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TW201609745A - 抗病毒化合物的固態形式 - Google Patents

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TW201609745A
TW201609745A TW104117182A TW104117182A TW201609745A TW 201609745 A TW201609745 A TW 201609745A TW 104117182 A TW104117182 A TW 104117182A TW 104117182 A TW104117182 A TW 104117182A TW 201609745 A TW201609745 A TW 201609745A
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石兵
芳 王
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吉李德製藥公司
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Abstract

製備{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異□唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯(化合物I)之晶形固態形式且描述其固態的特徵： □本發明亦提供製造方法和使用此等晶形之方法。

Description

抗病毒化合物的固態形式 相關申請案的交互參照
本申請案主張於2014年6月11日申請之美國臨時申請案第62/010,919號之優先權及權益，該案特此以其全文引用方式併入。
本揭示通常係關於化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯(在本文中命名為化合物I)之晶形固態形式，製造此等形式之方法及彼等治療方法之用途。
C型肝炎是一種公認的肝臟之慢性病毒性疾病。雖然以肝臟為目標之藥物被廣泛使用且顯示有效性，但毒性及其他副作用限制彼等之有用性。C型肝炎病毒(HCV)之抑 制劑可用於限制被HCV感染的確立和進展，以及用於HCV之診斷分析。
可根據WO 2013/075029中所述方法合成已知呈現抗病毒性質的化合物I。化合物I之結構係如下所示：
本揭示提供化合物I之晶形及其鹽類、共晶體、水合物和溶劑合物。本文中亦揭示製造化合物I的介相和晶形之方法和使用彼等治療C型肝炎之方法。
因此，一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯(化合物I形式I)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ。
本文中所提供之一些實施態樣係關於化合物I之雙-鹽酸鹽，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲 氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(“化合物I雙-HCl鹽”)的晶形，其具有式：
化合物I雙-HCl鹽可提供本文中進一步描述之5種形式：化合物I雙-HCl鹽形式II、化合物I雙-HCl鹽形式III、化合物I雙-HCl鹽形式IV、化合物I雙-HCl鹽形式V和化合物I雙-HCl鹽形式VI。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式II)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.1、7.3和9.6°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲 氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式III)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式IV)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式V)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲 氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式VI)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.7和7.6°2θ±0.2°2θ。
本文中所提供之一些實施態樣係關於化合物I之磷酸鹽複合物，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(“化合物I磷酸鹽”)的晶形，其具有式： 其中X可介於2至3.5之間。化合物I磷酸鹽可以下列幾種如本文中進一步描述之形式出現：化合物I磷酸鹽形式VII、化合物I磷酸鹽形式VIII、化合物I磷酸鹽形式IX、化合物I磷酸鹽形式X、化合物I磷酸鹽形式XI、化合物I磷酸鹽形式XII、化合物I磷酸鹽形式XIII、化合物I磷酸鹽形式XIV和化合物I磷酸鹽形式XV。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式IX)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ。
另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式X)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XI)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIV)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XV)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ。
本文中所提供之一些實施態樣係關於化合物I之L-酒石酸鹽複合物，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(“化合物I的L-酒石酸鹽”)的晶形，其具有下式： 其中X可為約2.5至約3。在一些實施態樣中，X可為約2.5或約2.9。化合物I的L-酒石酸鹽可以下列幾種如本文中進一步描述之形式出現：化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI和化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ。
本文中所提供之一些實施態樣係關於化合物I之雙-氫溴酸鹽，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(“化合物I雙-HBr鹽”)的晶形，其具有式：
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3- 甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(化合物I雙-HBr鹽形式XVIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ。
一實施態樣為一種組成物，其包含化合物I形式I；化合物I雙-HCl鹽形式II至VI；化合物I磷酸鹽形式VII至形式XV；化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI至XVII；和化合物I雙-HBr鹽形式XVIII中任一者。
另外，本發明在一實施態樣中提供一種治療患有HCV的個體之方法。該方法包含予該個體投服治療有效量之如上文一般描述之化合物I形式I至XVIII中之任何一者。
另一實施態樣為化合物I形式I；化合物I雙-HCl鹽形式II至VI；化合物I磷酸鹽形式VII至形式XV；化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI至XVII；和化合物I雙-HBr鹽形式XVIII中任一者中用於預防性或治療性治療C型肝炎或C型肝炎相關的疾病之用途。
又一另外實施態樣為化合物I形式I；化合物I雙-HCl鹽形式II至VI；化合物I磷酸鹽形式VII至形式XV；化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI至XVII；和化合物I雙-HBr鹽形式XVIII中任一者用於製造供治療個體的C型肝炎或C型肝炎相關之疾病的藥物之用途。
本文中所提供之一些實施態樣係關於化合物I之D-酒石酸鹽複合物，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1- {(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(“化合物I的D-酒石酸鹽”)的晶形，其具有下式： 其中X係在從約2至約4之範圍。在一些實施態樣中X為約2、2.5、3.0、3.5、或4.0。在其他特定實施態樣中X為約2.5、3.0、或3.5。化合物I的D-酒石酸鹽可以下列幾種如本文中進一步描述之形式出現：化合物I的D-酒石酸鹽形式I和化合物I的D-酒石酸鹽形式II。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯D-酒石酸鹽(化合物I的D-酒石酸鹽形式I)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.0和15.3°2θ±0.2°2θ。
又另一實施態樣為晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2- [(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯D-酒石酸鹽(化合物I的D-酒石酸鹽形式II)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.2和15.9°2θ±0.2°2θ。
詳細說明
化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯(在本文中命名為化合物I)具有式：
本揭示關於化合物I之非晶形、介相和晶形及製造該介相和晶形之方法。化合物I亦提供本文中另外描述為“化合物I形式I”之形式。
本文中亦進一步描述化合物I之另外的晶形。化合物I之鹽酸鹽，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2- [(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯鹽酸鹽(“化合物I的HCl鹽”)，具有式：
在一些實施態樣中，X可為1或2。
化合物I之雙-鹽酸鹽，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(“化合物I雙-HCl鹽”)，可提供5種本文中進一步描述之形式：化合物I雙-HCl鹽形式II、化合物I雙-HCl鹽形式III、化合物I雙-HCl鹽形式IV、化合物I雙-HCl鹽形式V和化合物I雙-HCl鹽形式VI。
化合物I之磷酸鹽複合物，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(“化合物I磷酸 鹽”)，具有式：
在一些實施態樣中，X可介於2至3.5之間。化合物I磷酸鹽可以下列幾種如本文中進一步描述之形式出現：化合物I磷酸鹽形式VII、化合物I磷酸鹽形式VIII、化合物I磷酸鹽形式IX、化合物I磷酸鹽形式X、化合物I磷酸鹽形式XI、化合物I磷酸鹽形式XII、化合物I磷酸鹽形式XIII、化合物I磷酸鹽形式XIV和化合物I磷酸鹽形式XV。
化合物I之L-酒石酸鹽複合物，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(“化合物I的L-酒石酸鹽”)，具有下式：
在一些實施態樣中，X可為約2.5。化合物I的L-酒石酸鹽可以下列幾種如本文中進一步描述之形式出現：化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI和化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII。
化合物I之D-酒石酸鹽複合物，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯D-酒石酸鹽(“化合物I的D-酒石酸鹽”)，具有下式：
其中X為在從約2至約4之範圍內。在一些實施態樣中X為約2、2.5、3.0、3.5、或4.0。在其他特定實施態樣中X為約2.5、3.0、或3.5。化合物I的D-酒石酸鹽可以下列幾種如本文中進一步描述之形式出現：化合物I的D-酒石酸鹽形式I和化合物I的D-酒石酸鹽形式II。
化合物I之氫溴酸鹽，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3- 甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯氫溴酸鹽(“化合物I的HBr鹽”)，具有下式：
在一些實施態樣中，X可為1或2。化合物I之雙-氫溴酸鹽，{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(“化合物I雙-HBr鹽”)可提供如本文中進一步描述之化合物I雙-HBr鹽形式XVIII。
定義
如使用於本說明書中，下列字詞和短語通常意欲具有如下文所述之意義，除非使用其之上下文中另有指示。
術語“複合物”係指形成從化合物I和另一分子之間的相互作用所產生的結構物(formation)。
術語“溶劑合物”係指藉由結合化合物I和溶劑而形成之複合物。
術語“共晶體”係指藉由結合化合物I或任何本文中所揭示之式子和一或多種共晶體形成物(former)(即，分子、 離子或原子)所形成的晶形材料。在某些情況下，相較於母體形式(即，游離分子、兩性離子、等等)或母體化合物的鹽，該等共晶體可具有改良性質。改良性質可為溶解度增加、溶解增加、生物利用度提高、劑量反應增加、吸濕性減少、正常非晶形化合物的晶形、難以成鹽或不成鹽化合物的晶形，形式的多樣性減少、更理想的形態等等。用於製造和示性共晶體之方法為熟習該項技術者已知的。
本文中所給予之任何式子或結構(包括化合物I)亦意欲表示該等化合物未經標記之形式以及經同位素標記的形式。經同位素標記之化合物具有以本文中所給予之式子描述的結構，除了一或多個原子經具有選定之原子質量或質量數的原子取代之外。可納入本揭示化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，諸如，但不僅限於2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本揭示之各種同位素標記之化合物例如為彼等其中併入放射活性同位素(諸如3H、13C和14C)者。該等同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本揭示亦包括化合物I，其中連接於碳原子之1至“n”個氫經氘置換，其中n為分子中之氫的數目。該等化合物呈現抗代謝性增加且因此可用於增加化合物I當投藥至哺 乳動物時之半衰期。參見(例如)Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies的Drug Metabolism",Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由該項技術中所熟知的方法合成，例如藉由採用一或多個氫已被氘置換之起始物質合成。
本揭示之經氘標記或取代之化合物可具有改良之關於分佈、代謝及排泄(ADME)的DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。以較重之同位素(諸如氘)取代可提供由較大代謝穩定性所產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少。經18F標記之化合物可使用於PET或SPECT研究。本揭示的經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行下述流程或實施例中及製備中所揭示之步驟，藉由用可易於獲得之經同位素標記之試劑替代非經同位素標記之試劑而製得。此外，以較重的同位素(尤其是氘(即，2H或D))取代可提供由較大代謝穩定性所產生的某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或改善治療指數。據了解：在此情況下，氘被視為化合物I中之取代基。
該類較重同位素(特別是氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。在本揭示之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子皆意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當某一位置明確指定為"H"或"氫"時，該位置應理解成具有在天然豐度同位素組成下之氫。因此，在本揭示之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子皆意欲 表示氘。
術語“治療有效量”係指當向需要該治療之哺乳動物投藥時，足以產生治療之量，如下述所定義。治療有效量將視所治療之個體、個體之重量及年齡、疾病病狀之嚴重性、投藥方式及其類似者而改變，其可由一般技藝人士容易地決定。
此外，本文中所使用的縮寫具有個別意義如下：
化合物I之形式
如上文一般描述，本揭示提供命名為形式I至XVI之化合物I和化合物I鹽類/共晶體的介相和晶形。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯(化合物I形式I)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於2.9和3.6°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I形式I的特徵也在於其實質上如圖1中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I形式I的特徵在於其微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約109℃之吸熱和於約177℃之吸熱。化合物I形式I的特徵也在於其實質上如圖2中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式II)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.1、7.3和9.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於3.6和10.9°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I雙-HCl鹽形式II的特徵也在於其實質上如圖4中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I雙-HCl鹽形式II的特徵在於其微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約186℃之吸熱。化合物I雙-HCl鹽形式II的特徵也在於其實質上如圖5中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式III)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於3.8和11.4°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I雙-HCl鹽形式III的特徵也在於其實質上如圖7中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I雙-HCl鹽形式III的特徵在於其微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約189℃之吸熱。化合物I雙-HCl鹽形式III的特徵也在於其實質上如圖8中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式IV)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於3.7和9.8°2θ±0.2°2θ之譜峰。化合物I雙-HCl鹽形式IV的特徵也在於其實質上如圖10中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I雙-HCl鹽形式IV的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於193℃約之吸熱。化合物I雙-HCl鹽形式IV的特徵也在於其實質上如圖11中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式V)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之 X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於6.3和12.6°2θ±0.2°2θ之譜峰。化合物I雙-HCl鹽形式V的特徵也在於其實質上如圖13中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I雙-HCl鹽形式V的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約188℃之吸熱。化合物I雙-HCl鹽形式V的特徵也在於其實質上如圖14中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式VI)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.7和7.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於3.8和11.4°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I雙-HCl鹽形式VI的特徵也在於其實質上如圖16中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I雙-HCl鹽形式VI的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約205℃之吸熱。化合物I雙-HCl鹽形式VI的特徵也在於其實質上如圖17中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶- 2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於7.2和19.3°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式VII的特徵也在於其實質上如圖20中所示之全X-射線粉末繞射圖。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於10.1、11.5和13.1°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式VIII的特徵也在於其實質上如圖21中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I磷酸鹽形式XII的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約181℃之吸熱。化合物I磷酸鹽形式VIII的特徵也在於其實質上如圖22中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶- 2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式IX)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於10.2、20.5和21.7°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式IX的特徵也在於其實質上如圖24中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I磷酸鹽形式IX的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約177℃之吸熱和於約204℃之吸熱。化合物I磷酸鹽形式IX的特徵也在於其實質上如圖25中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式X)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於3.4和4.3°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式X的特徵也在於其實質上如圖27中所示之全X-射線粉末繞射圖。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶- 2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XI)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於4.0和17.5°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式XI的特徵也在於其實質上如圖28中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I磷酸鹽形式XI的特徵也在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約172℃之吸熱和於約198℃之吸熱。化合物I磷酸鹽形式XI的特徵也在於其實質上如圖29中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XII)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於8.5、10.0和12.4°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式XII的特徵也在於其實質上如圖31中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I磷酸鹽形式XII的特徵也在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約205℃之吸熱 和於約229℃之吸熱。化合物I磷酸鹽形式XII的特徵也在於其實質上如圖32中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIII)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於7.9、10.0和17.9°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式XIII的特徵也在於其實質上如圖34中所示之全X-射線粉末繞射圖。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIV)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於8.3和12.0°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I磷酸鹽形式XIV的特徵也在於其實質上如圖35中所示之全X-射線粉末繞射圖。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶- 2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XV)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ。該繞射圖另外包含於7.8和15.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。化合物I磷酸鹽形式XV的特徵也在於其實質上如圖48中所示之全X-射線粉末繞射圖。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於10.0、12.9和14.6°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI的特徵也在於其實質上如圖37中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約103℃之吸熱、於約148℃之吸熱和於約178℃之吸熱。化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI的特徵也在於其實質上如圖38中所示之全DSC曲線。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於4.3、10.1和17.9°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII的特徵也在於其實質上如圖40中所示之全X-射線粉末繞射圖。
晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(化合物I雙-HBr鹽形式XVIII)的特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ。該繞射圖包含於11.3、15.1和21.8°2θ±0.2°2θ之另外譜峰。化合物I雙-HBr鹽形式XVIII的特徵也在於其實質上如圖41中所示之全X-射線粉末繞射圖。
在一些實施態樣中，化合物I雙-HBr鹽形式XVIII的特徵在於微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約203℃之吸 熱。化合物I雙-HBr鹽形式XVIII的特徵也在於其實質上如圖42中所示之全DSC曲線。
使用方法
投藥本文中所述之化合物I的固態形式以治療HCV。投藥路徑包括(例如)任何以引用方式併入之專利和專利申請案中所述者，諸如直腸、經頰、鼻內和經皮路徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、腸胃外、肌內、皮下、口服、局部、呈吸入劑或經由浸漬或塗布裝置(諸如支架，例如，或動脈插入柱形聚合物)。
口服投藥可以膠囊或腸衣錠劑或類似者藉由遞送任何化合物I形式進行。
化合物較佳調配成單位劑型。術語“單位劑型”係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量的物理上分離單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量的活性物質。化合物通常以醫藥有效量投藥。
關於口服投藥，各劑量單位通常含有0.1mg至2g的本文中所述之化合物。然而，應瞭解實際投藥之化合物的量通常將由醫師鑒於相關情況來決定，該等情況包括欲治療之病況、所選投藥途徑、投藥之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者症狀之嚴重性等等。
在一實施態樣中，活性成分(即如本文中所述之化合物I及化合物I之鹽類和複合物)或包含該活性成分之醫藥 組成物係有效於治療HCV基因型1感染之個體、HCV基因型2感染之個體、HCV基因型3感染之個體、HCV基因型4感染之個體、HCV基因型5感染之個體、及/或HCV基因型6感染之個體中之一或多者。在一實施態樣中，該活性成分或包含該活性成分之醫藥組成物係有效於治療HCV基因型1感染之個體，包括基因型1a及/或基因型1b。在另一實施態樣中，該活性成分或包含該活性成分之醫藥組成物係有效治療HCV基因型2感染之個體，包括基因型2a、基因型2b、基因型2c、及/或基因型2d。在另一實施態樣中，該活性成分或包含該活性成分之醫藥組成物係有效治療HCV基因型3感染之個體，包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e、及/或基因型3f。在另一實施態樣中，該活性成分或包含該活性成分之醫藥組成物係有效治療HCV基因型4感染之個體，包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i、及/或基因型4j。在另一實施態樣中，該活性成分或包含該活性成分之醫藥組成物係有效治療HCV基因型5感染之個體，包括基因型5a。在另一實施態樣中，該活性成分或包含該活性成分之醫藥組成物係有效於治療HCV基因型6感染之個體，包括基因型6a。
在一些實施態樣中，該有效成分或包含該活性成分之醫藥組成物係單獨投予或與一或多種用於治療HCV之治療劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑或HCV NS5B聚合酶之 抑制劑)合併投予約24週、約16週、或約12週、或更短。在另外實施態樣中，該有效成分或包含該活性成分之醫藥組成物係單獨投予或與一或多種用於治療HCV之治療劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑或HCV NS5B聚合酶之抑制劑)合併投予約24週或更短、約22週或更短、約20週或更短、約18週或更短、約16週或更短、或約12週或更短、或約10週或更短、或約8週或更短、或約6週或更短、或約4週或更短。該有效成分或包含該活性成分之醫藥組成物的投予可為每日一次、每日二次、每隔日一次、每週二次、每週三次、每週四次、或每週五次。
在另外實施態樣中，持續的病毒反應係在約4週、6週、8週、12週、或16週、或在約20週、或在約24週、或在約4個月、或在約5個月、或在約6個月、或在約1年、或在約2年時達成。
圖1顯示化合物I形式I之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖2顯示化合物I形式I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖3顯示化合物I形式I之熱重分析(TGA)。
圖4顯示化合物I雙-HCl鹽形式II之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖5顯示化合物I雙-HCl鹽形式II之微差掃描熱量 法(DSC)曲線。
圖6顯示化合物I雙-HCl鹽形式II之熱重分析(TGA)。
圖7顯示化合物I雙-HCl鹽形式III之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖8顯示化合物I雙-HCl鹽形式III之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖9顯示化合物I雙-HCl鹽形式III之熱重分析(TGA)。
圖10顯示化合物I雙-HCl鹽形式IV之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖11顯示化合物I雙-HCl鹽形式IV之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖12顯示化合物I雙-HCl鹽形式IV之熱重分析(TGA)。
圖13顯示化合物I雙-HCl鹽形式V之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖14顯示化合物I雙-HCl鹽形式V之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖15顯示化合物I雙-HCl鹽形式V之熱重分析(TGA)。
圖16顯示化合物I雙-HCl鹽形式VI之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖17顯示化合物I雙-HCl鹽形式VI之微差掃描熱量 法(DSC)曲線。
圖18顯示化合物I雙-HCl鹽形式VI之熱重分析(TGA)。
圖19顯示化合物I雙-HCl鹽形式VI之動態蒸氣吸附(DVS)曲線。
圖20顯示化合物I磷酸鹽形式VII之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖21顯示化合物I磷酸鹽形式VIII之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖22顯示化合物I磷酸鹽形式VIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖23顯示化合物I磷酸鹽形式VIII之熱重分析(TGA)。
圖24顯示化合物I磷酸鹽形式IX之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖25顯示化合物I磷酸鹽形式IX之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖26顯示化合物I磷酸鹽形式IX之熱重分析(TGA)。
圖27顯示化合物I磷酸鹽形式X之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖28顯示化合物I磷酸鹽形式XI之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖29顯示化合物I磷酸鹽形式XI之微差掃描熱量法 (DSC)曲線。
圖30顯示化合物I磷酸鹽形式XI之熱重分析(TGA)。
圖31顯示化合物I磷酸鹽形式XII之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖32顯示化合物I磷酸鹽形式XII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖33顯示化合物I磷酸鹽形式XII之熱重分析(TGA)。
圖34顯示化合物I磷酸鹽形式XIII之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖35顯示化合物I磷酸鹽形式XIV之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖36顯示化合物I磷酸鹽形式XIV之熱重分析(TGA)。
圖37顯示化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖38顯示化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖39顯示化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI之熱重分析(TGA)。
圖40顯示化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖41顯示化合物I雙-HBr鹽形式XVIII之X-射線粉 末繞射(XRPD)。
圖42顯示化合物I雙-HBr鹽形式XVIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖43顯示化合物I雙-HBr鹽形式XVIII之熱重分析(TGA)。
圖44顯示來自丙酮的介相化合物I雙-HCl鹽固體之X-射線粉末繞射(XRPD)。於32°2θ之譜峰係來自NaCl雜質。
圖45顯示來自丙酮的介相化合物I雙-HCl鹽之微差掃描熱量法(DSC)曲線(在室溫下真空乾燥)。
圖46顯示來自丙酮的介相化合物I雙-HCl鹽之熱重分析(TGA)(在室溫下真空乾燥)。
圖47顯示化合物I雙-HCl鹽形式II(MeOH溶劑合物)(左上圖)；化合物I雙-HCl鹽形式III(EtOH溶劑合物)(左下圖)；化合物I雙-HCl鹽形式IV(1-丙醇溶劑合物)(右上圖)；和化合物I雙-HCl鹽形式V(EtOH溶劑合物)(右下圖)之偏光顯微術(PLM)。
圖48顯示化合物I磷酸鹽形式XV之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖49顯示化合物I磷酸鹽形式XV之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖50顯示化合物I的D-酒石酸鹽形式I之X-射線粉末繞射(XRPD)。
圖51顯示化合物I的D-酒石酸鹽形式II之X-射線粉 末繞射(XRPD)。
圖52A顯示化合物I的D-酒石酸鹽形式II之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖52B顯示化合物I的D-酒石酸鹽形式II之熱重分析(TGA)。
圖53顯示化合物I的D-酒石酸鹽形式II之動態蒸氣吸附(DVS)曲線。
實施例1. 穩定形式篩選
化合物I可根據WO 2013/075029或美國臨時申請案第62/010,813號(同時申請且名稱為“製備抗病毒化合物之方法”)(該二者以其全文引之方式併入)中所述之方法合成。穩定形式篩選係使用10至20體積之主要溶劑和5至10體積之反溶劑(如果適用)進行以試圖獲得化合物I之晶形。
1.1 化合物I形式I
另外的穩定形式篩選係使用與上述相同之步驟但包括晶形的中間物(下示化合物II)作為晶種而進行。
化合物II可根據WO 2013/075029或美國臨時申請案第62/010,813號(該二者以其全文引之方式併入)中所述之方法合成。在丁腈、丙腈、MEK/甲苯、MEK/IPE和2-戊酮/甲苯中形成針狀顆粒。濕固體之XRPD圖式彼此大部分一致，但波峰有輕微移動。新形式命名為化合物I形式I，據信其為與個別溶劑之等結構通道溶劑合物(channel solvate)。將所有固體空氣乾燥之後提供非晶形XRPD圖式。
使用碳(Darco G-60)處理之化合物I、溶劑、反溶劑(二異丙醚(IPE))和化合物I形式I之晶種進行另一穩定形式篩選。此篩選從另外的溶劑提供晶形固體，如表1中所概述者。此等溶劑合物之XRPD圖式全部與形式I一致。乾燥後，觀察到：溶劑合物轉化成非晶形固體。以如下實驗設定獲得化合物I之XRPD圖式：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。
化合物I形式I之結晶度可按照下列步驟藉由使用丁腈/丁醚(BN/BE)混合物改良。
結晶實驗係用40至75mg化合物I在1.1至3.0mL的7：4比率之BN/BE(無水溶劑)中開始。將樣品於RT下在P2O5上保持23天而沒有攪拌且晶體在溶液中形成。此後，將液相置換為丁醚並藉由離心獲得固體。這些固體(對應於化合物I形式I)係使用於隨後的步驟中作為晶種。
從乙醇溶液與Darco G-60之回流製備純化化合物I(709.8mg)並經由過濾器加至新小瓶中。在攪拌的同時， 添加7mL的無水丁腈(BN)。獲得透明的橙色溶液。在攪拌的同時，緩慢加入4mL的無水丁醚(BE)。將7.7mg的化合物I形式I(來自前面的BN：BE結晶實驗)作為晶種加至溶液。溶液變渾濁且晶種不溶解。停止攪拌之前，將樣品攪拌~10分鐘。將小瓶加蓋且在室溫下與一些P2O5固體一起放進廣口瓶內。6天後，小瓶的壁和底部上觀察到亮黃色沈澱物之薄層。取出液相並添加3毫升的無水丁醚。用刮刀從小瓶刮下固體。將懸浮液加熱至約30℃，超過半小時並在以約0.1℃/分鐘冷卻至20℃(無攪拌)之前保持~1小時。將樣品與一些P2O5固體一起在廣口瓶內儲存5天。使用0.22μm的尼龍過濾器將樣品真空過濾，用2x200μL的無水丁醚洗滌和在減壓下進行空氣乾燥約5分鐘。
樣品的XRPD分析顯示如圖1中所示之良好尖銳波峰。XRPD分析設定如下：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍1-40°，步距0.0167°，計時：36.83s。晶形的化合物I形式I之特徵峰包括：2.9、3.6、4.8、5.2、6.0° 2θ(圖1)。已成功地索引形式I之XRPD圖式，表明：形式I主要由單晶相構成。觀察到單位晶格中含有高達~60 API分子之非常大的體積。XRPD圖式中觀察到的非晶形月暈(halo)圖案可能是單位晶格大小的結果。無法估計丁醚化學計量。發現兩種替代標示解答：單斜晶系和斜方晶系。
DSC和TGA數據確認：形式I為溶劑合物形式。 DSC顯示開始於109℃之寬吸熱和開始於177℃之小吸熱(圖2)。TGA顯示在低於150℃之22%失重(圖3)。
實施例2. 化合物I鹽/共晶體篩選
使用鹽酸、磷酸、L-酒石酸和氫溴酸，鹽/共晶體篩選提供四種晶形鹽類或複合物。這些鹽類之中，化合物I雙-HCl鹽具有幾種晶形和介相形式，化合物I磷酸鹽具有八種獨特XRPD圖式，化合物I的L-酒石酸鹽具有二種獨特XRPD圖式和化合物I雙-HBr鹽具有一種晶形。
2.1 化合物I雙-HCl鹽
在使用10體積的溶劑和2當量的HCl鹽形成期間從乙腈獲得介相固體。此介相材料在成漿於丙酮(10體積)中提供片狀晶體。然而，XRPD顯示：雖然來自丙酮之固體(圖44)在XRPD圖式中具有比來自乙腈者多的波峰，但波峰之強度和數量沒有達到晶體的預期，因此其仍然被認為是介相。以如下之實驗設定獲得XRPD圖式：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°，計時：8.26s。自丙酮之化合物I雙-HCl鹽的DSC分析係使用10℃/min加熱速率在25-400℃之範圍內來進行且顯示多個吸熱事件(圖45)。來自丙酮之化合物I雙-HCl鹽的TGA數據係使用10℃/min加熱速率在25-400℃之範圍內獲得且顯示在低於60℃下之3.6%失重和在170-220℃下之6.7%失重(圖46)。
在嘗試發現所有晶形中使用20種溶劑(5-10體積)進行化合物I雙-HCl鹽的穩定形式篩選，如表2中所概述。在利用醇類諸如甲醇、乙醇和1-丙醇之漿液中發現四種結晶溶劑合物。使用乙醇，最初沈澱為化合物I雙-HCl鹽形式III固體；在攪拌二週後，固體變為化合物I雙-HCl鹽形式V。此等晶體的形狀呈現為針狀晶體，顯示於圖47中。真空乾燥之後，此等溶劑合物容易地損失溶劑並改變至化合物I雙-HCl鹽形式VI。去溶劑化形式，化合物I雙-HCl鹽形式VI當與空氣接觸時很快吸收水。例如，甲醇溶劑合物乾燥之後，藉由KF化合物I雙-HCl鹽形式VI含有8.8%水和乙醇溶劑合物乾燥之後含有5.2%水。各形式以XRPD、DSC和TGA示性(圖4-19)。在將樣品於室溫下在真空烘箱中乾燥1小時之後，進行TGA和DSC分析。
2.1.1 化合物I雙-HCl鹽形式II
從MeOH漿液(10體積)獲得晶形的化合物I雙-HCl鹽形式II。進行XRPD分析同時用聚醯亞胺膜覆蓋樣品以防止溶劑蒸發。XRPD實驗設定為：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°，計時：8.26s。化合物I雙-HCl鹽形式II之特徵峰包括：3.6、6.1、7.3、9.6、10.9°2θ(圖4)。
使用2.1mg的化合物I雙-HCl鹽形式II樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖5)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和開始於186℃之熔點。
使用1.2mg化合物I雙-HCl鹽形式II和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖6)。化合物I雙-HCl鹽形式II之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之3.2%失重和在60-190℃下之8.3%失重。熱數據表明化合物I雙-HCl鹽形式II為甲醇溶劑合物。
2.1.2 化合物I雙-HCl鹽形式III
從EtOH漿液(10體積)獲得晶形的化合物I雙-HCl鹽形式III。使用下列步驟比例放大此形式：將化合物I(1.0g)在乙醇(12.5ml)中的溶液與37% HCl(0.28ml)在45℃下混合，接著添加化合物I雙-HCl鹽形式III晶種(5mg)，其係根據上述第2.1節中所描述的方法製備。將混合物從45℃冷卻至20℃。藉由過濾將固體分離，用乙醇 (2 x 2ml)沖洗和乾燥以提供化合物I雙-HCl鹽形式III(0.91g)。
使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°，計時：8.26s。化合物I雙-HCl鹽形式III之特徵峰包括：3.8、7.2、7.6、11.4°2θ(圖7)。
使用2.1mg的化合物I雙-HCl鹽形式III樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖8)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和開始於189℃之熔化。
使用1.2mg化合物I雙-HCl鹽形式III和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖9)。化合物I雙-HCl鹽形式III之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之3.6%失重和在60-190℃下之7.8%失重。熱數據表明化合物I雙-HCl鹽形式III為乙醇溶劑合物。
2.1.3 化合物I雙-HCl鹽形式IV
從1-丙醇漿液(10體積)獲得晶形的化合物I雙-HCl鹽形式IV。使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°，計時：8.26s。化合物I雙-HCl鹽形式IV之特徵峰包括：3.7、7.5、9.8、11.2、14.5°2θ(圖10)。
使用3.4mg的化合物I雙-HCl鹽形式IV樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析 (圖11)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和開始於193℃之熔化。
使用3.5mg化合物I雙-HCl鹽形式IV和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖12)。化合物I雙-HCl鹽形式IV之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之5.8%失重和在60-190℃下之7.7%失重。熱數據表明化合物I雙-HCl鹽形式IV為1-丙醇溶劑合物。
2.1.4 化合物I雙-HCl鹽形式V
二週之後從EtOH漿液(10體積)獲得晶形的化合物I雙-HCl鹽形式V。使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°，計時：8.26s。化合物I雙-HCl鹽形式V之特徵峰包括：6.3、7.1、10.6、12.6、14.1°2θ(圖13)。
使用2.1mg的化合物I雙-HCl鹽形式V樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖14)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和開始於188℃之熔化。
使用2.2mg化合物I雙-HCl鹽形式V和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖15)。化合物I雙-HCl鹽形式V之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之5.9%失重和在60-190℃下之8.7%失重。熱分析數據表明化合物I雙-HCl鹽形式V為乙醇溶劑合物。
2.1.5 化合物I雙-HCl鹽形式VI
乾燥溶劑化形式II至V之後獲得晶形的化合物I雙-HCl鹽形式VI。使用下列實驗設定進行化合物I雙-HCl鹽形式VI的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I雙-HCl鹽形式VI之特徵峰包括：3.8、6.7、7.6、11.4°2θ(圖16)。
使用1.4mg的化合物I雙-HCl鹽形式VI樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖17)。DSC溫度記錄圖顯示二個寬吸熱事件，在低於100℃下之溶劑損失和開始於205℃之熔化。
使用2.2mg化合物I雙-HCl鹽形式VI和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖18)。化合物I雙-HCl鹽形式VI之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之5.8%失重和在60-190℃下之7.6%失重。KF分析顯示5.2%水。DVS分析顯示此形式是吸濕的，其解釋5.2%的水含量(圖19)。
2.2 化合物I磷酸鹽
使用顯著過量的磷酸(10當量)首先從EtOH/水溶液獲得晶形的化合物I磷酸鹽形式VII。稍後在穩定形式篩選中發現八種晶形(表3)。在來自EtOH/水之濕固體中觀察到化合物I磷酸鹽形式VII，且一旦真空乾燥，轉化成化 合物I磷酸鹽形式VIII。在形式VII之空氣乾燥後獲得化合物I磷酸鹽形式IX。藉由在水或0.9水活性之水和乙醇的溶液中成漿2週來形成化合物I磷酸鹽形式X。此形式乾燥之後轉化成化合物I磷酸鹽形式XI。化合物I磷酸鹽形式XII係從甲醇獲得且乾燥之後具有相同的XRPD圖式。化合物I磷酸鹽形式XIII在丙酮或MEK中形成，和一旦乾燥，其轉化成化合物I磷酸鹽形式VIII。化合物I磷酸鹽形式XIV係從9：1丙酮/水混合物或10：12-MeTHF/水混合物獲得，且一旦空氣乾燥，具有相同的XRPD圖式。發現除了化合物I磷酸鹽形式XIII(其為通道溶劑合物)以外，此等形式大部分為水合物。化合物I磷酸鹽形式XII(濕)可為水合物或溶劑合物，且在周圍條件下乾燥之後轉化成等結構水合物。
2.2.1 化合物I磷酸鹽形式VII
使用下列實驗設定在從EtOH/水(1：3)獲得之濕固體上進行化合物I磷酸鹽形式VII的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距 0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式VII之特徵峰包括：7.2、7.5、14.6、19.3、21.6°2θ(圖20)。一旦真空乾燥，化合物I磷酸鹽形式VII轉化成化合物I磷酸鹽形式VIII。
2.2.2 化合物I磷酸鹽形式VIII
使用下列步驟以獲得化合物I磷酸鹽形式VIII：將化合物I(1.0g)和85%磷酸(1.3g)、水(9.0ml)和乙醇(3.0ml)的溶液加熱至30℃，並接種化合物I磷酸鹽晶種(5mg)。將混合物從30℃冷卻至0℃。將固體藉由過濾分離，用72.5%水、19%乙醇和8.5%磷酸的溶液沖洗(3 x 2ml)和乾燥以提供化合物I磷酸鹽形式VIII(1.4g)。
使用下列實驗設定進行化合物I磷酸鹽形式VIII的乾燥固體之XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式VIII之特徵峰包括：4.2、8.3、10.1、11.5、13.1、16.0°2θ(圖21)。
使用2-3mg的化合物I磷酸鹽形式VIII樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖22)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和開始於181℃之熔化。
使用2-3mg化合物I磷酸鹽形式VIII和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖23)。化合物I磷酸鹽形式VIII之TGA溫度記錄圖顯示在低於 100℃之5.7%失重，對應於剩餘溶劑的損失。KF分析顯示5.4%水含量。IC分析顯示3-3.5當量的磷酸在化合物I磷酸鹽形式VIII中。
2.2.3 化合物I磷酸鹽形式IX
將化合物I磷酸鹽形式VII在周圍條件下乾燥之後獲得化合物I磷酸鹽形式IX。使用下列實驗設定進行化合物I磷酸鹽形式IX的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式IX之特徵峰包括：8.4、10.2、16.1、16.3、20.5、21.7°2θ(圖24)。
使用2-3mg的化合物I磷酸鹽形式IX樣品和以10℃/min的加熱速率在之範圍內20-300℃進行DSC分析(圖25)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於150℃下之溶劑損失和開始於177℃和204℃之二個寬吸熱。
使用5-6mg化合物I磷酸鹽形式IX和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖26)。化合物I磷酸鹽形式IX之TGA溫度記錄圖顯示在低於120℃下之9.7%失重，對應於剩餘溶劑的損失。KF分析顯示約11.4%水含量，對應於6-7當量的水。
2.2.4. 化合物I磷酸鹽形式X
從化合物I磷酸鹽形式VIII水或在0.9水活性之 EtOH/水混合物中的2週漿液(~50mg的化合物I磷酸鹽形式VIII在1mL的溶劑中)獲得化合物I磷酸鹽形式X。使用下列實驗設定進行化合物I磷酸鹽形式X的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式X之特徵峰包括：3.4、4.3、6.6、9.5、10.6°2θ(圖27)。一旦空氣或真空乾燥，化合物I磷酸鹽形式X轉化成化合物I磷酸鹽形式XI。化合物I磷酸鹽形式X顯示為水合形式。
2.2.5 化合物I磷酸鹽形式XI
化合物I磷酸鹽形式X乾燥之後獲得化合物I磷酸鹽形式XI。使用下列實驗設定進行化合物I磷酸鹽形式XI的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式XI之特徵峰包括：4.0、8.9、13.1、17.5、18.1°2θ(圖28)。
係使用2-3mg的化合物I磷酸鹽形式XI樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖29)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於150℃下之溶劑損失和開始於172℃和198℃之二個寬吸熱。
使用3-4mg化合物I磷酸鹽形式XI和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖30)。 化合物I磷酸鹽形式XI之TGA溫度記錄圖顯示在低於120℃下之7.1%失重，對應於剩餘溶劑的損失(~4當量的水)。
2.2.6 化合物I磷酸鹽形式XII
從化合物I磷酸鹽形式VIII在MeOH中的漿液(~50mg的化合物I磷酸鹽形式VIII在1mL的溶劑中)獲得化合物I磷酸鹽形式XII。使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式XII之特徵峰包括：3.8、7.5、8.5、10.0、12.4、16.9°2θ(圖31)。化合物I磷酸鹽形式XII乾燥之後，沒有觀察到顯著變化。化合物I磷酸鹽形式XII顯示為水合形式，由於藉由KF得知有4%水含量和藉由NMR檢測無殘留MeOH。
使用2-3mg的化合物I磷酸鹽形式XII樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖32)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括低於120℃下之溶劑損失和二個開始於191℃之寬吸熱及分別於205℃和229℃之波峰。
使用3-4mg化合物I磷酸鹽形式XII和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖33)。化合物I磷酸鹽形式XII之TGA溫度記錄圖顯示在低於120℃下之3.8%失重，對應於剩餘溶劑的損失(~2.5當量的水)。
2.2.7 化合物I磷酸鹽形式XIII
從化合物I磷酸鹽形式VIII在丙酮或MEK中的漿液獲得化合物I磷酸鹽形式XIII(~50mg的化合物I磷酸鹽形式VIII在1mL的溶劑中)。使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式XIII之特徵峰包括：4.1、7.9、10.0、15.9、17.9、22.9°2θ(圖34)。一旦空氣乾燥，化合物I磷酸鹽形式XIII轉化成化合物I磷酸鹽形式VIII。化合物I磷酸鹽形式XIII顯示為通道溶劑合物。
2.2.8 化合物I磷酸鹽形式XIV
從非晶形磷酸鹽複合物在丙酮/水(10：1)中、在2-MeTHF/MeOH/水(10：1：1)中、或在IPA/MeOH/水(10：1：1)中的漿液(~50mg在~1mL的溶劑中)獲得化合物I磷酸鹽形式XIV。使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式XIV之特徵峰包括：3.5和6.9°2θ(圖35)。根據藉由KF之~4.5%水，化合物I磷酸鹽形式XIV顯示為水合物，其亦含有一些剩餘有機溶劑。
使用3-4mg化合物I磷酸鹽形式XIV和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖36)。 化合物I磷酸鹽形式XIV之TGA溫度記錄圖顯示在低於100℃之4.6%失重，對應於的損失剩餘水(~3當量的水)，以在100-150℃下之3.4%失重，最可能對應於剩餘溶劑的損失。
2.2.8 化合物I磷酸鹽形式XIV
使用下列驟獲得化合物I磷酸鹽形式XIV：將100mg化合物I磷酸鹽形式VIII在約50℃下溶解在950μL乙醇和50μL 85%磷酸中。將溶液冷卻並在周圍溫度下攪拌。5天之後，形成化合物I磷酸鹽形式XIV的漿液。使用下列實驗設定進行XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I磷酸鹽形式XIV之特徵峰包括：4.0、7.8、15.9、23.0和24.2°2θ(圖48)。
使用2.3mg化合物I磷酸鹽形式XIV和以10℃/min的加熱速率在20-350℃之範圍內獲得TGA數據(圖49)。化合物I磷酸鹽形式XIV之TGA溫度記錄圖顯示在低於100℃之約7%失重。化合物I磷酸鹽形式XIV顯示為溶劑合物。
2.3 化合物I的L-酒石酸鹽
使用與磷酸鹽複合物形成所使用之類似條件，使用顯著過量的L-酒石酸(10當量)獲得晶形化合物I的L-酒石酸鹽。乾燥形式命名為化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI。 在化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI在水中攪拌之後，觀察到化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII之濕固體。一旦乾燥，化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII轉化成化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI。
2.3.1 化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI
使用下列步驟以獲得化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI：將化合物I(1.0g)和L-(+)-酒石酸(1.6g)在乙醇(10ml)和水(1.6ml)中的溶液於20℃下攪拌和接種化合物I的L-酒石酸鹽晶種(5mg)。攪拌3天之後，將固體藉由過濾分離，用乙醇(2 x 1ml)沖洗和乾燥以提供化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI(0.47g)。
使用下列實驗設定進行化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI之特徵峰包括：4.1、8.1、10.0、12.9、14.6、15.6°2θ(圖37)。
使用1.4mg的化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖38)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和分別開始於103、148和178℃之吸熱。
使用2.2mg化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI和以10℃/min的加熱速率在20-350℃之範圍內獲得TGA數據 (圖39)。化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之3.5%失重和在60-120℃下之2.0%失重，對應於剩餘溶劑的損失。KF分析顯示3.1%水含量。1H NMR與化合物I的L-酒石酸鹽(具2-3當量的L-酒石酸)的結構一致且顯示0.5當量的剩餘EtOH。
2.3.2 化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII
使用下列實驗設定在來自水漿液之濕固體上進行化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0167°，計時：15.875s。化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII之特徵峰包括：4.3、8.2、10.1、15.8、17.9、22.6°2θ(圖40)。一旦空氣乾燥，化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII轉化成化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI。
2.4 化合物I雙-HBr鹽
因為發現化合物I雙-HCl鹽為晶形，所以進行類似的嘗試以結晶化合物I雙-HBr鹽。該實驗係藉由進料50mg化合物I和19mg HBr(48%溶液)在0.5ml MeOH和MTBE中的混合物進行。2小時後無晶體沈澱。用化合物I的HCl形式II接種後，1小時後形成濃漿。XRPD顯示：沈澱晶形固體的圖式類似化合物I的HCl鹽形式II的圖式，但他們具有實質上的差異性。
2.4.1 化合物I雙-HBr鹽形式XVIII
化合物I雙-HBr鹽形式XVIII的晶形固體係藉由XRPD、DSC、TGA、KF和IC分析。使用下列實驗設定進行化合物I雙-HBr鹽形式XVIII的XRPD分析：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°，計時：8.26s。化合物I雙-HBr鹽形式XVIII之特徵峰包括：6.7、7.6、11.3、15.1、18.9、21.8°2θ(圖41)。
使用1.9mg的化合物I雙-HBr鹽形式XVIII樣品和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內進行DSC分析(圖42)。DSC溫度記錄圖顯示多個吸熱事件，包括在低於100℃下之溶劑損失和開始於203℃之熔化。
使用2.1mg化合物I雙-HBr鹽形式XVIII和以10℃/min的加熱速率在20-300℃之範圍內獲得TGA數據(圖43)。化合物I雙-HBr鹽形式XVIII之TGA溫度記錄圖顯示在低於60℃下之4.2%失重和在60-130℃下之2.7%失重，對應於剩餘溶劑的損失。KF分析顯示2.5%水含量。進行IC分析以測定鹽的化學計量，顯示有約2當量的HBr。
2.5 化合物I的D-酒石酸鹽
使用與化合物I的L-酒石酸鹽所使用者相似的條件獲得晶形的化合物I的D-酒石酸鹽。
藉由將非晶形化合物I的D-酒石酸鹽固體在6種溶劑 (IPA、EtOAc、丙酮、MTBE、THF和甲苯)中於約21℃下攪拌約2週進行縮略篩選的化合物I的D-酒石酸鹽。沒有獲得晶形固體。
2.5.1 化合物I的D-酒石酸鹽形式I
使用下列步驟以獲得化合物I的D-酒石酸鹽形式I：將化合物I(100mg)和D-酒石酸(10eq.)在乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液在約21℃下攪拌約2週。將一等份的漿液離心並使用下列實驗設定藉由XRPD分析來分析濕固體：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.0084°和計時：8.26s；其顯示於4.2、8.0、9.9、15.3和17.4°2θ的化合物I的D-酒石酸鹽形式I之特徵峰(圖50)。
2.5.2 化合物I的D-酒石酸鹽形式II
化合物I的D-酒石酸鹽形式I於約40℃下在真空乾燥過夜之後，形式I變成形式II，導致具有於4.2、8.2、10.1、15.9和17.8°2θ之特徵峰的不同的XRPD圖式(圖51)；根據下列實驗設定：45kV，40mA，Kα1=1.5406Å，掃描範圍2-40°，步距0.084°，計時：8.26s。
亦使用3.06mg的化合物I的D-酒石酸鹽形式II於加熱速率的10℃/min在25-300℃之範圍內進行DSC分析，其顯示開始於約29、116和132℃之吸熱；其中前兩個吸熱事件似乎對應於二步驟失重(圖52A)。此外，TGA 溫度記錄圖顯示：化合物I的D-酒石酸鹽形式II具有在低於80℃之6.95%失重和在約80和132℃之間的另一個1.4%失重(圖52B)。考慮到在圖53中所顯示之介於約10-50% RH的動態蒸氣吸附(DVS)數據的顯著水分吸收(例如約7%)，在TGA溫度記錄圖中所指示之失重最有可能由水之損失所引起。

Claims (80)

  1. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯(化合物I形式I)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其中該繞射圖另外包含於2.9和3.6°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其中該繞射圖實質上係如圖1中所示。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物I形式I，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約109℃之吸熱和於約177℃之吸熱。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物I形式I，其中該DSC曲線實質上係如圖2中所示。
  6. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式II)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.1、7.3和 9.6°2θ±0.2°2θ。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物I雙-HCl鹽形式II，其中該繞射圖另外包含於3.6和10.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  8. 根據申請專利範圍第6項之化合物I雙-HCl鹽形式II，其中該繞射圖實質上係如圖4中所示。
  9. 根據申請專利範圍第6項之化合物I雙-HCl鹽形式II，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約186℃之吸熱。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物I雙-HCl鹽形式II，其中該DSC曲線實質上係如圖5中所示。
  11. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式III)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物I雙-HCl鹽形式III，其中該繞射圖另外包含於3.8和11.4°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  13. 根據申請專利範圍第11項之化合物I雙-HCl鹽形式III，其中該繞射圖實質上係如圖7中所示。
  14. 根據申請專利範圍第11項之化合物I雙-HCl鹽形式III，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約189℃之吸熱。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物I雙-HCl鹽形式III，其中該DSC曲線實質上係如圖8中所示。
  16. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式IV)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ。
  17. 根據申請專利範圍第16項之化合物I雙-HCl鹽形式IV，其中該繞射圖另外包含於3.7和9.8°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  18. 根據申請專利範圍第16項之化合物I雙-HCl鹽形式IV，其中該繞射圖實質上係如圖10中所示。
  19. 根據申請專利範圍第16項之化合物I雙-HCl鹽形式IV，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約193℃之吸熱。
  20. 根據申請專利範圍第19項之化合物I雙-HCl鹽形式IV，其中該DSC曲線實質上係如圖11中所示。
  21. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1- {(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式V)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ。
  22. 根據申請專利範圍第21項之化合物I雙-HCl鹽形式V，其中該繞射圖另外包含於6.3和12.6°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  23. 根據申請專利範圍第21項之化合物I雙-HCl鹽形式V，其中該繞射圖實質上係如圖13中所示。
  24. 根據申請專利範圍第21項之化合物I雙-HCl鹽形式V，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約188℃之吸熱。
  25. 根據申請專利範圍第24項之化合物I雙-HCl鹽形式V，其中該DSC曲線實質上係如圖14中所示。
  26. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-鹽酸鹽(化合物I雙-HCl鹽形式VI)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.7和7.6 °2θ±0.2°2θ。
  27. 根據申請專利範圍第26項之化合物I雙-HCl鹽形式VI，其中該繞射圖另外包含於3.8和11.4°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  28. 根據申請專利範圍第26項之化合物I雙-HCl鹽形式VI，其中該繞射圖實質上係如圖16中所示。
  29. 根據申請專利範圍第26項之化合物I雙-HCl鹽形式VI，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約205℃之吸熱。
  30. 根據申請專利範圍第29項之化合物I雙-HCl鹽形式VI，其中該DSC曲線實質上係如圖17中所示。
  31. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ。
  32. 根據申請專利範圍第31項之化合物I磷酸鹽形式VII，其中該繞射圖另外包含於7.2和19.3°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  33. 根據申請專利範圍第31項之化合物I磷酸鹽形式VII，其中該繞射圖實質上係如圖20中所示。
  34. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式VIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ。
  35. 根據申請專利範圍第34項之化合物I磷酸鹽形式VIII，其中該繞射圖另外包含於10.1、11.5和13.1°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  36. 根據申請專利範圍第34項之化合物I磷酸鹽形式VIII，其中該繞射圖實質上係如圖21中所示。
  37. 根據申請專利範圍第34項之化合物I磷酸鹽形式VIII，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約181℃之吸熱。
  38. 根據申請專利範圍第37項之化合物I磷酸鹽形式VIII，其中該DSC曲線實質上係如圖22中所示。
  39. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式IX)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定 之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ。
  40. 根據申請專利範圍第39項之化合物I磷酸鹽形式IX，其中該繞射圖另外包含於10.2、20.5和21.7°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  41. 根據申請專利範圍第39項之化合物I磷酸鹽形式IX，其中該繞射圖實質上係如圖24中所示。
  42. 根據申請專利範圍第39項之化合物I磷酸鹽形式IX，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約177℃之吸熱和於約204℃之吸熱。
  43. 根據申請專利範圍第42項之化合物I磷酸鹽形式IX，其中該DSC曲線實質上係如圖25中所示。
  44. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式X)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ。
  45. 根據申請專利範圍第44項之化合物I磷酸鹽形式X，其中該繞射圖另外包含於3.4和4.3°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  46. 根據申請專利範圍第44項之化合物I磷酸鹽形 式X，其中該繞射圖實質上係如圖27中所示。
  47. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XI)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ。
  48. 根據申請專利範圍第47項之化合物I磷酸鹽形式XI，其中該繞射圖另外包含於4.0和17.5°20±0.2°2θ之譜峰。
  49. 根據申請專利範圍第47項之化合物I磷酸鹽形式XI，其中該繞射圖實質上係如圖28中所示。
  50. 根據申請專利範圍第47項之化合物I磷酸鹽形式XI，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約172℃之吸熱和於約198℃之吸熱。
  51. 根據申請專利範圍第50項之化合物I磷酸鹽形式XI，其中該DSC曲線實質上係如圖29中所示。
  52. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XII)，其 特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ。
  53. 根據申請專利範圍第52項之化合物I磷酸鹽形式XII，其中該繞射圖另外包含於8.5、10.0和12.4°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  54. 根據申請專利範圍第52項之化合物I磷酸鹽形式XII，其中該繞射圖實質上係如圖31中所示。
  55. 根據申請專利範圍第52項之化合物I磷酸鹽形式XII，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約205℃之吸熱和於約229℃之吸熱。
  56. 根據申請專利範圍第52項之化合物I磷酸鹽形式XII，其中該DSC曲線實質上係如圖32中所示。
  57. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ。
  58. 根據申請專利範圍第57項之化合物I磷酸鹽形式XIII，其中該繞射圖另外包含於7.9、10.0和17.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  59. 根據申請專利範圍第57項之化合物I磷酸鹽形式XIII，其中該繞射圖實質上係如圖34中所示。
  60. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XIV)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ。
  61. 根據申請專利範圍第60項之化合物I磷酸鹽形式XIV，其中該繞射圖另外包含於8.3和12.0°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  62. 根據申請專利範圍第60項之化合物I磷酸鹽形式XIV，其中該繞射圖實質上係如圖35中所示。
  63. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯磷酸鹽(化合物I磷酸鹽形式XV)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ。
  64. 根據申請專利範圍第63項之化合物I磷酸鹽形 式XV，其中該繞射圖另外包含於7.8和15.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  65. 根據申請專利範圍第63項之化合物I磷酸鹽形式XV，其中該繞射圖實質上係如圖48中所示。
  66. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ。
  67. 根據申請專利範圍第66項之化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI，其中該繞射圖另外包含於10.0、12.9和14.6°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  68. 根據申請專利範圍第66項之化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI，其中該繞射圖實質上係如圖37中所示。
  69. 根據申請專利範圍第66項之化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約103℃之吸熱、於約148℃之吸熱、和於約178℃之吸熱。
  70. 根據申請專利範圍第66項之化合物I的L-酒石酸鹽形式XVI，其中該DSC曲線實質上係如圖38中所示。
  71. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1- {(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯L-酒石酸鹽(化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ。
  72. 根據申請專利範圍第71項之化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII，其中該繞射圖另外包含於4.3、10.1和17.9°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  73. 根據申請專利範圍第71項之化合物I的L-酒石酸鹽形式XVII，其中該繞射圖實質上係如圖40中所示。
  74. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯雙-氫溴酸鹽(化合物I雙-HBr鹽形式XVIII)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ。
  75. 根據申請專利範圍第74項之化合物I雙-HBr鹽形式XVIII，其中該繞射圖另外包含於11.3、15.1和21.8°2θ±0.2°2θ之譜峰。
  76. 根據申請專利範圍第74項之化合物I雙-HBr鹽 形式XVIII，其中該繞射圖實質上係如圖41中所示。
  77. 根據申請專利範圍第74項之化合物I雙-HBr鹽形式XVIII，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線包含於約203℃之吸熱。
  78. 根據申請專利範圍第74項之化合物I雙-HBr鹽形式XVIII，其中該DSC曲線實質上係如圖42中所示。
  79. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯D-酒石酸鹽(化合物I的D-酒石酸鹽形式I)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.0和15.3°2θ±0.2°2θ。
  80. 一種晶形的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異唏并[4',3'：6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧丁-2-基}胺甲酸甲酯D-酒石酸鹽(化合物I的D-酒石酸鹽形式II)，其特徵在於在繞射儀上使用波長1.5406Å的Cu-Kα輻射測定之X-射線粉末繞射圖包含下列譜峰：4.2、8.2和15.9°2θ±0.2°2θ。
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