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TW201629049A - 作為ｈｓｐ９０抑制劑的間苯二酚類衍生物及其製備方法 - Google Patents

作為ｈｓｐ９０抑制劑的間苯二酚類衍生物及其製備方法 Download PDF

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照中 丁
顏小兵
黃巍
胡國平
健 黎
張喜全
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徐宏江
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Abstract

本發明關於一種作為HSP90抑制劑的間苯二酚類衍生物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類。本發明的化合物具有抑制熱休克蛋白HSP90的活性。本發明的化合物因此用於治療例如癌症的增殖疾病和神經變性疾病。本發明也提供了這些化合物和包含它們的藥物組合物的製備方法，治療疾病的方法和包含這些化合物的藥物組合物。

Description

作為HSP90抑制劑的間苯二酚類衍生物及其製備方法
本發明關於新的間苯二酚衍生物，尤其是式(I)所示化合物，及其製備方法、藥物組合物及其作為在製備抗腫瘤藥物和治療神經變性疾病中的用途。
目前治療癌症的靶向治療基於促使腫瘤發展的特定蛋白質的鑑別，和能夠拮抗該蛋白質效果的特定藥劑的鑑別。製藥工業大多致力於非常有限數量的已充分驗證的蛋白質靶標。常見缺陷是在用這些特定抑制劑治療的癌症患者中經常發現耐藥突變的產生。近來，一般觀點是同時阻斷涉及癌症發展的信號傳導途徑預期可促成更好的抗腫瘤效果，並也降低耐藥性發展的可能性。HSP90屬於通常分享連接至三磷酸腺苷的非常特定的C型模式(Bergerat折疊)的蛋白小家族(GHKL，來源於DNA旋轉酶，HSP90，組氨酸激酶，mutL)。HSP90是細胞中量最大的蛋白質之一，對真核生物的生存能力至關重要。人類細胞包含四種HSP90同種型：組成性表達的細胞溶質β-同種型，可誘導的α-形式，在內質網中的GRP94/gp96，和粒線體的TRAP1/HSP75。α-和β-形式顯示出85%的序列同源性。
HSP90是陪護(Chaperone)結構的關鍵組分，其在正常細胞中和在應激條件下催化被稱為HSP90委託方(client)的蛋白的折疊和品質控制。嚴格取決於三磷酸腺苷酶活性的分子伴侶(chaperone protein)的活性緊密地受其它調節性輔陪伴分子結合的調控。
有強大證據表明，在例如癌症或其它增殖疾病的疾病狀態下，由於特定致癌基因的突變或過表達，或也由於腫瘤經常具有超載的錯誤折疊的蛋白(其導致分子伴侶功能需求的增加)，HSP90變得至關重要。
結構上HSP90是由三種主要結構域組成的同源二聚體：非常保守的N末端結構域、中間結構域的三磷酸腺苷酶結構域和C末端結構域。N和C末端結構域可以結合三磷酸腺苷。大多數目前已知的抑制劑，例如格爾德黴素、根赤殼菌素、二芳基吡唑和嘌呤衍生物顯示對N末端三磷酸腺苷結合位點的三磷酸腺苷競爭性結合，而新生黴素是與C末端口袋結合的抑制劑的原型。
目前報導的HSP90委託方日益增多(Jolly等人，J.Natl.Cancer Inst.92；1564-1572(2000))，所述HSP90委託方屬於激酶家族(Her2，B-RAF V600E，bcr-Abl，Flt3，NPM-ALK，Akt，Npm-Alk，ZAP-70)、轉錄因數(p53，HIF)端粒酶、其它分子伴侶，它們中的大多數與癌症發展密切相關。HSP90抑制損傷折疊或穩定其委託方蛋白的能力，導致這些未折疊的蛋白基於蛋白酶的降解。這些委託方蛋白的降解經常用作HSP90抑制的標誌，典型地使用的是在Her2過表達的細胞，例如BT474乳癌細胞中，用化合物處理後，Her2被降解。
經證明，通過競爭性結合至N末端三磷酸腺苷結合位點和抑制HSP90三磷酸腺苷酶活性的功能，天然化合物 格爾德黴素確實可以阻斷多種腫瘤細胞的增殖，這最初在HSP90抑制劑領域引起大量研究。令人驚奇的是，該化合物在正常細胞中沒有活性，可能是由於HSP90存在於僅在腫瘤細胞中存在的活性絡合物(對格爾德黴素有高親和性)中(Kamal等人，Nature 425，407-410(2003))。對腫瘤的選擇性靈敏度的另一個可能原因是許多HSP90抑制劑顯示的腫瘤滯留。
正對坦螺旋黴素(17-AAG)，格爾德黴素(GDA)的半合成衍生物，以及其它相關衍生物(alvespimycin，17-DMAG，IPI-504)進行大量的臨床評價，但是其效果似乎受大量因素限制：製備複雜，依賴代謝產生活性代謝物，缺乏患者的富集，可能與醌部分相關的肝毒性。這導致進行大量努力以鑑別具有更好的類藥性特徵和更好的耐受性的第二代HSP90抑制劑。這導致嘌呤衍生物和取芳基-間苯二酚衍生物的鑑別。
神經變性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和阮病毒病的主要原因是錯誤折疊的蛋白的蓄積導致噬斑形成。這些錯誤折疊的蛋白依賴分子伴侶(HSP70、HSP40等)進行蛋白聚集體的再成熟、解聚和再增溶。已顯示熱休克蛋白在多種細胞培養模型中提供該功能。HSF1可誘導HSP，在正常細胞中HSF1受HSP90的密切調節。已證明例如格爾德黴素和17-AAG衍生物的HSP90抑制劑可破壞該相互作用並導致HSP誘導，進而導致錯誤折疊蛋白的神經保護活性和再增溶與解聚。HSP90過表達可顯著降低錯誤折疊蛋白的蓄積，錯誤折疊蛋白的蓄積是阿爾茨海默病的原因，事實上已證明聚合tau和HSP70/90水準之間存在反相關。通過HSP70、HSP27和HSP40的過表達可減少異常tau聚集(通過降解)，其通過HSP90的抑制而觸發。基於在帕金森氏病小鼠 模型中GDA在體內對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導的神經毒性的效果，應用HSP90抑制劑治療帕金森氏病。GDA保護神經元免受MPTP引起的毒性，其與HSP70水準升高密切相關。此外，也已表明HSP90過表達可顯著降低錯誤折疊蛋白的蓄積，其是運動損傷、多發性硬化、脊髓延髓肌肉萎縮症和其它疾病的原因。
在GB1,406,345中公開了具有藥理學活性的4，6-二取代的間苯二酚化合物。其它專利申請描述了作為HSP90抑制劑的苯基-雜環化合物，所有化合物特徵為具有五元雜環的特定取代模式，例如以Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha的名義的WO2006/101052；Vernalis的WO2005/000300，WO2004/072051和WO2004/056782；Ribotargets的WO2003/055860，Synta Pharmaceuticals的WO2008/097640和Kyowa Hakko Kogyo的WO2005/063222。
WO2004072051涉及一類HSP90抑制劑，其中包括Luminespib：
WO2006055760A1報導了一些化合物如：
CN1771235A公開了一些化合物，比如：
這些化合物在藥效、藥物代謝動力學、水溶性、成藥性等方面不甚理想。儘管已有上述發展，仍需要開發更加有效，低副作用的HSP90抑制劑。
本發明的目的在於提供式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，
其中：X、Y分別獨立地選自N、O或S；優選X選自N、O或S，Y選自N或O；X1、X2、Y1、Y2和連接X1、X2的碳原子共同組成5-7元芳環、脂肪族飽和環或脂肪族不飽和環；優選X1、X2、Y1、Y2和連接X1、X2的碳原子共同組成5-6元芳環、脂肪族飽和環或脂肪族不飽和環；X1、X2分別獨立地選自C、O、S、N、-C=C-、-C=N-；X1或X2中的C可以是未取代的，也可以被R01或R02取代。
R01、R02分別獨立地選自鹵素、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C1-10烷基、N-C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷氨基、C3-10環烷氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基、被C3-10環烷基取代的C1-10烷基；Y1、Y2分別獨立地選自C或N，優選Y1和Y2均為C；Y1與Y2上的兩個取代基連在一起形成帶有取代基R1，R2和R3的氮雜五元、六元或七元飽和環或芳香環；R1、R2、R3分別獨立選自氫、C1-10烷基、羥基C1-10烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵代C1-10烷基、C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基、C1-6烷基醯胺基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基醯基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷醯基、嗎啉基-C1-6烷醯基、N-C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基氨基、C3-10環烷基氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基、C3-10環烷基-C1-5烷基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成帶有取代基R03或不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環；優選R1、R2、R3分別獨立選自氫、C1-10烷基、羥基C1-10烷基、C3-10環烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵代C1-10烷基、C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基、C1-6烷基醯胺基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基醯基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷醯基、嗎啉基-C1-6烷醯基、C3-10環烷基-C1-5烷基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成帶有取代基R03或不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環；更優選R1、R2、R3分別獨 立選自氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基-C1-4烷基、C1-4烷基醯胺基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基醯基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷醯基、嗎啉基-C1-4烷醯基、C3-6環烷基-C1-4烷基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成帶有取代基R03或不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環；最優選R1選自氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基-C1-4烷基、C1-4烷基醯胺基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基醯基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷醯基、嗎啉基-C1-4烷醯基，R2和R3選自氫或甲基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環；R03選自C1-6烷基或鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C3-10環烷氧基、苯基取代的C1-6烷基、苯基取代的C2-6烯基、苯基、C1-6烷基取代的苯基、C3-6環烷基；優選R4選自H、C1-6烷基、苯基取代的C1-6烷基、鹵素、C3-6環烷基；更優選R4選自C1-4烷基、Cl、Br或環丙基；最優選R4選自異丙基。
R5選自H、氰基、羧基、C1-6烷氧基醯基、C1-7烷基氨基羰基、鹵代C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基氨基羰基、氨基羰基、羥C1-6烷基氨基羰基、羥基取代的鹵代C1-6烷基、腈基取代的脒基，或選自任選被1個或多個R05取代的C3-10環烷基、C3-10環烯基或5~10元芳香環；其中R05選自C1-6烷基、C3-10環烷基。
優選R5選自氰基、C1-6烷基氨基羰基、鹵代C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基羰基、N,N-二(C1-4 烷基)氨基-C1-4烷基氨基羰基、氨基羰基、羥C1-4烷基氨基羰基、羥基取代的鹵代C1-4烷基、腈基取代的脒基，或選自任選被1個或多個R05取代的5~6元含氮雜芳環；其中R05選自C1-6烷基。
本發明的一個方案中，上述R5選自 或，其中R04選自H、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、羥C1-4烷基。
本發明的一個方案中，上述選自 或；其他變數如圖式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述選自 或，其中R01、R02分別獨立地選自H、鹵素、C1-10烷基、C3-10環烷基、被C3-10環烷基取代的C1-10烷基；其他變數如式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述選自 或，其他變數如式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述選自，n01、n02選自0，1，2或3，且n01和n02之和為2、3或4；其他變數如式(I)所定義，且R2和R3未連接成環。
本發明的一個方案中，上述選自，其中，n=1或2；其中，其他變數如式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述選自，其他變數如式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述選自 ，其他變數如式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述選自 或，其他變數如式(I)所定義。
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽類或水合物選自結構式如下的化合物或其藥學上可接受的鹽類或水合物：
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽類選自：(1)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(2)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(3)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(4)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(5)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(6)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-乙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(7)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-氨基萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(8)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-異丁基-1,2,3,4-四氫-1,4-氨基萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上 可接受的鹽類；(9)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(10)5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(11)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(12)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(13)5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(14)5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(15)4-異丙基-6-[4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)異惡唑-5-基]苯-1,3-二醇或其藥學上可接受的鹽類；(16)4-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基苯-1,3-二醇或其藥學上可接受的鹽類；(17)4-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-(2-羥乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基苯-1,3-二醇或其藥學上可接受的鹽類； (18)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(19)5-(2,4-羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘叮-3-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(20)4-異丙基-6-(4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)異惡唑-5-基)苯-1,3-二醇或其藥學上可接受的鹽類；(21)N-腈基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲脒或其藥學上可接受的鹽類；(22)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑並[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(23)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-7-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(24)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-異丁基-1甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(25)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(26)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[c]氮雜卓-7-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(27)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺或其 藥學上可接受的鹽類；(28)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(29)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(30)5-(2,4-二羥基-5-溴-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(31)5-(2,4-二羥基-5-氯-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(32)5-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(33)5-(5-異丁基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(34)5-(5-乙基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(35)5-(5-環丙基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(36)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(37)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-丙基-4-(2-甲基-1,2,3,4- 四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(38)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-異丙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(39)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(40)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-氟乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(41)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(42)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(43)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(44)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(45)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(46)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可 接受的鹽類；(47)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(48)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-乙基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(49)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(50)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(51)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(52)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(53)4-(2-(2-乙醯氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(54)4-(2-(2-乙醯氨基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(55)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-2-乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類； (56)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-3-丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(57)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(58)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(3-嗎啉-4-基-代丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(59)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(60)5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-嗎啉-4-基代乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(61)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(62)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(63)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-異丙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(64)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-羥基乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(65)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-氟乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上 可接受的鹽類；(66)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(3-羥基丙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(67)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(68)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(69)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(70)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-甲氧基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類；(71)3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-氟乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽類。
本發明的另一目的在於提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類、水合物以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一目的在於提供上述化合物在製備治療HSP90蛋白介導的疾病的藥物中的應用。
本發明所述的由HSP90蛋白介導的疾病，優選自癌症和神經變性障礙。
本發明另一個目的在於提供上述化合物在製備治療治療特定類型的癌症中的應用，所述癌症包括但不限於：癌例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、包括小 細胞肺癌的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴系的造血系統癌(hematopoietic tumor)，所述癌包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系統癌，所述癌包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合症和前髓細胞性白血病；包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤的間充質來源的癌；中樞和外周神經系統癌症，所述癌症包括星形細胞瘤、神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；其它癌，所述癌包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
本發明另目的在於提供製備治療治療特定類型的神經變性障礙的藥物中的應用，所述障礙包括但不限於：阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發性硬化和脊髓延髓肌肉萎縮症。
本發明另一目的在於提供包括式(I)的化合物在製備治療連同放射治療或化療方案同時、單獨或連續用於抗癌治療的應用。
另外，本發明提供了用於抑制HSP90蛋白活性的體外方法，所述方法包括將所述蛋白與有效量的式(I)的化合物接觸。
本發明也提供了包含1種或多種式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發明也提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物連同已知細胞生長抑制劑或細胞毒類藥、抗 生素類藥劑、烷化劑、抗代謝藥劑、激素類藥劑、免疫藥劑、幹擾素類藥劑、環加氧酶抑制劑(例如COX-2抑制劑)、基質金屬蛋白酶抑制劑、端粒末端轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長因數受體藥劑、抗HER藥劑、抗EGFR藥劑、抗血管新生藥劑(例如血管新生抑制劑)、法尼基轉移酶抑制劑、ras-raf信號轉導途徑抑制劑、細胞週期抑制劑、其它cdks抑制劑、微管蛋白結合試劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑等。
此外，本發明提供了包含如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類或其藥物組合物和1種或多種化療藥物的產品或試劑盒，所述產品或試劑盒為組合製劑形式，所述如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類或其藥物組合物和1種或多種化療藥物同時、單獨或連續用於抗癌治療。
仍在另一個方面，本發明提供了如上文所定義的用作藥物的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類。
另外，本發明提供了如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類在製備具有抗腫瘤活性的藥物中的用途。
最終，本發明提供了如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類，所述化合物或鹽類用於製備治療由HSP90活性改變所引起的和/或與HSP90活性改變相關的疾病中的應用，所述疾病特別是癌症或神經變性障礙。
除非另有說明，當提及式(I)的化合物本身以及其任何藥物組合物或包含它們的任何治療方法時，本發明包含本發明化合物的所有異構體、互變異構體、水合物、溶劑化物、絡合物、N-氧化物和藥學上可接受的鹽類。
式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽類包含與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽類，所述酸例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、富馬酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥乙磺酸和水楊酸。式(I)的化合物的藥學上可接受的鹽類也包含與無機鹼或有機鹼形成的鹽類，所述鹼例如鹼金屬或鹼土金屬，特別是鈉、鉀、鈣、銨或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，非環狀或環狀胺類，優選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙基胺、呱啶等。
對於術語“鹵素”，我們意指氟、氯、溴或碘。
對於術語“烷基”，我們意指任何的飽和碳氫化合物或被1-3個雜原子取代的飽和碳氫化合物，其中碳氫化合物可以是直鏈或支鏈的。“烷基”包括烷烴基和雜烷基。例如“C1-6烷基”是指含有1-6個碳原子的烷烴或1-3個碳原子被雜原子取代的1-6個碳原子的烷烴。例如“C1-10烷基”是指含有1-10個碳原子的烷烴或1-3個碳原子被雜原子取代的1-10個碳原子的烷烴。“烷基”非限定性的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基等的基團。
對於術語“C2-7烯基”，我們意指含有至少一個雙鍵且可以是直鏈或支鏈的脂族的C2-7烴鏈，其可能被一個或二個雜原子取代。代表性的實例包括，但不限於，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。
對於術語“C2-7炔基”，我們意指含有至少一個碳-碳三鍵且可以是直鏈或支鏈的脂族的C2-7烴鏈。代表性的實例包括，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
對於術語“環烷基”，除非另有說明，我們意指飽和環狀碳氫化合物或被1個或多個雜原子取代的飽和環狀碳氫化合物。“環烷基”包括環烷烴基和雜環烷基。環烷基非限制性的實例是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷，四氫呋喃、四氫噻吩等。例如術語“C3-10環烷基”，我們意指含有3-10個碳原子飽和環狀碳氫化合物或被1個或多個雜原子取代的3-10個碳原子的飽和環狀碳氫化合物。環烷基非限制性的實例是環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷，四氫呋喃、四氫噻吩、吡喃、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噻唑烷、1，3-二氧雜環戊烷、呱啶、呱嗪和嗎啉等。
對於術語“環烯基”，除非另有說明，我們意指含有雙鍵的環狀碳氫化合物或被1個或多個雜原子取代的含有雙鍵的環狀碳氫化合物，但含有完全共軛的π-電子系統的除外。“環烯基”包括環烯烴基和雜環烯基。環烯基非限制性的實例是環戊烯、環己烯、環己二烯、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啉、噻唑啉和二氫呋喃等。
術語“芳基”、“芳稥基”、“芳稥環”或“芳環”包括芳烴基和雜芳基。
術語“芳烴基”意指具有1至4個環系統的單-、二-或多-碳環烴，所述環系統任選地進一步相互稠合或通過單鍵連接，其中至少一個碳環是“芳族的”，其中術語“芳族的”意指完全共軛的π-電子鍵系統。該芳基的非限制性實例是苯基、α-或β-萘基或聯苯基基團。
術語“雜芳基”意指芳族的雜環，典型地是具有1至3個選自N、O或S的雜原子的5-至10元雜環；雜芳基環可以任選地進一步稠合或連接至芳香族的和非芳香族的碳環和雜環。該雜芳基的非限制性實例是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、 吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯並噻吩基、異吲哚基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3-三唑基、1-苯基-1，2，3-三唑基、2，3-二氫吲哚基、2，3-二氫苯並呋喃基、2，3-二氫苯並噻吩基；苯並吡喃基、2，3-二氫苯並噁嗪基、2，3-二氫喹喔啉基等。
根據本發明，除非另有說明，任何上述R1~R5基團可以在其任何空著的位置任選地被1個或多個基團，例如1至6個基團取代，所述基團獨立地選自：鹵素、硝基、氧代基團(=O)、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環烷基、C3-C7環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環氧基、亞甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、環烷基氧基羰基、雜環基烷基氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、甲醯氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羥基氨基羰基烷氧基亞氨基、烷基磺醯基氨基、芳基磺醯基氨基、雜環基磺醯基氨基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、芳基氨基磺醯基、雜環基氨基磺醯基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯、膦酸、膦酸根和烷基膦酸酯。反過來，當適宜時，每個上述取代基可以進一步被1個或多個前述基團，如R1、R2、R3、R4和R5取代。
對於術語多氟代烷基或多氟代烷氧基，我們意指任何上述直鏈或支鏈C1-C8烷基或烷氧基，其被多於一個氟原子取代，例如，三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
對於術語羥基烷基，我們意指任何含有羥基的上述C1-C8烷基，例如，羥甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基等。
通過所有如上描述，技術人員清楚，任何名稱為複合名稱的基團按慣例應當意指由通過衍生其的部分構成，例如，芳基氨基為進一步被芳基取代的氨基基團，其中芳基如上文所定義。
同樣，任何術語，例如，烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧基羰基氨基、雜環基羰基、雜環基羰基氨基、環烷基氧基羰基等包含其中烷基、烷氧基、芳基、C3-10環烷基和雜環基部分如上文所定義的基團。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質子核磁共振資料記錄在Bruker Avance III 400(400MHz)分光儀上，化學位移以四甲基矽烷低場處的δ(ppm)表示。質譜是在安捷倫1200系列加6110(&1956A)上測定。LC/MS或Shimadzu MS包含一個DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(ESI)。
本發明採用下述縮略詞：PG代表保護基；DMF 代表N,N-二甲基甲醯胺；PE代表石油醚；EA代表乙酸乙酯；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；NBS代表1-溴吡咯烷-2,5-二酮；NIS代表1-碘吡咯烷-2,5-二酮；eq代表當量、等量；DCM代表二氯甲烷；DMSO代表二甲亞碸；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；TFAA代表三氟乙酸酐；DIEA代表二異丙基乙基胺；DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；TEA代表三乙胺；TMSCl代表三甲基氯矽烷；MTBE代表甲基叔丁基醚；AIBN代表偶氮二異丁腈；DME代表二甲醚；DCE代表二氯乙烷；LDA代表N,N-二異丙基氨基麗；CAN代表硝酸鈰銨；mp代表熔點。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
用配有Shimadzu SIL-20A自動進樣器和日本島津DAD：SPD-M20A探測器的島津LC20AB系統進行高效液相色譜分析，採用Xtimate C18(3m填料，規格為2.1 x 300mm)色譜柱。0-60AB_6分鐘的方法：應用線性梯度，以100% A(A為0.0675% TFA的水溶液)開始洗脫，並以60% B(B為0.0625% TFA的MeCN溶液)結束洗脫，整個過程為4.2分鐘，然後以60% B洗脫1分鐘。將色譜柱再平衡0.8分鐘達到100：0，總執行時間為6分鐘。10-80AB_6分鐘的方法：應用線性梯度，以90% A(A為0.0675% TFA的水溶液)開始洗脫，並以80% B(B為0.0625% TFA的乙腈溶液)結束洗脫，整個過程為4.2分鐘，然後以80% B洗脫1分鐘。將色譜柱再平衡0.8分鐘達到90：10，總執行時間為6分鐘。柱溫為50℃，流速為0.8mL/min。二極體陣列檢測器掃描波長為 200-400nm。
在Sanpont-group的矽膠GF254上進行薄層色譜分析(TLC)，常用紫外光燈照射檢出斑點，在某些情況下也採用其他方法檢視斑點，在這些情況下，用碘(10g矽膠中加入約1g碘並徹底混合而成)、香草醛(溶解大約1g香草醛於100mL 10% H2SO4中制得)、茚三酮(從Aldrich購得)或特殊顯色劑(徹底混合(NH4)6Mo7O24‧4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL濃H2SO4而製得)展開薄層板，檢視化合物。採用Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925.中所公開技術的類似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)矽膠上進行快速柱色譜。快速柱色譜或薄層色譜的常用溶劑是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281 Prep LC 322系統上採用吉爾森UV/VIS-156探測器進行製備色譜分析，所採用的色譜柱是Agella Venusil ASB Prep C18,5m、150 x 21.2mm；Phenomenex Gemini C18、5m、150 x 30mm；Boston Symmetrix C18,5m、150 x 30mm；或者Phenomenex Synergi C18、4m、150 x 30mm。在流速約為25mL/min時，用低梯度的乙腈/水洗脫化合物，其中水中含有0.05% HCl、0.25% HCOOH或0.5% NH3‧H2O，總執行時間為8-15分鐘。
用帶有Agilent1260自動進樣器和Agilent DAD：1260檢測器的Agilent 1260 Infinity SFC系統進行SFC分析。色譜柱採用Chiralcel OD-H 250 x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AS-H 250 x 4.6mm I.D.,5um或者Chiralpak AD-H 250 x 4.6mm I.D.,5m。OD-H_5_40_2.35ML的色譜條件： Chiralcel OD-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D.,5m填料)，流動相為40%乙醇(0.05% DEA)-CO2；流速為2.35mL/min；檢測波長為220nm。AS-H_3_40_2.35ML色譜條件：Chiralpak AS-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D.,5m填料)；流動相為40%甲醇(0.05% DEA)-CO2；流速為2.35mL/min，檢測波長為220nm。OD-H_3_40_2.35M色譜條件：Chiralcel OD-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D，5m填料)，流動相為40%甲醇(0.05% DEA)-CO2，流速為2.35mL/min，檢測波長為220nm。AD-H_2_50_2.35ML色譜條件：Chiralpak AD-H色譜柱(規格為250 x 4.6mm I.D，5mm填料)，流動相為50%甲醇(0.1% MEA)-CO2，流速為2.35mL/min，檢測波長為220nm。
在使用Gilson UV檢測器的Waters Thar 80 Pre-SFC系統上進行製備型SFC分析，所採用的色譜柱為Chiralcel OD-H(規格為250 x 4.6mm I.D，5m填料)或者Chiralpak AD-H(規格為250 x 4.6mm I.D，5m填料)。在流速約為40-80mL/min時，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脫化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05% NH3‧H2O、0.05% DEA或者0.1% MEA，總執行時間為20-30分鐘。
本發明部分化合物的製備方法：
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所 需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域任何合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本發明中的氨基)選擇合適的保護基。對於經過訓練的從業者來說，Greene and Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是這方面的權威。本發明引用的所有參考文獻整體上併入本發明。
本發明中式(I)所示化合物可以通過反應流程1以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。以帶有保護基的間苯二酚原料(1-1)為例，與羥胺類底物進行(3+2)成環反應，並消除一分子水形成五元芳香雜環系(1-2)，然後再在五元芳香雜環上進行親電鹵代。形成的鹵代物可以在鈀催化下經Suzuki反應直接與並雜環芳香硼酸酯反應或先形成硼酸酯再與並雜環芳香鹵代物進行Suzuki反應。兩種途徑均可在五元芳香雜環上引入各種芳香並環基團得到(1-5)。最後脫去保護基形成間苯二酚化合物(1-6)，即本發明的HSP90抑制劑。
具體而言，本發明所提供的式(I)化合物可以通過反應流程1以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。從市售戊內醯胺(1-1)衍生物開始，也可以從其他具有不同官能團修飾的近似衍生物開始，R0選自H、鹵素、烷基、雜原子取代烷基、羧酸、羧酸烷基酯，PG為保護基團，選自甲基(Me)、苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMB)、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫呋喃基(THP)、三甲矽基(TMS)、三乙矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、叔丁基二甲基矽基(TBDMS)、叔丁基二苯基矽基(TBDPS)、乙醯基、苯甲醯基、特戊醯基；X’為鹵素；X”為鹵素或三氟甲磺酸等。
其它取代基與式(I)相同。所有這些變化、替 換將在具體實施方式部分予以詳述。本領域技術人員應該知道，為了製備本發明化合物，反應流程1中反應步驟的順序可以是不同的，這也屬於本發明的範圍。
本發明的式(I)所示的一系列新的間苯二酚化合物是HSP90蛋白的抑制劑，可用作治療癌症和神經變性障礙。與現有技術相比，本發明化合物具有改進的活性和增強的療效。因此，式(I)的化合物可以成為癌症和神經變性障礙疾病的治療藥物。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。
實施例1 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在氮氣保護20℃下，向溶有4-異丙基苯-1,3-二醇(7.5克，49.3毫摩爾，1.0當量)的BF3．Et2O(60毫升)溶液中逐滴加入乙酸(3.26克，54.2毫摩爾，1.1當量)。加完後將反應混合物在80℃下攪拌3小時。反應液用醋酸鉀水溶液(120mL)淬滅，然後用乙酸乙酯萃取(150毫升×3)。將合併的有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗製物用管柱層析純化(PE：EA=50：1)，得到產物1-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)乙酮(6.0克，30.9毫摩爾，62.7%產率)，為黃色固體。
步驟B：在氮氣保護20℃下，向1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)乙酮(6.00克，30.89毫摩爾，1.00當量)和MeI(52.6克，370.7毫摩爾，12.0當量)的DMF(80毫升)混合物中加入碳酸銫(25.2克，77.2毫摩爾，2.5當量)。 混合物在20℃下攪拌16小時後倒入水(80毫升)中。水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×2)。合併的有機相用飽和食鹽水(100毫升)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜純化(PE/EA=10/1~5/1)，得到1-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)乙酮(3.40克，15.3毫摩爾，49.5%產率)為黃色固體。
步驟C：在氮氣保護20℃下，向溶有1-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(3.40克，15.30毫摩爾，1.00當量)的THF(50毫升)溶液中加入NaH(1.22克，30.6毫摩爾，2.0當量)和草酸二甲酯(5.42克，45.9毫摩爾，3.0當量)。將反應混合物在60℃下再攪拌1小時後傾入氯化銨水溶液(1000毫升)中淬滅，然後用EA萃取(80毫升×2)。合併的有機相用飽和鹽水(80毫升)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到產物2-羥基-4-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(4.80克，粗品)，為黃色固體，直接用於下一步。
步驟D：在室溫氮氣保護下，向2-羥基-4-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(4.80克，15.57毫摩爾，1.00當量)的MeOH(60毫升)溶液中加入NH2OH．HCl(2.16克，31.14毫摩爾，2.00當量)。混合物加熱到60℃，並攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並傾入水(50毫升)中。水相用EA萃取(50毫升×2)。合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=6/1~3/1)純化，得到5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-羧酸乙酯(4.80克，15.0毫摩爾純化，96.5%產率)，為黃色固體。
步驟E：室溫下向5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-羧酸乙酯(4.80克，15.7毫摩爾，1.00當量) 的MeOH溶液(50毫升)溶液中加入乙胺(3.54克，78.6毫摩爾，5.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，粗製物通過PE/EA=50/1(100毫升)洗滌，得到產物N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(3.70克，11.6毫摩爾，73.9%產率)，為黃色固體。
步驟F：在室溫N2保護下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(3.50克，11毫摩爾，1.0當量)的MeCN(50mL)溶液中，加入CAN(301毫克，549微摩爾，0.05當量)和NIS(4.95克，22毫摩爾，2.00當量)。混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並傾入水(30毫升)中，水相用EA(40毫升x 2)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(20mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=10/1~4/1)純化，得到N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(4.10克，9.2毫摩爾，84.0%產率)，為黃色油狀物。
步驟G：在0℃下，向溶有6-溴異喹啉(17.00克，81.7毫摩爾)的MeOH(170毫升)溶液中一次性加入MeI(197.2克，1.4摩爾)。將混合物在0℃攪拌20分鐘，然後升溫至25℃並攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，得到6-溴-2-甲基異喹啉-2-鎓碘化物(28.8克，粗品)，為黃色固體。1H NMR(400MHz,Methanol-d 4 )：δ 9.90(s,1 H),8.65-8.61(m,2 H),8.45-8.39(m,2 H),8.22(d,J=8.0Hz,1 H),4.55(s,1 H)。
步驟H：在0℃下，向6-溴-2-甲基異喹啉-2-鎓碘化物(28.80克，82.1毫摩爾)的MeOH(350毫升)溶液中一次性加入NaBH4(9.31克，246.2毫摩爾)。混合物在25℃下攪拌2小時後用NaHCO3水溶液將混合物調節至pH=9， 並用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。將合併的有機相用飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=50/1~20/1)，得到6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(16.65克，80.8%產率，90%純度)，為黃色固體。
步驟I：在25℃氮氣保護下，向6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(16.65克，73.64毫摩爾)的二氧六環(150毫升)溶液中加入雙聯片吶醇硼酸酯(28.05克，110.46毫摩爾)和KOAc(14.45克，147.27毫摩爾)，隨後加入催化劑Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.01克，7.36毫摩爾)。混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌14小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=10/0~1/1)，得到標題產物(31.0克，粗品)，為黑色固體，直接用於下一步。MS(ESI)M/Z：274(M+1)。
步驟J：在25℃氮氣保護下，向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(6.15克，13.5毫摩爾)和N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(4.00克，9.0毫摩爾)的二氧六環(50毫升)混合物溶液中加入K2CO3(2.49克，18.0毫摩爾)，H2O(10.0毫升)和Pd(PPh3)4(1.26克，1.80mmol)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至110℃並攪拌18小時。
混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯，二氯甲烷/甲醇=5/1，10/1)，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(2.87克，68.8%收率)，為褐色固體。MS(ESI)M/Z：464(M+1)。
步驟K：在-78℃氮氣保護下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(1.70克，3.67毫摩爾)的DCM溶液(16.00毫升)中緩慢加入BBr3(9.19克，36.67毫摩爾)，歷時2小時。將反應混合物歷時1小時升溫至0℃，然後將反應混合物在25℃再攪拌16小時。反應加入MeOH(10mL)淬滅，在25℃攪拌1小時，然後將混合物緩慢滴入飽和的NaHCO3水溶液並在0℃過濾。水相用二氯甲烷：甲醇=10：1(10毫升x 3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=10/0~1/1)純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(566.0毫克，35.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.08(s,1H),9.92-9.78(m,J=4.0Hz,1H),7.16-7.12(m,3H),6.89(s,1H),6.53(s,1H),4.6-4.42(d,J=16.0Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),3.26-3.22(m,4H),3.05-3.02(m,1H),2.88-2.87(m,4H),1.11-1.08(t,J=8.0Hz,3H),1.03-0.98(m,6H).MS(ESI)m/z：436(M+1)。
實施例2 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃下，向溶有7-溴喹啉(100.00毫克，480.65微摩爾)和多聚甲醛(433毫克，4.8毫摩爾)的AcOH(3mL)中混合物中，加入NaBH3CN(151毫克，2.4毫摩爾)。將混合物在25℃下攪拌40分鐘後，用NaOH中和。將整個反應液用DCM萃取(3毫升x 3)，合併有機相並用飽和食鹽水(3毫升x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。得到的粗產物7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(155毫克)，為棕色油狀物，無需進一步純化直接用於下步反應。MS(ESI)M/Z：226(M+1)。
步驟B：在25℃氮氣保護下，向7-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(250毫克，1.11毫摩爾)的二氧六環(7毫升)溶液中加入雙聯片吶醇硼酸酯(318毫克，1.25毫摩爾)和KOAc(144毫克，1.47毫摩爾)，隨後加入催化劑Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(272毫克，333微摩爾)。將混合物在25℃攪拌10分鐘，然後加熱至90℃攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1)提純，得到粗品1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(316毫克)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：274(M+1)。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向溶有1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(221毫克，810.3微摩爾)和N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(360毫克，810微摩爾)的二氧六環(9.9毫升)和H2O(2.1毫升)混合溶液中加入K2CO3(224毫克，1.6毫摩爾)和Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(66毫克，81微摩爾)。混合物在25℃下攪拌20分鐘，然後加熱至90℃並攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物倒入水(5mL)中，並攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯萃取(5毫升×3)。將合併的有機相用飽和鹽水(5mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。將殘餘物通過薄層層析板純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=5/1)，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)異惡唑-3-甲醯胺(72毫克，19.2%產率)，為棕色油狀物。MS(ESI)M/Z：464(M+1)。
步驟D：在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)異惡唑-3-甲醯胺(83毫克，184.6微摩爾)的DCM溶液(5毫升)中加入BBr3(462毫克，1.85毫摩爾)，歷時15分鐘。在此期間，溫度保持在-78℃。加完後將反應混合物升溫至0℃攪拌30分鐘。然後將反應混合物在25℃再攪拌16小時。反應物用飽和的NaHCO3水溶液緩慢猝滅，並過濾。將濾液在真空下蒸餾除去。粗產物通過製備型HPLC進一步純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)異惡唑-3-甲醯胺(23毫克，29.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.73(s,1H),9.63(s,1H),8.83(t,J=4.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(d,J=8.0Hz,1 H),6.49(s,1H),6.43-6.42(m,2H),3.27-3.21(m,2H),3.06-2.99(m,1H), 2.65-2.63(m,5H),1.88-1.82(m,2H),1.09(t,J=4.0Hz,3H),1.01(d,J=4.0Hz,6H).MS(ESI)m/z：436(M+1)。
實施例3 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃下，向溶有1,2,3,4-四氫喹啉(2.0克，15.0毫摩爾)和多聚甲醛(6.77克，75.1毫摩爾)的MeOH(20mL)混合物中，一次性加入AcOH(210毫克，3.5毫摩爾)。將混合物在25℃攪拌1小時，然後加入NaBH3CN(1.89克，30.0毫摩爾)，並繼續攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。殘餘物倒入水(15毫升)中，並攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)。將合併的有機相用飽和鹽水(10 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮，得到1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.17克，52.9%)，為黃色油狀物。MS(ESI)M/Z：148(M+1)。
步驟B：將1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(300毫克，2.04毫摩爾)的DMF溶液(5毫升)冷卻至0℃，然後加入NBS(363.1毫克，2.0毫摩爾)。反應在0℃下攪拌2小時，然後升溫至25℃並攪拌16小時。然後將反應物傾入5mL水中，懸浮液用乙酸乙酯(5毫升×3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(5mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮，得到粗品6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(485毫克)，為棕色固體，無需進一步純化將其用於下一步反應。MS(ESI)M/Z：226(M+1)。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向溶有6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(250毫克，1.1毫摩爾)，雙聯片吶醇硼酸酯(318毫克，1.2毫摩爾)和KOAc(325毫克，3.3毫摩爾)的二氧六環溶液(7毫升)中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(271毫克，331.7微摩爾)。將混合物在25℃攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(100-200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1)，得到1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(187毫克)，為黃色油狀物。MS(ESI)M/Z：274(M+1)。
步驟D：在25℃氮氣保護下，向溶有1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉(92毫克，337.6微摩爾)和N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(100毫克，225.1微摩爾)的二氧六環(6.6毫升)和H2O(1.4毫升)混合溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(15.8mg,22.5umol)和NaHCO3(37.8mg,450.2 umol)。混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物倒入水(8mL)中，並攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯萃取(5毫升×3)。將合併的有機相用飽和鹽水(5mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。將殘餘物通過薄層層析板純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=3/1)，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(51毫克，48.9%產率)，為棕色油狀物。MS(ESI)M/Z：464(M+1)。
步驟E：在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(50毫克，107.9微摩爾，1.00當量)的DCM溶液(5毫升)中加入BBr3(270毫克，1.08毫摩爾，10.00當量)，歷時15分鐘。在此期間，溫度保持在-78℃。加完後將反應混合物升溫至0℃攪拌30分鐘。然後將反應混合物在25℃再攪拌16小時。反應物用飽和的NaHCO3水溶液緩慢猝滅，並過濾。將濾液在真空下蒸餾除去。粗產物通過製備型HPLC純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(26.8毫克，57.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.73(s,1H),9.60(s,1H),8.78(t,J=8.0Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.49(d,J=8.0Hz,1H),6.43(s,1H),3.27-3.20(m,2H),3.17-3.14(m,2 H),3.06-2.97(m,1 H),2.80(s,3 H),2.56(t,J=4.0Hz,2H),1.87-1.83(m,2H),1.09(t,J=4.0Hz,3H),1.02-0.99(m,6H).MS(ESI)m/z：356(M+1)。
實施例4 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向溶有吡咯4.00克，59毫摩爾，1.00當量)和(Boc)2O(15.60克，71.5毫摩爾，1.20當量)的乙腈溶液(200毫升)中加入DMAP(1.00克，8.2毫摩爾，0.14當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。混合物濃縮並將殘餘物通過矽膠柱純化(洗脫劑為PE)，得到吡咯-1-甲酸叔丁酯(7.80克，46.7毫摩爾，78.3%產率)，為無色液體。
步驟B：將吡咯-1-甲酸叔丁酯(4.60克，27.5 毫摩爾，1.00當量)和鎂粉(720毫克，27.5毫摩爾，1.0當量)的THF(20mL)混合溶液油浴加熱至66℃。1-溴-2-氟-苯(4.88克，27.89毫摩爾，1.0當量)在20分鐘內緩慢加入，加完後將混合物在66℃下攪拌8小時。減壓移除溶劑並加入0.5N HCl水溶液，DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，得到的殘餘物通過柱層析純化(PE/EA=20/1)，得到1,4-二氫-1,4-橋亞胺萘-9-甲酸叔丁酯(2.43克，10毫摩爾，36.3%產率)，為黃色液體。
步驟C：在H2氣氛下，加有1,4-二氫-1,4-橋亞胺萘-9-甲酸叔丁酯(2.43克，10毫摩爾，1.00當量)和幹Pd/C(200毫克)的MeOH(50毫升)溶液攪拌在25℃下攪拌2小時。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮，得到1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-甲酸叔丁酯(2.33克，9.5毫摩爾，95.1%產率)，為黃色油狀物。
步驟D：在0℃下，將1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-甲酸叔丁酯2.33克，9.5毫摩爾，1.0當量)加入DCM(1.2毫升)和TFA(4.5毫升)的混合溶液。將該混合物在0℃攪拌0.5小時後在25℃下再攪拌4.5小時。減壓移除溶劑後加入2N NaOH水溶液，用DCM萃取水相。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘(1.38克，9.5毫摩爾，100%產率)，為黃色固體。
步驟E：將1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘(1.38克，9.5毫摩爾，1.00當量)和DIEA(1.37克，10.6毫摩爾，1.12當量)的無水DCM(20.00毫升)混合物冷卻至0℃，加入TFAA(2.27克，10.8毫摩爾，1.14當量)。將反應混合物在氮氣保護下緩慢地升至25℃並攪拌5小時後，將所得反應混合物冷卻至0℃，並加入水(2毫升)淬滅剩餘的酸酐。使用NaOH水溶液(1N)調節水相pH為中性後，分離出有機相。 水相用DCM萃取兩次，將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮得到2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(2.24克，9.29毫摩爾，97.8%產率)，為棕色油狀物。
步驟F：將2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(2.24克，9.29毫摩爾，1.00當量)的TFA溶液(5.00毫升)冷卻至0℃，逐滴加入發煙硝酸(1毫升)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後在25℃再攪拌1小時。該混合物倒入300毫升冰水中，並用DCM萃取三次。將合併的有機相依次用飽和NaHCO3和飽和NaCl水溶液洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化(DCM洗脫)，得到目標產物2,2,2-三氟-1-(6-硝基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(1.86克，6.50毫摩爾，67.0%產率)，為黃色固體。
步驟G：向溶有2,2,2-三氟-1-(6-硝基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(3.5克，12.23毫摩爾，1.00當量)的二氧六環(20.00毫升)/乙醇(16.00毫升)/H2O(12.00毫升)混合溶液中依次加入NH4Cl(2.63克，49.2毫摩爾，4.02當量)和鐵粉(3.43克，61.4毫摩爾，5.02當量)。將所得混合物在氮氣保護下加熱至80℃並攪拌3小時。將反應混合物冷卻至25℃，用EtOAc和H2O稀釋，並通過墊矽藻土過濾。分液收集有機相並用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到2,2,2-三氟-1-(6-氨基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(2.7克，10.5毫摩爾，86.2%產率)，其不需要進一步純化直接用於下一步反應。
步驟H：將溶有2,2,2-三氟-1-(6-氨基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(2.7克，10.5毫摩爾，1.0當量)，雙聯頻哪醇硼酸酯(2.68克，10.5毫摩爾，1.0當量)，BPO(76毫克，316微摩爾，0.03當量)和亞硝酸叔丁酯(1.63 克，15.8毫摩爾，1.5當量)的MeCN(15.0毫升)溶液在25℃下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮，粗殘留物通過柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=40：1~5：1)，得到2,2,2-三氟-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(2.2克，6.0毫摩爾，56.9%產率)，為黃色油狀物。
步驟I：將加有N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-甲醯胺(500毫克，1.13毫摩爾，1.00當量)，2,2,2-三氟-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-9-基)乙酮(539毫克，1.47毫摩爾，1.3當量)，Pd(PPh3)2Cl2(158毫克，225.1微摩爾，0.20當量)和NaHCO3(283毫克，3.38毫摩爾，3.0當量)的THF(5.00毫升)溶液置換為氮氣氛圍，然後微波加熱至120℃並反應30分鐘。將反應混合物倒入水(15毫升)中。混合物用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(15mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾後真空濃縮得到殘餘物。將其經矽膠色譜純化(石油醚/乙酸乙酯=50/1~5/1)，得到N-乙基5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(9-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(500毫克，807微摩爾，71.4%產率，90%純度)。
步驟J：在30℃下，向N-乙基5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(9-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(500毫克，762.3微摩爾，1.0當量)在MeOH(4.2毫升)和H2O(1.8毫升)的混合溶液中加入K2CO3(526毫克，3.8毫摩爾，5.0當量)。反應液在30℃下攪拌18小時後傾入水(10毫升)中，水相用EA(10mL×3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(10mL×2)洗滌， 用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物用薄層層析板(DCM/甲醇=15：1)純化，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(220毫克，476.7微摩爾，62.5%產率)，為白色固體。
步驟K：在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(50毫克，108.3微摩爾，1.0當量)的無水DCM(2.0mL)溶液中緩慢滴入BBr3(271毫克，1.08毫摩爾，10.00當量)。加完後，將溶液升溫至30℃並攪拌18小時。將溶液冷卻至-78℃，並加入MeOH(1毫升)，然後再加入飽和NaHCO3(3毫升)水溶液，並將混合物在30℃下攪拌5分鐘。將混合物用DCM(10mL×3)萃取，有機層合併，用鹽水(10mL×2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物採用高效液相色譜法(甲酸體系)純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(30毫克，69.2微摩爾，63.9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.83(t,J=5.4Hz,1H),8.31(brs,1H),7.25-7.14(m,2H),7.01(d,J=7.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.45(s,1H),4.72-4.57(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.03-2.90(m,1H),1.95(brs,2H),1.18-1.04(m,5H),0.91(t,J=6.0Hz,6H)。
實施例5 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(20毫克，43.3微摩爾，1.0當量)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入多聚甲醛(39毫克，433.3微摩爾，10.00當量)，乙酸(1.3毫克，21.7微摩爾，0.50當量)，四異丙基氧鈦(6.2毫克，21.7微摩爾，0.50當量)。將混合液在30℃下攪拌18小時後加入NaBH3CN(8.2毫克，130微摩爾，3.00當量)，並將該混合物再攪拌2小時。向反應液加入水(10毫升)，並過濾，濾液用DCM(10mLx3)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌(5mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(9-甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(20毫克，42.1微摩爾，97.1%產率)，為黃色油狀物。
步驟B：在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(9-甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(30毫克，63.1微摩爾，1.0當量)的無水DCM(2mL)中緩慢滴入BBr3(158毫克，630.8微摩爾，10當量)。加完後，將溶液升溫至30℃並攪拌18小時。將溶液冷卻至-78℃，並緩慢加入MeOH(1毫升)，然後加入飽和 NaHCO3(3毫升)水溶液，並將該混合物在30℃下攪拌5分鐘。將混合物用DCM(10mLx3)萃取，將有機層合併，用鹽水(10mL x 2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。得到的殘餘物通過製備型HPLC純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(10毫克，22.3微摩爾，35.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(t,J=5.5Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.99(d,J=7.3Hz,1H),6.68(s,1H),6.46(s,1H),4.04(d,J=19.8Hz,2H),3.27-3.16(m,2H),3.01-2.89(m,1H),2.05-1.80(m,5H),1.10-0.97(m,6H),0.89(d,J=6.8Hz,6H)。
實施例6 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-乙基-1,2,3,4-四氫-1,4-橋亞胺萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
步驟A：根據實施例5步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將多聚甲醛替換為乙醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.80(t,J=5.5Hz,1H),8.24(brs,1H),7.23-7.11(m,2H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.46(s,1H),4.22(d,J=19.8Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.95(td,J=6.8,13.7Hz,1H),2.17-1.86(m,4H),1.06(t,J=7.2Hz,5H),0.95-0.84(m,9H)。
實施例7 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-異丙基-1,2,3,4-四氫-1,4-氨基萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
步驟A：根據實施例5步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將多聚甲醛替換為丙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.80(t,J=5.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.23-7.11(m,2H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.45(s,1H),4.40(d,J=16.6Hz,2H),3.22(q,J=6.7Hz,2H),2.95(td,J=6.9,13.6Hz,1H),1.98(brs,3H),1.06(t,J=7.2Hz,5H),0.96-0.79(m,12H)。
實施例8 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(9-異丁基-1,2,3,4-四氫-1,4-氨基萘-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
步驟A：根據實施例5步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將多聚甲醛替換為異丁醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.78(t,J=5.5Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.96(d,J=7.3Hz,1H),6.65(s,1H),6.46(s,1H),4.18-4.04(m,2H),3.26-3.17(m,3H),3.01-2.88(m,1H),1.96(brs,2H),1.83(d,J=7.0Hz,2H),1.53(td,J=6.7, 13.3Hz,1H),1.09-0.95(m,5H),0.87(d,J=6.0Hz,6H),0.80(dd,J=1.8,6.3Hz,6H)。
實施例9 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶(10.0克，71.8毫摩爾，1.0當量)的DCM溶液(120.0mL)中加入4Å分子篩(10.00克)，四異丙基氧鈦(1.02克，3.59毫摩爾，0.05當量)和AcOH(215.67毫克，3.59毫摩爾，0.05當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時，然後加入NaBH3CN (9.03克，143.66毫摩爾，2.00當量)，並在25℃下繼續攪拌3小時。將混合物傾入水(300毫升)中，用EA萃取(100mL×2)，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物通過矽膠色譜法純化(DCM/甲醇=50/1~10/1)，得到5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶(2.50克，16.31毫摩爾，22.71%產率)，為黃色油狀物。
步驟B：在0℃下，向溶有5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶(2.00克，13.05毫摩爾，1.0當量)的AcOH(20.00毫升)和水(20.00毫升)混合溶液中加入Br2(1.88克，11.75毫摩爾，0.90當量)。混合物在0℃下攪拌1小時後傾入水(100mL)中，並用NaOH(10N)鹼化至pH=8~9，然後用EA萃取(100mL×2)。合併的有機層濃縮，得到2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶(2.70克，11.6毫摩爾，89.1%產率)，直接用於下一步驟。
步驟C：氮氣保護下，向溶有N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異惡唑-3-甲醯胺(900毫克，2.03毫摩爾，1.00當量)的二氧六環溶液(20.00毫升)中加入Pd(PPh3)2Cl2(142.5毫克，203.0微摩爾，0.10當量)，TEA(616毫克，6.1毫摩爾，3.0當量)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(779毫克，6.1毫摩爾，3.0當量)。將混合物在80℃攪拌16小時。冷卻後將混合物傾入水(60毫升)中，用EA萃取(60毫升×2)，合併有機層。濃縮有機層，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(1.0克，粗品)，為黑褐色油狀物，直接用於下一步。
步驟D：氮氣保護下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(500毫克，1.13毫摩爾，1.00當量) 和2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶(268毫克，1.13毫摩爾，1.00當量)的二氧六環(10.00毫升)和水(2.00毫升)混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(91.9毫克，112.5微摩爾，0.10當量)和K2CO3(466毫克，3.4毫摩爾，3.00當量)。將混合物在80℃攪拌16小時。混合物冷卻後傾入水(80毫升)中，用EA萃取(80毫升×2)。合併有機層，並濃縮。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=1/1~0/1)純化。獲得N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(430毫克，915.7微摩爾，81.0%產率)，為黑色棕色固體。
步驟E：在-78℃下，向溶有N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(560毫克，1.19毫摩爾，1.00當量)的DCM(15毫升)溶液中緩慢加入BBr3(1.49克，5.96毫摩爾，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時，加入MeOH(20mL)並濃縮混合物。將殘餘物通過製備型HPLC(甲酸體系)純化。獲得產物5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(243毫克，550.3微摩爾，46.1%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.73(m,2H),8.91(t,J=2.0Hz,1H),8.15(s,1H),6.91(s,1H),6.80(s,1H),6.45(s,1H),3.27-3.24(m,2H),3.07-3.04(m,1H),2.72-2.70(m,2H),2.65-2.63(m,2H),2.34(s,3H),1.16-1.04(s,9H)。
實施例10 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向4-氧代呱啶-1-羧酸叔丁酯(10.0克，50.2毫摩爾，1.0當量)的DMF溶液(100.00毫升)中，加 入TEA(10.2克，100.4毫摩爾，2.0當量)。隨後在20℃下將TMSCl(6.27克，57.7毫摩爾，1.15當量)滴加到溶液中，並換氣為氮氣氛圍。將混合物在80℃攪拌16小時後，加入300毫升飽和NaHCO3水溶液。該混合物由EA(150毫升×3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。該粗產物通過矽膠柱色譜法純化，得到4-三甲基甲矽烷基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(9.2克，67%收率)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.77(brs,1H),3.85(brs,2H),3.5(t,J=5.6Hz,2H),2.08(brs,2H),1.45(s,9H),0.17(s,9H)。
步驟B：在0℃下，向4-三甲基甲矽烷基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(13.9克，51.2毫摩爾，1.0當量)的THF(150毫升)和水(150毫升)混合溶液中加入NaOAc(420毫克，5.1毫摩爾，0.1當量)和NBS(13.67克，76.8毫摩爾，1.5當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。用100mL飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應，然後用200mL飽和NaHCO3水溶液洗滌中和。混合物用EA(2×500毫升)萃取，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。粗品通過矽膠柱色譜法純化，得到產物3-溴-4-氧代呱啶-1-羧酸叔丁酯(7克，49%收率)，為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.28-4.31(m,1H),3.96(m,2H),3.57-3.77(m,2H),2.97-3.00(m,1H),2.40-2.46(m,1H),1.48(s,9H)。
步驟C：向3-溴-4-氧代呱啶-1-羧酸叔丁酯(7.0克，25.2毫摩爾，1.0當量)的DMF(70毫升)溶液中加入TEA(7.64克，75.5毫摩爾，3.0當量)和硫脲(2.11克，27.7毫摩爾，1.1當量)。將該混合物在110℃下攪拌12小時後倒入300毫升水中，並過濾固體。固體用100mL水洗滌獲得4.5克紅色粗品2-氨基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔 丁酯。將粗產物直接用於下一步驟。MS(ESI)m/z：256.0(M+1)。
步驟D：在0℃下，向2-氨基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(4.70克，18.4毫摩爾，1.0當量)的CH3CN溶液(50毫升)中加入的CuBr2(4.52克，20.3毫摩爾，1.1當量)和亞硝酸叔丁酯(2.09克，20.3毫摩爾，1.1當量)。將混合物在0℃攪拌1小時，加入3毫升0.5摩爾/L的HCl溶液淬滅，然後加入50毫升飽和NaHCO3水溶液中和。將混合物過濾，濾液由EA(50毫升×2)萃取，通過無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮，得到粗品。將粗產物通過矽膠柱色譜法(PE：EA=5：1)純化，得到2-溴-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.7克，29%收率)，為白色固體產物。MS(ESI)m/z：318.9，320.9(M+1,M+3)。
步驟E：將2-溴-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.70克，5.33毫摩爾，1.00當量)加入鹽酸乙酸乙酯(4N,30毫升)中，混合物在20℃攪拌2小時。將混合物真空濃縮得到1.35克2-溴-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶粗品，為白色固體產物，直接用於下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.88(brs,2H),4.31(s,2H),3.39-3.41(m,2H),2.99(t,J=6.0Hz,2H)。
步驟F：向2-溴-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶(550.00毫克，2.15毫摩爾，1.00當量)的MeOH溶液(10.00毫升)中加入甲醛(194毫克，6.46毫摩爾，3.00當量)和AcOH(258毫克，4.3毫摩爾，2.0當量)。將混合物在20℃攪拌1小時，然後加入NaBH3CN(406毫克，6.5毫摩爾，3.0當量)，並將該混合物在20℃繼續攪拌4小時。將反應物用0.5摩爾/L的HCl溶液(2mL)淬滅，再加入飽和NaHCO3(20mL)進行中和。然後將混合物用EA(20毫升×2)萃取， 合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並〔4,5-c]吡啶(490毫克，97%收率)，為白色固體的產物。MS(ESI)m/z：232.8，234.8(M+1，M+3)。
步驟G：在氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(1.00克，1.68毫摩爾，1.0當量)的1,4-二氧六環(15毫升)溶液中加入TEA(510毫克，5.04毫摩爾，3.0當量)和Pd(PPh3)2Cl2(117.9毫克，168.00微摩爾，0.1當量)。最後加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(1.08克，8.4毫摩爾，5.0當量)溶液，並將混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物用EA(20mL)稀釋，並通過矽藻土過濾。將濾液用30毫升水洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(1.7克，LCMS 60%純度)，為橙色膠狀的粗產物，粗產物直接用於下一步反應。MS(ESI)m/z：597.3(M+1)。
步驟H：向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(800毫克，1.34毫摩爾，1.0當量)的1,4-二氧六環(20毫升)和水(4毫升)混合溶液中加入2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並〔4,5-c]吡啶(313毫克，1.34毫摩爾，1.0當量)和K2CO3(371毫克，2.7毫摩爾，2.0當量)。該混合物置換為氮氣氛圍，然後加入Pd(dppf)Cl2(196毫克，268.2微摩爾，0.2當量)。將混合物在95℃下攪拌8小時，用20毫升EA稀釋反應物，通過矽藻土過濾。將濾液用EA(20毫升×2)萃取，合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。該粗產物通過矽膠柱色譜純化(DCM：甲 醇=20：1)，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(60毫克，7.2%收率)，為白色固體產物。MS(ESI)m/z：623.3(M+1)。
步驟I：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-二乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(60毫克，96.3微摩爾，1.0當量)的DCM(2毫升)溶液中加入BCl3(34毫克，289微摩爾，3.0當量)。將混合物在0℃攪拌1小時後，加入2mL的MeOH淬滅，並將該混合物傾入5毫升飽和NaHCO3水溶液。然後將混合物通過萃取DCM(5毫升x 3)，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。粗產物通過製備型HPLC(formic acid,Column：Welch Ultimate AQ-C18 150*30mm*5um,Condition：0.225%FA-ACN,FlowRate：25)純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(17毫克，34%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.93(brs,2H),9.09(brs,1H),7.07(s,1H),6.47(s,1H),3.54(s,2H),3.26(m,2H),3.07(m,1H),2.71(brs,4H),2.35(s,3H),1.07-1.12(m,9H)。
實施例11 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(700毫克，1.58毫摩爾，1.0當量)和6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘(409毫克，1.58毫摩爾，1.0當量)的二氧六環(3毫升)和水(500微升)混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(115毫克，157.5微摩爾，0.1當量)和K2CO3(435毫克，3.2毫摩爾，2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時後，混合物傾入水(80毫升)中，用EA萃取(60毫升×2)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，得到的粗品用矽膠色譜(PE/EA=1：1~EA)純化，得到4-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-基)-N-乙基-5-(5-異丙基-2,4- 二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-甲醯胺(250毫克，462.4微摩爾，29.3%產率)，為黃色固體。
步驟B：室溫下，向4-(6-苄基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-基)-N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-甲醯胺(250毫克，462.4微摩爾，1.00當量)的甲苯(8毫升)溶液中加入1-氯乙基碳醯氯(264毫克，1.85毫摩爾，4.0當量)，然後將混合物在110℃下攪拌8小時。將混合物濃縮，殘餘物溶解於MeOH(8毫升)中，並將該混合物加熱至80℃並攪拌12小時。濃縮混合物，得到粗產物N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(200.00毫克，粗品)，為黃色固體，直接用於下一步。
步驟C：向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(200毫克，443.9微摩爾，1.0當量)的DCE(8毫升)溶液中加入多聚甲醛(200毫克，2.2毫摩爾，5.0當量)，四異丙基氧鈦(126毫克，443.9微摩爾，1.0當量)，乙酸(27毫克，444微摩爾，1.0當量)和4Å分子篩(300毫克，444微摩爾，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌8小時，然後加入NaBH3CN(56毫克，887.8微摩爾，2.0當量)。將該混合物在25℃下再攪拌12小時。混合物過濾，濃縮濾液，粗產物用薄層層析板(DCM/MeOH=10：1)純化，得到N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(6-甲基-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(120毫克，258.3微摩爾，58.2%產率)，為黃色固體。
步驟D：在0℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(60毫克，129.2微摩爾，1.0當量)的 DCM(8毫升)溶液中緩慢加入BBr3(323.6毫克，1.3毫摩爾，10.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時，混合物緩慢加入MeOH(15mL)，然後將混合物濃縮。粗品通過製備型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,0.225%FA-ACN)純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(3.1毫克，6.4微摩爾，5.0%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99-8.95(m,1H),8.24(s,1H),7.44(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.43(s,1H),3.26-3.19(m,4H),3.09-3.05(m,1H),2.84-2.81(m,2H),2.72-2.68(m,2H),2.35(s,3H),1.13-1.03(m,9H)。
實施例12 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在0℃下，將POCl3(6.25克，40.8毫摩爾，1.5當量)加入到DMF(60毫升)中，並在0℃攪拌10分鐘。然後在0℃下加入2,4-二苄氧基-1-異丙基苯(9.0克，27.1毫摩爾，1.0當量)，加完後繼續在0℃下攪拌10分鐘。升溫至15-25℃，攪拌10分鐘後，再升至100℃下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，倒入冰水(120毫升)中，並加入10%的NaOAc水溶液調節pH=6中並用EA萃取(120毫升×3)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯甲醛(9.70克，粗品)，為黃色固體，直接用於下一步。
步驟B：在15~25℃下，向溶有2,4-二苄基-5-異丙基-苯甲醛(9.5克，26.4毫摩爾，1.0當量)的EtOH(100毫升)溶液中加入NH2OH．HCl(3.66克，52.7毫摩爾，2.0當量)，隨後加入DIEA(5.11克，39.5毫摩爾，1.5當量)， 並升溫至80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於EA(80mL)中，並用水(80毫升)洗滌。有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。將粗品通過矽膠色譜純化(PE：EA=10：1至5：1)。得到(1E)-2,4-二苄基-5-異丙基-苯甲醛肟(7.00克，18.6毫摩爾，70.7%產率)，為黃色固體。
步驟C：在0-5℃下，向(1E)-2,4-二苄基-5-異丙基-苯甲醛肟(3.00克，7.99毫摩爾，1.0當量)的DCM(30.00毫升)溶液中加入NCS(1.28克，9.59毫摩爾，1.2當量)，並在0℃-5℃下攪拌2小時，後在15-25℃下繼續攪拌16小時。將反應混合物濃縮，得到2,4-二苄氧基-N-羥基-5-異丙基苯並亞氨醯氯(4.0克，粗品)，為黃色油狀物。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟D：在15-25℃下，向2,4-二苄氧基-N-羥基-5-異丙基苯並亞氨醯氯(1.64克，4.00毫摩爾，1.0當量)的甲苯(15.00毫升)溶液中加入丙-2-炔酸乙酯(588.60毫克，6.00毫摩爾，1.50當量)，隨後在15-25℃下0.5小時內逐滴加入TEA(445.24毫克，4.40毫摩爾，1.10當量)。加完後在15-25℃下攪拌0.5小時，再在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，倒入水(20毫升)中並用EA萃取(20毫升×2)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。將粗品通過矽膠色譜純化(PE：EA=20：1~5：1)。得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)異惡唑-5-羧酸乙酯(1.20克，粗品)，為黃色固體。
步驟E：在15-25℃下，向溶有3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)異惡唑-5-羧酸乙酯(600毫克，1.27毫摩爾，1.00當量)的EtOH(10.00毫升)溶液中加入乙胺(573.6毫克，12.7毫摩爾，10.0當量)，並在80℃下攪拌16 小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，並濃縮，得到粗品。將粗品通過矽膠色譜純化(PE：EA=10：1~3：1)。得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-異惡唑-5-甲醯胺(150毫克，318.8微摩爾，25.1%產率)，為黃色固體。
步驟F：-78℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-異惡唑-5-甲醯胺(50毫克，106.3微摩爾，1.0當量)的THF(2毫升)溶液中加入正丁基鋰(2M，132微升，2.5當量)，加完後在-78℃下攪拌1小時，隨後在-78℃下加入I2(40.5毫克，159.4微摩爾，1.5當量)的THF(1毫升)溶液，繼續在-78℃下攪拌1小時。反應液升溫至15-25℃下，並攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和的NH4Cl(10毫升)水溶液，用EA萃取(10毫升×3)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。粗品使用製備型TLC(PE：EA=3：1)純化，得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(15毫克，25.2微摩爾，23.7%產率)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：597(M+1)。
步驟G：在15-25℃氮氣保護下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(15毫克，25.15微摩爾，1.00當量)的DMF(2.5毫升)溶液中加入2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(13.7毫克，50.3微摩爾，2.00當量)，水(500.00UL)，碳酸氫鈉(6.34毫克，75.5微摩爾，3.0當量)，隨後加入Pd(PPh3)2Cl2(3.5毫克，5.0微摩爾，0.2當量)。混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，倒入水(10毫升)中並用EA萃取(10毫升×3)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。使粗品通過製備型TLC(DCM：甲醇=15：1)純化。得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹 啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(10.00毫克，16.24微摩爾，64.57%產率)，為黃色固體。(ESI)M/Z：616(M+1)。
步驟H：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(10毫克，16.2微摩爾，1.0當量)的DCM(1毫升)溶液中加入BCl3(1M，324.8微升，20.0當量)的DCM溶液，在0℃下攪拌2小時後，升溫至15-25℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入MeOH(2mL)，並在0℃下攪拌0.5小時，15-25℃下再攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗品。粗品通過製備型HPLC(0.225%FA-ACN；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u)純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(3.5毫克，8.0微摩爾，49.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.87(t,J=5.6Hz,1 H),7.00-6.98(m,1 H),6.95-6.90(m,2 H),6.79(s,1 H),6.33(s,1 H),3.26-3.19(m,2 H),3.06-2.98(m,1 H),2.69-2.66(m,2 H),2.55-2.50(m,4 H),2.31(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H),1.01(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)m/z：436(M+1)。
實施例13 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在0℃下，向1-異丙基-2,4-二甲氧基-苯(2.0克，11.1毫摩爾，1.0當量)的DCM(40毫升)溶液中加入NBS(2.21克，12.42毫摩爾，1.12當量)。將混合物在0℃攪拌3小時，然後在25℃下攪拌1小時。將混合物濃縮並將殘餘物通過柱層析純化(PE/EA=10/1)，得到1-溴-5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯(2.77克，10.69毫摩爾，96.30%產率)，為黃色固體。
步驟B：在-78℃下，向1-溴-5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯(2.77克，10.69毫摩爾，1.0當量)的無水THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，6.00毫升，1.40當量)。將混合物在-78℃攪拌1小時。然後緩慢加入溶有硼酸三異丙 酯(6.03克，32.07毫摩爾，3.0當量)的無水THF(10mL)溶液，溫度保持在-78℃。加入後，將反應物在25℃下攪拌4小時。將混合物倒入冰水中，用1N鹽酸調節pH至3~4。將所得混合物用EA萃取三次，將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物由PE中重結晶，得到目標產物(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-硼酸(1.60克，7.14毫摩爾，66.8%產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z：225.2(M+H)。
步驟C：將3-甲基異喹啉-5-胺鹽酸鹽(8.00克，53.11毫摩爾，1.00當量)加入EA中(100毫升)，用10%的碳酸鈉水溶液洗滌。將有機相乾燥並濃縮，得到游離鹼，將其溶解於磷酸(20毫升)中，並冷卻至0℃。混合液逐滴加入硝酸(10毫升)，接著滴加亞硝酸鈉的飽和水溶液(4.17克，60.4毫摩爾，1.14當量)，期間溫度保持在0~5℃。將反應混合物在10℃下攪拌30分鐘，然後滴加到溶有溴化亞銅(9.50克，66.2毫摩爾，1.25當量)的48% HBr水溶液(100毫升)，並將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。用4N的NaOH水溶液和水(200毫升)調整反應液pH至6~7。水相用MTBE萃取，將有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到5-溴-3-甲基異噻唑(8.0克，粗品)，直接用於下一步。
步驟D：將5-溴-3-甲基異噻唑(8.0克，44.9毫摩爾，1.0當量)，NBS(16.0克，89.9毫摩爾，2.0當量)和AIBN(1.40克，8.53毫摩爾，0.19當量)的DCE(150毫升)混合物加熱至90℃，並置於150W鹵燈照射下，攪拌48小時。該混合物用飽和NaHSO3水溶液洗滌，並用DCM萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過柱層析(PE/DCM=100/0~1/2)純化，得到目標產物5-溴-3-(溴甲基)異噻唑(4.60克，17.9毫摩爾，39.8 %產率)。
步驟E：將5-溴-3-(溴甲基)異噻唑(4.10克，15.96毫摩爾，1.0當量)和碳酸鈉(1.92克，18.11毫摩爾，1.14當量)的水(90毫升)混合物加熱至回流，然後分多個小批次加入高錳酸鉀(3.28g，20.76毫摩爾，1.3當量)。將反應混合物在回流下攪拌1小時，冷卻後過濾。將濾液用1N HCl酸化，用EA萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到5-溴異噻唑-3-羧酸(1.26克，6.06毫摩爾，38.0%產率)，為白色固體。
步驟F：向5-溴異噻唑-3-羧酸(1.26克，6.06毫摩爾，1.0當量)的MeOH(50毫升)溶液中加入硫酸(0.5mL)。將反應混合物在65℃下回流16小時。將混合物冷卻至室溫，並用飽和NaHCO3水溶液淬滅，然後將水層用EA萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到5-溴異噻唑-3-羧酸甲酯(1.30克，5.85毫摩爾，96.6%產率)，為黃色油狀物。
步驟G：將5-溴異噻唑-3-羧酸甲酯(1.00克，4.50毫摩爾)，(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-硼酸(1.20克，5.36毫摩爾，1.19當量)，Pd(dppf)Cl2(340.00毫克，464.67微摩爾，0.10當量)和K2CO3(1.29克，9.33毫摩爾，2.07當量)加入DME(30mL)和水(0.12毫升)的混合溶液中。反應液在100℃氮氣氣氛中攪拌16小時。將混合物通過矽藻土過濾並將濾液濃縮。殘餘物通過柱層析(PE/EA=6/1~3/1)純化，得到目標產物5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異噻唑-3-羧酸甲酯(1.10克，3.42毫摩爾，76.1%產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z：322.1(M+H)。
步驟H：將5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異噻唑-3-羧酸甲酯(300毫克，933微摩爾，1.0當量)，NIS(24毫克，1.07毫摩爾，1.14當量)和CAN(55毫克， 100.3微摩爾，0.11當量)加入MeCN(20mL)中。混合物在82℃下攪拌16小時。將混合物濃縮。將殘餘物溶解在DCM中，用水和鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物通過製備型TLC純化(PE/EA=3/1)，得到4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異噻唑-3-羧酸甲酯(300毫克，670.7微摩爾，71.9%產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：448.0(M+H)。
步驟I：在氮氣保護下，將4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異噻唑-3-羧酸甲酯(120毫克，268.3微摩爾，1.00當量)，2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(100毫克，366.1微摩爾，1.36當量)，Pd(PPh3)2Cl2(30毫克，57微摩爾，0.21當量)和NaHCO3(50毫克，595.2微摩爾，2.22當量)加入二氧六環(10mL)和H2O(1mL)的混合溶液中。混合物在80℃下攪拌16小時。冷卻後，將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮。殘餘物通過製備型TLC(DCM/甲醇=20/1)純化，得到目標產物5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-羧酸甲酯(80毫克，171.5微摩爾，63.9%產率)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：467.2(M+H)。
步驟J：將5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-羧酸甲酯(80毫克，171.5微摩爾，1.0當量)和乙胺(1毫升，15.3毫摩爾，89當量)加入MeOH(10mL)中。混合物在65℃下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，得到目標產物N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲醯胺(82毫克，171微摩爾，99.7%產率)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：480.2(M+H)。
步驟K：在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4- 二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲醯胺(80毫克，166.8微摩爾，1.0當量)的DCM(1mL)溶液中加入BBr3(1毫升，10.4毫摩爾，62當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。向該混合物中加入0.1毫升水和1克的NaHCO3固體，混合物在25℃下攪拌10分鐘。將混合物過濾並將殘餘物用製備型HPLC純化，得到目標產物5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異噻唑-3-甲醯胺(16毫克，35.4微摩爾，21.2%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(brs,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.94-6.91(m,2H),6.44(s,1H),6.06(brs,1H),3.52(s,2H),3.13-3.07(m,3H),2.82-2.78(m,4H),2.59(brs,2H),2.36(s,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H),0.67(d,J=6.8Hz,6H).MS(ESI)m/z：452.2(M+H)。
實施例14 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在-78℃下，向5-氧代-1,3,3a,4,6,6a-六氫環戊並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(226毫克，1.0毫摩爾，1.0當量)的無水THF(20mL)溶液中加入LDA(2M，1.0毫升，2.0當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，繼續加入N,N-雙(三氟甲磺醯基)苯胺(467毫克，1.2毫摩爾，1.2當量)的無水THF(20毫升)溶液。然後將混合物升溫至室溫並攪拌16小時。將混合物濃縮至乾，殘餘物溶於DCM中，依次用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，經無水MgSO4乾燥並濃縮，得到5-(三氟甲基磺醯氧基)-3,3a,6,6-四氫-1H-環戊二烯並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(360毫克，粗品)，為褐色油狀物，直接用於下一步。
步驟B：在氮氣保護下，將5-(三氟甲基磺醯氧基)-3,3a,6,6-四氫-1H-環戊二烯並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(350毫克，979.43微摩爾，1.0當量)，N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(440毫克，990.3微摩爾，1.01當量)， Pd(dppf)Cl2(140毫克，191.3微摩爾，0.2當量)和K2CO3(280毫克，2.03毫摩爾，2.07當量)加入二氧六環(20mL)和水(2mL)的混合溶液。混合物在80℃下攪拌16小時。冷卻後，將混合物通過矽藻土過濾並將濾液濃縮。殘餘物通過管柱層析(PE/EA=5/1~1/1)純化，得到目標產物5-[3-(乙基氨基甲醯基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-3,3a,6,6a-四氫-1H-環戊二烯並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(290毫克，551.7微摩爾，56.3%產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z：426.2(M-99)。
步驟C：向5-[3-(乙基氨基甲醯基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-3,3a,6,6a-四氫-1H-環戊二烯並[c]吡咯-2-羧酸叔丁酯(290毫克，551.7微摩爾，1.0當量)的EA(10mL)溶液中加入鹽酸乙酸乙酯(4N，1mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到目標產物4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-甲醯胺(234毫克，549.9微摩爾，99.7%產率)，為黃色固體。MS(ESI)m/z：426.2(M+H)。
步驟D：向4-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)-N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-甲醯胺(234毫克，549.9微摩爾，1.00當量)的DCE(12毫升)和MeOH(4毫升)混合溶液中加入甲醛(500微升，18.2毫摩爾，33.0當量)，將混合物在25℃攪拌16小時，然後加入NaBH(OAc)3(500毫克，2.36毫摩爾，4.3當量)，並在25℃下將混合物繼續攪拌2小時。反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅，並用DCM萃取三次。將合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物通過製備型TLC(DCM/甲醇=10/1)純化，得到目標產物N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧 基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)異惡唑-3-甲醯胺(160毫克，364.0微摩爾，66.2%產率)。MS(ESI)m/z：440.2(M+H)。
步驟E：在-78℃下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)異惡唑-3-甲醯胺(160毫克，364.0微摩爾，1.0當量)的DCM(1mL)溶液中加入BBr3(1毫升，10.4毫摩爾，28.5當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，向該混合物中加入0.1毫升水和1克NaHCO3，將得到的混合物在25℃下攪拌10分鐘。混合物過濾並將殘餘液體通過製備型HPLC(甲酸體系)純化，得到目標產物5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯-5-基)異惡唑-3-甲醯胺(75.5毫克，165.0微摩爾，45.3%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(t,J=5.2Hz,1H),8.20(s,1H),6.91(s,1H),6.47(s,1H),5.61(d,J=1.6Hz,1H),3.28-3.23(m,4H),3.11-3.09(m,1H),2.75(br,1H),2.63-2.59(m,3H),2.31-2.26(m,5H),2.15-2.13(m,1H),1.11(dd,J=7.2,1.6Hz,9H).MS(ESI)m/z：412.2(M+H)。
實施例15 4-異丙基-6-[4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)異惡唑-5-基]苯-1,3-二醇
反應流程：
步驟A：在氮氣保護下，將2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(3.66克，8.7毫摩爾，1.3當量)，5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-碘-異惡唑-3-羧酸乙酯(4.00克，6.7毫摩爾，1.0當量)，Pd(PPh3)2Cl2(470毫克，670.0微摩爾，0.1當量)和K2CO3(1.85克，13.4毫摩爾，2.0當量)加入二氧六環(30毫升)和水(6毫升)的混合溶液中。混合物在N2保護下加熱至80℃攪拌18小時。冷卻後，將反應混合物倒入水(15毫升)中，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。將有機相用飽和鹽水(15mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，真空濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠色譜(石油醚/乙酸乙酯=50/1~5/1)純化，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-羧酸乙酯(2.90克，3.5毫摩爾，52.6%產率，75%純度)，為黃色油狀物。
步驟B：向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-羧酸乙酯(2.90克，4.1毫摩爾，1.0當量)的EtOH(30毫升)溶液中加入水合肼(1.20克，24.1毫摩爾，5當量)。將溶液加熱 至90℃並攪拌18小時。。將溶液真空濃縮，然後加入水(20mL)，將混合物用EA(15mL x 3)萃取。將有機層合併，並用鹽水(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，將其通過矽膠色譜(DCM/甲醇=60/1，10/1)純化，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-碳醯肼(1.50克，2.5毫摩爾，51.7%產率)，為黃色固體。
步驟C：向加有5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-碳醯肼(1.50克溶液，2.49毫摩爾，1.00當量)和乙脒鹽酸鹽(352.93毫克，3.73毫摩爾，1.50當量)的THF(4.00毫升)溶液中加入NaOH(149.32毫克，3.73毫摩爾，1.50當量)。將溶液加熱至80℃並攪拌18小時。將溶液冷卻，濃縮，加入乙二醇(4.00毫升)。得到的混合物加熱至120℃並攪拌2小時。混合物冷卻後加入水(10毫升)，該溶液用EA(10mL x 3)萃取。將有機層合併，用鹽水(10mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物通過矽膠色譜(DCM/甲醇=60/1，10/1)純化，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)異惡唑(1.10克，1.76毫摩爾，70.6%產率)，為黃色固體。
步驟D：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)異惡唑(120毫克，191.77微摩爾，1.0當量)的DCM(2.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，1.92毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至-78℃，並緩慢加入MeOH(2毫升)淬滅，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH=8，然後用DCM(10mL x 3)萃取。合併有機相並用鹽水(10mLx2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型TLC(DCM/甲醇=5/1)純化，得到4-異丙基-6-[4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)異惡唑-5-基]苯-1,3-二醇(30毫克，67.3微摩爾，35.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.74(s,1H),9.63(s,1H),7.06-6.95(m,3H),6.86(s,1H),6.44(s,1H),3.17(d,J=5.0Hz,1H),3.06-2.95(m,1H),2.77(brs,4H),2.38(s,3H),0.97(d,J=7.0Hz,7H)。
實施例16 4-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基苯-1,3-二醇
反應流程：
步驟A：在0℃下，向溶有NH2OH．HCl(1.16g,16.74mmol,100Eq)的MeOH(6mL)溶液中滴加KOH(1.41g,25.1mmol,150Eq)的MeOH(3mL)溶液。混合物在0℃下攪拌30分鐘後過濾掉固體，剩餘的甲醇溶液中加入5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲酸乙酯(100.00mg,333.38umol,1.0Eq)，並在5℃下攪拌30分鐘。混合物用1.2M的稀鹽酸調節pH至4，減壓濃縮，加入水，用EA(10mL x 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(10mLx 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(97mg,330umol,98%收率)，為白色固體，直接用於下一步。
步驟B：在29℃氮氣保護下，向N-羥基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(3.40g,11.1 mmol,1.0eq)的甲苯(80mL)溶液中一次性加入PBr3(6.01g,22.2mmol,2.0eq)。混合物在29℃下攪拌10分鐘後升溫至110℃並攪拌8小時。混合物冷至29℃後倒入飽和NaHCO3水溶液(60mL)並攪拌5分鐘。水相用EA(100mL x 3)萃取，合併有機相並用鹽水(30mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。得到的粗品通過管柱層析(PE/EA=10/1~5/1)純化，得到5-(異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-腈(1.0g,3.67mmol,33.1%收率)，為白色固體。
步驟C：在28℃氮氣保護下，向5-(異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲腈(1.80g,6.6mmol,1.0eq)的MeCN(32mL)溶液中加入NIS(1.93g,8.59mmol,1.3eq)和CAN(362mg,661umol,0.1eq)。混合物在28℃下攪拌10分鐘，然後升溫至80℃並攪拌4小時。混合物冷卻至28℃後減壓濃縮。剩餘物倒入飽和NaHCO3水溶液(50mL)中並攪拌5分鐘。水相用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(10mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。得到的粗品通過管柱層析(PE/EA=20/1~10/1)純化，得到4-碘-5-(異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-腈(1.30g,3.26mmol,49.4% yield)，為淺黃色固體。
步驟D：氮氣保護下，向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(2.30克，6.40毫摩爾，1.0當量)的二氧六環(30毫升)溶液中加入4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-腈(2.04克，5.12毫摩爾，0.80當量)，Pd(PPh3)2Cl2(314.45毫克，448.00微摩爾，0.07當量)和K2CO3(1.77克，12.80毫摩爾，2.0當量)。將混合物在80℃攪拌16小時。將混合物倒入水(100毫升)中，用EA(100mL x 2)萃取。合併的有機層濃縮，殘餘物用矽膠色譜(PE/EA=5/1，2/1)純化， 得到6-[3-氰基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(2.00克，3.97毫摩爾，62.1%產率)，為黑褐色固體。
步驟E：在25℃下，向6-[3-氰基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(2.00克，3.97毫摩爾，1.0當量)的MeOH(15毫升)溶液中加入甲醇鈉(2.14克，39.7毫摩爾，10當量)。混合物在25℃下攪拌2小時，然後加入氯化銨(2.12克，39.71毫摩爾，10當量)。反應混合物在25℃下繼續攪拌14小時。將混合物傾入水(80毫升)中，用EA(60毫升x 2)萃取，合併有機層並濃縮。粗產物通過管柱層析(PE/EA=30/1)純化，得到6-[3-甲脒基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.50克，2.88毫摩爾，72.6%產率)，為白色固體。
步驟F：向6-[3-甲脒基-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.00克，1.92毫摩爾，1.0當量)的EtOH(15毫升)溶液中加入K2CO3(265毫克，1.92毫摩爾，1.0當量)和1-溴-2-丁酮(290毫克，1.92毫摩爾，1.0當量)。混合物在80℃下攪拌10小時後傾入水(80毫升)中，用EA(60mL x 2)萃取，合併有機層並濃縮。殘餘物用矽膠色譜(PE/EA=5/1，2/1)純化，得到6-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(850毫克，1.48毫摩爾，77.3%產率)，為白色固體。
步驟G：將6-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羧酸叔丁酯(600毫克，1.05毫摩爾，1.00當量) 的HCl/MeOH(4M，15.00毫升)混合物在25℃下攪拌30分鐘。在40℃濃縮該混合物，得到產物3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑(50毫克，982.2微摩爾，93.6%產率)，為黃色固體。
步驟H：向3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑(500毫克，1.06毫摩爾，1.0當量)的MeOH(8毫升)溶液中加入多聚甲醛(476毫克，5.29毫摩爾，5.0當量)和AcOH(63.7毫克，1.06毫摩爾，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後加入NaBH3CN(133毫克，2.12毫摩爾，2.0當量)。將反應在25℃下繼續攪拌14小時，混合物傾入水(80毫升)中，用EA(80毫升x 2)萃取，合併有機層並濃縮，得到產物3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑(450毫克，924.8微摩爾，87.2%產率)，為黃色固體。
步驟I：在-78℃下，向3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑(600毫克，1.23毫摩爾，1.0當量)的DCM(12毫升)中加入BBr3(1.54克，6.15毫摩爾，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時，緩慢加入MeOH(20mL)淬滅。濃縮混合物，殘餘物通過製備型HPLC(甲酸體系)純化，得到產物4-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-基]-6-異丙基-苯-1,3-二醇(262毫克，571.4微摩爾，46.5%產率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.55(m,1H),9.65(m,1H),8.16(s,1H),7.07-6.81(brs,5H),6.41(d,1H),3.52-3.50(m,4H), 3.11-2.97(m,1H),2.70-2.61(m,4H),2.36(s,3H),1.15(t,J=3.6Hz,3H),0.96-0.94(m,6H)。
實施例17 4-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-(2-羥乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基苯-1,3-二醇
反應流程：
步驟A：向3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑(130毫克，275.1微摩爾，1.0當量)的EtOH(6毫升)溶液中加入2-溴乙醇(137.5毫克，1.1毫摩爾，4.0當量)和K2CO3(114毫克，825.3微摩爾，3.0當量)。將混合物在50℃攪拌16小時後傾入水(30毫升)中，用EA(30毫升×2)萃取。合併有機層並濃縮，粗產物用製備型TLC(DCM/MeOH=10：1)純化，得到2-[6-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙醇(80毫克，154.9微摩爾，56.3%產率)，為黃色固體。
步驟B：在0℃下，向2-[6-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙醇(80毫克，154.9微摩爾，1.0當量)的DCM(8毫升)溶液中加入BBr3(387.9毫克，1.55毫摩爾，10.0當量)。將混合物在25℃下攪拌16小時，加入MeOH(15mL)中淬滅後，將混合物濃縮。粗產物通過製備型HPLC(Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4um,0.05%HCl-ACN)純化，得到4-(3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-(2-(2-羥乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基苯-1,3-二醇(24.5毫克，50.2微摩爾，32.4%產率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.01(brs,1H),10.05-9.99(m,2H),7.62(s,1H),7.18-7.03(m,3H),6.91(s,1H),6.57(s,1H),4.55-4.34(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.27-3.01(m,7H),2.88-2.82(m,2H),1.23(t,J=4.5Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,6H)。
實施例18 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在氮氣保護20℃下，向溶有叔丁基[2-(噻吩-3-基)乙基]氨基甲酸酯(2.40克，10.56毫摩爾，1.0當量)的丙酮(9.48克，163.22毫摩爾，15.46當量)溶液中逐滴加入三氟乙酸(18.36克，161.01毫摩爾，15.25當量)。加完後將反應混合物在100℃下攪拌16小時。反應液冷卻到20℃，然後在50℃溫度下濃縮得到7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶(10.05g，粗品)。得到的粗品用2M NaOH溶液調節pH=10，調鹼後的溶液用於下一步反應。
步驟B：在氮氣保護20℃下，向溶有7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶(10.05g，粗品)的四氫呋喃(10毫升)溶液中逐滴加入Boc2O(2.31克，10.57毫摩爾，1當量)。加完後將反應混合物在20℃下攪拌20小時。反應液倒入到20毫升水中並攪拌5分鐘，水相每次用10毫升乙酸 乙酯萃取3次，有機相每次用10毫升食鹽水洗3次，然後用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾濃縮得到粗品。粗品殘餘物用矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=400/1~90/1)純化得到黃色油狀的叔丁基7,7-二甲基-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(7H)-氨基甲酸酯(733毫克，2.74毫摩爾，25.93%收率)。
步驟C：在氮氣保護20℃下，向溶有叔丁基7,7-二甲基-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(7H)-氨基甲酸酯(733毫克，2.74毫摩爾，1當量)的N,N-二甲基甲醯胺(7毫升)溶液中分批加入NBS(487.67毫克，2.74毫摩爾，1當量)。反應液在20℃下反應一個小時。反應液倒入到20毫升水中並攪拌5分鐘，水相每次用10毫升乙酸乙酯萃取3次，有機相每次用10毫升食鹽水洗3次，然後用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾濃縮得到黃色油狀的叔丁基2-溴-7,7-二甲基-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(7H)-氨基甲酸酯(840毫克，2.43毫摩爾，88.53%收率)。
步驟D：在25℃氮氣保護下，向叔丁基2-溴-7,7-二甲基-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(7H)-氨基甲酸酯(1.02克，2.95毫摩爾，1當量)和5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(1.76克，2.95毫摩爾，1當量)的二氧六環(20毫升)和水(4毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(743.49毫克，8.85毫摩爾，3當量)和Pd(PPh3)2Cl2(414.12毫克，590.00微摩爾，0.20當量)。反應液在90℃下反應16小時。反應液冷卻到室溫然後濃縮得到粗品，粗品殘餘物用矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=100/1~3/1)得到棕色固體叔丁基2-[5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基甲醯胺)異惡唑-4-基]-7,7-二甲基-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶 -6(7H)-氨基甲酸酯(841.00毫克，719.95微摩爾，24.40%收率，63%純度)。
步驟D：在20℃環境下，向叔丁基2-[5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基甲醯胺)異惡唑-4-基]-7,7-二甲基-4,5-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-6(7H)-氨基甲酸酯(840毫克，719.09微摩爾，1當量)的甲醇(8毫升)溶液中滴加HCl/MeOH(4摩爾/升，8毫升，44.50當量)。反應液在20℃下攪拌15小時。反應液濃縮得到粗品，然後經過矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)得到淺棕色的固體5-(2,4-二苄氧基-5-異丙苯基)-4-(7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(442.00毫克，695.18微摩爾，96.67%收率)。
步驟E：在氮氣0℃的環境下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙苯基)-4-(7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-2-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(300毫克，471.84微摩爾，1當量)的無水二氯甲烷(20毫升)溶液中緩慢滴加三氯化硼(1摩爾/升，4.72毫升，10當量)。反應液在0℃反應一個小時，然後升溫到20℃反應0.5小時。反應結束後，將反應液冷卻到0℃緩慢滴加甲醇(30毫升)，然後攪拌0.5小時。有機相濃縮得到粗品。粗品通過pre-HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,0.225%FA-ACN)得到白色固體5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩[2,3-c]吡啶-2-基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(150.00毫克，311.43微摩爾，66.00%收率)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.94(t,J=5.5Hz,1 H),8.28(s,1 H),6.90(s,1 H),6.82(s,1 H),6.50(s,1 H),3.31-3.24(m,2 H),3.09-3.03(m,3 H),2.56-2.54(m,2 H),1.38(s,6 H),1.11(t,J=7.2Hz,3 H),1.04(d,J=7Hz,6 H)。
實施例19 5-(2,4-羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在室溫下，向1-甲基-3,5-二硝基-吡啶-2-酮(2克，10.04毫摩爾，1當量)和叔丁基4-呱啶酮-1-羧酸酯的甲醇(50毫升)溶液中加入氨氣(1.37克，80.32毫摩爾，8當量)，反應液在密封罐中120℃攪拌1小時。反應液冷卻到室溫，濃縮得到粗品。粗品通過矽膠色譜柱純化(PE/EA=10/1~3/1)得到灰白色固體叔丁基3-硝基-7,8- 二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(1.9克，6.8毫摩爾，67.76%收率)。
步驟B：在氫氣(40Psi)室溫環境下，向叔丁基3-硝基-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(3克，10.74毫摩爾，1當量)的甲醇(100毫升)溶液中加入Pd/C(1.00克)，反應液在室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液過濾濃縮得到白色固體叔丁基3-氨基-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(2.5克，10.03毫摩爾，93.37%收率)。
步驟C：在室溫下，向叔丁基3-氨基-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(300毫克，1.2毫摩爾，1當量)的乙腈(6毫升)溶液中加入CuBr2(402.03毫克，1.8毫摩爾，1.5當量)，然後在0-5℃下滴加亞硝酸叔丁酯(148.49毫克，1.44毫摩爾，1.2當量)反應1個小時，升溫到室溫攪拌15小時。反應液倒入水中(20毫升)，過濾，每次用20毫升乙酸乙酯萃取3次。有機相每次用30毫升水洗兩次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品通過矽膠色譜柱純化(PE/EA=10/1~3/1)得到無色透明的油狀物叔丁基3-溴-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(180毫克，534.5微摩爾，44.54%收率，93%純度)。
步驟D：在25℃氮氣保護下，向叔丁基3-溴-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(160毫克，510.87微摩爾，1當量)的二氧六環(3毫升)溶液中加入雙聯片吶醇硼酸酯(194.60毫克，766.31微摩爾，1.50當量)和KOAc(150.41毫克，1.53毫摩爾，3當量)，隨後加入催化劑Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(74.76毫克，102.17微摩爾，0.20當量)。混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至100℃並攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮得粗品直接用於下一步。
步驟E：在25℃氮氣保護下，向叔丁基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(181.20毫克，502.98微摩爾，2.00當量)和N-乙基-4-碘-5-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(150.00毫克，251.49微摩爾，1.00當量)的二氧六環(5毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(63.38毫克，754.46微摩爾，3.00當量)，H2O(1毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(35.30毫克，50.30微摩爾，0.2當量)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌16小時。混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯，二氯甲烷/甲醇=30/1，15/1)，得到叔丁基3-[5-(2,4-苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基甲醯胺)異惡唑-4-基]-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(90.00毫克，粗品)，為黃色固體。
步驟F：在20℃環境下，向叔丁基3-[5-(2,4-苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基甲醯胺)異惡唑-4-基]-7,8-二氫-5H-1,6-二氮雜萘-6-羧酸酯(90毫克，128.05微摩爾，1當量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加HCl/MeOH(4摩爾/升)，2.00毫升，62.4當量)，反應液在室溫下攪拌2小時。反應液減壓濃縮得粗品，粗品在室溫下溶解到二氯甲烷(10毫升)中，然後添加碳酸氫鈉(1克)，混合液在室溫下攪拌1小時，過濾濃縮。粗品通過TLC大板(二氯甲烷/甲醇=20/1)進行分離純化得到黃色固體5-(2,4-苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-基)異惡唑-3-羧酸酯(50.00毫克，82.96微摩爾，64.79%收率)。
步驟G：在20℃氮氣保護下，向5-(2,4-苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-基)異惡唑-3-羧酸酯(50.00毫克，82.96微摩爾，1.00當量)的甲 醇(5毫升)的溶液中滴加甲醛水溶液(62.28毫克，829.6微摩爾，10當量)，反應液在室溫下攪拌10分鐘，然後在室溫下添加NaBH3CN(15.64毫克，248.88微摩爾，3.00當量)，並繼續攪拌50分鐘。反應液直接濃縮得到粗品，粗品通過TLC大板(二氯甲烷/甲醇=10/1)進行分離純化得到白色固體5-(2,4-苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-基)異惡唑-3-羧酸酯(40.00毫克，64.86微摩爾，78.18%收率)。
步驟H：在氮氣0℃的環境下，向5-(2,4-苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-基)異惡唑-3-羧酸酯(40毫克，64.86微摩爾，1當量)的無水二氯甲烷(2.5毫升)溶液中緩慢滴加三氯化硼(1摩爾/升，0.648毫升，10當量)。反應液在0℃反應一個小時，然後升溫到20℃反應14小時。反應結束後，將反應液冷卻到0℃緩慢滴加甲醇(1毫升)，然後攪拌0.5小時。有機相濃縮得到粗品。粗品通過pre-HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,0.225%FA-ACN)得到5-(2,4-羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1,6-二氮雜萘-3-基)異惡唑-3-甲醯胺的甲酸鹽(18毫克，37.3微摩爾，57.00%收率)1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.88(t,J=5.6Hz,1 H),8.12(d,J=1.6Hz,1 H),7.32(d,J=1.6Hz,1 H),6.91(s,1 H),6.41(s,1 H),3.42(s,2 H),3.27-3.19(m,2 H),3.07-2.99(m,1 H),2.85(t,J=6.0Hz,2 H),2.67(t,J=6.0Hz,2 H),2.34(s,3 H),1.10(t,J=7.2Hz,3 H),1.01(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)m/z：437(M+1)。
實施例20 4-異丙基-6-(4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基) -3-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)異惡唑-5-基)苯-1,3-二醇
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.00克，4.42毫摩爾，1.0當量)的二氧六環(10毫升)溶液中加入雙聯片吶醇硼酸酯(1.68克，6.63毫摩爾，1.5當量)和KOAc(1.30克，13.26毫摩爾，3.0當量)，隨後加入催化劑Pd(dppf)Cl2(323.41毫克，442.00微摩爾)。混合物加熱至90℃並攪拌2小時。將混合物通過矽 藻土過濾並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(石油醚/乙酸乙酯=1/1~0/1)，得到2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.0克，3.66毫摩爾，82.82%產率)，為黃色油狀物。
步驟B：在室溫N2保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-異惡唑-3-羧酸乙酯(2.00克，4.24毫摩爾，1.0當量)的MeCN(25mL)溶液中，加入CAN(232.52毫克，549微摩爾，0.10當量)和NIS(2.83克，8.48毫摩爾，2.00當量)。混合物加熱至80℃並攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並傾入水(40毫升)中，水相用EA(40毫升x 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-碘-異惡唑-3-羧酸乙酯(2.00克，3.35毫摩爾，78.95%產率)，為黃色固體。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(6.15克，13.5毫摩爾)和5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-碘-異惡唑-3-羧酸乙酯(1.50克，2.51毫摩爾，1.0當量)的二氧六環(15毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(632.60毫克，7.53毫摩爾，3.0當量)，H2O(3.00毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(176.18毫克，251.00毫摩爾，0.10當量)。將混合物在加熱至90℃並攪拌1.5小時。將混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇=20/1)，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-羧酸乙酯(600毫克，972.86微摩爾，38.76%收率)，為黃色固體。直接用於下一步。MS(ESI)M/Z：617.2(M+1)。
步驟D：在-20℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡 唑-3-羧酸乙酯(500.00毫克，810.71微摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(2.0毫升)混合物溶液中加入四氫鋁鋰(153.83毫克，4.05毫摩爾，5.0當量)。將混合物在冷卻至-20℃並攪拌0.5小時。向混合物中滴加15%的NaOH溶液0.3mL後過濾得到有機相並在減壓下濃縮。殘餘物通過薄層色譜(prep-TLC)(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到(5-(2,4-二苄氧基)-5-異丙基苯)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醇(300毫克，522.00微摩爾，64.39%收率)，為黃色固體。直接用於下一步。MS(ESI)M/Z：575.2(M+1)。
步驟E：在5℃N2保護下，向(5-(2,4-二苄氧基)-5-異丙基苯)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醇(200.00毫克，348.00微摩爾，1.0當量)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中，加入Dess-Martin(221.40毫克，522.00微摩爾，1.5當量)。混合物在5℃攪拌1小時。向混合物中加入飽和NaHCO3溶液(1.0毫升)和飽和Na2SO3水溶液(1.0毫升)中攪拌5分鐘。加入15毫升水稀釋，水相用二氯甲烷(15毫升x 2)萃取。合併的有機相用用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。得到(5-(2,4-二苄氧基)-5-異丙基苯)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醛(200毫克，粗品)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：573.2(M+1)。
步驟F：在5℃ N2保護下，向(5-(2,4-二苄氧基)-5-異丙基苯)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醛(200.00毫克，349.23微摩爾，1.0當量)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中，加入碳酸銫(5.69毫克，17.465微摩爾，0.05當量)和三甲基(三氟甲基)矽(60毫克，419微摩爾，1.2當量)。混合物於5℃並攪拌4小時。將四丁基氟化銨(136.96毫克，523.85微摩爾，1.50當量)於5℃加入 混合物並攪拌12小時。將混合物傾入水(15毫升)中，水相用二氯甲烷(15毫升x 2)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。殘餘物通過薄層色譜(DCM/MeOH=8/1)純化，得到1-(5-(2,4-二苄氧基)-5-異丙基苯)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(100.0毫克，155.59毫摩爾，44.55%產率)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：643.2(M+1)。
步驟G：在-20℃下，向1-(5-(2,4-二苄氧基)-5-異丙基苯)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(100.00毫克，155.59微摩爾，1.0當量)的DCM(8毫升)溶液中加入1mol/L的BCl3.DCM(2毫升)。將混合物在-20℃攪拌1小時後，加入1mL的MeOH淬滅後真空濃縮，得到粗品。粗產物通過薄層色譜(DCM/MeOH=8/1)純化兩次，得到4-異丙基-6-(4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-3-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)異惡唑-5-基)苯-1,3-二醇(20.10毫克，27.93%收率)。 1 H NMR B000139948 EW2407-16-P1A(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.77(s,1H),9.65(s,1H),7.28(d,J=7.2Hz,1H),7.05-7.15(m,3H),6.82(s,1H),6.42(s,1H),5.15(t,J=7.2Hz,2H),3.87(brs,2H),2.85-3.05(m,5H),2.59(s,3H),0.95(d,J=6.8Hz,9H).MS(ESI)m/z：623(M+1)。
實施例21 N -腈基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲脒
反應流程：
步驟A：在15-25℃氮氣保護下，向5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-碘-異惡唑-3-甲腈(300毫克，545微摩爾，1.00當量)的二氧六環(4.5毫升)溶液中加入2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(372毫克，818微摩爾，1.5當量)，水(900.00微升)，碳酸氫鈉(224毫克，2.7毫摩爾，4.9當量)，隨後加入Pd(PPh3)2Cl2(77毫克，109微摩爾，0.2當量)。混合物在90℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，倒入水(50毫升)中並用EA萃取(50毫升×升)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。使粗品通過管柱層析純化(DCM：甲醇=20：1)純化。得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲腈(306毫克，376微摩爾，70%產率)，為黃色固體。(ESI)M/Z：570(M+1)。
步驟B：向5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲腈(150毫克，263微摩爾，1.0當量)的MeOH(4毫升)溶液中加入NaHCO3(221毫克，2.6毫摩爾，10.0當量)。將混合物在40℃下攪拌6.5小時。隨後加入氨基腈(221毫克，5毫摩爾， 20.0當量)並在後40℃下攪拌4小時。反應液傾入水(20毫升)中，用EA(10毫升×3)萃取。合併有機層用Na2SO4乾燥後過濾並濃縮，得到粗品。粗產物用製備型TLC(DCM/MeOH=15：1)純化，得到N-腈基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲脒(125毫克，204微摩爾，77%產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z：612(M+1)。
步驟C：在0℃下，向N-腈基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲脒(78毫克，127微摩爾，1.0當量)的DCM(6毫升)溶液中加入BCl3(1M，1.3毫升，10.0當量)的DCM溶液，在0℃下攪拌2小時後，升溫至15-25℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入MeOH(3mL)，並在0℃下攪拌0.5小時，15-25℃下再攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗品。粗品通過製備型HPLC(0.225%FA-ACN；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u)純化，得到N-腈基-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲脒(17毫克，39微摩爾，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.26(s,1 H),7.05-6.83(m,4 H),6.44(s,1 H),3.02-2.98(m,1 H),2.72-2.55(m,6 H),2.33(s,1 H),0.96(d,J=6.5Hz,6 H).MS(ESI)m/z：432(M+1)。
實施例22 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑並[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在15-25℃下，向2-(噻吩-2-基)乙胺(3.0克，23.6毫摩爾，1.00當量)和2-甲醛基甲酸乙酯(4.8克，23.6毫摩爾，1.00當量)的DCM(40.0毫升)溶液中加入醋酸(1.4克，23.6毫摩爾，1.0當量)，NaBH(OAc)3(10.0 克，47.2毫摩爾，2.0當量)。混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(60毫升)中並用EA萃取(50毫升×2)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到乙基2-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸酯(5.0克，粗品)。直接用於下一步。
步驟B：在0℃下，向乙基2-((2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸酯(3.2克，15.0毫摩爾，1.00當量)和NaHCO3(3.8克，45.0毫摩爾，3.00當量)的THF(40.0毫升)溶液中滴加氯甲酸乙酯(1.6克，15.0毫摩爾，1.00當量)。混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(80毫升)中，並用EA萃取(,60毫升×升)。。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。使粗品通過管柱層析純化(PE：EA=5：1到1：1)純化，得到乙基2-((乙氧基甲醯基)(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸酯(2.9克，10.2毫摩爾，68%產率)，為黃色油狀物。
步驟C：在0℃下，向乙基2-((乙氧基甲醯基)(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸酯(2.9克，10.2毫摩爾，1.00當量)的EtOH(20.0毫升)溶液中滴加NaOH/H2O(20.3毫升，20.4毫摩爾，2.00當量，1M)。混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(80毫升)中，用1M的鹽酸水溶液調節PH到1，並用EA萃取(80毫升×升)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到2-((乙氧基甲醯基)(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸(2.0克，粗品)，為白色固體。
步驟D：在0℃下，向2-((乙氧基甲醯基)(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基)乙酸(1.0克，3.9毫摩爾，1.00當量)的DCM(15.0毫升)溶液中加入DMF(14毫克，195微摩爾，0.05當量)，(COCl)2(987毫升，7.8毫摩爾，2.00當量)。混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，得到乙基(2-氯-2-乙氧基)(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(1.1克，粗 品)，為黃色油狀物。
步驟E：在0℃下，向乙基(2-氯-2-乙氧基)(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(4.8克，17毫摩爾，1.00當量)的DCM(50.0毫升)溶液中加入AlCl3(5.8克，43毫摩爾，2.5當量)。混合物在25℃下攪拌1小時。向反應液中加入EtOH(5.0毫升)將反應混合物倒入冰中並攪拌1小時。混合液用DCM(,60毫升×升)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。粗品通過柱層析純化(PE：EA=5：1到1：1)純化，得到乙基4-氧代-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(1.1克，4.6毫摩爾，26%產率))，為黃色油狀物。
步驟F：在0℃下，向AlCl3(2.0克，15毫摩爾，3.0當量)的DCM(20.0毫升)溶液中加入硼烷/2-甲基丙烷-2-胺(2.6克，30毫摩爾，6.0當量)。混合物在0℃下攪拌5分鐘。隨後加入乙基4-氧代-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(1.2克，5.0毫摩爾，1.0當量)的DCM(10.0毫升)溶液。反應混合物在25℃攪拌12小時。將反應混合物倒入HCl水溶液(60Ml,1M)中，混合液用DCM(50毫升×3)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。粗品通過管柱層析純化(PE：EA=10：1到5：1)純化，得到乙基7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(700毫克，3.1毫摩爾，62%產率)，為黃色油狀物。
步驟G：在25℃下，向乙基7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(700毫克，3.1毫摩爾，1.00當量)的CHCl3(15.0毫升)溶液中加入TMSI(12.4克，62.毫摩爾，20.0當量).。混合物在80℃下攪拌12小時。向反應混合液中加入NaOH(10.0毫升，2M)並倒入飽和NaHCO3水溶液(100毫升)中，混合液用DCM(60毫升×升)萃取。 將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到產物5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓(550毫克，粗品)，為黃色固體。
步驟H：在25℃下，向5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓(550毫克，3.6毫摩爾，1.00當量)的DCM(10.0毫升)溶液中加入Et3N(1.1克，11.毫摩爾，3.0當量)和Boc2O(1.2克，5.4毫摩爾，1.5當量)。混合物在25℃下攪拌12小時。向反應混合液倒入水(60毫升)中，混合液用DCM(60毫升×2)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。粗品通過管柱層析純化(PE：EA=5：1)純化，得到得到產物叔丁基7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(500毫克，2.0毫摩爾，55%產率)，為黃色油狀物。
步驟I：在25℃下，向叔丁基7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(500毫克，2.0毫摩爾，1.00當量)的MeCN(5.0毫升)溶液中加入NBS(245毫克，1.4毫摩爾，0.7當量)。混合物在25℃下攪拌2小時。向反應混合液倒入飽和NaHSO3水溶液(30毫升)中，混合液用DCM(30毫升×升)萃取。將合併的有機層用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。粗品通過管柱層析純化(PE：EA=10：1到6：1)純化，得到產物叔丁基2-溴-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(470毫克，1.4毫摩爾，72%產率)，為黃色油狀物。
步驟J：氮氣保護下，向N-乙基-5-(5-異丙基-2,4-二苄氧基-苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(1.1克，1.8毫摩爾，1.40當量)，叔丁基2-溴-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯(420毫克，1.3毫摩爾)的二氧六環(20.00毫升)和水(4.00 毫升)混合溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(88毫克，126微摩爾，0.10當量)和NaHCO3(212毫克，2.5毫摩爾，2.00當量)。將混合物在80℃攪拌12小時。混合物冷卻後傾入水(100毫升)中，用EA萃取(80毫升×升)。合併有機層，並濃縮。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=10/1~3/1)純化。獲得叔丁基2-(5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫噻吩[2,3-d]氮雜卓-甲酸酯(800毫克，1.1毫摩爾，88.0%產率)，為黃色固體。
步驟K：將HCl/MeOH(4M，10.00毫升)加入到叔丁基2-(5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基)-4,5,7,8-四氫噻吩[2,3-d]氮雜卓-甲酸酯(880毫克，1.2毫摩爾，1.00當量)的MeOH(10.00毫升)溶液中，並在25℃下攪拌1小時。在40℃濃縮該混合物，得到產物5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(800毫克，1.2微摩爾，99%產率)，為黃色固體。
步驟L：向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(5,6,7,8-四氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(730毫克，1.2毫摩爾，1.0當量)的MeOH(15毫升)溶液中加入多聚甲醛(7.93克，98毫摩爾，83.5當量)和AcOH(70毫克，1.2毫摩爾，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，然後加入NaBH3CN(147毫克，2.3毫摩爾，2.0當量)。將反應在25℃下繼續攪拌12小時，混合物傾入水(80毫升)中，用EA(80毫升x 2)萃取，合併有機層並濃縮得到粗品。粗品通過管柱層析純化(PE/EA=1/1,0/1)，得到產物5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-4,5,7,8-四氫噻吩[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(340毫克，535微摩爾，46%產率)，為黃色固體。
步驟M：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-4,5,7,8-四氫噻吩[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(100毫克，157微摩爾，1.0當量)的DCM(8毫升)溶液中加入BCl3(1M，0.8毫升，5.0當量)的DCM溶液，在0℃下攪拌2小時後，升溫至15-25℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入MeOH(3mL)，並在0℃下攪拌0.5小時，15-25℃下再攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗品。粗品通過製備型HPLC(0.225%FA-ACN；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u)純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(6-甲基-4,5,7,8-四氫噻吩[2,3-d]氮雜卓-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(20毫克，44微摩爾，28%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.05(m,1H),9.92(s,1H),9.81(s,1H),8.97-8.94(m,1H),6.92-6.90(m,2H),6.52(s,1H),6.43(s,1H),3.48-3.36(m,2H),3.28-3.23(m,3H),3.08-3.03(m,1H),2.82-2.81(m,3H),1.13-1.05(m,9H)..MS(ESI)m/z：456(M+1)。
實施例23 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-7-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向2,2,2-三氯乙醯氯(19.51克，107.32毫摩爾，1.20當量)的四氫呋喃(36毫升)溶液中緩慢滴加溶有吡咯(6.00克，89.43毫摩爾，1.00當量)的四氫呋喃(120毫升)。反應液在25℃下攪拌5分鐘，然後升溫到67℃並攪拌2小時。反應液冷卻到室溫，碳酸氫鈉(10克)的水(50毫升)溶液緩慢滴加到反應液中。水相每次用乙酸乙酯(50毫升)萃取3次，合併有機相並用水(80毫升)洗三次，飽和食鹽水(40毫升)洗兩次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(18.00克，84.72毫摩爾，94.74%收率)。
步驟B：在20℃氮氣保護下，向2,2,2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(22.00克，103.55毫摩爾，1.00當量)的二氯甲烷(250毫升)溶液中滴加氯化碘(16.81克，103.55毫摩爾，1.00當量)，反應液在20℃下攪拌5小時。反應液用 10% K2CO3(100毫升)溶液洗滌，用二氯甲烷(300毫升)萃取3次。有機相合併用水(50毫升)，1摩爾/升的硫代硫酸鈉(100毫升)和飽和食鹽水(100毫升)，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得白色固體2,2,2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)乙酮(33.00克，97.53毫摩爾，94.19%收率)。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向2,2,2-三氯-1-(4-碘-1H-吡咯-2-基)乙酮(34.60克，102.26毫摩爾，1.0當量)的甲醇(200毫升)溶液中滴加甲醇鈉(6.63克)的甲醇(50毫升)的溶液。反應液在25℃下反應2小時。反應結束後，將反應液倒入水(150毫升)中，水相用乙酸乙酯(600毫升)萃取3次。合併有機相並用飽和食鹽水(200毫升)洗滌兩次。用無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到灰白色固體甲基4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(24.00克，95.61毫摩爾，93.50%收率)。
步驟D：在20℃氮氣保護下，向甲基4-碘-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(9.00克，35.85毫摩爾，1.00當量)的二甲基亞碸(80毫升)的溶液中加入氫氧化鉀(14.08克，250.95毫摩爾，7.00當量)。反應液在20℃下反應3小時，然後向反應液中滴加二溴乙烷(53.88克，286.80毫摩爾，8.00當量)。反應液在20℃下反應10小時。反應結束後，反應液倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(450毫升)萃取3次，合併有機相並用水(150毫升)洗滌3次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，粗品通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=30/1-20/1)純化得到黃色油狀甲基1-(2-溴乙基)-4-碘-1H-吡咯-2-羧酸酯(9.50克，26.54毫摩爾，74.03%收率)。
步驟E：在20℃氮氣保護下，向甲基1-(2-溴乙基)-4-碘-1H-吡咯-2-羧酸酯(4.00克，11.17毫摩爾，1.00 當量)的乙醇(20毫升)溶液中滴加氨水(14.56克，124.55毫摩爾，11.15當量)，反應液在20℃下攪拌1小時，然後反應液升溫到78℃攪拌12小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，粗品用水(20毫升)稀釋然後用乙酸乙酯(150毫升)萃取3次。合併有機相用飽和食鹽水(40毫升)洗2次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。粗品通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到白色固體7-碘-3,4-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1.00克，3.82毫摩爾，34.16%收率)。
步驟F：在0℃氮氣保護下，向7-碘-3,4-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1.90克，7.25毫摩爾，1.00當量)的四氫呋喃(40毫升)溶液中滴加BH3-Me2S(10M,7.25毫升，10.00當量)。反應液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫到20℃攪拌1小時，最後將溫度升溫到67℃攪拌12小時。反應結束後，反應液冷卻到0℃並用甲醇(5毫升)進行淬滅，然後在67℃下回流4小時。反應液減壓濃縮得到黃色固體7-碘-1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪(1.80g，粗品)。
步驟G：在20℃氮氣保護下，向7-碘-1,2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗪(1.80g,7.26mmol,1.00eq)的四氫呋喃(20毫升)溶液中加入三乙胺(3.67克，36.30毫摩爾，5.0當量)和(Boc)2O(3.17克，14.52毫摩爾，2.00當量)，反應液在20℃下攪拌2小時。反應結束後，反應液倒入水(30毫升)中，並用乙酸乙酯(150毫升)萃取3次，合併有機相用飽和食鹽水(20毫升)洗滌2次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。粗品通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1-10/1)純化得到黃色油狀物叔丁基7-碘-3,4-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸酯(800.00毫克，2.30毫摩爾31.65%收率)。
步驟H：根據實施例22步驟J、K、L和M的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟J中將叔丁基2-溴-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯替換為叔丁基7-碘-3,4-二氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 1.01-1.15(m,9 H)；2.29(s,3 H)；2.64(t,J=5.40Hz,2 H)；3.19-3.30(m,5 H)；3.83(t,J=5.46Hz,2 H)；5.61(s,1 H)；6.47(s,1 H)；6.69(d,J=1.51Hz,1 H)；6.90(s,1 H)；8.79(t,J=5.52Hz,1 H)；9.56(s,1 H)；9.70(s,1 H).m/z：425.1[M+1]。
實施例24 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-異丁基-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在氮氣保護25℃下，向溶有4,5,6,7-四氫-1H-咪唑[4,5-c]吡啶(4.5克，22.95毫摩爾，1.00當量)的甲醇(50.00毫升)溶液中加入DIPEA(7.42克，57.37毫摩爾，2.50當量)和(Boc)2O(12.52克，57.37毫摩爾，2.50當量)。加完後將反應混合物在25℃下攪拌18小時。反應液用水(20mL)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(20毫升×升)。將合併的有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗制物用柱層析純化(PE：EA=2：1)，得到產物雙叔丁基6,7-二氫-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯(5.4克，16.70毫摩爾，72.76%產率)，為白色固體。
步驟B：在氮氣保護25℃下，向溶有雙叔丁基6,7-二氫-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-1,5(4H)-二甲酸酯(5.40克，16.70毫摩爾，1.00當量)的甲醇(40.00毫升)溶液中加入1摩爾/升的NaOH(20毫升)。加完後將反應混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應液用水(50mL)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(50毫升×升)。將合併的有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。得到產物叔丁基1,4,6,7-四氫-咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(3.30克，14.78毫摩爾，88.50%產率)，為黃色固體。
步驟C：在氮氣保護10℃下，向溶有1,4,6,7-四氫-咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(3.30克，14.78毫摩爾，1.00當量)的四氫呋喃(30.00毫升)溶液中加入NIS(4.99克，22.17毫摩爾，1.50當量)。加完後將反應混合物在10℃下攪拌1小時。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(15毫升×升)。將合併的有機相用水(10毫升)洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。得到產物叔丁基2-碘-1,4,6,7-四氫-咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(4.30克，12.31毫摩爾，83.32%產率)，為黃色固體。
步驟D：在氮氣保護10℃下，向溶有叔丁基2-碘-1,4,6,7-四氫-咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(150毫克，429.59毫摩爾，1.00當量)的四氫呋喃(3.00毫升)溶液中加入氫化鈉(34.37毫克，859.18微摩爾，2.00當量)和碘甲烷(630.00毫克，4.44毫摩爾，10.33當量)。加完後將反應混合物在10℃下攪拌16小時。反應液用水溶液(20mL)稀釋，然後用乙酸乙酯萃取(20毫升×升)。將合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。得到產物叔丁基2-碘-1-甲基-6,7-二氫-4H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(150.00毫克，粗品)，為黃色固體。該粗品直接用於下一步。MS(ESI)M/Z：363.9(M+1)。
步驟E：根據實施例22步驟J、K、L和M的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟J中將叔丁基2-溴-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯替換為叔丁基 2-碘-1-甲基-6,7-二氫-4H-咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(brs,2H),9.96(s,1H),9.96-10.03(m,1H),6.87(s,1H),6.48(s,1H),3.23-3.26(m,2H),3.15-3.23(m,5H),3.00(t,J=6.8Hz,1H),260-2.70(m,2H),2.50-2.55(m,2H),2.20-2.35(m,2H),1.75-1.90(brs,1H),1.08(t,J=7.2Hz,1H),0.99(d,J=3.6Hz,6H),0.83(d,J=3.6Hz,6H)..m/z：482[M+1]。
實施例25 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在0攝氏度下，向6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(2.25克，10毫摩爾)的甲烷磺酸溶液(20.00毫升)中緩慢分批加入NaN3(1.06克，16毫摩爾)，歷時0.5小時。將反應混合物在0℃下攪拌3.5小時，,然後將反應混合物在25℃再攪拌16小時。然後將混合物緩慢滴入飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取。將合併的有機相用用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=50/1~20/1)純化，得到7-溴-4,5-二氫-1H-3-苯並[d]氮雜卓-2(3H)-酮(800毫克，33%產率)，為黃色固體。
步驟B：在0攝氏度下，向7-溴-4,5-二氫-1H-3-苯並[d]氮雜卓-2(3H)-酮(800毫克，3.3毫摩爾)的THF溶液(8.00毫升)中滴加入BH3-Me2S(3.3毫升，10M)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在25℃下攪拌3小時，然後將反應混合物在70℃再攪拌16小時。然後將混合物冷卻至0℃，在0攝氏度下，緩慢向反應液中滴加MeOH(4毫升)，並在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合液真空濃縮，得到粗品7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並[d]氮雜卓(800毫克，粗品)，為黃色油狀物。
步驟C：在25攝氏度下，向7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並[d]氮雜卓(800毫克，3.54毫摩爾)的THF溶液(16.00毫升)中加入TEA(1.07克，10.6毫摩爾)，隨後加入Boc2O(1.16克，10.6毫摩爾)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合液真空濃縮，得到粗品。殘餘物通過矽膠色譜法(200~300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=30/1~10/1)純化，叔丁基7-溴-4,5-二氫-1H-苯並[d]氮雜卓-3(2H)-甲酸酯(500毫克，43%產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：270,272(M-56+1)。
步驟D：根據實施例22步驟J、K、L和M的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟J中將叔丁基2-溴-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]己內胺-6(5H)-甲酸酯替換為叔丁基7-溴-4,5-二氫-1H-苯並[d]氮雜卓-3(2H)-甲酸酯，該產物為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.82(t,J=5.6Hz,1 H),7.04(d,J=8.0Hz,1 H),7.01(s,1 H),7.04(dd,J=1.6,8.0Hz,1 H),6.76(s,1 H),6.42(s,1 H),3.25-3.18(m,2 H),3.02-2.94(m,1 H),2.86-2.76(m,2 H),2.76-2.66(m,2 H),2.49-2.40(m,4 H),2.26(s,3 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H),0.94(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)m/z：450(M+1)。
實施例26 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[c]氮雜卓-7-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在0℃下，向6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(2.25克，10毫摩爾)的甲烷磺酸溶液(20.00毫升)中緩慢分批加入NaN3(1.06克，16毫摩爾)，歷時0.5小時。將反應混合物在0℃下攪拌3.5小時，,然後將反應混合物在25℃再攪拌16小時。然後將混合物緩慢滴入飽和的NaHCO3水溶液(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取。將合併的有機相用用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，二氯甲烷/甲醇=50/1~20/1)純化，得到7-溴-4,5-二氫-1H-苯並[c]氮雜卓-3(2H)-酮(400毫克，17%產率)，為黃色固體。
步驟B：在0℃下，向7-溴-4,5-二氫-1H-苯並[c]氮雜卓-3(2H)-酮(400毫克，1.7毫摩爾)的THF溶液(4.00毫升)中滴加入BH3-Me2S(1.7毫升，10M)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在25℃下攪拌3小時，然後將反應混合物在70℃再攪拌16小時。然後將混合物冷卻至0℃，在0℃下，緩慢向反應液中滴加MeOH(2毫升)，並在25℃下攪 拌0.5小時。將反應混合液真空濃縮，得到粗品7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[c]氮雜卓(400毫克，粗品)，為黃色油狀物。
步驟C：在25℃下，向7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[c]氮雜卓(400毫克，1.7毫摩爾)的THF溶液(8.00毫升)中加入TEA(537毫克，5.3毫摩爾)，隨後加入Boc2O(579毫克，5.3毫摩爾)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合液真空濃縮，得到粗品。殘餘物通過矽膠色譜法(200~300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=30/1~10/1)純化，叔丁基7-溴-4,5-二氫-1H-苯並[c]氮雜卓-2(3H)-甲酸酯(210毫克，36%產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：270,272(M-56+1)。
步驟D：根據實施例22步驟J、K、L和M的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟J中將叔丁基2-溴-7,8-二氫-4H-噻吩[2,3-d]氮雜卓-6(5H)-甲酸酯替換為叔丁基7-溴-4,5-二氫-1H-苯並[c]氮雜卓-2(3H)-甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.83(t,J=4.8Hz,1 H),7.08-7.00(m,2 H),6.97-6.97(m,1 H),6.80-6.75(m,1 H),6.44-6.42(m,1 H),3.71(s,2 H),3.26-3.16(m,2 H),3.02-2.95(m,1 H),2.93-2.87(m,1.4 H),2.85-2.80(m,0.7 H),2.77-2.68(m,2 H),2.68-2.66(m,0.5 H),2.26-2.16(m,3 H),1.65-1.55(m,1.4 H),1.07(t,J=7.2Hz,3 H),0.96-0.92(m,6 H).MS(ESI)m/z：450(M+1)。
實施例27 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在15-25℃氮氣保護下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(300毫克，503微摩爾，1.00當量)的DMF(7.5毫升)溶液中加入叔丁基7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,4,5-四氫-苯並氮雜卓-3-甲酸酯(282毫克，754微摩爾，1.5當量)，水(1.5毫升)，碳酸鉀(348毫克，2.5毫摩爾，5.0當量)，隨後加入Pd(PPh3)2Cl2(71毫克，101微摩爾，0.2當量)。混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻到15-25℃，倒入水(30毫升)中並用EA萃取(30毫升×升)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。使粗品通過管柱層析(PE：EA=10：1 to 3：1).純化。得到叔丁基-7(3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-5-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-3-苯並氮雜卓-3-甲酸酯(200毫 克，179微摩爾，36%產率)，為黃色油狀物。(ESI)M/Z：716(M+1)，660(M-56+1)。
步驟B：在25℃下，將HCl/MeOH(4M，2.00毫升)加入到叔丁基-7(3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-5-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基)-1,2,4,5-四氫-3-苯並氮雜卓-3-甲酸酯(200毫克，279微摩爾，1.0當量)的MeOH(2.00毫升)溶液中。混合物在25℃下攪拌1小時。在40℃濃縮該混合物得到粗品。粗品溶解到DCM(10毫升)，向該溶液中加入NaHCO3(1g)，攪拌1小時。該混合液過濾，濃縮得到粗品。粗品經製備TLC(DCM：MeOH=10：1)純化得到產物3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(100毫克，162微摩爾，58%產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：616(M+1)。
步驟C：向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(100毫克，162微摩爾，1.0當量)的MeOH(5毫升)溶液中加入甲醛水溶液(211毫克，162微摩爾，1.0當量，40%含量)和AcOH(10毫克，16微毫摩爾，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加入NaBH3CN(31毫克，487微摩爾，3.0當量)。將反應在25℃下繼續攪拌50分鐘，混合物濃縮得到粗品。粗品經製備TLC(DCM：MeOH=10：1)純化，得到產物3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(80毫克，127微摩爾，78%產率)，為無色油狀物。MS(ESI)m/z：630(M+1)。
步驟D：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(60毫克，95微摩爾，1.0當量)的 DCM(5毫升)溶液中加入BCl3(1M，952微升，10.0當量)的DCM溶液，在0℃下攪拌2小時後，升溫至15-25℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入MeOH(2mL)，並在0℃下攪拌0.5小時，15-25℃下再攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗品。粗品通過製備型HPLC(0.225%FA-ACN；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u)純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(20毫克，41微摩爾，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 10.84(brs,1 H),9.59(s,1 H),9.27(s,1 H),8.91-8.89(m,1 H),7.14-7.10(m,2 H),7.03(d,J=7.2Hz,1 H),6.79(s,2 H),6.37(s,1 H),3.71(s,2 H),3.25-3.16(m,5 H),3.04-2.80(m,5 H),2.78(s,3 H),1.08(t,J=6.8Hz,3 H),1.01(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)m/z：450(M+1)。
實施例28 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙 基苯基)-N-乙基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(130毫克，211微摩爾，1.0當量)的DCM(10毫升)溶液中加入BCl3(1M，2.1毫升，10.0當量)的DCM溶液，在0℃下攪拌2小時後，升溫至15-25℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入MeOH(4mL)，並在0℃下攪拌0.5小時，15-25℃下再攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗品。粗品通過製備型HPLC(0.225%FA-ACN；Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u)純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並[d]氮雜卓-7-基)異惡唑-5-甲醯胺(54毫克，113微摩爾，54%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.58(s,1 H),9.29(brs,2 H),9.26(s,1 H),8.90(t,J=5.6Hz,1 H),7.12-7.10(m,2 H),7.03(d,J=7.6Hz,1 H),6.76(s,1 H),6.38(s,1 H),3.26-3.21(m,2 H),3.12-3.00(m,9 H),1.09(t,J=7.2Hz,3 H),1.00(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)m/z：436(M+1)。
實施例29 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向6-溴異喹啉(250毫克，1.2毫摩爾)的二氧六環(150毫升)溶液中加入雙聯片吶醇硼酸酯(366毫克，1.4毫摩爾)和KOAc(354毫克，3.6毫摩爾)，隨後加入催化劑Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(294毫克，360微摩爾)。混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌17小時。將混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異喹啉(300毫克，粗品)，為黑色固體，直接用於下一步。MS(ESI)M/Z：274(M+1)。
步驟B：在25℃氮氣保護下，向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)異喹啉(128毫克，503微摩爾)和3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(200毫克，335微摩爾)的DMF(20毫升)混合物溶液中加入K2CO3(231毫克，1.7毫摩爾)，H2O(5.0毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(71毫克，101微摩爾)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌17小時。混合物冷卻至25℃，倒入水(50毫升)中並用EA萃取(100毫升×升)。將合併的有機層乾燥，過濾並濃縮，得到粗品。使粗品通過管柱層析(PE：EA=5：1 to 2：1).純化，得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(異喹啉-6-基)異惡唑 -5-甲醯胺(180毫克，90%收率)，為棕色固體。
步驟C：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(180毫克，301微摩爾，1.0當量)的DCM(10毫升)溶液中加入BCl3(1M，3.1毫升，10.0當量)的DCM溶液，在0℃下攪拌2小時後，升溫至15-25℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入MeOH(6mL)，並在0℃下攪拌0.5小時，15-25℃下再攪拌0.5小時。將混合物濃縮，得到粗品。粗品通過製備TLC(PE：EA=1：1)純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(15毫克，32微摩爾，10%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：0.83(d,J=6.90Hz,10 H)；2.95-3.06(m,1 H)；3.36(q,J=7.28Hz,2 H)；6.27(s,1 H)；6.79(s,1 H)；7.58-7.64(m,1 H)；7.74(d,J=5.77Hz,1 H)；7.87(s,1 H)；8.07(d,J=8.53Hz,1 H)；8.41(d,J=5.90Hz,1 H)；9.23(s,1 H)..MS(ESI)m/z：418(M+1)。
實施例30 5-(2,4-二羥基-5-溴-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在氮氣保護20℃下，向1-(2,4-二羥基苯基)乙酮(50.00克，329毫摩爾，1.00當量)和苄溴(124克，723毫摩爾，2.2當量)的CH3CN(500毫升)混合物中加入碳酸鉀(100克，723毫摩爾，2.2當量)。混合物在80℃下攪拌18小時。反應液冷卻至室溫後過濾，反應液減壓濃縮得到粗品。粗品在石油醚中打漿30分鐘。過濾收集固體，乾燥得到1-(2,4-二苄氧基苯基)乙酮(105克，316毫摩爾，96%產率)為白色固體。(MS：(M+1)=333.0)。
步驟B：在氮氣保護0℃下，向1-(2,4-二苄氧基苯基)乙酮(50.00克，150毫摩爾，1.00當量)的DMF(150毫升)混合物中加入NBS(27克，150毫摩爾，1.0當量)。混合物在25℃下攪拌3小時。反應液倒入水(200毫升)中，過濾收集固體，乾燥得到1-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)乙酮(61克，148毫摩爾，98%產率)為白色固體。(MS：(M+1)=411.1,413.1)。
步驟C：在氮氣保護20℃下，向乙醇(400毫升)中分批加入金屬鈉(10.2克，445毫摩爾，3.0當量)並攪拌1小時。隨後分批加入1-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)乙酮(61.0 克，148毫摩爾，1.0當量)，最後加入草酸二甲酯(32.5克，222毫摩爾，1.5當量)。將反應混合物在80℃下再攪拌2小時後冷卻至65℃加入冰醋酸(30毫升)並將反應液傾入冰水(800毫升)中，攪拌至冷卻。過濾收集固體，固體用水(500毫升)洗一次，真空乾燥，得到產物2-羥基-4-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(32克，63毫摩爾，42%收率)，為黃色固體。
步驟D：在室溫氮氣保護下，向2-羥基-4-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯(32克，63毫摩爾，1.00當量)的EtOH(320毫升)溶液中加入NH2OH．HCl(5.2克，75毫摩爾，1.2當量)。混合物加熱到80℃，並攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，過濾收集固體，固體用水(150毫升*2)洗和乙醇(150毫升*2)，真空乾燥，得到5-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-羧酸乙酯(23克，45毫摩爾純化，72%產率)，為黃色固體。(MS：(M+1)=508.1,510.2)。
步驟E：室溫下向5-(5-溴-2,4-二甲氧基-苯基)-異惡唑-3-羧酸乙酯(23克，45毫摩爾，1.00當量)的EtOH溶液(200毫升)溶液中加入乙胺(17克，384毫摩爾，8.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。。將反應混合物冷卻至室溫，析出固體。過濾收集固體，固體用乙醇(50毫升*2)洗，真空乾燥，得到產物N-乙基-5-(5-溴-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(13克，26毫摩爾，58%產率)，為黃色固體。
步驟F：在室溫N2保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(2.0克，3.9毫摩爾，1.0當量)的MeCN(20mL)溶液中，加入CAN(432毫克，788微摩爾，0.1當量)和NIS(1.3克，2.9毫摩爾，1.5當量)。 混合物加熱至50℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並傾入飽和Na2S2O3水溶液(40毫升)中，水相用EA(20毫升x 3)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(50mL x)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=3/1)純化，得到5-(2,4-二苄氧基5-溴-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(2.4克，3.8毫摩爾，98%產率)，為棕色油狀物。MS：[M+1]=633.0,635.0)。
步驟G：在25℃氮氣保護下，向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.8克，4毫摩爾)和5-(2,4-二苄氧基5-溴-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(2.5克，3.9毫摩爾)的DMF(25.0毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(1.3克，15.5毫摩爾)，H2O(2.5毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(407毫克，580微摩爾)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃並攪拌12小時。混合物冷卻至25℃，並傾入水(50毫升)中，水相用EA(30毫升x 2)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，DCM/MeOH=100：1 to 20：1)，得到5-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(2.0克，60%收率)，為黃色固體。
步驟H：在0℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(300毫克，345微摩爾)的二氯甲烷(20.00毫升)混合物溶液中滴加入BCl3/DCM(1.3毫升，1.0摩爾/升)。將混合物在0℃攪拌1小時。往混合物中滴加甲醇(3毫升)，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化(formic acid,Column：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,Condition：0.225%FA-ACN)，得到5-(2,4-二羥基-5-溴-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(96毫克，59%收率)。1H NMR(DMSO-d 6,300MHz)δ：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.81(s,1 H),10.73(br.s.,1 H),10.29(s,1 H),8.94(t,J=5.65Hz,1 H),7.29(s,1 H),7.06-7.19(m,3 H),6.70(s,1 H),4.38-4.50(m,1 H),4.25(dd,J=15.43,8.16Hz,1 H),3.59(br.s.,1 H),3.19-3.32(m,3 H),3.07-3.19(m,1 H),2.83-2.97(m,4 H),1.09(t,J=7.15Hz,3 H).MS(ESI)M/Z：472，474(M+1)。
實施例31 5-(2,4-二羥基-5-氯-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例30步驟B、C、D、E、F、G和H的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟B中將NBS替換為NCS，該產物為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.72(br.s.,1 H),10.23(br.s.,1 H),8.95(t,J=5.65Hz,1 H),7.05-7.18(m,4 H),6.67(br.s.,1 H),4.45(d,J=14.31Hz,1 H),4.25(dd,J=15.43,8.41Hz,1 H),3.60(br.s.,1 H),3.18-3.34(m,3 H),3.10(br.s.,1 H),2.89(br.s.,4 H),1.09(t,J=7.15Hz,3 H).MS：[M+1]=428。
實施例32 5-(2,4-二羥基-5-甲基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向N-乙基-5-(5- 溴-2,4-二甲氧基苯基)異惡唑-3-甲醯胺(1.0克，2.0微摩爾)和甲基硼酸(177毫克，3.0毫摩爾)的二氧六環(10.0毫升)混合物溶液中加入Cs2CO3(1.3克，4毫摩爾)和Pd(dppf)2Cl2(288毫克，400微摩爾)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至90℃並攪拌2小時。混合物冷卻至25℃，並傾入水(10毫升)中，水相用EA(5毫升x 3)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得到5-(5-甲基-2,4-二苄氧基苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(740毫克，85%收率)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：443(M+1)。
步驟B：在室溫N2保護下，向5-(5-甲基-2,4-二苄氧基苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(740毫克，1.7毫摩爾，1.0當量)的MeCN(30mL)溶液中，加入CAN(92毫克，167微摩爾，0.1當量)和NIS(488毫克，2.2毫摩爾，1.3當量)。混合物加熱至80℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並傾入水(30毫升)中，水相用EA(20毫升x 3)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(50mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=3/1)純化，得到5-(5-甲基-2,4-二苄氧基苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(450毫克，792毫摩爾，47.0%產率)，為黃色油狀物。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(309毫克，679微摩爾)和5-(5-甲基-2,4-二苄氧基苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(450毫克，721微摩爾)的二氧六環(5.0毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(228毫克，2.7毫摩爾)，H2O(1.0毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(71毫克，102 微摩爾)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃並攪拌12小時。混合物冷卻至25℃，並傾入水(50毫升)中，水相用EA(40毫升x 3)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=50/1，3/1)，得到5-(5-甲基-2,4-二苄氧基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(280毫克，70%收率)，為黃色油狀物。MS(ESI)M/Z：588(M+1)。
步驟D：在0℃氮氣保護下，向5-(5-甲基-2,4-二苄氧基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(280毫克476微摩爾)的二氯甲烷(10.00毫升)混合物溶液中滴加入BCl3/DCM(1.8毫升，1.0摩爾/升)。將混合物在0℃攪拌1小時。往混合物中滴加甲醇(4毫升)，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化(formic acid,Column：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,Condition：0.225%FA-ACN)，得到5-(5-甲基-2,4-二羥基苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(57毫克，29%收率)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.90(t,J=5.52Hz,1 H),8.17(s,1 H),7.01-7.10(m,1 H),6.95(s,2 H),6.90(s,1 H),6.42(s,1 H),3.47(s,2 H),3.23(quin,J=6.78Hz,2 H),2.67-2.75(m,2 H),2.57-2.63(m,2 H),2.34(s,3 H),1.98(s,3 H),1.09(t,J=7.15Hz,3 H)MS(ESI)M/Z：408(M+1)。
實施例33 5-(5-異丁基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(2.00克，3.94毫摩爾，1當量)和異丁基硼酸(803.67毫克，7.88毫摩爾，2當量)的甲苯(50毫升)混合物溶液中加入Na2CO3(835.60毫克，7.88毫摩爾，2當量)，H2O(2.0毫升)和Pd(dppf)2Cl2(576.86毫克，788.00毫摩爾，0.2當量)。將混合物加熱至120℃並攪拌18小時。混合物通過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=6/1)，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丁基-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(500.00毫克，26.19%收率)，為白色固體。
步驟B：在室溫N2保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丁基-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(500.00毫克，1.03毫摩爾，1.0當量)的MeCN(50mL)溶液中，加入CAN(54.67毫克，103.00微摩爾，0.10當量)和NIS(463.46毫克，2.06 毫摩爾，2.00當量)。混合物加熱至10℃並攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫並傾入Na2SO3水溶液(40毫升)中，水相用EA(30毫升x 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丁基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(400.00毫克，655.22微摩爾，63.61%產率)，為白色固體。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丁基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(400毫克，655.22毫摩爾，1當量)和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(268.49毫克，982.83微摩爾，1.5當量)的二氧六環(2.50毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(165.14毫克，7.88毫摩爾，2當量)，H2O(0.5毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(45.99毫克，65.52微摩爾，0.10當量)。將混合物加熱至90℃並攪拌3小時。混合物通過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇=6/1)，得到5-(5-異丁基-2,4-二苄氧基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(300.00毫克，crude)，為黃色固體。
步驟D：在-20℃氮氣保護下，向5-(5-異丁基-2,4-二苄氧基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(150.00毫克238.17微摩爾)的二氯甲烷(10.00毫升)混合物溶液中滴加入BCl3/DCM(1毫升，1.0摩爾/升)。將混合物於-20℃攪拌1小時。往混合物中滴加甲醇(2毫升)，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化(formic acid,Column：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,Condition：0.225%FA-ACN)，得到5-(5-異丁基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6- 基)異惡唑-3-甲醯胺(28.20毫克，26.34%收率)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.87(t,J=5.6Hz,1H),6.95(d,J=4.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),6.82(s,1H),6.42(s,1H),3.45(s,2H),3.20-3.25(m,2H),2.68(d,J=5.2Hz,2H),2.53-2.60(m,2H),2.50(s,3H),2.18-2.35(m,2H),1.68(dd,J=6.8Hz,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H),0.72(d,J=6.8Hz,6H).MS(ESI)M/Z：450.3(M+1)。
實施例34 5-(5-乙基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-溴-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(1克，1.97毫摩爾)的四氫呋喃(40毫升)和水(4毫升)溶液中加入乙烯基三 氟硼酸鉀(316.81毫克，2.36毫摩爾)和碳酸銫(1.93克，5.91毫摩爾)。混合物加熱至80℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃並傾入水(30毫升)中，水相用EA(30毫升x 2)萃取。合併的有機相用水(50mL)和飽和鹽水(40mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得到標題產物(700.00毫克，78.17%產率)，為黃色固體。(MS：[M+1]=455.1)。
步驟B：在25℃氫氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-乙烯基-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(0.7克，1.54毫摩爾)的甲醇(20毫升)溶液中加入三三苯基磷氯化銠(71.25毫克，77微摩爾)。混合物加熱至50℃於50psi下攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃，過濾後減壓濃縮。殘餘物用水(20毫升)稀釋中，水相用EA(10毫升x 2)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得到標題產物(600.00毫克，85.06%產率)，為黃色固體。(MS：[M+1]=457.1)。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-乙基-苯基)-N-乙基-異惡唑-3-甲醯胺(0.6克，1.31毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液中加入碘代丁二醯亞胺(442.09毫克，1.96毫摩爾)。混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃，過濾後減壓濃縮後加入硫代硫酸鈉(30mL)。水相用EA(20毫升x 2)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(40mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠色譜法(100~200目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得到標題產物(420.00毫克，55.05%產率)， 為黃色固體。(MS：[M+1]=583.1)。
步驟D：在25℃氮氣保護下，向5-(2,4-二苄氧基-5-乙基-苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-3-甲醯胺(320毫克，549微摩爾，1當量)和2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(250毫克，549微摩爾，1.0當量)的二氧六環(5.0毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(184毫克，220微摩爾，4.0當量)，H2O(1.0毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(39毫克，55微摩爾，0.10當量)。將混合物加熱至80℃並攪拌12小時。混合物通過矽藻土過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得到5-(5-乙基-2,4-二苄氧基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(67.00毫克，111微摩爾，20%收率)，為棕色固體。MS：[M+1]=602.3。
步驟E：在25℃氮氣保護下，向5-(5-乙基-2,4-二苄氧基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(100.00毫克166微摩爾)的二氯甲烷(10.00毫升)混合物溶液中滴加入BCl3/DCM(5毫升，1.0摩爾/升)。將混合物於25℃攪拌0.5小時。往混合物中滴加甲醇(10毫升)，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化，得到5-(5-乙基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(15毫克，36微摩爾，21%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ =8.90(t,J=5.52Hz,1 H),7.14(s,1 H),7.09(br.s.,2 H),6.85(s,1 H),6.43(s,1 H),3.50(br.s.,2 H),3.18-3.25(m,2 H),2.89(s,3 H),2.46(br.s.,2 H),2.30-2.41(m,4 H),1.08(t,J=7.15Hz,3 H),0.98(t,J=7.40Hz,3 H)MS(ESI)M/Z：422(M+1)。
實施例35 5-(5-環丙基-2,4-二羥基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向溶有5-(2,4-苄氧基-5-溴-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-異惡唑-3-甲醯胺(1.10克，1.69毫摩爾，1.00當量)的PhMe(10.00毫升)和H2O(2.1毫升)混合溶液中加入環丙基硼酸(217.76毫克，2.54毫摩爾，1.50當量)K3PO4(717.47毫克，3.38毫摩爾，2.00當量)和Pd(OAc)2(75.88毫克，338.00微摩爾，0.20當量)。混合物在25℃下攪拌20分鐘，然後加熱至90℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃，將反應液倒入氯化銨溶液(20毫升)中，並攪拌10分鐘。水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×升)。將合併的有機相用飽和鹽水(10毫升×升)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮。將殘餘物通過薄層層析板純化(二氯甲烷：乙酸乙酯=100/1~10/1)，得到5-(2,4-苄氧基-5-環丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-異惡唑-3-甲醯胺(300.00毫克，488.81 微摩爾，28.92%收率)，為黑色油狀物。
步驟B：在0℃氮氣保護下，向5-(2,4-苄氧基-5-環丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-異惡唑-3-甲醯胺(300毫克489微摩爾)的二氯甲烷(30.00毫升)混合物溶液中滴加入BCl3/DCM(1.9毫升，1摩爾/升)。將混合物在0℃攪拌1小時。往混合物中滴加甲醇(4毫升)，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化(formic acid,Column：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80 10u,Condition：0.225%FA-ACN)，得到5-(2,4-二羥基-5-環丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-異惡唑-3-甲醯胺(22毫克，10%收率)。1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.80-8.86(m,1 H),6.90-7.01(m,3 H),6.51(s,1 H),6.42(s,1 H),3.44(s,2 H),3.16-3.27(m,2 H),2.67-2.76(m,3 H),2.55-2.60(m,3 H),2.32(s,3 H),2.27(br.s.,1 H),1.08(t,J=7.16Hz,3 H),0.70(d,J=8.29Hz,2 H),0.28(d,J=4.14Hz,2 H).MS(ESI)M/Z：434(M+1)。
實施例36 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在室溫N2保護下，向乙基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)異惡唑-3-甲酸酯(4.00克，8.5毫摩爾，1.0當量)的MeCN(50mL)溶液中，加入CAN(465毫克，848微摩爾，0.1當量)和NIS(7.63克,，34.0毫摩爾，4.0當量)。混合物加熱至90℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並傾入水(40毫升)中，水相用EA(50毫升x 2)萃取。合併的有機相用飽和鹽水(20mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。殘餘物通過矽膠色譜(PE/EA=10/1~4/1)純化，得到乙基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-碘-異惡唑-3-羧酸酯(3.40克)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：(M+1)。
步驟B：在25℃氮氣保護下，向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(2.47克，9.0毫摩爾)和乙基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-碘-異惡唑-3-羧酸酯(2.70克，4.5毫摩爾)的二氧六環(30毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(1.52克，18.0毫摩爾)，H2O(6.0毫升)和Pd(PPh3)4(1.26克，1.80mmol)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至110℃並攪拌18 小時。混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯，二氯甲烷/甲醇=5/1，10/1)，得到乙基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲酸酯(1.4克)黃色油狀物。MS(ESI)M/Z：617(M+1)。
步驟C：在20℃下，向乙基-5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲酸酯的THF(15毫升)/H2O(15毫升)混合物溶液中加入LiOH(101毫克，4.2毫摩爾)。將混合物在20℃下攪拌2小時。混合物用HCl調節pH到6，用EA(30毫升x 3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾和真空濃縮乾燥。得到粗品5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲酸(1克)棕色固體。MS(ESI)M/Z：589(M+1)。
步驟D：在20℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲酸(200毫克，340微摩爾)的DMF(5毫升)溶液中加入DIPEA(220毫克，1.7毫摩爾)和HATU(194毫克，510微摩爾)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。隨後加入甲胺鹽酸鹽(30毫克，441微摩爾)，該反應液在20℃下攪拌1小時。向反應液中加入H2O(20毫升)，析出固體。固體通過過濾收集，用水(5毫升)洗，乾燥，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(120克)黃色固體。MS(ESI)M/Z：602(M+1)。
步驟E：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(120毫克，199微摩爾，1.0當量)的DCM(5 毫升)溶液中加入BCl3(1M，2毫升，10.0當量)。將混合物在20℃攪拌12小時後，加入5mL的MeOH淬滅，並將該混合物真空濃縮，得到粗品。粗產物通過製備型HPLC純化，得到5-(2,4-羥基-5-異丙基-苯基)N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(38毫克，34%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.75(s,1H),9.85(s,1H),9.72(s,1H),8.81(s,1H),7.14-7.08(m,3H),6.86(s,1H),6.46(s,1H),4.41-4.23(m,2H),3.59(brs,1H),3.04-2.99(m,4H),2.87(s,3H),2.73(s,3H),1.00(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：422(M+1)。
實施例37 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-丙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為丙氨，該產物為淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.87(s,1H),9.84(s,1H),9.71(s,1H),8.89(t,J=6.0Hz, 1H),7.14-7.08(m,3H),6.88(s,1H),6.48(s,1H),4.45-4.21(m,2H),3.58(brs,1H),3.19-3.14(m,4H),3.05-3.01(m,2H),2.86(s,3H),1.52-1.46(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,6 H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).MS(ESI)M/Z：450(M+1)。
實施例38 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-異丙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為丙烷-2-氨，該產物為淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.41(s,1H),9.80(s,1H),9.66(s,1H),8.81(d,J=7.6Hz,1H),7.14-7.08(m,3H),6.87(s,1H),6.45(s,1H),4.46-4.24(m,2H),4.01(q,J=6.8Hz,1H),3.60(brs,1H),3.06-2.99(m,2H),2.89(brs,5H),1.13(d,J=6.4Hz,6 H),1.01(d,J=7.2Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：450(M+1)。
實施例39 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為2,2,2-三氟乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδ 10.85(brs,1H),9.88(s,1H),9.76(s,1H),9.64(t,J=6.4Hz,1H),7.11-7.06(m,3H),6.89(s,1H),6.48(s,1H),4.23(brs,2H),4.09-4.05(m,2H),3.04-2.96(m,3H),2.81(s,3H),1.01(d,J=6.8Hz,6 H)..MS(ESI)M/Z：490(M+1)。
實施例40 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-氟乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為2-氟乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.37(brs,1H),9.83(s,1H),9.70(s,1H),9.13(t,J=5.6Hz,1H),7.15-7.08(m,3H),6.87(s,1H),6.45(s,1H),4.58-4.44(m,2H),4.22(brs,1H),3.56-3.36(m,2H),3.20-3.00(m,4H),2.90(brs,5H),1.00(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：454(M+1)。
實施例41 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為 2-甲氧基乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.55(brs,1H),9.84(s,1H),9.71(s,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H),7.14-7.10(m,3H),6.87(s,1H),6.46(s,1H),4.28(brs,3H),3.44-3.37(m,6H),3.26(s,3H),3.03-2.98(m,2H),2.87(s,3H),1.00(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：466(M+1)。
實施例42 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為3-甲氧基丙烷-1-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(brs,1H),9.83(s,1H),9.71(s,1H),8.89(t,J=5.6Hz,1H),7.14-7.08(m,3H),6.87(s,1H),6.47(s,1H),4.45-4.20(m,2H),3.58(brs,1H),3.32-3.21(m,7H),3.19-2.99(m,3H),2.87(brs,4H),1.72-1.69(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：480(M+1)。
實施例43 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例36步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將甲胺鹽酸鹽替換為N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.83(s,1H),9.72(s,1H),9.05(t,J=5.6Hz,1H),7.17-7.09(m,3H),6.84(s,1H),6.46(s,1H),4.24(brs,2H),3.59-3.58(m,3H),3.19(brs,4H),3.02-2.99(m,2H),2.85(s,3H),2.77(s,6H),0.99(d,J=6.8Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：479(M+1)，240(M/2+1)。
實施例44 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在氮氣保護下，將叔丁基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸酯(4.00克，11.1毫摩爾，1.6當量)，5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-碘-異惡唑-3-羧酸乙酯(4.10克，6.9毫摩爾，1.0當量)，Pd(PPh3)2Cl2(723毫克，1.0毫摩爾，0.15當量)和NaHCO3(2.31克，27.5毫摩爾，4.0當量)加入二氧六環(40毫升)和水(8毫升)的混合溶液中。混合物在N2保護下加熱至80℃攪拌16小時。冷卻後，將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。將有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，真空濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠色譜(石油醚/乙酸乙酯=50/1~3/1)純化，得到叔丁基6-[5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基- 苯基)-3-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基]-(3,4-二氫異喹啉)-2(1H)-甲酸酯(4.8克，6.8毫摩爾，99%產率)，為黃色固體。MS：[M-56]=646。
步驟B：將叔丁基6-[5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-3-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基]-(3,4-二氫異喹啉)-2(1H)-甲酸酯(750毫克，1.07毫摩爾，1.00當量)的HCl/MeOH(4M，6.00毫升)混合物在25℃下攪拌30分鐘。在40℃濃縮該混合物，得到產物5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(630毫克，1.07毫摩爾，98%產率)，為黃色固體。
步驟C：將5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(4.00克，382微摩爾，1.0當量)，K2CO3(158毫克，1.2毫摩爾，3.0當量)，2-溴乙醇(72毫克，570微摩爾，1.5當量)加入乙醇(5毫升)中。混合物加熱至50℃攪拌12小時。冷卻後，將反應混合物濃縮乾，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。將有機相用飽和鹽水(20mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，真空濃縮得到殘餘物。殘餘物經矽膠色譜(二氯甲烷/甲醇=50/1~15/1)純化，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4[2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)]異惡唑-3-甲醯胺(132毫克，204微摩爾，53%產率)，為白色固體。MS：[M+1]=646.3。
步驟D：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4[2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)]異惡唑-3-甲醯胺(132毫克，204微摩爾，1.0當量)的DCM(5.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，2.0毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩 慢加入MeOH(1毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到5-(2,4-羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4[2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)]異惡唑-3-甲醯胺(51毫克，110微摩爾，53.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.85(t,J=5.52Hz,1 H),8.21(s,1 H),6.94-7.01(m,3 H),6.86(s,1 H),6.42(s,1 H),3.54-3.60(m,4 H),3.24(dd,J=13.18,6.90Hz,5 H),3.02(dt,J=13.80,6.90Hz,2 H),2.68(br.s.,4 H),2.34(br.s.,1 H),1.09(t,J=7.15Hz,3 H),1.00(d,J=6.78Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：466(M+1)。
實施例45 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例44步驟C和D的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟C中將2-溴乙醇替換為1-溴2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=10.59(br.s.,1 H),9.85(s,1 H),9.71(s,1 H),8.91(t,J=5.65Hz,1 H),7.05-7.20(m,3 H),6.83-6.93(m,1 H),6.48(s,1 H),4.43- 4.52(m,1 H),4.26-4.36(m,1 H),3.63-3.83(m,3 H),3.38-3.44(m,2 H),3.32(s,4 H),3.23(quin,J=6.78Hz,2 H),3.08-3.18(m,1 H),3.02(dt,J=13.74,6.81Hz,1 H),2.84-2.95(m,1 H),1.09(t,J=7.15Hz,3 H),1.01(d,J=6.78Hz,6 H)..MS(ESI)M/Z：480(M+1)。
實施例46 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：將5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(150毫克，250微摩爾，1.0當量)，三乙胺(63毫克，623微摩爾，2.5當量)，1-溴-2-氟乙烷(44毫克，350微摩爾，1.4當量)加入乙腈(3毫升)中。混合物加熱至50℃攪拌5小時。冷卻後，將反應混合物真空濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備TLC純化，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4[2-(2- 氟乙基)-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)]異惡唑-3-甲醯胺(120毫克，185微摩爾，74%產率)，為黃色固體。MS：[M+1]=646.3。
步驟B：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4[2-(2-氟乙基)-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)]異惡唑-3-甲醯胺(120毫克，185微摩爾，1.0當量)的DCM(8.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，1.9毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(4毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到5-(2,4-羥基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4[2-(2-氟乙基)-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)]異惡唑-3-甲醯胺(48毫克，96微摩爾，52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.01(d,J=6.90Hz,6 H)；1.08(t,J=7.22Hz,3 H)；2.91(d,J=15.69Hz,1 H)；3.01(dt,J=13.77,6.85Hz,1 H)；3.08-3.28(m,3 H)；3.37-3.41(m,1 H)；3.49-3.82(m,3 H)；4.24-4.62(m,2 H)；4.79-5.10(m,2 H)；6.46(s,1 H)；6.88(s,1 H)；7.05-7.19(m,3 H)；8.91(t,J=5.65Hz,1 H)；9.70(s,1 H)；9.83(s,1 H)；11.01(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：468(M+1)。
實施例47 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(3-甲氧基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程
步驟A：根據實施例46步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將1-溴-2-氟乙烷替換為1-溴-3-甲氧基丙烷，三乙胺替換為碳酸銫。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.01(d,J=6.90Hz,6 H)；1.09(t,J=7.15Hz,3 H)；1.96-2.08(m,2 H)；2.89(d,J=17.32Hz,1 H)；2.97-3.17(m,2 H)；3.19-3.27(m,8 H)；3.41(t,J=5.90Hz,3 H)；3.67(d,J=10.67Hz,1 H)；4.25(dd,J=15.56,8.03Hz,1 H)；4.50(d,J=15.18Hz,1 H)；6.47(s,1 H)；6.88(s,1 H)；7.07-7.18(m,3 H)；8.91(t,J=5.65Hz,1 H)；9.70(s,1 H)；9.83(s,1 H)；10.53(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：494(M+1)。
實施例48 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-乙基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程
步驟A：根據實施例46步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將1-溴-2-氟乙烷替換為1-乙烯基-磺醯乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：0.96-1.13(m,9 H)；1.28(t,J=744Hz,3 H)；2.86-3.16(m,3 H)；3.16-3.31(m,5 H)；3.52-3.97(m,5 H)；4.18-4.72(m,2 H)；6.46(s,1 H)；6.89(s,1 H)；7.04-7.20(m,3 H)；8.91(t,J=5.65Hz,1 H)；9.60-9.94(m,2 H)；11.20(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：542(M+1)。
實施例49 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(150毫克，250微摩爾，1.0當量)的甲醇(3mL)溶液中加入乙醛(274毫克，433.3微摩爾，10.00當量)，乙酸(1.3毫克，21.7微摩爾，0.50當量)，四異丙基氧鈦(6.2毫克，2.5毫摩爾，10當量)。將混合液在30℃下攪拌0.5小時後加入NaBH3CN(78毫克，1.3毫摩爾，5.0當量)，並將該混合物再攪拌12小時。向反應液加入水(10毫升)，並過濾，濾液用DCM(10mLx3)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌(5mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮。剩餘物用製備TLC純化得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(60毫克，95微摩爾，38%產率)，為無色油狀物。
步驟B：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(60毫克，95微摩爾，1.0當量)的無水DCM(8mL)中緩慢滴入溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，1.0毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(2毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到5-(2,4-羥基-5-異丙基-苯基) -N-乙基-4-(2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(15毫克，30微摩爾，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.02(d,J=6.90Hz,6 H)；1.09(t,J=7.15Hz,3 H)；1.32(t,J=7.22Hz,3 H)；2.89(d,J=17.07Hz,1 H)；3.03(dt,J=13.71,6.89Hz,1 H)；3.08-3.29(m,7 H)；3.65(d,J=11.17Hz,1 H)；4.22(dd,J=15.31,8.16Hz,1 H)；4.48(d,J=15.06Hz,1 H)；6.48(s,1 H)；6.89(s,1 H)；7.06-7.18(m,3 H)；8.91(t,J=5.71Hz,1 H)；9.71(s,1 H)；9.85(s,1 H)；10.61(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：450(M+1)。
實施例50 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例49步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟B中將乙醛替換為丙醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.88-1.13(m,12 H)；1.77(d, J=8.16Hz,2 H)；2.90(d,J=16.94Hz,1 H)；2.97-3.05(m,1 H)；3.11(br.s.,3 H)；3.19-3.30(m,4 H)；3.64(br.s.,1 H)；4.13-4.56(m,2 H)；6.46(s,1 H)；6.88(s,1 H)；7.09-7.19(m,3 H)；8.90(t,J=5.46Hz,1 H)；9.68(s,1 H)；9.82(s,1 H)；10.37(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：464(M+1)。
實施例51 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例49步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟B中將乙醛替換為丙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.97-1.13(m,9 H)；1.25-1.41(m,6 H)；2.82-2.93(m,1 H)；2.97-3.08(m,1 H)；3.13-3.28(m,4 H)；3.60(br.s.,2 H)；4.23-4.43(m,2 H)；6.49(s,1 H)；6.91(s,1 H)；7.06-7.24(m,3 H)；8.92(t,J=5.58Hz,1 H)；9.58-9.95(m,2 H)；10.53(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：464(M+1)。
實施例52 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丁基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例49步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟B中將乙醛替換為2-甲基丙醛。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.94-1.13(m,15 H)；2.05-2.26(m,1H)；2.91(d,J=17.57Hz,1 H)；2.99-3.08(m,3 H)；3.19-3.27(m,3 H)；3.66(br.s.,1 H)；4.26(dd,J=15.75,7.47Hz,1 H)；4.51(d,J=15.43Hz,1 H)；6.46(s,1H)；6.88(s,1 H)；7.05-7.21(m,3 H)；8.89(t,J=5.14Hz,1 H)；9.61-9.87(m,3 H).MS(ESI)M/Z：478(M+1)。
實施例53 4-(2-(2-乙醯氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：將5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2，3,4-,四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(300毫克，499微摩爾，1.0當量)，碳酸銫(244毫克，748微摩爾，1.5當量)，叔丁基N-(2-溴乙基)氨基甲酸酯(168毫克，748微摩爾，1.5當量)加入乙腈(5毫升)中。混合物加熱至50℃攪拌25小時。冷卻後，將反應混合物真空濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備TLC純化，得到叔丁基N-[2-[6-[5-(2,4-苄氧基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙基]甲酸酯(250毫克，336微摩爾，67%產率)，為棕色固體。
步驟B：將叔丁基N-[2-[6-[5-(2,4-苄氧基-5-異 丙基苯基)-3-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙基]甲酸酯(250毫克，336微摩爾，1.00當量)的HCl/MeOH(4M，6.00毫升)混合物在25℃下攪拌2小時。在40℃濃縮該混合物，得到產物4-(2-(2氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2,4-苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(250毫克，粗品)，為棕色固體。
步驟C：在0℃下，將乙醯氯(39毫克，496微摩爾，2.0當量)加入到4-(2-(2氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2,4-苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(170毫克，248微摩爾，1.0當量)，三乙胺(100毫克，991微摩爾，4.0當量)的DCM(6毫升)溶液中。混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮得到殘餘物。殘餘物經製備TLC純化，得到4-(2-(2乙醯氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2,4-苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(150毫克，218微摩爾，88%產率)，為黃色固體。
步驟D：在0℃下，向4-(2-(2乙醯氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2,4-苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(100毫克，146微摩爾，1.0當量)的DCM(5.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，1.5毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(3毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到4-(2-(2-乙醯氨基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(60毫克，118微摩爾，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：0.95-1.14(m,9 H)；1.79-1.88(m,3 H)；2.90(d,J=16.94Hz,1 H)；2.97-3.07(m,1 H)；3.10-3.34(m,6 H)；3.51(d,J=5.65Hz,2 H)；3.71(d,J=10.67Hz,1 H)；4.28(dd,J=15.75,7.72Hz,1 H)；4.55(d,J=15.31Hz,1 H)；6.43-6.52(m,1 H)；6.84-6.92(m,1 H)；7.06-7.20(m,3 H)；8.30(t,J=5.58Hz,1 H)；8.90(t,J=5.71Hz,1 H)；9.56-9.95(m,2 H)；10.52(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：507(M+1)。
實施例54 4-(2-(2-乙醯氨基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例53步驟A、B和C的順序 製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將叔丁基N-(2-溴乙基)氨基甲酸酯替換為叔丁基N-(3-溴丙基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.01(d,J=6.90Hz,6 H)；1.08(t,J=7.22Hz,3 H)；1.81(s,3 H)；1.86-1.96(m,2 H)；2.88(d,J=17.19Hz,1 H)；2.96-3.34(m,10 H)；4.23(dd,J=15.62,7.97Hz,1 H)；4.47(d,J=14.18Hz,1 H)；6.48(s,1 H)；6.88(s,1 H)；7.07-7.17(m,3 H)；8.10(t,J=5.71Hz,1 H)；8.90(t,J=5.65Hz,1 H)；9.52-10.02(m,2 H)；10.69(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：521(M+1)。
實施例55 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-2-乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：將2-氯乙醯氯(3.00克，26.6毫摩爾，1.6當量)，二甲胺鹽酸鹽(2.38克，29.2毫摩爾，1.1當量)和三乙胺(8.0克，79.7毫摩爾，3.0當量)加入DCM(30毫升)中。混合物15℃攪拌3小時。將反應混合物倒入水(30毫升)中，用DCM(50mL x 2)萃取。將有機相用稀鹽酸(30mL x 2，1M)洗滌，無水Na2SO4乾燥，真空濃縮得到2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(2.5克，20.6毫摩爾，77%產率)，為黃色油狀物。
步驟B：將5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(200毫克，313微摩爾，1.0當量)，K2CO3(130毫克，940微摩爾，3.0當量)，2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(114毫克，940微摩爾，3.0當量)加入DMF(4毫升)中。混合物在15℃攪拌16小時。將反應混合物加入水(30mL)中，過濾收集固體得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-2-乙醯基)-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(195毫克，粗品，74%純度)，為白色固體。
步驟C：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-2-乙醯基)-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(190毫克，277微摩爾，1.0當量)的DCM(10.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，3.0毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(6毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-2-乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(78毫克，138微摩爾，49.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.22(s,1H),9.86(s,1H),9.72(s,1H),8.92(t,J=5.2Hz,1H),7.10-7.16(m,3H),6.86(s,1H),6.48(s,1H),4.32-4.55(m,4H),3.63(brs,2H),3.20-3.25(m,2H),3.10-3.14(m,1H),2.67-3.00(m,7 H),0.99-1.15(m,9 H).MS(ESI)M/Z：507(M+1)。
實施例56 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-3-丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：將丙烯醯氯(5.0克，55毫摩爾，1.0當量)，二甲胺鹽酸鹽(4.95克，60.8毫摩爾，1.1當量)和三乙胺(16.8克，166毫摩爾，3.0當量)加入DCM(50毫升)中。混合物15℃攪拌3小時。將反應混合物倒入水(30毫升)中，用DCM(50mL x 2)萃取。將有機相用稀鹽酸(30mL x 2，1M)洗滌，無水Na2SO4乾燥，真空濃縮得到N,N-二甲基丙烯醯胺(3.0克，30毫摩爾，55%產率)，為黃色油狀物。
步驟B：將5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-,四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(100毫克，157微摩爾，1.0當量)，三乙胺(48毫克，470微摩爾，3.0當量)，N,N-二甲基丙烯醯胺(155毫克，1.57毫摩爾，10.0當量)加入乙醇(2毫升)中。混合物在15℃攪拌2小時。將反應混合物加入水(30mL)中，用EA(30mL x 2)萃取。將有機相用無水Na2SO4乾燥，真空濃縮得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-3-丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(195毫 克，粗品，74%純度)，為黃色油狀物。
步驟C：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-3-丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(105毫克，149微摩爾，1.0當量)的DCM(15.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，3.0毫升，20.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(6毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)-3-丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(28毫克，46微摩爾，31%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.49(s,1H),9.85(s,1H),9.71(s,1H),8.91(t,J=5.6Hz,1H),7.10-7.15(m,3H),6.88(s,1H),6.47(s,1H),4.51-4.55(m,1 H),4.31-4.34(m,2 H),3.68-3.72(m,1H),3.30-3.42(m,4H),3.21-3.30(m,1 H),3.00-3.20(m,4 H),2.93-3.00(m,3 H),2.85(s,4 H),3.00-3.20(m,4 H),1.09(t,J=7.6Hz,3H),1.01(d,J=3.6Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：521(M+1)。
實施例57 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在20℃下，將HCl/MeOH(4M，30.00毫升)加入到叔丁基6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸酯(5.0克，16毫摩爾，1.00當量)的MeOH(20.0毫升)溶液中，混合物在25℃下攪拌2小時。在40℃濃縮該混合物，得到產物6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(4.5克，crude)。
步驟B：在0℃下，將丙烯醯氯(1.0克，11毫摩爾，1.2當量)加入到6-溴-1,2,3,4-,四氫異喹啉異喹啉鹽酸鹽(2.0克，9毫摩爾，1當量)和三乙胺(2.9克，28毫摩爾，3.0當量)加入DCM(40毫升)中。混合物在15℃攪拌14小時。將反應混合物倒入水(30毫升)中，用DCM(50mL x 2)萃取。將有機相用無水Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用管柱層析純化得到1-(6-溴-1,2,3,4-,四氫異喹啉-基)丙基-2-烯-1-酮(1.4克，5毫摩爾，56%產率)，為黃色油狀物。MS(ESI)m/z：266(M+1)。
步驟C：將1-(6-溴-1,2,3,4-,四氫異喹啉-基)丙基-2-烯-1-酮(700毫克，2.6毫摩爾，1.0當量)，二甲胺(1.1克，7.9毫摩爾，3.0當量)加入乙醇(10毫升)中。混合物 在15℃攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮。殘餘物用管柱層析純化得到1-(6-溴-1,2,3,4-,四氫異喹啉-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(700毫克，2.3毫摩爾，86%收率)，為黃色油狀物。
步驟D：向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異惡唑-3-甲醯胺(767毫克，771微摩爾，1.0當量)的DMF(2.5毫升)和水(0.5毫升)混合溶液中加入1-(6-溴-1,2,3,4-,四氫異喹啉-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮(200毫克，643微摩爾，1.0當量)和NaHCO3(216毫克，2.6毫摩爾，4.0當量)。該混合物置換為氮氣氛圍，然後加入Pd(dppf)Cl2(47毫克，64微摩爾，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時，用20毫升水稀釋反應物，通過矽藻土過濾。將濾液用EA(20毫升×3)萃取，合併的有機相用水(20毫升×升)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。該粗產物通過製備TLC純化(DCM：甲醇=10：1)，得到5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(220毫克，314微摩爾，49%收率)，為白色固體產物。MS(ESI)m/z：701(M+1)。
步驟E：在0℃下，向5-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(170毫克，243微摩爾，1.0當量)的DCM(12.0毫升)溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，2.4毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(6毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到5-(2,4-二羥 基-5-異丙基苯基)-4-(2-(3-(二甲基氨基)丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺(65毫克，117微摩爾，48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 8.89(t,J=5.65Hz,1 H)7.11-7.20(m,1 H)6.99-7.10(m,2 H)6.84(s,1 H)6.48(d,J=1.88Hz,1 H)4.54-4.72(m,2 H)3.65(t,J=5.65Hz,2 H)3.16-3.37(m,4 H)2.98-3.07(m,1 H)2.94(t,J=7.15Hz,2 H)2.63-2.83(m,8 H)1.08(t,J=7.22Hz,3 H)0.98(d,J=6.78Hz,6 H)MS(ESI)M/Z：521(M+1)。
實施例58 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(3-嗎啉-4-基-代丙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例57步驟C、D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟C中將二甲胺替換為嗎啡啉。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm：8.89(t,J=5.65Hz,1 H),7.13(t,J=7.78Hz, 1 H),7.00-7.10(m,2 H),6.85(s,1 H),6.44(d,J=1.76Hz,1 H),4.62(d,J=19.58Hz,2 H),3.95(d,J=11.92Hz,2 H),3.74(t,J=12.11Hz,2 H),3.62-3.69(m,2 H),3.45(d,J=12.17Hz,3 H),3.28-3.38(m,2 H),3.16-3.27(m,2 H),2.92-3.15(m,5 H),2.79(t,J=5.65Hz,1 H),2.63-2.71(m,1 H),1.08(t,J=7.15Hz,3 H),0.98(d,J=6.90Hz,6 H).MS(ESI)M/Z：563(M+1)。
實施例59 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-(2-(二甲基氨基)乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-N-乙基異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例57步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將1-(6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮替換為1-(6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-基)-2-(二甲基氨基)乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：0.98(d,J=6.90Hz,6 H)；1.04- 1.14(m,3 H)；2.52(br.s.,1 H)；2.71(t,J=5.77Hz,1 H)；2.81(d,J=4.64Hz,7 H)；3.00(dt,J=13.65,6.79Hz,1 H)；3.22(quin,J=6.71Hz,2 H)；3.53(t,J=5.83Hz,1 H)；3.69(t,J=5.77Hz,1 H)；4.37(d,J=4.52Hz,2 H)；4.50-4.69(m,2 H)；6.48(d,J=2.64Hz,1 H)；6.84(s,1 H)；7.01-7.13(m,2 H)；7.17(d,J=8.03Hz,1 H)；8.89(t,J=5.65Hz,1 H)；9.47-10.00(m,3 H).MS(ESI)M/Z：507(M+1)。
實施例60 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-嗎啉-4-基代乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例57步驟D和E的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟D中將1-(6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-基)-3-(二甲基氨基)丙烷-1-酮替換為1-(6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-基)-2-嗎啡啉乙酮。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)ppm：0.94-1.01(m,6 H)；1.08(td,J=7.15,1.38Hz,3 H)；2.69-2.87(m,2 H)；3.01(dt,J=13.71,6.76Hz,1 H)；3.09-3.27(m,4 H)；3.42(d,J=11.67Hz,2 H)；3.55-3.58(m,1 H)；3.70(t,J=5.96Hz,1 H)；3.75-3.86(m,2 H)；3.87-4.01(m,2 H)；4.45(br.s.,2 H)；4.53-4.67(m,2 H)；6.48(d,J=2.76Hz,1 H)；6.84(s,1 H)；7.03-7.14(m,2 H)；7.17(d,J=8.03Hz,1 H)；8.90(t,J=5.52Hz,1 H)；9.63-9.95(m,2 H)；10.27(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：549(M+1)。
實施例61 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-碘-異惡唑-5-甲酸(300毫克，527微摩爾，1.0 當量)的DCM(10毫升)溶液中加入(COCl)2(134毫克，1050微摩爾，2當量)和DMF(100.00微升)。該混合物在0℃攪拌1小時後，隨後將反應液真空濃縮得到中間體。該中間體溶於DCM(10毫升)溶液中，在0℃下，並向溶液中加入NH3/THF(4M,1.32毫升，10.00當量)。該混合物在0℃攪拌1小時後，傾入15毫升水中。然後將混合物通過萃取DCM(15毫升x 2)，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。殘餘物用矽膠色譜法(200~300目矽膠，石油醚/乙酸乙酯=20/1~5/1)，得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(140毫克，47%產率)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：569(M+1)。
步驟B：在25℃氮氣保護下，向2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(103毫克，377微摩爾)和3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(134毫克，236微摩爾)的DMF(4毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(40毫克，472微摩爾)，H2O(1.0毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(17毫克，24微摩爾)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃並攪拌12小時。混合物冷卻至25℃，並在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，二氯甲烷/甲醇=20/1到10/1)，得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(80毫克，51%收率)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：588(M+1)。
步驟C：在0攝氏度氮氣保護下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-3-甲醯胺(80毫克，136微摩爾)的DCM溶液(15.00毫升)中緩慢加入BCl3(2毫升，1摩爾的DCM溶液)。將反應混合物在0℃再攪拌1小時後，升溫至室溫攪拌兩小時。反 應液降溫至0℃，然後加入MeOH(20毫升)淬滅反應。反應混合液真空濃縮得到粗品。殘餘物通過製備HPLC(HCl method：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um,water(0.05%HCl)-ACN)純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(9毫克，15%產率)。MS(ESI)M/Z：408(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)NMR(400MHz,DMSO-dnomenex Synergi C18 150*30mm*4um,water(0.05%HCl)-ACN)2 H)；4.53-4.67(m,2 H)；6.48(d,),3.30-3.42(m,4H),3.21-3.30(m,1 H),3.00-3.20(m,4 H),2.93-3.00(m,3 H),2.85(s,4 H),3.00-3.20(m,4 H),1.09(t,=8.29Hz,2 H)J=6.8Hz,6H)。
實施例62 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例61步驟A、B和C的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將NH3/THF替換為甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.64(s,1H),9.36(s,1H),8.91(d,J=4.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(s,2H),6.89(s,1H),6.44(s,1H),4.08(br.s.,2H),3.19(br.s.,2H),3.14-3.04(m,1H),2.95(br.s.,2H),2.81(d,J=4.5Hz,3H),2.75(br.s.,3H),1.15-1.06(m,6H).MS(ESI)M/Z：422(M+1)。
實施例63 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-異丙基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例61步驟A、B和C的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將NH3/THF替換 為丙基-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.80(t,J=5.5Hz,1H),8.24(brs,1H),7.23-7.11(m,2H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),6.67(s,1H),6.46(s,1H),4.22(d,J=19.8Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.95(td,J=6.8,13.7Hz,1H),2.17-1.86(m,4H),1.06(t,J=7.2Hz,5H),0.95-0.84(m,9H).MS(ESI)M/Z：450(M+1)。
實施例64 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-羥基乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例61步驟A、B和C的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將NH3/THF替換為2-胺基乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.05(d,J= 6.90Hz,6 H)；2.87(s,3 H)；3.04(dt,J=13.71,6.76Hz,2 H)；3.28(q,J=5.86Hz,3 H)；3.45-3.50(m,2 H)；3.58(br.s.,1 H)；4.10-4.52(m,2 H)；4.80(br.s.,1 H)；6.39(s,1 H)；6.86(s,1 H)；7.07(s,2 H)；7.16-7.26(m,1 H)；8.83(t,J=5.58Hz,1 H)；9.36(s,1 H)；9.62(s,1 H)；10.54-11.07(m,1 H)..MS(ESI)M/Z：452(M+1)。
實施例65 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(2-氟乙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例61步驟A、B和C的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將NH3/THF替換為2-氟乙胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.63(s,1H),9.37(s,1H),9.15(t,J=5.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(s,2H),6.87 (s,1H),6.39(s,1H),4.58(t,J=4.8Hz,1H),4.46(t,J=4.9Hz,1H),4.31(br.s.,1H),3.60-3.52(m,2H),3.51(br.s.,4H),3.10-2.96(m,2H),2.87(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,6H).MS(ESI)M/Z：454(M+1)。
實施例66 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-(3-羥基丙基)-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例61步驟A、B和C的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將NH3/THF替換為3-氨基丙烷-1-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.05(d,J=6.78Hz,6 H)；1.64(quin,J=6.62Hz,2 H)；2.87(d,J=4.52Hz,3 H)；2.97-3.19(m,3 H)；3.20-3.32(m,4 H)；3.58(br.s.,2 H)；4.22(dd,J=15.81,8.03Hz,1 H)；4.42(d,J=15.06Hz, 1 H)；6.39(s,1 H)；6.86(s,1 H)；7.03-7.11(m,2 H)；7.19(s,1 H)；8.89(t,J=5.58Hz,1 H)；9.34(br.s.,1 H)；9.59(br.s.,1 H)；10.80(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：466(M+1)。
實施例67 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：在25℃氮氣保護下，向叔丁基6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲醯胺(7.5克，24毫摩爾)的DMF(100毫升)溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(7.3克，29毫摩爾)和KOAc(7.1克，72毫摩爾)，隨後加入催化劑Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.3克，7毫摩爾)。混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃並攪拌12小時。將混合物冷卻至25℃，倒入水(600毫升)中，然後將混合物通過EA(200毫升x 2)，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗品。殘餘物用矽膠色譜法(石油醚/乙酸乙酯=20/1~10/1)純化，得到叔丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲醯胺(7.4克，21毫摩爾，86%產率)，為白色固體。
步驟B：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-4-碘-異惡唑-5-甲酸(5克，9毫摩爾，1.0當量)的DCM(60毫升)溶液中加入(COCl)2(2.2克，18毫摩爾，1.5當量)和DMF(100.00微升)。該混合物在0℃攪拌1小時後，隨後將反應液真空濃縮得到中間體。該中間體溶於DCM(80毫升)溶液中，在0℃下，並向溶液中加入乙胺(1.9克，2.8毫升，5.00當量)。該混合物在0℃攪拌1小時後，傾入100毫升水中。然後將混合物通過萃取DCM(80毫升x 2)，將合併的有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(3.8克，75%產率)，為黃色固體。
步驟C：在25℃氮氣保護下，向叔丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲醯胺(3.2克，9毫摩爾)和3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-碘-異惡唑-5-甲醯胺(3.8克，6毫摩爾)的DMF(50毫升)混合物溶液中加入NaHCO3(1.6克，19毫摩爾)， H2O(17.0毫升)和Pd(PPh3)2Cl2(447毫克，637微摩爾)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，然後加熱至80℃並攪拌12小時。混合物冷卻至25℃，倒入水(100毫升)中。然後將混合物通過萃取EA(150毫升x 2)，將合併的有機相用水(100毫升)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜法純化(200-300目矽膠，PE/EA=10/1到5/1)，得到叔丁基6-(3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-5-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基)-1,1，3,4-四氫異喹啉-2-甲酸酯(2.6克，3.7毫摩爾，58%收率)，為黃色固體。MS(ESI)M/Z：588(M+1)。
步驟D：在25℃下，將HCl/MeOH(4M，20.00毫升)加入到叔丁基6-(3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基-苯基)-5-(乙基氨基甲醯基)異惡唑-4-基)-1,1，3,4-,四氫異喹啉-2-甲酸酯(2.6克，3.7毫摩爾，1.00當量)的MeOH(20.00毫升)溶液中，混合物在25℃下攪拌30分鐘。在40℃濃縮該混合物，得到產物3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(2.5克，粗品)，為黃色固體。
步驟E：在0℃氮氣保護下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(1.0克，1.6毫摩爾)的DCM溶液(50.00毫升)中緩慢加入BCl3(9.5毫升，1摩爾的DCM溶液)。將反應混合物在0℃再攪拌1小時後，升溫至室溫攪拌兩小時。反應液降溫至0℃，然後加入MeOH(20毫升)淬滅反應。反應混合液真空濃縮得到粗品。殘餘物通過製備HPLC(HCl method：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um,water(0.05%HCl)-ACN)純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯 胺鹽酸鹽(315毫克，685微摩爾，44%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.57(s,1 H),9.38(s,2 H),9.31(s,1 H),8.94(t,J=5.6Hz,1 H),7.15(s,1H),7.05-7.12(m,2 H),6.86(s,1H),6.38(s,1H),4.21(s,2 H),3.21-3.33(m,4 H),3.03-3.10(m,1 H),2.56-2.90(m,2 H),1.05-1.11(m,9 H).MS(ESI)M/Z：422(M+1)。
實施例68 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(100毫克，166微摩爾，1.0當量)的甲醇(3mL)溶液中加入丙酮(97毫克，2毫摩爾，10.00當量)，乙酸(5毫克，8微摩爾，0.50當量)。將混合液在30℃下攪拌0.5小時後加入NaBH3CN(31毫克，499微摩爾，3.0當量)，並將該混合物再攪拌1小時。將反應液真空濃縮。剩餘物用製備TLC純化得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫 異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(80毫克，124微摩爾，75%產率)，為黃色油狀物。
步驟B：在0℃下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(80毫克，124微摩爾，1.0當量)的無水DCM(8mL)中緩慢滴入溶液中滴入BCl3的DCM溶液(1M，1.2毫升，10.0當量)，用時5分鐘。將懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至25℃並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，並緩慢加入MeOH(3毫升)淬滅，並真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用製備型HPLC純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(25毫克，48微摩爾，39%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.02-1.11(m,15 H)；2.64-2.69(m,4 H)；2.85(dt,J=13.05,6.53Hz,1 H)；3.04(dt,J=13.71,6.89Hz,1 H)；3.18-3.29(m,4 H)；3.61(s,2 H)；6.33(s,1 H)；6.81(s,1 H)；6.93-6.96(m,2 H)；6.98(s,1 H)；8.20(s,1 H)；8.85(t,J=5.71Hz,1 H).MS(ESI)M/Z：464(M+1)。
實施例69 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：將3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(150毫克，249微摩爾，1.0當量)，Cs2CO3(122毫克，374微摩爾，1.5當量)，2-溴乙醇(32毫克，249微摩爾，1.0當量)加入乙腈(3毫升)中。混合物加熱至50℃攪拌12小時。冷卻後，將反應混合物濃縮幹。殘餘物經製備TLC(二氯甲烷/甲醇=15：1)純化，得到3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(120毫克，185微摩爾，74%產率)，為無色油狀物。
步驟B：在0℃氮氣保護下，向3-(2,4-二苄氧基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺(120毫克，186微摩爾)的DCM溶液(8.00毫升)中緩慢加入BCl3(1.9毫升，1摩爾的DCM溶液)。將反應混合物在0℃再攪拌1小時後，升溫至室溫攪拌兩小時。反應液降溫至0℃，然後加入MeOH(4毫升)淬滅反應。反應混合液真空濃縮得到粗品。殘餘物通過製備HPLC純化，得到3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-羥基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺鹽酸鹽(39毫克，77微摩爾，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.03-1.12(m,9 H)；2.88(d,J=17.32Hz,1 H)；3.00-3.18(m,2 H)；3.21-3.31(m,5 H)；3.71(d,J=11.67Hz,1 H)；3.84(t,J=4.96Hz,2 H)；4.32(dd,J= 15.69,7.91Hz,1 H)；4.51(d,J=15.18Hz,1 H)；6.39(s,1 H)；6.85(s,1 H)；7.10(s,2 H)；7.18(s,1 H)；8.95(t,J=5.71Hz,1 H)；9.32(br.s.,1 H)；9.58(br.s.,1 H)；10.43(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：466(M+1)。
實施例70 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-甲氧基乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例69步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將2-溴乙醇替換為1-溴2-甲氧基乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：0.99-1.12(m,9 H)；2.61-2.68(m,6 H)；3.04(dt,J=13.77,6.85Hz,1 H)；3.19-3.24(m,2 H)；3.47-3.60(m,7 H)；6.33(s,1 H)；6.81(s,1 H)；6.90-6.96(m,2 H)；6.98(s,1 H)；8.18(s,1 H)；8.85(t,J=5.71Hz,1 H).MS(ESI)M/Z：480(M+1)。
實施例71 3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(2-氟乙基)-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)異惡唑-5-甲醯胺
反應流程：
步驟A：根據實施例69步驟A和B的順序製備本實施例標題化合物，其中在步驟A中將2-溴乙醇替換為1-溴2-氟乙烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：1.02-1.11(m,9 H)；2.89(d,J=16.56Hz,1 H)；2.99-3.18(m,2 H)；3.19-3.28(m,2 H)；3.30-3.44(m,1 H)；3.66-3.75(m,2 H)；4.28-4.41(m,1 H)；4.45-4.57(m,1 H)；4.88(t,J=4.14Hz,1 H)；5.00(t,J=4.27Hz,1 H)；6.37(s,1 H)；6.85(s,1 H)；7.10(s,2 H)；7.19(s,1 H)；8.94(t,J=5.71Hz,1 H)；9.18-9.76(m,2 H)；10.97(br.s.,1 H).MS(ESI)M/Z：468(M+1)。
實施例72：化合物酶水準活性測定
本發明中應用螢光偏振(FP)的方法來構建HSP90-alpha抑制劑的篩選平臺。基於的原理是通過檢測螢光素標記的小分子與其他分子相互作用前後分子量的變化，計算水準方向及垂直方向的螢光偏振值作相關分析。如果被螢光標記小分子與大分子之間的結合平衡建立後，它受激發時運動慢，測 得的螢光偏振光值會增高。如果螢光標記小分子與大分子之間的結合被其他配基取代，它在游離狀態下的旋轉或翻轉速度會變快，發射光相對於激發光平面將去偏振化，測得的偏振光值降低，從而計算出樣品的偏振值(偏振值單位mP)。
本發明中應用的螢光標記小分子是VER-00051001(參考JMC,2008,51,196-218所述的合成方法合成)。反應在384孔黑板中進行，所用的反應疏水蛋白HFB緩衝液：100mM Tris.Cl pH 7.4,20mM KCl,6mM MgCl2,5ug/mL BSA,25nM full-length Hsp90U,10nM VER-51001。反應體系體積50mL，其中包含5nM GM-BODIPY(格爾德黴素)，30nM HSP90和被測小分子化合物或DMSO(二甲基亞碸)，DMSO的含量是2。另做兩組只加有HFB緩衝液的孔作為空白對照和5nM GM-BODIPY作為陰性對照。4℃下反應12-16小時，在Biotek酶標儀下檢測，激發波長為485nm，發射波長為535nm，測得mP值。應用如下公式計算抑制率： (不加化合物mP-加化合物mP)/(不加化合物mP-陰性對照mP)*100%
計算出不同濃度的化合物的抑制率後，計算該化合物的IC50，各化合物的IC50值示於下表1中。
實施例73：化合物細胞水準活性測定
腫瘤細胞的生長抑制檢測採用磺醯羅單明B(sulforhodamine B，SRB)染色法。具體步驟如下：處於對數生長期的人結腸癌細胞株HCT116和人肺癌細胞株A549(購自美國典型培養物保藏中心，ATCC)按合適密度(4000/孔接種至96孔微培養板，每孔100μL，培養過夜後，加入不同濃度(100、10、1、0.1、0.01μM)的化合物作用72h，每個濃度設三複孔，並設相應濃度的溶媒對照及無細胞歸零孔。作用結束後，貼壁細胞去培養液，加入10%(w/v)三氯乙酸(100 μL/孔)於4℃固定1h，隨後用蒸餾水沖洗五次，待在室溫下乾燥後，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶於1%冰乙酸)100μL，室溫下培育染色15min後，用1%冰乙酸沖洗五次洗去未結合的SRB，室溫下乾燥後，每孔加入10mM Tris溶液100μL，VERSMax酶標儀測定515nm波長下的光密度(OD值)。按以下列公式計算藥物對腫瘤細胞生長的抑制率：抑制率(%)=(OD對照孔-OD給藥孔)/OD對照孔×100%。實驗重複兩次。
各化合物對HCT116和A549細胞的抑制率(%)示於下表1中：
備註：上面的通過酶活性測試的化合物按照活性的大小範圍分為A~C三個區間，其中A20nM；20nM<B100nM；C>100nM；ND表示該資料未測試。
結論：與已知HSP90抑制劑Luminespib相比，本發明的部分化合物在與HSP90蛋白靶點的結合和抑制HCT116或A549腫瘤細胞生長方面均有良好的活性。
實施例74：化合物在動物體內藥效評價
A549腫瘤細胞按5×106/只分別皮下接種於裸小鼠右側腋窩，形成移植瘤，體積達到100-200mm3時，將動物按瘤體積隨機分組，陰性對照組5只，陽性對照組每組5只，實驗組每組5只。實驗組每週2次分別靜脈注射不同濃度的陽性藥Luminespib(50mg/kg)和化合物1(50mg/kg)，陰性對照組同時給予等量的溶劑。每週兩次用游標卡尺測量腫瘤長(A)、寬(B)，並由此計算腫瘤體積V=A×B2/2。相對腫瘤體積(RTV)的計算遵循：RTV=Vt/V0，Vt為給藥結束時的腫瘤體積，V0為分籠給藥前測量所得腫瘤體積。抗腫瘤活性的藥效學評價指標為相對腫瘤增殖率T/C(%)，計算公式為：T/C(%)=TRTV/CRTV×100%。其中TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV。療效評價標準：T/C%>60%為無效；T/C%60%，並經統計學處理P<0.05為有效。腫瘤生長抑制率(TGI)計算公式如下： TGI(%)={[(CVt-CV0)-(TVt-TV0)]/(CVt-CV0)}×100%
CVt為對照組給藥結束時的腫瘤體積，CV0為對照組分籠給藥前的腫瘤體積，TVt為給藥組給藥結束時的腫瘤體積，TV0為給藥組分籠給藥前的腫瘤體積。給藥組及對照組的腫瘤體積的差異經t-檢驗。同時，每週兩次稱量各組裸鼠體重，以初步評價藥物的毒副作用。各化合物在該模型中的藥效結果如下表2中所示。
結論：與已知HSP90抑制劑Luminespib相比，本發明化合物實施例1在小鼠移植A549肺癌細胞模型中具有略優的抗腫瘤療效。
實施例75：化合物組織分佈研究
本發明實施例67的組織分佈研究
1. 摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠尾部靜脈注射給予實施例67化合物後不同時刻血漿、肺部和乳腺組織中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的組織分佈情況，評價其藥代動力學特徵。
2. 試驗方案
2.1 實驗藥品：Luminespib，Ganetespib和實施例67化合 物。
2.2 試驗動物：健康成年雄性SD大鼠100-200g，總共9只。購自上海斯萊克實驗動物有限公司。
2.3 藥物配製：稱取適量樣品，將Luminespib，Ganetespib和本發明化合物67一起配製成濃度均為1mg/mL in 0.5mg/mL in 10% DMSO/14% Cremophor RH40/76%D5W的澄清溶液用於靜脈注射。
2.4 給藥：SD雄性大鼠9只，分為三組，每組三隻。正常餵食後尾端靜脈注射給藥，劑量為1mg/kg。
3. 操作：三組大鼠分別於給藥後0.5、6、24小時採血樣和肺部、乳腺組織樣品。血液樣品收集後半小時內在4℃,3000轉的條件下離心15min分離得到血漿樣品。得到的血漿樣品用聚丙烯管存放並保存在-80℃下用於LC/MS/MS分析。血液樣品收集後將動物採用CO2處死，然後收集組織樣品。每份組織樣品用冷的去離子水洗滌2次，並粘附於濾紙上。然後每份組織樣品分別在MeOH/15mM PBS(1：2)(5mL MeOH/15mM PBS(1：2)每克組織，稀釋係數為6)中多次勻漿，以確保形成均相。整個過程在冰點溫度下進行。勻漿後的樣品使用乾冰快速冷凍並儲存在-80℃下用於生物分析。
用LC/MS/MS法測定注射給藥後大鼠血漿、肺部和乳腺組織中的待測化合物含量。
4. 藥代動力學參數結果
表3 本發明化合物組織分佈結果
備註：ND代表超出儀器的檢測限，未檢測到相關資料。
結論：本發明優選化合物注射給藥劑量為1mg/kg時，與Luminespib和Ganetespib同等劑量下相比，在大鼠肺部和乳腺組織中同等時間下的血藥濃度明顯更高，AUC值也明顯更大。表明本發明優選化合物在肺癌和乳腺癌等癌症中具有較好的應用前景。
實施例76：化合物在乳腺癌動物體內藥效評價
BT-474腫瘤細胞按5×106/只分別皮下接種於裸小鼠右側腋窩，形成移植瘤，體積達到100-200mm3時，將動物按瘤體積隨機分組，陰性對照組6只，陽性對照組每組6只，實驗組每組6只。實驗組每週3次分別靜脈注射不同濃度的陽 性藥Ganetespib(20mg/kg)和化合物67(10mg/kg和20mg/kg)，陰性對照組同時給予等量的溶劑。每週兩次用游標卡尺測量腫瘤長(A)、寬(B)，並由此計算腫瘤體積V=A×B2/2。相對腫瘤體積(RTV)的計算遵循：RTV=Vt/V0，Vt為給藥結束時的腫瘤體積，V0為分籠給藥前測量所得腫瘤體積。抗腫瘤活性的藥效學評價指標為相對腫瘤增殖率T/C(%)，計算公式為：T/C(%)=TRTV/CRTV×100%。其中TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV。療效評價標準：T/C%>60%為無效；T/C%60%，並經統計學處理P<0.05為有效。腫瘤生長抑制率(TGI)計算公式如下：TGI(%)={[(CVt-CV0)-(TVt-TV0)]/(CVt-CV0)}×100%
CVt為對照組給藥結束時的腫瘤體積，CV0為對照組分籠給藥前的腫瘤體積，TVt為給藥組給藥結束時的腫瘤體積，TV0為給藥組分籠給藥前的腫瘤體積。給藥組及對照組的腫瘤體積的差異經t-檢驗。同時，每週兩次稱量各組裸鼠體重，以初步評價藥物的毒副作用。各化合物在該模型中的藥效結果如下表4中所示。
結論：與已知HSP90抑制劑Ganetespib的20mpk相比，本發明優選化合物在10mpk下，在小鼠移植BT-474乳腺癌細胞模型中具有明顯更優的抗腫瘤療效。
實施例77：水溶性對比：
本發明化合物和Ganetespib和Luminespib在臨床上均作為針劑使用，故其需要具有良好的水溶性以利於相關臨床製劑的開發。本發明化合物獨特的並環結構中均包含有鹼性氮原子，易於成鹽類，在水溶性方面具有較大的優勢。CN1771235A公開一些含並環結構的HSP90抑制劑，但其在結構上與本發明化合物有顯著的差別，且不含有易於成鹽類的基團，可以預見其在水溶性方面表現較差。

Claims (27)

  1. 式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物， 其中：X、Y分別獨立地選自N、O或S；X1、X2、Y1、Y2和連接X1、X2的碳原子共同組成5-7元芳環、脂肪族飽和環或脂肪族不飽和環；X1、X2分別獨立地選自C、O、S、N、-C=C-、-C=N-；X1或X2中的C可以是未取代的，也可以被R01或R02取代；R01、R02分別獨立地選自鹵素、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C1-10烷基、N-C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷氨基、C3-10環烷氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基、被C3-10環烷基取代的C1-10烷基；Y1、Y2分別獨立地選自C或N；Y1與Y2上的兩個取代基連在一起形成帶有取代基R1，R2和R3的氮雜五元、六元或七元飽和環或芳香環；R1、R2、R3分別獨立選自氫、C1-10烷基、羥基C1-10烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵代C1-10烷基、C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基、C1-6烷基醯胺基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基醯基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷醯基、嗎啉基-C1-6烷醯 基、N-C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基氨基、C3-10環烷基氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基、C3-10環烷基-C1-5烷基；或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成帶有取代基R03或不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環；R03選自C1-6烷基或鹵素；R4選自H、鹵素、C1-6烷基、C3-10環烷氧基、苯基取代的C1-6烷基、苯基取代的C2-6烯基、苯基、C1-6烷基取代的苯基、C3-6環烷基；R5選自H、氰基、羧基、C1-6烷氧基醯基、C1-7烷基氨基羰基、鹵代C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基氨基羰基、氨基羰基、羥C1-6烷基氨基羰基、羥基取代的鹵代C1-6烷基、腈基取代的脒基，或選自任選被1個或多個R05取代的C3-10環烷基、C3-10環烯基或5~10元芳香環；R05選自C1-6烷基、C3-10環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，Y1和Y2均為C。
  3. 如申請專利範圍第1項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，R1、R2、R3分別獨立選自氫、C1-10烷基、羥基C1-10烷基、C3-10環烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵代C1-10烷基、C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基、C1-6烷基醯胺基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基醯基-C1-6烷基、N,N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷醯基、嗎啉基-C1-6烷醯基、C3-10環烷基-C1-5 烷基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成帶有取代基R03或不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環。
  4. 如申請專利範圍第3項所述化合物、其藥學上可接受的鹽或水合物，其中，R1、R2、R3分別獨立選自氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基-C1-4烷基、C1-4烷基醯胺基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基醯基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷醯基、嗎啉基-C1-4烷醯基、C3-6環烷基-C1-4烷基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成帶有取代基R03或不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環。
  5. 如申請專利範圍第4項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，R1選自氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-10環烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷基磺醯基-C1-4烷基、C1-4烷基醯胺基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基醯基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷醯基、嗎啉基-C1-4烷醯基、C3-6環烷基-C1-5烷基，R2和R3選自氫或甲基，或R2和R3的取代基通過共價鍵相互連在一起形成不帶有取代基的五元、六元或七元飽和環。
  6. 如申請專利範圍第1項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，R4選自H、C1-6烷基、苯基取代的C1-6烷基、鹵素、C3-6環烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，R4選自C1-4烷基、Cl、Br或環丙基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中R4選自異丙基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，R5選自氰基、C1-6烷基氨基羰基、鹵代C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基氨基羰基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基氨基羰基、氨基羰基、羥C1-4烷基氨基羰基、羥基取代的鹵代C1-4烷基、腈基取代的脒基，被1個或多個R05取代的5~6元含氮雜芳環；R05選自C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，R5選自或R04選自H、C1-6烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基、羥C1-4烷基。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自
  12. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述化合物、其藥 學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自 R01、R02分別獨立地選自H、鹵素、C1-10烷基、C3-10環烷基、被C3-10環烷基取代的C1-10烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述化合物、其藥學上可接受 的鹽類或水合物，選自
  14. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述化合物、其藥 學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自 n01、n02選自0，1，2或3，且n01和n02之和為2、3或4，且R2和R3未連接成環。
  15. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自，其中，n=1或2。
  16. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自
  17. 如申請專利範圍第14項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自
  18. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其中，結構單元選自
  19. 如申請專利範圍第1項所述化合物、其藥學上可接受的鹽類或水合物，其選自結構式如下的化合物或其藥學上可接受的鹽類或水合物：
  20. 一種製備(I)化合物的方法，其包括如下流程： 其中，R0選自H、鹵素、烷基、雜原子取代烷基、羧酸、羧酸烷基酯；PG為羥基保護基，選自甲基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-四氫呋喃基、三甲矽基、三乙矽基、三異丙基矽基、叔丁基二甲基矽基、叔丁基二苯基矽基、乙醯基、苯甲醯基或特戊醯基；X’為鹵素； X”為鹵素或三氟甲磺酸；其它變數如申請專利範圍第1項所定義。
  21. 一種藥物組合物，其包括治療有效量的申請專利範圍第1~19項中任意一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽類、水合物以及藥學上可接受的載體。
  22. 如申請專利範圍第1~19項中任意一項所述化合物或申請專利範圍第21項所述組合物在製備治療HSP90蛋白介導的疾病的藥物中的應用。
  23. 如申請專利範圍第22項所述HSP90蛋白介導的疾病，其選自自癌症和神經變性障礙。
  24. 如申請專利範圍第1~19項中任意一項所述化合物或如申請專利範圍第21項所述組合物在製備治療治療特定類型的癌症中的應用；所述癌症包括：癌例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、包括小細胞肺癌的肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴系的造血系統癌(hematopoietic tumor)，所述癌包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系統癌，所述癌包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合症和前髓細胞性白血病；包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤的間充質來源的癌；中樞和外周神經系統癌症，所述癌症包括星形細胞瘤、神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；其它癌，所述癌包括黑色素瘤、精 原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性幹皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲狀腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
  25. 如申請專利範圍第1~19項中任意一項所述化合物或如申請專利範圍第21項所述組合物供製備治療治療特定類型的神經變性障礙的藥物中的應用，所述障礙包括：阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、多發性硬化和脊髓延髓肌肉萎縮症。
  26. 如申請專利範圍第1~19項中任意一項所述化合物或如申請專利範圍第21項所述組合物在製備治療連同放射治療或化療方案同時、單獨或連續用於抗癌治療的應用。
  27. 如申請專利範圍第1~19項中任意一項所述化合物或如申請專利範圍第21項所述組合物在體外抑制HSP90蛋白活性的應用，其包括將所述蛋白與有效量的式(I)的化合物接觸。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641858B (zh) * 2016-07-21 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 间苯二酚类衍生物的结晶、盐及其制备方法
US10477022B2 (en) * 2017-11-22 2019-11-12 Repnow Inc. Automated telephone host system interaction
CN109020883B (zh) * 2018-03-27 2022-02-08 广西民族大学 一种3-氰基-2-氨基吡啶类衍生物及其制备方法与应用
CN109879732A (zh) * 2019-02-27 2019-06-14 上海卡洛化学有限公司 一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法
CN115124550B (zh) * 2020-10-26 2024-04-02 山东大学 一种特异性热休克蛋白90α亚型抑制剂制备及其应用
CN115521306B (zh) * 2022-09-26 2024-03-26 贵州大学 一种1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物及其制备方法和应用
CN115716822B (zh) * 2022-11-14 2025-05-16 徐州医科大学 苯并咪唑基异噁唑类化合物在制备与多发性骨髓瘤有关药物方面的应用
CN115645532B (zh) * 2022-12-07 2023-05-09 中山大学附属第五医院 一种异噁唑衍生物在制备脑胶质瘤放疗增敏药物中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7247734B2 (en) * 2001-12-21 2007-07-24 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
MXPA05008335A (es) 2003-02-11 2006-05-04 Vernalis Cambridge Ltd Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteinas de choque por calor.
GB0315111D0 (en) * 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
CN101072759B (zh) * 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的三唑化合物
JP2008137894A (ja) * 2005-03-22 2008-06-19 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なアセチレン誘導体
JP5178515B2 (ja) * 2005-08-12 2013-04-10 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するピラゾール化合物
BRPI0807219A2 (pt) * 2007-02-08 2015-05-26 Synta Pharmaceuticals Corp Composto de tiazol que modulam a atividade de hsp90
MA32933B1 (fr) 2008-11-28 2012-01-02 Novartis Ag Combinaison d'inhibiteurs de hspo90 et d'herceptine
EP2914259A1 (en) * 2012-10-19 2015-09-09 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating polycystic kidney disease with hsp90 inhibitory compounds

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