TW201618777A - 脂質異常症治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種組合醫藥組成物及藥劑併用，其係用以預防及/或治療包含人類之哺乳動物之如高LDL血症之脂質異常狀態。
本發明關於一種脂質異常症等之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有(R)-2-[3-[[N-(苯并□唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽、或該等之溶劑合物，以及合稱為菸鹼素之菸鹼酸與菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或其鹽、或該等之溶劑合物。
Description
本發明係關於以預防及/或治療例如動脈粥樣硬化、高膽固醇血症等脂質異常狀態為目的之組成物及該等之併用，該組成物含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸以及合稱為菸鹼素(niacin)之菸鹼酸與菸鹼醯胺、或該等之酯衍生物等。
近年來，由於飲食歐美化，屬於生活習慣病範疇之高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症等有增加之傾向。又，最近具有高膽固醇血症與高三酸甘油酯血症兩者之混合型或複合型脂質異常症增加。尤其混合型脂質異常症患者，係LDL膽固醇(LDL-C)與三酸甘油酯(TG)上昇且HDL膽固醇(HDL-C)降低，此種高TG、低HDL-C之狀態也可在有代謝症候群、糖尿病之患者看到。已證明高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症為冠狀動脈疾病(coronary artery disease：CAD)、腦血管障礙等之危險因子，日本動脈硬化學會之「動脈硬化性疾病預防準則2012年版」中，也顯示該等脂質異常症之管理的
重要性。
脂質異常症，尤其高膽固醇血症由於他汀類藥物(statin)的登場而已經成為醫療滿足度高之疾病領域。然而從多數大規模臨床試驗之結果來看，判明使血中LDL膽固醇更下降係與冠狀動脈疾病之預防相關聯(越低越佳)，而要求更嚴格的脂質調控。有多數患者認為僅他汀類藥物無法達到目標之血中LDL-C值，亦要求多劑併用(非專利文獻1)。
PPAR係屬於核內受體家族之受體之一。已知該受體存在3個亞型(α、γ、δ)(非專利文獻2)。該等之中，PPAR α主要於肝臟表現，當PPAR α活化時，脂蛋白元C-III之產生受到抑制，然後脂蛋白脂酶(LPL)被活化，結果脂肪被分解。就PPAR α促效劑而言，已知有不飽和脂肪酸、非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、健菲布旨(germfibrozil)等貝特(fibrate)系藥劑等(非專利文獻3)。又，近年來，報告有比以往的貝特系藥劑更強力且有選擇性之PPAR α活化作用之化合物(專利文獻1)。
菸鹼素係由菸鹼酸及菸鹼醯胺構成之屬於維生素B複合物之水溶性維生素，也會在人體內生合成。菸鹼素廣泛存在於動植物中，通常通過食品來攝取。菸鹼素、菸鹼素酯衍生物(菸鹼酸戊四醇酯(niceritrol))係有作為能量代謝中之氧化還原酶之輔酶(NAD；菸鹼醯胺腺二核苷酸)之作用，數十年來即已用於醣/脂質代謝之療法(非專利文獻4及非專利文獻5)。
如此之中，已進行藉由併用PPAR α促效劑與菸鹼素而改善脂質異常症之檢討。已報告於使用膽固醇飲食負荷或三硝基甲苯(triton)負荷高脂血大鼠之檢討中，苯扎貝特與菸鹼素之持續性十二指腸內投予，比起間歇性經口投予，更造成血中總膽固醇、三酸甘油酯之降低及HDL膽固醇之上昇(非專利文獻6)。已報告於使用正脂血大鼠或果糖負荷高脂血症大鼠之檢討中，氯貝特(clofibrate)與菸鹼酸之併用，與單獨之投予相比，確認到協同性血中三酸甘油酯之降低(非專利文獻7)。然而，這2個報告中，前者係藥物緩釋化對藥效的提升有用處者，後者係以由併用所致之藥物動力之變化為主之報告。又，兩個文獻皆未記載LDL膽固醇降低作用。另一方面，已報告對罹患心肌梗塞者之氯貝特與菸鹼酸之併用，與僅有使血漿脂質減少之規定食之群相比，血中總膽固醇及三酸甘油酯降低且明顯減少缺血性心疾病所致之死亡(非專利文獻8)。然而，沒有與貝特或菸鹼酸單獨之效果之比較，並且未確認LDL膽固醇降低作用。
[專利文獻1]WO2005/023777號手冊
[非專利文獻1]日藥理誌，129, 267-270(2007)
[非專利文獻2]J. Lipid Research, 37, 907-925(1996)
[非專利文獻3]Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004)
[非專利文獻4]British Journal of Pharmacology, 153, S68-S75(2008)
[非專利文獻5]Metabolism, 46(4), 355-358(1997)
[非專利文獻6]J Pharm Sci, 89(8), 1046-53(2000)
[非專利文獻7]Biochemical Pharmacology, 28, 1163-1167(1979)
[非專利文獻8]Atherosclerosis, 37, 129-138(1980)
本發明之課題係提供一種組合醫藥組成物及藥劑併用，其係用以預防及/或治療例如動脈粥樣硬化、高膽固醇血症、高LDL膽固醇血症等脂質異常症狀態。
本發明人等，有鑑於該等實情而深入研究之結果，發現藉由已報告作為選擇性PPAR α活化作用劑之(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(專利文獻1之實施例85：以下，有時稱為化合物A)、與菸鹼素併用，而發揮強力的血中LDL膽固醇降低作用之事實，完成本發明。
亦即，本發明係提供一種脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有：
a)(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及b)菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
更詳細而言，係提供一種高LDL膽固醇血症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有：a)(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及b)菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
若更詳細說明，則本發明為下述者。
(1)一種脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物，其含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
(2)如前述(1)所記載之醫藥組成物，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(3)如前述(1)或(2)所記載之醫藥組成物，其中，化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(4)如前述(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(5)如前述(1)至(3)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼醯胺。
(6)一種用以降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，其含有化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
(7)如前述(6)所記載之醫藥組成物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(8)如前述(6)或(7)所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(9)如前述(6)或(7)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼醯胺。
(10)如前述(6)至(9)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，化合物A或其鹽、或該等之溶劑合物，與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(11)用以降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥，其係併用下述者：含有化合物A或其鹽、或該等之溶劑合物、及製藥上容許之載體之醫藥組成物；以及含有菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物、及製藥上容許之載體之醫藥組成物。
(12)如前述(11)所記載之醫藥，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(13)如前述(11)所記載之醫藥，其中，菸鹼素係菸鹼醯胺。
(14)如前述(11)至(13)中任一項所記載之醫藥，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(15)如前述(11)至(14)中任一項所記載之醫藥，其中，化合物A或其鹽、或該等之溶劑合物，與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(16)一種預防及/或治療患者的脂質異常症之方法，其係對脂質異常症患者或有成為脂質異常症之虞慮的患者投予有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係含有：化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
(17)如前述(16)所記載之方法，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(18)如前述(16)或(17)所記載之方法，其中，醫藥組成物中之化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(19)如前述(16)至(18)中任一項所記載之方法，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(20)一種降低患者的LDL膽固醇(LDL-C)之方法，其係對需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之患者投予有效量之醫
藥組成物，該醫藥組成物係含有：化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
(21)如前述(20)所記載之方法，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(22)如前述(20)或(21)所記載之方法，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(23)一種用以預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物，其係以化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分，並且與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物組合而使用。
(24)如前述(23)所記載之醫藥組成物，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(25)如前述(23)或(24)所記載之醫藥組成物，其中，化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(26)如前述(23)至(25)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(27)一種用以降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，其係以化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分，並且與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物組合而使用。
(28)如前述(27)所記載之醫藥組成物，其中，需要降低
LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(29)如前述(27)或(28)所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(30)一種化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造用以預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物，該醫藥組成物係與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物組合者。
(31)如前述(30)所記載之用途，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(32)如前述(30)或(31)所記載之用途，其中，化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(33)如前述(30)至(32)中任一項所記載之用途，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(34)一種化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造用以降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，該醫藥組成物係與菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物組合者。
(35)如前述(34)所記載之用途，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(36)如前述(34)或(35)所記載之用途，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(37)一種用以預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物，其係含有菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、
或該等之溶劑合物作為有效成分，並且與含有化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物、及製藥上容許之載體之醫藥組成物組合而使用。
(38)如前述(37)所記載之醫藥組成物，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(39)如前述(37)或(38)所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物，與化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至10000：1。
(40)如前述(37)至(39)中任一項所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(41)一種用以降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，其係含有菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分，並且與含有化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物、及製藥上容許之載體之醫藥組成物組合而使用。
(42)如前述(41)所記載之醫藥組成物，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(43)如前述(41)或(42)所記載之醫藥組成物，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(44)一種菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造用以預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物，該醫藥組成物係與化合物A、或其
鹽、或該等之溶劑合物組合者。
(45)如前述(44)所記載之用途，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(46)如前述(44)或(45)所記載之用途，其中，菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物，與化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至10000：1。
(47)如前述(44)至(46)中任一項所記載之用途，其中，菸鹼素係菸鹼酸。
(48)一種菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造用以降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，該醫藥組成物係與化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物組合者。
(49)如前述(48)所記載之用途，其中，需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
本發明之藥劑及醫藥組成物係具有優異的降低血中LDL膽固醇作用，且有用於脂質異常症，尤其高LDL-C血症之預防及/或治療。
第1圖係表示化合物A(0.1mg/kg)單獨、菸鹼酸(100mg/kg)單獨、化合物A(0.1mg/kg)與菸鹼酸(100mg/kg)併用時之血漿中LDL-C之圖。
本發明所用之化合物A可依據例如WO2005/023777號手冊等所記載之方法而製造。又，亦可按照文獻所記載之方法而製造。
當將化合物A以化學結構式記載時，係如下。
又，本發明中，亦可使用化合物A之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑合物可藉由一般方法而製造。
就化合物A之鹽而言，只要為藥學上可容許者，即無特別限制，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土族金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等礦酸鹽；乙酸鹽等有機酸鹽等。
就化合物A、或其鹽之溶劑合物而言，可列舉水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
就別名而言，菸鹼素係亦稱為吡啶-3-羧酸(菸鹼酸)、吡啶-3-甲醯胺(菸鹼醯胺)、維生素B3之化合物。就本發明中之菸鹼素而言，可列舉菸鹼酸與菸鹼醯胺。又，就菸鹼素之酯衍生物而言，可列舉菸鹼酸戊四醇酯，該等化合物亦包含在本發明之概念中。
當將菸鹼酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸戊四醇酯以化學結構式記載時，係如下。
就菸鹼素、菸鹼素之酯衍生物之鹽而言，只要為藥學上可容許者，即無特別限制，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土族金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等礦酸鹽；乙酸鹽等有機酸鹽等。
就化合物A、或其鹽之溶劑合物而言，可列舉水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
如同後述實施例所示，藉由併用化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物與合稱為菸鹼素之菸鹼酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或其鹽，於使用SD大鼠之評估系中，尤其顯示強力的LDL-C降低作用。因此，本發明之藥劑係有用於例如高膽固醇血症、高LDL-C血症等脂質異常症之預防及/或治療。
使用於本說明書中時，脂質異常症係指血液中之總三酸甘油酯(TG)量、總膽固醇(TC)量、VLDL膽固
醇(VLDL-C)量、LDL膽固醇(LDL-C)量、或HDL膽固醇(HDL-C)量之任一種或該等之2種以上超出正常值之範圍之情形。就本發明中之脂質異常症而言，可列舉LDL膽固醇(LDL-C)量超出正常值之範圍之情形作為較佳對象。又，本發明中之需要降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係指血液中之LDL-C量上昇而超過正常值之情形。
本發明之醫藥組成物係可單獨或使用其他藥學上容許之載體，作成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、乳液劑(lotion)、軟膏劑、注射劑、栓劑等劑型。該等製劑可由公知方法製造。例如，作為經口投予用製劑時，可藉由適宜地組合黃蓍膠、阿拉伯膠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑；澱粉、甘露糖醇、乳糖等賦形劑；甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素等黏結劑；結晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑、輕質無水矽酸等流動性提升劑等並處方而製造。
本發明之醫藥組成物之使用形態係可使用作為組合a)化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，以及b)合稱為菸鹼素之菸鹼酸與菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽或該等之溶劑合物而使用，不僅利用藥劑個別的作用，還利用兩藥劑投予所致之協同性血中HDL-C上昇作用而獲得高膽固醇血症、高LDL-C血症等脂質異常症之預防及/或治療效果之形態，但不限於該等使用形態。化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與合稱為菸鹼素之菸鹼
酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽或該等之溶劑合物，係可同時投予亦可設置間隔而分別投予。
可將化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與合稱為菸鹼素之菸鹼酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽或該等之溶劑合物進行單一製劑化，或者將兩藥劑分別製劑化並作為套組而使用。亦即，本發明之醫藥組成物可為將含有選自化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物之至少1種作為有效成分之藥劑，及/或含有該等之溶劑合物之至少1種之藥劑組合而成之套組。
本發明中，將兩藥劑作為單一製劑而投予時，化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與合稱為菸鹼素之菸鹼酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽或該等之溶劑合物之調配比可在各個有效成分之有效投予量之範圍內適宜地選定，但一般而言，菸鹼酸以質量比計算，較佳係1：1至1：10000之範圍，更佳係1：5至1：4000之範圍，又，特佳係1：10至1：2000之範圍。
將化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物，與合稱為菸鹼素之菸鹼酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽或該等之溶劑合物分別製劑化時，兩藥劑之劑型可相同亦可相異。又，各成分之投予次數可不同。
本發明之化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物係藉由經口投予或非經口投予而投予。本發明之醫藥之投予量雖因患者之體重、年齡、性別、症狀等而異，但一般成人的情況，就化合物A而言，係將每日0.001至100
mg，較佳係將0.01至10mg，特佳係將0.1至0.4mg分成1至3次而投予。又，菸鹼酸、或該等之溶劑合物，就菸鹼酸而言係將0.01至800mg，較佳係係將0.1至400mg，特佳係將1至100mg分成每日1至3次而投予。
以下，藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明不限於該等實施例。
將雄性大鼠(6週齡，Jcl：SD，日本CLEA(股))使用於實驗。飽食下從頸靜脈採血，依據血漿中TG、TC及體重分為4群(N=8)。從隔天開始，1天1次持續1週，經口投予溶劑(0.5%甲基纖維素水溶液：MC)、化合物A單獨、菸鹼酸單獨、化合物A與菸鹼酸併用。藥物之最終投予4小時後，在異氟醚(isoflurane)麻醉下採血，以Usui等人之方法(Usui S et al.Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高效液相層析測定血漿中之LDL-C。
第1群：對照
第2群：化合物A 0.1mg/kg
第3群：菸鹼酸100mg/kg
第4群：化合物A 0.1mg/kg與菸鹼酸100mg/kg
結果係以平均值±標準偏差表示。對照群與藥物投予群之比較係以Dunnett多重比較檢定進行，將顯著水準未達5%判定為有顯著差異。
將測定LDL-C之結果於第1圖表示。對於LDL-C，化合物A及菸鹼酸在單劑時未顯示明顯的作用，但藉由併用，顯示26%之降低作用。由不僅與對照群相比時，就連與單劑投予群相比時，併用群都顯示有顯著之降低作用(Tukey's test)來看，明顯地，藉由兩化合物之投予，對於LDL-C顯示特異且強力的脂質降低作用。
上述成績顯示，關於化合物A及菸鹼酸，即使為單劑時未確認到藥物治療所致之作用之用量，藉由組合而更發揮效力。亦即，藉由屬於本發明之藥劑及醫藥組成物之化合物A及菸鹼酸之組合，顯示發揮更強力的脂質異常改善作用。
本發明之藥劑及醫藥組成物係具有優異的血中LDL-C降低作用，且脂質異常症之中，尤其有用於高LDL膽固醇血症之預防及/或治療，由此來看，係具有產業上之可利用性。
本案圖式係實驗數據，不足以作為代表圖，故本案無指定代表圖。
Claims (8)
- 一種醫藥組成物，其係用於脂質異常症之預防及/或治療，該醫藥組成物係含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或該等之溶劑合物；以及菸鹼素或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該菸鹼素係菸鹼酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該菸鹼素係菸鹼醯胺。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該脂質異常症係高LDL膽固醇血症。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之醫藥組成物，其中，(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或該等之溶劑合物，與合稱為菸鹼素之菸鹼酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
- 一種醫藥，其係用以降低LDL膽固醇，該醫藥係併用含有(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或該等之溶劑合物、及製藥上容許之載體之醫藥組成物；以及含有合稱為菸鹼素之菸鹼酸與菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物、及製藥上容許之載體之 醫藥組成物。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥，其中，需要降低該LDL膽固醇之疾病係高LDL膽固醇血症。
- 如申請專利範圍第6項或第7項所述之醫藥，其中，(R)-2-[3-[[N-(苯并唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或該等之溶劑合物，與合稱為菸鹼素之菸鹼酸和菸鹼醯胺、或其酯衍生物、或該等之鹽、或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
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