即化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或共晶體)之醫藥上有效量或治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。在一些實施例中，式A1、式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之劑量係每日一次投與。在一些實施例中，式A1、式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體 之劑量係每日兩次投與。在一些其他實施例中，化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之劑量係每日一次投與。在一些其他實施例中，化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之劑量係每日兩次投與。
在一些實施例中，人類個體之式D1或式II之Syk抑制劑化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體的實例性劑量可為約1mg至約5000mg、約1mg至約4000mg、約1mg至約3000mg、約1mg至約2000mg、約2mg至約2000mg、約5mg至約2000mg、約10mg至約2000mg、約1mg至約1000mg、約2mg至約1000mg、約5mg至約1000mg、約10mg至約1000mg、約25mg至約1000mg、約50mg至約1000mg、約75mg至約1000mg、約100mg至約1000mg、約125mg至約1000mg、約150mg至約1000mg、約175mg至約1000mg、約200mg至約1000mg、約225mg至約1000mg、約250mg至約1000mg、約300mg至約1000mg、約350mg至約1000mg、約400mg至約1000mg、約450mg至約1000mg、約500mg至約1000mg、約550mg至約1000mg、約600mg至約1000mg、約650mg至約1000mg、約700mg至約1000mg、約750mg至約1000mg、約800mg至約1000mg、約850mg至約1000mg、約900mg至約1000mg、約950mg至約1000mg、約1mg至約750mg、約2mg至約750mg、約5mg至約750mg、約10mg至約750mg、約25mg至約750mg、約50mg至約750mg、約75mg至約750mg、約100mg至約750mg、約125mg至約750mg、約150mg至約750mg、約175mg至約750mg、約200mg至約750mg、約225mg至約750mg、約250mg至約750mg、約300mg至約750mg、約350mg至約750mg、約400mg至約750mg、約450mg至約750 mg、約500mg至約750mg、約550mg至約750mg、約600mg至約750mg、約650mg至約750mg、約700mg至約750mg、約1mg至約500mg、約2mg至約500mg、約5mg至約500mg、約10mg至約500mg、約25mg至約500mg、約50mg至約500mg、約75mg至約500mg、約100mg至約500mg、約125mg至約500mg、約150mg至約500mg、約175mg至約500mg、約200mg至約500mg、約225mg至約500mg、約250mg至約500mg、約300mg至約500mg、約350mg至約500mg、約400mg至約500mg、約450mg至約500mg、約1mg至約400mg、約2mg至約400mg、約5mg至約400mg、約10mg至約400mg、約25mg至約400mg、約50mg至約400mg、約75mg至約400mg、約100mg至約400mg、約125mg至約400mg、約150mg至約400mg、約175mg至約400mg、約200mg至約400mg、約225mg至約400mg、約250mg至約400mg、約300mg至約400mg、約350mg至約400mg、約1mg至約300mg、約2mg至約300mg、約5mg至約300mg、約10mg至約300mg、約25mg至約300mg、約50mg至約300mg、約75mg至約300mg、約100mg至約300mg、約125mg至約300mg、約150mg至約300mg、約175mg至約300mg、約200mg至約300mg、約225mg至約300mg、約250mg至約300mg、約1mg至約250mg、約2mg至約250mg、約5mg至約250mg、約10mg至約250mg、約25mg至約250mg、約50mg至約250mg、約75mg至約250mg、約100mg至約250mg、約125mg至約250mg、約150mg至約250mg、約175mg至約250mg、約200mg至約250mg、約225mg至約250mg、約1mg至約225mg、約2mg至約225mg、約5mg至約225mg、約10mg至約225mg、約25mg至約225mg、約50mg至約225mg、約75mg至約225mg、約100mg至約225mg、約125mg至約225mg、約150mg至約225mg、約175mg至約225mg、約200mg至約225mg、約1mg至 約200mg、約2mg至約200mg、約5mg至約200mg、約10mg至約200mg、約25mg至約200mg、約50mg至約200mg、約75mg至約200mg、約100mg至約200mg、約125mg至約200mg、約150mg至約200mg、約175mg至約200mg、約180mg至約200mg、約1mg至約175mg、約2mg至約175mg、約5mg至約175mg、約10mg至約175mg、約25mg至約175mg、約50mg至約175mg、約75mg至約175mg、約100mg至約175mg、約125mg至約175mg、約150mg至約175mg、約1mg至約150mg、約2mg至約150mg、約5mg至約150mg、約10mg至約150mg、約25mg至約150mg、約50mg至約150mg、約75mg至約150mg、約100mg至約150mg、約125mg至約150mg、約1mg至約125mg、約2mg至約125mg、約5mg至約125mg、約10mg至約125mg、約25mg至約125mg、約50mg至約125mg、約75mg至約125mg、約100mg至約125mg、約1mg至約100mg、約2mg至約100mg、約5mg至約100mg、約10mg至約100mg、約25mg至約100mg、約50mg至約100mg、約60mg至約100mg或約75mg至約100mg。
在一些實施例中，人類個體之式D1或式II之Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之實例性劑量可為約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約180mg、約190mg、約200mg、約225mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1200mg、約1400mg、約1600mg、約1800mg、約2000mg、約2200mg、約2400mg、約2600mg、約2800mg、約3000mg、 約3200mg、約3400mg、約3600mg、約3800mg、約4000mg、約4200mg、約4400mg、約4600mg、約4800mg或約5000mg。在某些實施例中，SYK抑制化合物(例如化合物D1)係以200mg或400mg之劑量每日一次投與。在一個實施例中，SYK抑制化合物(例如化合物D1)係以200mg或400mg之劑量每日兩次投與。
在其他實施例中，所提供方法包含投與化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之劑量，於該等劑量下，達成臨床效能，或將劑量以增量減少至可維持效能之值。在其他實施例中，所提供方法包含藉由投與式A1、式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之劑量或將劑量以增量減少至可維持效能之值繼續治療個體(例如，人類)，於該等劑量下，達成臨床效能。在一些實施例中，所提供方法包含向個體(例如，人類)在至少6天內投與50mg至約500mg式D1或式II之Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體、或在替代實施例中100mg至1000mg式A1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之初始日劑量，及投與式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之後續日劑量，其中每一後續日劑量增加25mg至300mg或50mg至約400mg。因此，亦應瞭解，式D1或式II之Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之劑量可增加增量直至達成臨床效能。可使用約10mg、約25mg、約50mg、約100mg、或約125mg、或約150mg、或約200mg、或約250mg或約300mg之增量以增加劑量。劑量可每日、每隔一天、每週兩次、三次、四次、五次或六次或每週一次增加。式D1或式II之Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之初始劑量可選自250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg，其各自每日投與一次、兩次或三次。另外，化合物B1、化合物B2及化合物B3之BCL抑制化合物或其醫藥上可接 受之鹽或共晶體之初始劑量可選自50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、或420mg，其各自每日投與一次、兩次或三次。同樣，化合物A1及化合物A1(S)之PI3K-δ抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之初始劑量可選自50mg、100mg、150、200mg或300mg，其各自每日投與一次、兩次或三次。此外，化合物A1之BTK抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之初始劑量可選自20mg、40mg、80mg、150mg、200mg或250mg，其各自每日投與一次、兩次或三次。
投藥頻率將取決於所投與化合物之藥物動力學參數、投與途徑及所治療特定疾病。投藥之劑量及頻率亦取決於藥物動力學及藥效學、以及毒性及治療效率數據。舉例而言，可經由臨床前活體外及活體內研究收集關於式D1或式(II)之Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之藥物動力學及藥效學資訊，活體內研究係在臨床試驗之過程期間在人類中確認。因此，對於本文提供方法中所用之式D1或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體，可最初自生物化學及/或基於細胞之分析估計治療有效劑量。類似地，對於本文提供方法中所用之化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽或共晶體，可最初自生物化學及/或基於細胞之分析估計治療有效劑量。隨後，可在動物模型中調配劑量以達成調節Syk表現或活性之期望循環濃度範圍。在執行人類研究時，將出現關於對於各種疾病及病況適當劑量值及治療之持續時間的其他資訊。
式D1或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之毒性及治療效能可在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序來測定，例如，用於測定LD50(使群體中50%死亡的劑量)及ED50(對群體中50%治療有效之劑量)的程序。化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物 B3、化合物C1、化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之毒性及治療效能亦可在細胞培養物或實驗動物中藉由標準醫藥程序來測定，例如，用於測定LD50(使群體中50%死亡的劑量)及ED50(對群體中50%治療有效之劑量)的程序。毒性及治療效應之間之劑量比率即為「治療指數」，其通常表示為比率LD50/ED50。展現較大治療指數之化合物(即毒性劑量實質上高於有效劑量)較佳。可在調配供人類使用之劑量範圍中使用自該等細胞培養分析及額外動物研究獲得之數據。此等化合物之劑量較佳在具有較少毒性或沒有毒性之循環濃度(包括ED50)範圍內。
可製備包含式A1、式D1或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之組合物(包括(例如)調配物及單位劑量)且將其放置於適當容器中，並標記用於指示病況之治療。因此，亦提供製品，例如包含式A1化合物之單位劑型及式D1或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之單位劑型及含有化合物之使用說明書之標記的容器。在一些實施例中，製品係包含式D1或式II之Syk抑制化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體及至少一種醫藥上可接受之媒劑之單位劑型及式A1化合物或其醫藥上可接受之鹽或共晶體及至少一種醫藥上可接受之媒劑之單位劑型的容器。亦可製備包含化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之組合物(包括(例如)調配物及單位劑量)且將其放置於適當容器中，並標記用於指示病況之治療。因此，亦提供製品，例如包含化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽或共晶體之單位劑型及含有化合物之使用說明書之標記的容器。
製品可為含有本發明中提供之醫藥組合物之瓶、小瓶、安瓿、一次性使用可棄式施加器或諸如此類。容器可自多種材料(例如玻璃或塑膠)形成且在一個態樣中亦含有在指示用於治療癌症或發炎病況 之說明的容器上或與相關之標記。應瞭解，活性成份可包裝於任何能夠改良化學及物理穩定性之材料(例如鋁箔袋)中。在一些實施例中，標記上指示之疾病或病況可包括(例如)癌症之治療。
治療方法
本文所述BTK及BCL-2抑制劑可用於組合療法中。因此，本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之如本文所述BTK抑制劑及治療有效量之BCL-2抑制劑。
本文所述PI3K及BCL-2抑制劑可用於組合療法中。因此，本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之如本文所述PI3K抑制劑及治療有效量之BCL-2抑制劑。在一些實施例中，Btk及PI3K δ抑制劑之組合可進一步與奧比妥珠單抗組合。在其他實施例中，Btk及PI3K δ抑制劑之組合可進一步與ABT-199組合。在一個實施例中，根據本文所述方法，化合物C1(S)可與ABT-199組合。在一些其他實施例中，化合物A1及化合物C1(S)之組合可進一步與奧比妥珠單抗組合。在其他實施例中，化合物A1及化合物C1(S)之組合可進一步與ABT-199組合。
本文所述Btk及Syk抑制劑可用於組合療法中。因此，本文提供用於治療有需要之人類之癌症之方法，其包含向人類投與治療有效量之如本文所述BTK抑制劑及治療有效量之Syk抑制劑。在一些實施例中，Btk及Syk抑制劑之組合可進一步奧比妥珠單抗組合。在其他實施例中，Btk及Syk抑制劑之組合可進一步與ABT-199組合。在一個實施例中，根據本文所述方法，化合物A1可進一步與化合物D1組合。在某些實施例中，化合物A1及化合物D1之組合可進一步與奧比妥珠單抗組合。在某些其他實施例中，化合物A1及化合物D1之組合可進一步與ABT-199組合。
如本文所述Btk(亦可稱作BTK抑制劑)可與奧比妥珠單抗及/或 ABT-199組合使用。如本文所述PI3K δ(亦可稱作PI3K-δ、PI3K-δ或PI3Kδ)抑制劑可與奧比妥珠單抗及/或ABT-199組合使用。如本文所述Syk(亦可稱作SYK)抑制劑可與奧比妥珠單抗及/或ABT-199組合使用。在一個實施例中，化合物A1可與奧比妥珠單抗及/或ABT-199組合使用。在其他實施例中，化合物C1(S)可與奧比妥珠單抗及/或ABT-199組合使用。在其他實施例中，化合物D1可與奧比妥珠單抗及/或ABT-199組合使用。
癌症
在一些實施例中，癌症係B細胞癌。在一些實施例中，癌症係癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或白血病。在其他實施例中，癌症係血液惡性病。在一些實施例中，癌症係白血病(例如，慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma))或多發性骨髓瘤。在其他實施例中，癌症係實體腫瘤。
在一些實施例中，癌症係癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或白血病。在其他實施例中，癌症係血液惡性病。在一些實施例中，癌症係白血病(例如，慢性淋巴球性白血病)、淋巴瘤(例如，非霍奇金氏淋巴瘤)或多發性骨髓瘤。在其他實施例中，癌症係實體腫瘤。
在一些變化形式中，癌症係小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤(+/-絨毛狀淋巴球)、結節邊緣區淋巴瘤(+/-單核球樣B細胞)、黏膜相關之淋巴樣組織型結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結節外T細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、小無核裂 細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、急性淋巴球性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、急性類骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、幼年型骨髓單核球性白血病、最少殘存疾病、毛細胞白血病、原發性骨髓纖維化、繼發性骨髓纖維化、慢性類骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性疾病或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldestrom’s macroglobulinemia)。在一些變化形式中，癌症係最少殘存疾病(MRD)。在某些變化形式中，MRD可在淋巴瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤或無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、或彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中。
在一些變化形式中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)或難治性iNHL。在一些變化形式中，癌症係非霍奇金氏淋巴瘤或無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)。
在一些變化形式中，癌症係小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、外套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
在一些變化形式中，癌症係小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病。在某些變化形式中，癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)。
在一些實施例中，癌症係B細胞惡性病。在一些實施例中，B細胞惡性病係B細胞淋巴瘤或B細胞白血病。在一些變化形式中，B細胞惡性病係濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、非生發中心B細胞淋巴瘤(GCB)或彌 漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些變化形式中，B細胞惡性病係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一種變化形式中，DLBCL係活化B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在另一變化形式中，DLBCL係生發中心B細胞樣彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
在其他變化形式中，B細胞惡性病係慢性淋巴球性白血病(CLL)。在其他變化形式中，B細胞惡性病係外套細胞淋巴瘤(MCL)。在其他變化形式中，B細胞惡性病係瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)。
在一些變化形式中，B細胞惡性病係無痛非霍奇金氏淋巴瘤。
在其他變化形式中，癌症係胰臟癌、泌尿癌、膀胱癌、結腸直腸癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膽囊癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、卵巢癌、子宮頸癌、胃癌、子宮內膜癌、食管癌、頭頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌、腦瘤(例如，神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠細胞瘤、成人多形性神經膠母細胞瘤及成人退行性星細胞瘤)、骨癌、軟組織肉瘤、視網膜母細胞瘤、神經胚細胞瘤、腹膜滲出液、惡性胸膜滲出液、間皮瘤、威爾姆氏瘤(Wilms tumor)、滋養層贅瘤、血管外皮細胞瘤、波西氏肉瘤(Kaposi's sarcomas)、黏液樣癌、圓細胞癌、鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、口腔癌、腎上腺皮質癌或產生ACTH之腫瘤。在一些變化形式中，癌症係胰臟癌。
在一些變化形式中，癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤或無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或最少殘存疾病(MRD)。在其他變化形式中，癌症係CLL、iNHL、DLBCL、iNHL中之MRD、CLL或DLBCL。
個體
有需要之人類可為已患有或懷疑患有癌症之個體。在一些變化形式中，人類處於發生癌症之風險(例如，經遺傳或以其他方式易於發生癌症之人類)且已診斷患有或尚未診斷患有癌症。如本文所用，「處於風險」之個體係處於發生癌症(例如癌症、血液惡性病或B細胞惡性病)之風險之個體。個體可患有或可不患有可檢測疾病，且在本文所述治療方法之前可展示或可不展示可檢測疾病。處於風險之個體可具有一或多個所謂風險因子，其係與(例如)本文所述癌症之發生相關之可量測參數。具有該等風險因子中之一或多者之個體較無該等風險因子之個體發生癌症之機率高。
該等風險因子可包括(例如)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、前體疾病之存在、遺傳(例如遺傳(hereditary))因素及環境暴露。在一些實施例中，處於癌症風險之人類包括(例如)親屬經歷此疾病之人類及藉由遺傳或生物化學標記之分析確定風險之彼等。患有癌症之先前病史亦可為(例如)癌症復發之風險因子。
在一些實施例中，本文提供治療展現一或多種與癌症(例如，癌症、血液惡性病或B細胞惡性病)相關之症狀之人類的方法。在一些實施例中，人類係處於癌症之早期。在其他實施例中，人類係處於癌症之晚期。
在某些實施例中，本文提供治療展現一或多種與癌症(例如，血液惡性病)相關之症狀之人類的方法。在一些實施例中，人類係處於癌症之早期。在其他實施例中，人類係處於癌症之晚期。
在一些實施例中，本文提供治療經歷一或多個用於治療癌症(例如，血液惡性病)之標準療法(例如化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術)之人類的方法。因此，在一些上述實施例中，如本文所述BTK抑制劑與BCL-2抑制劑之組合可在投與化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術之前、期間或之後投與。
在一些實施例中，本文提供治療經歷一或多個用於治療癌症(例如，癌症、血液惡性病或B細胞惡性病)之標準療法(例如化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術)之人類的方法。因此，在一些上述實施例中，如本文所述PI3K抑制劑與BCL-2抑制劑之組合可在投與化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術之前、期間或之後投與。
在一些實施例中，本文提供治療經歷一或多個用於治療癌症(例如，血液惡性病)之標準療法(例如化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術)之人類的方法。因此，在一些上述實施例中，如本文所述Btk抑制劑與Syk抑制劑之組合可在投與化學療法、放射療法、免疫療法及/或手術之前、期間或之後投與。
在另一態樣中，本文提供治療對癌症治療「難治」或對於癌症(例如，血液惡性病)在治療後「復發」之人類的方法。對抗癌療法「難治」之個體意指其對特定治療無反應，亦稱作抗性。癌症可自治療開始對治療具有抗性，或可在療程期間、例如在治療對癌症顯示一定抗性但不足以被視為緩解或部分緩解後變得有抗性。「復發」之個體意指在改良時段後、例如在治療已顯示癌症之有效減輕後、例如在個體緩解或部分緩解後，癌症恢復或癌症之體徵及症狀恢復。
在一些變化形式中，人類(i)對於至少一種抗癌療法難治，或(ii)在經至少一種抗癌療法治療後復發，或(i)及(ii)二者。在一些實施例中，人類對於至少兩種、至少三種或至少四種抗B癌療法(包括(例如)標準或實驗化學療法)難治。
在另一態樣中，提供敏化如下人類之方法：(i)對於至少一種化學療法治療難治，或(ii)在經化學療法治療後復發，或(i)及(ii)二者，其中該方法包含向人類投與如本文所述BTK抑制劑與BCL-2抑制劑之組合。經敏化之人類係對涉及投與如本文所述BTK抑制劑與BCL-2抑制劑之組合之治療有反應或尚未對該治療發生抗性的人類。
在另一態樣中，提供敏化如下人類之方法：(i)對於至少一種化學療法治療難治，或(ii)在經化學療法治療後復發，或(i)及(ii)二者，其中該方法包含向人類投與如本文所述PI3K抑制劑與BCL-2抑制劑之組合。經敏化之人類係對涉及投與如本文所述PI3K抑制劑與BCL-2抑制劑之組合之治療有反應或尚未對該治療發生抗性的人類。
在另一態樣中，提供敏化如下人類之方法：(i)對於至少一種化學療法治療難治，或(ii)在經化學療法治療後復發，或(i)及(ii)二者，其中該方法包含向人類投與如本文所述Btk抑制劑與Syk抑制劑之組合。經敏化之人類係對涉及投與如本文所述Btk抑制劑與Syk抑制劑之組合之治療有反應或尚未對該治療發生抗性的人類。
在另一態樣中，本文提供治療具有共病之人類之癌症的方法，其中該治療亦有效治療共病。癌症之「共病」係與癌症同時發生之疾病。
在某些變化形式中，癌症治療或抗癌症療法係以下方案中之一或多者：a) 氟達拉濱(fludarabine)(FLUDARA®)；b) 利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®)；c) 利妥昔單抗與氟達拉濱之組合(有時縮寫為FR)；d) 環磷醯胺(CYTOXAN®)與氟達拉濱之組合；e) 環磷醯胺與利妥昔單抗及氟達拉濱之組合(有時縮寫為FCR)；f) 環磷醯胺與長春新鹼(vincristine)及普賴松(prednisone)之組合(有時縮寫為CVP)；g) 環磷醯胺與長春新鹼、普賴松及利妥昔單抗之組合；h) 環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(ONCOVIN®)及普賴松之組合(有時稱作CHOP)； i) 氮芥苯丁酸(chlorambucil)與普賴松、利妥昔單抗、奧比妥珠單抗或奧法木單抗(ofatumumab)之組合；j) 噴司他汀(pentostatin)與環磷醯胺及利妥昔單抗之組合(有時縮寫為PCR)；k) 苯達莫司汀(bendamustine)(TREANDA®)與利妥昔單抗之組合(有時縮寫為BR)；l) 阿倫單抗(alemtuzumab)(CAMPATH®)；m) 氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸；及n) 氟達拉濱加上環磷醯胺、苯達莫司汀或氮芥苯丁酸與抗CD20抗體(例如利妥昔單抗、奧法木單抗或奧比妥珠單抗)之組合。
治療有效量
在一些變化形式中，治療有效量係指在投與需要該治療之個體(例如，人類)時足以實施治療之量，如下文所定義。治療有效量端視所治療個體及疾病病況、個體之重量及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及諸如此類變化，其可由熟習此項技術者容易地測定。舉例而言，在一種變化形式中，治療有效量之化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物係足以調節BTK表現且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。在一種變化形式中，化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係足以調節抗細胞凋亡BCL-2蛋白之活性且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。
在另一變化形式中，BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)之治療有效量可為足以減少對BTK活性之抑制有反應之疾病或病況之症狀的量。在另一變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)之治療有效量可為足以降低抗細胞凋亡BCL-2蛋白之活性的量。
在一種變化形式中，BTK抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至10,000nmol BTK抑制劑之劑量，其大約涉及500nmol至2500nmol BTK抑制劑之血漿濃度。在一種變化形式中，BCL-2抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至200nmol BCL-2抑制劑。在與BCL-2抑制劑組合時，具體實例包括3nM、5nM、10nM、20nM及30nM濃度。
BTK及BCL-2抑制劑之治療有效量亦可基於自業內已知之分析(包括(例如)下文實例1中所述之細胞凋亡分析)獲得之數據來測定。在一種變化形式中，人類中BTK抑制劑之治療有效量係約1mg至約200mg之劑量。在另一實施例中，人類中之BTK係以約10mg至約200mg之劑量投與。在另一實施例中，人類中之BTK係以約20mg至約160mg之劑量投與。在其他單獨實施例中，BTK抑制劑係以如下劑量投與人類：a)約10mg至約100mg，b)約50mg至約175mg，c)約20mg至約150mg，d)約75mg至約100mg，及e)約100mg至約200mg。可投與有需要之人類之BTK抑制劑之個別劑量包括1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg及200mg之個別劑量。BTK抑制劑之劑量可如由醫學專業人士所測定投與且可每日一次投與或可每日兩次、每日三次或每日四次遞送。在一個實施例中，本申請案之方法包含以每日20mg、40mg、75mg、80mg、150mg或200mg之劑量投與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽酸鹽。
在一種變化形式中，BCL-2抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至200nmol BCL-2抑制劑。
在另一變化形式中，BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% BTK靶抑制之劑量投與人類。在另一變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99%BCL-2靶抑制之劑量投與人類。
在一些變化形式中，BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以介於40mg與1200mg之間、介於40mg與800mg之間、介於40mg與600mg之間、介於40mg與40mg之間、約100mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。在一些變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以介於20至600mg、20至400mg、20至200mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。
BTK及BCL-2抑制劑之治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。如本文所用之「劑量」係指由人類每次服用之活性成份之總量。例如，上述經口投與之所投與劑量可每週一次、每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上投與。在一些實施例中，BTK及/或BCL-2抑制劑可每日一次投與。在一些實施例中，BTK及/或BCL-2抑制劑可每日兩次投與。在一些實施例中，BCL-2抑制劑可每週一次投與或以可介於每日、每隔一天、每5天一次、每日達1、2、3、4、5、6或7天且隨後每週之間變化之頻率或以可組合該等不同頻率及劑量以產生耐受且有效之最終劑量及方案的方案投與。
在一些變化形式中，治療有效量係指在投與需要該治療之個體(例如，人類)時足以實施治療之量，如下文所定義。治療有效量端視所治療個體及疾病病況、個體之重量及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及諸如此類變化，其可由熟習此項技術者容易地測定。舉例而言，在一種變化形式中，化合物C1或其醫藥上可接受之鹽或水合物之治療有效量係足以調節PI3K表現且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。在一種變化形式中，化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係足以調節抗細胞凋亡BCL-2蛋白之活性且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。
在另一變化形式中，PI3K抑制劑(例如化合物C1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)之治療有效量可為足以減少對PI3K活性之抑制有反應之疾病或病況之症狀的量。在另一變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)之治療有效量可為足以降低抗細胞凋亡BCL-2蛋白之活性的量。
PI3K及BCL-2抑制劑之治療有效量亦可基於自業內已知之分析(包括(例如)下文實例2中所述之細胞凋亡分析)獲得之數據來測定。在一種變化形式中，PI3K抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之30nmol至480nmol PI3K抑制劑。在一種變化形式中，BCL-2抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至200nmol BCL-2抑制劑。在一種變化形式中，BCL-2抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之3nmol、10nmol或30nmol BCL-2抑制劑。
在另一變化形式中，PI3K抑制劑(例如化合物C1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% PI3K靶抑制之劑量 投與人類。在一些變化形式中，PI3K抑制劑(例如化合物C1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生小於約50% PI3K靶抑制之劑量投與人類。在某些變化形式中，PI3K抑制劑(例如化合物C1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生約25%至約50%、約30%至約50%或約40%至約50% PI3K靶抑制之劑量投與人類。在另一變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% BCL-2靶抑制之劑量投與人類。在另一變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以產生小於約50% BCL-2靶抑制之劑量投與人類。在某些變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以產生約25%至約50%、約30%至約50%、或約40%至約50% BCL-2靶抑制之劑量投與人類。
在一些變化形式中，PI3K抑制劑(即化合物C1或其醫藥上可接受之鹽)係以如下劑量投與人類：不超過150mg或小於150mg；或介於40mg與150mg之間、介於50mg與150mg之間、介於50mg與100mg之間或介於50mg與75mg之間；或約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、約125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg或約150mg。在一個實施例中，本申請案之方法包含以每日50mg、100mg、150mg或200mg之劑量投與化合物C1(S)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些變化形式中，BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以介於20至600mg、20至400mg、20至200mg、100至400mg、100至200mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600 mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。在一些實施例中，BCL-2抑制劑係每週一次、每日一次、每隔一天一次或每5天一次投與。在一些實施例中，BCL-2抑制劑係每日一次投與1至7天之時段，之後在治療之持續時間內每週一次、每隔一天一次或每隔一天達5天投與。在某些實施例中，BCL-2抑制劑係每日一次投與1至7天之時段，之後在治療之持續時間內每週一次投與。在一個實施例中，本申請案之方法包含以每日50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或420mg之劑量投與化合物B1或其醫藥上可接受之鹽。
PI3K及BCL-2抑制劑之治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。如本文所用之「劑量」係指由人類每次服用之活性成份之總量。例如，上述經口投與之所投與劑量可每週一次、每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上投與。在一些實施例中，PI3K及/或BCL-2抑制劑可每日一次投與。在一些實施例中，PI3K及/或BCL-2抑制劑可每日兩次投與。在一些實施例中，BCL-2抑制劑可每週一次投與或以可介於每日、每隔一天、每5天一次、每日達1、2、3、4、5、6或7天且隨後每週之間變化之頻率或以可組合該等不同頻率及劑量以產生耐受且有效之最終劑量及方案的方案投與。
在一種變化形式中，PI3K抑制劑(即化合物C1或其醫藥上可接受之鹽)係以50mg之劑量每日兩次投與人類。在另一變化形式中，PI3K抑制劑(即化合物C1或其醫藥上可接受之鹽)係以100mg之劑量每日兩次投與人類。在另一變化形式中，PI3K抑制劑(即化合物C1或其醫藥上可接受之鹽)係以150mg之劑量每日兩次投與人類。在另一變化形式中，PI3K抑制劑(即化合物C1或其醫藥上可接受之鹽)係以50-150mg之劑量每日兩次投與人類。
在一種變化形式中，BCL-2抑制劑(即化合物B1、B2或B3)係以約 50mg至約400mg之劑量每日一次投與。在一種變化形式中，BCL-2抑制劑(即化合物B1、B2或B3)係以約50mg之劑量每日一次投與。在一種變化形式中，BCL-2抑制劑(即化合物B1、B2或B3)係以約400mg之劑量每日一次投與。
在一些變化形式中，治療有效量或醫藥上有效量係指在投與需要該治療之個體(例如，人類)時足以實施治療之量，如下文所定義。治療有效量端視所治療個體及疾病病況、個體之重量及年齡、疾病病況之嚴重程度、投與方式及諸如此類變化，其可由熟習此項技術者容易地測定。舉例而言，在一種變化形式中，治療有效量之化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物係足以調節Btk表現且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。在一種變化形式中，化合物D1或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量係足以調節抗細胞凋亡Syk蛋白之活性且藉此治療患有適應症之人類、或改善或緩和適應症之現存症狀的量。
在另一變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)之治療有效量可為足以減少對Btk活性之抑制有反應之疾病或病況之症狀的量。在另一變化形式中，Syk抑制劑(例如化合物D1或其醫藥上可接受之鹽)之治療有效量可為足以降低抗細胞凋亡Syk蛋白之活性的量。
Btk及Syk抑制劑之治療有效量亦可基於自業內已知之分析(包括(例如)下文實例1中所述之細胞凋亡分析)獲得之數據來測定。在一種變化形式中，人類中Btk抑制劑之治療有效量係約1mg至約200mg之劑量。在另一實施例中，人類中之Btk係以約10mg至約200mg之劑量投與。在另一實施例中，人類中之Btk係以約20mg至約160mg之劑量投與。在其他單獨實施例中，Btk抑制劑係以如下劑量投與人類：a)約10mg至約100mg，b)約50mg至約175mg，c)約20mg至約150 mg，d)約75mg至約100mg，及e)約100mg至約200mg。可投與有需要之人類之Btk抑制劑之個別劑量包括1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg及200mg之個別劑量。Btk抑制劑之劑量可如由醫學專業人士所測定投與且可每日一次投與或可每日兩次、每日三次或每日四次遞送。
在一種變化形式中，Syk抑制劑之治療有效量係對應於具有10%血清之細胞凋亡分析運行中所用之1nmol至200nmol Syk抑制劑。
在另一變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% Btk靶抑制之劑量投與人類。在另一變化形式中，Syk抑制劑(例如化合物B1或其醫藥上可接受之鹽)係以產生約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%或約99% Syk靶抑制之劑量投與人類。
在一些變化形式中，Btk抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)係以介於40mg與1200mg之間、介於40mg與800mg之間、介於40mg與600mg之間、介於40mg與40mg之間、約100mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。在一些變化形式中，Syk抑制劑(例如化合物B1、化合物B2或化合物B3或其醫藥上可接受之鹽)係以介於20至600mg、20至400mg、20至200mg、約20mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg之劑量投與人類。
在一些實施例中，約100mg至800mg Syk抑制劑、化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次或兩次投與個體。在其他實施例中， 約50mg至600mg Syk抑制劑或其醫藥上可接受之鹽係每日一次、兩次、三次或四次投與個體。
在一個實施例中，約100mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次投與個體。在一個實施例中，約100mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日兩次投與個體。在一個實施例中，約100mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日三次投與個體。在一個實施例中，約100mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日四次投與個體。在一個實施例中，約200mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次投與個體。在一個實施例中，約200mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日兩次投與個體。在一個實施例中，約200mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日三次投與個體。在一個實施例中，約200mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日四次投與個體。在一個實施例中，約300mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次投與個體。在一個實施例中，約300mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日兩次投與個體。在一個實施例中，約300mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日三次投與個體。在一個實施例中，約300mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日四次投與個體。在一個實施例中，約400mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日一次投與個體。在一個實施例中，約400mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日兩次投與個體。在一個實施例中，約400mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日三次投與個體。在一個實施例中，約400mg化合物D1或其醫藥上可接受之鹽係每日四次投與個體。
可每日一次、兩次、三次或四次投與有需要之人類之Syk抑制劑化合物D1之個別劑量亦包括10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、75mg、80、mg、90mg、100mg、120mg、150mg、175mg、250 mg、350mg、450mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg及800mg。在一個實施例中，本申請案之方法包含以200mg、400mg或600mg之劑量投與化合物D1或其醫藥上可接受之鹽。
化合物A1、化合物B1、化合物B2、化合物B3、化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1及式II或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。下文提供可適用於本文所述所有化合物之一些說明。Btk及BCL-2抑制劑之治療有效量可以單一劑量或多個劑量提供以達成期望治療終點。如本文所用之「劑量」係指由人類每次服用之活性成份之總量。例如，上述經口投與之所投與劑量可每週一次、每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次、每日四次或每日四次以上投與。在一些實施例中，Btk及/或BCL2抑制劑可每日一次投與。在一些實施例中，Btk及/或BCL-2抑制劑可每日兩次投與。在一些實施例中，BCL2抑制劑可每週一次投與或以可介於每日、每隔一天、每5天一次、每日達1、2、3、4、5、6或7天且隨後每週之間變化之頻率或以可組合該等不同頻率及劑量以產生耐受且有效之最終劑量及方案的方案投與。在一個實施例中，本申請案之方法包含以每日20mg、40mg、75mg、80mg、150mg或200mg之劑量投與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽酸鹽；及以每日200mg、300mg、400mg或420mg之劑量投與化合物B1或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，本申請案之方法包含以每日20mg、40mg、80mg、150mg或200mg之劑量投與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽酸鹽；及以每日50mg、100mg、150mg或200mg之劑量投與化合物C1(S)。在其他實施例中，本申請案之方法包含以每日50mg、100mg、150mg或200mg之劑量投與化合物C1(S)；及以每日200mg、300mg、400mg或420mg之劑量投與化合物B1或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本申請案之方法包含以每日20mg、 40mg、75mg、80mg、150mg或200mg之劑量投與化合物A1或其醫藥上可接受之鹽酸鹽；及以每日200mg、400mg或600mg之劑量投與化合物D1或其醫藥上可接受之甲磺酸鹽。在一個其他實施例中，本申請案之方法包含以每日200mg、400mg或600mg之劑量投與化合物D1或其醫藥上可接受之甲磺酸鹽；及以每日200mg、300mg、400mg或420mg之劑量投與化合物B1或其醫藥上可接受之鹽。
投與
BTK抑制劑(例如化合物A1)及BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2及化合物B3)可使用業內已知之任何適宜方法投與。另外，化合物C1、化合物C1(S)、化合物D1、式II或其醫藥上可接受之鹽可使用業內已知之任何適宜方法投與。舉例而言，化合物可經頰、經眼、經口、滲透、非經腸(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰道投與。
此外，在某些變化形式中，本文所述BTK抑制劑可在本文所述BCL-2抑制劑之前、之後或同時投與。在其他變化形式中，本文所述PI3K-δ抑制劑可在本文所述BCL-2抑制劑之前、之後或同時投與。在其他變化形式中，本文所述BTK抑制劑可在本文所述SYK抑制劑之前、之後或同時投與。在一些其他變化形式中，化合物A1、化合物B1、化合物C1(S)及/或化合物D1或其醫藥上可接受之鹽可彼此之前、之後或同時投與。在某些其他變化形式中，化合物A1、化合物B1、化合物C1(S)及/或化合物D1或其醫藥上可接受之鹽可在奧比妥珠單抗之前、之後或同時投與。
PI3K抑制劑(即化合物C1)及BCL-2抑制劑(例如化合物B1、化合物B2及化合物B3)係使用業內已知之任何適宜方法投與。舉例而言，在某些變化形式中，化合物係經頰、經眼、經口、滲透、非經腸(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰 道投與。
Btk抑制劑(例如化合物A1)及Syk抑制劑(例如化合物B1)可使用業內已知之任何適宜方法投與。舉例而言，化合物可經頰、經眼、經口、滲透、非經腸(肌內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰道投與。
在一種變化形式中，PI3K抑制劑係經口投與。在一種變化形式中，PI3K抑制劑係每日一次或每日兩次經口投與。在一種變化形式中，BCL-2抑制劑係經口投與。在一種變化形式中，PI3K抑制劑及BCL-2抑制劑各自係經口投與。此外，在某些變化形式中，本文所述PI3K抑制劑係在本文所述BCL-2抑制劑之前、之後或同時投與。此外，在某些變化形式中，本文所述Btk抑制劑可在本文所述Syk抑制劑之前、之後或同時投與。
在某些變化形式中，PI3K抑制劑係在投用BCL-2抑制劑之前投用。舉例而言，在某一變化形式中，PI3K抑制劑在與BCL-2抑制劑共投與之前以50mg至150mg每日兩次投用指定時間段。在某些變化形式中，PI3K抑制劑在與BCL-2抑制劑共投與之前投用高達約12週之時段。在某些變化形式中，PI3K抑制劑在與BCL-2抑制劑共投與之前投用約1至12週、4至12週、6至12週、8至12週、10至12週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週或12週之時段。在某一變化形式中，PI3K抑制劑在與BCL-2抑制劑共投與之前投用約4至12週或約6至12週之時段。在某些變化形式中，PI3K抑制劑以50mg至150mg每日兩次投用指定時間段，之後與BCL-2抑制劑共投與，其中BCL-2抑制劑係以約20mg至約400mg之劑量投與。
在某些變化形式中，BCL-2抑制劑係在投用PI3K抑制劑之前投用。舉例而言，在某一變化形式中，BCL-2抑制劑在與PI3K抑制劑共投與之前以50mg至150mg每日兩次投用指定時間段。在某些變化形 式中，BCL-2抑制劑在與PI3K抑制劑共投與之前投用高達約12週之時段。在某些變化形式中，BCL-2抑制劑在與PI3K抑制劑共投與之前投用約1至12週、4至12週、6至12週、8至12週、10至12週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週或12週之時段。在某一變化形式中，BCL-2抑制劑在與PI3K抑制劑共投與之前投用約4至12週或約6至12週之時段。在某些變化形式中，BCL-2抑制劑以每日或每週約20mg至約400mg投用指定時間段，之後與PI3K抑制劑共投與，其中PI3K抑制劑係每日兩次投用50mg至150mg。
在某些變化形式中，PI3K抑制劑與BCL-2抑制劑同時投用。舉例而言，在某一變化形式中，PI3K抑制劑係以50mg至150mg每日兩次投用且BCL-2抑制劑係以20mg至400mg每日或每週一次投用。
在某些變化形式中，PI3K抑制劑劑量在療程內增加。在某些變化形式中，BCL-2抑制劑劑量在療程內增加。舉例而言，在某些變化形式中，BCL-2抑制劑係以介於約20mg至約50mg範圍內之初始劑量投用且在治療時段內增加至介於約200mg至約600mg範圍內之最終劑量。類似地，在某些變化形式中，PI3K抑制劑係以約50mg之初始劑量投用且在治療時段內增加至介於約100mg至約150mg範圍內之最終劑量。在某些變化形式中，BCL-2抑制劑之劑量每週增加。在某些變化形式中，PI3K抑制劑之劑量每週或每月增加。
80mg化合物A1可每日一次經口投與且50mg化合物C1可每日兩次經口投與。兩種藥劑之投用將在治療第1週第1天開始且每天在大約相同時間繼續直至治療完成，其可持續24週、48週、96週或104週或更長時間。化合物A1可以10mg(8×10mg)膠囊或20mg(4×20mg)錠劑或80mg錠劑形式供應。化合物C1可以50mg錠劑形式供應。
奧比妥珠單抗將以在可為21週之治療內每次1000mg之靜脈內輸注形式投與。在第1週第1天投與100mg之測試劑量。若耐受此劑量， 則在第1天投與全劑量之其餘部分。或者，在第2天投與其餘900mg。在第2週第1天、第3週第1天、第5週第1天及隨後每4週至第21週或治療結束投與後續輸注。
端視隊列，可在治療之第1週期之第1天開始每日一次或兩次經口自投與化合物A1，且其後每天在大約相同時間投與直至治療結束。在化合物A1及化合物C1組中，可在第1週期之第2天開始及在與化合物A1大約相同之時間每日兩次經口投與化合物C1。在化合物A1及化合物D1組中，可根據分配治療組在第1週期之第2天開始經口投與化合物D1。化合物A1可以10mg及25mg膠囊形式供應。化合物C1可以50mg及100mg錠劑形式供應。化合物D1可以200mg錠劑形式供應。
醫藥組合物
BTK及BCL-2抑制劑可以醫藥組合物形式投與。舉例而言，在一些變化形式中，本文所述BTK抑制劑可存於包含BTK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。在一些變化形式中，本文所述BCL-2抑制劑可存於包含BCL-2抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。醫藥上可接受之媒劑可包括醫藥上可接受之載劑、佐劑及/或賦形劑，且其他成份可視為醫藥上可接受，只要其與調配物之其他成份相容且對其接受者無害即可。
因此，本揭示內容提供醫藥組合物，其含有如本文所述BTK及BCL-2抑制劑及一或多種醫藥上可接受之媒劑，例如賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。醫藥組合物可單獨或與其他治療劑組合投與。該等組合物係以醫藥技術內熟知之方式製備(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編輯)。
在某些變化形式中，PI3K及BCL-2抑制劑係以醫藥組合物形式投與。舉例而言，在一些變化形式中，本文所述PI3K抑制劑係存於包含BCL-2抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。在一些變化形式中，本文所述BCL-2抑制劑係存於包含BCL-2抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。醫藥上可接受之媒劑可包括醫藥上可接受之載劑、佐劑及/或賦形劑，且其他成份可視為醫藥上可接受，只要其與調配物之其他成份相容且對其接受者無害即可。
因此，本揭示內容提供醫藥組合物，其含有如本文所述PI3K及BCL-2抑制劑及一或多種醫藥上可接受之媒劑，例如賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。醫藥組合物可單獨或與其他治療劑組合投與。該等組合物係以醫藥技術內熟知之方式製備(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編輯)。
Btk及Syk抑制劑可以醫藥組合物形式投與。舉例而言，在一些變化形式中，本文所述Btk抑制劑可存於包含Btk抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。在一些變化形式中，本文所述Syk抑制劑可存於包含Syk抑制劑及至少一種醫藥上可接受之媒劑之醫藥組合物中。醫藥上可接受之媒劑可包括醫藥上可接受之載劑、佐劑及/或賦形劑，且其他成份可視為醫藥上可接受，只要其與調配物之其他成份相容且對其接受者無害即可。
因此，本揭示內容提供醫藥組合物，其含有如本文所述Btk及Syk抑制劑及一或多種醫藥上可接受之媒劑，例如賦形劑、載劑(包括 惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。醫藥組合物可單獨或與其他治療劑組合投與。該等組合物係以醫藥技術內熟知之方式製備(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA，第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編輯)。
醫藥組合物可以單一或多個劑量藉由具有類似效用之藥劑之可接受投與模式中之任一者(包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、以吸入劑形式、或經由經浸漬或塗佈裝置(例如支架)或(例如)插入動脈之圓柱形聚合物)來投與。
在一些實施例中，本文所述醫藥組合物調配於單位劑型中。術語「單位劑型」係指適於作為單位劑量供人類個體使用之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效果之預定量的活性物質以及適宜醫藥賦形劑。在一些變化形式中，本文所述醫藥組合物呈錠劑、膠囊或安瓿之形式。
在某些實施例中，本文所述BTK抑制劑(例如化合物A1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)調配為錠劑。在一些變化形式中，該錠劑可包含化合物D1之甲磺酸鹽，例如其單-甲磺酸鹽或雙-甲磺酸鹽其水合物。包含化合物A1之該錠劑可(例如)藉由業內已知之適宜方法(例如噴霧-乾燥及粒化(例如，乾燥粒化))來製備。
在某些實施例中，本文所述PI3K抑制劑(例如化合物C1或其醫藥上可接受之鹽或水合物)調配為錠劑。在一些變化形式中，該錠劑包括化合物C1之鹽酸鹽或其水合物。包含化合物C1之該錠劑可(例如)藉由業內已知之適宜方法(例如噴霧-乾燥及粒化(例如，乾燥粒化))來製備。
其他治療劑
在本發明中，在一些態樣中，本文所述組合可進一步與化學治療劑、免疫治療劑、放射性治療劑、抗瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維變性劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任一組合一起使用或組合。
化學治療劑可藉由其作用機制分類成(例如)以下組：抗代謝物/抗癌劑，例如嘧啶類似物(氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)及阿糖胞苷(cytarabine))；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關抑制劑、抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產物，例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼)及微管，例如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)及溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；DNA損害劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、氮芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、癌得星(Cytoxan)、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、泛艾黴素(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、墨羅他敏(merchlorehtamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷、三乙烯硫代磷醯胺)；抗生素，例如放線菌素(放線菌素D)、道諾黴素、多柔比星(阿德力黴素(adriamycin))、伊達比星(idarubicin)、蒽環、米托蒽醌、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin)(光輝黴素(mithramycin))及絲裂黴素；酶(L-天冬醯胺酶，其系統性代謝L-天冬醯胺且使細胞失去合成其自身天冬醯胺之能力)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷 基化劑，例如氮芥環磷醯胺及類似物、美法侖、氮芥苯丁酸)、及(六甲基三聚氰胺及噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(BCNU)及類似物、鏈脲黴素(streptozocin))、三氮烯-達卡巴嗪(triazenes-dacarbazine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(胺甲喋呤(methotrexate))；鉑配位錯合物(順鉑、奧羅鉑(oxiloplatinim)、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽及凝血酶之其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈激酶(streptokinase)及尿激酶(urokinase))、阿斯匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(佈雷菲德菌素(breveldin))；免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus)西羅莫司(sirolimus)硫唑嘌呤(azathioprine)、麥考酚酯(mycophenolate)；化合物(TNP-470，金雀異黃酮(genistein))及生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑)；血管收縮肽受體阻斷劑、一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗)；細胞週期抑制劑及分化誘導劑(維甲酸(tretinoin))；抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(多柔比星(阿德力黴素)、道諾黴素、放線菌素、恩尼泊苷(eniposide)、泛艾黴素、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(irinotecan)及米托蒽醌、托泊替康(topotecan)、伊立替康)、皮質類固醇(可體松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲基普賴蘇濃(methylpednisolone)、普賴松及普賴蘇濃(prednisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；功能障礙誘導劑、毒素，例如霍亂(Cholera)毒 素、蓖麻毒蛋白、假單胞菌屬(Pseudomonas)外毒素、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、或白喉(diphtheria)毒素，及半胱天冬酶活化劑；及染色質。
本文所用術語「化學治療劑」或「化學治療性」(或在經化學治療劑治療之情形下「化學療法」)意指涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質性(即非肽性)化學化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑，例如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；磺酸烷基酯，例如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；伸乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(alfretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(acetogenin)(尤其係布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物托泊替康)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065(包括其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin))；念珠藻素(cryptophycin)(尤其係念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉斯他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，例如氮芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲基二氯乙基胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)；曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀 (ranimustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其係卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1(例如，參見Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33：183-186(1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，例如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新製癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、c放線菌素、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(carrninomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(阿德力黴素.TM.)(包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、伊達比星、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮 (calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺魯米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；黑斯特氮芥(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；地磷醯胺(defosfamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；硝胺丙吖啶(nitraerine)；噴司他汀；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；亞葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西左非蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其係T-2毒素、疣皰菌素A(verrucarin A)、桿孢菌素(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；阿糖胞苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(TAXOL®，Bristol Meyers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及多西他賽(TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；氮芥苯丁酸；吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌 呤；胺甲喋呤；鉑類似物，例如順鉑及卡鉑；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine)(NAVELBINE®)；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基蝶呤(aminopterin)；截瘤達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱；FOLFIRI(氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康)；及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
「化學治療劑」之定義中亦包括用於調節或抑制激素對腫瘤之作用之抗激素劑，例如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括(例如)他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(FARESTON®)；酶芳香酶之抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，例如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法曲唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)(RIVISOR®)、來曲唑(letrozole)(FEMARA®)及阿那曲唑(anastrozole)(ARIMIDEX®)；及抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林(leuprohde)及戈舍瑞林(goserelin)；及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
抗血管生成劑包括(但不限於)類視色素酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、舒拉明(suramiu)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制 劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸化幾丁質衍生物(自雪花蟹外殼製備)、硫酸化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星狀孢菌素、基質代謝調節劑，包括例如脯胺酸類似物((1-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫脯胺酸、.α.-二吡啶基、β-胺基丙腈富馬酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮；胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、糜蛋白酶抑制素、β-環糊精十四硫酸鹽、依匹黴素(eponemycin)；煙麴黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺基苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利竇邁(thalidomide)；血管生成抑制類固醇、羧基胺基咪唑(cargboxynaminolmidazole)；金屬蛋白酶抑制劑，例如BB94。其他抗血管生成劑包括抗體、較佳抵抗該等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同種型、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.及Alitalo,K.「Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors」(1999)Nature Medicine 5：1359-1364。
抗纖維變性劑包括(但不限於)諸如β-胺基丙腈(BAPN)等化合物、以及於1990年10月23日頒予Palfreyman等人之標題為「Inhibitors of lysyl oxidase」且係關於離胺醯氧化酶之抑制劑及其在治療與膠原之異常沈積相關之疾病及病況中的用途的美國專利第4,965,288號中所揭示的化合物；於1991年3月5日頒予Kagan等人之標題為「Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate」且係關於抑制LOX用於治療各種病理纖維變性狀態之化合物的美國專利第4,997,854號中所揭示的化合物，該等案件以引用方式併入本文中。其他實例性 抑制劑闡述於以下中：於1990年7月24日頒予Palfreyman等人之標題為「Inhibitors of lysyl oxidase」且係關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺等化合物之美國專利第4,943,593號；以及(例如)美國專利第5,021,456號；美國專利第5,5059,714號；美國專利第5,120,764號；美國專利第5,182,297號；美國專利第5,252,608號(係關於2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙基胺)；及美國專利申請案第2004/0248871號，該等案件以引用方式併入本文中。實例性抗纖維變性劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，且更具體而言在與羰基結合後產生藉由共振穩定之產物之彼等，例如以下一級胺：乙烯胺、肼、苯基肼及其衍生物、胺基脲、及尿素衍生物、胺基腈(例如β-胺基丙腈(BAPN)或2-硝基乙胺)、不飽和或飽和鹵代胺(例如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙基胺、對-鹵代苄基胺、硒高半胱胺酸內酯)。同樣，抗纖維變性劑係銅螯合劑，其穿透或不穿透細胞。實例性化合物包括間接抑制劑，例如阻斷藉由離胺醯氧化酶自離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化脫胺產生醛衍生物之化合物，例如硫醇胺，具體而言D-青黴胺或其類似物，例如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對-1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鈉、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙烷硫醇硫酸鈉、4-巰基亞硫酸鈉三水合物。
免疫治療劑包括且不限於適於治療患者之治療性抗體；例如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿托珠單抗(altumomab)、阿麥妥昔單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐單抗(bivatuzumab)、 布利莫單抗(blinatumomab)、貝倫妥單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克立瓦妥珠單抗(clivatuzumab)、可那木單抗(conatumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、卓齊妥單抗(drozitumab)、度利戈妥單抗(duligotumab)、杜昔妥單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、恩司昔單抗(ensituximab)、厄馬索單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、法勒珠單抗(farietuzumab)、芬克拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、芬妥木單抗(figitumumab)、弗蘭托單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、蓋尼塔單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞妥昔單抗(girentuximab)、格萊木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、英達妥昔單抗(indatuximab)、伊珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛伏珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫妥莫單抗(moxetumomab)、納那妥單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、若莫單抗(nofetumomabn)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉妥單抗(olaratumab)、昂妥珠單抗(onartuzumab)、 莫奧珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕圖珠單抗(parsatuzumab)、帕圖單抗(patritumab)、帕圖莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉妥木單抗(racotumomab)、拉圖單抗(radretumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、司妥佐單抗(simtuzumab)、索利圖單抗(solitomab)、他妥珠單抗(tacatuzumab)、他妥莫單抗(taplitumomab)、替妥莫單抗(tenatumomab)、替普莫單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、托卡珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ublituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、沃妥珠單抗(vorsetuzumab)、沃圖莫單抗(votumumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、CC49及3F8。例示治療性抗體可進一步經放射性同位素粒子(例如銦In 111、釔Y 90、碘I-131)標記或與其組合。
在某些實施例中，其他治療劑係氮芥烷基化劑。氮芥烷基化劑之非限制性實例包括氮芥苯丁酸。
適於治療淋巴瘤或白血病之一些化學療法藥劑包括阿地介白素(aldesleukin)、阿伏昔地(alvocidib)、抗瘤酮AS2-1(antineoplaston AS2-1)、抗瘤酮A10、抗胸腺細胞球蛋白、阿米福汀三水合物(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、三氧化砷、β阿立辛(beta alethine)、BCL-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®)、苔蘚蟲素-1(bryostatin 1)、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H(campath-1H)、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、氯法拉濱(clofarabine)、順鉑、克拉屈濱(Cladribine)(Leustarin)、氮芥苯丁酸 (瘤克寧(Leukeran))、薑黃素(Curcumin)、環孢素(cyclosporine)、環磷醯胺(賽樂星(Cyloxan)、恩得星(Endoxan)、恩得卡納(Endoxana)、癌得散(Cyclostin))、阿糖胞苷、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地塞米松、DT PACE、多西他賽、多拉斯他汀10(dolastatin 10)、多柔比星(ADRIAMYCIN®，阿黴素(Adriblastine))、鹽酸多柔比星、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(Everolimus)(RAD001)、芬維A銨(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美法侖、美司鈉(mesna)、夫拉平度(Flavopiridol)、氟達拉濱(福達樂(Fludara))、格爾德黴素(Geldanamycin)(17-AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、雷利竇邁(Lenalidomide)(REVLIMID®，CC-5013)、淋巴因子活化殺傷細胞、美法侖、胺甲喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)(Genasense)奧巴克拉(Obatoclax)(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星、聚乙二醇非格司亭、噴司他汀(尼噴提(Nipent))、哌立福辛(perifosine)、普賴蘇濃、普賴松、R-羅可韋汀(R-roscovitine)(塞利西利(Selicilib)，CYC202)、重組體干擾素α、重組體介白素-12、重組體介白素-11、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、斯伐他汀(simvastatin)、西羅莫司、苯乙烯碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(Temsirolimus)(CCl-779)、沙利竇邁、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、VELCADE®(硼替佐米或PS-341)、長春新鹼(安可平(Oncovin))、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞濱、伏立諾他 (Vorinostat)(SAHA)、伏立諾他、及FR(氟達拉濱、利妥昔單抗)、CHOP(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、普賴松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及普賴松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺、米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺、利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、地塞米松、胺甲喋呤、阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、氮芥苯丁酸及普賴蘇濃)、R-CHOP(利妥昔單抗加上CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加上CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加上FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)及R-MCP(R-MCP)。
在一個實施例中，本文所述化合物或組合可與一或多種其他治療劑一起使用或組合。一或多種治療劑包括(但不限於)以下之抑制劑：Abl、活化CDC激酶(ACK)、腺苷A2B受體(A2B)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK)、Auroa激酶、布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)、BET-溴結構域(BRD)(例如BRD4)、c-Kit、c-Met、CDK活化激酶(CAK)、攜鈣蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)、週期蛋白依賴性激酶(CDK)、酪蛋白激酶(CK)、盤狀結構域受體(DDR)、表皮生長因子受體(EGFR)、黏著斑激酶(FAK)、Flt-3、FYN、肝醣合酶激酶(GSK)、HCK、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)、IKK(例如IKKβε)、異檸檬酸鹽去氫酶(IDH)(例如IDH1)、傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)、KDR、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、離胺醯氧化酶蛋白、離胺醯氧化酶樣蛋白(LOXL)、LYN、基質金屬蛋白酶(MMP)、MEK、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、NEK9、NPM-ALK、p38激酶、血小板源生長因子(PDGF)、磷酸化酶激酶(PK)、polo樣激酶(PLK)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(PK)(例如蛋白激酶A、B、及/或C)、PYK、脾酪胺酸激酶(SYK)、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、絲胺酸/蘇胺酸激酶STK、信號轉導及轉錄(STAT)、SRC、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激 酶(TBK)(例如TBK1)、TIE、酪胺酸激酶(TK)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、YES或其任一組合。
淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學療法藥劑適於治療淋巴瘤或白血病。該等藥劑包括阿地介白素、阿伏昔地、抗瘤酮AS2-1、抗瘤酮A10、抗胸腺細胞球蛋白、阿米福汀三水合物、胺基喜樹鹼、三氧化砷、β阿立辛、BCL-2家族蛋白質抑制劑ABT-263、ABT-199、ABT-737、BMS-345541、硼替佐米(VELCADE®)、苔蘚蟲素1、白消安、卡鉑、坎帕斯-1H、CC-5103、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、順鉑、克拉屈濱、氮芥苯丁酸、薑黃素、環孢素、環磷醯胺、阿糖胞苷、地尼白介素2、地塞米松、DT-PACE(地塞米松、沙利竇邁、順鉑、多柔比星、環磷醯胺及依託泊苷)、多西他賽、多拉斯他汀10、多柔比星、鹽酸多柔比星、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、芬維A銨、非格司亭、美法侖、美司鈉、夫拉平度、氟達拉濱、格爾德黴素(17 AAG)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、雷利竇邁(REVLIMID®、CC-5013)、淋巴因子活化殺傷細胞、美法侖、胺甲喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓、嗎替麥考酚酯、奈拉濱、奧利默森、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星、聚乙二醇非格司亭、噴司他汀、哌立福辛、普賴蘇濃、普賴松、R-羅可韋汀(塞利西利，CYC202)、重組體干擾素α、重組體介白素-12、重組體介白素-11、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非、斯伐他汀、西羅莫司、苯乙烯碸、他克莫司、坦螺旋黴素、替西羅莫司(CCl-779)、沙利竇邁、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼、硼替佐米(VELCADE®、PS-341)、長春新鹼、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞 濱、SAHA(辛二醯苯胺異羥肟酸(suberanilohydroxamic acid或suberoyl,anilide,and hydroxamic acid))、FR(氟達拉濱及利妥昔單抗)、CHOP(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及普賴松)、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及普賴松)、FCM(氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR(氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗)、hyperCVAD(超分割環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星、地塞米松、胺甲喋呤及阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、MCP(米托蒽醌、氮芥苯丁酸及普賴蘇濃)、R-CHOP(利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗及CVP)、R-FCM(利妥昔單抗及FCM)、R-ICE(利妥昔單抗及ICE)及R MCP(利妥昔單抗及MCP)。
一種改良方法係放射性免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(例如銦-111、釔-90及碘-131)組合。組合療法之實例包括(但不限於)碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及BEXXAR®與CHOP。
上文所提及療法可經幹細胞移植或治療補充或與其組合。治療程序包括末梢血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身輻照、輸注幹細胞、具有幹細胞支持之骨髓消融、活體外處理之末梢血幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習用手術、輻射療法及非骨髓根除性同種異體造血幹細胞移植。
非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、尤其B細胞起源之彼等之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法(例如，CHOP、CVP、FCM、MCP及諸如此類)、放射性免疫療法、及其組合、尤其抗體療法與化學療法之整合。
用於治療NHL/B細胞癌症之未結合單株抗體之實例包括利妥昔單 抗、阿倫單抗、人類或人類化抗CD20抗體、魯昔單抗(lumiliximab)、抗TNF相關之誘導細胞凋亡之配體(抗TRAIL)、貝伐珠單抗、加利昔單抗、依帕珠單抗、SGN-40及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體藥劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿倫單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、魯昔單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗及貝伐珠單抗。
NHL/B細胞癌症之化學療法之標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP及R MCP。
NHL/B細胞癌症之放射性免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。
外套細胞淋巴瘤組合療法
外套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合療法，例如CHOP、hyperCVAD及FCM。該等方案亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R及R-FCM。上文所提及療法中之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體(例如利妥昔單抗)。另一方法使用癌症疫苗，例如GTOP-99，其係基於個別患者之腫瘤之遺傳構成。
治療MCL之經改良方法係放射性免疫療法，其中單株抗體與放射性同位素粒子(例如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®))組合。在另一實例中，BEXXAR®用於利用CHOP之依序治療。
治療MCL之其他方法包括與高劑量化學療法偶合之自體幹細胞移植、投與蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(VELCADE®或PS-341))、或投與抗血管生成藥劑(例如沙利竇邁)、尤其與利妥昔單抗 組合。
另一治療方法係投與導致BCL-2蛋白質降解並增加癌細胞對化學療法之敏感性之藥物，例如奧利默森與其他化學治療劑之組合。
又一治療方法包括投與mTOR抑制劑，其可導致細胞生長抑制及最終細胞死亡。非限制性實例係替西羅莫司(TORISEL®，CCI-779)及替西羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®或其他化學治療劑之組合。
已揭示MCL之其他最近療法。該等實例包括夫拉平度、PD0332991、R-羅可韋汀(塞利西利，CYC202)、苯乙烯碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®、CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利竇邁、雷利竇邁(REVLIMID®，CC-5013)及格爾德黴素(17 AAG)。
華氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療華氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括哌立福辛、硼替佐米(VELCADE®)、利妥昔單抗、檸檬酸西地那非(VIAGRA®)、CC-5103、沙利竇邁、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人類化抗體)、斯伐他汀、恩紮妥林、坎帕斯-1H、地塞米松、DT-PACE、奧利默森、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、阿倫單抗、β阿立辛、環磷醯胺、鹽酸多柔比星、普賴松、硫酸長春新鹼、氟達拉濱、非格司亭、美法侖、重組體干擾素α、卡莫司汀、順鉑、環磷醯胺、阿糖胞苷、依託泊苷、美法侖、多拉斯他汀10、銦-111單株抗體MN-14、釔-90人類化依帕珠單抗、抗胸腺細胞球蛋白、白消安、環孢素、胺甲喋呤、嗎替麥考酚酯、治療性同種異體淋巴球、釔-90替伊莫單抗、西羅莫司、他克莫司、卡鉑、噻替派、太平洋紫杉醇、阿地介白素、多西他賽、異環磷醯胺、美司鈉、重組體介白素-11、重組體介白素-12、BCL-2家族蛋 白質抑制劑ABT-263、地尼白介素2、坦螺旋黴素、依維莫司、聚乙二醇非格司亭、伏立諾他、阿伏昔地、重組體flt3配體、重組體人類促血小板生成素、淋巴因子活化殺傷細胞、阿米福汀三水合物、胺基喜樹鹼、鹽酸伊立替康、乙酸卡泊芬淨、氯法拉濱、阿法依伯汀、奈拉濱、噴司他汀、沙格司亭、二酒石酸長春瑞濱、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、芬維A銨、伊沙匹隆、奧沙利鉑、單株抗體CD19、單株抗體CD20、ω-3脂肪酸、鹽酸米托蒽醌、乙酸奧曲肽、托西莫單抗、碘-131托西莫單抗、莫特沙芬釓、三氧化砷、替吡法尼、自體人類腫瘤源HSPPC-96、維妥珠單抗、苔蘚蟲素1、聚乙二醇化脂質體鹽酸多柔比星及其任一組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括末梢血幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身輻照、輸注幹細胞、具有幹細胞支持之骨髓消融、活體外處理之末梢血幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低-LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習用手術、輻射療法及非骨髓根除性同種異體造血幹細胞移植。
彌漫性大B細胞淋巴瘤組合療法
用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、普賴松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、針對WM所列舉之藥劑中之許多、及其任一組合(例如ICE及R ICE)。
慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑之實例包括氮芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、多柔比星、長春新鹼、普賴松、普賴蘇濃、阿倫單抗、針對WM所列舉之藥劑中之許多、及組合化學療法及化學免疫療法，包括以下常見組合方案： CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。
製品及套組
包含如本文所述BTK抑制劑之組合物(包括例如調配物及單位劑量)及包含如本文所述BCL-2抑制劑之組合物可製備並放置於適當容器中，並標記用於治療指示病況。因此，亦提供製品，例如包含如本文所述BTK抑制劑之單位劑型及BCL-2抑制劑之單位劑型之容器及含有化合物之使用說明書之標記。在一些實施例中，製品係包含以下之容器：(i)如本文所述BTK抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述BCL-2抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，BTK抑制劑及BCL-2抑制劑二者之單位劑型皆係錠劑。
包含如本文所述PI3K抑制劑之組合物(包括例如調配物及單位劑量)及包含如本文所述BCL-2抑制劑之組合物可製備並放置於適當容器中，並標記用於治療指示病況。因此，亦提供製品，例如包含如本文所述PI3K抑制劑之單位劑型及BCL-2抑制劑之單位劑型之容器及含有化合物之使用說明書之標記。在一些實施例中，製品係包含以下之容器：(i)如本文所述PI3K抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述BCL-2抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，PI3K抑制劑及BCL-2抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
包含如本文所述Btk抑制劑之組合物(包括例如調配物及單位劑量)及包含如本文所述Syk抑制劑之組合物可製備並放置於適當容器中，並標記用於治療指示病況。因此，亦提供製品，例如包含如本文所述Btk抑制劑之單位劑型及Syk抑制劑之單位劑型之容器及含有化合物之使用說明書之標記。在一些實施例中，製品係包含以下之容器：(i)如本文所述Btk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載 劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述Syk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，Btk抑制劑及Syk抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
亦涵蓋套組。舉例而言，套組可包含如本文所述BTK抑制劑及包含如本文所述BCL-2抑制劑之組合物之單位劑型、以及含有組合物用於治療醫學病況之使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，套組包含(i)如本文所述BTK抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述BCL-2抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，BTK抑制劑及BCL-2抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
在另一實例中，套組可包含如本文所述PI3K抑制劑及包含如本文所述BCL-2抑制劑之組合物之單位劑型、以及含有組合物用於治療醫學病況之使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，套組包含(i)如本文所述PI3K抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述BCL-2抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，PI3K抑制劑及BCL-2抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
亦涵蓋套組。舉例而言，套組可包含如本文所述Btk抑制劑及包含如本文所述Syk抑制劑之組合物之單位劑型、以及含有組合物用於治療醫學病況之使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，套組包含(i)如本文所述Btk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑；及(ii)如本文所述Syk抑制劑之單位劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑。在一個實施例中，Btk抑制劑及Syk抑制劑二者之單位劑型係錠劑。
套組中之使用說明書可用於治療如本文進一步闡述之癌症(包括例如血液惡性病)。
實例
提供以下實例以進一步有助於理解申請案中揭示之實施例，且預料彼等熟習實例所屬領域技術者熟知之習用方法的理解。下文闡述之特定物質及條件意欲例示本文揭示之實施例之特定態樣且不應理解為限制其合理範疇。
實例1
在與αIgM/αIgG/αCD40共刺激之基質細胞共培養不存在及存在下執行研究以評估在原代慢性淋巴球性白血病(CLL)細胞中BTK抑制劑化合物A1誘導細胞凋亡之功效。次要目的係確定化合物A1與BCL-2抑制劑化合物B1之組合是否可增強原代CLL細胞中單一藥劑之細胞凋亡效應。
材料及方法
化合物A1及B1之試樣製備為二甲亞碸(DMSO)中之10mM原液。在使用之前，將化合物自於-20℃下冷凍於0.75mL聚丙烯管中之10mM DMSO原液解凍，或自於室溫下儲存於玻璃儲存小瓶中之10mM DMSO原液分成等份。
該等分析中所用之試劑列舉於表1中。
自ATCC(American Tissue Type Collection)獲得HS-5人類基質細胞系。將細胞維持於淋巴球生長培養基(LGM)中：RPMI-1640補充有10% FBS、1%青黴素-鏈黴素、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、55μM β-巰基乙醇及2mM GlutaMax。在知情同意書下，自CLL個體獲得全血。
根據製造商之說明(Becton Dickinson)從自CLL患者藉由Ficoll分離在CPT管中獲得之人類全血製備末梢血單核細胞(PBMC)。將經分離之PBMC冷凍保藏於冷凍培養基(50% IMDM、40% FBS及10% DMSO)中並保持呈液氮之氣相直至使用。在平鋪原代CLL細胞之前一天，將U形底96孔板之孔用3.0×104個HS-5細胞塗佈並使其在補充有5% CO2之加濕37℃培育器中黏附過夜。經由FACS染色定量經分離CD5+/CD19+細胞%。
在平鋪原代CLL細胞之前一天，將U形底96孔板之孔用3.0×104個HS-5細胞塗佈並使其在補充有5% CO2之加濕37℃培育器中黏附過夜。
將冷凍之原代CLL PBMC解凍，在LGM中洗滌一次，並在平鋪之前於37℃下在LGM中靜置3-5小時。隨後將細胞於室溫下離心10分鐘並以1.0-2.5×105個細胞/mL再懸浮於LGM中用於平鋪。在HS-5共培養不存在或存在下將分析孔設定於U形底96孔組織培養板中。如下文所述稀釋化合物。在用αIgM/αIgG(7.8μg/孔)及αCD40(4μg/孔)刺激之前，將分析板培育1小時。設定陽性及陰性對照。將細胞在37℃ CO2培育器中培育66-72小時並分析細胞凋亡。
組合板(化合物A1×化合物B1)製備為化合物之8×3或3×3矩陣。在8×3矩陣中，化合物A1係以半對數稀釋(10μM-3nM)製備並與化合物B1(30nM、10nM、3nM)組合。藥物濃度係基於於臨床上可達成之暴露下之游離藥物濃度來選擇並在分析濃度下針對蛋白質結合進行調節。所列舉濃度係指最終分析值。
將化合物自10mM DMSO原液稀釋。藉由將2μl每一適當工作化合物溶液或媒劑轉移至96孔聚丙烯板之孔來製備化合物組合。藉由向培養基中稀釋100倍來製備子板。藉由向上述最終分析板中稀釋10倍製備最終分析板。最終DMSO濃度為0.1%。
流式細胞術
將細胞轉移至深孔(2mL)分析塊中並用1mL無陽離子之PBS(PBS-/-)沖洗。根據製造商之說明將細胞再懸浮於Invitrogen之水性活/ 死試劑中並在冰上培育30分鐘。將水性活/死試劑用相等體積之PBS+/+及4% FBS(FACS緩衝液)淬滅。將細胞離心並以80μL之總體積用αCD5-PE、αCD19-BV421及膜聯蛋白V-APC標記並在冰上培育30分鐘。在標記後，將細胞在FACS緩衝液中沖洗兩次且隨後在冰上用BD固定緩衝液固定30分鐘。將細胞用FACS緩衝液沖洗兩次並分析。
在PBMC中定量CD5+/CD19+細胞之百分比以提供每一試樣中惡性細胞群體之評價。為評估細胞凋亡，使用高通量篩選(HTS)自動取樣器在BD FACS Canto II儀器上收集50μL細胞懸浮液(5,000-25,000個總事件)之流式細胞術取樣。門控CD5+CD19+群體，且針對膜聯蛋白V-/活-死-、膜聯蛋白V+/活-死-、膜聯蛋白V+/活-死+及膜聯蛋白V-/活-死+CLL群體收集數據。
數據分析
門控膜聯蛋白V+/活-死-或膜聯蛋白V-/活-死+細胞並記錄每一孔之每一群體中之陽性細胞之百分比並將數據提取至流式細胞術標準(fcs)文檔。測定膜聯蛋白V+/活-死-及膜聯蛋白V-/活-死+之平均百分比。
使用GraphPad軟體之Prism 6.01(San Diego,CA USA,www.graphpad.com)中之4參數非線性回歸算法基於藥物之對數濃度及膜聯蛋白V+/活-死-及膜聯蛋白V-/活-死+細胞之百分比計算EC50值。每一運行基於每一化合物稀釋下之一式兩份孔值生成單一EC50。報告自每一曲線擬合生成之EC50值及希爾斜率(Hill slope)。
使用獨立性之Bliss模型評價藥物組合之協同作用(Meletiadis J，等人，「Assessing in vitro combinations of antifungal drugs against yeasts and filamentous fungi：comparison of different drug interaction models.」Med Mycol 2005；43(2)：133-52)。將CLL細胞用化合物單獨及組合處理。針對所測試化合物之每一濃度下之每一個別化合物測定未受影響細胞之百分比。使用以下方程計算兩種個別化合物之預測 加性相互作用：1) FA=1-(FUA1×FUA2)
其中FA係組合之Bliss預測加性值，FUA1係未受僅化合物1影響之細胞之百分比，且FUA2係未受僅化合物2影響之細胞之百分比。使用以下方程計算Bliss評分：2) B=A-FA
其中B係Bliss評分，A係化合物組合之實際(觀察)效應，且FA係方程(1)中計算之Bliss預測加性相互作用。Bliss評分等於0指示兩種化合物之間之加性相互作用。Bliss評分大於0指示兩種化合物之間之大於加性或協同之相互作用。Bliss評分小於0指示兩種化合物之間之小於加性或拮抗之相互作用。針對該等研究中所用之3×3及8×3組合矩陣中之每一點重複此過程。
結果
為確定化合物C1是否可抑制原代CLL細胞細胞凋亡，利用經改良之共培養分析系統。此活體外系統經設計以模擬與淋巴結或骨髓中活體內發現之基質微環境一起存在之CLL細胞之細胞相互作用。在αIgM/αIgG/αCD40刺激(±HS-5共培養)存在或不存在下定量之個別CLL個體之PBMC細胞凋亡之概述提供於表2中。
a 無刺激
b αIgM/αIgG/αCD40刺激
c αIgM/αIgG/αCD40+HS-5共培養刺激
d 由於可用細胞之高體積，自多個實驗報告數據
nd 未測定
使用匹配之患者之CLL細胞，與無HS-5共培養(43.8%細胞凋亡) 相對，在將細胞與HS-5細胞(27.4%細胞凋亡)一起培養時細胞存活率增加37%(圖1)。經由添加αIgM/αIgG/αCD40之B細胞受體(BCR)及CD40受體共刺激進一步保護CLL細胞免於細胞凋亡(圖2)。在不存在HS-5共培養下在無αIgM/αIgG/αCD40刺激(36.8%細胞凋亡)下相對於在具有αIgM/αIgG/αCD40刺激(15.6%細胞凋亡)下細胞存活率增加57%。αIgM/αIgG/αCD40刺激±HS-5共培養之組合僅引起12.3%細胞凋亡，相對於無刺激+ HS-5共培養之27.0%，此代表存活率增加54%。儘管由αIgM/αIgG/αCD40之刺激增加細胞存活率並保護CLL細胞免於細胞凋亡，但在HS-5共培養不存在或存在下14個個體之CLL細胞中之4個及12個中之5個在刺激下不能顯示至少20%增加存活率，且可代表較小BCR依賴性個體群體(圖3及4)。
原代CLL細胞中細胞凋亡之單一藥劑誘導
化合物A1誘導5個經αIgM/αIgG/αCD40刺激之供體之原代CLL細胞中的細胞凋亡，從而於1μM下產生27.2±11.3nM(N=4)之幾何平均EC50(±標準偏差)值及21.1%之平均最大細胞凋亡(圖3)。在存在HS-5共培養下，未報告平均EC50值，此乃因在3/5個測試供體中細胞凋亡程度通常未增加超過背景。利用化合物A1觀察之細胞凋亡之相對低程度表明添加BCL-2抑制劑化合物B1與A1之組合在αIgM/αIgG/αCD40共刺激下增加原代CLL細胞之整體細胞凋亡。測試之所有化合物皆顯示誘導細胞凋亡中之劑量反應性效應(圖5)。反應之大小在供體與化合物之間不同。對於化合物A1之5個供體中66-72hr時之最大細胞凋亡之比較概述於表3中。
a 化合物添加後66-72hr自具有1μM化合物之一式兩份的孔測定之值
nd 未測定
化合物A1與化合物B1之組合增加原發性CLL中之細胞凋亡
為評價對細胞凋亡之協同效應，在8個個別原發性CLL患者試樣中測試化合物A1與化合物B1之組合。為表徵組合之效應，如上文所述利用CLL細胞以8×3或3×3組合矩陣投用化合物A1及化合物B1並處理66-72h。使用獨立性之Bliss模型對協同作用進行評分。針對每一個別逐對濃度分析點繪示所量測細胞凋亡相對於協同作用之計算Bliss評分的曲線且結果繪示於圖6中。
B1與A1之逐對組合之添加通常具有加性效應及協同作用之一些證據。A1與B1之組合通常引起加性至輕度協同反應(圖6)。
保護性或促存活信號可在原代CLL細胞中藉由刺激BCR或CD40受體及藉由接觸誘導之信號或腫瘤微環境中由骨髓基質細胞產生之細胞介素來誘導。在該等研究中，CLL細胞與基質HS-5細胞之共培養、利用BCR及CD40受體刺激之刺激、或共培養與BCR/CD40受體刺激之組合導致在66-72h分析時段內CLL細胞存活增加。BTK抑制劑化合物 A1誘導經αIgM/αIgG/αCD40刺激之原代CLL細胞中之細胞凋亡，且於1μM化合物下篩選之幾何平均EC50(±標準偏差)值為27.2±11.3nM(N=4)且平均最大細胞凋亡為21.1%。
化合物B1在CLL中顯示臨床效能。在該等研究中，所有化合物皆能夠利用αIgM/αIgG/αCD40刺激、±HS-5細胞共培養誘導原代CLL細胞細胞凋亡。化合物B1與化合物A1之逐對組合之添加增加細胞凋亡效應超過僅利用BTK抑制獲得者。在利用此組合測試之8個原發性CLL試樣中，6個顯示明顯加性反應。在測試之所有8個原發性CLL試樣中，化合物A1與B1之組合引起加性至協同反應。
該等結果展現化合物A1可引起原代CLL細胞之細胞凋亡且可藉由BCR及CD40受體信號傳導及由CLL與基質細胞之間之相互作用誘導之信號干擾原代CLL細胞中誘導之保護性或促存活信號傳導。藉由添加臨床上可達成量之化合物B1增強此細胞凋亡效應。
實例2
在基質細胞共培養不存在及存在下在αIgM/αIgG/αCD40共刺激下執行研究以評估在原代慢性淋巴球性白血病(CLL)細胞中PI3K抑制劑化合物C1及BCL-2抑制劑化合物B1誘導細胞凋亡之功效。次要目的係確定在基質細胞共培養不存在及存在下在αIgM/αIgG/αCD40共刺激下化合物C1與BCL-2抑制劑化合物B1之組合是否可增強原代CLL細胞中單一藥劑之細胞凋亡效應。
材料及方法
化合物C1及B1之試樣製備為二甲亞碸(DMSO)中之10mM原液。在使用之前，將化合物自於-20℃下冷凍於0.75mL聚丙烯管中之10mM DMSO原液解凍，或自於室溫下儲存於玻璃儲存小瓶中之10mM DMSO原液分成等份。
該等分析中所用之試劑列舉於表4中。
自ATCC(American Tissue Type Collection)獲得HS-5人類基質細胞系。將細胞維持於淋巴球生長培養基(LGM)中：RPMI-1640補充有 10% FBS、1%青黴素-鏈黴素、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、55μM β-巰基乙醇及2mM GlutaMax。在知情同意書下，自CLL個體獲得全血(Bioreclamation,Westbury,NY)。
根據製造商之說明(Becton Dickinson)從自CLL患者藉由Ficoll分離在CPT管中獲得之人類全血製備末梢血單核細胞(PBMC)。將經分離之PBMC冷凍保藏於冷凍培養基(50% IMDM、40% FBS及10% DMSO)中並保持呈液氮之氣相直至使用。在平鋪原代CLL細胞之前一天，將U形底96孔板之孔用3.0×104個HS-5細胞塗佈並使其在補充有5% CO2之加濕37℃培育器中黏附過夜。經由FACS染色定量經分離CD5+/CD19+細胞%。在平鋪原代CLL細胞之前一天，將U形底96孔板之孔用3.0×104個HS-5細胞塗佈並使其在補充有5% CO2之加濕37℃培育器中黏附過夜。
將冷凍之原代CLL PBMC解凍，在LGM中洗滌一次，並在平鋪之前於37℃下在LGM中靜置3-5小時。隨後將細胞於室溫下離心10分鐘並以1.0-2.5×105個細胞/mL再懸浮於LGM中用於平鋪。在HS-5共培養不存在或存在下將分析孔設定於U形底96孔組織培養板中。如下文所述稀釋化合物。在用αIgM/αIgG(7.8μg/孔)及αCD40(4μg/孔)刺激之前，將分析板培育1小時。設定陽性及陰性對照。將細胞在37℃ CO2培育器中培育66-72小時並分析細胞凋亡。
組合板(化合物C1×化合物B1)製備為化合物之4×9或4×3矩陣。在4×9矩陣中，化合物C1係以0nM、30nM、100nM或300nM之濃度使用且化合物B1係以0.8nM、1.6nM、3.13nM、6.25nM、12.5nM、25nM、50nM、100nM或200nM之濃度使用。在4×3矩陣中，化合物C1係以0nM、30nM、120nM或480nM之濃度使用且化合物B1係以3nM、10nM或30nM之濃度使用)。藥物濃度係基於於臨床上可達成之暴露下之游離藥物濃度來選擇並在分析濃度下針對蛋白 質結合進行調節。所列舉濃度係指最終分析值。
將化合物自10mM DMSO原液稀釋。藉由將2μl每一適當工作化合物溶液或媒劑轉移至96孔聚丙烯板之孔來製備化合物組合。藉由向培養基中稀釋100倍來製備子板。藉由向上述最終分析板中稀釋10倍製備最終分析板。最終DMSO濃度為0.1%。
流式細胞術
將細胞轉移至深孔(2mL)分析塊中並用1mL無陽離子之PBS(PBS-/-)沖洗。根據製造商之說明將細胞再懸浮於Invitrogen之水性活/死試劑中並在冰上培育30分鐘。將水性活/死試劑用相等體積之PBS+/+及4% FBS(FACS緩衝液)淬滅。將細胞離心並以80μL之總體積用αCD5-PE、αCD19-BV421及膜聯蛋白V-APC標記並在冰上培育30分鐘。在標記後，將細胞在FACS緩衝液中沖洗兩次且隨後在冰上用BD固定緩衝液固定30分鐘。將細胞用FACS緩衝液沖洗兩次並分析。
在PBMC中定量CD5+/CD19+細胞之百分比以提供每一試樣中惡性細胞群體之評價。為評估細胞凋亡，使用高通量篩選(HTS)自動取樣器在BD FACS Canto II儀器上收集50μL細胞懸浮液(5,000-25,000個總事件)之流式細胞術取樣。門控CD5+CD19+群體，且針對膜聯蛋白V-/活-死-、膜聯蛋白V+/活-死-、膜聯蛋白V+/活-死+及膜聯蛋白V-/活-死+CLL群體收集數據。
數據分析
門控膜聯蛋白V+/活-死-或膜聯蛋白V-/活-死+細胞並記錄每一孔之每一群體中之陽性細胞之百分比並將數據提取至流式細胞術標準(fcs)文檔。測定膜聯蛋白V+/活-死-及膜聯蛋白V-/活-死+之平均百分比。
使用GraphPad軟體之Prism 6.01(San Diego,CA USA,www.graphpad.com)中之四參數非線性回歸算法基於藥物之對數濃度及膜聯蛋白V+/活-死-及膜聯蛋白V-/活-死+細胞之百分比計算EC50值。 每一運行基於每一化合物稀釋下之一式兩份孔值生成單一EC50。報告自每一曲線擬合生成之EC50值及希爾斜率。
使用獨立性之Bliss模型評價藥物組合之協同作用。(Meletiadis J,等人，「Assessing in vitro combinations of antifungal drugs against yeasts and filamentous fungi：comparison of different drug interaction models.」Med Mycol 2005；43(2)：133-52。)將CLL細胞用化合物單獨及組合處理。針對所測試化合物之每一濃度下之每一個別化合物測定未受影響細胞之百分比。使用以下方程計算兩種個別化合物之預測加性相互作用：1) FA=1-(FUA1×FUA2)
其中FA係組合之Bliss預測加性值，FUA1係未受僅化合物1影響之細胞之百分比，且FUA2係未受僅化合物2影響之細胞之百分比。使用以下方程計算Bliss評分：2) B=A-FA
其中B係Bliss評分，A係化合物組合之實際(觀察)效應，且FA係方程(1)中計算之Bliss預測加性相互作用。Bliss評分等於0指示兩種化合物之間之加性相互作用。Bliss評分大於0指示兩種化合物之間之大於加性或協同之相互作用。Bliss評分小於0指示兩種化合物之間之小於加性或拮抗之相互作用。針對該等研究中所用之4×9及4×3組合矩陣中之每一點重複此過程。
結果
CLL細胞由αIgM/αIgG/αCD40之刺激導致原代CLL細胞活體外可變但在統計上顯著之保護(p=0001)，且與基質細胞系HS-5之共培養以及αIgM/αIgG/αCD40刺激進一步降低細胞凋亡之觀察程度(p=0.0051)。化合物C1及化合物B1能夠誘導原代αIgM/αIgG/αCD40刺激之CLL細胞中之細胞凋亡，且細胞凋亡細胞之平均最大比例分別為 23%及91.4%。
原代CLL細胞中細胞凋亡之單一藥劑誘導
圖7展現化合物C1顯示誘導細胞凋亡中之劑量反應性效應。反應之大小在供體之間不同。針對化合物C1之5個供體中66-72hr時之最大細胞凋亡概述於表5中。相反，化合物B1能夠誘導更大細胞凋亡程度。於30nM下，在測試之所有CLL試樣中觀察到>60%細胞凋亡(圖7)。
a 化合物添加後66-72hr自具有1μM化合物之一式兩份的孔測定之值
nd 未測定
化合物C1與化合物B1之組合增加原發性CLL中之細胞凋亡
為評價對細胞凋亡之協同效應，在多個個別原發性CLL患者試樣(即9個個別原發性CLL患者試樣)中測試化合物C1與化合物B1之組合。為表徵組合之效應，如上文所述利用CLL細胞以4×9或4×3組合矩陣投用化合物C1及化合物B1並處理66-72h。使用獨立性之Bliss模型對協同作用進行評分。針對每一個別逐對濃度分析點繪示所量測細 胞凋亡相對於協同作用之計算Bliss評分的曲線且結果繪示於圖8中。
將化合物B1添加至化合物C1對所有測試患者之原代CLL細胞中細胞凋亡之誘導具有加性至協同效應，且增加細胞凋亡之最大程度(圖8)。在圖8中，每條線代表自個別患者供體獲得之原代CLL細胞之數據。利用9個不同供體。
保護性或促存活信號可在原代CLL細胞中藉由刺激BCR或CD40受體及藉由接觸誘導之信號或腫瘤微環境中由骨髓基質細胞產生之細胞介素來誘導。在該等研究中，CLL細胞與基質HS-5細胞之共培養、利用BCR及CD40受體刺激之刺激、或共培養與BCR/CD40受體刺激之組合導致在66-72h分析時段內CLL細胞存活增加。
實例3
化合物A1及D1之試樣製備為二甲亞碸(DMSO)中之10mM原液。在使用之前，將化合物自於-20℃下冷凍於0.75mL聚丙烯管中之10mM DMSO原液解凍，或自於室溫下儲存於玻璃儲存小瓶中之10mM DMSO原液分成等份。
該等分析中所用之試劑列舉於表6中。
自ATCC(American Tissue Type Collection)獲得HS-5人類基質細胞系。將細胞維持於淋巴球生長培養基(LGM)中：RPMI-1640補充有10% FBS、1%青黴素-鏈黴素、10mM HEPES、1mM丙酮酸鈉、55μM β-巰基乙醇及2mM GlutaMax。在知情同意書下，自CLL個體獲得全血。
根據製造商之說明(Becton Dickinson)從自CLL患者藉由Ficoll分離在CPT管中獲得之人類全血製備末梢血單核細胞(PBMC)。將經分離之PBMC冷凍保藏於冷凍培養基(50% IMDM、40% FBS及10% DMSO)中並保持呈液氮之氣相直至使用。在平鋪原代CLL細胞之前一 天，將U形底96孔板之孔用3.0×104個HS-5細胞塗佈並使其在補充有5% CO2之加濕37℃培育器中黏附過夜。經由FACS染色定量經分離CD5+/CD19+細胞%。在平鋪原代CLL細胞之前一天，將U形底96孔板之孔用3.0×104個HS-5細胞塗佈並使其在補充有5% CO2之加濕37℃培育器中黏附過夜。
將冷凍之原代CLL PBMC解凍，在LGM中洗滌一次，並在平鋪之前於37℃下在LGM中靜置3-5小時。隨後將細胞於室溫下離心10分鐘並以1.0-2.5×105個細胞/mL再懸浮於LGM中用於平鋪。在HS-5共培養不存在或存在下將分析孔設定於U形底96孔組織培養板中。如下文所述稀釋化合物。在用αIgM/αIgG(7.8μg/孔)及αCD40(4μg/孔)刺激之前，將分析板培育1小時。設定陽性及陰性對照。將細胞在37℃ CO2培育器中培育66-72小時並分析細胞凋亡。
組合板(化合物A1×化合物D1)製備為化合物之8×3或3×3矩陣。在8×3矩陣中，化合物A1係以半對數稀釋(10μM-3nM)製備並與600nM、300nM及100nM或100nM、30nM及10nM化合物B1組合。在3×3矩陣中，組合A1(100nM、30nM、10nM)與B1(100nM、30nM、10nM)。藥物濃度係基於於臨床上可達成之暴露下之游離藥物濃度來選擇並在分析濃度下針對蛋白質結合進行調節。所列舉濃度係指最終分析值。
將化合物自10mM DMSO原液稀釋。藉由將2μl每一適當工作化合物溶液或媒劑轉移至96孔聚丙烯板之孔來製備化合物組合。藉由向培養基中稀釋100倍來製備子板。藉由向上述最終分析板中稀釋10倍製備最終分析板。最終DMSO濃度為0.1%。
流式細胞術
將細胞轉移至深孔(2mL)分析塊中並用1mL無陽離子之PBS(PBS-/-)沖洗。根據製造商之說明將細胞再懸浮於Invitrogen之水性活/ 死試劑中並在冰上培育30分鐘。將水性活/死試劑用相等體積之PBS+/+及4% FBS(FACS緩衝液)淬滅。將細胞離心並以80μL之總體積用αCD5-PE、αCD19-BV421及膜聯蛋白V-APC標記並在冰上培育30分鐘。在標記後，將細胞在FACS緩衝液中沖洗兩次且隨後在冰上用BD固定緩衝液固定30分鐘。將細胞用FACS緩衝液沖洗兩次並分析。
在PBMC中定量CD5+/CD19+細胞之百分比以提供每一試樣中惡性細胞群體之評價。為評估細胞凋亡，使用高通量篩選(HTS)自動取樣器在BD FACS Canto II儀器上收集50μL細胞懸浮液(5,000-25,000個總事件)之流式細胞術取樣。門控CD5+CD19+群體，且針對膜聯蛋白V-/活-死-、膜聯蛋白V+/活-死-、膜聯蛋白V+/活-死+及膜聯蛋白V-/活-死+CLL群體收集數據。
數據分析
門控膜聯蛋白V+/活-死-或膜聯蛋白V-/活-死+細胞並記錄每一孔之每一群體中之陽性細胞之百分比並將數據提取至流式細胞術標準(fcs)文檔。測定膜聯蛋白V+/活-死-及膜聯蛋白V-/活-死+之平均百分比。
使用GraphPad軟體之Prism 6.01(San Diego,CA USA,www.graphpad.com)中之4參數非線性回歸算法基於藥物之對數濃度及膜聯蛋白V+/活-死-及膜聯蛋白V-/活-死+細胞之百分比計算EC50值。每一運行基於每一化合物稀釋下之一式兩份孔值生成單一EC50。報告自每一曲線擬合生成之EC50值及希爾斜率。
使用獨立性之Bliss模型評價藥物組合之協同作用。將CLL細胞用化合物單獨及組合處理。針對所測試化合物之每一濃度下之每一個別化合物測定未受影響細胞之百分比。使用以下方程計算兩種個別化合物之預測加性相互作用：1) FA=1-(FUA1×FUA2)
其中FA係組合之Bliss預測加性值，FUA1係未受僅化合物1影響之細胞之百分比，且FUA2係未受僅化合物2影響之細胞之百分比。使用以下方程計算Bliss評分：2) B=A-FA
其中B係Bliss評分，A係化合物組合之實際(觀察)效應，且FA係方程(1)中計算之Bliss預測加性相互作用。Bliss評分等於0指示兩種化合物之間之加性相互作用。Bliss評分大於0指示兩種化合物之間之大於加性或協同之相互作用。Bliss評分小於0指示兩種化合物之間之小於加性或拮抗之相互作用。針對該等研究中所用之3×3及8×3組合矩陣中之每一點重複此過程。
結果
為確定化合物A1是否可抑制原代CLL細胞細胞凋亡，利用經改良之共培養分析系統。此活體外系統經設計以模擬與淋巴結或骨髓中活體內發現之基質微環境一起存在之CLL細胞之細胞相互作用。在αIgM/αIgG/αCD40刺激(±HS-5共培養)存在或不存在下定量之個別CLL個體之PBMC細胞凋亡之概述提供於以下中：
a 無刺激
b αIgM/αIgG/αCD40刺激
c αIgM/αIgG/αCD40+HS-5共培養刺激
d 由於可用細胞之高體積，自多個實驗報告數據
nd 未測定
使用匹配之患者之CLL細胞，與無HS-5共培養(43.8%細胞凋亡) 相對，在將細胞與HS-5細胞(27.4%細胞凋亡)一起培養時細胞存活率增加37%(圖1)。重要的是，經由添加αIgM/αIgG/αCD40之B細胞受體(BCR)及CD40受體共刺激進一步保護CLL細胞免於細胞凋亡。
圖2在不存在HS-5共培養下在無αIgM/αIgG/αCD40刺激(36.8%細胞凋亡)下相對於在具有αIgM/αIgG/αCD40刺激(15.6%細胞凋亡)下細胞存活率增加57%。αIgM/αIgG/αCD40刺激±HS-5共培養之組合僅引起12.3%細胞凋亡，相對於無刺激+HS-5共培養之27.0%，此代表存活率增加54%。令人感興趣的是，儘管由αIgM/αIgG/αCD40之刺激增加細胞存活率並保護CLL細胞免於細胞凋亡，但在HS-5共培養不存在或存在下14個個體之CLL細胞中之4個及12個中之5個在刺激下不能顯示至少20%增加存活率，且可代表較小BCR依賴性個體群體(圖3及4)。
原代CLL細胞中細胞凋亡之單一藥劑誘導
化合物A1誘導來自5個經αIgM/αIgG/αCD40刺激之供體之原代CLL細胞中的細胞凋亡，從而於1μM下產生27.2±11.3nM(N=4)之幾何平均EC50(±標準偏差)值及21.1%之平均最大細胞凋亡(圖3)。在存在HS-5共培養下，未報告平均EC50值，此乃因在3/5個測試供體中細胞凋亡程度通常未增加超過背景。利用化合物A1觀察之細胞凋亡之相對低程度表明添加Syk抑制劑化合物D1與A1之組合可在αIgM/αIgG/αCD40共刺激下增加原代CLL細胞之整體細胞凋亡。測試之所有化合物皆顯示誘導細胞凋亡中之劑量反應性效應(圖5)。反應之大小在供體與化合物之間不同。對於化合物A1之5個供體中66-72hr時之最大細胞凋亡之比較概述於表8中。化合物D1能夠誘導最大程度之細胞凋亡。於30nM下，在測試之所有CLL試樣中觀察到>60%細胞凋亡。
a 化合物添加後66-72hr自具有1μM化合物之一式兩份的孔測定之值
nd 未測定
化合物A1與化合物D1之組合增加原發性CLL中之細胞凋亡
為評價對細胞凋亡之協同效應，在8個個別原發性CLL患者試樣中測試化合物A1與化合物B1之組合。為表徵組合之效應，利用CLL細胞以8×3或3×3組合矩陣投用化合物A1或化合物D1並處理66-72h。使用獨立性之Bliss模型對協同作用進行評分。針對每一個別逐對濃度分析點繪示所量測細胞凋亡相對於協同作用之計算Bliss評分的曲線且結果繪示於圖6中。
D1與A1之逐對組合之添加通常具有加性效應及協同作用之一些證據。A1與B1之組合通常引起加性至輕度協同反應(圖6)。
保護性或促存活信號可在原代CLL細胞中藉由BCR或CD40受體之刺激及藉由接觸誘導之信號或腫瘤微環境中由骨髓基質細胞產生之細胞介素來誘導。在該等研究中，CLL細胞與基質HS-5細胞之共培養、利用BCR及CD40受體刺激之刺激、或共培養與BCR/CD40受體刺 激之組合導致在66-72h分析時段內CLL細胞存活增加。BTK抑制劑化合物A1誘導經αIgM/αIgG/αCD40刺激之原代CLL細胞中之細胞凋亡，且於1μM化合物下篩選之幾何平均EC50(±標準偏差)值為27.2±11.3nM(N=4)且平均最大細胞凋亡為21.1%。
化合物D1在CLL中顯示臨床效能。在該等研究中，所有化合物皆能夠利用αIgM/αIgG/αCD40刺激、±HS-5細胞共培養誘導原代CLL細胞細胞凋亡。化合物D1與化合物A1之逐對組合之添加增加細胞凋亡效應超過僅利用BTK抑制獲得者。在利用此組合測試之8個原發性CLL試樣中，6個顯示明顯加性反應。在測試之所有8個原發性CLL試樣中，化合物A1與D1之組合引起加性至協同反應。
該等結果展現化合物A1可引起原代CLL細胞之細胞凋亡且可藉由BCR及CD40受體信號傳導及由CLL與基質細胞之間之相互作用誘導之信號干擾原代CLL細胞中誘導之保護性或促存活信號傳導。藉由添加臨床上可達成之量之化合物D1增強此細胞凋亡效應。
實例4
在以下實例中，化合物A1係指Btk抑制劑且化合物C1係指P13K δ抑制劑或艾代拉裡斯且化合物D1係指Syk抑制劑或恩特替尼。
研究I：研究中之目標群體係患有復發或難治性CLL之成人。治療之持續時間將包括在21週內向隨機化為利用化合物A1+b(化合物C1)+奧比妥珠單抗(B組)治療之個體投與高達8個劑量之奧比妥珠單抗。利用口服藥劑(化合物A1及化合物C1)之組合治療對於所有個體可持續長達104週。將根據經修改IWCLL 2008準則評價效能{Hallek等人2008}：藉由體檢之淋巴結、脾及肝量測、藉由CT或MRI之淋巴結、脾及肝量測、末梢血MRD評價及骨髓評價(包括標準組織病理學及MRD評價)。
在此研究中評估具有及無奧比妥珠單抗之每日一次180mg化合 物A與每日兩次50mg艾代拉裡斯之組合的安全性達至少28天。組合療法之益處包括達成較高反應速率及改良反應之持續時間之潛能及藉由組合使用較低個別研究藥物劑量而降低毒性及增加效能之潛能。
研究II：個體入選於兩個隊列中。每一隊列之劑量如下。劑量值1僅具有一個隊列，其中劑量包括每日兩次50mg化合物C1及每日一次20mg化合物A1。劑量值2包括兩個隊列。一個隊列服用每日兩次50mg化合物C1及每日一次40mg化合物A1。另一隊列服用每日兩次50mg化合物C1及每日兩次20mg化合物A1。劑量值3亦包括兩個隊列。一個隊列服用每日兩次50mg化合物C1及每日一次80mg化合物A1。另一隊列服用每日兩次50mg化合物C1及每日兩次40mg化合物A1。劑量值4包括兩個隊列。一個隊列服用每日兩次50mg化合物C1及每日一次150mg化合物A1。另一隊列服用每日兩次50mg化合物C1及每日兩次75mg化合物A1。劑量值5僅包括一個隊列，其中欲測定化合物A1之劑量且化合物C1之劑量係每日兩次100mg。
研究III：個體將入選研究中，且起始劑量為每日一次40mg化合物A1及每日一次200mg化合物D1。若在組合II之隊列1A中在自第1週期之第1天之28天內出現1個DLT，則將擴展此隊列以入選3個額外個體。若在組合II之隊列1A出現2DLT(即2個個體經歷DLT)，則化合物A1與恩特替尼之組合之研發將中斷。若觀察到3個個體中無DLT或在高達6個個體中<2個DLT，則將劑量增加至劑量值2。
劑量值2由2個隊列組成：具有每日一次80mg化合物A1及每日一次200mg化合物D1之隊列2A及具有每日一次40mg化合物A1及每日一次400mg化合物D1之隊列2B。將入選於劑量值2中之前3個個體分配至隊列2A；將接下來3個個體分配至隊列2B。劑量值3由2個隊列組成。一個隊列具有每日一次150mg化合物A1及每日一次200mg化合物D1。另一隊列具有每日一次40mg化合物A1及每日一次400mg化合 物D1。劑量值4亦由兩個隊列組成。一個隊列具有每日一次150mg化合物A1及每日一次400mg化合物D1。另一隊列具有每日兩次40mg化合物A1及每日兩次200mg化合物D1。
在進行至下一隊列之間參閱所有可得之安全性、耐受性及PK數據。欲測試之最大劑量為化合物A1之150mg總日劑量及化合物D1之400mg總日劑量，然而，劑量遞增將適當，且基於出現安全性、PK、藥效學及效能結果添加降低劑量、中間劑量或不同時間表(每日一次對每日兩次)之隊列。
目標群體：患有復發或難治性FL、邊緣區淋巴瘤(MZL)、CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、MCL、華氏巨球蛋白血症(WM)或非GCB DLBCL且根據標準準則患有可量測之疾病且需求療法之成人。
對於任何個體之最大參與治療時段可為2年。適於治療之個體可具有以下準則。
(i) 診斷有FL、MZL、SLL、CLL(滿足IWCLL準則2008)、MCL、WM或非GCB DLBCL，如由醫學記錄所記載及基於由世界衛生組織(World Health Organization，WHO)確立之準則具有組織學：a)FL等級1、2或3a；b)在初始診斷時絕對淋巴球計數<5×109/L之SLL；c)MZL(脾、結節或結節外)；d)WM，定義為血清單株IgM>0.5g/dL或滿足Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia for requiring treatment之至少1個建議之可量測疾病)
(ii) 對於FL、MZL、SLL、MCL、WM或非GCB DLBCL利用2或對於CLL利用1個基於化學療法或基於免疫療法之方案先前治療，其移植不合格且具有記載疾病進展或對最近治療方案無反應(穩定疾病)。
(iii) 對於除WM外之疾病，存在放射照相可量測之淋巴結病或結 節外淋巴惡性病(定義為存在1個在最長尺寸[LD]上量測為2.0cm且在最長垂直尺寸[LPD]上量測為1.0cm病灶，如藉由電腦斷層攝影[CT]或磁共振成像[MRI])所評價。
(iv) 在開始研究療法之前，任何先前抗腫瘤療法之所有急性毒性效應消退至1(脫髪[允許等級1或2]或骨髓參數[允許等級1或2中之任一者]除外)。
(v) 美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(PS)2
(vi) 定義如下之適當器官功能：a)血液學：血小板50×109/L；血紅素8.0g/dL；ANC1.0×109/L(在篩選拜訪時獲得血液實驗室值之前7天內無血小板輸注或任何生長因子)；b)肝：天冬胺酸鹽胺基轉移酶(AST)/丙胺酸胺基轉移酶(ALT)2.5×正常值上限(ULN)總或結合膽紅素1.5×ULN；c)腎：血清肌酸酐1.5×ULN或肌酸酐清除率(CrCl)60mL/min，如藉由Cockcroft-Gault方法所計算
篩選將以獲得個體簽署之知情同意書開始且在第1週期之第1天時研究藥物之第一劑量之前高達28天發生。在第1週期之第1天之前量測並表徵根據疾病類型之基線腫瘤評價以評價在開始治療之前個體之疾病狀態。
滿足合格性準則之個體將在第1週期之第1天接受化合物A1之單一劑量，且隨後在第1週期之第2天起始化合物C1或化合物D1與化合物A1之組合。第一週期由28天組成(1天單一藥劑化合物A1及27天組合治療)，且每一後續週期為28天組合治療。分配之組合藥物在整個研究中保持一致。評價安全性及效能，包括評價腫瘤反應、體檢、重要器官、ECG、收集血樣PK、藥效學及生物標記及評價AE。另外，個體每12週經歷CT(或MRI)掃描，DLBCL及CLL除外。患有DLBCL 之個體在第6週時進行額外掃描。患有CLL之個體在基線、24週時及在進展時經歷掃描。藉由臨床評價或藉由CT(或MRI)不顯示疾病進展之證據之個體可繼續治療直至疾病進展(臨床或放射照相)
在第1週期之第1天在化合物A1投藥前及在投藥後0.5、1、2、3、4、6、8及12小時(可選)及在第1週期之第2天及第8天在化合物A1及艾代拉裡斯或恩特替尼投藥前及在投藥後0.5、1、2、3、4、6、8、12及24小時收集PK試樣。投藥後12小時PK試樣s係可選的。亦在第2至6週期之第一天之任何時間收集稀疏PK試樣。
在第1週期之第1天在投藥前、投藥後2及6小時；在第1週期之第2及8天在投藥前、投藥後2、6及24小時；及在治療結束或疾病進展時收集血樣用於藥效學。在BID投與研究藥物時，相對於早上劑量投藥後24小時收集24小時試樣。該等試樣中之一些或全部之收集由於端視其地理位置之裝運後勤在場所處可能不可行。另外，可基於出現數據消除或修改取樣時間點。
對於此研究中欲評估之患者群體不存在潛在治癒性療法。此研究之劑量遞增期中之每一組份之投用以最低劑量開始，該最低劑量可為患者提供益處；化合物A1之起始劑量係單一療法研究中之MTD之<1/12，艾代拉裡斯之起始劑量係核准劑量之1/3，且恩特替尼之起始劑量係經展現在單一療法中可耐受之劑量之1/4(未鑑別MTD)。
在第一28天週期之第1、8、15及22天執行AE之評價及監測實驗室異常。
實例5
使用慢性淋巴性白血病(CLL)之成人患者之冷凍末梢血試樣進行此研究。
將一小部分解凍試樣用特異性單株抗體(mAb)染色以測定病理細胞之數目及標記之最佳組合以鑑別每一試樣中之病理細胞。另外，膜 聯蛋白V包括於此組合中以評估試樣之初始存活率。為分析存活率及抗體之最佳成對以鑑別目標細胞群體，向每一孔中添加20μL膜聯蛋白V、結合緩衝液(2.4g HEPES、8.19g NaCl、0.37g Cl2Ca、H2O至1L)及以下mAb之組合：對於CLL試樣為CD19/CD20/CD10/CD5/CD23/CD45。
用於細胞培養之天然環境血液組份：為得到欲培養之細胞之天然環境，添加來自供體之末梢血(PB)或CLL試樣之血漿及RBC。將血漿部分儲存於-80℃下直至使用。在向此部分(150μl CPDA/ml RBC)中添加抗凝劑檸檬酸鹽磷酸鹽右旋糖腺嘌呤溶液(CPDA-1；Terumo Corporation,Tokyo,Japan)後，將RBC於4℃下保持最多35天。對於補充CLL細胞培養基，使用1：1比例之該兩個部分(血漿及RBC)
增殖CFSE染色：使用Vybrant® CFDA SE Cell Tracer Kit(Invitrogen,Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)以量測細胞增殖。在無FBS之AIM-V AlbuMAX培養基中以10×106個細胞/ml調節CLL細胞。以5μM之最終濃度向1ml細胞懸浮液中添加CFSE。在添加CFSE後，將細胞渦旋處理並於室溫下培育10min，同時連續振盪並避光。在培育時段結束時，將細胞再懸浮於具有10% FBS之冷培養基(完全培養基)中並在冷的完全培養基中洗滌兩次後在冰上保持5min並維持於4℃下直至使用。
分析準備：將冷凍保藏之CLL試樣用AIM-V AlbuMAX(Invitrogen)稀釋，該AIM-V AlbuMAX補充有自不同CLL進行性試樣提供之血漿及RBC、10%人類血清(Sigma)、2% HEPES、1% Zell Shield抗生素(Labclinics,Barcelona,Spain)、1% L-麩醯胺酸200mM(Lonza,Hopkinton,MA)、1μg/ml CpG ODN及50ng/ml IL-2。將此混合物分配至含有HS5(100：1)細胞系之96孔板中並轉移至含有不同藥物之新96孔板中。(將HS-5細胞系接種於96孔板中並培育24小時以容許細 胞黏附)。使用Echo 550液體處置器(LabCyte,Sunnyvale,CA)以不同濃度點先前製備藥物板。於37℃下在含有5% CO2之加濕空氣中將板培育96小時。稍後，藉由流式細胞術測試增殖及存活率。
存活率染色：為溶解紅血球，向每一孔中添加180mL氯化銨溶解溶液(2g KHCO3、16.58g NH4Cl、0.074g Na2-乙二胺四乙酸[EDTA]_2H2O、H2O至1L)。於4℃下10分鐘培育時段後，將每一板以1200rpm離心5分鐘並移除上清液。溶解步驟實施兩次。對於染色而言，添加再懸浮於結合緩衝液中之20μL膜聯蛋白-V及每一CLL試樣之兩個最佳標記之組合。於室溫下黑暗中培育15分鐘後，使用BB溶液實施洗滌步驟。將丸粒再懸浮於80μL BB中用於在Vivia’s ExviTech平臺中分析。
ExviTechTM平臺：此新穎之基於流式細胞術之系統納入CyAn ADP細胞計數器(Beckman Coulter,Brea,CA,US)及Vivia之專利新穎終點取樣器(EPS)板處置器。EPS吸出分析板之每一孔之內容物，並遞送細胞計數器之流動槽之內容物。將每一96孔分析板自CyAn細胞計數器收集為單一.fcs文檔。EPS係自與細胞計數器相同之電腦運行，從而記錄板內之每一孔之第二文檔。此後一檔案係定時檔案，藉由專利軟體程式FCS分析器將其與.fcs檔案整合用於數據分析。基於將每一試樣等份試樣(每一孔)抽吸至細胞計數器中之精確時間，此程式經設計以將藉由細胞計數器自96個孔獲取之數據作為單一檔案分成96個單獨數據組，並將孔數目指派給每一數據組。隨後將每一96孔板分析為單一文檔，但具有個別地按需要檢查每一孔之能力，對應於分析之每一不同藥物/濃度。
數據分析：藉由對在暴露於增加濃度之藥物後保留之活腫瘤細胞之數目進行計數來量測每一化合物之反應效應。存活指數百分比計算為具有藥物之孔中之活細胞之數目相對於無藥物之對照孔中之細胞 之基礎位準的差。一旦鑑別出病理細胞亞組，使用膜聯蛋白V以排除死亡細胞並僅量測藥物孔及對照孔中之活細胞之數目。將無膜聯蛋白V染色及具有適當FSC/SSC之彼等細胞視為活細胞。使用FCS分析儀以測定個別藥物中之每一者之效應。
藉由對劑量-反應實驗之建模方法估計單一藥物功效及效能。用以擬合數據之模型(方程1)係基於希爾方程(Hill equation)之最常見單一位點S形劑量-反應抑制性模型，其中分析之因變數(DV)係在藥物之每個測定濃度下藉由細胞計數器計數之活的病理細胞之數目。使用Levenburg Marquardt算法擬合數據點。接下來結果正規化，每一數據點參照基礎位準參數(E0)。此方法容許藉由自最低與最高濃度之間之模型對曲線函數進行積分計算正規化曲線下面積(AUC)值。
藉由計算組合指數實施藥物相互作用分析，如由Chou T.[2]所述。此係量測藥物相互作用之最容易且最常見之方式，測定組合指數(Ci)。
此指數計算為以組合達成特定效應(x)所需之藥物濃度與在單獨測試每一藥物時達成相同效應所需之濃度之比率的和(方程3)。
[方程3]：Cix=(CA|B/CA)+(CB|A/CB)
其中CA|B及CB|A分別係組合實驗中藥物A及藥物B之濃度，且CA及CB係在以單一藥物測試時得到相同效應所需之每一藥物之濃度。該等濃度係藉由在每一單一藥物曲線中內插組合中觀察之效應來計算。
Ci之含義如下指示：Cix<1：協同作用；Cix約1：加性效應；Cix>1：拮抗作用
概述相互作用：存活百分比係計算為具有藥物之組合之孔中之活細胞之數目相對於無藥物之對照孔中之細胞之基礎位準的差。下文係結果之清單。以下之細胞計數於25下保持恆定。對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之ABT-199及P13K-δ抑制劑，平均值係47.8，且標準偏差係11.8。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係68.4，且標準偏差係36.0。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係82.3，且標準偏差係26.6。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，平均值係66.5，且標準偏差係17.2。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係72.5，且標準偏差係20.3。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係125.1，且標準偏差係66.2。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之ABT-199及Btk抑制劑，平均值係63.6且標準偏差係13.1。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係59.3，且標準偏差係44.7。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係103.6，且標準偏差係28.7。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，平均值係88.51，且標準偏差係20.6。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係63.2，且標準偏差係39.4。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係100.6，且標準偏差係30.1。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之ABT-199及Syk抑制劑，平均值係57.6且標準偏差係18.3。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係35.3，且標準偏差係22.96。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係102.0，且標準偏差係67.0。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，平均值係65.2，且標準偏差係20.8。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係42.2，且標準偏差係38.4。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係129.9，且標準偏差係81.8。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之PI3k及Btk抑制劑，平均值係73.2且標準偏差係37.7。對於(PM_GL2_007)中相同組合，平均值係67.1且標準偏差係40.7。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係138.9，且標準偏差係59.2。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，平均值係70.9，且標準偏差係33.2。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係63.6，且標準偏差係36.4。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係158.5，且標準偏差係83.6。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之Syk及Btk抑制劑，平均值係55.3且標準偏差係15.3。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係32.3，且標準偏差係18.98。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係76.6，且標準偏差係58.2。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，平均值係59.4，且標準偏差係21.1。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，平均值係30.1，且標準偏差係23.95。對於PM_GL2_012中之相同組合，平均值係98.4，且標準偏差係85.8。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之ABT-199及PI3K-δ抑制劑，細胞計數係25，平均值係1.12且標準偏差係2.7。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係20，平均值係5413.3，且標準偏差係24122.3。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係18，平均值係0.071，且標準偏差係0.083。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，細胞計數係24，平均值係0.18，且標準偏差係0.54。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係23，平均值係0.04，且標準偏差係0.046。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係10，平均值係0.053，且標準偏差係0.047。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之ABT-199及Btk抑制劑，細胞計數係24，平均值係4.7且標準偏差係5.7。對於(PM_GL2_007)中之 相同組合，細胞計數係19，平均值係9482.5，且標準偏差係41331.7。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係11，平均值係0.214，且標準偏差係0.321。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，細胞計數係19，平均值係0.569，且標準偏差係1.132。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係22，平均值係0.03，且標準偏差係0.046。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係10，平均值係0.073，且標準偏差係0.078。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之ABT-199及Syk抑制劑，細胞計數係24，平均值係47.605且標準偏差係112.9。對於PM_GL2_007中之相同組合，細胞計數係25，平均值係11.5，且標準偏差係37.9。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係17，平均值係0.614，且標準偏差係0.867。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，細胞計數係22，平均值係0.55，且標準偏差係0.488。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係22，平均值係0.078，且標準偏差係0.09。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係10，平均值係0.614，且標準偏差係0.867。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之PI3k及Btk抑制劑，不存在數據。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係19，平均值係1.107 E+14，且標準偏差係4.43E+14。對於PM_GL2_012中之相同組合，不存在數據。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，細胞計數係20，平均值係80.7，且標準偏差係359.3。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係22，平均值係543.5，且標準偏差係2527.695。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係7，平均值係3.3，且標準偏差係6.8。
對於NP活腫瘤細胞(PM_GL2_006)中之Syk及Btk抑制劑，細胞計數係25，平均值係9.516 E+16且標準偏差係4.758E+17。對於 (PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係25，平均值係1029.1，且標準偏差係4447.058。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係19，平均值係0.001，且標準偏差係0.002。對於PM_GL2_006中使用PR活腫瘤細胞之抑制劑之相同組合，細胞計數係25，平均值係6.911，且標準偏差係21.2。對於(PM_GL2_007)中之相同組合，細胞計數係25，平均值係20.4，且標準偏差係95.7。對於PM_GL2_012中之相同組合，細胞計數係15，平均值係0.025，且標準偏差係0.033。

Claims (15)

  1. 一種治療有效量之BTK抑制劑之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物；且其中該藥劑係與治療有效量之選自以下之群之BCL-2抑制劑組合投與：(4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}六氫吡嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基-甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲醯胺)，4-(4-((4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺，及4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)-N-((4-((4-嗎啉基-1-(苯基硫基)丁-2-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺，或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該人類(i)對於至少一種抗癌療法難治，或(ii)在經至少一種抗癌療法治療後復發，或(i)及(ii)二者。
  3. 一種治療有效量之下式之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物的用途， 其用於製造用於治療有需要之人類之癌 症之藥劑，其中該藥劑係與以下組合投與：下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上可接 受之鹽或水合物，或下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中 R1選自由以下組成之群：、、及， * 指示與R1附接之指示苯基環之碳原子，R2係H或2-羥基乙氧基，R3係H或甲基，且R4係H或甲基。
  4. 如請求項3之用途，其中該Syk抑制劑係下式化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，或 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  5. 一種治療有效量之BTK抑制劑之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之艾代拉裡斯(idelalisib)及治療有效量之奧比妥珠單抗(obinutuzumab)組合投與，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上 可接受之鹽或水合物。
  6. 一種治療有效量之P13K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或水合物之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與以下組合投與：治療有效量之奧比妥珠單抗；及治療有效量之下式之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  7. 一種治療有效量之BTK抑制劑之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之艾代拉裡斯及治療有效量之ABT-199組合投與，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  8. 一種治療有效量之奧比妥珠單抗之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與以下組合投與：治療有效量之下式之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物；及 治療有效量之下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上有效之鹽或水合物，或下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中 R1選自由以下組成之群：、、及， * 指示與R1附接之式II之指示苯基環之碳原子，R2係H或2-羥基乙氧基，R3係H或甲基，且R4係H或甲基。
  9. 一種治療有效量之ABT-199之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與以下組合投與：治療有效量之下式之BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物；及 治療有效量之下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，或下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中 R1選自由以下組成之群：、、及， * 指示與R1附接之式II之指示苯基環之碳原子，R2係H或2-羥基乙氧基，R3係H或甲基，且R4係H或甲基。
  10. 如請求項9之用途，其中該Syk抑制劑係下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，或 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  11. 一種治療有效量之ABT-199之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與以下組合投與：治療有效量之奧比妥珠單抗及治療有效量之下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上有效之鹽或水合物，或下式之Syk抑制劑： 或其醫藥上有效之鹽或水合物，其中 R1選自由以下組成之群：、、及， * 指示與R1附接之式II之指示苯基環之碳原子，R2係H或2-羥基乙氧基，R3係H或甲基，且R4係H或甲基。
  12. 如請求項11之用途，其中該Syk抑制劑係下式之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物， 或其醫藥上可接受之鹽或水合物，或 或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  13. 一種治療有效量之奧比妥珠單抗之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之ABT-199及治療有效量之BTK抑制劑組合投與，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
  14. 一種治療有效量之艾代拉裡斯之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之奧比妥珠單抗及治療有效量之ABT-199組合投與。
  15. 一種治療有效量之艾代拉裡斯之用途，其用於製造用於治療有需要之人類之癌症之藥劑，其中該藥劑係與治療有效量之BTK抑制劑組合投與，其中該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁炔醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
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