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TW201639570A - 普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）於改善認知功能及治療阿茲海默症之用途 - Google Patents

普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）於改善認知功能及治療阿茲海默症之用途 Download PDF

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TW201639570A
TW201639570A TW105105721A TW105105721A TW201639570A TW 201639570 A TW201639570 A TW 201639570A TW 105105721 A TW105105721 A TW 105105721A TW 105105721 A TW105105721 A TW 105105721A TW 201639570 A TW201639570 A TW 201639570A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
disease
pridopidine
individual
alzheimer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW105105721A
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English (en)
Inventor
麥可 吉法
艾亞 班茲普拉茲維尼
米拉 巴森
麥可 海頓
Original Assignee
梯瓦製藥國際有限責任公司
美國德州系統大學評議委員會
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Publication date
Application filed by 梯瓦製藥國際有限責任公司, 美國德州系統大學評議委員會 filed Critical 梯瓦製藥國際有限責任公司
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Abstract

本發明提供改善個體之認知功能之方法，其包含向該個體週期性地投與可有效改善該個體之認知功能之量之普多比啶(pridopidine)或其醫藥上可接受之鹽。 本發明亦提供治療患有阿茲海默症(Alzheimer’s disease)之個體之方法，其包含向該個體週期性地投與包含可有效治療該個體之量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。

Description

普多比啶(PRIDOPIDINE)於改善認知功能及治療阿茲海默症之用途
本申請案主張2015年6月29日提出申請之美國臨時申請案第62/186,221號及2015年2月25日提出申請之美國臨時申請案第62/120,771號之權益，該等申請案以全文引用方式併入本文中。
在整個本申請案中，以出版物之第一作者及年份提及各個出版物。該等出版物之完整引用係呈現於緊接於申請專利範圍之前之參考文獻部分中。參考文獻部分中所引用出版物之揭示內容係以全文引用方式併入本申請案中，以便更充分地闡述截止本文所闡述本發明之日期為止之技術現狀。
普多比啶(pridopidine)(4-[3-(甲基磺醯基)苯基]-1-丙基-六氫吡啶，ACR16,Huntexil)係正在自一類新穎醫藥藥劑多比啶(dopidine)研發之藥物，該等藥劑被認為具有多巴胺(dopaminergic)穩定性質(美國專利公開案第US 2014/0378508號)。多巴胺穩定劑係可端視初始多巴胺活性位準而增強及消減中樞神經系統(CNS)中之多巴胺依賴性功能之化合物(美國專利公開案第US 2014/0378508號)。多巴胺穩定劑阻抑由刺激劑(例如安非他命(amphetamine))誘導之過度活躍行為。相反，在低多巴胺功能位準下，多巴胺穩定劑增強行為活性(美國專利公開案第US 2014/0378508號)。因此，預計普多比啶對HD相關性運動症狀之主 要效應係經由普多比啶之多巴胺傳送調節性質發生的(Ponten 2010)。普多比啶及其醫藥上可接受之鹽之合成製程揭示於美國專利第7,923,459號中。美國專利第6,903,120號主張用於治療以下疾病之普多比啶：帕金森氏症(Parkinson's disease)、運動困難、緊張不足、妥瑞氏症(Tourette's disease)、醫源性及非醫源性精神病及精神錯亂症、情緒及焦慮症、睡眠病症、自閉症譜系病症、ADHD、亨廷頓氏症(Huntington's disease)、年齡相關性認知損害及與酒精濫用及麻醉劑物質濫用相關之病症。
阿茲海默症(Alzheimer's disease)
阿茲海默症(AD)係失智症(關於記憶喪失及嚴重至足以干擾日常生活之其他智慧能力之通用術語)之最常見形式。AD佔失智症病例之60%至80%(www.alz.org)。
AD之特徵在於腦之突觸及神經元喪失且在於細胞外含蛋白沈積物(稱作「老年斑」)及神經纖維纏結之累積(Selkoe等人2001)。
AD之最常見早期症狀係難以記住新近獲悉之資訊。隨著AD進展，其導致愈來愈嚴重之症狀，包括定向力障礙、情緒及行為改變以及講話、吞嚥及行走困難。
目前，尚無法治癒AD。需要針對AD之新的有效療法。
本發明提供改善個體之認知功能之方法，其包含向該個體週期性地投與可有效改善個體之認知功能之量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供包裝，其包含：a)醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；b)使用該醫藥組合物治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個 體之說明書。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中該單位劑量中該量之該普多比啶在投與該個體時可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
本發明亦提供包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體。
本發明亦提供呈單位劑型之醫藥組合物，其可用於治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體，其包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中當向該個體投與該組合物之該等單位劑型中之一或多者時，該組合物中該量之該普多比啶可有效治療該個體。
本發明亦提供包裝，其包含：a)醫藥組合物；及b)使用該醫藥組合物治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體之說明書。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與認知缺陷相關之疾病或病症。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與認知缺陷相關之疾病或病症之藥劑。
另外，本發明提供治療患有阿茲海默症之個體之方法，其包含向該個體週期性地投與包含可有效治療該個體之量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患 有阿茲海默症之個體。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療患有阿茲海默症之個體之藥劑。
本發明亦提供包含有效量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療阿茲海默症。
本發明亦提供包含普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療罹患阿茲海默症之個體。
本發明亦提供包裝，其包含：a)包含一定量之普多比啶之醫藥組合物；及b)使用該醫藥組合物治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中該單位劑量中該量之該普多比啶在投與該個體時可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
本發明亦提供包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之經批准用來治療阿茲海默症之藥物及醫藥上可接受之載劑；及c)使用該第一及該第二醫藥組合物一起來治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
本發明亦提供包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶及醫藥上可接受之 載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥及醫藥上可接受之載劑；及c)使用該第一及該第二醫藥組合物一起來治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含：i)一定量之普多比啶及ii)一定量之經批准用來治療阿茲海默症之藥物其中當同時投與該個體時，該單位劑量中該等各別量之該普多比啶及經批准用來治療阿茲海默症之該藥物可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含：i)一定量之普多比啶及ii)一定量之一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥其中當同時投與該個體時，該單位劑量中該等各別量之該普多比啶及該一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
圖1A及圖1B：在Y型迷宮中普多比啶對由MK-801誘導之自發變 換中斷(圖1A)及總臂進入次數增加(圖1B)之效應。數據表示平均值±SEM。**p<0.01；與正常組相比統計顯著(司徒登氏t測試(Student's t test))。#p<0.05；與對照組相比統計顯著(鄧奈特氏多重比較測試(Dunnett's multiple comparison test))。每一組均使用12隻小鼠。
圖2：亨廷頓氏症S1R在神經元核內涵體(NNI)中累積。
圖3：普多比啶挽救YAC128皮質紋狀體共培養物中之棘損失。
圖4：普多比啶挽救PS-KI(AD)神經元中之蘑菇形棘損失。
圖5：普多比啶(15mg/kg及60mg/kg)對大鼠PFC中之乙醯膽鹼(Ach)含量之效應(數據表示為平均基線%±SEM)。
圖6：普多比啶(15mg/kg及60mg/kg)對大鼠STR中之ACh含量之效應(數據表示為平均基線%±SEM)。
圖7：普多比啶(15mg/kg及60mg/kg)對大鼠Hipp中之ACh含量之效應(數據表示為平均基線%±SEM)。
圖8：普多比啶(6個濃度)及BDNF(50ng/ml)對在β類澱粉1-42(10μM)存在下所培養原代神經元之存活之效應，其表示為對照之百分比(平均值±s.e.m；*p<0.05；**p<0.01；***p<0.005；β類澱粉1-42對普多比啶/BDNF；單因素方差分析，隨後鄧奈特氏測試)。
本發明提供改善個體之認知功能之方法，其包含向個體週期性地投與可有效改善個體之認知功能之量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽。
在實施例中，認知功能係選自由以下組成之群：總體認知功能、持續認知、記憶、語言、執行功能及注意力。在另一實施例中，認知功能係記憶。
在實施例中，記憶係短期記憶。在另一實施例中，記憶係工作記憶。
在實施例中，個體患有認知缺陷。在另一實施例中，個體傾向於或易於具有認知缺陷。
在實施例中，認知缺陷係記憶缺陷。
在實施例中，記憶缺陷係短期記憶缺陷。在另一實施例中，記憶缺陷係記憶喪失。
在實施例中，記憶喪失係由中之一或多者造成側年齡相關性記憶改變、輕度認知損害、失智症或抑鬱症。
在實施例中，認知缺陷係由疾病或病症造成的或與其相關。
在實施例中，該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。在另一實施例中，該疾病或病症係精神分裂症或自閉症。在另一實施例中，該疾病或病症係癲癇或焦慮症。在另一實施例中，該疾病或病症係亨廷頓氏症。在另一實施例中，該疾病或病症係選自由以下組成之群：重度抑鬱症(MDD)、帕金森氏症、阿茲海默症、遲發性運動障礙、抑鬱症、鐮狀細胞性貧血、中風、慢性疼痛症候群及成癮。在另一實施例中，該疾病或病症係選自由以下組成之群：輕度認知損害、記憶喪失、記憶缺陷、與腦損傷或中風後事件相關之記憶缺陷、學習能力不足及與腦腫瘤相關之行為及認知問題。在另一實施例中，該疾病或病症係選自由以下組成之群：失智症、與路易體(Lewy Body)相關之失智症、年齡相關性認知減退、精神病、注意力缺陷病症(ADHD)、雙極性障礙、腦損傷、情緒及情感病症、妥瑞氏症候群、智力遲鈍、進行性核上性麻痺、克-雅二氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)、皮質基底核退化症、血管型失智症及匹克氏症(Pick's disease)。
在實施例中，每天一次向人類個體投與該量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，每天多於一次投與該量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，週期性投與持續至少3 天、多於30天、多於42天、8週或更長、至少12週、至少24週、多於24週或6個月或更長。
在實施例中，所投與普多比啶之量為22.5mg/天至315mg/天或90mg/天至315mg/天。在另一實施例中，所投與普多比啶之量為約22.5mg/天、約45mg/天、約67.5mg/天、約90mg/天、約100mg/天、約112.5mg/天、約125mg/天、約135mg/天、約150mg/天、約180mg/天、約200mg/天、約250mg/天或約315mg/天。
在實施例中，該量之普多比啶係以經口方式投與。
在實施例中，普多比啶之醫藥上可接受之鹽係普多比啶鹽酸鹽。
在實施例中，個體係人類患者。
本發明亦提供包裝，其包含：a)醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；b)使用該醫藥組合物治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體之說明書。
在實施例中，該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。
在實施例中，認知缺陷係記憶喪失。
在實施例中，普多比啶之醫藥上可接受之鹽係普多比啶鹽酸鹽。
在實施例中，醫藥組合物中普多比啶之量為22.5mg至315mg或90mg至315mg。在另一實施例中，醫藥組合物中普多比啶之量為約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有與認知缺陷相關 之疾病或病症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中當投與該個體時，該單位劑量中該量之該普多比啶可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
在實施例中，該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。
本發明亦提供包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體。
在實施例中，醫藥組合物係呈固體、膠囊或錠劑形式。
在實施例中，認知缺陷係記憶喪失。
在實施例中，普多比啶之醫藥上可接受之鹽係普多比啶鹽酸鹽。
在實施例中，醫藥組合物中普多比啶之量為22.5mg至315mg或90mg至315mg。在另一實施例中，醫藥組合物中普多比啶之量為約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg。
本發明亦提供呈單位劑型之醫藥組合物，其可用於治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體，其包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中當向該個體投與該組合物之該等單位劑型中之一或多者時，該組合物中該量之該普多比啶可有效治療該個體。
在實施例中，該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。
本發明亦提供包裝，其包含：a)醫藥組合物；及b)使用該醫藥組合物治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個 體之說明書。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與認知缺陷相關之疾病或病症。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與認知缺陷相關之疾病或病症之藥劑。
對於上述實施例，預計本文所揭示之每一實施例均適用於其他所揭示實施例中之每一者。例如，方法實施例中所列舉之要素可用於本文所闡述之醫藥組合物、包裝及用途實施例中，且反之亦然。
本發明進一步提供治療患有阿茲海默症之個體之方法，其包含向該個體週期性地投與包含可有效治療該個體之量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
在實施例中，該量之普多比啶可有效降低個體中之神經毒性。在另一實施例中，該量之普多比啶可有效抑制個體中阿茲海默症之進展。在另一實施例中，該量之普多比啶可有效減輕個體之阿茲海默症之一或多個症狀。
在實施例中，一或多種症狀係選自由以下組成之群：認知損害、功能性能損害、基本及工具性日常生活活動損害、生活品質降低及精神病理學。在另一實施例中，藉由以下量測該一或多種症狀：臨床醫師會晤總體印象測定量表(Clinician’s Interview-based Impression of Change plus Caregiver Input,CIBIC-Plus)、嚴重損害綜合測試(SIB)、阿茲海默症合作研究臨床醫師總體印象變化(ADCS-CCGIC)、阿茲海默症評價量表-認知(ADAS-Cog)、臨床失智症分級(CDR)、CIBIC Plus-J評分心理功能損害量表(MENFIS)、簡易心理狀態檢查(MMSE)、簡易認知測試、常識-記憶力-專注力測試(Blessed Information-Memory-Concentration Test，BIMC)、劍橋神經心理自動化綜合測試(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery， CANTAB)、阿茲海默症合作研究日常生活活動量表(ADCS-ADL)評分、ADCS-ADL-SIV(嚴重損害版)、失智症之失能評價(DAD)、功能評價問卷(FAQ)、工具性日常生活活動(IADL)、軀體生活自理量表(PSMS)及進行性惡化量表(PDS)、神經精神病學量表(NPI)評分、CIBIC Plus-J評分阿茲海默症之行為病理學分級量表(Behave-AD)、CIBIC Plus-J評分心理功能損害量表(MENFIS)、失智症患者資源利用量表(RUD-Lite)、EuroQol 5維健康相關之生活品質量表(EQ-5D)、臨床整體印象變化(CGIC)、基於臨床訪視之印象(CIBI)或整體惡化量表(GDS)。
在實施例中，週期性投與係經口的。
在實施例中，每天向患者投與介於22.5mg至315mg之間之普多比啶。在另一實施例中，每天向患者投與約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg普多比啶。
在實施例中，該量之普多比啶係由約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg普多比啶之單位劑量投與。
在實施例中，每天一次投與單位劑量。
在實施例中，每天多於一次投與單位劑量。在另一實施例中，每天兩次投與單位劑量。
在實施例中，普多比啶呈普多比啶鹽酸鹽之形式。
在實施例中，個體係未經治療之個體。
在實施例中，該方法進一步包含投與經批准用來治療阿茲海默症之藥物。在另一實施例中，該方法進一步包含投與精神病學藥物。在實施例中，經批准用來治療阿茲海默症之藥物係多奈派齊 (donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、塔克寧(tacrine)或美金剛(memantine)。
在實施例中，該方法進一步包含投與一或多種抗抑鬱藥。在另一實施例中，抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxeine)、舍曲林(sertraline)及曲唑酮(trazodone)。
在實施例中，該方法進一步包含投與一或多種抗焦慮劑。在另一實施例中，抗焦慮劑係選自由以下組成之群：勞拉西泮(lorazepam)及奧沙西泮(oxazepam)。
在實施例中，該方法進一步包含投與一或多種抗精神病醫藥。在另一實施例中，抗精神病醫藥係選自由以下組成之群：阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟派醇(haloperidol)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及齊拉西酮(ziprasidone)。本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有阿茲海默症之人類個體。
本發明亦提供普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療患有阿茲海默症之個體之藥劑。
本發明亦提供包含有效量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療阿茲海默症。
本發明亦提供包含普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療罹患阿茲海默症之個體。
本發明亦提供包裝，其包含：a)包含一定量之普多比啶之醫藥組合物；及b)使用該醫藥組合物治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體之治療性包裝，其包含： a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含一定量之其普多比啶，其中當投與該個體時，該單位劑量中該量之該普多比啶可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
本發明係關於降低患有阿茲海默症之人類患者之神經毒性之方法，其包含向該患者週期性地投與可有效治療該個體之包含普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
在實施例中，個體係人類個體。
本發明亦提供包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之經批准用來治療阿茲海默症之藥物及醫藥上可接受之載劑；及c)使用該第一及該第二醫藥組合物一起來治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
在實施例中，經批准用來治療阿茲海默症之藥物係多奈派齊、利凡斯的明、加蘭他敏、塔克甯或美金剛。
本發明亦提供包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥及醫藥上可接受之載劑；及c)使用該第一及該第二醫藥組合物一起來治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
在實施例中，抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：西酞普蘭、氟 西汀、帕羅西汀、舍曲林及曲唑酮。
在實施例中，抗焦慮劑係選自由以下組成之群：勞拉西泮及奧沙西泮。
在實施例中，抗精神病醫藥係選自由以下組成之群：阿立哌唑、氯氮平、氟派醇、奧氮平、喹硫平、利培酮及齊拉西酮。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含：i)一定量之普多比啶及ii)一定量之經批准用來治療阿茲海默症之藥物其中當同時投與該個體時，該單位劑量中該等各別量之該普多比啶及經批准用來治療阿茲海默症之該藥物可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
在實施例中，經批准用來治療阿茲海默症之藥物係多奈派齊、利凡斯的明、加蘭他敏、塔克甯或美金剛。
本發明亦提供用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體之治療性包裝，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含：i)一定量之普多比啶及ii)一定量之一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥其中當同時投與該個體時，該單位劑量中該等各別量之該普多比啶及該一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
在實施例中，抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及曲唑酮。
在實施例中，抗焦慮劑係選自由以下組成之群：勞拉西泮及奧沙西泮。
在實施例中，抗精神病醫藥係選自由以下組成之群：阿立哌唑、氯氮平、氟派醇、奧氮平、喹硫平、利培酮及齊拉西酮。
上述實施例之組合亦在本發明之範圍內。
抗精神病醫藥可用於治療幻覺、妄想、攻擊、精神激越、敵意及/或不可協調性。抗焦慮劑可用於治療焦慮、不寧、口頭破壞性行為及/或抗性。抗抑鬱藥可用於治療情緒低落及應激性(www.alz.org)。
對於上述實施例，預期本文所揭示之每一實施例均適用於其他所揭示實施例中之每一者。另外，醫藥組合物實施例中所列舉之要素可用於本文所闡述之方法及用途實施例中。
術語
如本文所用，且除非另有說明，否則以下術語中之每一者應具有下文所述之定義。
如本文所使用，「向個體投與」意指向個給予、分配或施用藥品、藥物或治療物以緩解、治癒或減輕與疾病、病症或病況(例如病理病況)相關之症狀。經口投與係向個體投與本發明化合物之一種方式。
如本文所使用，「認知功能」意指變得知曉、感知或瞭解觀念之智力過程。認知功能涉及知覺、思考、推理及記憶(包括短期記憶)之所有態樣。
如本文所用，「改善認知功能」除增加認知功能以外亦包括減緩、停止或逆轉認知缺陷之進展。認知功能之區域闡述於Fioravanti 等人(2012)中。
如本文所使用，「認知缺陷」係用於闡述充當認知功能之障壁之任一特徵之包容性術語。認知缺陷可包括高級推理喪失、健忘、學習障礙、專注力困難、智力下降及其他心理功能降低。認知缺陷可為先天的或由環境因素、腦損傷、神經病症或精神病造成。認知損害及認知功能障礙亦視為認知缺陷。
如本文所用，「短期記憶」係在其發生後不久識別、回憶及回想少量資訊之能力。
MK-801或地佐環平(Dizocilpine)係NMDA受體拮抗劑。
如本文所使用，「與NMDA受體相關之疾病或病症」係與NMDA受體不平衡或功能障礙相關或由其引起之任一疾病或病症。此可包括(但不限於)可由NMDA受體拮抗劑(例如MK-801)誘導或造成之疾病或疾病症狀、可藉由NMDA受體拮抗劑(例如MK-801)治療之疾病或其中NMDA受體拮抗劑(例如MK-801)增加或降低症狀之嚴重性之疾病。
本發明方法可用於改善與認知缺陷及NMDA受體相關之疾病及病症中之認知功能。以下疾病及病症與認知缺陷及NMDA受體相關：精神分裂症、自閉症(Saunders,2012)、癲癇(van Rijckevorsel 2006,Stafstrom 1997)、焦慮症(Ferreri 2011,Dietz 2014)、重度抑鬱症(MDD)(Keefe 2014,Rapaport 2009)、帕金森氏症(Dubois 1997,Jonkers 2000)、阿茲海默症(美國專利公開案第20130065966號)、遲發性運動障礙(Krabbendam 2000,Seo 1997)、抑鬱症(Austin 2001,Ates-Alagoz 2013)、鐮狀細胞性貧血(Steen 2005，美國專利第8680042號)、中風(Cumming 2013，美國專利公開案第20130065966號)、慢性疼痛症候群(Hart 2003,Zeynep 2013)、成癮(Gould 2010，美國專利第5,321,012號)及亨廷頓氏症(Foroud 1995，美國專利公開案第20130065966號)。
可藉由本發明方法治療之其他疾病及病症包括：記憶缺陷、輕度認知損害、記憶喪失、與腦損傷或中風後事件相關之記憶缺陷、學習能力不足及與腦腫瘤相關之行為及認知問題。
可藉由本發明方法治療之其他疾病及病症包括：失智症、與路易體相關之失智症、年齡相關性認知減退、精神病、注意力缺陷病症(ADHD)、雙極性障礙、腦損傷、情緒及情感病症、妥瑞氏症候群、智力遲鈍、進行性核上性麻痺、克-雅二氏症、血管型失智症、皮質基底核退化症、庫賈氏症及匹克氏症。
如本文所使用，如以毫克量測之普多比啶之「量」或「劑量」係指存於製劑中之普多比啶(4-[3-(甲基磺醯基)苯基]-1-丙基-六氫吡啶)之毫克數，無論製劑之形式如何。舉例而言，含有「90mg普多比啶」之單位劑量意指製劑中普多比啶鹼之量為90mg，無論製劑之形式如何。因此，當呈鹽、例如普多比啶鹽酸鹽之形式時，由於鹽之存在，故提供90mg普多比啶之劑量所必需之鹽形式之重量將大於90mg。
如本文所用，「單位劑量」(「unit dose」、「unit doses」)及「單位劑型」意指單一藥物投與實體。
如本文所用，在數值或範圍之背景中之「約」意指所引用或主張之數值或範圍之±10%。
本文所用術語如在有效達成目的之量下之「有效」意指在以本揭示內容之方式使用組份時足以產生與合理益處/風險比相稱之所指示治療反應而無過度不良副作用(例如毒性、刺激或過敏性反應)之該組份的量。舉例而言，可有效治療認知缺陷之量。該特定的有效量會隨該等如下因素變化：所治療之具體病況、患者之身體狀況、所治療哺乳動物之類型、治療持續時間、併存療法(若存在)之性質及所採用之特定調配物及化合物或其衍生物之結構。
本文所用「治療(treat或treating)」涵蓋(例如)誘導病症及/或疾病(例如AD)之抑制、消退或停滯或緩和、減輕、阻抑、抑制、降低該疾病或病症之嚴重性、消除或實質上消除或改善該疾病或病症之症狀。
如本文所用，「抑制」個體之疾病進展或疾病併發症意指預防、延遲或降低個體之疾病進展及/或疾病併發症。此包括(舉例而言)延遲個體之一或多種症狀之進展，包括(舉例而言)延遲認知損害之進展、延遲功能性能及基本及工具性日常生活活動之劣化、延遲生活品質之劣化或延遲精神病理學之劣化。
與AD相關之「症狀」包括與AD相關之任一臨床或實驗室表現且並非不限於個體可感覺或觀察到之表現。AD之症狀包括(但不限於)以下各項之損害及/或劣化：認知(例如，記憶及行為、判斷/解決問題、注意力、專注力、命名、理解、推理、語言、交流、定向及運用)、功能性能(例如，梳理、裝飾、行走(包括平衡)、沐浴、進食及如廁)、基本及工具性日常生活活動(例如，購物、準備飯菜、使用家用電器、從事業餘愛好及興趣、守約及閱讀)、生活品質(例如，可動性、自照護、日常活動、疼痛/不適、情緒、關係、整體身體狀況、焦慮及抑鬱症、吞嚥)或精神病理學(例如偏執及妄想意念、幻覺、活動干擾、晝夜節律干擾、侵犯性、情感病症及焦慮及恐懼症)。
業內接受用於評估AD患者之狀態之各種評價工具。舉例而言，可藉由各種評價工具來評估認知，例如臨床醫師會晤總體印象測定量表(CIBIC-Plus)、嚴重損害綜合測試(SIB)、阿茲海默症合作研究臨床醫師總體印象變化(ADCS-CCGIC)、阿茲海默症評價量表-認知(ADAS-Cog)、臨床失智症分級(CDR)、CIBIC Plus-J評分心理功能損害量表(MENFIS)、簡易心理狀態檢查(MMSE)、簡易認知測試、常識-記憶力-專注力測試(BIMC)，及劍橋神經心理自動化綜合測試(CANTAB)。評估功能性能及基本及工具性日常生活活動可使用(舉例 而言)阿茲海默症合作研究日常生活活動量表(ADCS-ADL)評分、ADCS-ADL-SIV(嚴重損害版)、失智症之失能評價(DAD)、功能評價問卷(FAQ)、工具性日常生活活動(IADL)、軀體生活自理量表(PSMS)及進行性惡化量表(PDS)。可藉由(舉例而言)神經精神病學量表(NPI)評分、CIBIC Plus-J評分阿茲海默症之行為病理學分級量表(Behave-AD)、CIBIC Plus-J評分心理功能損害量表(MENFIS)來評估精神病理學。可藉由(舉例而言)失智症患者資源利用量表(RUD-Lite)、EuroQol 5維健康相關之生活品質量表(EQ-5D)(包括(舉例而言)Proxy版本(EQ-5D Proxy))評估生活品質。另外，可使用整體評價量測來評估患者狀態，包括(舉例而言)臨床整體印象變化(CGIC)、基於臨床訪視之印象(CIBI)、整體惡化量表(GDS)。
「生物標記物」係用作疾病之嚴重性、亞型或狀態之指示物之可量測參數。AD之生物標記物包括(但不限於)血漿β類澱粉(Aβ)1-42之濃度、腦中葡萄糖代謝變化(藉由(舉例而言)正電子發射斷層攝影術(PET)量測)及海馬體積變化(藉由(舉例而言)磁共振成像(MRI)量測)。認為增加之血漿β類澱粉(Aβ)1-42濃度、腦中降低之葡萄糖代謝及減少之海馬體積與疾病增加之嚴重性相關。
如本文所用，「患有AD之個體」意指經診斷罹患AD之個體，包括(舉例而言)經診斷罹患「確定AD」、「可信AD」或「可能AD」之個體。在實施例中，根據1984準則(亦稱為NINCDS-ADRDA阿茲海默氏準則)診斷個體(McKhann等人1984)。在另一實施例中，根據國家研究所改進之阿茲海默症診斷準則基於阿茲海默症之老化-阿茲海默協會診斷指南診斷個體(McKhann等人2011)。在另一實施例中，根據DSM-IV準則診斷個體。在另一實施例中，根據國際疾病分類診斷個體。
「不良事件」或「AE」意指經投與醫學產品之臨床試驗個體中 與治療無因果關係之任何不幸醫學發生。因此不良事件可係任何不利且無意識的體徵，包括時間上與研究用醫學產品之使用相關之異常實驗室發現、症狀或疾病，無論是否認為與研究用醫學產品有關。
如本文所使用，「基線」時之個體係在開始週期性投與普多比啶之前之個體。
如本文所使用，「未經治療之個體(naïve subject)」或「未經治療之患者」就藥物或療法而言意味著該個體先前未接受藥物或療法。
「醫藥上可接受之載劑」係指適用於人類及/或動物而無過多不良副效應(例如，毒性、刺激及過敏反應)並與合理益處/風險比相稱之載劑或賦形劑。其可係用於將本發明化合物遞送至個體之醫藥上可接受之溶劑、懸浮劑或媒劑。
如本文所用術語「普多比啶」係指普多比啶游離鹼。在某些實施例中，普多比啶亦包括任一醫藥上可接受之鹽，例如HCl鹽或酒石酸鹽。較佳地，在本文所闡述之本發明之任何實施例中，普多比啶係呈其鹽酸鹽形式。
本文所用「組合」意指藉由同時或同時期投與用於療法中之試劑之集合體。同時投與係指投與普多比啶與另一化合物之混合物(無論真混合物、懸浮液、乳液抑或其他物理組合)。在此情形中，該組合可係在投與之前組合之普多比啶與另一化合物之混合物或單獨容器。同時期投與係指普多比啶及另一化合物同時或在接近得足以觀察到相對於單獨的普多比啶及另一化合物之活性之加性或較佳協同活性之時間之單獨投與。
本文所用「同時投與」或「同時地」投與意指在接近得足以使每一藥劑之個別治療效應重疊之時間投與所給兩種藥劑。
本文所用「輔助物」或「輔助性療法」意指用於療法中之試劑之集合體，其中接受該療法之個體開始一或多種試劑之第一治療方 案，之後開始除該第一治療方案以外之一或多種不同試劑之第二治療方案，從而該療法中所用之所有試劑並非同時開始。例如，向已接受多奈派齊療法之患者添加普多比啶療法。
如本文所用劑量單位可包含單一化合物或其化合物之混合物。劑量單位可經製備用於口服劑型，例如錠劑、膠囊、九劑、粉末及顆粒。
醫藥上可接受之鹽
根據本發明使用之活性化合物可以適於預期投與之任一形式提供。適宜形式包括醫藥上(即生理上)可接受之鹽及本發明化合物之前藥(predrug或prodrug)形式。
醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)無毒性無機酸及有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽(aconate)、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、恩波酸鹽(embonate)、抗酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽及諸如此類。該等鹽可藉由業內熟知及闡述之程序形成。
醫藥組合物
儘管根據本發明使用之化合物可以原始化學化合物之形式投與，但較佳在醫藥組合物中引入視情況呈生理上可接受之鹽形式之活性成份以及一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩衝劑、稀釋劑及/或其他常用醫藥輔助物。
在實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含活性化合物或其醫藥上可接受之鹽或衍生物以及一或多種醫藥上可接受之載劑，因此及視情況業內已知及使用之其他治療性及/或預防性成份。該等載劑 在與調配物之其他成份相容且對其接受者無害之意義上必須係「可接受的」。
本發明醫藥組合物可藉由適於期望療法之任一便利途徑投與。較佳投與途徑包括經口投與(具體而言呈錠劑、呈膠囊、呈糖衣錠、呈粉末或呈液體形式)及非經腸投與(具體而言皮膚、皮下、肌內或靜脈內注射)。可由熟習此項技術者藉由使用標準方法及適於期望調配物之習用技術來製造本發明醫藥組合物。當期望時，可採用適於持續釋放活性成份之組合物。
關於調配及投與技術之其他細節可參見最新版之Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack出版公司，Easton，PA)。
應瞭解，若提供參數範圍，則本發明亦提供該範圍內之所有整數及其十分位。舉例而言，「0.1mg至40.0mg」包括0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg等，至多40.0mg。
藉由參照以下實驗細節將更好地瞭解本發明，但熟悉此項技術者將容易瞭解詳細的特定實驗僅用於說明如其後在申請專利範圍中更充分闡述之本發明。
實驗細節 實例1：普多比啶減弱Y型迷宮小鼠中MK-801誘導之工作記憶缺陷
此實例檢查小鼠Y型迷宮中普多比啶對由MK-801誘導之工作記憶缺陷及總臂進入次數增加之效應。
材料及方法
動物：使用5週齡之雄性ddY小鼠(Japan SLC公司，Shizuoka,Japan)。維持小鼠自由獲取實驗室食物及水。在實驗前至少1h將小鼠置於實驗房間。
藥物：將普多比啶鹽酸鹽溶解於水中並以經口方式投與。將(+)-MK-801馬來酸氫鹽(馬來酸氫地佐環平)(購自Sigma-Aldrich(St. Louis,MO,USA))溶解於鹽水中並以腹膜內方式投與。以10mL/kg之體積投與藥物。普多比啶之劑量量以游離鹼之量呈現。
Y型迷宮：Y型迷宮係針對齧齒類動物之學習及記憶測試(van den Buuse 2005)。Y型迷宮測試係基於齧齒類動物探索新環境之先天好奇心(Luszczki等人，2005)。其用於評價齧齒類動物之探索行為、學習及記憶功能、短期記憶、工作記憶、整體運動活性及刻板行為(Hazim 2011,Onaolapo 2012,Detrait 2010)。
齧齒類動物展現在迷宮臂之間變換之傾向，藉此提供短期空間記憶之量測。高變換速率指示持續認知，乃因動物必須記住上一次進入的臂以便不會重新進入該臂(Bryan 2009)。
Y型迷宮係由灰色氯乙烯製得。每一臂為40cm長，13cm高，底部3cm寬，及頂部10cm寬。所有臂皆以相等角度彙聚。
實驗程序：根據由Maurice等人(1997)建立之方法實施本發明實驗。投與普多比啶，隨後10分鐘後MK-801。投與MK-801後20分鐘，將每一小鼠置於一個臂之末端並允許其在8分鐘時段期間自由移動通過迷宮。記錄臂進入之次序。變換定義為連續地(on consecutive occasions)探訪進入所有三個臂中。最大變換次數係總臂進入次數減去2。變換百分比係計算為變換次數除以最大變換次數並乘以100。
統計分析：變換之百分比及總臂進入次數係以平均值±SEM來表示。使用司徒登氏t測試計算正常組與對照組之間之統計顯著性。使用鄧奈特氏多重比較測試執行藥物治療(對對照組)之統計分析。統計顯著性之位準為p<0.05。
結果
MK-801之投與顯著地(P<0.01，圖1A，使用司徒登氏t測試)降低變換百分比。普多比啶使得經MK-801治療之小鼠的變換百分比有所恢復，其中在10mg/kg及20mg/kg下具有統計顯著性(P<0.05，圖1A， 藉由鄧奈特氏多重比較測試)。藉由MK-801之治療顯著(P<0.01，圖1B，使用司徒登氏t測試)增加總臂進入次數。普多比啶顯示在MK-801誘導之總臂進入次數增加方面無統計顯著變化(圖1B)。
討論
在Y型迷宮中，非競爭性NMDA拮抗劑MK-801(地佐環平)損害自發變換行為(其反映工作記憶)並增多總臂進入次數(其表示運動活性)(Parada-Turska及Turski,1990)。
實例1證實普多比啶對與NMDA受體阻斷相關之工作記憶損害之抗遺忘效應。普多比啶減弱MK-801誘導之變換百分比降低，其中在10mg/kg及20mg/kg下具有統計顯著性。該等結果證實普多比啶改善患者(包括具有認知缺陷之患者)之認知狀態並改善認知損害(例如工作記憶)。
Nilsson 2004顯示普多比啶消減小鼠中由MK-801誘導之行為幼稚化。然而，在Nilsson 2004中完成之實驗不同於實例1中所闡述之實驗。特定而言，在Nilsson 2004中完成之實驗並未顯示普多比啶可改善認知功能或記憶喪失。
實例1使用如上文所闡述之Y型迷宮，其係通常用於量測認知及記憶功能之實驗。在Y型迷宮實驗中，當量測變換之百分比時，測試齧齒類動物使用其認知功能記住其先前經過之Y型迷宮哪個臂之能力。相比之下，Nilsson 2004中之實驗(且在Nilsson 2001中得到進一步闡述)並不含有此一記憶分量。Nilsson 2004中之實驗係將齧齒類動物置於矩形活動場所中並使用照相機量測小鼠之移動及行為。所量測之特定行為為向前移動、站立伴隨探索性嗅聞、梳理及挖掘。在Nilsson 2004及Nilsson 2001中，在實驗前利用MK-801治療小鼠使得在特定量測行為之間自然變換之小鼠大多會進行單調向前移行(Nilsson 2001)。Nilsson 2004發現普多比啶會消減MK-801對小鼠之該 等效應。然而，在Nilsson 2004之實驗中，量測行為與認知功能之間不存在明確關係。因此，在Nilsson 2004中顯示之實驗顯示普多比啶無法增強認知功能。此可能係Nilsson 2004之作者為何闡述必需額外測試來確定普多比啶是否可增強認知功能。
實例2：對普多比啶用於治療患有精神分裂症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有精神分裂症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與精神分裂症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患精神分裂症之個體。投與該組合物可有效治療罹患精神分裂症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與精神分裂症相關之認知缺陷。
實例3：對普多比啶用於治療患有自閉症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有自閉症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與自閉症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患自閉症之個體。投與該組合物可有效治療罹患自閉症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與自閉症相關之認知缺陷。
實例4：對普多比啶用於治療患有癲癇之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有癲癇之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與癲癇相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患癲癇之個體。投與該組合物可有效治療罹患癲癇之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與癲癇相關之認知缺陷。
實例5：對普多比啶用於治療患有焦慮症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有焦慮症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與焦慮症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患焦慮症之個體。投與該組合物可有效治療罹患焦慮症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與焦慮症相關之認知缺陷。
實例6：對普多比啶用於治療患有重度抑鬱症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有重度抑鬱症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與重度抑鬱症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患重度抑鬱症之個體。投與該組合物可有效治療罹患重度抑鬱症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與焦慮症相關之認知缺陷。
實例7：對普多比啶用於治療患有帕金森氏症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有帕金森氏症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與帕金森氏症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患帕金森氏症之個體。投與該組合物可有效治療罹患帕金森氏症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與帕金森氏症相關之認知缺陷。
實例8：對普多比啶用於治療患有阿茲海默症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有阿茲海默症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與阿茲海默症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患阿茲海默症之個體。投與該組合物可有效治療罹患阿茲海默症之個體。投與 該組合物亦可有效減少個體中與阿茲海默症相關之認知缺陷。
實例9：對普多比啶用於治療患有遲發性運動障礙之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有遲發性運動障礙之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少與個體中遲發性運動障礙相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患遲發性運動障礙之個體。投與該組合物可有效治療罹患遲發性運動障礙之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與遲發性運動障礙相關之認知缺陷。
實例10：對普多比啶用於治療患有抑鬱症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有抑鬱症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與抑鬱症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患抑鬱症之個體。投與該組合物可有效治療罹患抑鬱症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與抑鬱症相關之認知缺陷。
實例11：對普多比啶用於治療患有鐮狀細胞性貧血之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有鐮狀細胞性貧血之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與鐮狀細胞性貧血相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患鐮狀細胞性貧血之個體。投與該組合物可有效治療罹患鐮狀細胞性貧血之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與鐮狀細胞性貧血相關之認知缺陷。
實例12：對普多比啶用於治療患有中風之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患中風後之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與中風相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患中風後之個體。投與該組合物可有效治療罹患中風後之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與中風相關之認知缺陷。
實例13：對普多比啶用於治療患有慢性疼痛症候群之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有慢性疼痛症候群之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與慢性疼痛症候群相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患慢性疼痛症候群之個體。投與該組合物可有效治療罹患慢性疼痛症候群之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與慢性疼痛症候群相關之認知缺陷。
實例14：對普多比啶用於治療患有成癮之之患者效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有成癮之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效減少個體中與成癮相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患成癮之個體。投與該組合物可有效治療罹患成癮之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與成癮相關之認知缺陷。
實例15：對普多比啶用於治療患有亨廷頓氏症之患者之效能之評價
週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與普多比啶可有效治療患有亨廷頓氏症之人類患者。週期性(例如，每天或每天兩次)經口投與 普多比啶可有效減少個體中與亨廷頓氏症相關之認知缺陷。
如本文所闡述之普多比啶組合物係以經口方式投與罹患亨廷頓氏症之個體。投與該組合物可有效治療罹患亨廷頓氏症之個體。投與該組合物亦可有效減少個體中與亨廷頓氏症相關之認知缺陷。
實例16
在HD患者之腦中觀察到棘密度之變化及棘大小及形狀之異常(Graveland 1985)。
圖3顯示普多比啶在YAC128皮質紋狀體共培養物中挽救棘損失。圖4顯示普多比啶在PS-KI(AD)神經元中挽救蘑菇形棘損失。
樹枝狀棘在維持認知及運動功能中係重要的。樹枝狀棘形成對於興奮性突觸網絡之建立至關重要。棘顯示結構可塑性為奠定學習及記憶之基礎之突觸效能生理改變的基礎。運動控制係由皮質中等多棘神經元突觸連接調控的。棘係該等連接之基礎(Kreitzer 2008及Bourne 2008)。
實例17：乙醯膽鹼及普多比啶
動物：使用18隻成年雄性Sprague Dawley大鼠(Harlan,USA)。在實驗前，將大鼠在塑膠籠(3至4隻動物/籠)中分組圈養並隨意進食及飲水。基於12/12小時明/暗循環保持動物。根據由線上機構動物管理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee of Brains On-Line)有限公司批准之方案執行實驗。
微透析實驗：在手術後一天實施微透析實驗。在實驗當天，將探針與撓性PEEK管連接至微灌注幫浦(Harvard PHD 2000 Syringe幫浦，Holliston,MA或類似幫浦)。用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2及1.2mM MgCl2之aCSF以1.5μL/min之流速灌注微透析探針。在30分鐘時段內藉由自動化餾分收集器(820 Microsampler,Univentor,Malta)將微透析試樣收集至已含有15μL 0.02M甲酸(FA)及 0.04%抗壞血酸超純水之300μL聚苯乙烯微型小管中。在投與普多比啶(15mg/kg或60mg/kg,PO)或媒劑之前收集4個基底試樣。收集試樣。
結果：透析液中之乙醯膽鹼(Ach)含量
圖5、圖6及圖7分別顯示前額葉皮質(PFC)、紋狀體(STR)及海馬體(Hipp)中ACh之含量。利用普多比啶之治療使得前額葉皮質中之Ach在以下投與之後在以下時間顯著增加：在15mg/kg投與後在投與後30min(自基線變化219%；p<0.05)、在投與後60min(自基線變化226%；p<0.05)及在投與後90min(自基線變化226%；p<0.05)，及在60mg/kg投與後在投與後30min(自基線變化215%；p<0.05)、在投與後60min(自基線變化201%；p<0.05)、在投與後90min(自基線變化211%；p<0.05)及在投與後180min(自基線變化212%；p<0.05)。利用普多比啶之治療使得海馬體中之Ach在以下投與之後在以下時間顯著增加：在15mg/kg投與後在投與後30min(自基線變化160%；p<0.05)及在投與後60min(自基線變化173%；p<0.05)，及在60mg/kg投與後在投與後60min(自基線變化157%；p<0.05)及在投與後90min(自基線變化158%；p<0.05)。表1及2分別呈現在15mg/kg及60mg/kg投與後ACh含量自基線變化之最大%。
乙醯膽鹼係神經系統中之重要神經傳遞質且係學習及記憶功能必需的(Winkler 1995)。乙醯膽鹼在支持海馬體中之學習及記憶過程起到重要作用。海馬體及前額葉皮質中之膽鹼能活性與記憶相關(Hironaka 2001)。另外，在中斷隔海馬體路徑後海馬體中ACh之恢復足以挽救記憶(Parent 2004)。
實例18：在AD模型中普多比啶之效應：人類類澱粉β 1-42對大鼠原代皮質神經元之損傷
AD之特徵在於細胞內神經纖維纏結、細胞外實質老年斑及包括類澱粉-β 1-42肽之腦血管沈積物之進展性累積(Sakono等人，2010)。
β肽係藉助類澱粉前體蛋白質(APP)之依序蛋白分解衍生之蛋白分解產物，此係藉由β-分泌酶及γ-分泌酶裂解產生之結果。APP中裂解位點之突變增加A β寡聚物之產生。呈老年斑形式之Aβ之進展性累積係AD病理特徵之一，其已因觸發神經毒性、氧化性損壞及發炎而視為AD病理學之主要原因之一(Kawahara及Kuroda,2000)(Pike等人，1991；Cummings等人，1998；Combs等人，2000)。在AD腦老年斑中發現之最豐富的Aβ肽形式係40胺基酸及42胺基酸形式(Sisodia等人，1990)。
然而，AD腦之具體區域中老年斑之數量與神經元死亡或突觸損失之局部程度或與認知損害之關聯較差。最新研究顯示在可溶性Aβ寡聚物(AβO)含量與突觸損失之程度及認知損害之嚴重性之間強烈相關(關於綜述，參見Sakono等人，2010)。
該研究研究了普多比啶對在AβO(AD之活體外模型)存在下培育24小時之皮質神經元之神經保護效應(Callizot等人，2013)。在此研究中使用50ng/ml之BDNF作為陽性對照。
實驗方案 皮質神經元細胞培養物
如下培養大鼠皮質神經元。藉由頸椎脫臼殺死妊娠15天之懷孕雌性大鼠(Rats Wistar；Janvier Lab)並自子宮去除胎兒。去除皮質並將其置於含有2%青黴素(Penicillin)10.000U/ml及鏈黴素(Streptomycin)10mg/ml(PS,Panbiotech，參考：P06-07100)及1%牛血清白蛋白(BSA,Panbiotech，參考：P06-1391100)之Leibovitz(L15,Panbiotech，參考：P04-27055)之冰冷培養基中。在37℃下藉由胰蛋白酶-EDTA(Panbiotech，參考：P10-023100)將皮質解離20min。藉由添加含有II級DNase1(0.1mg/ml,Panbiotech，參考：P60-37780100)及10%胎牛血清(FCS,Invitrogen，參考：10270-098)之達爾伯克改善伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s Medium，DMEM,Panbiotech，參考P04-03600)停止反應。然後藉由3次穿過10ml移液管機械解離細胞。然後在4℃下將細胞以515×g離心10min。棄去上清液並將細胞糰粒再懸浮於由以下組成之定義培養基中：補充有B27(2%,Invitrogen，參考：17504)之Neurobasal(Nb,Invitrogen，參考：21103)、L-麩醯胺酸(2mM,Panbiotech，參考：P04-80100)、2% PS溶液及10ng/ml腦源性神經營養因子(BDNF,PanBiotech，參考：CB-1115002)。在Neubauer細胞儀中使用台盼藍排除法(trypan blue exclusion)測試對活細胞進行計數。將細胞以30,000個細胞/孔之密度接種於預先塗佈有聚L-離胺酸(Greiner參考：655930)之96孔板孔中並於37℃下在增濕空氣(95%)/CO2(5%)氣氛中培養。
在培養11天之後，利用10μM下之人類Aβ 1-42使皮質神經元中毒 24hr。
每種條件實施一次培養，每種條件6個孔。
普多比啶及人類β類澱粉1-42處理
遵循由神經元專家驗證之內部及初始程序實施人類β類澱粉1-42肽製備(Callizot等人，2013)。簡言之，在培養之第12天，去除上清液並添加新鮮培養基以及人類類澱粉β 1-42(10μM)及普多比啶。
包括以下條件：
a)無人類β類澱粉1-42之培養基(對照)，保持24h
b)人類β類澱粉1-42(10μM)，保持24h
c)人類β類澱粉1-42(10μM)，保持24h，具有普多比啶(200μM、50μM、10μM、1μM、0.1μM及0.01μM)
d)人類β類澱粉1-42(10μM)保持24h，具有BDNF(50ng/ml)
終點評估：MAP 2神經元總數之量測．
利用MAP2對在24h培育後存活之神經元進行染色。
24小時後，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS,PanBiotech，參考：P04-36500)中將細胞洗滌兩次且然後藉由乙醇(95%,Sigma，參考：32221)及乙酸(5%,Sigma，參考：33209)之冷溶液固定5min。然後將細胞滲透化並在室溫下用含有0.1%皂素(Sigma Aldrich，參考：S7900)及1% FCS之PBS溶液將非特異位點封阻15min。然後，在相同溶液中將細胞與小鼠單株初級微管相關性蛋白質2抗體(MAP-2,Sigma M4403)在1/400之稀釋下一起培育2小時。在相同溶液中用Alexa Fluor 488山羊抗小鼠(分子探針，參考：A11001)使此抗體顯露1小時。
藉由螢光標記物(Hoechst溶液，SIGMA，參考：B1155)標記細胞核。
對於每一條件，使用InCell AnalyzerTM 2000(GE Healthcare)以20倍放大率每孔獲得20張圖片。所有影像皆在相同條件下獲得。
統計學
數據表示為平均值±平均值標準誤差(每種條件6個或12個數據)。使用單因素變異數分析(ANOVA)實施數據之整體分析。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.005。
結果
以10μM施加24h之β類澱粉1-42損傷誘導MAP 2陽性細胞大量且顯著的減少(約40%,p<0.005)(圖8)。
參考化合物BDNF(50ng/ml)之施加抑制由β類澱粉1-42損傷引起之細胞死亡。該等結果驗證該研究。
普多比啶以劑量依賴性方式降低β類澱粉1-42之毒性效應。當與普多比啶一起以200μg/ml培育時，神經元存活之比例為培養基對照之87%(p<0.005)。100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml及10μg/ml普多比啶顯著增加由β類澱粉1-42損傷引起之神經元存活(分別為79%,p<0.005；77%p<0.005；74%p<0.01及71%,p<0.05)。
結論
普多比啶顯著的且以劑量依賴性方式增加由p類澱粉1-42損傷引起之神經元存活。
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Claims (89)

  1. 一種改善個體之認知功能之方法，其包含向該個體週期性地投與有效改善該個體之認知功能之量之普多比啶(pridopidine)或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該認知功能係選自由以下組成之群：總體認知功能、持續認知、記憶、語言、執行功能及注意力。
  3. 如請求項1之方法，其中該認知功能係記憶。
  4. 如請求項3之方法，其中記憶係短期記憶。
  5. 如請求項3之方法，其中記憶係工作記憶。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該個體患有認知缺陷。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該個體傾向於或易於具有認知缺陷。
  8. 如請求項6至7中任一項之方法，其中該認知缺陷係記憶缺陷。
  9. 如請求項8之方法，其中該記憶缺陷係短期記憶缺陷。
  10. 如請求項8或9之方法，其中該記憶缺陷係記憶喪失。
  11. 如請求項10之方法，其中該記憶喪失係因年齡相關性記憶改變、輕度認知損害、失智症或抑鬱症中之一或多者造成的。
  12. 如請求項6至10中任一項之方法，其中該認知缺陷係因疾病或病症造成或與該疾病或病症相關。
  13. 如請求項12之方法，其中該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。
  14. 如請求項12或13之方法，其中該疾病或病症係精神分裂症或自閉症。
  15. 如請求項12或13之方法，其中該疾病或病症係癲癇或焦慮症。
  16. 如請求項12或13之方法，其中該疾病或病症係亨廷頓氏症 (Huntington’s disease)。
  17. 如請求項12或13之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：重度抑鬱症(major depressive disorder；MDD)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、遲發性運動障礙、抑鬱症、鐮狀細胞性貧血、中風、慢性疼痛症候群及成癮。
  18. 如請求項12或13之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：輕度認知損害、記憶喪失、記憶缺陷、與腦損傷或中風後事件相關之記憶缺陷、學習能力不足及與腦腫瘤相關之行為及認知問題。
  19. 如請求項12或13之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：失智症、與路易體(Lewy Body)相關之失智症、年齡相關性認知減退、精神病、注意力缺陷病症(attention deficit disorder；ADHD)、雙極性障礙、腦損傷、情緒及情感病症、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、智力遲鈍、進行性核上性麻痺、克-雅二氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)、皮質基底核退化症、血管型失智症及匹克氏症(Pick's disease)。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽係每天一次投與人類患者。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽經常每天投與多於一次。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該週期性投與持續至少3天、多於30天、多於42天、8週或更長、至少12週、至少24週、多於24週或6個月或更長。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中所投與普多比啶之量為22.5mg/天至315mg/天或90mg/天至315mg/天。
  24. 如請求項23之方法，其中所投與普多比啶之量為約22.5mg/天、約45mg/天、約67.5mg/天、約90mg/天、約100mg/天、約112.5mg/天、約125mg/天、約135mg/天、約150mg/天、約180mg/天、約200mg/天、約250mg/天或約315mg/天。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該量之普多比啶係以經口方式投與。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中普多比啶之該醫藥上可接受之鹽係普多比啶鹽酸鹽。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該個體係人類患者。
  28. 一種包裝，其包含：a)醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑；b)使用該醫藥組合物以治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體之說明書。
  29. 如請求項28之包裝，其中該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。
  30. 如請求項28或29之包裝，其中該認知缺陷係記憶喪失。
  31. 如請求項28至30中任一項之包裝，其中普多比啶之該醫藥上可接受之鹽係普多比啶鹽酸鹽。
  32. 如請求項28至31中任一項之包裝，其中該醫藥組合物中普多比啶之量為22.5mg至315mg或90mg至315mg。
  33. 如請求項32之包裝，其中該醫藥組合物中普多比啶之量為約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg。
  34. 一種治療性包裝，其用於分配給或使用在分配給患有與認知缺 陷相關之疾病或病症之個體，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中當投與該個體時，該單位劑量中該量之該普多比啶可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
  35. 如請求項34之治療性包裝，其中該疾病或病症係與NMDA受體相關之疾病或病症。
  36. 一種醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其呈固體、膠囊或錠劑形式。
  38. 如請求項36或37之醫藥組合物，其中該認知缺陷係記憶喪失。
  39. 如請求項36至38中任一項之醫藥組合物，其中普多比啶之該醫藥上可接受之鹽係普多比啶鹽酸鹽。
  40. 如請求項36至39中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中普多比啶之量為22.5mg至315mg或90mg至315mg。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該醫藥組合物中普多比啶之量為約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg。
  42. 一種呈單位劑型之醫藥組合物，其可用於治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體，其包含一定量之普多比啶或醫藥上可接受之鹽，其中當向該個體投與該組合物之該等單位劑型中之一或多者時，該組合物中該量之該普多比啶可有效治療該個體。
  43. 如請求項35至42中任一項之醫藥組合物，其中該疾病或病症係 與NMDA受體相關之疾病或病症。
  44. 一種包裝，其包含：a)如請求項36至43中任一項之醫藥組合物；及b)使用該醫藥組合物以治療患有與認知缺陷相關之疾病或病症之個體之說明書。
  45. 一種普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與認知缺陷相關之疾病或病症。
  46. 一種普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療與認知缺陷相關之疾病或病症之藥劑。
  47. 一種治療患有阿茲海默症之個體之方法，其包含向該個體週期性地投與包含有效治療該個體之量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
  48. 如請求項47之方法，其中該量之普多比啶可有效降低該個體中之神經毒性。
  49. 如請求項47至48中任一項之方法，其中該量之普多比啶可有效抑制該個體中阿茲海默症之進展。
  50. 如請求項47至48中任一項之方法，其中該量之普多比啶可有效減少該個體中阿茲海默症之一或多種症狀。
  51. 如請求項50之方法，其中該一或多種症狀係選自由以下組成之群：認知損害、功能性能損害、基本及工具性日常生活活動損害、生活品質降低及精神病理學。
  52. 如請求項50或51之方法，其中該一或多種症狀係藉由以下量測：臨床醫師會晤總體印象測定量表(Clinician’s Interview-based Impression of Change plus Caregiver Input；CIBIC-Plus)、嚴重損害綜合測試(Severity Impairment Battery,SIB)、阿茲海默症合作研究臨床醫師總體印象變化(ADCS-CCGIC)、阿茲海默症評價量 表-認知(ADAS-Cog)、臨床失智症分級(CDR)、CIBIC Plus-J評分心理功能損害量表(MENFIS)、簡易心理狀態檢查(MMSE)、簡易認知測試、常識-記憶力-專注力測試(Blessed Information-Memory-Concentration Test,BIMC)、劍橋神經心理自動化綜合測試(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery，CANTAB)、阿茲海默症合作研究日常生活活動量表(ADCS-ADL)評分、ADCS-ADL-SIV(嚴重損害版)、失智症之失能評價(DAD)、功能評價問卷(FAQ)、工具性日常生活活動(IADL)、軀體生活自理量表(PSMS)及進行性惡化量表(PDS)、神經精神病學量表(NPI)評分、CIBIC Plus-J評分阿茲海默症之行為病理學分級量表(Behave-AD)、CIBIC Plus-J評分心理功能損害量表(MENFIS)、失智症患者資源利用量表(RUD-Lite)、EuroQol 5維健康相關之生活品質量表(EQ-5D)、臨床整體印象變化(CGIC)、基於臨床訪視之印象(CIBI)或整體惡化量表(GDS)。
  53. 如請求項46至52中任一項之方法，其中該週期性投與係經口投與。
  54. 如請求項46至53中任一項之方法，其中每天向該患者投與介於22.5mg至315mg之間之普多比啶。
  55. 如請求項54之方法，其中每天向該患者投與約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg普多比啶。
  56. 如請求項47至55中任一項之方法，其中該量之普多比啶係以約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg或約315mg普多比啶之單位劑量投與。
  57. 如請求項56之方法，其中該單位劑量係每天投與一次。
  58. 如請求項56之方法，其中該單位劑量係每天投與多於一次。
  59. 如請求項58之方法，其中該單位劑量係每天投與兩次。
  60. 如請求項47至59中任一項之方法，其中該普多比啶係呈普多比啶鹽酸鹽之形式。
  61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中該個體係未經治療之個體。
  62. 如請求項1至61中任一項之方法，其進一步包含投與經批准用來治療阿茲海默症之藥物。
  63. 如請求項62之方法，其中該經批准用來治療阿茲海默症之藥物係多奈派齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、塔克寧(tacrine)或美金剛(memantine)。
  64. 如請求項1至63中任一項之方法，其進一步包含投與精神病藥物。
  65. 如請求項1至64中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種抗抑鬱藥。
  66. 如請求項65之方法，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：西酞普蘭(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxeine)、舍曲林(sertraline)及曲唑酮(trazodone)。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種抗焦慮劑。
  68. 如請求項67之方法，其中該抗焦慮劑係選自由以下組成之群：勞拉西泮(lorazepam)及奧沙西泮(oxazepam)。
  69. 如請求項1至68中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種抗精神病醫藥。
  70. 如請求項69之方法，其中該抗精神病醫藥係選自由以下組成之群：阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟派醇 (haloperidol)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及齊拉西酮(ziprasidone)。
  71. 如請求項1至70中任一項之方法，其中該個體係人類個體。
  72. 一種普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療患有阿茲海默症之個體。
  73. 一種普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用以治療患有阿茲海默症之個體之藥劑。
  74. 一種醫藥組合物，其包含用於治療阿茲海默症之有效量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽。
  75. 一種醫藥組合物，其包含普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療罹患阿茲海默症之個體。
  76. 一種包裝，其包含：a)包含一定量之普多比啶之醫藥組合物；及b)使用該醫藥組合物以治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
  77. 一種治療性包裝，其用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含一定量之普多比啶或其醫藥上可接受之鹽，其中該單位劑量中該量之該普多比啶在投與該個體時可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
  78. 一種包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶及醫藥上可接受之載劑； b)第二醫藥組合物，其包含一定量之經批准用來治療阿茲海默症之藥物及醫藥上可接受之載劑；及c)使用該第一及該第二醫藥組合物一起治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
  79. 如請求項78之包裝，其中該經批准用來治療阿茲海默症之藥物係多奈派齊、利凡斯的明、加蘭他敏、塔克甯或美金剛。
  80. 一種包裝，其包含：a)第一醫藥組合物，其包含一定量之普多比啶及醫藥上可接受之載劑；b)第二醫藥組合物，其包含一定量之一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥及醫藥上可接受之載劑；及c)使用該第一及該第二醫藥組合物一起治療患有阿茲海默症之個體之說明書。
  81. 如請求項80之包裝，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及曲唑酮。
  82. 如請求項80之包裝，其中該抗焦慮劑係選自由以下組成之群：勞拉西泮及奧沙西泮。
  83. 如請求項80之包裝，其中該抗精神病醫藥係選自由以下組成之群：阿立哌唑、氯氮平、氟派醇、奧氮平、喹硫平、利培酮及齊拉西酮。
  84. 一種治療性包裝，其用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含：i)一定量之普多比啶，及ii)一定量之經批准用來治療阿茲海默症之藥物其中當同時投與該個體時，該單位劑量中該等各別量之該 普多比啶及經批准用來治療阿茲海默症之該藥物可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
  85. 如請求項84之治療性包裝，其中該經批准用來治療阿茲海默症之藥物係多奈派齊、利凡斯的明、加蘭他敏、塔克甯或美金剛。
  86. 一種治療性包裝，其用於分配給或使用在分配給患有阿茲海默症之個體，其包含：a)一或多個單位劑量，每一該單位劑量均包含：i)一定量之普多比啶，及ii)一定量之一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥其中當同時投與該個體時，該單位劑量中該等各別量之該普多比啶及該一或多種抗抑鬱藥、抗焦慮劑或抗精神病醫藥可有效治療該個體，及b)用於此之成品醫藥容器，該容器含有該(等)單位劑量，該容器進一步含有或包含指導該包裝在該個體之治療中使用之標籤。
  87. 如請求項86之治療性包裝，其中該抗抑鬱藥係選自由以下組成之群：西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林及曲唑酮。
  88. 如請求項86之治療性包裝，其中該抗焦慮劑係選自由以下組成之群：勞拉西泮及奧沙西泮。
  89. 如請求項86之治療性包裝，其中該抗精神病醫藥係選自由以下組成之群：阿立哌唑、氯氮平、氟派醇、奧氮平、喹硫平、利培酮及齊拉西酮。
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