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TW201642872A - 用於治療ｈｃｖ感染之組成物和方法 - Google Patents

用於治療ｈｃｖ感染之組成物和方法 Download PDF

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TW201642872A
TW201642872A TW105111011A TW105111011A TW201642872A TW 201642872 A TW201642872 A TW 201642872A TW 105111011 A TW105111011 A TW 105111011A TW 105111011 A TW105111011 A TW 105111011A TW 201642872 A TW201642872 A TW 201642872A
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less
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TW105111011A
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拉哈克里斯南Ｐ 艾兒
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春季銀行製藥公司
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Abstract

本發明係關於在治療肝炎感染中有用的方法。

Description

用於治療HCV感染之組成物和方法 相關申請案
本申請案主張以下者之優先權：美國臨時申請案第62/215,618號，於2015年9月8日提申；美國臨時申請案第62/215,543號，於2015年9月8日提申；美國臨時申請案第62/169,931號，於2015年6月2日提申；與美國臨時申請案第62/144,299號，於2015年4月8日提申。前述申請案之每一者之完整揭示內容係以引用方式納入本文中。
本發明係關於在治療HCV感染中有用的方法。
C型肝炎病毒(HCV)在全世界係肝臟疾病之一個主要原因，而將近1.7億人被感染且每年約有四百萬個新的感染病例(Shephard,C.W.等人，Lancet Infect Dis(2005)5：558-567)。約80%有急性感染的HCV患者進展成慢性感染，其中有20%在25年內發展出硬化且肝臟衰竭與肝細胞癌的可能性增加(Kohli,A.等人，J Am Med Assoc(2014)312：631-640)。在美國，HCV係肝臟移植之主要原因。
HCV係一種單股具外套RNA病毒，其最常藉由血液對血液接觸傳播(例如不安全的注射工作，醫療設備之不充分消毒、與暴露至未 經篩選的血液與血液產品)。目前的抗病毒治療造成嚴重的毒性且僅在一個患者之次組有效，雖然治療結果最近已透過結合諸如boceprevir與telaprevir(其等瞄準HCV NS3/4A蛋白酶)的藥物的組合治療而改善。其他抗病毒藥物瞄準HCV聚合酶、HCV蛋白酶、與HCV NS5A蛋白質。儘管已花費大量的努力以在治療中增加效力並降低毒性，大部分HCV抗病毒藥物之長期效力被抗性突變體(其源自HCV複製循環中的高錯誤率)之快速出現阻礙(Romano,K.P.等人PLOS Pathog(2012)8：e1002832)。
此外，治療HCV感染之一個主要障礙係關於在廣泛使用目前可利用的核苷與核苷酸類似物後出現的藥物抗性變體之出現。此外，目前的治療可能需要持續且長期使用，其往往造成無保證的副作用與在治療中止後復發的風險。據此，對於對抗HCV感染的新一代治療有緊急的需求。
在一個方面，本發明之特徵為一種治療被C型肝炎病毒感染的個體的方法，該方法包含將包含約10mg至約1500mg的劑量的式(I)化合物的醫藥組成物投予至該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽以藉此治療該個體。在一些具體態樣中，式(I) 之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(I)化合物之混合物。在一些具體態樣中，該組成物包含式(Ib)與式(Ic)之混合物。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic) 對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(Ib)且包含少於約5%的式(Ic)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic)，或係實質上不含式(Ic)。在一些具體態樣中，該組成物包含式(Ic)且包含少於約5%的式(Ib)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib)，或係實質上不含式(Ib)。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(II)化合物之混合物。在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIb)與式(IIc)之混合物。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIb)且包含少於約5%的式(IIc)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc)，或係實質上不含式(IIc)。在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIc)且包含少於約5%的式(IIb)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb)，或係實質上不含式(IIb)。
在一些具體態樣中，該組成物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，該組成物係液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、糖衣錠、或粉末。
在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，該組成物係每日投予。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予一次。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，該組成物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。
在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約 5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、或HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，該個體未曾接受過治療。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。
在一些具體態樣中，該個體係在用餐後立即治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐後約5分鐘、後約10分鐘、後約15分鐘、後約30分鐘、後約45分鐘、後約1個小時、後約1.5個小時、後約2個小時、後約3個小時、後約4個小時、後約6個小時、後約8個小時、後約12個小時、後約16個小時、後約1日治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐中治療。在一些具體態樣中，該個體係於治療前禁食約30分鐘、約45分鐘、約1個小時、約1.5個小時、2個小時、約3個小時、約4個小時、約6個小時、約8個小時、約12個小時、約16個小時、約1日。在一些具 體態樣中，該個體係在禁食中治療。
在另一個方面，本發明之特徵為一種評估個體的方法，該方法包含將包含式(II)化合物的醫藥組成物投予至該個體，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽，並獲得以下者之一或多者之水平：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA，以藉此評估該個體。
在一些具體態樣中，式(II)化合物之代謝物係式(I)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者之值係藉由分析來自一個體的血液樣本而獲得：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA。在一些具體態樣中，以下者之一或多者之值係藉由分析在來自一個體的血液樣本中各者之血漿濃度而獲得：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA。在一些具體態樣中，該分析係藉由質譜法(例如LC-MS)或PCR(例如RT-PCR)藉由體液(諸如血液)之樣本分析進行。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內於該個體之血漿中偵測到：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。在一些具體態樣中，a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘內、約1個小時內、約1.5個小時內、約2個小時內、約3個小時內、約4個小時內、約5個小時內、約6個小時內、約7個小時內、或約8個小時內於該個體之血漿中偵測到。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內於該個體之血漿中偵測到高峰水平：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘內、約1個小時內、約1.5個小時內、約2個小時內、約3個小時內、約4個小時內、約5個小時內、約6個小時內、約7個小時內、或約8個小時內於該個體之血漿中偵測到高峰水平：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。在一些具體態樣中，該化合物之高峰水平係可在投予該組成物後1與6個小時間偵測到。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(II)化合物之混合物。在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIb)與式(IIc)之混合物。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIb)且包含少於約5%的式(IIc)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc)，或係實質上不含式(IIc)。在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIc)且包含少於約5%的式(IIb)，例如少於約4%、少於約3%、 少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb)，或係實質上不含式(IIb)。
在一些具體態樣中，該組成物係口服投予。在一些具體態樣中，化合物式(II)係口服投予。在一些具體態樣中，該組成物係液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、糖衣錠、或粉末。
在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，該組成物係每日投予。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予一次。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，該組成物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。
在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一日。在一些具體 態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、或HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，該個體未曾接受過治療。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。
在一些具體態樣中，該個體係在用餐後立即治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐後約5分鐘、後約10分鐘、後約15分鐘、後約30分鐘、後約45分鐘、後約1個小時、後約1.5個小時、後約2個小時、後約3個小時、後約4個小時、後約6個小時、後約8個小時、後約12個小時、後約16個小時、後約1日治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐中治療。在一些具體態樣中，該個體係在治療前禁食約30分鐘、約45分鐘、約1個小時、約1.5個小時、2個小時、約3個小時、約4個小時、 約6個小時、約8個小時、約12個小時、約16個小時、約1日。在一些具體態樣中，該個體係在禁食中治療。
在另一個方面，本發明之特徵為一種評估個體的方法，該方法包含獲得(例如直接獲得)以下者之一或多者之水平之值：在已被投予包含式(II)化合物的組成物的個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體態樣中，該獲得包含直接自一個體接收樣本。在一些具體態樣中，該獲得包含將該值傳送給其他方，例如投予該組成物者。
在一些具體態樣中，式(II)化合物之代謝物係式(I)化合物，其中該化合物係選自： 或其鹽。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者之值係藉由分析來自一個體的血液樣本而獲得：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA。在一些具體態樣中，以下者之一或多者之值係藉由分析在來自一個體的血液樣本中各者之血漿濃度而獲得：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA。在一些具體態樣中，該分析係藉由質譜法(例如LC-MS)或PCR(例如RT-PCR)藉由體液(諸如血液)之樣本分析進行。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內於該個體之血漿中偵測到：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘內、約1個小時內、約1.5個小時內、約2個小時內、約3個小時內、約4個小時內、約5個小時內、 約6個小時內、約7個小時內、或約8個小時內於該個體之血漿中偵測到：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內於該個體之血漿中偵測到高峰水平：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘內、約1個小時內、約1.5個小時內、約2個小時內、約3個小時內、約4個小時內、約5個小時內、約6個小時內、約7個小時內、或約8個小時內於該個體之血漿中偵測到高峰水平：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。在一些具體態樣中，該化合物之高峰水平可在投予該組成物後1與6個小時間偵測到。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(II)化合物之混合物。在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIb)與式(IIc)之混合物。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIb)且包含少於約5% 的式(IIc)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc)，或係實質上不含式(IIc)。在一些具體態樣中，該組成物包含式(IIc)且包含少於約5%的式(IIb)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb)，或係實質上不含式(IIb)。
在一些具體態樣中，該組成物係口服投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，該組成物係液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、糖衣錠、或粉末。
在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，該組成物係每日投予。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予一次。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具 體態樣中，該組成物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。
在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、或HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，該個體未曾接受過治療。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。
在一些具體態樣中，該個體係在用餐後立即治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐後約5分鐘、後約10分鐘、後約15分鐘、後約30分鐘、後約45分鐘、後約1個小時、後約1.5個小時、後約2個小時、後約3個小時、後約4個小時、後約6個小時、後約8個小時、後約12個 小時、後約16個小時、後約1日治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐中治療。在一些具體態樣中，該個體係在治療前禁食約30分鐘、約45分鐘、約1個小時、約1.5個小時、2個小時、約3個小時、約4個小時、約6個小時、約8個小時、約12個小時、約16個小時、約1日。在一些具體態樣中，該個體係在禁食中治療。
在另一個方面，本發明之特徵為一種評估個體的方法，該方法包含將包含式(I)化合物的醫藥組成物投予至該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽並獲得以下者之一或多者之水平：該個體中的a)式(I)化合物或其前藥；b)式(I)化合物或其前藥之代謝物；與c)HCV RNA，以藉此評估該個體。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者之值係藉由分析來自一個體的血液樣本而獲得：該個體中的a)式(I)化合物或其鹽；b)式(I)化合物之代謝物或其鹽；與c)HCV RNA。在一些具體態樣中，以下者之一或多者之值係藉由分析在來自一個體的血液樣本中各者之血漿濃度而獲得：該個體中的a)式(I)化合物或其鹽；b)式(I)化合物之代謝物或其鹽；與c)HCV RNA。 在一些具體態樣中，該分析係藉由質譜法(例如LC-MS)或PCR(例如RT-PCR)藉由體液(諸如血液)之樣本分析進行。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內於該個體之血漿中偵測到：a)式(I)化合物或其鹽；與b)式(I)化合物之代謝物或其鹽。在一些具體態樣中，a)式(I)化合物或其鹽；與b)式(I)化合物之代謝物或其鹽之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘內、約1個小時內、約1.5個小時內、約2個小時內、約3個小時內、約4個小時內、約5個小時內、約6個小時內、約7個小時內、或約8個小時內於該個體之血漿中偵測到。
在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內於該個體之血漿中偵測到高峰水平：a)式(I)化合物或其鹽；與b)式(I)化合物之代謝物或其鹽。在一些具體態樣中，以下者之一或多者可在投予該組成物後約30分鐘內、約1個小時內、約1.5個小時內、約2個小時內、約3個小時內、約4個小時內、約5個小時內、約6個小時內、約7個小時內、或約8個小時內於該個體之血漿中偵測到高峰水平：a)式(I)化合物或其鹽；與b)式(I)化合物之代謝物或其鹽。在一些具體態樣中，該化合物之高峰水平可在投予該組成物後1與6個小時間偵測到。
在另一個方面，本發明之特徵為一種評估個體的方法，該方法包含獲得(例如直接獲得)以下者之一或多者之水平之值：已被投予包含式(I)化合物的組成物的個體中的a)式(I)化合物或其前藥；b)式(I)化合物或其前藥之代謝物；與c)HCV RNA，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。
在一些具體態樣中，該獲得包含直接自一個體接收樣本。在一些具體態樣中，該獲得包含將該值傳送給其他方，例如投予該組成物者。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(I)化合物之混合物。在一些具體態樣中，該組成物包含式(Ib)與式(Ic)之混合物。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic)對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，該組成物包含式(Ib)且包含少於約5%的式(Ic)，例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic)，或係實質上不含式(Ic)。在一些具體態樣中，該組成物包含式(Ic)且包含少於約5%的式(Ib)，例如少於約4%、少於約3%、少 於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib)，或係實質上不含式(Ib)。
在一些具體態樣中，該組成物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，該組成物係液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、糖衣錠、或粉末。
在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，該組成物之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，該組成物係每日投予。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予一次。在一些具體態樣中，該組成物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，該組成物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。
在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一日。在一些具體 態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、或HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，該個體未曾接受過治療。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。
在一些具體態樣中，該個體係在用餐後立即治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐後約5分鐘、後約10分鐘、後約15分鐘、後約30分鐘、後約45分鐘、後約1個小時、後約1.5個小時、後約2個小時、後約3個小時、後約4個小時、後約6個小時、後約8個小時、後約12個小時、後約16個小時、後約1日治療。在一些具體態樣中，該個體係在用餐中治療。在一些具體態樣中，該個體係在治療前禁食約30分鐘、約45分鐘、約1個小時、約1.5個小時、2個小時、約3個小時、約4個小時、 約6個小時、約8個小時、約12個小時、約16個小時、約1日。在一些具體態樣中，該個體係在禁食中治療。
在另一個方面，本發明之特徵為一種評估個體的方法，該方法包含以包含式(I)化合物或其前藥或醫藥上可接受的鹽的組成物治療被C型肝炎病毒感染的個體並獲得關於不良事件之發生的資訊以藉此評估該個體。
在一個具體態樣中，進行本文描述的方法而未發生嚴重的不良事件。
在另一個方面，本發明之特徵為一種治療被C型肝炎病毒感染的個體的方法，該方法包含將某一劑量的醫藥組成物投予至該個體，其足以提供相較於參考標準減少達至少約5倍，例如達至少約6倍、達至少約7倍、達至少約8倍、達至少約9倍、達至少約10倍、達至少約15倍、達至少約20倍、達至少約30倍、達至少約50倍、達至少約75倍、達至少約100倍、達至少約500倍、達至少約1000倍、達至少約5000倍或更多倍的HCV RNA之血液濃度。
在另一個方面，本發明之特徵為一種治療被C型肝炎病毒感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物組合索非布韋(sofosbuvir)投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，該 方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽組合索非布韋投予至該個體。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(Ib)與式(Ic)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic)對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)與少於約5%的式(Ic)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic))的式(I)化合物之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ic)的式(I)化合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)與少於約5%的式(Ib)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib))的式(I)化合物之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ib)的式(I)化合物組合索非布韋投予至該個體。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(IIb)與式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)與少於約5%的式(IIc)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc))的式(II)化合物之混合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIc)的式(II)化合物組合索非布韋投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)與少於約5%的式(IIb)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb))的式(II)化合物之混合物組合索非布韋將投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIb)的式(II)化合物組合索非布韋投予至該個體。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg與 約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，索非布韋包含式(III)之結構： 或其醫藥上可接受的鹽。
在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、 約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係介於約100mg與約1000mg。在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係介於約100mg與約600mg。在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係介於約250mg與約500mg。在一些具體態樣中，索非布韋之劑量係約400mg。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係與索非布韋同時投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋彼此係於約1分鐘至約48個小時內投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋彼此係於約1分鐘、約2分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1個小時、約1.5個小時、約2個小時、約3個小時、約4個小時、約5個小時、約6個小時、約8個小時、約10個小時、約12個小時、約16個小時、約20個小時、約24個小時、約36個小時、或約48個小時內投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋彼此係於約5分鐘至約12個小時內投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋彼此係於約5分鐘至約6個小時內投予。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係與食物一起投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之投予係在個體消耗食物後於約30分鐘與約6個小時間內發生。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之投予係 在個體消耗食物後於約30分鐘與60分鐘、約90分鐘、約2個小時、約3個小時、約4個小時、約5個小時、或約6個小時間內發生。在一些具體態樣中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合不與食物一起投予至個體。在一些具體態樣中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係於禁食狀態中投予至個體。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性或累加性功效。在一些具體態樣中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性功效。在一些具體態樣中，該協成性功效係取決於投予至個體的式(I)或式(II)化合物對索非布韋的比率。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物對索非布韋的比率係例如約1：1、約1：1.1、約1：1.2、約1：1.3、約1：1.4、約1：1.5、約1：1.6、約1：1.7、約1：1.8、約1：1.9、約1：2、約1：2.25、約1：2.5、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：12、約1：15、或約1：20，其造成協成性功效。在一些具體態樣中，索非布韋對式(I)或式(II)化合物的比率係例如約1：1、約1：1.1、約1：1.2、約1：1.3、約1：1.4、約1：1.5、約1：1.6、約1：1.7、約1：1.8、約1：1.9、約1：2、約1：2.25、約1：2.5、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：12、約1：15、或約1：20，其造成協成性功效。在一些具體態樣中，索非布韋對式(I)或式(II)化合物的比率係介於約2.5：1至約1：2.5，例如介於約1：1至約1：2.5間，其造成協成性功效。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性或累加性功效。在一些具體態樣中，該式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性功效。在一些具體態樣中，該協成性 功效係取決於投予至該個體的式(II)化合物對索非布韋的比率。在一些具體態樣中，式(II)化合物對索非布韋的比率係例如約1：1、約1：1.1、約1：1.2、約1：1.3、約1：1.4、約1：1.5、約1：1.6、約1：1.7、約1：1.8、約1：1.9、約1：2、約1：2.25、約1：2.5、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：12、約1：15、或約1：20，其造成協成性功效。在一些具體態樣中，索非布韋對化合物式(II)之比率係例如約1：1、約1：1.1、約1：1.2、約1：1.3、約1：1.4、約1：1.5、約1：1.6、約1：1.7、約1：1.8、約1：1.9、約1：2、約1：2.25、約1：2.5、約1：3、約1：4、約1：5、約1：6、約1：7、約1：8、約1：9、約1：10、約1：12、約1：15、或約1：20，其造成協成性功效。在一些具體態樣中，索非布韋對式(II)化合物之比率係介於約2.5：1至約1：2.5間，例如介於約1：1至約1：2.5間，其造成協成性功效。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性功效，其中一或兩個藥劑之抗HCV活性係大於在單獨任一藥劑中觀察到的抗HCV活性之總和。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合之協成性功效具有比在單獨任一藥劑中觀察到的抗HCV活性之總和大至少約1.1、約1.25、約1.5、約1.75、約2、約2.5、約3、約4、約5、約10、約12.5、約15、約20、約25、或約50倍的抗HCV活性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性功效，其中該一或兩個藥劑之抗HCV活性大於在單獨任一藥劑中觀察到的抗HCV活性之總和。在一些具體態樣中，式(II)化合物與索非布韋之組合之協成性功效具有比在單獨任一藥劑中觀察到 的抗HCV活性之總和大至少約1.1、約1.25、約1.5、約1.75、約2、約2.5、約3、約4、約5、約10、約12.5、約15、約20、約25、或約50倍的抗HCV活性。
在一些具體態樣中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合具有累加性功效。
在一些具體態樣中，當與式(I)或式(II)化合物組合投予時，索非布韋之IC50值減少大於或等於約1.5倍的量。在一些具體態樣中，當與式(I)或式(II)化合物組合投予時，索非布韋之IC50值減少大於或等於約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2.0倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.0倍、約4.5倍、約5.0倍、或更多倍的量。
在一些具體態樣中，當與式(II)化合物組合投予時，索非布韋之IC50值減少大於或等於約1.5倍的量。在一些具體態樣中，當與式(II)化合物組合投予時，索非布韋之IC50值減少大於或等於至約1.6倍、約1.7倍、約1.8倍、約1.9倍、約2.0倍、約2.1倍、約2.2倍、約2.3倍、約2.4倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.0倍、約4.5倍、約5.0倍、或更多倍的量。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，索非布韋係口服投予。在一些具體態樣中，該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係調配成液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係調配成液體或固體劑量形 式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、粉末、或微膠囊化劑形。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係每日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係每日投予一次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係一週投予一次、一週投予兩次、一週投予三次、一週投予四次、一週投予五次、或一週投予 六次。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係調配成醫藥組成物。在一些具體態樣中，該醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體係被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體係被HCV基因型1(例如HCV-1a、 HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體係被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體係被HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係被HCV之抗性病毒株感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係未經治療的。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體被進一步投予另外的藥劑或治療。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg-干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林(ribavirin)或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋(telaprevir)、西魯瑞韋(ciluprevir)、波西普韋(boceprevir)、paritaprevir、或阿那匹韋 (asunaprevir)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制劑，例如雷迪帕韋(ledipasvir)、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋(daclatsavir)。
在另一個方面，本發明之特徵為一種套組，其包含一醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(I)化合物，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽組合索非布韋以藉此治療該個體。在一些具體態樣中，式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該組成物包含式(I)化合物組合索非布韋。在一些具體態樣中，該組成物包含式(II)化合物組合索非布韋。
在一些具體態樣中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，該個體被HCV之抗性病毒株感染。
在一些具體態樣中，該個體未曾接受過治療。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。
在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在 一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。
在一些具體態樣中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
在一些具體態樣中，該套組進一步包含另外的藥劑或治療。在一些具體態樣中，該另外的藥劑或治療係和式(I)或式(II)化合物與索非布韋在一組成物中調配。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg-干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、或阿那匹韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制劑，例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋。
在另一個方面，本發明之特徵為一種治療被C型肝炎病毒(HCV)之藥物抗性病毒株感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。在一些具體態樣中，該方法包含將式(II) 化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載不能藉由暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑而實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.1%、或更少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約2個對數單位、約1.5個對數單位、約1個對數單位、約0.5個對數單位、約0.1個對數單位、或更少。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載係藉由式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、約99.9%、或約99.99%或更多。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約1個對數單位、約1.5個對數單位、約2個對數單位、約2.5個對數單位、約3個對數單位、約3.5個對數單位、約4個對數單位、約4.5個對數單位、約5個對數單位、或更多。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性，且該抗HCV藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該抗HCV藥劑係索非布韋、干擾素(例如peg-干擾素)、利巴韋林、特拉匹韋、雷迪帕韋、丹諾普韋(danoprevir)、ombitasvir、達卡他韋、dasabuvir、波西普韋、西魯瑞韋、paritaprevir、阿那匹韋、tegobuvir、司美匹韋(simeprevir)、GS-9256、或其組合。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株係HCV變體病毒株或HCV突變體病毒株。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體在E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中(例如相較於參考序列)包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。
在一些具體態樣中，該於N3蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置9、16、18、23、36、39、40、41、43、54、55、65、67、70、71、80、89、109、138、155、156、162、168、170、174、176、179、260、或489的突變(例如相較於參考序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、23、24、25、26、28、30、31、32、34、36、37、44、46、48、54、58、63、64、78、85、90、93、99、107、114、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、 296、298、299、305、308、310、311、315、318、320、326、346、347、348、349、356、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5B蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置15、95、96、142、152、156、222、223、244、282、309、310、320、321、326、329、333、365、411、414、415、423、445、448、451、452、495、554、558、或559的突變(例如相較於參考序列)。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(Ib)與式(Ic)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic)對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)與少於約5%的式(Ic)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)或其醫藥上可接受的 鹽且實質上不含式(Ic)的式(I)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)與少於約5%的式(Ib)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ib)的式(I)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(IIb)與式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)與少於約5%的式(IIc)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIc)的式(II)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)與少於約5%的式(IIb)(例如少於約 4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIb)的式(II)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於10μM(例如式(II)化合物係低於10μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於1μM(例如式(II)化合物係低於1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.01μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係靜脈內地投予。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係調配成液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、粉末、或微膠囊化劑形。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係每日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予一次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係一週投予一次、一週投予兩次、一週投予三次、一週投予四次、一週投予五次、或一週投予六次。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個 月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係調配成醫藥組成物。在一些具體態樣中，該醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、或HCV基因型6感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型3(例如HCV-3a、HCV-3b)感染。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物具有泛基因型活性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係未經治 療的。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。在一些具體態樣中，該針對HCV感染的先前治療已失敗。在一些具體態樣中，該個體已復發。
在一些具體態樣中，該個體先前已以式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑(例如干擾素、利巴韋林)治療且患有復發性HCV感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。在一些具體態樣中，該個體係非硬化性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體被進一步投予另外的藥劑或治療或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的 藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、或阿那匹韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制劑，例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5B抑制劑，例如索非布韋。
在另一個方面，本發明之特徵為一種治療先前已被投予抗HCV藥劑的被C型肝炎病毒(HCV)感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。在一些具體態樣中，該方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。
在一些具體態樣中，該HCV病毒株係藥物抗性HCV病毒株。在一些具體態樣中，該藥物抗性病毒株HCV病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載不能藉由暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑而實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.1%、或更少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約2個對數單位、約1.5個對數單位、約1個對數單位、約0.5個對數單位、約0.1個對數單位、或更少。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載 係藉由式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、約99.9%、或約99.99%或更多。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約1個對數單位、約1.5個對數單位、約2個對數單位、約2.5個對數單位、約3個對數單位、約3.5個對數單位、約4個對數單位、約4.5個對數單位、約5個對數單位、或更多。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性，且該抗HCV藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該抗HCV藥劑係索非布韋、干擾素(例如peg-干擾素)、利巴韋林、特拉匹韋、雷迪帕韋、丹諾普韋、ombitasvir、達卡他韋、dasabuvir、波西普韋、西魯瑞韋、paritaprevir、阿那匹韋、tegobuvir、司美匹韋、GS-9256、或其組合。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株係HCV變體病毒株或HCV突變體病毒株。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體在E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中(例如相較於參考序列)包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。
在一些具體態樣中，該於N3蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置9、16、18、23、36、39、40、41、43、54、55、65、67、70、71、80、89、109、138、155、156、162、168、170、174、176、179、260、或489的突變(例如相較於參考序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、23、24、25、26、28、30、31、32、34、36、37、44、46、48、54、58、63、64、78、85、90、93、99、107、114、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、318、320、326、346、347、348、349、356、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5B蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置15、95、96、142、152、156、222、223、244、282、309、310、320、321、326、329、333、365、411、414、415、423、445、448、451、452、495、554、558、或559的突變(例如相較於參考序列)。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(Ib)與式(Ic)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、 約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic)對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)與少於約5%的式(Ic)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ic)的式(I)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)與少於約5%的式(Ib)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ib)的式(I)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(IIb)與式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在 一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)與少於約5%的式(IIc)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIc)的式(II)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)與少於約5%的式(IIb)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIb)的式(II)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於10Mm(例如式(II)化合物係低於10μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於1μM(例如式(II)化合物係低於1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.01μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合 物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係靜脈內地投予。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係調配成液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、粉末、或微膠囊化劑形。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係每日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予一次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II) 化合物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係一週投予一次、一週投予兩次、一週投予三次、一週投予四次、一週投予五次、或一週投予六次。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係調配成醫藥組成物。在一些具體態樣中，該醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基 因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、或HCV基因型6感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型3(例如HCV-3a、HCV-3b)感染。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物具有泛基因型活性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係未經治療的。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。在一些具體態樣中，該針對HCV感染的先前治療已失敗。在一些具體態樣中，該個體已復發。
在一些具體態樣中，該個體先前已以式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑(例如干擾素、利巴韋林)治療且患有復發性HCV感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。在一些具體態樣中，該個體係非硬化性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體被進一步投予另外的藥劑或治療或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、或阿那匹韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制劑，例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5B抑制劑，例如索非布韋。
在另一個方面，本發明之特徵為一種治療被包含NS5A蛋白質之變體或突變體形式的C型肝炎病毒(HCV)之藥物抗性病毒株感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。在一些具體態樣中，該方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載不能藉由暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑而實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病 毒負載在暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.1%、或更少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約2個對數單位、約1.5個對數單位、約1個對數單位、約0.5個對數單位、約0.1個對數單位、或更少。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載係藉由式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、約99.9%、或約99.99%或更多。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約1個對數單位、約1.5個對數單位、約2個對數單位、約2.5個對數單位、約3個對數單位、約3.5個對數單位、約4個對數單位、約4.5個對數單位、約5個對數單位、或更多。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性，且該抗HCV藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該抗HCV藥劑係索非布韋、干擾素(例如peg-干擾素)、利巴韋林、特拉匹韋、雷迪帕韋、丹諾普韋、ombitasvir、達卡他韋、dasabuvir、波西普韋、西魯瑞韋、paritaprevir、阿那匹韋、tegobuvir、 司美匹韋、GS-9256、或其組合。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株係HCV變體病毒株或HCV突變體病毒株。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS5A蛋白質之序列(例如相較於參考序列)中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含在胺基酸1與447(例如相較於參考或共通序列)間的突變。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、23、24、25、26、28、30、31、32、34、36、37、44、46、48、54、58、63、64、78、85、90、93、99、107、114、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、318、320、326、346、347、348、349、356、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置23、24、28、30、31、32、37、54、58、63、93、295、318、320、356、404、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、26、30、31、32、34、37、44、46、48、58、64、78、85、90、99、107、121、123、131、135、144、158、161、171、174、 176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、326、346、347、348、349、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該胺基酸突變係胺基酸取代(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該胺基酸突變係胺基酸添加(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該胺基酸突變係胺基酸刪除(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置31或93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置31的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置31與93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含L31F、L31H、L31I、L31P、L31R、或L31V突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含Y93C、Y93D、Y93E、Y93F、Y93G、Y93H、Y93K、Y93L、Y93N、Y93P、Y93Q、Y93R、Y93S、或Y93T突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含超過一個 對NS5A蛋白質之序列(例如相較於參考或共通序列)的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)，例如超過2個、超過3個、超過4個、超過5個、超過6個、超過7個、超過8個、超過9個、超過10個、超過12個、超過15、超過20個、超過25個、超過30胺基酸突變。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株進一步包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(Ib)與式(Ic)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic)對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)與少於約5%的式(Ic)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ic)的式(I)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)與少於約5%的式(Ib)(例如少於約4%、少於 約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ib)的式(I)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(IIb)與式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)與少於約5%的式(IIc)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIc)的式(II)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)與少於約5%的式(IIb)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文 描述的方法包含將包含式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIb)的式(II)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於10μM(例如式(II)化合物係低於10μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於1μM(例如式(II)化合物係低於1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.01μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係靜脈內地投予。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係調配成液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、粉末、或微膠囊化劑形。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、 約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約200mg與約1000mg。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係每日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予一次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係一週投予一次、一週投予兩次、一週投予三次、一週投予四次、一週投予五次、或一週投予六次。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中， 該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係調配成醫藥組成物。在一些具體態樣中，該醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、或HCV基因型6感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型3(例如HCV-3a、HCV-3b)感染。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物具有泛基因型活性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係未經治療的。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。在一些具體態樣中，該針對HCV感染的先前治療已失敗。在一些具體態樣中， 該個體已復發。
在一些具體態樣中，該個體先前已以式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑(例如干擾素、利巴韋林)治療且患有復發性HCV感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。在一些具體態樣中，該個體係非硬化性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體被進一步投予另外的藥劑或治療或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、或阿那匹韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制 劑，例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5B抑制劑，例如索非布韋。
在另一個方面，本發明之特徵為一種治療被包含NS5A蛋白質之變體或突變體形式的C型肝炎病毒(HCV)感染的個體的方法，其中該個體先前已被投予抗HCV藥劑且方法包含將式(I)化合物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該方法包含將式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。在一些具體態樣中，該方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至該個體。
在一些具體態樣中，該HCV病毒株係藥物抗性HCV病毒株。在一些具體態樣中，該藥物抗性病毒株HCV病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載不能藉由暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑而實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.1%、或更少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約2個對數單位、約1.5個對數單位、約1個對數單位、約0.5個對數單位、約0.1個對數單位、或更少。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載 係藉由式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽實質上地減少。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、約99.9%、或約99.99%或更多。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於約1個對數單位、約1.5個對數單位、約2個對數單位、約2.5個對數單位、約3個對數單位、約3.5個對數單位、約4個對數單位、約4.5個對數單位、約5個對數單位、或更多。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性，且該抗HCV藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該抗HCV藥劑係索非布韋、干擾素(例如peg-干擾素)、利巴韋林、特拉匹韋、雷迪帕韋、丹諾普韋、ombitasvir、達卡他韋、dasabuvir、波西普韋、西魯瑞韋、paritaprevir、阿那匹韋、tegobuvir、司美匹韋、GS-9256、或其組合。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株係HCV變體病毒株或HCV突變體病毒株。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS5A蛋白質之序列(例如相較於參考序列)中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含在胺基酸1與447間的突變(例如 相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、23、24、25、26、28、30、31、32、34、36、37、44、46、48、54、58、63、64、78、85、90、93、99、107、114、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、318、320、326、346、347、348、349、356、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置23、24、28、30、31、32、37、54、58、63、93、295、318、320、356、404、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、26、30、31、32、34、37、44、46、48、58、64、78、85、90、99、107、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、326、346、347、348、349、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該胺基酸突變係胺基酸取代(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該胺基酸突變係胺基酸添加(例 如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該胺基酸突變係胺基酸刪除(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置31或93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置31的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含位於胺基酸位置31與93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含L31F、L31H、L31I、L31P、L31R、或L31V突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含Y93C、Y93D、Y93E、Y93E、Y93G、Y93H、Y93K、Y93L、Y93N、Y93P、Y93Q、Y93R、Y93S、或Y93T突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含超過一個對NS5A蛋白質之序列(例如相較於參考或共通序列)的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)，例如超過2個、超過3個、超過4個、超過5個、超過6個、超過7個、超過8個、超過9個、超過10個、超過12個、超過15、超過20個、超過25個、超過30胺基酸突變。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株進一步包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(I)化合物或其 醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(Ib)與式(Ic)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(Ib)對式(Ic)之比例(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ib)對式(Ic)之比例。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(Ic)對式(Ib)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)與少於約5%的式(Ic)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ib)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ic)的式(I)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)與少於約5%的式(Ib)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib))的式(I)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(Ic)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(Ib)的式(I)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將式(IIb)與式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽之混合物投予至該 個體。在一些具體態樣中，該混合物包含約1：1的式(IIb)對式(IIc)之比率(例如外消旋混合物)。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIb)對式(IIc)之比率。在一些具體態樣中，該混合物包含約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1的式(IIc)對式(IIb)之比率。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)與少於約5%的式(IIc)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIb)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIc)的式(II)化合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)與少於約5%的式(IIb)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb))的式(II)化合物之混合物投予至該個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法包含將包含式(IIc)或其醫藥上可接受的鹽且實質上不含式(IIb)的式(II)化合物投予至該個體。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於10μM(例如式(II)化合物係低於10μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於1μM(例如式(II)化合物係低於1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。在一些具體態樣中，式(I)或 式(II)化合物之IC50值係低於0.01μM(例如式(II)化合物之IC50值係低於0.1μM)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係口服投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係非經腸地投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(I)化合物係靜脈內地投予。在一些具體態樣中，式(II)化合物係靜脈內地投予。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係調配成液體或固體劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、藥丸、糖衣錠、粉末、或微膠囊化劑形。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg與約1500mg、約1250mg、約1000mg、約900mg、約800mg、約700mg、約600mg、約500mg、約400mg、約300mg、約250mg、約200mg、約150mg、約100mg、約75mg、約50mg、約25mg、或更少。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1250mg、與約1500mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約50mg與約1000mg。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)之劑量係介於約200mg與 約1000mg。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係每日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予一次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每日投予超過一次，例如每日投予二次、每日投予三次、每日投予四次。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係每隔一日、每2日、每3日、每4日、或每更多日投予。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物係一週投予一次、一週投予兩次、一週投予三次、一週投予四次、一週投予五次、或一週投予六次。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該方法之持續時間係一日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係大於1日，例如約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約2週、約3週、約4週、約1個月、約1.5個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於約1日與約2週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係介於6日與14日。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係一週。在一些具體態樣中，該方法之持續時間係持續直到該個體之HCV感染被治癒(例如直到該個體呈現無法被偵測到的HCV RNA之水平)。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，式(I)或式(II)化合物係調配成醫藥組成物。在一些具體態樣中，該醫藥組成物進一步包含醫藥上可接受的載劑或賦形劑。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係哺乳動 物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體已被診斷患有HCV感染。在一些具體態樣中，該個體被診斷患有慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該HCV感染之基因型係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、或HCV基因型6感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型3(例如HCV-3a、HCV-3b)感染。在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物具有泛基因型活性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體係未經治療的。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。在一些具體態樣中，該針對HCV感染的先前治療已失敗。在一些具體態樣中，該個體已復發。
在一些具體態樣中，該個體先前已以式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑(例如干擾素、利巴韋林)治療且患有復發性HCV感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。 在一些具體態樣中，該個體係非硬化性。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
在一些具體態樣中，於本文描述的方法中，該個體被進一步投予另外的藥劑或治療或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、或阿那匹韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制劑，例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5B抑制劑，例如索非布韋。
圖1描述一系列的圖，其等概述在禁食與用餐條件下單次口服投予各種劑量(100mg、200mg、400mg、與800mg)的式(IIa)後隨時間的式(IIa)之平均血漿濃度。
圖2描述一系列的圖，其等概述在禁食與用餐條件下單次口 服投予各種劑量(100mg、200mg、400mg、與800mg)的式(IIa)後隨時間的Sp異構物(例如式(Ic))之平均血漿濃度。
圖3描述一系列的圖，其等概述在禁食與用餐條件下單次口服投予各種劑量(100mg、200mg、400mg、與800mg)的式(IIa)後隨時間的Rp異構物(例如式(Ib))之平均血漿濃度。
圖4描述一系列的圖，其等概述在禁食條件下單次與多次每日一次口服投予各種劑量(200mg、400mg、與900mg)的式(IIa)後隨時間的式(IIa)之平均(+SD)血漿濃度。
圖5描述一個圖，其概述在禁食條件下多次每日一次口服投予式(IIa)後的式(IIa)之平均(+SD)血漿谷底濃度vs.時間。
圖6描述一系列的圖，其等概述在禁食條件下單次與多次每日一次口服投予式(IIa)後的Sp異構物(例如式(Ic))之平均(+SD)血漿濃度vs.時間。
圖7描述一個圖，其概述在禁食條件下多次每日一次口服投予式(IIa)後的Sp異構物(例如式(Ic))之平均(+SD)血漿谷底濃度vs.時間。
圖8描述一系列的圖，其等概述在禁食條件下單次與多次每日一次口服投予式(IIa)後的Rp異構物(例如式(IIb))之平均(+SD)血漿濃度vs.時間。
圖9描述一個圖，其概述在禁食條件下多次每日一次口服投予式(IIa)後Rp異構物(例如式(IIb))之平均(+SD)血漿谷底濃度vs.時間。
圖10描述一個圖，其概述於MAD研究之第7日的式(IIa)之HCV RNA之最大抑制(△log HCV RNAm ax)vs.血漿式(IIa)Cmax。
圖.11A-D描述一系列的圖，其等概述式(IIa)(圖11A)、索非布韋(圖11B)、與式(IIa)組合索非布韋(圖11C)對被HCV感染的細胞的IC50之測定。圖11D顯示索非布韋與式(IIa)之組合展現對被HCV感染的細胞的協成性功效。
圖.12A-B描述一些圖，其等概述在從兩個被HCV之干擾素(IFN)抗性病毒株感染的患者取得的血清樣本中的式(IIa)之IC50測定。式(IIa)之IC50在從於組合干擾素與利巴韋林治療後患有重複的HCV感染復發的患者22取得的樣本中被發現是24nM(圖12A)。圖12B描述在從患有HCV感染復發的患者23取得的樣本中的式(IIa)之IC50測定(5.46nM)。從代表性患者取得的樣本之概述係於圖16中略述。
圖.13A-C描述一些圖，其等概述在從被HCV之索非布韋抗性病毒株感染的患者(患者30)取得的血清樣本中的索非布韋(圖13A)、利巴韋林(圖13B)、與、式(IIa)(圖13C，4nM)之IC50測定。從代表性患者取得的樣本之概述係於圖16中略述。
圖.14A-B描述一些圖，其等概述在從兩個被HCV之特拉匹韋抗性病毒株感染的患者取得的樣本中的式(IIa)之IC50測定。圖14A描述在投予特拉匹韋前從患者7取得的樣本中的式(IIa)之IC50測定(450nM)，而圖14B顯示在以特拉匹韋治療後從患者25取得的樣本中的式(IIa)之IC50(6.4nM)。
圖.15A-C描述一些圖，其等比較在從未經治療的患者取得的樣本中的式(IIa)之IC50 vs.在從先前已針對HCV感染治療的患者取得的樣本中的式(IIa)之IC50。圖15A以HCV基因型比較患者中的式(IIa)之IC50。圖 15B強調在從具有HCV基因型3的患者取得的樣本中的式(IIa)之差異。圖15C顯示在從先前已以干擾素治療的患者取得的樣本中的式(IIa)之IC50，其與在得自先前已以另一種直接作用抗病毒劑(DAA，例如式(IIa))治療的患者的樣本中的式(IIa)之IC50相比。
圖16係一表格，其概述在從被HCV之各種抗性病毒株感染的30個患者取得的血清樣本中的HCV基因型、患者歷史、式(IIa)之IC50測定。
圖17係一表格，其概述一研究之結果，於該研究中NS5A突變係在從七個被HCV之抗性病毒株感染的患者取得的樣本中測定。式(IIa)與干擾素之IC50值亦使用於實施例1中略述的捕捉融合分析於此等樣本中測定。
圖.18A-E描述一些圖，其等概述在從七個被於圖17中略述的HCV之抗性病毒株感染的患者抽取的樣本中測定的式(IIa)之IC50。
圖.19A-E描述一些圖，其等概述在從七個被於圖17中略述的HCV之抗性病毒株感染的患者抽取的樣本中的IFN-2 α(即peg干擾素2a)之IC50測定。
圖20係一表格，其概述針對在以式(IIa)治療前從患者抽取的樣本的定序數據。
圖21係一表格，其概述針對於EAP治療失敗四週後從患者抽取的樣本的定序數據。
圖22係一表格，其概述一研究之結果，於該研究中式(IIa)之IC50值係於一組從先前對目前的抗HCV治療攝生法無反應的經HCV感染 的患者取得的血清樣本中測量。血清樣本之分析亦測定於HCV感染中的NS5A突變之特性(若存在)。
圖23係一圖，其概述在從帶有如於圖22之表格略述的NS5A L31M突變的患者7抽取的樣本中的式(IIa)之IC50測定。
圖.24A-C描述一些圖，其等概述在治療前樣本(圖24A)與治療後樣本(圖24B)中的對索非布韋的反應，該等樣本係從在以含索非布韋抗HCV治療治療後復發且不具有任何已知的索非布韋抗性模體的患者取得。治療後樣本對使用式(IIa)治療敏感(圖24C)。
本發明係關於治療被C型肝炎病毒(例如HCV之抗性變體)感染的個體的方法，該方法包含投予式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)或其醫藥上可接受的鹽。本發明進一步包含以式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)組合其他藥劑(例如索非布韋)治療被HCV感染的個體的方法。
定義
用於本文，慣詞「一」意指一或超過一(例如至少一)該慣詞的文法標的。
考慮到測量之本質或精確性，「約」與「大約」應一般地意謂對於所測量的量的可接受程度的錯誤。例示性錯誤程度係落入給定值或值之範圍之百分之20(%)，典型係落入10%，且更典型係落入5%。
用於本文，術語「獲得」(如該術語於本文中使用的)意指 得到一物理實體(例如樣本，例如血液樣本或肝臟生檢樣本)或值(例如數值)之擁有，其係藉由「直接獲得」或「間接獲得」該物理實體或值。「直接獲得」意指進行一程序(例如一分析性方法)以獲得該物理實體或值。「間接獲得」意指從另一方或來源(例如直接獲得該物理實體或值的第三方實驗室)接收該物理實體或值。直接獲得一值包含進行包含樣本或另一物質中的物理改變的程序，例如進行包含物質(例如樣本)中的物理改變的分析性程序，進行分析性方法，例如如本文描述的方法，例如藉由透過(例如)質譜術(例如LC-MS)或PCR(例如RT-PCR)的體液(諸如血液)之樣本分析。
用於本文，術語「前藥」意指一種化合物，其當代謝(例如活體內或試管內)時，會產生活性化合物。在一些具體態樣中，該前藥可為不活性，或相較於自由藥物具有較少的活性，但可提供有益的操作、投予、或代謝性特徵。本發明之例示性前藥部分可透過核苷酸之羥基、胺基、磷酸酯、或硫代磷酸酯骨幹連接至自由藥物，且可包含酯、胺甲酸酯、羰基、硫酯、醯胺、異氰酸酯、脲、硫脲、或其他生理上可接受的代謝不穩定性部分。在一些具體態樣中，前藥係透過酵素性水解活化。
用於本文，化合物、結合物、或物質有效於治療一疾患(例如本文描述的疾患)的量，「治療有效量」、「有效量」或「有效進程」意指一種該化合物、物質、或組成物之量，其在以單劑或多劑投予至一個體後有效於治療該個體，或有效於治癒、緩和、減輕或改善具有疾患(例如HCV感染)的個體超過在缺乏如此治療下會預期到者。
用於本文，術語「預防」當用於疾患或疾病之前後文時，意 指將一藥劑投予至一個體，例如將本發明之化合物(例如式(I)化合物或式(II)化合物)投予至一個體，使得該疾患或疾病之至少一個徵候之開始相較於未投予該藥劑時會看到者被延遲。
用於本文，術語「抗性」意指一種HCV之病毒株，其在投予抗HCV藥劑後不會實質上地減弱或失活。在一些具體態樣中，抗性HCV病毒株包含在已知會抑制該蛋白質的抗HCV藥劑的存在下會實質地保有其活性的蛋白質(例如E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質)。在一些具體態樣中，抗性HCV病毒株包含帶有胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)的蛋白質(相較於該蛋白質之參考序列)。在一些具體態樣中，帶有胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)的HCV蛋白質可造成該蛋白質之功能異常或影響該蛋白質透過抗HCV藥劑的抑制。在一些具體態樣中，抗性之水平可透過測量一樣本(例如血清樣本)中的病毒負載或其他生物標誌來測定，或透過測定除了式(I)與式(II)以外的其他特殊抗病毒劑在一樣本(例如血清樣本)中的IC50值來測定。
用於本文，術語「個體」意欲包含人類與非人類動物。例示性人類個體包含具有疾患(例如本文描述的疾患(例如HCV感染))的人類患者或正常個體。術語「非人類動物」包含所有脊椎動物，例如非哺乳動物(諸如雞、兩棲動物、爬蟲動物)與哺乳動物，諸如非人類靈長動物、經馴養動物及/或農業上有用的動物，例如綿羊、狗、貓、奶牛、豬、等等。
用於本文，術語「治療」具有疾患或疾病的個體意指使該個體經歷攝生法，例如投予式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)或醫藥 上可接受的鹽、或包含式(I)或其前藥(例如式(II)化合物)或醫藥上可接受的鹽的組成物，使得該疾患或疾病之至少一個徵候被治癒、癒合、緩和、減輕、改變、醫治、改良、或改善。治療包含投予有效於緩和、減輕、改變、醫治、改良、改善或影響該疾患或疾病、或該疾患或疾病之徵候的量。治療可抑制疾患或疾病之徵候之惡化或變壞。
本文提供了許多範圍(例如對每日投予的藥物之量的範圍)。在一些具體態樣中，該範圍包含兩個端點。在其他具體態樣中，該範圍排除端點之一者或兩者。作為實例，該範圍可排除低端點。因此，在如此具體態樣中，排除低端點的100至1000mg/日之範圍會覆蓋少於或等於1000mg/日的大於100的量。
用於本文，「共投予」或「共提供」在投予治療的前後文中意指同時投予、在投予第二治療前(例如緊接之前、少於約5、約10、約15、約30、約45、約60分鐘、約1、約2、約3、約4、約6、約8、約10、約12、約16、約20、約24、約48、約72或更多個小時前)投予一治療。
用於本文，「治療之進程」包含一或多次分開地投予治療劑(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)或醫藥上可接受的鹽)。治療之進程可包含一或多個治療劑之循環。
用於本文，「循環」在投予藥物之循環的前後文中意指一段時間，於該段時間藥物被投予至患者。例如，若藥物被投予4週日之循環，該週期性投予(例如每日或每日兩次)被給予共4週。藥物可被投予超過一個循環。在一些具體態樣中，第一與第二或隨後的循環就持續時間與週期性投予之一或兩者而論係相同的。在一些具體態樣，第一與第二或隨後 的循環就持續時間與週期性投予之一或兩者而論是不同的。可在循環間插入中止期。中止循環之長度可為約1、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約16、約20、或約24個小時；或約1、約2、約3、約4、約5、約6、或約7日；或約1、約2、約3、約4或更多週。
化合物與治療劑
本發明之特徵為用於治療被HCV或其抗性變體感染的個體的方法，其包含投予包含式(I)化合物或其前藥或醫藥上可接受的鹽的組成物。該活性劑係式(I)，例如式(Ia)、式(Ib)、與式(Ic)之任一者、或其組合：
本發明之組成物可包含式(I)之前藥，其中該前藥係式(II)化合物。該前藥(例如式(II)化合物)可由式(IIa)、式(IIb)、與式(IIc)之任一者、或其組合描述：
式(I)與其前藥式(II)係小分子核酸混成體(二核苷酸)化合物，其組合抗病毒活性與免疫調節活性兩者。後者的活性介導被病毒感染的肝細胞之受控性凋亡，其係透過刺激先天性免疫反應(與亦在經HCV感染的患者中藉由IFN-α治療達成者類似)。
無意受限於理論，式(I)與其前藥式(II)之作用機制可被切成兩個組份。第一個組份需要式(I)之宿主免疫刺激活性，其藉由活化病毒感應蛋白質(例如視黃酸可誘發性基因1(RIG-I)與含核苷酸結合性寡聚化功能域蛋白質2(NOD2))誘發內源性IFN(Takeuchi,O.與Akira S.Cell(2010)140：805-820；Sabbah,A.等人Nat Immunol(2009)10：1073-1080)。活化可藉由式(I)與RIG-I/NOD2蛋白質於其等之核苷酸結合功能域結合而發生。RIG-I 與NOD2蛋白質係位於細胞(包含肝細胞)之細胞溶質中，且通常辨識外來核酸之特徵模式(諸如病原體聯結性分子模式(PAMP))。一旦病毒RNA或DNA內的PAMP被辨識，RIG-I與NOD2可變得被活化並啟動IFN傳訊級聯，其接著造成IFN與干擾素刺激性基因(ISG)之製造並誘發細胞中的抗病毒狀態。
式(I)與其前藥式(II)之作用機制之第二組份涉及其直接抗病毒性活性，其藉由病毒聚合酶、蛋白酶、或其他目標之空間性妨礙抑制病毒核酸之合成。該封阻可藉由式(I)和RIG-I及NOD2之交互作用達成(如以上描述的)，其接著立即可防止聚合酶酵素與病毒核酸模版(即，HCV前基因組RNA)接合以用於複製。
式(I)與其前藥式(II)之作用機制之第二組份涉及其直接抗病毒性活性，其藉由病毒聚合酶之空間性妨礙抑制病毒核酸之合成。該封阻可藉由式(I)與RIG-I及NOD2之交互作用達成(如以上描述的)，其接著立即可防止聚合酶酵素與病毒核酸模版(即，HCV前基因組RNA)接合以用於複製。式(II)(例如式(IIa))之細胞毒性潛能已使用一組細胞株初步評估。與親本藥物類似，式(II)展現出色的安全性輪廓，其有大於1000μM的50%細胞毒性濃度(CC50)(Coughlin,J.E.等人Bioorg Med Chem Lett(2010)20：1783-1786)。
在一些具體態樣中，本文描述的方法包含投予式(I)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic)、或其醫藥上可接受的鹽。在其他具體態樣中，本文描述的方法包含投予式(I)之前藥(例如式(II)化合物，例如式(IIa)、式(IIb)、或式(IIc))或其醫藥上可接受的鹽。在其他具體態樣中，本文之方法描述投 予包含式(I)化合物(例如式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic))與式(II)化合物(例如式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic))或其醫藥上可接受的鹽之組合的組成物。已充分地證實前藥式(I)已被顯示在投予後會被轉變成活性藥物式(I)(例如Rp-與Sp-式(I)異構物)。
本文提供的化合物可含有一或多個不對稱中心且因此以外消旋物與外消旋混合物、單一鏡相異構物、個別的非鏡像異構物與非鏡像異構物混合物存在。此等化合物之所有如此異構物形式係明確地包含在本案之範圍內。當化合物係以結構陳述或描述而未具體指明立體化學且具有一或多個掌性中心時，除非另加指出，應瞭解成其代表該化合物所有可能的立體異構物。藉此提供的化合物亦可含有可限制鍵旋轉(例如由環或雙鍵之存在所生的限制)的連接(例如碳-碳鍵、磷-氧鍵、或磷-硫鍵)或取代基。
HCV感染與藥物抗性
本發明係關於治療被HCV感染的個體的方法，其透過投予式(I)或前藥式(II)、或其醫藥上可接受的鹽。HCV係一種小型、正向意義單股RNA病毒，其屬於黃病毒科(Flaviviridae)。該病毒被分類成七個主要的基因型(基因型1-7)，其等各自在整個病毒基因組差異約30-35%的核苷酸位置。在歐洲與美洲，最流行的HCV之基因型為HCV-1a與HCV-1b。在一些具體態樣中，本文描述的方法係用於治療患有HCV感染之任何已知形式(例如HCV之任何基因型或血清型或其組合)的個體。在一些具體態樣中，本文描述的方法特別有效於治療被基因型HCV-1a與HCV-1b感染的個體。
不像肝炎之其他變體(例如A型肝炎與B型肝炎)，目前並無可預防HCV感染的疫苗。目前的HCV治療之目標係達成持續的病毒反應(SVR)，其被定義為在完成治療後3-6個月無血清HCV RNA，其等同於治癒。目前的治療包含口服或非經腸投予核苷或核苷酸類似物、或投予干擾素(例如IFN-α)與供替換的調配物(例如經peg化IFN-α)。然而，使用干擾素治療係受限的，而此係由於不想要的副作用之發展以及於HCV載劑之治療反應的變化性。包含一或多種核苷或核苷類似物加上或不加上干擾素治療的組合治療亦係可得的，但此等攝生法亦可能呈現毒性問題與引起抗性。因此，目前的HCV治療之一個目標係開發新的抗病毒性化合物，其可模擬IFN治療之益處但誘發HCV複製之抑制且限制抗性病毒株之發展。
天然地，HCV以一群在基因上不同但密切相關的病毒顆粒的形式存在宿主內(Pawlotsky,J.M.Clin Liv Dis(2003)7：45-66；Strahotin,C.S.與Babich,M.Adv Virol(2012)ID 267483)。以標準抗HCV藥劑治療可排除一些或幾乎全部的HCV群體，留下少量且有時無法偵測到的對該治療有抗性且可發展成慢性感染的HCV群體。多年來，用於慢性HCV的標準治療為經peg化IFN-α與利巴韋林之組合；然而，此二藥物皆未發揮病毒壓力且因此可能對某些患者群體無效(Strahotin,C.S.與Babich,M.Adv Virol(2012)ID 267483)。
無意受限於任何特定的理論，HCV之藥物抗性病毒株可於特定蛋白質中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)，其可造成結構上的改變，例如構形改變或空間改變，其會影響抗HCV藥劑與該蛋 白質結合並調節其活性(例如透過抑制HCV複製或致病性)的能力。特別地，在活性位置內或其附近或靠近抑制劑結合位置的胺基酸可被突變，使得蛋白質之活性受影響。在一些實例中，該胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)可為保守性的且可能不會實質上影響蛋白質之結構或功能。例如，在一些實例中，以蘇胺酸殘基取代絲胺酸殘基可能不會顯著地影響蛋白質之功能。在其他實例中，胺基酸突變可為更劇烈的，諸如以大型非極性胺基酸(例如苯丙胺酸或色胺酸)取代帶電的胺基酸(例如天門冬胺酸或離胺酸)且因此可能對蛋白質功能有實質上的影響。賦予HCV病毒株對一或多種抗病毒劑的抗性的突變之性質可輕易地使用技術領域中廣為人知的標準定序技術(例如深度定序技術)鑑認。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式(相較於該蛋白質之被接受的共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含一種NS5A蛋白質之形式，其無序列變化或突變(相較於該蛋白質之被接受的共通序列)。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E1蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E2蛋白質之序列中 包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS1蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS2蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS3蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該於NS3蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置9、16、18、23、36、39、40、41、43、54、55、65、67、70、71、80、89、109、138、155、156、162、168、170、174、176、179、260、或489的突變。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS4A蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS4B蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含在胺基酸1與447間的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、23、24、25、26、28、30、31、32、34、36、37、44、46、48、54、58、63、64、78、85、90、93、99、107、114、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、318、320、326、346、347、348、349、356、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、 或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS5B蛋白質序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該於NS5B蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置15、95、96、142、152、156、222、223、244、282、309、310、320、321、326、329、333、365、411、414、415、423、445、448、451、452、495、554、558、或559的突變。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中包含超過一個胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少12、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50或更多個胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之僅一者之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、或所有者之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體可於除了E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質以外的蛋白質中包含胺基酸突變。在 一些具體態樣中，該除了E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質以外的蛋白質不是NS5A蛋白質。
在以上的具體態樣中，該於藥物抗性HCV病毒株中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式(相較於該蛋白質之被接受的共通序列或參考序列)。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株於NS5A蛋白質中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)且可進一步於除了NS5A蛋白質以外的蛋白質(例如E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質)中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於E1蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於E2蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於NS1蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於NS2蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於NS3蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於NS4A蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如 胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於NS4B蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於NS5B蛋白質中進一步包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該包含NS5A蛋白質之變體或突變體形式的藥物抗性HCV病毒株可於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之序列中進一步包含超過一個胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該包含NS5A蛋白質之變體或突變體形式的藥物抗性HCV病毒株可於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之序列中進一步包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少12、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50或更多個胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之僅一者之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、或所有者之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株可於除了E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質以外的蛋白質中包含胺基酸突變。於以上的 具體態樣中，該於藥物抗性HCV病毒株中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式(相較於該蛋白質之被接受的共通序列或參考序列)。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體於NS5A蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質之序列中的胺基酸突變係胺基酸取代。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質之序列中的胺基酸突變係胺基酸添加。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質之序列中的胺基酸突變係胺基酸刪除。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含在胺基酸1與447間的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於於胺基酸位置1、8、23、24、25、26、28、30、31、32、34、36、37、44、46、48、54、58、63、64、78、85、90、93、99、107、114、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、318、320、326、346、347、348、349、356、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變 (例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置23、24、28、30、31、32、37、54、58、63、93、295、318、320、356、404、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置1、8、26、30、31、32、34、37、44、46、48、58、64、78、85、90、99、107、121、123、131、135、144、158、161、171、174、176、181、183、197、199、213、215、226、240、241、245、248、280、285、288、293、295、296、298、299、305、308、310、311、315、326、346、347、348、349、367、368、370、388、390、392、393、395、397、399、400、401、403、404、405、410、413、439、441、或442的突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含於序列中的特定位置出現的野生型胺基酸殘基以選自天然存在的胺基酸之一的另一個胺基酸取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含於序列中的特定位置出現的野生型胺基酸殘基被丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸殘基取代的胺基酸取代。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含於胺基酸之特定位置將選自天然存在的胺基酸之一添加至野生型序列的胺基酸添加。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含於特定位置將選自丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱 胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、與纈胺酸殘基者添加至野生型序列的胺基酸添加。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變包含於野生型序列之特定位置的胺基酸刪除。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸刪除包含丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸殘基的胺基酸刪除。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含S1A、L31M、R78K、I90V、K107T、S131T、I144V、R176K、E181D、A213T、M226E、A245T、N246K、D285E、V296I、A310G、R311P、V315I、V326L、R348Q、L368V、T370N、A400S、G403D、V410A、Y413C、或T442A突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含A25S、Q30H、V37L、T64A、R78K、T99V、K107T、S131T、T135A、I144V、E171D、E181D、M226V、A245T、D248E、V296I、R308K、A310S、R311P、V315I、V326L、P347S、R348R/Q、S349P、L368V、N392E、P399S、A400G、G403A、P405L、V410A、G439E、或T442A突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含S1A、Q30R、L31M、I34V、R44K、V46T、R78K、K107T、S114A、S131T、I144V、S174T、E181D、P183L、 M226E、A245T、D248N、D285E、A310G、R311P、V315I,V326L、R348Q、L368V、G403V、V410A、Y413C、或T442A突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含A25S、Q30H、V37L、T64A、R78K、T99V、K107T、S131T、T135A、I144V、E171D、E181D、M226V、A245T、D248E、V296I、R308K、A310S、R311P、V315I、V326L、P347S、S349P、L368V、N392E、P399S、A400G、G403A、P405L、V410A、G439E、或T442A突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含I8V、F26L、V37M、S85N、I121V、S131T、I144V、E171D、E181D、A197T、L199V、A213T、G215K、M226L、A241G、D248E、V288M、V296I、V298T、A310T、R311P、V315I、R348K、R348Q、T367S、L368V、I388V、G390S、T393M、T395A、S397P、P401S、V410A、G439E、或D441G突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含S1A、L31M、R44K、R78K、K107T、I121V、S131T、I144V、E171D、R176K、E181D、G215R、M226E、A245T、I280V、D285E、V296I、P299A、A310G、R311P、V315I、V326L、R348Q、L368V、T370S、N392D、T395A、G403V、C404R、V410A、或Y413C突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含S1A、L31M、R78K、K107T、S131T、I144V、E171D、E181D、G215R、M226E、K240R、A245T、I280V、D285E、E293D、A310G、R311P、V315I、V326L、R348Q、T367S、L368V、T395A、G403V、P405L、 V410A、Y413C、或D441E突變，例如如於圖17中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含Q30H、F36L、R44K、R48Q、H58D、S85N、K107Q、R123Q、S131T、I144V、L158I、F161Y、A197T、L199V、A213T、G215R、A241G、V296I、K305R、A310T、R311P、V315I、R348Q、T367S、L368V、G390S、T393A、S397P、P401S、V410A、G439E、或D441G突變，例如如於圖17中描述的。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置31或93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置31與93的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置31的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置93的突變(例如相較於參考或共通序列)。
在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置31的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置31的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、 或刪除)包含以丙胺酸、精胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、或纈胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含L31A、L31C、L31D、L31F、L31G、L31H、L31I、L31K、L31M、L31P、L31Q、L31R、L31S、L31T、L31V、或L31Y突變，例如如於圖4或圖5中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含L31F、L31H、L31I、L31P、L31R、或L31V突變，例如如於圖4或圖5中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含L31F、L31I、L31M、或L31V突變，例如如於圖4或圖5中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含L31P、L31R、或L31V突變，例如如於圖4或圖5中描述的。
在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置93的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、或纈胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置93的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、組胺酸、白胺酸、離胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺 酸、或蘇胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含Y93C、Y93D、Y93E、Y93F、Y93G、Y93H、Y93K、Y93L、Y93N、Y93P、Y93Q、Y93R、Y93S、或Y93T突變，例如如於圖20或圖21中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含Y93D、Y93H、Y93N、Y93P、Y93Q、或Y93S突變，例如如於圖20或圖21中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含Y93C、Y93H、Y93N、或Y93R突變，例如如於圖20或圖21中描述的。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含Y93H突變，例如如於圖20或圖21中描述的。
在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含位於胺基酸位置30或62的突變(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置30的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置30的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以組胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含Q30H突變，例如如於圖22中描述的。
在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置62的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天門冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、或纈胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該位於NS5A蛋白質序列之位置30的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含以白胺酸殘基取代的胺基酸取代。在一些具體態樣中，該於NS5A蛋白質序列中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)包含S62L突變，例如如於圖22中描述的。
在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含超過一個對NS5A蛋白質之序列的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV病毒株包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少12、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50或更多個對NS5A蛋白質之序列的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)(例如相較於參考或共通序列)，例如如以上描述的。
在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性變體對除了除了式(I)或式(II)或其醫藥上可接受的鹽以外的化合物以外的抗HCV藥劑有抗性。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性變體對對干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑(其等各自不包含式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽)有抗性。在一些具體態樣 中，該HCV之藥物抗性變體對索非布韋、干擾素(例如peg-干擾素)、利巴韋林、特拉匹韋、雷迪帕韋、丹諾普韋、ombitasvir、達卡他韋、dasabuvir、波西普韋、西魯瑞韋、司美匹韋、paritaprevir、阿那匹韋、tegobuvir、GS-9256、或其組合有抗性。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性變體對干擾素(例如peg干擾素)有抗性。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性變體對利巴韋林有抗性。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性變體對干擾素(例如peg干擾素)與利巴韋林有抗性。在一些具體態樣中，該HCV之藥物抗性變體對索非布韋、特拉匹韋、雷迪帕韋、丹諾普韋、或達卡他韋有抗性。在一些具體態樣中，該藥物抗性HCV變體對超過一種抗HCV藥劑有抗性。
在一些具體態樣中，除了式(I)或式(II)化合物以外的抗HCV藥劑於被HCV之藥物抗性變體感染的樣本中的IC50係高於式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之IC50。在一些具體態樣中，該除了式(I)或式(II)化合物以外的抗HCV藥劑之IC50比式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之IC50高超過約5%、超過約10%、超過約15%、超過約20%、超過約25%、超過約30%、超過約35%、超過約40%、超過約45%、超過約50%、超過約55%、超過約60%、超過約65%、超過約70%、超過約75%、超過約80%、超過約85%、超過約90%、或超過約95%。在一些具體態樣中，除了式(I)或式(II)化合物以外的抗HCV藥劑之IC50比式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽之IC50高超過約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約3.5倍、約4倍、約4.5倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約35倍、或約50倍。
另外的藥劑
本發明之特徵為用於透過投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽來治療被HCV(例如其抗性變體)感染的個體的方法。在一些本發明之具體態樣中，該個體被進一步投予結合式(I)或式(II)化合物的另外的藥劑或治療。在一些具體態樣中，該另外的藥劑可為用於治療HCV感染的藥劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係干擾素，例如peg-干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg-干擾素α-2b)。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係核苷或核苷酸類似物，例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係利巴韋林。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係病毒蛋白酶抑制劑。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、司美匹韋或阿那匹韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5A抑制劑，例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋。在一些具體態樣中，該另外的藥劑係NS5B抑制劑，例如索非布韋。
在一些具體態樣中，式(I)或式(II)化合物與該另外的藥劑之組合具有協成性或累加性功效。在一些具體態樣中，術語「累加性」意指一種結果，其中當兩個藥劑係組合使用時，該等藥劑之組合以等於但不大於各個藥劑之個別抗HCV活性之總和的方式起作用。
在一些具體態樣中，術語「協成作用」或「協成性」意指一種結果，其中當兩個藥劑係組合使用時，該等藥劑之組合起作用以便使得 需要較低濃度的各個別藥劑(相較於在缺乏另一個藥劑時起功效所需的濃度)。在一些具體態樣中，協成性功效造成藥劑之一或二者之減少的最小抑制濃度減少，使得其功效比功效之總和大。協成性功效比累加性功效大。在一些具體態樣中，本文之組成物中的藥劑可展現協成性功效，其中於特定濃度的抗HCV活性比各藥劑單獨的抗HCV活性大至少約1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、10、12、15、20、25、50、或100倍。
在一些具體態樣中，該另外的藥劑係索非布韋。索非布韋(或(2R)-異丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二側氧基3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟基-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)-磷醯基)胺基)丙酸酯)係一種核苷酸類似物前藥，其瞄準NS5B病毒RNA聚合酶。索非布韋之結構係由式(III)例示：
於投予後，索非布韋被細胞酵素代謝以產生核苷酸單磷酸酯2’-去氧-2’-α-氟基-β-C-甲基尿苷-5’-單磷酸酯。此單磷酸酯化合物被細胞激酶快速磷酸化以產生活性三磷酸酯，其係病毒RNA合成之有效抑制劑。
索非布韋最初於2013以供治療慢性HCV感染之用銷售，且之後已被證實可用於治療被HCV與HIV-1感染的患者。索非布韋已被顯示 係有效於未經治療的患者、以及治療先前已接收抗HCV治療的患者。此外，具有代償期硬化與肝細胞癌的患者(包含該等正在等待肝臟移植者)已成功地以索非布韋治療。在一些具體態樣中，該式(II)化合物與索非布韋之組合具有協成性或累加性功效。
醫藥組成物
本發明之特徵為用於治療被HCV感染的個體的方法，該方法包含投予式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)或其醫藥上可接受的鹽。
雖然對於本發明之化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))而言單獨投予是可能的，以醫藥組成物或調配物(其中該化合物係與一或多種醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑或載劑組合)投予該化合物係較佳。根據本發明的化合物可被調配成用於以任何合宜的方式投予而用於人類或獸醫藥。在一些具體態樣中，被包含於醫藥製劑內的化合物可本身具有活性，或可為前藥，例如能夠在生理設置下被轉變成活性化合物(例如式(II)化合物)。無論所選擇投予途徑為何，本發明之化合物(其可以適合的經水合形式及/或本發明之醫藥組成物使用)被調配成醫藥上可接受的劑量形式(諸如於以下描述的)或係藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他習用方法調配。
本發明之化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))於醫藥組成物中的量與濃度以及該醫藥組成物被投予至個體的量可基於臨床相關因子(諸如該個體之醫療相關特徵(例如年齡、體重、性別、 其他醫療狀況、與類似者)、於該醫藥組成物中的化合物之溶解度、該化合物之效力與活性、與該醫藥組成物之投予方式)選擇。關於投予途徑與劑量攝生法的進一步資訊，讀者可參照綜合藥物化學(Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch；編輯部主席)，Pergamon Press 1990第5卷第25.3章。
因此，本發明之另一個方面提供醫藥上可接受的組成物，其包含治療有效量或預防有效量的本文描述的化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))，其與一或多種醫藥上可接受的載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配。如以下詳細描述的，本發明之醫藥組成物可被特別地調配以用於以固體或液體形式(包含該等適用於口服或非經腸投予者)投予，例如藉由口服劑投予、或藉由以(例如)無菌溶液或懸浮液皮下注射、肌肉內注射或靜脈內注射投予。然而，在某些具體態樣中，目標化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。在一些具體態樣中，該醫藥製劑係非致熱的，即不會提高患者之體溫。
用於本文，術語「全身投予」、「全身性地投予」、「周邊投予」與「周邊性地投予」意指以直接投予至中樞神經系統中以外的方式投予該化合物，使得其進入患者之系統且因此經受代謝作用與其他類似程序，例如皮下投予。
用於本文，術語「醫藥上可接受的」意指一些化合物、材料、組成物、及/或劑量形式，其等(在合理的醫療判斷之範圍內)適用於與人類與動物之組織接觸而無過度的毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，並與合理的益處/風險比率相稱。
用於本文，術語「醫藥上可接受的載劑」意指一種醫藥上可接受的材料、組成物或媒介物，諸如液體或固體填充物、稀釋劑、穩定劑、賦形劑、溶劑或封膠囊材料，其涉及為個體將拮抗劑自一器官或身體之部分攜帶或運送至另一器官或身體之部分。各載劑在與該調配物之其他成分相容且對該患者非有害的意義上必須是「可接受的」。可作為醫藥上可接受的載劑的材料之一些實例包含(但不限於)：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖與蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素與纖維素乙酸酯；(4)粉末黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂與栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；(10)甘醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露糖醇與聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)抗壞血酸；(17)無熱原水；(18)等張食鹽水；(19)林格氏溶液；(20)乙醇；(21)磷酸鹽緩衝溶液；(22)環糊精，諸如Captisol®；與(23)其他非毒性相容物質，諸如於醫藥調配物中利用的抗氧化劑與抗微生物劑。
如以上所述，本文描述的化合物之某些具體態樣可含有鹼性官能基(諸如胺)且因此能夠與醫藥上可接受的酸形成醫藥上可接受的鹽。於此方面，術語「醫藥上可接受的鹽」意指本發明之化合物之相對非毒性無機與有機酸加成鹽。此等鹽可在本發明之化合物之最終分離與純化期間原位製備，或藉由分開地使呈其自由鹼形式的經純化的本發明之化合物與適合的有機或無機酸反應並分離由此形成的鹽來製備。代表性鹽包含氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、 油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄庚酸鹽、乳糖醛酸鹽、與月桂基磺酸鹽與類似者(參見(例如)Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在其他例子中，本發明之化合物可含有一或多個酸性官能基且因此能夠與醫藥上可接受的鹼形成醫藥上可接受的鹽。於此等實例中，術語「醫藥上可接受的鹽」意指本發明之化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))之相對非毒性無機與有機鹼加成鹽。同樣地，此等鹽可在本發明之化合物之最終分離與純化期間原位製備，或藉由分開地使呈其自由酸形式的經純化的本發明之化合物與適合的鹼(諸如醫藥上可接受的金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨、或與醫藥上可接受的有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包含鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、與鋁鹽與類似者。有用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌與類似者(參見(例如)Berge等人，如上)。
濕潤劑、乳化劑與潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑與香化劑、保存劑與抗氧化劑亦可存在於該組成物中。醫藥上可接受的抗氧化劑之實例包含：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸氫氯酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉與類似者；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵燐脂、丙基五倍子酸 酯、α生育酚、與類似者；與(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸、與類似者。
醫藥上可接受的載劑、以及濕潤劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、香化劑、保存劑、抗氧化劑、及其他添加組份可以介於約0.001%與99%間的本文描述的組成物的量存在。例如，該醫藥上可接受的載劑、以及濕潤劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、香化劑、保存劑、抗氧化劑、與其他添加組份可以從約0.005%、約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.5%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約85%、約90%、約95%、或約99%的本文描述的組成物存在。
本發明之醫藥組成物可呈適用於口服投予的形式，例如液體或固體口服劑量形式。在一些具體態樣中，該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。在一些具體態樣中，該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、粉末、糖衣錠、或粉末。該醫藥組成物可呈適用於單次投予精確劑量的單位劑量形式。除了本文描述的化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))或其醫藥上可接受的鹽外，醫藥組成物可包含醫藥上可接受的載劑，且可視需要地進一步包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑，諸如(例如)穩定劑，例如結合劑，例如聚合物，例如沈澱抑制劑、稀釋劑、結合劑、與潤滑劑。
在一些具體態樣中，本文描述的組成物包含用於口服投予的 液體劑量形式，例如溶液或懸浮液。在其他具體態樣中，本文描述的組成物包含用於口服投予的固體劑量形式，其能夠被直接地壓縮成錠劑。此外，該錠劑可包含其他藥學或醫藥學劑、載劑、與或佐劑。例示性醫藥組成物包含經壓縮的錠劑(例如經直接壓縮的錠劑)，其例如包含本發明之化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))或其醫藥上可接受的鹽。
本發明之調配物包含該等適用於非經腸投予者。該調配物可合宜地以單位劑量形式存在且可藉由任何技術領域中廣為人知的製藥學方法製備。可與載劑材料組合以製造單一劑量形式的活性成分之量會隨欲治療的宿主、特定的投予模式而改變。可與載劑材料組合以製造單一劑量形式的活性成分之量一般會為會產生治療功效的化合物之量。一般而言，於百分之百中，此量範圍會在活性成分之約百分之1至約百分之99，較佳約百分之5至約百分之70，最佳約百分之10至約百分之30。適用於非經腸投予的本發明之醫藥組成物包含本發明之化合物組合一或多種醫藥上可接受的無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉末，其可於緊鄰使用前被復原成無菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使該調配物與預期的受藥者之血液等張的溶質或懸浮劑或增稠劑。
可於本發明之醫藥組成物中利用的適合的水性與非水性載劑之實例包含水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、與類似者)、及其適合的混合物、植物油，諸如橄欖油、與可注射有機酯，諸如乙基油酸酯。適合的流動性可被維持，其(例如)藉由使用塗佈材料(諸如卵燐脂)、藉由維持必須的顆粒大小(於分散液之例子中)、與藉由使用介 面活性劑。
此等組成物亦可含有佐劑，諸如保存劑、濕潤劑、乳化劑與分散劑。微生物之作用之預防可藉由納入各種抗細菌劑與抗真菌劑(例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚山梨酸、與類似者)確保。亦可能想要去將等張劑(諸如糖、氯化鈉、與類似者)包含在該組成物中。此外，可注射藥物形式之延長吸收可藉由納入延遲吸收的劑(諸如單硬脂酸鋁與明膠)來引起。
在一些例子中，為了延長本發明之化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))之功效，可能想要去減緩該藥物自皮下注射或肌肉內注射的吸收。此可藉由使用具有差的水溶解度的結晶質或非晶型物質之液體懸浮液實現。該藥物之吸收率接著取決於其溶解速率，其隨即可取決於結晶大小與晶型。或者，本發明之化合物之非經腸地投予形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮在油性媒介物中來實現。
在一些具體態樣中，以持續方式投予本發明之化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))可能係有益的。應領會到可使用提供持續吸收輪廓的任何調配物。在一些具體態樣中，持續的吸收可藉由組合本發明之化合物與可減緩其至全身循環的釋放特徵的其他醫藥上可接受的成分、稀釋劑、或載劑來達成。
投予途徑
如所屬技術領域中具有通常知識者會瞭解的，用於本文描述的方法中的化合物與組成物可基於所選擇的投予途徑以種種形式投予至個 體。用於本文描述的方法中的組成物之例示性投予途徑包含局部施用、經腸施用、或非經腸施用。局部施用包含但不限於皮上的、吸入、灌腸、眼藥水、耳藥水、與透過體內黏膜的施用。經腸施用包含口服投予、直腸投予、陰道投予、與胃餵養管。非經腸的投予包含靜脈內的、動脈內的、囊內的、眶內的、心臟內的、皮內的、跨氣管的、皮下的、關節內的、囊下的、蛛網膜下的、脊椎內的、硬膜上的、胸骨內的、腹膜內的、皮下的、肌肉內的、跨上皮的、鼻的、肺內的、鞘內的、直腸的、與局部的投予模式。非經腸的投予可係藉由連續灌注一段所選擇的時間。於本發明之例示性具體態樣中，包含式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)的本文描述的組成物係口服投予。於本發明之例示性具體態樣中，包含式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)的本文描述的組成物係靜脈內地投予。
在一些具體態樣中，包含式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)組合索非布韋的本文描述的組成物係口服投予。在本發明之例示性具體態樣中，包含式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)組合索非布韋的本文描述的組成物係靜脈內地投予。
對於靜脈內的、腹膜內的、或鞘內的遞送或直接注射，該組成物必須係無菌的且係流體性，其程度必須使該組成物可藉由注射器遞送。除了水之外，該載劑可為等張緩衝食鹽溶液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、與液體聚乙二醇、與類似者)、與其適合的混合物。適合的流動性可(例如)藉由使用塗層(諸如卵燐脂)、藉由維持必須的顆粒大小(在分散液之例子中)、與藉由使用介面活性劑來維持。於許多例子中，於該組成物中包含等張劑(例如糖、多元醇，諸如甘露糖醇或山梨醇、與氯化鈉) 係較佳的。可注射組成物之長期吸收可藉由將延遲吸收的劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)納入該組成物中來引起。
投予途徑之選擇會取決於是否欲達成局部或全身性功效。例如，對於局部功效而言，該組成物可經調配以用於局部投予與直接施用於想要其作用的位置。對於全身性長期功效而言，該組成物可經調配以用於經腸投予並透過消化道給予。對於全身性立即及/或短期功效而言，該組成物可經調配以用於非經腸投予並藉由除了通過消化道以外的途徑給予。
劑量
本發明之組成物係藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習用方法調配成可接受的劑量形式。可變化本發明之組成物中的活性成分(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))之實際劑量水平以便為特定個體、組成物、與投予模式獲得有效於達成所欲治療反應且對該個體不會有毒性的活性成分之量。所選劑量水平會取決於種種藥動學因子，包含所利用的特定本發明之組成物之活性、投予途徑、投予時間、所利用的特定藥劑之吸收率、治療之持續時間、與所利用的特定組成物組合使用的其他藥物、物質、及/或材料、欲治療的個體之年齡、性別、重量、狀況、一般健康與先前醫療歷史、與醫療技術領域中廣為人知的類似因素。所屬技術領域中具有通常知識的醫師或獸醫可輕易地決定與開藥有效量的所需組成物。例如，醫師或獸醫可以低於達成所欲治療功效所需者的水平開始於該組成物中利用的本發明之物質之劑量並逐漸增加劑量直到達成所欲功效。一般而言，本發明之組成物之適合的每日劑量會是有效於產生治 療功效的最低劑量的該物質之量。如此有效劑量一般會取決於以上描述的因素。較佳地，治療組成物之有效每日劑量可於投藥的整日以兩、三、四、五、六、或更多個次劑量(其等以適當的間隔分開)投予，視需要呈單位劑量形式。
較佳的治療劑量水平係介於約0.1mg/kg至約1000mg/kg(例如約0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、或1000mg/kg)的每日投予(例如口服地)至患有本文描述的疾患(例如HCV感染)的個體的組成物。較佳的預防劑量水平係介於約0.1mg/kg至約1000mg/kg(例如約0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、或1000mg/kg)的每日投予(例如口服地)至個體的組成物。該劑量亦可經滴定(例如該劑量可逐漸上升直到毒性之徵兆顯現，諸如頭痛、腹瀉、或噁心)。
治療之頻率亦可變化。該個體可每日被治療一或多次(例如一次、兩次、三次、四次或更多次)或每許多個小時(例如約每2、4、6、 8、12、或24個小時)被治療。該組成物可每24個小時被投予1或2次。治療之時間進程可為各種持續時間，例如二、三、四、五、六、七、八、九、十、或更多日、兩週、1個月、2個月、4個月、6個月、8個月、10個月、或超過一年。例如，該治療可係每日二次共三日、每日二次共七日、每日二次共十日。可以間隔重複治療循環，例如每週、每兩個月或每個月，其等以其中不給予治療的期間分開。該治療可為單一治療或可持續達與個體之壽命一樣長(例如許多年)。
患者挑選與監視
本文描述的本發明之方法必需投予式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)或其醫藥上可接受的鹽以治療HCV感染。據此，患者及/或個體可被挑選以使用式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物)或其醫藥上可接受的鹽治療，其係藉由首先評估該患者及/或個體以測定該個體受否被HCV感染並測定該病毒之血清型與基因型分類。該個體可使用技術領域中已知的方法評估為被HCV感染。該個體亦可被監視，例如在投予本文描述的化合物(例如式(I)化合物或其前藥(例如式(II)化合物))或其醫藥上可接受的鹽後。
在一些具體態樣中，該個體係哺乳動物。在一些具體態樣中，該個體係人類。在一些具體態樣中，該個體係成人。在一些具體態樣中，該個體患有HCV感染之急性形式。在一些具體態樣中，該個體患有HCV感染之慢性形式，例如慢性C型肝炎(CHC)。在一些具體態樣中，該個體已被診斷為具有C型肝炎(例如急性或慢性C型肝炎)。在一些具體態樣中， 該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、HCV基因型6、HCV基因型7、HCV基因型8、HCV基因型9、HCV基因型10、或HCV基因型11感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、或HCV基因型6感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型2感染。在一些具體態樣中，該個體被HCV基因型3感染。
在一些具體態樣中，該個體未曾接受過治療。在一些具體態樣中，該個體先前已接受過針對HCV感染的治療。在一些具體態樣中，該個體患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑治療且患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑治療且患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以干擾素(例如peg干擾素α(例如peg-干擾素α-2a或peg-干擾素α-2b))治療且患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以利巴韋林治療且患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以病毒蛋白酶抑制劑(例如NS3/4A蛋白酶之抑制劑，例如特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、司美匹韋或阿那匹韋)治療且患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以NS5A抑制劑(例如雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、或達卡他韋)治療且患有復發性HCV感染。在一些具體態樣中，該個體已以NS5B抑制劑(例如索非 布韋)治療且患有復發性HCV感染。
在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌。在一些具體態樣中，該個體已被診斷出具有肝細胞癌且正在等待肝臟移植。
在一些具體態樣中，該個體已被進一步診斷出具有HIV感染。在一些具體態樣中，該HIV感染之病毒株係已知的。在一些具體態樣中，該個體被HIV-1或HIV-2(例如病毒株1或病毒株2)感染。
實施例 實施例1.用於評估在未經治療經HCV感染的成人中式(IIa)之安全性、藥動學與藥效學的第1A/1B期多重遞增劑量研究 研究目的
式(IIa)係一種類型中首見的新穎化合物，其屬於一個稱為小分子核酸混成體的新藥物種類。此首次在人類中的研究之主要目標係1)測定在具有慢性HCV感染(CHC)的未經治療的個體中的單一與多重遞增劑量的式(IIa)之安全性與容忍性，2)描述式(IIa)與其代謝物Sp異構物(例如式(IIc))與Rp異構物(例如式(IIb))在整個所測試的劑量範圍內的藥動學(PK)輪廓，3)探究在整個此劑量範圍內的PK/藥效學(PD)關係，4)測定食物對式(IIa)之吸收的影響與5)為接下來的臨床試驗挑選最理想的式(IIa)之劑量。此外，研究了血漿式(IIa)及其代謝物Sp異構物(例如式(IIc))及Rp異構物(例如式(IIb))之穩定狀態暴露參數與病毒負載之最大抑制間的PK/PD關係。
方法
此研究係單一(A部分)與多重(B部分)遞增劑量(SAD與MAD)的式(IIa)之第1期二部分首次於人類中的研究，其中式(IIa)之劑量為100-900mg且係以單一治療的形式給予至多達7日。個體係於澳洲與紐西蘭之多個地方招募。對於A部分與B部分兩者，安全性審查委員會(SRC)在審查所有的安全性數據與任何可得的PK/PD數據後決定是否使劑量逐步上升。A部分係一開放標籤隨機化的SAD研究，其由四個群組組成，每個群組有二個個體，其中隨機將一個個體在用餐狀態下給藥而另一者在禁食狀態下給藥，劑量為100mg至800mg式(IIa)。所有的個體皆被給予口服單劑式(IIa)。用於A部分的劑量群組係在表1中概述。
B部分係一盲目隨機化以安慰劑作為對照組的MAD研究，其由四個群組組成，每個群組有八個個體，其等被隨機化分成6：2以接收式(IIa)或安慰劑。總共招募了30個未經治療的具有CHC感染的個體且總共29個個體(22個被投予式(IIa)的個體與7個被投予安慰劑的個體)完成了此研究之B部分。一個投予安慰劑的個體於第2日自此研究退出。招募被HCV-1與HCV-3基因型感染的個體，且無被HCV-2感染的個體參加此研究。為控 制IL28b基因型之可能的功效，具有CC對偶基因的個體之數目上限被訂為每個群組三個。
起始劑量係由SRC基於對所有安全性與得自A部分的任何可得PK/PD數據的審查決定。所有的個體皆於第1日至第8日每日於禁食狀態以式(IIa)給藥。所有的個體皆在每日給藥前至少10個小時與在給藥後4個小時除喝水外未飲食。依循SRC的給藥選擇，保留以下劑量群組以用於B部分，如於表2中概述的。於B部分中，所有的個體皆於每日之相同的時間(+/-10分鐘)以大約240mL的水口服投予研究藥物。
a於第2日自研究退出的個體。
用於A部分與B部分的血漿中式(IIa)與其主要代謝物(Sp-SB 9200與Rp-SB 9200)之PK評估的血液樣本係根據以下取樣排程表(表3)收集。
a此樣本於濃度表列出但並未包含於用於PK分析的濃度-時間輪廓中，其係因為抽血係在第二或第三每日給藥後發生。
將一個以上表3中顯示的血液樣本之次組用於血漿谷底濃度之PK評估(表4)。此外，根據以下用於B部分的取樣排程表(表4)收集抗病毒反應之血液樣本評估。
a除了指出者外，在下一次每日給藥前抽取
b在第一次每日給藥後12小時取的樣本
c追蹤診察
d第7日給藥(表3)後24小時收集的樣本亦被視為C谷底樣本
所有的血漿PK計算皆係使用相對於最後藥物投予之時間計算的實際時間點進行。於其中至少一個式(IIa)血漿濃度係可測量的個體，於A部分(第1日)與B部分(第1與7日)針對式(IIa)與其主要代謝物(Sp-SB 9200與Rp-SB 9200)基於個別血漿濃度-時間數據使用非隔間(NCA)方法測定以下PK參數。
結果
對所有接受任何劑量的式(IIa)且有足夠的血漿樣本數據的所招募個體實施PK分析以評估PK參數。對所有接受任何劑量的式(IIa)且具有可評估的PD參數的所招募個體(定義成：a)在研究期間接受了藥劑總數的至少80%的個體；b)在整個7日治療期間之期間具有足夠的血漿樣本數據以評估最大的HCV RNA抑制的個體；與於第7日具有足夠的血漿樣本數據以評估血漿中的穩定狀態暴露參數(AUC0-τ、Cmax、Cmin)的個體)進行PK/PD分析。數據分析係使用WinNonlin® Enterprise之經認證版本(版本5.2)軟體進行，且概述表格與圖式係使用WinNonlin® AutopilotTM之經認證版本(版本Version 1.1.1)與其他報導工具(包含SigmaPlot®)產生。
SAD研究(A部分)
於第1日在禁食或用餐條件下單次口服投予式(IIa)後的個別式(IIa)血漿濃度數據係於圖1呈現。在口服單劑式(IIa)後，在禁食與用餐條件兩者下於最低劑量組(100mg式(IIa))中並無可測量的式(IIa)濃度，而於200mg式(IIa)劑量組中觀察到每個個體僅有一個非BLQ(在定量極限下)值。於400與800mg的劑量水平，於1至2.5個小時內觀察到高峰水平且於第1日的式(IIa)之平均血漿濃度在那之後快速下降，於給藥後3至4個小時後跌至BLQ。因此，式(IIa)之血漿濃度-時間輪廓係限於給藥後4個小時之最大值。個別的血漿式(IIa)PK參數係於以下於表7中呈現。
註釋：並未呈現平均的CV%。於A部分，僅有一個個體在禁食與用餐狀態下給藥每種劑量水平。
*%AUCinf ext>20%(即捨去捨進至最近的整數；<20.5%的值係捨去且≧20.5%的值係捨進)；自摘要統計學之計算排除。
NC=未計算
於400mg與800mg式(IIa)劑量組，於禁食個體中的高峰血漿濃度分別高2.0與1.5倍，相較於用餐的個體。在禁食與用餐條件下給藥的個體之個別Tmax範圍係相似的(即，分別為1.0至2.5h vs. 1.5至2.0h)。總體而言，AUC0-t在禁食與用餐組間係可比較的，除了200mg劑量外，其中禁食個體中的AUC0-t比用餐個體高4倍。終端階段僅可在兩個用餐個體(一個在400mg劑量組且一個在800mg劑量組)中識別，且與範圍在1.16h至1.42h的短半生期聯結。
於第1日在用餐或禁食條件下單次口服投予式(IIa)後的個別 Sp異構物血漿濃度數據係於以下表8中呈現。以在用餐或禁食條件下的劑量水平分層的平均Sp異構物血漿濃度-時間輪廓係於圖2中呈現。
於100mg、200mg、400mg、與800mg劑量組中，相較於用餐個體，於禁食個體中的高峰血漿濃度分別高4.4、3.9、4.7、與1.8倍。注意，相較於其他處理組，在禁食條件下的400mg組似乎Sp異構物暴露遠較高。終端階段僅可在一個用餐個體(400mg劑量)識別，且與11.5h的半生期聯結。禁食個體之終端半生期範圍在5.9至19.3h。
於第1日在用餐或禁食條件下單次口服投予式(IIa)後的個別Rp異構物血漿濃度數據係於以下表9呈現。以在用餐或禁食條件下的劑量水平分層的平均Rp異構物血漿濃度-時間輪廓係於圖3中呈現。
對於100mg、200mg、400mg、與800mg劑量組，相較於用餐個體，於禁食個體中的高峰血漿濃度分別高5.2、2.3、4.1、與1.4倍。於100mg、200mg、400mg、與800mg劑量水平，相對於在用餐條件下，在禁食條件下的AUC0-24分別高3.1、2.6、5.2、與1.5倍。注意，相較於其他處理組，在禁食條件下的400mg組之Rp異構物暴露似乎遠較高。僅能對100mg與400mg劑量水平評估終端半生期，且範圍是2.62h至7.84h。
總體而言，以100mg與200mg的劑量水平單次口服投予式(IIa)無法在血漿中產生可測量濃度的式(IIa)。於400mg與800mg劑量水平，在1至1.5個小時內觀察到高峰水平且於第1日的式(IIa)之平均血漿濃度在其後快速下降，於給藥後3至4個小時後跌至BLQ。因此，式(IIa)之血漿濃度-時間輪廓係限於給藥後4個小時之最大值。此並不允許在整個所研究的劑量範圍的單劑式(IIa)之詳細藥動學分析。代謝物Sp異構物與Rp異構物形成很快，其於所有的個體在首次給藥後抽血(即，給藥後1個小時)時即 有血漿中可測量的濃度。在血漿中的式(IIa)與其代謝物Sp異構物與Rp異構物之個別濃度-時間輪廓中觀察到多重高峰。
於單劑研究中，在禁食與用餐組間的親本與代謝物Tmax並無明顯的差異。一般地，相對於用餐的個體，親本化合物與代謝物之暴露頻率與程度(如以Cmax與AUC評估的)似乎在禁食個體較高。
MAD研究(B部分)
在單次與多次口服劑投予式(IIa)QD共7日後，於第1日與第7日的式(IIa)之個別給藥前水平皆為BLQ。在1至1.7個小時內觀察到高峰式(IIa)水平，之後於第1日與第7日的式(IIa)之平均血漿濃度在整個200至400mg式(IIa)QD劑量範圍以明顯的單指數方式快速下降，而式(IIa)於900mg式(IIa)QD劑量水平以明顯的雙指數方式下降。式(IIa)之平均血漿濃度-時間輪廓係限於給藥後6個小時的最大值，且式(IIa)之個別血漿濃度在整個所研究的劑量範圍於給藥後18個小時後係BLQ。對於大部分有足夠的式(IIa)之非零血漿濃度以用於界定血漿中的式(IIa)之濃度-時間輪廓之特徵的個體，在投予式(IIa)後大約2.5至6h觀察到血漿濃度-時間輪廓中的較小第二高峰(或肩)。在多次每日一次口服投予式(IIa)後的式(IIa)之平均(+SD)谷底血漿濃度-時間輪廓係於圖5呈現，且結果摘要係於表10呈現。
到達高峰血漿式(IIa)濃度水平的時間於單次或多次口服式(IIa)投予後係相似的，而中位數Tmax範圍在1.00至1.51h(於第1日)與1.00至1.28h(於第7日)。平均高峰血漿濃度與AUC0-24相較於在第1日(平均Cmax範圍：0.531至3.75ng/mL且平均AUC0-24範圍：0.512至7.91ng‧h/mL) 在第7日總是較高(平均Cmax範圍：0.885至6.66ng/mL且平均AUC0-24範圍：0.770至13.7ng‧h/mL)。對於400mg與900mg QD劑量，平均血漿式(IIa)t1/2在第1日與第7日間係可比較的(即，分別為0.963至1.05h與0.684至1.07h)。無法計算於200mg劑量水平的平均R(AUC)，而此係由於缺乏可測量的式(IIa)之濃度或極低的式(IIa)之血漿濃度。基於橫跨式(IIa)之劑量水平的Cmax的平均累積因數範圍在1.43至2.94。
NA=不適用；NC=未計算
a於第1日對個體33M103而言SB9200之血漿濃度皆為BLQ
b於第7日AUC0-24=AUC0-τ
c中位數(Min，Max)
d對於此參數於統計中包含較少的個體，其少於為此組呈現的N。對於一些個體，濃度-時間輪廓並未展現終端log-線性期或自AUC0-t外推的AUC0- ∞之%超過20%(即捨去捨進至最近的整數；<20.5%的值係捨去且≧20.5%的值係捨進)。對於一些個體，並未計算PK參數AUC0-24、AUC0-∞、與t1/2。
單次與多次每日一次口服投予式(IIa)後的Sp異構物之平均(+SD)血漿濃度-時間輪廓係於圖6中呈現，且多次每日一次口服投予式(IIa)後的Sp異構物之平均(+SD)血漿濃度-時間輪廓係於圖7中呈現。
在禁食條件下多次每日一次口服投予式(IIa)後的代謝物Sp異構物之平均血漿谷底水平係隨著式(IIa)劑量增加而增加。來自所有劑量水平的血漿谷底Sp異構物濃度暗示穩定態可能在給藥第3日達到。Sp異構物PK參數之結果摘要係於以下於表11呈現。
NA=不適用；NC=未計算
a於第7日AUC0-24=AUC0-τ
b中位數(Min，Max)
c對於此參數於統計中包含較少的個體，其少於為此組呈現的N。對於一些個體，濃度-時間輪廓並未展現終端log-線性期或自AUC0-t外推的AUC0-∞之%超過20%(即捨去捨進至最近的整數；<20.5%的值係捨去且≧20.5%的值係捨進)。對於一些個體，並未計算PK參數AUC0-24、AUC0-∞、與t1/2。
相較於多次投予，在單次投予後達到高峰血漿Sp異構物濃度水平的時間似乎稍微較長，而中位數Tmax範圍在4.32至7.51h(第1日)與1.50至4.23h(第7日)。然而，此可能係由於在PK輪廓中的多重高峰之觀察中的變化與數據之有限組數。平均高峰血漿濃度於第7日(範圍：7.76至22.0ng/mL)與第1日(範圍：7.13至16.5ng/mL)間係可比較的，然而平均AUC0-24僅於200mg劑量水平可比較(即，於第1日與第7日分別為52.0 vs. 62.6ng‧h/mL)。於400mg與900mg劑量水平，平均AUC0-24相較於在第1日(AUC0-24範圍在73.1至177ng‧h/mL)在第7日(AUC0-24範圍在147至276ng‧h/mL)高1.6至2.0倍。在整個所研究的劑量範圍，平均血漿Sp-SB 9000 t1/2在第1日與第7日間係可比較的(即，分別為5.20至8.90h與4.65至8.55h)。對於Sp異構物，基於AUC的平均累積因數與跨越整個劑量水平的Cmax範圍分別在1.39至1.61與1.32至1.53。基於R(AUC)，在重複地每日一次地給藥共7日後觀察到Sp異構物之低度至中度累積。
單次與多次每日一次口服投予式(IIa)後的Rp-SB 9000之平均(+SD)血漿濃度-時間輪廓係於圖8中呈現，且多次每日一次口服投予式(IIa)後的Rp異構物之平均(+SD)血漿濃度-時間輪廓係於圖9中呈現。
對於200mg式(IIa)QD處理組在禁食條件下多次每日一次口服投予式(IIa)後的代謝物Rp異構物之平均血漿谷底水平係低於LLOQ，而谷底水平在式(IIa)自400mg增加至900mg QD時增加。來自所有劑量水平的血漿谷底Rp異構物濃度暗示穩定態可能在給藥第3日達到。Rp異構物PK參數之結果摘要係於以下於表12呈現。
NA=不適用；NC=未計算
a於第7日AUC0-24=AUC0-τ
b中位數(Min，Max)
c對於此參數於統計中包含較少的個體，其少於為此組呈現的N。對於一些個體，濃度-時間輪廓並未展現終端log-線性期或自AUC0-t外推的AUC0-∞之%超過20%(即捨去捨進至最近的整數；<20.5%的值係捨去且≧20.5%的值係捨進)。對於一些個體，並未計算PK參數AUC0-24、AUC0-∞、與t1/2。
對於單次與多次口服式(IIa)投予，達到高峰血漿Rp異構物濃度水平的時間係類似的，而中位數Tmax範圍在2.56至5.04h(第1日)與2.00至4.23h(第7日)。跨越所有劑量水平的平均高峰血漿濃度於第7日(範圍：4.85至14.7ng/mL)與第1日(範圍：4.32至12.6ng/mL)間係可比較的，然而平均AUC0-24僅於200mg劑量水平可比較(即，於第1日與第7日分別為24.1 vs. 26.2ng‧h/mL)。於400與900mg劑量水平，相較於第1日(AUC0-24範圍在31.1至104ng‧h/mL)，平均AUC0-24於第7日(AUC0-24範圍在60.5至133ng‧h/mL)分別高95與27%。在整個所研究的劑量範圍，平均血漿Rp異構物t1/2於第1日與第7日係可比較的(即，分別為4.78至5.94h與4.31至5.94h)。對於Rp異構物，基於AUC的平均累積因數與跨越整個劑量水平的Cmax範圍分別在1.24至1.51與1.11至1.53。基於R(AUC)，在重複地每日一次地給藥共7日後觀察到Rp異構物之低度至中度累積。
在對二個個體排除極端式(IIa)值後的於第7日的穩定態式(IIa)Cmax vs. HCV RNA之最大抑制(△log HCV RNAmax)之散佈圖相關矩陣係於圖10呈現。對於二個個體自探究性PK/PD分析排除了於穩定態的極端式(IIa)Cmax值以較佳地顯現在於穩定態的式(IIa)Cmax值與HCV RNA之最大抑制間的關係。在排除此等極限值後，觀察到於第7日在於穩定態的式(IIa)Cmax與HCV RNA之最大抑制間的統計上顯著的關係。在血漿式(IIa)暴露參數AUC0-t、AUC0-τ、與Cmin vs. HCV RNA之最大抑制間沒有其他可識別的關係，而對在血漿中的代謝物Sp異構物與Rp異構物亦未觀察到任何關係。
總體而言，在禁食條件下多次每日一次口服劑投予式(IIa)QD共7日後，平均谷底水平皆係BLQ。代謝物Sp異構物與Rp異構物之血漿谷底濃度隨著劑量增加而增加，且暗示穩定態可能在給藥的第3日達到。在整個所研究的劑量範圍，於第7日，式(IIa)之平均血漿濃度-時間輪廓亦限於給藥後4至6個小時之最大值，而此係因為式(IIa)之個別血漿濃度在給藥後1.5個小時至6個小時後皆為BLQ。
基於對劑量標準化的AUC0-t與Cmax，並將在式(IIa)與代謝物Sp異構物與Rp異構物之暴露中的高個體間變化納入考量，當式(IIa)口服劑量從200增加至900mg時，於AUC0-t與Cmax的增加似乎與劑量成比例。於0.817與3.00個小時，式(IIa)Cmax範圍在0.531至6.66ng/mL。分別地，於1.00與12.0個小時，Sp異構物Cmax範圍在7.13至22.0ng/mL，而於1.00與12.0個小時，Rp異構物Cmax範圍在4.32至14.7ng/mL。當劑量自200mg增加至400mg時，高峰個別病毒負載下降從1.5改善至1.9 log10。對於式(IIa)，終端半生期(t1/2)相對短，範圍在0.684個小時至1.07個小時，而對於代謝物，終端半生期稍較長。於第1與7日，平均血漿Sp異構物終端半生期範圍在4.65個小時至8.9個小時。於第1與7日，平均血漿Rp異構物終端半生期範圍在4.31個小時至5.94個小時。此等半生期值大體上與在研究之A部分(SAD研究)中觀察到的半生期值一致。此外，對於血漿式(IIa)與代謝物Sp-異構物與Rp-異構物的平均終端半生期值在第1與7日間係可比較的。
基於對於Sp異構物的跨越整個劑量水平的平均累積因數R(AUC)(即，1.39至1.61)與對於Rp異構物的跨越整個劑量水平的平均累積因數R(AUC)(即，1.24至1.51)，在重複性每日一次口服給藥式(IIa)共7 日後觀察到Sp異構物與Rp異構物之低度至中度累積。
此外，在血漿式(IIa)穩定態暴露參數AUC0-t、AUC0-τ、與Cmin vs. HCV RNA之最大抑制間並無可識別的關係，且對於代謝物Sp異構物與Rp異構物亦未觀察到任何PK/PD關係。然而，在對二個個體對式(IIa)與其代謝物排除極限Cmax值後，觀察到於第7日在於穩定態的Cmax與HCV RNA之最大抑制間統計上顯著的關係(p=0.015)。
實施例2.組合索非布韋的式(IIa)之投予
式(IIa)與索非布韋對抗HCV的抗病毒活性係使用3日分析評估(Okuse等人(2005)Antiviral Res 65：23；Korba等人(2008)Antiviral Res 77：56)，其係於以在96槽孔盤上的次匯合培養物維持的穩定表現的HCV複製體細胞株AVA5〔次基因組的(CON1)，基因型1b〕中(Blight等人(2000)Science 290：1972)。將式(IIa)與索非布韋調配成於二甲基亞碸中的溶液並以各種濃度給藥至細胞。抗病毒活性係藉由於各培養物樣本中以細胞的B肌動蛋白RNA之水平標準化的細胞內HCV RNA之墨漬雜合分析來測定。細胞毒性係於保存在平行的盤中的培養物中藉由中性紅色顏料攝取來評估。IC50值係使用從所有經處理培養物組合得的數據藉由線性回歸分析(MS Excel®與Quattropro®)計算並於圖11A與11B中概述。
為了測試協成作用，將該兩個藥劑基於各化合物之IC50值以預先決定的相對比例混合在一起。製備五種溶液，其中式(IIa)係以所測定的IC50值之0.5倍提供(31.7nM)且索非布韋之濃度在0至250nM變化。所得的該組合之IC50值係如先前描述的測定且係於圖11C中顯示。於組合研究中 的藥物交互作用之分析係透過使用Calcusyn程式(Biosoft,Inc.，劍橋，聯合王國)來測定，其評估協成作用、累加作用、或拮抗作用。得自此分析的等效線圖解(isobologram)係於圖11D中描述。
實施例3.測定於來自被抗性變體HCV感染的患者的血清樣本中的式(IIa)之IC 50 的捕捉融合分析
血清樣本係從已對使用組合peg-干擾素/利巴韋林與直接作用抗病毒劑(DAA)(例如索非布韋與雷迪帕韋)的治療或單獨DAA的治療有反應或先前該治療已失敗的30個患者取得(圖16)。式(IIa)之抗HCV活性係使用捕捉融合分析評估。簡言之，將預刺激的THP-1細胞以來自被一般HCV基因型G1或G3慢性感染的供者的血清、或來自被較不流行的G2、G4或G6 HCV感染的患者的血清感染。將雜交細胞以某範圍的式(IIa)之濃度處理一次。為比較，將以G1與G3血清感染的經融合細胞以特拉匹韋或alisporivir處理。將細胞培養5日，之後藉由PCR定量HCV RNA。使用劑量-反應曲線對各實驗計算IC50值。詳細的分析方案係於以下略述。
細胞、試劑與臨床材料
Huh7.5與Huh7細胞係維持在具有麩醯胺酸且以10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素補充的Dulbecco氏經修飾Eagle培養基(DMEM/10% FCS/PS)中。THP-1細胞係維持在具有麩醯胺酸且以10%胎牛血清與1%青黴素/鏈黴素補充的RPMI(RPMI/10% FCS/PS)中。周邊血液單核球細胞(PBMC)與血清係自具有慢性HCV感染的患者獲得(經通知同意)。所使 用的細胞介素係佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA，Sigma-Aldrich，多塞特，UK)、IFN(Invitrogen，佩斯力，UK)與骨橋蛋白(osteopontin)(R&D Systems，亞平敦，UK)。所使用的一級抗體係抗白蛋白(Dako，Glostrup，丹麥)、抗CD81(BD Biosciences，牛津，UK)、抗SR-B1(Novus Biologicals，劍橋，UK)、抗CD32與抗CD64(Abcam，劍橋，UK)。小鼠IgG1異型對照組係自Biolegend UK(倫敦，UK)購得。螢光二級抗體AlexaFluor488與594抗綿羊、抗小鼠與抗兔IgG係自Invitrogen購得。
患者單核球之融合
PBMC係藉由於Ficoll-Paque上離心來自全血分離。PBMC層係在藉由磁性分離陽性挑選CD14+細胞前洗滌兩次。將Huh7.5細胞以胰蛋白酶處理並以1：1的比率與CD14+細胞組合。在移出所有的上清液後，緩緩地將細胞小丸再懸浮於經預熱聚乙二醇1500(羅氏診斷，柏傑斯希爾，UK)。於37℃培養2分鐘後，逐滴加入經預熱培養基(DMEM/10% FCS/PS)並藉由離心洗滌細胞。將經融合的細胞以5x105個細胞/mL的密度種入6槽孔盤中並維持於37℃下直到萃取RNA。
THP-1細胞之刺激與感染
將THP-1細胞以106個細胞/mL的密度種入6槽孔盤中並維持在以10%胎牛血清與1%青黴素/鏈黴素補充的RPMI(RPMI/10% FCS/1%PS)中18個小時(添加或不添加細胞介素)。將細胞洗滌三次並以每個細胞1個HCV複本的比率以RPMI/2% FCS與患者血清置換培養基。對於抗體封 阻實驗，在添加患者血清前將細胞以封阻性抗體於37℃培養一個小時。在於37℃培養18-24個小時後，移出上清液並將細胞洗滌三次。使用細胞刮擦器移出附著的細胞並以1：1的比率添加Huh7.5細胞。如以上描述地進行細胞融合。將經融合的細胞以105個細胞/mL的密度種入6槽孔盤中並於37℃下在抗病毒藥物之存在或不存在下維持至多達7日。在所選實驗中，將上清液從未經藥物處理的槽孔混合並於蔗糖梯度上濃縮。簡言之，將混合的上清液通過0.45μm濾器過濾然後將10mL的每一者置於4mL 20%蔗糖上成層。將上清液以24,000 x g離心2個小時並將所得的小丸再懸浮於1mL RPMI中。對於使用經濃縮的上清液的捕捉-融合實驗，將106個經預刺激的THP-1細胞在融合前以1mIL的各經濃縮上清液培養24個小時，如以上描述的。
藥物抑制分析
使經融合細胞在添加抗病毒藥物前休息過夜。特拉匹韋與其他DAA以及alisporivir係以20mM在二甲基亞碸(DMSO)中的儲備溶液的形式儲存。對每個實驗製作新鮮的稀釋物且各藥物濃度係以四重複測試。將單獨藥物稀釋混合物添加至對照組槽孔(RPMI/2% FCS/0.05% DMSO)。於融合後第3日更新培養基與藥物。在定量HCV RNA後，病毒RNA係以存在於未經處理的槽孔中者之百分比的形式計算。對於各樣本使用Prism 4.0軟體(GraphPad，La Jolla，CA)構築劑量反應曲線並使用其估計藥物之50%抑制劑濃度(IC50)。
結果
如於圖17-20中描述的，此等實驗之結果係以使用曼 惠特尼U測試計算的平均±sem與p值顯示。如所顯示的，來自血清的HCV之複製以劑量依賴性方式被式(IIa)抑制，且對於所有患者樣本IC50範圍在0.001μM至0.455μM。在未經治療的組與經歷治療的組之間未發現HCV對式(IIa)的敏感性有顯著的差異(對基因型3，未經治療的IC50 0.026±0.007μM，經歷治療的IC50 0.022±0.12μM)。自prg/RBV治療前與prg/RBV治療後的患者樣本未偵測到HCV對式(IIa)的敏感性有差異(治療前IC50 0.45 Um，治療後IC50 0.455 Um)。在peg/RBV與DAA組間藉由式(IIa)的抑制的IC50並無統計顯著性。結果指出式(IIa)具有泛基因型活性，其不被患者硬化狀態影響或被先前的治療暴露影響。於先前的pegIFN/RBV或DAA治療已失敗的患者中未看到HCV對式(IIa)敏感性的差異(圖15A-15C)。
實施例4.於來自被抗性變體HCV感染的患者的血清樣本中的NS5A突變與IFN/式(IIa)IC 50 值之分析
血清樣本係從8個被HCV之藥物抗性病毒株感染的患者取得(圖17)。自該等樣本分離HCV RNA並透過qPCR測定在NS5A基因中的突變。透過捕捉融合分析測定式(IIa)與IFN兩者之IC50值。簡言之，將預刺激的THP-1細胞以來自被一般HCV基因型G1或G3慢性感染的供者的血清、或來自被較不流行的G2、G4或G6 HCV感染的患者的血清感染。將雜交細胞以某範圍的式(IIa)之濃度處理一次。為比較，將以G1與G3血清感染的經融合細胞以特拉匹韋或alisporivir處理。將細胞培養5日，之後藉由PCR定量HCV RNA。使用劑量-反應曲線對各實驗計算IC50值。詳細的分析 方案係於以下略述。
細胞、試劑與臨床材料
Huh7.5與Huh7細胞係維持在具有麩醯胺酸且以10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素補充的Dulbecco氏經修飾Eagle培養基(DMEM/10% FCS/PS)中。THP-1細胞係維持在具有麩醯胺酸且以10%胎牛血清與1%青黴素/鏈黴素補充的RPMI(RPMI/10% FCS/PS)中。周邊血液單核球細胞(PBMC)與血清係自具有慢性HCV感染的患者獲得(經通知同意)。所使用的細胞介素係佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA，Sigma-Aldrich，多塞特，UK)、IFN(Invitrogen，佩斯力，UK)與骨橋蛋白(osteopontin)(R&D Systems，亞平敦，UK)。所使用的一級抗體係抗白蛋白(Dako，Glostrup，丹麥)、抗CD81(BD Biosciences，牛津，UK)、抗SR-B1(Novus Biologicals，劍橋，UK)、抗CD32與抗CD64(Abcam，劍橋，UK)。小鼠IgG1異型對照組係自Biolegend UK(倫敦，UK)購得。螢光二級抗體AlexaFluor488與594抗綿羊、抗小鼠與抗兔IgG係自Invitrogen購得。
患者單核球之融合
PBMC係藉由於Ficoll-Paque上離心來自全血分離。PBMC層係在藉由磁性分離陽性挑選CD14+細胞前洗滌兩次。將Huh7.5細胞以胰蛋白酶處理並以1：1的比率與CD14+細胞組合。在移出所有的上清液後，緩緩地將細胞小丸再懸浮於經預熱聚乙二醇1500(羅氏診斷，柏傑斯希爾，UK)。於37℃培養2分鐘後，逐滴加入經預熱培養基(DMEM/10% FCS/PS) 並藉由離心洗滌細胞。將經融合的細胞以5x105個細胞/mL的密度種入6槽孔盤中並維持於37℃下直到萃取RNA。
THP-1細胞之刺激與感染
將THP-1細胞以106個細胞/mL的密度種入6槽孔盤中並維持在以10%胎牛血清與1%青黴素/鏈黴素補充的RPMI(RPMI/10% FCS/1%PS)中18個小時(添加或不添加細胞介素)。將細胞洗滌三次並以每個細胞1個HCV複本的比率以RPMI/2% FCS與患者血清置換培養基。對於抗體封阻實驗，在添加患者血清前將細胞以封阻性抗體於37℃培養一個小時。在於37℃培養18-24個小時後，移出上清液並將細胞洗滌三次。使用細胞刮擦器移出附著的細胞並以1：1的比率添加Huh7.5細胞。如以上描述地進行細胞融合。將經融合的細胞以105個細胞/mL的密度種入6槽孔盤中並於37℃下在抗病毒藥物之存在或不存在下維持至多達7日。在所選實驗中，將上清液從未經藥物處理的槽孔混合並於蔗糖梯度上濃縮。簡言之，將混合的上清液通過0.45μm濾器過濾然後將10mL的每一者置於4mL 20%蔗糖上成層。將上清液以24,000 x g離心2個小時並將所得的小丸再懸浮於1mL RPMI中。對於使用經濃縮的上清液的捕捉-融合實驗，將106個經預刺激的THP-1細胞在融合前以1mL的各經濃縮上清液培養24個小時，如以上描述的。
藥物抑制分析
使經融合細胞在添加抗病毒藥物前休息過夜。特拉匹韋與其他DAA以及alisporivir係以20mM在二甲基亞碸(DMSO)中的儲備溶液的 形式儲存。對每個實驗製作新鮮的稀釋物且各藥物濃度係以四重複測試。將單獨藥物稀釋混合物添加至對照組槽孔(RPMI/2% FCS/0.05% DMSO)。於融合後第3日更新培養基與藥物。在定量HCV RNA後，病毒RNA係以存在於未經處理的槽孔中者之百分比的形式計算。對於各樣本使用Prism 4.0軟體(GraphPad，La Jolla，CA)構築劑量反應曲線並使用其估計藥物之50%抑制劑濃度(IC50)。
結果
如於圖17-19中描述的此等實驗之結果係以使用曼 惠特尼U測試計算的平均±sem與p值顯示。如所顯示的，來自血清的HCV之複製以劑量依賴性方式被式(IIa)抑制，其中來自五個所挑選患者樣本的式(IIa)IC50值範圍在0.001μM至>10μM(圖18A-18E)。於此等樣本中的對IFN的相對應敏感性係於圖19A-19F中顯示。
實施例5.來自帶有NS5A蛋白質之變體形式的經HCV感染的患者的樣本之序列分析。
血清樣本係從2個被HCV之藥物抗性病毒株感染的患者取得。第一個樣本係從在以式(IIa)治療前的患者取得(圖20)，而第二個樣本係自EAP治療失敗後的患者獲得(圖21)。HCV RNA係自每個樣本分離且每個樣本之NS5A位置經歷序列分析以測定於所得NS5A蛋白質中的位於胺基酸位置L31與Y93的胺基酸取代模式。
實施例6.在被HCV之抗性病毒株感染的患者中的式(IIa)活性之另外的研究
血清樣本係從12個先前未對目前的抗HCV治療攝生法反應的被HCV之藥物抗性病毒株感染的患者(如於圖22中概述的)取得。具有與對目前的NS5A抑制劑反應差一事聯結的已知變體的病毒被包含在分析中。如於實施例1中描述的，將THP-1細胞暴露至供者血清，與Huh7衍生細胞融合並在qPCR評估HCV複製前以不同濃度的式(IIa)處理。圖22以各種NS5A突變從一組治療失敗繪製式(IIa)反應。來自具有NS5A抗性模體L31M的患者的代表性數據係於圖23顯示。圖24概述來自於接受含索非布韋治療後復發且未展現已知的索非布韋抗性模體的患者的治療前樣本中的對索非布韋的反應(圖24A)與治療後後樣本中的反應(圖24B)。治療後樣本對式(IIa)敏感(圖24C)。
同等物
本文引用的每個專利案、專利申請案、與公開案之揭示內容係特此以其等之完整內容以引用方式納入本文中。雖然本文之揭示內容已以參照特定方面的方式描述，很明顯地，其他方面與變化可由所屬技術領域中具有通常知識者想出而不會偏離本文之揭示內容的真正精神與範圍。所附申請專利範圍係意欲被理解成包含所有如此方面與相等變化。被指出藉由引用方式納入本文的任何專利案、公開案、或其他所揭示的資料(以其整體或部分)係僅以所併入的資料不會與本文之揭示內容提出的現存定義、說明、或其他所揭示的資料矛盾的程度納入本文中。就其本身而論，且在必要的程度上，本文明確提出的揭示內容取代任何藉由引用方式納入 本文中的矛盾資料。
雖然本文之揭示內容已以參考其較佳具體態樣的方式特別地顯示與描述，所屬技術領域中具有通常知識者會瞭解各種於形式和細節上的改變可於其中製造而不會偏離所附申請專利範圍包含的揭示內容之範圍。

Claims (87)

  1. 一種治療被C型肝炎病毒感染的個體的方法，該方法包含將包含約10mg至約1500mg的劑量的式(I)化合物的醫藥組成物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該組成物包含式(I)化合物(例如式(Ib)與式(Ic))之混合物。
  4. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該組成物包含式(Ib)且包含少於約5%的式(Ic)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ic))，或係實質上不含式(Ic)。
  5. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該組成物包含式(Ic)且包含少於約5%的式(Ib)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(Ib))，或係實質上不含式(Ib))。
  6. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中該組成物包含式(II)化合物(例如式(IIb)與式(IIc))之混合物。
  7. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中該組成物包含式(IIb)且包含少於約5%的式(IIc)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIc))，或係實質上不含式(IIc)。
  8. 根據申請專利範圍第2項的方法，其中該組成物包含式(IIc)且包含少於約5%的式(IIb)(例如少於約4%、少於約3%、少於約2%、少於約1%、 少於約0.5%、或少於約0.1%的式(IIb))，或係實質上不含式(IIb)。
  9. 根據申請專利範圍第1-8項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物係口服投予(例如式(II)化合物係口服投予)。
  10. 根據申請專利範圍第1-9項中任一項的方法，其中該方法包含每日投予該劑量。
  11. 根據申請專利範圍第1-10項中任一項的方法，其中該投予係每日一次。
  12. 根據申請專利範圍第1-11項中任一項的方法，其中該劑量包含約50mg至約1000mg。
  13. 根據申請專利範圍第1-12項中任一項的方法，其中該劑量包含液體或固體劑量形式。
  14. 根據申請專利範圍第13項的方法，其中該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。
  15. 根據申請專利範圍第13項的方法，其中該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、糖衣錠、或粉末。
  16. 根據申請專利範圍第1-15項中任一項的方法，其中該個體係人類。
  17. 根據申請專利範圍第1-16項中任一項的方法，其中該個體已被診斷具有HCV感染。
  18. 根據申請專利範圍第1-17項中任一項的方法，其中該個體未曾接受過治療。
  19. 根據申請專利範圍第1-18項中任一項的方法，其中該個體係在禁食或用餐狀態下。
  20. 一種評估個體的方法，該方法包含將包含式(II)化合物的醫藥組成物投予至該個體，其中該化合物係選自： 並獲得以下者之一或多者之水平：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA，以藉此評估該個體。
  21. 根據申請專利範圍第20項的方法，其中以下者之一或多者之值係藉由分析取自一個體的血液樣本而獲得：該個體中的a)式(II)化合物或其鹽；b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽；與c)HCV RNA。
  22. 根據申請專利範圍第21項的方法，其中該分析係藉由透過質譜法(例如LC-MS)或PCR(例如RT-PCR)的分析進行。
  23. 根據申請專利範圍第20-23項中任一項的方法，其中以下者之一或多者在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內可於該個體之血漿中偵測到：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。
  24. 根據申請專利範圍第20-23項中任一項的方法，其中以下者之一或多者在投予該組成物後約30分鐘至約8個小時內可於該個體之血漿中以高峰水平偵測到：a)式(II)化合物或其鹽；與b)式(II)化合物之代謝物(例如式(I)化合物)或其鹽。
  25. 根據申請專利範圍第20-24項中任一項的方法，其中式(II)之代謝物係式(I)化合物，例如式(Ia)、式(Ib)、與式(Ic)之一。
  26. 根據申請專利範圍第20-25項中任一項的方法，其中該個體係人類。
  27. 一種治療被C型肝炎病毒感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物組合索非布韋(sofosbuvir)投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。
  28. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中該式(I)之前藥係式(II)化合物， 其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
  29. 根據申請專利範圍第27項的方法，其中該方法包含將式(I)化合物(例如式(Ia)、式(Ib)、或式(Ic))或其醫藥上可接受的鹽組合索非布韋投予至該個體。
  30. 根據申請專利範圍第28項的方法，其中該方法包含將式(II)化合物(例如式(IIa)、式(IIb)、或式(IIc))或其醫藥上可接受的鹽組合索非布韋投予至該個體。
  31. 根據申請專利範圍第27或29項中任一項的方法，其中該方法包含將式(I)化合物(例如式(Ib)與式(Ic))或其醫藥上可接受的鹽之混合物組合索 非布韋投予至該個體。
  32. 根據申請專利範圍第28或30項中任一項的方法，其中該方法包含式(II)化合物(例如式(IIb)與式(IIc))或其醫藥上可接受的鹽之混合物。
  33. 根據申請專利範圍第27-32項中任一項的方法，其中索非布韋之劑量係介於100mg至600mg。
  34. 根據申請專利範圍第33項的方法，其中該索非布韋之劑量係介於250mg至500mg。
  35. 根據申請專利範圍第33-34項中任一項的方法，其中該索非布韋之劑量係約400mg。
  36. 根據申請專利範圍第27-35項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物係與索非布韋同時投予。
  37. 根據申請專利範圍第27-36項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物與索非布韋彼此係在約5分鐘至約6個小時內投予。
  38. 根據申請專利範圍第27-37項中任一項的方法，其中該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係與食物一起投予。
  39. 根據申請專利範圍第27-38項中任一項的方法，其中該式(I)或式(II)化合物與索非布韋之組合係口服投予。
  40. 根據申請專利範圍第1-30項中任一項的方法，其中該式(I)或式(II)之化合物與索非布韋之組合具有協成性或累加性功效。
  41. 根據申請專利範圍第1-34項中任一項的方法，其中當與式(I)或式(II)化合物組合投予時索非布韋之IC50值減少大於或等於約2倍的量。
  42. 一種套組，其包含索非布韋與式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受 的鹽。
  43. 根據申請專利範圍第42項的套組，其中該套組係投予至被C型肝炎病毒感染的個體。
  44. 根據申請專利範圍第42-43項中任一項的套組，其中該套組係以根據申請專利範圍第27-41項中任一項的方式投予至個體。
  45. 一種治療被C型肝炎病毒(HCV)之藥物抗性病毒株感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。
  46. 根據申請專利範圍第45項的方法，其中該式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
  47. 根據申請專利範圍第45-46項中任一項的方法，其中該HCV之藥物抗性病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性。
  48. 根據申請專利範圍第45-47項中任一項的方法，其中該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載不能藉由暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑而實質上地減少。
  49. 根據申請專利範圍第48項的方法，其中該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑後減少達少於約50%、約40%、約30%、約20%、約15%、約10%、約5%、約2.5%、約1%、約0.5%、約0.1%、或更少。
  50. 根據申請專利範圍第48-49項中任一項的方法，其中該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載係藉由式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽實質上地減少。
  51. 根據申請專利範圍第50項的方法，其中該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載在投予式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽後減少達大於 約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約99%、約99.9%、或約99.99%或更多。
  52. 根據45-51中任一項的方法，其中該藥物抗性HCV病毒株係HCV變體病毒株或HCV突變體病毒株。
  53. 根據45-52的方法，其中該藥物抗性HCV變體在E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)，例如相較於參考序列。
  54. 一種治療先前已被投予抗HCV藥劑的被C型肝炎病毒(HCV)感染的個體的方法，該方法包含將式(I)化合物投予至該個體以藉此治療該個體，其中該化合物係選自： 或其前藥或醫藥上可接受的鹽。
  55. 根據申請專利範圍第54項的方法，其中該式(I)之前藥係式(II)化合物，其中該化合物係選自： 或其醫藥上可接受的鹽。
    55.根據申請專利範圍第53或54項中任一項的方法，其中該HCV病毒株係藥物抗性HCV病毒株。
  56. 根據申請專利範圍第55項的方法，其中該藥物抗性病毒株HCV病毒株對式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑有抗性。
  57. 根據申請專利範圍第55-56項中任一項的方法，其中該HCV之藥物抗性病毒株之病毒負載不能藉由暴露至式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受的鹽以外的抗HCV藥劑而實質上地減少。
  58. 根據申請專利範圍第54-57項中任一項的方法，其中該抗HCV藥劑 係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接作用抗病毒劑。
  59. 根據申請專利範圍第54-58項中任一項的方法，其中該抗HCV藥劑係索非布韋、干擾素(例如peg-干擾素)、利巴韋林(ribavirin)、特拉匹韋(telaprevir)、雷迪帕韋(ledipasvir)、丹諾普韋(danoprevir)、ombitasvir、達卡他韋(daclatsavir)、dasabuvir、波西普韋(boceprevir)、西魯瑞韋(ciluprevir)、司美匹韋(simeprevir)、paritaprevir、阿那匹韋(asunaprevir)、tegobuvir、GS-9256、或其組合。
  60. 根據申請專利範圍第54-59項中任一項的方法，其中該HCV病毒株係HCV變體病毒株或HCV突變體病毒株。
  61. 根據申請專利範圍第54-60項中任一項的方法，其中該HCV病毒株包含NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之變體或突變體形式。
  62. 根據申請專利範圍第60-61項中任一項的方法，其中該HCV變體於E1、E2、NS1、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、或NS5B蛋白質之序列中包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加、或刪除)。
  63. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體被投予式(I)化合物(例如式(Ib)與式(Ic))之混合物。
  64. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體被投予式(II)化合物(例如式(IIb)與式(IIc))之混合物。
  65. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物係口服投予(例如式(II)化合物係口服投予)、非經腸投予(例如式(I) 化合物係非經腸投予)、或靜脈內投予(例如式(I)化合物係靜脈內投予)。
  66. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體係人類。
  67. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該方法包含每日投予該劑量。
  68. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該投予係每日一次。
  69. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該劑量包含液體或固體劑量形式。
  70. 根據申請專利範圍第69項的方法，其中該液體劑量形式包含懸浮液、溶液、舔劑、乳液、飲料、酏劑、或糖漿。
  71. 根據申請專利範圍第69項的方法，其中該固體劑量形式包含膠囊、錠劑、糖衣錠、粉末、藥丸、或微膠囊化劑形。
  72. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於10μM(例如式(II)化合物係低於10μM)。
  73. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物之IC50值係低於1μM(例如式(II)化合物係低於1μM)。
  74. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體被HCV基因型1(例如HCV-1a、HCV-1b)、HCV基因型2、HCV基因型3、HCV基因型4、HCV基因型5、或HCV基因型6感染。
  75. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體未曾接受過治療。
  76. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體先前已被針對HCV感染治療。
  77. 根據申請專利範圍第76項的方法，其中該個體已復發。
  78. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體已被診斷出具有肝臟之硬化。
  79. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體已被診斷出具有肝細胞癌。
  80. 根據申請專利範圍第1-77項中任一項的方法，其中該個體係非硬化性。
  81. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體正等待肝臟移植。
  82. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體已被進一步診斷為具有HIV。
  83. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中該個體被進一步投予另外的藥劑或治療或其醫藥上可接受的鹽。
  84. 根據申請專利範圍第83項的方法，其中該另外的藥劑係干擾素、核苷類似物、非核苷抗病毒劑、非干擾素免疫增強劑、或直接抗病毒劑。
  85. 根據申請專利範圍第83-84項中任一項的方法，其中該另外的藥劑或治療包含干擾素(例如peg-干擾素α-2a或peg-干擾素α-2b)、核苷或核苷酸類似物(例如利巴韋林或2’-C-甲基核苷類似物)、利巴韋林、特拉匹韋、西魯瑞韋、波西普韋、paritaprevir、阿那匹韋、雷迪帕韋、ombitasvir、dasabuvir、達卡他韋、或索非布韋。
  86. 根據前述申請專利範圍請求項中任一項的方法，其中式(I)或式(II)化合物係調配成醫藥組成物。
  87. 根據申請專利範圍第86項的方法，其中該醫藥組成物進一步包含醫藥載劑或賦形劑。
TW105111011A 2015-04-07 2016-04-07 用於治療ｈｃｖ感染之組成物和方法 TW201642872A (zh)

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