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TW201618779A - 方法 - Google Patents

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TW201618779A
TW201618779A TW104127098A TW104127098A TW201618779A TW 201618779 A TW201618779 A TW 201618779A TW 104127098 A TW104127098 A TW 104127098A TW 104127098 A TW104127098 A TW 104127098A TW 201618779 A TW201618779 A TW 201618779A
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TW104127098A
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凱薩琳 維道森
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葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
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Abstract

本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)感染之方法，其包括對有此需要之個體投與本文所說明之新穎含三環態氮化合物與相應之醫藥組成物。

Description

方法 聯邦贊助研究聲明
本發明係由美國健康與人類服務部生物醫學高級研發部(BARDA)整備與應變處副處長(The United States Of America Department Of Health and Human Services Assistant Secretary For Preparedness and Response,Biomedical Advanced Research and Development Authority(BARDA))之政府支持而完成，美國健康與人類服務部之整備與應變處副處長合約編號：HHSO100201300011C。政府理當擁有本發明之某些權益。
本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌( Neisseria gonorrhoeae) 感染之方法，其包括對有此需要之個體投與如本文說明之新穎之含三環態氮化合物與相應之醫藥組成物。
淋病為全球第二大細菌性性傳染病，且成為全世界之重要臨床公共衛生問題。在性行為與產期傳染之淋病感染為全世界之主要罹病原因[Barry、2009]。該感染可涉及子宮頸炎、直腸炎、尿道炎、骨盆腔發炎、附睪炎、睪丸炎、攝護腺炎、結膜炎、咽喉炎與其他散播性淋病。
淋病奈瑟菌( Neisseria gonorrhoeae )亦稱為 gonococci (複數型)、GC(縮寫)或 gonococcus (單數型)，為格蘭陰性咖啡豆形雙球菌，會造成性傳播感染淋病。[1]
其併發症包括不孕、子宮外孕、慢性骨盆腔疼痛、妊娠不良 結果、及增加對人類免疫不全病毒之感受性與傳染性[Workowski,2008；Barry,2009]。
感染砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)與淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)會造成子宮頸炎、尿道炎、直腸炎、與骨盆腔發炎(PID)，且其併發症會顯著破壞女人生殖功能。此等感染成為非自願性不孕症及子宮外孕的可以預防之主要原因，並可影響妊娠不良結果，包括低出生體重、早產、流產、與先天感染。衣原體與淋病感染亦會增加對HIV之感受性並促進其傳播。Kimberly Workowski.2013 American College of Physicians,Annals of Internal Medicine,In the Clinic.。
過去幾年來曾使用多種不同抗微生物劑來治療淋病；然而，淋病之有效治療法選項已快速減少，因為細菌已對許多過去曾使用之藥物或第一線藥物(亦即青黴素、窄譜之頭孢素、四環素、大環內酯、與氟喹啉酮)產生抗藥性且傳播到全世界[Workowski,2008；Barry,2009]。
目前之疾病防治中心(Centers for Disease Control and Prevention(CDC))建議無併發症之淋病療程為與單次肌內投與頭孢曲松(ceftriaxone)加上單劑阿奇黴素(azithromycin)或7-天療程之多西環素(doxycycline)之組合療法[CDC,2012]。雖然CDC指南可能有助於延緩頭孢素抗性淋病出現，但可能無法消除其潛在威脅。
因此，CDC已催促科學家們與私立藥物研發商將淋病之新穎有效抗生素療法選項之判別與研究列為第一優先[CDC,2013]。
WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144,WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、WO2006081182、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、 WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172、WO2006046552、WO06099884、WO06126171、WO06137485、WO06105289、WO06125974、WO06134378、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690與WO08009700揭示具有抗細菌活性之喹啉、萘啶、嗎啉、環己烷、哌啶與哌衍生物。WO2004104000揭示可以選擇性作用在大麻素受體之三環縮合環化合物。WO2003048081、WO2003048158與US2003232804揭示作為因子Xa抑制劑之甘胺醯胺類。
一般而言，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與本文所說明新穎之含三環態氮化合物與相應之醫藥組成物。
化合物
一般而言，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與本文所說明新穎之含三環態氮化合物與相應之醫藥組成物。
特定言之，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物之用途： 其中：Z1與Z2分別獨立選自：CH與N；R1a與R1b分別獨立選自：氫；鹵素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；羥基，其可視需要經(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代之(C1-6)烷基取代；(C1-6)烷氧基-取代之(C1-6)烷基；羥基(C1-6)烷基；胺基，其N可視需要經一或兩個下列基團取代：(C1-6)烷基、甲醯基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺醯基；與胺基羰基，其中該胺基可視需要經(C1-4)烷基取代；但其限制條件為當Z2或Z1為N時，R1a與R1b分別為H；R2為氫、或(C1-4)烷基，或與R6共同形成如下文定義之Y；A為基團(i)： 其中：R3係如R1a與R1b之定義，或為側氧基，及n為1或2：或A為基團(ii)
W1、W2與W3為CR4R8；或W2與W3為CR4R8，及W1代表W3與N之間之鍵結。X為O、CR4R8、或NR6； 其中一個R4如R1a與R1b之定義，其餘則與R8為氫，或其中一個R4與R8共同為側氧基，其餘則為氫；R6為氫或(C1-6)烷基；或與R2共同形成Y；R7為氫；鹵素；羥基，其可視需要經(C1-6)烷基取代；或(C1-6)烷基；Y為CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C=O)；CR4R8；CR4R8(C=O)；或(C=O)CR4R8；或當X為CR4R8時，R8與R7共同代表一個鍵結；U係選自：CO、與CH2，及R5為可視需要經取代之雙環碳環系或雜環系(B)： 各環中包含至多4個雜原子，其中環(a)與(b)中至少一個為芳香系；X1當為芳香環之一部份時，為C或N，或當為非芳香環之一部份時，為CR14；X2當為芳香環或非芳香環之一部份時，為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；X3與X5係分別獨立為N或C；Y1為0至4個原子之連接基團，各該原子當為芳香環或非芳香環之一部份時，係分別獨立選自：N、NR13、O、S(O)x、CO與CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；Y2為2至6個原子之連接基團，Y2之各原子當為芳香環或非芳香環之一部份時，係分別獨立選自：N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；各R14與R15係分別獨立選自：H；(C1-4)烷基硫；鹵基；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基； 胺基或胺基羰基，其可視需要經(C1-4)烷基單-或二取代；或R14與R15可共同代表側氧基；各R13係分別獨立為H；三氟甲基；(C1-4)烷基，其可視需要經羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫、鹵基或三氟甲基取代；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺醯基；胺基羰基，其中該胺基可視需要經(C1-4)烷基單-或二取代；及各x係分別獨立為0、1或2。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物、與醫藥上可接受之載劑。
一項態樣中，Z1與Z2中之一為CH或N，另一個為CH。
特定態樣中，(i)Z1與Z2二者均為CH；(ii)Z1為N，及Z2為CH；(iii)Z1為CH，及Z2為N。
一項特定態樣中，R1a與R1b係分別獨立為氫、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基硫、(C1-4)烷基、氰基、羧基、羥基甲基或鹵素；更特定言之，為氫、甲氧基、甲基、氰基、或鹵素。
一項特定具體實施例中，R1a與R1b為氫。
一項特定態樣中，R2為氫。
R3之特定實例包括氫；可視需要經取代之羥基；可視需要經取代之胺基；鹵素；(C1-4)烷基；1-羥基-(C1-4)烷基；可視需要經取代之胺基羰基。更特定言之，R3基團為氫；CONH2；1-羥基烷基，例如：CH2OH；可視需要經取代之羥基，例如：甲氧基；可視需要經取代之胺基；與鹵素，特定言之氟。最特定言之，R3為氫、羥基或氟。
一項特定態樣中，當A為(ia)時，n為1。另一態樣中，R3位於3-或4-位置。更特定態樣中，A為(ia)，n為1及R3位於3-位置，更特定言之，係與NR2基團呈順式。特定具體實施例中，A為基團(ia)，其中n為1，及R3為氫或羥基。更特定言之，其中A為3-羥基-哌啶-4-基，其組態為(3R,4S)或(3S,4R)。或者且更特定言之，其中A為哌啶-4- 基，其組態為(3R,4S)。
或者另一項更特定態樣中，當A為(ia)時，n為1，R3位於4-位置且為甲基。
一項特定態樣中，當A為(ii)時，X為CR4R8，且R8為H，及R4為H、或OH，更特定言之，OH係與R7呈反式。再一項態樣中，W1為鍵結。另一項態樣中，R7為H。另一項態樣中，W1為鍵結，W2與W3二者均為CH2及，R7為H。其中A為4-羥基吡咯啶-3-基甲基，一項特定態樣中，該組態為(3S,4S)。其中A為吡咯啶-3-基甲基，一項特定態樣中，該組態為3S。
一項特定態樣中，當A為(ii)時，X為O、R7為H，及W1、W2與W3各為CH2。
某些具體實施例中，U為CH2。
某些具體實施例中，R5為芳香系雜環系環(B)，其具有8至11個環原子，包括2至4個雜原子，其中至少一個為N或NR13，在特定具體實施例中，其中Y2包含2至3個雜原子，其中一個為S，且1至2個為N，其中一個N鍵結X3。
另一項替代具體實施例中，該雜環系環(B)具有選自可視需要經取代之苯并、吡啶并、嗒并與嘧啶并之芳香系環(a)，與非芳香系環(b)，且Y2具有3至5原子，更特定言之，4個原子，包括至少一個雜原子，以O、S、CH2或NR13鍵結X5，其中R13不為氫，且NHCO係利用N鍵結X3，或利用O、S、CH2或NH鍵結X3。一項特定態樣中，環(a)包含芳香系氮，更特定言之，環(a)為吡啶或吡。環(B)實例包括可視需要經取代之：
(a)與(b)芳香系
1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1,2,3]-噻二唑-5-基、苯并[1,2,5]-二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并唑-2-基、色烯-4-酮-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、異喹啉-3-基、[1,8]- 萘啶-3-基、唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-2-基、萘-2-基、1,3-二側氧-異吲哚-2-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并唑-2-酮-6-基、3H-苯并唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并噻唑-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮-3-基(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)、苯并[1,2,3]噻二唑-6-基、苯并[1,2,5]噻二唑-5-基、苯并[1,4]-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪唑并[1,2-b]嗒-2-基、吡唑并[1,5-a]吡-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮-2-基(4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)、喹唑啉-2-基、喹啉-6-基、噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮-7-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基、2H-異喹啉-1-酮-3-基(1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基)、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基
→ 為附接點
(a)為非芳香系
(2S)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基、(2S)-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-2-基、3-(R,S)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-3-基、3-(R)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環 己烯并[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烷-2-基、3-經取代之-3H-喹唑啉-4-酮-2-基、
→ 為附接點
(b)為非芳香系
1,1,3-三側氧基-1,2,3,4-四氫1 l 6-苯并[1,4]噻-6-基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、3-經取代之-3H-苯并唑-2-酮-6-基、3-經取代之-3H-苯并唑-2-硫酮-6-基、3-經取代之-3H-苯并噻唑-2-酮-6-基、4H-苯并[1,4]-3-酮-6-基(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基)、4H-苯并[1,4]噻-3-酮-6-基(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基)、4H-苯并[1,4]-3-酮-7-基、4-側氧基-2,3,4,5-四氫-苯并[b][1,4]硫氮雜環庚烯-7-基、5-側氧基-2,3-二氫-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻-2-酮-7-基(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b]噻-7-基)、2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻-7-基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]噻-7-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基、3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮-7-基、3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮-7-基、6,7-二氫-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-2-基(1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶-7-基)、2-側氧基-3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶-6-基、6-側氧基-6,7-二氫-5H-嗒并 [3,4-b][1,4]噻-3-基(6-側氧基-6,7-二氫-5H-8-硫雜-1,2,5-三氮雜-萘-3-基)、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]-7-基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-7-基、6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-d]嘧啶-2-基、[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒-3-基、5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基、6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基、1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基、3,4-二氫-2H-[1,4]氧硫雜環庚烯并[2,3-c]吡啶-8-基、[1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基、6,7-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]嗒-3-基、6,7-二氫-5H-哌喃并[2,3-c]嗒-3-基、5,6-二氫呋喃并[2,3-c]嗒-3-基、2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基、2-經取代之1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]-7(6H)-酮、2-經取代之5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮、7-經取代之2H-色烯-2-酮、7-經取代之2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-酮、2-經取代之6,7-二氫-5H-哌喃并[2,3-d]嘧啶、8-經取代之2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮、2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-7(6H)-酮-2-基、3,4-二氫-2H-色烯-7-基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氫-2H-色烯-6-基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基、6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-基、2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮雜環庚烯-7-基。
其中R為視需要選用之取代基→ 為附接點
有些具體實施例中，R13若在環(a)中時為H，或若在環(b)中時，亦可為(C1-4)烷基，如：甲基或異丙基。更特定言之，在環(b)中，當NR13鍵結X3時，R13為H，及當NR13鍵結X5時，為(C1-4)烷基。
其他具體實施例中，R14與R15分別獨立選自：氫、鹵基、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、硝基與氰基。更特定言之，R15為氫。
更特定言之，各R14係選自：氫、氯、氟、羥基、甲基、甲氧基、硝基與氰基。亦更特定言之，R14係選自：氫、氟或硝基。
最特定言之，R14與R15各為H。
特定基團R5包括：
[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基
2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-6-基
2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基
2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基
2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基
2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-7-基
2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噻-7-基
3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基
3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑-6-基
3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基
3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基
3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻-6-基(4H-苯并[1,4]噻-3-酮-6-基)
4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基
6-硝基-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基
7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基
8-羥基-1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉-3-基
8-羥基喹啉-2-基
苯并[1,2,3]噻二唑-5-基
苯并[1,2,5]噻二唑-5-基
苯并噻唑-5-基
噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基
3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基
7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基
7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基
7-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基
2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻-7-基
[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基
3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基
5-氰基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基
6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒-3-基
5,6,7,8-四氫異喹啉-3-基
6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基
1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基
6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
3,4-二氫-2H-[1,4]氧硫雜環庚烯并[2,3-c]吡啶-8-基、 [1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基
2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基
6,7-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]嗒-3-基
6,7-二氫-5H-哌喃并[2,3-c]嗒-3-基
5,6-二氫呋喃并[2,3-c]嗒-3-基
2-經取代之1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]-7(6H)-酮
2-經取代之4-氯-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]-7(6H)-酮
2-經取代之5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
2-經取代之4-氯-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
2-經取代之4-甲基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
2-經取代之4-甲基氧-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮
7-經取代之2H-色烯-2-酮
7-經取代之2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-酮
4-氯-6,7-二氫-5H-哌喃并[2,3-d]嘧啶-2-基
8-經取代之2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮
6,7-二氫-5H-哌喃并[2,3-d]嘧啶-2-基)
5-氯-1-苯并噻吩-2-基
6-氯-1-苯并噻吩-2-基
1-苯并噻吩-5-基
1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基
咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基
4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基
1-甲基-1H-吲哚-2-基
1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-7(6H)-酮-2-基
[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基
4-氟-1H-苯并咪唑-2-基
3,4-二氫-2H-色烯-7-基
2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基
3,4-二氫-2H-色烯-6-基
6-氯-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基
7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基
3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基
5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基
8-氟-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮-6-基
8-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基
7,8-二氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基
6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]哌喃-2-基
5-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
4-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮雜環庚烯-7-基
3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基
2,3,4,5-四氫-1,5-苯并硫氮雜環庚烯-7-基
7-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基
→ 為附接點
尤指
3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基
3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基
2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基
[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基
6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基
3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基
5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
5-氰基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基
2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基
→ 為附接點
定義
當本文採用術語"烷基"時，其包括具有直鏈與分支鏈之基團，例如且適當時為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基與己基。術語'烯基'亦適用此定義。
鹵基或鹵素包括氟、氯、溴與碘。
鹵烷基部份體包括1至3個鹵原子。
本發明化合物包含雜環基，且可依雜環基之性質呈現兩種或更多種互變異構形；所有此等互變異構形均包括在本發明範圍內。
有些本發明化合物可自溶劑(如：水性與有機溶劑)中結晶或再結晶。此時可能形成溶劑合物。本發明範圍內包括化學計量之溶劑合物，包括水合物與包含不同水量之化合物，其等可由諸如：冷凍乾燥過程產生。
此外，咸了解諸如："式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物"係包括式(I)化合物)、式(I)之N-氧化物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)之溶劑合物、或其等之任何醫藥上可接受之組合。因 此僅供例示用之無限制實例，"式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽"可包括式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其亦可呈溶劑合物。
由於式(I)化合物計畫用於醫藥組成物，因此咸了解，一項特定具體實施例中，其係呈實質純型提供，例如：純度至少60%，更適合純度為至少75%，及特定言之，至少85%，尤指純度至少98%(%係以重量計)。化合物之不純製劑可用於製備用於醫藥組成物之更純型式；此等較低純度之化合物製劑應包含至少1%，更宜為至少5%，更特定言之，10%式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物。
根據本發明特定化合物包括彼等實例所述及者，與其醫藥上可接受之N-氧化物、鹽類與溶劑合物。
上述式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽或四級銨鹽類，例如：其與礦物酸，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或與有機酸，例如：乙酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、或酒石酸之鹽類。式(I)化合物亦可製成N-氧化物。本發明包括所有此等衍生物。
某些式(I)化合物可能呈光學異構物型式，例如：非對映異構物及異構物依所有比例形成之混合物，例如：消旋性混合物。本發明包括所有此等型式，特定言之純異構物型式。例如：本發明包括在NR2與R3附接點之對映異構物與非對映異構物。可採用習知方法彼此分離或解析成不同異構物型，或可採用習知合成法或立體專一性或不對稱合成法得到指定異構物。某些式(I)化合物亦可呈多晶型，且本發明包括此等多晶型。
本發明所使用之化合物之製法
根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽係採用習知之有機合成法製備。
合適之合成途徑說明於下列一般反應圖中。熟悉此相關技術者咸了解，若本文說明之取代基無法與本文說明之合成法相容時，該等 取代基可使用對反應條件安定之合適保護基保護。該等保護基可在反應順序中之必要或合適點脫除，以提供所需之中間物或目標化合物。
合適保護基及使用此等合適保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法係熟悉此相關技術者習知者；其實例可參見T.Greene與P.Wuts,“Protecting Groups in Chemical Synthesis”(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)。有些例子中，可針對所使用之反應條件明確選擇取代基。在此等情況下，反應條件轉化該所選擇取代基形成適用為中間化合物或目標化合物中需要之取代基。
本發明另一態樣中，提供一種製造式(I)化合物(其中Z2為氮)與其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物之方法，該製法包括由式(IIA)化合物： 其中L為脫離基或-A(Q1)(Q2)，其中Q1與Q2二者均附接A上相同碳原子，Q1為H，及Q2為N(R20)R2’，或Q1與Q2共同形成伸乙二氧基或側氧基，R20為UR5或可轉化成UR5之基團，及R2’為R2或可轉化成R2之基團，A、R1b、R2、U與R5如式(I)中之定義，與(i)溴乙酸乙酯反應後，環化及氧化，或(ii)與側氧基乙酸乙酯反應後，環化，產生化合物式(IIIA)： 然後可視需要或必要時轉化L形成-A-NR2-UR5，內轉化任何可變基團，及/或形成其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物。
反應變體(i)為與溴乙酸乙酯於鹼性條件下(如：碳酸鉀)之選擇性烷化法(針對例如：2,3-二胺基吡啶之選擇性烷化法可參見Yoshizawa,H.等人之Heterocycles(2004),63(8),1757-1763)，於強鹼性條件(如：第三丁醇鉀)下加熱環化，然後使用二氧化錳，於習知條件下氧化(參見例如：Smith,M.B.；March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience 2001)。
反應變體(ii)可在甲苯中進行，該環化法則在強鹼性條件(如：第三丁醇鉀)下進行。
L可為羥基，其可採用習知方法氧化成醛，如：使用1,1,1-參-(乙醯基氧)-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烯-3-(1H)-酮與HA-N(R20)R2’於習知條件下進行還原性烷化反應(參見例如：Smith,M.B.；March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience 2001)。
或者，L可為溴基，其可與HA-N(R20)R2’於習知條件下烷化。
當Q1與Q2共同形成伸乙二氧基時，該縮酮可採用習知之酸水解法，使用例如：HCl或三氟乙酸水溶液處理，轉化成酮(Q1與Q2共同形成酮基)，並採用習知之還原性烷化，使用胺NHR2’R20轉化成NR2UR5(參見例如：Nudelman,A.等人之Tetrahedron 60(2004)1731-1748)，隨後轉化成所需之經取代之胺，或直接與NHR2UR5反應，如：與三乙醯氧基硼氫化鈉於二氯甲烷/甲醇中反應。
R20與R2’中之一宜為N-保護基，如：第三丁氧基羰基、苯甲基氧羰基或9-芴基甲基氧羰基。其可採用熟悉此相關技術者習知之數種方法脫除(例如：參見“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)，例如：使用例如：三氟乙酸或鹽酸之習知之酸水解法。本發明進一步提供一種式(IIIA)化合物，其中L為-A-N(R20)R2’及R20為氫。
式(IIIA)中R20為氫之游離胺可採用習知方式轉化成NR2UR5，如：當U為CO之化合物時，與醯基衍生物R5COW形成醯 胺；或當U為CH2時，與烷基鹵化物R5CH2-鹵化物，於鹼之存在下進行烷化，與醯基衍生物R5COW進行醯化/還原反應，或與醛R5CHO於習知條件下進行還原性烷化(參見例如：Smith,M.B.；March,J.M.Advanced Organic Chemistry,Wiley-Interscience 2001)。包含所需R5基團之適當試劑為已知化合物或可類似已知化合物製備，參見例如：WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485、WO06081179、WO06081264、WO06081289、WO06081178、WO06081182、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690、WO08009700、WO2007067511與EP0559285。
當R5包含NH基團時，可在R5衍生物與式(IIB)游離胺偶合期間，使用合適之N-保護基(如：第三丁氧羰基、苯甲基氧羰基或9-芴基甲基氧羰基)保護。該保護基可使用習知方法脫離，如：使用三氟乙酸處理。
本發明另一態樣中，提供一種製備式(I)中Z1為氮之化合物，與其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物之方法，該製法包括由式(IIB)化合物： 其中L為脫離基或-A(Q1)(Q2)，其中Q1與Q2二者均附接A上相同碳原子，Q1為H，及Q2為N(R20)R2’或Q1與Q2共同形成伸乙二氧基或側氧基，R20為UR5或可轉化成UR5之基團，及R2’為R2或可轉化成R2之基團，A、R1a、R2、U與R5係如式(I)中之定義，與(i)溴乙酸乙酯反應後，環化及氧化，或與(ii)側氧基乙酸乙酯反應後，環化，產生式(IIIB)化合物： 隨後可視需要或必要時轉化L形成-A-NR2-UR5，內轉化任何可變基團，及/或形成其醫藥上可接受之鹽與/或N-氧化物。
依製備式(IIIA)化合物之方式進行反應與隨後之轉化反應。
本發明進一步提供式(IIIB)中L為-A-N(R20)R2’及R20為氫之化合物。
式(IIB)化合物(L=-A(Q1)(Q2))可採用反應圖1製備：反應圖1
氯吡啶(2)可與烯丙胺反應，產生(3)，其再使用溴環化，經過水解操作後，產生吡啶酮(4)(參見Schmid,S等人之Synthesis,2005(18),3107)。使用H-A(Q1)(Q2)置換，產生(5)，(5)經過Pd/C氫化，產生胺(6)。
式(IIIA)化合物可採用反應圖2，使用式(IVA)化合物製備：
起始物之製法可由來自反應圖1之化合物(3)與甲醇鈉進行還原反應，然後與氯化錫(II)或連二亞硫酸鈉進行還原反應。(IVA)使用丙炔酸乙酯環化，產生(19)(反應圖2)(參見Kalyanam,N.等人之Indian Journal of Chemistry,Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1992),31B(7),415-420)。經過標準保護法，產生(20)後，使用溴環化(參見Schmid,S等人之Synthesis,2005(18),3107)，即可產生溴甲基類似物(21)，其可使用TFA脫除保護基，產生(22)，使用過氧化氫或氧化錳(II)氧化，產生(23)(參見Sakata,G.,Heterocycles(1985),23(1),143-51)。
反應圖2
式(I)中Z1與Z2二者均為CH之化合物可採用反應圖3製備
L is -A(Q1)(Q2)
(a)正丁基鋰、二溴乙烷，(b)參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、N,N-二環己基甲基胺、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、丙烯酸丁酯，(c)氫、鈀/炭，然後為酸處理(HCl)，(d)參見內文，(e)胺H-A(Q1)(Q2)，加熱，(f)甲磺酸酐，三乙基胺，然後KI，(g)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌，(h)i)DMF，加熱，ii)甲磺醯氯，三乙基胺，iii)胺H-A(Q1)(Q2)，加熱。
(1)(自商品取得)使用正丁基鋰金屬化後，使用二溴乙烷溴化，產生溴吡啶衍生物(2)(參見Zhichkin,P.等人之Synlett(2006),(3),379-382中此類金屬化反應化學之實例)。(2)使用鈀催化之赫克(Heck)反應(參見Sydorenko,N，等人之Organic & Biomolecular Chemistry(2005),3(11),2140-2144中此類赫克反應之催化法之實例)，產生丙烯酸酯(3)。(3)之雙鍵氫化後，使用酸處理，排除特戊酸酯殘質，進行內醯胺化，產生雙環狀內醯胺(4)。可依許多方式轉化成環氧化物(5)-與表氯醇於鹼性條件下反應產生消旋性環氧化物。與(自商品取得)R或S-硝基苯磺酸縮水甘油酯(3-硝基苯磺酸(2R)-或(2S)-2-環氧乙烷基甲酯)或4-甲基苯磺酸(2R)-或(2S)-2-環氧乙烷基甲酯，使用鹼(例如：氫化鈉或第三丁醇鉀)反應，產生相應之對掌性環氧化物。或者，與烯丙基溴於鹼性條件下進行烯丙基化反應，產生相應之N-烯丙基物質，其可於標準非對掌性或對掌性條件下進行環氧化，產生相應之非對掌性或對掌性環氧化物。該環氧化物(群)(5)可與胺H-A(Q1)(Q2)(如：4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯)於DMF中加熱，進行開環反應，產生(6)，其再使用甲磺酸酐環化，產生(7)。或者，環氧化物(5)可直接加熱開環與環化，產生(7)(L=OH)。可使用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)氧化成(8)。隨後依本文說明之一般方法轉化成式(I)化合物。特定言之，在(7)或(8)上進行，轉化L形成A(Q1)(Q2)。反應圖3之進一步變化為由(2)先引進合適環氧化物前體基團(-CH2-CHOH-CH2OH，呈環狀酯之保護型)後，再進行步驟(b)與(c)，製得環氧化物(5)。
本發明進一步提供來自反應圖3之式(8)化合物，其中L為-A-N(R20)R2’，及R20為氫。
式(I)中Z2為N之化合物或可採用反應圖4製備：
(a)2-胺基-1,3-丙二醇，(b)二甲氧基丙烷、對甲苯磺酸，(c)氫、鈀/炭，(d)溴乙酸乙酯、碳酸鉀，(e)氫化鈉，(f)氯甲酸苯甲酯，(g)水溶液，(h) 甲磺酸酐，(i)氫、鈀/炭，(j)MnO2
硝基吡啶(1)與2-胺基-1,3-丙烷二醇反應，產生二醇(2)，其呈縮醛保護型(3)。還原硝基，產生胺(4)，其經過烷化，產生酯(5)。使用氫化鈉進行環化，產生(6)。使用羧基苯甲基(CBz)(7)保護後，裂解，產生二醇(8)。使用甲磺酸酐環化，產生甲磺酸酯(9)後，氫解CBz基團(10)，隨後使用氧化錳(II)氧化，產生關鍵之二酮中間物甲磺酸酯(11)。該等步驟順序可改成經由(7a)。可依本文之一般說明，使甲磺酸酯(11)轉化成式(I)化合物。
式(I)中Z2為N之對掌性化合物或可由反應圖4a製備：
Bn=苯甲基
(a)EtOH，回流，(b)TBS-Cl，(c)鋅、乙酸，(d)溴乙酸乙酯、碳酸鉀，(e)NaH，(f)氫、鈀/炭，(g)MnO2，(h)甲磺酸酐，(i)TFA，(j)甲磺酸酐
由硝基吡啶(1)與對掌性胺(2)反應，產生中間物(3)。使用第三丁基-二甲基矽烷基氯保護(3)，產生(4)。還原硝基，產生胺(5)，其經過烷化，產生酯(6)。(6)可使用氫化鈉進行環化，然後使用氫，經過鈀/炭觸媒處理，產生中間物(7)。使用氧化錳(II)氧化，使用甲磺酸酐處理， 產生(8)。此中間物可使用TFA脫除保護基，產生(9)，與甲磺酸酐反應，產生(10)。所形成之甲磺酸酯(10)再依本文之一般說明轉化成式(I)化合物。
式(I)中Z1為N之化合物或可採用反應圖5製備：
L為-A(Q1)(Q2)
(a)NH3/MeOH，(b)氫、鈀/炭，(c)溴乙酸乙酯、碳酸鉀，(d)第三丁醇鉀，(e)CBzCl，(f)NaH，(S)-硝基苯磺酸縮水甘油酯，(g)DMF、加熱，(h)甲磺醯氯，(i)胺H-A(Q1)(Q2)，加熱，(j)氫、鈀/炭，然後MnO2
硝基吡啶(1)與氨反應，產生硝基-吡啶(2)，其還原成雙苯胺(3)。使用溴乙酸乙酯烷化後，使用第三丁醇鉀環化，產生(5)。使用羧基 苯甲基保護，產生(6)，其再與(自商品取得)S-硝基苯磺酸縮水甘油酯(3-硝基苯磺酸(2S)-2-環氧乙烷基甲酯)反應，產生(7)。在加熱條件下環化，產生(8)。經過甲磺酸化，使用適當胺置換，氫解CBz基團(10)，隨後使用氧化錳(II)氧化，產生(13)。或者，氫解CBz基團(10)，隨後使用氧化錳(II)氧化，然後甲磺酸化，及使用適當胺置換，亦產生(13)。其可依本文之一般說明轉化成式(I)化合物。
式(I)中Z1與Z2二者均為N之化合物可採用反應圖6製備：
(a)氯乙醯基氯，(b)氨，(c)Boc-甘胺酸，(d)HCl
化合物(1)(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005),15(24),5446-5449)與氯乙醯氯進行醯化，轉化成(2)後，使用氨處理，產生(4)。或者，(1)可與Boc-甘胺酸偶合，轉化成(3)後，經酸脫除保護基，產生(4)。化合物(4)可再類似反應圖5轉化化合物(5)之方式，轉化成式(I)化合物。
R1a、R1b、R2、A與R5之內轉化法係習知者。包含可視需要受保護之羥基之化合物中，可在不干擾其餘分子下脫除之合適之習知羥基保護基包括醯基與烷基矽烷基。N-保護基可採用習知方法脫除。
式(I)化合物之R1a與R1b基團之內轉化法可依習知方式進行。例如：R1a或R1b甲氧基可經鋰與二苯基膦(其一般方法說明於Ireland等人之J.Amer.Chem.Soc.,1973,7829)或HBr處理，轉化成R1a或R1b羥基。使用帶有脫離基(如：鹵離子)之合適烷基衍生物烷化羥基，產生R1a或 R1b取代之烷氧基。R1a或R1b鹵基(如：溴)可經氰化亞銅(I)於N,N-二甲基甲醯胺中處理，轉化成氰基。R1a或R1b氰基可經過習知之水解反應，得到R1a或R1b羧基，羧基經習知之還原反應轉化成羥基甲基。
式HA-N(R20)R2’化合物為已知化合物或可類似已知化合物製備，參見例如：WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047與WO06014580、WO06134378、WO06137485、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690與WO08009700。
製備式(I)化合物之進一步詳細內容可參見實例。
醫藥組成物與調配物
根據本發明抗細菌化合物可類似其他抗細菌藥/抗結核藥化合物調配，供依任何合宜方式投藥用於人類或獸用醫藥。
本發明醫藥組成物可依任何途徑調配供投藥用，包括彼等適合呈經口、局部或非經腸式使用之型式，且可用於治療細菌感染，包括哺乳動物(包括人類)之肺結核。
該等組成物可呈錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、口含錠、栓劑、乳霜或液態製劑(如：口服或無菌非經腸式溶液或懸浮液)等型式。
本發明局部用調配物可呈例如：油膏、乳霜或洗液、眼藥膏與眼滴劑或耳滴劑、浸藥敷料與氣霧劑，且可包含適當之習知添加劑，如：防腐劑、促進藥物滲透之溶劑、及用於油膏與乳霜之軟化劑。
調配物亦可包含相容之習知載劑，如：乳霜或油膏基質、及用於洗液之乙醇或油醇。此等載劑可佔調配物之約1%至達約98%。更常佔調配物高達約80%。
經口投藥用之錠劑與膠囊可呈單位劑型，且可包含習知之賦形劑，如：結合劑，例如：糖漿、金合歡膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯啶酮；填料，例如：乳糖、糖類、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；壓錠潤滑劑，例如：硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、或矽石；崩解劑，例如：馬鈴薯澱粉；或可接受之濕化劑，如：月桂基硫酸鈉。錠劑可依據正常醫藥操作法習知之方法包覆。口服液體製劑可呈例如：水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑等劑型，或可呈乾燥產物，供使用前添加水或其他合適媒劑重新組成。此等液體製劑可包含習知之添加劑，如：懸浮劑，例如：山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、或氫化食用脂肪；乳化劑，例如：卵磷脂、單油酸山梨糖醇酐酯或金合歡膠；非水性媒劑(其可包括食用油類)，例如：扁桃油，油酯類(如：甘油)、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如：對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸，及若需要時可使用習知之調味劑或著色劑。
栓劑係包含習知之栓劑基質，例如：可可奶油或其他甘油酯。
供非經腸式投藥時，使用化合物與無菌媒劑(以水較佳)製備液態單位劑型。該化合物依所使用之媒劑與濃度而定，可懸浮或溶解於媒劑中。製備溶液時，化合物可溶於注射用水中，先過濾除菌後再填入合適小瓶或安瓿中，並密封。
有利地，諸如：局部麻醉劑、防腐劑與緩衝劑等製劑可溶解於媒劑中。為了加強穩定性，該組成物可在填入小瓶中後冷凍，並真空排除水。乾燥之凍乾粉末再置入小瓶中密封，可另附一小瓶注射用水，提供先組成液體後再使用。非經腸式懸浮液實質上係依相同方式製備，但該化合物係改懸浮於媒劑中，而非溶解，且無法採用過濾法除菌。化合物可藉由先曝露於環氧乙烷後，再懸浮於無菌媒劑中。組成物中宜包含表面活性劑或濕化劑，以促進化合物均勻分佈。
此外，本發明化合物或組成物之投藥量將隨患者與投藥模式變化，且可為有效量。
投與本發明化合物與/或組成物之療程亦很容易由熟悉此相關技術者決定。本發明化合物與/或組成物之投藥量可在很大範圍內變化，依據患者體重，每天提供可達到所需效應之有效單位劑量。
組成物可包含0.1%重量比，較佳為10-60%重量比之活性材料，依投藥方法而定。其中組成物包含劑量單位，各單位將包含50-1000mg活性成份。
用於治療成人之較佳劑量範圍為每天100至3000mg，例如：每天1500mg，端賴投藥途徑與頻率而定。此等劑量相當於每天約1.5至約50mg/kg。合適劑量為每天5至30mg/kg。
特定言之，本發明組成物係呈單位劑量，較佳係每天服用1至5次，最佳為每天一次，以達到所需效果。
習知之投藥方法適用於本發明。
依治療方式而定，本發明化合物與/或組成物可經口、血管內、腹膜內、皮下、肌內或局部投藥。該組成物較佳係配合經口投藥。
根據本發明製備之化合物與/或組成物可用於治療恆溫動物，如：哺乳動物，包括人類。
式(I)化合物可為本發明組成物中之唯一醫療劑或可與其他抗細菌藥(包括抗結核藥化合物)組合。若另一種抗細菌藥為β-內醯胺時，則亦可使用β-內醯胺酶抑制劑。
式(I)化合物可用於治療由許多種生物體引起之細菌感染，包括格蘭陽性與格蘭陰性生物體，如：上與/或下呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、及/或尿道感染。式(I)化合物亦可用於治療由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)引起之肺結核。有些式(I)化合物具有對抗超過一種生物體之活性。其可採用本文說明之方法決定。
治療方法
本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與本文所說明之新穎含三環態氮化合物與相應之醫藥組成物。
一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之式(I)化合物： 其中：Z1與Z2分別獨立選自：CH與N；R1a與R1b分別獨立選自：氫；鹵素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；羥基，其可視需要經(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代之(C1-6)烷基取代；(C1-6)烷氧基-取代之(C1-6)烷基；羥基(C1-6)烷基；胺基，其N可視需要經一或兩個下列基團取代：(C1-6)烷基、甲醯基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺醯基；與胺基羰基，其中該胺基可視需要經(C1-4)烷基取代；但其限制條件為當Z2或Z1為N時，R1a與R1b分別為H；R2為氫、或(C1-4)烷基，或與R6共同形成如下文定義之Y；A為基團(i)： 其中：R3係如R1a與R1b之定義或為側氧基，及n為1或2；或A為基團(ii)
W1、W2與W3為CR4R8；或W2與W3為CR4R8，及W1代表W3與N之間之鍵結。
X為O、CR4R8、或NR6；其中一個R4如R1a與R1b之定義，其餘與R8為氫，或其中一個R4與R8共同為側氧基，其餘為氫；R6為氫或(C1-6)烷基；或與R2共同形成Y；R7為氫；鹵素；羥基，其可視需要經(C1-6)烷基取代；或(C1-6)烷基；Y為CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C=O)；CR4R8；CR4R8(C=O)；或(C=O)CR4R8；或當X為CR4R8時，R8與R7共同代表一個鍵結；U係選自：CO、與CH2，及R5為可視需要經取代之雙環狀碳環系或雜環系環(B)： 各環中包含至多4個雜原子，其中環(a)與(b)中至少一個為芳香系；X1當為芳香環之一部份時，為C或N，或當為非芳香環之一部份時，為CR14；X2當為芳香環或非芳香環之一部份時，為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；X3與X5係分別獨立為N或C；Y1當為芳香環或非芳香環之一部份時，為0至4個原子之連接基團，其中各原子分別獨立選自：N、NR13、O、S(O)x、CO與CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；Y2當為芳香環或非芳香環之一部份時，為2至6個原子之連接基團，Y2之各原子係分別獨立選自：N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；各R14與R15係分別獨立選自：H；(C1-4)烷基硫；鹵基；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基 (C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；胺基或胺基羰基，其可視需要經(C1-4)烷基單-或二取代；或R14與R15可共同代表側氧基；各R13係分別獨立為H；三氟甲基；(C1-4)烷基，其可視需要經羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫、鹵基或三氟甲基取代；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺醯基；胺基羰基，其中該胺基可視需要經(C1-4)烷基單-或二取代；及各x係分別獨立為0、1或2；或其醫藥上可接受之鹽。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中式I化合物中：(i)Z1與Z2二者均為CH；(ii)Z1為N，及Z2為CH；或(iii)Z1為CH，及Z2為N。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中R1a為氫，及R1b為氫，如上述式I化合物之定義。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中式I化合物中：A為(ia)，n為1，及R3為H、或3-位置之羥基；A為(ii)，X為CR4R8，及R8為H，及R4為H、或OH；或A為(ii)，X為O，R7為H，及W1、W2與W3各為CH2。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中A為哌啶-4-基或吡咯啶-4-基甲基，如式I化合物之定義。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中U為CH2，如式I化合物之定義。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中式I化合物中：R5為芳香系雜環系環(B)，其具有8至11個環原子，包括2至4個雜原子，其中至少一個為N或NR13，其中Y2包含2至3個雜原子，其中一個為S，及1至2個為N，其中一個N與X3鍵結，或雜環系環(B)具有選自可視需要經取代之苯并、吡啶并、嗒并與嘧啶并之(a)芳香環與(b)非芳香環，及Y2具有3至5個原子，包括至少 一個雜原子，其中O、S、CH2或NR13與X5鍵結，其中R13不為氫，且由NHCO利用N與X3鍵結，或利用O、S、CH2或NH與X3鍵結。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中式I化合物中：R5係選自：3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]6-基；3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基；2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基；[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基；6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基；2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基；5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基；5-氰基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基；或2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基。
另一項態樣中，本發明係有關一種方法，其中式I化合物中：A係選自：1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(5,6,7,8-四氫-3-異喹啉基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二 氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；7-[({1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈；1-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2S)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮； 2-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-4-甲基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-甲基-4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(2R)-2-({4-[(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-[1,4]氧硫雜環庚烯并[2,3-c]吡啶-8-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(4-氯-7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二 酮；(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；7-{[(1-{[(2R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈；(2R)-2-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]甲基}-4-嗎啉基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6- 基)甲基]胺基}甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(2R)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-色烯-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-色烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(2R)-2-[(4-{[(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；7-{[(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈；(1R)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二 氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；或1-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；或表1化合物之游離鹼；或其醫藥上可接受之鹽。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與一種醫藥組成物，其包含有效量之式(I)化合物：
其中取代基A、R1a、R1b、R2、R5、Z1與Z2係如申請專利範圍第1項中之定義；與醫藥上可接受之賦形劑(群)。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之：式(IIIA)化合物： 式(IIIB)化合物： 式(8)化合物： 其中L為-A-N(R20)R2’，及R20為氫，R2’為R2或為可轉化成R2之基團，及A、R2、R1a與R1b係如申請專利範圍第1項中之定義。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與一種醫藥組成物，其包含有效量之：式(IIIA)化合物： 式(IIIB)化合物： 式(8)化合物： 其中L為-A-N(R20)R2’，及R20為氫，R2’為R2或為可轉化成R2之基 團，及A、R2、R1a與R1b係如申請專利範圍第1項中之定義；與醫藥上可接受之賦形劑(群)。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之如下示化合物： 其醫藥上可接受之鹽。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之如下示化合物：
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與一種醫藥組成物，其包含：化合物： 其醫藥上可接受之鹽；與 醫藥上可接受之賦形劑(群)。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮： 其醫藥上可接受之鹽。
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與有效量之化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮：
另一項態樣中，本發明係有關一種用於治療淋病奈瑟菌感染之方法，其包括對有此需要之個體投與一種醫藥組成物，其包含：化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮： 其醫藥上可接受之鹽；與醫藥上可接受之賦形劑(群)。
下列實例舉例說明本發明，且無意以任何方式限制本發明範圍。
實例
下列實例舉例說明本發明。此等實例無意限制本發明範圍，反而指示熟悉此相關技術者製備與使用本發明化合物、組成物、與方法。雖然本發明特定具體實施例中已說明，但熟悉此相關技術者咸了解，可在不偏離本發明本質與範圍下進行各種不同變化與修飾。
下列實例舉例說明某些式(I)化合物及某些式(I)化合物對抗各種不同細菌生物體(包括淋病奈瑟菌)之活性。
實例與實驗 一般說明
實例中之縮寫：
MS=質譜
ES=電噴灑質譜儀
LCMS/LC-MS=液相層析法質譜儀
HPLC=高效液相層析法
rt=室溫
Rf=滯留係數
本文中某些試劑亦採用縮寫。TFA係指三氟乙酸，THF係指 四氫呋喃，Pd/C係指碳載鈀觸媒，DCM係指二氯甲烷，MeOH係指甲醇，DMF係指二甲基甲醯胺，EtOAc係指乙酸乙酯，DDQ係指2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌，NaBH(OAc)3係指三乙醯氧基硼氫化鈉，Pd2(dba)3係指參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)。
質子核磁共振(1H NMR)光譜係以400或250MHz表示，化學位移以離內標準物四甲基矽烷(TMS)下場之百萬分之一(ppm)表示。NMR數據縮寫如下：s=單峰，d=雙峰，t=參峰，q=肆峰，m=多峰，dd=雙重雙峰，dt=雙重參峰，td=三重雙峰，app=表觀，br=寬峰。J表示NMR偶合常數，以赫茲(Hertz)表示。CDCl3為氘氯仿，及CD3OD為四氘甲醇。質譜係採用電噴灑(ES)電離化技術得到。所有溫度均以攝氏溫度表示。
MP-碳酸酯係指大孔三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸酯(Argonaut Technologies)。Amberlyst®A21為具有烷基胺官能基之弱鹼性大網絡樹脂，®為Rohm & Haas Co之註冊商標。
AD混合物α之製法為混合鋨酸鉀(K2OsO4.2H2O)(0.52g)、(3a,9R,3'''a,4'''b,9'''R)-9,9'-[1,4-酞二基雙(氧)]雙[6'-(甲基氧)-10,11-二氫金雞納烷(cinchonan)][(DHQ)2PHAL](5.52g)，然後添加鐵氰化鉀[K3Fe(CN)6](700g)與碳酸鉀粉末(294g)。此混合物於攪拌器中攪拌30分鐘。產生約1kg AD混合物α，可自Aldrich取得商品。參見K.Barry Sharpless等人之J.Org.Chem.,1992,57(10),2771。AD混合物β為由(9S,9'''S)-9,9'-[1,4-酞二基雙(氧)]雙[6'-(甲基氧)-10,11-二氫金雞納烷(cinchonan)][(DHQD)2PHAL]製成之相應混合物。其中AD混合物α/β係指α與β混合物之1：1混合物。
寅氏鹽(Celite®)為由經過酸洗過之矽藻土組成之助濾劑，係Manville Corp.,Denver,Colorado之商標名稱。
SCX卡管為包含強陽離子交換樹脂(苯磺酸)之離子交換管柱，供應商為Varian,USA。
Chiralpak IA與Chiralpak AS-H為基於多醣之對掌性HPLC管柱(Chiral Technologies Inc.)。Chiralpak AS-H管柱包含塗佈直鏈澱粉參 [(S)-α-甲基苯甲基胺甲酸酯)之5μm矽石。Chiralpak IA管柱包含用於製備性管柱(5μm粒度，21mm ID x 250mm L)之矽石，其使用直鏈澱粉參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)固定化。Chiralpak AD與AD-H管柱包含用於製備性管柱之矽石(5μm粒度AD-H與10μm粒度AD，21mm ID x 250mm L；20μM粒度AD，101mm ID x 250mm L)，已塗佈直鏈澱粉參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)(Chiral Technologies USA)。所測定之滯留時間係隨層析過程之確實條件而定。下文實例中所引用者係依據溶離順序。Kromasil 5微米C-18管柱(21mm x 250mm)包含十八烷基矽烷化學鍵結5微米多孔矽膠。
熟悉此相關技術化學家咸了解，當提及以類似其他製法之方式或一般方法進行製備時，其中可能包括改變例行參數，如：時間、溫度、操作條件、些微改變試劑用量，等等。
涉及金屬氫化物(包括氫化鋰、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、氫化鈉、硼氫化鈉與三乙醯氧基硼氫化鈉)之反應係於氬蒙氣下或於其他惰性氣體下進行。
實例1 1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽
(a)6-氯-3-硝基-N-2丙烯-1-基-2-吡啶胺
其係修改Schmid,S.等人之Synthesis(2005),(18),3107-3118之方法製備。取含2,6-二氯-3-硝基吡啶(8.0g,41.45mmol)之無水二氯甲烷(180ml) 溶液於氬蒙氣下冷卻至-15℃。添加三乙基胺(6.0ml,43mmol)後，以3小時時間分三小份添加烯丙胺(3.23ml,43mmol)，同時保持溫度在-15℃。攪拌反應混合物一夜，此期間回升至室溫。反應混合物使用0.2M檸檬酸水溶液(100ml)、飽和NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，通過疏水性濾材，蒸發成黃色油狀物，其經過矽石層析法，使用0至50%乙酸乙酯之己烷溶液溶離純化，產生黃色固體(7.49g,85%)。
C8H8ClN3O2要求值213，MS(ES+)m/z 214,216(MH+)。
(b)3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮
其係修改Schmid,S.等人之Synthesis(2005),(18),3107-3118之方法製備。取含6-氯-3-硝基-N-2-丙烯-1-基-2-吡啶胺(20g,93.6mmol)之氯苯(500ml)溶液使用包含溴(4.75ml,92.7mmol)之氯苯(100ml)溶液，以4.5小時時間滴加處理，同時若需要時，在冷卻下保持T<26℃。該濃稠懸浮液於室溫下攪拌18小時，使用己烷(200ml)稀釋，反應混合物隨後倒至己烷(1000ml)上。15分鐘後，過濾收集橙色沉澱，使用己烷(250ml)洗滌，產生26.6g橙色固體(3-(溴甲基)-5-氯-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓溴化物)。以45分鐘時間添加此中間物至快速攪拌之飽和NaHCO3水溶液(1000ml)與乙酸乙酯(500ml)混合物中。攪拌此鮮紅色混合物1小時，使用乙酸乙酯(200ml)稀釋，及分層。水層使用乙酸乙酯(200ml)洗滌，合併有機萃液，脫水(無水硫酸鈉)，過濾，及蒸發，產生產物之褐色固體(18.3g，包含40% 6-溴-3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮)。
C8H8BrN3O3要求值273，MS(ES+)m/z 274,276(MH+)。
(c){1-[(8-硝基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮與6-溴-3-(溴甲基)-8-硝基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶-5(1H)-酮(18.2g)之3：2混合物之懸浮液依序使用含4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(26.6g,132.8mmole)之乙腈(900ml)溶液及吡啶(10.7ml,132mmol)處理。混合物於60℃與氬蒙氣下加熱17小時，然後於70℃下加熱2小時，冷卻，及蒸 發至約一半體積。過濾排除濃稠黃色沉澱，使用乙醚徹底洗滌。濾液蒸發至乾，殘質分溶於氯仿(500ml)與水(200ml)之間。過濾排除未溶解之物質，使用氯仿(100ml)洗滌。濾液分層，水層使用氯仿(200ml)洗滌。合併之有機萃液通過疏水性濾材，蒸發成深黃色膠質物，其依序經過0至100%乙酸乙酯之己烷溶液及0至30%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離層析，產生黃色固體(10.98g)。
C18H27N5O5要求值393，MS(ES+)m/z 394(MH+)。
(d){1-[(3,8-二側氧基-1,2,5a,8b-四氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基)甲基]-4-哌啶基}碳酸1,1-二甲基乙酯
取含{1-[(8-硝基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(2.0g,5.08mmol)與無水碳酸鉀(700mg,5.06mmol)之無水乙醇(150ml)之懸浮液於常壓下，在10%Pd/C(1g)之存在下氫化4小時。反應通過矽藻土(Keiselguhr)過濾，使用乙醇(100ml)洗滌，深紫色混合物立即使用無水碳酸鉀(1.4g,10mmol)與溴乙酸乙酯(550ul,4.95mmol)處理，於室溫下攪拌20小時，然後於60℃下加熱30分鐘。45分鐘後，再添加0.25ml溴乙酸乙酯，於60℃下加熱1.5小時。添加0.25ml溴乙酸乙酯，反應再次於60℃下加熱1小時。反應通過矽藻土(Keiselguhr)過濾，與蒸發至乾。混合物與氯仿共沸，然後依序使用0至100%乙酸乙酯之己烷溶液，然後使用0至20%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離層析。第二次使用0至50%甲醇之乙酸乙酯溶液溶離純化，產生深色膠質物(37mg,1.6%)。
C20H27N5O2要求值401，MS(ES+)m/z 402(MH+)。
(e)1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5a,8b-四氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮
取含{1-[(3,8-二側氧基-1,2,5a,8b-四氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(37mg,0.092mmol)之無水二氯甲烷(2ml)溶液經TFA(1ml)處理，於室溫下攪拌1小時，蒸發至乾，與無水二氯甲烷混合，蒸發成深色膠質物。此膠質物溶於1：1二氯甲烷：甲醇(10ml)，使用MP-碳酸酯樹脂(600mg)處理，及攪拌1.5小時。 反應過濾，使用1：1二氯甲烷：甲醇(30ml)洗滌樹脂，濾液蒸發至乾。經過5g SCX管柱，使用甲醇至2N氨之甲醇溶液梯度溶離純化，產生產物之膠質物。進一步從乙醚中蒸發，產生產物之褐色固體(22.8mg,82%)。
C15H19N5O2要求值301，MS(ES+)m/z 302(MH+)。
(f)標題化合物
取含1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5a,8b-四氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(22.8mg,0.0757mmol)之無水二氯甲烷(3ml)與無水甲醇(0.6ml)溶液使用2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(12.5mg,0.076mmol)(其合成法參見WO2004058144實例2(c)或WO03/087098實例19(d))處理，於氬蒙氣下攪拌15分鐘，然後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(48mg,0.226mmol)處理，於室溫下攪拌17小時。隨後再使用另一份2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(2mg)與三乙醯氧基硼氫化鈉(10mg)處理該反應，攪拌混合物4小時，使用飽和NaHCO3水溶液(1ml)處理，及攪拌10分鐘。分層，水層使用9：1二氯甲烷：甲醇(2x10ml)洗滌。合併之有機萃液通過疏水性濾材，蒸發成褐色膠質物，其經過0至30%甲醇之二氯甲烷溶液溶離層析，產生標題化合物之游離鹼之黃色膠質物(20.6mg,60%)。
C23H26N6O4要求值450，MS(ES+)m/z 451(MH+)。
1H NMR(250MHz)δ(CDCl3)1.38-1.54(2H,m),1.83-1.93(2H,m),2.19-2.36(2H,m),2.54-2.73(3H,m),2.93-2.98(1H,m),3.09-3.15(1H,m),3.85(2H,s),4.26-4.61(6H,m),4.96-5.05(1H,m),6.33(1H,d),6.82(1H,s),7.76(1H,d),7.87(1H,s)與8.10(1H,s)
取標題化合物之游離鹼溶於無水二氯甲烷(2ml)與無水甲醇(0.5ml)，使用1M HCl之乙醚溶液(0.5ml)處理。添加乙醚(5ml)，懸浮液冷卻。離心後，排除溶劑，固體乾燥，產生褐色固體之標題化合物(23.5mg)。C23H26N6O4要求值450，MS(ES+)m/z 451(MH+)。
實例2 1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺 基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)N-(6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙醯胺
取含6-氯-2-吡啶胺(13.776g,107mmol)之甲苯(100ml)與三乙基胺(16.28ml,118mmol)溶液於50℃與氬蒙氣下，使用2,2-二甲基丙醯氯(13.81ml,112mmol)處理。該反應隨後於50℃下攪拌4h，然後於室溫下攪拌18h。然後添加2M HCl(200ml)，使用乙醚(3 x 500ml)萃取混合物。有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生產物之褐色固體(21.005g,92%)。
MS(ES+)m/z 213/215(MH+)。
(b)N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙醯胺
取含N-(6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙醯胺(4.83g,22.7mmol)之THF(40ml)溶液於-78℃與氬蒙氣下，以10分鐘時間使用正丁基鋰(20ml，2.5M己烷溶液，50mmol)處理，然後讓其回升至0℃，於0℃下攪拌3h，然後再冷卻至-78℃。該反應隨後滴加二溴乙烷(2.057ml,23.9mmol)處理，讓反應回升至室溫，於室溫下攪拌0.5h。該反應隨後使用水(5ml)處理，於室溫下攪拌5min，再加水(500ml)處理，使用乙醚(3 x 500ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，殘質經層析(0-25%乙酸乙酯：己烷)，產生產物之黃色固體(3.489g,53%)。
MS(ES+)m/z 291/293/295(MH+)。
(c)N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙醯胺
取含N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基丙醯胺(2.305g,7.907mmol)之DMF(40ml)溶液於0℃與氬蒙氣下，使用氫化鈉(0.696g,17.395mmol)處理，然後經過0.25h回升至室溫，於室溫下攪拌0.25h，然後使用烯丙基碘(1.61ml,17.395mmol)處理，於室溫下攪拌1h。該反應隨後使用水 (10ml)處理，濃縮至約5ml，再加水(200ml)處理，及使用DCM(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，殘質經層析(0-20%乙酸乙酯：己烷)，產生黃色油狀產物，其會固化形成灰白色固體(5.324g,67%)。
MS(ES+)m/z 331/333/335(MH+)。
(d)N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙醯胺
取含N-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙醯胺(12.388g,37.370mmol)之甲醇(100ml)溶液於室溫與氬蒙氣下，使用甲醇鈉溶液(25% w/v甲醇溶液，17.76g,82.212mmol)處理，然後於回流下加熱42h。該反應隨後冷卻，使用水(500ml)處理，及使用乙醚(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，及蒸發，產生產物(10.918g,89%)。
MS(ES+)m/z 327/329(MH+)。
(e)N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-N-(2,3-二羥基丙基)-2,2-二甲基丙醯胺
取含N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-2-丙烯-1-基丙醯胺(1.246g,3.81mmol)之第三丁醇(40ml)溶液於室溫與氬蒙氣下，使用水(40ml)處理，然後與AD-混合物α(2.86g)與AD-混合物β(2.86g)於室溫下攪拌18h。該反應隨後使用飽和亞硫酸鈉水溶液(40ml)處理，攪拌10min，使用20%甲醇/DCM(3 x 100ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，及蒸發，產生包含殘留之第三丁醇之粗產物(1.728g,126%)。
MS(ES+)m/z 361/363(MH+)。
(f)N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-[(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基]丙醯胺
於-78℃與氬蒙氣下，取含N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-N-(2,3-二羥基丙基)-2,2-二甲基丙醯胺(7.628g,21.130mmol)之DCM(100ml)與吡啶(3.407ml,42.26mmol)溶液，以5min時間，使用三光氣(6.27g,21.130mmol)之DCM(20ml)溶液處理，反應隨後回升至室溫，於室溫下攪拌30min。反應隨後使用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)小心處理，使用DCM(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，及蒸發與層析(0-50%乙酸乙酯：己烷)，產生產物之白色固體(5.722g,70%)。
MS(ES+)m/z 387/389(MH+)。
(g)(2E)-3-[2-{(2,2-二甲基丙醯基)[(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基]胺基}-6-(甲基氧)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁酯
取含N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-2,2-二甲基-N-[(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基]丙醯胺(5.722g,14.722mmol)、Pd(PtBu3)2(151mg,0.296mmol)、Pd2(dba)3(135mg,0.149mmol)之1,4-二烷(40ml)混合物使用N,N’-二環己基甲基胺(3.48ml,16.265mmol)與丙烯酸正丁酯(2.54ml,17.743mmol)處理，混合物隨後於80℃下加熱1h。反應隨後冷卻，使用水(200ml)處理，使用DCM(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，及蒸發與層析(0-50%乙酸乙酯：己烷)，產生黃色油狀產物(6.156g,96%)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
(h)3-[2-{(2,2-二甲基丙醯基)[(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基]胺基}-6-(甲基氧)-3-吡啶基]丙酸丁酯
取含(2E)-3-[2-{(2,2-二甲基丙醯基)[(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基]胺基}-6-(甲基氧)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁酯(6.156g,14.184mmol)之乙醇(200ml)溶液經碳載鈀(10%糊狀物，1.23g)處理，混合物隨後於室溫與1大氣壓氫氣下攪拌18h。反應混合物通過寅氏鹽(Celite)薄濾餅過濾，再使用更多乙醇(200ml)溶離。有機濾液隨後蒸發，產生黃色油狀產物(6.065g,98%)。
MS(ES+)m/z 437(MH+)。
(i)1-(2,3-二羥基丙基)-7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮
取含3-[2-{(2,2-二甲基丙醯基)[(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基]胺基}-6-(甲基氧)-3-吡啶基]丙酸丁酯(6.065g,13.911mmol)之甲醇(100ml)溶液使用濃縮之HCl水溶液(12M,50ml)處理，然後於回流下加熱48h。反應混合物隨後濃縮至約50ml，使用碳酸鉀中和，及使用20%甲醇/DCM(3 x 100ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，及蒸發，產生粗產物之黃色油狀物(2.325g,66%)。
MS(ES+)m/z 279(MH+)。
(j)7-(甲基氧)-1-(2-環氧乙烷基甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮
取含1-(2,3-二羥基丙基)-7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(2.325g,9.226mmol)之DCM(40ml)與三乙基胺(1.915ml,13.839mmol)溶液於0℃與氬蒙氣下，使用甲磺醯氯(0.714ml,9.226mmol)處理，於0℃下攪拌0.5h。反應混合物隨後使用水(100ml)處理，使用DCM(3 x 100ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，及蒸發。殘質隨後溶於甲醇(50ml)中，使用碳酸鉀(6.366g,46.130mmol)處理，於室溫下攪拌15min。反應混合物隨後使用水(100ml)處理，使用DCM(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，蒸發與層析(0-100%乙酸乙酯：己烷)，產生黃色油狀產物(428mg,20%)。
MS(ES+)m/z 235(MH+)。
(k)(1-{2-羥基-3-[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含7-(甲基氧)-1-(2-環氧乙烷基甲基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(428mg,1.829mmol)與4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(366mg,1.829mmol)之DMF(2ml)溶液於氬蒙氣下，於120℃下加熱1h。混合物隨後蒸發，層析(0-10%甲醇/DCM)，產生黃色油狀產物(301mg,38%)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
(l){1-[(4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(1-{2-羥基-3-[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(301mg,0.694mmol)之氯仿(10ml)與三乙基胺(0.24ml,1.735mmol)溶液於室溫與氬蒙氣下，使用甲磺酸酐(242mg,1.388mmol)處理，於回流下加熱2h。反應混合物隨後蒸發，溶於乙腈(10ml)中，使用碘化鈉(520mg,3.47mmol)處理，於80℃下加熱0.25h。混合物隨後冷卻，蒸發後，使用水(200ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，蒸發與層析(0-10%甲醇/DCM)，產生產物之橙色油狀物(194mg,70%)。
MS(ES+)m/z 403(MH+)。
(m){1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含{1-[(4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(194mg,0.0.483mmol)(301mg,0.694mmol)之1,4-二烷(5ml)溶液使用DDQ(164mg,0.724mmol)處理，於60℃下攪拌24h。再添加DDQ(164mg,0.724mmol)，再攪拌反應2h。該反應隨後使用5%碳酸鉀水溶液(100ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)與蒸發，產生產物之橙色油狀物(159mg,82%)。
MS(ES+)m/z 401(MH+)。
(n)1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
取含{1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(159mg,0.398mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(2ml)溶液於氬蒙氣與室溫下，使用4M HCl之1,4-二烷溶液(2ml)處理，於室溫下攪拌0.5h。該反應隨後脫水與蒸發，產生產物之黃色固體(138mg,93%)。
MS(ES+)m/z 301(MH+)。
(o)標題化合物
取含1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(49mg,0.131mmol)之DCM(2ml)與甲醇(0.1ml)混合物於氬蒙氣與室溫下，使用三乙基胺(58μl,0.419mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h後，添加[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例61)(22mg,0.131mmol)。隨後於室溫下攪拌混合物1h後，添加NaBH(OAc)3(56mg,0.262mmol)。再於室溫下攪拌該反應0.5h後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。使用20%甲醇/DCM(3 x 100ml)萃取混合物。有機萃液經脫水(MgSO4)，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生產物之透明油狀物(28mg,47%)。
MS(ES+)m/z 452(MH+)。
δH(CDCl3,400MHz)1.38-1.48(2H,m),1.78-1.95(2H,m),2.15-2.37(2H,m)2.45-2.60(1H,m),2.61-2.72(2H,m),2.92-3.02(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.83(2H,s),4.32-4.42(1H,m),4.52-4.61(1H,m),4.96-5.05(1H,m),5.74(2H,s),6.22-6.32(2H,m),7.20(1H,s),7.45-7.52(2H,m),7.99(1H,s)。
取含標題化合物之游離鹼之甲醇與氯仿溶液，添加一當量4M鹽酸之1,4-二烷溶液後蒸發至乾，轉化成鹽酸鹽。
實例3 1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
方法A
取含1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(36mg,0.0965mmol)(其製法參見實例2(n))之DCM(2ml)與甲醇(0.1ml)混合物於氬蒙氣與室溫下攪拌，使用三乙基胺(43μl,0.309mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h後，添加2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例2(c)或WO03/087098實例19(d)))(16mg,0.0965mmol)。混合物隨後於室溫下攪拌1h後，添加NaBH(OAc)3(41mg,0.193mmol)。於室溫下再攪拌該反應0.5h後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。使用20%甲醇/DCM(3 x 100ml)萃取混合物。有機萃液經脫水(MgSO4)，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之透明油狀物(24mg,55%)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
δH(CDCl3,400MHz)1.30-1.50(2H,m),1.80-1.92(2H,m),2.19-2.35(2H,m)2.49-2.72(3H,m),2.92-3.02(1H,m),3.07-3.13(1H,m),3.81(2H,s), 4.22-4.51(5H,m)4.52-4.60(1H,m),4.96-5.04(1H,m),6.22-6.32(2H,m),6.81(1H,s),7.45-7.53(2H,m),8.04(1H,s)。
取標題化合物之游離鹼於甲醇與氯仿中，添加一當量4M鹽酸之1,4-二烷溶液後，蒸發至乾，轉化成鹽酸鹽。
方法B (a)2-溴-3-[(苯基甲基)氧]丙酸
取消旋性O-(苯基甲基)絲胺酸(5g,25.6mmol)與溴化鉀(10.7g,89.6mmol)溶於冰冷卻之H2SO4(2.5N)中，以50分鐘時間(保持反應溫度<4℃)，使用亞硝酸鈉(2.65g)之水(30ml)溶液處理。該反應隨後於0℃下攪拌45分鐘，然後於室溫下1h，使用乙酸乙酯(3 x 100ml)萃取。合併之有機萃液使用水、鹽水洗滌，脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生黃色油狀產物(6g,90%)。
MS(ES+)m/z 259/261(MH+)。
(b)2-溴-3-[(苯基甲基)氧]丙酸甲酯
取含2-溴-3-[(苯基甲基)氧]丙酸(6g,23.2mmol)之甲醇(40ml)溶液，於室溫與氬蒙氣下，使用亞硫醯氯(1.7ml,23.2mmol)處理，隨後於室溫下攪拌反應3h，然後蒸發，產生產物之黃色油狀物(6.3g,99%)。
MS(ES+)m/z 273/275(MH+)。
(c)2-[4-((2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-哌啶基]-3-[(苯基甲基)氧]丙酸甲酯
取含(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(1.087g,3.11mmol)(其合成法參見WO2004/058144實例99(h))、2-溴-3-[(苯基甲基)氧]丙酸甲酯(1.0g,3.66mmol)與碳酸鉀(0.860g,6.22mmol)之DMF(50ml)混合物加熱至80℃，於氬蒙氣下攪拌2.5h。減壓排除溶劑，殘質使用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。水相使用DCM(5 x 100ml)處理，脫水(MgSO4)，過濾，及減壓濃縮。粗產物經過層析，使用0-100% EtOAc/40-60石油醚溶離。合併適當溶出份，與減壓蒸發。殘質隨後溶於DCM(50ml)，使用水(20ml)洗滌。分離有機層，脫水(MgSO4)，及減壓蒸發，產生產物(618mg,35%產率)。
MS(ES+)m/z 542(MH+)。
(d)(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羥基-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含2-[4-((2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-哌啶基]-3-[(苯基甲基)氧]丙酸甲酯(618mg,1.141mmol)之無水THF(8ml)溶液於-78℃與氬蒙氣下，滴加LiAlH4(1.312ml,1.312mmol)。讓反應混合物經過2小時回升至~-10℃。隨後於0℃下攪拌混合物2h後，依序添加水(0.1ml)、氫氧化鈉(0.18ml,0.360mmol)、然後水(0.2ml)。隨後再於室溫下攪拌混合物2h。所得混合物過濾，使用THF(100ml)洗滌。合併之濾液與洗液減壓蒸發，產生產物(0.519g,89%產率)。
MS(ES+)m/z 514(MH+)。
(e)[1-(2-氯-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羥基-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(150mg,0.292mmol)與三乙基胺(0.049ml,0.350mmol)之DCM(5ml)溶液，於0℃下，使用甲磺醯氯(0.025ml,0.321mmol)處理。讓溶液回升至室溫，並於此溫度下攪拌1h。再添加0.2eq三乙基胺與0.4eq甲磺醯氯，攪拌反應30分鐘。反應混合物使用DCM(20ml)稀釋，使用水(2ml)處理。水層再度使用DCM(50ml)萃取。合併有機層，及脫水(MgSO4)，過濾，與減壓蒸發形成粗產物(101mg,65%)，其未進一步純化即使用。
MS(ES+)m/z 532/534(MH+)。
(f)(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯
方法1：取含[1-(2-氯-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(101mg,0.190mmol)之DMF(10ml)溶液滴加至含7-(甲基氧)-3,4-二氫 -1,8-萘啶-2(1H)-酮之鈉鹽(33.8mg,0.190mmol)之DMF溶液(10ml)(其製法為添加氫化鈉(9.11mg,0.228mmol)至含7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(33.8mg,0.190mmol)(其製法參見實例5(e))之DMF(10ml)溶液中)中。於室溫與氬蒙氣下攪拌溶液一夜。隨後加熱該反應至60℃，於此溫度與氬蒙氣下攪拌1h。反應冷卻至室溫，在攪拌及氬蒙氣下，再添加一份等量氫化鈉(9.11mg,0.228mmol)。於室溫下攪拌該反應72h。
方法2：取含[1-(2-氯-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(343mg,0.645mmol)之DMF(10ml)溶液滴加至7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(138mg,0.774mmol)之鈉鹽(其製法為添加氫化鈉(60%,38.7mg,0.967mmol)至含7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(138mg,0.774mmol)(其製法參見實例5(e))之DMF(10ml)溶液中)中。於室溫與氬蒙氣下攪拌該溶液一夜。
合併來自方法1與方法2之反應混合物，減壓排除DMF。殘質使用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)與水(20ml)處理，及使用DCM(3 x 100ml)萃取。合併之有機層經脫水(MgSO4)，過濾，及減壓排除。粗產物經過層析，使用0-100% EtOAc/己烷溶離。合併適當溶出份，產生兩批產物(第1批：167mg，38%)與(第2批：純度較低，78mg，18%)。
MS(ES+)m/z 674(MH+)。
(g)(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羥基-1-{[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]甲基}乙基)-4-哌啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]-1-{[(苯基甲基)氧]甲基}乙基)-4-哌啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(167mg,0.248mmol)之乙醇(20ml)溶液於1大氣壓氫氣壓下氫化約9天。該反應經過寅氏鹽過濾，使用乙醇洗滌。合併之濾液與洗液減壓蒸發，產生產物(162mg,91%)。
MS(ES+)m/z 584(MH+)。
(h)(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)[1-(2-羥基-1-{[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]甲基}乙基)-4-哌啶基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(162mg,0.278mmol)之DCM(10ml)溶液於氬蒙氣下冷卻至0℃，使用三乙基胺(0.046ml,0.333mmol)與甲磺醯氯(0.026ml,0.333mmol)處理。該反應回升至室溫，於此溫度下攪拌1h。再添加1.2eq三乙基胺(0.046ml,0.333mmol)與甲磺醯氯(0.026ml,0.333mmol)，於室溫下攪拌該溶液一夜。再添加1.2eq三乙基胺(0.046ml,0.333mmol)與甲磺醯氯(0.026ml,0.333mmol)，加熱該溶液至50℃ 6h。溶液冷卻至室溫，添加飽和NaHCO3水溶液(10ml)，水相使用20%MeOH/DCM(3 x 100ml)萃取。合併有機相，脫水(MgSO4)，過濾，及濃縮。粗產物隨後經過層析，使用0-15% MeOH/DCM溶離。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生產物(80mg,48%)。
MS(ES+)m/z 552(MH+)。
(i)(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(80mg,0.145mmol)與DDQ(49.4mg,0.218mmol)之1,4-二烷溶液(5ml)於120℃下攪拌2h。再添加0.5eq DDQ(17mg)，再攪拌該溶液2h。讓混合物冷卻至室溫，使用飽和NaHCO3(10ml)處理。水層使用20%MeOH/DCM(3 x 100ml)萃取。合併有機層，脫水(MgSO4)，過濾，及濃縮，產生粗產物(64mg,83%)。
MS(ES+)m/z 550(MH+)。
(j)標題化合物
取含(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[(4,9- 二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(64mg,0.116mmol)之DCM(2ml)與HCl之1,4-二烷溶液(0.291ml,1.164mmol)之溶液於室溫下攪拌2h。減壓排除溶劑。添加粗產物至離子交換管柱上，依序使用MeOH(20ml)，然後2M NH3之MeOH溶液(15ml)溶離，產生標題化合物之游離鹼(34mg,65%)。
1H NMR及LC-MS與實例3A產物一致。
隨後取標題產物之游離鹼溶於DCM(2ml)中，使用1eq 1M HCl之醚溶液處理，轉化成HCl鹽類。減壓排除溶劑，產生標題鹽酸鹽。
實例4 1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-藥啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(51mg,0.136mmol)(其製法參見實例2(n))之DCM(2ml)與甲醇(0.1ml)混合物於氬蒙氣與室溫下使用三乙基胺(60μl,0.438mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h後，添加7-溴-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-甲醛(其合成法參見WO 2002056882實例33(e))(37mg,0.136mmol)。混合物隨後於室溫下攪拌1h後，添加NaBH(OAc)3(86mg,0.408mmol)。於室溫下再攪拌該反應0.5h後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)。使用20%甲醇/DCM(3 x 100ml)萃取混合物。有機萃液經脫水(MgSO4)，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之透明油狀物(36mg,48%)。
MS(ES+)m/z 558(MH+)。
δH(CDCl3,400MHz)1.32-1.51(2H,m),1.81-2.00(2H,m),2.20-2.41(2H, m)2.50-2.75(3H,m),2.93-3.03(1H,m),3.04-3.15(1H,m),3.46(2H,s),3.98(2H,s),4.32-4.41(1H,m)4.52-4.61(1H,m),4.98-5.04(1H,m),6.22-6.32(2H,m),7.48-7.51(2H,m),7.75(1H,s)。
該游離鹼於甲醇與氯仿中，添加一當量4M鹽酸之1,4-二烷溶液後，蒸發至乾，轉化成標題鹽酸鹽。
實例5A (1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)2,2-二甲基-N-[6-(甲基氧)-2-吡啶基]丙醯胺
取含三甲基乙醯胺(18.08g,178.744mmol)、Cs2CO3(68.823g,211.242mmol)、Pd2(dba)3(1.488g,1.625mmol)與Xantphos(4,5-雙-(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫頓)(1.880g,3.249mmol)之無水脫氣1,4-二烷(800ml)懸浮液，於氬蒙氣下音波處理0.25h，然後使用2-氯-6-(甲基氧)吡啶(19.32ml,162.494mmol)處理。混合物隨後於回流下加熱24h。混合物蒸發，使用水(1L)處理，使用3x DCM(1L，然後2x 500ml)萃取。有機萃液經脫水(MgSO4)，蒸發，與層析(50-100% DCM/40-60石油醚，然後使用0-5%甲醇/DCM)，產生標題化合物之黃色固體(25.191g,121.111mmol,75%)。取不純之溶出份再加至管柱中(如上述溶離)，再產生產物(4.990g,23.990mmol,15%)。總產率為90%。
MS(ES+)m/z 209(MH+,100%)。
(b)N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙醯胺
取含2,2-二甲基-N-[6-(甲基氧)-2-吡啶基]丙醯胺(55.011g,264.467mmol)之THF(450ml)溶液於加裝內溫度計之三頸1L燒瓶中，於氬蒙氣下冷卻至-78℃，以15分鐘時間使用正丁基鋰(232ml,581.847mmol)處理，然後回升至0℃，於0℃下攪拌7h。混合物隨後再冷卻至-78℃， 以10分鐘時間使用1,2-二溴乙烷(27.3ml,317mmol)處理，然後讓溶液回升至室溫，於室溫下攪拌30分鐘，此期間所有已形成之固體會再度溶解。此階段有氣體釋出，因此在其中一個燒瓶頸上放置一個氣體收集瓶。隨後以10分鐘時間小心添加水(100ml)。然後再添加水(500ml)，混合物使用乙醚(3 x 500ml)萃取。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，產生粗產物。此物質隨後溶於溫熱乙酸乙酯(100ml)中，於冷凍庫中靜置一夜。所得固體會結晶析出，濾出，使用冰冷之乙醚(20ml)洗滌與真空乾燥，產生產物之白色固體(45.660g,159.011mmol,60%產率)。濾液蒸發，殘質經層析(0-25%乙酸乙酯/40-60石油醚)，產生回收之起始物(7.264g,34.9mmol)，及產物之白色固體(8.038g,27.992mmol,10%產率)。經過再結晶與矽石層析法純化後之產物與NMR及LC-MS結果一致，因此合併。
MS(ES+)m/z 287/289(MH+,100%)。
(c)(2E)-3-[2-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-6-(甲基氧)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁酯
取含N-[3-溴-6-(甲基氧)-2-吡啶基]-2,2-二甲基丙醯胺(78.783g,274mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(1g,1.957mmol)與參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.892g,0.974mmol)之無水之脫氣1,4-二烷溶液(600ml)混合物使用丙烯酸正丁酯(47.1ml,329mmol)與二環己基甲基胺(64.5ml,302mmol)處理。反應混合物隨後於80℃下加熱4h，然後於120℃下3h。該反應隨後蒸發，添加水(1000ml)，使用乙醚(3 x 500ml)萃取混合物。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，產生粗產物。隨後溶於DCM(300ml)中，及層析(10-30%乙酸乙酯：40-60石油醚)，然後真空乾燥，產生產物之白色固體(87.412g,95%)。
MS(ES+)m/z 335(MH+,100%)。
(d)3-[2-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-6-(甲基氧)-3-吡啶基]丙酸丁酯
取含(2E)-3-[2-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-6-(甲基氧)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁酯(43.706g,131mmol)之乙醇(450ml)溶液於氬蒙氣與室溫下，使用碳載鈀(5.0g,47.0mmol)處理，然後於室溫與1大氣壓氫氣下攪拌 90h。反應混合物隨後通過矽藻土(Kieselguhr)薄濾餅過濾，再使用乙醇(200ml)洗滌產物。隨後蒸發溶劑，產生產物之黃色油狀物(43.549,99%)。
MS(ES+)m/z 337(MH+,100%)。
(e)7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮
取含3-[2-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-6-(甲基氧)-3-吡啶基]丙酸丁酯(86.01g,256mmol)之鹽酸(500ml,3000mmol)(6M水溶液)混合物於80℃下加熱6h。反應冷卻，使用水(500ml)處理，移至5L錐形瓶中，使用碳酸鉀固體(需要約250g)小心中和(會觀察到很多起泡)。隨後使用20%MeOH/DCM(3 x 500ml)萃取混合物。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物之黃色固體(35.84g,79%)。
MS(ES+)m/z 179(MH+,100%)。
(f)7-(甲基氧)-1-[(2R)-2-環氧乙烷基甲基]-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮
取含7-(甲基氧)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(4.974g,27.9mmol)之DMF(100ml)溶液於0℃與氬蒙氣下，使用氫化鈉(60%,1.340g,33.5mmol)處理，讓其於0℃下攪拌20min。反應混合物隨後使用3-硝基苯磺酸(2S)-2-環氧乙烷基甲酯(7.60g,29.3mmol)處理，於0℃下攪拌，然後讓其回升至室溫，於室溫下攪拌1h。然後添加水(5ml)。反應蒸發，然後添加飽和碳酸氫鹽水溶液(500ml)，使用DCM(3 x 500ml)萃取混合物。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物。
MS(ES+)m/z 235(MH+,100%)。
(g)(1S)-1-(羥基甲基)-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
取含7-(甲基氧)-1-[(2R)-2-環氧乙烷基甲基]-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(1.167g,4.98mmol)之DMF(20ml)溶液於氬蒙氣下加熱至120℃ 6h。反應隨後蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生產物之橙色固體(339mg,31%)。
MS(ES+)m/z 221(MH+,100%)。
或者，反應可於160℃之微波下加熱40分鐘。
(h)(1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(1S)-1-(羥基甲基)-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(1.909g,8.67mmol)之DCM(100ml)溶液於0℃與氬蒙氣下，依序使用三乙基胺(1.450ml,10.40mmol)與甲磺醯氯(0.743ml,9.54mmol)處理，然後回升至室溫，於室溫下攪拌1h。反應混合物隨後使用飽和碳酸氫鹽水溶液(100ml)處理，混合物使用DCM(2 x 100ml)萃取。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗製中間物甲磺酸[(2S)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲酯。此中間物溶於無水乙腈(100ml)，然後使用吡啶(1.402ml,17.34mmol)與4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(3.47g,17.34mmol)處理，於70℃下加熱20h。20h後，再加更多4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(3.47g,17.34mmol)與吡啶(1.402ml,17.34mmol)，及提高溫度至回流(加熱板95℃)，再於此溫度下攪拌反應4h。反應混合物隨後蒸發，隨後添加飽和NaHCO3水溶液(200ml)，混合物使用DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物之褐色固體。
MS(ES+)m/z 403(MH+,100%)。
(i)(1-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含(1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(5.710g,14.19mmol)之1,4-二烷溶液(50ml)於室溫下，使用DDQ(4.83g,21.28mmol)處理，然後於120℃下加熱1h。反應隨後冷卻至室溫。反應混合物使用飽和K2CO3水溶液(5%,1000ml)處理，及使用DCM(3 x 500ml)萃取。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物之褐色固體。再使用另一份含該胺甲酸酯(2.889g,7.18mmol)之1,4-二烷溶液(50ml)使用DDQ(2.444g,10.77mmol)重覆反應。如上述進行反應與操作，合併之殘質經過層析(0-100%乙酸乙酯：40-60石油醚，然後0-20%甲醇：乙酸乙酯)，產生產物之褐色固體(1.532g)。
MS(ES+)m/z 401(MH+,100%)。
(j)(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
取含(1-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(1.532g,3.83mmol)之氯仿(20ml)溶液於氬蒙氣與室溫下，使用4M HCl之1,4-二烷溶液(10ml,40.0mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h。隨後添加甲醇(20ml)，再攪拌反應0.25h。反應隨後蒸發，使用乙醚(20ml)磨製。固體隨後真空乾燥，產生不純產物之褐色固體(1.443g,101%)。
MS(ES+)m/z 301(MH+,100%)
取依此一般方法(實例5(a)-(j))製備之1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽經過對掌性HPLC(Chiralpak AS-H(5微米))分析，發現其為單一對映異構物，推測其為R。
(k)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(不純產物)(575mg,1.540mmol)之氯仿(20ml)與甲醇(1ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.644ml,4.62mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h。該溶液隨後使用[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例61)(258mg,1.540mmol)處理，再攪拌0.5h。該溶液隨後使用NaBH(OAc)3(979mg,4.62mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(574mg,1.273mmol,83%)。δH(CDCl3,250MHz)1.25-1.45(2H,m),1.75-1.95(2H,m),2.20-2.45(2H,m),2.45-2.55(1H,m),2.60-2.75(2H,m),2.90-3.00(1H,m),3.05-3.15(1H,dd),3.85(2H,s),4.30-4.40(1H,m),4.55-4.65(1H,m),4.95-5.05(1H,m),5.75(2H,s),6.25(1H,m),6.30(1H,m),7.20(1H,s),7.45-7.52(2H,m), 8.00(1H,s)
MS(ES+)m/z 452(MH+)。
取該游離鹼於DCM/MeOH 2：1(15ml)中，使用1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題之單鹽酸鹽。
實例5B (1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮苯甲酸鹽
取(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮溶於甲醇中，使用苯甲酸(1當量)處理。濃縮，使用乙醚處理，減壓蒸發溶劑，產生產物之苯甲酸鹽。
實例5C (1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮 二-三氟乙酸鹽
取含(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽之溶出液[10% MeCN水溶液(包含0.1% TFA)]加至製備性逆相HPLC管柱上。合併含產物溶出份，濃縮，取濃縮液冷凍乾燥。經P2O5乾燥(一個周末)後，單離出產物之黏稠白色泡沫狀物。
實例6A (1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(511mg,1.369mmol)(其製法參見實例5(j))之氯仿(20ml)與甲醇(1ml)之懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用 三乙基胺(0.572ml,4.11mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h。該溶液隨後使用2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例60)(248mg,1.369mmol)處理，再攪拌0.5h。該溶液隨後使用NaBH(OAc)3(870mg,4.11mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。該反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(499mg,78%)。
MS(ES+)m/z 466(MH+)。
δH(CDCl3,250MHz)1.21-1.48(2H,m),1.72-1.92(2H,m),2.12-2.39(2H,m)2.41-2.78(3H,m),2.89-3.22(4H,m),3.78(2H,s),4.28-4.48(3H,m)4.50-4.61(1H,m),4.96-5.04(1H,m),6.19-6.32(2H,m),7.01(1H,s),7.42-7.53(2H,m),8.00(1H,s)。
該游離鹼於DCM/MeOH 2：1(15ml)中使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題之單鹽酸鹽。
實例6B (1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮溶於甲醇，使用苯甲酸(1當量)處理。減壓蒸發溶劑，產生產物之苯甲酸鹽。
實例6C (1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二-三氟乙酸鹽
取(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽含於10% MeCN水溶液(包含0.1% TFA)之混合物加至製備性逆相HPLC管柱上。合併含產物溶出份，濃縮，濃縮液冷凍乾燥。經P2O5乾燥後，單離 出產物(雙-TFA鹽類)之白色固體。
實例7 (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-四氫-3-異喹啉基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)5,6,7,8-四氫-3-異喹啉羧酸乙酯
取含1,7-辛二炔(4.00ml,30.1mmol)與氰基甲酸乙酯(2.95ml,30.1mmol)之無水脫氣1,4-二烷(500ml)溶液於氬蒙氣與室溫下，使用環戊二烯基-鈷(I)-二羰基(0.814g,4.52mmol)處理，然後於回流下加熱18h。反應隨後蒸發，使用甲苯(100ml)處理，再度蒸發、溶於DCM(100ml),通過矽藻土(Kieselguhr)短濾餅過濾，以DCM溶離，有機萃液蒸發，層析(0-100% DCM：40-60石油醚，然後使用0-10%甲醇/DCM)，產生產物之不純褐色油狀物(1.27g,21%)。
MS(ES+)m/z 206(MH+)。
(b)5,6,7,8-四氫-3-異喹啉基甲醇
取含5,6,7,8-四氫-3-異喹啉羧酸乙酯(1.27g,6.19mmol)之THF(50ml)溶液於-78℃與氬蒙氣下，使用LiAlH4(1M THF溶液，6.19ml,6.19mmol)處理，使其回升室溫。於室溫下10分鐘後，依序添加水(1ml)、2M aq NaOH(1ml)與水(1ml)，於室溫下攪拌混合物0.5h。混合物隨後通過矽藻土(Kieselguhr)短濾餅過濾，使用THF(50ml)溶離，有機萃液隨後蒸發，層析(0-20%甲醇/DCM)，產生產物之橙色油狀物(0.572g,57%)。
MS(ES+)m/z 164(MH+)。
(c)5,6,7,8-四氫-3-異喹啉甲醛
取含5,6,7,8-四氫-3-異喹啉基甲醇(572mg,3.50mmol)之(DCM)(10ml)溶液於室溫與氬蒙氣下，使用二氧化錳(3.047g,35.0mmol)處理，然後於室溫下攪拌2h。反應混合物隨後通過矽藻土(Kieselguhr)薄濾餅過濾，使用DCM(50ml)溶離，有機萃液蒸發，產生粗產物之褐色油狀物(435mg, 77%)。
MS(ES+)m/z 162(MH+)。
(d)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(87mg,0.233mmol)(其製法參見實例5(j))之氯仿(5ml)與甲醇(0.2ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(97μl,0.699mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h。隨後使用5,6,7,8-四氫-3-異喹啉甲醛(37.6mg,0.233mmol)處理該溶液，再攪拌0.5h。該溶液隨後使用NaBH(OAc)3(148mg,0.699mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。該反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(66mg,64%)。
MS(ES+)m/z 446(MH+)。
δH(CDCl3,250MHz)1.22-1.51(2H,m),1.71-1.99(7H,m),2.15-2.38(2H,m)2.45-2.82(4H,m),2.61-3.22(4H,m),3.85(2H,s),4.29-4.42(1H,m)4.50-4.61(1H,m),4.96-5.04(1H,m),6.18-6.32(2H,m),7.00(1H,s),7.47-7.59(2H,m),8.21(1H,s)。
該游離鹼於DCM/MeOH 2：1(15ml)中，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題之單鹽酸鹽。
實例8 (1R)-1-({4-[(6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-藥啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯
取含1,6-庚二炔(1.242ml,10.85mmol)與氰基甲酸乙酯(1.063ml, 10.85mmol)之無水之脫氣1,4-二烷(100ml)溶液，於氬蒙氣與室溫下，使用環戊二炔基-鈷(I)-二羰基(0.293g,1.628mmol)處理，然後於回流下加熱18h。反應隨後蒸發，使用甲苯(100ml)處理，再度蒸發，溶於DCM(100ml)，通過矽藻土(Kieselguhr)短濾餅過濾，使用DCM溶離，有機萃液蒸發，層析(0-100% DCM：40-60石油醚，然後使用0-10%甲醇/DCM)，產生產物之不純褐色油狀物(427mg,21%)。
MS(ES+)m/z 192(MH+)。
(b)6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲醇
取含6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-羧酸乙酯(427mg,2.233mmol)之(THF)(20ml)溶液於-78℃與氬蒙氣下，使用LiAlH4(1M THF溶液)(2.233ml,2.233mmol)處理，讓其回升至室溫。於室溫下10分鐘後，依序添加水(1ml)、2M aq NaOH(1ml)與水(1ml)，混合物於室溫下攪拌0.5h。混合物隨後通過矽藻土(Kieselguhr)短濾餅過濾，使用THF(50ml)溶離，有機萃液隨後蒸發，層析(0-20%甲醇/DCM)，產生產物之橙色油狀物(189mg,57%)。
MS(ES+)m/z 150(MH+)。
(c)6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-甲醛
取含6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲醇(189mg,1.267mmol)之DCM(10ml)溶液於室溫與氬蒙氣下，使用二氧化錳(1.101g,12.67mmol)處理，然後於室溫下攪拌2h，通過矽藻土(Kieselguhr)薄濾餅過濾，使用DCM(40ml)溶離，有機萃液蒸發，產生粗產物之褐色油狀物(110mg,59%)。
MS(ES+)m/z 148(MH+)。
(d)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(82mg,0.220mmol)(其製法參見實例5(j))之氯仿(5ml)與甲醇(0.2ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(92μl,0.659mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h。該溶液隨後使用6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-甲醛(32.3mg,0.220mmol)處理，再攪拌0.5h。 該溶液隨後使用NaBH(OAc)3(140mg,0.659mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(39mg,41%)。
MS(ES+)m/z 432(MH+)。
δH(CDCl3,250MHz)1.32-1.59(2H,m),1.82-2.40(6H,m)2.51-2.72(3H,m),2.82-3.18(6H,m),3.95(2H,s),4.31-4.42(1H,m),4.50-4.61(1H,m),4.92-5.08(1H,m),6.19-6.32(2H,m),7.23(1H,s),7.42-7.53(2H,m),8.38(1H,s)。
該游離鹼於DCM/MeOH 2：1(15ml)中，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題之單鹽酸鹽。
實例9 (1R)-1-({4-[(1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-羧酸乙酯
取含二-2-丙炔-1-基醚(5.01g,53.2mmol)與氰基甲酸乙酯(5.21ml,53.2mmol)之無水之脫氣1,4-二烷(500ml)溶液於氬蒙氣與室溫下，使用環戊二烯基-鈷(I)-二羰基(1.437g,7.98mmol)處理，然後於回流下加熱(加熱板溫度120℃)18h。該反應蒸發，使用甲苯(100ml)處理，再度蒸發，溶於DCM(100ml)，通過矽藻土(Kieselguhr)短濾餅過濾，使用DCM溶離，有機萃液蒸發，層析(0-100% DCM：40-60石油醚，然後使用0-10%甲醇/DCM)，產生產物之不純褐色固體(0.871g)與不純產物之黑色油狀物(2.684g)，經過再度層析(0-10-10%甲醇/DCM)，再產生褐色固體物質(1.261g)。所得總產物為(2.132g,21%)。
MS(ES+)m/z 194(MH+)。
(b)1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲醇
取含1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-羧酸乙酯(0.871g,4.51mmol)之THF(20ml)溶液，於-78℃與氬蒙氣下，使用LiAlH4(1M THF溶液)(4.51ml,4.51mmol)處理，讓其回升至室溫。於室溫下10分鐘後，依序添加水(1ml)、2M aq NaOH(1ml)與水(1ml)，於室溫下攪拌混合物0.5h。混合物隨後通過矽藻土(Kieselguhr)短濾餅過濾，以THF(50ml)溶離，有機萃液隨後蒸發，層析(0-20%甲醇/DCM)，產生產物之橙色油狀物(66mg,10%)。
MS(ES+)m/z 152(MH+)。
(c)1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醛
取含1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲醇(66mg,0.437mmol)之DCM(5ml)溶液於室溫與氬蒙氣下，使用二氧化錳(380mg,4.37mmol)處理，然後於室溫下攪拌2h，通過矽藻土(Kieselguhr)薄濾餅過濾，使用DCM(40ml)與甲醇(10ml)溶離，有機萃液蒸發，產生粗產物之褐色油狀物(65mg,100%)。
MS(ES+)m/z 150(MH+)。
(d)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(121mg,0.324mmol)(其製法參見實例5(j))之氯仿(5ml)與甲醇(0.2ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.136ml,0.972mmol)處理，及於室溫下攪拌0.25h。該溶液隨後使用1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醛(48.3mg,0.324mmol)處理，再攪拌0.5h。該溶液隨後使用NaBH(OAc)3(206mg,0.972mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。該反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(100ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(37mg,26%)。
MS(ES+)m/z 434(MH+)。
δH(CDCl3,250MHz)1.21-1.52(2H,m),1.78-2.00(2H,m),2.15-2.40(2H,m)2.49-3.15(5H,m),3.95(2H,s),4.31-4.48(1H,m)4.50-4.62(1H,m),4.92-5.19(5H,m),6.19-6.32(2H,m),7.27(1H,s),7.41-7.54(2H,m),8.45(1H,s)。
該游離鹼於DCM/MeOH 2：1(15ml)中使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題單鹽。
實例10 (1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5(j))(51mg,0.14mmol)之氯仿：甲醇(9：1,3ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.06ml)處理，於室溫下攪拌10分鐘。該溶液隨後使用1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例126(e))(21mg,0.133mmol)處理，再攪拌2h。該溶液隨後使用NaBH(OAc)3(87mg)處理，於室溫下攪拌2h。該反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 50ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(20mg,32%)。
MS(ES+)m/z 448(MH+)。
δH(CDCl3,400MHz)1.15-1.49(2H,m),1.61-1.95(2H,m),1.99-2.09(2H,m)2.20-2.38(1H,m),2.45-2.85(6H,m),2.92-3.02(1H,m),3.05-3.15(1H,m),3.78(2H,s),4.20(2H,t),4.30-4.42(1H,m),4.52-4.61(1H,m),4.95-5.05(1H,m),6.23-6.32(2H,m),7.00(1H,s),7.47-7.50(2H,m),8.07(1H,s)。
該游離鹼於DCM中使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題之單鹽酸鹽。
實例11 7-[({1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-藥啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈鹽酸鹽(R：S之2：1混合物)
(a)(1-{(2R)-2-羥基-3-[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含7-(甲基氧)-1-[(2S)-2-環氧乙烷基甲基]-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(依據實例5(f)之一般方法，但改用2-環氧乙烷基(2R)-3-硝基苯磺酸甲酯製備)(3.1g,13.3mmol)與4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(2.7g,13.3mmol)之DMF(3ml)混合物於110℃下加熱1h。隨後蒸發DMF。粗產物經矽石層析法，使用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生所需化合物之淺黃色固體，推測為R對映異構物(3.9g；89%；90%純度)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
(b){1-[(4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(R：S之2：1混合物)
取含(1-{(2R)-2-羥基-3-[7-(甲基氧)-2-側氧基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基]丙基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(3.9g,8.97mmol)之氯仿(150ml)與三乙基胺(3.1ml)溶液於氬蒙氣下，於室溫下使用甲磺酸酐(3.1g,17.94mmol)處理，然後於回流下加熱2.5h。蒸發溶劑，殘質溶於乙腈(150ml)，使用碘化鈉(6.7g,44.85mmol)處理，於80℃下加熱。45分鐘後，蒸發乙腈，殘質分溶於水(250ml)與20%甲醇/二氯甲烷(250ml)之間；分層，水層使用20%甲醇/二氯甲烷(4x250ml)萃取。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發。粗產物經矽石層析法，使用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生所需化合物之鮮橙色泡沫狀物(1.83g；57%； 含三乙基胺殘質之不純物)。水層蒸發，然後使用氯仿處理；濾出固體，蒸發氯仿，產生2.77g黃色固體。固體溶於甲醇，加至預先經過甲醇濕化之SCX卡管上。依序使用甲醇(50ml)，然後使用2M氨之甲醇溶液(50ml)洗滌卡管。蒸發2M氨之甲醇溶液，產生純產物之白色固體(220mg)，推測為R：S之2：1混合物)。
MS(ES+)m/z 403(MH+)。
(c){1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(R：S之2：1混合物)
取含{1-[(4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(R：S之2：1混合物)(1.83g,4.55mmol)與DDQ(1.6g,6.83mmol)之1,4-二烷溶液(100ml)之混合物於60℃與氬蒙氣下攪拌一夜。再加DDQ(1.6g,6.83mmol)，再於60℃下攪拌反應1h。反應冷卻至室溫，使用5%碳酸鉀水溶液(600ml)處理，使用20%甲醇/二氯甲烷(3x500ml)萃取。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生粗產物之褐色油狀物。LCMS顯示仍殘留~8%起始物，因此取該油狀物與從前一個步驟水溶液中回收之更多起始物(220mg)合併，溶於1,4-二烷(100ml)，使用1eq.DDQ處理，於60℃下加熱1h。LCMS顯示反應未完全，因此再加0.5g DDQ，於60℃下攪拌反應0.5h。少量操作後顯示反應已完成，因此使用5%碳酸鉀水溶液(500ml)處理反應，使用20%甲醇/二氯甲烷(2x500ml)萃取。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生產物之淡褐色泡沫狀物(1g,50%)。
MS(ES+)m/z 401(MH+)。
(d)1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(R：S之2：1混合物)
取{1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(R：S之2：1混合物)(1g,2.5mmol)溶於氯仿(10ml)，於室溫下使用4M HCl之1,4-二烷溶液(10ml)處理。有固體沉澱，因此再添加一些甲醇來溶解。1h後，LCMS顯示反應已完成，因此再添加一些甲醇來溶解所有固體，然後添加甲苯(~50ml)。減壓 蒸發所有溶劑，產生黃色固體。固體溶於100ml甲醇，與Amberlyst A21樹脂攪拌1h。隨後濾出樹脂，排除甲醇，產生0.7g褐色膠質物。該膠質物溶於甲醇，加至預先使用甲醇濕化之SCX卡管上。依序使用甲醇，然後2M氨之甲醇溶液洗滌卡管。蒸發2M氨之甲醇溶液，產生產物之淡褐色膠質物(0.6g,80%)。
MS(ES+)m/z 301(MH+)。
依此一般方法製備之產物採用對掌性HPLC(Chiralpak AS-H(5微米)，使用90：10：0.1乙腈：甲醇：異丙基胺為移動相)分析。異構物比例(推測為R：S)為約2：1。
(e)標題化合物
於室溫與氬蒙氣下，取1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(R：S之2：1混合物)(60mg,0.2mmol)與7-甲醯基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈(其合成法參見WO06014580製法13或WO2007122258實例31(d))(37.8mg,0.2mmol)溶於二氯甲烷/甲醇(2/0.1ml)，於室溫下攪拌1h。隨後使用NaBH(OAc)3(85mg,0.4mmol)處理，攪拌1小時。然後添加飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)，使用20%甲醇/二氯甲烷(3x35ml)萃取水相。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發。粗產物經矽石層析法，使用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色膠質物(26mg,27%)。δH CDCl3,(250MHz)1.15-1.45(m,2H),1.53(bs,1H),1.70-1.90(m,2H),2.15-2.35(m,1H),2.35-2.55(m,1H),2.55-2.75(m,2H),2.85-3.00(m,2H),3.00-3.15(m,1H),3.68(s,2H),4.25-4.45(m,5H),4.50-4.65(m,1H),4.90-5.10(m,1H),6.20-6.35(m,2H),7.00-7.10(m,2H),7.40-7.55(m,2H)。
MS(ES+)m/z 474(MH+)。
標題化合物之製法為取該游離鹼溶於DCM，使用1當量1M HCl之乙醚溶液處理。隨後蒸發至乾，於含有P2O5之真空乾燥器中乾燥。
實例12 1-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻 -6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶 -4,9-二酮鹽酸鹽(R：S之2：1混合物)
於室溫與氬蒙氣下，取1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(R：S之2：1混合物，其製法參見實例11(d))(60mg,0.2mmol)與3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-甲醛(其合成法參見WO2002056882，實例6(c))(38.6mg,0.2mmol)溶於二氯甲烷/甲醇(2/0.1ml)，於室溫下攪拌1h。隨後使用NaBH(OAc)3(85mg,0.4mmol)處理，攪拌1小時。然後添加飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，使用20%甲醇/二氯甲烷(3x35ml)萃取水相。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發。粗產物經矽石層析法，使用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生標題化合物之游離鹼之黃色固體(37mg,39%)。
δH CDCl3,(250MHz)1.20-1.45(m,2H),1.70-2.15(m,4H),2.15-2.40(m,2H),2.40-2.75(m,3H),2.95(d,1H),3.05-3.15(m,1H),3.40(s,2H),3.76(s,2H),4.30-4.45(m,1H),4.50-4.65(m,1H),4.90-5.10(m,1H),6.20-6.35(m,2H),6.85-7.00(m,2H),7.25(d,1H),7.40-7.60(m,2H),8.53(bs,1H)。
MS(ES+)m/z 478(MH+)。
標題化合物之製法為取該游離鹼溶於DCM/MeOH，使用1當量1M HCl之乙醚溶液處理。隨後蒸發至乾，於包含P2O5之真空乾燥器中乾燥4天。
實例13A (1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
(a)6-(甲基氧)-3-硝基-2-吡啶胺
取含2-氯-6-(甲基氧)-3-硝基吡啶(65.7g,348mmol)之2M氨甲醇溶液(500ml,1000mmol)與氨水(500ml,348mmol)之溶液/懸浮液於65℃下攪拌18h。反應冷卻，濾出固體，使用水(2x100ml)洗滌。固體於40℃真空烘箱中乾燥一夜，產生產物之鮮黃色固體(52.14g，由NMR判定純度84%，74%)。
MS(ES+)m/z 170(MH+)。
(b)6-(甲基氧)-2,3-吡啶二胺
於室溫與氬蒙氣下，取6-(甲基氧)-3-硝基-2-吡啶胺(26g,129mmol)懸浮於乙醇(500ml)，然後使用碳載鈀(15g,14.10mmol)(10%糊狀物)處理。於1atm氫氣下攪拌反應一夜。反應通過寅式鹽(Celite)濾餅過濾，使用乙醇(500ml)洗滌濾餅。乙醇蒸發，產生產物之紫色油狀物(20.68g，微不純)。
MS(ES+)m/z 140(MH+)。
(c)N-[2-胺基-6-(甲基氧)-3-吡啶基]甘胺酸乙酯
於室溫與氬蒙氣下，取6-(甲基氧)-2,3-吡啶二胺(21.7g，估測87%純度，136mmol)溶於乙腈(500ml)，然後使用碳酸鉀(24.38g,176mmol)與溴乙酸乙酯(18.13ml,163mmol)處理。於室溫下攪拌反應一夜。隨後真空排除乙腈。使用更多含6-(甲基氧)-2,3-吡啶二胺(20.68g,87%純度，129mmol)之乙腈(500ml)、碳酸鉀(23.23g)與溴乙酸乙酯(17.27g)重覆反應，再次於室溫下攪拌反應一夜，隨後真空排除乙腈。殘質分溶於水(1L)與乙酸乙酯(1L)之間，分層。水層再經乙酸乙酯(1L)萃取一次，合併之有機萃液經MgSO4脫水，過濾，及蒸發，產生紫色油狀物(64g)。該油狀物使用DCM(300ml)處理，濾除不可溶雜質。取該DCM溶液加至800g矽石管柱上，使用0-2%MeOH/DCM溶離，產生40.6g所需產物之褐色固體(LCMS及NMR符合75%所需產物，含15%環化產物6-(甲基氧)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-3(2H)-酮)與6.4g環化產物6-(甲基氧)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-3(2H)-酮之紫色固體。
MS(ES+)m/z 226(MH+)。
(d)6-(甲基氧)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-3(2H)-酮
於室溫與氬蒙氣下，取N-[2-胺基-6-(甲基氧)-3-吡啶基]甘胺酸乙酯(40.6g,135mmol)溶於四氫呋喃(THF)(1L)，使用第三丁醇鉀(15.17g,135mmol)處理。於室溫下2h後，添加飽和NH4Cl(500ml)，蒸發THF。依序添加水(500ml)與20%MeOH/DCM(1L)；濾出不可溶物，使用乙醚洗滌，及於40℃真空烘箱中乾燥一夜，產生所需產物之黃色固體(15.3g)：LCMS及NMR與產物一致(NMR測定含有9%氧化產物)。
取這兩相移至分液漏斗，並分離。水層再使用20%MeOH/DCM(2x500ml)萃取2次，合併之有機萃液脫水(MgSO4)，過濾與蒸發，產生褐色固體，使用大量乙醚洗滌，再產生所需產物之淺綠色固體(7.7g)：LCMS及NMR與產物一致(由NMR測定含有20%氧化物質)。
MS(ES+)m/z 180(MH+)。
另一種製程：
取N-[2-胺基-6-(甲基氧)-3-吡啶基]甘胺酸乙酯(16.2g,72mmol)溶於四氫呋喃(500ml)中，於氬蒙氣下冷卻至0℃(冰浴冷卻)。隨後使用第三丁醇鉀(1M THF溶液，80ml,80mmol)處理。1.5h後，使用乙酸(80mmol)處理反應，與蒸發，產生深色固體。此固體與水(200ml)濕磨，過濾，與真空乾燥(~13g，全收量)，其未進一步純化即使用。
(e)6-(甲基氧)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-1(2H)-羧酸苯基甲酯
在激烈攪拌之含6-(甲基氧)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-3(2H)-酮(6.35g,35.4mmol)之乙酸乙酯(600ml)/碳酸氫鈉(飽和溶液)(200ml)溶液中，於室溫下添加氯甲酸苯甲酯(5.31ml,37.2mmol)。45分鐘後，反應完成。分層，有機層經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生所需產物之灰白色固體(11g,99%)。
MS(ES+)m/z 314(MH+)。
(f)6-(甲基氧)-4-[(2R)-2-環氧乙烷基甲基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-1(2H)-羧酸苯基甲酯
於室溫與氬蒙氣下，取6-(甲基氧)-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-1(2H)-羧酸苯基甲酯(11g,35.1mmol)溶於DMF(300ml)，產生黃色 溶液。該溶液隨後於冰浴中冷卻，使用氫化鈉(1.685g,42.1mmol)處理。讓溶液回升至室溫。20分鐘後，添加3-硝基苯磺酸(2S)-2-環氧乙烷基甲酯(9.56g,36.9mmol)。1h後，所有起始物均消耗，因此使用飽和碳酸氫鈉溶液(350ml)處理反應，水層使用DCM(3x400ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生淡褐色油狀物(16.93g)。此粗製產物即用於下一個步驟。
MS(ES+)m/z 370(MH+)。
(g)(1S)-1-(羥基甲基)-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯
取6-(甲基氧)-4-[(2R)-2-環氧乙烷基甲基]-3-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-1(2H)-羧酸苯基甲酯(粗製，15.93g，估測32.8mmol)溶於室溫下之DMF(250ml)，於130℃下加熱2夜，於120℃下一夜。該反應已完成，因此蒸發DMF，殘質使用水/鹽水(350/50ml)與DCM(500ml)處理。分層，水層再使用DCM(500ml)萃取一次。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生褐色油狀物，經過高度真空下乾燥一個周末。粗產物經矽石層析法，使用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生所需產物之金黃色泡沫狀物(3.6g,30.9%)。
MS(ES+)m/z 356(MH+)。
(h)(1S)-1-(羥基甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮
取(1S)-1-(羥基甲基)-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯(1.6g,4.50mmol)溶於室溫下之乙醇(100ml)，然後使用碳載鈀(10%糊狀物)(1g,0.940mmol)處理。所有物質於室溫與1atm氫氣下攪拌3小時。該反應隨後通過寅式鹽濾餅過濾，再使用乙醇洗滌雜質。隨後使用DMF(400ml)溶離產物，蒸發DMF，產生褐色固體(780mg)。固體隨後懸浮於30% MeOH/DCM(150ml)，與二氧化錳(1.174g,13.51mmol)於室溫下攪拌5h，然後通過寅式鹽濾餅過濾，使用20%甲醇/二氯甲烷(100ml)洗滌濾餅。蒸發溶劑，產生所需化合物之褐色固體(750mg,76%)。
MS(ES+)m/z 220(MH+)。
(i)甲磺酸[(1S)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲酯
於室溫與氬蒙氣下，取(1S)-1-(羥基甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(750mg,3.42mmol)懸浮於無水DCM(100ml)，然後使用三乙基胺(0.572ml,4.11mmol)處理。混合物隨後使用冰-水浴冷卻。然後添加甲磺醯氯(0.293ml,3.76mmol)，讓反應回升至室溫。50分鐘後，不再有起始物殘留，因此使用飽和NaHCO3(100ml)洗滌混合物。水層使用20%MeOH/DCM(2x100ml)萃取；合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾，及蒸發，產生產物之褐色泡沫狀物(1.05g，由LCMS測定為90%純度)。
MS(ES+)m/z 297.9(MH+)。
(j)(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取含甲磺酸[(1S)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲酯(1.05g,3.53mmol)之無水乙腈(50ml)溶液，於室溫與氬蒙氣下，依序使用吡啶(0.343ml,4.24mmol)與4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.884g,4.24mmol)處理。混合物於70℃下加熱1.5h，然後於90℃下3h。LCMS顯示~25%之產物。因此添加0.5eq吡啶與0.5eq 4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯，該反應於90℃下加熱一夜，然後於室溫下攪拌2天。該反應已完成。蒸發溶劑，殘質分溶於sat NaHCO3與20%甲醇/二氯甲烷(100ml/100ml)之間。分層，水層再使用20%甲醇/二氯甲烷(2x100ml)萃取。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生1.7g粗產物，經矽石層析法，使用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生產物之黃色固體(0.57g,40.2%)。
MS(ES+)m/z 402(MH+)。
(k)(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽
取含(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.57g,1.420mmol)之氯仿(7 ml)溶液於室溫下經4M HCl之1,4-二烷溶液(7ml)處理。有固體沉澱析出，於室溫下攪拌混合物。0.5h後，添加一些甲醇來溶解大部份固體，然後添加甲苯，及排除所有溶劑，產生產物之黃色固體(0.53g,100%)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
(l)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(165mg,0.441mmol)之氯仿(10ml)與甲醇(0.4ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.184ml,1.323mmol)處理，攪拌0.25h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例61)(73.7mg,0.441mmol)，於室溫下攪拌反應。0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(280mg,1.323mmol)，於室溫下攪拌反應。1.5h後，LCMS顯示混合物中仍含有一些亞胺，因此再添加1eq三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，依序添加飽和NaHCO3(50ml)與20%甲醇/二氯甲烷(80ml)，萃取水層，然後與有機層分離。水層再使用20%甲醇/二氯甲烷(2x80ml)萃取2次。合併之有機萃液經硫酸鎂脫水，過濾與蒸發，產生215mg粗產物，經矽石層析法使用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生標題化合物之游離鹼，黃色固體(185mg,93%)。
δH CDCl3,(250MHz)1.20-1.45(m,2H),1.75-2.75(m,8H),2.94(d,1H),3.00-3.15(m,1H),3.81(s,2H),4.30-4.45(m,1H),4.50-4.65(m,1H),4.90-5.10(m,1H),5.74(s,2H),6.34(d,1H),7.19(s,1H),7.77(d,1H),7.87(s,1H),7.99(s,1H)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
標題化合物之製法為取游離鹼溶於甲醇/二氯甲烷中，使用1當量1M HCl之乙醚溶液處理。然後蒸發至乾，於含有P2O5之真空乾燥器中乾燥。
實例13B (1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮苯甲酸鹽
取(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽(45mg,0.092mmol)經過AD-H管柱，使用CH3CN：CH3OH：.1%異丙基胺純化。收集主要波峰，及排除溶劑。苯甲酸鹽之製法為取化合物溶於MeOH中，添加一當量苯甲酸。攪拌溶液1小時，排除溶劑，產生產物。
實例13C (1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮富馬酸鹽
取(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽(49mg,0.100mmol)溶於10mL MeOH，加至SCX卡管2g(預先使用甲醇濕化)上。粗產物吸附在卡管上後，使用甲醇(15mL)洗滌卡管。產物使用2M NH3之甲醇溶液(15mL)溶離；取含產物溶出份蒸發，產生游離胺產物(41.5mg,92%回收率)。LCMS及NMR與產物一致。取游離胺溶於少量DCM/MeOH中，使用1eq富馬酸(10.6mg)處理，及攪拌10分鐘。排除溶劑，固體於乾燥器中(P2O5)乾燥一夜，產生白色固體產物(51mg，LCMS及NMR與產物一致)。
實例14 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(160mg,0.428mmol)(其製法參見實例13(k)或15(d))之氯仿(10ml)與甲醇(0.400ml)之懸浮液，於氬蒙氣與室溫下，使用三乙基胺(0.179ml,1.283mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h(所有物質均 形成溶液)。然後添加2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例60)(77mg,0.428mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(272mg,1.283mmol)，於室溫下攪拌反應。1.5h後，LCMS測得仍有一些亞胺殘留，因此再添加1當量三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，依序添加sat NaHCO3(50ml)與20%甲醇/二氯甲烷(80ml)，萃取水層，然後與有機層分離。水層再使用20%甲醇/二氯甲烷(2x80ml)萃取2次。合併之有機萃液經MgSO4脫水，過濾，及蒸發，產生215mg粗產物，經矽石層析法，使用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生標題化合物之游離鹼之黃色泡沫狀物(179mg,90%)。
δH CDCl3,(250MHz)1.20-1.50(m,2H),1.85(t,2H),1.95-2.40(m,3H),2.45-2.75(m,3H),2.94(d,1H),3.05-3.20(m,3H),3.69(s,2H),4.30-4.50(m,3H),4.50-4.65(m,1H),4.90-5.10(m,1H),6.33,(d,1H),6.99(s,1H),7.67(d,1H),7.86(s,1H),8.01(s,1H)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
標題化合物之製法為由該游離鹼溶解於DCM/MeOH中，使用1當量1M HCl之乙醚溶液處理。隨後蒸發至乾，於含有P2O5之真空乾燥器中乾燥。
實例15 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽
(a)(1S)-1-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫 -5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯
於室溫與氬蒙氣下，取(1S)-1-(羥基甲基)-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯(242mg,0.681mmol)(其 製法參見實例13(g))溶於DCM(10ml)中，然後使用三乙基胺(0.114ml,0.817mmol)處理。混合物隨後使用冰-水浴冷卻。然後添加甲磺醯氯(0.058ml,0.749mmol)，讓反應回升至室溫。1h後，混合物使用sat NaHCO3(10ml)洗滌。水層使用DCM(2x50ml)萃取，合併之有機萃液經MgSO4脫水，過濾，及蒸發，產生產物之黃色泡沫狀物(232mg，由LCMS測得95%純度，74.7%)。
MS(ES+)m/z 434(MH+)。
(b)(1R)-1-{[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-哌啶基]甲基}-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯
於室溫與氬蒙氣下，取(1S)-1-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯(232mg,0.508mmol)溶於無水乙腈(10ml)，使用吡啶(0.049ml,0.610mmol)處理。然後添加4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(127mg,0.610mmol)，於70℃下加熱反應一夜。然後添加0.049ml吡啶與127mg 4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯至反應中，提高溫度至80℃ 8h，然後於室溫下攪拌反應一夜。蒸發溶劑，殘質分溶於sat NaHCO3與DCM(50/50ml)之間。分層，再次使用DCM(2x50ml)萃取水層。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，與蒸發，產生280mg粗產物，經矽石層析法，使用0-5%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生產物之黃色膠質物(130mg,47.6%)。
MS(ES+)m/z 538(MH+)。
(c)(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯
於室溫下，取(1R)-1-{[4-({[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}胺基)-1-哌啶基]甲基}-3,8-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-5-羧酸苯基甲酯(130mg,0.242mmol)溶於乙醇(10ml)，然後使用碳載鈀(10%糊狀物)(100mg,0.094mmol)處理。所有物質於室溫下，於1atm氫氣下攪拌3小時。該反應隨後通過寅式鹽濾餅過濾，再次使用乙醇(50ml)洗滌。蒸發乙醇，產生黃色膠質物(79mg)，其溶於DCM(~10ml)，與二氧化錳(63.1mg,0.725mmol)於室溫下攪拌一夜。然後再添加1.5當量二氧化錳 (32mg)，於室溫下攪拌反應3h。LCMS測得仍有起始物殘留，因此再添加2當量二氧化錳。該反應於室溫下攪拌2h後，通過寅式鹽濾餅過濾。寅式鹽濾餅使用DCM洗滌，蒸發溶劑，產生產物之褐色固體(76mg,78%)。
MS(ES+)m/z 402(MH+)。
(d)(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽
取含(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(76mg,0.189mmol)之氯仿(2ml)溶液，於室溫下使用4M HCl之1,4-二烷溶液(2ml)處理。有固體沉澱析出，混合物於室溫下攪拌。0.5h後，反應已完成，因此再添加一些甲醇來溶解大部份固體，然後添加甲苯，並排除所有溶劑，產生產物之深黃色固體(70.9mg,99%)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
(e)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(70mg,0.187mmol)之氯仿(5ml)與甲醇(0.2ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.078ml,0.561mmol)處理，及攪拌0.25h。所有物質均形成溶液；然後添加2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例2(c)或WO03/087098實例19(d)))(30.9mg,0.187mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119mg,0.561mmol)，於室溫下攪拌反應。1.5h後，再添加1eq三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，依序添加sat NaHCO3(50ml)與20%MeOH/DCM(50ml)，萃取水層，然後與有機層分離。水層再使用20%MeOH/DCM(2x50ml)萃取2次。合併之有機萃液經MgSO4脫水，過濾，及蒸發，產生90mg粗產物，經矽石層析法，使用0-20%甲醇/二氯甲烷梯度純化，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色膠質物(60mg,71%)。
δH CDCl3,(250MHz)1.25-1.50(m,2H),1.86(t,2H),2.10-2.75(m,6H), 2.93(d,1H),3.00-3.15(m,1H),3.79(s,2H),4.20-4.45(m,5H),4.50-4.65(m,1H),4.90-5.10(m,1H),6.33(d,1H),6.82(s,1H),7.76(d,1H),7.86(s,1H),8.11(s,1H)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
標題化合物製法為取該游離鹼溶於DCM/MeOH，使用2當量1M HCl之乙醚溶液處理。隨後蒸發至乾，於含有P2O5之真空乾燥器中乾燥。
實例16A (2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
(a)2-{[6-(甲基氧)-3-硝基-2-吡啶基]胺基}-1,3-丙二醇
取6-甲氧基-2-氯-3-硝基吡啶(36.94g,195.9mmol)與2-胺基丙烷-1.3-二醇(35.65g,391.3mmol,2eq.)於乙醇(500ml)中，於回流與氬蒙氣下攪拌3小時。混合物冷卻至室溫並靜置一夜。減壓部份排除溶劑(至約150ml)，所得鮮黃色漿狀物倒至激烈攪拌下之冰-水(1.5L)中。攪拌混合物1小時後，趁低溫時抽吸過濾。使用冰冷水(200ml)洗滌固體，風乾，產生標題化合物之鮮黃色固體(45.03g,94%)。LCMS顯示所需產物(93%)加7%起始物。產物未進一步純化即使用。
MS(ES+)m/z 244(MH+)
(b)N-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)-3-硝基-2-吡啶胺
取2-{[6-(甲基氧)-3-硝基-2-吡啶基]胺基}-1,3-丙二醇(53.93g,228.7mmol)於2,2-二甲氧基丙烷(900ml)中，於氬蒙氣下攪拌，添加對甲 苯磺酸單水合物(1.00g)。於室溫下攪拌混合物一夜。使用二氯甲烷(1L)稀釋，所得溶液使用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)與碳酸氫鈉固體(20g)在激烈攪拌下處理(起泡)。激烈攪拌混合物20分鐘後，添加無水硫酸鈉吸附殘留的水。混合物抽吸過濾，使用DCM(500ml)洗滌固體。合併之濾液加洗液減壓蒸發，產生黃色固體，與石油醚(40-60°)攪拌一個周末。抽吸過濾單離固體，使用石油醚(40-60°)洗滌與風乾，產生標題化合物之鮮黃色固體(57.83g,92%)。
MS(ES+)m/z 284(MH+)。
(c)N 2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)-2,3-吡啶二胺
取N-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)-3-硝基-2-吡啶胺(35.00g,123.6mmol)分成2份，每一份分別溶於1,4-二烷(500ml)中，經10% Pd/碳(糊狀物，使用水1：1 w：w，4.00g)，於1atm氫氣壓下，於室溫下氫化一夜。混合物通過寅式鹽抽吸過濾，其中使用氬氣外套並小心避免產物接觸空氣。溶液減壓蒸發，產生標題化合物之深紫色油狀物。其未進一步純化立即用於下一個步驟。
MS(ES+)m/z 254(MH+)。
(d)N-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)胺基]-6-(甲基氧)-3-吡啶基]甘胺酸乙酯
於氬蒙氣下，取實例16A(c)製備之粗製N 2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)-2,3-吡啶二胺(推測為123.6mmol)溶於無水DMF(500ml)，依序添加無水碳酸鉀(37.56g,2.2eq.)與溴乙酸乙酯(12.31ml,0.9eq.)。於室溫下攪拌混合物一夜。減壓排除溶劑，所得紅褐色漿物分溶於DCM(1.2L)與水(300ml)之間。分離有機相，使用水(300ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾，與減壓蒸發，產生深紅色油狀物，此物質溶於最少量DCM，經矽石管柱層析法純化(使用5%-60%乙酸乙酯之石油醚溶液(40-60°)溶離)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生標題化合物之深橙色油狀物(35.42g,84%)。
MS(ES+)m/z 340(MH+)。
(e)4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)-1,4-二氫吡啶并 [2,3-b]吡-3(2H)-酮
取N-[2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)胺基]-6-(甲基氧)-3-吡啶基]甘胺酸乙酯(35.42g,104.4mmol)溶於無水THF(500ml)，溶液以2小時時間滴加至氬蒙氣下含氫化鈉(4.173g 60% w：w油勻散液，1.00eq.)之無水THF(500ml)冷卻(0℃)懸浮液中。滴加期間，懸浮液顏色由橙色轉成綠色。混合物再於0℃下攪拌15分鐘後，使其回升至室溫，於室溫下攪拌1小時。混合物冷卻至0℃，在激烈攪拌下小心添加飽和氯化銨(15ml)(出現起泡)。停止起泡後，讓混合物回升至室溫，攪拌4小時後，使用乙酸乙酯(500ml)稀釋，抽吸過濾。使用乙酸乙酯(300ml)洗滌固體，合併之濾液加洗液減壓蒸發，產生深褐色固體。此物質與石油醚(40-60°)(500ml)加乙酸乙酯(20ml)攪拌2h，抽吸過濾，產生較淡褐色固體，使用石油醚(40-60°)(100ml)洗滌及風乾，產生標題化合物之非晶形黃褐色固體(25.37g,82.8%)。
MS(ES+)m/z 316(MNa+)。
(f)4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮
取4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-3(2H)-酮(25.37g)與活性二氧化錳(120g,~15eq.)於DCM(500ml)中，於室溫下攪拌2小時後，再攪拌一夜。混合物抽吸過濾，使用DCM(2x100ml)洗滌固體。合併之濾液加洗液減壓蒸發，產生褐色泡沫狀物；經矽石管柱層析法純化(使用0%-100%乙酸乙酯之石油醚溶液(40-60°)溶離)。合併適當溶出份，並減壓蒸發，產生標題化合物之淡黃褐色固體(17.40g,69%)。
MS(ES+)m/z 314(MNa+)。
(g)4-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-6-(甲基氧)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮
取4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己烷-5-基)-6-(甲基氧)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(17.40g,59.7mmol)溶於四氫呋喃(THF)(220ml)，產生深黃色溶液。添加1M HCl水溶液(200ml)(在溶液中出現短暫藍綠色)，現在呈淡黃色之溶液於室溫下攪拌1小時。混合物於旋轉蒸發器中，使用 冷水浴濃縮至約300ml(此過程中有些固體沉澱)後，激烈攪拌，同時分批添加碳酸氫鈉固體(小心：會起泡)，直到混合物為約pH 8為止。抽吸過濾收集所得黃色固體，使用水(2x20ml)洗滌與風乾，產生標題化合物之非晶形黃色固體(13.805g,91%)。
MS(ES+)m/z 252(MH+)。
(h)甲磺酸(3,8-二側氧基-1,2,5a,8b-四氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基)甲酯
在1L圓底燒瓶中置入4-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-6-(甲基氧)吡啶并[2,3-b]吡-3(4H)-酮(11.330g,45.1mmol)。依序添加無水氯仿(280ml)、三乙基胺(31.4ml,225mmol)、及甲磺酸酐(31.4g,180mmol)，產生深黃-褐色溶液。添加甲磺酸酐期間，發生放熱，足以造成溶劑沸騰。混合物於回流下與氬蒙氣下激烈攪拌4.5小時。讓混合物冷卻至室溫，使用DCM稀釋至約600ml，使用水(200ml)洗滌。分離有機相，水相使用DCM(2x200ml)萃取。合併之有機萃液經無水硫酸鈉脫水，過濾，與減壓蒸發，產生粗製甲磺酸酯之深褐色油狀物。於40-60°之石油醚(200ml)加DCM(50ml)中靜置一夜。抽吸過濾所得固體，使用4：1石油醚：DCM(2x50ml)洗滌，與風乾，產生標題化合物之褐色非晶形固體(6.950g,52%)。
MS(ES+)m/z 332(MNa+),298(MH+)。
(i){1-[(3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯
取粗製甲磺酸(3,8-二側氧基-1,2,5a,8b-四氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基)甲酯(6.950g,23.38mmol)溶於無水乙腈(200ml)，依序使用吡啶(7.55ml,94.0mmol)與4-哌啶基胺甲酸1,1-二甲基乙酯(10.30g,51.4mmol)處理混合物。混合物於回流與氬蒙氣下攪拌3h後，於50℃下一個周末。混合物隨後於90℃下攪拌2小時後，減壓排除揮發物，殘質分溶於DCM(600ml)與水(100ml)之間。分離有機相，使用DCM(2x200ml)萃取水相。合併之有機萃液使用水(2x100ml)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾，與減壓蒸發，產生深黃褐色固體；此固體溶於最少量5% MeOH之DCM 溶液中，經矽石層析，使用0-10% MeOH之DCM溶液溶離。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生標題化合物之非晶形淺黃褐色固體(5.444g,56.8%)。
MS(ES+)m/z 424(MNa+),402(MH+)。
(j)2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(消旋物與對映異構物1與2合成法) 方法A(消旋物合成法)：
取{1-[(3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(1.630g,4.06mmol)懸浮於DCM(30ml)中，添加4M HCl之1,4-二烷溶液(15ml)，產生鮮黃色懸浮液(並有氣體釋出)。讓鮮黃色混合物於室溫下靜置1小時。LCMS顯示沒有起始物殘留。減壓排除溶劑，殘質減壓乾燥一夜，產生標題化合物之二鹽酸鹽之非晶形黃褐色固體(1.760g)(由於含有殘留溶劑，因此超過二鹽酸鹽之理論產率)。
取一部分粗製二鹽酸鹽(0.513g)溶於甲醇(4ml)加水(1ml)中，加至SCX管柱(10g)(預先經過2份管柱體積甲醇處理)。管柱隨後使用(i)甲醇(2x50ml)，(ii)0.5M氨之甲醇溶液(3x50ml溶出份)進行重力溶離。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生粗製標題化合物之黃褐色非晶形固體(410mg)，其中包含無法由LCMS顯現之甲醇不可溶解物(可能為氯化銨)。產物與甲醇(30ml)振盪，過濾懸浮液。固體使用甲醇(20ml)洗滌，合併之濾液與洗液減壓蒸發，產生標題化合物(360mg,87%)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
方法B
取{1-[(3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基)甲基]-4-哌啶基}胺甲酸1,1-二甲基乙酯(9.735g,24.25mmol)懸浮於DCM(90ml)，添加4M HCl之1,4-二烷溶液(45ml)，產生鮮黃色懸浮液(有氣體釋出)。該鮮黃色混合物於室溫下攪拌1小時。減壓排除溶劑，產生粗製二鹽酸鹽之鮮黃色非晶形固體(10.420g)(包含殘留溶劑)。
該消旋性二鹽酸鹽(10.4g)經過製備性對掌性HPLC，使用Chiralpak AD(20微米)製備性管柱，使用50：50：0.1乙腈：甲醇：異丙基胺為移動相，分三批解析成其兩種對映異構物。α值為3.1，觀測三次操作之基線解析值。沒有重疊之溶出份，兩種對映異構物(呈游離鹼)分別單離出>99.8ee。
(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(第一個溶離出之組份)：(3.30g，淡米色固體，對掌性HPLC：100% ee)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
旋光度：α D=-120°(C=1.00，甲醇，21.8℃)。
(2S)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(第二個溶離出之組份)：(3.30g，淡米色固體，對掌性HPLC：99.8% ee)。
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
旋光度：α D=+122°(C=1.00，甲醇，21.8℃)。
(k)標題化合物
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(100mg,0.332mmol)與[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例61)(45mg,0.811eq.)於氯仿：甲醇(9：1，v：v，5ml)中，於室溫下攪拌2小時；隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(211mg,3.0eq.)處理混合物，於室溫下激烈攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)中止混合物反應。添加DCM(10ml)，繼續激烈攪拌10分鐘，然後分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，真空乾燥一個周末，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色泡沫狀物(70mg,44.3%)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(CDCl3)8.00(1H,s)；7.82(1H,s)；7.77(1H,d,J=9.7Hz)；7.18(1H,s)；6.39(1H,d,J=9.7Hz)；5.73(2H,s)；5.03(1H,m)；4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz)；4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz)；3.80(2H,s)；3.13(1H, dd,J=12.9Hz,3.5Hz)；2.93(1H,m)；2.70(1H,dd,J=12.9Hz,9.0Hz)；2.67(1H,m)；2.50(1H,m)；2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；1.85(3H,m)；1.36(2H,m)。
含上述游離鹼(70mg)之DCM(1ml)溶液使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，減壓排除溶劑後，產生標題化合物之淺黃褐色非晶形固體(75mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
實例17A (2S)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2S)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j)(100mg,0.332mmol)與[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例61)(45mg,0.811eq.)於氯仿：甲醇(9：1，v：v，5ml)中，於室溫下攪拌2小時；混合物隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(211mg,3.0eq.)處理，於室溫下激烈攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)中止混合物反應。添加DCM(10ml)，繼續激烈攪拌10分鐘後，分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(含(2M NH3之MeOH溶液)之DCM)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，及真空乾燥一個周末，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色泡沫狀物(91mg,61%)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(CDCl3)(與實例16A(2R)對映異構物一致)8.00(1H,s)；7.82(1H,s)；7.77(1H,d,J=9.7Hz)；7.18(1H,s)；6.39(1H,d,J=9.7Hz)；5.73 (2H,s)；5.03(1H,m)；4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz)；4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz)；3.80(2H,s)；3.13(1H,dd,J=12.9Hz,3.5Hz)；2.93(1H,m)；2.70(1H,dd,J=12.9Hz,9.0Hz)；2.67(1H,m)；2.50(1H,m)；2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；1.85(3H,m)；1.36(2H,m)。
取含上述游離鹼之DCM(1ml)使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，減壓排除溶劑後，產生標題化合物之非晶形黃色固體(95mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
實例18 2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取消旋性2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(400mg,1.327mmol)與[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例61)(200mg,0.9eq.)於氯仿：甲醇(9：1，v：v，15ml)中，於室溫下攪拌30分鐘；混合物隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(844mg,3.0eq.)，於室溫下激烈攪拌處理30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中止反應，於室溫下攪拌混合物5分鐘。分離有機相，經無水Na2SO4脫水，及減壓蒸發。粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M氨之甲醇溶液)DCM溶液)，合併適當溶出份，減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼(消旋性)之淺黃色泡沫狀物(290mg,46.8%)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
1H NMR(CDCl3)(除了NH位置以外，其餘與純對掌性樣本(實例16A與 17A)一致)8.00(1H,s)；7.82(1H,s)；7.77(1H,d,J=9.7Hz)；7.18(1H,s)；6.39(1H,d,J=9.7Hz)；5.73(2H,s)；5.03(1H,m)；4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz)；4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz)；3.80(2H,s)；3.13(1H,dd,J=12.9Hz,3.5Hz)；2.93(1H,m)；2.70(1H,dd,J=12.9Hz,9.0Hz)；2.67(1H,m)；2.50(1H,m)；2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；1.85(2H,m)；(於1.70處出現在HOD波峰下之NH)；1.36(2H,m)。
取游離鹼(290mg)溶於DCM(5ml)，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理。減壓蒸發溶劑，產生標題化合物(281mg)之淺黃色非晶形固體。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
實例16B (2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮苯甲酸鹽與
實例17B (2S)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮苯甲酸鹽
取200mg消旋性2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽採用製備性對掌性HPLC(使用21 x 250mm Chiralpak IA，(5微米)製備性管柱)，使用1：1乙腈(包含0.1%異丙基胺)與乙腈(包含0.1% TFA)作為移動相，解析成其兩種對映異構物。
(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(溶離出第一組份)：(81mg)
旋光度：{α}D，23.9℃=-85.58°(C=.798，於MeOH中)
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
取游離鹼溶於甲醇，使用苯甲酸(1當量)處理。減壓蒸發溶劑，產生產物(實例16B)之苯甲酸鹽。
(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基} 甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(溶離出第二組份)：(76mg)
旋光度：{α}D，23.9℃=+84.9°(C=.798，於MeOH中)
MS(ES+)m/z 302(MH+)。
取游離鹼溶於甲醇，使用苯甲酸(1當量)處理。減壓蒸發溶劑，產生產物(實例17B)之苯甲酸鹽。
實例19A (2R)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(600mg,1.991mmol)、2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例60)(325mg,0.900eq.)與20μL乙酸於氯仿：甲醇(9：1，v：v，30ml)中，於室溫下攪拌2小時；隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.266g,3.0eq.)處理混合物，於室溫下激烈攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(6ml)中止混合物反應。添加DCM(60ml)，繼續激烈攪拌10分鐘後，分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。
合併適當溶出份，減壓蒸發，真空乾燥一夜，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色非晶形固體(658mg)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)1.25-1.40(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.20-2.30 (1H,m),2.30-2.40(1H,m),2.45-2.55(1H,m),2.65-2.75(2H,m),2.90-2.95(1H,m),3.10-3.20(3H,m),3.75(2H,s),4.35-4.45(3H,m),4.50-4.60(1H,dd),5.00-5.10(1H,m),6.40(1H,d),7.00(1H,s),7.75(1H,d),7.85(1H,s),8.05(1H,s)。
取該游離鹼(650mg,1.393mmol)懸浮於無水DCM(10ml)中，添加1M鹽酸之乙醚溶液(1393μL,1.000eq.)。該系統保持密封，振盪1分鐘後，減壓排除溶劑，殘質真空乾燥，產生標題化合物之非晶形黃色固體(682mg)。
實例20 2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
實例19B (2R)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮三氟乙酸鹽與實例21 (2S)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮
取消旋性2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(360mg,1.195mmol)與2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例60)(195mg,0.9eq.)於氯仿：甲醇(9：1，v：v，15ml)中，於室溫下攪拌30分鐘；隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(760mg,3.0eq.)處理混合 物，於室溫下激烈攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)中止反應，混合物於室溫下攪拌5分鐘。分離有機相，經無水Na2SO4脫水，及減壓蒸發。粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M氨之甲醇溶液)之DCM溶液溶離)，合併適當溶出份，及減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色泡沫狀物(235mg,42%)。
NMR及LC-MS與實例19A之產物一致。
取該游離鹼(225mg)溶於DCM(5ml)，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理。減壓蒸發溶劑，產生標題化合物(實例20)之淺黃色非晶形固體(224mg)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
取80mg標題消旋性鹽酸鹽(實例20)經過製備性對掌性HPLC(使用21 x 250mm Chiralpak IA，(5微米)製備性管柱)，使用2：2：1甲醇：乙腈：第三丁醇(包含0.1%異丙基胺)作為移動相，解析成其兩種對映異構物。
(2R)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(第一個溶離出之組份)：(31mg)MS(ES+)m/z 467(MH+)。
該2R物質為98.7%純度；採用逆相HPLC，經Kromasil 5微米C-18管柱(21mm x 250mm)，使用9：1水(+0.1% TFA)與乙腈(+0.1% TFA)溶離(3次操作)進行進一步純化，產生二-三氟乙酸鹽(實例19B)。
(2S)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(第二個溶離出之組份)：(32mg)(實例21)。採用小分子x-射線結晶學測定此化合物之立體化學。MS(ES+)m/z 467(MH+)。
實例22 2-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取消旋性2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(50mg,0.166mmol)於9：1(v：v)氯仿：甲醇(2ml)中，與2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144實例2(c)或WO03/087098實例19(d))(28mg,1.0當量)於室溫下攪拌30分鐘後，使用三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg,3.0當量s)在激烈攪拌下處理。再攪拌25分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)中止反應，使用二氯甲烷稀釋，於室溫下激烈攪拌20分鐘。分離有機相(疏水性濾材)與減壓蒸發，產生橙色膠質物；經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼之乳霜狀非晶形固體(30mg,40%)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
1H NMR(CD3OD)δ7.98(1H,s)；7.88(1H,d,J=9.7Hz)；7.77(1H,s)；6.94(1H,s)；6.37(1H,d,J=9.7Hz)；5.12(1H,m)；4.43(2H,m)；4.35(2H,m)；4.29(2H,m)；3.73(2H,s)；3.07(1H,m)；3.03(1H,m)；2.83(1H,dd,J=13.2Hz,8.3Hz)；2.70(1H,m)；2.44(1H,m)；2.26(1H,dt,J=11.6Hz,2.4Hz)；2.18(1H,dt,J=11.6Hz,2.4Hz)；1.85(2H,m)；1.33(2H,m)。
取該游離鹼溶於DCM(1ml)，使用1M鹽酸之乙醚溶液(67μL，1.0當量)處理；密封容器，保持室溫5分鐘後減壓排除溶劑，產生標題化合物(20mg；由於蒸發溶劑時濺出損失一些產物)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
實例23 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-4-甲基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并 [1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧]羰基}胺基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯
取含1-{[(1,1-二甲基乙基)氧]羰基}-4-甲基-4-哌啶羧酸(12.092g,49.7mmol)之甲苯(300ml)溶液依序使用三乙基胺(13.85ml,99mmol)、及二苯基磷醯基疊氮化物(21.42ml,99mmol)處理，加熱至90℃ 2h(出現起泡)後，使用苯甲醇(10.34ml,99mmol)處理。該反應隨後再於90℃下加熱18h後，冷卻，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)處理，分離有機萃液，水相使用乙醚(200ml)萃取，合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，經過管柱(0-50%乙酸乙酯：40-60石油醚，於4：1乙酸乙酯：40-60石油醚中之Rf=0.4)，產生產物之透明油狀物(15.473g,89%)。
(b)(4-甲基-4-哌啶基)胺甲酸苯基甲酯
取含4-甲基-4-({[(苯基甲基)氧]羰基}胺基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯(15.473g,44.4mmol)之DCM溶液(50ml)於氬蒙氣與室溫下，使用三氟乙酸(50ml,649mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。反應混合物隨後蒸發，溶於水(200ml)，使用乙醚(3x 200ml)洗滌。水相隨後使用碳酸鉀固體鹼化，使用20%甲醇/DCM(3 x 200ml)萃取，此等有機萃液脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生黃色油狀產物(6.327g,57%)。
MS(ES+)m/z 249(MH+)。
(c)(1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)胺甲酸苯基甲酯
取含(1S)-1-(羥基甲基)-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5A(g))(1.494g,6.78mmol)之DCM溶液(50ml)於0℃與氬蒙氣下，依序使用三乙基胺(1.7ml,12.20mmol)與甲磺醯氯(0.800ml,10.27mmol)處理，然後回升至室溫，於室溫下攪拌1h。反應混合物隨後使用飽和碳酸氫鹽水溶液(200ml)處理，使用DCM(3 x 200ml)萃取混合物。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，產生粗產物甲磺酸酯(2.082g,6.987mmol,103%粗產率)。該甲磺酸酯溶於無水乙腈(30ml)，然後使用吡啶(1.097ml,13.57mmol)與含(4-甲基-4-哌啶基)胺甲酸苯基甲酯(3.164g,12.74mmol)之無水乙腈(20ml)溶液處理，於回流下加熱(加熱板95℃)6h。反應混合物隨後蒸發，使用飽和NaHCO3水溶液(200ml)處理，使用DCM(3 x 200ml)萃取混合物。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，產生粗產物之橙色固體，其隨後層析(0-10%甲醇/DCM，於10%甲醇/DCM中之Rf=0.5)，產生產物之黃色固體(1.848g,61%)。
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
(d)(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
取含(1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)胺甲酸苯基甲酯(1.848g,4.10mmol)之乙醇溶液於室溫與氬蒙氣下，使用碳載鈀(10%糊狀物)(0.462g,4.34mmol)(20%w/w)處理，於1大氣壓氫氣下攪拌2h，反應混合物通過矽藻土(Kielselguhr)薄濾餅過濾，使用乙醇(100ml)溶離。濾液使用碳載鈀(10%糊狀物)(0.462g,4.34mmol)處理，於1atm氫氣下攪拌18h。反應混合物通過矽藻土(Kielselguhr)薄濾餅過濾，使用乙醇(500ml)溶離，濾液隨後蒸發，產生產物之黃色固體(1.294g,100%)。
MS(ES+)m/z 317(MH+)。
(e)(1R)-1-[(4-異氰醯基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
取含(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(1.294g,4.09mmol)之DCM(30ml)溶液於氬蒙氣與室溫下，依序使用三乙基胺(0.684ml,4.91mmol)與二碳酸二-第三丁酯(1.045ml,4.50mmol)及最後使用4-二甲基胺基吡啶(0.050g,0.409mmol)處理，於室溫下攪拌1h。反應混合物使用碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理，使用DCM(3x 200ml)萃取。合併之有機部分經脫水 (MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物之黃色固體，其隨後層析(0-10%甲醇/DCM，於10%甲醇/DCM中之Rf=0.5)，產生產物之白色固體(561mg,40%)。
MS(ES+)m/z 343(MH+)。
(f)(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
取含(1R)-1-[(4-異氰醯基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(561mg,1.638mmol)之THF(10ml)與水(10.00ml)溶液於室溫下使用氫氧化鈉(5ml,10.00mmol)處理，及於室溫下攪拌1h。反應隨後使用濃縮HCl(5ml,12M)處理，於室溫下攪拌18h後，蒸發。所得固體使用甲醇(20ml)處理，然後從固體中傾析排出溶劑，與蒸發，產生產物之不純綠色固體(687mg,108%)。
MS(ES+)m/z 317(MH+)。
(g)N-(1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙醯胺
取含(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(687mg,1.765mmol)之DCM(20ml)與三乙基胺(1.476ml,10.59mmol)溶液於0℃與氬蒙氣下，使用三氟乙酸酐(0.299ml,2.118mmol)處理，於室溫下攪拌1h。該反應使用飽和碳酸氫鈉(50ml)處理，及使用DCM(3 x 100ml)萃取。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，產生粗產物之橙色固體，隨後層析(0-10%甲醇/DCM，於10%甲醇/DCM中之Rf=0.4)，產生產物之不純黃色固體(375mg,52%)。
MS(ES+)m/z 413(MH+)。
(h)N-(1-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙醯胺
取含N-(1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙醯胺(375mg,0.909mmol)之1,4-二烷(20ml)溶液，於室溫下，使用DDQ(248mg, 1.091mmol)處理，然後於80℃下加熱1h。該反應隨後冷卻至室溫。反應混合物依序使用飽和K2CO3水溶液(5%,100ml)與DCM(100ml)處理，混合物通過矽藻土(Kieselguhr)過濾。分離有機部份，使用DCM(2 x 100ml)萃取水層。合併之有機溶劑隨後脫水(MgSO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物之黃色油狀物。經矽石層析法(0-10%甲醇：DCM，於10% MeOH/DCM中之Rf=0.4)，產生產物之透明油狀物(171mg,46%)。
MS(ES+)m/z 411(MH+)。
(i)(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
取N-(1-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-4-甲基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙醯胺(171mg,0.417mmol)使用7%碳酸鉀溶液(450mg含於2ml水/5ml甲醇)處理，於室溫下攪拌2h，然後於70℃下18h後，蒸發，溶於5% MeOH/DCM(100ml)，過濾，經SCX純化(5g，依序使用MeOH、然後0.5M NH3/MeOH、然後2M NH3/MeOH溶離)。取含產物溶出份蒸發，產生產物之粉紅色固體(60mg,46%)。
MS(ES+)m/z 315(MH+)。
(j)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(34mg,0.108mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.1ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(19.60mg,0.108mmol)(其合成法參見WO2004058144，實例60)處理，攪拌2h。該溶液隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(68.8mg,0.324mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。該反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(20ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 100ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM，於15%甲醇/DCM中之Rf=0.4)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體(32mg,0.067mmol,62%)。
MS(ES+)m/z 517(MH+)。
δH(CDCl3,250MHz)1.14(3H,s),1.42-1.70(4H,m),2.30-2.45(1H,m),2.50-2.82(4H,m),3.05-3.22(3H,m),3.68(2H,s),4.28-4.48(3H,m)4.51-4.63(1H,m),4.96-5.11(1H,m),6.20-6.35(2H,m),7.04(1H,s),7.46-7.51(2H,m),8.00(1H,s)。
取該游離鹼，於DCM/MeOH 2：1(10ml)中，使用1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題單-鹽酸鹽之白色固體(34mg)。
實例24 (1R)-1-({4-甲基-4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-4-甲基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(26mg,0.083mmol)(其製法參見實例23(i))之氯仿(2ml)與甲醇(0.1ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(13.83mg,0.083mmol)(其合成法參見WO2004058144實例61)處理，於室溫下攪拌2h。該溶液隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(52.6mg,0.248mmol)處理，於室溫下攪拌0.5h。反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 50ml)萃取。合併之有機部分經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM，於15%甲醇/DCM中之Rf=0.3)，產生標題化合物之游離鹼之黃色固體(29mg,75%)。
MS(ES+)m/z 466(MH+)。
δH(CDCl3,250MHz)1.14(3H,s),1.40-1.71(4H,m),2.30-2.46(1H,m),2.51-2.82(4H,m),3.08-3.22(1H,m),3.73(2H,s),4.28-4.42(1H,m)4.51-4.65(1H,m),4.92-5.09(1H,m),5.72(2H,s),6.20-6.34(2H,m),7.25(1H,s),7.50-7.51(2H,m),7.98(1H,s)。
此游離鹼於DCM/MeOH 2：1(5ml)中經過1M HCl之乙醚溶液處 理，然後蒸發，產生標題單鹽酸鹽。
實例25 (2R)-2-({4-[(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(50mg,0.166mmol)(其製法參見實例16(j))與2,1,3-苯并噻二唑-5-甲醛(25mg,0.918eq.)於9：1(v：v)氯仿：甲醇(1ml)中攪拌2.5小時。隨後一次添加全量三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg,3.000eq.)，於室溫下激烈攪拌混合物30分鐘。依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)與二氯甲烷(10ml)，於室溫下激烈攪拌混合物10分鐘，及分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，及減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼之黃色固體(41mg)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(1H,d,J=9.0Hz)；7.90(1H,s)；7.83(1H,s)；7.77(1H,d,J=9.7Hz)；7.61(1H,dd,J=9.2Hz,1.8Hz)；6.39(1H,d,J=9.7Hz)；5.03(1H,m)；4.56(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz)；4.39(1H,dd,J=12.5Hz,9.2Hz)；3.98(2H,s)；3.14(1H,dd,J=13.2Hz,3.5Hz)；2.94(1H,寬m)；2.69(2H,m)；2.56(1H,m)；2.34(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；1.89(2H,m)；(於1.48處出現在HOD波峰下之NH)；1.37(2H,m)。
取該游離鹼(35mg,0.078mmol)溶於DCM(1ml)，添加鹽酸(1.0M)之乙醚溶液(78μL,1.0eq.)。密封該系統，於室溫下振盪1分鐘後，減壓排除溶劑，產生標題化合物之黃色固體(38mg)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
實例26 (2R)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(50mg,0.166mmol)(其製法參見實例16(j))與7-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲醛(28mg,0.926eq.)(其合成法參見WO2002056882，實例23(a))於9：1(v：v)氯仿：甲醇(1ml)中攪拌2.5小時。然後一次添加全量三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg,3.000eq.)，於室溫下激烈攪拌混合物30分鐘。然後依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)與二氯甲烷(10ml)，於室溫下激烈攪拌混合物10分鐘，及分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼之白色固體(48mg)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.82(1H,s)；7.76(1H,d,J=9.7Hz)；6.79(1H,d,J=7.2Hz)；6.57(1H,d,J=10.5Hz)；6.38(1H,d,J=9.7Hz)；5.03(1H,m)；4.54(1H,dd,J=12.5Hz,4.4Hz)；4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.4Hz)；4.23(4H,m)；3.71(2H,s)；3.12(1H,dd,J=12.9Hz,3.3Hz)；2.92(1H,m)；2.68(2H,m)；2.68(2H,m)；2.47(1H,m)；2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；2.24(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；1.83(2H,m)；(於1.50處出現在HOD波峰下之NH)；1.33(2H,m)。
取該游離鹼(48mg,0.103mmol)溶於DCM(1ml)中，添加鹽酸(1.0M) 之乙醚溶液(103μL,1.0eq.)。密封該系統，於室溫下振盪1分鐘後，減壓排除溶劑，產生標題化合物之黃色固體(55mg)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
實例27 (2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-[1,4]氧硫雜環庚烯并[2,3-c]吡啶-8-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(50mg,0.166mmol)(其製法參見實例16(j))與3,4-二氫-2H-[1,4]氧硫雜環庚烯并[2,3-c]吡啶-8-甲醛(29mg,0.895eq.)(其可類似2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛之合成法(WO2004058144，實例60)，但改用二溴丙烷替代二溴乙烷)於9：1(v：v)氯仿：甲醇(1ml)中攪拌2.5小時。然後一次添加全量三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg,3.000eq.)，於室溫下激烈攪拌混合物30分鐘。然後依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)及二氯甲烷(10ml)，於室溫下激烈攪拌混合物10分鐘，及分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色固體(65mg)。
MS(ES+)m/z 481(MH+)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.12(1H,s)；7.82(1H,s)；7.76(1H,d,J=9.7Hz)；7.17(1H,s)；6.38(1H,d,J=9.7Hz)；5.03(1H,m)；4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.5Hz)；4.37(3H,m)；3.79(2H,s)；3.13(3H,m)；2.94(1H,m)；2.69(2H,m)；2.52(1H,m)；2.30(4H,m)；1.86(3H,m)；1.37(2H,m)。
取該游離鹼(60mg,0.125mmol)懸浮於無水DCM(1ml)，添加1M鹽酸之乙醚溶液(125μL,1.000eq.)。密封該系統，於室溫下振盪1分鐘後，減壓排除溶劑，殘質真空乾燥，產生標題化合物之非晶形黃色固體(64mg)。
MS(ES+)m/z 481(MH+)。
實例28 (2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
(a)[1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-甲醛
標題化合物製法為：(i)取乙酸[5-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)-4-側氧基-1,4-二氫-2-吡啶基]甲酯(其合成法參見WO2004058144，實例60(c))使用三苯基膦、偶氮二羧酸二異丙酯與苯甲醇處理，產生乙酸{5-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)-4-[(苯基甲基)氧]-2-吡啶基}甲酯；(ii)取乙酸5-({[4-(甲基氧)苯基]甲基}氧)-4-[(苯基甲基)氧]-2-吡啶基}甲酯使用三氟乙酸與三乙基矽烷處理，產生乙酸{5-羥基-4-[(苯基甲基)氧]-2-吡啶基}甲酯三氟乙酸鹽；(iii)取乙酸{5-羥基-4-[(苯基甲基)氧]-2-吡啶基}甲酯三氟乙酸鹽使用1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺與三乙基胺處理，產生乙酸(4-[(苯基甲基)氧]-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧}-2-吡啶基)甲酯；(iv)取乙酸(4-[(苯基甲基)氧]-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧}-2-吡啶基)甲使用(R)-(+)-2,2雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘、乙酸鈀與2-甲基-2-丙烷硫羥酸鈉處理，產生乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫]-4-[(苯基甲基)氧]-2-吡啶基}甲酯；(v)取乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫]-4-[(苯基甲基)氧]-2-吡啶基}甲酯使用碳載鈀，於1大氣壓氫氣下處理，產生乙酸{5-[(1,1-二甲基 乙基)硫]-4-側氧基-1,4-二氫-2-吡啶基}甲酯；(vi)取乙酸{5-[(1,1-二甲基乙基)硫]-4-側氧基-1,4-二氫-2-吡啶基}甲酯使用濃鹽酸處理，產生2-(羥基甲基)-5-氫硫基-4(1H)-吡啶酮；(vii)取2-(羥基甲基)-5-氫硫基-4(1H)-吡啶酮使用碳酸鉀與二溴甲烷處理，產生[1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲醇；及(viii)取[1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲醇使用二氧化錳處理，產生標題化合物。
(b)標題化合物
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(50mg,0.166mmol)(其製法參見實例16(j))與[1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-甲醛(25mg,0.901eq.)於9：1(v：v)氯仿：甲醇(1ml)中攪拌2.5小時。然後一次添加全量三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg,3.000eq.)，於室溫下激烈攪拌混合物30分鐘。然後依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)與二氯甲烷(10ml)，於室溫下激烈攪拌混合物10分鐘，及分相(疏水性濾材)。有機相減壓蒸發，粗產物經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，與減壓蒸發，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色非晶形固體(48mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H,s)；7.82(1H,s)；7.76(1H,d,J=9.7Hz)；6.80(1H,s)；6.38(1H,d,J=9.7Hz)；5.77(2H,s)；5.03(1H,m)；4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.6Hz)；4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.4Hz)；3.81(2H,s)；3.13(1H,dd,J=13.0Hz,3.5Hz)；2.93(1H,m)；2.68(2H,m)；2.49(1H,m)；2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；2.24(1H,dt,J=11.4Hz,2.6Hz)；1.84(3H,m)；(於1.66處出現在HOD波峰下之NH)；1.34(2H,m)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼(48mg,0.106mmol)懸浮於無水DCM(1ml)中，添加1M鹽酸之乙醚溶液(106μL,1.000eq.)。密封該系統，於室溫下振盪1分鐘後，減壓排除溶劑，殘質真空乾燥，產生標題化合物之非晶形黃色固體(48mg)。
MS(ES+)m/z 453(MH+)。
實例29 (2R)-2-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并 [3,2-b][1,4]噻 -6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(50mg,0.166mmol)(其製法參見實例16(j))與3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-甲醛(29mg,0.90eq.)(其合成法參見WO2003087098，實例301(d))於9：1之氯仿：甲醇(1ml)中，於室溫下攪拌3小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(105mg,3.00eq.)。於室溫下再攪拌混合物30分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.5ml)，有機相經DCM(10ml)稀釋。激烈攪拌混合物10分鐘後，分離有機相(疏水性濾材)與減壓蒸發。殘質溶於DCM(約3ml)+1滴MeOH，經矽石管柱層析法純化(使用0-12%(2M NH3之MeOH溶液)之DCM溶液溶離)。合併適當溶出份，與蒸發，產生標題化合物之游離鹼之黃色非晶形固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，寬s)；7.83(1H,s)；7.77(1H,d,J=9.7Hz)；7.57(1H,d,J=7.8Hz)；6.97(1H,d,J=7.8Hz)；6.38(1H,d,J=9.7Hz)；5.04(1H,m)；4.55(1H,dd,J=12.5Hz,4.5Hz)；4.38(1H,dd,J=12.5Hz,9.3Hz)；3.82(2H,s)；3.47(2H,s)：3.14(1H,dd,J=13.0Hz,3.5Hz)；2.94(1H,m)；2.69(2H,m)；2.51(1H,m)；2.33(1H,dt,J=11.4Hz,2.4Hz)；2.25(1H,dt,J=11.4Hz,2.4Hz)；(在2.06處出現在HOD波峰下之NH)；1.85(2H,m)；1.37(2H,m).
MS(ES+)m/z 480(MH+)。
取標題化合物之游離鹼(43mg,0.090mmol)溶於DCM(2ml)，添加1M鹽酸之乙醚溶液。此系統保持密封及振盪1分鐘後，減壓排除溶劑， 殘質經真空乾燥，產生標題化合物之非晶形黃色固體(38mg)。
MS(ES+)m/z 480(MH+)。
排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(P2O5)一夜，產生白色固體產物(51mg，LCMS及NMR與產物一致)。
實例30 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(60mg,0.161mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.067ml,0.482mmol)處理，於室溫下攪拌15h。該溶液隨後經2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(自商品取得)(23.75mg,0.145mmol)處理，再攪拌30min。該溶液隨後經三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)處理，於室溫下攪拌30min，30min後之LC-MS顯示仍有一些起始物殘留，再加更多三乙醯氧基硼氫化鈉(19mg)，攪拌反應15min。隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼(48mg,67%)之黃色膠質物。
1H NMR δH CDCl3,(250MHz)1.28-1.51(m,2H),1.75-1.99(m,2H),2.13-2.38(m,2H),2.41-2.80(m,3H),2.90-3.15(m,2H),3.75(s,2H),4.22(s,4H),4.31-4.42(m,1H),4.51-4.62(m,1H),4.90-5.08(m,1H),6.20-6.32(m,2H),6.81(m,2H),6.84(m,1H),7.42-7.53(m,2H).
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題化合物之單-HCl鹽(44mg,53%)。LCMS 與產物一致。
實例31 (1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(50mg,0.134mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液，於室溫與於氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.056ml,0.402mmol)處理，於室溫下攪拌15min。該溶液再經8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(其合成法參見WO2007122258，實例8(b))(21.96mg,0.121mmol)處理，再攪拌30min。該溶液使用三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg,0.402mmol)處理，於室溫下攪拌30min，30分鐘後之LCMS顯示仍殘留起始物與亞胺產物。因此再加三乙醯氧基硼氫化鈉(40mg)，再攪拌反應30min。此後之LCMS顯示反應已完成。該反應再使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機部分經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼(6mg,9.6%)之淺黃色固體，有些粗產物(15mg,24%)呈不純之淺黃色固體，其使用SCX管柱純化，產生更多相同之標題化合物，游離鹼。
1H NMR δH CDCl3,(250MHz)1.15-1.50(m,2H),1.70-2.10(m,2H),2.15-2.39(m,2H),2.41-2.58(m,1H),2.60-2.74(2H,m),2.85-3.11(m,1H),3.11-3.15(m,1H),3.69(s,2H),4.22-4.45(m,5H),4.50-4.62(m,1H),4.90-5.09(m,1H),6.20-6.35(m,2H),6.60-6.72(m,2H),7.41-7.52(m,2H)。
MS(ES+)m/z 467(MH+)。
標題化合物之游離鹼再使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，產生 標題化合物之單鹽酸鹽(16.7mg,27.5%)。LCMS與產物一致。
實例32 (1R)-1-[(4-{[(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
於10mL圓底燒瓶中，於DCM(4ml)與甲醇(1ml)中合併(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5A(j)(80mg,0.266mmol)、7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-甲醛(其合成法參見WO2003064421，實例15(c))(62.3mg,0.293mmol)、及碳酸氫鈉(100mg,1.190mmol)，產生褐色溶液。添加硫酸鈉(200mg,1.408mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。15h後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(113mg,0.533mmol)，反應於25℃與氮蒙氣下攪拌4h。反應混合物吸附於矽石上，使用0-10% MeOH/DCM(1% NH4OH)純化。產物之LCMS及1H NMR與標題化合物一致，為游離鹼。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)1.24-1.45(m,2H),1.79-1.96(m,2H),2.22-2.31(m,2H),2.46-2.53(m,1H),2.59-2.68(m,1H),2.87-3.09(m,4H),3.89(s,2H),4.42-4.51(m,2H),4.69(s,2H),5.07-5.15(m,1H),6.26-6.35(m,2H),7.39(s,1H),7.75-7.81(m,2H),MS(ES+)m/z 497/499(MH+)。
標題化合物之游離鹼溶於10% MeOH/DCM，使用1N HCl處理，形成標題化合物之二HCl鹽(55mg,36.2%)。
實例33 (1R)-1-[(4-{[(4-氯-7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4] -2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
於10mL圓底燒瓶中，於DCM(5ml)與甲醇(1ml)中合併(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5A(j))(60mg,0.178mmol)、4-氯-7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]-2-甲醛(其合成法參見WO2008009700，實例124(g))(38mg,0.178mmol)、與碳酸氫鈉(150mg,1.78mmol)，產生褐色溶液。添加硫酸鈉(200mg,1.408mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。15h後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(113mg,0.533mmol)，反應於25℃與氮蒙氣下攪拌4h。反應混合物吸附於矽石上，及使用0-20%MeOH/DCM(1% NH4OH)純化，產生標題化合物(4mg橙色固體，4.51%)。
1H NMR δH CDCl3,(250MHz)1.28-1.51(m,2H),1.75-1.99(m,2H),2.13-2.38(m,2H),2.41-2.80(m,3H),2.90-3.15(m,2H),3.75(s,2H),4.31-4.42(m,1H),4.51-4.62(m,1H),4.8(s,2H),4.90-5.08(m,1H),6.25-6.32(m,2H),7.51-7.53(m,2H),MS(ES+)m/z 498/500(MH+)。
實例34 (1R)-1-[(4-{[(7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻 -2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
(a)[(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)硫]乙酸乙酯
取含5-溴-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(15g,79mmol)與氫硫基乙酸乙酯(8.58ml,79mmol)之DMF(200mL)溶液使用四丁基硫酸氫銨(6.67g,19.64mmol)與碳酸鉀(23.88g,173mmol)處理，於環境溫度下攪拌一夜。 溶液過濾，及減壓濃縮，產生粗製標題化合物之黃色油狀物，其在減壓時會發泡。
MS(ES+)m/z 231.1(MH+)。
(b)[(2,4-二氯-5-嘧啶基)硫]乙酸乙酯
取含[(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-5-嘧啶基)硫]乙酸乙酯(粗產物)(18.19g,79mmol)之磷醯氯(100ml,1073mmol)懸浮液使用二甲基苯胺(2.500ml,19.72mmol)處理，及加熱反應至回流，並攪拌2小時。使溶液冷卻至室溫，慢慢倒至冰上，中止過量磷醯氯之反應。一旦中止反應，即使用CH2Cl2(3X)萃取水層。合併有機層，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗產物使用0-50% EtOAc/己烷梯度層析。單離出產物之深黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.22(t,J=7.07Hz,3 H)3.71(s,2 H)4.15(d,J=7.33Hz,1 H)8.53(s,1 H)
(c)[(4-胺基-2-氯-5-嘧啶基)硫]乙酸乙酯
取含[(2,4-二氯-5-嘧啶基)硫]乙酸乙酯(2.0g,7.49mmol)之DMF(75ml)溶液於加壓管中，經氨之異丙醇溶液(7.49ml,14.97mmol)處理。管子加蓋，於環境溫度下攪拌反應。完成時，溶液減壓濃縮，並泵壓排除任何殘留之DMF。粗產物使用0-10%丙酮/氯仿之梯度層析。產物包含少量結晶物質(其係下一個步驟之產物)。單離出產物之淡黃色固體。
MS(ES+)m/z 248.0(MH+)。
(d)2-氯-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-7(6H)-酮
取含[(4-胺基-2-氯-5-嘧啶基)硫]乙酸乙酯(0.786g,3.17mmol)之乙醇(50ml)懸浮液加熱至70℃。添加碳酸銫(1.034g,3.17mmol)，再加熱該溶液5分鐘。幾乎立即有白色固體自溶液中沉澱析出。溶液減壓濃縮。殘質溶於水，使用1N HCl調至pH=5。水層使用CH2Cl2(2X)萃取。合併有機層，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮，產生淡黃色固體。
MS(ES+)m/z 202.0(MH+)。
(e)2-乙烯基-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-7(6H)-酮
取2-氯-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-7(6H)-酮(0.639g,3.17mmol)使用三丁基乙烯基錫(1.388ml,4.76mmol)、與肆(三苯基膦)鈀(0)(0.293g,0.254mmol)之1,4-二烷(4ml)與甲苯(4mL)溶液於微波瓶中處理。該反應於微波爐中，於140℃下加熱20分鐘。溶液使用EtOAc稀釋，使用飽和NaHCO3溶液洗滌。水層使用EtOAc(2X)萃取。合併有機溶液，經Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。粗產物使用0-60% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90：10：1)梯度層析。單離出產物，為所需產物與三苯基膦之混合物。經過使用乙醚濕磨與洗滌後，得到純物質。單離出產物之橙色固體。
MS(ES+)m/z 194.0(MH+)。
(f)7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-2-甲醛
取含2-乙烯基-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-7(6H)-酮(0.262g,1.356mmol)之甲醇/DCM溶液冷卻至-78℃，使用臭氧處理，直到溶液轉呈藍色。該溶液再於-78℃下攪拌5分鐘。添加二甲基硫醚(5.0ml,67.6mmol)，讓溶液回升至室溫並攪拌一夜。溶液於矽膠上濃縮，粗產物使用0-100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90：10：1)梯度層析。單離出產物之淡黃色固體。
MS(ES+)m/z 195.9(MH+)。
(g)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5A(j))(0.060g,0.179mmol)之1：1 CH2Cl2/MeOH(10mL)懸浮液使用7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-2-甲醛(0.035g,0.179mmol)與碳酸氫鈉(0.151g,1.793mmol)處理。添加過量Na2SO4，於室溫下攪拌反應18小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.114g,0.538mmol)，於室溫下攪拌反應1小時。溶液於矽膠上濃縮，粗產物使用0-100% CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90：10：1)梯度層析。單離出標題化合物之游離鹼之黃色固體(0.027g)。
MS(ES+)m/z 480.1(MH+)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 1.62(d,J=2.53Hz,1 H)1.61(br.s.,1 H) 1.90-2.09(m,3 H)2.20-2.42(m,2 H)2.59-2.78(m,wH)3.14(dd,J=12.88,3.03Hz,2 H)3.53(s,2 H)4.05-4.14(m,2 H)4.41(dd,J=12.38,9.35Hz,1 H)4.57(dd,J=12.63,4.04Hz,1 H)5.04(dd,J=7.96,4.42Hz,1 H)5.32(s,1 H)6.28(dd,J=16.29,9.22Hz,2 H)7.49(d,J=3.28Hz,1 H)7.50-7.57(m,1 H)。
取該游離鹼溶解於CH2Cl2中，添加0.113mL 1N HCl/醚，形成標題二-HCl鹽類。
實例35 (1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(60mg,0.161mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.067ml,0.482mmol)處理，於室溫下攪拌15h。該溶液隨後使用1,2,3-苯并噻二唑-5-甲醛(其合成法參見WO0208224實例20(a))(23.75mg,0.145mmol)處理，及再攪拌30min。該溶液隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)處理，於室溫下攪拌45分鐘，45分鐘，LC-MS顯示反應已完成。隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-5%甲醇/DCM 5%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼(26mg,36%)之淺黃色固體。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.30-1.49(m,2H),1.80-1.98(m,2H), 2.21-2.39(m,2H),2.51-2.61(m,1H),2.61-2.75(m,2H),2.90-3.02(m,1H),3.05-3.19(m,1H),4.04(s,2H),4.31-4.42(m,1H),4.51-4.61(m,1H),4.92-5.05(m,1H),6.20-6.31(m,2H),7.45-7.53(2H,m),7.71(d,1H).8.11(d,1H),8.56(s,1H)
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題化合物之單-HCl鹽(16.2mg,20.8%)。LCMS與產物一致。
實例36 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(60mg,0.161mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.067ml,0.482mmol)處理，於室溫下攪拌15min。隨後使用2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛(自商品取得)(0.020ml,0.161mmol)處理該溶液，再攪拌30min。該溶液隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)處理，於室溫下攪拌45min。隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機部分經脫水(Na2SO4)，過濾，蒸發與層析(5-25%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼(24mg,34.5%)之白色固體。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.22-1.49(m,2H),1.79-2.10(m,2H),2.21-2.40(m,2H),2.45-2.58(m,1H),2.61-2.72(m,2H),2.90-3.01(m,1H),3.05-3.15(m,1H),3.21(t,2H),3.72(s,2H),4.32-4.42(m,1H),4.51-4.62(m,3H),4.95-5.05(m,1H),6.22-6.33(m,2H),6.72(d,1H),7.14(d,1H),7.19(s,1H),7.45-7.52(2H,m),MS(ES+)m/z 433(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題化合物之單-HCl鹽(22.7mg,28.6%)。LCMS與產物一致。
實例37 (1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)之氯仿(4ml)與甲醇(0.200ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.042ml,0.301mmol)處理，攪拌0.25h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例126(e))(16.35mg,0.100mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應。3h後，仍有一些起始物殘留，因此再添加30mg三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)與20%甲醇/DCM(25mL)，萃取水層，然後與有機層分離。水層再使用20%甲醇/DCM(2x25mL)萃取2次。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發，產生60mg粗產物。粗產物經矽石層析法純化(0-20%MeOH/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之 黃色固體(39mg,87%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.25-1.45(m,2H),1.78-2.08(m,4H),2.22-2.38(m,2H),2.45-2.60(m,1H),2.62(d,1H),2.67-2.80(m,3H),2.93(d,1H),3.05-3.14(m,1H),3.78(s,2H),4.15-4.25(m,2H),4.30-4.45(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.95-5.05(m,1H),6.33(d,1H),6.96(s,1H),7.75(s,1H),7.87(s,1H),8.07(s,1H)。
MS(ES+)m/z 449(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量甲醇/DCM，使用1eq 1M鹽酸之乙醚溶液處理。排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(含有P2O5)一個周末，產生標題化合物之單-HCl鹽之黃色固體(40.6mg,79%)。LCMS與產物一致。
實例38 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)之氯仿(20ml)與甲醇(0.800ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.042ml,0.301mmol)處理，攪拌0.25h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(其合成法參見WO2007122258，實例43(f))(14.94mg,0.100mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應。3h後，仍有一些起始物殘留，因此再添加30mg三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)與20%甲醇/DCM(25mL)，萃取水層，然後與有機層分離。水層再使用20%甲醇/DCM(2x25mL)萃取2次。 合併之有機萃液經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發，產生50mg粗產物。粗產物經矽石層析法純化(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之黃色固體(31mg,71.2%)。
1H NMR δH CDCl3,(250MHz)1.25-1.43(m,2H),1.81-2.00(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.49-2.54(m,1H),2.66(d,1H),2.71-2.74(m,1H),2.92(d,1H),3.07-3.12(m,1H),3.19-3.24(m,2H),3.82(s,2H),4.37-4.42(m,1H),4.56-4.62(m,3H),4.96-5.06(m,1H),6.33(d,1H),7.18(s,1H),7.76(d,1H),7.86(s,1H),8.06(s,1H)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
該標題化合物之游離鹼溶於少量甲醇/DCM中，使用1eq 1M鹽酸之乙醚溶液處理。排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(含有P2O5)一個周末，產生標題化合物之單-HCl鹽之橙色固體(33.5mg,67.4%)。LCMS與產物一致。
實例39 (2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(60mg,0.199mmol)與3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例126(e))(29.2mg,0.179mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.061ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg,0.597mmol)處理， 於室溫下攪拌30min。該反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 20ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，經矽石層析法純化(0-20%MeOH/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淡褐色固體。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.28-1.40(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.14-2.34(m,2H),2.45-2.52(m,1H),2.62-2.74(m,4H),2.91(m,1H),3.07-3.11(m,1H),3.74(s,2H),4.16-4.18(m,2H),4.32-4.37(m,1H),4.48-4.52(m,1H),4.97-5.03(m,1H),6.34(d,1H),6.93(s,1H),7.72(d,1H),7.77(s,1H),8.03(s,1H),MS(ES+)m/z 449(MH+)。
該標題化合物之游離鹼於少量DCM中，使用一當量1M HCl之乙醚溶液(0.17ml)處理，蒸發，於乾燥器中乾燥一夜，產生標題化合物之單-HCl鹽(57.3mg,56.4%產率)。LCMS與產物一致。
實例40 (2R)-2-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(60mg,0.199mmol)與2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(自商品取得)(29.4mg,0.179mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg,0.597mmol)處理，及攪拌90min，90min後，LC-MS顯示反應已完成。使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼(46.8mg,58.4%)之黃色膠質物。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.20-1.41(m,2H),1.73-1.91(m,2H),2.09-2.38(m,2H),2.42-2.55(m,1H),2.61-2.72(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.05-3.15(m,1H),3.68(s,2H),4.32(m,4H).4.32-4.42(m,1H),4.49-4.59(m,1H),4.95-5.06(m,1H),6.39(d,1H),6.71-6.85(m,3H),7.75(d,1H),7.81 s,1H)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題化合物之單-HCl鹽(43.8mg,53.4%)。LCMS與產物一致。
實例41 (2R)-2-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(58.5mg,0.194mmol)與8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(其合成法參見WO2007122258，實例8(b))(31.8mg,0.175mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下攪拌0.5h。隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(123mg,0.582mmol)處理，攪拌90min。隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(Na2SO4)，過濾，蒸發，經矽石層析法純化(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之黃色膠質物(44.9mg,49.5%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.24-1.55(m,2H),1.78-1.85(m,2H),2.21-2.36(m,2H),2.44-2.51(m,1H),2.64-2.73(m,2H),2.92(d,1H),3.10-3.14(m,1H),3.65(s,2H),4.26-4.30(m,4H),4.35-4.40(m,1H), 4.52-4.56(m,1H),4.99-5.05(m,1H),6.38(d,1H),6.62-6.67(m,2H),7.76(d,1H),7.81(s,1H),MS(ES+)m/z 468(MH+)。
該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，於乾燥器中乾燥一夜，產生標題化合物之單-HCl鹽(30.1mg,29.2%)。LCMS與產物一致。
實例42 7-{[(1-{[(2R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈鹽酸鹽
取含(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(60mg,0.199mmol)與7-甲醯基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈(其合成法參見WO06014580製法13或WO2007122258，實例31(d))(37.7mg,0.199mmol)之氯仿(2ml)與甲醇(0.100ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙醯氧基硼氫化鈉(127mg,0.597mmol)處理，及攪拌90min。隨後使用飽和NaHCO3水溶液(10ml)處理，使用20%甲醇/DCM(3 x 25ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(Na2SO4)，過濾，蒸發，經矽石層析法純化(0-20%甲醇/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之黃色膠質物(40mg,42.3%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.24-156(m,2H),1.79-1.86(m,2H),2.21-2.36(m,2H),2.43-2.50(m,1H),2.65-2.72(m,2H),2.93(d,1H),3.12-3.16(m,1H),3.68(s,2H),4.29-4.41(m,5H),4.53-4.57(m,1H),5.00-5.06(m,1H),6.39(d,1H),7.06-7.09(m,2H),7.77(d,1H),7.83(s,1H),MS(ES+)m/z 475(MH+)。
該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，蒸發，於乾燥器中乾燥一夜，產生標題化合物之單-HCl鹽(45mg,42%)之淺黃色固體。LCMS與產物一致。
實例43 (2R)-2-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮(其製法參見實例16A(j))(70mg,0.232mmol)與2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛(其合成法參見WO2007122258，實例43(f))(34.6mg,0.232mmol)之氯仿(5ml)與甲醇(0.250ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下攪拌0.5h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(155mg,0.697mmol)，於室溫下攪拌反應。3h後，不再有始物殘留，因此依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)與20%甲醇/DCM(25mL)，萃取水層，然後與有機層分離。水層再使用20%甲醇/DCM(2x25mL)萃取2次。合併之有機萃液經硫酸鈉脫水，過濾，及蒸發，產生90mg粗產物。粗產物經矽石層析法純化(0-20%MeOH/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色固體(77mg,76%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.28-1.48(m,2H),1.81-1.89(m,2H),2.21-2.36(m,2H),2.43-2.55(m,1H),2.64-2.72(m,2H),2.93(d,1H),3.10-3.14(m,1H),3.19-3.23(m,2H),3.81(s,2H),4.34-4.40(m,1H),4.52-4.61(m,3H),4.95-5.08(m,1H),6.37(d,1H),7.17(s,1H),7.76(d,1H),7.81(s,1H),8.06(s,1H)。
MS(ES+)m/z 435(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量甲醇/DCM，使用1eq 1M鹽酸之乙醚溶液處理。排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(含有P2O5)一個周末， 產生標題化合物之單-HCl鹽之灰白色固體(78.9mg,68.5%)。LCMS與產物一致。
實例44 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)之氯仿(4ml)與甲醇(0.200ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.042ml,0.301mmol)處理，攪拌0.25h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(自商品取得)(16.45mg,0.100mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應。3h後，再添加40mg三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，再添加30mg三乙醯氧基硼氫化鈉。1h後，依序添加飽和NaHCO3(25mL)與20%MeOH/DCM(25mL)，水層與有機層分離。再使用20%MeOH/DCM(2x25mL)萃取水層2次。合併之有機萃液經Na2SO4脫水，過濾，及蒸發，產生粗產物。粗產物經矽石層析法純化(0-20%MeOH/DCM)，產生27mg標題化合物之游離鹼(59.9%總產率)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.21-1.42(m,2H),1.70-1.92(m,2H),2.21-2.36(m,2H),2.41-2.55(m,1H),2.58-2.78(m,2H),2.88-2.98(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.68(s,2H),4.25(s,4H),4.43-4.52(m,1H),4.51-4.62(m,1H),4.98-5.06(m,1H),6.34(d,1H),6.75-6.84(m,3H),7.76(d,1H),7.87(s,1H)。
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量MeOH/DCM，使用1eq 1M HCl 之Et2O溶液處理。排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(P2O5)一夜，產生標題化合物之單-HCl鹽(26mg,0.051mmol,50.7%產率)之黃色固體。
實例45 (1R)-1-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
在(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j)(60mg,0.161mmol)中添加氯仿(3ml)、甲醇(0.3ml)與三乙基胺(0.067ml,0.482mmol)。該反應於氮蒙氣下攪拌30分鐘後，添加[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛(其製法參見實例49(b))(25.2mg,0.153mmol)。該反應再攪拌2小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)，繼續攪拌16小時。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)，及攪拌30分鐘。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)，繼續攪拌2小時。該反應分溶於sat.NaHCO3與20%MeOH之DCM溶液之間。水層再經20%MeOH之DCM溶液萃取，合併之有機萃液通過疏水性濾材及濃縮，產生紅褐色固體(~65mg)。經矽石層析法，使用0-20%MeOH之DCM溶液溶離純化，產生標題化合物之游離鹼之淺黃褐色膠質物(18mg)。
1H NMR δH CD3OD 400MHz 1.30(m,1H),1.42(m,1H),1.88(br d,1H),1.98(br d,1H),2.28(q,2H),2.63(m,2H),2.89(dd,1H),3.01(dd,1H),3.06(br d,1H),4.08(s,2H),4.45(m,2H),5.10(m,1H),6.28(dd,2H),7.76 (d,2H),8.41(br d,1H),9.08(br d,1H)
MS(ES+)m/z 450(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於2：1 DCM：MeOH(1ml)中，添加HCl(1M乙醚溶液)(0.040ml,0.04mmol)。蒸發溶劑，產生淺褐色固體(22mg,28%)。
實例46 (1R)-1-[(4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
在10mL圓底燒瓶中添加(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5A(j))(80mg,0.238mmol)、4-氟-1H-苯并咪唑-2-甲醛(其合成法參見WO2003087098，實例320)(42.9mg,0.261mmol)、及碳酸氫鈉(100mg,1.190mmol)之DCM(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生褐色懸浮液。添加硫酸鈉(200mg,1.408mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。15h後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(101mg,0.475mmol)，於25℃與氮蒙氣下攪拌反應4h。反應混合物吸附於矽石上，使用0-10% MeOH/DCM(1% NH4OH)純化，產生標題化合物之游離鹼。LCMS及1H NMR與所需產物一致。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)1.35-1.55(m,2H),1.90-1.96(m,2H),2.30-2.41(m,2H),2.71-2.81(m,2H),2.91-2.99(m,1H),3.05-3.15(m,2H),4.20(s,2H),4.41-4.50(m,2H),4.69(s,2H),5.10-5.20(m,1H),6.25-6.36(m,2H),6.91-7.05(m,1H),7.16-7.25(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.75-7.81(m,2H),MS(ES+)m/z 449(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於10% MeOH/DCM，使用1N HCl處 理，形成標題化合物之二HCl鹽(17mg,0.033mmol,13.73%產率)。
實例47 (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]甲基}-4-嗎啉基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
(a)[((2S)-4-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-2-嗎啉基)甲基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯
於0℃下，在100mL圓底燒瓶中添加(1S)-1-(羥基甲基)-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(其製法參見實例5A(g))(450mg,2.043mmol)與三乙基胺(0.342ml,2.452mmol)之DCM溶液(20ml)，產生橙色溶液。添加甲磺醯氯(0.174ml,2.248mmol)，使反應回升至室溫，攪拌1h。LCMS顯示已形成甲磺酸酯。反應混合物使用DCM(100mL)稀釋，使用2 X 25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機相，經Na2SO4脫水。溶液真空濃縮，溶於乙腈(20.00ml)中。依序添加吡啶(0.500ml)及[(2R)-2-嗎啉基甲基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(其合成法參見WO2008009700實例89(e))(884mg,4.09mmol)，加熱反應至75℃。攪拌反應5h，此時LCMS顯示反應已完成。反應冷卻至室溫，及真空濃縮。反應混合物使用DCM(100mL)稀釋，使用25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機相，經Na2SO4脫水。所得殘質經矽石0-10% MeOH/DCM，單離出標題化合物(805mg,1.539mmol,75%產率)之紅色油狀物。
MS(ES+)m/z 419(MH+)。
(b)[((2S)-4-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘 啶-1-基]甲基}-2-嗎啉基)甲基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯
於室溫與氮蒙氣下，在50mL圓底燒瓶中添加[((2S)-4-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-2-嗎啉基)甲基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(805mg,1.924mmol)之1,4-二烷溶液(10ml)，產生橙色溶液。添加DDQ(655mg,2.89mmol)，反應轉呈極深色。該反應於油浴中加熱至90℃，攪拌30分鐘。反應冷卻至室溫，添加200mL 5% K2CO3水溶液，使用DCM(3X200mL)萃取反應。合併之有機層經飽和NaCl水溶液洗滌；分離有機層，經Na2SO4脫水，及濃縮，產生粗產物。添加粗產物至矽膠管柱，使用0-20%MeOH/CHCl3溶離，產生標題化合物(830mg,1.794mmol,93%產率)之紅色油狀物。
MS(ES+)m/z 417(MH+)。
(c)(1R)-1-{[(2S)-2-(胺基甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(HCl)
在50mL圓底燒瓶中添加含[((2S)-4-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-2-嗎啉基)甲基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(830mg,1.993mmol)之DCM(10ml)溶液，產生褐色溶液。添加4N HCl之二烷溶液(2.491ml,9.96mmol)，於室溫下攪拌反應混合物。30分鐘後，溶液轉呈混濁，因此再添加2mL甲醇，再攪拌反應30分鐘。該反應真空濃縮，產生所需產物之HCl鹽(520mg,1.474mmol,74.0%產率)之褐色固體，其未進一步純化即使用。
(d)標題化合物：
在10mL圓底燒瓶中添加含(1R)-1-{[(2S)-2-(胺基甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(HCl)(85mg,0.241mmol)、[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(40.3mg,0.241mmol)(其合成法參見WO2004058144實例61)、及NaHCO3(60.7mg,0.723mmol)之DCM(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生黃色懸浮液。攪拌該反應一夜，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)。攪拌反應4h後，通過寅式鹽過濾，使用10% MeOH/DCM洗滌濾餅。經矽石層析法，使用0-10% MeOH/CHCl3(1% NH4OH)溶離，產生標題化合物之游離鹼， 其中符合LCMS、1H NMR。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)2.02-2.13(m,1H),2.34-2.49(m,2H),2.60-2.78(m,2H),2.85-3.08(m,2H),3.40-3.68(m,2H),3.72-3.89(m,1H),4.40-4.51(m,2H),4.89(s,2H),5.10-5.20(m,1H),5.80-5.89(m,2H),6.23-6.38(m,2H),7.72-7.82(m,2H),7.90-7.96(m,2H),MS(ES+)m/z 468(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於10% MeOH/DCM，使用500uL 1N HCl之醚溶液處理。該溶液真空濃縮，產生標題化合物之二HCl鹽(49mg,0.091mmol,37.6%產率)之黃褐色固體。
實例48 (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -6-基)甲基]胺基}甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
在10mL圓底燒瓶中添加含(1R)-1-{[(2S)-2-(胺基甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(HCl)(其製法參見實例47(c))(85mg,0.241mmol)、7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醛(51.0mg,0.241mmol)(其合成法參見WO2003064421，實例15(c))、及NaHCO3(60.7mg,0.723mmol)之DCM(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生黃色懸浮液。添加Na2SO4(171mg,1.205mmol)，攪拌反應一夜，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)。攪拌反應4h，通過寅式鹽過濾，使用10% MeOH/DCM洗滌濾餅。經過矽石層析法，使用0-10% MeOH/CHCl3(1% NH4OH)溶離，產生標題化合物之游離鹼，其中LCMS、1H NMR與所需產物一致。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)2.05-2.13(m,1H),2.32-2.49(m,2H),2.59-2.80(m,2H),2.88-3.07(m,3H),3.42(s,2H),3.40-3.49(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.72-3.96(m,3H),4.42-4.51(m,2H),4.68(s,2H),5.10-5.18(m,1H),6.22-6.35(m,2H),7.39(s,1H)7.72-7.80(m,2H)。
MS(ES+)m/z 513/515(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於10% MeOH/DCM，使用500uL 1N HCl之醚溶液處理。溶液真空濃縮，產生標題化合物之二HCl鹽(61mg,0.104mmol,43.2%產率)之淺黃色固體。
實例49 (2R)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮
(a)6-[(E)-2-苯基乙烯基][1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶
在6-溴[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶(其製法參見Indian Journal of Chemistry,Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1979),17B(1),13-16)(1.9g,8.79mmol)、[(E)-2-苯基乙烯基]二羥硼酸(1.561g,10.55mmol)與肆-三苯基膦鈀(0)(0.508g,0.440mmol)中添加1,4-二烷(38ml)，然後添加碳酸鉀(1.276g,9.23mmol)之水溶液(19ml)。該反應隨後於回流下攪拌1.5小時。冷卻之反應分溶於氯仿與水之間。使用疏水性濾材分層，取有機萃液濃縮，產生黑色固體/膠質物(~2.4g)。此粗產物經矽石層析法，使用20-50% EtOAc之環己烷溶液溶離純化，產生產物之黃色/褐色固體(0.88g)。
1H NMR δH D6-DMSO 400MHz 7.36(t,1H),7.45(t,2H),7.55(d,1H),7.70(d,2H),7.78(d,1H),8.3(s,1H),9.51(s,1H)
MS(ES+)m/z 240(MH+)。
(b)[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛
在6-[(E)-2-苯基乙烯基][1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶(0.88g,3.68mmol)中依序添加丙酮(30ml)、N-甲基-嗎啉-N-氧化物，50wt.%水溶液(1.525ml,7.35mmol)、然後添加四氧化鋨之水溶液(0.225ml,0.037mmol)。隨後攪拌該反應20小時。在該淺褐色溶液中添加過碘酸鈉(3.15g,14.71mmol)，繼續攪拌45分鐘。採用旋轉蒸發法縮減溶劑，殘質分溶於氯仿與水之間。水層進一步經氯仿萃取，合併之有機萃液通過疏水性濾材過濾及濃縮，產生褐色/黑色固體(0.6g)。取一部份此物質(0.575g)經矽石層析法，使用20%EtOAc之環己烷溶液溶離純化，產生淺黃色固體(160mg)。
1H NMR δH D6-DMSO 400MHz 9.18(s,1H),9.49(s,1H),10.30(s,1H)
(c)標題化合物
在(2R)-2-[(4-胺基環己基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例16A(j))(100mg,0.333mmol)中添加氯仿(3ml)、甲醇(0.300ml)與三乙基胺(0.139ml,0.999mmol)。混合物攪拌20分鐘後，添加[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲醛(52.2mg,0.316mmol)。該反應攪拌一夜後，再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(212mg,0.999mmol)，及繼續攪拌1小時。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(212mg,0.999mmol)，及攪拌該反應1小時。該反應分溶於sat.NaHCO3與20%MeOH之氯仿溶液之間。水層再使用20%MeOH之氯仿溶液萃取，合併之有機萃液通過疏水性濾材及濃縮。此粗產物(~110mg)經層析法，使用0-20%MeOH之DCM溶液溶離純化，產生產物(46mg,27%)。此產物從1,4-二烷中冷凍乾燥後，產生標題化合物之淺褐色固體(45mg,25%)。
1H NMR δH CDCl3 400MHz 1.38(m,2H),1.91(t,2H),2.25(dt,1H),2.35(dt,1H),2.58(m,1H),2.71(m,2H),2.96(br d,1H),3.16(dd,1H),4.06(s,2H),4.40(dd,1H),4.56(dd,1H),5.04(m,1H),6.40(d,1H),7.78(d,1H), 7.83(s,1H),8.26(s,1H)
MS(ES+)m/z 451(MH+)。
實例50 (1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-色烯-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(188mg,0.503mmol)與三乙基胺(0.175ml,1.256mmol)之氯仿(4.5ml)與甲醇(0.5ml)溶液於室溫下攪拌15分鐘後，於室溫下滴加3,4-二氫-2H-色烯-7-甲醛(其合成法參見WO2007067511實例19(色滿-7-甲醛))(68mg,0.419mmol)之氯仿(2ml)溶液。反應混合物於室溫下攪拌1h，一次添加全量三乙醯氧基硼氫化鈉(444mg,2.096mmol)，於室溫下攪拌反應混合物一夜。LCMS顯示為產物之混合物，含有一些殘留之醛。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(267mg,1.258mmol)，於室溫下攪拌反應6h。使用NaHCO3(aq)(20ml)中止該反應，使用20%MeOH/DCM(3 x 30ml)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，蒸發與層析(0-50% MeOH/DCM)，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色透明油狀物(49mg,0.11mmol,26%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.28-1.42(m,2H),1.78-1.87(m,2H),1.97-2.01(m,2H),2.17-2.31(m,2H),2.47-2.55(m,1H),2.62-2.68(m,2H),2.74-2.77(m,2H),2.95(d,1H),3.07(dd,1H)3.71(m,2H),4.17(t,2H),4.35(dd,1H),4.56(dd,1H),4.96-5.02(m,1H),6.23-6.31(m,2H),6.72(s,1H),6.77(dd,1H),6.98(d,1H),7.47-7.50(m,2H)。
MS(ES+)m/z 447(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼於2ml DCM中，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理，然後蒸發，產生標題化合物之單-HCl鹽之淺橙色粉末 (51mg,25%)。LCMS與產物一致。
實例51 (1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
(a)2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-甲醛
在-78℃之含6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃(190mg,0.955mmol)之THF(4ml)溶液中添加n-BuLi(1.313ml,2.100mmol)。反應混合物於-78℃下攪拌45分鐘後，滴加含DMF(1.109ml,1.6M己烷溶液，14.32mmol)之THF(2ml)溶液，於-78℃下攪拌反應10分鐘後，回升至室溫，攪拌1h。LCMS顯示沒有起始物殘留。該反應於室溫下再攪拌2.5h。反應混合物小心倒至2M HCl(50ml)中，使用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(50ml)洗滌，經MgSO4脫水，過濾，蒸發與層析(使用0-100% EtOAc/己烷溶離)。合併相關溶出份，及蒸發，產生產物之透明無色油狀物(44mg,0.297mmol,31%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)3.28(t,2H),4.64(t,2H),7.26(s,1H),7.33-7.39(m,2H),9.91(s,1H)。
(b)標題化合物
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(133mg,0.356mmol)與三乙基胺(0.124ml,0.891mmol)之氯仿(4.5ml)與甲醇(0.5ml)溶液於室溫下攪拌15分鐘後，於室溫下滴加含2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-甲醛(44mg,0.297mmol)之氯仿(2ml)。於室溫下攪拌反應混合物一夜。使用NaHCO3(aq)(20ml)中止該反應，使用20%MeOH/DCM(3 x 30ml)萃取。合併之有機層經MgSO4脫水，過濾，蒸發與層析(0-50% MeOH/DCM)。合併相關溶出份，及蒸發，產生標題化合物之游離鹼之淺黃色透明油狀物(18mg,0.04mmol,26%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.40-1.53(m,2H),1.85-1.92(m,2H),2.16-2.30(m,2H),2.54-2.68(m,3H),2.98(d,1H),3.08(dd,1H),3.16(t,2H),3.78(s,2H),4.33-4.38(m,1H),4.52-4.57(m,3H),4.96-5.02(m,1H),6.24(d,1H),6.29(d,1H),6.79(s,1H),6.84(d,1H),7.13(d,1H),7.47-7.50(m,2H)。
MS(ES+)m/z 433(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼於2ml DCM中，滴加1M HCl之乙醚溶液(0.04ml,0.04mmol)處理，產生標題化合物之單-HCl鹽之橙色粉末(20mg,14%)。
實例52 (1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-色烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(12mg,0.032mmol)與三乙基胺(0.139ml,0.999mmol)之DCM(4.5ml)與甲醇(0.5ml)溶液於室溫下攪拌5分鐘。添加3,4-二氫-2H-色烯-6-甲醛(自商品取得)(45mg,0.277mmol)，攪拌所得溶液一夜18h。LCMS顯示仍有醛殘留，沒有胺殘留。再添加(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(120mg,0.321mmol)與另一份三乙基胺(0.138ml,0.999mmol)，攪拌所得混合物1h。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(294mg,1.387mmol)，攪拌所得溶液60h。該反應使用DCM(10ml)與碳酸氫鈉溶液(10ml)稀釋，於室溫下攪拌10分鐘，使用甲醇：DCM(20%,3x150ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)，過濾，蒸發與層析(0-50%甲醇：DCM)。取管柱廢液濃縮，產生褐色油狀物，再次層析(0-50%甲醇：DCM)。合併相關溶出份，產生標題化合物之游離鹼之白色固體(27mg,0.06mmol,22%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.76-1.86(m,2H),1.91-1.97(m,2H),2.04-2.06(mm,2H),2.15(t,1H),2.24(t,1H),2.62(dd,1H),2.75-2.81(m,4H),3.06-3.14(m,2H),3.85(s,2H),4.12(t,2H),4.40(dd,1H),4.51(dd,1H),4.96-5.02(m,1H),6.22-6.29(m,2H),6.77(d,1H),7.25-7.27(m,2H),7.47-7.50(m,2H)。
MS(ES+)m/z 447(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼於氯仿(5ml)與甲醇(3ml)中，滴加鹽酸之醚溶液(1M,0.06ml,0.06mmol)處理，產生標題化合物之單-HCl鹽之白色固體(6mg,4%)。
實例53 (2R)-2-[(4-{[(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
(a)5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯
取含3-氟-1,2-苯二醇(5.278g,41.2mmol)之DMF(50ml)溶液經碳酸鉀(17.08g,124mmol)與1,2-二溴乙烷(3.91ml,45.3mmol)處理，於室溫下攪拌72h。該反應使用水(200ml)處理，使用3x200ml(EtOAc)萃取。合併之有機萃液使用水(200ml)、鹽水(200ml)洗滌，脫水(MgSO4)，蒸發與層析(0-20%EtOAc-環己烷)，產生產物之透明油狀物(2.437g,38%)。1H NMR δH CDCl3,(400MHz)4.22-4.39(m,4H),6.60-6.82(m,3H)。
(b)6-溴-5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯
取含5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(0.335g,2.173mmol)之甲醇(10ml)溶液，於0℃下，使用溴(0.134ml,2.61mmol)處理，讓其以10分鐘時間回升至室溫，於室溫下攪拌18h。反應隨後使用飽和偏硫酸氫 鈉水溶液(100ml)處理，萃取3 x 100ml(DCM)，合併之有機萃液脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，層析(0-50% EtOAC：環己烷)，產生產物之透明油狀物，其在冷凍庫中固化，產生白色固體(351mg,59%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)4.20-4.39(m,4H),6.52-6.65(m,1H),6.91-7.05(m,1H)。
(c)5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛
取含6-溴-5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(146mg,0.627mmol)之THF(5ml)溶液於-78℃下，於氮蒙氣下使用n-BuLi(0.551ml,1.378mmol)處理，於-78℃下攪拌15分鐘後，使用DMF(0.243ml,3.13mmol)之THF溶液(2.00ml)處理。該反應於-78℃下攪拌10分鐘，然後讓反應以10分鐘時間回升至室溫，於室溫下攪拌0.5h。反應使用2M HCl(20ml)處理，使用乙酸乙酯(3 x 100ml)萃取。有機萃液蒸發，脫水(MgSO4)，過濾，蒸發，層析(0-100% EtOAC：環己烷)，產生產物之白色固體(25mg,22%)。
MS(ES+)m/z 183(MH+)。
(d)標題化合物
取含(2R)-2-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例16A(j)，該胺經過對掌性hplc純化法後，轉化成二鹽酸鹽)(51.3mg,0.137mmol)之氯仿(5ml)與甲醇(0.1ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用三乙基胺(0.057ml,0.411mmol)處理，於室溫下攪拌0.25h。該溶液隨後使用5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(24.95mg,0.137mmol)處理，再攪拌0.5h。該溶液隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(174mg,0.822mmol)處理，於室溫下攪拌2h，再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(174mg,0.137mmol)，再攪拌反應1h。反應隨後使用飽和NaHCO3水溶液(20ml)處理，及使用20%甲醇/DCM(3 x 20ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(MgSO4)與層析(0-20%甲醇：DCM)，產生標題化合物之游離鹼之白色固體(29mg,0.062mmol,45%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.20-1.46(m,2H),1.73-1.95(m,2H),2.15-2.39(m,2H),2.41-2.55(m,1H),2.61-2.75(m,2H),2.88-3.00(m,1H), 3.10-3.20(m,1H),3.78(s,2H),4.22-4.42(m,5H).4.51-4.60(m,1H),4.95-5.09(m,1H),6.38(d,1H),6.62(m,1H),6.71-6.80(m,1H),7.76(d,1H),7.81(s,1H)
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
取含該標題化合物之游離鹼(29mg)之DCM/MeOH 2：1(5ml)溶液使用1M HCl之乙醚溶液(62ul)處理，然後蒸發，產生標題化合物之單-HCl鹽(31mg,0.062mmol)之黃色固體。
實例54 (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-藥啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
在10mL圓底燒瓶中添加含(1R)-1-{[(2S)-2-(胺基甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(HCl)(85mg,0.241mmol)(其製法參見實例47(c))、7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(48.3mg,0.265mmol)(其合成法參見WO2002056882，實例23(a))、及NaHCO3(60.7mg,0.723mmol)之DCM(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生黃色懸浮液。添加硫酸鈉(171mg,1.205mmol)，攪拌反應一夜，此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(102mg,0.482mmol)。攪拌該反應4h，此時LCMS顯示反應已完成。反應混合物使用10% MeOH之DCM溶液(20mL)稀釋，過濾，吸附在矽石上，經矽石層析法，使用0-10%MeOH/CHCl3(1% NH4OH)溶離純化，產生標題化合物之游離鹼，其中LCMS、1H NMR與所需產物一致。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)2.03-2.10(m,1H),2.33-2.49(m,2H), 2.51-2.68(m,2H),2.83-2.95(m,2H),2.99-3.07(m,1H),3.39(s,2H),3.41-3.50(m,1H),3.55-3.63(m,1H),3.68-3.80(m,3H),4.42-4.51(m,2H),4.79(s,2H),5.08-5.18(m,1H),6.22-6.32(m,2H),6.58-6.62,(m,1H),6.81-6.88(m,1H),7.73-7.80(m,2H)。
MS(ES+)m/z 483(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼於5%MeOH/CHCl3中稀釋，使用100uL 1N HCl之醚溶液處理及濃縮，產生標題化合物之二HCl鹽(55mg,0.099mmol,41.1%產率)之淺黃色固體。
實例55 (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽
(a)(3S)-3-{[(三氟乙醯基)胺基]甲基}-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯
在100mL圓底燒瓶中添加含(3S)-3-(胺基甲基)-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(自商品取得)(750mg,3.74mmol)之(DCM)(20ml)溶液，產生無色溶液。添加三乙基胺(1.044ml,7.49mmol)，反應冷卻至0℃。添加三氟乙酸酐(0.635ml,4.49mmol)，使反應回升至室溫，同時攪拌14h。溶液使用100mL DCM稀釋，使用飽和溶液NaHCO3水溶液與飽和NaCl水溶液洗滌，分離有機層，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮。殘質經過矽石層析法，產生產物(0.990g,3.34mmol,89%產率)之淺黃色油狀物。
MS(ES+)m/z 297(MH+)。
(b)2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯啶基甲基]乙醯胺鹽酸鹽
於25℃下，在100mL圓底燒瓶中添加含(3S)-3-{[(三氟乙醯基) 胺基]甲基}-1-吡咯啶羧酸1,1-二甲基乙酯(830mg,2.80mmol)之DCM溶液(25ml)，產生無色溶液。添加4N HCl(3.50ml,14.01mmol)之二烷溶液，讓反應繼續攪拌。該反應真空濃縮，產生所需化合物之無色油狀物，未進一步純化即用於下一個反應。單離2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯啶基甲基]乙醯胺(550mg,2.364mmol,84%產率)。
MS(ES+)m/z 197(MH+)。
(c)N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-3-吡咯啶基)甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺
於0℃下，在100mL圓底燒瓶中添加(1S)-1-(羥基甲基)-1,2,5,6-四氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮HCl(其製法參見實例47(c))(350mg,1.589mmol)、三乙基胺(0.266ml,1.907mmol)之DCM溶液(20ml)，產生橙色溶液。添加甲磺醯氯(0.135ml,1.748mmol)，反應回升至室溫，並攪拌1h。LCMS顯示已形成甲磺酸酯。該反應使用DCM(100mL)稀釋，使用2 X 25mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機相，經Na2SO4脫水。溶液真空濃縮，使用乙腈(20.00ml)稀釋，添加吡啶(0.500ml)。添加2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯啶基甲基]乙醯胺(550mg,2.364mmol)。加熱反應至80℃，攪拌25h。LCMS顯示反應已完成。反應冷卻至室溫，及真空濃縮。反應混合物使用DCM(100mL)稀釋，使用25mL飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機相，經Na2SO4脫水。粗產物經矽石使用0-15% MeOH/DCM溶離純化，產生產物(240mg,0.602mmol,37.9%產率)之淺黃色油狀物。
MS(ES+)m/z 399(MH+)。
(d)N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-3-吡咯啶基)甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺
於室溫與氮蒙氣下，在25mL圓底燒瓶中添加N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-二側氧基-1,2,8,9-四氫-4H,7H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-2-基]甲基}-3-吡咯啶基)甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺(240mg,0.602mmol)之1,4-二烷溶液(5ml)，產生橙色溶液。添加DDQ(205mg,0.904mmol)，反應轉呈極深色。反應於油浴中加熱至80℃，及攪拌10h。反 應冷卻至室溫。添加5% K2CO3水溶液(20mL)，使用DCM(3X100mL)萃取反應。合併之有機層使用飽和NaCl水溶液洗滌，有機相經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生粗產物。粗產物加至矽膠管柱上，使用0-20%MeOH/CHCl3溶離，產生產物(85mg,0.214mmol,35.6%產率)之橙色固體。
MS(ES+)m/z 397(MH+)。
(e)(1R)-1-{[(3S)-3-(胺基甲基)-1-吡咯啶基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
在25mL圓底燒瓶中添加含N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基]甲基}-3-吡咯啶基)甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺(85mg,0.214mmol)之甲醇(9ml)與水(1.00ml)溶液，產生黃色溶液。添加碳酸鉀(59.3mg,0.429mmol)，攪拌反應一夜。LCMS顯示反應已完成。使用20%MeOH/DCM(100mL)稀釋反應，經Na2SO4脫水，過濾，及濃縮，產生產物(60mg,0.200mmol,93%產率)之橙色固體。
MS(ES+)m/z 301(MH+)。
(f)標題化合物
在10mL圓底燒瓶中添加含(1R)-1-{[(3S)-3-(胺基甲基)-1-吡咯啶基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(60mg,0.200mmol)、[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(33.4mg,0.200mmol)(其合成法參見WO2004058144實例61)與硫酸鈉(250mg,1.760mmol)之DCM(4ml)與甲醇(1.00ml)溶液，產生橙色懸浮液。於氮蒙氣下攪拌反應一夜。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg,0.400mmol)，攪拌反應3h。反應混合物使用10% MeOH/DCM(20mL)稀釋，過濾，吸附在矽石上，然後經矽石層析法，使用0-10% MeOH/DCM(1% NH4OH)溶離純化，產生標題化合物之游離鹼之黃色油狀物。LCMS/NMR與所需產物一致。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)1.34-1.43(m,1H),1.85-1.96(m,1H),2.15-2.30(m,2H),2.38-2.51(m,3H),2.68-2.75(m,1H),2.04-3.17(m,2H),3.41-3.50(m,1H),3.69(s,2H),4.42-4.51(m,2H),5.08-5.18(m,1H),5.83 (s,2H),6.26-6.32(m,2H),7.33(s,1H),7.73-7.78(m,2H),7.94(s,1H)。
MS(ES+)m/z 452(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼使用10% MeOH/CHCl3稀釋，添加100uL 1N HCl之醚溶液，混合物真空濃縮，產生標題化合物之二鹽酸鹽(47mg,0.090mmol,44.9%產率)之黃褐色固體。
實例56 7-{[(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)之氯仿(4ml)與甲醇(0.121ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.587ml,4.21mmol)處理，及攪拌15min(懸浮液轉呈溶液)。然後添加7-甲醯基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈(其合成法參見WO06014580製法13或WO2007122258，實例31(d))((18.95mg,0.100mmol)，攪拌反應30分鐘。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.301mmol)，攪拌反應1h。1h後，LC-MS顯示仍有一些亞胺中間物，因此再加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.301mmol)，攪拌反應2h。之後之LCMS仍顯示有亞胺中間物。再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(63.7mg,0.301mmol)，攪拌反應一夜(16h)，之後之LCMS顯示已經沒有起始物。依序添加飽和NaHCO3(10mL)與20%MeOH/DCM(20ml)，萃取水相，然後與有機層分離。水相再使用20%MeOH/DCM(2x20ml)萃取。合併之有機萃液經脫水(Na2SO4)，過濾，及蒸發，產生粗產物。粗產物經矽石管柱 (0-20%MeOH/DCM)純化，產生標題化合物之游離鹼(33mg,69.4%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.15-1.41(m,2H),1.72-1.91(m,2H),2.19-2.39(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.53-2.78(m,2H),2.89-2.98(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.68(s,2H),4.22-4.49(m,5H),4.51-4.62(m,1H),4.98-5.08(m,1H),6.32(d,1H),7.06(m,2H),7.78(d,1H),7.88(s,1H)。
MS(ES+)m/z 475(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM，使用一當量1M HCl之乙醚溶液處理。產生標題化合物之單HCl鹽(33mg,65%)。
實例57 (1R)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)之氯仿(3ml)與甲醇(0.150ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.042ml,0.301mmol)處理，及攪拌0.25h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(其合成法參見WO2002056882，實例23(a))(18.25mg,0.100mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應。1h後，再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。然後再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應。1h後，已經沒有起始物殘留。依序添加飽和NaHCO3(30mL)與20%MeOH/DCM(30mL)，萃取水相，然後與有機層分離。水相再度使用20%MeOH/DCM(2x30mL)萃取2次。合併之有 機萃液經Na2SO4脫水，過濾，及蒸發，產生粗產物。粗產物經矽石層析法純化(0-20%MeOH/DCM)，產生35mg標題化合物之游離鹼之黃色固體(74.7%)。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.21-1.41(m,2H),1.76-1.92(m,2H),2.10-2.39(m,2H),2.41-2.52(m,1H),2.61-2.79(m,2H),2.86-2.98(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.72(s,2H),4.18-4.29(m,4H),4.38-4.43(m,1H),4.51-4.62(m,1H),4.94-5.05(m,1H),6.33(d,1H),6.58(d,1H),6.80(1H,d),7.77(d,1H),7.86(s,1H)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM/MeOH，使用1eq 1M HCl之Et2O溶液處理。排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(P2O5)，產生標題化合物之鹽酸鹽之深黃色固體(36mg)。
實例58 (1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)之氯仿(25ml)與甲醇(1.250ml)懸浮液於室溫與氮蒙氣下，使用三乙基胺(0.042ml,0.301mmol)處理，攪拌0.25h(懸浮液轉呈溶液)。然後添加8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(其合成法參見WO2007122258，實例8(b))(19.62mg,0.100mmol)，於室溫下攪拌反應0.5h。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應。1h後，仍殘留一些起始物，因此再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1 mg,0.301mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。仍殘留起始物，因此再添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.1mg,0.301mmol)。於室溫下攪拌反應1h。依序添加飽和NaHCO3(30mL)與20%MeOH/DCM(30mL)，萃取水相，然後與有機層分離。水相再使用20%MeOH/DCM(2x30mL)萃取2次。合併之有機萃液經Na2SO4脫水，過濾，及蒸發，產生粗產物。粗產物經矽石層析法純化(0-20%MeOH/DCM)，產生26mg標題化合物之游離鹼之黃色固體。
1H NMR δH CDCl3,(400MHz)1.20-1.41(m,2H),1.72-1.89(m,2H),2.09-2.35(m,2H),2.42-2.52(m,1H),2.55-2.78(m,2H),2.85-2.99(m,1H),3.08-3.15(m,1H),3.63(s,2H),4.22-4.48(m,5H),4.51-4.63(m,1H),4.95-5.06(m,1H),6.32(d,1H),6.61-6.72(m,2H),7.75(d,1H),7.89(s,1H)。
MS(ES+)m/z 468(MH+)。
取該標題化合物之游離鹼溶於少量DCM/MeOH，使用1eq 1M HCl之Et2O溶液處理。排除溶劑，固體於乾燥器中乾燥(P2O5)一夜，產生標題化合物之鹽酸鹽之黃色固體(26.6mg，與產物一致)。
實例59 (1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
在10mL圓底燒瓶中添加含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(80mg,0.266mmol)、2-側氧基-2H-色烯-7-甲醛(其合成法參見WO2008009700實例224)(46.4mg,0.266mmol)、及NaHCO3(100mg,1.190mmol)之二氯甲烷(DCM)(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生褐色溶液。添加硫酸鈉(200mg,1.408mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。15h後，添 加三乙醯氧基硼氫化鈉(113mg,0.533mmol)，讓反應於25℃與氮蒙氣下攪拌4h。反應混合物吸附於矽石上，使用0-10% MeOH/DCM(1% NH4OH)純化，產生標題化合物之游離鹼(30mg,0.064mmol,24.07%產率)之黃褐色固體。LCMS & 1H NMR符合所需產物。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)1.20-1.39(m,2H),1.72-1.89(m,2H),1.90-2.09(m,1H),2.13-2.31(m,2H),2.39-2.50(m,1H),2.56-2.70(m,2H),2.90-3.10(m,2H),3.83(s,2H),4.32-4.58(m,2H),4.98-5.18(m,1H),6.20-6.39(m,3H),7.19-7.28(m,2H),7.39-7.51(m,3H),7.62-7.71(m,1H).MS(ES+)m/z 459(MH+).
實例60 (1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
在10mL圓底燒瓶中添加(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(45mg,0.134mmol)、7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-甲醛(其製法為(1)使用LiAlH4還原7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-甲醛(其合成法參見WO2003064421實例15(c))，產生(7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)甲醇，然後(2)使用MnO2氧化)(29.2mg,0.147mmol)，及含NaHCO3(100mg,1.190mmol)之二氯甲烷(DCM)(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生褐色懸浮液。添加硫酸鈉(200mg,1.408mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。15h後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(56.6mg,0.267mmol)，於25℃與氮蒙氣下攪拌反應4h。反應混合物吸附於矽石上，及使用0-10% MeOH/DCM(1% NH4OH)純化，產生標題化合物之游離鹼(9.4mg,0.019mmol,14.57%產率)。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)1.49-1.70(m,2H),2.00-2.17(m,2H),2.28-2.49(m,2H),2.72-2.81(m,1H),2.89-2.94(m,1H),3.05-3.20(m,3H),3.38(s,2H),3.50-3.58(m,1H),4.18(s,2H)4.20-4.24(m,2H),4.43-4.50(m,2H),5.08-5.18(m,1H),6.28-6.35(m,2H),7.06(s,1H),7.78-7.83(m,2H)。
MS(ES+)m/z 483/485(MH+)。
實例61 (1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
在10mL圓底燒瓶中添加(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(75mg,0.223mmol)，使用7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-甲醛(其製法為(1)使用LiAlH4還原7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-甲醛(其合成法參見WO2003087098實例306(e))，產生(7-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基)甲醇，然後(2)使用MnO2氧化))(47.8mg,0.223mmol)，及含NaHCO3(100mg,1.190mmol)之DCM(4ml)與甲醇(1ml)溶液，產生褐色懸浮液。添加硫酸鈉(200mg,1.408mmol)，於室溫下攪拌反應一夜。15h後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(94mg,0.445mmol)，於25℃與氮蒙氣下攪拌反應4h。反應混合物吸附於矽石上，使用0-10% MeOH/DCM(1% NH4OH)純化，產生標題化合物之游離鹼(45mg,0.090mmol,40.5%產率)。LCMS & 1H NMR與所需產物一致。
1H NMR δH D-4 MeOH,(400MHz)1.20-1.45(m,2H),1.65-1.92(m,2H),2.19-2.39(m,2H),2.42-2.71(m,2H),2.82-3.10(m,5H),3.65-3.80(m,4H),4.40-4.50(m,2H),5.05-5.20(m,1H),6.25-6.35(m,2H),7.22(s,1H), 7.72-7.83(m,2H)。
MS(ES+)m/z 483/485(MH+)。
實例62 (1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻 -6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮
取含(1R)-1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮二鹽酸鹽(其製法參見實例5A(j))(0.075g,0.201mmol)之二氯甲烷(5ml)與甲醇(1ml)懸浮液於室溫與氬蒙氣下，使用3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-甲醛(其製法為(1)使用LiAlH4還原3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-甲醛(其合成法參見WO2003087098，實例301(d))，產生3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基甲醇，然後(2)使用MnO2氧化))(0.036g,0.201mmol)、碳酸氫鈉(0.150g,1.786mmol)與硫酸鈉(0.300g,2.112mmol)處理，於室溫下攪拌5h。該溶液隨後使用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.128g,0.603mmol)處理，攪拌一個周末65小時。溶液蒸發，溶於CH3OH中，吸附在矽膠上，經矽石層析(0-15% CH3OH之DCM溶液(含1% NH4OH))，產生標題化合物之游離鹼(59mg,63%)之米色固體。
1H NMR DMSO-D6,(400MHz)1.02-1.27(m,2H),1.61-1.78(m,2H),1.81-1.96(s,1H),2.01-2.19(m,2H),2.28-2.38(m,1H),2.67-2.79(m,1H),2.82-2.98(m,4H),3.50(s,2H),3.55-3.61(m,2H),4.21-4.34(m,2H),4.91-4.99(m,1H),6.10-6.19(m,2H),6.48-6.52(d,1H),6.69-6.75(s,1H),7.12-7.19(d,1H),7.71-7.82(d,2H)
MS(ES+)m/z 465(MH+)。
實例63 1-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻 -6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9- 二酮鹽酸鹽(R：S之2：1混合物)
標題化合物係由1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(R：S之2：1混合物，其製法參見實例11(d))與2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例60)依據實例12之一般方法製備。
依如：實例6A進行1H NMR、LC-MS及形成單-鹽酸鹽。
實例64 1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(S：R之2：1混合物)
標題化合物係由1-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮(類似實例11(a-d)製備之S：R之2：1混合物)依據實例12之一般方法，但改用7-(甲基氧)-1-[(2R)-2-環氧乙烷基甲基]-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(其合成法參見實例5(f))與2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(其合成法參見WO2004058144，實例60)製備。
依如，例如：6A進行1H NMR、LC-MS及形成單-鹽酸鹽。
製法A：6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒 -3-甲醛 (a)3,4,6-三氯嗒
其製法係稍微修改Kasnar等人於Nucleosides & Nucleotides(1994),13(1-3),459-79中之方法。
取肼硫酸鹽(51g)懸浮於水(250ml)中，加熱至回流，滴加溴馬來酸酐 (90.38g)。混合物於回流下加熱4小時後，冷卻至室溫。使用29g肼硫酸鹽、53g溴馬來酸酐與130ml水重覆該反應。過濾收集沉澱，使用水與丙酮洗滌，合併兩批物質真空乾燥，產生4-溴-1,2-二氫-3,6-嗒二酮之白色固體(113g)。
這兩批固體使用磷醯氯(2x200ml)處理，及加熱至回流3.5小時。混合物冷卻，蒸發，與甲苯共沸。殘質分溶於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，使用DCM萃取2次。有機萃液脫水與蒸發。此殘質再溶解於二氯甲烷中，經矽膠層析(300g)(以DCM為溶離液)，產生白色固體(101.5g,87%)。
(LC/MS分析顯示約20-30%雜質，係溴-二氯嗒之異構物)。
MS(+ve離子電噴灑)m/z 184/185/186(MH+)，三氯嗒。
MS(+ve離子電噴灑)m/z 228/229/231(MH+)，溴-二氯嗒。
(b)2-[(3,6-二氯-4-嗒基)氧]乙醇
取含乙二醇(55ml)之四氫呋喃(200ml)溶液於約0℃(冰浴冷卻)下，以40分鐘時間，使用氫化鈉(60%於油中之勻散液，5.9g)處理。添加完畢後，分批添加3,4,6-三氯嗒(27g)(其包含溴-二氯嗒之異構物雜質)，再使用無水THF(50ml)洗滌，混合物於0℃下攪拌1小時，然後於室溫下一夜。混合物濃縮(至1/3體積)後，使用碳酸氫鈉水溶液稀釋，使用氯仿(5x)與乙酸乙酯(3x)萃取。合併之有機萃液使用水洗滌，經硫酸鈉脫水與蒸發，濾出固體，使用CHCl3(x3)洗滌，於40℃真空烘箱中乾燥一夜，產生白色固體(25.5g,83%)，包含一些溴衍生物(10-15%)。
MS(+ve離子電噴灑)m/z 209/211(MH+)。
MS(+ve離子電噴灑)m/z 255/7(MH+)，溴-衍生物。
(c)3-氯-6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒
取含2-[(3,6-二氯-4-嗒基)氧]乙醇(其包含一些溴衍生物(15.46g；0.0703mol))之無水1,4-二烷(1.2L)溶液使用氫化鋰(2.3g；0.28mol)分批處理，於室溫與氬蒙氣下攪拌1小時後，於110℃下加熱一夜。反應混合物依序使用濕1,4-二烷與冰水中止反應。溶液蒸發至一半體積，使用5M鹽酸調至pH 8，及蒸發至乾。添加水，殘質使用氯仿萃取5次， 脫水(硫酸鈉)與蒸發，產生白色固體(12.4g，約77%)(包含約15%含溴物質)。
MS(+ve離子電噴灑)m/z 173/5(Cl MH+)；217/9(Br MH+)
(d)3-乙烯基-6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒
取含3-氯-6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒(13.6g,0.079mol)(包含約15%含溴物質)之二甲氧基乙烷(400ml)溶液於氬蒙氣下脫氣10分鐘後，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(2g)、碳酸鉀(10.33g)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧雜環己烷吡啶複合物(11.32g)與水(55ml)。混合物於95℃下加熱48小時，冷卻與蒸發至乾。混合物使用碳酸氫鈉水溶液處理，使用DCM萃取(5x)。萃液脫水(硫酸鈉)，蒸發，殘質經矽膠(500g)層析，使用0-100%乙酸乙酯-己烷溶離，產生產物(6.43g,50%)；[亦含有一些不純溶出份(1.8g)]。MS(+ve離子電噴灑)m/z 165(MH+)。
(e)標題化合物
取含3-乙烯基-6,7-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]嗒(11.58g)之1,4-二烷/水(600ml/180ml)溶液於冰中冷卻，使用三氧化鋨水溶液(4% w/v,25ml)與過碘酸鈉(43g)處理。讓此混合物回升至室溫，混合物攪拌7小時後，蒸發至乾，與1,4-二烷共沸，添加矽膠、1,4-二烷與氯仿，混合物蒸發至乾一夜後，加至矽石管柱(400g)，經過層析，依序使用氯仿與0-100%乙酸乙酯之己烷溶液溶離後，產生白色固體(7.55g,64%)。
MS(+ve離子電噴灑)m/z 167(MH+)。
生物活性 抗微生物活性分析法：
全細胞抗微生物活性係採用”臨床與實驗室標準研究機構(the Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))建議之程序：文件M7-A7，”好氧生長細菌之稀釋感受性試驗方法(Document M7-A7,"Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically")”進行營養液微稀釋法測定。以連續稀釋2倍至0.016至16 mcg/ml範圍之化合物測試。
最小抑制濃度(MIC)係測定可抑制可見生長之最低化合物濃度。使用光鏡讀數機協助測定MIC終點。
分析對抗格蘭陽性生物體(其選自金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)與屎腸球菌(Enterococcus faecium))之化合物
此外，分析對抗格蘭陰性生物體(其選自流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、大腸桿菌(Escherichia coli,)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通變型桿菌(Proteus mirabilis)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、克雷伯氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)與嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia))之化合物。
本申請書所指明上列各實例中，除了實例71-73與76-79外，其餘均測試至少一種例舉之鹽類或游離鹼型。除非另有說明，否則試驗實例對抗上列生物體中至少一種菌種之MIC為2μg/ml，但其中實例9例外，其對抗上列生物體中至少一種菌種之MIC4μg/ml。至少一個實例針對上列每種生物體中至少一種菌種之MIC2μg/ml。
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Rv抑制性分析法
於96孔平底聚苯乙烯微滴定板中測試各化合物之最小抑制濃度(MIC)。於純DMSO中，從400μM開始製備連續稀釋2倍之10個稀釋液。從此等藥物溶液中取5μl加至95μl Middlebrook 7H9培養基中(分析板之第A至H行，第1至10列)。使用異菸鹼酸胺(Isoniazid)作為陽性對照組，從160μgml-1開始，製備8個異菸鹼酸胺之連續2倍稀釋液，取5μl此對照組曲線加至95μl Middlebrook 7H9(Difco目錄參考編號271310)+ADC培養基(Becton Dickinson目錄參考編號211887)(第11列，第A至H行)。添加5μl純DMSO至第12列(生長與空白對照組)。
接種菌經過標準化達到約1x107cfu/ml，於Middlebrook 7H9+ADC培養基與0.025% Tween 80(Sigma P4780)中稀釋1：100，產生H37Rv菌株(ATCC25618)之最終接種菌。取100μl此接種菌加至整個板中，但G-12與H-12孔除外(空白對照組)。所有分析板均置入密封箱內，以防止周邊孔乾掉，於37℃下，在未振盪下培養6天。刃天青染劑(resazurin)溶液製法為取一片刃天青染劑(牛奶試驗用刃天青(Resazurin)錠劑；Ref 330884Y VWR International Ltd)溶於30ml無菌PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)。在各孔中添加25μl此溶液。48小時後，測定螢光(Spectramax M5 Molecular Devices，激發光530nm，發射光590nm)，以測定MIC值。
於結核分枝桿菌H37Rv抑制分析法中測試實例1-4、5A、6A、7-9、12、13A、14、15、16A、17A、19A、20、23-32、34、37-44、46-50、53-57、59與63。實例2、4、5A、6A、7、8、12、13A、14、16A、19A、20、23-26、28-32、34、37、39、40、42、44、46、49、50、56、59與63顯示之MIC值低於2.0μg/ml。實例4、5A、7、8、12、13A、14、16A、19A、25、26、30-32、37、40、49、50、與56顯示之MIC值為1.0μg/ml或更低。
活體外分析法
進行試驗來分析本發明化合物之活體外活性。
特定言之，測試本發明實例39(亦即判定為(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽)對抗從2003年至2007年所收集之30種淋病奈瑟菌。
包括頭孢曲松(Ceftriaxone)與環丙沙星(ciprofloxacin)作為對照組。依據”臨床與實驗室標準研究機構(the Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))所核准之方法與指南(亦即參見Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI).Approved Standard M07-A9.Methods for Dilution Antibacterial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically，第9版，Wayne,PA,2012)測定實例39與對照物之最小抑制活性(MIC)。
實例：39(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲 基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽對抗30種淋病奈瑟菌單離株之MIC90(抑制90%試驗單離株時之MIC)為0.5μg/mL。
此MIC90值比頭孢曲松(ceftriaxone)(0.03μg/ml)提高至少16倍，且比環丙沙星(ciprofloxacin)(>2μg/mL)降低至少8倍。實例39(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽對抗9種測試之環丙沙星抗性淋病奈瑟菌之眾數(modal value)維持不變。
第二項試驗採用CLSI洋菜稀釋法，測試實例39(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽對抗145種淋病奈瑟菌單離株，其中大多數菌株係於2013年收集。實例39(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽對抗所有測試單離株之MIC90為0.5μg/mLL。實例39(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽對抗一子群37種環丙沙星無感受性單離株之MIC90為1μg/mL。
此等試驗證實實例39(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽對抗淋病奈瑟菌(包括環丙沙星抗性菌株)之活體外活性。
活體內分析數據
採用淋病奈瑟菌陰道定殖之小鼠模式分析本發明化合物之效力。由同一家實驗室進行兩個獨立試驗。
特定言之，於此模式中，以單一口服劑量或在同一天共口服兩個劑量，來測試實例39(亦即(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮鹽酸鹽)。雌性小鼠先接受雌二醇進行定殖處理；為對照組共生 物投與硫酸甲氧芣啶(trimethoprim sulfate)與鏈黴素(streptomycin)。第0天時，在小鼠陰道內接種淋病奈瑟菌MS11(實例39-MIC 1μg/ml)，於第1天與第2天利用陰道抹片培養物證實定殖成功。於第2天投與單一口服劑量100mg/kg與200mg/kg或共口服2個各100mg/kg劑量之實例39。每天收集陰道抹片一直到第10天(處理後8天)來定量培養物。
在一項試驗中，最後在投與實例39後1、2、6與12小時時，從另一組小鼠中(每個時間點與劑量n=3)收集血樣供估測PK參數。
在試驗結束時，投與口服單一劑量100或200mg/kg或在同一天兩個100mg/kg劑量之實例39使小鼠之淋病奈瑟菌MS11之定殖分別消除70-80%、90-100%與100%，而接受生理食鹽水媒劑之小鼠則為0-10%，證實已清除細菌。此等劑量之fAUC0-24值分別估測為8、22與16μg.h/mL。
在第一項試驗中，各實例39劑量組中有一隻小鼠證實最初連續幾天均沒有淋病奈瑟菌，然後在試驗結束時再度出現生物體大量生長。雖然這種再度生長沒有出現在追蹤試驗中，但仍然分析來自GSK2140944-處理組小鼠回收之淋病奈瑟菌MS11菌落，且與生物體之母培養物比較，未顯示其對GSK2140944之感受性有任何改變。
咸了解，本發明不限於上文所例示之具體實施例，且保留在下列申請專利範圍內所例示具體實施例及所有修飾之權利。
本文所擷用期刊、專利案與其他公開文獻之各種不同參考文獻包括相關技藝且其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)感染之醫藥品之用途： 其中：Z1與Z2分別獨立選自：CH與N；R1a與R1b分別獨立選自：氫；鹵素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷基硫；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；羥基，其可視需要經(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代之(C1-6)烷基取代；(C1-6)烷氧基-取代之(C1-6)烷基；羥基(C1-6)烷基；胺基，其N可視需要經一或兩個下列基團取代：(C1-6)烷基、甲醯基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺醯基；與胺基羰基，其中該胺基可視需要經(C1-4)烷基取代；但其限制條件為當Z2或Z1為N時，R1a與R1b分別為H；R2為氫、或(C1-4)烷基，或與R6共同形成如下文定義之Y；A為基團(i)： 其中：R3係如R1a與R1b之定義，或為側氧基，及n為1或2：或A為基團(ii) W1、W2與W3為CR4R8；或W2與W3為CR4R8，及W1代表W3與N之間之鍵結。X為O、CR4R8、或NR6；其中一個R4如R1a與R1b之定義，其餘則與R8為氫，或其中一個R4與R8共同為側氧基，其餘則為氫；R6為氫或(C1-6)烷基；或與R2共同形成Y；R7為氫；鹵素；羥基，其可視需要經(C1-6)烷基取代；或(C1-6)烷基；Y為CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C=O)；CR4R8；CR4R8(C=O)；或(C=O)CR4R8；或當X為CR4R8時，R8與R7共同代表一個鍵結；U係選自：CO、與CH2，及R5為可視需要經取代之雙環碳環系或雜環系(B)： 各環中包含至多4個雜原子，其中環(a)與(b)中至少一個為芳香系；X1當為芳香環之一部份時，為C或N，或當為非芳香環之一部份時，為CR14；X2當為芳香環或非芳香環之一部份時，為N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；X3與X5係分別獨立為N或C；Y1為0至4個原子之連接基團，各該原子當為芳香環或非芳香環之一部份時，係分別獨立選自：N、NR13、O、S(O)x、CO與CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15； Y2為2至6個原子之連接基團，Y2之各原子當為芳香環或非芳香環之一部份時，係分別獨立選自：N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14，或當為非芳香環之一部份時，亦可為CR14R15；各R14與R15係分別獨立選自：H；(C1-4)烷基硫；鹵基；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；胺基或胺基羰基，其可視需要經(C1-4)烷基單-或二取代；或R14與R15可共同代表側氧基；各R13係分別獨立為H；三氟甲基；(C1-4)烷基，其可視需要經羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫、鹵基或三氟甲基取代；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺醯基；胺基羰基，其中該胺基可視需要經(C1-4)烷基單-或二取代；及各x係分別獨立為0、1或2。
  2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物中：(i)Z1與Z2二者均為CH；(ii)Z1為N，及Z2為CH；或(iii)Z1為CH，及Z2為N。
  3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中如式I化合物中之定義，R1a為氫與R1b為氫。
  4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物中：A為(ia)，n為1，及R3為H、或3-位置上之羥基；A為(ii)，X為CR4R8，及R8為H，及R4為H、或OH；或A為(ii)，X為O，R7為H，及W1、W2與W3各為CH2。
  5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中如式I化合物中之定義，A為哌啶-4-基或吡咯啶-4-基甲基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中如式I化合物中之定義，U為CH2。
  7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物中：R5為芳香系雜環系環(B)，其具有8至11個環原子，包括2至4個雜原子，其中至少一個為N或NR13，其中Y2包含2至3個雜原子，其中一 個為S，及1至2個為N，其中一個N鍵結X3，或該雜環系環(B)具有選自可視需要經取代之苯并、吡啶并、嗒并與嘧啶并之芳香系環(a)，及非芳香系環(b)，及Y2具有3至5個原子，包括至少一個雜原子，其中O、S、CH2或NR13鍵結X5，其中R13不為氫，且NHCO係利用N鍵結X3，或利用O、S、CH2或NH鍵結X3。
  8. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物中：R5係選自：3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基；3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基；2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基；[1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基；6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基；2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基；3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基；5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基；5-氰基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-7-基；或2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基。
  9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中式I化合物中：A係選自：1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮； (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-四氫-3-異喹啉基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(1,3-二氫呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；7-[({1-[(4,9-二側氧基-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-1-基)甲基]-4-哌啶基}胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈；1-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2S)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2S)-2-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮； 2-({4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫[1,4]氧硫雜環己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺基]-4-甲基-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-甲基-4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(2R)-2-({4-[(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-[1,4]氧硫雜環庚烯并[2,3-c]吡啶-8-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[([1,3]氧硫雜環戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(4-氯-7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(7-側氧基-6,7-二氫-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(1,2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮； (1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(2R)-2-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；7-{[(1-{[(2R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-2-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈；(2R)-2-({4-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]甲基}-4-嗎啉基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)甲基]胺基}甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(2R)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-色烯-7-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫 -4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-色烯-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(2R)-2-[(4-{[(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}甲基)-4-嗎啉基]甲基}-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]氧硫雜環戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基甲基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；7-{[(1-{[(1R)-3,8-二側氧基-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-1-基]甲基}-4-哌啶基)胺基]甲基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲腈；(1R)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-[(4-{[(8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮；(1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-[(4-{[(2-側氧基-2H-色烯-7-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；(1R)-1-({4-[(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；或1-[(4-{[(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)甲基]胺基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氫-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1,8-萘啶-4,9-二酮；或表1化合物之游離鹼；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組成物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該醫藥組成物包含有效量之式(I)化合物： 其中：取代基A、R1a、R1b、R2、R5、Z1與Z2係如申請專利範圍第1項中之定義；與醫藥上可接受之賦形劑。
  11. 一種化合物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該化合物係選自：式(IIA)： 式(IIIB)： 式(8)： 其中：L為-A-N(R20)R2’，及R20為氫，R2’為R2或為可轉化成R2之基團，及A、R2、R1a與R1b係如申請專利範圍第1項中之定義。
  12. 一種醫藥組成物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該醫藥組成物包含有效量之：式(IIIA)化合物： 式(IIIB)化合物： 式(8)化合物： 其中：L為-A-N(R20)R2’，及R20為氫，R2’為R2或為可轉化成R2之基團，及A、R2、R1a與R1b係如申請專利範圍第1項中之定義；與醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 一種如下所示化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途：
  14. 一種如下所示化合物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途：
  15. 一種醫藥組成物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該醫藥組成物包含：化合物： 其醫藥上可接受之鹽；與醫藥上可接受之賦形劑。
  16. 一種化合物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該化合物為(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮： 其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種化合物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該化合物為(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮：
  18. 一種醫藥組成物於製造用於治療淋病奈瑟菌感染之醫藥品之用途，其中該醫藥組成物包含：化合物(2R)-2-({4-[(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)胺基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氫-3H,8H-2a,5,8a-三氮雜苊烯-3,8-二酮： 其醫藥上可接受之鹽；與醫藥上可接受之賦形劑。
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