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TW201628620A - 使用布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之組成物和方法 - Google Patents

使用布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之組成物和方法 Download PDF

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TW201628620A
TW201628620A TW104120764A TW104120764A TW201628620A TW 201628620 A TW201628620 A TW 201628620A TW 104120764 A TW104120764 A TW 104120764A TW 104120764 A TW104120764 A TW 104120764A TW 201628620 A TW201628620 A TW 201628620A
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alkyl
btk inhibitor
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cll
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TW104120764A
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阿曼 海姆第
維尼 羅斯包姆
瑞奎爾 伊茲米
布萊恩 雷努提
陶德 克維
羅傑 爾理
德夫 強森
帝爾 巴夫
阿拉德 卡特恩
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艾森塔製藥公司
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Abstract

本發明說明用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)和小淋巴球性白血病(SLL)之治療方法和醫藥組成物。在某些實施態樣中，本發明包括使用BTK抑制劑以治療CLL和SLL之治療方法。在某些實施態樣中，本發明包括使用BTK抑制劑以治療CLL和SLL的亞型之治療方法，該等亞型包括對血栓形成敏感之病患的CLL亞型及經BTK抑制劑治療之後增加末梢血液中單核球和天然殺手(NK)細胞之CLL亞型。在某些實施態樣中，本發明包括用於治療血液惡性疾病之醫藥組成物，其包含BTK抑制劑與抗CD20抗體之組合。

Description

使用布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之組成物和方法
本發明揭示使用布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和其他白血病及淋巴瘤之醫藥組成物及治療方法。
布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK或Btk)為表現在B細胞及骨髓細胞中的TEC家族非受體蛋白激酶。已完整建立BTK在藉由B細胞受體(BCR)與FCER1在肥胖細胞上接合而活化之傳訊路徑中的功能。在人的BTK中之功能性突變導致原發性免疫缺陷疾病，其特徵在於原B細胞與前B細胞階段之間具有阻滯的B細胞發育缺陷。結果是幾乎完全沒有B淋巴球，造成所有類型的血清免疫球蛋白顯著減少。該等發現支持BTK在自體免疫性疾病中調節自體抗體的產生之關鍵性角色。
以功能障礙之B細胞扮演重要角色的其他疾 病為B細胞惡性疾病。所報導之BTK在調節B細胞增生及凋亡中的角色指出以BTK抑制劑治療B細胞淋巴瘤的可能性。因此發展BTK抑制劑成為可能的治療法，如O.J.D’Cruz和F.M.Uckun之OncoTargets and Therapy 2013,6,161-176中所述。
B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)為成人中最普遍的B細胞惡性疾病之一。CLL的特徵在於單株成熟B細胞的擴展。在標準治療後復發的CLL病患通常經歷不良後果。雖然生存期已藉由加入免疫療法(諸如利妥昔單抗(rituximab))至標準的化療法(諸如氟達拉濱(fludarabine)和環磷醯胺(cyclophosphamide))中而改進，如M.Hallek等人之Lancet,2010,76,1164-74中所述，但是許多標準的治療與毒性和免疫抑制相關聯。因此，對以較低毒性及高效能治療CLL之鑑定有很大的需求。小淋巴球性白血病(SLL)與CLL有密切的關係，而差別僅在於血液中觀察到的單株淋巴球值比連同增大的脾臟或淋巴結之CLL中低。亦對以較低毒性及高效能治療SLL之鑑定有很大的需求。
CLL(及SLL)細胞快速聚積且抵抗於活體內凋亡，但是已知在試管內快速死亡。M.Buchner等人之Blood 2010,115,4497-506。這種效應的一個原因為腫瘤微環境中的非惡性輔助細胞，諸如經基質細胞接觸媒介之細胞生存。已知在骨髓及淋巴結中的基質細胞對CLL細胞具有抗凋亡及保護效應，保護該等細胞免於化療及自發 性凋亡二者。R.E.Mudry等人之Blood 2000,96,1926-32。趨化因子SDF1α(CXCL12)引導CLL細胞回到保護性區位(protective niche)。M.Burger等人之Blood 2005,106,1824-30。靶定在B細胞惡性疾病中的BCR路徑之現有藥物可造成一些淋巴球增多症，亦即淋巴球通過擾亂骨髓中的CXCR4-SDF1α傳訊及其他黏附因子而自淋巴結隔室外出及引起細胞移動。然而，現有治療法不可能根絕殘留在以保護性基質細胞阻止凋亡的骨髓及淋巴結之微環境中的惡性B細胞群體。因此，對降低或克服微環境對CLL細胞的保護效應而能在病患中有卓越的臨床反應之治療有迫切的需求。
CD20抗原(亦稱為經人B-淋巴球限制之分化抗原Bp35或B1)發現在正常的〝前B〞及成熟B淋巴球(包括惡性B淋巴球)表面上。L.M.Nadler等人之J.Clin.Invest.1981,67,134-40；P.Stashenko等人之J.Immunol.1980,139,3260-85。CD20抗原為具有約35kD之分子量的糖基化整合膜蛋白質。T.F.Tedder等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1988,85,208-12。CD20亦表現在大多數的B細胞非霍金生(Hodgkin)氏淋巴瘤細胞上，但是未在造血幹細胞、原B細胞、正常血漿細胞或其他正常組織上發現。抗CD20抗體目前被用於許多B細胞血液惡性疾病的治療，包括用於無痛性NHL、侵襲性NHL和CLL/SLL。S.H.Lim等人之Haematologica 2010,95,135-43；S.A.Beers等人之Sem.Hematol.2010,47,107-14； C.Klein等人之mAbs 2013,5,22-33。然而，對在許多B細胞血液惡性疾病中提供更有效能之治療有迫切的需求。
在較佳的實施態樣中，本發明提供包含抗CD20抗體及布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之醫藥組成物，其中抗CD20抗體係選自由下列所組成之群組：利妥昔單抗、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體；且其中BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中： X為CH、N、O或S；Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基)；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成(C3-7)雜環烷基，其隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代；R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基，該等的任何烷基隨意地經一或多個鹵素取代；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5與R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，該等各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或 R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中各烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為(C1-5)雜芳基，其隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組取代：鹵素和氰基；R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，該烯基和炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或(C1-5)雜芳基，該等隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組取代：鹵素和氰基；及R14獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，該烯基和炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基和(C3-7)雜 環烷基。
在較佳的實施態樣中，本發明提供包含抗CD20抗體及布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之醫藥組成物，其中抗CD20抗體係選自由下列所組成之群組：利妥昔單抗、歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗、異貝莫單抗、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體，其中BTK抑制劑： 或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、溶劑合物或水合物。
在較佳的實施態樣中，本發明提供包含介於25毫克與2000毫克之間的抗CD20抗體量及介於5毫克與500毫克之間的BTK抑制劑量之醫藥組成物。
在較佳的實施態樣中，本發明提供包含介於25毫克與125毫克之間的BTK抑制劑量之醫藥組成物。
在較佳的實施態樣中，本發明提供包含選自 由下列所組成之群組的BTK抑制劑量之醫藥組成物：5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克、400毫克、425毫克、450毫克、475毫克和500毫克。
6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之組成物，其包含選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體量：25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克、1600毫克、1700毫克、1800毫克、1900毫克和2000毫克。
7.根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組成物，其進一步包含抗凝血劑或抗血小板劑，其中抗凝血劑或抗血小板劑係選自由下列所組成之群組：氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達肝素(fondaparinux)和伊達肝素(idraparinux)。
8.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之組成物，其進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或 SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含布將魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中BTK抑制劑係以選自由下列所組成之群組的劑量每天投予一次：100毫克、175毫克、250毫克和400毫克。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中BTK抑制劑係以100毫克之劑量每天投予兩次。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1- 基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中在以式(II)治療一段時期之後，CLL增加末梢血液中的單核球及NK細胞，該時期係選自由下列所組成之群組：約14天、約28天和約56天。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中CLL係選自由下列所組成之群組：IgVH突變陰性CLL、ZAP-70陽性CLL、在CpG3經ZAP-70甲基化之CLL、CD38陽性CLL、具有17p13.1(17p)缺失之CLL、具有11q22.3(11q)缺失之CLL、對血小板媒介之血栓形成敏感的人之CLL、正患有血小板媒介之血栓形成的人之CLL、曾患有血小板媒介之血栓形成的人之CLL、及彼等之組合。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，該方法進一步包含投予治療有效劑量的選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體之 步驟：利妥昔單抗、歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗、異貝莫單抗、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，該方法進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份的步驟。
在一實施態樣中，本發明包括治療CLL及/或SLL之方法，其包含將布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑經口投予需要其之人的步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，該方法進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份之步驟，其中抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係選自由下列所組成之群組：醋硝香豆醇、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林(aspirin)、阿司匹林與延長釋放之 雙嘧達莫(dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲沙班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達端沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依朵沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、依替巴肽(eptifibatide)、磺達肝素、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素、伊達肝素鈉、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素、普拉格雷、吡考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲斑(ramatroban)、瑞維肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯羅班(terutroban)、特魯羅班鈉、替格雷拉、噻氯匹定、噻氯匹定鹽酸鹽、亭紮肝素(tinzaparin)、亭紮肝素鈉、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾(treprostinil)、曲羅尼爾鈉、三氟柳(triflusal)、弗拉帕沙(vorapaxar)、華法林、華法林鈉、希美加群(ximelagatran)、彼等之鹽、溶劑合物、水合物及上述之多種組合。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、伯基特(Burkitt)氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenström)氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，其中BTK抑制劑係以選自由下列所組成之群組的劑 量每天投予一次：100毫克、175毫克、250毫克和400毫克。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，其中BTK抑制劑係以100毫克之劑量每天投予兩次。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B- ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，其中在以式(II)治療一段時期之後，血液惡性疾病增加末梢血液中單核球及NK細胞，該時期係選自由下列所組成之群組：約14天、約28天和約56天。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，其中NHL係選自由下列所組成之群組：無痛性NHL和侵襲性NHL。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)，其中DLBCL係選自由下列所組成之群組：活化型B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-ABC)及種系中心B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-GCB)。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液 惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為套細胞淋巴瘤(MCL)，其中MCL係選自由下列所組成之群組：外套層MCL、結節狀MCL、瀰漫性MCL和類母細胞MCL。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)，其中B-ALL係選自由下列所組成之群組：早期前B細胞B-ALL、前B細胞B-ALL和成熟B細胞B-ALL。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為伯基特氏淋巴瘤，其中伯基特氏淋巴瘤係選自由下列所組成之群組：散發性伯基特氏淋巴瘤、地域性伯基特氏淋巴瘤和人免疫缺乏病毒 相關性伯基特氏淋巴瘤。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為多發性骨髓瘤，其中多發性骨髓瘤係選自由下列所組成之群組：超二倍體多發性骨髓瘤及非超二倍體多發性骨髓瘤。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病為脊髓纖維變性，其中脊髓纖維變性係選自由下列所組成之群組：原發性脊髓纖維變性、繼發成真性紅血球增多症之脊髓纖維變性和繼發成本態性血小板增多症之脊髓纖維變性。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之 群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，該方法進一步包含投予治療有效劑量的選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體之步驟：利妥昔單抗、歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗、異貝莫單抗、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，該方法進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份的步驟。
在一實施態樣中，本發明包括治療人的血液 惡性疾病之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟，其中BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，該方法進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份的步驟，其中抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係選自由下列所組成之群組：醋硝香豆醇、阿那格雷、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗、阿洛普令、抗凝血酶、阿哌沙班、阿加曲班、阿司匹林、阿司匹林與延長釋放之雙嘧達莫、貝前列素、貝曲沙班、比伐盧定、卡巴匹林鈣、西洛他唑、氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克羅孟、達比加群酯、達端沙班、達肝素、達肝素鈉、去纖苷、雙香豆素、二苯茚酮、雙嘧達莫、地他唑、地西盧定、依朵沙班、依諾肝素、依諾肝素鈉、依替巴肽、磺達肝素、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素、伊達肝素鈉、伊洛前列素、吲哚布芬、來匹盧定、低分子量肝素、美拉加群、那屈肝素、奧米沙班、帕肝素、苯茚二酮、苯丙香豆素、普拉格雷、吡考他胺、前 列環素、雷馬曲斑、瑞維肝素、利伐沙班、舒洛地特、特魯羅班、特魯羅班鈉、替格雷拉、噻氯匹定、噻氯匹定鹽酸鹽、亭紮肝素、亭紮肝素鈉、替羅非班、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾、曲羅尼爾鈉、三氟柳、弗拉帕沙、華法林、華法林鈉、希美加群、彼等之鹽、彼等之溶劑合物及彼等之水合物及上述之多種組合。
當連同所附圖形一起閱讀時，將對本發明的前述摘要以及下列詳細說明有更好理解。
圖1例證式(II)(以〝BTK抑制劑〞標記)和伊布替尼(ibrutinib)之活體內效力。將小鼠以管飼增加的藥物濃度且在一個時間點(給藥後3小時)犧牲。將BCR以IgM刺激，且活化標識物CD69和CD86的表現係以流式細胞計數法監測，以測定EC50值。結果顯示式(II)在抑制活化標識物的表現比伊布替尼更有效力。
圖2例證式(II)、伊布替尼和CC-292於全血中抑制通過B細胞受體的訊號之活體內效力。
圖3例證式(II)和伊布替尼於試管內的EGF受體磷酸化作用。
圖4例證式(II)(以〝BTK抑制劑〞標記)在CLL和SLL病患中之臨床研究的結果，其顯示與以J.C.Byrd等人於N.Engl.J.Med.2013,369,32-42的圖1A中所報導之伊布替尼的結果之比較。結果顯示式(II)之BTK 抑制劑引起相對於BTK抑制劑伊布替尼而增加更少的絕對淋巴球數(ALC)及相對於BTK抑制劑伊布替尼而減少更快的絕對淋巴球數(ALC)。在以BTK抑制劑治療期間之最大直徑的乘積總和(SPD)亦比以BTK抑制劑伊布替尼更快速下降。
圖5顯示由CLL和SLL病患中增大的淋巴結之SPD以式(II)之BTK抑制劑劑量為函數所示之總反應數據。
圖6顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL和SLL病患之無進展生存率(PFS)的比較。伊布替尼數據係取自J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。包括以式(II)治療至少8天的CLL和SLL病患。
圖7顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL和SLL病患中處於風險之病患數量的比較。包括以式(II)治療至少8天的CLL和SLL病患。
圖8顯示在展現17p缺失及以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL和SLL病患之無進展生存率(PFS)的比較。伊布替尼數據係取自J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。
圖9顯示在展現17p缺失及以BTK抑制劑伊布替尼或式(II)之BTK抑制劑治療的CLL和SLL病患中處於風險之病患數量的比較。伊布替尼數據係取自J.C. Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。包括以式(II)治療至少8天的CLL病患。
圖10顯示以較低劑量的式(II)相對於伊布替尼在復發/頑抗型CLL和SLL病患中改進之BTK標靶佔有率。
圖11係以趨勢線顯示源於骨髓之抑制細胞(MDSC)(單核球)值經28天的變化%相對於週期1，第28天(C1D28)的ALC變化%。
圖12係以趨勢線顯示MDSC(單核球)值經28天的變化%相對於週期2，第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖13係以趨勢線顯示自然殺手(NK)細胞值經28天的變化%相對於週期1，第28天(C1D28)的ALC變化%。
圖14係以趨勢線顯示NK細胞值經28天的變化%相對於週期2，第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖15為MDSC(單核球)值經28天的變化%及NK細胞值經28天的變化%相對於週期1，第28天(C1D28)的ALC變化%與CD4+ T細胞值、CD8+ T細胞值、CD4+/CD8+ T細胞比值、NK-T細胞值、PD-1+ CD4+ T細胞值及PD-1+ CD8+ T細胞值變化%亦相對於週期1，第28天(C1D28)的ALC變化%之比較。趨勢線係以MDSC(單核球)值變化%及NK細胞值變化%顯示。
圖16為MDSC(單核球)值經28天的變化%及 NK細胞值經28天的變化%相對於週期2，第28天(C2D28)的ALC變化%與CD4+ T細胞值、CD8+ T細胞值、CD4+/CD8+ T細胞比值、NK-T細胞值、PD-1+ CD4+ T細胞值及PD-1+ CD8+ T細胞值變化%亦相對於週期2，第28天(C2D28)的ALC變化%之比較。趨勢線係以MDSC(單核球)值變化%及NK細胞值變化%顯示。
圖17顯示圖4中所呈示之數據的更新。
圖18顯示圖10中所呈示之數據的更新，且包括BID給藥結果。
圖19例證具有11p缺失之病患的PFS。
圖20例證遍及具有11p缺失及具有17q缺失而沒有11p缺失之復發/頑抗型病患的PFS。
圖21例證具有17q缺失而沒有11p缺失之病患的PFS。
圖22例證在復發/頑抗型CLL和SLL病患(N=58)中的式(II)之臨床研究的更新之SPD結果。
圖23例證以式(II)治療之CLL和SLL病患導致凋亡增加。
圖24例證在以式(II)治療之病患中觀察到降低的CXCL12值。
圖25例證在以式(II)治療之病患中觀察到降低的CCL2值。
圖26例證在各種BTK抑制劑不存在或存在下以人血小板灌注之VWF HA1突變小鼠的經雷射受傷之 小動脈中的最大血栓尺寸之代表性顯微照片及比較。給出代表性顯微照片作為經雷射受傷之小動脈中的最大血栓尺寸之比較(所顯示為1μM濃度)。
圖27例證在人源化小鼠雷射受傷模式中使用1μM濃度的三種BTK抑制劑之早期血栓動力學的活體內分析所獲得的定量比較。
圖28例證所測試之BTK抑制劑對血栓形成的效應。所使用的條件為N=4，每一藥物3隻小鼠；抗凝血劑<2000μM2。在以伊布替尼的研究中，以560毫克QD觀察到48%之MCL出血事件及以420毫克QD觀察到63%之CLL出血事件，其中出血事件被定義為硬膜下血腫、瘀斑、GI出血或血尿。
圖29例證測試之BTK抑制劑的濃度對血栓形成的效應。
圖30例證式(II)(IC50=1.15μM)和伊布替尼(IC50=0.13μM)之血小板膠原蛋白受體糖蛋白VI(GPVI)血小板凝集研究的結果。
圖31例證式(II)和伊布替尼之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖32顯示以BTK抑制劑進行的經抗體依賴性NK細胞媒介之INF-γ釋放的試管內分析。為了評估NK細胞功能，將純化之NK細胞自健康的末梢血液單核細胞分離，且與經利妥昔單抗-塗覆(10微克/毫升)之淋巴瘤細胞，DHL4或經曲妥單抗(trastuzumab)-塗覆(10微克/ 毫升)之HER2+乳癌細胞，HER18一起與0.1或1μM伊布替尼或1μM式(II)培養4小時，並收集上清液且以經酵素連結之免疫吸附檢定法分析干擾素-γ(IFN-γ)。所有的試管內實驗重複進行三次。標號被定義如下：*p=0.018，**p=0.002，***p=0.001。
圖33顯示以BTK抑制劑進行的經抗體依賴性NK細胞媒介之去顆粒化的試管內分析。為了評估NK細胞功能，將純化之NK細胞自健康的末梢血液單核細胞分離，且與經利妥昔單抗-塗覆(10微克/毫升)之淋巴瘤細胞，DHL4或經曲妥單抗-塗覆(10微克/毫升)之HER2+乳癌細胞，HER18一起與0.1或1μM伊布替尼或1μM式(II)培養4小時，並分離NK細胞且以流式細胞計數法分析以CD107a移動的去顆粒化。所有的試管內實驗重複進行三次。標號被定義如下：*p=0.01，**p=0.002，***p=0.003，****p=0.0005。
圖34顯示伊布替尼使用Raji細胞系拮抗經抗體依賴性NK細胞媒介之細胞毒性。作為腫瘤細胞溶解百分比的NK細胞毒性係在鉻釋放檢定法中分析，以純化之NK細胞在不同的利妥昔單抗濃度下以固定的25：1之效應子：標靶比及伊布替尼(1μM)、式(II)(1μM)或其他保有ITK之BTK抑制劑CGI-1746、inhibA(1μM)及BGB-3111(〝inhib B〞，1μM)與經鉻標記之Raji培育4小時。所有的試管內實驗重複進行三次。標號被定義如下：*p=0.001。
圖35顯示在最高濃度的利妥昔單抗(〝Ab〞)(10微克/毫升)下於圖34中所給出之結果的總結。
圖36顯示伊布替尼拮抗在原發性CLL細胞中的經抗體依賴性NK細胞媒介之細胞毒性，如以Raji細胞的圖34中。
圖37顯示在以BTK抑制劑預處理全血1小時且以1微克/毫升之歐比托珠單抗及西妥昔單抗(cetuximab)調理(opsonized)之MEC-1細胞刺激4小時之後，使用來自正常的施予者全血的NK細胞去顆粒化/ADCC檢定之結果(n=3)。
圖38顯示對經全身性NK細胞媒介之細胞毒性的BTK抑制效應。
圖39顯示式(II)對T輔助17(Th17)細胞(其為產生介白素17(IL17)之T輔助細胞的亞群)沒有不良影響，而伊布替尼強力抑制Th17細胞。
圖40顯示式(II)對調節性T細胞(Treg)發展沒有影響，而伊布替尼強力增加Treg發展。
圖41顯示式(II)對CD8+ T細胞存活力發展沒有影響，而伊布替尼在較高劑量下強力影響CD8+ T細胞存活力。
序列表的簡單說明
SEQ ID NO：1為抗CD20單株抗體利妥昔單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：2為抗CD20單株抗體利妥昔單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：3為抗CD20單株抗體歐比托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：4為抗CD20單株抗體歐比托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：5為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之可變重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：6為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之可變輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：7為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之Fab片段重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：8為抗CD20單株抗體奧伐木單抗之Fab片段輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：9為抗CD20單株抗體維托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：10為抗CD20單株抗體維托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：11為抗CD20單株抗體托西莫單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：12為抗CD20單株抗體托西莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：13為抗CD20單株抗體異貝莫單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：14為抗CD20單株抗體異貝莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
本發明的詳細說明
雖然在本文顯示且說明本發明較佳的實施態樣，但是此等實施態樣僅以實例方式提供且不意欲以其他方式限制本發明的範圍。可使用本發明所述之實施態樣的各種替代方式實行本發明。
除非另有其他定義，否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習屬於本發明本技術領域者共同瞭解的相同意義。
如本文所使用之術語〝共同投予〞及〝與...組合投予〞包含將二或更多種活性醫藥成份投予個體，使得兩種藥劑及/或彼等之代謝物在相同的時間存在於個體中。共同投予包括以分開的組成物同時投予、在不同的時間以分開的組成物投予、或以其中有兩種藥劑存在的組成物投予。
術語〝活體內〞係指發生在個體體內的事件。
術語〝試管內〞係指發生在個體體外的事件。試管內檢定包含其中使用活細胞或死細胞的以細胞為主之檢定且亦可包含其中使用不完整的細胞之無細胞檢 定。
術語〝IC50〞係指一半的最大抑制濃度，亦即50%之所欲活性的抑制作用。術語〝EC50〞係指達成一半的最大反應之藥物濃度。
術語〝有效量〞或〝治療有效量〞係指足以實現所欲應用(包括但不限於疾病治療)的如本文所述之活性醫藥成份的量或活性醫藥成份之組合的量。治療有效量取決於意欲應用(試管內或活體內)或正治療的個體和疾病狀況(例如個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重性，投予方式及可由一般熟習本技術領域者輕易地決定的其他因素而改變。該術語亦適用於在標靶細胞中誘發特別反應的劑量(例如減少血小板黏附和/或細胞遷移)。劑量係取決於所選擇之特別化合物、遵循之給藥制度、化合物是否與其他的化合物組合投予、給藥時程、欲投予之組織及其中載送化合物的物理輸送系統而改變。
如本文所使用之術語〝治療效應〞包含如上述之治療性效益及/或預防性效益。預防性效應包括延遲或消除疾病或病況的出現，延遲或消除疾病或病況症狀的發作，減緩、停止或逆轉疾病或病況的進展，或該等之任何組合。
術語〝QD〞、〝qd〞或〝q.d.〞意指每日一次、一天一次或每天一次。術語〝BID〞、〝bid〞或〝b.i.d.〞意指每日兩次、一天兩次或每天兩次。術語〝TID〞、〝tid〞或〝t.i.d.〞意指每日三次、一天三次或 每天三次。術語〝QID〞、〝qid〞或〝q.i.d.〞意指每日四次、一天四次或每天四次。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指從本技術中已知的各種有機和無機相對離子所衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸和有機酸形成。可無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽可以無機鹼和有機鹼形成。可無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。可有機鹼包括例如一級、二級和三級胺，經取代之胺(包括天然出現的經取代之胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂。特的實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在選定的實施態樣中，醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。術語〝共晶體〞係指自許多本技術中已知的共晶體形成劑所衍生之分子複合物。與鹽不同，共晶體通常不涉及共晶體與藥物之間的質子轉移，而是涉及晶體結構中的共晶體形成劑與藥物之間的分子間交互作用，諸如氫鍵結、芳族環堆疊或分散力。
〝醫藥上可接受之載劑〞或〝醫藥上可接受之賦形劑〞意欲包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。活性醫藥 成份的此等介質及劑為本技術中所熟知。涵蓋此等介質及劑在本發明的治療性組成物中之用途，除了在與活性醫藥成份不相容的範圍內之任何習知的介質及劑以外。輔助的活性醫藥成份亦可併入所述之組成物中。
〝前藥〞意欲說明在生理條件下或藉由溶劑分解可轉化成本文所述之生物活性醫藥成份的物質。因此，術語〝前藥〞係指醫藥上可接受之生物活性化合物的前驅物。前藥在投予個體時可能無活性，但是在活體內轉化成活性醫藥成份，例如藉由水解。前藥化合物時常在哺乳動物體內提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如H.Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam(1985))。術語〝前藥〞亦意欲包括任何經共價鍵結之載劑，其在投予個體時於活體內釋放活性醫藥成份。如本文所述之活性醫藥成份的前藥可藉由修改存在於活性醫藥成份中的官能基而製得，以此方式使修改物以慣例操作或於活體內分裂而得到活性醫藥成份。前藥包括例如其中羥基、胺基或巰基與任何基團鍵結之化合物，當活性醫藥成份的前藥投予哺乳動物個體時，該鍵結分裂而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥的實例物包括但不限於活性醫藥成份中的醇之乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的各種酯衍生物、或胺官能基之乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。
當本文使用範圍來說明例如物理或化學性質時，諸如分子量或化學式，則意欲包括在範圍及特定的實 施態樣內之所有組合及子組合。當提及數字或數字範圍時，則術語〝約〞的使用意指所提及之數字或數字範圍為實驗可變性範圍內(或在統計實驗誤差範圍內)的近似值，且因此可改變數字或數字範圍，例如介於所述數字或數字範圍的1%與15%之間。術語〝包含(comprising)〞(及相關術語，諸如〝包含(comprise)〞或〝包含(comprises)〞或〝具有(having)〞或〝包括(including)〞)包括那些實施態樣，諸如〝由...所組成(consist of)〞或〝基本上由...所組成(consist essentially of)〞所述特性的物質、方法(method)或方法(process)之任何組成的實施態樣。
〝烷基〞係指僅由碳及氫原子所組成，不含有不飽和，具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(例如C1-C10烷基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝1至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝1至10個碳原子〞意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成，雖然定義亦意欲涵蓋其中沒有明確標定數字範圍而出現的術語〝烷基〞。典型的烷基包括但不以任何方式限制為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)和3-甲基己基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則 烷基隨意地經獨立為下列的取代基中之一或多者取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烷基芳基〞係指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於芳基和烷基的取代基中之一或多者取代。
〝烷基雜芳基〞係指-(烷基)雜芳基，其中雜芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於芳基和烷基的取代基中之一或多者取代。
〝烷基雜環烷基〞係指-(烷基)雜環基，其中烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於雜環烷基和烷基的取代基中之一或多者取代。
〝烯烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的基團，及〝炔烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的基團。烷基 部分(不論為飽和或不飽和)可為支鏈，直鏈或環狀。
〝烯基〞係指僅由碳及氫原子所組成，含有至少一個雙鍵，且具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10烯基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝2至10個碳原子〞意指烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。烯基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，諸如乙烯基(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烯基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烯基-環烷基〞係指-(烯基)環烷基，其中烯基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合 於烯基和環烷基的取代基中之一或多者取代。
〝炔基〞係指僅由碳及氫原子所組成，含有至少一個參鍵，具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即C2-C10炔基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝2至10個碳原子〞意指炔基可由2個碳原子、3個碳原子等等到至多且包括10個碳原子所組成。炔基可藉由單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則炔基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝炔基-環烷基〞係指-(炔基)環烷基，其中炔基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於炔基和環烷基的取代基中之一或多者取代。
〝甲醛〞係指-(C=O)H基。
〝羧基〞係指-(C=O)OH基。
〝氰基〞係指-CN基。
〝環烷基〞係指僅含有碳及氫，且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。環烷基包括具有從3至10個環原子的基團(亦即C2-C10環烷基)。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝3至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝3至10個碳原子〞意指環烷基可由3個碳原子到至多且包括10個碳原子所組成。環烷基的例證實例包括但不限於下列部分：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及類似者。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則環烷基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝環烷基-烯基〞係指-(環烷基)烯基，其中環烷基和烯基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於環烷基和烯基的取代基中之一或多者取代。
〝環烷基-雜環烷基〞係指-(環烷基)雜環烷基，其中環烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於環烷基和雜環烷基的取代基中之一或多者取代。
〝環烷基-雜芳基〞係指-(環烷基)雜芳基，其中環烷基和雜芳基係如本文所揭示，且其隨意地經所述分別適合於環烷基和雜芳基的取代基中之一或多者取代。
術語〝烷氧基〞係指基團-O-烷基，經由氧連接至母體結構的包括從1至8碳原子的直鏈、支鏈或環狀構形及彼等之組合。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。〝低碳烷氧基〞係指含有1至6個碳原子的烷氧基。
術語〝經取代之烷氧基〞係指其中烷基成份經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷氧基的烷基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、 -N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝烷氧基羰基〞係指經由羰基碳連接的式(烷氧基)(C=O)-之基團，其中烷氧基具有指出的碳原子數目。因此，C1-C6烷氧基羰基為經由其氧連接至羰基連結基的具有從1至6碳原子的烷氧基。〝低碳烷氧基羰基〞係指其中烷氧基為低碳烷氧基的烷氧基羰基。
術語〝經取代之烷氧基羰基〞係指基團(經取代之烷基)-O-C(O)-，其中基團係經由羰基官能連接至母體結構。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則烷氧基羰基的烷基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、 芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯基〞係指基團(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中基團係經由羰基官能連接至母體結構。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯基的烷基、芳基或雜芳基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯氧基〞係指a R(C=O)O-基團，其中〝R〞為如本文所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子貢獻鏈或環原子的總數目。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯氧基的〝R〞隨意地經一或多個獨立為下 列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝胺基〞或〝胺〞係指-N(Ra)2基團，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，除非在說明書中另有其他具體的陳述。當-N(Ra)2基團具有除了氫以外的兩個Ra取代基時，該等取代基可與氮原子組合形成4、5、6或7員環。例如，-N(Ra)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基和4-嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則胺基隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、 -N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝經取代之胺基〞亦指分別如上所述之基團-NHRd及NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由以例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應之胺基而製得。
〝醯胺〞或〝醯胺基〞係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)，該等各者的部分本身可隨意地經取代。醯胺的-N(R)2之R2可隨意地與其連接的氮一起形成4、5、6或7員環。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則醯胺基隨意地獨立經一或多個如本文所述用於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基之取代基取代。醯胺可為連接至式(I)化合物的胺基酸或肽分子，從而形成前藥。製造此等醯胺的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現，諸如T.H.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York(1999)。
〝芳族〞或〝芳基〞或〝Ar〞係指具有6至 10個環原子的芳族基團(例如C6-C10芳族或C6-C10芳基)，其具有至少一個具有共軛pi電子系統的環，其為碳環(例如苯基、茀基和萘基)。自經取代之苯衍生物所形成且具有自由價於環原子上的二價基團被命名為經取代之伸苯基。自藉由從具有自由價的碳原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價多環烴基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名，例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝6至10〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝6至10個環原子〞意指芳基可由6個環原子、7個環原子等等到至多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環狀或稠合環多環狀(亦即共享相鄰的環原子對之環)基團。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則芳基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷 基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝芳烷基〞或〝芳基烷基〞係指(芳基)烷基-，其中芳基和烷基係如本文所揭示，且其隨意地經分別適合於芳基和烷基之取代基所述的取代基中之一或多者取代。
〝酯〞係指式-COOR之化學基團，其中R係選自由下列所組成之群組：烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。製造酯的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現，諸如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York(1999)。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則酯基團隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝氟烷基〞係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。氟烷基的烷基部分可隨意地經取代，如上文就烷基所定義。
〝鹵基〞、〝鹵化物〞或另一選擇的〝鹵素〞意欲指為氟、氯、溴或碘。術語〝鹵烷基〞、〝鹵烯基〞、〝鹵炔基〞及〝鹵烷氧基〞包括經一或多個鹵基或經彼等之組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如，術語〝氟烷基〞及〝氟烷氧基〞分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧基。
〝雜烷基〞、〝雜烯基〞及〝雜炔基〞包括隨意地經取代之烷基、烯基及炔基，且具有一或多個選自除了碳以外的原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或彼等之組合。可給定數字範圍，例如C1-C4雜烷基，其係指鏈總長度，其在此實例中為4個原子長度。雜烷基可經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個 Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜烷基芳基〞係指-(雜烷基)芳基，其中雜烷基和芳基係如本文所揭示，且其隨意地經分別適合於雜烷基和芳基之取代基所述的取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基雜芳基〞係指-(雜烷基)雜芳基，其中雜烷基和雜芳基係如本文所揭示，且其隨意地經分別適合於雜烷基和雜芳基之取代基所述的取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基雜環烷基〞係指-(雜烷基)雜環烷基，其中雜烷基和雜環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經分別適合於雜烷基和雜環烷基之取代基所述的取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基環烷基〞係指-(雜烷基)環烷基，其中雜烷基和環烷基係如本文所揭示，且其隨意地經分別適合於雜烷基和環烷基之取代基所述的取代基中之一或多者取代。
〝雜芳基〞或〝雜芳族〞或〝HetAr〞係指5至18員芳族基團(例如C5-C13雜芳基)，其包括一或多個選自氮、氧和硫的環雜原子且其可為單環、雙環、三環或四環狀環系統。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝5至18〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝5至18個環原子〞意指雜芳基可由5個環原子、6個環原子等等到 至多且包括18個環原子所組成。自藉由從具有自由價的原子移除一個氫原子而以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價雜芳基所衍生之二價基團係以〝亞基(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名，例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為亞吡啶基。含N-之〝雜芳族〞或〝雜芳基〞部分係指其中環的骨架原子中之至少一者為氮原子的芳族基團。多環狀雜芳基可經稠合或未經稠合。將雜芳基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜芳基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、1,3-苯並二噁茂基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並[d]噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧庚環基、苯並[b][1,4]惡基、1,4-苯並二噁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並噁唑基、苯並二噁茂基、苯並二氧雜環己二烯基、苯並噁唑基、苯並吡喃基、苯並吡喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並呋咱基、苯並噻唑基、苯並噻吩基(benzothienyl)(苯並噻吩基(benzothiophenyl))、苯並噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-α]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊二烯並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯並[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯並[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯並[6,7]環庚二烯並[1,2-c]嗒基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嘧啶基、 5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嗒基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲基、異噁唑基、5,8-甲橋(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑、2-酮氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯並[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡噁基、酞基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]嗒基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基、三唑基、四唑基、三基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜芳基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、 -N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O-)取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
〝雜芳基烷基〞係指具有連接至如本文所述之伸烷基部分的如本文所述之芳基部分的部分，其中經由伸烷基連接至分子的其餘部分。
〝雜環烷基〞係指穩定的3至18員非芳族環基團，其包含2至12個碳原子及從1至6個選自氮、氧和硫的雜原子。每當其於本文出現時，數字範圍(諸如〝3至18〞)係指在給定範圍內的每一整數，例如〝3至18個環原子〞意指雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等等到至多且包括18個環原子所組成。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環烷基單環、雙環、三環或四環狀環系統，其可包括稠合或橋連環系統。可將雜環烷基中的雜原子隨意地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)隨意地四級化。雜環烷基為部分飽和或完全飽和。雜環烷基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。此等雜環烷基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁 唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮哌基、2-酮哌啶基、2-酮吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-酮基-硫代嗎啉基和1,1-二酮基硫代嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環烷基部分隨意地經一或多個獨立為下列的取代基取代：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫側氧基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或PO3(Ra)2，其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜環烷基〞亦包括雙環狀環系統，其中一個非芳族環(通常具有3至7個環原子)含有除了1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以外的至少2個碳原子以及前述雜原子中之至少一者的組合；及其他的環(通常具有3至7個環原子)隨意地含有1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，且不為芳族。
〝異構物〞為具有相同的分子式之不同的化合物。〝立體異構物〞為僅原子於空間中之排列方式不同的異構物-亦即具有不同的立體化學構形。〝鏡像異構物〞為一對彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物以1：1的混合物為〝消旋性〞混合物。在適當處使用術語〝(±)〞標定消旋性混合物。〝非鏡像異構物〞為具有至少兩個不對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog之R-S系統指定。當化合物為純鏡像異構物時，則可以R或S指定在各掌性碳的立體化學。絕對構形未知的經離析之化合物可取決於其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉的方向(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心且因此可造成鏡像異構物、非鏡像異構物及可以絕對立體化學的角度定義為(R)或(S)的其他立體異構物型式。本發明的化學實體、醫藥組成物及方法意謂著包括所有可能的此等異構物，包括消旋性混合物、光學純型式及中間混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用掌性合成組元或掌性試劑製備或使用習知的技術離析。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱中心且除非另有其他指定時，則意欲使化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所使用之〝鏡像異構物純度〞係指特定的鏡像異構物相對於其他鏡像異構物存在的相對量，以百分比表示。例如，若可能具有(R)-或(S)-異構物構形的 化合物係以消旋性混合物存在，則鏡像異構物純度關於(R)-或(S)-異構物為約50%。若該化合物具有一種異構物型式超越其他型式，例如80%之(S)-及20%之(R)-，則化合物的鏡像異構物純度關於(S)-異構物型式為80%。化合物的鏡像異構物純度可以本技術中已知的許多方式測定，包括但不限於使用掌性載體之層析術、偏振光旋轉之旋光測量、使用掌性位移試劑之核磁共振光譜術(該試劑包括但不限於含有掌性複合物的鑭系元素或皮爾寇(Pirkle)氏醇)、或使用掌性化合物(諸如莫舍(Mosher)氏酸)的化合物衍化作用，繼而以層析術或核磁共振光譜術。
〝部分〞係指分子的特定區段或官能基。化學部分常為嵌入或附加至分子的經識別之化學實體。
〝硝基〞係指-NO2基團。
〝氧雜〞係指-O-基團。
〝側氧基〞係指=O基團。
〝互變異構物〞為藉由互變異構化而相互轉化之結構上不同的異構物。〝互變異構化〞為異構化形式且包括質子轉移或質子位移互變異構化，其被視為是酸-鹼化學之子集。〝質子轉移互變異構化〞或〝質子位移互變異構化〞涉及時常以單鍵與相鄰雙鍵之互換的鍵級變化而伴隨之質子遷移。在互變異構化可行時(例如在溶液中)，可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化的實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的特定實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的相互轉 化。互變異構化的另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的特定實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物的相互轉化。
如本文所使用之術語〝富集鏡像異構性〞、〝鏡像異構性純〞及〝非消旋性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於消旋性組成物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量(例如大於以重量計1：1)的組成物。例如，(S)-鏡像異構物的富集鏡像異構性之製劑意指相對於(R)-鏡像異構物而具有大於50重量%(諸如至少75重量%，諸如至少80重量%)之(S)-鏡像異構物的化合物製劑。在一些實施態樣中，富集可為實質上大於80重量%，以提供〝實質上富集鏡像異構性〞、〝實質上鏡像異構性純〞或〝實質上非消旋性〞之製劑，其係指相對於其他鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個鏡像異構物的組成物之製劑。如本文所使用之術語〝富集非鏡像異構性〞及〝非鏡像異構性純〞係指其中一個非鏡像異構物的重量百分比大於非鏡像異構物之對照混合物中的一個非鏡像異構物之量的組成物。在一些實施態樣中，富集可為實質上大於80重量%，以提供〝實質上富集非鏡像異構性〞或〝實質上非鏡像異構性純〞之製劑，其係指相對於其他非鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%及諸如至少95重量%)之一個非鏡像異構物的組成物之製劑。
在較佳的實施態樣中，富集鏡像異構性之組 成物具有關於每單位質量的治療效用大於該組成物之消旋性混合物的效力。鏡像異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而自混合物分離，該方法包括掌性高壓液相層析術(HPLC)及掌性鹽的形成和結晶；或較佳的鏡像異構物可藉由不對稱合成法而製得。參見例如Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions,Wiley Interscience,New York(1981)；E.L.Eliel和S.H.Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York(1994)。
〝脫離基或原子〞為在選定的反應條件自起始材料分裂的任何基團或原子，因此促進在特定位置上的反應。此等基團的實例包括鹵素原子及甲磺醯氧基、對-硝基苯磺醯氧基和甲苯磺醯氧基，除非另有其他指定。
〝保護基〞意欲指為選擇性阻斷在多官能性化合物中的一或多個反應性位置之基團，使得化學反應可選擇性地在另一未保護之反應性位置上進行，且接著保護基可在選擇性反應完成之後輕易地移除。各種保護基揭示於例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York(1999)中。
〝溶劑合物〞係指與醫藥上可接受之溶劑中的一或多個分子物理締結之化合物。
〝經取代〞意指述及之基團可連接一或多個單獨且獨立地選自例如下列之附加部分：醯基、烷基、烷 基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸基團、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基團、硫代氰酸基團、異硫代氰酸基團、硝基、側氧基、全鹵烷基和全氟烷基、磷酸基團、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基(sulfoxyl)、磺酸基團、尿素和胺基，包括經單和二取代之胺基及彼等經保護之衍生物。取代基本身可經取代，例如環烷基取代基本身可在其環碳中之一或多者上具有鹵化物取代基。
〝硫烷基〞係指包括-S-(隨意地經取代之烷基)、-S-(隨意地經取代之芳基)、-S-(隨意地經取代之雜芳基)和-S-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝亞磺醯基〞係指包括-S(O)-H、-S(O)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基〞係指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(隨意地經取代之烷基)、-S(O2)-(隨意地經取代之胺基)、-S(O2)-(隨意地經取代之芳基)、-S(O2)-(隨意地經取代之雜芳基)和-S(O2)-(隨意地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯胺基(Sulfonamidyl)〞或〝磺醯胺基(磺醯胺基)〞係指-S(=O)2-NRR基團，其中每個R係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。在 -S(=O)2-NRR之-NRR中的R基團可與彼等連接的氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基隨意地經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述的取代基中之一或多者取代。
〝亞碸基〞係指-S(=O)2OH基團。
〝磺酸基團〞係指-S(=O)2-OR基團，其中R係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。磺酸基團隨意地在R上經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述的取代基中之一或多者取代。
本發明化合物亦包括那些化合物的晶型及非晶型形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式，以及彼等之混合物。〝晶型形式〞和〝多晶型物〞意欲包括化合物的所有晶型及非晶型形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑合物、水合物、非溶劑化多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物和非晶型形式，以及彼等之混合物，除非提及特別的晶型及非晶型形式。
本發明化合物亦包括抗體。術語〝抗體(antibody)〞及其複數形式〝抗體(antibodies)〞係指全免疫球蛋白及任何抗原結合片段(〝抗原結合部分〞)或彼等之單鏈。〝抗體〞進一步係指包含經由二硫化物鍵相互連接的至少兩個重(H)鏈和兩個輕(L)鏈的糖蛋白或其抗原結合部位。每一重鏈係由重鏈可變區(本文縮寫為VH)和重鏈 恆定區所組成。重鏈恆定區係由三個結構域CH1、CH2和CH3所組成。每一輕鏈係由輕鏈可變區(本文縮寫為VL)和輕鏈恆定區所組成。輕鏈恆定區係由一個結構域CL所組成。抗體的VH及VL區可進一步細分成高可變性區域，其被稱為補體決定區(CDR)或高可變區(HVR)，且可以被稱為骨架區(FR)的更保守區域穿插。各VH及VL係由3個CDR和4個FR所組成，按下列順序從胺基-末端至羧基-末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈的可變區含有與抗原決定區或決定區等交互作用的結合結構域。抗體的恆定區可媒介免疫球蛋白與宿主組織或因子的結合，該宿主組織或因子包括免疫系統的各種細胞(例如效應子細胞)及典型的補體系統之第一組份(Clq)。
術語〝單株抗體〞、〝mAb〞、〝單株抗體組成物〞或彼等之複數形式係指單一分子組成物之抗體分子製劑。單株抗體組成物顯現對特定抗原決定區的單一結合特異性和親和力。對CD20的單株抗體特異性可使用本技術的知識及技能，以CD20抗原注射試驗個體及接著分離表現具有所欲序列或功能性特徵之抗體的融合瘤而達成。DNA編碼之單株抗體係使用習知的程序輕易地分離及定序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼單株抗體的重鏈和輕鏈之基因的寡核苷酸探針)。融合瘤細胞適合為此等DNA之較佳來源。一旦分離時，DNA可置入表現載體中，其接著轉染至不另外產生免疫球蛋白的宿主細胞 中，諸如大腸桿菌細胞、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞，以獲得在重組宿主細胞中的單株抗體之合成。重組抗體的產生將於下文更詳細說明。
如本文所使用之術語抗體的〝抗原結合部分〞或〝抗原結合片段〞(或簡稱為〝抗體部分〞)係指保留特異性結合抗原(諸如CD20)的能力之抗體的一或多個片段。已顯示抗體的抗原結合功能可由全長抗體的片段進行。包含在術語抗體的〝抗原結合部分〞內之結合片段的實例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域所組成的單價片段；(ii)F(ab')2片段，包含兩個以鉸鏈區的二硫化物橋連結之Fab片段的二價片段；(iii)Fd片段，其由VH和CH1結構域所組成；(iv)Fv片段，其由抗體單臂之VL和VH結構域所組成；(v)結構域抗體(dAb)片段(Ward等人之Nature,1989,341,544-546)，其可由VH或VL結構域所組成；及(vi)經分離之補體決定區(CDR)。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係由個別基因編碼，但是彼等可使用重組方法以合成連結子接合，能使彼等成為單一蛋白鏈，其中VL與VH區配對形成被稱為單鏈Fv(scFv)的單價分子；參見例如Bird等人之Science 1988,242,423-426；及Huston等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,5879-5883。此等scFv鏈抗體亦意欲包含在術語抗體的〝抗原結合部分〞或〝抗原結合片段〞內。該等抗體片段係使用那些熟習本技術領域者已知的習用技術而獲得，且該等片段的利用性係以與完整抗體相同的方 式篩選。
如本文所使用之術語〝人抗體〞意欲包括具有可變區之抗體，其中框架區及CDR區二者均衍生自人種系免疫蛋白序列。此外，若抗體含有恆定區，則恆定區亦衍生自人種系免疫球蛋白序列。本發明的人抗體可包括不以人種系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如由試管內隨機或位置特異性突變或由活體內體細胞突變所引入之突變)。如本文所使用之術語〝人抗體〞不意欲包括其中衍生自另外的哺乳類物種(諸如小鼠)之種系的CDR序列已接枝在人框架序列上的抗體。
術語〝人單株抗體〞係指顯現單一結合特異性之具有可變區的抗體，其中框架區及CDR區二者均衍生自人種系免疫蛋白序列。在一個實施態樣中，人單株抗體係由包括自基因轉殖非人動物(例如基因轉殖小鼠)所獲得的B細胞之融合瘤產生，該基因轉殖非人動物具有包含融合至無限增殖化細胞的人重鏈基因轉殖和輕鏈基因轉殖之基因組。
如本文所使用之術語“重組人抗體”包括藉由重組方式所製備、表現、產生或分離之所有人抗體，諸如(a)自具有人免疫球蛋白基因的基因轉殖或染色體轉殖動物(例如小鼠)所分離之抗體或自其所得的融合瘤(下文進一步說明)，(b)自經轉變以表現人抗體的宿主細胞(例如自轉染瘤)所分離之抗體，(c)自重組的組合性人抗體庫中所分離之抗體，及(d)藉由涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接至 其他DNA序列上的任何其他方式所製備、表現、產生或分離之抗體。此等重組人抗體具有可變區，其中框架區及CDR區係衍生自人種系免疫球蛋白序列。然而，在某些實施態樣中，可對此等重組人抗體施予試管內突變(或者當使用人Ig序列的基因轉殖動物時，則施予活體內體細胞突變)，且因此重組抗體之VH和VL區的胺基酸序列為不可能自然地存在於活體內人抗體種系表達譜中的序列，儘管此等序列係衍生自人種系VH和VL序列且與該等序列有關。
如本文所使用之〝同型物〞係指以重鏈恆定區基因編碼之抗體類別(例如IgM或IgGl)。
短語〝識別抗原的抗體〞及〝抗原的特異性抗體〞在本文與術語〝特異性結合抗原的抗體〞可交換使用。
術語〝人抗體衍生物〞係指人抗體的任何修飾形式，例如抗體與另一試劑或抗體的共軛物。術語〝共軛物〞或〝免疫共軛物〞係指與治療部分(諸如細菌毒素、細胞毒性藥物或含放射性核素的毒素)共軛的抗體或其片段。毒性部分可使用本技術中可用的方法與本發明的抗體共軛。
術語〝人源化抗體(humanized antibody)〞、〝人源化抗體類(humanized antibodies)〞及〝人源化〞意欲指其中衍生自另外的哺乳類物種(諸如小鼠)之種系的CDR序列已接枝在人框架序列上的抗體。額外的框架區修 飾可在人框架序列內進行。非人(例如鼠科)抗體的人源化型式為含有衍生自非人免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在極大程度上，人源化抗體為人免疫球蛋白(接受者抗體)，其中將來自接受者的高可變區之殘基以來自具有所欲特異性、親和性及能力的非人物種(諸如小鼠、大鼠、兔或非人的靈長類動物)的15個高可變區之殘基(供予者抗體)置換。在一些事例中，將人免疫球蛋白之Fv框架區(FR)殘基以對應的非人殘基置換。此外，人源化抗體可包含未在接受者抗體或供予者抗體中發現的殘基。可進行該等修飾以進一步精化抗體性能。人源化抗體通常包含實質上所有的至少一個且通常兩個可變結構域，其中所有或實質上所有的高可變環對應於非人免疫球蛋白的該等環，且所有或實質上所有的FR區為人免疫球蛋白序列的該等區。人源化抗體亦隨意地包含至少一部分的免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常為人免疫球蛋白恆定區。更多的細節參考Jones等人之Nature 1986,321,522-525；Riechmann等人之Nature 1988,332,323-329；及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.1992,2,593-596。
術語〝嵌合抗體〞意欲指其中可變區序列係衍生自一個物種及恆定區序列係衍生自另一物種之抗體，諸如其中可變區序列係衍生自小鼠抗體及恆定區序列係衍生自人抗體之抗體。
〝雙功能抗體〞為具有兩個抗原結合位置的小抗體片段。片段包含與相同的多肽鏈中的輕鏈可變結構 域(VL)連接的重鏈可變結構域(VH)(VH-VL或VL-VH)。藉由使用太短而不能使相同的鏈上兩個結構域之間配對的連結子迫使該等結構域與另一鏈的補體結構域配對且產生兩個抗原結合位置。雙功能抗體更完整地說明於例如歐洲專利案號EP 404,097；國際專利公開案號WO 93/11161；及Bolliger等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,6444-6448。
術語〝糖基化〞係指經修飾之抗體衍生物。非糖基化抗體缺乏糖基化。可改變糖基化以例如增加抗體對抗原的親和性。此等碳水化合物的修飾可藉由例如改變抗體序列內的一或多個糖基化位置而完成。例如，可進行一或多個胺基酸取代，導致一或多個可變區框架糖基化位置的消除，從而消除該位置之糖基化。非糖基化可增加抗體對抗原之親和性，如美國專利案號5,714,350和6,350,861中所述。額外或另一選擇地，可使得抗體具有改變之糖基化類型，諸如具有減少的岩藻糖基殘基量之低岩藻糖基化抗體或具有增加的二等分GlcNac結構之抗體。已證明此等改變之糖基化型態增加抗體的能力。此等碳水化合物的修飾可藉由例如在具有改變之糖基化作用的宿主細胞中表現抗體而完成。具有改變之糖基化作用的細胞已於本技術中說明且可用作其中表現本發明的重組抗體之宿主細胞，從而產生具有改變之糖基化的抗體。例如，細胞系Ms704、Ms705和Ms709缺少岩藻糖基轉移酶基因FUT8(α(1,6)岩藻糖基轉移酶)，使得在Ms704、Ms705和 Ms709細胞系中表現之抗體在彼等之碳水化合物上缺少岩藻糖。Ms704、Ms705和Ms709 FUT8-/-細胞系係藉由使用兩個置換載體靶定破壞在CHO/DG44細胞中的FUT8基因而產生(參見例如美國專利公開案號2004/0110704或Yamane-Ohnuki等人之Biotechnol.Bioeng.,2004,87,614-622)。作為另一實例的歐洲專利案號EP 1,176,195說明具有功能破壞之FUT8基因(其編碼岩藻糖基轉移酶)的細胞系，使得在此等細胞系中表現之抗體由於減少或消除與α1,6鍵有關的酵素而展現低岩藻糖基化，且亦說明具有使岩藻糖添加至結合至抗體的Fc區之N-乙醯基葡糖胺的低酵素活性，或不具有酵素活性之細胞系，例如鼠骨髓瘤細胞系YB2/0(ATCC CRL 1662)。國際專利公開案WO 03/035835說明變種的CHO細胞系Lec13細胞，其具有降低使岩藻糖附接至經Asn(297)連結之碳水化合物的能力，亦導致在該宿主細胞中表現之抗體的低岩藻糖基化(亦參見Shields等人之J.Biol.Chem.2002,277,26733-26740。國際專利公開案WO 99/54342說明經工程化之細胞系以表現糖蛋白修飾之糖基轉移酶(例如β(1,4)-N-乙醯基葡糖胺基轉移酶Ⅲ(GnTIII))，使得在經工程化之細胞系中表現之抗體展現增加的二等分GlcNac結構，其導致增加的抗體ADCC活性(亦參考Umana等人之Nat.Biotech.1999,17,176-180)。另一選擇地，抗體的岩藻糖殘基可使用岩藻糖苷酶酵素分裂。例如，岩藻糖苷酶(α-L-岩藻糖苷酶)係自抗體除去岩藻糖殘基，如Tarentino等人之 Biochem.1975,14,5516-5523中所述。
〝聚乙二醇化(Pegylation)〞係指經修飾之抗體或其片段，其通常與聚乙二醇(PEG)(諸如PEG的反應性酯或醛衍生物)在使一或多個PEG基團附接至抗體或抗體片段的條件下反應。聚乙二醇化可例如增加抗體的生物(例如血清)半衰期。聚乙二醇化較佳地經由與反應性PEG分子(或類似的反應水溶性聚合物)之醯化反應或烷基化反應來進行。如本文所使用之術語〝聚乙二醇〞意欲包含用於衍化其他的蛋白質之任何形式的PEG，諸如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。欲聚乙二醇化之抗體可為非糖基化之抗體。聚乙二醇化之方法為本技術中已知且可應用於本發明的抗體。參見例如歐洲專利案號EP 0154316及EP 0401384。
如本文所使用之〝特異性結合至人CD20〞之抗體意欲指為以1×10-7M或更小，更佳為5×10-8M或更小，更佳為1×10-8M或更小，更佳為5×10-9M或更小之KD結合至人CD20之抗體。
術語〝經放射性同位素標記之複合物〞係指放射性同位素(諸如90Y、111In或131I)兼以非共價及共價附接至抗體。
術語〝生物模擬體〞意指高度類似於經美國准許之參考生物產品的生物產品，儘管在臨床上無活性組份的差別微小，且在生物產品與參考產品之間以產品的安全性、純度及效力方面沒有臨床上有意義的差別。此外， 類似的生物藥或〝生物模擬體〞為類似於已經由歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)授權使用之另一生物藥的生物藥。術語〝生物模擬體〞亦由其他國家及地區的管理局以同義字使用。生物產品或生物藥為由生物來源(諸如細菌或酵母)所製得或衍生之藥。該等藥可由相對小的分子(諸如人胰島素或促紅細胞生成素)或複雜的分子(諸如單株抗體)所組成。例如，若參考的抗CD20單株抗體為利妥昔單抗，則由藥物管理當局以參考利妥昔單抗所認可之抗CD20生物模擬單株抗體為利妥昔單抗之〝生物模擬體〞或為利妥昔單抗之〝其生物模擬體〞。
BTK抑制劑
在一實施態樣中，BTK抑制劑為式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X為CH、N、O或S；Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基)；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成(C3-7)雜環烷基，其隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代；R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基，該等的任何烷基隨意地經一或多個鹵素取代；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5和R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，該等各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代； R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中各烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為(C1-5)雜芳基，其隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素和氰；R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，該烯基和炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或(C1-5)雜芳基，該等隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵素和氰基；及R14獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，該烯基和炔基隨意地經一或多個 選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基和(C3-7)雜環烷基；先決條件為：X、Y、Z之0至2個原子可同時為雜原子；當選自X、Y的一個原子為O或S，則Z為鍵及選自X、Y的其他原子不可為O或S；當Z為C或N時，則Y為C(R6)或N及X為C或N；B1、B2、B3和B4之0至2個原子為N；所使用之術語具有下列意義：(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子的烷基，其為甲基或乙基，(C1-3)烷基意指具有1-3個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1-4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基，以(C1-3)烷基較佳；(C1-5)烷基意指具有1-5個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基和異戊基，以(C1-4)烷基較佳。(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、 正戊基和正己基。以(C1-5)烷基較佳，以(C1-4)烷基最佳；(C1-2)烷氧基意指具有1-2個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義；(C1-3)烷氧基意指具有1-3個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-2)烷氧基較佳；(C1-4)烷氧基意指具有1-4個碳原子的烷氧基，烷基部分具有與先前定義相同的意義。以(C1-3)烷氧基較佳，以(C1-2)烷氧基最佳；(C2-4)烯基意指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基，以(C2-4)烯基最佳；(C2-4)炔基意指具有2-4個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-6)炔基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。以(C2-4)炔基較佳；(C3-6)環烷基意指具有3-6個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3-7個碳原子的環烷基，其為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；(C2-6)雜環烷基意指具有2-6個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷 基，其可經由若可行的雜原子或碳原子連接；較佳的雜原子為N或O；其亦較佳為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌；最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶；雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)雜環烷基意指具有3-7個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O；較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基；更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶；且雜環烷基可經由若可行的雜原子連接；(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至外環氧原子之具有3-7個碳原子的環烷基，該環烷基具有與先前定義相同的意義；(C6-10)芳基意指具有6-10個碳原子的芳族烴基，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳的(C6-10)芳基為苯基；(C1-5)雜芳基意指具有1-5個碳原子及1-4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-5)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基，更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基；(C1-9)雜芳基意指具有1-9個碳原子及1-4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團；(C1-9)雜芳基可隨意地經取代；較佳的(C1-9)雜芳基為喹 啉、異喹啉和吲哚；[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基，該烷基含有1-4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基；二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基，每個烷基含有1-4碳原子且具有與先前定義相同的意義；較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基；鹵素意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基，每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義；(C3-7)環烯基意指環烯基具有3-7個碳原子(較佳為5-7個碳原子)的環烯基；較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基；以環己烯基最佳；(C2-6)雜環烯基意指具有2-6個碳原子(較佳為3-5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳的(C2-6)雜環烯基為氧環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中，連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中，當指出該取代基的〝所有烷基〞隨意地經取代時，此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(I)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定，若氮出現於X或Y中，則該氮可攜有氫。
術語〝經取代〞意指在標定之原子/原子類上的一或多個氫經選定之指定基團置換，其先決條件為不超過在現有環境下標定之原子的正常價數且取代得到穩定的化合物。可允許取代基及/或變異物之組合，假設此等組合得到穩定的化合物。〝穩定的化合物〞或〝穩定的結構〞被定義為從反應混合物倖存而分離成有用的純度且調配成含有效的活性醫藥成份之藥物的足夠堅固之化合物或結構。
術語〝隨意地經取代〞意指以指定的基團、基或部分進行隨意的取代。
在式(I)的實施態樣中，B1為C(R7)；B2為C(R8)；B3為C(R9)；B4為C(R10)；R7、R9和R10分別為H；且R8為氫或甲基。
在式(I)的實施態樣中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嘧啶基、嗒基、三基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基。
在式(I)的實施態樣中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嘧啶基和嗒。
在式(I)的實施態樣中，含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組：吡啶基和嘧啶基。
在式(I)的實施態樣中，含有X、Y和Z的環為吡啶。
在式(I)的實施態樣中，R5係選自由下列所組成之群組：氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在式(I)的實施態樣中，R5為氫。
在式(I)的實施態樣中，R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基和嗎啉基，該等隨意地經氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基中之一或多者取代。
在式(I)的實施態樣中，R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。
在式(I)的實施態樣中，R2與R3一起形成吡咯啶基環。
在式(I)的實施態樣中，R1獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，該等各者隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X為N；Y和Z為CH；R5為CH3；A為N；R2、R3和R4為H；且R1為CO-CH3。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為N；R2、R3和R4為H；且R1為CO-CH3。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成哌啶基環；R4為H；且R1為CO-乙烯基。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X、Y和Z為CH；R5為H；A為CH；R2與R3一起形成吡咯啶基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X、Y和Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成哌啶基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為H；A為CH；R2與R3一起形成嗎啉基環；R4為H；且R1為CO-乙烯基。
在式(I)的實施態樣中，B1、B2、B3和B4為CH；X和Y為N；Z為CH；R5為CH3；A為CH；R2與R3一起形成嗎啉基環；R4為H；且R1為CO-丙炔基。
在較佳的實施態樣中，BTK抑制劑為式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前 藥。式(II)化合物亦稱為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺。在一實施態樣中，BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備說明於美國專利申請公開案號US 2014/0155385 A1的實施例6中，將此揭示內容併入本文以供參考。簡言之，式(II)之製備可由以下程序完成。將六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物(亦稱為HATU，六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物及六氟磷酸O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)(18.75毫克，0.049毫莫耳)添加至二氯甲烷(2毫升)中的(S)-4-(8-胺基-3-(吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺(19.7毫克，0.049毫莫耳)、三乙胺(20毫克，0.197毫莫耳，0.027毫升)及2-丁炔酸之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物以水清洗，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物以製備性液相層析術純化。收集含有產物之流份且縮減至乾燥，以供給10.5毫克式(II)(18.0%之產率)。
醫藥組成物
在選定的實施態樣中，本發明提供用於治療淋巴瘤和白血病(包括CLL和SLL)之醫藥組成物。
醫藥組成物通常經調配以提供治療有效量的BTK抑制劑，包括式(I)或式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在必要時，醫藥組成物含有醫藥上可接受之鹽及/或其配位複合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。在必要時，可將除了式(I)或式(II)之BTK抑制劑以外的其他活性成份混合至製劑中或可將兩種組份調配成份開或同時組合使用的製劑。
在選定的實施態樣中，在本發明的醫藥組成物中所提供的式(I)或式(II)之BTK抑制劑的濃度為少於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中，在本發明的醫藥組成物中所提供的式(I)或式(II)之BTK抑制劑的濃度獨立為大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、 19.75%、19.50%、19.25%19%、18.75%、18.50%、18.25%18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%13%、12.75%、12.50%、12.25%12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%7%、6.75%、6.50%、6.25%6%、5.75%、5.50%、5.25%5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的濃度獨立在以下的範圍內：從約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至 約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的濃度獨立在以下的範圍內：從約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9%w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的量獨立為等於或少於10克、9.5克、9.0克、8.5克、8.0克、7.5克、7.0克、6.5克、6.0克、5.5克、5.0克、4.5克、4.0克、3.5克、3.0克、2.5克、2.0克、1.5克、1.0克、0.95克、0.9克、0.85克、0.8克、0.75克、0.7克、0.65克、0.6克、0.55克、0.5克、0.45克、0.4克、0.35克、0.3克、0.25克、0.2克、0.15克、0.1克、0.09克、0.08克、0.07克、0.06克、0.05克、0.04克、0.03克、0.02克、0.01克、0.009克、0.008克、0.007克、0.006克、0.005克、0.004克、0.003克、0.002克、0.001克、0.0009克、0.0008克、0.0007克、0.0006克、0.0005克、0.0004克、0.0003克、0.0002克或0.0001克。
在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的量獨立為大於0.0001克、0.0002克、0.0003 克、0.0004克、0.0005克、0.0006克、0.0007克、0.0008克、0.0009克、0.001克、0.0015克、0.002克、0.0025克、0.003克、0.0035克、0.004克、0.0045克、0.005克、0.0055克、0.006克、0.0065克、0.007克、0.0075克、0.008克、0.0085克、0.009克、0.0095克、0.01克、0.015克、0.02克、0.025克、0.03克、0.035克、0.04克、0.045克、0.05克、0.055克、0.06克、0.065克、0.07克、0.075克、0.08克、0.085克、0.09克、0.095克、0.1克、0.15克、0.2克、0.25克、0.3克、0.35克、0.4克、0.45克、0.5克、0.55克、0.6克、0.65克、0.7克、0.75克、0.8克、0.85克、0.9克、0.95克、1克、1.5克、2克、2.5克、3克、3.5克、4克、4.5克、5克、5.5克、6克、6.5克、7克、7.5克、8克、8.5克、9克、9.5克或10克。
式(I)或式(II)之BTK抑制劑係在寬廣的劑量範圍內生效。例如，在成人的治療中，獨立地以每天從0.01至1000毫克，從0.5至100毫克，從1至50毫克，且以每天從5至40毫克之劑量範圍為可使用的劑量實例。確切的劑量將取決於投予途徑、其中投予之化合物的形式、欲治療的個體性別和年齡、欲治療的個體體重、及主治醫師的偏好和經驗。
下文所述為非限制的範例性醫藥組成物及彼等之製備方法。
經口投予之醫藥組成物
在選定的實施態樣中，本發明提供提供用於經口投予之醫藥組成物，其含有式(I)或式(II)之BTK抑制劑及適合於經口投予之醫藥賦形劑。
在選定的實施態樣中，本發明提供用於經口投予之固體醫藥組成物，其含有(i)有效量的式(I)或式(II)之BTK抑制劑，及(ii)適合於經口投予之醫藥賦形劑。在選定的實施態樣中，組成物另外含有(iii)有效量的至少一種額外的活性成份。
在選定的實施態樣中，醫藥組成物可為適合於經口耗用之液體醫藥組成物。適合於經口投予之本發明的醫藥組成物可呈離散的劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑)，或呈液體或氣霧噴霧劑，各含有預定量的呈粉末或在顆粒、在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液或油包水型液體乳液中的活性成份。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備，但是所有的方法皆包括使活性成份與構成一或多種必要成份的載劑締合之步驟。組成物通常藉由將活性成份與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合及接著若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如，錠劑可藉由隨意地與一或多種輔助成份壓縮或模塑而製得。壓縮之錠劑可藉由將與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)隨意地混合之自由流動形式的活性成份(諸如粉末或顆粒)在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由 將以惰性稀釋劑濕潤的粉末狀化合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明另外包含無水醫藥組成物及劑型，因為水可促成一些化合物降解。例如，在醫藥技術中可添加水(例如5%)作為模擬長期貯存的手段，以便於測定特徵，諸如貯存壽命或調配物隨時間的穩定性。本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成份及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質的接觸，則可製成無水的含有乳糖之本發明的無水醫藥組成物及劑型。可製備無水醫藥組成物且貯存，使得維持其無水本性。據此，無水組成物可使用已知防止暴露於水的材料包裝，使得組成物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
式(I)或式(II)之BTK抑制劑可根據習知的醫藥化合技術組合在與醫藥載劑之緊密的摻合物中。載劑可取決於欲投予之製劑形式而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組成物時，可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑，諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑及類似者；或在口服固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑，在一些實施態樣中不使用乳 糖。例如，關於固體口服製劑之適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若必要時，可將錠劑以標準的水性或非水性技術包膜。
適合用於醫藥組成物及劑型的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠(諸如阿拉伯膠)、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素和其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及彼等之混合物。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑型之填充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、聚萄糖酸鹽(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及彼等之混合物。
崩解劑可用於本發明的組合物中，以提供錠劑在暴露於水性環境時崩解。太多的崩解劑可能造成錠劑在瓶中崩解。太少的崩解劑可能不足以發生崩解，因此改變從劑型釋放活性成份的速率及程度。因此，既不太少也不太多至不利地改變活性成份釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑量可基於調配物類型及投予模式而改變，且可由那些一般熟習本技術領域者輕易的識別。約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組成物中。可用 於形成本發明的醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林(polacrilin)鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠或彼之混合物。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或彼之混合物。額外的潤滑劑包括例如固態矽膠、合成二氧化矽之凝結氣霧劑或彼之混合物。潤滑劑可以少於醫藥組成物的約1重量%之量隨意地添加。
當希望以水性懸浮液及/或酏劑經口投予時，則可將其中必需的活性成份與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、及若希望的乳化劑及/或懸浮劑與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及彼等之各種組合)一起組合。
錠劑可以不包膜或以已知的技術包膜，以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且從而提供經較長時期的持續作用。例如，可使用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用的調配物亦可呈現為硬明膠 膠囊，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或為軟明膠膠囊，其中將活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及彼等之混合物。亦即可使用親水性界面活性劑之混合物，可使用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可能具有至少10之HLB值，而適合的親脂性界面活性劑通常可能具有約10或少於約10之HLB值。用於使非離子兩性化合物的相對親水性及疏水性特徵化的實驗參數為親水性-親脂性平衡(〝HLB〞值)。具有較低的HLB值之界面活性劑更親脂性或疏水性且在油中具有更大的溶解性，而具有較高的HLB值之界面活性劑更親水性且在水溶液中具有更大的溶解性。親水性界面活性劑通常被認為是那些具有HLB值大於約10之化合物，以及HLB尺度通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。同樣地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為具有HLB值等於或少於約10之化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅為通常被用於能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液的簡略指南。
親水性界面活性劑可為離子性或非離子性。適合的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈抱 酸鹽；胺基酸、寡肽和多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽和多肽之甘油酯衍生物、卵磷脂和氫化卵磷脂、溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂、磷脂和其衍生物、溶血磷脂和其衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉(sodium docusate)、醯基乳酸酯(acylactylate)、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、單酸和二酸甘油酯之檸檬酸酯及彼等之混合物。
在前述之群組範圍內，離子性界面活性劑包括(以實例方式說明)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和彼之衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酸鈉、醯基乳酸酯、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、單酸和二酸甘油酯之檸檬酸酯及彼等之混合物。
離子性界面活性劑可為下列者之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、2-乳酸硬脂醯酯、硬脂醯乳酸鈉、琥珀醯化單酸甘油酯、單酸/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單酸/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻 油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多庫酸酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼及彼等之鹽和混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包括但不限於烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚環氧烷烷基醚(諸如聚乙二醇烷基醚)、聚環氧烷烷基酚(諸如聚乙二醇烷基酚)、聚環氧烷烷基酚脂肪酸酯(諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)；聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚環氧烷山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯)；多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇；聚環氧乙烷固醇、其衍生物和類似物；聚氧乙基化維生素和其衍生物；聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和其混合物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；及多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物：三酸甘油酯、植物油和氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇和醣。
其他的親水性非離子性界面活性劑包括(非限制)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸 酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化篦麻油、PEG-40篦麻油、PEG-35篦麻油、PEG-60篦麻油、PEG-40氫化篦麻油、PEG-60氫化篦麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬酚系列、PEG 15-100辛酚系列和泊洛沙姆(poloxamer)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例方式說明)：脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙醯化甘油脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚氧乙基化固醇和固醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、單酸和二酸甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與至少一 種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及彼等之混合物。在此群組範圍內較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯及彼等之混合物，或為多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物：植物油、氫化植物油和三酸甘油酯。
在一實施態樣中，組成物可包括增溶劑，以確保本發明化合物良好的溶解及/或溶離且使本發明化合物的沉澱降至最低。這可對非經口使用之組成物(諸如對注射之組成物)尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組份(諸如界面活性劑)的溶解性或維持組成物成為穩定或均勻的溶液或分散液。
適合的增溶劑實例包括但不限於下列：醇和多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單乙醚(transcutol)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇；羥丙基甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、環糊精和環糊精衍生物；具有平均分子量約200至約6000的聚乙二醇醚(諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG)；醯胺和其他的含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯 胺、二甲基乙醯胺和聚乙烯基吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯和其異構物、δ-戊內酯和其異構物、β-丁內酯和其異構物；及本技術中已知的其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、辛酸單甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚和水。
亦可使用增溶劑的混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇和異山梨醇二甲醚。特別佳的增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
未特別限制可包括的增溶劑量。給出之增溶劑量可受限於生物可接受之量，其可由熟習本技術領域者輕易地決定。在一些情況下，可能有利的是包括遠超過生物可接受之量的增溶劑量，例如使藥物濃度達到最大，在提供病患組合物之前使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移除過量增溶劑。因此，若有增溶劑的存在，則其重量比可以藥物與其他賦形劑之組合重量為基準計為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或至多約200重量%。若要 求時，亦可使用非常少量的增溶劑，諸如5重量%、2重量%、1重量%或甚至更少。增溶劑通常可以約1重量%至約100重量%，更通常為約5重量%至約25重量%之量存在。
組成物可另外包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(非制限)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及彼等之混合物。
另外，可將酸或鹼併入組成物中，以促進加工、增強穩定性或出於其他原因。醫藥上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似者。亦適合的鹼為醫藥上可接受之酸的鹽，該酸為諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及類似者。亦可使用 多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，則陽離子可為任何適宜且醫藥上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬和鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣和銨。
適合的酸為醫藥上可接受之有機酸或無機酸。適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者。適合的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸和尿酸。
用於注射之醫藥組成物
在選定的實施態樣中，本發明提供用於注射之醫藥組成物，其含有式(I)或式(II)之BTK抑制劑及適合於注射之醫藥賦形劑。在組成物中的藥劑之組份及量係如本文所述。
可併入用於注射投予之本發明組成物中的形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液，及類似的醫藥媒劑。
在食鹽水中的水溶液亦習知用於注射。亦可 使用乙醇、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇(及適合的彼等混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗佈劑(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物的作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的式(I)或式(II)之BTK抑制劑與如上文列舉之各種其他成份一起併入適當的溶劑中，在需要時接著進行過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將各種經滅菌之活性成份併入含有基底分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成份的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中，某些希望的製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其得到活性成份加上來自先前其經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成份的粉末。
用於局部遞輸之醫藥組成物
在一些實施態樣中，本發明提供用於經皮遞輸之醫藥組成物，其含有式(I)或式(II)之BTK抑制劑及適合於經皮遞輸之醫藥賦形劑。
將本發明的組成物調配成適合於局部(local或topical)投予的固體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性膠凍、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫劑、散劑、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、食鹽 水溶液、以二甲基亞碸(DMSO)為基底之溶液。具有較高密度之載劑通常能夠提供區域長期暴露於活性成份。相反地，溶液調配物可提供活性成份更即時暴露於所選擇之區域。
醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑，其為使治療性分子得以增加穿透過皮膚之角質層滲透性障壁或幫助治療性分子遞輸之化合物。那些在局部調配技術中受過培訓者已知有許多該等穿透增強分子。該等載劑及賦形劑的實例包括但不限於保濕劑(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯和月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜(例如薄荷腦)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(諸如聚乙二醇)。
用於本發明的方法中之另一範例性調配物係使用經皮遞輸裝置(〝貼片〞)。可使用此等經皮貼片與或不與另一活性醫藥成份提供連續或不連續灌注之量受控制的式(I)或式(II)之BTK抑制劑。
用於遞輸醫藥劑之經皮貼片的建構及使用為本技術中所熟知。參見例如美國專利案號5,023,252、4,992,445和5,001,139。此等貼片經建構用於連續、脈衝式或按需要遞輸醫藥劑。
其他的醫藥組成物
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適合於舌下，頰內，直腸，骨質內，眼內，鼻內，硬膜外或脊柱內投予的醫藥上可接受之賦形劑製得。此等醫藥組成物之製備為本技術中所熟知。參見例如Anderson等人編輯之Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002；及Pratt和Taylor編輯之Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,N.Y.,1990。
式(I)或式(II)之BTK抑制劑或該等化合物之醫藥組成物的投予可以任何能使化合物遞輸至作用位置之方法達成。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸途徑(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或灌注)、局部(例如經皮施用)、經直腸投予、由導管或支架經由局部遞輸、或經吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投予。
範例性非經腸投予形式包括在無菌水溶液中的活性化合物之溶液或懸浮液，例如丙二醇或右旋糖水溶液。若要求時，可將此等劑型適當地緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝中之單獨或組合的式(I)或式(II)之BTK抑制劑及可包括使用指示、臨床研究論述和副作用列示之書面資料。此等套組亦可包括資訊，諸如科學文獻參考書目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之摘要及類似者，該資 訊指示或確立組成物之活性及/或優勢，及/或說明給藥、投予、副作用、藥物交互作用或對保健提供者有用的其他資訊。此資訊可建基於各種研究的結果，例如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及建基於人臨床試驗之研究。套組可能另外含有另一活性醫藥成份。適合的包裝及額外的使用物品(例如用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為本技術中已知且可納入套組中。可將本文所述之套組提供、銷售及/或推廣給保健提供者，包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及類似者。在選定的實施態樣中，套組亦可直接銷售給消費者。在一實施態樣中，本發明提供包含用於治療CLL或SLL、血液惡性疾病或本文所述之其他癌症中之任一者的式(I)或式(II)之BTK抑制劑的套組。
劑量及給藥制度
所投予之BTK抑制劑量係取決於欲治療之哺乳動物、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物的處置和處方醫師的斟酌。然而，有效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天之範圍內的單一次或分次劑量，諸如約1至約35毫克/公斤/天。關於70公斤的人，該量可相當於約0.05至7克/天，諸如約0.05至約2.5克/天。在一些事例中，以低於前述範圍之下限的劑量值可能更適當，雖然在其他的例子中可使用還更大的劑量而不引起任何有害的副作用-例如藉由將此較大的劑量分成數個小 劑量供整天投予。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係以單一次劑量投予。此投予通常係藉由注射以便迅速引入藥劑-例如經靜脈內注射。然而，在適當時可使用其他的途徑。單一次劑量的式(I)或式(II)之BTK抑制劑亦可用於治療急性病況。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係以多次劑量投予。給藥可能以每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可能以每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的投予係以每天約一次至每天約6次。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的投予係以每天一次，而在其他的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的投予係以每天兩次，且在其他的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的投予係以每天三次。
只要有必要，式(I)或式(II)之BTK抑制劑可連續投予。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的投予超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的投予少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係以持續為基準經長期投予-例如用於慢性效應的治療。在另一實施態樣中，連續投予式(I)或式(II)之BTK抑制劑少於約7天。在又另一 實施態樣中，連續投予超過約6、10、14、28天、兩個月、六個月或一年。在一些實施態樣中，只要有必要，達成且維持連續給藥。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的有效劑量係在以下的範圍內：約1毫克至約500毫克、約10毫克至約300毫克、約20毫克至約250毫克、約25毫克至約200毫克、約10毫克至約200毫克、約20毫克至約150毫克、約30毫克至約120毫克、約10毫克至約90毫克、約20毫克至約80毫克、約30毫克至約70毫克、約40毫克至約60毫克、約45毫克至約55毫克、約48毫克至約52毫克、約50毫克至約150毫克、約60毫克至約140毫克、約70毫克至約130毫克、約80毫克至約120毫克、約90毫克至約110毫克、約95毫克至約105毫克、約150毫克至約250毫克、約160毫克至約240毫克、約170毫克至約230毫克、約180毫克至約220毫克、約190毫克至約210毫克、約195毫克至約205毫克、或約198毫克至約202毫克。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的有效劑量為約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約325毫克、約350毫克、約375毫克、約400毫克、約425毫克、約450毫克、約475毫克、或約500毫克。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的有效劑量為25 毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克、400毫克、425毫克、450毫克、475毫克、或500毫克。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的有效劑量係在以下的範圍內：約0.01毫克/公斤至約4.3毫克/公斤、約0.15毫克/公斤至約3.6毫克/公斤、約0.3毫克/公斤至約3.2毫克/公斤、約0.35毫克/公斤至約2.85毫克/公斤、約0.15毫克/公斤至約2.85毫克/公斤、約0.3毫克至約2.15毫克/公斤、約0.45毫克/公斤至約1.7毫克/公斤、約0.15毫克/公斤至約1.3毫克/公斤、約0.3毫克/公斤至約1.15毫克/公斤、約0.45毫克/公斤至約1毫克/公斤、約0.55毫克/公斤至約0.85毫克/公斤、約0.65毫克/公斤至約0.8毫克/公斤、約0.7毫克/公斤至約0.75毫克/公斤、約0.7毫克/公斤至約2.15毫克/公斤、約0.85毫克/公斤至約2毫克/公斤、約1毫克/公斤至約1.85毫克/公斤、約1.15毫克/公斤至約1.7毫克/公斤、約1.3毫克/公斤至約1.6毫克/公斤、約1.35毫克/公斤至約1.5毫克/公斤、約2.15毫克/公斤至約3.6毫克/公斤、約2.3毫克/公斤至約3.4毫克/公斤、約2.4毫克/公斤至約3.3毫克/公斤、約2.6毫克/公斤至約3.15毫克/公斤、約2.7毫克/公斤至約3毫克/公斤、約2.8毫克/公斤至約3毫克/公斤、或約2.85毫克/公斤至約2.95毫克/公斤。在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑的 有效劑量為約0.35毫克/公斤、約0.7毫克/公斤、約1毫克/公斤、約1.4毫克/公斤、約1.8毫克/公斤、約2.1毫克/公斤、約2.5毫克/公斤、約2.85毫克/公斤、約3.2毫克/公斤、約3.6毫克/公斤。
在一些實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係以10至400毫克BID之劑量投予，包括25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克和400毫克BID之劑量。
式(I)或式(II)之BTK抑制劑的組合之有效量可藉由具有類似效用的經接受之藥劑的投予模式中之任一者以單一次或多次劑量投予，包括直腸、頰內、舌下、鼻內和經皮途徑，藉由動脈內注射，經靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部，或作為吸入劑。
治療血液惡性疾病、癌症及其他疾病之方法
在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟。在一實施態樣中，本發明關於治療人的SLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟。在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(I)之 BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟。在一實施態樣中，本發明關於治療人的SLL之方法，其包含將治療有效量的式(I)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL之方法，其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物以選自由下列所組成之群組的給藥制度投予該人的步驟：100毫克QD、175毫克QD、250毫克QD、400毫克QD及100毫克BID。在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL之方法，其包含將式(I)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物以選自由下列所組成之群組的給藥制度投予該人的步驟：100毫克QD、175毫克QD、250毫克QD、400毫克QD及100毫克BID。
在一實施態樣中，本發明關於式(II)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之組成物在製造用於治療CLL之藥劑的用途，其中該治療包含投予一或多個劑量的式(II)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一實施態樣中，本發明關於式(II)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之組成物在製造用於治療SLL之藥劑的用途，其中該治療包含投予一或多個劑 量的式(II)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一實施態樣中，本發明關於式(I)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之組成物在製造用於治療CLL之藥劑的用途，其中該治療包含投予一或多個劑量的式(I)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一實施態樣中，本發明關於式(I)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之組成物在製造用於治療SLL之藥劑的用途，其中該治療包含投予一或多個劑量的式(I)或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療哺乳動物的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟。在一實施態樣中，本發明關於治療哺乳動物的SLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟。在一實施態樣中，本發明關於治療哺乳動物的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(I)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟。在一實施態樣中，本發明關於治療哺乳動物的SLL之方法，其包含將治療有效量的式(I)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、 溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟。在一實施態樣中，在任何前述實施態樣中的哺乳動物係選自由下列所組成之群組：人、犬科動物、貓科動物和馬科動物。在一實施態樣中，在任何前述實施態樣中的哺乳動物為作伴動物。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL亞型之方法，其包含將治療有效量的式(I)或式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟。已將許多CLL亞型特徵化。CLL時常以白血病細胞中的免疫球蛋白重鏈可變區(IgVH)突變狀態分類。R.N.Damle等人之Blood 1999,94,1840-47；T.J.Hamblin等人之Blood 1999,94,1848-54。具有IgVH突變之病患通常比不具有IgVH突變之病患活得更久。ZAP70表現(陽性或陰性)亦被用於使CLL特徵化。L.Z.Rassenti等人之N.Engl.J.Med.2004,351,893-901。在CpG3經ZAP-70甲基化亦被用於使CLL特徵化，例如藉由焦磷酸定序(pyrosequencing)。R.Claus等人之J.Clin.Oncol.2012,30,2483-91；J.A.Woyach等人之Blood 2014,123,1810-17。CLL亦藉由在Binet或Rai準則下的疾病階段分類。J.L.Binet等人之Cancer 1977,40,855-64；K.R.Rai,T.Han,Hematol.Oncol.Clin.North Am.1990,4,447-56。其他常見的突變(諸如11p缺失、13q缺失和17p缺失)可使用熟知的技術評定，諸如螢光原位雜交法(FISH)。在一實施態樣中，本發明關 於治療人的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟，其中CLL係選自由下列所組成之群組：IgVH突變陰性CLL、ZAP-70陽性CLL、在CpG3經甲基化之ZAP-70之之CLL、CD38陽性CLL、以17p13.1(17p)缺失為特徵之慢性淋巴球性白血病及以11q22.3(11q)缺失為特徵之CLL。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟，其中CLL經歷理克特(Richter)氏轉變。評定理克特氏轉變(亦稱為理克特氏症候群)之方法說明於P.Jain和S.O'Brien之Oncology,2012,26,1146-52中。理克特氏轉變為在5-10%之病患中觀察到的CLL亞型。其涉及自CLL發展侵襲性淋巴瘤且通常具有差的預後。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL亞型之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該哺乳動物的步驟，其中CLL亞型為在經式(II)治療一段選自由下列所組成之群組的期間後測量時增加末梢血液中的單核球及NK細胞之CLL亞型：約14天、約28天、約56天、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月和約1年，且其中術語〝約〞係指+/- 2天 之測量間隔。
在一實施態樣中，本發明關於治療病患的慢性淋巴球性白血病之方法，其中慢性淋巴球性白血病為對淋巴球增多症敏感之病患的慢性淋巴球性白血病。在一實施態樣中，本發明關於治療病患的慢性淋巴球性白血病之方法，其中慢性淋巴球性白血病為展現由選自由下列所組成之群組的病症所引起的淋巴球增多症之病患的慢性淋巴球性白血病：病毒感染、細菌感染、原蟲感染和脾切除後狀態。在一實施態樣中，在任何前述實施態樣中的病毒感染係選自由下列所組成之群組：感染性單核白血球增多症、肝炎和巨細胞病毒。在一實施態樣中，在任何前述實施態樣中的細菌感染係選自由下列所組成之群組：百日咳、結核病和布氏桿菌病。
上述方法可用作為第一線癌症療法或可用於包括下列習知的化療活性醫藥成份治療之後：環磷醯胺、氟達拉濱、環磷醯胺和氟達拉濱(FC化療法)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)。上述方法亦可以免疫療法單株抗體輔助，諸如抗CD52單株抗體(阿崙單抗(alemtuzumab))。在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟，且另外包含將選自由下列所組成之群組的活性醫藥成份投予該人的步驟：環磷醯胺、氟達拉濱、環磷醯胺、苯丁酸氮芥，彼等之鹽、酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水 合物，及等彼之組合，及阿崙單抗、其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的血液惡性疾病之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟。血液惡性疾病包括CLL和SLL，以及其他的血液癌症，包括B細胞惡性疾病。在一實施態樣中，本發明關於治療人的選自由下列所組成之群組的血液惡性疾病之方法：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的NHL之方法：無痛性NHL和侵襲性NHL，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的DLBCL之方法：活化型B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-ABC)和種系中心B細胞樣 瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-GCB)，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的MCL之方法：外套層MCL、結節狀MCL、瀰漫性MCL和類母細胞MCL(亦稱為母細胞變體MCL)，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的B-ALL之方法：早期前B細胞B-ALL、前B細胞B-ALL和成熟B細胞B-ALL(亦稱為伯基特氏白血病)，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的伯基特氏淋巴瘤之方法：散發性伯基特氏淋巴瘤、地域性伯基特氏淋巴瘤和人免疫缺乏病毒相關性伯基特氏淋巴瘤，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的多發性骨髓瘤之方法：超二倍體多發性骨髓瘤和非超二倍體多發性骨髓瘤，該方法包含投予治療 有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療選自由下列所組成之群組的脊髓纖維變性之方法：原發性脊髓纖維變性(亦稱為慢性特發性脊髓纖維變性)和繼發成真性紅血球增多症或本態性血小板增多症之脊髓纖維變性，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的血液惡性疾病亞型之方法，其包含將治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人，其中血液惡性疾病亞型為在經式(II)治療一段選自由下列所組成之群組的期間後測量時增加末梢血液中的單核球及NK細胞之血液惡性疾病亞型：約14天、約28天、約56天、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月和約1年，且其中術語〝約〞係指+/- 2天之測量間隔，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性。
治療對血栓形成敏感之病患的癌症
在選定的實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥的步驟。在一實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。在一實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，另外包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份的步驟。
在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑及抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係相繼投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑與抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係合併投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係在抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份之前投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係在抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份之後投予。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予 治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(II)，且其中癌症係選自由下列所組成之群組：CLL、SLL、NHL、DLBCL、FL、MCL、霍奇金氏淋巴瘤、B-ALL、WM、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性，該方法包含投予治療有效量的式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。
在選定的實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(II)，且其中癌症係選自由下列所組成之群組：急性骨髓白血病、鱗狀上皮細胞瘤(包括慢性骨髓性白血病)、膀胱癌、頭部和頸部腫瘤、胰管腺瘤(PDA)、胰臟癌、結腸瘤、乳腺瘤、乳癌、纖維肉瘤、中皮癌、腎細胞瘤、肺瘤、胸腺瘤、前列腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、胸腺癌、腦癌、鱗狀上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃腺癌、胃癌、子宮頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關性癌症(例如淋巴瘤和卡波西(Kaposi)氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液系統贅瘤、非小細胞肺癌、食管腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞瘤、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞瘤、小細胞肺癌 和第IV期黑色素瘤。
在一實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(I)或式(II)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，其中癌症為血液惡性疾病，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。
在一實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，該方法另外包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份的步驟，其中癌症為血液惡性疾病，且其中血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病和非霍奇金氏淋巴瘤。
用於本發明的方法之較佳的抗血小板劑和抗凝血劑包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如阿司匹林)、腺苷二磷酸鹽(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷和噻氯匹定)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑)、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班)、腺苷再吸收抑制劑(例如雙嘧達莫)和乙醯基水楊酸(阿司匹林)。用於本發明的方法之抗血小板活性醫藥成份的實例包括醋硝 香豆醇、阿那格雷、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗、阿洛普令、抗凝血酶、阿哌沙班、阿加曲班、阿司匹林、阿司匹林與延長釋放之雙嘧達莫、貝前列素、貝曲沙班、比伐盧定、卡巴匹林鈣、西洛他唑、氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克羅孟、達比加群酯、達端沙班、達肝素、達肝素鈉、去纖苷、雙香豆素、二苯茚酮、雙嘧達莫、地他唑、地西盧定、依朵沙班、依諾肝素、依諾肝素鈉、依替巴肽、磺達肝素、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素、伊達肝素鈉、伊洛前列素、吲哚布芬、來匹盧定、低分子量肝素、美拉加群、那屈肝素、奧米沙班、帕肝素、苯茚二酮、苯丙香豆素、普拉格雷、吡考他胺、前列環素、雷馬曲斑、瑞維肝素、利伐沙班、舒洛地特、特魯羅班、特魯羅班鈉、替格雷拉、噻氯匹定、噻氯匹定鹽酸鹽、亭紮肝素、亭紮肝素鈉、替羅非班、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾、曲羅尼爾鈉、三氟柳、弗拉帕沙、華法林、華法林鈉、希美加群、彼等之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、前藥及上述之多種組合。
在一實施態樣中，本發明提供治療對血小板媒介之血栓形成敏感之人的癌症之方法，其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑為式(II)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，該方法另外包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份的步驟，其中抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係選自由下列所組成之群組：醋硝 香豆醇、阿那格雷、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗、阿洛普令、抗凝血酶、阿哌沙班、阿加曲班、阿司匹林、阿司匹林與延長釋放之雙嘧達莫、貝前列素、貝曲沙班、比伐盧定、卡巴匹林鈣、西洛他唑、氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克羅孟、達比加群酯、達端沙班、達肝素、達肝素鈉、去纖苷、雙香豆素、二苯茚酮、雙嘧達莫、地他唑、地西盧定、依朵沙班、依諾肝素、依諾肝素鈉、依替巴肽、磺達肝素、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素、伊達肝素鈉、伊洛前列素、吲哚布芬、來匹盧定、低分子量肝素、美拉加群、那屈肝素、奧米沙班、帕肝素、苯茚二酮、苯丙香豆素、普拉格雷、吡考他胺、前列環素、雷馬曲斑、瑞維肝素、利伐沙班、舒洛地特、特魯羅班、特魯羅班鈉、替格雷拉、噻氯匹定、噻氯匹定鹽酸鹽、亭紮肝素、亭紮肝素鈉、替羅非班、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾、曲羅尼爾鈉、三氟柳、弗拉帕沙、華法林、華法林鈉、希美加群、彼等之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、前藥及上述之多種組合。
BTK抑制劑與抗CD20抗體之組合
式(I)及式(II)之BTK抑制劑亦可與免疫療法之抗體安全地共同投予，諸如抗CD20抗體：利妥昔單抗、歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗和異貝莫單抗，及/或彼等之抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物，該等BTK 抑制劑可單獨或與習知的化療法之活性醫藥成份(諸如那些本文所述者)一起給出。CD20抗原(亦稱為經人B-淋巴球限制之分化抗原、Bp35或B1)發現在一般的〝前B〞及成熟B淋巴球(包括惡性B淋巴球)表面上。L.M.Nadler等人之J.Clin.Invest.1981,67,134-40；P.Stashenko等人之J.Immunol.1980,139,3260-85。CD20抗原為具有約35kD之分子量的糖基化整合膜蛋白質。T.F.Tedder等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1988,85,208-12。CD20亦表現在大多數的B細胞非霍金生氏淋巴瘤細胞上，但是未在造血幹細胞、原B細胞、正常血漿細胞或其他正常組織上發現。抗CD20抗體目前被用於許多血液惡性疾病的治療，包括用於無痛性NHL、侵襲性NHL和CLL/SLL。S.H.Lim等人之Haematologica 2010,95,135-43；S.A.Beers等人之Sem.Hematol.2010,47,107-14；C.Klein等人之mAbs 2013,5,22-33。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的血液惡性疾病之方法，其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟，且另外包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體為單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。在一實施態樣中，本發明關於治療人的血液惡性疾病之方法，其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟，且另外 包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體為抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物，且其中抗CD20抗體係以選自由下列所組成之群組的KD特異性結合至人CD20：1×10-7M或更小、5×10-8M或更小、1×10-8M或更小、及5×10-9M或更小。
在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL或SLL之方法，其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟，且另外包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體為單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。在一實施態樣中，本發明關於治療人的CLL或SLL之方法，其包含將式(II)之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物投予該人的步驟，且另外包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體為抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物，且其中抗CD20抗體係以選自由下列所組成之群組的KD特異性結合至人CD20：1×10-7M或更小、5×10-8M或更小、1×10-8M或更小、及5×10-9M或更小。
在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑及抗CD20單株抗體係相繼投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑及抗CD20單株抗體係 合併投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係在抗CD20單株抗體之前投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑係在抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份之後投予。在選定的實施態樣中，式(I)或式(II)之BTK抑制劑及抗CD20單株抗體係在相同的時期內投予，且BTK抑制劑係在完成抗CD20單株抗體投予之後繼續投予。
在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為利妥昔單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。利妥昔單抗為導向對抗CD20之嵌合性鼠科-人單株抗體，且其結構包含IgG1 κ免疫球蛋白，其含有鼠科輕鏈和重鏈可變區序列及人恆定區序列。利妥昔單抗係由兩個451個胺基酸之重鏈及兩個213個胺基酸之輕鏈所組成。利妥昔單抗的重鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO：1中提出。利妥昔單抗的輕鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO：2中提出。利妥昔單抗係於市場上取得且其性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於W.Rastetter等人之Ann.Rev.Med.2004,55,477-503及G.L.P1osker and D.P.Figgett,Drugs,2003,63,803-43中。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局(drug regulatory authorities)批准之參考利妥昔單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：1而大於90%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有對於 SEQ ID NO：2而大於90%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：1而大於95%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO：2而大於95%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：1而大於98%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO：2而大於98%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：1而大於99%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有對於SEQ ID NO：2而大於99%之輕鏈序列同一性。
在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為歐比托珠單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。歐比托珠單抗亦稱為阿托珠單抗(Afutuzumab)或GA-101。歐比托珠單抗為導向對抗CD20之人源化單株抗體。歐比托珠單抗的重鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO：3中提出。歐比托珠單抗的輕鏈之胺基酸序列於SEQ ID NO：4中提出。歐比托珠單抗係於市場上取得且其性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於T.Robak,Curr.Opin.Investig.Drugs 2009,10,588-96中。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考歐比托珠單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：3而大於90%之重鏈序列同一性。在一實施 態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：4而大於90%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：3而大於95%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：4而大於95%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：3而大於98%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：4而大於98%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：3而大於90%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：4而大於99%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體歐比托珠單抗為免疫球蛋白G1、抗-(人B淋巴球抗原CD20(跨膜4-結構域亞族A成員1、B淋巴球表面抗原B1、Leu-16或Bp35))、人源化小鼠單株歐比托珠單抗des-CH3107-K-γ1重鏈(222-219')-二硫化物與人源化小鼠單株歐比托珠單抗κ輕鏈二聚物(228-228"：231-231")-雙二硫化物抗體。
在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為奧伐木單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。奧伐木單抗說明於B.D.Cheson,J.Clin.Oncol.2010,28,3525-30中。奧伐木單抗之Fab片段的晶體結構已報導於Protein Data Bank reference 3GIZ及Du等人之Mol.Immunol.2009,46,2419-2423 中。奧伐木單抗係於市場上取得且其製備、性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於美國專利案號8,529,202 B2中，將此揭示內容併入本文以供參考。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考奧伐木單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：5而大於90%之可變重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：6而大於90%之可變輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：5而大於95%之可變重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：6而大於95%之可變輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：5而大於98%之可變重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：6而大於98%之可變輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：5而大於99%之可變重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：6而大於99%之可變輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：7而大於90%之Fab片段重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：8而大於90%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：7而大於95% 之Fab片段重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：8而大於95%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：7而大於98%之Fab片段重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：8而大於98%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：7而大於99%之Fab片段重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：8而大於99%之Fab片段輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體奧伐木單抗為免疫球蛋白G1、抗-(人B淋巴球抗原CD20(跨膜4-結構域亞族A成員1、B淋巴球表面抗原B1、Leu-16或Bp35))、人單株奧伐木單抗CD20 γ1重鏈(225-214')-二硫化物與人單株奧伐木單抗CD20 κ輕鏈二聚物(231-231"：234-234")-雙二硫化物抗體。
在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為維托珠單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。維托珠單抗亦稱為hA20。維托珠單抗說明於D.M.Goldenberg等人之Leuk.Lymphoma 2010,51,747-55。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考維托珠單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：9而大於90%之重鏈序列同一性。在一 實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：10而大於90%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：9而大於95%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：10而大於95%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：9而大於98%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：10而大於98%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：9而大於99%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：10而大於99%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體奧伐木單抗為免疫球蛋白G1、抗-(人B淋巴球抗原CD20(跨膜4-結構域亞族A成員1、Leu-16、Bp35))、[218-精胺酸、360-麩胺酸、362-甲硫胺酸]人源化小鼠單株hA20 γ1重鏈(224-213')-二硫化物與人源化小鼠單株hA20 κ輕鏈(230-230"：233-233")-雙二硫化物二聚物。
在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為托西莫單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經131I-標記之托西莫單抗。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考托西莫單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一實施態樣中，抗 CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：11而大於90%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：12而大於90%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：11而大於95%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：12而大於95%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：11而大於98%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：12而大於98%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：11而大於99%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：12而大於99%之輕鏈序列同一性。
在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為異貝莫單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體或經放射性同位素標記之複合物。在治療法中所使用之異貝莫單抗的活化型式為替坦異貝莫單抗((ibritumomab tiuxetan)。當與異貝莫單抗使用時，則螯合物替坦(tiuxetan)(二伸乙三胺五乙酸)係與放射性同位素(諸如90Y或111In)複合。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為替坦異貝莫單抗或其經放射性同位素標記之複合物。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考托西莫單抗的抗CD20生物模擬單株抗體。在一實施態樣中，抗 CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：13而大於90%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：14而大於90%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：13而大於95%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：14而大於95%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：13而大於98%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：14而大於98%之輕鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：13而大於99%之重鏈序列同一性。在一實施態樣中，抗CD20單株抗體具有相對於SEQ ID NO：14而大於99%之輕鏈序列同一性。
在一實施態樣中，選自由歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗和異貝莫單抗、及/或彼等之抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物所組成之群組的抗CD20抗體係藉由灌注選自由下列所組成之群組的劑量而投予個體：約100毫克、約200毫克、約300毫克、約400毫克、約500毫克、約600毫克、約700毫克、約800毫克、約900毫克、約1000毫克、約1100毫克、約1200毫克、約1300毫克、約1400毫克、約1500毫克、約1600毫克、約1700毫克、約1800毫克、約1900毫克和約2000 毫克。在一實施態樣中，抗CD20抗體係以每週投予。在一實施態樣中，抗CD20抗體係以每月投予。在一實施態樣中，抗CD20抗體係以較低的初始劑量投予，其在後續以每月投予的間隔投予時遞增。例如，第一次灌注可遞輸300毫克抗CD20抗體，及接著可遞輸2,000毫克抗CD20抗體之每週劑量經8週，接著遞輸2,000毫克抗CD20抗體之每月劑量。在任何前述的實施態樣期間，式(I)或式(II)之BTK抑制劑可如上述以每天一次、每天兩次或不同的間隔以上述劑量投予。
在一實施態樣中，本發明提供用於治療CLL或SLL、血液惡性疾病、B細胞惡性疾病或本文所述之其他疾病中之任一者的套組，其包含：包含式(I)或式(II)之BTK抑制劑的組成物及包含選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體之組成物：利妥昔單抗、歐比托珠單抗、奧伐木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗、及異貝莫單抗、和彼等之抗原結合片段、衍生物、共軛物、變體及經放射性同位素標記之複合物。組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予抗CD20抗體及BTK抑制劑，以治療CLL或SLL、血液惡性疾病、B細胞惡性疾病或本文所述之其他疾病中之任一者。
實施例
本文所包含的實施態樣現以參考下列的實施例說明。該等實施例僅以例證為目的而提供且本文所包含 的揭示內容不應以任何方式解釋成受限於該等實施例，反而應解釋成包含由於本文所提供的教導而變明顯的任何及所有變化。
實施例1-用於CLL/SLL的第二代BTK抑制劑之臨床前研究
BTK抑制劑伊布替尼((1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)為第一代BTK抑制劑。在患有惡性血液病的個體中作為單一藥物療法的臨床測試中，伊布替尼在直到840毫克(最高的測試劑量)之劑量值下通常有良好的耐受性。R.H.Advani等人之J.Clin.Oncol.2013,31,88-94；J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；M.L.Wang等人之N.Engl.J.Med.2013,369,507-16。在測試的劑量範圍內沒有明顯的最大耐受劑量(MTD)。此外，個體通常發現對藥物的整體可耐受期延長至>2年。沒有個體具有腫瘤溶解症候群。沒有明顯的骨髓抑制型態與伊布替尼治療相關聯。沒有指明與藥物相關而減少的循環CD4+ T細胞或血清免疫球蛋白。與研究藥物有明顯相關性的不良事件包括腹瀉和皮疹。
在患有經多次預治療的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的個體中，伊布替尼顯示實質的抗腫瘤活性，誘發大多數個體持久消退的淋巴結腫大和脾腫大。觀察到與疾病相關之貧血及血小板減少症的改進。患有CLL之個體的型態 有顯著的變化。單一劑伊布替尼引起快速且實質的淋巴結尺寸縮減，伴隨著惡性位置重新分配至末梢血液。觀察到無症狀絕對淋巴球數(ALC)增加，該增加在治療的最初幾個月期間達到最大及通常於隨後下降，但是在一些個體中可能持續，或在中斷且恢復藥物療法的個體中可重複看到。
總之，伊布替尼的該等數據支持選擇性BTK抑制作用在治療患有復發型淋巴癌的個體中之潛在效益。然而，雖然在抑制BTK有高效力，但是伊布替尼亦顯示對抗在與BTK中的Cys481相同的位置上具有半胱胺酸的其他激酶之試管內活性，藥物與其他激酶共價鍵結。例如，伊布替尼抑制表皮生長因子受體(EGFR)，其可能為與伊布替尼有關的腹瀉和皮疹之原因。另外，伊布替尼為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5和2D6二者的基質，其增加藥物-藥物交互作用的可能性。該等不利的條件支持發展替代的BTK抑制劑用於淋巴癌療法。
將第二代式(II)之BTK抑制劑的臨床前選擇性及效力特徵與第一代BTK抑制劑伊布替尼比較。在表1中，顯示比較該等化合物的激酶組篩選(以Life Technologies進行或建基於文獻數據)。
在表1中所示的結果係自10點濃度曲線所產生的10點生化檢定而獲得。式(II)之BTK抑制劑顯示與其他激酶相比而對BTK之選擇性遠大於伊布替尼。
將式(II)之BTK抑制劑與伊布替尼之活體內效力結果的比較顯示於圖1。CD86及CD69為BCR活化標識物之細胞表面蛋白質。為了獲得活體內效力結果，將小鼠以增加的藥物濃度管飼且在一個時間點(給藥後3小時)犧牲。將BCR以IgM刺激且以流式細胞計數法監測激化標識物CD69及CD86的表現且測定EC50值。
式(II)已以犬科自發性B細胞淋巴瘤的研究進行評估。將21隻狗以每天一次2.5毫克/公斤至每天兩次20毫克/公斤之劑量的式(II)之BTK抑制劑治療，具有24天的平均研究時間。容許個體內劑量遞增。在11隻狗中有6隻以每天一次2.5或5毫克/公斤開始遞增且以每天兩次10毫克/公斤之劑量完成研究。在所有劑量的組別中，8隻狗具有>20%之標靶病變縮小率；最好的腫瘤反應為兩隻狗中的標靶病變總和減少45-49%之間。完全反應 (〝CR〞)被定義為每一位評估者判斷疾病的所有跡象皆消失；且沒有新的病變出現。Vali等人之Vet.Comp.Oncol.2010,8,28-37。未於研究中觀察到CR。
式(II)的試管內及活體內安全性藥理研究證明有利的非臨床安全性形貌。當在評估與80個已知的藥理學標靶(諸如G蛋白偶聯受體、核受體、蛋白酶和離子通道)之結合檢定中以10μM篩選時，式(II)顯示僅對抗A3腺苷受體的顯著活性；後續的劑量-反應實驗指出2.7μM之IC50，示意低臨床風險的脫靶效應。10μM之式(II)顯示在A431人表皮樣癌細胞系中沒有試管內EGFR磷酸化抑制作用，而伊布替尼具有66nM之IC50。以試管內經hERG穩定轉染之人胚胎腎細胞研究式(II)對人ether-à-go-go相關基因(hERG)通道活性的試管內效應。以10μM之式(II)抑制25%之hERG通道活性，示意式(II)可誘發臨床QT延長的低臨床風險，如以此檢定法所預測。式(II)在藥理安全性的標準活體內優良實驗室操作規範(Good Laboratory Practices)(GLP)研究中有良好的耐受性。在大鼠中以直到300毫克/公斤之劑量(最高的劑量值)的功能性觀測電池在任何劑量值下未對神經行為效應或體溫顯露不良效應。在大鼠中的呼吸性功能研究亦指出以直到300毫克/公斤之劑量(最高的劑量值)沒有與治療有關的不良效應。在清醒的經遙測之米格魯公狗中的心血管功能性研究中，以直到300毫克/公斤之劑量值(最高的劑量值)的單一劑量之式(II)未誘發有意義的體溫、心血管或電子心電圖 (ECG)(包括QT間隔)參數變化。結果示意式(II)不可能對重要的器官系統引起嚴重的脫靶效應或不良效應。
亦評估式(II)之藥物-藥物交互作用潛在性。評估如以CYP催化之母體藥物的損失之試管內實驗指出式(II)係以CYP3A4代謝。使用以經14C-標記之式(II)培育的小鼠、大鼠、狗、兔、猴及人肝細胞的試管內代謝研究指出兩種經單一氧化之代謝物及穀胱甘肽共軛物。未鑑定出獨特的人代謝物。在大鼠、狗和猴之血漿、膽汁和尿液中的代謝物之初步評估指出氧化、穀胱甘肽結合及水解的代謝過程。其顯示式(II)在試管內與穀胱甘肽結合，但是不耗損穀胱甘肽。非臨床CYP交互作用研究數據指出式(II)非常不可能經由改變藥物(其為CYP酵素之基質)代謝而引起臨床藥物-藥物交互作用。
亦評定式(II)、伊布替尼及CC-292於全血中抑制通過B細胞受體的信號之試管內效力。來自4位健康的施予者之血液與所示之濃度範圍的化合物培育2小時且接著以抗人IgD[10微克/毫升]刺激18小時。CD69(及CD86，未顯示數據)對選訊之CD19+ B細胞的平均螢光強度(MFI)係以流式細胞計數法測量。將MFI值標準化，使得100%代表在沒有抑制劑的受刺激之細胞中的CD69，而0%代表未受刺激/沒有藥物之狀況。將結果顯示於圖2中。以式(II)、伊布替尼及CC-292所獲得的EC50值分別為8.2nM(95%之信賴區間：6.5-10.3)、6.1nM(95%之信賴區間：5.2-7.2)及121nM(95%之信賴區間：94- 155)。
亦測定式(II)及伊布替尼之試管內的EGF受體磷酸化作用。將表皮樣癌A431細胞與劑量調整之式(II)或伊布替尼培育2小時，然後以EGF(100毫微克/毫升)刺激5分鐘，以誘發EGFR磷酸化(p-EGFR)。將細胞以1.6%之三聚甲醛固定且以90%之MeOH滲透。以p-EGFR(Y1069)進行磷酸流式細胞計數法。將MFI值標準化，使得100%代表在沒有抑制劑的受刺激之細胞中的p-EGFR值，而0%代表未受刺激/沒有藥物之狀況。將結果顯示於圖3中。以10μM之式(II)測得對經EGF-誘發之p-EGFR具有7%之抑制作用，而伊布替尼具有66nM之EC50。由伊布替尼對經EGF-誘發之p-EGFR更有效力的抑制作用可能與增加之副作用(包括腹瀉和皮疹)相關聯。
實施例2-用於CLL/SLL的第二代BTK抑制劑之臨床前研究
臨床研究顯示藉由抑制BTK來靶定BCR傳訊路徑在患有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之病患中產生顯著的臨床效益。第二代BTK抑制劑式(II)達成顯著的經口生物利用率及效力，且如上述具有利的臨床前特徵。此研究的目的係評估第二代式(II)之BTK抑制劑在治療患有慢性淋巴球性白血病(CLL)和小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之個體的安全性及效能。
此研究的設計及進行係以對患有淋巴癌之個 體的病史及目前療法之理解、對第一代BTK抑制劑伊布替尼在患有血液性癌症之個體中的活性及安全性之知識；及關於式(II)之有效的非臨床資訊而得到支持。收集的數據支持下列結論。BTK表現在淋巴贅瘤的生物學中扮演重要的角色，其代表有持續未經滿足之醫療需求的嚴重且危及生命之病症。作為該等病症之潛在治療的式(II)之臨床評估係基於下列的觀察而具有健全的科學原理：化合物選擇性地廢除BTK活性且在淋巴癌之非臨床模式中顯示活性。該等數據受到伊布替尼(第一代BTK抑制劑)在該等疾病中具有臨床活性之臨床文件的支持。伊布替尼之臨床數據及式(II)之非臨床安全性藥理學和毒理學研究支持測試的式(II)在患有B細胞惡性疾病之個體中的安全性。
臨床研究的主要目標係如下：(1)在患有CLL/SLL之個體中建立經口投予之式(II)的安全性及MTD；(2)測定經口投予之式(II)的藥物動力學(PK)及其主要代謝物的鑑定；及(3)測量藥效學(PD)參數，包括BTK之藥物佔有率、標靶酵素及對B細胞功能之生物標識物的效應。
臨床研究的次要目標為評估以式(II)治療之病患中的腫瘤反應。
此研究為多中心、開放標籤、非隨機、順序組、劑量遞增研究。評估下列的劑量組別：
組別1：100毫克/天經28天(=1個週期)
組別2：175毫克/天經28天(=1個週期)
組別3：250毫克/天經28天(=1個週期)
組別4：350毫克/天經28天(=1個週期)
組別5：450毫克/天經28天(=1個週期)
組別6：以毫克/天計之欲測定量經28天(=1個週期)
各組別係以每一組別相繼登記6位個體。若在週期1期間於組別中觀察到1位之劑量限制性毒性(DLT)，則遞增至下一組別繼續進行。若在組別中登記的6位個體中之4位完成週期1而未經歷DLT，而剩下2位個體正在完成評估時，可登記下一組別的個體。若在週期1期間觀察到2位之DLT，則中止此劑量及更高劑量的給藥且如先前組別建立MTD。MTD被定義為在週期1期間使少於33%之個體經歷DLT之每日最高劑量。當達成MTD或在3個劑量值下大於全BTK佔有率時，以先到者為準，則結束劑量遞增。全BTK佔有率被定義為給藥後24小時>80%之式(II)活性位置佔有率(在組別中的所有個體之平均)。若有必要遞增至組別6，則劑量係基於從組別1至5的總體數據來決定，該總體數據包括安全性、效能及PK/PD結果。組別6的劑量不超過900毫克/天。
以式(II)治療可持續>28天，直到發生疾病進展或不可接受之藥物相關毒性為止。疾病進展的個體自研究移出。所有停止研究藥物的個體在最後的研究藥物劑量之後有30(±7)天的安全性追蹤出診，除非該等個體在該時間期限內開始另一癌症療法。放射性腫瘤評定將在篩選 時及在週期2、週期4和週期12結束時，以及在研究者酌情決定時進行。完全反應(CR)需要以骨髓分析及放射性腫瘤評定來確認。續留在>11個月的研究之個體需要在週期12同步進行強制性骨髓抽出及生檢與放射性腫瘤評定。
所有的個體具有在篩選時進行的標準血液學、化學及尿分析安全性評審。此研究亦包括胰臟功能性評定(血清澱粉酶及血清脂肪酶)，由於在第28天的GLP大鼠毒性研究中的胰臟發現物。一旦開始給藥，則所有的個體在前四週以每週一次、週期2以每隔週一次及隨後以每月一次的安全性評估。收集在第一週治療期間的血液樣品以進行PK/PD評定。ECG係在篩選時及在週期1的第1-2、8、15、22、28，週期2的第15和28天，及隨後直到週期6以每月進行。僅篩選的ECG重複進行三次。隨後進行單一次ECG試驗，除非要求重複的ECG測試。
劑量限制性毒性被定義為下列事件中之任一者(假設與疾病進展無關)：(1)任何等級3之持續的非血液學毒性(除了脫髮)，儘管接受標準的門診對症治療之單一進程(例如反應單一治療劑量之Imodium®的等級3之腹瀉不認為是DLT)；(2)等級3之延長校正之QT間隔(QTc)，如以中心ECG實驗室過度讀取(overread)所測定；(3)在中止治療而無生長因子之後延續>7天或在中止治療而依賴生長因子之後延續>5天的等級4之嗜中性球減少症(絕對嗜中性球數[ANC]<500/微升)(亦即未延續如 所指定之一樣久的等級4之嗜中性粒細胞減少症不認為是DLT)，(4)在中止治療之後延續>7天或需要輸液的等級4之血小板減少症(血小板數<20,000/微升)(亦即未延續如所指定之一樣久的等級4之血小板減少症不認為是DLT)，及(5)由於毒性而使給藥延遲>連續7天。
研究的效能參數包括總反應率、反應期及無進展生存率(PFS)。研究的安全性參數包括DLT和MTD、頻率、嚴重性及基於對非血液性AE之不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE v4.03)的不良事件(AE)之屬性。M.Hallek等人之Blood 2008,111,5446-5456。
評定程序如下：所有陳述之天(day)具有以下意義：所給出之天或自所給出之天+/- 2天。身體檢查(包括生命特徵和體重)係在篩選時、週期1期間的第1、8、15、22和28天、週期2期間的第15和28天、週期3至24期間的第28天、及在追蹤時(在最後一次給藥之後)進行。篩選身體檢查最起碼包括個體的一般外觀、身高(僅篩選)和體重、及皮膚、眼、耳、鼻、喉、肺、心臟、腹部、四肢、肌肉骨骼系統、淋巴系統和神經系統的檢查。隨後進行症狀導向之身體檢查。在個體已於座位上休息之後評定生命特徵(血壓、脈搏、呼吸頻率和體溫)。美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)狀態係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在 週期3至24期間的第28天、及在追蹤時使用在Oken等人於Am.J.Clin.Oncol.1982,5,649-655中所述之經發表的ECOG性能狀態指標評定。ECG測試係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時進行。在篩選時，12-導程(lead)ECG試驗重複進行三次(1分鐘間隔)。3次ECG的經計算之QTc平均值必須<480微秒為合格的值。在週期1的第1天及週期1的第8天之單一次ECG係在給藥前及給藥後1、2、4和6小時進行。在週期1的第2天之單一次ECG係在給藥前進行。在週期1的第15天、第22天和第28天之單一次ECG係在給藥後2小時進行。以週期2開始之單一次ECG係於每一次出診時進行。在研究相關的ECG之前，個體應呈仰臥位置且休息至少10分鐘。QTc>500微秒之兩個連續的機器讀值或比基線高>60微秒需要中心ECG審查。血液學(包括帶有細胞分類的全血細胞數及血小板數和網狀紅血球數)係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時評定。血清化學係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時評定。血清化學包括白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、碳酸氫鹽、尿素氮(BUN)、鈣、氯化物、肌酸酐、葡萄糖、乳酸脫氫酶(LDH)、鎂、磷酸磷、 鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質和尿酸。細胞數及血清免疫球蛋白係在篩選時、在週期2的第28天、及在隨後每6個月進行，直到最後劑量為止，且包括T/B/NK/單核球細胞數(CD3、CD4、CD8、CD14、CD19、CD19、CD16/56及如需要的其他細胞數)及血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA和總免疫球蛋白)。骨髓抽出係在週期12進行。藥效學樣品係在週期1期間的第1、2和8天及在追蹤時抽取。在第1天和第8天時，藥效學樣品係在給藥前及給藥後4小時(±10分鐘)抽取，及在第2天時，藥效學樣品係在給藥前抽取。藥物動力學樣品係在週期1期間的第1、2、8、15、22和28天抽取。週期1的第1天之藥物動力學樣品係在給藥前及在給藥後0.5、1、2、4、6和24小時(在第2天給藥前)抽取。週期1的第8天之樣品係在給藥前及在給藥後0.5、1、2、4和6小時抽取。在週期1的第15、22和28天，PK樣品係在給藥前抽取及第二個PK樣品必須在ECG採集(其係在給藥後2小時)前抽取(至多10分鐘之前)。治療前放射性腫瘤評定係在第一次給藥前30天之內進行。要求胸部、腹部及骨盆的電腦斷層(CT)掃描(具有對比度，除非有禁忌)。另外，患有SLL之個體必須進行正電子發射斷層攝影術(PET)或PET/CT。放射性腫瘤評定係在週期2(-7天)、週期4(-7天)和週期12(-7天)結束時強制進行。不然，放射性腫瘤評定係由研究者斟酌進行。要求患有CLL之個體進行胸部、腹部及骨盆的CT(具有對比度，除非有禁忌)。另外，要求患有SLL 之個體進行PET/CT。要求以骨髓及放射性評定二者確定完全反應(CR)。腫瘤反應的臨床評定應該在週期6結束時及隨後每3個月進行。分子標識物係在篩選時測量且包括間期細胞遺傳學、經刺激之核型，IgHV突變狀態，ZAP-70甲基化和β-2微球蛋白值。尿分析係在篩選時進行，且包括pH、酮、比重、膽紅素、蛋白質、血液和葡萄糖。包括知情同意書、資格、醫療史和懷孕試驗的其他評定係在篩選時進行。
研究者係基於對CLL的最新準則(如M.Hallek等人於Blood 2008,111,5446-56中所給出)及對SLL的最新準則(如B.D.Cheson等人於J.Clin.Oncol.2007,25,579-586中所給出)核定個體對治療的反應。對CLL之反應評定準則總結於表2中。
a. 此評估要求腹部、骨盆及胸部的電腦斷層(CT)掃描 b. 不需要外源性生長因子 c. 在治療前偵測之6的淋巴結之乘積總和或增大之淋巴結的最大直徑，且沒有增加任何淋巴結或新增大的淋巴結
對SLL之反應評定準則總結於表3中。
PK參數的研究如下。式(II)及代謝物之血漿PK係使用非隔室分析特徵化。在任何可能時自式(II)之血漿濃度計算以下的PK參數： AUC(0-t)：使用線性梯形求和計算在從時間0至時間t之血漿濃度-時間曲線下的面積，其中t為最後可測量的濃度(Ct)之時間，AUC(0-24)：使用線性梯形求和計算在從0至24小時之血漿濃度-時間曲線下的面積，AUC(0-∞)：使用公式：AUC(0-∞)=AUC(0-t)+Ct/λz計算在從0至無限大之血漿濃度-時間曲線下的面積，其中λz為表觀末端排消速率常數，Cmax：最大觀察之血漿濃度，Tmax：最大血漿濃度的時間(不以外插法獲得)，t½：末端排除半衰期(在任何可能時)，λz：末端排除速率常數(在任何可能時)，Cl/F：口腔廓清率。
PD參數的研究如下。以式(II)之BTK佔有率係在末梢血液單核球(PBMC)中藉助於經生物素標籤化之式(II)類似物探針測量。亦評估式(II)對B細胞功能的生物標識物之效應。
在此研究中所使用之統計分析如下。進行假設的非正式統計試驗。在適當時使用描述性統計(包括平均值、標準偏差及連續變量之中位數和離散變量之比例)總結數據。
以下列定義用於安全性及效能分析集：安全性分析集：所有登記之個體接受1次研究藥物劑量；符合方案(pre-protocol)(PP)分析集：所有登記之個體接受 1次研究藥物劑量且在治療後接受1次腫瘤反應評定。使用安全性分析集評估在此研究中的安全性參數。此研究中的效能參數係分析PP分析集。
不進行對遺漏數據之值的設算，除了不良事件的遺漏或部分開始或結束日以外，且根據預指定之保守的設算規則設算合併用藥。失聯(或退出)的個體係以彼等最後的評估點包括在統計分析中。
安全性終點分析的進行如下。安全性總結包括以表格及列表形式的總結。治療出現不良事件之頻率(次數及百分比)係根據藥事管理醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA)全身器官類別及較佳術語記述在各治療群組中。總結亦以不良事件的嚴重性及與研究藥物的關係呈現。含有計數及百分比的實驗室移動表係按治療分配、實驗室參數及時間而準備。準備用於各實驗室參數的總結表。產生隨時間改變的實驗室參數圖。將生命特徵、ECG及身體檢查製成表格且總結。
額外的分析包括個體結構統計、基線特徵、順應性及同步治療的總結。合併用藥係根據世界衛生組織(WHO)藥物字典編碼及表格化。
效能參數分析的進行如下。計算PP分析集之總反應率的點估計值。亦導出對應的95%之信賴區間。總反應期間係自符合CR或PR(何者先記錄)之測量準則的時間測量，直到客觀記載疾病復發或進展的第一天為止(自從開始治療所記錄之最小的測量值作為疾病進展的參 考)。使用Kaplan-Meier方法評估無事件曲線及對應量(包括中位數)。無進展生存率係自第一次投予研究藥物的時間起測量，直到客觀記載疾病復發或進展的第一天為止(自從開始治療所記錄之最小的測量值作為疾病進展的參考)。使用Kaplan-Meier方法評估無事件曲線及對應量(包括中位數)。
研究流程為依序的組別遞增。每一組別係由6位個體所組成。研究的樣品大小係取決於遞增至後續組別的劑量而為24至36位個體。組別1(N=6)係由式(II)以100毫克QD經28天所組成。組別2(N=6)係由式(II)以175毫克QD經28天所組成。組別3(N=6)係由式(II)以250毫克QD經28天所組成。組別4(N=6)係由式(II)以350毫克QD經28天所組成。組別5(N=6)係由式(II)以450毫克QD經28天。組別6(N=6)係由式(II)以欲測定之劑量QD經28天所組成。組別6之劑量值係基於安全性及組別1至5的效能來決定，且不超過900毫克/天。遞增係以MTD組別或3個值大於全BTK佔有率而結束(以何者先觀察到)。額外的研究組隊係探究100毫克BID給藥。以經口之式(II)治療可連續超過28天，直到出現疾病進展或不可接受之藥物相關毒性為止。
納入研究的準則如下：(1)具有確診的CLL/SLL之18歲的男性和女性，其係在2次的CLL/SLL先前治療之後復發或成為頑抗型；然而若該等個體在1次的CLL/SLL既往治療之後復發或成為頑抗型， 則患有17p缺失的個體為合格者；(2)體重60公斤；(3)ECOG性能狀態2；(4)若為性活躍且能生小孩者，則同意在研究期間及研究藥物的最後給藥之後30天避孕；(5)願意且能夠參與在此研究計劃中所有要求的評估和程序，包括吞嚥膠囊而沒有困難；或(6)瞭解研究的目的及風險且提供經簽名且加註日期的知情同意書及授權使用受保護的健康資訊(根據國家及當地個體隱私法規)之能力。
在臨床研究中所使用之式(II)的劑型及強度為使用標準的醫藥級賦形劑(微晶纖維素)所製得且各含有25毫克式(II)之硬明膠膠囊。膠囊顏色為瑞典橘。投予路經為經口(per os或PO)。劑量制度係在空腹(定義為給藥前2小時及給藥後30分鐘沒有食物)時每天一次或每天兩次，如組別所規定。
在臨床研究中所登記之病患的基線特徵列於表4中。
在復發/頑抗型CLL病患中的臨床研究結果總結於表5中。
圖4顯示在式(II)之臨床研究中自基線的ALC及SPD之中位數變化%，該圖係與J.C.Byrd等人於N.Engl.J.Med.2013,369,32-42之圖1A中以伊布替尼所報 導之結果相比而繪製。結果顯示式(II)在CLL/SLL中造成比以伊布替尼的對應治療更快速的病患反應。此效應係藉由例如SPD之中位數變化%例證，其在本發明的研究中以式(II)治療7個月達到與以伊布替尼治療18個月相比的相同狀態。將不同的組別中(亦即以劑量及給藥制度不同)所觀察之SPD變化%顯示於圖5中且在所有的例子中顯示出顯著的反應。
顯示以式(II)之臨床CLL/SLL研究的PFS之Kaplan-Meier曲線顯示於圖6中。使用Log-Rank(Mantle-Cox)試驗進行生存率曲線的比較，以0.0206之p-值指出生存率曲線不同。處於風險的病患數量顯示於圖7中。圖6和圖7二者顯示式(II)的結果與在J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中以伊布替尼所報導的結果之比較。與以伊布替尼治療之病患相比，在以式(II)治療之CLL病患中觀察到改進的生存率及降低的風險。
基於圖4至圖7中所示之數據及比較，以式(II)之CLL研究顯示式(II)之效能驚訝地優於伊布替尼之效能。
在伊布替尼的文獻研究中，增加之疾病進展係與患有高風險細胞遺傳學病變(17p13.1缺失或11q22.3缺失)之病患相關聯，如J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42的圖3A中所示，其顯示伊布替尼之PFS，包括由基因異常失效之PFS。17p及11q缺失經證實為CLL的高風險特徵且17p缺失為最高的風險。在 圖8中，與J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中以伊布替尼所獲得的結果相比，在患有17p缺失之病患中顯示式(II)之PFS。獲得0.0696之p-值。在圖9中，比較處於17p缺失之風險的病患數量。迄今，以式(II)不使17p病患有進展。
在復發/頑抗型CLL/SLL的臨床研究中所觀察之不良事件列於表6中。未觀察到DLT。未達到MTD。未觀察到與治療有關的嚴重不良事件(SAE)。
式(II)之臨床研究因此顯示與伊布替尼療法相比而有其他意外的卓越結果。在研究中沒有觀察到淋巴球增多症。此外，僅觀察到等級1的AE，且該等AE可歸因於式(II)的高BTK選擇性。
測量復發/頑抗型CLL病患的BTK標靶佔有率，結果顯示於圖10中。以200毫克QD給藥的式(II)之BTK抑制劑觀察到約94%-99%之BTK佔有率，具有卓越的24小時涵蓋範圍且亦觀察到較少的病患間變異性。以420毫克及840毫克QD之BTK抑制劑伊布替尼觀察 到80%-90%之BTK佔有率，具有較多的病患間變異性及封頂的佔有率。該等結果指出式(II)之BTK抑制劑在CLL/SLL病患中達成比伊布替尼卓越的BTK佔有率。
亦使用末梢血液的流式細胞計數法評估式(II)相對於細胞亞群百分比的效應，結果顯示於圖11、圖12、圖13、圖14、圖15和圖16中。比較來自以式(II)給藥前(劑量前(predose))及給藥後28天所抽取之CLL/SLL病患樣品的PBMC樣品在細胞亞群中的潛在變化。將PBMC以與螢光標籤(螢光染料)共軛之單株抗體染色，經由流式細胞計數法鑑定細胞亞群。未存活的細胞係使用染料7-胺基放線菌素D(7-AAD)而自分析排除。採用以下步驟得到變化百分比的量度。首先，各細胞亞群係以分級的流式細胞計數法選訊來定義。接著計算各細胞亞群之頻率變化(在第1天與第28天之間)。MDSC亞群係以所有骨髓細胞之%測量。T細胞亞群係以所有CD3+細胞之%測量，及NK細胞係以所有活的CD45+細胞之%測量。在圖11和圖12中，結果顯示經28天之MDSC(單核球)值變化%相對於週期1的第28天(C1D28)及週期2的第28天(C2D28)之ALC變化%。週期為28天。觀察到其中具有降低的ALC%之病患具有增加MDSC(單核球)%之趨勢。這可包括具有迅速分辨之淋巴球增多症及那些沒有初始淋巴球增多症的病患。此提供以式(II)治療使MDSC移動及因此影響在骨髓和淋巴結中的CLL腫瘤微環境之證據，其為卓越效能之意外的適效性。在圖13和圖14中，結果顯示經 28天之NK細胞值變化%相對於在C1D28或C2D28所測量之ALC變化%，且觀察到其中具有降低的ALC%之病患具有增加NK細胞%之類似趨勢。這可包括具有迅速分辨之淋巴球增多症及那些沒有初始淋巴球增多症的病患。在圖11至圖14中觀察以包括100毫克BID、200毫克QD和400毫克QD之劑量在多個組別中的效應。在圖15和圖16中，比較對NK細胞及MDSC細胞與許多其他的標識物相對於在C1D28和C2D28之ALC變化%的效應。該等其他標識物包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比值、NK-T細胞、PD-1+CD4+ T細胞和PD-1+ CD8+ T細胞。觀察到對NK細胞及MDSC細胞的效應比對該等其他標識物中之任一者還更顯著。
該等結果示意CLL微環境係在投予式(II)之後經歷變化，其中NK細胞及單核球MDSC亞群增加在病患之末梢血液中的ALC數下降的頻率，其為CLL中重要的臨床參數。NK細胞增加可反映出整體增加對抗B-CLL的細胞溶解活性，導致ALC%下降。血液內的MDSC%增加可能由於該等細胞自淋巴結、脾及骨髓(CLL增生的可能位置)移出。在CLL增生中心較少的MDSC有可能導致免疫抑制微環境減少，造成對抗腫瘤的經細胞媒介之免疫性增加、降低腫瘤增生及最終在循環中較低的ALC%。
自CLL/SLL研究更新的臨床結果顯示於圖17至圖22中。圖17顯示圖4中所呈示之數據的更新。圖18顯示圖10中所呈示之數據的更新，且包括BID給藥結 果。以200毫克QD給藥之式(II)得到94%-99%之BTK佔有率，24小時涵蓋範圍且較少的病患間變異性。以420毫克及840毫克QD給藥之伊布替尼得到80%-90%之BTK佔有率，較多的病患間變異性及封頂的佔有率。以100毫克BID給藥之式(II)得到97%-99%之BTK佔有率，完全的BTK涵蓋範圍且較少的病患間變異性。具有11p缺失和17q缺失之病患的PFS例證於圖19、圖20和圖21中。更新的SPD結果例證於圖22中。
以式(II)治療CLL/SLL病患亦造成增加的細胞凋亡，如圖23中所例證。凋亡的B-CLL係以流式細胞計數法定義為具有分裂之PARP+、Caspase 3+、CD19+和CD5+表現型。82%之測試樣品具有大於25%之基線變化。以式(II)治療CLL/SLL病患亦顯示其降低與MDSC歸向(homing)及滯留相關之血漿趨化激素。在以式(II)治療之病患中觀察到顯著降低的CXCL12和CCL2值，分別如圖24和圖25中所示。
總之，式(II)顯示比第一代BTK抑制劑(諸如伊布替尼)或以PI3K-δ抑制劑(諸如諸如艾德利希伯(idelalisib))之單一療法卓越的效能。式(II)具有比伊布替尼更好的標靶佔有率及更好的藥物動力學和代謝參數，導致改進之B細胞凋亡。此外，與以伊布替尼和PI3K-δ抑制劑的治療不同，以式(II)治療不影響NK細胞功能。最後，以式(II)治療係藉由排除骨髓和淋巴結之MDSC細胞及減少該細胞數量而導致CLL/SLL腫瘤微環境效應。
實施例3-BTK抑制劑對血栓形成的效應
臨床研究顯示藉由抑制BTK而靶定BCR傳訊路徑會產生顯著的臨床效益(J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；M.L.Wang等人之N.Engl.J.Med.2013,369,507-16)。然而，在該等研究中報導至多50%之經伊布替尼治療之病患出血。大部分的出血事件具有1-2級(自發性青紫或瘀斑)，但是5%之病患在外傷之後具有3級或更高的出血。該等結果反映在以伊布替尼開的處方資訊中，其中經報導以伊布替尼治療之病患中約半數有任何等級的出血事件(包括青紫或瘀斑)(美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)在2014年7月修正IMBRUVICA包裝插頁及處方資訊)。
BCR傳訊級聯的組成或異常活化牽涉到各種B細胞惡性疾病的繁殖及維持。BTK(在此級聯早期且特別表現在B細胞中的蛋白質)之小分子抑制劑已浮現為新類別的靶定藥劑。有許多在臨床發展中的BTK抑制劑，包括CC-292和伊布替尼(PCI-32765)。CC-292係指(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽，包括其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。初期階段的臨床試驗重要地發現伊布替尼在慢性淋巴球性白血病(CLL)及套細胞淋巴瘤(MCL)中有特別的活性，示意此類別的抑制劑可在各種類型的癌症中扮演重大角色(Aalipour和Advani,Br.J.Haematol.2013,163, 436-43)。然而，該等效應不限於白血病或淋巴瘤，因為血小板亦依賴於Tec激酶家族成員BTK和Tec進行反應各種血栓形成刺激物之信號轉導(Oda等人之Blood 2000,95(5),1663-70；Atkinson等人之Blood 2003,102(10),3592-99)。事實上，Tec和BTK二者在調節人血小板中的GPVI之磷脂酶Cγ2(PLCγ2)下游中扮演重要角色。另外，BTK在挑戰血小板凝血酶受體時活化且經歷酪胺酸磷酸化作用，其需要接合αIIbβ3整合素與PI3K活性(Laffargue等人之FEBS Lett.1999,443(1),66-70)。其亦牽涉到血管傷害位置上的GPIbα-依賴之血栓穩定性(Liu等人之Blood 2006,108(8),2596-603)。因此，BTK和Tec涉及許多支持穩定的止血塞形成的重要過程，該過程具有防止反應血管傷害而顯著失血的關鍵性。於是，式(II)之BTK抑制劑和伊布替尼的效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而對經人血小板媒介之血栓形成進行評估，該評估說明於Chen等人之Nat.Biotechnol.2008,26(1),114-19中。
已於先前說明在小鼠中投予麻醉，插入靜脈和動脈導管，經螢光標記及投予人血小板(5×108/毫升)，及提睪肌的手術準備(Chen等人之Nat Biotechnol.2008,26(1),114-19)。使用通過Zeiss Axiotech vario顯微鏡的20x水浸式Olympus物鏡(LUMPlanFl，0.5數值孔徑(NA))施加之脈衝式氮染料雷射(440奈米，Photonic Instruments)進行對小動脈(-40-65毫米直徑)血管壁的傷 害。人血小板與壁之交互作用係藉由使用配備有Yokogawa CSU-22旋轉盤共焦掃描儀、iXON EM相機及分別偵測經BCECF標記和經玫瑰紅標記之血小板的488奈米和561奈米雷射線之系統的螢光顯微鏡(Revolution XD，Andor Technology)得以看見。血栓形成程度係在傷害之後2分鐘評定且測定覆蓋面積(平方微米)(Image IQ，Andor Technology)。關於式(II)、CC-292、伊布替尼抑制研究，BTK抑制劑係在投予前經30分鐘添加至純化之人血小板中。
BTK抑制劑式(II)、CC-292和伊布替尼的活體內凝血效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人血栓形成而對經人血小板媒介之血栓形成進行評估，其已於先前說明(Chen等人之Nat Biotechnol.2008,26(1),114-19)。將純化之人血小板以各種濃度的BTK抑制劑(0.1μM、0.5μM或1μM)或DMSO預培育且接著投予VWFHA1小鼠，繼而經雷射誘發血栓形成。經BTK抑制劑處理之人血小板經螢光標記且經由插入股動脈的導管連續灌注。使用雙通道共焦活體內顯微鏡即時監測彼等反應經雷射誘發之血管傷害的表現(Furie和Furie之J.Clin.Invest.2005,115(12),2255-62)。在誘發小動脈傷害時，未處理之血小板快速形成具有6,450±292平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的血栓，如圖26、27和28中所示。同樣地，經式(II)(1μM)處理之血小板形成具有5733±393平方毫米(平均±s.e.m.)之略小的平均血栓尺寸但 是沒有顯著不同的血栓。相反地，在以1μM之伊布替尼預處理之血小板中發生戲劇性縮減的血栓尺寸：2600±246平方毫米(平均±s.e.m.)，與對照組相比而造成最大約61%之血栓尺寸縮減(P>0.001)(圖26和28)。以500nM之式(II)或伊布替尼預處理之血小板獲得類似的結果：分別為5946±283平方毫米和2710±325平方毫米之血栓尺寸。該等初步結果可對比較伊布替尼與奧伐木單抗的第III期RESONATETM研究中所報導與不良事件發生率有關的44%之出血提供一些物理背景及解釋。以CC-292所獲得的結果類似於伊布替尼的結果，如圖26、27和28中所示。BTK抑制劑濃度的效應顯示於圖29中。該等結果證明式(II)之BTK抑制劑的驚人優勢，其不干擾血栓形成，而BTK抑制劑CC-292和伊布替尼干擾血栓形成。
此研究的目的為評估在BTK抑制劑存在下的活體內血栓形成。新穎抗血小板藥的活體內測試需要形成生物標識物。吾等係藉由利用支持人但是不支持小鼠血小板媒介之血栓形成的基因改造之小鼠血管性血友病因子(von Willebrand factor)(VWFR1326H)模式來評估式(II)、CC-292和伊布替尼對血栓形成的效應。該等結果顯示式(II)對人血小板媒介之血栓形成沒有顯著的效應，而伊布替尼能夠限制此過程，與對照組相比而得到最大61%之血栓尺寸縮減。CC-292顯示類似於伊布替尼的結果。以伊布替尼在生理相關濃度下顯示縮減血栓形成的該等結果可 對等級3之出血事件(例如硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿和術後出血)提供一些物理背景，在6%之以伊布替尼治療之病患中報導該出血事件。
測量式(II)和伊布替尼之GPVI血小板凝集。自未經治療之人獲得血液，且以離心純化來自富含蛋白質之血漿的血小板。將細胞在pH 7.4下於含有145毫莫耳NaCl/公升、10毫莫耳HEPES/公升、0.5毫莫耳Na2HPO4/公升、5毫莫耳KCl/公升、2毫莫耳MgCl2/公升、1毫莫耳CaCl2/公升和0.1%之葡萄糖的緩衝液中再懸浮至350,000/微升之最終濃度。在實驗當天製備Convulxin(CVX)GPVI之儲備溶液且在誘發凝集前5分鐘(37℃，1200rpm)添加至血小板懸浮液中。凝集係以Chronolog Lumi-凝集計(型號540 VS；Chronolog,Havertown,PA)評定且允許在添加激動劑之後繼續進行6分鐘。結果係以自基線起最大的透光率變化百分比報導，使用血小板緩衝液作為參考物。將結果顯示於圖30中。
在圖31中顯示在BTK抑制劑投予6位健康的個體之前及之後15分鐘經CVX-誘發(250毫微克/毫升)之人血小板凝集的結果。
在圖30和圖31中所述之結果指出BTK抑制劑伊布替尼顯著地抑制GPVI血小板凝集，而式(II)之BTK抑制劑不然，進一步例證後者化合物驚人的效益。
實施例4-使用利妥昔單抗對經抗體依賴性NK細胞媒介 之細胞毒性的BTK抑制效應
利妥昔單抗組合化療法為目前在CD20+ B-細胞惡性疾病中標準的護理。先前的研究調查且測定伊布替尼拮抗以NK細胞媒介之經利妥昔單抗抗體依賴性細胞媒介之細胞毒性(ADCC)。這可能由於伊布替尼的二次不可逆結合至介白素-2可誘發之酪胺酸激酶(ITK)，ITK為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的，包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。Kohrt等人之Blood 2014,123,1957-60。
在此實施例中，式(II)和伊布替尼對NK細胞功能的效應係在來自健康的志願者及CLL病患之初代NK細胞中評估。與經抗體塗覆之標靶細胞共同培養之NK細胞的活化受到伊布替尼強力抑制。與對照組培養物相比，IFN-γ的分泌在分別以0.1及1.0μM之伊布替尼處理之培養物中減少48%(p=0.018)及72%(p=0.002)且顯著地降低NK細胞去顆粒化。以1μM之臨床相關性濃度的式(II)處理不抑制IFN-γ或NK細胞去顆粒化。經利妥昔單抗媒介之ADCC係在來自健康的志願者之NK細胞中以及來自靶定自體CLL細胞之CLL病患的NK細胞之檢定中評估。在兩個例子中，ADCC未受到以1μM之式(II)處理的抑制。相反地，添加至ADCC檢定中的伊布替尼強力抑制經利妥昔單抗媒介之標靶細胞的細胞毒性且在任何的利妥昔單抗濃度下觀察到未增加至超過自然的細胞毒性。此結果指出利妥昔單抗與式(II)之組合在CLL之治療提供意外 的效益。
BTK為表現在造血來源的細胞之中的Tec激酶家族中的非受體酵素，該細胞包括B細胞、骨髓細胞、肥胖細胞和血小板，該酵素調節許多細胞過程，包括增生、分化、凋亡及細胞遷移。W.N.Khan之Immunol Res.2001,23,147-56；A.J.Mohamed等人之Immunol Rev.2009,228,58-73；J.M.Bradshaw之Cell Signal.2010,22,1175-84。在人中的BTK之無功能突變引起遺傳性疾病X性連鎖無丙種球蛋白血症(X linked agammaglobulinemia)，其以缺少成熟的周圍B細胞為特徵。M.Vihinen等人之Front Biosci.2000,5,D917-28。相反地，BTK活化牽涉到許多B-細胞惡性疾病之致病性。S.E.Herman等人之Blood 2011,117,6287-96；L.P.Kil等人之Am.J.Blood Res.2013,3,71-83；Y.T.Tai等人之Blood 2012,120,1877-87；J.J.Buggy,L.Elias之Int.Rev.Immunol.2012,31,119-32(勘誤：Int.Rev.Immunol.2012,31,428)。另外，在周圍發炎性基質中的肥胖細胞及其他免疫細胞之BTK依賴性活化經證明為持續淋巴及固體腫瘤維護所必要之複雜的微環境。L.Soucek等人之Neoplasia 2011,13,1093-100；S.Ponader等人之Blood 2012,119,1182-89；M.F.de Rooij等人之Blood 2012,119,2590-94。綜合該等發現示意BTK之抑制可提供治療B-細胞贅瘤、其他的惡性血液病及固體腫瘤吸引人的策略。
伊布替尼(PCI-32765，IMBRUVICA)為首創的治療性BTK抑制劑。此經口遞輸的小分子藥物係由Pharmacyclics,Inc.開發用於B-細胞惡性疾病的治療。如上述，伊布替尼在患有經多次預治療之無痛性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、套細胞淋巴瘤(MCL)及CLL之病患中顯示實質的抗腫瘤活性，誘發大多數個體持久消退的淋巴結腫大和脾腫大。R.H.Advani等人之J.Clin.Oncol.31,88-94(2013)；J.C.Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；M.L.Wang等人之N.Engl.J.Med.2013,369,507-16；S.O'Brien等人之Blood 2012,119,1182-89。在CLL中有顯著的型態變化。以伊布替尼抑制BTK引起惡性的CLL細胞自組織位置快速且實質的移動至末梢血液，如J.A.Woyach等人之Blood 2014,123,1810-17中所述；此效應與降低CLL對保護性基質細胞之黏附性一致。S.Ponader等人之Blood 2012,119,1182-89；M.F.de Rooij等人之Blood 2012,119,2590-94。伊布替尼通常有良好的耐受性。在與總BTK佔有率相關聯的劑量值下，經鑑定沒有劑量限制毒性且個體發現對藥物的整體可耐受期延長至>2.5年。
鑑於BTK與介白素-2可誘發的酪胺酸激酶(ITK)之間的同源性，已於最近確認伊布替尼不可逆地結合ITK。J.A.Dubovsky等人之Blood 2013,122,2539-2549。在經Fc受體(FcR)-刺激之NK細胞中的ITK表現導致鈣移動、顆粒釋放及細胞毒性的增加。D.Khurana等 人之J.Immunol.2007,178,3575-3582。因為利妥昔單抗係以包括ADCC以及直接誘發凋亡及補體依賴性細胞毒性的作用機制而為淋巴瘤療法的骨架，且FcR刺激為ADCC所必要的，所以吾等研究伊布替尼或式(II)(缺少ITK抑制)是否影響利妥昔單抗於試管內的抗淋巴瘤活性，其係藉由使用CD20+細胞系及患有CLL之自體病患樣品來評定NK細胞IFN-γ分泌、以CD107a移動的去顆粒化及以鉻釋放的細胞毒性。
式(II)為比伊布替尼更有選擇性的抑制劑，如先前所示。式(II)不是有效力的Itk激酶抑制劑，與伊布替尼相反(參見表1)。Itk激酶為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的，包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。因為抗CD20抗體(如利妥昔單抗)為標準的護理藥物，常為治療CD20+ B-細胞惡性疾病之組合制度的一部分，所以於試管內評估伊布替尼或式(II)拮抗ADCC的效力。吾等假設Btk抑制劑(不具有對抗Itk之活性的式(II))可保留NK細胞功能且因此協同而非拮抗經利妥昔單抗媒介之ADCC。經利妥昔單抗依賴性NK細胞媒介之細胞毒性係使用淋巴瘤細胞系以及自體CLL腫瘤細胞來評定。
細胞培養條件如下。將細胞系Raji和DHL-4在37℃下於加濕保溫室中維持在以胎牛血清、L-麩醯胺酸、2-巰基乙醇和青黴素-鏈黴素補充之RPMI 1630中。將HER18細胞維持在以胎牛血清、青黴素-鏈黴素補充之DEM中。在檢定前使用胰蛋白酶-EDTA(乙二胺四乙酸)收 集HER18細胞，以含有5%血清之磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗且進行活細胞計數。為了培養初代標靶細胞，使來自CLL病患之末梢血液進行密度離心，以獲得末梢血液單核球(PBMC)。清洗細胞製品且接著使用磁珠(MACS，Miltenyi Biotech)進行CD5+CD19+ CLL細胞之正向選擇。在選擇之後使用新鮮的細胞製品。自收集在檸檬酸鈉抗凝血試管內的末梢血液富集來自CLL病患及健康的志願者之NK細胞且接著使該細胞進行密度離心。使用以MACS分離之負向選擇進行非NK細胞的移除。將新鮮分離之NK細胞清洗三次、計數及接著立即用於ADCC檢定。
細胞激素分泌的測定如下。經利妥昔單抗及曲妥單抗(trastuzumab)依賴性NK細胞媒介之去顆粒化及細胞激素釋放係使用淋巴瘤及HER2+乳癌細胞系(分別為DHL-4及HER18)評定。將標靶細胞在含有10微克/毫升之利妥昔單抗(DHL-4)或曲妥單抗(HER18)及試驗物品(0.1或1μM伊布替尼、1μM式(II)或DMSO媒劑對照組)之平底盤中培養。如上述富集來自健康的施予者之NK細胞，接著將細胞添加至標靶細胞中且在37℃下培育4小時。以來自施予者的NK細胞重複進行三次培養。在培育之後，收集上清液、短暫離心且接著使用經酵素連結之免疫吸附檢定法(ELISA)(R&D Systems，Minneapolis,MN,USA)分析干擾素-γ。
溶解之顆粒釋放的測定如下。富集來自健康 的施予者之NK細胞且在標靶細胞、單株抗體和試驗物品的存在下培養，如上述。在4小時之後，收集培養物且使細胞沉澱，清洗且接著染色以進行流式細胞計數法評估。去顆粒化係經由流式細胞計數法以CD107a(正常存在於溶解之顆粒的內葉上的蛋白質)之外表化及在NK細胞(CD3-CD16+淋巴球)上的選訊進行評估。CD107a陽性NK細胞百分比係藉由與陰性對照組(同型物對照組，未染色之細胞/FMO)比較而定量。亦評估對照組培養物(不以標靶細胞培養之NK細胞或在沒有適當的單株抗體存在下的NK、標靶細胞共培養物)；所有的實驗重複進行三次。
ADCC檢定法的進行如下。簡言之，在與NK細胞共培養之前，將標靶細胞(Raji或初代CLL)與100μCi 51Cr在37℃下培育4小時而經標記。將細胞清洗，計數且接著重複三次添加至含有25：1之效應子：標靶(E：T)比的經處理之NK細胞的備好之96槽孔盤中。將利妥昔單抗(Genentech)以0.1、1.0或10微克/毫升之濃度添加至ADCC槽孔中，將檢定物簡單地混合且接著離心，以收集在槽孔底部的細胞。NK細胞天然的細胞毒性效應係在不含有利妥昔單抗之槽孔中評定。將培養物在37℃下培育4小時，且接著離心。收集上清液且以液體閃爍計數測量51Cr釋放。所有的實驗重複進行三次。
伊布替尼係以劑量依賴方式(0.1及1μM)抑制經利妥昔單抗誘發之NK細胞激素分泌(圖32：分別為48%之p=0.018；72%之p=0.002)。在1μM下，式(II) 不顯著地抑制細胞激素分泌(圖32：3.5%)。同樣地，式(II)對經利妥昔單抗刺激之NK細胞去顆粒化沒有抑制效應(<2%)，而伊布替尼使去顆粒化降低~50%(p=0.24，圖33)。式(II)沒有抑制效應，而伊布替尼係以1μM分別防止~92%之經曲妥單抗刺激之NK細胞激素釋放及~84%之去顆粒化(圖30和圖31：***p=0.004，**p=0.002)。
在Raji細胞樣品中，對抗自體腫瘤細胞的活體外NK細胞活性不受到以1μM添加之式(II)的抑制，且在固定的E：T比下觀察到細胞溶解係隨著利妥昔單抗濃度的增加而增加(圖34)。強調在10μM之式(II)與伊布替尼之間的差異之圖形顯示於圖35中。在初代CLL樣品中，對抗自體腫瘤細胞的活體外NK細胞活性不受到以1μM添加之式(II)的抑制，且在固定的E：T比下觀察到細胞溶解係隨著利妥昔單抗濃度的增加而增加(圖36)。相反地，添加1μM伊布替尼完全抑制ADCC，與沒有利妥昔單抗的培養物相比，在任何的利妥昔單抗濃度下具有少於10%之細胞溶解且在利妥昔單抗的存在下不增加細胞溶解。在式(II)與伊布替尼之間的差異在此檢定法中非常明顯(p=0.001)。
在使用健康的施予者之NK細胞的ADCC檢定法中，經利妥昔單抗塗覆之Raji細胞的抗體依賴性溶解不受到以1μM添加之式(II)的抑制(圖34)。在該等實驗中，與沒有利妥昔單抗存在下的低(<20%)天然細胞毒性相比，添加0.1及1微克利妥昔單抗/毫升刺激細胞溶解增加 5至8倍。如先前所報導，添加1μM伊布替尼強力抑制標靶細胞的抗體依賴性溶解，在所有的利妥昔單抗濃度下少於20%之細胞溶解且ADCC不隨著較高的利妥昔單抗濃度而增加。在式(II)與伊布替尼之間的差異在此檢定法中非常明顯(p=0.001)。
伊布替尼為臨床上有效的單一藥物療法且與利妥昔單抗組合，儘管由於伊布替尼的二次不可逆地結合至ITK而於試管內及活體內鼠科模式中抑制ADCC。不抑制NK細胞功能的治療劑(包括式(II))之效能在臨床前優於伊布替尼。必須以臨床研究來測定此發現對接受利妥昔單抗之病患的衝擊，因為該等結果提供式(II)作為比伊布替尼與具有ADCC為作用機制之抗體組合使用的更好藥劑之意外性質的支持。
實施例5-使用歐比托珠單抗對經抗體依賴性NK細胞媒介之細胞毒性的BTK抑制效應
先前的研究測得伊布替尼非所欲地拮抗以NK細胞媒介之利妥昔單抗ADCC效應。如先前所指明，這可能由於伊布替尼的二次不可逆地結合至ITK,ITK為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的，包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。H.E.Kohrt等人之Blood 2014,123,1957-60。亦探究伊布替尼拮抗如以NK細胞媒介之歐比托珠單抗(GA-101)ADCC的潛在性且與式(II)之效應比較。
NK細胞去顆粒化/ADCC檢定法係使用全血檢定法進行，在不同劑量的式(II)及伊布替尼的存在或不存在下添加CLL標靶至正常的施予者全血中，接著以抗CD20抗體歐比托珠單抗調理。使用伊布替尼作為對照組，且以式(II)與第二個伊布替尼樣品的兩個盲式BTK抑制劑樣品提供給研究員。在全血中之去顆粒化的進行如下。將CLL標靶(MEC-1細胞)在具有10%之胎牛血清(FBS)之RPMI 1640介質(Life Technologies,Inc.)中膨脹。使用呈幾何級數生長之細胞。在實驗當天，自正常的志願者抽出8毫升血液至含有地西盧定之試驗管中，以獲得50微克/毫升之最終濃度。進行全血的白血球(WBC)計數。使MEC-1細胞以WBC濃度再懸浮於全血中(例如若測量6×106 WBC/毫升，則使MEC-1細胞以6×106個細胞/毫升再懸浮，使得最終的WBC：MEC-1之細胞比為1：1)。伊布替尼對照組及兩個盲式BTK抑制劑在X-VIVO 15無血清之造血細胞介質(Lonza Group,Ltd.)中稀釋成200μM、20μM和2μM之濃度。將170微升等份的未處理之全血與10微升BTK抑制劑或X-VIVO 15介質於盤中培育1小時。將西妥昔單抗及歐比托珠單抗(GA-101)在X-VIVO 15介質中稀釋成20微克/毫升之濃度。將等體積的MEC-1細胞及抗體培育5分鐘。在培育之後，將20微升MEC-1細胞及抗體添加至全血中及BTK抑制劑/X-VIVO 15介質中(最終體積為200微升)。將樣品放置在37℃之5%CO2保溫室中4小時。因此達成1：1之 WBC：MEC-1細胞比的實驗條件，在檢定法中之BTK抑制劑的最終農度為10μM、1μM和0.1μM，而抗體的最終濃度為1微克/毫升。
在4小時之後，將樣品溫和地混合，自各槽孔取出50毫升等份液且放入螢光活化之細胞分選(FACS)試驗管中。添加20微升等份之抗CD56-APC抗體及抗CD107a-PE抗體。將樣品在室溫下於暗處培育20分鐘。添加2毫升等份之FACS溶解溶液(BD Biosceinces)。將樣品再培育5分鐘且接著在2000rpm下離心5分鐘。將上清液棄置且將細胞沉澱物再懸浮在500微升PBS中。在流式細胞計數器上分析樣品的CD107a+ NK細胞(CD56+)。
將NK細胞去顆粒化結果總結於圖37中，n=3次實驗，其顯示在以所示濃度之BTK抑制劑預處理1小時及接著以1微克歐比托珠單抗或西妥昔單抗/毫升調理之MEC-1刺激4小時之後BTK抑制劑對全血之效應。使用伊布替尼(作為對照組及盲式BTK抑制劑)觀察到強力降低CD56+/CD107a+ NK細胞百分比，其指出伊布替尼非所欲地拮抗NK細胞。相反地，式(II)意外顯示對NK細胞很低的拮抗作用。該等結果支持歐比托珠單抗及式(II)在治療人B細胞惡性疾病之潛在的協同性組合。
實施例6-對經全身性NK細胞媒介之細胞毒性的BTK抑制效應
進行下列的檢定法以評定使用式(II)對全身性NK殺死(非ADCC殺死)的BTK抑制效應。標靶(K562細胞)不表現第I型MHC，所以該等不使NK細胞失活。使標靶細胞生長至對數中期(mid-log phase)且將5×105個細胞在37℃下於100微升檢定介質(具有10%之FCS及青黴素/鏈黴素之IMDM)中以100μ Ci 51Cr經1小時標記。將細胞清洗兩次且再懸浮於檢定介質中。在此檢定法中使用總共5000個標靶細胞/槽孔。將效應子細胞再懸浮於檢定介質中，分配在V形底96槽孔盤上且與經標記之標靶細胞以40：1之E：T比混合。將標靶細胞在1%之Triton X-100中培育以測定最大釋放。關於自發性釋放，將標靶在沒有效應子之單獨的檢定介質中培育。在1000rpm下離心1分鐘之後，將盤在37℃下培育4及16小時。收集上清液且在γ計數器中測量51Cr釋放。特異性釋放百分比係以(實驗釋放-自發性釋放)/(最大釋放-自發性釋放)×100來計算。將結果顯示於圖38中。
實施例7-對T細胞之BTK抑制效應
進行下列的檢定法以評定使用式(II)對T細胞的BTK抑制效應。將富集之CD4+ T細胞塗覆於24槽孔培養盤上，該盤已在37℃下以PBS中的250微升抗-TCRβ(0.5微克/毫升)加上抗-CD28(5微克/毫升)預塗覆。接著以含有BTK抑制劑之介質與如以下所指出之偏移(skewing)細胞激素一起補充細胞。使Th17及Treg培養物 在分析前生長4天。使細胞與偏移細胞激素(Th17；20毫微克IL-6/毫升、0.5毫微克TGF-β/毫升、5微克IL-4/毫升、5微克IFN-γ及Treg/毫升，；0.5毫微克TGF-β/毫升、5微克IL-4/毫升、5微克IFN-γ/毫升)另外維持3天且以作為生長因子之IL2補充。
將結果顯示於圖39和圖40中，且進一步例證式(II)與伊布替尼相比之驚人性質。因為式(II)對Itk和Txk缺乏活性，所以未觀察到對Th17和Treg發展的不良效果。因為伊布替尼抑制Itk和Txk二者，所以觀察到完全抑制Th17細胞及增加Treg的發展，其與用作為對照組的鼠科Itk/Txk雙基因剔除細胞可相比。
亦評定與式(II)相比的伊布替尼對CD8+ T細胞生存率之效應。將總T細胞塗覆在兩種BTK抑制劑存在下經抗TCR及抗CD28塗佈之槽孔上。使用自然培養條件，其不使T細胞極化成輔助體系。使細胞生長4天且接著以抗CD4、抗CD8及LIVE/DEAD試劑染色，以測定藥物對CD4+或CD8+細胞是否具有選擇效應。使用Mann Whitney T-試驗計算統計顯著性。在圖41中所示之結果指出較高濃度的伊布替尼對CD8+ T細胞生存率具有強力的負面效應，未於任何濃度的式(II)觀察到該效應。
實施例8-與歐比托珠單抗(GA-101)組合之BTK抑制劑在白血病/淋巴瘤中的臨床研究
研究的主要目標為(1)測定以式(II)和歐比托珠 單抗之組合在患有復發或頑抗型CLL/SLL之病患中12個月的總反應率(ORR)，(2)測定以式(II)和歐比托珠單抗之組合在患有未治療過的CLL/SLL之病患中12個月的ORR，及(3)確立式(II)和歐比托珠單抗之組合的安全性及可行性。
此研究的次要目標為：(1)以此制度測定在先前未治療及復發和頑抗型CLL中的完全反應(CR)率及MRD-陰性CR率；(2)以此制度測定無進展生存率(PFS)、至下一次治療的時間(TTNT)及總生存率，(3)進行登記於此試驗之病患的基線分析，包括螢光原位雜交(FISH)、經刺激之核型、Zap-70甲基化和IgVH突變狀態，且說明以此制度治療之病患的該等生物標識物與ORR或PFS之間的關係；(4)測定經口投予之式(II)的藥物動力學(PK)；(5)測量以式(II)治療的第8天及第29天的藥效學(PD)參數，包括BTK之藥物佔有率、miR的改變和基因表現；(6)測定式(II)對活體內NK細胞和T細胞功能的影響；(7)藉由在規律的追蹤間隔之BTK和PLCG2突變的基線及縱軸評定及藉由全外顯子組測序檢查對復發型樣品的診斷來評定系列的抗性發展；(8)測定式(II)對病患之情緒困擾和生活品質的影響；及(9)測定對式(II)之心理和行為反應之軌跡及反應治療的共變異。
CLL為成人白血病中最普遍的形式且具有可變的臨床過程，其中許多病患多年不需要治療且具有與年齡匹配之對照組相同的生存率。然而，其他的病患顯出侵襲 性疾病且具有差的預後，儘管有適當的療法。Byrd等人之Chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.2004,163-183。雖然具有初期疾病之病患以初期治療未顯示出生存優勢，但是大部分的病患最終需要就彼等的症候發作或血球減少症之疾病的療法，且儘管對初期階段的疾病有相對長的壽命期待，但是CLL仍為不可治癒的疾病。經診斷具有或進展成晚期疾病的病患具有18個月至3年的平均生存率。不幸地，具有晚期疾病的該等病患亦對習知的療法更頑抗。
CLL的治療經過去幾十年已顯著地進步，雖然在過去使用烷化劑療法，但是以氟達拉濱及後續以氟達拉濱和環磷醯胺為主之組合的隨機試驗證明較高的反應率及更長的無進展生存率(PFS)。O'Brien等人之Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 1995,85,307-18；Rai等人之Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2000,343,1750-57；Johnson等人之Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone(CAP)for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia.The French Cooperative Group on CLL.Lancet 1996,347,1432-38；Leporrier等人之Randomized comparison of fludarabine,CAP,and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients.Blood 2001,98,2319-25；Catovsky等人之Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia(the LRF CLL4 Trial)：A randomised controlled trial.Lancet 2007,370,230-239；Eichhorst等人之Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2006,107,885-91。同時引入嵌合性抗CD20單株抗體利妥昔單抗用於治療CLL。以高劑量或以強劑量的單一藥劑利妥昔單抗治療顯示出效能；然而完全反應或延長緩解卻很少見。O’Brien等人之Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol.2001,19,2165-70；Byrd等人之Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity.Clin.Oncol.2001,19,2153-64。利妥昔單抗之效能已藉由將其與傳統的胞毒劑(諸如氟達拉濱或氟達拉濱和環磷醯胺)組合而改進，其與歷史對照組相比而得到高的CR率及延長的無進展生存率(PFS)。實際上，由德國CLL研究小組所報導的大型隨積臨床試驗顯示以利妥昔單抗添加至氟達拉濱和環磷醯胺中的抗體療法在患有未治療之CLL的病患中具有延長PFS及OS的效益。Hallek等人之Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia：a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet 2010,376,1164-74。此鼓舞的療法進展及吾等對疾病瞭解得到顯著改進的反應率及PFS。然而，顯著改進的總生存率(OS)及最終的治癒仍為難以實現目標。
雖然以氟達拉濱為主之化學免疫療法為較年輕病患的標準療法，但是對較年長病患的療法較不明確。在先前所概述之大型的第2和3期試驗中，平均年齡通常為60歲出頭，而經診斷為CLL之病患的平均年齡為72歲，這使人質疑該等結果是否可廣用於整個CLL族群。事實上，一個調查在較年長病患中的原發性CLL療法之隨機的第3期試驗證明氟達拉濱在>65歲的病患中不比苯丁酸氮芥卓越。Eichhorst等人以氟達拉濱的第一線療法與苯丁酸氮芥相比未對患有晚期慢性淋巴球性白血病的較年長病患造成較大的效益。Blood 2009,114,3382-91。此發現經由腫瘤學臨床試驗聯盟(Alliance for Clinical Trials in Oncology)所進行之第一線療法的大型回溯性研究所證實，其再次證明氟達拉濱在較年長病患中不比苯丁酸氮芥卓越，但是亦顯示添加利妥昔單抗至化療法是有利的，無關於年齡。Woyach等人之Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia：Results of sequential cancer and leukemia group B studies.J.Clin.Oncol.2013,31,440- 7。兩種研究評估利妥昔單抗與苯丁酸氮芥之組合，顯示此組合為安全且適度有效。Hillmen等人之rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia(CLL)：Final response analysis of an open-label Phase II Study,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,697；Foa等人之A Phase II study of chlorambucil plus rituximab followed by maintenance versus observation in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia：Results of the first interim analysis,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,2462。
最近引入II型糖基化改造之CD20單株抗體歐比托珠單抗。在先前以單一療法治療之CLL的第1期試驗中，此抗體具有62%之反應率，包括1之MRD-陰性完全反應，示意此單獨的抗體在CLL中可能比利妥昔單抗更有活性。Morschhauser等人Phase I study of R05072759(GA101)in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia,ASH Annual Meeting Abstracts.Blood,2009,114,884。德國CLL研究小組(GCLLSG)最近完成利妥昔單抗和苯丁酸氮芥或歐比托珠單抗和苯丁酸氮芥相對於單獨的苯丁酸氮芥在患有未經治療之CLL及顯著的合併症之病患中的第3期試驗。在此群體中，歐比托珠單抗和苯丁酸氮芥(但不是利妥昔單抗和苯丁酸氮芥)使OS的改進超越單獨的苯丁酸氮芥(危險比0.41， p=0.002)，且歐比托珠單抗和苯丁酸氮芥使PFS的改進超越利妥昔單抗和苯丁酸氮芥(平均PFS為26.7個月相對於14.9個月，p<0.001)。Goede等人之binutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions,N.Engl.J.Med.2014,370,1101-10。基於該等有利的數據，歐比托珠單抗和苯丁酸氮芥之組合為FDA批准之CLL病患的第一線療法。
許多年長病患亦以苯達莫司汀加上利妥昔單抗(BR)之組合治療。雖然未曾以BR與苯丁酸氮芥和利妥昔單抗直接比較，但是最近第2期試驗的結果顯示具有33.9個月的平均無事件生存率的88%之ORR及27個月的90.5%之OS。Fischer等人之Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia：A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group.J.Clin.Oncol.2012,30,3209-16。該等結果適用於>70歲且與苯丁酸氮芥和利妥昔單抗所發表的結果相媲比。雖然此制度的結果出現超越歷史對照組的改進，但是結果不如以化學免疫療法在年輕病患中所觀察的結果一樣好。因此，對年長病患的最優化療法在臨床試驗中仍不符合要求。
另外，大部分的病患最終復發彼等的疾病且時常頑抗於現有藥劑。自組合的化學免疫療法復發之病患以後續標準療法具有差的結果。雖然該等病患的選擇包括 阿侖珠單抗、苯達莫司汀(bendamustine)、高劑量皮質類固醇、奧伐木單抗)和基於方法的組合，但是沒有任一該等療法得到超過以第一線化學免疫療法所觀察的長期緩解。Keating等人之Therapeutic role of alemtuzumab(Campath-1H)in patients who have failed fludarabine：results of a large international study.Blood 2002,99,3554-61；Bergmann等人之Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia：results of a phase I/II study of the German CLL Study Group.Haematologica 2005,90,1357-64；Thornton PD、Matutes E、Bosanquet AG等人之High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities.Ann.Hematology 2003,82,759-65；Coiffier等人之Safety and efficacy of ofatumumab,a fully human monoclonal anti-CD20 antibody,in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic 1eukemia：A phase 1-2 study.Blood 2008,111,1094-1100；Tsimberidou等人之Phase I-II study of oxaliplatin,fludarabine,cytarabine,and rituximab combination therapy in patients with Richter's syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol.2008,26,196-203。許多包括阿侖珠單抗及高劑量類固醇的該等療法亦與顯著的毒性及持續的免疫抑制相關聯。Lozanski G、Heerema NA、Flinn 1W等人之Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions.Blood 2004,103,3278-81；Osuji等人之The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53.Haematologica 2005,90,1435-36；Thornton等人之High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukaemia.Leuk.Lymphoma 1999,34,167-70；Bowen等人之Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic 1eukemia including those with unfavorable cytogenetic features.Leuk Lymphoma 2007,48,2412-17；Castro等人之Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia.Leukemia 2008,22,2048-53。
在進行中的第1b/2期研究中，BTK抑制劑伊布替尼在患有復發或頑抗型CLL之病患中顯示出活性。在患有復發或頑抗型CLL及可測量的淋巴結腫大之病患中，>50%之淋巴結縮減率為89%。以4個月的平均追蹤期之ORR為48%，由於無症候的淋巴球增多症，且在接受420毫克劑量之病患中以26個月更長追蹤期之ORR改進至71%，額外20%之患有淋巴球增多症(PR-L)的病患達成部分反應。Byrd等人之Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase(Btk)inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL)：Interim results of a phase Ib/II study.J.Clin.Oncol.ASCO Annual Meeting Abstracts,2011,29,Abstract 6508；Byrd等人之Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。此淋巴球增多症有可能與來自淋巴結、脾臟和骨髓微環境的B細胞釋放有關，該釋放係由於與一般的淋巴球循環動力學有關的歸向信號或化學吸引劑之擾亂。以伊布替尼的淋巴球增多症係於開始治療的1-2週內看到，在最先2-3個週期內達到平穩期且在幾乎所有的病患中隨時間而解決。淋巴球增多症的持續期似乎不與亦不反應持續期的最後反應深度有關。Woyach等人之Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response to therapy.Blood 2014,123,1810-7。對伊布替尼發生的反應無關於高風險基因組特性，包括IgVH突變狀態及del(17p13.1)。該等復發和頑抗型病患對此藥物亦有長期反應，預估26個月有76%之PFS及83%之OS。此研究亦包括31位先前未治療之病患的組別。以16.6個月的追蹤期之ORR為71%，以額外10%之病患具有持續的淋巴球增多症；預估22個月之PFS為96%。此藥劑目前在未治療之疾病中進行第3期試驗且目前經FDA批准用於治療 復發型CLL。伊布替尼的該等數據支持選擇性BTK抑制作用在CLL中的潛在效益。然而，雖然以高效力抑制BTK，但是伊布替尼亦於試管內顯示對抗其他激酶(例如表皮生長因子受體)的活性，其可能為與伊布替尼相關之腹瀉和皮疹的原因。Honigberg等人之The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010,107,13075-13080。另外，伊布替尼為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5二者的基質，其增加藥物-藥物交互作用的可能性。最後，以伊布替尼發現的ITK抑制作用具有廢除NK細胞ADCC的潛在性，使得其與單株抗體組合的效果較差。Kohrt等人之Ibrutinib antagonizes rituximab-dependent NK cell-mediated cytotoxicity.Blood 2014,123,1957-60。該等不利的條件支持發展替代的BTK抑制劑用於淋巴癌療法。
在此第1B期研究中，以大略交錯登記的兩個組別(復發/頑抗型及未經治療)進行評估。首先將6位患有R/RCLL之個體登記成組別1。一旦評估過安全性時，則將R/R組別擴增至26位個體且可開始登記組別2的6位未治療的個體。一旦確立組別2的安全性時，則將組別擴增至19位個體。
將式(II)以週期1第1天開始投予且每天投予兩次(100毫克BID)，直到疾病進展為止。歐比托珠單抗 係以標準的給藥方式於第2週期的第1天開始給予。病患在週期2的第1天以IV接受100毫克。病患在週期2的第2天接受900毫克。病患在週期2的第8和15天以IV接受1000毫克。病患在週期3-7之各週期的第1天接受1000毫克。關於以劑量值-1治療之病患，在週期2的第1天給予100毫克及在週期2的第2天給予650毫克。病患在週期2的第8天以IV接受750毫克，且病患在週期3-7期間之各週期的第1天接受750毫克。可接受在以協議界定為新週期的第1天日期之前及之後24小時(1個工作天)期間(window)內開始的週期。
病患資格的納入準則係如下：(1)以IWCLL 2008準則診斷為中度或高危險CLL(或變種免疫表現型)、SLL或B-PLL之病患，其具有：(a)組別1：先前接受至少一個關於彼等疾病的療法；(b)組別2：先前未治療之疾病且>65歲或低於65歲且拒絕或不合用於化學免疫療法；(2)組別1之病患可能接受先前的伊布替尼(或另一BTK抑制劑)，只要中斷是因除了〝正治療(on-treatment)〞之疾病進展以外的理由；(3)所有的病患必須滿足下列活動性疾病要求療法的準則之一：(a)如由貧血或血小板減少症發展或惡化所表現之骨髓衰竭的證據(不可歸因於自體免疫溶血性貧血或血小板減少症)；(b)厚實(肋緣下>6公分)、漸進或有症候的脾腫大；(c)厚實的結(>10公分)或漸進或有症候的淋巴結腫大；(d)全身性症候，其包括下列中之任一者：6個月內無意識減重10%或更 多、明顯疲勞的極限活動、經2週或更久>100.5℉的發燒而沒有感染的證據、>1個月的盜汗而沒有感染的證據；(4)以電腦斷層(CT)可測得的結節疾病。可測得的結節疾病被定義為>1個淋巴結>1.5公分之結節處的最大直徑；(5)若病患具有現僅於骨髓中具有<10%之大細胞的CLL證據，則具有理克特(Richter)氏症候群病史之病患有資格；(6)個體必須具有適當的器官功能，其被定義為肌酸酐<2.5倍正常上限(ULN)、ALT和AST<3.0 x ULN、及膽紅素<2.5×ULN；(7)血小板>50×109/公升。在患有涉及骨髓的CLL之個體中的血小板>30×109/公升；(8)ANC>750/立方毫米。在患有涉及骨髓的CLL之個體中的ANC>500/立方毫米；(9)個體必須具有ECOG性能狀態<2；(10)個體必須沒有導致壽命期待<2年或可能混淆此研究中的毒性評定之繼發性癌症；(11)個體必須>18歲；(12)個體必須提供知情同意書。同意書簽署副本將保留在病患的病歷中；(13)個體必須能夠接受在治療機構的門診治療及追蹤；(14)在第一次研究給藥之前，個體必須結束所有的CLL療法>4週。容許在開始治療之前經至少一週的舒緩性類固醇，但是必須等於每天<20毫克普賴蘇之劑量；(15)能夠生殖的個體及具有能夠生殖的伴侶之男性個體必須同意在研究過程期間及完成彼等最後治療之後2個月內使用有效的避孕方法。有生育可能性的女性必須具有在第一次研究劑量的3天之內的陰性β-hCG懷孕試驗結果。經手術絕育或>45歲且停經>2年的女性病患可 免除β-hCG懷孕試驗；(16)個體必須能夠吞嚥整個膠囊。
病患資格的排除準則係如下：(1)關於CLL之先前療法的組別1，容許以類固醇或利妥昔單抗治療CLL的自體免疫性併發症，然而，若最近投予利妥昔單抗，則CD20必須回報為10%之CLL細胞。可接受等於每天<20毫克普賴蘇之舒緩性類固醇；(2)任何威脅生命的疾病、醫學病況或器官功能障礙，該等在研究員的觀點中可能危及病患的安全、干擾式(II)的吸收或代謝或致研究結果於不當的風險；(3)懷孕或哺乳中的女性；(4)患有不受醫學控制的活動性心血管疾病或那些在過去6個月內患有心肌梗塞或QTc>480ms之個體；(5)吸收不良症候群、顯著地影響胃腸道功能的疾病、胃或小腸切除或胃繞道、潰瘍性結腸炎、有症候的發炎性腸疾病、或腸部分或完全阻塞；(6)自既往的抗癌療法(包括輻射)持續的2級毒性(除了秃頭以外)；(7)在第一次藥物研究給藥前4週之內大手術；(8)出血性素質的病史(例如血友病、溫韋伯氏(von Willebrand)疾病)；(9)不受控制的自體免疫溶血性貧血或特發性血小板減少症紫斑；(10)在第一次藥物研究給藥前6個月之內中風或顱內出血的病史；(11)在第一次藥物研究給藥前28天之內需要或接受華法林或同等的維生素K拮抗劑(例如苯丙香豆素)之抗凝血作用；(12)需要以長效質子幫浦抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、右奧美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)或泮托拉唑 (pantoprazole))治療；(13)患有需要IV抗生素/抗病毒療法的活動性感染之個體沒有資格進入研究，直到解除感染為止。可接受使用預防性抗生素或抗病毒劑之病患；(14)具有肺炎病史或持續有藥物誘發之肺炎的個體；(15)患有人免疫缺乏病毒(HIV)或C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)的活動性感染或任何不受控制的活動性全身感染的個體；(16)已知具有B型肝炎感染或為B型肝炎核心抗體或表面抗原陽性的個體。接受預防性WIG之病患可能具有假陽性肝炎血清性。使用WIG的具有陽性肝炎血清性之病患必須具有陰性B型肝炎DNA為有資格者；(17)具有物質濫用或其他醫學或精神病況的個體，其在研究員的觀點中可能混淆研究解讀或影響病患耐受或完成研究的能力；(18)個體不可以同步參與另一治療性臨床試驗；(19)在開始研究藥物的1個月之內接受活病毒疫苗接種的個體。
在此研究中，式(II)係以100毫克BID投予，第二次給藥係在第一次給藥之後11-13小時。歐比托珠單抗係以絕對(固定(flat))劑量經IV灌注方式投予。歐比托珠單抗係於單一天內投予，除了當病患在週期2中連續兩天接受彼等的第一次歐比托珠單抗劑量(分次劑量)時的第一次投予以外：第1天100毫克及第2天900毫克。關於以劑量值-1(750毫克歐比托珠單抗)治療之病患，-第1天給出100毫克及第2天給出650毫克。在給出式(II)和歐比托珠單抗二者的當天，研究治療投予的順序為式(II)， 接著在至少1小時之後為歐比托珠單抗。完整的給藥時程提供於表7中。
抗CD20抗體具有已知的安全形貌，其包括灌注相關反應(IRR)。抗CD20抗體及特別為歐比托珠單抗可引起劇烈且威脅生命的灌注反應。灌注反應的後遺症包括病患中斷抗體治療，其導致次優化效能或增加的醫療資源耗用，諸如低血壓的住烷治療或延長抗體灌注時間。在復發/頑抗型CLL病患中以歐比托珠單抗之初始研究中(Cartron等人之Blood 2014,124,2196)，在第1期階段中，所有病患(n=13)經歷IRR(15%之等級3，沒有等級4，且100%之病患經歷所有等級的AE)，具有最常見的低血壓及發熱症候。在研究的第2期階段中，95%之病患發展出IRR，60%之病例發展出低血壓症候；該等之中有25%為等級3之反應。在歐比托珠單抗和苯丁酸氮芥於先 前未治療之病患中的關鍵性試驗中，69%發展出灌注相關反應，其中21%為等級3-4。
在此實施例中所述以式(II)和歐比托珠單抗之組合用於患有復發/頑抗型或未治療之CLL/SLL/PLL的病患之進行中的第1b期研究之結果如下。迄今於此研究中已以式(II)和歐比托珠單抗之組合治療6位病患。病患先單獨以式(II)持續治療1個月，接著在週期2的第1天給予病患歐比托珠單抗。迄今已將41個歐比托珠單抗劑量投予6位病患。在即將以歐比托珠單抗治療之前的淋巴球數在從8至213×109/公升之範圍內。沒有嚴重或等級3-4的IRR之病例的報導。僅2位使用歐比托珠單抗的病患分別因發冷及關節痛/口齒不清而短暫耽擱，但能夠完成計劃的灌注。另外3位病患在灌注24小時之內有不良事件，全部皆為等級1(條件：潮紅、在1位病患中的心悸，皮疹及焦躁和頭痛)。因此，以式(II)開始的1個月會實質降低嚴重或等級3-4的IRR，其可能將組合引導至較高的效能以及更好的耐受性，導致降低的醫療資源耗用。
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<223> 抗CD20單株抗體奧伐木單抗之Fab片段重鏈胺基酸序列。
<400> 7
<210> 8
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體奧伐木單抗之Fab片段輕鏈胺基酸序列。
<400> 8
<210> 9
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體維托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
<400> 9
<210> 10
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體維托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
<400> 10
<210> 11
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體托西莫單抗之重鏈胺基酸序列。
<400> 11
<210> 12
<211> 210
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體托西莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
<400> 12
<210> 13
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體異貝莫單抗之重鏈胺基酸序列。
<400> 13
<210> 14
<211> 209
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體異貝莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
<400> 14

Claims (48)

  1. 一種布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性白血病(SLL)，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：X為CH或S；Y為C(R6)；Z為CH或鍵；A為CH；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或CH； B4為N或CH；R1為R11C(=O)；R2為(C1-3)烷基；R3為(C1-3)烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成選自由下列所組成之群組的(C3-7)雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基和嗎啉基，該等隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基取代；R4為H；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基，或該等的任何烷基隨意地經一或多個鹵素取代；R6為H或(C1-3)烷基；R7為H、鹵素或(C1-3)烷氧基；R8為H或(C1-3)烷基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R5和R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，該等各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中各烯基或炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷 基；先決條件為B1、B2、B3和B4之0至2個原子為N。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該BTK抑 制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  7. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該治療包含每天一次經口投予一劑量之該BTK抑制劑的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：100毫克、175毫克、250毫克和400毫克。
  8. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該治療包含每天兩次經口投予一劑量之該BTK抑制劑的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：100毫克、175毫克、250毫克和400毫克。
  9. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該治療包含投予一劑量之該BTK抑制劑的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克、400毫克、425毫克、450毫克、475毫克和500毫克。
  10. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中經該BTK抑制劑治療一段時期之後，該CLL或SLL增加末梢血液中單核球及NK細胞，該時期係選自由下列所組成之群組：約14天、約28天和約56天。
  11. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該CLL或SLL係選自由下列所組成之群組：IgVH突變陰性CLL或SLL、ZAP-70陽性CLL或SLL、CpG3經 甲基化之ZAP-70 CLL或SLL、CD38陽性CLL或SLL、具有17p13.1(17p)缺失之CLL或SLL、具有11q22.3(11q)缺失之CLL或SLL、具有11q缺失和不具有17p缺失之CLL或SLL、對血小板媒介之血栓形成敏感的人之CLL或SLL、正患有血小板媒介之血栓形成的人之CLL或SLL、曾患有血小板媒介之血栓形成的人之CLL或SLL、或彼等之組合。
  12. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量的選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體之步驟：利妥昔單抗(rituximab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體。
  13. 根據申請專利範圍第12項之用途，其中該治療包含投予一劑量之抗CD20抗體的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克、1600毫克、1700毫克、1800毫克、1900毫克和2000毫克。
  14. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或 抗血小板活性之醫藥成份的步驟。
  15. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係選自由下列所組成之群組：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林(aspirin)、阿司匹林與延長釋放之雙嘧達莫(dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲沙班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達端沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依朵沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、依替巴肽(eptifibatide)、磺達肝素(fondaparinux)、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素(idraparinux)、伊達肝素鈉、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、吡考他胺 (picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲斑(ramatroban)、瑞維肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯羅班(terutroban)、特魯羅班鈉、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、噻氯匹定鹽酸鹽、亭紮肝素(tinzaparin)、亭紮肝素鈉、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾(treprostinil)、曲羅尼爾鈉、三氟柳(triflusal)、弗拉帕沙(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉、希美加群(ximelagatran)、彼等之鹽、溶劑合物、水合物及上述之多種組合。
  16. 一種布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療血液惡性疾病，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物， 其中：X為CH或S；Y為C(R6)；Z為CH或鍵；A為CH；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或CH；B4為N或CH；R1為R11C(=O)；R2為(C1-3)烷基；R3為(C1-3)烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成選自由下列所組成之群組的(C3-7)雜環烷基環：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基和嗎啉基，該等隨意地經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基取代；R4為H；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基或隨意地經一或多個鹵素取代之任何烷基；R6為H或(C1-3)烷基；R7為H、鹵素或(C1-3)烷氧基；R8為H或(C1-3)烷基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基； R5和R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，該等各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，其中各烯基或炔基隨意地經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；先決條件為B1、B2、B3和B4之0至2個原子為N；且其中該血液惡性疾病係選自由下列所組成之群組：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、布魯頓氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenström)氏巨球蛋白血症(WM)、布魯頓氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和脊髓纖維變性。
  17. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  18. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  19. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該BTK 抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  20. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  21. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  22. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該治療包含每天一次經口投予一劑量之該BTK抑制劑的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：100毫克、175毫克、250毫克和400毫克。
  23. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該治療包含每天兩次經口投予一劑量之該BTK抑制劑的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：100毫克、175毫克、250毫克和400毫克。
  24. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用 途，其中該治療包含投予一劑量之該BTK抑制劑的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克、400毫克、425毫克、450毫克、475毫克和500毫克。
  25. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中經該BTK抑制劑治療一段時期之後，該血液惡性疾病增加末梢血液中單核球及NK細胞，該時期選自由下列所組成之群組：約14天、約28天和約56天。
  26. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該NHL係選自由下列所組成之群組：無痛性NHL和侵襲性NHL。
  27. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該DLBCL係選自由下列所組成之群組：活化型B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-ABC)和種系中心B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-GCB)。
  28. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該MCL係選自由下列所組成之群組：外套層MCL、結節狀MCL、瀰漫性MCL和類母細胞MCL。
  29. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該B-ALL係選自由下列所組成之群組：早期前B細胞B-ALL、前B細胞B-ALL和成熟B細胞B-ALL。
  30. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該布魯頓氏淋巴瘤係選自由下列所組成之群組：散發性布魯頓氏淋巴瘤、地域性布魯頓氏淋巴瘤和人類免疫缺乏病毒相關之布魯頓氏淋巴瘤。
  31. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該多發性骨髓瘤係選自由下列所組成之群組：超二倍體多發性骨髓瘤和非超二倍體多發性骨髓瘤。
  32. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該脊髓纖維變性係選自由下列所組成之群組：原發性脊髓纖維變性、繼發成真性紅血球增生症之脊髓纖維變性和繼發成本態性血小板增多症之脊髓纖維變性。
  33. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量的選自由下列所組成之群組的抗CD20抗體之步驟：利妥昔單抗(rituximab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體。
  34. 根據申請專利範圍第33項之用途，其中該治療包含投予一劑量之抗CD20抗體的步驟，該劑量係選自由下列所組成之群組：25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1100毫 克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克、1600毫克、1700毫克、1800毫克、1900毫克和2000毫克。
  35. 根據申請專利範圍第16至21項中任一項之用途，其中該治療進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份之步驟。
  36. 根據申請專利範圍第35項之用途，其中該抗凝血活性或抗血小板活性之醫藥成份係選自由下列所組成之群組：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林(aspirin)、阿司匹林與延長釋放之雙嘧達莫(dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲沙班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達端沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依朵沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、依替巴肽(eptifibatide)、磺達肝素(fondaparinux)、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素(idraparinux)、伊達肝素鈉、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧 定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、吡考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲斑(ramatroban)、瑞維肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯羅班(terutroban)、特魯羅班鈉、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、噻氯匹定鹽酸鹽、亭紮肝素(tinzaparin)、亭紮肝素鈉、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾(treprostinil)、曲羅尼爾鈉、三氟柳(triflusal)、弗拉帕沙(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉、希美加群(ximelagatran)、彼等之鹽、溶劑合物、水合物及上述之多種組合。
  37. 一種組成物，其包含抗CD20抗體及布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑，其中該抗CD20抗體係選自由下列所組成之群組：利妥昔單抗(rituximab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、及彼等之片段、衍生物、共軛物、變體、經放射性同位素標記之複合物和生物模擬體；且其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X為CH、N、O或S；Y為C(R6)、N、O或S；Z為CH、N或鍵；A為CH或N；B1為N或C(R7)；B2為N或C(R8)；B3為N或C(R9)；B4為N或C(R10)；R1為R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或隨意地經R14取代之(C1-6)烷基；R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基；或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成隨意地經 一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代之(C3-7)雜環烷基；R4為H或(C1-3)烷基；R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基、隨意地經一或多個鹵素取代之任何烷基；或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6為H或(C1-3)烷基；或R5和R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基；該等各者隨意地經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11獨立地選自由下列所組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，該等各烷基、烯基或炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11為(C1-5)雜芳基，其隨意地經一或多個選自下列之群組取代：鹵素或氰基；R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組：(C2-6)烯 基和(C2-6)炔基，該二者隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基；或(C1-5)雜芳基，其隨意地經一或多個選自下列之群組取代：鹵素和氰基；且R14獨立地選自由下列所組成之群組：鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基，該烯基和炔基隨意地經一或多個選自下列之群組取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基和(C3-7)雜環烷基。
  38. 根據申請專利範圍第37項之組成物，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  39. 根據申請專利範圍第37項之組成物，其中該 BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  40. 根據申請專利範圍第37項之組成物，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  41. 根據申請專利範圍第37項之組成物，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  42. 根據申請專利範圍第37項之組成物，其中該BTK抑制劑為： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
  43. 根據申請專利範圍第37至42項中任一項之組成物，其包含該抗CD20抗體之量係介於25毫克與2000毫克之間及該BTK抑制劑之量係介於5毫克與500毫克之間。
  44. 根據申請專利範圍第37至42項中任一項之組成物，其包含該BTK抑制劑之量係介於25毫克與125毫克之間。
  45. 根據申請專利範圍第37至42項中任一項之組成物，其包含該BTK抑制劑之量係選自由下列所組成之群組：5毫克、10毫克、12.5毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、250毫克、275毫克、300毫克、325毫克、350毫克、375毫克、400毫 克、425毫克、450毫克、475毫克和500毫克。
  46. 根據申請專利範圍第37至42項中任一項之組成物，其包含該抗CD20抗體之量係選自由下列所組成之群組：25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克、1300毫克、1400毫克、1500毫克、1600毫克、1700毫克、1800毫克、1900毫克和2000毫克。
  47. 根據申請專利範圍第37至42項中任一項之組成物，其進一步包含抗凝血劑或抗血小板劑，其中該抗凝血劑或抗血小板劑係選自由下列所組成之群組：氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達肝素(fondaparinux)和伊達肝素(idraparinux)。
  48. 根據申請專利範圍第37至42項中任一項之組成物，其進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
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