TW201636024A - 阿吡莫德組成物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於以阿吡莫德治療夏馬杜三氏病(CMT)的方法以及相關的組成物與方法。
Description
本發明係關於包含阿吡莫德(apilimod)的組成物與使用其治療夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)的方法。
夏馬杜三氏病(CMT)是最常見的遺傳性神經性疾患之一，其在美國大約每2,500人影響1人。此疾病係以三位於1886首度鑑認其的醫師命名-法國巴黎的Jean-Martin Charcot與Pierre Marie，與英國劍橋的Howard Henry Tooth。CMT(亦稱為遺傳性運動與感覺神經病變(hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN)或腓骨肌肉萎縮病)包含一組疾患，其影響周邊神經。周邊神經位於大腦與脊髓外面且支持在四肢中的肌肉與感覺器官。
CMT係由在生產涉及周邊神經軸突或髓鞘之結構與功能的蛋白質的基因中的突變造成。雖然在不同形式的CMT疾病中不同的蛋白質不正常，所有的突變皆影響周邊神經之正常功能。結果，此等神經緩緩地退化且喪失與其等的遠方標的交流的能力。運動神經之退化導致四肢(手臂、腿、手、或腳)中的肌肉虛弱與萎縮，且在一些病例中感覺神經之退化導致感覺熱、冷、與疼痛的能力降低。CMT疾病中的基因突變通常係遺傳性的。個體每個基因正常具有兩個複本，其各遺傳自父母之一。有些形
式的CMT係以體染色體顯性的形式遺傳而其他形式的CMT係以體染色體隱性的形式遺傳。另外形式的CMT亦係以X連結性形式遺傳，其意謂著異常基因係位於X染色體上。在一些極少的病例中，造成CMT疾病的基因突變係新的突變，其在個體之遺傳物質中自發性地發生且尚未在家庭中向下傳遞。
CMT之徵候通常於幼年期晚期或成年期早期開始顯現，但可更早開始顯現。有些人在三十歲或四十歲早期之前不會經歷徵候。通常，最初的徵候係在疾病之過程早期中的足下垂。此亦可造成鎚狀趾，其中腳趾總是捲曲的。腿下半部之肌肉組織之衰弱可引起「鸛形腿」或「倒置香檳瓶」外觀。隨著疾病進展，在手與前臂中的虛弱於許多人中發生。
於腳、腳踝與腿中以及於手、手腕與手臂中的觸覺喪失在各種類型的疾病中發生。早期與晚期發病形式伴隨著「間歇性」疼痛痙攣性肌肉收縮(其在疾病是活性時可為無力的)發生。高弓足(空凹足(pes cavus))或扁平足(pes planus)典型地與該疾患聯結。於手與腳中的感覺性與本體感覺性神經往往受損，而疼痛神經維持完整。過度使用受影響的手或四肢可活化徵候，包含麻木、痙攣、與絞痛。
該疾病之徵候與進展可有變化。在一些人呼吸可能受影響；聽力、視力、以及頸部與肩膀肌肉亦如此。脊柱側彎很常見。髖臼可能變形。胃腸性問題可能為CMT之部分，而咀嚼、吞嚥、與說話(由於聲帶之萎縮)之困難亦可能如此。隨著肌肉衰弱，可能發展出震顫。已知懷孕以及極端情感壓力會加劇CMT。因為長期不動可能大大地促進CMT之徵候，所以患有CMT的患者必須避免長期不動(諸如在自副傷恢復時)。
CMT可基於臨床徵候、通過神經脈衝速度之測量(神經狀況研究)、通過神經之生檢、與通過DNA測試來診斷。DNA測試可給出確定的診斷，但並非所有的CMT之遺傳標記皆已知。CMT在個體發展出小腿虛弱(諸如足下垂)或足部變形(包含鎚狀趾與高足弓)時首先被注意到。但單單症候無法導致診斷。患者必須求助於專業為神經學或復健醫學的醫師。家族史之缺乏不會排除CMT，但其可使醫生排除其他神經病變之原因(諸如糖尿病)或暴露至某些化學品或藥物。
目前並無標準的治療。對患有CMT患者而言最重要的目標往往是維持活動、肌肉力量、與彈性。因此，咸通常建議物理治療與適度的活動，但應避免過度操勞。在設計符合患者之個人的力量與彈性的運動計畫時應有物理治療師加入。亦可使用矯形器(支撐器)以矯正由CMT造成的問題。CMT患者必須特別小心避免摔跤，而此係因為在本身有疾病進程者中要花更長的時間骨折才能痊癒。此外，所導致的不活動可導致CMT惡化。導因於姿勢的改變、骨骼變形、肌肉疲勞與絞痛的疼痛在患有CMT的人中頗為常見。其可藉由物理療法、手術、或矯正性或輔助性裝置緩和或治療。如若其他療法無法導致疼痛之減輕，亦可能需要止痛性藥物治療。神經病性疼痛往往為CMT之徵候，不過與CMT之其他徵候一樣，其是否存在與嚴重性在每個病例都不同。
雖然在此領域中已進行許多研究，對患者而言除了基本的緩和性照護外目前並無有效治療選擇。目前在美國的臨床試驗係調查如輔酶Q、抗壞血酸與PXT3003的物質，其等已在神經性疾患之動物模型中顯示希望。對於用於治療CMT的有效療法仍有需求。
本發明係關於一種阿吡莫德於治療CMT的新用途。本發明部分係基於以下令人意外的發現：阿吡莫德係高度選擇性的PIKfyve抑制劑。此活性基於阿吡莫德之免疫調節性活性(藉由其已知的IL-12/23製造之抑制性)係無法預料的。PIKfyve係一種含有FYVE型鋅指功能域的磷酸肌醇激酶(PIK)，其與磷脂醯肌醇3-磷酸鹽(PI3P)結合。PIKfyve磷酸化PI3P以製造PI(3,5)P2，其涉及包含膜交通與細胞骨架重組織的細胞程序。膜交通與細胞骨架重組織。對超過450種激酶進行的篩選鑑認出PIKfyve為人類細胞中唯一的阿吡莫德高親和力結合標的(Kd=75pM)。
磷酸肌醇(phosphoinositol，PI)傳訊與胞囊交通中的改變已被指出與CMT疾病有關。神經元似乎對PI(3,5)P2之水平特別敏感，其證據為在被指出與多種神經性疾患有關的PI(3,5)P2相關性基因中的突變。PI(3,5)P2亦在控制突觸功能及/或適應性方面扮演某種角色。如以上所指出的，PI(3,5)P2係藉由PIKfyve自PI3P產生。在Schwann細胞中PI(3,5)P2之不平衡已被指出與MTMR2無效性神經中的髓鞘質外折之造成有關。此等在神經的髓鞘質外折係由在主要髓鞘質化軸突四周的髓鞘質之多餘的環圈組成且係CMT4B疾患之標誌。PIKfyve之遺傳性與醫藥性抑制在試管內與活體內皆會挽救髓鞘質外折。
因此，在一個方面，本發明提供一種在需要治療CMT的個體中治療CMT的方法，該方法包含將治療有效量的本發明之阿吡莫德組成物投予至該個體，該組成物包含阿吡莫德、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物。在一個具
體態樣中，該阿吡莫德組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。在一個具體態樣中，該CMT係選自由CMT1、CMT2、CMT3、CMT4、與CMTX所組成的群組之亞型。在一個具體態樣中，該CMT係CMT4。在一個具體態樣中，該方法進一步包含將至少一種另外的活性劑投予至該個體。該至少一種另外的活性劑可為治療劑或非治療劑。該至少一種另外的活性劑可以具有阿吡莫德組成物的單一劑量形式投予，或以與阿吡莫德組成物分開的劑量形式投予。在一個具體態樣中，該至少一種另外的活性劑係選自由止痛劑、助孕酮拮抗劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、三環抗抑鬱劑、抗發厥劑與其組合所組成的群組。在一個具體態樣中，該至少一種另外的活性劑係選自由伊布洛芬(ibuprofen)、乙醯胺苯酚、萘普生(naproxen)、奥那司酮(onapristone)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、阿米曲替林(amitriptyline)、加巴噴丁(gabapentin)、與其組合所組成的群組之治療劑。在一個具體態樣中，該至少一種另外的活性劑係經選擇以改善一或多種阿吡莫德組成物之副作用的非治療劑。在一個具體態樣中，該非治療劑係選自由昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)與帕洛諾司瓊(palonosetron)所組成的群組。在一個具體態樣中，該非治療劑係選自由平得樂(pindolol)與理思必妥(risperidone)所組成的群組。在一個具體態樣中，該至少一種另外的活性劑係經選擇以改善CMT之一或多種徵候的非治療劑。在一個具體態樣中，該非治療劑係選自由物理治療、幹細胞治療、基因治療、物理治療、與其組合所組成的群組。
在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物之劑量形式係口服劑
量形式。在另一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物之劑量形式係適用於靜脈內投予。在一個具體態樣中，在該劑量形式係適用於靜脈內投予的情況下，投予係藉由單次注射或藉由點滴袋。
在一個具體態樣中，該個體係人類CMT患者。在一個具體態樣中，該需要以本發明之阿吡莫德組成物治療的人類CMT患者係已被診斷為患有CMT者或呈現具有一或多種與CMT相關的徵候者。
在一個具體態樣中，該方法係治療CMT的方法，其使用包含阿吡莫德組成物與止痛劑以治療CMT的組合治療。
本發明亦提供在神經元細胞減低PI(3,5)P2水平的方法，該方法包含將有效於在神經元細胞中選擇性抑制PIKfyve活性的量的阿吡莫德組成物遞送至該細胞。
本發明提供與使用阿吡莫德以在需要治療及/或預防CMT的個體(較佳為人類個體)中治療及/或預防CMT相關的組成物與方法。本發明進一步提供與使用阿吡莫德以在需要維持CMT的個體(較佳為人類個體)中維持CMT相關的組成物與方法。此外，本發明亦提供基於利用阿吡莫德與至少一種另外的治療劑的組合治療的用於CMT治療的新穎治療性方法。本文所描述的組合療法利用阿吡莫德之獨特抑制活性，當與其他治療劑組合時可提供協成性功效。
用於本文，術語「阿吡莫德組成物」可意指包含阿吡莫德本
身(自由鹼)的組成物、或可包含阿吡莫德之醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物，如以下描述的。阿吡莫德之結構係於式I中顯示。
阿吡莫德之化學名稱係2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶(IUPAC名稱：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亞苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎福林)，且其CAS編號係541550-19-0。
阿吡莫德可(例如)根據美國專利第7,923,557與7,863,270號及WO 2006/128129中描述的方法製備。
用於本文，術語「醫藥上可接受的鹽」係一種鹽，其係自(例如)阿吡莫德組成物之酸與鹼基團形成。例示性鹽包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、與撲酸鹽(例如，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在一個較佳的具體態樣中，該阿吡莫德之鹽包
含甲磺酸鹽。
術語「醫藥上可接受的鹽」亦意指一種鹽，其係自具有酸官能基(諸如羧酸官能基)的阿吡莫德組成物與醫藥上可接受的無機或有機鹼製備。
術語「醫藥上可接受的鹽」亦意指一種鹽，其係自具有鹼官能基(諸如胺基官能基)的阿吡莫德組成物與醫藥上可接受的無機或有機酸製備。
本文所描述的化合物之鹽可藉由習用化學方法(諸如Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.Hemrich Stalil(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN：3-90639-026-8,2002年八月中描述的方法)自親本化合物合成。大體而言，此等鹽可藉由使親本化合物與適合的酸在水中或在有機溶劑中或在此二者的混合物中反應來製備。
一個本文所描述的化合物之鹽形式可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的方法轉變成自由鹼與視需要地轉變成另一個鹽。例如，自由鹼可藉由將鹽溶液通過含有胺固定相(例如Strata-NH2管柱)的管柱來形成。或者，鹽之水溶液可以碳酸氫鈉處理以分解該鹽並沈澱出自由鹼。該自由鹼可接著使用例行方法與另一種酸組合。
用於本文，術語「多形體」意指一種本發明之化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶)或其錯合物之固體晶形。相同化合物之不同多形體可展現不同的物理、化學及/或光譜特性。不同的物理特性包含但不限於穩定性(例如，對熱或光)、壓縮性與密度(其在調配與產品製造中很重要)、與溶解率(其可影
響生物可用率)。於穩定性的差異可導因於以下者之改變：化學反應性(例如，差異的氧化，使得一劑量形式包含一種多形體時比包含另一種多形體時褪色更快)或機械特徵(例如，錠劑在儲存中因動力學上偏好的多形體轉變成熱力學上更穩定的多形體而破碎)或兩者(例如，一種多形體之錠劑在高濕度下更容易分解)。多形體之不同物理特性可影響其之加工。例如，由於(例如)其顆粒之形狀或尺寸分布，一多形體相較於另一多形體可能更傾向形成溶劑合物或可能更難以過濾或洗除雜質。
用於本文，術語「水合物」意指一種本發明之化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶)或其鹽，其進一步包含藉由非共價分子間力結合的化學計量學或非化學計量學的量的水。
用於本文，術語「晶籠化合物」意指一種本發明之化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶)或其鹽，其呈含有具有客體分子(例如，溶劑或水)陷於其中的空間(例如，管道)的晶格的形式。
用於本文，術語「前藥」意指一種本文所描述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶)之衍生物，其在生物條件下(試管內或活體內)可水解、氧化、或否則反應以提供本發明之化合物。前藥可只有在生物條件下在如此反應後才變得有活性，或其等可在其等未經反應形式即具有活性。本發明中思量的前藥之實例包含(但不限於)本文所描述的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶)之類似物或衍生
物，其包含生物可水解的部分，諸如生物可水解的醯胺、生物可水解的酯、生物可水解的胺基甲酸鹽、生物可水解的碳酸鹽、生物可水解的醯基尿素、與生物可水解的磷酸鹽類似物。前藥之其他實例包含本文中揭示的式之任一者之化合物之衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分。典型地，前藥可使用廣為人知的方法製備，諸如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed)所描述者。
用於本文，術語「溶劑合物」或「醫藥上可接受的溶劑合物」係一種溶劑合物，其藉由一或多種溶劑分子與本文所揭示的化合物(例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶)之一聯結而形成。術語溶劑合物包含水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、與類似者)。
用於本文，術語「類似物」意指一種化學化合物，其在結構上與另一化合物類似，但在組成上有微小的差異(如在一個原子被不同元素的原子取代方面或在特定官能基之存在方面，或在一個官能基被另一種官能基取代的方面)。因此，類似物係一種化合物，其與參考化合物在功能與外觀上(但非在結構或來源上)類似或可相比。用於本文，術語「衍生物」意指具有共同的核心結構且係以如本文所描述的各種基團取代的化合物。
夏馬杜三氏病(CMT)(亦稱為夏馬杜三氏神經病變、遺傳性運動與感覺神經病變(HMSN)與腓骨肌肉萎縮病(peroneal muscular atrophy，
PMA))係一組遺傳上且臨床上異質的周邊神經系統之遺傳性疾患，其等之特徵在於遍及身體各部分各處的肌肉組織與觸覺逐漸喪失。
CMT疾病有許多形式與亞型，包含CMT1、CMT2、CMT3、CMT4、與CMTX。CMT1由在髓鞘中的異常造成。
例如：CMT1A係一種體染色體顯性疾病，其係由帶有針對製造周邊髓鞘質蛋白質22(PMP-22)的指引的染色體17上的基因之重複所造成。PMP-22蛋白質係髓鞘之關鍵性組份。此基因之過度表現造成髓鞘之結構與功能之異常。患者在青春期開始經歷小腿肌肉之虛弱與萎縮；然後其等經歷手部虛弱與感覺喪失。有意思地，一種稱為有壓迫性麻痺之傾向的遺傳性神經病變(hereditary neuropathy with predisposition to pressure palsy，HNPP)的與CMT1A不同的神經病變係由PMP-22基因之刪除造成。在此實例中，異常低水平的PMP-22基因造成陣發性、復發性脫髓鞘質化神經病變。CMT1B係一種由在帶有用於生產髓鞘質蛋白質零(P0)(其為髓鞘之另一個關鍵性組份)的指引的基因中的突變造成的體染色體顯性疾病。此等突變大部分係點突變，其意謂錯誤僅僅在一個DNA遺傳密碼之字母發生。迄今，科學家已在P0基因中鑑認出超過120個不同的點突變。導因於在P0中的異常，CMT1B產生與在CMT1A中發現者類似的徵候。較不常見的CMT1C、CMT1D、與CMT1E(其等亦具有與在CMT1A中發現者類似的徵候)係分別由在LITAF、EGR2、與NEFL基因的突變造成。
CMT2係由在周邊神經細胞之軸突而非髓鞘中的異常造成。相較於CMT1，其較不常見。CMT2A(最常見的CMT之軸突形式)係由在Mitofusin 2(一種與粒腺體融合聯結的蛋白質)中的突變造成。咸亦已將
CMT2A與在編碼致動蛋白家族成員1B貝他蛋白質的基因中的突變連接在一起(但此在其他實例中尚未被複製)。致動蛋白係扮演協助驅動沿著細胞運輸物質的馬達的蛋白質。最近已鑑認了其他較不常見的CMT2之形式且其等與各種基因聯結：CMT2B(與RAB7聯結)、CMT2D(GARS)、CMT2E(NEFL)、CMT2H(HSP27)、與CMT2l(HSP22)。CMT3或Dejerine-Sottas二氏病係一種嚴重的脫髓鞘質化神經病變，其在嬰兒期開始發生。嬰兒會有嚴重的肌肉萎縮、虛弱、與感覺問題。此罕見疾患可由在P0基因中的特殊點突變或在PMP-22基因中的特殊點突變造成。
CMT4包含數種不同亞型的體染色體隱性脫髓鞘質化運動與感覺神經病變。各神經病變亞型係由不同的基因突變造成，可影響特定種族，且產生不同的生理或臨床特性。患有CMT4的個體一般而言在幼年期中發展出腿虛弱之徵候且等到青春期時其等可能無法行走。咸已鑑認出數個造成CMT4的基因，包含GDAP1(CMT4A)、MTMR13(CMT4B1)、MTMR2(CMT4B2)、SH3TC2(CMT4C)、NDG1(CMT4D)、EGR2(CMT4E)、PRX(CMT4F)、FDG4(CMT4H)、與FIG4(CMT4J)。
CMTX係由於X染色體上的隙型連結蛋白32(connexin-32)基因的點突變造成。隙型連結蛋白32蛋白質係於許旺氏細胞中表現，而許旺氏細胞為纏繞神經軸突、組成髓鞘之單一節段的細胞。此蛋白質可涉及許旺氏細胞與軸突的交流。自其等的母親遺傳一個已突變的基因的雄性在幼年期晚期或青春期開始顯示中度至嚴重的疾病之徵候(雄性自其等的父親遺傳的Y染色體不具有隙型連結蛋白32基因)。自雙親之一遺傳一個已突變的基因並自雙親之另一者遺傳一個正常基因的雌性在青春期或之後可
能發展出輕微的徵候或可能完全不會發展出疾病之徵候。夏馬杜三氏病係由造成在神經元蛋白質中的缺陷的突變所造成。神經傳訊係由具有髓鞘纏繞其上的軸突實施。大部分在CMT中的突變會影響髓鞘，但一些會影響軸突。
CMT之最常見原因(病例中的70-80%)係在包含基因PMP22之染色體17之短臂上的大片區域之重複。一些突變影響基因MFN2，其編碼粒腺體蛋白質。細胞在其等之細胞核中與在其等之粒腺體中含有分開套的基因。在神經細胞中，粒腺體沿著長軸突下行。在一些形式的CMT中，已突變的MFN2造成粒腺體形成大型簇集、或團塊，其等不能沿著長軸突下行到突觸。此使突觸無法起作用。
對於CMT而言，並無治癒法且治療典型涉及緩和性照護，其包含(例如)物理治療、職能治療、支撐器和其他矯形裝置、矯形手術、與止痛劑。
本發明提供用於在需要治療及/或預防CMT的個體中治療及/或預防CMT的方法，其藉由將治療有效量的本發明之阿吡莫德組成物投予至該個體，該組成物包含阿吡莫德、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物。在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。本發明亦提供用於在需要維持CMT的個體中維持CMT的方法，其藉由將治療有效量的本發明之阿吡莫德組成物投予至該個體，該組成物包含阿吡莫德、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、
前藥、類似物或衍生物。在此前後文中，術語「維持」意指預防CMT在該個體中進一步進展。在一個體被成功地維持的情況下，除了減緩或預防疾病之進一步進展外，一或多種與CMT聯結的徵候可能被降低。在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。本發明進一步提供阿吡莫德組成物於製備有用於治療CMT的醫藥品的用途。
在一個具體態樣中，該CMT係選自亞型CMT1(CMT1A、CMT1B)CMT2、CMT3、CMT4(CMT4J)、CMT1C、CMT1D、CMT1E或CMTX。在一個具體態樣中，該CMT係亞型CMT4。在一個具體態樣中，該亞型係CMT4B。
本發明亦提供包含組合治療的方法。用於本文，「組合治療」或「共治療」包含投予治療有效量的阿吡莫德組成物與至少一種另外的活性劑，作為意欲藉由該阿吡莫德組成物與該另外的活性劑之共作用來提供有益功效的特定治療攝生法之部分。「組合治療」並不意欲涵蓋投予二種或更多種治療性化合物作為偶然地與肆意地造成非意欲或預期的有益功效的分開的單一治療攝生法之部分。
在一個具體態樣中，該方法係一種治療及/或預防CMT的方法，其使用包含阿吡莫德組成物與止痛劑的組合治療。在一個具體態樣中，該止痛劑包含非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)，例如伊布洛芬、乙醯胺苯酚、與萘普生。在另一個具體態樣中，該止痛劑包含COX-2抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)。
本發明之另一個方面係一種治療及/或預防CMT的方法，其使用包含阿吡莫德組成物與助孕酮拮抗劑(例如奥那司酮)的組合治療。
本發明之另一個方面係一種治療及/或預防CMT的方法，其使用包含阿吡莫德組成物與組蛋白去乙醯酶(HDAC6)抑制劑的組合治療。
本發明之另一個方面係一種治療及/或預防CMT的方法，其使用包含阿吡莫德組成物與三環抗抑鬱劑(例如，地昔帕明、多慮平、去甲替林、阿米曲替林)的組合治療。
本發明之另一個方面係一種治療及/或預防CMT的方法，其使用包含阿吡莫德組成物與抗發厥劑(例如加巴噴丁)的組合治療。
該至少一種另外的活性劑可係治療劑(例如止痛劑或抗發厥劑)、或非治療劑、及其組合。有關治療劑，該組合之有益功效包含(但不限於)導因於該等治療活性化合物之組合的藥動學或藥效學共作用。有關非治療劑，該組合之有益功效可係關於減輕與該組合中的治療活性劑聯結的毒性、副作用、或不利事件。
在一個具體態樣中，該至少一種另外的藥劑係非治療劑，其減輕阿吡莫德組成物之一或多種副作用，該一或多種副作用係選自噁心、嘔吐、頭痛、暈眩、頭暈、嗜眠與壓力之任一者。在此具體態樣之一個方面，該非治療劑係血清素受體(亦稱為5-羥基色胺受體或5-HT受體)之拮抗劑。在一個方面，該非治療劑係5-HT3或5-HT1a受體之拮抗劑。在一個方面，該非治療劑係選自由昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊與帕洛諾司瓊所組成的群組。在另一個方面，該非治療劑係選自由平得樂與理思必妥所組
成的群組。在另一個方面，該非治療劑係選自基因治療、幹細胞治療、物理治療、物理治療、足部照護(例如，訂製鞋、腿支撐器、關節支撐器。
在一個具體態樣中，該至少一種另外的藥劑係治療劑。在一個具體態樣中，該治療劑係NSAID劑。在一個具體態樣中，該NSAID劑係萘普生。在一個具體態樣中，阿吡莫德組成物係與萘普生以單一的劑量形式投予或以分開的劑量形式投予。在一個具體態樣中，該劑量形式係口服劑量形式。在另一個具體態樣中，該劑量形式係適用於靜脈內投予。
在組合治療的前後文中，該阿吡莫德組成物可與該一或多種另外的活性劑同時投予或依序投予。在另一個具體態樣中，組合治療之不同組份可以不同的頻率投予。該一或多種另外的藥劑可在本發明之化合物之前投予(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1個小時、2個小時、4個小時、6個小時、12個小時、24個小時、48個小時、72個小時、96個小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之前)、伴隨本發明之化合物投予、或在本發明之化合物之後投予(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1個小時、2個小時、4個小時、6個小時、12個小時、24個小時、48個小時、72個小時、96個小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之後)。
該一或多種另外的活性劑可被調配成與阿吡莫德組成物以單一的劑量形式共投予，如本文所更詳細地描述的。該一或多種另外的活性劑可與包含本發明之化和物的劑量形式分開地投予。當該另外的活性劑係與該阿吡莫德組成物分開地投予時，其可係藉由與該阿吡莫德組成物相同或不同的投予之途徑。
較佳地，阿吡莫德組成物與一或多種另外的藥劑之組合投予在欲治療的個體提供了協成性反應。在此前後文中，術語「協成性」意指組合之效力比各單一治療之累加功效更有效。根據本發明的組合治療之協成性功效可允許使用較低的劑量及/或較低的頻率投予該組合中的至少一種藥劑(相較於其於該組合之外的劑量及/或頻率)。該組合之其他有益的功效可以避免或減小與單獨使用該組合中的一種治療(亦稱為單一治療)聯結的有害的或不想要的副作用的形式顯示。
「組合治療」亦包括以進一步與非藥物治療(例如，手術或物理治療)組合的方式投予本發明之化合物。在該組合治療進一步包含非藥物治療的情況，該非藥物治療可於任何適當的時間實施，只要其達成來自該治療性化合物與非藥物治療之組合之共作用的有益的功效。例如，於適合的例子中，當該非藥物治療在時間上與治療性化合物之投予分開(可能是數天或甚至數週)時，該有益的功效仍能達成。
該非藥物治療可係選自激素治療、幹細胞治療、基因治療、物理治療、物理治療、足部照護(例如，訂製鞋、腿支撐器、關節支撐器)、與手術。
在本文所描述的方法之前後文中，投予至該個體的阿吡莫德組成物之量係治療有效量。術語「治療有效量」意指一種量，其足以在該個體中治療、改善所治療的疾病或疾患之症狀、減輕所治療的疾病或疾患之嚴重性、或減少所治療的疾病或疾患之持續期間、或提高或改善另一治療之治療性功效、或足以顯出可偵測的治療性功效。在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物之治療有效量係有效於抑制PIKfyve激酶活性的量。
阿吡莫德組成物之有效量範圍可在約0.001mg/kg至約1000mg/kg、約0.01mg/kg至約100mg/kg、約10mg/kg至約250mg/kg、約0.1mg/kg至約15mg/kg；或任何其中範圍之低端係0.001mg/kg與900mg/kg之間的任何量且範圍之高端係0.1mg/kg與1000mg/kg之間的任何量的任何範圍(例如，0.005mg/kg與200mg/kg、0.5mg/kg與20mg/kg)。如所屬技術領域中具有通常知識者所認同的，取決於所治療的疾病、投予之途徑、賦形劑之使用、與可能的其他治療性治療(諸如使用其他藥劑)之共同使用，有效的劑量亦會有變化。參見(例如)U.S.專利第7,863,270號，其以參考方式納入本文中。
在更具體的方面，阿吡莫德組成物係以以下劑量攝生法投予：30-1000mg/day(例如，30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、或300mg/day)投予至少1週(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48、或更多週)。較佳地，阿吡莫德組成物係以100-1000mg/day的劑量攝生法投予4或16週。或者或隨後，阿吡莫德組成物係以100mg-300mg每天兩次投予8週，或視需要地，投予52週的劑量攝生法投予。或者或隨後，阿吡莫德組成物係以50mg-1000mg每天兩次投予8週，或視需要地，投予52週的劑量攝生法投予。
有效量的阿吡莫德組成物可每日投予一次、每日投予二至五次、每日投予至多二次或至多三次、或每日投予至多八次。在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物係每日投予三次、每日投予二次、每日投予一次，在3週的週期中投予十四天(每日投予四次、每日投予三次或每日投予二
次、或每日投予一次)並休息7天、在3週的週期中投予至多五或七天(每日投予四次、每日投予三次或每日投予二次、或每日投予一次)並休息14-16天、或每兩天投予一次、或每週投予一次、或每2週投予一次、或每3週投予一次。
根據本文所描述的方法，「需要某種治療的個體」係具有某種疾病、疾患或病況的個體，或相較於總體族群具有較高的發展出某種疾病、疾患或病況之風險的個體。需要某種治療的個體可為對用於該疾病或疾患(例如CMT)的目前可用治療「非反應性」者。在此前後文中，術語「非反應性」意指該個體對治療之反應臨床上不足以減輕一或多種與該疾病或疾患聯結的症狀。在本文所描述的方法之一個方面，需要某種治療的個體係具有CMT的個體，其CMT對標準治療係非反應性的。
「個體」包含哺乳類動物。哺乳類動物可為(例如)任何哺乳類動物，例如人類、靈長類動物、脊椎動物、鳥類、小鼠、大鼠、禽類、犬、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，該哺乳類動物係人類。術語「患者」意指人類個體。
本發明亦提供用於治療如本文所描述的疾病、疾患或病況的單一治療。用於本文，「單一治療」意指將單一的活性或治療性化合物投予至需要其的個體。
用於本文，「治療」描述為對了抗疾病、病況、或疾患的目的處理與照護患者且包含投予阿吡莫德組成物以減輕該疾病、病況或疾患之症狀或併發症，或以排除該疾病、病況或疾患。
用於本文，「預防」描述減低或排除疾病、病況或疾患之症
狀或併發症之發病，其包含投予阿吡莫德組成物以減少該疾病、病況或疾患之症狀之發病、發展或復發。
在一個具體態樣中，阿吡莫德組成物之投予導致所治療的疾病或疾患之症狀或併發症之排除；然而，排除並非必須的。在一個具體態樣中，症狀之嚴重性被減低。在癌症的前後文中，如此症狀可包含嚴重性或進展之臨床標記，其包含腫瘤分泌生長因子、降解細胞外基質、變得經血管化、不再與相鄰的組織黏著、或轉移之程度、以及轉移之數目。
根據本文所描述的方法治療CMT可造成疼痛強度降低。較佳地，在治療後，所經歷的疼痛之量相較於其在治療前的疼痛強度降低5%或更多；更佳地，疼痛強度降低10%或更多；更佳地，降低20%或更多；更佳地，降低30%或更多；更佳地，降低40%或更多；甚至更佳地，降低50%或更多；且最佳地，降低超過75%或更多。疼痛強度可藉由任何可再現的測量方法測量。疼痛強度可根據疼痛量表測量。
根據本文所描述的方法治療CMT可造成神經損害降低。較佳地，在治療後，疼痛強度相較於其在神經損害前的程度降低5%或更多；更佳地，神經損害降低10%或更多；更佳地，降低20%或更多；更佳地，降低30%或更多；更佳地，降低40%或更多；甚至更佳地，降低50%或更多；且最佳地，降低超過75%或更多。神經損害可藉由任何可再現的測量方法測量，例如使用電診斷性測試或神經生檢。
根據本文所描述的方法治療疾患、疾病或病況可造成經治療的個體之群體相較於單單接受載劑的群體生活品質提高。較佳地，生活品質由於負性症狀之降低而顯著地提高。負性症狀可降低10%或更多；降低
20%或更多；降低30%或更多；更佳地，降低40%或更多；甚至更佳地，降低50%或更多；且最佳地，降低超過75%。
根據本文所描述的方法治療疾患、疾病或病況可造成經治療的個體之群體相較於接受使用並非如本文所描述的阿吡莫德組成物的藥物的單一治療的群體負性症狀降低。較佳地，經治療的個體之群體之負性症狀之降低係降低10%或更多；降低20%或更多；降低30%或更多；更佳地，降低40%或更多；甚至更佳地，降低50%或更多；且最佳地，降低超過75%。一群體之平均存活時間之增加可藉由任何可再現的測量方法測量。一群體之負性症狀之降低可藉由(例如)測量該群體相較於未經治療的群體的疼痛強度或神經損害之程度來測量。
根據本文所描述的方法治療疾患、疾病或病況可造成神經損害率降低。較佳地，在治療後，神經損害率相較於在治療前的神經損害率降低至少5%；更佳地，神經損害率降低至少10%；更佳地，降低至少20%；更佳地，降低至少30%；更佳地，降低至少40%；更佳地，降低至少50%；甚至更佳地，降低至少50%；且最佳地，降低至少75%。神經損害率可藉由任何可再現的測量方法測量，例如神經生檢、電診斷性測試。
用於本文，術語「選擇性」意指相較於在一群體傾向於在另一群體以較高的頻率發生。所比較的群體可為細胞群體。較佳地，如本文所描述的阿吡莫德組成物選擇性地對起作用。用於本文，「正常細胞」係一種細胞，其不能被分類成「細胞增殖性疾患」之一部份。正常的細胞沒有不受調節的生長或異常的生長、或兩者皆無(其可導致不想要的病況或疾病之發展)。較佳地，正常的細胞具有正常起作用的細胞循環檢查點控制機
制。較佳地，阿吡莫德組成物選擇性地作用以調節一個分子標的(例如，標的激酶)但不明顯地調節另一分子標的(例如，非標的激酶)。本發明亦提供用於選擇性地抑制酵素(諸如激酶)之活性的方法。較佳地，若一事件相較於在群體B中在群體A中以大於兩倍的頻率發生，則其相較於在群體B中選擇性地在群體A中發生。若一事件在群體A中以大於五倍的頻率發生，則其選擇性地發生。若一事件相較於在群體B中在群體A中以大於十倍；更佳地，大於五十倍；甚至更佳地，大於100倍；且最佳地，大於1000倍的頻率發生，則其選擇性地發生。例如，若細胞死亡相較於在正常細胞中在有疾病的或高度增殖性細胞中以大於兩倍的頻率發生，則其會被認為是在有疾病的或高度增殖性細胞中選擇性發生。
本發明提供阿吡莫德組成物，其較佳為適用於哺乳類動物(較佳為人類)的醫藥上可接受的組成物。在此前後文中，該組成物可進一步包含至少一種醫藥上可接受的賦形劑或載劑，其中其量係有效於治療疾病或疾患。在一個具體態樣中，該疾病或疾患係癌症，較佳係淋巴瘤，且最佳係B細胞淋巴瘤。在一個具體態樣中，該疾病或疾患係mTOR疾病或疾患。
在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。
在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物係於單一的劑量形式中與至少一種另外的活性劑組合。在一個具體態樣中，該組成物進一步包含抗氧化劑。
在一個具體態樣中，該至少一種另外的活性劑係選自由止痛劑、抗發厥劑、助孕酮拮抗劑、HDAC6抑制劑、與抗抑鬱劑、及其組合所組成的群組。在一個具體態樣中，該至少一種另外的活性劑係選自由萘普生、塞來昔布、加巴噴丁、與乙醯胺苯酚所組成的群組之治療劑。
「醫藥組成物」係一種含有本文所描述的化合物的調配物，其呈適用於投予至個體的醫藥上可接受的形式。用於本文，術語「醫藥上可接受的」意指一些化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑量形式，其等(在合理醫學判斷之範圍內)適合用於與人類與動物之組織接觸而不會有過度的毒性、刺激、過敏性反應、或其他問題或併發症，其與合理的益處/風險比率相稱。
「醫藥上可接受的賦形劑」意指一種賦形劑，其有用於製備醫藥組成物，其大體而言是安全的、非毒性的且既非生物上地亦非非所欲的，且包含對獸醫用途以及人類醫藥用途而言是可接受的賦形劑。醫藥上可接受的賦形劑之實例包含(但不限於)無菌液體、水、經緩衝鹽水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇與類似者)、油、清潔劑、懸浮劑、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或右旋糖聚糖)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質、或其適合的混合物。
醫藥組成物可以大量提供或以劑量單位形式提供。對於投予之容易性與劑量之一致性而言，將醫藥組成物調配成劑量單位形式係特別有利的。用於本文，術語「劑量單位形式」意指物理上分離的單位，其適於作為用於欲治療的個體的單位劑量；各單位含有與所需的醫藥載劑聯結
的預先決定量的活性化合物，其經計算以產生所欲的治療性功效。本發明之劑量單位形式之規格係由活性化合物之獨特特徵與欲達到的特殊治療性功效支配且直接地取決於該等因子。劑量單位形式可為安瓿、小瓶、栓劑、糖衣錠、錠劑、膠囊、IV袋、或氣溶膠吸入器上的單一的泵。
於治療性應用中，劑量取決於藥劑、受藥患者之年紀、重量、與臨床情況、與臨床醫師或投予治療者之經驗和判斷(以及其他影響所選擇的劑量的因子)而變化。大體而言，該劑量應為治療有效量。劑量可以mg/kg/日單位的度量(該劑量可針對患者以kg計的體重、以m2計的身體表面積、與以年計的年齡作調整)提供。醫藥組成物之有效量係提供如由臨床醫師或其他有資格的觀察者所注意到的客觀上可鑑認的改善的量。例如，減輕疾患、疾病或病況之症狀。用於本文，術語「劑量有效方式」意指在個體或細胞中產生所欲的生物功效的醫藥組成物之量。
例如，該劑量單位形式可包含1毫微克至2毫克、或0.1毫克至2克；或10毫克至1克、或50毫克至500毫克或1微克至20毫克；或1微克至10毫克；或0.1毫克至2毫克。
該醫藥組成物可採取任何適合的形式(例如，液體、氣溶膠、溶液、吸入劑、煙霧、噴霧；或固體、粉末、藥膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、貼片與類似者)，以藉由任何所欲的途徑(例如，肺途徑、吸入途徑、鼻內途徑、口服途徑、頰途徑、舌下途徑、非經腸途徑、皮下途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、腹膜內途徑、胸膜內途徑、鞘內途徑、跨皮途徑、跨黏膜途徑、直腸途徑、與類似者)投予。例如，本發明之醫藥組成物可呈用於藉由吸入或吹入(通過口或鼻)氣溶膠投予的水溶液或粉末的形式、
呈用於口服投予的錠劑或膠囊的形式；呈適合用於藉由直接注射投予或藉由加至用於靜脈內輸液的無菌輸液來投予的無菌水溶液或分散液的形式；或呈用於跨皮或跨黏膜投予的洗劑、霜劑、泡沫、貼片、懸浮液、溶液、或栓劑的形式。
醫藥組成物可呈口服可接受的劑量形式的形式，其包含(但不限於)膠囊、錠劑、頰的形式、喉錠、菱形錠、與呈乳液、水性懸浮液、分散液或溶液的形式的口服液體。膠囊可含有本發明之化合物與惰性填料及/或稀釋劑(諸如醫藥上可接受的澱粉(例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉)、糖、人工增甜劑、粉末化纖維素(諸如結晶纖維素與微晶纖維素)、麵粉、明膠、樹膠、等等)之混合物。在供口服使用的錠劑之實例中，一般使用的載劑包含乳糖與玉米澱粉。亦可添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。對於以膠囊形式口服投予而言，有用的稀釋劑包含乳糖與經乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液及/或乳液係口服投予時，本發明之化合物可被懸浮或溶解於與乳化劑及/或懸浮劑組合的油性相。若希望，可添加某種增甜劑及/或調味劑及/或著色劑。
醫藥組成物可呈錠劑的形式。錠劑可包含單位劑量的本發明之化合物與惰性稀釋劑或載劑，諸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。錠劑可進一步包含非衍生自糖的稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或纖維素或其衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、與澱粉，諸如玉米澱粉。錠劑可進一步包含結合劑與造粒劑，諸如聚乙烯基吡咯啶酮、崩解劑(例如可膨脹經交聯聚合物，諸如經交聯羧基甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、保存劑(例如對羥
苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩衝劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)、與發泡劑，諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。
錠劑可為經塗層錠劑。塗層可為保護性薄膜塗層(例如蠟或清漆)或經設計以控制活性劑之釋放(例如延遲釋放(活性成分於攝取後在預定的延遲時間之後釋放)或在胃腸道中的特殊位置釋放)的塗層。後者可(例如)使用腸內薄膜塗層(諸如該等以Eudragit®之品牌名稱販售者)來達成。
錠劑調配物可藉由習用壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法製造並利用醫藥上可接受的稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、表面修飾劑(包含界面活性劑)、懸浮或穩定劑，包含(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、海藻酸、亞拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、乾燥的澱粉與粉末化的糖。較佳的表面修飾劑包含非離子性與陰離子性表面修飾劑。表面修飾劑之代表性實例包含(但不限於)泊洛沙姆(poloxamer)188、氯化烷基二甲基苄基銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogol emulsifying wax)、去水山梨糖醇酯、膠態的二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁、與三乙醇胺。
醫藥組成物可呈軟或硬明膠膠囊的形式。根據此調配物，本發明之化合物可呈固體、半固體、或液體形式。
醫藥組成物可呈適合用於非經腸投予的無菌水性溶液或分散液的形式。用於本文，術語非經腸包含皮下的、皮內的、靜脈內的、肌
肉內的、關節內的、動脈內的、滑液膜內的、胸骨內的、鞘內的、病灶內的與顱內的注射或輸液技術。
醫藥組成物可呈無菌水性溶液或分散液的形式，其適合用於藉由直接注射投予或藉由添加至用於靜脈內輸液的無菌輸液來投予，且包含含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇與液體聚乙二醇)、其適合的混合物、或一或多種植物油的溶劑或分散液基底。呈自由鹼或醫藥上可接受的鹽的本發明之化合物之溶液或懸浮液可在與界面活性劑適當地混合的水中製備。適合的界面活性劑之實例於以下給出。分散液亦可於(例如)甘油、液體聚乙二醇與相同的油之混合物中製備。
除了任何在調配物中存在的載劑或稀釋劑(諸如乳糖或甘露糖醇)之外，用於本發明之方法中的醫藥組成物可進一步包含一或多種添加劑。該一或多種添加劑可包含一或多種界面活性劑或由一或多種界面活性劑組成。界面活性劑典型地具有使其等能夠直接地插入細胞之脂質結構中以提高藥物侵透與吸收的一或多個長的脂族鍵(諸如脂肪酸)。一個通常用於界定界面活性劑之相對親水性與疏水性特徵的實驗上的變數係親水性-親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低的HLB值的界面活性劑係較疏水性的，且在油中具有較大的溶解度，而具有較高的HLB值的界面活性劑係較親水性的，且在水性溶液中具有較大的溶解度。因此，親水性界面活性劑大體而言被認為是該等具有大於約10的HLB值的化合物，而疏水性界面活性劑大體而言係該等具有小於約10的HLB值者。然而，因為對許多界面活性劑而言，取決於被選擇以測定HLB值的實驗方法，HLB值變化可多達約8個HLB單位，所以此等HLB值僅係一種指引。
用於本發明之組成物的界面活性劑包含聚乙二醇(PEG)-脂肪酸與PEG-脂肪酸單酯與二酯、PEG甘油酯、醇-油轉酯化產物、聚甘油基脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、硬脂醇與硬脂醇衍生物、聚乙二醇去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖與其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧伸乙基-聚氧伸丙基(POE-POP)嵌段共聚物、去水山梨糖醇脂肪酸酯、離子性界面活性劑、可溶於脂肪的維生素與其等之鹽、可溶於水的維生素與其等之兩親性衍生物、胺基酸與其等之鹽、及有機酸與其等之酯與酐。
本發明亦提供包含用於本發明之方法中的醫藥組成物的包裹與套組。該套組可包含一或多個選自由瓶子、小瓶、安瓿、泡鼓包裝、與注射器所組成的群組之容器。該套組可進一步包含用於治療及/或預防本發明之疾病、病況或疾患的指引、一或多個注射器、一或多個施藥器、或適合用於還原本發明之醫藥組成物的無菌溶液之一或多者。
用於本文，除非另外指出，所有的百分比與比率皆以重量計。本發明之其他特徵與優點可自不同的實施例清楚得知。本文所提供的實施例例示性說明了有用於實施本發明的不同組份與方法論。本文之實施例並不限制本案所請發明。基於本文之揭示內容，所屬技術領域中具有通常知識者可識別與利用其他有用於實施本發明的組份與方法論。
實施蛋白質激酶剖析以鑑認阿吡莫德之細胞激酶標的(DiscoveRx，Fremont，CA)。解離常數(Kd)研究係使用漸增濃度(0.05-3000nM)的阿吡莫德對PIKfyve(一種已知的阿吡莫德之標的)來進行。實
驗係以二重複進行且測定出Kd為0.075nM(範圍0.069-0.081nM)。
接著，阿吡莫德係針對一激酶之廣泛名單(不包含PIKfyve)篩選。總計對456種激酶(包含與疾病相關的激酶)分析其等與阿吡莫德結合的能力。阿吡莫德之篩選濃度係1M，其係一比阿吡莫德對PIKfyve的Kd大>10,000倍的濃度。得自篩選的結果顯示阿吡莫德與所測試的456種激酶皆不結合。
肌微管素相關性蛋白質(Myotubularin-related protein，MTMR)代表了一廣大家族的普遍表現的PTP(蛋白質酪胺酸磷酸酶)樣磷酸酶蛋白質，其在真核生物間係高度保存的。MTMR家族在人類中包含14個成員，其中8個係催化活性蛋白質，而6個係催化失活性(1)。催化活性MTMR係在PtdIns3P與PtdIns(3,5)P 2 磷酸肌醇(PI)兩者上發生作用的3-磷酸酶。
Bolino與其同事首先展示在MTMR2基因中的功能喪失性突變會造成4B1型體染色體隱性脫髓鞘質化夏馬杜三氏病(CMT4B1)神經病變，其特徵在於幼年期發病、近側與末端肌肉虛弱與萎縮、感覺的缺陷、脊柱後側彎、與顱神經侵犯(2、3)。MTMR2係一種在PtdIns3P與PtdIns(3,5)P 2 磷酸肌醇上起作用的磷脂磷酸酶。
Vaccardi與其同事已提供了證據顯示PtdIns(3,5)P2在MTMR2無功能神經中於許旺氏細胞中的不平衡會造成髓鞘質外折。基因與醫藥抑制PIKfyve(自PtdIns3P生產PtdIns(3,5)P 2 的激酶)在試管內與活體內皆會挽救髓鞘質外折(4)。
除了MTMR2，喪失MTMR13與MTMR5(皆為MTMR2之
催化失活性伴侶)分別造成CMT4B2與CMT4B3神經病變，其特徵在於與CMT4B1非常類似(但較不嚴重)的臨床特徵(5)。
所有CMT4B疾患的標誌係神經中髓鞘質外折之存在，其由在主要的有髓鞘的軸突周圍的髓鞘質之冗餘圈環組成。
根據本發明之一個方面，阿吡莫德於CMT4B1中與於普遍的CMT4B疾患(例如CMT4B2(MTMR13)與CMT4B3(MTMR5))及基於表1中顯示的疾患的第4型CMT之較大群組中起作用以矯正磷酸肌醇之不平衡與髓鞘質外折。
參考文獻
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Claims (15)
- 一種在需要治療夏馬杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)的個體中治療夏馬杜三氏病的方法，該方法包含將單獨的或與一或多種另外的活性劑組合的治療有效量的阿吡莫德(apilimod)組成物投予至該個體。
- 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該阿吡莫德組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。
- 根據申請專利範圍第1或2項的方法，其中該阿吡莫德組成物係口服劑量形式或適用於靜脈內投予的劑量形式。
- 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該夏馬杜三氏病係CMT4亞型。
- 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其中該方法包含投予與至少一種另外的活性劑組合的阿吡莫德。
- 根據申請專利範圍第5項的方法，其中該至少一種另外的活性劑係治療劑或非治療劑、或其組合。
- 根據申請專利範圍第6項的方法，其中該至少一種另外的活性劑係與該阿吡莫德組成物以單一劑量形式投予或係以與該阿吡莫德組成物分開的劑量形式投予。
- 根據申請專利範圍第6或7項的方法，其中該至少一種另外的活性劑係選自由止痛劑、助孕酮拮抗劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、三環抗抑鬱劑、抗發厥劑與其組合所組成的群組之治療劑。
- 根據申請專利範圍第6或7項的方法，其中該至少一種另外的活性劑係選自由伊布洛芬(ibuprofen)、乙醯胺苯酚、萘普生(naproxen)、奥那司 酮(onapristone)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)、阿米曲替林(amitriptyline)、加巴噴丁(gabapentin)、與其組合所組成的群組之治療劑。
- 根據申請專利範圍第6或7項的方法，其中該至少一種另外的活性劑係經選擇以改善該阿吡莫德組成物之一或多種副作用的非治療劑。
- 根據申請專利範圍第10項的方法，其中該非治療劑係選自由昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)與帕洛諾司瓊(palonosetron)所組成的群組。
- 根據申請專利範圍第10項的方法，其中該非治療劑係選自由平得樂(pindolol)與理思必妥(risperidone)所組成的群組。
- 一種用於在個體中治療CMT的阿吡莫德組成物，該組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽，其與昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊、平得樂與理思必妥之一或多者組合。
- 一種在神經元細胞中降低PI(3,5)P2水平的方法，該方法包含以有效於在神經元細胞中選擇性地抑制PIKfyve活性的量將阿吡莫德組成物遞送至該細胞。
- 根據申請專利範圍第14項的方法，其中該神經元細胞係在試管內。
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