TW201717952A - 含有環狀二肽的血清肉鹼分解酵素阻礙用組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明為提供一種使用於阻礙肉鹼二肽酶1阻礙用組成物、肉鹼二肽酶1的該組成物之用途及阻礙肉鹼二肽酶1之方法。本發明發現特定環狀二肽或其鹽具有肉鹼二肽酶1阻礙作用。本發明亦提供一種使用於認知功能降低等預防或改善的有效且新穎的方法。
Description
本發明係關於血清肉鹼分解酵素阻礙用組成物。更詳細為本發明係關於含有作為有效成分的特定環狀二肽或其鹽之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物、使用於肉鹼二肽酶1的特定環狀二肽或其鹽之用途、阻礙肉鹼二肽酶1之方法及含有特定環狀二肽或其鹽與肉鹼的組成物。
肉鹼係由β-丙胺酸與組胺酸所成的二肽，在人類等哺乳動物中高濃度存在於肌肉或神經組織。作為肉鹼之作用，已知有(1)質子緩衝活性、(2)鈣分泌與鈣感受性控制、(3)抗氧化作用、(4)金屬離子螯合作用、(5)組胺酸/組織胺的細胞外供體、(6)高血糖改善作用、(7)抗發炎作用等。又，對於肉鹼之作用，最終糖化產物的生成抑制或因腦缺血所引起的細胞死亡的抑制、對於阿爾茨海默氏病(AD)模型老鼠中之澱粉樣蛋白β的累積作用、免疫調節作用等亦有報告。如此肉鹼賦予體內種種功能，但藉由肉鹼分解酵素而分解成為該藥理學的作用發揮的課題。
已知於肉鹼分解酵素中存在血清肌肽酶(carnosine dipeptidase 1；CNDP1)與組織肌肽酶(carnosine dipeptidase 2；CNDP2)之2種類。其中CNDP1僅存在於高等靈長類(人類及大型猴子)，幾乎不存在其他哺乳動物(非專利文獻1)。這些CNDP1及CNDP2為彼此相同性高之蛋白質，組織分布或酵素特性相異，因兩者各具有相異功能。
有關CNDP2，例如已知有貝他汀(Bestatin)作為該阻礙劑使用(非專利文獻2)，其他如β-丙胺酸、以及Gly-L-His及L-Pro-L-His之直鏈狀二肽對CNDP2之阻礙有效已被報告(專利文獻1)。另一方面，對於CNDP1，例如已有菲咯啉作為該阻礙劑之報告(非專利文獻3)，但著重於CNDP1之活性阻礙，對於肉鹼分解抑制劑尚未清楚瞭解為現狀。
如上述，CNDP1及CNDP2為彼此相異的蛋白質，故對於各酵素的阻礙劑亦為相異。實際上，上述CNDP2阻礙劑之貝他汀(Bestatin)對於CNDP1之阻礙不具有效果之事已揭示(非專利文獻4)。又，已知上述所示菲咯啉具有CNDP1之阻礙活性，且作為該副作用顯示經口毒性。因此，若能發現更安全的CNDP1之阻礙劑，則可適用於與CNDP1的活性關連的疾病或症狀之臨床上。
有關CNDP1，如非專利文獻5所記載，對於db/db老鼠中基因導入人類血清肌肽酶(CNDP1)之動物
模型，其比年輕期其空腹時血糖值與HbA1c顯示高值，表現出體重減少等糖尿病樣症狀。即，已揭示藉由血清肌肽酶(CNDP1)之肉鹼分解亢進可能成為疾病發病原因。因此，血清肉鹼分解酵素(CNDP1)阻礙用組成物為將L-肉鹼有效率地達到血漿、標的器官或者其他器官，可作為對於糖尿病或氧化應激、終末糖化產物的產生而引起的各種疾病的預防效果可被提高之方式。
又，對於非專利文獻6等複數文獻，已有報告指出於血清肌肽酶(CNDP1)基因中之特定基因多型((CTG)n)與糖尿病性腎障礙的發病之間的相關性。有關此，於非專利文獻7中，對於純合子型(CTG)5保持者的糖尿病性腎障礙之發病風險為低，血清肌肽酶活性亦為低之報告存在。因此，抑制血清肌肽酶活性係為肉鹼濃度的維持上為重要，可考慮為相關疾病之預防或治療上為有效。
又，作為對於人類的肉鹼經口攝取後之體內動態試驗的檢證例，可舉出非專利文獻8。依據該文獻，於肉鹼60mg/kg攝取後各時間中之肉鹼血中濃度的個人差為大，與攝取前相比較，對於血中肉鹼濃度中未顯著上昇的被驗者中亦存在(25名中17名)，對於被認定有上昇的群組，與未認定此的群組做比較，得知血清肌肽酶之活性或蛋白質量為顯著地低。由此可得知，抑制血清肌肽酶(CNDP1)作用時，可有效地提高血中肉鹼濃度維持。
如此CNDP1因對於作為哺乳動物，特別對於
人類體內，具有種種影響，故可有效果地阻礙該活性時的安全性高之藥劑被強烈期待著。
[專利文獻1]國際公開WO2004/064866號
[非專利文獻1]Clin. Chim. Acta, 1991, 196, 193-205.
[非專利文獻2]Biol. Chem. Hoppe Seyler, 1988, 369, 1281-1286.
[非專利文獻3]Molecules, 2014, 19, 2299-2329
[非專利文獻4]Clin. Chim. Acta 1982, 123, 221-231.
[非專利文獻5]Diabetes, 2007, 56, 2425-2432. Epub 2007 Jun 29.
[非專利文獻6]Diabetes, 2007, 56, 2410-2413.
[非專利文獻7]Diabetes, 2005, 54, 2320-2327.
[非專利文獻8]Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2012, 302(12), F1537-F1544.
本發明之課題為提供一種生物安全性高，賦予肉鹼之血中濃度的維持之血清肉鹼分解酵素(CNDP1)阻礙用組成物。又，本發明之課題為提供一種使用於阻礙CNDP1時的該組成物之用途、阻礙CNDP1的方法及生物安全性高且可賦予肉鹼之血中濃度維持的組成物等。
本發明者們對於上述課題進行詳細檢討結果，著重於環狀二肽之利用。環狀二肽為具有存在於直鏈狀二肽末端的胺基與羧基經脫水縮合而生成之環狀結構的二肽，近年來，該種種生理活性受到注目。本發明者們亦對於由天然胺基酸之組合所成的約200種類之多數環狀二肽進行詳細檢討，由其中初次發現特定環狀二肽具有CNDP1之阻礙活性。以該見解為基準，本發明者們完成本發明。
即，本發明係關於以下者，但並未限定於此等。
(1)一種肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其為含有作為有效成分的構成胺基酸之構成單位的環狀二肽或其鹽之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其中前述環狀二肽或其鹽為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-
Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。
(2)認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者終末糖化產物之產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症或自閉症之預防或改善用之(1)所記載的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
(3)環狀二肽或其鹽為來自動植物的肽所得者之(1)或(2)所記載的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
(4)環狀二肽或其鹽的含有量為200μg/100g/Bx以上之(1)~(3)中任一所記載的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
(5)環狀二肽或其鹽的含有量為1000μg/100g/Bx以上之(1)~(3)中任一所記載的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
(6)附有藉由肉鹼二肽酶1阻礙而發揮之功能表示
的(1)~(5)中任一所記載的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
(7)功能表示為選自由「抑制認知功能的降低」、「期待認知功能之維持」、「抑制血糖值的上昇」、「提高免疫功能」、「期待抗氧化作用」、「減低氧化應激」、「期待抗糖化作用」、「減低糖化壓力」、「抑制血管的發炎」、「期待阿爾茨海默氏症症之預防或者改善」及「期待自閉症之預防或者改善」所成群者之(6)所記載的組成物。
(8)前述組成物為藥劑之(1)~(7)中任一所記載的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
(9)使用於肉鹼二肽酶1時的以胺基酸作為構成單位的環狀二肽或其鹽之用途，前述環狀二肽或其鹽為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸
〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。
(10)使用作為有效成分的以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽的阻礙肉鹼二肽酶1之方法，前述環狀二肽或其鹽為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。
藉由本發明可提供具有優良血清肉鹼分解酵素(CNDP1)阻礙效果之組成物。若利用本發明之組成物，因可得到藉由CNDP1之功能抑制所引起的肉鹼分解遲延效果，故可將更高濃度肉鹼有效率地送達至血漿、標的器官或者其他器官。因此，本發明之組成物具有原先已知對於有關肉鹼之各種藥理學作用(精神分裂症等所引起的認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或組織之發炎、氧化應激所引起的各種疾病發病、阿爾茨海默氏症、對於自閉症之預防、改善效果)之提高為有效。
本發明之組成物中作為有效成分所含有的環狀二肽或其鹽亦含於來自食品蛋白質的肽之熱處理物中，故安全性高且副作用與過去醫藥品相比極少。又，環狀二肽與直鏈狀二肽相比較具有優良的親油性，對於油性基材之高濃度填充亦可充分。因此，本發明之組成物可具有於製劑化中之使用性優良者。且環狀二肽富為脂溶性，且並非僅單單以肽鍵結所構成的二肽，故對於分泌於消化管的各種肽分解酵素的作用具有耐性，故亦期待高消化管吸收性。
於本說明書中所謂的「肉鹼二肽酶1」表示可將肉鹼
(L-肉鹼)分解為β-丙胺酸與組胺酸之血清型肉鹼分解酵素。肉鹼二肽酶(肉鹼分解酵素)係以CNDP(carnosine dipeptidase)簡稱表示，又亦稱為肌肽酶或肉毒酶。於肉鹼二肽酶含有血清(型)肉鹼分解酵素之CNDP1與組織(型)肉鹼分解酵素之CNDP2。這些中，在本發明作為對象的肉鹼二肽酶為CNDP1，可與CNDP2區別。
於本說明書中所謂的「肉鹼二肽酶1阻礙」為阻礙肉鹼二肽酶1之肉鹼分解活性。肉鹼二肽酶1的阻礙作用可依據公知方法進行評估。例如若將肉鹼與肉鹼二肽酶1接觸時於肉鹼會生成組胺酸，此時藉由組胺酸之存在可測定組胺酸特有之螢光，故藉由對該螢光強度降低的調查可評估肉鹼二肽酶1之阻礙作用。
於本說明書中所謂的「環狀二肽」表示以將胺基酸作為構成單位者為特徵，具有藉由胺基酸的胺基與羧基經脫水縮合而所生成的二酮哌嗪結構之環狀二肽者。因此，環狀二肽可與鏈狀二肽做區別。且，對於本說明書，歸納環狀二肽或其鹽，有時僅稱為環狀二肽。有，於本說明書中，若環狀二肽之胺基酸構成為相同，這些記載順序的優先順序則不重要，例如〔Cyclo(Met-Arg)〕與〔Cyclo(Arg-Met)〕係表示相同環狀二肽。
在環狀二肽介著醯胺鍵因與二個胺基酸的末
端部分鍵結(即，環狀二肽因具有由胺基末端與羧基末端藉由醯胺鍵所形成的環狀結構)，與於分子末端部分露出極性基之羧基或胺基的直鏈狀二肽(特別由同種胺基酸組成所成的直鏈狀二肽)相比較，具有環狀二肽之脂溶性高的特徵。因此，環狀二肽與直鏈狀二肽相比較，具有優良的消化管透過性或膜透過性。此亦可由使用過去已被報告的大鼠反轉腸管的化合物透過試驗之結果得知(J.Pharmacol,1998,50：167-172)。又，環狀二肽由該專一性結構對各種肽酶之耐性亦提高。
於本發明中作為有效成分所含有的環狀二肽或其鹽為選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-
Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。環狀二肽或其鹽之數並無特別限定，在本發明中，具有選自上述環狀二肽或其鹽3個以上者作為有效成分者為佳。又，在前述環狀二肽或其鹽之中，選自由環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、及環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕所成群的1個或2個以上者為佳，以選自由環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、及環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕所成群的1個或2個以上者為較佳。
於本說明書所謂「環狀二肽之鹽」表示前述環狀二肽在藥理學上可被許可的任意鹽(含有無機鹽及有機鹽)，例如可舉出前述環狀二肽之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、燐酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等，但並未
限定於此。環狀二肽之鹽可依據該領域中公知任意方法而藉由斯業者容易地調製。
在本發明所使用的環狀二肽可依據該領域所公知的方法而調製。例如可藉由化學合成法或酵素法、微生物發酵法而製造，亦可藉由將直鏈狀肽經脫水及環化而合成，可依據特開2003-252896號公報或Journal of Peptide Science,10,737-737,2004所記載的方法進行調製。例如於含有來自動植物之蛋白質的原料中施予酵素處理或熱處理而得之來自動植物的肽，進一步施予高溫加熱處理後，可得到富含環狀二肽的來自動植物的肽熱處理物。由此等點可得知，使用在本發明的環狀二肽或其鹽可為藉由化學或生物合成者，或亦可由來自動植物的肽所得者。
於本說明書中之「來自動植物的肽」並無特別限定，例如可使用大豆肽、茶肽、麥芽肽、乳肽、胎盤肽、膠原肽等。由來自動植物的蛋白質或含有蛋白質的原料調製出來自動植物的肽而使用，亦可使用市售品。
於本說明書中所謂「大豆肽」表示對於大豆蛋白質施予酵素處理或熱處理，藉由將蛋白質低分子化後而所得之低分子肽。作為原料的大豆(學名：Glycine max)可無
品種或產地等限定而使用，亦可使用粉碎品等加工品段階者。
在本說明書所謂「茶肽」為對於茶(含有茶葉或茶殻)萃取物施予酵素處理或熱處理，藉由使蛋白質成低分子化而得之來自茶的低分子肽而言。作為成為萃取原料之茶葉，使用茶樹(學名：Camellia sinensis)所製造的茶葉之葉、莖等，可經萃取後使用可飲用的部位。又，該形態亦可為大葉、粉狀等並無限定。對於茶葉之收穫期，亦可配合所望香味而適宜選擇。
在本說明書所謂的「麥芽肽」為，對於麥芽或由該粉碎物所得之萃取物施予酵素處理或熱處理，藉由使蛋白質低分子化所得之來自麥芽由來的低分子肽。作為原料的麥芽肽可無品種或產地等限制而使用，但特別適用將大麥的種子經發芽後的大麥麥芽。且，對於本說明書，有時將大麥麥芽僅以麥芽做標示。
在本說明書所謂的「乳肽」表示將天然來自乳的成分之乳蛋白質分解為胺基酸至少以數個鍵結的分子者。更具體可舉出將乳清(乳清蛋白質)或酪蛋白等乳蛋白質藉由
蛋白酶等酵素進行水解，將此過濾後所得之濾液經殺菌及/或濃縮後再乾燥所得之乳清肽、酪蛋白肽等。
所謂胎盤為哺乳類的胎盤，由該優良功能性，在近年可作為健康食品、化妝品、醫藥品素材使用。於本說明書中所謂的「胎盤肽」為將胎盤經酵素處理或亞臨界處理後成為可溶化、低分子化者。又，雖與原先意義相異，由植物的胎座所得之萃取物具有與來自胎盤的胎盤同等生理學效果，而可使用於健康食品、化妝品等，各些稱為植物胎盤。對於本說明書中之「胎盤肽」，對植物胎盤施予酵素處理或亞臨界處理等，亦可含有可溶化、低分子化者。
在本說明書所謂「膠原肽」表示將膠原或其粉碎物施予酵素處理或熱處理後，使膠原低分子化而得到之低分子肽。膠原為動物的結締組織之主要蛋白質，含有人類的哺乳類身體中含有最大量之蛋白質。
如上述所示，將來自動植物的肽施予高溫加熱處理後，可得到富含環狀二肽之來自動植物的肽熱處理物。於本說明書所謂「高溫加熱處理」表示在100℃以上溫度且超過大氣壓之壓力下施予一定時間處理的意思。作為高溫
高壓處理裝置，耐壓性萃取裝置或壓力鍋、高壓高溫釜等可配合條件而使用。
於高溫加熱處理中之溫度若為100℃以上即可並無特別限定，以100℃~170℃為佳，較佳為110℃~150℃，更佳為120℃~140℃。且，該溫度在作為加熱裝置而使用耐壓性萃取裝置時，表示測定萃取管柱之出口溫度值，作為加熱裝置使用高壓高溫釜時，表示測定壓力容器內之中心溫度的溫度值。
於高溫加熱處理中之壓力若超過大氣壓的壓力即可並無特別限定，以0.101MPa~0.79MPa為佳，較佳為0.101MPa~0.60MPa，更佳為0.101MPa~0.48MPa。
高溫加熱處理時間若可得到含有環狀二肽之處理物即可，並無特別限定，以15分~600分程度為佳，較佳為30分~500分程度，更佳為60分~300分程度。
又，來自動植物的肽之高溫加熱處理條件，若可得到含有環狀二肽之處理物即可並無特別限定，以〔溫度：壓力：時間〕為〔100℃~170℃：0.101MPa~0.79MPa：15分~600分〕為佳，較佳為〔110℃~150℃：0.101MPa~0.60MPa：30分~500分〕，更佳為〔120℃~140℃：0.101MPa~0.48MPa：60分~300分〕。
且，且對於所得之來自動植物的肽熱處理
物，視所需可進行過濾、離心分離、濃縮、極限過濾、冷凍乾燥、粉末化等處理。又，來自動植物的肽熱處理物中之特定環狀二肽若未達所望含有量時，對於不足之特定環狀二肽，可使用其他來自動植物的肽或市售品、合成品而做適宜追加。
本發明之一態樣為含有特定環狀二肽或其鹽作為有效成分的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇
胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上環狀二肽或其鹽作為有效成分者。於本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物所含的環狀二肽或其鹽之數並無特別限定，在本發明中，含有選自上述環狀二肽或其鹽的3個以上者為佳。在前述環狀二肽或其鹽之中，選自由環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、及環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕所成群的1個或2個以上為佳，選自由環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、及環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕所成群的1個或2個以上者為較佳。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物中之環狀二肽或其鹽的含有量為考慮到該投與形態、投與方法等，若可得到本發明所望效果的量即可，並無特別限定。例如將大豆肽、茶肽、麥芽肽、乳肽、胎盤肽、或膠原肽作為原料使用時，作為本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物中之環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮
胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕或各所對應的鹽含有量為2.0ppm/Brix(200μg/100g/Bx)以上，以10ppm/Brix以上，較佳為20ppm/Brix以上，8000ppm/Brix以下，以800ppm/Brix以下為佳，較佳為80ppm/Brix以下，典型為2.0~8000ppm/Brix，以10~800ppm/Brix為佳，較佳為20~80ppm/Brix。前述含有量亦使用於使用合成品或純化品的環狀二肽或其鹽之情況。對於本發明，環狀二肽或其鹽之含有量如上述所示Brix(糖度：Bx)單位的量。對於本說明書之「Brix單位量」表示相當於20℃之蔗糖溶液(僅以蔗糖作為溶質含有的水溶液)的質量百分率之值而定義的量而言。且，若無特別說明，本說明書所使用的
「ppm」表示重量/容量(w/v)之ppm，1.0ppm/Brix若在溶劑之比重為1時，換算為0.1mg/mL，換算為0.01重量%者。
環狀二肽或其鹽的含有量可依據公知方法進行測定。例如可使用LC-MS/MS或糖度計進行測定。
如上述，在肉鹼二肽酶1被阻礙時，藉由肉鹼二肽酶1而分解的肉鹼之人類等哺乳動物中之體內濃度可維持或抑制該濃度之降低。作為肉鹼之作用，可舉出質子緩衝活性、鈣分泌與鈣感受性控制、抗氧化作用、金屬離子螯合作用、組胺酸/組織胺之細胞外供體、高血糖改善作用、抗發炎作用、終末糖化產物之生成抑制、因腦缺血所引起的細胞死亡之抑制、阿爾茨海默氏病(AD)模型老鼠中之澱粉樣蛋白β的累積作用、免疫調節作用等。因此，藉由高度保持肉鹼的體內濃度，隨著以澱粉樣蛋白β的累積作用為準的精神分裂症等可得到認知功能降低或阿爾茨海默氏症、自閉症之預防或改善效果，可得到依據高血糖改善作用之糖尿病或氧化應激或者終末糖化產物的產生所引起的各種疾病發病之預防或改善效果，可得到以抗發炎作用為準的血管或組織之發炎的預防或改善效果，以免疫調節作用為準，可得到免疫功能降低之預防或改善效果。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物配合該形態，於環狀二肽或其鹽以外，可含有任意添加劑或通常使用的任意成分。作為這些添加劑及/或成分之例子，可舉出維他命E、維他命C等維他命類、礦物質類、營養成分、香料等生理活性成分以外，可舉出於製劑化配合之賦形劑、結合劑、乳化劑、緊張化劑(等張化劑)、緩衝劑、溶解補助劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、或塗布劑等，但並未限定於此等。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物係以含有前述環狀二肽或其鹽作為有效成分者為特徵，該環狀二肽或其鹽阻礙肉鹼二肽酶1之活性，藉由肉鹼二肽酶1而分解的肉鹼之體內濃度可維持或抑制該濃度之降低。藉由將體內中之肉鹼保持在高濃度下，認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者終末糖化產物之產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症、或自閉症之預防或改善可有效果地進行。因此，本發明之組成物為認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者終末糖化產物的產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症、或自閉症之預防或改善用之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。依據此等用途，本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物為可成為認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者最終糖化
產物之產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症或自閉症的預防或改善用組成物。且，於本說明書中所謂的「預防或改善」為包含將現在狀態變得更良好狀態或防止因現在狀態所引起的惡化狀態之雙方概念，故亦包含治療、回復、輕減、緩和等用語。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物可依據公知方法，製劑化成錠劑(含有包覆錠劑)、顆粒劑、散劑、粉末劑或膠囊劑等固體劑或一般液劑、懸浮劑或乳劑等液劑等。這些組成物可直接與水等同時服用。又，調製程容易添加的形態(例如粉末形態或顆粒形態)後，例如可作為醫藥品之原材料使用。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物作為一例子，可以藥劑的形態提供，但並未限定於本形態。將該劑直接作為組成物，或作為含有該劑的組成物方式提供。作為本發明之組成物，可舉出醫藥組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化妝用組成物等，但並未限定於此等。作為食品組成物之未限定例子，可舉出功能性食品、健康補助食品、營養功能食品、特別用途食品、特定保健用食品、營養補助食品、食事療法用食品、健康食品、補充劑、食品添加劑等。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物可適用於治療的用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)中任一者。具體可舉出醫藥品、醫藥部外品及化妝料等或不屬於藥事法上者，但明示或暗示地可作為具有認知功能
降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者終末糖化產物之產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症、或自閉症之預防或改善效果等訴求之組成物而使用者。
本發明的另一面係關於附有藉由肉鹼二肽酶1阻礙而發揮之功能表示的前述肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。如此表示或功能性表示並無特別限定，但例如可舉出「抑制認知功能的降低」、「期待認知功能之維持」、「抑制血糖值的上昇」、「提高免疫功能」、「期待抗氧化作用」、「減低氧化應激」、「期待抗糖化作用」、「減低糖化壓力」、「抑制血管的發炎」、「期待阿爾茨海默氏症症之預防或者改善」、「期待自閉症之預防或者改善」等，或可與這些視為相同的表示或功能性表示。本說明書中，如該表示及功能性表示之表示可附於組成物本身，亦可附於組成物的容器或包裝。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物可配合該形態以適當方法攝取。攝取方法若為可將有關本發明之環狀二肽或其鹽移至循環血中者即可，並無特別限定。例如為經口用固形製劑、內服液劑或者糖漿劑等經口用液體製劑或注射劑、外用劑、塞劑或者經皮吸收劑等非經口用製劑等形態，但並未限定於此等。且於本說明書所謂「攝取」為使用含有攝取、服用或飲用等全態樣者。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物之適用量可依據該形態、投與方法、使用目的及投與對象之患者
或患病動物的年齡、體重、症狀而做適宜設定，並非一定。本發明之組成物的有效人類攝取量並非一定，例如作為該有效成分之環狀二肽或其鹽的重量，以體重50kg之人類為每一日，以10mg以上為佳，較佳為100mg以上。又，投與對於所望投與量範圍內，可在1日內分為單次或數次進行。投與期間亦可任意。且，所謂本發明之組成物的有效人類攝取量為，對於人類顯示有效效果的本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物的攝取量，含於該組成物之環狀二肽的種類並無特別限定。
本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物之適用對象較佳為人類，但牛、馬、羊等家畜動物、狗、貓、兔子等寵物或老鼠、大鼠、豚鼠、猴子等實驗動物亦可。將人類以外的動物作為對象進行投與時，老鼠每1個體約20g而每1日的使用量可依據組成物中之有效成分的含有量、適用對象者之狀態、體重、性別及年齡等條件而相異，通常作為環狀二肽或其鹽的總配合量，以10mg/kg以上為佳，較佳為100mg/kg以上之攝取量。
上述特定環狀二肽或其鹽可與肉鹼併用。因此本發明作為其中一態樣，可提供組合上述特定環狀二肽或其鹽與肉鹼而成的組成物(以下亦稱為「本發明之併用組成物」)。
藉由組合上述環狀二肽或其鹽與肉鹼後使
用，該環狀二肽或其鹽的肉鹼二肽酶1阻礙作用可延遲自肉鹼二肽酶1的肉鹼之分解，可有效率地將該肉鹼送達至作為標的之組織或器官。不僅原先存在於體內之肉鹼，亦可藉由併用肉鹼二肽酶1阻礙用組成物與肉鹼，可進一步維持更高體內肉鹼濃度，可有效率地增強肉鹼之作用。
本發明之併用組成物因含有上述特定環狀二肽或其鹽，而成為肉鹼二肽酶1阻礙用組成物。又，本發明之併用組成物由肉鹼作用效果之增強觀點來看，使用於在上述5-4所說明的用途上為佳。即，本發明之併用組成物較佳為認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者終末糖化產物之產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症或自閉症之預防或改善用組成物。本發明之併用組成物可為醫藥組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化妝用組成物等，但並未限定於此等。作為非食品組成物之限定例子，可舉出功能性食品、健康補助食品、營養功能食品、特別用途食品、特定保健用食品、營養補助食品、食事療法用食品、健康食品、補充劑、食品添加劑等。
本發明中之肉鹼係由β-丙胺酸與組胺酸所構成的二肽，亦稱為β-丙胺醯基組胺酸。於肉鹼雖含有D體(D-肉鹼)、L體(L-肉鹼)及DL體(DL-肉鹼)中任一種，但本發明中以L體(L-肉鹼)及DL體(DL-肉鹼)為佳，較佳為L體(L-肉鹼)。且D體(D-肉鹼)之CAS登錄號碼為5853-00-9，L體(L-肉鹼)的CAS登
錄號碼為305-84-0。
使用於本發明之肉鹼，對於該獲得方法並無特別限定，可藉由來自動物之天然者或藉由化學合成法等所得者中任一種。於本發明中為使用被販賣的肉鹼為佳。又，本發明之併用組成物中之肉鹼含有量則考慮到該投與形態、投與方法等，但若可得到本發明之所望效果的量即可，並無特別限定。
本發明之併用組成物中之上述環狀二肽或其鹽與肉鹼的量比，若可得到本發明之所望效果者的比例即可，並無特別限定。例如本發明之併用組成物中之該比(環狀二肽或其鹽：肉鹼)，作為重量比例如1：1000~1：1，以1：950~1：5為較佳，較佳為1：900~1：10。
本發明之一態樣為阻礙以胺基酸作為構成單位的特定環狀二肽或其鹽之肉鹼二肽酶1的用途。較佳為使用於阻礙選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo
(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上環狀二肽或其鹽的肉鹼二肽酶1之用途。較佳為含有選自前述環狀二肽或其鹽3個以上之使用於阻礙肉鹼二肽酶1的用途。
於本發明之使用中，含有使用於例如認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織之發炎、氧化應激或者終末糖化產物之產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症或自閉症的預防或改善之前述環狀二肽或其鹽的用途，但並未限定於此等。又，該使用為人類或非人類動物之使用，可使用治療上亦可使用於非治療上。其中所謂「非治療的」表示未含醫療行為，即治療人體的處理行為之概念。
本發明之一態樣為將以胺基酸作為構成單位的特定環狀二肽或其鹽作為有效成分使用之阻礙肉鹼二肽酶1之方法。該方法以含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo
(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上環狀二肽或其鹽作為有效成分之使用的阻礙肉鹼二肽酶1之方法。更佳為含有選自前述環狀二肽或其鹽3個以上者作為有效成分使用的阻礙肉鹼二肽酶1之方法。
有關該方法之其他態樣為含有將肉鹼二肽酶1的阻礙作為必要對象，將特定環狀二肽或其鹽作為有效成分而投與治療有效量者之阻礙肉鹼二肽酶1之方法。以含有將選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo
(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上環狀二肽或其鹽作為有效成分而投與治療有效量者之阻礙肉鹼二肽酶1之方法為佳。更佳為含有選自前述環狀二肽或其鹽3個以上者作為有效成分投與治療有效量之阻礙肉鹼二肽酶1之方法。
對於上述方法，所謂將肉鹼二肽酶1之阻礙作為必要的對象與本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物之前述適用對象相同。又，對於本說明書中，所謂治療有效量為，將本發明之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物投與於上述對象時，與未投與的對象相比較，阻礙肉鹼二肽酶1之肉鹼分解活性的量。作為具體有效量，依據投與形態、投與方法、使用目的及對象年齡、體重、症狀等可做適宜設定而無一定。
對於本發明之方法，將前述特定環狀二肽或其鹽直接或亦可作為含有特定環狀二肽或其鹽之組成物進行投與如前述治療有效量。
依據本發明之方法，可無無副作用產生下阻礙肉鹼二肽酶1。
以下將本發明藉由實施例做更詳細說明，此並未限定本發明之範圍者。斯業者可對本發明之方法做種種變更、修飾後使用，此等亦包含於本發明之範圍中。
各種環狀二肽標品係將化學合成者提供於試驗上。人類血清肌肽酶CNDP1為使用recombinant Human Carnosine Dipeptidase 1/CNDP1(R&D systems)。肉鹼為使用東京化成工業公司製者。以以下程序在室溫下檢討血清肌肽酶(CNDP1)活性阻礙效果。
1.5mL之Eppendorf試管中，添加溶解於緩衝液(50mM Tris,pH7.5)之2ng/μL CNDP1溶液50μL及環狀二肽溶液25μL，添加溶解於相同緩衝液之4mM肉鹼溶液25μL後開始反應。將反應溶液在室溫下進行60分鐘恆溫培養後，添加以脫離子水溶解的1% Trichloroacetic acid(TCA)(Sigma)水溶液50μL，以渦流方式進行混合後
終止反應。於反應終了後之試樣中，添加含有5mg/mL o-Phthaldialdehyde(OPA)(Sigma)的1.8M氫氧化鈉水溶液(含有10%DMSO)，經混合後於室溫進一步進行30分鐘恆溫培養。使用緩衝液將L-組胺酸稀釋系列以15.625~250μM之範圍內作成，同樣地添加TCA及OPA後，經30分鐘恆溫培養者作為標準曲線溶液。且，取代環狀二肽添加含有相同含有率之DMSO之水者作為對照組。將試樣及標準曲線溶液全量添加於96 well black plate，使用螢光光度計測定於激起波長360nm、螢光波長460nm中之螢光強度。
對於結果，減去取代酵素(CNDP1)添加緩衝液之試樣中之螢光強度，算出修正值，將對照組中之螢光強度的修正值作為100%時之各含有環狀二肽之試樣中之螢光強度的修正值作為CNDP1殘存活性(%)。其結果如表1所示。
由上述結果得知，表1所示環狀二肽皆具有血清肌肽酶(CNDP1)活性之阻礙作用。
有關已知的組織肌肽酶(CNDP2)阻礙活性之直鏈狀肽，檢討其血清肌肽酶(CNDP1)活性阻礙效果。各種直鏈狀二肽標品皆由BACHEM公司所購入者而提供於試驗中。其他材料亦使用與實施例1相同者，與實施例1之相同方法下對於藉由直鏈狀二肽之血清肌肽酶(CNDP1)活性的阻礙作用做調查。其結果如表2所示。
如表2所示，即使已知CNDP2阻礙活性的直鏈狀二肽為將濃度設定為500μM時，亦無見到血清肌肽酶(CNDP1)活性之阻礙效果。由該結果得知，已知CNDP2阻礙活性之直鏈狀二肽並無具有血清肌肽酶(CNDP1)活性之阻礙作用。又，由上述結果得知，依據與表1所示環狀二肽的CNDP2阻礙活性為已知的直鏈狀
二肽為相異的結構，可阻礙血清肌肽酶(CNDP1)之活性，而且是CNDP1的阻礙物質與組織肌肽酶(CNDP2)之阻礙物質不具有彼此相異的關連性。
本發明為提供一種將特定環狀二肽或其鹽作為有效成分含有的肉鹼二肽酶1阻礙用組成物者。本發明因提供一種使用於認知功能降低等預防或改善的新穎的手段者，故在產業上的利用性高。
Claims (10)
- 一種肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其為含有作為有效成分的以胺基酸作為構成單位的環狀二肽或其鹽之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其特徵為前述環狀二肽或其鹽為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。
- 如請求項1之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其為使用於因認知功能降低、糖尿病、免疫功能降低、血管或者組織發炎、氧化應激或者終末糖化產物的產生所引起的各種疾病、阿爾茨海默氏症或自閉症的預防或改善。
- 如請求項1或2之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其 中環狀二肽或其鹽係由來自動植物的肽所得者。
- 如請求項1~3中任一項之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其中環狀二肽或其鹽的含有量為200μg/100g/Bx以上。
- 如請求項1~3中任一項之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其中環狀二肽或其鹽的含有量為1000μg/100g/Bx以上。
- 如請求項1~5中任一項之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其中附有藉由肉鹼二肽酶1阻礙所發揮的功能表示。
- 如請求項6之組成物，其中功能表示選自由「抑制認知功能的降低」、「期待認知功能之維持」、「抑制血糖值的上昇」、「提高免疫功能」、「期待抗氧化作用」、「減低氧化應激」、「期待抗糖化作用」、「減低糖化壓力」、「抑制血管的發炎」、「期待阿爾茨海默氏症症之預防或者改善」及「期待自閉症的預防或者改善」所成群者。
- 如請求項1~7中任一項之肉鹼二肽酶1阻礙用組成物，其中前述組成物為藥劑。
- 一種使用於阻礙肉鹼二肽酶1的以胺基酸作為構成單位的環狀二肽或其鹽之用途，其特徵為前述環狀二肽或其鹽為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪 胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。
- 一種使用作為有效成分的以胺基酸作為構成單位的環狀二肽或其鹽於阻礙肉鹼二肽酶1的方法，其特徵為前述環狀二肽或其鹽為含有選自由環賴胺基醯賴胺酸〔Cyclo(Lys-Lys)〕、環異亮胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環異亮胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環甲硫胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環異亮胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環谷胺醯基亮胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環精胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Arg-Ile)〕、環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基色胺酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環天冬醯胺基 亮胺酸〔Cyclo(Asn-Leu)〕、環甲硫胺醯基異亮胺酸〔Cyclo(Met-Ile)〕、環異亮胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環甲硫胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Met-Ser)〕、環纈胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環纈胺醯基賴胺酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環蘇胺醯基谷胺酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕所成群的1個或2個以上者。
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