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TW201709935A - 含有喜樹鹼類高分子衍生物之醫藥組合物 - Google Patents

含有喜樹鹼類高分子衍生物之醫藥組合物 Download PDF

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TW201709935A
TW201709935A TW105127833A TW105127833A TW201709935A TW 201709935 A TW201709935 A TW 201709935A TW 105127833 A TW105127833 A TW 105127833A TW 105127833 A TW105127833 A TW 105127833A TW 201709935 A TW201709935 A TW 201709935A
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TW
Taiwan
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group
camptothecin derivative
pharmaceutical preparation
block copolymer
substituent
Prior art date
Application number
TW105127833A
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English (en)
Inventor
Shin Aoki
Shinya Fujita
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本發明之課題在於提供一種醫藥製劑組合物，其係含有於水溶液中締合而具有奈米粒子形成性之使喜樹鹼衍生物鍵結於高分子載體而成之高分子化喜樹鹼衍生物之醫藥製劑，且製劑穩定性得到提高。尤其，其課題在於提供一種可維持作為重要因素之奈米粒子形成性與喜樹鹼衍生物鍵結穩定性而保存穩定性優異之醫藥製劑。 本發明之醫藥製劑含有聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物、及糖類，上述醫藥製劑於水溶液中形成締合體，將上述醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週後，上述醫藥製劑之該締合體之散射光強度變化率為20%以下。

Description

含有喜樹鹼類高分子衍生物之醫藥組合物
本發明係關於一種使喜樹鹼衍生物鍵結於高分子載體而成之高分子化喜樹鹼衍生物之製劑穩定性得到提高之醫藥製劑組合物。該高分子化喜樹鹼衍生物具有於水溶液中具有複數個該分子彼此之締合性而形成奈米粒子之物性。本發明係關於一種保存穩定性優異之醫藥製劑之技術，該醫藥製劑含有此種具有奈米粒子形成性之高分子化喜樹鹼衍生物，可長期維持奈米粒子形成性。
為了有效地表現醫藥品之藥效，要求使藥理活性化合物以適當之濃度及時間作用於活體內之適當之部位。尤其，殺細胞性抗腫瘤劑於藉由靜脈內投予等被全身投予之情形時，廣泛向全身分佈而發揮細胞增生抑制作用。據說，此時由於未對癌細胞與正常細胞加以區別而發揮藥理活性作用，故而會因對正常細胞之作用而引起嚴重之副作用。因此，為了降低副作用，將抗腫瘤劑向腫瘤患部遞送之技術較為重要。因此，要求用以將抗腫瘤劑選擇性地向腫瘤組織遞送，使其以適當之藥劑濃度及藥劑致敏時間作用之藥物動態之控制方法。 作為控制藥物動態之方法，已知利用基於分子量之藥物動態特性之方法。即，若將活體相容性高分子物質進行血中投予，則腎排泄受到抑制，可使血中半衰期維持得較長。進而已知，由於腫瘤組織之高分子物質之組織透過性較高，又，未充分地構築其回收機制，故而高分子物質相對高濃度地分佈聚集於腫瘤組織內。因此，進行有以活體相容性高分子物質為高分子載體，使抗腫瘤劑鍵結於其而成之高分子化抗腫瘤劑之開發。 作為高分子化抗腫瘤劑，報告有以使聚乙二醇鏈段與聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物為高分子載體，使各種抗腫瘤劑鍵結於該聚麩胺酸鏈段之側鏈羧酸而成之高分子化抗腫瘤劑。專利文獻1中，揭示有使7-乙基-10-羥基喜樹鹼鍵結於該嵌段共聚物而成之醫藥品。又，作為其他抗腫瘤劑，已知胞嘧啶核苷系抗腫瘤劑之嵌段共聚物鍵結體(專利文獻2)、康普瑞汀A4之嵌段共聚物鍵結體(專利文獻3)、HSP90抑制劑之嵌段共聚物鍵結體(專利文獻4)等。且記載有該等高分子化抗腫瘤劑與被用作有效成分之低分子之抗腫瘤性化合物相比，抗腫瘤效果增強。 該等抗腫瘤劑之嵌段共聚物鍵結體係該抗腫瘤劑之羥基與該嵌段共聚物之側鏈羧酸藉由酯鍵而成為鍵結體之高分子化抗腫瘤劑。該等係若被投予至活體內，則該酯鍵會以一定速度斷開而使抗腫瘤劑游離，藉此發揮抗腫瘤活性作用之前驅藥。 又，該等鍵結有抗腫瘤劑之嵌段共聚物於鍵結有該抗腫瘤劑之嵌段區域為疏水性之情形時具有如下物性：於水溶液中該抗腫瘤劑鍵結區域顯示基於疏水性相互作用之締合性，形成複數個該嵌段共聚物彼此之締合性凝聚體。 該高分子化抗腫瘤劑之締合性凝聚體可藉由使用雷射光等之光散射測定進行檢測，可藉由其散射光強度之值測定該締合性凝聚體之物性。即，可將散射光強度作為測定值而界定締合性凝聚體之物性。 該等具有締合性之高分子化抗腫瘤劑係於活體內以基於締合性而生成之奈米粒子之形式作動，發揮如上所述之藥物動態而以高濃度向腫瘤組織分佈，於彼處使抗腫瘤劑游離，藉此發揮較高之抗腫瘤效果者。因此，對於該等高分子化抗腫瘤劑，進行奈米粒子化之締合性係用以發揮其性能之重要因素。 如上所述之藥劑-高分子鍵結醫藥品係藉由基於高分子載體之分子量之藥物動態、及使鍵結藥劑以活性物質之形式緩慢地釋出，而謀求較高之藥理活性與副作用之降低之醫藥品。因此，此種藥劑-高分子鍵結醫藥品必須製成於以製劑形式保存之狀態下高分子載體之分子量變化較少，即低分子化受到抑制之保存穩定性優異之製劑。 於藥劑-高分子鍵結醫藥品中，作為考慮保存穩定性之製劑，例如專利文獻5及6中揭示有：藉由將具有羧基之多糖類與喜樹鹼衍生物之鍵結體製成包含糖或糖醇及pH值調整劑之醫藥製劑，而抑制高分子載體之分子量變化或喜樹鹼衍生物之游離。 然而，認為專利文獻5及6中所記載之藥劑-高分子鍵結醫藥品不會形成堅固之締合體，且認為高分子載體之分子量係性能發揮因素。因此，該載體之化學鍵之斷開等化學分解反應所導致之低分子化成為課題，目的在於抑制該低分子化。然而，關於將藉由締合性凝聚體實現之奈米粒子化所帶來之高分子化作為性能管理因素之嵌段共聚物之高分子化抗腫瘤劑，以控制奈米粒子形成能力為課題之穩定之醫藥製劑為未知。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2004/039869號 [專利文獻2]國際公開第2008/056596號 [專利文獻3]國際公開第2008/010463號 [專利文獻4]國際公開第2008/041610號 [專利文獻5]國際公開第2002/005855號 [專利文獻6]日本專利特表2005-523329號公報
[發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種使喜樹鹼衍生物鍵結於高分子載體而成之高分子化喜樹鹼衍生物之可長期維持奈米粒子形成性之製劑穩定性得到提高之醫藥製劑組合物。尤其，該高分子化喜樹鹼衍生物具有締合性，於水溶液中複數個該高分子化喜樹鹼衍生物形成締合性凝聚體，從而形成奈米粒子，此為性能上之重要因素。本發明之課題在於提供一種醫藥製劑，其含有此種奈米粒子形成性之高分子化喜樹鹼衍生物，且以締合體奈米粒子形成性為指標之保存穩定性優異。 [解決問題之技術手段] 本發明者發現，藉由於聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物之高分子化喜樹鹼衍生物中使用糖類作為添加劑，可控制藉由形成締合性凝聚體而獲得之奈米粒子之形成性，獲得保存穩定性優異之醫藥製劑，從而完成發明。即，本申請之主旨在於以下之發明。 [1]一種醫藥製劑，其係含有聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物、及糖類者，且 上述嵌段共聚物係通式(1) [化1][式中，R1 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，A為碳數(C1～C6)伸烷基，R2 表示選自由氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)醯基及亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷氧基羰基所組成之群中之1種，R3 表示羥基及/或-N(R6 )CONH(R7 )，上述R6 及上述R7 可相同亦可不同，表示亦可經三級胺基取代之碳數(C1～C8)烷基，R4 表示選自由氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基及亦可具有取代基之矽烷基所組成之群中之1種，R5 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，t表示45～450之整數，d及e分別為整數，d＋e表示6～60之整數，d相對於d＋e之比率為1～100%，e相對於d＋e之比率為0～99%，上述聚麩胺酸鏈段係鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元與鍵結有R3 基之麩胺酸單元分別獨立地無規排列而成之聚麩胺酸鏈段結構]所表示之嵌段共聚物，上述醫藥製劑具有於水溶液中形成複數個上述嵌段共聚物之締合體之物性，將上述醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週後，上述醫藥製劑之上述締合體之散射光強度變化率為20%以下。 本發明之聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物於水溶液中，鍵結有相對疏水性之喜樹鹼衍生物之該聚麩胺酸鏈段基於疏水性相互作用而顯示締合性，形成作為複數個該嵌段共聚物之締合性凝聚體之奈米粒子。其係指向被投予至活體內而該嵌段共聚物以上述締合性凝聚體之形式進行體內動態，自此使鍵結之喜樹鹼衍生物以一定之速度游離，發揮藥理活性之醫藥品。因此，作為高分子化喜樹鹼衍生物之該嵌段共聚物中，藉由締合性凝聚體之形成而奈米粒子化之物性係用以發揮性能之重要因素。該締合性凝聚體可藉由使用雷射光之散射光強度測定對締合體形成性進行評價。通常，該嵌段共聚物作為散射光強度值可獲得數千～數十萬cps之測定值，認為其係締合性凝聚體。本發明使用利用雷射光之散射光強度作為締合性凝聚體形成性之指標，提供締合體形成性能變化較少之醫藥製劑。因此，本發明可製備一種穩定性較高之醫藥製劑，其係包含該高分子化喜樹鹼衍生物者，作為性能上之重要因素之奈米粒子形成性受到控制而於製劑保存下可穩定地維持。 [2]如上述[1]之醫藥製劑，其中將上述醫藥製劑製成上述喜樹鹼衍生物含量濃度為1 mg/mL之水溶液之情形時之該水溶液之pH值為3.0～6.0。 [3]如上述[1]或[2]之醫藥製劑，其含有pH值調整劑。 本發明係含有上述嵌段共聚物及糖類之醫藥製劑，根據該嵌段共聚物之酸性度或所使用之糖類之種類、以及各自之含量，將該製劑製成水溶液之情形時之pH值有變動之可能性。為了製成包含該高分子化喜樹鹼衍生物且作為性能上之重要因素之奈米粒子形成性受到控制而於製劑保存下可穩定地維持之高穩定性之醫藥製劑，較佳為該醫藥製劑之水溶液之pH值為3.0～6.0之範圍。為了調整為較佳之pH值範圍，只要適當調整該嵌段共聚物及/或糖類之種類以及用量即可，視情形亦可使用pH值調整劑。 [4]如上述[1]至[3]中任一項之醫藥製劑，其中上述糖類為選自由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸鎂所組成之群中之1種以上之糖及糖醇。 [5]如上述[1]至[4]中任一項之醫藥製劑，其中上述糖類為選自由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖所組成之群中之1種以上之糖及糖醇。 [6]如上述[1]至[5]中任一項之醫藥製劑，其相對於上述嵌段共聚物之喜樹鹼衍生物含量1質量份，含有10～500質量份之上述糖類。 [7]如上述[1]至[6]中任一項之醫藥製劑，其為冷凍乾燥製劑。 [發明之效果] 本發明之聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物中，藉由締合凝聚體而實現之奈米粒子形成係藥效發揮中重要之性能，可於整個製劑保存期間維持所需之締合體之形成能力較為重要。本發明之醫藥製劑可提供一種以形成締合體之該嵌段共聚物為有效成分，且與其締合性能有關之保存穩定性優異之醫藥製劑。即，可提供一種醫藥製劑，其於製劑保存下，該嵌段共聚物可維持所需之締合性能，以所需之喜樹鹼衍生物鍵結型之締合性奈米粒子形成體之形式加以使用，保證作為醫藥品之有效性。
本發明藉由於製備可保證長期穩定性之醫藥製劑作為聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物之醫藥品時，對上述嵌段共聚物使用糖類作為添加劑，而可製備將上述醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週後，上述醫藥製劑之該締合體之形成變化率較少，可穩定地維持該締合體形成之含有該嵌段共聚物之醫藥製劑。以下，詳細地對本發明進行說明。 本發明使用如下嵌段共聚物，其係聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成者，且由下述通式(1) [化2][式中，R1 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，A為碳數(C1～C6)伸烷基，R2 表示選自由氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)醯基及亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷氧基羰基所組成之群中之1種，R3 表示羥基及/或N(R6 )CONH(R7 )，上述R6 及上述R7 可相同亦可不同，表示亦可經三級胺基取代之碳數(C1～C8)烷基，R4 表示選自由氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基及亦可具有取代基之矽烷基所組成之群中之1種，R5 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，t表示45～450之整數，d及e分別為整數，d＋e表示6～60之整數，d相對於d＋e之比率為1～100%，e相對於d＋e之比率為0～99%，上述聚麩胺酸鏈段係鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元與鍵結有R3 基之麩胺酸單元分別獨立地無規排列而成之聚麩胺酸鏈段結構]所表示。 該嵌段共聚物係聚乙二醇鏈段與包含於側鏈酯鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段經由適當之鍵結基連結而成之嵌段共聚物。 所謂上述R1 中之亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，可列舉亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C6)烷基。例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正丙基、新戊基、環戊基、正己基、環己基等。 作為上述亦可具有之取代基，可列舉巰基、羥基、鹵素原子、硝基、氰基、碳環或雜環芳基、烷硫基、芳硫基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺磺醯基、烷氧基、芳氧基、醯氧基、烷氧基羰氧基、胺甲醯氧基、經取代或未經取代之胺基、醯基胺基、烷氧基羰基胺基、脲基、磺醯胺基、胺磺醯基胺基、甲醯基、醯基、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基或矽烷基等。芳香環上之取代位置可為鄰位，可為間位，亦可為對位。較佳為胺基、二烷基胺基、烷氧基、羧基、甲醯基。 作為該R1 ，較佳可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、苄基、2,2-二甲氧基乙基、2,2-二乙氧基乙基、2-甲醯基乙基。較佳為未經取代之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C4)烷基。尤佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等。 於通式(1)中，聚乙二醇鏈段較佳為該鏈段中之聚乙二醇之部分使用分子量2 kDa～20 kDa者，更佳為4 kDa～15 kDa。即，作為伸乙氧基：(-OCH2 CH2 )基之單元重複結構數量之通式(1)之t為45～450之整數。較佳為，t為90～340之整數。再者，聚乙二醇鏈段之分子量係使用藉由使用聚乙二醇標準品之GPC(Gel Permeation Chromatography，凝膠滲透層析)法所求出之峰頂分子量。 作為連結聚乙二醇鏈段與聚麩胺酸鏈段之鍵結基之通式(1)中之A係碳數(C1～C6)之伸烷基。例如可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、六亞甲基等。其中，較佳為伸乙基或三亞甲基，尤佳為三亞甲基。 通式(1)所表示之本發明之高分子化合物之聚麩胺酸鏈段係麩胺酸單元以α-醯胺鍵型進行聚合而成之結構。然而，於該胺基酸聚合結構中，亦可於一部分中包含以γ-醯胺鍵型進行聚合而成之麩胺酸單元。於該聚麩胺酸鏈段中，各麩胺酸單元可為L型，亦可為D型，其等亦可混合存在。 通式(1)中之麩胺酸單元總數係由d＋e表示，為6～60之整數。較佳為，d＋e為8～40。因此，該聚麩胺酸鏈段之平均分子量依存於下述鍵結之喜樹鹼衍生物及R3 基之結構及鍵結基量，但為0.6 kDa～15 kDa，較佳為0.8 kDa～10 kDa。 上述聚麩胺酸鏈段之麩胺酸單元總數可藉由利用1 H-NMR之麩胺酸單元數量之算出法、胺基酸分析法、側鏈羧基之酸-鹼滴定法等求出。較佳為採用藉由使用使喜樹鹼衍生物及上述R3 基鍵結於側鏈之前之聚麩胺酸鏈段，對側鏈羧基實施酸-鹼滴定法所求出之麩胺酸單元數量。 所謂R2 中之亦可具有取代基之碳數(C1～C6)醯基，可列舉亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C6)醯基。例如可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等。 作為取代基，亦可具備羥基、鹵素原子、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、芳基等。 較佳可列舉甲醯基、乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基、特戊醯基、苄基羰基、苯乙基羰基等。較佳為亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C4)醯基，較佳為乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基。 作為R2 中之亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷氧基羰基，可列舉亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C6)烷氧基羰基。作為取代基，亦可具備羥基、鹵素原子、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、芳基等。 較佳可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基等。 該R2 較佳為使用氫原子或亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C4)醯基。作為R2 ，尤佳為氫原子、乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基。 於通式(1)中，R3 為羥基及/或-N(R6 )CONH(R7 )。即，側鏈羧基為該R3 之麩胺酸單元係側鏈未經修飾之麩胺酸單元及/或於側鏈鍵結有脲衍生物之麩胺酸單元。 該R6 及R7 可相同亦可不同，為亦可經三級胺基取代之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C8)烷基。所謂該R6 及R7 中之碳數(C1～C8)烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、環丙基、環己基、正辛基等。 所謂亦可經三級胺基取代之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C8)烷基，可列舉2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基等。 作為該R6 及R7 ，較佳可列舉乙基、異丙基、環己基、3-二甲胺基丙基。更佳可列舉該R6 及R7 均為異丙基之情形、該R6 及R7 均為環己基之情形、或該R6 及R7 為乙基與3-二甲胺基丙基之情形。 如下所述，該R3 中之-N(R6 )CONH(R7 )係藉由於合成通式(1)之鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物時使用碳二醯亞胺系縮合劑而副生成之麩胺酸側鏈修飾基。因此，該R6 及R7 與所使用之碳二醯亞胺系縮合劑之烷基取代基相同。即，於使用二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)作為碳二醯亞胺縮合劑之情形時，該R6 及R7 均為異丙基。於使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)之情形時，該R6 及R7 為乙基及3-二甲胺基丙基之混合取代基。於此情形時，存在該R3 為乙基而該R7 為3-二甲胺基丙基之情形及與其相反之情形，亦可為該等混合存在於一分子中之-N(R6 )CONH(R7 )基。 於通式(1)中，R3 亦可為羥基。即，本發明中之聚麩胺酸鏈段可存在未鍵結喜樹鹼衍生物及上述-N(R6 )CONH(R7 )基之任一者之游離型麩胺酸單元。該R3 為羥基之該麩胺酸單元中之側鏈羧酸係由游離酸型表示，亦可為可作為醫藥品使用之鹽之態樣，鹼金屬或鹼土金屬鹽型之形態亦包含於本發明。作為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽之鹽，例如可列舉鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。於將本發明之醫藥製劑作為抗癌劑藉由非經口投予提供之情形時，利用作為醫藥品被容許之溶解液製備溶液。於此情形時，該游離型麩胺酸單元之態樣依存於該溶液之pH值及緩衝溶液等鹽之存在，可取任意之麩胺酸鹽之態樣。 通式(1)所表示之嵌段共聚物藉由酯鍵於聚麩胺酸鏈段之側鏈羧基具備喜樹鹼衍生物。該喜樹鹼衍生物係於10位具有供於上述酯鍵之羥基，進而於7位具備R4 基且於9位具備R5 基之喜樹鹼衍生物。R4 及R5 亦可均為氫原子，但較佳為該R4 及R5 之任一者為氫原子以外之取代基。 該R4 為氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基或亦可具有取代基之矽烷基。 作為R4 中之亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，可列舉亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C6)烷基。作為取代基，亦可具備羥基、鹵素原子、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、芳基等。例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、苄基等。較佳為亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C4)烷基，尤佳為乙基。 作為R4 中之亦可具有取代基之矽烷基，可列舉三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等。較佳為第三丁基二甲基矽烷基。 作為該R4 ，較佳為氫原子或未經取代之碳數(C1～C6)烷基。尤佳為氫原子或乙基。 R5 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基。 作為R5 中之亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，可列舉亦可具有取代基之直鏈狀、支鏈狀或環狀之碳數(C1～C6)烷基。作為取代基，亦可具備羥基、鹵素原子、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷氧基、芳基等。例如可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、苄基、二甲胺基甲基等。 作為該R5 ，較佳為氫原子或具有胺基之碳數(C1～C6)烷基。尤佳為氫原子或二甲胺基甲基。 作為通式(1)中鍵結之喜樹鹼衍生物，較佳為7-乙基-10-羥基喜樹鹼及/或拓撲替康(9-二甲胺基甲基-10-羥基喜樹鹼)之鍵結殘基。即，較佳為上述R4 為乙基且上述R5 為氫原子之7-乙基-10-羥基喜樹鹼進行酯鍵結後之鍵結殘基。或者，較佳為上述R4 為氫原子且上述R5 為二甲胺基甲基之拓撲替康(9-二甲胺基甲基-10-羥基喜樹鹼)進行酯鍵結後之鍵結殘基。尤佳為上述R4 為乙基且上述R5 為氫原子之7-乙基-10-羥基喜樹鹼進行酯鍵結後之鍵結殘基。 本發明之通式(1)中所記載之嵌段共聚物較佳為具備複數個喜樹鹼衍生物者。於此情形時，鍵結於該嵌段共聚物之同一分子鏈之該喜樹鹼衍生物可為同一化合物，亦可混合存在複數種化合物。然而，鍵結於該嵌段共聚物之同一分子鏈之喜樹鹼衍生物較佳為同一化合物。 於通式(1)中，上述聚麩胺酸鏈段係於各麩胺酸單元中，於側鏈羧基鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元、及於側鏈羧基鍵結有上述R3 基之麩胺酸單元分別獨立地以無規之配置存在者。由於該R3 基可為羥基及/或-N(R6 )CONH(R7 )，故而為鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元、鍵結有上述-N(R6 )CONH(R7 )之麩胺酸單元、及側鏈為游離羧基或其鹽之麩胺酸單元分別獨立地以無規之配置存在之聚麩胺酸鏈段。 本發明中，鍵結有上述喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元為必需之鏈段構成。於通式(1)中，該鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元以d表示其存在量，占麩胺酸鏈段之總聚合數之1～100%。該d之於聚麩胺酸鏈段中之存在比率較佳為20～70%。於將該嵌段共聚物作為醫藥品使用時，該喜樹鹼衍生物之鍵結量決定有效成分之含量，且對投予後之活體內之藥物動態產生較大影響而與藥效或副作用之表現有關。 另一方面，鍵結有上述R3 基之麩胺酸單元係任意之鏈段構成。即，未鍵結上述喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元係該鍵結有R3 基之麩胺酸單元。於通式(1)中，該鍵結有R3 基之麩胺酸單元以e表示其存在量，占該麩胺酸鏈段之總聚合數之0～99%。該e之於聚麩胺酸鏈段中之存在比率較佳為30～80%。 又，於通式(1)之嵌段共聚物中，喜樹鹼衍生物之含有率較佳為10～60質量%。該喜樹鹼衍生物之含量可藉由如下方式測定：藉由水解使鍵結於麩胺酸單元之酯鍵斷開而對游離之喜樹鹼衍生物進行定量分析。更佳為，喜樹鹼衍生物含有率為10～50質量%，尤佳為15～40質量%。 該R3 基為羥基及/或-N(R6 )CONH(R7 )。該-N(R6 )CONH(R7 )為任意之取代基，未鍵結上述喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元較佳為羥基為主要之取代基。聚麩胺酸鏈段之麩胺酸總聚合數(d＋e)中，R3 為羥基之麩胺酸單元之存在比率較佳為15～60%，R3 為-N(R6 )CONH(R7 )之麩胺酸單元之存在比率較佳為0～50%。 於R3 基為-N(R6 )CONH(R7 )基之情形時，該-N(R6 )CONH(R7 )基之含有率較佳為1～15質量%，該-N(R6 )CONH(R7 )基之含量可藉由如下方法求出：藉由水解使鍵結於麩胺酸單元之醯胺鍵斷開而對游離脲殘基進行定量分析，藉此進行測定；或者，藉由1 H-NMR測定該N(R6 )CONH(R7 )基含有率。更佳為，該-N(R6 )CONH(R7 )基之含有率為2～10質量%。 再者，本發明之通式(1)之上述嵌段共聚物具有於水溶液中形成締合性凝聚體之物性。為了獲得穩定之締合性凝聚體形成能力，可根據上述聚乙二醇鏈段之親水性與上述聚麩胺酸鏈段之疏水性之平衡而適當設定。較佳為使用通式(1)中之聚乙二醇鏈段之t為90～340之整數，麩胺酸單元總數之(d＋e)為8～40之整數之該嵌段共聚物，且使用鍵結有上述喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之存在量即d之於聚麩胺酸鏈段中之存在比率為20～70%之該嵌段共聚物。 繼而，舉例對本發明中之通式(1)所表示之嵌段共聚物之製造方法進行說明。 該嵌段共聚物可藉由使於10位具有羥基之喜樹鹼衍生物藉由酯化反應鍵結於「聚乙二醇鏈段與游離型聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物」而製備。可藉由任意地與R3 之-N(R6 )CONH(R7 )基進行鍵結反應而製備本發明之鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物。該於10位具有羥基之喜樹鹼衍生物與任意之該-N(R6 )CONH(R7 )基之鍵結反應方法無特別限定，可首先與於10位具有羥基之喜樹鹼衍生物進行鍵結反應，其後與該-N(R6 )CONH(R7 )基進行鍵結反應，亦可為與此相反之步驟，亦可同時與該等進行鍵結反應。 作為上述「聚乙二醇鏈段與游離型聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物」之構築方法，可列舉使聚乙二醇鏈段與聚麩胺酸鏈段鍵結之方法、使聚麩胺酸與聚乙二醇鏈段進行逐次聚合之方法等，可為任一種方法。 藉由喜樹鹼衍生物為7-乙基-10-羥基喜樹鹼，使該喜樹鹼衍生物之10位羥基與該嵌段共聚物之麩胺酸鏈段之羧基進行酯鍵結之例對本發明中之通式(1)所表示之嵌段共聚物之合成方法進行說明。再者，該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物可藉由國際公開WO2004/039869號中所揭示之方法進行製造。以下，對該文獻中所記載之製造方法進行概述。 作為上述「聚乙二醇鏈段與游離型聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物」之合成方法，可列舉如下方法：使N-羰基麩胺酸酐依序與於一末端修飾有烷氧基而於另一末端修飾有胺基之聚乙二醇化合物進行反應，從而於聚乙二醇鏈段之一末端側構築聚麩胺酸結構部位。於此情形時，於N-羰基麩胺酸酐中，較佳為麩胺酸側鏈之羧基經適當之羧酸保護基修飾之麩胺酸衍生物。作為該羧酸保護基，並無特別限定，較佳為酯保護基。 更具體而言，可列舉如下方法：使γ-苄基N-羰基麩胺酸酐依序與於一末端修飾有甲氧基而於另一末端修飾有胺基之聚乙二醇化合物進行反應，藉由逐次聚合製備具有聚乙二醇鏈段與聚麩胺酸鏈段之嵌段共聚物。此時，可藉由調整γ-苄基N-羰基麩胺酸酐之使用當量而控制聚麩胺酸鏈段之麩胺酸聚合數。 其後，藉由適當之方法使聚麩胺酸鏈段之苄基脫保護，藉此可製備該「聚乙二醇鏈段與聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物」。作為苄基之脫保護反應，可列舉利用鹼性條件之水解反應、氫化還原反應。 繼而，使7-乙基-10-羥基喜樹鹼於碳二醯亞胺縮合劑之共存下與上述「聚乙二醇鏈段與游離型聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物」進行縮合反應。藉由使用該方法，可使7-乙基-10-羥基喜樹鹼與-N(R6 )CONH(R7 )基同時鍵結於該嵌段共聚物，故而為有利之反應。再者，藉由於該縮合反應中調整7-乙基-10-羥基喜樹鹼之使用當量，可控制該喜樹鹼衍生物之鍵結量。又，藉由調整碳二醯亞胺縮合劑之使用當量，可控制-N(R6 )CONH(R7 )基之導入量。 除了鍵結有該喜樹鹼衍生物及該-N(R6 )CONH(R7 )基之麩胺酸單元以外，側鏈羧基未經化學修飾之剩餘之麩胺酸單元成為上述R3 為羥基之麩胺酸單元。藉由喜樹鹼衍生物及碳二醯亞胺縮合劑之使用當量，可控制該R3 為羥基之麩胺酸單元量。 再者，所使用之碳二醯亞胺縮合劑只要為可使上述喜樹鹼衍生物酯鍵結於麩胺酸單元之側鏈羧基之縮合劑，則可無特別限定地使用。較佳可列舉二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)。於上述縮合反應時，亦可使用N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)等反應助劑。再者，於使用DCC作為碳二醯亞胺縮合劑之情形時，該R6 及R7 為環己基，於使用DIPCI之情形時，該R6 及R7 為異丙基，於使用WSC之情形時，該R6 及R7 為乙基與3-二甲胺基丙基之混合物。 於藉由上述反應使適當量之7-乙基-10-羥基喜樹鹼、以及作為R3 而為任意之取代基之-N(R6 )CONH(R7 )基鍵結於「聚乙二醇鏈段與游離型聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物」之麩胺酸側鏈之後適當經由精製步驟，藉此可合成本發明之鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物。作為精製步驟，較佳為利用陽離子交換樹脂等將殘留胺成分去除，並且將聚麩胺酸之側鏈羥基體製備成游離酸型。 通式(1)所表示之鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物具有於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)溶液中使喜樹鹼衍生物緩慢地解離並持續釋出之性能。例如，於該喜樹鹼衍生物為7-乙基-10-羥基喜樹鹼，且為藉由10位之羥基進行鍵結之酯鍵結體之情形時，具備若將其投予至活體內，則會使7-乙基-10-羥基喜樹鹼緩慢地釋出之物性。通常用於臨床之低分子藥劑於剛投予後顯示藥劑之最高血中濃度，其後，相對快速地被排出至體外。相對於此，該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物係具有如下特徵之製劑：由於使作為有效成分之7-乙基-10-羥基喜樹鹼緩慢地解離，故而於投予後之血中有效成分之血中濃度不會明顯上升，顯示持續之血中濃度推移。 又，該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物中之聚乙二醇鏈段為親水性。另一方面，由於聚麩胺酸鏈段具備疏水性之喜樹鹼衍生物，故而於水溶液中具有基於該聚麩胺酸鏈段彼此之疏水性相互作用之締合性。因此，該嵌段共聚物之水溶液形成核-殼型之微胞樣締合體，其中疏水性之聚麩胺酸鏈段形成由締合性凝聚體構成之核部，親水性之聚乙二醇鏈段覆蓋其周圍構成外殼而形成殼層。 該微胞樣締合體可藉由使用雷射光等之散射光強度測定而確認締合體形成，可基於散射光強度值對締合體形成性進行評價。例如，可直接使用散射光強度作為締合性凝聚體之形成性之物性值。該嵌段共聚物之水溶液例如作為該嵌段共聚物0.01～100 mg/mL之水溶液之散射光強度值而顯示數千～數十萬cps，確認為締合性凝聚體。又，可根據散射光強度估算以聚乙二醇等高分子量標準品為基準之該締合性凝聚體之分子量。可算出該嵌段共聚物之水溶液係總分子量為100萬以上之締合性凝聚體。因此，認為該奈米粒子係數十～數百分子之複數個該嵌段共聚物締合而形成。又，根據利用動態光散射分析之粒徑分析，該嵌段共聚物之水溶液具有形成數奈米～數百奈米之奈米粒子體之物性。 若將於水溶液中以締合性凝聚體之形式形成奈米粒子之上述嵌段共聚物投予至活體內，則其於血中以上述締合性奈米粒子之狀態分佈於體內。高分子量之化合物或奈米粒子狀物體與先前所使用之低分子藥劑相比，活體內之藥物動態行為或組織分佈大為不同。因此，形成締合性奈米粒子之上述鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物係根據奈米粒子之締合分子量或粒徑而決定體內滯留性或組織內分佈，已知尤其滯留而分佈於腫瘤組織中。據此，該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物係藥學上藥效表現特性及副作用表現特性與先前之低分子喜樹鹼製劑完全不同，可提供一種喜樹鹼衍生物之臨床上之新的治療方法之抗腫瘤性製劑。因此，重要的是藉由使該嵌段共聚物為藉由特定之締合性所形成之被控制為所需之締合分子量及粒徑之奈米粒子，而獲得作為抗腫瘤劑較佳之體內動態及組織內分佈，可列舉所需之締合分子量及粒徑之奈米粒子之形成作為用以發揮其性能之重要之品質管理項目。 本發明之特徵在於，在以上述嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑中使用糖類作為添加劑。該糖類可使用用作醫藥品添加劑之單糖類及二糖類以及糖醇類。 作為單糖類及二糖類，可列舉麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、阿拉伯糖、異麥芽糖、半乳胺糖、半乳糖、木糖、葡萄胺糖、龍膽二糖、麴二糖、纖維雙糖、槐二糖、硫葡萄糖、松二糖、去氧核糖、黑麯黴糖、巴拉金糖、岩藻糖(fucose)、甘露糖、蜜二糖、鼠李糖、海帶二糖等。 作為糖醇類，可列舉甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸鎂、麥芽糖醇、葡甲胺等。 作為所使用之糖類添加劑，只要為可用作醫藥品製劑之純度，則可無特別限制地使用。可僅使用該等中之1種，亦可以該等之混合物之形式使用。 作為本發明中之糖類，較佳為使用選自由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸鎂所組成之群中之1種以上之單糖類及二糖類以及糖醇類。該等糖類係可於以該嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑中長期維持其締合性之糖類添加劑。尤佳為單糖類及二糖類，較佳為使用選自由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖所組成之群中之1種以上。 於本發明之醫藥製劑中，上述糖類較佳為相對於上述嵌段共聚物之喜樹鹼衍生物含量1質量份使用10～500質量份。若該糖類相對於喜樹鹼衍生物為低於10質量份之用量，則有無法充分地獲得該嵌段共聚物之締合性維持之穩定化效果之擔憂。另一方面，就穩定化效果方面而言，該糖類之使用量之上限無特殊問題，但就作為醫藥製劑之用量之妥當性而言，較佳為設為500質量份左右。更佳為相對於上述嵌段共聚物之喜樹鹼衍生物含量1質量份為20～500質量份，尤佳為使用20～300質量份。 又，上述糖類較佳為相對於上述嵌段共聚物1質量份使用2～100質量份。更佳為，相對於上述嵌段共聚物1質量份為4～100質量份，尤佳為使用4～60質量份。 本發明係含有上述鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物作為有效成分之醫藥製劑，係關於將該嵌段共聚物以任意之含量填充為特定之製劑形態而成之醫藥單元製劑之發明。 於製備醫藥製劑之情形時，通常對使用作為醫藥品被容許之添加劑，考慮有效成分之化學穩定性而於長期保存後仍可使用之製劑配方進行研究。於本發明之以上述鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑之情形時，由於製成水溶液時之奈米粒子形成性為重要之品質管理項目，故而必須執行亦考慮到奈米粒子形成性之穩定性之製劑化之配方。 對於本發明之以鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑之締合體形成性，例如可藉由能計測雷射散射光強度之測定機器，以該散射光強度為指標對該締合體之形成性進行評價。 具體而言，亦可使用含有鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物之該醫藥製劑之水溶液作為測定試樣，並使用該試樣之散射光強度之測定值作為該締合體之形成性之物性值。 作為散射光強度分析之測定機器，例如可使用大塚電子公司製造之動態光散射光度計DLS-8000DL進行測定。 作為以該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑之保存穩定性之評價方法，將該醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週，進行該醫藥製劑之散射光強度分析，將其散射光強度值之變化程度視為該締合體形成性之變化率而進行評價。 本發明之以鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑之特徵在於：於將該醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週之情形時，以締合體分子量為指標之締合體形成變化比率為20%以下。以締合體形成性為特徵之醫藥品於在製劑之保存中締合體形成性顯著降低，無法形成所需之締合性奈米粒子之情形時，會產生該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物之有效性降低之問題。因此，作為醫藥品製劑，必須為於保存狀態下締合體形成性不會降低之製劑。 所謂本發明中之締合體形成變化率，係指含有該嵌段共聚物之醫藥製劑之於40℃下保存4週後之散射光強度測定值相對於散射光強度值之初始值之增減率之絕對值。於本發明中，締合體形成變化比率係由所使用之糖類之種類及用量決定。因此，可將散射光強度分析值作為指標，適當調整糖類之種類及用量而製備本發明之醫藥製劑。本發明之醫藥製劑更佳為締合體形成變化比率為10%以下。 又，本發明之醫藥製劑具有表現出該嵌段共聚物之鍵結喜樹鹼衍生物之游離受到抑制之化學穩定性之效果。即，於該醫藥製劑中，鍵結喜樹鹼衍生物解離而產生之游離喜樹鹼衍生物相當於雜質，期待儘可能地減少該游離喜樹鹼衍生物。本發明之醫藥製劑具有抑制鍵結喜樹鹼衍生物之解離之化學穩定性優異，抑制有效成分含量降低，製劑保存穩定性優異之性能。 本發明之醫藥製劑中，於對以該嵌段共聚物之喜樹鹼衍生物之游離量為指標之喜樹鹼衍生物游離變化比率進行評價之情形時，於將該醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週之情形時，該嵌段共聚物之喜樹鹼衍生物鍵結變化比率為8.0倍以下。上述喜樹鹼衍生物游離比率係由在40℃下保存4週後之喜樹鹼衍生物游離率相對於初始時之喜樹鹼衍生物游離率之比率表示。再者，喜樹鹼衍生物之游離量可將該醫藥製劑作為試樣利用高效液相層析(HPLC)法進行定量分析。於本發明中，喜樹鹼衍生物游離變化比率係由所使用之糖類之種類及用量決定。因此，可將游離喜樹鹼衍生物量作為指標，適當調整糖類之種類及用量而製備本發明之醫藥製劑。本發明之醫藥製劑更佳為喜樹鹼衍生物游離變化比率為5.0倍以下。 為了製備締合體變化率較少之製劑保存穩定性優異之醫藥製劑作為本發明之以鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物為有效成分之醫藥製劑，較理想為將上述醫藥製劑製成上述喜樹鹼衍生物含量濃度為1 mg/mL之水溶液之情形時之該水溶液之pH值為3.0～6.0。 為了使本發明之醫藥製劑之pH值為3.0～6.0，可列舉使用pH值調整劑之方法。作為pH值調整劑，只要為可用作醫藥品添加劑之酸，則可無特別限定地使用，例如可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等。亦可使用以該等酸性添加劑為主成分，並於其中包含鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽之緩衝劑。 較佳為鹽酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸，較佳為以將該醫藥製劑之水溶液之pH值設定為3.0～5.0之方式以適當之添加量進行使用。 本發明之醫藥製劑較佳為注射用或點滴用之被血管內投予之製劑，較佳為可進行靜脈內投予之注射用製劑。作為製劑形態，較佳為冷凍乾燥製劑、於使用時可稀釋而製備注射溶液之注射液製劑、可直接投予之稀釋溶液製劑等製劑形態。 即，於以醫藥品之形式進行投予之情形時，通常使用水、生理鹽水、5%葡萄糖或甘露醇水溶液、水溶性有機溶劑(例如甘油、乙醇、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、聚乙二醇、Cremophor等單一溶劑或該等之混合溶劑)等製成該醫藥製劑之溶液而使用。 若考慮該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物之化學穩定性及締合體形成穩定性，則較佳為冷凍乾燥製劑。 本發明之醫藥製劑中亦可含有通常所使用之藥學上被容許之添加劑。作為添加劑，例如可使用結合劑、潤滑劑、崩解劑、溶劑、賦形劑、助溶劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、防腐劑、舒緩劑、色素、香料。 於製成冷凍乾燥製劑之情形時，將作為醫藥有效成分之鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物與任意之製劑用添加劑一併製備成水溶液，並製成該水溶液之pH值經調整之藥液。於較佳為對其實施過濾滅菌之後，將其分注至製劑小瓶中，進行冷凍乾燥，藉此可製成冷凍乾燥製劑。對於pH值之調整，可使用pH值調整劑，亦可使用包含側鏈為游離羧酸之麩胺酸單元之該鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物作為有效成分，而利用有效成分本身進行pH值調整。 另一方面，於製成注射液製劑之情形時，將該嵌段共聚物與製劑用糖類添加劑一併製備成水溶液。其後，製成pH值經調整之藥液，於較佳為對其實施過濾滅菌之後，將其分注至製劑容器中，藉此可製成注射液製劑。對於pH值之調整，可使用pH值調整劑，亦可利用有效成分本身進行pH值調整。 該醫藥製劑係即便於遮光下且40℃下保存4週，利用該水溶液進行分析所得之散射光強度之變化率亦較小，締合體形成率穩定，喜樹鹼衍生物之游離較低，主藥穩定性優異之醫藥製劑。 本發明之含有鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物作為有效成分之醫藥製劑可用作以喜樹鹼衍生物為有效成分之醫藥品。尤佳為用作用於癌症化學療法之抗腫瘤劑。 本發明之醫藥製劑之用途只要為該喜樹鹼衍生物發揮治療效果之癌，則無特別限定，具體而言，可列舉小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌、惡性淋巴瘤、小兒惡性實體腫瘤、胰腺癌、多發性骨髓瘤等。 本發明之醫藥製劑之投予量當然可根據患者之性別、年齡、生理狀態、病況等而變更，非經口時，通常成人每天以該喜樹鹼衍生物計投予0.01～500 mg/m2 (體表面積)、較佳為0.1～250 mg/m2 。利用注射之投予較佳為對靜脈、動脈、患部(腫瘤部)等進行。 [實施例] [合成例1] 於通式(1)中，R1 ＝甲基、R2 ＝乙醯基、A＝三亞甲基、R6 ＝R7 ＝異丙基、d＋e＝24、t＝273、d相對於d＋e之比率為44%、e相對於d＋e之比率為56%(R3 為羥基之麩胺酸單元含有率為30%、R3 為-N(R6 )CONH(R7 )之麩胺酸單元含有率為26%)之鍵結有7-乙基-10-羥基喜樹鹼之嵌段共聚物(化合物1)之合成。 基於國際公開WO2004/39869號之記載而合成化合物1。即，利用二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)及N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)使7-乙基-10-羥基喜樹鹼(EHC)與甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(具有分子量12 kDa之一末端為甲基、另一末端為胺基丙基之甲氧基聚乙二醇結構部分與N末端經乙醯基修飾之聚合數為24之聚麩胺酸結構部分，且鍵結基為三亞甲基之嵌段共聚物)進行反應，繼而利用離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H＋ ))進行處理，進行冷凍乾燥，藉此獲得化合物1。 使用氫氧化鈉水溶液將所獲得之化合物1於室溫下水解10分鐘後，藉由HPLC法對游離之EHC進行定量分析而求出EHC含量，結果為21.0質量%。 [實施例1] 使用注射用水，製備將化合物1以EHC含量計為1 mg/mL、麥芽糖含量為50 mg/mL之藥液。對該藥液使用磷酸而將pH值調整為4後，進行滅菌過濾，於每個玻璃小瓶中填充3 mL，進行冷凍乾燥。其後，利用橡皮塞栓緊，製成實施例1。 [實施例2] 藉由與實施例1同樣之方法製備葡萄糖含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例2。 [實施例3] 藉由與實施例1同樣之方法製備乳糖含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例3。 [實施例4] 藉由與實施例1同樣之方法製備果糖含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例4。 [實施例5] 藉由與實施例1同樣之方法製備海藻糖含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例5。 [實施例6] 藉由與實施例1同樣之方法製備蔗糖含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例6。 [實施例7] 藉由與實施例1同樣之方法製備甘露醇含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例7。 [實施例8] 藉由與實施例1同樣之方法製備山梨糖醇含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例8。 [實施例9] 藉由與實施例1同樣之方法製備肌醇含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例9。 [實施例10] 藉由與實施例1同樣之方法製備木糖醇含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例10。 [實施例11] 藉由與實施例1同樣之方法製備葡萄糖酸鎂含量為50 mg/mL之藥液，進行冷凍乾燥。利用橡皮塞將該冷凍乾燥製劑栓緊，製成實施例11。 [實施例12] 使用注射用水，製備將化合物1以EHC含量計為1 mg/mL、麥芽糖含量為50 mg/mL之藥液。對該藥液使用磷酸而將pH值調整為3後，進行滅菌過濾，於每個玻璃小瓶中填充3 mL，進行冷凍乾燥。其後，利用橡皮塞栓緊，製成實施例12。 [實施例13] 使用注射用水，製備將化合物1以EHC含量計為1 mg/mL、麥芽糖含量為50 mg/mL之藥液。對該藥液使用磷酸而將pH值調整為5後，進行滅菌過濾，於每個玻璃小瓶中填充3 mL，進行冷凍乾燥。其後，利用橡皮塞栓緊，製成實施例13。 [實施例14] 使用注射用水，製備將化合物1以EHC含量計為1 mg/mL、麥芽糖含量為25 mg/mL之藥液。對該藥液使用磷酸而將pH值調整為4後，進行滅菌過濾，於每個玻璃小瓶中填充3 mL，進行冷凍乾燥。其後，利用橡皮塞栓緊，製成實施例14。 [實施例15] 使用注射用水，製備將化合物1以EHC含量計為1 mg/mL、麥芽糖含量為100 mg/mL之藥液。對該藥液使用磷酸而將pH值調整為4後，進行滅菌過濾，於每個玻璃小瓶中填充3 mL，進行冷凍乾燥。其後，利用橡皮塞栓緊，製成實施例15。 [比較例1] 使用注射用水，製備將化合物1以EHC含量計為1 mg/mL之藥液。對該藥液使用磷酸而將pH值調整為4後，進行滅菌過濾，於每個玻璃小瓶中填充3 mL，進行冷凍乾燥。其後，利用橡皮塞栓緊，製成比較例1。 試驗例1：40℃/4週保存條件下之實施例及比較例之締合性凝聚體之散射光強度變化 對實施例1～15及比較例1之剛冷凍乾燥後之製劑添加注射用水3 mL，製備各EHC含量為1 mg/mL之溶液。測定該溶液之pH值。其後，進而添加3 mL之注射用水。藉由靜態光散射法(SLS法)測定該溶液中之締合性凝聚體之散射光量。將其設為初始時之散射光量。將測定機器及測定條件示於下文。 另外，將實施例1～15及比較例1之冷凍乾燥製劑於遮光下且40℃下保存4週。其後，對各實施例及比較例添加注射用水3 mL，測定溶液pH值。其後，進行與上述初始時同樣之試樣製備，測定各冷凍乾燥製劑之溶液中之締合性凝聚體之散射光量。 將初始時之溶液pH值及散射光量、以及40℃/4週保存後之溶液pH值及散射光量之測定結果彙總於表1中。 測定機器及測定條件 光散射光度計：DLS-8000DL(大塚電子公司製造) Contra roller：LS-81(大塚電子公司製造) Pump Contra roller：LS-82(大塚電子公司製造) 高感度示差折射計：DRM-3000(大塚電子公司製造) 循環恆溫槽：LAUDA E200 波長：632.8 nm(He-Ne) 角度：90° Ph1：OPEN Ph2：SLIT ND Filter：10% 粉塵隔離設定(dust cut setting)：10 [表1] 根據試驗例1之結果，添加有糖類、糖醇及糖衍生物之實施例1～15之散射光量之變化率於40℃/4週保存時點為14.2%以下，無添加劑之比較例1之散射光量之變化率於40℃/4週保存時點較大，為24.7%。由此，確認藉由添加糖類或糖醇，可製備於製劑保存下作為有效成分之鍵結有喜樹鹼衍生物之嵌段共聚物之締合性凝聚體之形成性變化較少而穩定之製劑。 試驗例2：製劑穩定性試驗(喜樹鹼衍生物游離比率) 將實施例1～15及比較例之冷凍乾燥製劑於遮光下且40℃下保存4週。其後，藉由HPLC法對各醫藥組合物之游離EHC進行定量分析，而對製劑穩定性進行評價。將結果彙總於表2。再者，游離EHC之程度表示為於40℃下保存4週後之游離EHC量除以初始時之值而得之游離EHC變化比率。將測定結果彙總於表2。 [表2] 根據試驗例2之結果，作為鍵結有EHC之嵌段共聚物之化合物1藉由甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸鎂等糖醇及糖衍生物之添加，而使EHC之解離受到抑制，作為穩定化製劑較佳。藉由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖等糖類之添加，EHC之解離更受到抑制，作為穩定化製劑更佳。又，顯示：於使糖類、糖醇及糖衍生物之添加量相對於化合物1為5～21質量倍時，起到顯著之穩定化效果。
無

Claims (7)

  1. 一種醫藥製劑，其係含有聚乙二醇鏈段與包含鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元之聚麩胺酸鏈段連結而成之嵌段共聚物、及糖類者，且 上述嵌段共聚物係通式(1) [化1][式中，R1 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，A為碳數(C1～C6)伸烷基，R2 表示選自由氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)醯基及亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷氧基羰基所組成之群中之1種，R3 表示羥基及/或-N(R6 )CONH(R7 )，上述R6 及上述R7 可相同亦可不同，表示亦可經三級胺基取代之碳數(C1～C8)烷基，R4 表示選自由氫原子、亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基及亦可具有取代基之矽烷基所組成之群中之1種，R5 表示氫原子或亦可具有取代基之碳數(C1～C6)烷基，t表示45～450之整數，d及e分別為整數，d＋e表示6～60之整數，d相對於d＋e之比率為1～100%，e相對於d＋e之比率為0～99%，上述聚麩胺酸鏈段係鍵結有喜樹鹼衍生物之麩胺酸單元與鍵結有R3 基之麩胺酸單元分別獨立地無規排列而成之聚麩胺酸鏈段結構]所表示之嵌段共聚物， 上述醫藥製劑具有於水溶液中形成複數個上述嵌段共聚物之締合體之物性，將上述醫藥製劑於遮光下且40℃下保存4週後，上述醫藥製劑之上述締合體之散射光強度變化率為20%以下。
  2. 如請求項1之醫藥製劑，其中將上述醫藥製劑製成上述喜樹鹼衍生物含量濃度為1 mg/mL之水溶液之情形時之該水溶液之pH值為3.0～6.0。
  3. 如請求項1或2之醫藥製劑，其含有pH值調整劑。
  4. 如請求項1或2之醫藥製劑，其中上述糖類為選自由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、木糖醇、葡萄糖酸鎂所組成之群中之1種以上之糖及糖醇。
  5. 如請求項4之醫藥製劑，其中上述糖類為選自由麥芽糖、葡萄糖、乳糖、果糖、海藻糖、蔗糖所組成之群中之1種以上之糖及糖醇。
  6. 如請求項1或2之醫藥製劑，其相對於上述嵌段共聚物之喜樹鹼衍生物含量1質量份，含有10～500質量份之上述糖類。
  7. 如請求項1或2之醫藥製劑，其為冷凍乾燥製劑。
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