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TW201717945A - 鎭咳藥組成物和方法 - Google Patents

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TW201717945A
TW201717945A TW105124062A TW105124062A TW201717945A TW 201717945 A TW201717945 A TW 201717945A TW 105124062 A TW105124062 A TW 105124062A TW 105124062 A TW105124062 A TW 105124062A TW 201717945 A TW201717945 A TW 201717945A
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methyl
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靖 梁
彼得 迪克皮寧蓋提斯
布萊登 坎寧
羅伯特 戴維塔
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亞田諾華公司
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Abstract

本文揭露了包括菸鹼性受體促效劑、特別是α4β2或α7 nAChR亞型的組成物，並且揭露了用於治療或抑制咳嗽的方法。

Description

鎮咳藥組成物和方法 【相關申請的交叉引用】
本申請要求於2015年7月31日提交的美國臨時申請案序號：62/199,353以及於2016年7月12日提交的美國申請案序號：15/208,266的優先權的權益，將兩者的內容藉由引用以其全文特此結合(就像在此所寫)。
本文揭露了摻入鎮咳藥化合物之藥物組成物，該等鎮咳藥化合物能夠影響菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)，例如作為具體菸鹼性受體亞型的促效劑和/或部分促效劑。也提供了人類中促效劑和/或部分促效劑菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)活性用於治療各種各樣的病症和障礙的方法，特別是那些與抑制咳嗽相關的方法。
咳嗽係最常見的症狀，為此患者從初級衛生保健提供者那裡尋求醫療指導。目前鎮咳治療係效果最差的，並有限制了它們的效用的副作用。僅美國每年在克服具有可疑的療效、潛在的毒性、以及濫用潛力的非處方咳嗽藥物方面花費超過二十億 美元，每年在病假和看醫生方面花費數十億美元。咳嗽係空氣感染，包括所有形式的流感、結核、以及百日咳桿菌、導致百日咳的革蘭氏陰性細菌的傳播的主要機制。像這樣，咳嗽代表用目前存在的療法難以治療的重大的公共衛生問題。目前存在的咳嗽藥物包括右美沙芬和可待因；然而該等在臨床試驗中得到受限的療效效果，具有顯著的副作用並且不適合慢性使用。經受咳嗽的人們通常服用潤喉片、止咳糖漿、和止咳滴，使用該等藥物緩解症狀。儘管此類藥物目前存在，但在該等治療的療效方面還有顯著的提升空間。因此，對在抑制咳嗽方面有效的新的鎮咳藥組成物存在著需求。
本揭露涉及摻入鎮咳藥化合物之藥物組成物，該等鎮咳藥化合物能夠影響菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)，例如，作為具體菸鹼性受體亞型的促效劑和/或部分促效劑。
本揭露涉及摻入鎮咳藥化合物之藥物組成物，該等鎮咳藥化合物能夠影響菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)，例如，作為具體菸鹼性受體亞型(特別是，α4β2 nAChR亞型)的促效劑和/或部分促效劑。
本揭露涉及摻入鎮咳藥化合物之藥物組成物，該等鎮咳藥化合物能夠影響菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)，例如作為具體菸鹼性受體亞型(特別是，α7 nAChR亞型)的促效劑和/或部分促效劑。
在一個實施方式中，本文揭露的鎮咳藥化合物都屬 於氮雜二環烷烴類別，並且一般是氮雜二環辛烷類。在芳基烷基部分中的芳基基團係6-員雜芳香族環，較佳的是3-吡啶基部分，並且該烷基基團典型地是C1-4烷基。在該1-氮雜二環烷烴的3-位置處的取代基是包含官能團(較佳的是醯胺)或相似的官能性的羰基。
本文揭露了用於治療咳嗽之方法，特別是能提供咳嗽的緩解或抑制之方法。
本文提供了摻入鎮咳藥化合物之藥物組成物，該等鎮咳藥化合物包含具體菸鹼性受體亞型(特別是，α4β2或α7 nAChR亞型)的菸鹼性受體促效劑和/或部分促效劑。
本文提供了在其有需要的受試者中治療咳嗽之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具體菸鹼性受體亞型(視情況是，α4β2或nAChR亞型)的菸鹼性受體促效劑和/或部分促效劑。咳嗽的治療可以藉由在受試者中抑制咳嗽而進行。該菸鹼性受體促效劑和/或部分促效劑可以配製成藥物組成物。
本文提供了用於在人類治療方面使用的鎮咳藥化合物。該鎮咳藥化合物選自具體菸鹼性受體亞型(視情況是，α4β2或α7 nAChR亞型)的菸鹼性受體促效劑和/或部分促效劑。該鎮咳藥化合物可以配製成藥物組成物。
本文提供了用於在治療咳嗽方面使用的鎮咳藥化合物。該鎮咳藥化合物選自具體菸鹼性受體亞型(視情況是，α4β2或α7 nAChR亞型)的菸鹼性受體促效劑和/或部分促效劑。咳嗽的治療可以藉由抑制咳嗽而進行。
本文提供了用於生產治療咳嗽的藥物的鎮咳藥化合物之用途。該鎮咳藥化合物選自具體菸鹼性受體亞型(視情況是，α4β2或α7 nAChR亞型)的菸鹼性受體促效劑和/或部分促效劑。
圖1. 顯示了在30名健康成年非吸煙者中，在電子煙暴露(30口煙霧遞送30秒間隔)後從基線的咳嗽反射敏感性(C5)的變化。暴露後15分鐘，出現了咳嗽反射敏感性(在C5中增加)的顯著抑制(p<0.0001)。這種效果係短暫的，因為暴露後24小時C5返回基線(p=0.0002相比15分鐘後的值)。C5=包括5聲咳嗽的辣椒素的濃度。
圖2. 顯示了在8名受試者的亞組中，在咳嗽反射敏感性(C5)方面包含菸鹼和不包含菸鹼的電子煙暴露的效果的比較，在使用包含菸鹼的電子煙後該等受試者已證明C5中的最大增長量(最大程度的咳嗽反射敏感性的抑制)。不包含菸鹼的電子煙暴露不如包含菸鹼的產品那樣影響咳嗽反射敏感性(p=0.0078針對C5中的變化的差異)。C5=包括5聲咳嗽的辣椒素的濃度。
圖3. 將天竺鼠用藥物載體(鹽水)、α7 PHA543613(10mg/kg)進行腹膜內地預處理。使用連接至Biopac數據採集系統的Buxco吸入室測量呼吸和咳嗽反射。載體或藥物給予三十分鐘後，動物在具有上升溶膠濃度的檸檬酸(0.01M-0.3M)的序列中激發，伴隨每個溶膠遞送5分鐘並且在激發之間具有5分鐘間隔。將誘發的累積咳嗽進行定量並且結果表示為n個實驗的平均值±平均標準誤差(SEM)，其中n係指單個動物。該化合物明顯抑制檸 檬酸誘發的咳嗽。
圖4. 將天竺鼠用藥物載體(鹽水)或(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺(30mg/kg)進行腹膜內地預處理。使用連接至Biopac數據採集系統的Buxco吸入室測量呼吸和咳嗽反射。載體或藥物給予三十分鐘後，動物在具有上升溶膠濃度的檸檬酸(0.01M-0.3M)的序列中激發，伴隨每個溶膠遞送5分鐘並且在激發之間具有5分鐘間隔。將誘發的累積咳嗽進行定量並且結果表示為n個實驗的平均值±平均標準誤差(SEM)，其中n係指單個動物。該化合物明顯抑制檸檬酸誘發的咳嗽。該化合物明顯抑制檸檬酸誘發的連續咳嗽。
本文提供了用於治療或抑制咳嗽之鎮咳藥化合物，其中該鎮咳藥化合物具有系統的(IUPAC)名稱(R,R；R,S；S,R；和S,S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺並且在此描述的具有以下結構：
對於該鎮咳藥化合物、其個體異構物、其混合物(包括外消旋混合物、鏡像物(enantiomer)、非鏡像物、以及其互變異構物)、以及其藥學上可接受的鹽，旨在處於本揭露的範圍內。
在本文所描述的另外的實施方式中，是用於治療或抑制咳嗽的鎮咳藥化合物，其中該鎮咳藥化合物具有系統的(IUPAC)名稱(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺，該鎮咳藥化合物具有以下結構：
I. 縮寫與定義
為了促進對本揭露的理解，如在此使用的大量術語和縮寫定義如下：當介紹本揭露或其一個或多個較佳的實施方式的要素時，冠詞“一種/個(a、an)”、“該(the)”和“所述(said)”旨在表示存在該等要素中的一個或多個。術語“包括”、“包含”和“具有”旨在為包括在內的並且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
當術語“和/或”在兩項或更多個項的列表中使用時，意指所列出項的任何一項可以單獨或與所列出項的任何一項或多項組合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即單獨A、單獨B或A和B組合。表述“A、B和/或C”旨在意指單獨A、單獨B、單獨C、A和B組合、A和C組合、B和C組合或A、B和C組合。當揭露數值範圍，以及使用符號“從n1...到n2”或“在n1...和n2之間”時，其中n1和n2係數字，則除非另外說明，該符 號旨在包括該等數位本身以及它們之間的範圍。該範圍可以是整的或在該等端值之間連續的並且包括該等端值。藉由舉例，範圍“從2至6個碳原子”旨在包括兩個、三個、四個、五個、以及六個碳原子，因為碳原子以整數單位出現。比較，藉由舉例，範圍“從1至3μM(微莫耳)”(其旨在包括1μM、3μM、以及之間所有數)與重要附圖的任何數位(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文使用的術語“約”旨在限定它所修飾的數值，表示這個值為在誤差界限之內的變數。當未列出具體誤差界限(如圖表或數據表中給出的平均值的標準差)時，術語“約”應理解為意指涵蓋所列舉值的範圍以及還有藉由四捨五入到該數位而被包括的範圍，考慮到了有效數字。
術語“組合療法”意指給予兩種或更多種治療劑來治療本揭露中所述的治療的疾病或障礙。這種給予包括以基本上同時的方式共同給予該等治療劑，諸如具有固定比例活性組分的單個膠囊或者針對每種活性成分的多個分開的膠囊。此外，這種給予還包括以連續方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案可將在治療本文所述的病症或障礙中提供藥物組合的有益作用。
短語“治療有效的”旨在限制在疾病或障礙的治療中或對臨床終點產生效果使用的活性成分的量。術語“治療學上可接受的”係指適合與患者組織接觸而不產生過度毒性、刺激和過敏反應的化合物(或鹽、前藥、互變異構物、兩性離子形式等)， 它們具有合理受益/風險比，可有效用於預定用途。
用於本文時，提及“治療”患者旨在包括預防。治療也可以是自然地搶佔先機的，即，它可以包括疾病或病症的預防。疾病或病症的預防可以涉及完全保護免受該疾病或病症，例如在預防病原體感染的情況下，或可以涉及預防疾病進展或病症的惡化。例如，疾病或病症的預防可以不是指完全圈定任何水平的與疾病或病症相關的任何效果，而是可以指將疾病或病症的症狀預防至臨床上顯著的或可檢測的水平。疾病的預防也可以指預防疾病進展至疾病的更晚的階段。
如本文使用的，“促效劑”係刺激其結合配偶體(典型地是受體)的物質。刺激係在具體測定的背景下所定義的，或在如熟習該項技術者所理解的基本類似的情況下，從與被接受為具體的結合配偶體的“促效劑”或“拮抗劑”的因子或物質作比較的本文討論內容看，在文獻中可以是清楚的。刺激可以相對於具體效應或功能的增加而被定義，該效應或功能由該促效劑或部分促效劑與結合配偶體的相互作用而誘導，並且可以包括別位效應。
如本文使用的，“拮抗劑”係抑制其結合配偶體(典型地是受體)的物質。抑制係在具體測定的背景下所定義的，或在如熟習該項技術者所理解的基本類似的情況下，從與被接受為具體的結合配偶體的“促效劑”或“拮抗劑”的因子或物質作比較的本文討論內容看，在文獻中可以是清楚的。抑制可以相對於具體效應或功能的降低而被定義，該效應或功能由該拮抗劑與結 合配偶體的相互作用而誘導，並且可以包括別位效應。
如本文使用的，“部分促效劑”係對其結合並且啟動給定受體的結合配偶體提供刺激水平但是相對於全促效劑在該受體上僅具有部分功效的物質。
如本文使用的，“α4β2菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)”包含兩個α4亞基和三個β2亞基，因此它對於ACh和其他促效劑具有兩個結合位點。α4β2 nAChR占人類大腦中nAChR的約90%，並且當長期暴露於菸鹼或其他菸鹼促效劑下時導致α4β2受體的密度增加，這與當其他受體長期暴露於它們的促效劑下時通常發生的情況係相反的。
如本文使用的，“α7菸鹼型乙醯膽鹼能受體(nAChR)”係由五個α7亞基組成的同源神經元的乙醯膽鹼受體並且具有五個ACh結合位點。α7受體表達異常已經被報導影響該等疾病諸如阿爾茨海默病和精神分裂症的進展。
如本文使用的，“N-甲基-D-天冬門胺酸(NMDA)受體拮抗劑”係一類麻醉藥，其工作來對抗，或抑制N-甲基-D-天冬門胺酸受體(NMDAR)的作用。它們被用作對於動物和人類的麻醉藥；它們誘發的麻醉的狀態被稱作分離麻醉。美金剛係NMDA受體拮抗劑的一個實例，其可以用於與本文所述之鎮咳藥化合物組合，用於治療或抑制咳嗽。
如本文使用的，“內在活性”、或“療效”涉及對該結合配偶體複合物的生物有效性的一些測量。相對於受體藥理學， 內在活性或療效應被定義在其中的背景將取決於結合配偶體(例如，受體/配位基)複合物的背景和相對於具體生物學結果的活性的考慮。例如，在一些情況下，內在活性可以取決於涉及的具體第二信使系統所而變化。參見霍耶，D.(Hoyer，D.)和柏德科，H.(Boddeke，H.)，藥理科學趨勢(Trends Pharmacal Sci.)14(7)：270-5(1993)。其中這樣上下文具體評價係相關的，以及它們如何可能在本發明的上下文中是相關的，對於熟習該項技術者將會是清楚的。
本文揭露的化合物可以作為治療學上可接受的鹽存在。本揭露包括以上以鹽形式列出的化合物，包括酸加成鹽。適合的鹽包括用有機或無機酸形成的那些。此類酸加成鹽通常是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽的鹽可以是在所討論的化合物的製備和純化中是有效用的。也可以形成鹼加成鹽，並且是藥學上可接受的。針對鹽的製備和選擇的更完整的討論，參考藥用鹽：性質、選擇與使用(Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)(斯特爾(Stahl)，P.海因裡希(Heinrich)威利(Wiley)-VHCA，蘇黎世，瑞士，2002)。
術語“治療學上可接受的鹽”用於本文時代表本文揭露的化合物的鹽或兩性離子形式，其係水溶性的或油溶性的或可分散的並且係如本文限定的治療學上可接受的。該等鹽可以在化合物的最後分離和純化期間製備，或係藉由游離鹼形式的適當的化合物的與適合的酸反應分別地製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、重硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、匹伐酸鹽、丙酸鹽、焦穀胺酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、穀胺酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽(p-托西酸鹽)、以及十一烷酸鹽。並且，可以將在本文揭露的化合物中的鹼性基團用甲基、乙基、丙基、以及丁基的氯化物、溴化物、以及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基、以及甾醇基的氯化物、溴化物、以及碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物進行季銨化。可以使用以形成治療學上可接受的加成鹽的酸的實例包括無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、和磷酸)和有機酸(例如草酸、馬來酸、琥珀酸、和檸檬酸)。鹽還可以藉由該等化合物與鹼金屬或鹼土離子的配位形成。因此，本揭露考慮了本文揭露的化合物之鈉、鉀、鎂、以及鈣鹽等。鹼加成鹽可以在化合物最後的分離和純化過程中製備，藉由將羧基與適合的鹼如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽反應，或者與氨或有機一級、二級、三級胺反應。治療學上可接受鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、和鋁，連同無毒季胺陽離子如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、 乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基□啉、二環己胺、普魯卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、以及N,N’-二苄基乙二胺。可用於形成鹼加成鹽的其他的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌□。化合物的鹽可以藉由將適當的游離鹼形式的化合物與適當的酸反應來製備。
II. 菸鹼性受體促效劑
本文提供了用於治療或抑制咳嗽之鎮咳藥化合物，其中該鎮咳藥化合物係菸鹼性受體促效劑。菸鹼性受體促效劑係模擬乙醯膽鹼在菸鹼型乙醯膽鹼受體處的作用的配位基。
A. α4β2菸鹼性受體促效劑
本文提供了一系列菸鹼性受體促效劑，特別是α4β2 nAChR亞型：反式-間-菸鹼、伐倫克林(varenicline)、5-碘-3-(2(S)-氮雜環丁烷基甲氧基)吡啶(5-碘-A-85380)、替巴克蘭(Tebanicline)(Ebanicline，ABT-594)、3-(5,6-二氯-吡啶-3-基)-1(S)、5(S)-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷(ABT-894)、乙醯膽鹼、金雀花鹼、吡蟲啉(imidacloprid)、山梗菜鹼、異丙克蘭(ispronicline)(TC-1734，AZD-3480)、間菸鹼、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺草酸鹽(RJR-2403，間菸鹼，TC-2403)、3-乙炔基-5-[(2S)-1-甲基-2-吡咯啶基]吡啶馬來酸鹽(SIB-1508Y)、4-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N-甲基-(3E)-3-丁烯-1-胺富馬酸氫鹽(TC-2559)、N-(5-氯代呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷(TC-6683)、以及3-溴代金雀花鹼。
該α4β2菸鹼性受體促效劑可以按它們的藥學上可接受的鹽的形式存在，諸如但不限於酸的鹽，諸如乙酸鹽、酒石酸鹽、氯化物、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽以及檸檬酸鹽。
B. α7菸鹼性受體促效劑
本文提供了一系列菸鹼性受體促效劑，特別是α7 nAChR亞型：八氫-2-甲基-5-(6-苯基-3-嗒□基)-吡咯並[3,4-c]吡咯(A 582941)、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(甲氧基)苯基]-1-苯並呋喃-2-甲醯胺(ABBF)、ABT-418鹽酸鹽(CAS 147388-83-8)、乙醯膽鹼、毒藜鹼(anabaseine)、(2S)-2’H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,5’-[1,3]□唑啶]-2’-酮(AR-R17779)、3′H-4-氮雜螺[二環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃並[2,3-b]吡啶](AZD0328)、膽鹼、胞嘧啶、3-(2,4-二甲氧基苯亞甲基)毒藜鹼(DMXB-A；DMBX-毒藜鹼，GTS-21二鹽酸鹽)、地棘蛙素、吡蟲啉、山梗菜鹼、(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)胺基甲酸(S)-1-(2-氟苯基)乙酯HCl鹽(JN403)、R3487/MEM 3454、菸鹼、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-呋喃並[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽(PHA-543613)、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲醯胺(PNU-282987)、吡啶酚、N-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-□啉戊醯胺(SEN 12333，WAY 317538)、1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-4-羧酸、4-溴苯基酯(SSR180711)、(R,R；R,S；S,R；和S,S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺(TC-5619)、(2S,3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟 苯甲醯胺(TC-6987)、伐倫克林、4-(4-溴苯基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊[c]喹啉-8-磺醯胺(4BP-TQS)、2-(六氫-5-甲基吡咯並[3,4-c]吡咯並-2(1H)-基)-9H-咕噸-9-酮(A 844606)、(2S)-2′H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,5'-[1,3]□唑啶]-2'-酮(AR-R 17779)、3-溴代金雀花鹼、4-[(5,6-二氫[2,3'-二吡啶]-3(4H)-亞基)甲基]-N,N-二甲基苯胺二鹽酸鹽(DMAB-毒藜鹼二鹽酸鹽)、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-呋喃並[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽(PHA 543613鹽酸鹽)、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜苯-6-甲醯胺富馬酸鹽(PHA 568487)、2-[2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基]-1-甲基吡啶碘化物(S 24795)、N-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-□啉戊醯胺(SEN 12333，WAY 317538)、h2-(3-吡啶基)-1-氮雜二環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(TC-1698二鹽酸鹽)。
該α7菸鹼性受體促效劑可以按它們的藥學上可接受的鹽的形式存在，諸如但不限於酸的鹽，諸如乙酸鹽、酒石酸鹽、氯化物、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽以及檸檬酸鹽。
在一個實施方式中，本文所述的該等藥物組成物係(2R,3R；2R,3S；2S,3R；和2S,3S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺和/或其藥學上可接受的鹽。
對於該手性化合物、其個體異構物、其混合物(包括外消旋混合物、純鏡像物、非鏡像物、以及其互變異構物)、以及其藥學上可接受的鹽，旨在處於本揭露的範圍內。
如本文所述的另一個實施方式，是該純鏡像物， (2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺和/或其藥學上可接受的鹽。
如本文所述的又另一實施方式中，該純鏡像物的藥學上可接受的鹽，(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺係鹽酸鹽。
III. 另外的鎮咳藥
在某些實施方式中，該鎮咳藥化合物與選自以下的另外的鎮咳藥組合給予：氨溴索(ambroxol)、鹽酸阿樸嗎啡(apomorphine hydrochloride)、山毛櫸木榴油(beechwood creosote)、苯佐那酯(benzonatate)、樟腦乙二磺酸鹽(camphor ethanedisulfonate)、乙二磺酸卡拉美芬(caramiphen edisylate)、咳必清(carbetapentane citrate)、鹽酸氯苯達諾(chlophendianol hydrochloride)、可待因(codeine)、e磷酸可待因(codeine phosphate)、硫酸可待因、右美沙芬(dxtromethorphan)、氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、苯海拉明(diphenhydramine)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、酚太尼(fentanyl)、檸檬酸酚太尼(fentanyl citrate)、氫可酮(hydrocodone)、鹽酸氫嗎啡酮(hydromorphone hydrochloride)、酒石酸左啡諾(levorphanol tartrate)、薄荷醇、鹽酸美沙酮(methadone hydrochloride)、嗎啡(morphine)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、那可丁(noscapine)、鹽酸諾司卡品(noscapine hydrochloride)、鹽酸羥考酮(oxycodone hydrochloride)、以及鹽酸羥嗎啡酮(oxymorphone hydrochloride)、 葡萄糖酸鋅。
IV. 祛痰藥
在某些實施方式中，該鎮咳藥化合物與選自以下的祛痰藥組合給予：乙醯半胱胺酸、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油(glycerin)、愈創甘油醚(guaifenesin)、碘化鉀、檸檬酸鈉(sodium citrate)、水合萜二醇(terpin hydrate)、吐魯香膠(tolu balsam)。
V. 黏痰溶解藥
在某些實施方式中，該鎮咳藥化合物與選自以下的黏痰溶解藥組合給予：乙醯半胱胺酸、氨溴索、溴己新(bromhexine)、羧甲司坦(carbocisteine)、多米奧醇(domiodol)、阿法鏈道酶(dornase alfa)、依普拉酮(eprazinone)、厄多司坦(erdosteine)、來托司坦(letosteine)、美司鈉(mesna)、奈替克新(neltenexine)、蘇伯樓醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)、以及硫普羅寧(tiopronin)。
VI. 鼻解除充血劑
在某些實施方式中，該鎮咳藥化合物與選自以下的鼻解除充血劑組合給予：麻黃鹼(ephedrine)、鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、硫酸麻黃鹼(ephedrine sulfate)、重酒石酸腎上腺素(epinephrine bitartrate)、氫溴酸羥苯丙胺(hydroxyamphetamine hydrobromide)、硫酸美芬丁胺(mephentermine sulfate)、美速克新命(methoxamine hydrochloride)、鹽酸萘甲唑(naphazoline hydrochloride)、鹽酸羥甲唑啉(oxymetalozine hydrochloride)、鹽酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine hydrochloride)、六氫去氧麻黃鹼(propylhexedrine)、鹽酸偽麻黃鹼(psuedoephedrine hydrochloride)、鹽酸四氫唑啉(tetrahydrozoline hydrochloride)、以及鹽酸賽洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)。抗組胺藥在某些實施方式中，該鎮咳藥組成物包括選自以下的抗組胺藥：安塔洛林(antazoline)、阿剳他定(azatadine)、溴苯那敏(brompheniramine)、溴苯那敏美吡拉敏(brompheniramine mepyramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯環力□(chlorcyclizine)、氯菲安明(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力□(cyclizine)、塞浦西他啶(cyproheptadine)、右氯菲安明(dexchlorpheniramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、二甲茚定(dimetindene)、苯海拉明(diphenhydramine)、杜亞拉明(doxylamine)、羥乙基(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、美克洛□(meclizine)、非尼拉敏(pheniramine)、普敏太定(promethazine)、阿利馬□(trimeprazine)、以及苯丙烯啶(triprolidine)。
VII. 鴉片類鎮痛劑
在某些實施方式中，該鎮咳藥化合物與選自以下的鴉片類鎮痛劑組合給予：可待因、苯乙哌啶(diphenoxylate)、酚太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左啡諾(levorphanol)、得美樂(meperidine)、 美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、以及丙氧芬(propoxyphene)。
VIII. 非類鴉片鎮痛劑
在某些實施方式中，該鎮咳藥化合物與選自以下的非類鴉片鎮痛劑組合給予：美金剛(memantine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、伊布洛芬(ibuprofen)以及萘普生(naproxen)。
IX. 藥物組成物
本文所述的該等化合物可以摻入藥物組成物中並且用於預防易感於一種病症或障礙的受試者內的這種病症或障礙，和/或治療經受這種病症或障礙的受試者。
在一個實施方式中，此類病症或障礙係咳嗽，視情況其中預防或治療係藉由抑制咳嗽進行的。
本文所述的該等藥物組成物包括菸鹼性受體促效劑，特別是，α4β2或α7 nAChR亞型的促效劑。在某些實施方式中，本文所述的該等藥物組成物包括選自除了菸鹼或其衍生物的鎮咳藥、解熱劑、祛痰藥、黏痰溶解藥、鼻解除充血劑、抗組胺藥、鴉片類鎮痛劑、或非鴉片類鎮痛劑的一種或多種另外的成分。此類成分可以選自以上列出的任一個選項。
本文所述的該等藥物組成物的一個實施方式係(2R,3R；2R,3S；2S,3R；和2S,3S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺和/或其藥學上可接受的鹽。
對於該手性化合物、其個體異構物、其混合物(包括外消旋混合物、純鏡像物、非鏡像物、以及其互變異構物)、以及其藥學上可接受的鹽，旨在處於本揭露的範圍內。
如本文所述的另一個實施方式，是該純鏡像物，(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺和/或其藥學上可接受的鹽。
在又另一實施方式中，該純鏡像物，(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺的藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
給予該等化合物的方式可以變化。該等化合物較佳的是口服給予(例如，處於溶劑諸如水性或非水性液體內，或固體載體內的液體形式)。對於口服給予的較佳的組成物包括：丸劑、片劑、膠囊、膠囊形片劑、糖漿、以及溶液，包括硬明膠膠囊和時間釋放膠囊。組成物可以配製為單位劑量形式、或多劑量或亞單位劑量形式。較佳的組成物處於液體或半固體形式。可以使用包括液體藥用惰性載體(諸如水或其他藥用親和的液體或半固體)的組成物。此類液體和半固體的使用對於熟習該項技術者是熟知的。該等化合物還可以經注射給予，即靜脈內、肌內、皮下地、腹膜內、動脈內、鞘內、以及腦室內注射給予。靜脈給予係較佳的注射方法。針對注射的適合的載體對於熟習該項技術者係熟知的並且包括5%右旋糖溶液、鹽水、以及磷酸鹽緩衝鹽水。該等化合物還可以作為輸液或注射液被給予(例如，作為藥學上可接受的液體或液體混合物中的懸浮液或乳液)。
該等製劑還可以使用其他的方式被給予，例如直腸給予。對於直腸給予有用的製劑，諸如栓劑，對於熟習該項技術者是熟知的。該等化合物還可以藉由吸入給予(例如，以鼻腔氣霧劑的形式抑或使用布魯克斯(Brooks)等人在美國專利號4,922,901中陳述的類型的遞送物品，將其揭露以其全文結合在此)；局部地給予(例如，以洗劑形式)；或經皮地給予(例如，使用透皮貼劑，使用從諾華(Novartis)和阿爾紮(Alza)公司可商購的技術)。儘管給予該等處於鬆散的活性化學品形式的化合物係可能的，但是為了高效和有效的給予，將每種化合物呈現藥物組成物或製劑形式是較佳的。
給予此類化合物的示例性方法對於技術人員是清楚的。該等製劑的有用性可以取決於使用的具體組成物和接受該治療的具體受試者。該等製劑可以包含液體載體(可以是油的、水性的、乳化的)，或包含適於給予方式的某些溶劑。
該組成物可以間斷地或以漸變的、連續的、恒定的或受控的速率給予至溫血動物(例如，哺乳動物諸如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、牛、或猴)，但是有利地是給予至人類。此外，該藥用製劑被給予的日時間和每日的次數可以變化。
較佳的是，在給予時，該等活性成分與受試者體內的影響抑制咳嗽的受體位點相互作用。更確切地說，在抑制咳嗽方面，較佳的是給予被設計為優化對抑制咳嗽有效果的該等相關的菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)亞型(例如，特別是α4β2或α7 nAChR亞型)的效果，與此同時最小化對肌肉型受體亞型的效果。 給予本揭露的該等化合物的其他適合的方法描述於史密斯(Smith)等人的美國專利案號5,604,231中，將其內容藉由引用結合在此。
在某些情況下，本文所述的該等化合物可以作為藥物組成物的一部分與旨在預防或治療具體障礙的其他化合物一起使用。除了本文所述的該等有效量的化合物，該等藥物組成物還可以包括各種其他組分當作添加劑或輔助劑。在相關情況下使用的示例性藥學上可接受的組分或輔助劑包括：抗氧化劑、自由基清除劑、肽、生長因子、抗生素、抑菌劑、免疫抑制劑、抗凝血劑、緩衝劑、抗炎劑、解熱劑、定時釋放粘合劑、麻醉劑、類固醇、維生素、礦物質以及皮質類固醇。此類組分可以提供另外的治療益處，起著影響該藥物組成物的治療作用的作用，或向著預防任何潛在副作用的方向作用，該等副作用可以作為給予藥物組成物的結果係強加的。
該化合物的適當的劑量係有效預防患者所經受的障礙的症狀發生或有效治療該障礙的一些症狀的量。以“有效量”、“治療量”或“有效劑量”係指那個量足以引發所希望的藥理學或治療性效果，從而導致有效預防或治療該障礙。當治療咳嗽時，化合物的有效量係足夠穿過受試者的血腦障壁，與受試者腦中的相關受體位點結合並且並且調節相關nAChR亞型(例如，特別是α4β2或α7 nAChR亞型，它們在抑制咳嗽方面有作用)的活性的量。障礙的預防藉由延遲障礙的症狀的發作來表現。障礙的治療藉由降低與該障礙相關聯的症狀或緩解該障礙的症狀的復發來表現。 較佳的是，該有效量足以獲得所希望的結果，但不足以引起可觀的副作用。
該有效劑量可以取決於以下因素，諸如患者的病症、障礙的症狀的嚴重性、以及該藥物組成物給予的方式而變化。對於人類患者來說，典型的化合物的有效劑量一般需要以一個足以調節相關nAChRs亞型(例如，特別是α4β2或α7 nAChR亞型，它們在抑制咳嗽方面有作用)的活性的量給予該化合物，但是該量應不足以誘發對骨骼肌和神經節的任何顯著程度的作用。化合物的有效劑量當然將根據患者的不同而不同，但是一般包括出現希望的治療效果的起始量，但是低於觀察到肌肉作用的量。
當根據本文所述的方法以有效量使用時，該等化合物對於某些相關的nAChRs亞型(例如，特別是α4β2或α7 nAChR亞型，它們對抑制咳嗽有作用)係選擇性的，但是不明顯啟動與不希望的副作用相關聯的受體，在濃度上至少大於那些引發多巴胺或其他神經遞質的釋放所需要的濃度。這係意味著在預防和/或治療咳嗽方面有效的化合物的具體劑量在與那些調節神經遞質釋放所需要的濃度相比，高於其5倍(5x)，較佳的是高於其100倍(100x)，並且更較佳的是高於其1,000倍(1000x)的濃度，引發某些神經節型nAChRs的啟動方面是基本無效的。
當根據本文所述的方法以有效量使用時，本文所述的該等化合物可以藉由提供某種程度的咳嗽的預防和/或抑制、藉由抑制咳嗽的進程，用於治療咳嗽，改善咳嗽的症狀，並且改善某種程度的咳嗽的復發。那些化合物的有效量典型地低於引發任 何可觀副作用(例如那些與骨骼肌相關的作用)所需要的閾值濃度。該等化合物可以在治療窗中被給予，在該治療窗中某些咳嗽障礙被治療並且某些副作用被避免。理想地，本文所述的化合物的有效劑量足以對咳嗽提供所希望的作用，但是不足以(即，是不在足夠高的水平)提供不希望的副作用。較佳的是，該等化合物以對於治療咳嗽障礙有效的劑量、但是以於引發某些副作用至任何顯著程度的需要的量相比，小於其1/5，並且通常小於其1/10的劑量給予。
化合物可以按從0.1mg至1g/kg/天的劑量口服給予。針對於成人，劑量範圍一般從5mg至2g/天。以離散的單位提供的片劑或其他呈現形式可以便利地包含一定量的一種或多種化合物，該形式以此劑量或作為此劑量的倍數係有效的，例如，單位包含5mg至500mg，通常約10mg至200mg。
X. 使用該等化合物和/或藥物組成物之方法
本文所述的該等化合物和藥物組成物的特徵詳述於以上實施方式中。涉及該等化合物和藥物組成物的全部的實施方式等同地適用於以下所述的本發明的方法。提供了在受試者中治療或抑制咳嗽的方法，該方法包括向其有需要的該受試者給予治療有效量的菸鹼性受體促效劑。在一個實施方式中，該菸鹼性受體促效劑係(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。本文還提供了用於在治療或抑制咳嗽的方法中使用的菸鹼性受體促效劑，所述方法包括向其有需要的該受試者給予治療有效量的菸鹼性受體促效 劑。在一個實施方式中，該菸鹼性受體促效劑係(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
在另一實施方式中，其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺的藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
在另一實施方式中，其中該方法包括向所述受試者給予一種或多種另外的藥學活性成分，該等藥學活性成分選自除了菸鹼或其衍生物的鎮咳藥、抗組胺藥、解熱劑、祛痰藥、黏痰溶解藥、鼻解除充血劑、非鴉片類鎮痛劑或鴉片類鎮痛劑。
在另一實施方式中，其中該鎮咳藥選自：氨溴索、鹽酸阿樸嗎啡、山毛櫸木榴油、苯佐那酯、樟腦乙二磺酸鹽、乙二磺酸卡拉美芬、咳必清、鹽酸氯苯達諾、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、苯海拉明、鹽酸苯海拉明、酚太尼、檸檬酸酚太尼、氫可酮、鹽酸氫嗎啡酮、酒石酸左啡諾、薄荷醇、鹽酸美沙酮、嗎啡、硫酸嗎啡、那可丁、鹽酸諾司卡品、鹽酸羥考酮、或鹽酸羥嗎啡酮。
在另一實施方式中，其中該祛痰藥選自：乙醯半胱胺酸、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、愈創甘油醚、碘化鉀、檸檬酸鈉、水合萜二醇、吐魯香膠。
在另一實施方式中，其中該黏痰溶解藥選自：乙醯半胱胺酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、多米奧醇、阿法鏈道酶、 依普拉酮、厄多司坦、來托司坦、美司鈉、奈替克新、蘇伯樓醇、司替羅寧、或硫普羅寧。
在另一實施方式中，其中該鼻解除充血劑選自：麻黃鹼、鹽酸麻黃鹼、硫酸麻黃鹼、重酒石酸腎上腺素、氫溴酸羥苯丙胺、硫酸美芬丁胺、美速克新命、鹽酸萘甲唑、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸苯丙醇胺、六氫去氧麻黃鹼、鹽酸偽麻黃鹼、鹽酸四氫唑啉、或鹽酸賽洛唑啉。
在另一實施方式中，其中該抗組胺藥選自：安塔洛林、阿剳他定、溴苯那敏、溴苯那敏美吡拉敏、卡比沙明、氯環力□、氯菲安明、氯馬斯汀、賽克力□、塞浦西他啶、右氯菲安明、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、杜亞拉明、羥乙基、酮替芬、美克洛□、非尼拉敏、普敏太定、阿利馬□、或苯丙烯啶。
在另一實施方式中，其中該鴉片類鎮痛劑選自：可待因、苯乙哌啶、酚太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、得美樂、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、或丙氧芬。
在另一實施方式中，該非鴉片類鎮痛劑選自：美金剛、乙醯胺苯酚、阿司匹林、伊布洛芬或萘普生。
在又另一實施方式中其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺以以下形式給予：膠囊、酏劑、即溶條、膠、錠劑(lozenge)、液體、洗劑(lotion)、鼻吸入噴霧、口腔吸入噴霧、口腔崩解片、糖漿、片劑、或透皮貼劑(transdermal patch)。
在另一實施方式中，該受試者係人。
在又另一實施方式中，其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺被給予一天一次。
在又另一實施方式中，其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺被給予一天兩次。
在又另一實施方式中，其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺被給予至少一天三次。
在另一實施方式中，咳嗽係選自以下的一種或多種病症的症狀：打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻充血、鼻瘙癢、鼻漏、過敏症、過敏性血管運動性鼻炎(花粉症)、季節性過敏性血管運動性鼻炎、常年性過敏性血管運動性鼻炎、呼吸疾病、感冒、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、气喘性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、肺結核、矽肺、矽肺結核、肺癌、上呼吸道炎、咽炎、喉炎、鼻腔粘膜炎、气喘、支氣管气喘、幼兒气喘、肺氣腫、塵肺、肺纖維化、肺矽肺、肺化膿、胸膜炎、扁桃體炎、咳嗽蕁麻疹、後病毒咳嗽、胃食管反流病、後鼻滴、鼻塞、鼻竇炎、百日咳或從支氣管造影術或支氣管鏡檢中選擇的過程的咳嗽結果。
在一實施方式中，其中該咳嗽係急性的。
在一實施方式中，其中該咳嗽係亞急性的。
在一實施方式中，其中該咳嗽係慢性的。
在一實施方式中，其中(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並映喃-2-甲醯胺係口服或藉由肌內注射、皮下注射、腹腔內注射、鞘內、舌下給予的。
在一實施方式中，其中抑制或減少咳嗽之方法，該方法藉由口服消耗咳嗽抑制或降低量的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
【實例】 實例1 咳嗽反射敏感性研究
辣椒素，紅辣椒刺鼻提取物，已在過去三十年的實驗誘導咳嗽的臨床經驗中顯示一個安全的、劑量依賴的和可再現的方式。因此，考慮到對咳嗽反射的敏感性的藥理學的或其他的干預的效果的精確測量，辣椒素咳嗽激發試驗已經成為臨床研究中的重要工具。在辣椒素咳嗽激發試驗測量的標準終點係辣椒素誘導5聲或更多聲咳嗽(C5)的濃度。在健康志願者中，該終點已被證明是高度可再現的，在短期(20分鐘至14天)和長期(數月至數年)。在本研究中使用標準辣椒素激發方法以評估電子煙煙霧暴露對咳嗽反射敏感性的影響。電子煙係電子菸鹼遞送裝置。電子煙內的藥筒包含於蒸餾水載體中的菸鹼，連同蔬菜甘油抑或丙二醇。電子煙內的鋰電池會產生熱量，從而蒸發該菸鹼溶液。含 菸鹼煙霧的產生中不涉及燃燒，該煙霧由使用者吸入並且從呼吸道迅速吸收進入血流。
辣椒素咳嗽激發
受試者吸入單一的、肺活量呼吸的、上升加倍濃度(範圍0.49μm至1,000μm)的霧化辣椒素溶液，藉由由劑量計控制的壓縮空氣驅動的霧化器給予，在吸入之間保持1分鐘的間隔，直到5聲或更多的咳嗽產生於吸入之後的15秒內。辣椒素劑量之間隨機穿插安慰劑鹽水呼吸，以提高激發盲性。辣椒素激發試驗的終點係辣椒素誘導5聲或更多聲咳嗽(C5)的濃度。
受試者
三十名成年終生不吸煙者提供本研究的書面知情同意書之後被登記，該同意書經紐約州的布朗克斯(Bronx)的愛因斯坦醫學院(the Albert Einstein College of Medicine)的機構審查委員會(the Institutional Review Board)(IRB)(IRB # 2014-3288)批准。受試者無气喘、胃食管反流病史，或在4週的登記內無症狀暗示的急性病毒性上呼吸道感染(普通感冒)或過敏症。受試者沒有接受已知會影響咳嗽反射敏感性的藥物。
研究設計
完成登記後，受試者在第1天經歷辣椒素激發試驗以建立其基線咳嗽反射敏感性。在研究第2天受試者經歷電子煙vaping期。而在一個寬鬆的坐姿中，受試者吸入來自一次性電子煙(藍(Blu)，經典煙用香精(Classic Tobacco flavor)，羅瑞拉德技 術公司(Lorillard Technologies)，北卡羅來納州(NC)格林斯博羅(Greensboro)，美國)的總共30口煙霧(每30秒就有一口煙霧)。一次性Blu電子煙包含20-24毫克的菸鹼，並遞送約400口的含菸鹼煙霧。煙霧的成分包括蒸餾水、菸鹼、蔬菜甘油、天然香精、人造香精以及檸檬酸(來自Blu網站，2015年1月2日訪問)。因此，電子煙的30口煙霧遞送約1.5-1.8mg的菸鹼。相比之下，從煙草煙攝入的估計的菸鹼係在1.07-2.6mg的範圍內，取決於品牌。電子煙期結束十五分鐘後，受試者經歷辣椒素咳嗽激發。在研究第3天，在vaping期後約24小時，受試者經歷重複辣椒素激發。此外，將由電子煙的30口煙霧中的每口煙霧誘導的咳嗽數製成表格。將5聲咳嗽數分配給5聲咳嗽。電子煙暴露後將表現出很大程度的咳嗽反射敏感性抑制的8名受試者的一亞組，(定義為在C5中的2加倍濃度增加)，經歷與以上相同的重複實驗方案但用具有類似載體的一次性含非菸鹼電子煙(藍星(BlueStar)，全煙用香精(Full Tobacco Flavor)，拉斯維加斯(Las Vegas)，內華達州(NV)，美國)。受試者不知道的是在該研究的這部分使用的電子煙係不含菸鹼的。咳嗽反射敏感性(C5)使用混合效應建模進行分析，隨後的針對多重比較的事後分析修正使用杜克-克萊默(Tukey-Kramer)方法。在C5反應中的前和後電子煙暴露差異以及含菸鹼和含非菸鹼的電子煙之間的咳嗽數使用威爾科克森氏(Wilcoxon’s)符號秩檢驗進行比較。統計分析使用SAS 9.3版軟體(卡瑞(Cary)，北卡羅來納州(NC)，美國)進行。
結果
三十名受試者(15名女性；29.8±4.5歲)登記並完成了研究。電子煙暴露後，與基線比較咳嗽反射敏感性降低顯著(即，C5顯著增加)。這種效果係短暫的，如所表現的電子煙暴露後24小時咳嗽反射敏感性的提高回到基線水平。平均log C5在基線為0.50±0.09(SEM)；電子煙暴露後15分鐘為0.79±0.11；並在隨後24小時為0.55±0.10。使用混合效應建模，隨後的針對多重比較的事後分析修正使用杜克-克萊默(Tukey-Kramer)方法，在基線處的和電子煙暴露後的log C5之間的差異係顯著的(平均log C5中的差異-0.29，95% CI-0.43至-0.15，p<0.0001)，為電子煙使用後和24小時後之間的差異(平均log C5中的差異0.24，95% CI 0.10-0.38，p=0.0002)(圖1)。就個體反應而言，30名受試者中的23名表現出電子煙暴露後咳嗽反射敏感性的抑制(增加的C5)；5名受試者沒有變化；並且2名受試者有C5中的加一倍濃度下降。30名受試者中的二十六名的咳嗽在一定程度上回應電子煙的30口煙霧的吸入。該研究組的咳嗽的中位數為15.5，範圍為0-114聲咳嗽。如用費塞爾氏(Fieser’s)z-變換，藉由斯皮爾曼(Spearman)相關係數的計算所證明的，在藉由電子煙吸入引起的咳嗽數和隨後的咳嗽反射敏感性(C5)的變化之間沒有相關性。這種相關性的點估計量係-0.20具有95% CI(-0.62，0.23)，並沒有與零顯著不同(P=0.453)。為了進一步研究菸鹼在我們的觀察中的作用，我們藉由在受試者的亞組中，在暴露於含非菸鹼一次性電子煙之前和之後重複咳嗽反射敏感性測量的的相同實驗方案，進行另外的探索性分析。在暴露於含菸鹼電子煙後表現出很大程度的咳嗽反射敏感性抑制的所有8名受試者(如C5中2加倍濃度增加所定義的)，同 意參加不同品牌的電子煙的隨訪研究。受試者不知道的是在研究的第二階段正在評估的電子煙不包含菸鹼。相對於使用含菸鹼電子煙後在C5中的變化，暴露於含非菸鹼電子煙後沒有觀察到咳嗽反射敏感性的抑制(在△C5 0.6中的中間差異，範圍0.6-0.9，p=0.0078，威爾科克森氏(Wilcoxon’s)符號秩檢驗)(圖2)。此外，經過與含菸鹼產品相比，含非菸鹼電子煙的30口煙霧後觀察到顯著更少的咳嗽；在6聲咳嗽的△數中的中間差異，範圍0-21，P=0.0156。結果表明，電子煙煙霧的單次暴露，近似煙草煙的菸鹼遞送，如辣椒素吸入咳嗽激發試驗測量的，顯著抑制一組健康成人非吸煙者中的咳嗽反射敏感性。該作用係短暫的，如電子煙使用後24小時咳嗽反射敏感性回到基線。該等發現與煙草煙的健康吸煙者(其咳嗽反射敏感性相對於非吸煙者被抑制)中的觀察是一致的。一經戒煙後兩個星期咳嗽反射敏感性顯著增強的發現支持這一假設，即咳嗽反射敏感性的抑制係由慢性暴露於煙草煙霧引起的氣道上皮內咳嗽受體脫敏導致的。此外，由於這種效果係即使經過多年吸煙也迅速可逆的，所以咳嗽反射敏感性似乎是一動態的現象，能夠藉由刺激諸如煙草煙霧的存在或不存在進行調節。鑒於該等以往的研究係在慢性煙草吸煙者中進行的，本研究的觀察也許是更值得注意到，在該研究中電子煙單次短暫暴露後咳嗽反射敏感性的顯著抑制被證明。在試圖獲得對導致咳嗽反射敏感性的顯著抑制的電子煙煙霧內的成因劑的深刻理解，我們進行了30名受試者亞組的探索性分析。含菸鹼電子煙暴露後具有最大程度咳嗽反射抑制(定義為辣椒素C5 2加倍濃度的評估)的30名受試者中的八名隨後以與具有類似的香精和載體的含非菸鹼電 子煙類似的方式暴露。對咳嗽反射敏感性的作用的不存在暗示了菸鹼作為我們觀察到的引起咳嗽反射敏感性抑制的電子煙煙霧內的藥劑。菸鹼已被證明，在動物和人內具有週邊的、快速發作的咳嗽誘導作用，可能是藉由在氣道粘膜內咳嗽受體的感覺末端表達的菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChRs)的刺激。該等觀察可以與本研究的發現相關，因為我們的大多數受試者確實立刻咳嗽了並且暫時回應電子煙吸入，當電子煙vaping期完成後15分鐘測量時還表現了咳嗽反射敏感性的抑制。在還經歷了暴露於含非菸鹼電子煙的受試者的亞組中，在vaping期期間出現了更少咳嗽並且咳嗽反射敏感性的抑制係不存在的。因此，我們的研究結果可以是菸鹼的雙重作用的圖示：急性的、週邊咳嗽效果，和延遲的、中樞性鎮咳作用。菸鹼作為咳嗽反射敏感性的中樞作用抑制劑的假定作用引入了作為潛在的治療性的鎮咳劑的菸鹼性受體促效劑概念。
實例2 (2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺在天竺鼠中抑制檸檬酸誘發的咳嗽
在有意識的天竺鼠中使用檸檬酸吸入模型(史密斯(Smith)等人，2012)評估咳嗽抑制。將天竺鼠用藥物載體(鹽水)、α7 PHA543613(10mg/kg)(圖3)、或(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺(30mg/kg)(圖4)進行預處理。使用連接至Biopac數據採集系統的Buxco吸入室測量呼吸和咳嗽反射。載體或藥物給予後30分鐘，將動物用具有檸檬酸的上升的氣溶膠濃度(0.01M-0.3M)的序列激發，每 個氣溶膠遞送5分鐘，並且在激發之間處於5分鐘間隔。將誘發的累積咳嗽進行定量並且結果表示為n個實驗的平均值±平均標準誤差(SEM)，其中n係指單個動物。使用非成對平行組設計進行研究。組平均數當中的差異藉由t檢驗或方差分析進行評估，具有p<0.05認為係統計學顯著的差異在圖3和圖4中由星號(*)表示。
提供以上列出的詳細說明以幫助熟習該項技術者實踐本揭露。然而，在此描述和要求的本揭露的保護範圍不受本文公開的具體實施方式限制，因為該等實施方式旨在闡明本揭露的若干方面。任何等價的實施方式都旨在處於本揭露的範圍之內。事實上，除了在此示出並且描述的那些，本揭露的各種修改從前述說明書對於熟習該項技術者來說也將變得清楚，這不偏離本發明的精神或範圍。所述修改也旨在落入所附申請專利範圍的範圍內。

Claims (26)

  1. 菸鹼性受體促效劑用於生產藥物之用途，其中該藥物在受試者中用於抑制咳嗽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該菸鹼性受體促效劑係α4β2菸鹼性受體促效劑。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該α4β2菸鹼性受體促效劑選自：反式-間-菸鹼、伐倫克林、5-碘-3-(2(S)-氮雜環丁烷基甲氧基)吡啶(5-碘-A-85380)、替巴克蘭(Ebanicline，ABT-594)、3-(5,6-二氯-吡啶-3-基)-1(S)、5(S)-3,6-二氮雜二環[3.2.0]庚烷(ABT-894)、乙醯膽鹼、金雀花鹼、吡蟲啉、山梗菜鹼、異丙克蘭(TC-1734，AZD-3480)、間菸鹼、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-草酸胺(RJR-2403，間菸鹼，TC-2403)、3-乙炔基-5-[(2S)-1-甲基-2-吡咯啶基]吡啶馬來酸鹽(SIB-1508Y)、4-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N-甲基-(3E)-3-丁烯-1-胺富馬酸氫鹽(TC-2559)、N-(5-氯代呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環[3.3.0]辛烷(TC-6683)、以及3-溴代金雀花鹼。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該菸鹼性受體促效劑係α7菸鹼性受體促效劑。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該α7菸鹼性受體促效劑選自：八氫-2-甲基-5-(6-苯基-3-嗒□基)-吡咯並[3,4-c]吡咯(A 582941)、N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(甲氧基)苯基]-1-苯並呋喃-2-甲醯胺(ABBF)、ABT-418鹽酸鹽(CAS 147388-83-8)、乙醯膽鹼、毒藜鹼、(2S)-2’H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,5’-[1,3]□唑啶]-2’-酮 (AR-R17779)、3′H-4-氮雜螺[二環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃並[2,3-b]吡啶](AZD0328)、膽鹼、胞嘧啶、3-(2,4-二甲氧基苯亞甲基)毒藜鹼(DMXB-A；DMBX-毒藜鹼，GTS-21二鹽酸鹽)、地棘蛙素、吡蟲啉、山梗菜鹼、(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)胺基甲酸(S)-1-(2-氟苯基)乙酯HCl鹽(JN403)、R3487/MEM 3454、菸鹼、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-呋喃並[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽(PHA-543613)、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-4-氯苯甲醯胺(PNU-282987)、吡啶酚、N-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-□啉戊醯胺(SEN 12333，WAY 317538)、1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-4-羧酸、4-溴苯基酯(SSR180711)、(R,R；R,S；S,R；和S,S)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺(TC-5619)、(2S,3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺(TC-6987)、伐倫克林、4-(4-溴苯基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊[c]喹啉-8-磺醯胺(4BP-TQS)、2-(六氫-5-甲基吡咯並[3,4-c]吡咯並-2(1H)-基)-9H-咕噸-9-酮(A 844606)、(2S)-2′H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,5'-[1,3]□唑啶]-2'-酮(AR-R 17779)、3-溴代金雀花鹼、4-[(5,6-二氫[2,3'-二吡啶]-3(4H)-亞基)甲基]-N,N-二甲基苯胺二鹽酸鹽(DMAB-毒藜鹼二鹽酸鹽)、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-呋喃並[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺鹽酸鹽(PHA 543613鹽酸鹽)、N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜苯-6-甲醯胺富馬酸鹽(PHA 568487)、2-[2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基]-1-甲基吡啶碘化物(S 24795)、N-[4-(3-吡啶基)苯基]-4-□啉戊醯胺(SEN 12333，WAY 317538)、h2-(3-吡啶基)-1-氮雜二環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(TC-1698二鹽酸鹽)。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該α7菸鹼性受體促效劑係(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯並呋喃-2-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之用途，其中該藥物進一步包括一種或多種另外的藥學活性成分，該等藥學活性成分選自除了菸鹼或其衍生物之外的鎮咳藥、解熱劑、祛痰藥、黏痰溶解藥、鼻解除充血劑、抗組胺藥、鴉片類鎮痛劑、以及非鴉片類鎮痛劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該鎮咳藥選自：氨溴索、鹽酸阿樸嗎啡、山毛櫸木榴油、苯佐那酯、樟腦乙二磺酸鹽、乙二磺酸卡拉美芬、咳必清、鹽酸氯苯達諾、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、苯海拉明、鹽酸苯海拉明、酚太尼、檸檬酸酚太尼、氫可酮、鹽酸氫嗎啡酮、酒石酸左啡諾、薄荷醇、鹽酸美沙酮、嗎啡、硫酸嗎啡、那可丁、鹽酸諾司卡品、鹽酸羥考酮、鹽酸羥嗎啡酮以及葡萄糖酸鋅。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該祛痰藥選自：乙醯半胱胺酸、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、愈創甘油醚、碘化鉀、檸檬酸鈉、水合萜二醇、以及吐魯香膠。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該黏痰溶解藥選自：乙醯半胱胺酸、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、多米奧醇、阿法鏈道酶、依普拉酮、厄多司坦、來托司坦、美司鈉、奈替克新、蘇伯樓醇、司替羅寧、以及硫普羅寧。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該鼻解除充血劑選自：麻黃鹼、鹽酸麻黃鹼、硫酸麻黃鹼、重酒石酸腎上腺素、氫溴酸羥苯丙胺、硫酸美芬丁胺、美速克新命、鹽酸萘甲唑、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸苯丙醇胺、六氫去氧麻黃鹼、鹽酸偽麻黃鹼、鹽酸四氫唑啉、以及鹽酸賽洛唑啉。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該抗組胺藥選自：安塔洛林、阿剳他定、溴苯那敏、溴苯那敏美吡拉敏、卡比沙明、氯環力□、氯菲安明、氯馬斯汀、賽克力口、塞浦西他啶、右氯菲安明、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、杜亞拉明、羥乙基、酮替芬、美克洛□、非尼拉敏、普敏太定、阿利馬□、以及苯丙烯啶。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該鴉片類鎮痛劑選自：可待因、苯乙哌啶、酚太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、得美樂、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、以及丙氧芬。
  15. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該非鴉片類鎮痛劑選自：美金剛、乙醯胺苯酚、阿司匹林、伊布洛芬、以及萘普生。
  16. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該藥物按以下形式給予：膠囊、酏劑、即溶條、膠、錠劑、液體、洗劑、鼻吸入噴霧、口腔吸入噴霧、口腔崩解片、糖漿、片劑、或透皮貼劑。
  17. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該受試者係人類。
  18. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該藥物被給予一天一次。
  19. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該藥物被給予 一天兩次。
  20. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該藥物被給予至少一天三次。
  21. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該咳嗽係選自以下的一種或多種病症的症狀：打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻充血、鼻瘙癢、鼻漏、過敏症、過敏性血管運動性鼻炎(花粉症)、季節性過敏性血管運動性鼻炎、常年性過敏性血管運動性鼻炎、呼吸疾病、感冒、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、气喘性支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、肺結核、矽肺、矽肺結核、肺癌、上呼吸道炎、咽炎、喉炎、鼻腔粘膜炎、气喘、支氣管气喘、幼兒气喘、肺氣腫、塵肺、肺纖維化、肺矽肺、肺化膿、胸膜炎、扁桃體炎、咳嗽蕁麻疹、後病毒咳嗽、胃食管反流病、後鼻滴、鼻塞、鼻竇炎、百日咳或從支氣管造影術或支氣管鏡檢中選擇的過程的咳嗽結果。
  22. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該咳嗽係急性的。
  23. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該咳嗽係亞急性的。
  24. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該咳嗽係慢性的。
  25. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍8項所述之用途，其中該藥物係口服或藉由肌內注射、皮下注射、腹腔內注射、鞘內、舌下給予的。
  26. 菸鹼性受體促效劑用於生產口服藥物的用途，其中該口服藥物係用於抑 制或減少咳嗽的。
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