TW201639598A - 延遲崩解性粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於提供一種崩解時間經控制之新穎粒子組成物，其能夠製造將崩解開始時間及崩解時間嚴密地控制在數分鐘左右之範圍之醫藥用及各種食品用之口服固形劑。
本發明係關於一種延遲崩解性粒子組成物、該延遲崩解性粒子組成物之製造方法、及包含該延遲崩解性粒子組成物之食品用或醫藥用崩解錠劑等，上述延遲崩解性粒子組成物含有崩解劑成分、賦形助劑、及糖或糖醇之組成物，其特徵在於：糖或糖醇之含量在80重量%以上。
Description
本發明係關於一種含糖類之延遲崩解性粒子組成物及含該組成物之各種崩解錠劑等。
此前，作為難以吞嚥藥劑之患者、高齡者、兒童等可安全服用且可於無水之情況下容易地服用之方便性高之形態，業界開發出口腔內崩解錠劑。對於口腔內崩解錠劑，重要的是與通常之錠劑同樣地具有“如於錠劑製造時或運輸中、或是開封時不會產生錠劑之缺損及粉化等”之充分的破壞強度(錠劑硬度)，並且具有“如於口腔內迅速崩解”之優異的崩解性(崩解時間)。
例如，由本發明人等開發出更優異之錠劑硬度與崩解性、或者實質上未延長崩解時間而賦予更高之錠劑硬度之崩解性粒子組成物之製造方法(專利文獻1)。
進而，開發出了一種崩解性粒子組成物，其含有由酸型羧甲基纖維素所構成之第一崩解劑成分、酸型羧甲基纖維素以外之第二崩解劑成分、由糖或糖醇所構成之賦形劑、及結晶纖維素此四成分(專利文獻2)。
含有該等習知技術中所提供之崩解性粒子組成物之口腔內
崩解錠劑的特徵在於：硬度為50~150(N)左右，水中崩解時間為極短之10~30(秒)。
[專利文獻1]國際公開說明書WO2013/146917
[專利文獻2]國際公開說明書WO2014/046035
相對於此，作為使之前利用皮下注射等投予之有效成分(例如過敏治療藥)進行口腔內黏膜吸收之投予方法，期待於口腔內緩慢崩解之固形製劑、以及作為口炎治療藥等口腔護理(oral care)用途而於口腔內需要適當時間才開始崩解之製劑及口含錠(troche)等口服固形劑。
進而，期待例如包含生藥或X射線造影劑等作為有效成分且不會於口腔內崩解而於到達胃時迅速崩解之製劑。然而，於利用現有之口腔內崩解錠用之製劑設計之情形時，由於在口腔內迅速崩解，故而需要用以設定在到達胃之前不會崩解之適當之崩解時間的調節手段。
為了製造如上所述之製劑，於習知技術中，作為朝延長錠劑等口服固形劑之崩解時間此方向之調整手段，例如使用有藉由包衣劑被覆製劑整體之手段，但難以調整為所需之崩解開始時間及崩解時間。又，基於缺乏崩解性之製劑，增加崩解劑之添加量等方法不易兼顧錠劑強度及保存穩定性。
本發明之目的在於解決上述課題。即，提供一種崩解時間經控制之新穎粒子組成物，其能夠製造將崩解開始時間及崩解時間嚴密地控
制在數分鐘左右之範圍之醫藥用及各種食品用之口服固形劑。
本發明人等為了解決上述課題而進行努力研究，結果發現，藉由在崩解時間極短(例如具有水中崩解時間為60秒以下之崩解性)之速崩解劑的習知崩解性粒子組成物等(以下，方便起見亦稱為「原摻合物」)中大量添加一直以來用作賦形劑之糖類或糖醇作為崩解延遲成分，可獲得崩解時間經控制之延遲崩解性粒子組成物，又，藉由將該粒子組成物與有效成分之混合物壓錠，可獲得控制在所需之崩解時間之口服固形劑，從而完成本發明。
更具體而言，本發明提供以下之態樣。
[態樣1]
一種延遲崩解性粒子組成物，其含有崩解劑成分、賦形助劑、及糖或糖醇之組成物，其特徵在於：糖或糖醇之含量在80重量%以上。
[態樣2]
如態樣1之延遲崩解性粒子組成物，其中，糖或糖醇之含量在90重量%以上。
[態樣3]
如態樣1至2之延遲崩解性粒子組成物，其中，糖醇為甘露醇及/或麥芽糖醇。
[態樣4]
如態樣1至3中任一項之延遲崩解性粒子組成物，其含有酸型羧甲基纖維素及/或交聯聚維酮(crospovidone)作為崩解劑成分。
[態樣5]
如態樣1至4中任一項之延遲崩解性粒子組成物，其中，賦形助劑為結晶性纖維素及/或粉末纖維素。
[態樣6]
一種食品用或醫藥用崩解錠劑，其含有態樣1至5之延遲崩解性粒子組成物。
[態樣7]
如態樣6之崩解錠劑，其水中崩解時間為2~5(分鐘)。
[態樣8]
如態樣7之崩解錠劑，其水中崩解開始時間為1~1.5分鐘。
[態樣9]
一種態樣1至5中任一項之延遲崩解性粒子組成物之製造方法，其包括對水中崩解時間為60秒以下之崩解性粒子組成物添加糖或糖醇並進行混合之步驟。
根據本發明，藉由使上述原摻合物中含有大量糖類或糖醇作為崩解延遲成分之簡便手段，可製造崩解時間經控制之延遲崩解性粒子組成物，且藉由使用該延遲崩解性粒子組成物，能夠以低成本提供如下崩解錠劑，其具有服用後經過一定時間後開始崩解，且崩解需要約2~10分鐘、例如約2~5分鐘之較長時間之特徵性崩解型式。
本發明之延遲崩解性粒子組成物之主要特徵在於：其係含有崩解劑成分、賦形助劑及糖或糖醇之組成物，且糖或糖醇之含量在80重量%以上，較佳在90重量%以上。本發明之延遲崩解性粒子組成物例如可藉由使上述原摻合物中含有大量糖類或糖醇之簡便手段而製造。
糖或糖醇於習知之崩解性粒子組成物中係作為賦形劑而含有。然而，之前尚未知曉如本發明般使該等組成物中含有大量糖或糖醇，而崩解時間經控制之粒子組成物。進而，之前尚未知曉於含有崩解劑成分、賦形助劑及糖之習知崩解性組成物中含有糖或糖醇80重量%以上，而水中崩解時間需要約1分鐘以上之組成物。
再者，關於本發明之延遲崩解性粒子組成物中作為崩解延遲成分而含有之糖或糖醇以外的各成分之摻合量，本領域業者可根據各成分之種類、作為延遲崩解性粒子組成物之使用對象之崩解錠劑之種類及用途等而適當決定。
作為本發明之延遲崩解性粒子組成物中所含之糖或糖醇之代表例，可列舉：甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、海藻糖、乳糖、麥芽糖、麥芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖、及山梨糖醇等。作為較佳例，可列舉麥芽糖醇。再者，糖或糖醇可為一種，亦可使用適當地選自該等中之兩種以上之化合物。
作為本發明之延遲崩解性粒子組成物中所含之崩解劑成分，可使用本領域業者所公知之任意之崩解劑成分。例如可含有選自酸型
羧甲基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、糯玉米澱粉(waxy corn starch)、部分α化澱粉、及α化澱粉等澱粉、以及澱粉乙醇酸鈉及羥丙基澱粉等加工澱粉中之任意之一成分以上。再者，交聯聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯聚合物之通稱，交聯羧甲基纖維素鈉為羧甲基纖維素鈉之交聯物之通稱。
酸型羧甲基纖維素為被稱為羧甲基纖維素(carmellose)之物質，係作為醫藥品添加劑而使用。與酸型羧甲基纖維素同樣地，例如羧甲基纖維素之鈣鹽及羧甲基纖維素鈉之交聯物均不溶於水，於錠劑等中可用作崩解劑。另一方面，羧甲基纖維素之鈉鹽為水溶性，可用作結合劑等。再者，羧甲基纖維素之鹽亦存在記載為羧甲基纖維素之情形。
進而，作為本發明之延遲崩解性粒子組成物中所含之賦形助劑之例，可列舉結晶纖維素及/或粉末纖維素。結晶纖維素及粉末纖維素係利用酸使自纖維性植物獲得之α-纖維素部分地解聚並精製而獲得之白色粉末狀且不溶於水之物質。由於無味且化學性質不活潑，故而即便與藥物混合亦無變化，而被用於醫藥品添加物、尤其是調配錠劑時之賦形助劑、結合劑或崩解劑等用途。進而，除用於醫藥品以外，亦作為乳化穩定劑等而用於化妝品及乳製品等食品。
可使用本領域業者所公知之任意結晶纖維素及/或粉末纖維素，作為該結晶纖維素之代表例，可列舉：Avicel(FMC Corporation)、Ceolus(旭化成化學股份有限公司)、VIVAPUR(Rettenmaier)等市售品，作為粉末纖維素之代表例，可列舉：KC FLOCK(日本製紙化學)、ARBOCEL
(Rettenmaier)、Solka Flock(木村產業)。
進而，於本發明之延遲崩解性粒子組成物中，例如為了調整崩解力、結合力及錠劑之服用感等各特性，亦可於不損及利用上述成分獲得之本發明之效果之範圍內，適當添加混合本領域業者所公知之各種任意成分中上述成分以外之任意成分。作為此種成分之例，可列舉本領域業者所公知之崩解劑、賦形助劑、塑化劑、甜味劑、矯味劑、香料及著色料等。
例如，作為崩解劑之例，可列舉：輕質無水矽酸、含水二氧化矽、無水磷酸鈣、無水磷酸氫鈣、偏矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸鎂、氧化鎂等無機賦形劑。
進而，於本發明之延遲崩解性粒子組成物中，可包含微小纖維狀纖維素。作為微小纖維狀纖維素，可使用作為先前公知之「微細纖維狀纖維素」或「微小纖維狀纖維素」而已知之任意纖維素。
所謂「微小纖維狀纖維素」，通常係指由植物纖維製造且纖維之徑(短徑)或粗度為數nm~1μm左右之纖維素，並且該纖維素不會損及作為原料之纖維素之基本特性(物理及化學穩定性等)而表面積顯著增大，作為纖維素原本之特徵的親水性明顯增強，並且藉由微小纖維之交聯而形成有三維網狀結構。此種微小纖維狀纖維素之乾燥物可藉由先前公知之任意技術而製造。
作為本發明之延遲崩解性粒子組成物中所含之微小纖維狀纖維素之較佳例，可列舉如下之微小纖維狀纖維素，其為纖維集合體，且平均纖維長為約0.01~2mm，及平均纖維徑為約0.001~1μm，較佳為平均纖維徑為約0.01~0.1μm(專利文獻2)。例如，關於此種微小纖維狀纖
維素(固形物成分為10~35%之含水狀態)，由Daicel FineChem股份有限公司以商品名「CELISH」系列(平均纖維徑約0.01~0.1μm)銷售有各種等級之製品。
再者，關於本發明之延遲崩解性粒子組成物中之糖或糖醇以外的各成分之摻合量，本領域業者可根據各成分之種類、作為延遲崩解性粒子組成物之使用對象之崩解錠劑之種類及用途等而適當決定。
又，本發明之延遲崩解性粒子組成物亦可藉由各種造粒步驟法而製造。作為造粒手段，並無特別限定，亦可藉由乾式造粒法、或者濕式造粒步驟法等而製造。
乾式造粒法包括如下步驟：將該延遲崩解性粒子組成物中所含之各種成分粉末直接混合，或與適當之結合劑等混合，利用強壓製成小塊，並將其適當粉碎而進行造粒。作為乾式造粒法之具體例，可列舉：粉碎造粒法或輥壓縮法等。
濕式造粒法係藉由在水之存在下使各成分分散並進行乾燥而形成複合體之方法，作為濕式造粒法之具體例，可列舉：噴霧乾燥、轉動造粒、攪拌造粒、及流動層造粒等噴霧法、冷凍乾燥法、以及混練造粒等，可藉由該等本領域業者所公知之任意方法而製造。
於藉由濕式造粒步驟法而製造之情形時，可藉由同時使用本發明之延遲崩解性粒子組成物中所含之全部成分的一階段之造粒步驟製造原摻合物，或亦可於複數個階段之濕式造粒步驟中適當添加各成分並加以混合。
再者，於上述製造方法之複數個濕式造粒步驟中，本領域業
者可根據該等之種類、量等而適當決定使用延遲崩解性粒子組成物中所含之各成分中之任一種或者二種成分。
進而，於各造粒步驟中，本領域業者可根據各成分之種類、量等而適當決定噴霧(噴射)速度或空氣供氣溫度、排氣溫度、空氣供氣量等各條件。
於各造粒步驟之任一者中，作為噴霧液之介質，例如均可列舉：水、乙醇、甲醇、及丙酮等醫藥品或食品所容許之溶劑。或者，作為噴霧液，可列舉使未達10%之該延遲崩解性粒子組成物之成分溶解而成之水溶液等，尤佳為水或該水溶液。
或者，本發明之延遲崩解性粒子組成物可僅藉由向上述原摻合物中進而添加混合糖或糖醇作為崩解延遲成分而容易地製造。再者，該添加混合可使用本領域業者所公知之任意之製造醫藥添加劑之方法、手段而實施。
本發明之延遲崩解性粒子組成物較佳為具有如以下之物性。
(1)平均粒徑：50~200微米、(2)水分：0.5~6重量%。
該等物性值係藉由以下之條件、方法而進行測定。
平均粒徑：使用75mm自動振盪篩器(M-2型，筒井理化學器械股份有限公司)，對延遲崩解性粒子組成物2g進行測定。
水分：使用鹵素水分測定器(HB43型，Mettler Toledo股份有限公司)，對延遲崩解性粒子組成物5g進行測定。
進而，本發明亦關於一種含有此種延遲崩解性粒子組成物之各種崩解錠劑、尤其是包括輔助食品、營養功能食品及健康食品等在內之
各種食品用崩解錠劑或醫藥用之崩解錠劑。關於崩解錠劑中之延遲崩解性粒子組成物之含量，本領域業者可於不損及本發明之所需效果之範圍內，根據崩解錠劑之用途、目的等而適當選擇。又，錠劑之形狀、形態等並無特別限制。
此種崩解錠劑由於含有本發明之延遲崩解性粒子組成物，故而具有優異之錠劑硬度與所需之經延遲之崩解性。即，其特徵在於：如本說明書之各實施例所示，例如於以壓錠壓約4~20kN製造之情形時，硬度為10~100(N)，更佳為12~100(N)，進而較佳為15~100(N)，及水中崩解時間為2~10(分鐘)，更佳為2~5(分鐘)、進而較佳為3~5(分鐘)。進而，本發明之崩解錠劑更佳為水中崩解開始時間為約1~1.5分鐘，即，服用後之至少約1分鐘左右不會崩解。
根據崩解錠劑之用途、目的等，本發明之崩解錠劑中可含有延遲崩解性粒子組成物並且亦含有任意成分。
例如，於食品用崩解錠劑之情形時，可含有各種有效成分、例如蛋白質、糖質、脂質及礦物質等各種營養成分；各種維生素類及該等之衍生物；源自微生物、植物或動物之各種萃取物等健康食品素材；以及酸味劑、甜味劑、賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、及穩定劑等基於食品衛生法第10條之各種指定添加物或現有添加物、一般食物飲料添加物清單中所收錄之容許作為食品成分(食品添加物)的其他任意成分。
又，醫藥用之崩解錠劑可含有延遲崩解性粒子組成物及藥效成分(有效成分)，並且視需要可進而含有賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、
酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、穩定劑等醫藥上所容許之其他任意成分。作為該等任意成分，例如可使用醫藥品添加物辭典(藥事日報社)、日本藥典中所記載之相應成分。再者，所包含之藥效成分及助劑之用途、種類並無特別限制。又，只要發揮本發明之所需效果，則延遲崩解性粒子組成物、藥效成分、及任意成分之摻合比率並無特別限制，本領域業者可適當決定。此種崩解錠劑可藉由壓錠等本領域業者所公知之任意方法而進行製劑化。作為本發明之崩解錠劑中所含之藥效成分之用途、種類，例如可列舉：中樞神經系統用藥、末梢神經系統用藥、感覺器官用藥、循環器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素、泌尿生殖器官藥、其他各器官系統用醫藥品、維生素劑、滋養強壯藥、血液、體液用藥、其他代謝性醫藥品、細胞活化用藥、腫瘤用藥、放射性醫藥品、過敏症用藥、其他組織細胞功能用醫藥品、生藥、中草藥製劑、其他基於生藥及中草藥處方之醫藥品、抗生素製劑、化學治療劑、生物學製劑、針對寄生動物之藥、其他針對病原生物之醫藥品、調劑用藥、診斷用藥、公共衛生用藥、體外診斷用醫藥品等。
再者，本說明書中所引用之所有先前技術文獻之記載內容係作為參照而併入至本說明書中。
以下，藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明並不受該等實施例所限制。
[硬度及崩解性之評價]
對實施例及比較例中獲得之各錠劑，藉由以下之方法測定硬度及水中崩解時間。將硬度及水中崩解時間之測定結果示於表1。
再者，該等物性值係藉由以下之條件、方法進行測定。
硬度：使用數位木屋式硬度計(藤原製作所股份有限公司)，測定硬度(N)。
水中崩解時間：依據日本藥典所記載之方法(其中，無輔助盤)，使用崩解試驗器(NT-400，富山產業股份有限公司)，測定水中崩解時間。
硬度及崩解時間分別進行6次測定，並將該等之平均值設為測定結果。
口腔內崩解時間：使用TRICORPTESTER(添加速度6mL/min，40g之重物)而進行測定。
[參考例]
首先，藉由本說明書中所記載之利用流動層造粒之濕式造粒法製造含有相當於習知之崩解性粒子組成物之「原摻合物A」(D-甘露醇33.3重量%、酸型羧甲基纖維素9.5重量%、交聯聚維酮4.8重量%、結晶纖維素11.9重量%)59.5重量%、硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量%、及作為有效成分之例示之硫酸鋇40.0重量%之崩解錠劑，繼而，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於特定之壓錠壓縮力下進行壓錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[硬度及崩解性試驗之評價]
其次，測定該等錠劑之硬度及水中崩解時間。將其結果示於以下之表1。
根據表1之結果，於使原摻合物A中僅含有硫酸鋇之情形時，成形性大幅度降低，即便將壓錠壓縮力提高至14kN(接近8mm杵之極限)，亦未能獲得較佳之硬度。進而，關於各種錠劑，水中崩解時間為15~20秒，係與習知之崩解錠劑相同程度之水中崩解時間。
[實施例1]
[延遲崩解性粒子組成物之製造]
藉由上述參考例中所記載之方法，向原摻合物A中添加麥芽糖醇進行混合，而製造含麥芽糖醇80重量%之本發明之延遲崩解性粒子組成物。
再者，該延遲崩解性粒子組成物中之糖(D-甘露醇及麥芽糖醇)之合計量為91重量%。
[崩解錠劑之製造]
使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於特定之壓錠壓縮力下對含有該等延遲崩解性粒子組成物(59.5重量%)、作為潤滑劑之硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量%及作為有效成分之例之硫酸鋇(40重量%)之崩解錠劑進行壓錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑5。
再者，作為比較例，使用僅麥芽糖醇(錠劑1)或僅結晶纖
維素(錠劑2)代替實施例1中所製造之本發明之延遲崩解性粒子組成物，進而，使用向原摻合物A中添加海藻糖(代替麥芽糖醇)並加以混合而獲得之含有海藻糖40重量%之組成物(錠劑3)、及向原摻合物A中添加麥芽糖醇並加以混合而獲得之含有麥芽糖醇40重量%之組成物(錠劑4)，並藉由同樣之方法製造各錠劑。
[實施例2]
[硬度及崩解性試驗之評價]
對以上之實施例及比較例中獲得之各錠劑，藉由以下之方法測定硬度、水中崩解時間、及口腔內崩解時間。將該等之測定結果示於表2。
其結果為，關於使用糖或糖醇(海藻糖及D-甘露醇)之含量為74重量%之崩解性組成物之錠劑3，水中崩解時間尚未達1分鐘。又，將海藻糖變更為相同含量之麥芽糖醇而獲得之錠劑4亦為同樣之結果。進而，關於僅使用麥芽糖醇之錠劑1或僅使用結晶纖維素之錠劑2，雖然水中崩解時間延長為約2~7分鐘，但崩解自約10秒起開始，故而可知不適合作
為例如吞嚥造影劑等期待不會於口腔內或食道內崩解而於到達胃或腸時迅速崩解之藥劑。
相對於該等情況，當由含麥芽糖醇80重量%之本發明之延遲崩解性粒子組成物(糖或糖醇含量為91重量%)製造之錠劑5之情形時，崩解開始時間為約1~1.5分鐘，且成功將崩解時間延遲至約3~5分鐘。
[產業上之可利用性]
本發明非常有助於具有優異之錠劑硬度、與如服用後經過一定時間後開始崩解且需要約1分鐘以上之崩解時間之崩解型式的各種崩解錠劑等之研究、開發。
Claims (11)
- 一種延遲崩解性粒子組成物，其係含有崩解劑成分、賦形助劑、及糖或糖醇之組成物，其特徵在於：糖或糖醇之含量在80重量%以上。
- 如申請專利範圍第1項之延遲崩解性粒子組成物，其中，糖或糖醇之含量在90重量%以上。
- 如申請專利範圍第1項之延遲崩解性粒子組成物，其中，糖醇為甘露醇及/或麥芽糖醇。
- 如申請專利範圍第2項之延遲崩解性粒子組成物，其中，糖醇為甘露醇及/或麥芽糖醇。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之延遲崩解性粒子組成物，其含有酸型羧甲基纖維素及/或交聯聚維酮(crospovidone)作為崩解劑成分。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之延遲崩解性粒子組成物，其中，賦形助劑為結晶性纖維素及/或粉末纖維素。
- 如申請專利範圍第5項之延遲崩解性粒子組成物，其中，賦形助劑為結晶性纖維素及/或粉末纖維素。
- 一種食品用或醫藥用崩解錠劑，其含有申請專利範圍第1至7項之延遲崩解性粒子組成物。
- 如申請專利範圍第8項之崩解錠劑，其水中崩解時間為2~5(分鐘)。
- 如申請專利範圍第9項之崩解錠劑，其水中崩解開始時間為1~1.5分鐘。
- 一種申請專利範圍第1至7項中任一項之延遲崩解性粒子組成物之製 造方法，其包括對水中崩解時間為60秒以下之崩解性粒子組成物添加糖或糖醇並進行混合之步驟。
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