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TW201639819A - 苯并氮呯二甲醯胺化合物 - Google Patents

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TW201639819A
TW201639819A TW105106788A TW105106788A TW201639819A TW 201639819 A TW201639819 A TW 201639819A TW 105106788 A TW105106788 A TW 105106788A TW 105106788 A TW105106788 A TW 105106788A TW 201639819 A TW201639819 A TW 201639819A
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王利莎
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張衛星
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Abstract

本發明係關於下式之新穎苯并氮呯二甲醯胺化合物， □其中R1至R4如說明書及申請專利範圍中所定義，以及其醫藥學上可接受之鹽。此等化合物為TLR促效劑且因此可適用作治療如下疾病之藥劑，諸如癌症、自體免疫疾病、發炎、敗血症、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺乏症及感染性疾病。

Description

苯并氮呯二甲醯胺化合物
本發明係關於具有醫藥活性之新穎苯并氮呯二甲醯胺化合物、其製造、含有其之醫藥組合物及其用作藥劑之潛力。
詳言之，本發明係關於下式之化合物
其中R1至R4如下所述，或其醫藥學上可接受之鹽。
該等化合物為TLR促效劑。更特定言之，化合物為TLR8促效劑且可適用於治療及預防(例如接種疫苗)癌症、自體免疫疾病、發炎、敗血症、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺乏症及感染性疾病。
toll樣受體(TLR)為表現於免疫系統之細胞(如樹突狀細胞、巨噬細胞、單核球、T細胞、B細胞、NK細胞及肥大細胞)上以及多種非免疫細胞(諸如內皮細胞、上皮細胞及甚至腫瘤細胞)上的跨膜受體之家族(Kawai等人，Immunity,2011,34,637-650，Kawai等人，Nat.Immunol.,2010,11,373-384)。識別細菌及真菌組分之TLR表現於細胞表面上(亦即TLR1、2、4、5及6)，而識別病毒或微生物核酸之其他TLR(如TLR3、7、8及9)位於內溶酶體/吞噬體區(Henessy等人，Nat.Rev.Drug Discovery 2010,9,293-307)且發現主要由骨髓譜系之細胞表現。TLR連接使NF-κB及IRF依賴性路徑活化，其中關於特定TLR及細胞類型具有特定活化序列及反應。TLR7主要表現於所有樹突狀細胞次型(DC，且在本文中高度表現於pDC(漿細胞樣DC))中且可在IFNα刺激後在B細胞中誘導(Bekeredjian-Ding等人，J.Immunology 2005,174：4043-4050)，而TLR8表現受限於單核球、巨噬細胞及骨髓DC。TLR8經由MyD88信號傳導可由細菌單股RNA、小分子促效劑及近來發現之微RNA活化(Chen等人，RNA 2013,19：737-739)。TLR8活化使得各種促炎性細胞激素(諸如IL-6、IL-12及TNF-α)產生，以及提高共刺激分子(諸如CD80、CD86及趨化因子受體)之表現(Cros等人，Immunity 2010,33：375-386)。另外，TLR8活化可在初級人類單核球中誘導I型干擾素(IFNβ)(Pang等人，BMC Immunology 2011,12：55)。
TLR7與TLR8受體之小分子促效劑以及經修飾以用作疫苗佐劑或共軛物之類似物已於多個專利(亦即WO1992015582、WO2007024612、WO2009111337、WO2010093436、WO2011017611、WO2011068233、WO2011139348、WO2012066336、WO2012167081、WO2013033345、WO2013166110及US2013202629)中鑑別。已主要獲得TLR7促效劑之臨床經歷，但僅極少臨床研究集中於使用高度特異性之TLR8促效劑。迄今為止，FDA(美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration))批准之唯一小分子藥物為TLR7促效劑咪喹莫特(imiquimod)(ALDARATM)，其作為治療生殖器疣、表面基底細胞癌及光化性角化症之表面藥劑。然而，全身性施用早期TLR7促效劑(如雷西莫特(resiquimod))由於在治療水準之總體趨化因子刺激後觀察到不能忍受之心臟毒性已被廢棄(Holldack,Drug Discovery Today,2013,1-4)。關於TLR8促效劑之知識不太先進且主要限於早期混合型TLR7/8促效劑(如雷西莫特)之資料。然而，對於雷西莫特促效劑，對TLR7之 刺激能力超過對TLR8之活化，因此雷西莫特之主要作用藉由TLR7活性之作用控制。最近，已由VentiRX Pharmaceuticals(亦即WO 2007024612)描述TLR8特異性化合物(如VTX-2337)，從而使得首次在不同時活化TLR7下分析TLR8之特異性作用。目前，仍需要小分子TLR8促效劑，尤其具有改良之效能或選擇性者。
本發明係針對相較於此類型之已知TLR8促效劑具有改良之細胞效能的苯并氮呯，其用於治療癌症，較佳實體腫瘤及淋巴瘤，及其他用途，包括治療某些皮膚病狀或疾病(諸如異位性皮膚炎)，治療感染性疾病，較佳病毒性疾病，及用作經調配以用於癌症療法之疫苗的佐劑或藉由在治療自體免疫疾病中連續刺激使受體去敏。
值得注意的是，相較於已知TLR8促效劑(諸如VTX-2337)，此等新穎化合物對TLR8具有改良之細胞效能。另外，此等化合物對TLR8具有高度特異性且對TLR7僅具有低活性或甚至無活性。因此，相較於組合型TLR7/8促效劑，其由於TLR8之更受限之表現模式，從而在全身性投與時產生較不嚴重副作用而預期具有有利特性。
本發明係關於下式之苯并氮呯-4-甲醯胺化合物
其中R1為C3-7烷基或C3-7環烷基，R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7炔基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7 烷基、鹵素-C1-7烷基、C3-7環烷基-C1-7烷基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經胺基-C1-7烷基取代；R3為氫；R4係選自由以下組成之群：苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、di-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代，或雜芳基，該雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子的5或6員芳族環且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦涉及製造式I化合物之方法。
本發明亦關於如下醫藥組合物，其包含上述式I化合物及醫藥學上 可接受之載劑及/或佐劑。
本發明之另一態樣為式I化合物作為治療活性物質以治療可用TLR促效劑、尤其TLR8促效劑介導之疾病的用途。因此，本發明係關於一種治療可用TLR促效劑介導之疾病(諸如癌症及自體免疫或感染性疾病)的方法。
除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。此外，闡述以下定義以說明且定義用於描述本發明之不同術語之意義及範疇。
除非另外規定，否則本申請案中所用之命名法基於IUPAC系統命名法。
術語「本發明之化合物」係指式I化合物及其溶劑合物或鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
術語「取代基」表示置換母分子上之氫原子的原子或原子組。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，其中氟、氯及溴備受關注。更特定言之，鹵素係指氟。
單獨或與其他基團組合之術語「烷基」係指一至二十個碳原子、尤其一至十六個碳原子、更尤其一至十個碳原子之分支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。更特定言之，術語「烷基」亦涵蓋下述低碳烷基。
單獨或組合形式之術語「低碳烷基」或「C1-7烷基」表示具有1至7個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，尤其具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且更尤其具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C1-7烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基及異構庚基，尤其甲基及乙基。術語「C2-7 烷基」係指具有2至7個碳原子之如上文所定義之直鏈或分支鏈烷基，但不包括甲基或亞甲基。
術語「低碳烯基」或「C2-7烯基」表示包含烯烴鍵及2至7個、較佳3至6個、尤其較佳3至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。烯基之實例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及異丁烯基，尤其2-丙烯基(烯丙基)。
術語「低碳炔基」或「C2-7炔基」表示包含參鍵及2至7個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。低碳炔基之實例為乙炔基及1-丙炔基(-C≡C-CH3)。
術語「環烷基」或「C3-7環烷基」表示含有3至7個碳原子之飽和碳環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，更尤其環丙基。
術語「低碳環烷基烷基」或「C3-7環烷基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經環烷基置換。低碳環烷基烷基中，環丙基甲基備受關注。
術語「低碳烷氧基」或「C1-7烷氧基」係指基團R'-O-，其中R'為低碳烷基且術語「低碳烷基」具有先前所給之意義。低碳烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，尤其甲氧基。
術語「低碳烷氧基烷基」或「C1-7烷氧基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經低碳烷氧基置換。低碳烷氧基烷基中，甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及2-乙氧基乙基備受關注，其中2-乙氧基乙基最受關注。
術語羥基意謂基團-OH。
術語「低碳羥基烷基」或「羥基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經羥基置換。備受關 注之低碳羥基烷基為羥基甲基或羥基乙基。
術語「低碳鹵烷基」或「鹵素-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經鹵素原子、尤其氟或氯、最尤其氟置換。備受關注之低碳鹵烷基為三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基及氯甲基，其中三氟甲基最受關注。
術語「雜環基羰基」意謂基團-C(O)-Het，其中Het為下文所定義之雜環基。備受關注之雜環基羰基為吡咯啶-1-基羰基。
「胺基」係指基團-NH2。術語「C1-7烷基胺基」意謂基團-NHR，其中R為低碳烷基且術語「低碳烷基」具有先前所給意義。術語「二-C1-7烷基胺基」意謂基團-NRR'，其中R及R'為如上文所定義之低碳烷基。
術語「低碳胺基烷基」或「胺基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經胺基置換。備受關注之低碳胺基烷基為胺基甲基或2-胺基乙基。
術語「低碳烷基胺基烷基」或「C1-7烷基胺基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經C1-7烷基胺基置換。備受關注之低碳烷基胺基烷基為乙基胺基甲基或2-乙基胺基乙基。
術語「低碳二烷基胺基烷基」或「二-C1-7烷基胺基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經二-C1-7烷基胺基置換。備受關注之低碳烷基胺基烷基為二甲基胺基甲基或二甲基胺基乙基。
術語「低碳胺基烯基」或「胺基-C3-7烯基」係指如上文所定義之低碳烯基，其中低碳烯基之氫原子中之至少一者經胺基置換。備受關注之低碳胺基烯基為3-胺基-1-丙烯基。
術語「低碳胺基炔基」或「胺基-C3-7炔基」係指如上文所定義之低碳炔基，其中低碳炔基之氫原子中之至少一者經胺基置換。備受關 注之低碳胺基炔基為3-胺基-1-丙炔基。
術語「低碳胺基烷氧基」或「胺基-C1-7烷氧基」係指如上文所定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之氫原子中之至少一者經胺基置換。備受關注之低碳胺基烷氧基為胺基甲氧基或胺基乙氧基。
術語「低碳胺基烷氧基烷基」或「胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷氧基烷基，其中低碳烷氧基之氫原子中之至少一者經胺基置換。備受關注之低碳胺基烷氧基烷基為2-胺基甲氧基甲基或2-胺基乙氧基乙基。
術語「低碳胺基烷氧基烷氧基烷基」或「胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷氧基烷基，其中低碳烷氧基烷基之氫原子中之至少一者經低碳胺基烷氧基置換。備受關注之低碳胺基烷氧基烷氧基烷基為2-胺基乙氧基-乙氧基甲基或2-胺基乙氧基-乙氧基乙基。
術語「低碳胺基烷氧基烷氧基」或「胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基」係指如上文所定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之氫原子中之至少一者經低碳胺基烷氧基置換。備受關注之低碳胺基烷氧基烷氧基為2-胺基乙氧基-甲氧基或2-胺基乙氧基-乙氧基。
術語「低碳烷基胺基-烷氧基-烷基」或「C1-7烷基胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷氧基烷基，其中低碳烷氧基之氫原子中之至少一者經烷基胺基置換。備受關注之低碳烷基胺基烷氧基烷基為2-甲基胺基乙氧基甲基或2-甲基胺基-乙氧基乙基。
術語「低碳烷基磺醯基」或「C1-7烷基磺醯基」意謂基團-S(O)2-R，其中R為如上文所定義之低碳烷基。備受關注之低碳烷基磺醯基為甲基磺醯基。
術語「苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基」係指如前文所定義之胺基-C1-7烷基，其中胺基之一個氫原子經苯甲氧基羰基或苯基甲氧基羰基取代。
術語「低碳苯基烷基」或「苯基-C1-7烷基」係指如上文所定義之低碳烷基，其中低碳烷基之氫原子中之至少一者經苯環置換。備受關注之低碳苯基烷基為苯基甲基及2-苯基乙基，其中2-苯基乙基備受關注。
術語「雜芳基」一般指包含一、二、三或四個選自氮、氧及/或硫之原子的芳族5或6員環，或包含5至12個環原子之雙環芳族基團，其中一個或兩個環可含有一個、兩個或三個選自氮、氧或硫之原子。雜芳基之實例為呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基，或雙環基團，諸如喹啉基、異喹啉基、啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喏啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基及3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。備受關注之雜芳基為呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁三唑基、四唑基、五唑基或吡咯基。更特定言之，雜芳基選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基及嘧啶基。
術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和3、4、5、6或7員環，其可包含一個、兩個或三個選自N、O及S之雜原子。雜環基之實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、氮呯基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、環氧乙烷基、噻二唑啶基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基及硫代嗎啉基。吡咯啶基備受關注。
術語「醫藥學上可接受」表示適用於製備通常為安全、無毒及既 非生物學上亦非其他方面不適宜且對於獸醫以及人類醫藥用途為可接受的醫藥組合物之材料的屬性。
式I化合物可形成醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物學有效性及特性，不會在生物學上或其他方面不適宜的鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽與鹼加成鹽。鹽為例如式I化合物與如下生理學上相容之無機酸的酸加成鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與如下有機酸之酸加成鹽，諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、丁二酸或水楊酸。另外，醫藥學上可接受之鹽可由向游離酸添加無機鹼或有機鹼來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鋅、銅、錳及鋁鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、哌嗪、N-乙基哌啶、哌啶及聚胺樹脂。式I化合物亦可以兩性離子形式存在。備受關注之式I化合物之醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽或與三級胺之鹽。
式I化合物亦可經溶劑化，例如水合。溶劑化可在製造方法過程中進行或可例如由於初始無水式I化合物之吸濕特性(水合)而發生。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦包括生理學上可接受之溶劑合物。
術語「促效劑」表示提高另一化合物或受體位點之活性的化合物，如例如Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics」，第7版，第35頁，Macmillan Publ.Company,Canada, 1985中所定義。「完全促效劑」實現完全反應，而「部分促效劑」實現小於完全之活化，甚至在佔據整個受體群時。「反向促效劑」產生與促效劑相反之作用，但結合於相同受體結合位點。
術語「一半最大有效濃度」(EC50)表示活體內獲得特定作用最大值之50%所要的特定化合物之血漿濃度。
術語「治療有效量」表示當向個體投與時，本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。治療有效量應視化合物、所治療之疾病病況、所治療之疾病之嚴重性、個體之年齡及相對健康狀況、投藥之途徑及形式、主治之醫療或獸醫從業者之判斷及其他因素而變化。
詳言之，本發明係關於下式之化合物
其中R1為C3-7烷基或C3-7環烷基，R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7炔基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、鹵素-C1-7烷基、C3-7環烷基-C1-7烷基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經胺基-C1-7烷基取代；R3為氫；R4係選自由以下組成之群： 苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代，或雜芳基，該雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子的5或6員芳族環且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R1為C1-7烷基。
詳言之，本發明係關於式I化合物，其中R1為丙基或丁基。更特定言之，R1為丙基。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7炔基、鹵素-C1-7烷基、C3-7環烷基-C1-7烷基及羥基-C1-7烷基。在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中 R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、C3-7炔基、鹵素-C1-7烷基、C3-7環烷基-C1-7烷基及羥基-C1-7烷基。在另一態樣中，R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、C3-7炔基及羥基-C1-7烷基。詳言之，R2為C1-7烷基或羥基-C1-7烷基。更特定言之，R2為C1-7烷基。更特定言之，R2係選自由以下組成之群：丙基、3-羥基丙基、環丙基甲基及3,3,3-三氟丙基。
在一特定態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R1及R2為C1-7烷基、尤其丙基。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代的5或6員雜芳基環：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代的5或6員雜芳基環：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子且經一或兩個選自由以下組成之群的 基團取代的5或6員雜芳基環：C1-7烷基、鹵素、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。在另一態樣中，R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子且經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代的5或6員雜芳基環：C1-7烷基、鹵素、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基及雜環基羰基。
詳言之，本發明係關於式I化合物，其中R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子的5或6員雜芳基環。更特定言之，本發明係關於如前文所定義之雜芳基，其中雜芳基係選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基及嘧啶基，該雜芳基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。在一特定態樣中，5或6員雜芳基環為吡啶基。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為選自由以下組成之群的未經取代之雜芳基：咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基及嘧啶基。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為苯基，該苯基 未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。
在一個態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基。
詳言之，本發明係關於式I化合物，其中R4為苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基。
在一個態樣中，本發明之式I化合物為如下化合物，其中R4為經一個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基。
在一特定態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為 ，其中R5或R6中之一者係選自由以下組成之群：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基，且R5及R6中之另一者為氫。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R4為未經取代之苯基。
在另一態樣中，本發明係關於式I化合物，其中R1為C3-7烷基或C3-7環烷基，R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7炔基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、鹵素-C1-7烷基及C3-7環烷基-C1-7烷基；R3為氫；R4係選自由以下組成之群：苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基，或雜芳基，該雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子的5或6員芳族環且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7 烷基磺醯基及雜環基羰基，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之特定式I化合物為以下化合物：2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-嘧啶-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(4-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-苯基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲基磺醯基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噻唑-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(4-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噻唑-2-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲基咪唑-4-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N8-(4-氟苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[5-(吡咯啶-1-羰基)-3-吡啶基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-氟苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-氟-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(2-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3,5-二甲基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺、2-胺基-N8-[4-(胺基甲基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(鄰甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(對甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-乙基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲氧基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噠嗪-4-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(胺基甲基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(1-甲基吡唑-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-噁唑-2-基-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N4-丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-丙-2-炔基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丁基-N8-(間甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(胺基甲基)-5-甲基-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(5-胺基戊氧基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]丙基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N8-[5-[(E)-3-胺基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他特定式I化合物為以下化合物：2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-異丁基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-[3-(3-胺基丙氧基)丙基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)-4-氟-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)-5-氯-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-丁基-N4-(2-羥基乙基)-N8-(間甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(2-胺基乙氧基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，苯甲基-N-[[5-[[2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-羰基]胺基]-3-吡啶基]甲基]胺基甲酸酯，2-胺基-N8-[5-[(E)-3-胺基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[2-[4-(胺基甲基)苯基]乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(5-胺基戊基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(6-胺基己基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(3-胺基丙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(4-胺基丁基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N8-[6-(4-胺基丁基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[(二甲基胺基)甲基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(2-胺基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
更特定言之，本發明係關於以下式I化合物：2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-嘧啶-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(4-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3,5-二甲基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺， 2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(對甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-乙基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲氧基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噠嗪-4-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一特定態樣中，本發明之式I化合物選自由以下組成之群： 2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-異丁基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，苯甲基-N-[[5-[[2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-羰基]胺基]-3-吡啶基]甲基]胺基甲酸酯，2-胺基-N8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為製造如上文所定義之式I化合物之方法，該方法包含在鹼性條件下，在偶合劑存在下，使式II化合物 其中R1及R2如前文所定義且PG為保護基，與式III之胺化合物偶合 其中R3及R4如前文所定義，及在酸性條件下移除保護基PG，得到式I化合物 其中R1至R4如前文所定義，及必要時，將所得化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解，本發明中之通式I化合物可在官能基處衍生以提供能夠活體內轉化回母化合物之衍生物。能夠活體內產生通式I之母化合物的生理學上可接受且代謝上不穩定衍生物亦屬於本發明之範疇。
詳言之，適合保護基PG為選自Boc(第三丁氧基羰基)、苯甲基(Bz)及苯甲氧基羰基(Cbz)之胺基保護基。詳言之，保護基為Boc。
「在酸性條件下移除保護基PG」意謂於適合溶劑中用酸處理經保護化合物，例如可使用如下條件：於諸如二氯甲烷(DCM)之溶劑中用三氟乙酸(TFA)處理。
用於式II化合物與式III之胺反應的適合「偶合劑」選自由以下組成之群：N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-1,2,3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基--六氟磷酸鹽(HBTU)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基四氟硼酸鹽(TBTU)。詳言之，偶合劑為TBTU。適合鹼包括三乙胺、N-甲基嗎啉，及尤其二異丙基乙胺。
「在鹼性條件下」意謂存在鹼，尤其選自由三乙胺、N-甲基嗎啉及尤其二異丙基乙胺組成之群的鹼。通常，在室溫下，於惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺或二氯甲烷)中進行反應。
本發明進一步係關於如上文所定義之式I化合物，其可根據如上文所定義之方法獲得。
本發明化合物可藉由任何習知手段製備。用於合成此等化合物之適合方法以及其起始物質提供於以下流程及實例中。除非另外規定，否則所有取代基，尤其R1至R4如上文所定義。此外且除非另外明確陳述，否則所有反應、反應條件、縮寫及符號均具有有機化學中之一般技術者熟知之意義。
製備式I化合物之通用合成途徑如以下流程1中所示。
式I化合物可根據流程1製備。羧酸A與所選胺IV之間的偶合反應產生式V之醯胺，其隨後經胺基保護基(諸如Boc)保護，得到式VI化合物。式VI化合物水解，得到式II之羧酸。隨後，式II之羧酸與所選胺III偶合，得到式VII之醯胺。最後，藉由去除胺基保護基(例如Boc)獲得式I化合物。在一些情形下，式VII化合物可含有源自胺IV或胺III之另一酸不穩定保護基，如Boc或TBS，其亦將在最終去除保護基步驟中移除。
在鹼(如DIPEA)存在下，於溶劑(如DCM)中，在環境溫度或高溫下，使用偶合劑(如HBTU)使式A之羧酸與所選胺IV偶合，得到式V化合物。
隨後，式V化合物經胺基保護基、尤其Boc保護，得到式VI化合物。
於適合溶劑(例如混合型溶劑，如THF/MeOH/H2O)中，在環境溫度或高溫下，藉由鹼、尤其(LiOH)，使式VI化合物水解，得到式II之羧酸。
流程1
隨後在適合偶合劑、尤其HBTU輔助下，於溶劑(如DCM)中，且在鹼、尤其DIPEA存在下，在環境溫度或高溫下，使式II之羧酸與所選胺III反應，得到式VII化合物。
最後，藉由於二氯甲烷中用TFA去除式VII化合物之保護基，隨後藉由製備型HPLC純化來獲得式I化合物。在一些情形下，除脒處之Boc保護基以外，式VII化合物亦可含有另一酸不穩定保護基，如源自胺IV或III之Boc或TBS，其亦在此步驟中移除。
若起始物質中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應 條件下不穩定或具有反應性之官能基，則可在關鍵步驟之前藉由施用此項技術中熟知之方法引入適當保護基(PG)(如例如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons Inc.New York 1999，第3版中所述)。可使用此項技術中已知之標準方法在合成後期移除此類保護基。在一些情形下，除脒處之Boc保護基以外，式VII化合物亦可含有另一酸不穩定保護基，如源自胺II或VI之Boc或TBS，其亦在此步驟中移除。
若一或多種該式之化合物含有對掌性中心，則式I化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如(對掌性)HPLC或結晶)分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構鹽藉由結晶分離成其對映體，或藉由特定層析法使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑分離對映體來分離成其對映體。
如前文所述，本發明之式I化合物可用作用於治療由TLR促效劑介導之疾病、尤其用於治療由TLR8促效劑介導之疾病的藥劑。
本發明中所定義之化合物在活體外細胞分析中為TLR8受體促效劑。因此，本發明化合物預期為治療可受益於經由TLR8促效劑活化免疫系統之疾病或醫學病狀中的潛在有用藥劑。其適用於治療或預防如下疾病，諸如癌症、自體免疫疾病、發炎、敗血症、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺乏症及感染性疾病。
更詳言之，本發明之式I化合物適用於腫瘤學，亦即其可用於治療常見癌症，包括膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肝癌、胰臟癌、腸及結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、皮膚及腦瘤、及影響骨髓之惡性病(諸如白血病)及影響淋巴組織增生系統之惡性病(諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))；包括預防(例如接種疫苗)及治療轉移性癌症及腫瘤復發，及副腫瘤症候群。
本發明之式I化合物亦適用於治療自體免疫疾病。「自體免疫疾病」為源自且針對個體之自身組織或器官的疾病或病症或其共分離或表現形式或由其所得之病狀。「自體免疫疾病」可為器官特異性疾病(亦即免疫反應特異性針對器官系統，諸如內分泌系統、造血系統、皮膚、心肺系統、胃腸及肝臟系統、腎系統、甲狀腺、耳、神經肌肉系統、中樞神經系統等)或可影響多個器官系統之全身性疾病(例如全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性肌炎等)。在一個特定態樣中，自體免疫疾病與皮膚、肌肉組織及/或結締組織相關。
特定自體免疫疾病包括自體免疫性風濕病(諸如類風濕性關節炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、硬皮病、狼瘡(諸如SLE及狼瘡性腎炎)、多發性肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗體症候群及牛皮癬性關節炎)、自體免疫性胃腸及肝臟病症(諸如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、自體免疫性胃炎及惡性貧血、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎及乳糜瀉、脈管炎(諸如ANCA陰性脈管炎及ANCA相關脈管炎，包括查格-施特勞斯脈管炎(Churg-Strauss vasculitis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及顯微鏡下多血管)、自體免疫性神經病症(諸如多發性硬化、斜視眼肌陣攣症候群、重症肌無力、視神經脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及自體免疫性多發性神經病)、腎功能異常(諸如絲球體腎炎、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)及伯格氏病(Berger's disease))、自體免疫性皮膚病(諸如牛皮癬、風疹、蕁麻疹、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡及皮膚紅斑狼瘡)、血液病症(諸如血小板減少性紫癜症、血栓性血小板減少性紫癜症、輸注後紫斑病及自體免疫性溶血性貧血)、動脈粥樣硬化、葡萄膜炎、自體免疫性聽覺疾病(諸如內耳疾病及聽覺喪失)、白塞氏病(Behcet's disease)、雷諾氏症候群 (Raynaud's syndrome)、器官移植及自體免疫性內分泌病症(諸如糖尿病相關之自體免疫疾病(諸如胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、艾迪森氏病(Addison's disease)及自體免疫性甲狀腺疾病(例如格雷夫斯氏病(Graves' disease)及甲狀腺炎))、過敏病狀及反應、食物過敏、藥物過敏、昆蟲過敏、罕見過敏性病症(諸如肥大細胞增多症)、過敏反應、濕疹(包括過敏性或異位性濕疹)、哮喘(諸如支氣管哮喘及自體免疫性哮喘)、涉及骨髓細胞及T細胞浸潤之病狀及慢性發炎反應。
本發明之式I化合物亦適用於治療感染性疾病。因此，其可適用於治療病毒性疾病，尤其由感染選自由以下組成之群的病毒引起的疾病：乳頭狀瘤病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)，及引起生殖器疣、尋常性疣及足底疣之乳頭狀瘤病毒；單純性疱疹病毒(HSV)；傳染性軟疣；B型肝炎病毒(HBV)；C型肝炎病毒(HCV)；登革熱病毒(Dengue virus)；痘瘡病毒；人類免疫缺陷病毒(HIV)；巨細胞病毒(CMV)；水痘帶狀疱疹病毒(VZV)；鼻病毒；腸病毒；腺病毒；冠狀病毒(例如SARS)；流感病毒；腮腺炎；及副流感。
其亦可適用於治療細菌疾病，尤其由感染選自由分支桿菌(諸如結核分支桿菌(mycobacterium tuberculosis)、鳥分支桿菌(mycobacterium avium)及麻風分支桿菌(mycobacterium leprae))組成之群的細菌引起的疾病。本發明之式I化合物可另外適用於治療其他感染性疾病，諸如衣原體；真菌性疾病，尤其選自由念珠菌病、麯黴病及隱球菌性腦膜炎組成之群的真菌性疾病；及寄生蟲疾病，諸如卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carnii)、肺炎、隱孢子蟲病、組織漿菌病、弓蟲病、錐蟲感染及利什曼體病。
因此，表述「由TLR促效劑介導之疾病」意謂可藉由用TLR8促效劑活化免疫系統治療之疾病，諸如癌症、自體免疫疾病、發炎、敗血症、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺乏症及感染性 疾病。詳言之，表述「由TLR促效劑介導之疾病」意謂癌症、自體免疫疾病、發炎、敗血症、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺乏症及感染性疾病。
在一個特定態樣中，表述「由TLR促效劑介導」係關於選自由以下組成之群的癌症：膀胱癌、頭頸癌、、肝癌、前列腺癌、結腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰臟癌、腸及結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、皮膚及腦瘤、及影響骨髓之惡性病(諸如白血病)及影響淋巴組織增生系統之惡性病(諸如霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；包括預防(例如接種疫苗)及治療轉移性癌症及腫瘤復發，及副腫瘤症候群。
本發明亦關於如下醫藥組合物，其包含如上文所定義之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。更特定言之，本發明係關於適用於治療由TLR促效劑介導之疾病的醫藥組合物。
此外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物，其用作治療活性物質，尤其用作用於治療由TLR促效劑介導之疾病的治療活性物質。詳言之，本發明係關於式I化合物，其用於治療癌症或自體免疫疾病或選自由病毒性疾病、細菌性疾病、真菌性疾病及寄生蟲疾病組成之群的感染性疾病。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療由TLR促效劑介導之疾病的方法，該方法包含投與人類或動物治療活性量之式I化合物。詳言之，本發明係關於一種治療癌症及選自由病毒性疾病、細菌性疾病、真菌性疾病及寄生蟲疾病組成之群的感染性疾病的方法。
本發明進一步係關於如上文所定義之式I化合物用於治療由TLR促效劑介導之疾病的用途。
另外，本發明係關於如上文所定義之式I化合物用於製備治療由TLR促效劑介導之疾病的藥劑的用途。詳言之，本發明係關於如上文 所定義之式I化合物用於製備治療癌症或自體免疫疾病或選自由病毒性疾病、細菌性疾病、真菌性疾病及寄生蟲疾病組成之群的感染性疾病的藥劑的用途。
在另一態樣中，式I化合物可與一或多種其他治療模態在用於治療癌症之方案中組合。
除投與本發明化合物以外，組合療法涵蓋輔助使用一或多種在癌症治療中有效的模態。此類模態包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、細胞激素、激素、抗體、聚核苷酸、輻射及光動力治療劑。在一特定態樣中，可使用組合療法預防癌症之復發，抑制癌轉移或抑制癌症或癌轉移之生長及/或擴散。如本文所用，「與……組合」意謂式I化合物作為包含一或多種如上文所提及之其他治療模態之治療方案的一部分投與。因此，本發明亦關於一種治療癌症之方法，該方法包含投與人類或動物治療活性量之式I化合物以及一或多種其他醫藥學上活性化合物。
式I化合物可單獨或與一或多種其他治療模態組合用於治療自體免疫疾病。
除投與本發明化合物以外，組合療法涵蓋輔助使用一或多種輔助預防或治療自體免疫疾病之模態。此類模態包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、抗血管生成劑、細胞激素、激素、抗體、聚核苷酸、輻射及光動力治療劑。如本文所用，「與……組合」意謂式I化合物作為包含一或多種如上文所提及之其他治療模態之治療方案的一部分投與。因此，本發明亦關於一種治療自體免疫疾病之方法，該方法包含投與人類或動物治療活性量之式I化合物以及一或多種其他醫藥學上活性化合物。
在另一態樣中，式I化合物可單獨或與一或多種其他治療模態組合用於治療感染性疾病中。
除投與本發明化合物以外，組合療法涵蓋輔助使用一或多種輔助預防或治療感染性疾病之模態。此類模態包括(但不限於)抗病毒劑、抗生素及抗真菌劑。如本文所用，「與……組合」意謂式I化合物作為包含一或多種如上文所提及之其他治療模態之治療方案的一部分投與。因此，本發明亦關於一種治療感染性疾病之方法，該方法包含投與人類或動物治療活性量之式I化合物以及一或多種其他醫藥學上活性化合物。
藥理學測試
進行以下測試以測定式I化合物之活性：
為進行TLR8及TLR7活性測試，分別使用HEK-Blue人類TLR8或TLR7細胞(Invivogen,San Diego,CA,USA)。此等細胞經設計以用於藉由監測NF-κB之活化研究對人類TLR8或TLR7之刺激。在融合至五個NF-κB及AP-1-結合位點之IFN-b最小啟動子之控制下安置SEAP(所分泌之胚胎鹼性磷酸酶)報導基因。因此，在刺激人類TLR8或TLR7 20小時後，藉由NF-κB啟動子調節報導子表現。使用Quanti Blue套組(Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm之波長下測定細胞培養物上清液SEAP報導子活性，該套組為在鹼性磷酸酶存在下變成紫色/藍色的偵測介質。使用基於活性之分析(ID Business Solution,Limited)測定EC50值。
式I之化合物在以上分析中對人類TLR8之活性(EC50值)在0.01nM至0.05μM範圍內，更尤其在0.001nM至0.03μM範圍內，而在以上分析中對人類TLR7之活性(EC50值)大於10μM，在12μM至>100μM範圍內，意謂該等化合物對人類TLR8展示高選擇性。
舉例而言，以下化合物在上述分析中展示以下EC50值：
醫藥組合物
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑形式用作藥劑而用於腸內、非經腸或表面投與。式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由全身性(例如非經腸)或局部(例如表面或病灶內注射)投與來投與。在一些情況下，醫藥調配物局部、非經腸、經口、經陰道、子宮內、鼻內或藉由吸入投與。如本文所述，某些組織可為TLR促效劑之較佳標靶。因此，投與淋巴結、脾、骨髓、血液以及暴露於病毒之組織TLR促效劑為較佳投與位點。
在一個態樣中，非經腸投與包含式I化合物或其醫藥學上可接受之 鹽的醫藥調配物。非經腸投藥途徑包括(但不限於)經皮、經黏膜、經鼻咽、經肺及直接注射。藉由注射非經腸投與可藉由任何非經腸注射途徑，包括(但不限於)靜脈內(IV)，包括快速注射及輸注(例如快速或緩慢)、腹膜內(IP)、肌肉內(IM)、皮下(SC)及皮內(ID)途徑。經皮及經黏膜投與可藉由例如包括載劑(例如二甲亞碸，DMSO)，藉由施加電脈衝(例如離子導入)或其組合來完成。可使用之多種裝置可用於經皮投與。適合於非經腸投與之式I化合物之調配物通常調配於USP水或注射用水中且可進一步包含pH緩衝液、鹽膨脹劑、防腐劑及其他醫藥學上可接受之賦形劑。
經皮投與藉由塗覆能夠使TLR促效劑可穿過皮膚且進入血流之乳膏、清洗劑、凝膠等完成。適合於經皮投與之組合物包括(但不限於)醫藥學上可接受之懸浮液、油、乳膏及軟膏，其直接塗覆於皮膚或併入保護性載劑(諸如經皮裝置(所謂「貼片」))中。適合乳膏、軟膏等之實例可見於例如Physician's Desk Reference。經皮穿透亦可藉由離子導入(例如使用市售貼片，其經由完好皮膚連續傳遞其產品數天或更久之時段)完成。使用此方法允許醫藥組合物以相對大濃度受控地穿透，准許輸注組合藥物且允許同時使用吸收促進劑。經由經皮及經黏膜途徑投與可為連續或脈衝形式。
經肺投與藉由吸入完成，且包括諸如鼻內、經支氣管及經肺泡途徑之傳遞途徑。提供適合於藉由吸入投與之式I化合物之調配物，其包括(但不限於)用於形成氣溶膠之液體懸浮液以及用於乾燥粉末吸入傳遞系統之粉末形式。適合於藉由吸入投與之裝置包括(但不限於)霧化器、蒸發器、噴霧器及乾燥粉末吸入傳遞裝置。傳遞至呼吸黏膜之其他方法包括傳遞液體調配物，諸如藉由鼻滴劑。藉由吸入投與較佳以離散劑量完成(例如經由計量劑量吸入器)，但可經由使用噴霧器完成類似於輸注之傳遞。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊形式經口投與。
醫藥製劑之製備可以任何熟習此項技術者熟悉之方式藉由使所述式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽視情況與其他治療上有價值之物質的組合與適合無毒惰性治療相容固體或液體載劑材料及必要時常見醫藥佐劑一起成為蓋倫投藥形式(galenical administration form)來進行。
適合載劑材料不僅為無機載劑材料，而且為有機載劑材料。因此，例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑材料。用於軟明膠膠囊之適合載劑材料為例如植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇(然而，視活性成分之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下可不需要載劑)。用於製備溶液及糖漿之適合載劑材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖及其類似物。注射溶液之適合載劑材料為例如水、醇、多元醇、甘油及植物油。栓劑之適合載劑材料為例如天然或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體多元醇。表面製劑之適合載劑材料為甘油酯、半合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體烷烴、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。
考慮常見穩定劑、防腐劑、濕潤及乳化劑、稠度改良劑、風味改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝物質、增溶劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。
視欲控制之疾病、患者之年齡及個別病狀及投藥模式而定，式I化合物之劑量可在寬界限內變化，且當然在各特定情形下適合個別要求。對於成人患者，考慮約1至1000mg、尤其約1至300mg之日劑量。視疾病之嚴重性及精確藥物動力學概況而定，化合物可以一或數個日劑量單位(例如1至3個劑量單位)投與。
醫藥製劑宜含有約1-500mg、較佳1-100mg式I化合物。
以下實例C1至C3說明本發明之典型組合物，但僅作為本發明之代表。
實例C1
可以習知方式製造含有以下成分之膜包覆錠劑：
將活性成分篩分且與微晶纖維素混合且用聚乙烯吡咯啶酮於水中之溶液使混合物粒化。將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合且壓縮，分別得到120或350mg之核心。用上文所提及之薄膜衣之水溶液/懸浮液對核心上漆。
實例C2
可以習知方式製造含有以下成分之膠囊：
將組分篩分，混合且填充於尺寸2之膠囊中。
實例C3
注射溶液可具有以下組成：
將活性成分溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH值調節至5.0。藉由添加殘餘量之水將體積調節成1.0ml。將溶液過濾，適當過量填充至小瓶中且滅菌。
以下實例用於更詳細地說明本發明。然而，其並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。
實例
其中所用之縮寫：
Boc2O=二碳酸二第三丁酯，Boc=胺基甲酸第三丁酯，calc'd=計算值，CD3OD=氘化甲醇，d=天，DIPEA=N,N-二異丙基乙胺，DCM=二氯甲烷，DMAP：4-二甲基胺基吡啶，DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛，EA=乙酸乙酯或EtOAc，EC50=一半最大有效濃度，EDCI=1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，h或hr=小時，HOBT=N-羥基苯并三唑，HBTU=O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，TBAI=碘化N,N,N-三丁基-1-丁銨，HPLC=高效液相層析，HPLC-UV=具有紫外偵測器之高效液相層析，Hz=赫茲，mg=毫克，MHz=兆赫茲，min=分鐘，mL=毫升，mm=毫米，mM=mmol/L，mmol=毫莫耳，MS=質譜，MW=分子量，NMR=核磁共振，PE=石油醚，製備型HPLC=製備型高效液相層析，rt=室溫，sat.=飽和，TBS=第三丁基二甲基矽烷基，sxt=六重峰，TEA=三乙胺，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，μM=微莫耳/公升，μm=微米，UV=紫外偵測器，OD=光密度，Pd(dppf)2Cl2= [1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)，TLR8=toll樣受體8，TLR7=toll樣受體7,NF-κB=經活化B細胞之核因子κ輕鏈增強子，SEAP=所分泌之胚胎鹼性磷酸酶，IFN-β=干擾素-β。
實例A-製備關鍵中間物A
2-胺基-8-甲氧基羰基-3H-1-苯并氮呯-4-甲酸
詳細合成途徑提供於流程2中。
a)製備化合物B
向4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(100g，0.51mol)於DMF(1L)中之溶液中添加DMF-DMA(73g，0.61mol)。加熱反應混合物至105℃後維持18小時。隨後在真空中移除溶劑，得到4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)-3- 硝基苯甲酸甲酯(化合物B，127g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中。MS：計算值251(M+H)+，量測值251(M+H)+。
b)製備化合物C
在10℃下向NaIO4(327g，1.53mol)於THF(1.3L)及水(2.0L)之混合溶劑中之溶液中添加4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物A，127g，0.51mol)之THF(0.7L)溶液。在25℃下攪拌反應混合物18小時後，過濾混合物，隨後用EA萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=20：1-10：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之4-甲醯基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物C，84g，79%)。MS：計算值210(M+H)+，量測值210(M+H)+。
c)製備化合物D
在25℃下向2-(三苯基膦烯)乙酸第三丁酯(300g，0.797mol)於EA(2L)中之溶液中添加2-溴乙腈(57g，0.479mol)。加熱反應物至回流後維持18小時。將其冷卻至環境溫度後，過濾固體且濃縮濾液。藉由自EA及PE(200mL，2.5：1)濕磨純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物3-氰基-2-(三苯基膦烯)丙酸第三丁酯(化合物D，125g，63%)。MS：計算值416(M+H)+，量測值416(M+H)+。
d)製備化合物E
在25℃下向4-甲醯基-3-硝基苯甲酸酯(化合物C，50g，0.24mol)於甲苯(600mL)中之溶液中添加3-氰基-2-(三苯基膦烯)丙酸第三丁酯(化合物D，109g，0.26mol)。在25℃下攪拌反應混合物18小時後，將其在冰浴中冷卻1小時。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物。濃縮濾液且用EtOH(120mL)處理。過濾未溶解物質且濃縮濾液，得到另一批所要產物。合併此兩次批料，得到4-(3-(第三丁氧基)-2-(氰基甲基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物 E，60g，72%)。MS：計算值347(M+H)+，量測值347(M+H)+。
e)製備化合物F
在60℃下向4-(3-(第三丁氧基)-2-(氰基甲基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物E，30g，87mmol)於AcOH(450mL)中之溶液中添加Fe粉(29.1g，520mmol)。在85℃下加熱反應混合物3小時，經矽藻土過濾且用乙酸洗滌沈澱物。在真空中濃縮濾液且用飽和NaHCO3水溶液(300mL)小心鹼化殘餘物。隨後添加EA(600mL)。經由矽藻土過濾混合物且用EA(200mL)洗滌沈澱物。隨後用水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-胺基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲酸4-第三丁酯8-甲酯(化合物F,25g，93%)。MS：計算值317(M+H)+，量測值317(M+H)+。
f)製備化合物A
在0℃下向2-胺基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲酸4-第三丁酯8-甲酯(化合物F，25g，80mmol)於二噁烷(400mL)中之溶液中添加1M HCl之二噁烷溶液(600mL)。在25℃下攪拌反應混合物18小時後，在真空中濃縮，得到2-胺基-8-(甲氧基羰基)-3H-苯并[b]氮呯-4-甲酸鹽酸鹽(化合物A，25g，粗物質)，其不經任何純化即用於下一步驟中。MS：計算值261(M+H)+，量測值261(M+H)+。
實例B-製備關鍵中間物J
2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-甲酸
詳細合成途徑提供於流程3中。
g)製備化合物G
在0℃下向2-胺基-8-(甲氧基羰基)-3H-苯并[b]氮呯-4-甲酸鹽酸鹽(化合物A，19g，64mmol)、HBTU(29g，77mmol)、DIPEA(33g，257mmol)於DMF(400mL)中之混合物中添加二正丙胺(13g，128mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時後，用飽和NH4Cl(500mL)淬 滅，用H2O(1L)稀釋且用EA(300mL×3)萃取。用鹽水(300mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=1：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物G，18g，82%)。MS：計算值344(M+H)+，量測值344(M+H)+。
h)製備化合物H
在0℃下向2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物G，18g，53mmol)及TEA(16g，157mmol)於DCM(300mL)中之混合物中添加Boc2O(17g，79mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時後，用飽和NH4Cl(300mL)淬滅，用H2O(500mL)稀釋且用DCM(100mL×3)萃取。用鹽水(100mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=3：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(二丙基胺甲醯 基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物H，21g，產率：91%)。MS：計算值444(M+H)+，量測值444(M+H)+。
i)製備化合物J
在0℃下向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物H，5.0g，11.3mmol)於THF/H2O(1/1，100mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1M，17mL，17mmol)。隨後使混合物升溫至25℃且攪拌6小時。將混合物倒入冰水(150mL)中，用檸檬酸水溶液(5%)酸化至pH=5且用EtOAc(100mL×3)萃取。用鹽水(100mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-甲酸(化合物J，4.0g，83.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=7.78-7.72(m,1H),7.64(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),3.14(s,6H),1.54(br.s.,4H),1.44(s,9H),0.80(br.s.,6H)。MS：計算值430(M+H)+，量測值430(M+H)+。
實例1
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
實例1可根據流程1中之通用程序製備。詳細合成途徑提供於流程4中。
流程4
製備實例1：
在10℃下向2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-甲酸(化合物J，80mg，0.186mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加EDCI(49mg，0.466mmol)、HOBT(19.6mg，0.220mmol)、DIPEA(96mg，0.744mmol)及DMAP(6mg，0.046mmol)。在25℃下攪拌反應物30分鐘後，添加吡啶-3-胺(27mg，0.280mmol)且攪拌反應混合物隔夜。添加水(2mL)且用DCM(10mL)萃取混合物。依次用5%檸檬酸、飽和NaHCO3洗滌有機層且濃縮，得到粗產物K(70mg)，其溶解於DCM(1.5mL)中。在0℃下向此DCM溶液中添加TFA(566mg，4.9mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物4小時後，濃縮且用飽和NaHCO3鹼化殘餘物至pH 8。用DCM萃取水層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺(實例1，6.7mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm=8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.32(d,J=3.8Hz,1H),8.29-8.14(m,2H), 7.62(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.26(dd,J=4.9,8.3Hz,1H),6.75(s,1H),3.41(d,J=9.8Hz,4H),2.74(s,2H),1.63-1.56(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,6H)。MS：計算值406(M+H)+，量測值406(M+H)+。
實例2
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-嘧啶-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用嘧啶-5-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例2(5.1mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=9.18(s,2H),9.03-8.95(m,1H),8.71-8.54(m,1H),7.80-7.62(m,2H),7.45-7.37(m,1H),6.85-6.76(m,1H),3.58-3.37(m,4H),2.94-2.82(m,2H),2.02-1.86(m,4H),0.95(br.s.,6H)。MS：計算值407(M+H)+，量測值407(M+H)+。
實例3
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(4-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用吡啶-4-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例3(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.02-11.94(m,1H),10.09-10.00(m,1H),9.24-9.16(m,1H),8.85-8.75(m,2H),8.48-8.40(m,2H),8.17-8.10(m,1H),8.08-8.03(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.09(s,1H),3.38(br.s.,6H),1.59(d,J=7.0Hz,4H),1.03-0.67(m,6H)。MS：計算值406(M+H)+，量測值406(M+H)+。
實例4
2-胺基-N8-苯基-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例4(30mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm=10.49-10.40(m,1H),9.96-9.87(m,1H),9.09-8.97(m,1H),8.03-7.91(m,2H),7.82-7.67(m,3H),7.43-7.32(m,2H),7.20-7.09(m,1H),7.09-7.02(m,1H),3.31-3.14(m,6H),1.69-1.45(m,4H),1.04-0.69(m,6H)。MS：計算值405(M+H)+，量測值405(M+H)+。
實例5
2-胺基-N8-[6-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用((5-胺基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈灰色膠狀之實例5(17mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=10.05(br.s.,1H),9.22(s,1H),9.07(d,J=2.01Hz,1H),8.46(br.s.,3H),8.30(dd,J=2.26,8.53Hz,1H),8.07(d,J=8.16Hz,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J=8.28Hz,1H),7.56(d,J=8.66Hz,1H),7.06(s,1H),4.18(d,J=5.65Hz,2H),3.29-3.39(m,6H),1.52-1.65(m,4H),0.74-0.98(m,6H)。MS：計算值435(M+H)+，量測值435(M+H)+。
實例6
2-胺基-N8-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(化合物6A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例6(9.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.55-9.47(m,1H),8.85-8.78(m,1H),8.63-8.58(m,1H),8.14-8.04(m,2H),7.81-7.73(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.87-4.78(m,2H),3.56-3.38(m,6H),1.79-1.64(m,4H),1.10-0.86(m,6H)。MS：計算值436(M+H)+，量測值436(M+H)+。
製備5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(化合物6A)：
在0℃下向(5-胺基吡啶-3-基)甲醇(100mg，0.8mmol)及咪唑(160mg，2.4mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加TBSCl(145mg，1.0mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時後，添加水(10mL)且用EA(3mL×3)萃取混合物。用飽和NH4Cl、鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺(化合物6A)(110mg)，其不經任何純化即用於下一步驟中。MS：計算值239(M+H)+，量測值239(M+H)+。
實例7
2-胺基-N8-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例6藉由使用(5-胺基吡啶-2-基)甲醇替代(5-胺基吡啶-3-基)甲醇製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例7(17mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.53(s,1H),8.82(d,J=8.78Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J=8.16Hz,1H),8.02(d,J=8.78Hz,1H),7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.14(s,1H),5.01(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.42(s,2H),1.72(sxt,J=7.38Hz,4H),0.97(dd,J=7.34,14.87Hz,6H)。MS：計算值436(M+H)+，量測值436(M+H)+。
實例8
2-胺基-N8-(3-甲基磺醯基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-(甲基磺醯基)-苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例8(12.1mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.52-8.44(m,1H),8.10-8.04(m,1H),8.04-7.98(m,2H),7.81-7.63(m,3H),7.14(s,1H),3.49(br.s.,4H),3.42-3.37(m,2H),3.18(s,3H),1.72(m,4H),0.99(br.s.,6H)。MS：計算值483(M+H)+，量測值483(M+H)+。
實例9
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噻唑-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用噻唑-5-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例9(17.4mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm=12.16-12.07(m,1H),10.02-9.92(m,1H),9.16-9.05(m,1H), 8.73-8.67(m,1H),8.09-7.97(m,2H),7.94-7.87(m,1H),7.79-7.70(m,1H),7.10-7.00(m,1H),3.42-3.25(m,6H),1.67-1.48(m,4H),1.00-0.70(m,6H)。MS：計算值412(M+H)+，量測值412(M+H)+。
實例10
2-胺基-N8-(4-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用4-氯苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例10(14.8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.94-8.00(m,2H),7.69-7.78(m,3H),7.37-7.43(m,2H),7.13(s,1H),3.50(br.s.,4H),3.34(s,2H),1.72(sxt,J=7.50Hz,4H),0.98(br.s.,6H)。MS：計算值439(M+H)+，量測值439(M+H)+
實例11
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噻唑-2-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用噻唑-2-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例11(44mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm=7.91(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.50 (d,J=4Hz,1H),7.18(d,J=4Hz,1H),7.01(s,1H),4.94(m,2H),3.44(m,4H),1.71-1.65(m,4H),0.96-0.89(m,6H)。MS：計算值412(M+H)+，量測值412(M+H)+。
實例12
2-胺基-N8-(3-甲基咪唑-4-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用1-甲基-1H-咪唑-5-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例12(12mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm=8.99-8.92(m,1H),8.12-8.00(m,2H),7.79-7.72(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.17-7.09(m,1H),3.96-3.84(m,3H),3.58-3.37(m,6H),1.83-1.62(m,4H),1.09-0.86(m,6H)。MS：計算值409(M+H)+，量測值409(M+H)+。
實例13
2-胺基-N8-(4-氟苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用4-氟苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例13(22mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.94-8.01(m,2H),7.67-7.79(m,3H),7.09-7.21(m,3H),3.49(br. s.,4H),3.33-3.35(m,2H),1.72(sxt,J=7.48Hz,4H),0.97(br.s.,6H)。MS：計算值423(M+H)+，量測值423(M+H)+。
實例14
2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用間甲苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例14(38mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.93-8.01(m,2H),7.67-7.74(m,1H),7.49-7.59(m,2H),7.28(t,J=7.84Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J=7.65Hz,1H),3.49(br.s.,4H),3.39(s,2H),2.39(s,3H),1.72(sxt,J=7.45Hz,4H),0.98(br.s.,6H)。MS：計算值419(M+H)+，量測值419(M+H)+。
實例15
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用(3-胺基苯基)-(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物15A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例15(15 mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.94-8.04(m,3H),7.84(d,J=8.03Hz,1H),7.72(d,J=8.28Hz,1H),7.49(t,J=7.84Hz,1H),7.35(d,J=7.53Hz,1H),7.13(s,1H),3.64(t,J=6.90Hz,2H),3.43-3.58(m,6H),3.40(s,2H),1.91-2.08(m,4H),1.66-1.78(m,4H),0.87-1.07(m,6H)。MS：計算值502(M+H)+，量測值502(M+H)+。
製備(3-胺基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物15A)：
在0℃下向3-胺基苯甲酸(500mg，3.6mmol)、HBTU(1.6g，4.3mmol)、DIPEA(930mg，7.2mmol)於DMF(50mL)中之混合物中添加吡咯啶(380mg，5.4mmol)。在20℃下攪拌反應混合物16小時後，用飽和NH4Cl(50mL)淬滅，用H2O(200mL)稀釋且用EA(100mL×2)萃取。用鹽水(100mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(PE：EA=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之(3-胺基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物15A，400mg，60%)。MS：計算值191(M+H)+，量測值191(M+H)+。
實例16
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[5-(吡咯啶-1-羰基)-3-吡啶基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用(5-胺基吡啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物16A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例16(3.1mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm=9.39-9.32(m,1H),8.83-8.66(m,2H),8.13-8.02(m,2H),7.80-7.72(m,1H),7.18-7.11(m,1H),3.72-3.56(m,4H),3.55-3.43(m,4H),3.42-3.38(m,2H),2.14-1.93(m,4H),1.81-1.63(m,4H),1.08-0.81(m,6H)。MS：計算值503(M+H)+，量測值503(M+H)+。
製備(5-胺基吡啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物16A)：
在0℃下向5-硝基菸鹼酸(200mg，1.19mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加HBTU(544mg，1.43mmol)、DIPEA(307mg，2.38mmol)及吡咯啶(101mg，1.43mmol)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。添加水(10mL)且用EA(10mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=1：1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之所要產物(5-硝基吡啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(240mg，92%)。MS：計算值222(M+H)+，量測值222(M+H)+。
在25℃下向(5-硝基吡啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(240mg，1.13mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(30mg)。在25℃下在1大氣壓H2下攪拌反應混合物18小時。過濾混合物且濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(5-胺基吡啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物16A，180mg，87%)。MS：計算值192(M+H)+，量測值192(M+H)+。
實例17
2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[2-(3-胺基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例17(20mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.70-7.99(m,3H),7.50-7.68(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.90-7.07(m,1H),3.47(br.s.,4H),3.33(dt,J=3.1,1.6Hz,2H),3.14-3.27(m,2H),3.01(t,J=7.2Hz,2H),1.54-1.81(m,4H),0.70-1.14(m,6H)。MS：計算值448(M+H)+，量測值448(M+H)+。
實例18
2-胺基-N8-(5-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-甲基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例18(12.5mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm=10.39-10.32(m,1H),8.79-8.72(m,1H),8.18-8.05(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.52-7.37(m,2H),6.98-6.85(m,2H),6.81-6.75(m,1H),3.31-3.28(m,4H),2.77-2.70(m,2H),2.36-2.29(m,3H),1.66-1.47(m,4H),0.97-0.66(m,6H)。MS：計算值420(M+H)+，量測值420(M+H)+。
實例19
2-胺基-N8-(3-氟苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-氟苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例19(50mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=10.6(brs,1H),9.89(brs,1H),8.98(brs,1H),8.00-7.92(m,2H),7.80-7.69(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.47-7.30(m,1H),7.08-7.05(m,1H),7.02-6.95(m,1H),3.30-3.28(m,6H),1.61-1.58(m,4H),0.92-0.83(m,6H)。MS：計算值423(M+H)+，量測值423(M+H)+。
實例20
2-胺基-N8-(5-氟-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-氟吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例20(8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.32(br.s.,1H),8.55-8.83(m,2H),8.03-8.16(m,2H),7.76(d,J=8.03Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),3.49(br.s.,4H),3.42(br.s.,2H),1.72(sxt,J=7.28Hz,4H),0.97(d,J=10.67Hz,6H)。MS：計算值424(M+H)+，量測值424(M+H)+。
實例21
2-胺基-N8-(2-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用2-甲基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例21(60mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=11.01(br.s.,1H),10.04(br.s.,1H),9.22(br.s.,1H),8.64-8.71(m,1H),8.55(br.s.,1H),8.01-8.13(m,2H),7.90(br.s.,1H), 7.76(d,J=8.16Hz,1H),7.08(s,1H),3.37(br.s.,6H),2.66-2.75(m,3H),1.53-1.65(m,4H),0.75-0.98(m,6H)。MS：計算值420(M+H)+，量測值420(M+H)+。
實例22
2-胺基-N8-(6-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用6-甲基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例22(34.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=11.33-11.23(m,1H),10.02-9.94(m,1H),9.22-9.08(m,2H),8.64-8.55(m,1H),8.12-8.01(m,2H),7.84-7.73(m,2H),7.10-7.05(m,1H),3.36-3.24(m,6H),2.71-2.64(m,3H),1.67-1.52(m,4H),1.00-0.72(m,6H)。MS：計算值420(M+H)+，量測值420(M+H)+。
實例23
2-胺基-N8-(3,5-二甲基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3,5-二甲基苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例23(16mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm=7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.34(s,2H),6.99(s,1H),6.85(s,1H),3.35-3.61(m,4H),3.21-3.23(m,2H),2.35(m,6H),1.49-1.86(m,4H),0.59-1.20ppm(m,6H)。MS：計算值433(M+H)+，量測值433(M+H)+。
實例24
2-胺基-N8-[4-(胺基甲基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[(4-胺基苯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例24(4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.38-7.57(m,3H),6.88-7.03(m,1H),4.04-4.21(m,2H),3.37-3.54(m,4H),3.31(m,2H), 1.54-1.80(m,4H),0.65-1.11ppm(m,6H)。MS：計算值434(M+H)+，量測值434(M+H)+。
實例25
2-胺基-N8-[4-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[2-(4-胺基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例25(4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm=7.86-8.00(m,2H),7.57-7.80(m,3H),7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.11(s,1H),3.49(m,4H),3.12-3.27(m,2H),2.90-3.07(m,2H),2.84(m,4H),1.72(m,2H),0.96ppm(m,6H)。MS：計算值448(M+H)+，量測值448(M+H)+。
實例26
2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
詳細合成途徑提供於流程5中。
製備化合物P：
在0℃下向2-胺基-8-(甲氧基羰基)-3H-苯并[b]氮呯-4-甲酸鹽酸鹽(化合物A，2.0g，6.7mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加HBTU(3.1g，8.1mmol)、DIPEA(3.4g，26.8mmol)及3-(丙基胺基)丙-1-醇(870mg，7.4mmol)。在25℃下攪拌反應混合物18小時後，添加水(100mL)且用EA(50mL)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=1：1-0：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之所要產物2-胺基-4-((3-羥基丙基)(丙基)胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物P，2g)。MS：計算值360(M+H)+，量測值360(M+H)+。
製備化合物Q：
在0℃下向2-胺基-4-((3-羥基丙基)(丙基)胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物P，2.0g，5.56mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加TEA(1.1g，11.12mmol)及Boc2O(218mg，8.34mmol)。在25℃下攪拌反應混合物24小時，添加水(10mL)且用DCM(50mL)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要產物2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((3-羥基丙基)-(丙基)胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物Q，1.3g)。MS：計算值460(M+H)+，量測值460(M+H)+。
流程5
製備化合物R
在0℃下向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((3-羥基丙基)-(丙基)胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸甲酯(化合物Q，100mg，0.22mmol)於THF/H2O(1/1，2mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(1M，0.3mL，0.30mmol)。隨後使混合物升溫至25℃且攪拌5小時。將混合物倒入冰水(10mL)中且用檸檬酸水溶液(5%)酸化至pH 5。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物且用鹽水(20mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((3-羥基 丙基)-(丙基)胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸(化合物R，70mg)。MS：計算值450(M+H)+，量測值450(M+H)+。
製備化合物T：
向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-((3-羥基丙基)(丙基)胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸(化合物R，30mg，0.067mmol)於DMF(1mL)中之溶液中依次添加EDCI(32mg，0.167mmol)、HOBT(11mg，0.084mmol)、DIEA(35mg，0.268mmol)、DMAP(2mg，0.017mmol)及間甲苯胺(11mg，0.101mmol)。在25℃下攪拌反應物18小時後，將其倒入冰水(10mL)中且用EtOAc(20mL×2)萃取。用檸檬酸水溶液(5%)及Na2CO3水溶液洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥。過濾後，在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之(4-((3-羥基丙基)(丙基)胺甲醯基)-8-(間甲苯基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物T,30mg，粗物質)。MS：計算值535(M+H)+，量測值535(M+H)+。
製備實例26
在0℃下向(4-((3-羥基丙基)(丙基)胺甲醯基)-8-(間甲苯基-胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物T，30mg，0.058mmol)於DCM(0.8mL)中之溶液中添加TFA(128mg，0.123mmol)於DCM(0.2mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應物4-5小時後，在真空中移除溶劑且用飽和NaHCO3鹼化殘餘物至pH 8。用DCM萃取混合物且經Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-N8-(5-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺(實例26，1.6mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm=8.03-7.87(m,2H),7.77-7.67(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.33-7.22(m,1H),7.17-7.11(m,1H),7.07-6.99(m,1H),3.80-3.43(m,6H),3.42-3.36(m,2H),2.49-2.28(m,3H),1.97-1.84(m,2H), 1.80-1.64(m,2H),1.09-0.86(m,3H)。MS：計算值435(M+H)+，量測值435(M+H)+。
實例27
2-胺基-N8-(鄰甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用鄰甲苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例27(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.99(d,J=7.91Hz,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.64(d,J=8.16Hz,1H),7.42(d,J=8.16Hz,1H),7.22-7.32(m,1H),7.11-7.17(m,1H),6.85(s,1H),3.48(br.s.,4H),2.81(s,2H),2.37(s,3H),1.63-1.74(m,4H),0.89-1.03(m,6H)。MS：計算值419(M+H)+，量測值419(M+H)+
實例28
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(對甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用對甲苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例28(43.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.42(br,1H),10.01(br,1H),9.21(br,1H), 7.92-8.01(m,2H),7.62-7.74(m,3H),7.11-7.23(d,2H),7.04(s,1H),3.25-3.37(m,6H),2.28(s,3H),1.48-1.66(m,4H),0.66-1.06(d,6H)。MS：計算值419(M+H)+，量測值419(M+H)+
實例29
2-胺基-N8-(3-乙基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-乙基苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例29(35mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.96(s,1H),7.67(d,J=1.63Hz,1H),7.63(dd,J=1.88,8.03Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J=7.78Hz,1H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.02(d,J=7.65Hz,1H),6.85(s,1H),3.48(br.s.,4H),2.81(s,2H),2.69(q,J=7.61Hz,2H),1.69(qd,J=7.47,14.98Hz,4H),1.28(t,J=7.59Hz,3H),0.95(t,J=7.15Hz,6H)。MS：計算值433(M+H)+，量測值433(M+H)+
實例30
2-胺基-N8-(3-甲氧基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-甲氧基苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例30(30.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm=10.47(br,1H),10.02(br,1H),9.2(br,1H),7.93-8.02(m,2H),7.67-7.74(d,1H),7.46-7.52(t,1H),7.36-7.44(m,1H),7.23-7.31(t,1H),7.04(s,1H),6.67-6.75(dd,1H),3.76(s,3H),3.35(m.,6H),1.49-1.65(m,4H),0.70-0.98(d,6H)。MS：計算值435(M+H)+，量測值435(M+H)+
實例31
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-(三氟甲基)-苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色膠狀之實例31(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J=8.16Hz,1H),7.68(d,J=1.76Hz,1H),7.62(dd,J=1.88,8.16Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.42 (d,J=8.16Hz,2H),6.84(s,1H),3.36-3.57(m,4H),2.81(s,2H),1.69(qd,J=7.47,14.98Hz,4H),0.95(t,J=7.22Hz,6H)。MS：計算值473(M+H)+，量測值473(M+H)+
實例32
2-胺基-N8-(3-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-氯苯胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例32(21.8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=8.05(s,1H),7.85(t,J=2.01Hz,1H),7.66(d,J=1.88Hz,1H),7.61(dd,J=1.94,8.09Hz,1H),7.47-7.52(m,1H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.14(ddd,J=0.94,1.98,8.00Hz,1H),6.83(s,1H),3.49(d,J=13.93Hz,4H),2.80(s,2H),1.69(qd,J=7.35,14.98Hz,4H),0.95(t,J=7.15Hz,6H)。MS：計算值439(M+H)+，量測值439(M+H)+
實例33
2-胺基-N8-[5-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[(5-胺基-3-吡啶基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(化合物33A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例33(56.5mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm=8.85(s,1H),8.56(s,1H),8.43(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.03(s,1H),4.89(m,2H),4.23(s,2H),3.45(m,4H),1.72-1.67(m,4H),0.98-0.90(m,6H)。MS：計算值435(M+H)+，量測值435(M+H)+。
製備N-[(5-胺基-3-吡啶基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(化合物33A)：
在25℃下向5-胺基吡啶-3-甲腈(238mg，2.0mmol)、無水NiCl2(259mg，2.0mmol)於乙醇(8mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4(303mg，8.0mmol)。8小時後，經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到粗產物，將其直接用於以下步驟中。5-(胺基甲基)吡啶-3-胺(深棕色油狀物，277mg)。MS：計算值124(M+H)+，量測值124(M+H)+。
向粗5-(胺基甲基)吡啶-3-胺(277mg)於二噁烷(8mL)及H2O(8mL)中之溶液中添加Na2CO3(954mg，9.0mmol)。在25℃下攪拌混合物片刻後，添加Boc2O(1.47g，6.7mmol)。3.5小時後，用水稀釋混合物且用EA(25mL×3)及DCM(25mL×3)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機 層且在真空中濃縮，得到橙色油狀物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=1：0至1：1)純化油狀物，得到呈橙色黏稠固體狀之所要產物N-[(5-胺基-3-吡啶基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(化合物33A，92mg，21%產率，經兩個步驟)。MS：計算值224(M+H)+，量測值224(M+H)+。
實例34
2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噠嗪-4-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用噠嗪-4-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例34(30.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.50(s,1H),9.05(d,J=8Hz,1H),8.29-8.27(m,1H),7.80(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),6.69(s,1H),4.87(m,2H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.71-1.66(m,4H),0.96-0.90(m,6H)。MS：計算值407(M+H)+，量測值407(M+H)+。
實例35
2-胺基-N8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用6-乙氧基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例35(6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=8.76(brs,1H),8.35(d,J=7.8Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.14(s,1H),4.46(q,J=6.9Hz,2H),3.50(brs,4H),3.40(s,2H),1.80-1.65(m,4H),1.49(t,J=7.0Hz,3H),0.97(brs,6H)。MS：計算值450(M+H)+，量測值450(M+H)+。
實例36
2-胺基-N8-[3-(胺基甲基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[(3-胺基苯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例36(6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm=7.86-8.05(m,3H),7.61-7.75(m,2H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.17(s, 2H),3.49(br.s.,4H),2.83(s,2H),1.51-1.76(m,4H),0.96ppm(br.s.,6H)。MS：計算值434(M+H)+，量測值434(M+H)+
實例37
2-胺基-N8-(1-甲基吡唑-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用1-甲基吡唑-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例37(38.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.90-7.88(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.53(s,1H),7.08(s,1H),6.63(s,1H),4.87(m,2H),3.85(s,3H),3.46(br.s.,4H),1.75-1.65(m,4H),0.96-0.93(m,6H)。MS：計算值409(M+H)+，量測值409(M+H)+。
實例38
2-胺基-N8-噁唑-2-基-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用噁唑-2-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。 獲得呈白色固體狀之實例38(15.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.95(s,1H),7.91(d,J=8Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.17(s,1H),7.06(s,1H),4.87(m,2H),3.46(br.s.,4H),1.72-1.67(m,4H),0.96-0.92(m,6H)。MS：計算值396(M+H)+，量測值396(M+H)+。
實例39
2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N4-丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用吡啶-3-胺替代間甲苯胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例39(4.3mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm=9.63(brs,1H),8.87(d,J=8.7Hz,1H),8.66(d,J=5.5Hz,1H),8.18-7.99(m,3H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.17(s,1H),3.62(d,J=7.0Hz,4H),3.49-3.33(m,4H),1.91(br s.,2H),1.73(d,J=7.3Hz,2H),0.97(br s,3H)。MS：計算值422(M+H)+，量測值422(M+H)+。
實例40
2-胺基-N8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-甲氧基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例40(33.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.49(s,1H),8.04(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),6.98(s,1H),4.87(m,2H),3.92(s,3H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.72-1.66(m,4H),0.96-0.90(m,6H)。MS：計算值436(M+H)+，量測值436(M+H)+。
實例41
2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-丙-2-炔基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用N-丙基丙-2-炔-1-胺(化合物41A)替代3-(丙基胺基)丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例41(63mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm=7.99-7.90(m,2H),7.73-7.65(m,1H),7.57-7.45(m,2H),7.26(t,J=7.8Hz,2H),7.05-6.97(m,1H), 4.35(brs,2H),3.58(brs,2H),3.39(s,2H),2.90(brs,1H),2.37(s,3H),1.76(qd,J=7.4,14.9Hz,2H),0.97(t,J=7.1Hz,3H)。MS：計算值415(M+H)+，量測值415(M+H)+。
製備化合物41A：
向丙-2-炔-1-醇(1.0g，20.0mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加Et3N(3.02g，29.9mmol)。隨後在0℃下逐滴添加MsCl(2.3g，19.97mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時後，將其倒入水(50mL)中。用DCM(100mL)萃取混合物。用鹽水(100mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸丙-2-炔-1-基酯(化合物41B，2.2g，82%)，將其溶解於CH3CN(2mL)中且在0℃下用丙胺(1.94g，32.8mmol)於CH3CN(30mL)中之溶液逐滴處理。在25℃下攪拌混合物12小時後，將其倒入水(50mL)中且用DCM(100mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之N-丙基丙-2-炔-1-胺(化合物41A，0.5g，31.4%)。
實例42
2-胺基-N4,N4-二丁基-N8-(間甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用N-丁基丁-1-胺替代3-(丙基胺基)丙-1-醇 製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例42(33.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.96-7.94(m,2H),7.73-7.65(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.12(s,1H),7.02(d,J=7.4Hz,1H),3.50(br s,4H),3.37(s,2H),2.37(s,3H),1.66(q,J=7.6Hz,4H),1.49-1.25(m,4H),0.97(br s,6H)。MS：計算值447(M+H)+，量測值447(M+H)+。
實例43
2-胺基-N8-[3-(胺基甲基)-5-甲基-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-胺基-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例43(45mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.03(s,1H),8.00(dd,J=1.63,8.16Hz,1H),7.77(s,1H),7.73(d,J=8.28Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.14(d,J=3.89Hz,2H),4.13(s,2H),3.49(br.s.,4H),3.41(s,2H),2.43(s,3H),1.72(sxt,J=7.43Hz,4H),0.87-1.08(m,6H)。MS：計算值448(M+H)+，量測值448(M+H)+。
製備3-胺基-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43A)：
a)製備化合物43B
在-20℃下向3-溴-5-甲基苯甲腈(1.0g，5.12mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加NiCl2.6H2O(121mg，0.51mmol)、Boc2O(1.35g，6.20mmol)及NaBH4(780mg，20.5mmol)。隨後在0-10℃下攪拌混合物2小時。用飽和NH4Cl(120mL)淬滅反應溶液，用H2O(200mL)稀釋且用EA(100mL×3)萃取。藉由鹽水(50mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之3-溴-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43B，1.3g，86.7%)。MS：計算值300(M+H)+，量測值300(M+H)+。
b)製備化合物43C
在20℃下向3-溴-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43B，2.0g，6.7mmol)及二苯酮縮亞胺(化合物43C，1.44g，8.0mmol)於甲苯(50mL)中之溶液中添加Cs2CO3(4.3g，13.4mmol)、BINAP(833mg，1.34mmol)及Pd(OAc)2(150mg，0.67mol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時後，用飽和NH4Cl(50mL)淬滅，用H2O(100mL)稀釋且用EA(50mL×3)萃取。用鹽水(30mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=10：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之3-((二苯基亞甲基)胺基)-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43C，1.2g，46.1%)。MS：計算值401(M+H)+，量測值 401(M+H)+。
c)製備化合物43A
在0℃下向3-((二苯基亞甲基)胺基)-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43C，1.2g，3.0mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添加NH2OH HCl(639mg，9.0mmol)、NaOAc(1.2g，15.0mmol)。隨後在15℃下攪拌混合物16小時。用飽和NH4Cl(80mL)淬滅反應溶液，用H2O(100mL)稀釋且用EA(50mL×3)萃取。用鹽水(30mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=5：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之3-胺基-5-甲基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物43A，500mg，70%)。MS：計算值237(M+H)+，量測值237(M+H)+。
實例44
2-胺基-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-乙氧基吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得白色固體狀之實例44(44.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.80-7.79(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.56-7.53(s,1H),6.98-6.97(m,1H),4.85(m,2H),4.16(q,J=8Hz,2H),3.44(t,J=8Hz,4H),1.72-1.66(m,4H),1.45(t,J=8Hz,3H),0.96-0.91(m,6H)。MS：計算值450(M+H)+，量 測值450(M+H)+。
實例45
2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[2-[2-(3-胺基苯氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物45C)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得白色固體狀之實例45(52mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.80(s,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.58(t,J=4Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.84(m,2H),4.23-4.21(m,2H),3.92-3.90(m,2H),3.81-3.78(m,2H),3.45(t,J=8Hz,4H),3.18-3.15(m,2H),1.74-1.65(m,4H),0.93(br,6H)。MS：計算值508(M+H)+，量測值508(M+H)+。
製備N-[2-[2-(3-胺基苯氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物45C)：
a)製備化合物45A
在環境溫度下向2-(2-胺基乙氧基)乙醇(1g，943μL，9.5mmol)、TEA(1.44g，1.99mL，14.3mmol)於丙酮(10mL)中之攪拌溶液中添加(Boc)2O(3.11g，3.31mL，14.3mmol)。攪拌混合物14小時後，濃縮，得到淡黃色油狀物，藉由矽膠管柱純化，得到1.6g呈淡黃色油狀之N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物45A)。MS：計算值206(M+H)+，量測值206(M+H)+。
b)製備化合物45B
在室溫下向3-硝基酚(450mg，3.23mmol)、N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(797mg，3.88mmol)於THF(12mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(1.27g，4.85mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(981mg，955μL，4.85mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，在真空中移除溶劑，得到黃色油狀物，藉由矽膠管柱純化，得到呈淡黃色油狀之+++N-[2-[2-(3-硝基苯氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物45B，2g)。MS：計算值327(M+H)+，量測值327(M+H)+。
c)製備化合物45C
向N-[2-[2-(3-硝基苯氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(2g，6.13mmol)於EtOH(15mL)中之攪拌溶液中添加20% Pd(OH)2/碳(0.5g)。將反應系統抽真空且用氫氣回填3次，在室溫下在氫氣氣球存在下攪拌反應混合物6小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到呈紫色油狀之N-[2-[2-(3-胺基苯氧基)乙氧基]乙基]胺基甲酸酯(化合物45C，1.88g)。MS：計算值297(M+H)+，量測值297(M+H)+。
實例46
2-胺基-N8-[5-(5-胺基戊氧基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[5-[(5-胺基-3-吡啶基)氧基]戊基]胺基甲酸第三丁酯(化合物46C)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得白色固體狀之實例46(22mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.43(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7,57-7.55(m,1H),6.98(s,1H),4.88(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.46-3.42(m,4H),2.99-2.96(m,2H),1.80-1.59(m,10H),0.97-0.93(br,6H)。MS：計算值507(M+H)+，量測值507(M+H)+。
製備N-[5-[(5-胺基-3-吡啶基)氧基]戊基]胺基甲酸第三丁酯(化合物46C)：
類似於化合物45C藉由使用5-胺基戊-1-醇替代2-(2-胺基乙氧基)乙醇且使用5-硝基吡啶-3-醇替代3-硝基酚製備標題化合物。
實例47
2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用(2-(2-((3-胺基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)胺 基甲酸第三丁酯(化合物47A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得白色固體狀之實例47(78mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.97-7.85(m,2H),7.81(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.14-7.06(m,1H),7.03(s,1H),4.53(s,2H),3.71-3.59(m,6H),3.38(br.s.,4H),3.23(td,J=1.6,3.3Hz,2H),3.07(t,J=4.8Hz,2H),1.62(sxt,J=7.4Hz,4H),0.86(br.s.,6H)。MS：計算值522(M+H)+，量測值522(M+H)+。
製備(2-(2-((3-胺基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物47A)：
a)製備化合物47B
向1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.0g，4.63mmol)及(2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.95g，4.63mmol)於DMF(40mL)中之溶液中添加KOH(518mg，9.25mmol)。在50℃下攪拌溶液15小時後，將其倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。用鹽水(50mL×3)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=200/1~80/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2-(2-((3-硝基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物47B，400mg，25%)。MS：計算值341(M+H)+，量測值341(M+H)+。
b)製備化合物47A
向(2-(2-((3-硝基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化 合物47B，0.4g，1.2mmol)於EtOH/H2O(25/2.5mL)中之溶液中添加NH4Cl(377mg，7.1mmol)及Zn粉(1.91g，29.4mmol)。在80℃下攪拌溶液3小時後，過濾且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM(100mL)中，用鹽水(50mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之(2-(2-((3-胺基苯甲基)氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物47A，365mg，100%)，將其直接用於下一步驟。MS：計算值311(M+H)+，量測值311(M+H)+。
實例48
2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[3-(5-胺基-3-吡啶基)丙-2-炔基]胺基甲酸第三丁酯(化合物48A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得白色固體狀之實例48(0.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.82(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),6.94(s,1H),4.87(m,2H),4.00(s,2H),3.49-3.42(m,4H),1.70-1.66(m,4H),0.96-0.88(m,6H)。MS：計算值459(M+H)+，量測值459(M+H)+。
製備N-[3-(5-胺基-3-吡啶基)丙-2-炔基]胺基甲酸第三丁酯(化合物48A)：
a)製備化合物48B
向3-溴-5-硝基吡啶(1g，4.93mmol)於THF(30mL)中之溶液中依次添加丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯(1.15g，7.39mmol)、Pd(OAc)2(55mg，246μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(285mg，493μmol)及Cs2CO3(4.82g，14.80mmol)。將混合物脫氣後且再饋入氬氣五次，加熱至回流後維持4.5小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到深色油，藉由矽膠層析(用EA/PE=0~20%~30%溶離)純化，得到棕色油狀物。用PE濕磨油狀物，得到呈棕色固體狀之N-[3-(5-硝基-3-吡啶基)丙-2-炔基]胺基甲酸第三丁酯(化合物48B，1g)。MS：計算值278(M+H)+，量測值278(M+H)+。
b)製備化合物48A
在室溫下向(3-(5-硝基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(400mg，1.44mmol)於THF(5mL)及EtOH(0.5mL)中之溶液中添加氯化錫(1.3g，329μL，6.86mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時後，用20mL25% KOH水溶液及25mL DCM處理。形成沈澱物，隨後過濾。用DCM(25mL×2)萃取濾液。用鹽水(20mL×3)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到棕色油狀物，藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀之N-[3-(5-胺基-3-吡啶基)丙-2-炔基]胺基甲酸第三丁酯(化合 物48A，28mg)。MS：計算值248(M+H)+，量測值248(M+H)+。
實例49
2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用(2-(2-(3-(丙基胺基)丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物49A)替代3-(丙基胺基)-丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例49(74.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=8.02-7.94(m,2H),7.77-7.69(m,1H),7.60-7.49(m,2H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J=7.7Hz,1H),3.81-3.45(m,12H),3.41(s,2H),3.23-2.98(m,2H),2.39(s,3H),2.04-1.93(m,2H),1.73(sxt,J=7.4Hz,2H),0.96(br.s.,3H)。MS：計算值522(M+H)+，量測值522(M+H)+。
製備(2-(2-(3-(丙基胺基)丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物49A)：
a)製備化合物49B：
向3-胺基丙-1-醇(1.0g，13.3mmol)及丙醛(0.77g，13.3mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加MgSO4(6.4g，53.3mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時後，過濾未溶解物質且在冰浴下用NaBH4(556mg，14.6mmol)處理濾液。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮反應溶液且將殘餘物溶解於DCM(100mL)中且攪拌5分鐘。過濾未溶解物質且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之3-(丙基胺基)丙-1-醇(化合物49B，1.0g，64.1%)，將其直接用於下一步驟。
b)製備化合物49C：
向3-(丙基胺基)丙-1-醇(化合物49B，1.0g，8.53mmol)於THF/H2O(20/10mL)中之溶液中添加NaHCO3(1.43g，17.06mmol)。隨後在冰浴下逐滴添加Cbz-Cl(1.45g，8.53mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時後，將其倒入水(50mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10/1~2/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(3-羥基丙基)(丙基)胺基甲酸苯甲酯(化合物49C，0.7g，32.7%)。MS：計算值252(M+H)+，量測值252(M+H)+。
c)製備化合物49D：
向(3-羥基丙基)(丙基)胺基甲酸苯甲酯(化合物49C，0.7g，2.78mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TEA(416mg，4.12mmol)。隨後在冰浴下添加MsCl(319mg，2.78mmol)。在25℃下攪拌反應混合物3小時後，用DCM(50mL)稀釋。用NaHCO3水溶液(50mL×3)及鹽水(100mL)洗滌溶液。經Na2SO4乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之甲烷磺酸3-(((苯甲氧基)羰基)(丙基)胺基)丙酯(化合物49D，0.9g，98.3%)，將其直接用於下一步驟。
d)製備化合物49E：
向甲烷磺酸3-(((苯甲氧基)羰基)(丙基)胺基)丙酯(化合物49D，500mg，1.52mmol)及(2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(311mg，1.52mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TBAI(673mg，1.82mmol)。隨後添加30% NaOH水溶液(5mL)。在25℃下攪拌混合物15小時。隨後將反應溶液倒入10%檸檬酸(100mL)中且用EtOAc(30mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=200/1~80/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-基)(丙基)胺基甲酸苯甲酯(化合物49E，300mg，45%)。MS：計算值439(M+H)+，量測值439(M+H)+
e)製備化合物49A：
向(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-基)(丙基)胺基甲酸苯甲酯(化合物49E，300mg，0.73mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加Pd/C(300mg，10%，濕潤)。隨後在30℃下在50psi H2下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(2-(2-(3-(丙基胺基)丙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物49A，187mg，84%)，將其直接用於下一步驟。MS：計算值305(M+H)+，量測值305(M+H)+
實例50
2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[3-(5-胺基-3-吡啶基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物50A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例50(30.4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.67(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),6.93(s,1H),4.88(m,2H),3.45-3.42(m,4H),3.00(t,J=8Hz,2H),2.81(t,J=8Hz,2H),2.07-1.99(m,2H),1.71-1.66(m,4H),0.97-0.88(m,6H)。MS：計算值463(M+H)+，量測值463(M+H)+。
製備N-[3-(5-胺基-3-吡啶基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物50A)：
向燒瓶中添加(3-(5-硝基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物48B)(100mg，0.361mmol)、乙醇(5mL)及氫氧化鈀/碳(15mg，0.107mmol)。將混合物脫氣且再饋入氫氣五次，在室溫下在氫氣氣球存在下攪拌4小時。經矽藻土過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈棕色黏稠油狀之粗N-[3-(5-胺基-3-吡啶基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物50A，95mg)。MS：計算值252(M+H)+，量測值252(M+H)+。
實例51
2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用3,3,3-三氟-N-丙基-丙-1-胺替代3-(丙基胺基)丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例51(3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.85-7.82(m,2H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),4.87(m,2H),3.75(brs,2H),3.52-3.48(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.37(s,3H),1.75-1.66(m,2H),0.93(brs,3H)，MS：計算值473(M+H)+，量測值473(M+H)+。
實例52
2-胺基-N8-[5-[(Z)-3-胺基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[(Z)-3-(5-胺基-3-吡啶基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物52A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例52(35mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.75(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J=12Hz,1H),5.98-5.92(m, 1H),4.87(m,2H),3.93(d,J=8Hz,2H),3.46-3.42(m,4H),1.72-1.66(m,4H),0.97-0.90(m,6H)。MS：計算值461(M+H)+，量測值461(M+H)+。
製備N-[(Z)-3-(5-胺基-3-吡啶基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物52A)：
向25mL燒瓶中添加(3-(5-硝基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物48B)(400mg，1.44mmol)、林德拉催化劑(200mg，968μmol)及甲苯(10mL)。將混合物脫氣且再饋入氫氣五次，在室溫下在氫氣氣球存在下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黏稠棕色油狀之粗N-[(Z)-3-(5-胺基-3-吡啶基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物52A)，將其直接用於下一步驟中。MS：計算值250(M+H)+，量測值250(M+H)+。
實例53
2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用N-(環丙基甲基)丙-1-胺替代3-(丙基胺基) 丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例53(18.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.77(s,1H),7.71(d,J=8Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.00-7.69(m,2H),4.87(m,2H),3.55(t,J=8Hz,2H),3.39(d,J=8Hz,2H),2.37(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.09(brs,1H),0.94(br s,3H),0.62-0.57(m,2H),0.28(br s,2H)。MS：計算值431(M+H)+，量測值431(M+H)+。
實例54
2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-胺基苯乙基胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例54(20mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.69-7.95(m,3H),7.50-7.67(m,2H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),6.94-7.07(m,1H),3.47(br.s.,4H),3.10-3.29(m,4H),2.79-3.07(m,2H),1.47-1.82(m,4H),0.66-1.17ppm(m,6H)。MS：計算值448(M+H)+，量測值448(M+H)+。
實例55
2-胺基-N4-異丁基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用2-甲基-N-丙基-丙-1-胺替代3-(丙基胺基)-丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例55(14.8mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.86-7.83(m,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.26(t,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),3.48(br,4H),3.31(s,2H),2.37(s,3H),1.69(br,3H),0.99-0.91(m,9H)。MS：計算值433(M+H)+，量測值433(M+H)+。
實例56
2-胺基-N4-[3-(3-胺基丙氧基)丙基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用N-[3-[3-(丙基胺基)丙氧基]丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物56B)替代3-(丙基胺基)-丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例56(12.4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm= 7.80-7.75(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),3.60-3.56(m,4H),3.48(m,4H),3.31(s,2H),3.30-3.08(br,2H),2.37(s,3H),1.95-1.92(br,3H),1.73-1.67(m,3H),0.97-0.90(br,3H)。MS：計算值492(M+H)+，量測值492(M+H)+。
製備化合物56B：
向燒瓶中添加3,3'-氧基雙(丙-1-胺)(1g，7.56mmol)及DCM(1mL)。形成黃色溶液，隨後在室溫下經由滴液漏斗經50分鐘逐滴添加Boc-酸酐(825mg，878μl，3.78mmol)於DCM(4mL)中之溶液。完成時，攪拌混合物3小時。濃縮混合物，得到黃色漿液，隨後將其再溶解於水(30mL)中且經由矽藻土過濾。再用20mL水洗滌殘餘物。用DCM(25mL×6)萃取濾液。用鹽水(30mL×2)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到約550mg呈黃色油狀之(3-(3-胺基丙氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物56A)。MS：計算值233(M+H)+，量測值233(M+H)+。
向(3-(3-胺基丙氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(550mg，2.37mmol)於甲醇(9mL)中之溶液中逐滴添加丙醛(137mg，172μl，2.37mmol)。形成淡黃色溶液，隨後添加K2CO3(327mg，2.37mmol)。攪拌懸浮液隔夜後，藉由過濾移除未溶解物質。用冰浴冷卻濾液，隨後逐份添加NaBH4(134mg，3.55mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時，用30mL水處理。用DCM(25mL×6)萃取混合物。用鹽水(30mL)洗滌有 機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由閃式層析(用EA/PE=50%~100%溶離)純化，得到約440毫克呈黃色油狀之第三丁基-N-[3-[3-(丙基胺基)丙氧基]-丙基]胺基甲酸酯(化合物56B)。MS：計算值275(M+H)+，量測值275(M+H)+。
實例57
2-胺基-N8-[3-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
詳細合成途徑提供於流程6中。
流程6
製備化合物57C：
製備化合物57A：
向3-硝基苯甲醛(1.0g，6.60mmol)及溴化(4-溴丁基)三苯基鏻(3.5g，7.26mmol)於THF(20mL)及水(3滴)之混合溶劑中之混合物中添加NaOH(331mg，8.25mmol)。加熱混合物至70℃後維持18小時，過濾且濃縮濾液，得到粗產物。藉由管柱層析(PE：EA=20：1)純化粗產物， 得到呈白色固體狀之1-(5-溴戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯(化合物57A，400mg，22.5%)。MS：計算值270(M+H)+，量測值270(M+H)+。
製備化合物57B：
在110℃下在N2下攪拌1-(5-溴戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯(化合物57A，300mg，1.11mmol)及1,3-二側氧基異吲哚啉-2-鉀(210mg，1.11mmol)於二甲基苯胺(15mL)中之溶液18小時。用水(30mL)稀釋反應混合物，隨後用EtOAc(25mL×3)萃取。用鹽水(30mL×3)洗滌經合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之2-(5-(3-硝基苯基)戊-4-烯-1-基)-異吲哚啉-1,3-二酮(化合物57B，300mg)。MS：計算值337(M+H)+，量測值337(M+H)+。
製備化合物57C：
將Pd/C(60mg)添加至2-(5-(3-硝基苯基)戊-4-烯-1-基)-異吲哚啉-1,3-二酮(化合物57B，300mg，0.89mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中。將混合物用氫氣氣球用氫氣脫氣3次，在16℃下在氫氣(1103hPA)下攪拌18小時。於矽藻土上過濾反應混合物且用MeOH(5mL×2)洗滌固體。濃縮經合併之濾液，得到呈黃色固體狀之2-(5-(3-胺基苯基)戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物57C，0.2g，72.7%)。MS：計算值309(M+H)+，量測值309(M+H)+。
製備化合物57D：
在0℃下向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-8-甲酸(化合物J，200mg，0.46mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(148mg，1.15mmol)、HATU(209.7mg，0.55mmol)及2-(5-(3-胺基苯基)戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物57C，158mg，0.51mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時後，用鹽水(20mL)稀釋，隨後用EtOAc(25mL×2)萃取。用飽和NH4Cl(20mL)、鹽水(30mL×3)洗滌經合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之 (8-((3-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)苯基)胺甲醯基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物57D，200mg，59.6%)。MS：計算值720(M+H)+，量測值720(M+H)+。
製備化合物57E：
在0℃下將TFA(561mg)逐滴添加至(8-((3-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)苯基)胺甲醯基)-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-苯并[b]氮呯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物57D，200mg，0.28mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。在20℃下攪拌混合物3小時後，濃縮，得到粗產物。將粗產物添加至NaHCO3水溶液(20mL)中，用DCM(5mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之2-胺基-N8-(3-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)苯基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺(化合物57E，150mg，87.2%)。MS：計算值620(M+H)+，量測值620(M+H)+。
製備實例57：
在20℃下攪拌2-胺基-N8-(3-(5-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)戊基)苯基)-N4,N4-二丙基-3H-苯并[b]氮呯-4,8-二甲醯胺(化合物57E，50mg，0.08mmol)於乙醇甲胺(1.0mL)中之混合物2小時。在真空中在16℃下移除溶劑。用TFA(0.2mL於1mL EtOH中之溶液)酸化殘餘物，隨後濃縮，得到油狀物。藉由製備型HPLC(TFA系統)純化油狀物，得到呈白色固體狀之實例57 2-胺基-N8-[3-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺(8.5mg，21.5%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm=7.99-7.93(m,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),3.49(br.s.,4H),3.38(d,J=8.8Hz,2H),2.94(t,J=7.5Hz,2H),2.71(t,J=7.5Hz,2H),1.72(qd,J=7.1,14.8Hz,8H),1.55-1.42(m,2H),0.98(br.s.,6H)。MS：計算值490(M+H)+，量測值 490(M+H)+。
實例58
2-胺基-N8-[4-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例57藉由使用4-硝基苯甲醛替代3-硝基苯甲醛製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例58(13.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.94(d,J=1.63Hz,2H),7.71-7.65(m,1H),7.62(d,J=8.41Hz,2H),7.26-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),3.53-3.40(m,4H),3.38-3.35(m,1H),3.35-3.33(m,1H),2.95-2.88(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.75-1.65(m,8H),1.50-1.39(m,2H),1.07-0.81(m,6H)MS：計算值490(M+H)+，量測值490(M+H)+。
實例59
2-胺基-N8-[3-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用(3-(3-胺基苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯替 代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例59(49mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.82-7.97(m,2H),7.60-7.76(m,2H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),6.98-7.14(m,2H),3.48(br.s.,4H),2.90-3.06(m,2H),2.83(s,2H),2.64-2.81(m,2H),1.92-2.12(m,2H),1.72(sxt,J=7.5Hz,4H),0.96ppm(d,J=18.6Hz,6H)。MS：計算值462(M+H)+，量測值462(M+H)+。
實例60
2-胺基-N4-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用N-[[4-(丙基胺基甲基)苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(化合物60B)替代3-(丙基胺基)-丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例60(9.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.82-7.78(m,2H),7.53-7.40(m,7H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.09(s,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),4.80(s,2H),4.13(s,2H),3.49-3.45(m,2H),3.31(s,2H),2.37(s,3H),1.71-1.66(m,2H),0.90(br,3H)。MS：計算值496(M+H)+，量測值496(M+H)+。
製備化合物60B：
向50mL燒瓶中添加1,4-伸苯基二甲胺(1g，7.34mmol)、TEA(1.11g，1.54mL，11mmol)及DCM(10mL)。隨後在0℃下逐滴添加Boc-酸酐(801mg，852μL，3.67mmol)於DCM中(10mL)之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。隨後用20mL DCM及30mL水稀釋混合物。分離懸浮液且用20mL DCM萃取水層。合併有機層且用飽和NH4Cl洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到0.5g呈白色固體狀之4-(胺基甲基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物60A)。MS：計算值237(M+H)+，量測值237(M+H)+。
在室溫下向燒瓶中添加第三丁基-4-(胺基甲基)苯甲基胺基甲酸酯(0.5g，2.12mmol)、丙醛(184mg，230μl，3.17mmol)及甲醇(15mL)，繼而添加K2CO3(292mg，2.12mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜後，經矽藻土過濾沈澱物。用冰浴冷卻濾液且逐份添加NaBH4(120mg，3.17mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌約2小時。濃縮混合物，得到黏稠固體，經由閃式層析(用EA/PE=0~100%溶離)純化，得到約123mg呈黏稠油狀之N-[[4-(丙基胺基甲基)苯基]-甲基]-胺基甲酸第三丁酯(化合物60B)。MS：計算值279(M+H)+，量測值279(M+H)+。
實例61
2-胺基-N8-[4-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二 甲醯胺
類似於實例1藉由使用(3-(4-胺基苯基)丙基)胺基甲酸第三丁酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例61(22mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.87-8.01(m,2H),7.57-7.73(m,3H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),7.05-7.13(m,1H),3.48(br.s.,4H),3.20(m,2H),2.91-3.02(m,2H),2.65-2.82(m,2H),2.00(dt,J=15.5,7.7Hz,2H),1.72(dq,J=15.1,7.5Hz,4H),0.97ppm(br.s.,6H)。MS：計算值462(M+H)+，量測值462(M+H)+。
實例62
2-胺基-N8-[4-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用(3-(4-胺基苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(化合物62F)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例62(21mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.98-7.93(m,2H),7.72-7.63(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.12-7.09(m, 1H),7.09-7.04(m,1H),3.55-3.41(m,4H),3.38(s,2H),3.00-2.92(t,J=6.8Hz,2H),2.77-2.69(t,J=6.8Hz,2H),1.82-1.63(m,8H),1.07-0.84(m,6 H)。MS：計算值476(M+H)+，量測值476(M+H)+。
製備化合物62F：
製備化合物62A：
在18℃下在N2下攪拌1,3-二溴丙烷(16.4g，81.0mmol)及鄰苯二甲醯亞胺鉀(5.0g，27.0mmol)於DMF(100mL)中之溶液20小時。濃縮反應混合物且用EtOAc(30mL)稀釋殘餘物。用水(20mL)、鹽水(20mL×2)洗滌有機相，藉由無水Na2SO4乾燥且濃縮。用PE(30mL)濕磨殘餘物，過濾，得到呈白色固體狀之2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物62A，4.3g，59.7%)。MS：計算值268(M+H)+，量測值268(M+H)+。
製備化合物62B：
在110℃下在N2下攪拌2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物62A，1.0g，4.0mmol)、三苯基膦(1.0g，4.0mmol)於甲苯(50mL)中之溶液18小時。沈澱產物且藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之溴化[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-三苯基-鏻(化合物62B，280mg，13.2%)。
製備化合物62C：
在0℃下向3-硝基苯甲醛(80mg，0.53mmol)、溴化[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-三苯基-鏻(化合物62B，280mg，0.53mmol)於THF(5mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(65mg，0.58mmol)。隨後在70℃下在N2下攪拌反應混合物19小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠層析(PE：EA=20：1~10：1)純化，得到呈白色固體狀之(E)-2-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物62C，80mg，46.8%)。MS：計算值323(M+H)+，量測值323(M+H)+。
製備化合物62D：
在0℃下向(E)-2-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物62C,80mg，0.25mmol)於EtOH(4mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NH2NH2×H2O(25mg，0.50mmol)。隨後在10℃下攪拌混合物48小時。濃縮反應混合物，用DCM(30mL)稀釋殘餘物且攪拌30分鐘。過濾未溶解物質且濃縮濾液，得到殘餘物，藉由製備型TLC(DCM/MeOH=20：1，兩次)純化，得到呈無色油狀之(E)-4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-胺(化合物62D，23mg，47.9%)。MS：計算值193(M+H)+，量測值193(M+H)+。
製備化合物62E：
在18℃下在N2下攪拌(E)-4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-胺(化合物62D，23mg，0.12mmol)、Et3N(24mg，0.24mmol)及Boc2O(39mg， 0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液16小時。TLC(PE：EA=1：1)展示(E)-4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-胺完全耗盡。濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC(PE：EA=2：1)純化粗產物，得到呈無色油狀之(E)-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物62E，28mg，80.0%)。MS：計算值315(M+Na)+，量測值315(M+Na)+。
製備化合物62F：
將Pd/C(3mg)添加至(E)-(4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物62E，28mg，0.09mmol)於MeOH(1.5mL)中之溶液中。將混合物用氫氣氣球用H2脫氣3次。隨後在18℃下在H2(1103hPa)下攪拌混合物4小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀之粗(4-(3-胺基苯基)丁基)胺基甲酸第三丁酯(化合物62F，30mg)。MS：計算值265(M+H)+，量測值265(M+H)+。
實例63
2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)-4-氟-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-胺基-2-氟苯乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物63E)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例63(21mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.93-8.00(m,2H),7.82(br.s.,1H),7.72(d,J=8.66Hz,1H),7.57(br.s.,1H),7.20(t,J=9.35Hz,1H),7.13(s,1H),3.49(d,J=6.65Hz,4H),3.39(s,2H),3.20-3.27 (m,2H),3.04-3.11(m,2H),1.66-1.78(m,4H),0.97(d,J=5.52Hz,6H)。MS：計算值466(M+H)+，量測值466(M+H)+。
製備化合物63E：
製備化合物63B：
在20℃下向NaCN(0.63g，12.9mmol)於H2O(6.0mL)中之溶液中逐滴添加2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯(化合物63A，2.0g，8.6mmol)於EtOH(30mL)中之溶液。攪拌反應混合物4小時後，用2N NaOH(10mL)淬滅。用H2O(100mL)稀釋混合物且用EA(50mL×3)萃取。用鹽水(30mL×2)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，不經進一步純化即得到呈黃色油狀之2-(2-氟-5-硝基苯基)乙腈(化合物63B，1.6g)。MS：計算值180(M+H)+，量測值180(M+H)+。
製備化合物63C：
在25℃下向2-(2-氟-5-硝基苯基)乙腈(化合物63B，0.7g，3.9mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加BH3/THF(1M，16mL，15.5mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2小時後，用MeOH(10mL)淬滅。用H2O(200mL)稀釋混合物且用EA(50mL×3)萃取。用鹽水(30mL×2)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，不經進一步純化即得到呈黃色油狀之2-(2-氟-5-硝基苯基)乙胺(化合物63C，700mg)。MS：計算值184(M+H)+，量測值184(M+H)+。
製備化合物63D：
在0℃下向2-(2-氟-5-硝基苯基)乙胺(化合物63C，700mg，3.9mmol)及DIPEA(1.5g，11.7mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加Boc2O(932mg，4.3mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。用飽和NH4Cl(20mL)淬滅反應溶液，用H2O(100mL)稀釋且用DCM(30mL×3)萃取。用鹽水(20mL×2)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EA=4：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之2-氟-5-硝基苯乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物63D，600mg，54.5%)。MS：計算值284(M+H)+，量測值284(M+H)+。
製備化合物63E：
向2-氟-5-硝基苯乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物63D，600mg，2.11mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加Pd/C(100mg)。在25℃下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物18小時。過濾溶液且濃縮濾液，不經進一步純化即得到呈綠色油狀之5-胺基-2-氟苯乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物63E，500mg)。MS：計算值254(M+H)+，量測值254(M+H)+。
實例64
2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)-5-氯-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用3-胺基-5-氯苯乙基胺基甲酸第三丁酯(化合物64A)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之實例64(20mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm=7.96-7.93(m,2H), 7.73-7.68(m,3H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),3.46(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.22-3.20(m,2H),3.00-2.96(m,2H),1.73-1.67(m,4H),0.97(br.s.,6H)。MS：計算值482(M+H)+，量測值482(M+H)+,482(M+H)+。
製備化合物64A：
類似於實例63E藉由使用1-(溴甲基)-3-氯-5-硝基苯替代2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯製備標題化合物。
實例65
2-胺基-N4-丁基-N4-(2-羥基乙基)-N8-(間甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用2-(丁基胺基)-乙醇(化合物65A)替代3-(丙基胺基)-丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例65(48mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=7.94-7.92(m,2H),7.69-7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.17(s,1H),7.02-7.00(d,J=7.2,1H),3.70-3.53(br,6H),3.34(s,2H),2.37(s,3H),1.71-1.63(m,2H),1.40(br,2H),0.98(br,3H)。MS：計算值435.2(M+H)+，量測值435.2(M+H)+。
製備化合物65A：
向丁醛(1.0g，13.8mmol)及2-胺基乙醇(847mg，13.8mmol)於 MeOH(20.0mL)中之溶液中添加MgSO4(6.65g，55.5mmol)。在20℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物。在冰浴下向濾液中添加NaBH4(0.58g，15.3mmol)。在20℃下攪拌溶液1小時。TLC(DCM/MeOH=10/1)展示形成新點。在真空中濃縮反應溶液。將殘餘物溶解於水(50mL)中且用DCM(100mL×3)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之粗2-(丁基胺基)乙醇(化合物65A，1.3g，80.2%)，將其直接用於下一步驟。
實例66
2-胺基-N8-[5-(2-胺基乙氧基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[2-[(5-胺基-3-吡啶基)氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物66C)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例66(9.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.57(s,1H),8.20-8.17(m,2H),8.00-7.97(m,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),4.37(t,J=4Hz,2H),3.45-3.43(m,6H),3.38(s,2H),1.75-1.66(m,4H),0.97-0.93(br,6H)。MS：計算值465(M+H)+，量測值465(M+H)+。
製備化合物66C：
類似於化合物45C藉由使用2-胺基乙醇替代2-(2-胺基乙氧基)乙醇且使用5-硝基吡啶-3-醇替代3-硝基酚製備標題化合物。MS：計算值 254(M+H)+，量測值254(M+H)+。
實例67
N-[[5-[[2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-羰基]胺基]-3-吡啶基]甲基]胺基甲酸苯甲酯
類似於實例1藉由使用N-[(5-胺基-3-吡啶基)甲基]胺基甲酸苯甲酯替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例67(17mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.12(s,1 H)8.44(d,J=10.54Hz,2 H)7.98-8.05(m,2 H)7.75(d,J=8.03Hz,1 H)7.22-7.42(m,5 H)7.14(s,1 H)5.14(s,2 H)4.47(s,2 H)3.50(br.s.,4 H)3.36-3.43(m,2 H)1.67-1.79(m,4 H)0.98(d,J=19.07Hz,6 H)。MS：計算值569.3(M+H)+，量測值569.3(M+H)+。
實例68
2-胺基-N8-[5-[(E)-3-胺基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[(E)-3-(5-胺基-3-吡啶基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物68C)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固 體狀之實例68(23mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.73(s,1H),8.56(s,1H),8.39(s,1H),7.82(s,1H),7.75-7.74(m,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J=16Hz,1H),6.49-6.45(m,1H),3.78(d,J=4Hz,2H),3.46-3.43(m,4H),3.31(s,2H),1.72-1.67(m,4H),0.98-0.89(br,6H)。MS：計算值461(M+H)+，量測值461(M+H)+。
製備化合物68C：
製備化合物68A：
向密封管中添加丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯(1g，6.44mmol)、氫氯化雙(環戊二烯基)鋯(166mg，644μmol)、TEA(65.2mg，89.8μl，644μmol)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(1.24g，1.4ml,9.67mmol)。將管密封且加熱至65℃(油浴)後維持18小時。用25mL EA稀釋混合物且用飽和NH4Cl淬滅。隨後再添加25mL EA且依序用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌混合物。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到2.1g淡黃色黏稠油狀物。經由閃式層析(用EA/PE=0~40%溶離)純化後，獲得約1.1g呈淡黃色油狀之(E)-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物68A)。MS：計算值284(M+H)+，量測值284(M+H)+。
製備化合物68B：
向25mL燒瓶中添加(E)-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，706μmol)、3-溴-5-硝基吡啶(143mg，706μmol)、K2CO3(293mg，2.12mmol)、二甲醚(4mL)、水(0.5mL)及Pd(Ph3P)4(81.6mg，70.6μmol).隨後將混合物脫氣五次且加熱至85℃(油浴)後維持23小時。用EA及水稀釋混合物，經矽藻土過濾。分離有機層且用EA萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到棕色油狀物。經由閃式層析(用EA/PE=0~35%溶離)純化後，獲得約160mg呈黃色黏稠固體狀之(E)-(3-(5-硝基吡啶-3-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物68B)。MS：計算值280(M+H)+，量測值280(M+H)+。
製備化合物68C：
向燒瓶中添加(E)-(3-(5-硝基吡啶-3-基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯(160mg，573μmol)、EtOAc(3mL)及乙醇(2mL)。形成淡黃色溶液，隨後加熱至約60℃(油浴)。添加小份氯化錫(652mg，165μl，3.44mmol)。在60℃下攪拌反應物3小時。冷卻混合物且用20mL EA稀釋。添加25wt.% KOH水溶液(pH>7)。經矽藻土過濾沈澱物且用EA(15mL×4)萃取濾液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到約90mg呈黃色固體狀之N-[(E)-3-(5-胺基-3-吡啶基)烯丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物68C)。MS：計算值250(M+H)+，量測值250(M+H)+。
實例69
2-胺基-N8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-(2-苯基乙基)吡啶-3-胺(化合物69B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例69(45.7mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.74(s,1H),8.11(s,2H),7.96(d,J=4Hz,2H),7.70(dd,J=12Hz,4Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),7.19-7.15(m,3H),7.11(s,1H),3.47(br,4H),3.31(s,2H),3.01-2.99(m,4H),1.75-1.66(m,4H),0.97-0.93(br,6H)。MS：計算值510(M+H)+，量測值510(M+H)+。
製備化合物69B：
向燒瓶中添加3-溴-5-硝基吡啶(203mg，1mmol)、1-氯-4-乙炔基苯(164mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(11.2mg，50μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(57.9mg，100μmol)、Cs2CO3(652mg，2mmol)及THF(4mL)。形成淡棕色懸浮液。隨後將其用N2鼓泡5分鐘且加熱至 回流(70℃油浴)後維持約16小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到深色油狀物。經由閃式層析(用EA/PE=0~20%~30%溶離)純化油狀物。獲得約200mg呈黃色固體狀之3-[2-(4-氯苯基)乙炔基]-5-硝基-吡啶(化合物69A)。MS：計算值259(M+H)+，量測值259(M+H)+。
向燒瓶中添加3-((4-氯苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶(200mg，773μmol)及EtOH(15mL)。形成黃色懸浮液。隨後添加Pd(OH)2/碳(20wt%，50% H2O)(20mg，142μmol)。在真空中抽吸混合物且用H2回填5次後，在室溫下在氫氣氣球存在下攪拌約18小時。經由矽藻土過濾混合物以移除催化劑，且濃縮濾液，得到約170mg呈黃色油狀物之5-(2-苯基乙基)吡啶-3-胺(化合物69B)。MS：計算值199(M+H)+，量測值199(M+H)+。
實例70
2-胺基-N8-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-胺(化合物70B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例70(50mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.73(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,2H),7.02(s,1H),6.81(d,J=8Hz,2H),3.74(s,3H),3.45(br,4H),3.31(s,2H),2.98-2.89(m,4H),1.74-1.65(m,4H),0.97-0.90(br,6H)。MS：計算值540(M+H)+，量測值540(M+H)+。
製備化合物70B：
類似於化合物69B藉由使用1-乙炔基-4-甲氧基-苯替代1-氯-4-乙炔基-苯製備標題化合物。MS：計算值229(M+H)+，量測值229(M+H)+。
實例71
2-胺基-N8-[5-[2-[4-(胺基甲基)苯基]乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[[4-[2-(5-胺基-3-吡啶基)乙基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(化合物71C)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例71(20.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.76(br,1H),8.21(s,1H),8.08(br,1H),7.99-7.97(m,2H),7.72(d,J=12Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.12(s,1H),4.07(s,2H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),3.04(s,4H),1.75-1.66(m,4H),1.00-0.94(br,6H)。MS：計算值539(M+H)+，量測值539(M+H)+。
製備化合物71C：
類似於化合物69B藉由使用4-乙炔基苯甲腈替代1-氯-4-乙炔基-苯製備4-[2-(5-胺基-3-吡啶基)乙基]苯甲腈(化合物71B)。MS：計算值224(M+H)+，量測值224(M+H)+。
在室溫下向燒瓶中添加4-(2-(5-胺基吡啶-3-基)乙基)苯甲腈(化合物71B，223mg，1mmol)、硼酸三甲酯(935mg，1.01ml，9mmol)及硼烷四氫呋喃複合物(3mL，3mmol)。在25℃下攪拌反應混合物約13.5小時後，用10mL MeOH淬滅且攪拌1小時。隨後經由矽藻土過濾且濃縮濾液，得到棕色油狀物。向此棕色油狀物中添加DCM(8mL)及TEA(121mg，167μl，1.2mmol)。用冰浴冷卻混合物後，添加Boc-酸酐(218mg，232μl，1.0mmol)。為反應混合物約2小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到棕色漿液。經由閃式層析(用EA/PE=0~50%~100%及MeOH/EA=10%溶離)純化後，獲得約110mg呈黃色黏稠油狀之N-[[4-[2-(5-胺基-3-吡啶基)乙基]苯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(化合物71C)。MS：計算值328(M+H)+，量測值328(M+H)+。
實例72
2-胺基-N8-[5-(5-胺基戊基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[5-(5-胺基-3-吡啶基)戊基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例72(23.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.70(s,1H),8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.04(s,1H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),2.94(t,J=8Hz,2H),2.75(t,J=8Hz,2H),1.80-1.65(m,8H),1.52-1.48(m,2H),0.97-0.88(m,6H)。MS：計算值491(M+H)+，量測值491(M+H)+。
製備化合物72B：
向燒瓶中添加3-溴-5-硝基吡啶(60mg，296μmol)、THF(2mL)、戊-4-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯(59.6mg，325μmol)、Pd(OAc)2(3.32mg，14.8μmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(17.1mg，29.6μmol)及Cs2CO3(193mg，591μmol)。隨後將混合物用N2鼓泡5分鐘且加熱至回流(70℃油浴)後維持約4.5小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到棕色固體。經由閃式層析(用EA/PE=0~20%~40%溶離)純化後，獲得呈淡棕色油狀之N-[5-(5-硝基-3-吡啶基)戊-4-炔基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72A)。
將化合物72A溶解於乙醇(8mL)中。隨後添加Pd(OH)2(20%，在碳上，含有50% H2O)(10mg，71.2μmol)。將混合物在真空中脫氣且用H2回填五次。隨後在室溫下在氫氣氣球存在下攪拌約14小時。經由矽藻土過濾混合物且直接濃縮濾液，得到約55mg呈淡棕色油狀之N-[5-(5-胺基-3-吡啶基)戊基]胺基甲酸第三丁酯(化合物72B)。MS：計算值280(M+H)+，量測值280(M+H)+。
實例73
2-胺基-N8-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-胺(化合物73B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例73(29.4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.74(s,1H),8.10(s,2H),7.91-7.88(m,2H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.16(t,J=8Hz,1H),7.07(s,1H),6.77-6.73(m,3H),3.74(s,3H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),3.02-2.94(m,4H),1.75-1.65(m,4H),0.97-0.92(br,6H)。MS：計算值540(M+H)+，量測值540(M+H)+。
製備化合物73B：
類似於化合物69B藉由使用1-乙炔基-3-甲氧基-苯替代1-氯-4-乙炔基-苯製備標題化合物。MS：計算值229(M+H)+，量測值229(M+H)+。
實例74
2-胺基-N8-[5-(6-胺基己基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[6-(5-胺基-3-吡啶基)己基]胺基甲酸第三丁酯(化合物74B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之 實例74(17.0mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.68(s,1H),8.20-8.19(m,2H),7.83(s,1H),7.77(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,1H),7.01(s,1H),3.47-3.43(br,4H),3.31(s,2H),2.92(t,J=8Hz,2H),2.73(t,J=8Hz,2H),1.75-1.65(m,8H),1.47-1.45(m,4H),0.98-0.90(m,6H)。MS：計算值505(M+H)+，量測值505(M+H)+。
製備化合物74B：
類似於化合物72B藉由使用N-丁-5-炔基胺基甲酸第三丁酯替代N-戊-4-炔基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS：計算值294(M+H)+，量測值294(M+H)+。
實例75
2-胺基-N8-[6-(3-胺基丙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[3-(5-胺基-2-吡啶基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物75B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例75(33.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.88(s,1H),8.18(dd,J=8Hz,4Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J=12Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.06(s,1H),3.46(br,4H),3.31(s,2H),3.00(t,J=8Hz,2H),2.91(t,J=8Hz,2H),2.11-2.03(m,2H),1.74-1.65(m,4H),0.9-0.92(br,6H)。MS：計算值463(M+H)+，量測值463(M+H)+。
製備化合物75B：
類似於化合物72B藉由使用2-溴-5-硝基-吡啶替代3-溴-5-硝基-吡啶且使用N-丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯替代N-戊-4-炔基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS：計算值252(M+H)+，量測值252(M+H)+。
實例76
2-胺基-N8-[5-(4-胺基丁基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[4-(5-胺基-3-吡啶基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(化合物76B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例76(51.7mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.91(s,1H),8.35-8.31(m,2H),8.02(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),2.98(t,J=8Hz,2H),2.82(t,J=8Hz,2H),1.83-1.66(m,8H),0.99-0.92(br,6H)。MS：計算值477(M+H)+，量測值477(M+H)+。
製備化合物76B：
類似於化合物72B藉由使用N-丁-3-炔基胺基甲酸第三丁酯替代N-戊-4-炔基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS：計算值266(M+H)+，量測值266(M+H)+。
實例77
2-胺基-N8-[6-(4-胺基丁基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[4-(5-胺基-2-吡啶基)丁基]胺基甲酸第三丁酯(化合物77B)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例77(51.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.10(m,1H),8.38(m,1H),8.02-7.98(m,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.12(s,1H),3.48(br,4H),3.38(s,2H),3.01-2.94(m,4H),1.87-1.82(m,2H),1.78-1.69(m,6H),0.99-0.92(br,6H)。MS：計算值477(M+H)+，量測值477(M+H)+。
製備化合物77B：
類似於化合物72B藉由使用2-溴-5-硝基-吡啶替代3-溴-5-硝基-吡啶且使用N-丁-3-炔基胺基甲酸第三丁酯替代N-戊-4-炔基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。MS：計算值266(M+H)+，量測值266(M+H)+。
實例78
2-胺基-N8-[5-[(二甲基胺基)甲基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用5-[(二甲基-胺基)甲基]吡啶-3-胺替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例78(16mg)。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ ppm=8.99(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),7.98-8.09(m,2H),7.74(d,J=8.03Hz,1H),7.14(br.s.,1H),4.48(br.s.,2H),3.49(br.s.,4H),3.40(br.s.,2H),2.96(br.s.,6H),1.72(d,J=6.40Hz,4H),0.88-1.08(m,6H)。MS：計算值463(M+H)+，量測值463(M+H)+。
實例79
2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例26藉由使用5-乙氧基吡啶-3-胺替代間甲苯胺且使用N-(環丙基甲基)丙-1-胺替代3-(丙基胺基)丙-1-醇製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例79(16.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=8.74(br,1H),8.17-8.12(m,2H),8.02-7.98(m,2H),7.73(d,J=8Hz,1H),7.14(s,1H),4.25-4.20(m,2H),3.58(t,J=8Hz,2H),3.42(d,J=8Hz,2H),3.39(s,2H),1.78-1.69(m,2H),1.48(t,J=8Hz,3H),1.11(brs,1H),0.96(br s,3H),0.63-0.61(br,2H),0.31(br s,2H)。MS：計算值462(M+H)+，量測值462(M+H)+。
實例80
2-胺基-N8-[5-(2-胺基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺
類似於實例1藉由使用N-[2-(5-胺基-3-吡啶基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物80E)替代吡啶-3-胺製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之實例80(63mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm=9.02(s,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),8.01-7.98(d,J=10Hz,1H),7.73-7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),3.47(br.s.,4H),3.37(s,2H),3.31-3.28(m,2H),3.14-3.10(m,2H),1.73-1.67(m,4H),0.96(br.s.,6H)。MS：計算值449.4(M+H)+，量測值449.4(M+H)+。
製備化合物80E：
製備化合物80B：
向5-溴菸鹼醛(5.0g，27.0mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加Et3N(5.46g，54.1mmol)及CH3NO2(8.2g，135.1mmol)。在20℃下攪拌溶液15小時。在真空中濃縮反應溶液，得到呈黃色油狀物之粗產物(6.7g)，將其溶解於DCM(100mL)中。隨後在0℃下添加DMAP(3.63g，29.7mmol)及乙酸酐(3.58g，35.1mmol)。在20℃下攪拌溶液2小時 後，將其倒入水(200mL)中。用DCM(500mL)萃取混合物。用鹽水(200mL)洗滌有機層且在真空中濃縮。經由管柱層析(PE/EtOAc=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(E)-3-溴-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(化合物80B，4.1g，兩個步驟的產率為66.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)=8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.02(s,1H),7.97-7.92(d,J=18.4Hz,1H),7.63-7.59(d,J=18.4Hz,1H)。
製備化合物80C：
在-30℃下向(E)-3-溴-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(化合物80B，2.0g，8.7mmol)於THF(60mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4(1.33g，35.1mmol)。隨後使混合物升溫至-10℃且攪拌3小時。藉由水淬滅反應物，隨後添加Boc2O(2.3g，10.5mmol)。在20℃下攪拌溶液3小時後，將其倒入水(50mL)中，隨後用EtOAc(100mL×2)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。經由管柱層析(DCM/MeOH=100/1~30/1)純化殘餘物(與來自1.0g化合物80B之另一批次一起)，得到呈黃色油狀物之(2-(5-溴吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物80C，1.1g，來自3.0g化合物80B之兩個批次的產率為28.0%)。MS：計算值301(M+H)+，量測值301.1({79Br}M+H)+,303.1({81Br}M+H)+。
製備化合物80D：
向(2-(5-溴吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物80C，800mg，2.67mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加二苯酮縮亞胺(482mg，2.67mmol)、Xant-phos(463mg，0.80mmol)及Cs2CO3(2.61g，8.01mmol)。將混合物脫氣三次，隨後添加Pd2(dba)3(244mg，0.267mmol)。將混合物進一步脫氣三次且在80℃下攪拌12小時。用EtOAc(50mL)稀釋反應溶液，隨後用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗(2-(5-((二苯基亞甲基)胺基)吡啶-3-基) 乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物80D，1.07g)，將其溶解於MeOH(30mL)中，繼而添加AcONa(1.09g，13.35mmol)及NH2OH×HCl(278mg，4.0mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時後，在真空中濃縮。用水(50mL)稀釋殘餘物，隨後用DCM(50mL×3)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，在真空中濃縮。經由管柱層析(與來自0.3g化合物80C之另一批次一起)純化殘餘物(DCM/MeOH=100/1~20/1)，得到呈黃色固體狀之(2-(5-胺基吡啶-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物80E，230mg，來自總共1.1g化合物80C之產率為26.4%)。MS：計算值238(M+H)+，量測值238(M+H)+。

Claims (22)

  1. 一種下式之化合物， 其中R1為C3-7烷基或C3-7環烷基，R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7炔基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、鹵素-C1-7烷基、C3-7環烷基-C1-7烷基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經胺基-C1-7烷基取代；R3為氫；R4係選自由以下組成之群：苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代，或 雜芳基，該雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子的5或6員芳族環且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中R1為C1-7烷基。
  3. 如請求項1或2之式I化合物，其中R1為丙基或丁基。
  4. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、C3-7炔基、鹵素-C1-7烷基、C3-7環烷基-C1-7烷基及羥基-C1-7烷基。
  5. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2為C1-7烷基。
  6. 如請求項1或2之式I化合物，其中R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代的5或6員雜芳基環：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基 -C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。
  7. 如請求項1或2之式I化合物，其中R4為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子且經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代的5或6員雜芳基環：C1-7烷基、鹵素、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。
  8. 如請求項1或2之式I化合物，其中R4為5或6員雜芳基環係選自由以下組成之群：咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基及嘧啶基。
  9. 如請求項1或2之式I化合物，其中該5或6員雜芳基環為吡啶基。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中R4為苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、二-C1-7烷基-胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、二-C1-7烷基-胺基-C2-7炔基、苯甲氧基羰基胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基、雜環基羰基及苯基-C1-7烷基，其中苯基未經取代或經C1-7烷氧基或胺基-C1-7烷基取代。
  11. 如請求項1、2及10中任一項之式I化合物，其中R4為苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷 基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基。
  12. 如請求項1、2及10中任一項之式I化合物，其中R4為經一個選自由以下組成之群的基團取代的苯基：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基。
  13. 如請求項1之式I化合物，其中R1為C3-7烷基或C3-7環烷基，R2係選自由以下組成之群：C1-7烷基、C2-7烯基、C3-7炔基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、鹵素-C1-7烷基及C3-7環烷基-C1-7烷基；R3為氫；R4係選自由以下組成之群：苯基，該苯基未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基，或雜芳基，該雜芳基為含有一個、兩個或三個選自N、O或S之雜原子的5或6員芳族環且未經取代或經一或兩個選自由以下組成之群的基團取代：C1-7烷基、鹵素、鹵素-C1-7烷基、C1-7烷氧基、羥基-C1-7烷基、胺基-C1-7烷基、胺基-C2-7烯基、胺基-C2-7炔基、胺基-C1-7烷氧基、胺基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基、胺 基-C1-7烷氧基-C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷基磺醯基及雜環基羰基，或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之式I化合物，其選自由由以下組成之群：2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-嘧啶-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(4-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-苯基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲基磺醯基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噻唑-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(4-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噻唑-2-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲基咪唑-4-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯 -4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(4-氟苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[5-(吡咯啶-1-羰基)-3-吡啶基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-氟苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-氟-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(2-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3,5-二甲基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(胺基甲基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯 -4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(鄰甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(對甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-乙基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲氧基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噠嗪-4-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(胺基甲基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(1-甲基吡唑-3-基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-噁唑-2-基-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲 醯胺，2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N4-丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-丙-2-炔基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丁基-N8-(間甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(胺基甲基)-5-甲基-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(5-胺基戊氧基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙-1-炔基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]丙基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(3-胺基丙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-1-苯 并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[(E)-3-胺基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之式I化合物，其選自由由以下組成之群：2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-異丁基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-[3-(3-胺基丙氧基)丙基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(5-胺基戊基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[4-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)-4-氟-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯 并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)-5-氯-苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-丁基-N4-(2-羥基乙基)-N8-(間甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(2-胺基乙氧基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，苯甲基-N-[[5-[[2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-羰基]胺基]-3-吡啶基]甲基]胺基甲酸酯，2-胺基-N8-[5-[(E)-3-胺基丙-1-烯基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[2-[4-(胺基甲基)苯基]乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(5-胺基戊基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(6-胺基己基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(3-胺基丙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(4-胺基丁基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯 并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[6-(4-胺基丁基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-[(二甲基胺基)甲基]-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(2-胺基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之式I化合物，其選自由由以下組成之群：2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(3-吡啶基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-嘧啶-5-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(4-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-甲基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3,5-二甲基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(3-羥基丙基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮 呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-(對甲苯基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-乙基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-甲氧基苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(3-氯苯基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[5-(胺基甲基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4,N4-二丙基-N8-噠嗪-4-基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(6-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-甲氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基甲基]苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-N4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之式I化合物，其選自由由以下組成之群：2-胺基-N8-[3-(2-胺基乙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-異丁基-N8-(間甲苯基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N8-[3-(3-胺基丙基)苯基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，苯甲基-N-[[5-[[2-胺基-4-(二丙基胺甲醯基)-3H-1-苯并氮呯-8-羰基]胺基]-3-吡啶基]甲基]胺基甲酸酯，2-胺基-N8-[5-(2-苯基乙基)-3-吡啶基]-N4,N4-二丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，2-胺基-N4-(環丙基甲基)-N8-(5-乙氧基-3-吡啶基)-N4-丙基-3H-1-苯并氮呯-4,8-二甲醯胺，及其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1、2、10及13至17中任一項之式I化合物，其用作藥劑。
  19. 如請求項1、2、10及13至17中任一項之式I化合物，其用作治療可用TLR促效劑介導之疾病的藥劑。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或佐劑。
  21. 一種如請求項1至17中任一項之式I化合物的用途，其用於製備藥劑，該藥劑用於治療可用TLR促效劑介導之疾病，尤其用於治療選自由以下組成之群的疾病：癌症、自體免疫疾病、發炎、敗血症、過敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺乏症及感染性疾病。
  22. 一種製造如請求項1之式I化合物之方法，該方法包含a)在鹼性條件下，在偶合劑存在下，使式II化合物 其中R1及R2如請求項1所定義且PG為保護基，與式III化合物偶合， 其中R3及R4如請求項1所定義，及在酸性條件下移除該保護基PG，得到該式I之化合物， 其中R1至R4如請求項1所定義，及必要時，將該所得化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽。
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