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TW201605861A - 新穎的八氫－環四［１，２－ｃ；３，４－ｃ’］二吡咯－２－基 - Google Patents

新穎的八氫－環四［１，２－ｃ；３，４－ｃ’］二吡咯－２－基 Download PDF

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TW201605861A
TW201605861A TW103140878A TW103140878A TW201605861A TW 201605861 A TW201605861 A TW 201605861A TW 103140878 A TW103140878 A TW 103140878A TW 103140878 A TW103140878 A TW 103140878A TW 201605861 A TW201605861 A TW 201605861A
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octahydro
dipyrrol
methanone
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TW103140878A
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帕雷茲歐 麥堤
丹尼爾 杭基克
喬吉歐 派翠克 迪
傑若米 賀特
馬庫斯 路朵夫
王利莎
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赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供新穎的具有通式(I)之化合物， □其中R1、Y及R2如本文中所述；包括該等化合物之組合物及使用該等化合物之方法。

Description

新穎的八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基
本發明係關於適用於哺乳動物中之療法或預防法的有機化合物，且尤其係關於自分泌運動因子(ATX)抑制劑，其為溶血磷脂酸(LPA)產生之抑制劑且因此為LPA含量及相關信號傳導之調節劑，用於治療或預防腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心臟血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應。
本發明提供式(I)之新穎化合物，
其中R1為經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯基環烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之苯基炔基、經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之噠嗪基烯基、經取代之噠嗪基炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之吡啶基烯基、經取代之吡啶基炔基、經取代之吡啶酮基、經取代 之吡啶酮基烷基、經取代之吡啶酮基烯基、經取代之吡啶酮基炔基、經取代之噻吩基、經取代之噻吩基烷基、經取代之噻吩基烯基、經取代之噻吩基炔基、經取代之四氫萘基或經取代之四氫萘酮基，其中經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯基環烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之苯基炔基、經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之噠嗪基烯基、經取代之噠嗪基炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之吡啶基烯基、經取代之吡啶基炔基、經取代之吡啶酮基、經取代之吡啶酮基烷基、經取代之吡啶酮基烯基、經取代之吡啶酮基炔基、經取代之噻吩基、經取代之噻吩基烷基、經取代之噻吩基烯基、經取代之噻吩基炔基、經取代之四氫萘基及經取代之四氫萘酮基經R6、R7及R8取代；Y為-C(O)-或-S(O)2-；R2為經取代之吡啶基、經取代之苯基或係選自環系統A、B及C，其中經取代之吡啶基及經取代之苯基經一個經取代之胺基磺醯基取代，其中經取代之胺基磺醯基於氮原子上經一個至兩個獨立地選自以下之取代基所取代：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基； R3、R4及R5係獨立地選自H、烷基、鹵素、鹵烷基及烷氧基；R6、R7及R8係獨立地選自H、鹵素、氰基、氰基烷基、烷基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、烷氧基鹵烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷基磺醯基、呋喃基、四氫哌喃基、苯基、經取代之苯基、苯基烷氧基、經取代之苯基烷氧基、吡啶基、經取代之吡啶基、吡咯基、經取代之吡咯基、吡咯啶基及經取代之吡咯啶基，其中經取代之苯基、經取代之苯基烷氧基、經取代之吡啶基、經取代之吡咯基及經取代之吡咯啶基係經一個至三個鹵素取代；及醫藥學上可接受之鹽。
自分泌運動因子(ATX)為分泌性酶，亦稱為外核苷酸(ectonucleotide)焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂D，其對於將溶血磷脂醯膽鹼(LPC)轉化成生物活性信號傳導分子溶血磷脂酸(LPA)而言至關重要。已證實血漿LPA含量與ATX活性緊密相關，且因此咸信ATX為細胞外LPA之重要來源。早期原型ATX抑制劑實驗已展示此類化合物能夠抑制小鼠血漿中之LPA合成活性。在20世紀70年代及20世紀80年代早期所進行之研究已表明LPA可引發廣泛範圍的細胞反應；包括平滑肌細胞收縮、血小板激活、細胞增生、趨化性及其他反應。LPA藉助於信號傳導至若干G蛋白質偶合受體(GPCR)介導其作用；第一成員原先表示為Edg(內皮細胞分化基因)受體或心室區域基因-1(vzg-1)，但現在稱為LPA受體。原型組現由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4及LPA3/Edg-7組成。近來，已描述另外三種LPA受體LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92及LPA6/p2Y5，與原型LPA1-3受體相比其與核苷酸選擇性嘌呤型受體更緊密相關。ATX-LPA信號傳導軸涉及大範圍之生理學及病理生理學功能，包括例如神經系統功能、血管 發育、心血管生理學、複製、免疫系統功能、慢性炎症、腫瘤轉移及進程、器官纖維化以及肥胖症及/或其他代謝疾病，諸如糖尿病。因此，ATX之活性增加及/或LPA之含量增加、LPA受體表現改變及對LPA之反應改變可有助於與ATX/LPA軸相關之多個不同病理生理學病狀的開始、進程及/或結果。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防與自分泌運動因子之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之疾病、病症或病狀。
在本文中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯抑制自分泌運動因子活性，且因此抑制LPA之產生且調節LPA含量及相關信號傳導。本文中所述之自分泌運動因子抑制劑適用作用於治療或預防以下疾病或病狀的藥劑：ATX活性及/或LPA信號傳導參與其中、涉及疾病之病原學或病理學或以其他方式與疾病之至少一種症狀相關。ATX-LPA軸已涉及例如血管生成、慢性炎症、自體免疫疾病、纖維性疾病、癌症及腫瘤轉移及進程、眼部病狀、諸如肥胖症及/或糖尿病之代謝病狀、諸如膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病之病狀以及急性及慢性器官移植排斥反應。
本發明之目標為式(I)化合物及其前述鹽及酯以及其作為治療學上活性物質之用途；一種用於製造該等化合物、中間物、醫藥組合物、含有該等化合物之藥物、其醫藥學上可接受之鹽或酯的方法；該等化合物、鹽或酯用於治療或預防與ATX之活性及/或溶血磷脂酸(LPA)之生物活性相關之病症或病狀之用途，其尤其用於治療或預防腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應；及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防以下疾病之藥物的用途：腎 病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應。
術語「烯基」表示具有2至7個碳原子之單價直鏈或分支鏈烴基，其具有至少一個雙鍵。在特定實施例中，烯基具有2至4個碳原子及至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。特定特定烯基為乙烯基。
術語「烷氧基」表示式-O-R'基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基、乙氧基及異丙氧基。更特定烷氧基為異丙氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子已由其他烷氧基置換的烷氧基。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定烷氧基烷氧基為甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由烷氧基烷氧基置換的烷基。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及異丙氧基甲基。特定烷氧基烷基為甲氧基丙基。
術語「烷氧基鹵烷基」表示其中鹵烷基之至少一個氫原子已藉 由烷氧基置換的鹵烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基三氟乙基、乙氧基三氟乙基、甲氧基三氟丙基及乙氧基三氟丙基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基、戊基。特定烷基包括甲基、異丙基及異丁基。
術語「烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R'之基團，其中R'為烷基。烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R'之基團，其中R'為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。特定烷基磺醯基包括式-S(O)2-R'之基團，其中R'為甲基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「胺基磺醯基」表示-S(O)2-NH2基團。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「氰基烷基」表示其中烷基之一個氫原子已由氰基置換的烷基。例示性氰基烷基包括氰基甲基、氰基乙基及氰基丙基。特定烷氧基烷基為氰基甲基。
術語「環烷氧基」表示式-O-R'基團，其中R'為環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基為環丙氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由環烷氧基置換的烷基。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊基氧基甲基、環戊基氧基乙基、環己基氧基甲基、環己基氧基乙基、環庚基氧基甲基、環庚基氧基乙基、環辛基氧基甲基及環辛基氧基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環狀碳原子之單價飽和單環或 雙環烴基。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環狀碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由具有兩個共同碳原子之兩個飽和碳環組成之環系統。單環環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。特定單環環烷基為環丙基、環丁烷基、環戊基及環己基。更特定單環環烷基為環丙基。
術語「環烷基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子由環烷基置換的烷氧基。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。特定環烷基烷氧基為環丙基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子由環烷基烷氧基置換的烷基。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子由環烷基置換的烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基、環戊基丁基、環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚烷基甲基、雙環[4.1.0]庚烷基乙基、雙環[2.2.2]辛烷基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之特定實例為環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚烷基甲基、雙環[4.1.0]庚烷基乙基、雙環[2.2.2]辛烷基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基乙基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。環烷基烷基之其他特定實例為環己基甲基、環己基乙基、雙環[4.1.0]庚烷基甲基、雙環[2.2.2]辛烷基甲基、金剛烷基甲基及金剛烷基乙基。
術語「鹵烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子已由相同或不同的鹵素原子置換的烷氧基。術語「全鹵烷氧基」表示烷氧基之所有氫原子皆已由相同或不同的鹵素原子置換的烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基及三氟乙氧基。
術語「鹵烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由相同或不同的鹵素原子置換的烷基。術語「全鹵烷基」表示烷基之所有氫原子皆已由相同或不同的鹵素原子置換的烷基。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基及三氟乙基。
在本文中，術語「鹵素(halogen)」及「鹵基(halo)」可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。更特定鹵素為氯。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由羥基置換的烷基。羥基烷基之實例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基-1-甲基-乙基、羥基丙基、羥基甲基丙基及二羥基丙基。特定實例為羥基甲基及羥基乙基。
術語「羥基鹵烷基」表示其中鹵烷基之至少一個氫原子已由羥基置換的鹵烷基。例示性羥基鹵烷基包括羥基三氟乙基及羥基三氟丙基。特定羥基鹵烷基包括羥基三氟乙基。
術語「苯氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為苯基。
術語「苯氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已由苯氧基置換的烷基。例示性苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基及苯氧基丙基。特定烷氧基烷基為苯氧基甲基。
術語「苯基烯基」表示其中烯基之至少一個氫原子已置換為苯 基的烯基。特定苯基烯基為苯基乙烯基。
術語「苯基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子已由苯基置換的烷氧基。苯基烷氧基之實例包括苯基甲氧基及苯基乙氧基。特定苯基烷氧基為苯基甲氧基。
術語「苯基烷基」表示烷基之至少一個氫原子已置換為苯基的烷基。特定苯基烷基為苯甲基、苯乙基及苯丙基。更特定苯基烷基為苯甲基及苯乙基。其他特定苯基烷基為苯甲基。
術語「苯基炔基」表示其中炔基之至少一個氫原子已置換為苯基的炔基。特定苯基炔基為苯基乙炔基。
術語「苯基環烷基」表示其中環烷基之至少一個氫原子已置換為苯基的環烷基。特定苯基環烷基為苯基環丙基。
術語「噠嗪基烯基」表示其中烯基之至少一個氫原子已置換為噠嗪基的烯基。特定噠嗪基烯基為噠嗪基乙烯基。
術語「噠嗪基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已置換為噠嗪基的烷基。特定噠嗪基烷基為噠嗪基甲基、噠嗪基乙基及噠嗪基丙基。更特定噠嗪基烷基為噠嗪基乙基。
術語「噠嗪基炔基」表示其中炔基之至少一個氫原子已置換為噠嗪基的炔基。特定噠嗪基炔基為噠嗪基乙炔基。
術語「吡啶酮基烯基」表示其中烯基之至少一個氫原子已置換為吡啶酮基的烯基。特定吡啶酮基烯基為吡啶酮基乙烯基。
術語「吡啶酮基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已置換為吡啶酮基的烷基。特定吡啶酮基烷基為吡啶酮基甲基、吡啶酮基乙基及吡啶酮基丙基。更特定吡啶酮基烷基為吡啶酮基乙基。
術語「吡啶酮基炔基」表示其中炔基之至少一個氫原子已置換為吡啶酮基的炔基。特定吡啶酮基炔基為吡啶酮基乙炔基。
術語「吡啶基烯基」表示其中烯基之至少一個氫原子已置換為 吡啶基的烯基。特定吡啶基烯基為吡啶基乙烯基。
術語「吡啶基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子已置換為吡啶基的烷基。特定吡啶基烷基為吡啶基甲基、吡啶基乙基及吡啶基丙基。更特定吡啶基烷基為吡啶基乙基。
術語「吡啶基炔基」表示其中炔基之至少一個氫原子已置換為吡啶基的炔基。特定吡啶基炔基為吡啶基乙炔基。
術語「噻吩基烯基」表示其中烯基之至少一個氫原子已置換為噻吩基的烯基。特定噻吩基烯基為噻吩基乙烯基。
術語「噻吩基烷基」表示其中烷基至少一個氫原子已置換為噻吩基的烷基。特定噻吩基烷基為噻吩基甲基、噻吩基乙基及噻吩基丙基。更特定噻吩基烷基為噻吩基甲基。
術語「噻吩基炔基」表示其中炔基之至少一個氫原子已置換為噻吩基的炔基。特定噻吩基炔基為噻吩基乙炔基。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物作用及性質之鹽，其並非在生物上或在其他方面為不理想的。該等鹽係用以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，特定而言鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺鹽、經取代之胺(其包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物。特定的式(I)化合物之醫藥學上可接受之 鹽為鈉及鉀鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物可在官能基處經衍生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物，該等化合物之實例包括生理學上可接受及代謝不穩定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，與代謝不穩定酯類似，通式(I)化合物之任何能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之生理學上可接受之等效物皆屬於本發明之範疇內。
術語「保護基(protecting group)」(PG)在合成化學中習知與其相關之意義中表示在多官能化合物中選擇性地阻斷一個反應位點使得化學反應可選擇性地在另一未受保護之反應位點進行的基團。保護基可在適當位置處移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。進一步特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。
縮寫uM意謂微莫耳且等效於符號μM。
縮寫uL意謂微升且等效於符號μL。
縮寫ug意謂微克且等效於符號μg。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可按以下形式存在：光學純對映異構體、對映異構體(例如外消旋體)之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物。
根據Cahn-Ingold-Prelog規定，不對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
又，本發明之一個實施例為如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，特定而言如本文中所述之式(I)化合物及其醫 藥學上可接受之鹽，更特定而言如本文中所述之式(I)化合物。
本發明之更特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中化合物具有式(Ic)。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1為經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之噠嗪基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶酮基、經取代之四氫萘基或經取代之四氫萘酮基，其中經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之噠嗪基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶酮基、經取代之四氫萘基及經取代之四氫萘酮基經R6、R7及R8取代。
本發明之特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1為經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基或經取代之吡啶基，其中經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基及經取代之吡啶基經R6、R7及R8取代。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1為 經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基或經取代之吡啶基，其中經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基及經取代之吡啶基經R6、R7及R8取代。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R2係選自環系統A及C。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R2為環系統A且具有式(Ia)。
又，本發明之實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中Y為-C(O)-。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R3、R4及R5係獨立地選自H及鹵素。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R3、R4及R5為H。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物，其中R6為H、鹵素、氰基、氰基烷基、烷基、鹵烷基、環烷基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、苯基、苯基烷氧基或經一個至三個鹵素取代之苯基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R6為烷氧基、鹵烷氧基或烷氧基烷氧基。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R7為H、鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、呋喃基 或四氫哌喃基。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R7為H或鹵素。
又，本發明之實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R8為H或烷基。
本發明之特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R8為H。
本發明之更特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中R1為經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基或經取代之吡啶基，其中經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基及經取代之吡啶基經R6、R7及R8取代，Y為-C(O)-且R2為環系統A且具有式(Ib)。
本發明之另一特定實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其中化合物為式(Ic)。
如本文中所述之式(I)化合物之特定實例係選自
[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-萘-2-基)-甲酮；1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2- c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4'-氟-聯苯-4-基)-甲酮；(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-溴-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；(E)-1-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；6-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-萘-2-甲腈；1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮；1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-2-(2-異丙基-苯氧基)-乙酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-萘-2-基-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-甲基-萘-2-基)-甲酮； [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(7-甲基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-苯基-萘-2-基)-甲酮；(6-溴-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4'-氯-聯苯-4-基)-甲酮；(4'-氯-聯苯-4-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-環丙基甲氧基-萘-2-基)-甲酮； [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-藥-2-基)-甲酮；2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-異丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-喹啉-2-基-甲酮； [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-異喹啉-3-基-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲酮；3-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-3,4-二氫-2H-萘-1-酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-烷-2-基-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；(4-甲氧基-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-異喹啉-3-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(7-苯基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-萘-2-基)-甲酮； [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-苯甲氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-(3-甲氧基-丙基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-異喹啉-3-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-環丙基甲氧基-異喹啉-3-基)-甲酮；(4-異丙氧基-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-異喹啉-3-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺；[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1-環丙基甲氧基-異喹啉-3-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2- 基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-9H-咔唑-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-7-三氟甲基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-環丙基甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-乙氧基-異喹啉-3-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c'二吡咯-2-基]-(1-乙基-4-異丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；6-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-3-(4-氯-苯基)-1H-吡啶-2-酮；1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四 氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7-三氟甲基-喹啉-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吲除-5-基]-甲酮；5-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-吡啶-2-磺酸醯胺；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[4-乙氧基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(3,4-二甲基-苯基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4'-氯-聯苯-3-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮； (1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-7-甲氧基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1-乙氧基-異喹啉-3-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-環丙基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-噠嗪-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮']二吡咯-2-基}-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-環丙基甲氧基-噠嗪-3-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(3,4-二甲基-苯基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-溴-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(4-氯-苯基)-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-呋喃-2-基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-氯-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-氟-1H-苯并三唑-5-基)-甲酮；{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-甲基磺醯基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-苯基-甲酮； (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯；(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苯甲酯；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-氟-聯苯-4-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-氯-萘-2-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自
(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；(4-異丙氧基-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯； 及其醫藥學上可接受之鹽。
用於製造如本文中所述之式(I)化合物之方法為本發明之一個目標。
本發明之式(I)化合物之製備可以連續或彙集合成途徑進行。本發明之合成展示於以下通用流程中。進行反應及所得產物之純化所需之技能為熟習此項技術者已知的。倘若在反應期間產生對映異構體或非對映異構體之混合物，則可將此等對映異構體或非對映異構體藉由本文中所述或熟習此項技術者已知之方法(諸如(對掌性)層析法或結晶法)分離。用於以下方法說明中之取代基及指數具有本文中所給出之意義。
通式(I)化合物可使用此項技術中所熟知之方法由胺前驅體1與適當試劑合成。
舉例而言，使胺1與式R1-O-C(O)-Cl(2)(R1=經取代之苯基烷基)之合適氯甲酸酯，或與式(3A，R1=經取代之苯基烷基)之咪唑-1-羧酸酯或與式(3B，R1=苯基烷基)之碳酸丁二醯亞胺酯衍生物反應，產生式(I)化合物，其中R1為經取代之苯基烷氧基。
反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中；在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在或不存在下；在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
氯甲酸酯2市售可得；或如文獻中所述，可由相對應的式R1-OH(R1=經取代之苯基烷基)之醇藉由與光氣或光氣等效物(例如二光氣、 三光氣)反應合成。
咪唑-1-羧酸酯3A係由相對應的式R1-OH(R1=經取代之苯基烷基)之醇藉由與1,1'-羰基二咪唑反應合成。反應在室溫下、在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈之溶劑中進行。典型地不分離咪唑-1-羧酸酯3A，而直接如上所述與胺1反應。
碳酸丁二醯亞胺酯衍生物3B係由相對應的式R1-OH(R1=經取代之苯基烷基)之醇藉由與碳酸N,N'-二丁二醯亞胺酯反應合成。反應在室溫下、在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈之溶劑中、視情況在例如三乙胺之鹼存在下進行。典型地不分離碳酸丁二醯亞胺酯衍生物3B，而直接如上所述與胺1反應。
式R1-OH之醇市售可得，或可藉由本文中所述或本領域中已知之方法生產。
或者，使胺1與合適N-(氯羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉4反應，產生式(I)化合物，其中R1為經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
如本文中或在文獻中所述，N-(氯羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(4)係由相對應的1,2,3,4-四氫異喹啉5藉由與光氣或光氣等效物反應合成。
或者，使胺1與式R1-COOH(6)之合適羧酸反應，產生式(I)化合物。反應在以下條件下進行：在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲或六氟磷酸溴-參-吡咯啶基-鏻之偶合劑存在下；在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中；在-40℃與80℃之間的溫度下； 在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶之鹼存在或不存在下。
亦可使胺1與諸如式R1-COCl(7)之醯基氯化物之合適醯化劑反應，以產生式(I)化合物。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中；在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下；在0℃與80℃之間的溫度下。
羧酸(6)及醯基鹵化物(7)市售可得，或可如本文中或在文獻中所述方式製備。
或者，使胺1與式R1-SO2Cl(8)之合適磺醯基氯化物反應，產生式(I)化合物，其中Y為-S(O2)-。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中；在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下；在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
磺醯基氯化物(8)市售可得，或可如本文中或在文獻中所述方式合成。
通式1之胺係由胺基甲酸第三丁酯前驅體9合成。
可在例如鹽酸或三氟乙酸之合適酸存在下、在諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷之溶劑中、在0℃與30℃之間的溫度下，進行9之脫去保護基，產生胺1。
醯胺9可由胺10藉由使用此項技術中已知之方法與適當試劑反應產生。
舉例而言，使胺10與式R2-COOH(11)之合適羧酸反應，產生式9化合物。反應在以下條件下進行：在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環 己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲或六氟磷酸溴-參-吡咯啶基-鏻之偶合劑存在下；在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中；在-40℃與80℃之間的溫度下；在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶之鹼存在或不存在下。
Boc-保護胺10可由二胺12使用例如二碳酸二-第三丁酯之合適試劑產生。反應在例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃之合適溶劑中、在0℃與30℃之間的溫度下進行。
或者，10可由12在兩個步驟序列中產生。在第一步驟中，使12與過量二碳酸二-第三丁酯反應，產生受雙重保護之中間物13。在合適條件下，例如用鹽酸、在諸如乙酸乙酯、乙醚、2-丙醇或其混合物之溶劑中，使二胺基甲酸酯13脫去單個保護基，產生鹽酸鹽形式之10。
通式1之胺亦可由二胺12藉由使用此項技術中已知之方法與適當試劑反應合成。舉例而言，使二胺12與式R2-COOH(11)之合適羧酸反應，產生式1化合物。反應在以下條件下進行：在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲或六氟磷酸溴-參-吡咯啶-鏻之偶合劑存在下；在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中；在-40℃與 80℃之間的溫度下；在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶之鹼存在或不存在下。
式(I)化合物亦可由通式14之胺前驅體藉由使用此項技術中已知之方法與適當試劑反應產生。
舉例而言，使胺14與式R2-COOH(11)之合適羧酸反應，產生式(I)化合物。反應在以下條件下進行：在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲或六氟磷酸溴-參-吡咯啶-鏻之偶合劑存在下；在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中；在-40℃與80℃之間的溫度下；在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶之鹼存在或不存在下。
胺14可由二胺12使用此項技術中已知之方法及試劑合成。
舉例而言，使二胺12與式R1-O-C(O)-Cl(2)(R1=經取代之苯基烷基)之合適氯甲酸酯或與式(3A，R1=經取代之苯基烷基)之咪唑-1-羧酸酯或與式(3B，R1=苯基烷基)之碳酸丁二醯亞胺酯衍生物反應，產生式14化合物，其中R1為經取代之苯基烷氧基。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中；在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在或不存在下；在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
或者，使二胺12與合適N-(氯羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉4反應，產生式14化合物，其中R1為經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
或者，使二胺12與式R1-COOH(6)之合適羧酸反應，產生式14化合物。反應在以下條件下進行：在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲或六氟磷酸溴-參-吡咯啶-鏻之偶合劑存在下；在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中；在-40℃與80℃之間的溫度下；在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶之鹼存在或不存在下。
亦可使二胺12與諸如式R1-COCl(7)之醯基氯之合適醯化劑反應，以產生式14化合物。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中；在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下；在0℃與80℃之間的溫度下。
或者，使二胺12與式R1-SO2Cl(8)之合適磺醯基氯反應，產生式14化合物，其中Y為-S(O2)-。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中；在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下；在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
或者，胺14可由其式15之胺基甲酸第三丁酯衍生物藉由胺基甲酸酯脫去保護基合成。脫去保護基可在以下條件下進行：在例如鹽酸或三氟乙酸之合適酸存在下；在諸如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二噁烷之溶劑中；在0℃與30℃之間的溫度下。
中間物15可由胺10藉由使用此項技術中已知之方法與適當試劑反應產生。
舉例而言，使胺10與式R1-O-C(O)-Cl(2)(R1=經取代之苯基烷基)之合適氯甲酸酯或與式(3A，R1=經取代之苯基烷基)之咪唑-1-羧酸酯或與式(3B，R1=苯基烷基)之碳酸丁二醯亞胺酯衍生物反應，產生式15化合物，其中R1為經取代之苯基烷氧基。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合適溶劑中；在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在或不存在下；在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
或者，使胺10與合適N-(氯羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉4反應，產生式15化合物，其中R1為經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基。
或者，使胺10與式R1-COOH(6)之合適羧酸反應，產生式15化合物。反應在以下條件下進行：在諸如1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲或六氟磷酸溴-參-吡咯啶-鏻之偶合劑存在下；在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及其混合物之非質子性溶劑中；在-40℃與80℃之間的溫度下；在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉及/或4-(二甲基胺基)吡啶之鹼存在或不存在下。
亦可使胺12與諸如式R1-COCl(7)之醯基氯之合適醯化劑反應，以產生式15化合物。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中；在諸如三乙胺或4-甲基嗎啉之鹼存在下；在0℃與80℃之間的溫度下。
或者，使胺10與式R1-SO2Cl(8)之合適磺醯基氯反應，產生式15化合物，其中Y為-S(O2)-。反應在以下條件下進行：在諸如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮、水或其混合物之合 適溶劑中；在例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鉀、碳酸鉀之鹼存在下；在0℃與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下。
如流程1中所說明，二胺12可在三個步驟中由N-苯甲基順丁烯二醯亞胺(16)合成。
在流程1之步驟1中，N-苯甲基順丁烯二醯亞胺(16)藉由用紫外光(λ=300nm)照射經歷光二聚反應，產生二醯亞胺17。此反應在例如乙腈或二氯甲烷之合適溶劑中、在-30℃與+40℃之間的溫度下進行。反應可以分批模式或更佳在連續流動式反應器中進行。二聚產物可作為立體異構體之混合物(亦即3aS,3bS,6aR,6bR-17及3aS,3bR,6aS,6bR-17)形成，其可例如藉由結晶法分離。
在流程1之步驟2中，使用此項技術中已知之試劑及條件將二醯亞胺17還原成相應的二胺18。反應例如使用氫化鋰鋁、在諸如乙醚或四氫呋喃之溶劑中、在0℃與溶劑沸點之間的溫度下進行。
在流程1之步驟3中，使用此項技術中已知之方法及試劑，例如藉由催化氫化反應移除18之苯甲基，產生二胺12。反應在以下條件下進行：在例如甲醇或乙醇之合適溶劑中；在1巴與100巴之間的氫氣壓力下；在0℃與100℃之間的溫度下；在例如於活性炭上之鈀的合適催 化劑存在下。
又，本發明之實施例為用於製備如上所定義之式(I)化合物的方法，其包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應；
其中R1、R2、A及Y如上文所定義。
特定而言，在諸如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲之偶合劑存在下；在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中；在諸如4-甲基嗎啉之鹼存在下；及在包含於-78℃與回流之間、尤其-10℃與室溫之間的溫度下。
此外，本發明之目標為如本文中所述之式(I)化合物，其係用作治療學上活性物質。
同樣，本發明之目標為包含如本文中所述之式(I)化合物及治療學上惰性載劑的醫藥組合物。
本發明之更特定目標為如本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防纖維性疾病、癌症及眼部病狀。
本發明之更特定目標為如本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防纖維性疾病及眼部病狀。
腎病狀包括(但不限於)急性腎損傷；及伴有及不伴有蛋白尿之慢性腎病，包括末期腎病(ESRD)。更詳細而言，此包括肌酸酐清除率降低及腎小球濾過率降低、微白蛋白尿、白蛋白尿及蛋白尿、伴有或不伴有顯著細胞過多之網狀腎小球膜基質擴張之腎小球硬化(特定而言糖尿病腎病及澱粉樣變性病)、腎小球毛細管局部血栓(特定而言血 栓性微血管病)、整體類纖維素性壞死、局部缺血性病、惡性腎硬化(諸如局部缺血性收縮、腎血流量減少及腎動脈病)、如在腎小球腎炎實體中之毛細管內(內皮及腎小球膜)及/或毛細管外細胞(新月體)腫脹及增生、局部區段性腎小球硬化、IgA腎病、血管炎/全身性疾病以及急性及慢性腎移植排斥反應。
肝病狀包括(但不限於)肝硬化、肝充血、包括搔癢病之膽汁鬱積性肝病、非酒精性脂肪變性肝炎以及急性及慢性肝移植排斥反應。
炎症病狀包括(但不限於)關節炎、骨關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、炎症性腸病、排泄失常病症及其類似病狀，以及諸如特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或慢性支氣管哮喘之炎症性呼吸道疾病。
其他呼吸系統病狀包括(但不限於)不同病原學之其他彌漫性實質性肺病(包括醫原性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、全身性疾病及血管炎)、肉芽腫病性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫病(Langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌瘤病、遺傳性疾病(哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化、神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族性間質性肺病)、輻射誘發之纖維化、矽肺病、石棉誘發性肺纖維化或急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
神經系統病狀包括(但不限於)神經痛、精神分裂症、神經炎症(例如星形神經膠質病)、周邊及/或自主(糖尿病性)神經性病及其類似病狀。
血管病狀包括(但不限於)動脈粥樣硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性動脈病(諸如藉由黏液性細胞外基質包圍之肌內膜細胞腫脹及結節性增稠)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(諸如僵硬、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮細胞功能不良及其 類似病狀。
心血管病狀包括(但不限於)急性冠狀動脈症候群、冠心病、心肌梗塞、動脈及肺高血壓、心律不整(諸如心房纖維性顫動)、中風及其他血管損傷。
纖維性疾病包括(但不限於)心肌及血管纖維化、腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、硬皮病及包裹性腹膜炎。特定纖維性疾病為特發性肺纖維化。
在特定實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防器官或皮膚纖維化。
在另一實施例中，纖維性疾病為腎小管間質纖維化或腎小球硬化。
在另一實施例中，纖維性疾病為非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化。
在另一實施例中，纖維性疾病為特發性肺纖維化。
癌症及癌轉移包括(但不限於)乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、間皮瘤、神經膠質瘤、肝癌、腸胃癌及其進程及轉移性侵襲。
眼部病狀包括(但不限於)增生性及非增生性(糖尿病性)視網膜病、乾性及濕性年齡相關之黃斑部變性(AMD)、(糖尿病性)黃斑部水腫、中央動脈/靜脈栓塞、創傷性損傷、青光眼及其類似病狀。特定眼部病狀為青光眼。
代謝病狀包括(但不限於)肥胖症及糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防膽汁鬱積性或非膽汁鬱積性慢性搔癢病。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防以下病狀：腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、 代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病及急性及慢性器官移植排斥反應。
本發明亦特定關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防纖維性疾病、癌症及眼部病狀之用途。
本發明亦更特定關於如本文中所述之式(I)化合物用於治療或預防纖維性疾病及眼部病狀之用途。
本發明之另一實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應。
本發明之另一特定實施例為用於治療或預防纖維性疾病、癌症及眼部病狀的如本文中所述之式(I)化合物。
本發明之另一更特定實施例為用於治療或預防纖維性疾病及眼部病狀的如本文中所述之式(I)化合物。
本發明亦係關於如本文中所述之式(I)化合物用於製備用以治療或預防以下病狀之藥物的用途：腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應。
本發明亦特定關於如本文中所述之式(I)化合物用於製備治療或預防纖維性疾病、癌症及眼部病狀之藥物的用途。
本發明亦進一步特定關於如本文中所述之式(I)化合物用於製備治療或預防纖維性疾病及眼部病狀之藥物的用途。
又，本發明之目標為用於治療或預防以下病狀之方法：腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心血 管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應，該方法包含投與有效量的如本文中所述之式(I)化合物。
又，本發明之特定目標為用於治療或預防纖維性疾病、癌症、及眼部病狀之方法，該方法包含投與有效量的如本文中所述之式(I)化合物。
又，本發明之更特定目標為用於治療或預防纖維性疾病及眼部病狀之方法，該方法包含投與有效量的如本文中所述之式(I)化合物。
在特定實施例中，腎病狀係選自由以下組成之群：急性腎損傷、慢性腎病、糖尿病性腎病、急性腎移植排斥反應及慢性同種異體移植腎病。
在另一特定實施例中，腎病狀為急性腎損傷。
在另一特定實施例中，腎病狀為慢性腎病。
在又一特定實施例中，腎病狀為糖尿病性腎病。
在另一特定實施例中，腎病狀為急性腎移植排斥反應。
在另一特定實施例中，腎病狀為慢性同種異體移植腎病。
在一特定實施例中，肝病狀為急性及慢性肝移植排斥反應。
在一特定實施例中，炎症病狀為關節炎。
在一特定實施例中，神經系統病狀為神經痛。
在另一實施例中，纖維性疾病為包裹性腹膜炎。
在另一實施例中，纖維性疾病為特發性肺纖維化。
在另一實施例中，纖維性疾病為非酒精性肝脂肪變性、肝纖維化或肝硬化。
又，本發明之實施例為如本文中所述之式(I)化合物，其根據所述方法中之任一者製造。
分析程序
產生具有及不具有HIS標籤之人類全長ATX。
自分泌運動因子(ATX-ENPP2)選殖：自市售的人類造血細胞總RNA製備cDNA且將其用作重疊PCR中之模板以生成具有或不具有3'-6xHis標籤之全長人類ENPP2 ORF。將此等全長插入物選殖入pcDNA3.1V5-His TOPO(Invitrogen)載體中。驗證若干單一純系之DNA序列。使用來自正確全長純系之DNA來轉染Hek293細胞，以便驗證蛋白質表現。經編碼之ENPP2之序列符合Swissprot條目Q13822，其具有或不具有額外C端6xHis標籤。
ATX醱酵：藉由在20L受控攪拌槽生物反應器(Sartorius)中大規模暫時性轉染產生重組蛋白質。在細胞生長及轉染期間，溫度、攪拌器速度、pH及溶氧濃度分別維持在37℃、120rpm、7.1及30% DO。將FreeStyle 293-F細胞(Invitrogen)在FreeStyle 293培養基(Invitrogen)中懸浮培養且使用X-tremeGENE Ro-1539(市售產品，Roche Diagnostics)作為複合劑，用以上質體DNA以約1-1.5×10E6細胞/mL轉染。將細胞饋入經濃縮之培養液中(J Immunol Methods 194(1996),19,1-199(第193頁))，且在轉染後72h時由丁酸鈉(2mM)誘發且在轉染後96h時收集。藉由西方墨點法、酶分析法及/或分析IMAC層析法來分析表現。細胞懸浮液在順流式熱交換器中冷卻至4℃後，藉由經由Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)及Sartopore 2 XLG(Sartorius)過濾單元過濾，進行細胞分離及上澄液之無菌過濾。上澄液在純化之前儲存在4℃下。
ATX純化：藉由添加Brij 35達到0.02%之最終濃度且藉由使用1M HCl將pH調節至7.0來調整20公升培養上澄液用於超過濾。隨後使上澄液首先經由0.2μm Ultran-Pilot Open Channel PES過濾器(Whatman)微過濾且隨後經由30kDa MWCO之Ultran-Pilot Screen Channel PES過濾器(Whatman)濃縮至1公升。在IMAC層析法之前，添 加NiSO4達到1mM之最終濃度。接著將經澄清之上澄液施加至先前於50mM Na2HPO4 pH 7.0、0.5M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中平衡之HisTrap管柱(GE Healthcare)。用相同的分別含有20mM、40mM及50mM咪唑之緩衝劑逐步洗滌管柱。隨後使用至0.5M咪唑之線性梯度以15管柱體積溶離蛋白質。將含有ATX之溶離份彙集且使用裝備有30kDa PES濾膜之Amicon裝置濃縮。蛋白質藉由尺寸排阻層析法，在Superdex S-200製備級(XK 26/100)(GE Healthcare)上於20mM BICINE pH 8.5、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3中進一步純化。在純化後蛋白質之最終產率為每公升培養上澄液5-10mg ATX。將蛋白質儲存在-80℃下。
人類ATX酶抑制分析
藉由螢光淬滅分析，使用經特異性標記之受質類似物(MR121受質)淬滅來量測ATX抑制。為了獲得此MR121受質，經BOC及TBS保護之6-胺基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙醯胺基]-乙氧基}-羥基-磷醯基氧基)-2-羥基-丙酯(Ferguson等人，Org Lett 2006,8(10),2023)用MR121螢光團(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氫-二吡啶并[3,2-b：2',3'-i]啡噁嗪-13-鎓)於乙醇胺側之游離胺上標記，隨後在脫去保護基後，隨後用色胺酸於胺基己酸側上標記。
如下製造分析工作溶液：分析緩衝劑(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01% Triton-X-100，pH 8.0)；ATX溶液：在分析緩衝劑中稀釋至1.4-2.5倍最終濃度的ATX(帶有人類His-標籤)儲備溶液(1.08mg/ml於20mM二甘胺酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10%甘油、0.3% CHAPS、0.02% NaN3)；MR121受質溶液：在分析緩衝劑中稀釋至2-5倍最終濃度之 MR121受質儲備溶液(800μM MR121受質於DMSO中)。
測試化合物(10mM儲備液於8μL DMSO中)係在384孔樣本培養盤(Corning Costar #3655)中獲得且經8μL DMSO稀釋。藉由將8μL化合物溶液轉移至下一列直至列O，進行逐列連續稀釋。將化合物與對照溶液混合五次，且將2μL轉移至384孔分析盤(Corning Costar#3702)中。隨後，添加15μL之41.7nM ATX溶液(30nM最終濃度)，將其混合五次且隨後在30℃下培育15分鐘。添加10μL之MR121受質溶液(1μM最終濃度)，將其混合30次且隨後在30℃下培育15分鐘。隨後每2分鐘量測一次螢光，持續1小時(Perkin Elmer培養盤：視覺多模讀取器)；光強度：2.5%；曝光時間：1.4秒，濾光片：Fluo_630/690nm)，且自此等讀數計算IC50值。
下表中給出本發明之實例的IC50值：
如本文中所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或其酯之IC50值在0.00001μM與1000μM之間，特定化合物之IC50值在0.0005μM與500μM之間，進一步特定化合物之IC50值在0.0005μM與50μM之間，更特定化合物之IC50值在0.0005μM與5μM之間。此等結果已 藉由使用上文所述之酶分析法獲得。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如以醫藥製劑形式)。醫藥製劑可經內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以鼻用噴霧劑形式)或經直腸(例如以栓劑形式)。然而，亦可實現非經腸投與，諸如經肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液劑形式)。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用藥學上惰性、無機或有機佐劑處理，以產生錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等例如作為用於該等錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之佐劑。
用於軟明膠膠囊之合適佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之合適佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之合適佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之合適佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增加黏度物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他治療學上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內變化，且當然將在各特定情況下視個別要求進行調適。一般而言，對於經口投與，約每kg體重0.1mg至20mg、較佳約每kg體重0.5mg至4mg(例如每人約300mg)之日劑量為適當的，其較佳分成1-3次個別劑量，該等個別劑量可由例如相同量 組成。然而，應瞭解當證實需要時可超出本文中所給出之上限。
下文藉由不具有限制性特性之實例說明本發明。
在製備實例以對映異構體之混合物形式獲得的情況下，純對映異構體可藉由本文中所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析法或結晶法)獲得。
實例
若無其他規定，則所有實例及中間物皆在氮氣氛圍下製備。
縮寫
aq.=水溶液；CAS-RN=化學文摘社註冊號；e.r.=對映異構比率；HPLC=高效液相層析；MS=質譜；NMR=核磁共振光譜；sat.=飽和
實例1 [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-萘-2-基)-甲酮
向(3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯(中間物1；30mg，217μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5ml)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(110mg，1.09mmol)、6-氯-萘-2-甲酸(CAS-RN 5042-97-7；44.9mg，217μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(82.5mg，217μmol)。在室溫下攪拌8h後，添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(35.4mg，217μmol，當量：1.00)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(82.5mg，217μmol)，隨後在16h後將 反應混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25之梯度)產生標題化合物(51mg，50%)。灰白色固體，MS：472.5(M+H)+。
以類似於實例1之方式產生以下實例，將6-氯-萘-2-甲酸及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸分別替換為羧酸1及羧酸2。
實例2 (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯
向(3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯(中間物1；40mg，289μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加N-甲基嗎啉(146mg，1.45mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(47.2mg，289μmol)及六氟磷酸O-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(110mg，289μmol)。同時，製備(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS-RN 1736-74-9；55.6mg，289μmol)及1,1'-羰基二咪唑(49.3mg，304μmol)於DMF(2mL)中之第二溶液。將兩種反應混合物在室溫下攪拌4h，隨後組合且再攪拌16h，隨後分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。層析(矽膠；至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25之梯度二氯甲烷)產生標題化合物(38mg，26%)。白色固體，MS：502.3(M+H)+。
實例2.001 (3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苯甲酯
以類似於實例2之方式產生標題化合物，將(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇替換為(3,5-二氯苯基)甲醇(CAS-RN 60211-57-6)。白色固體，MS：486.5(M+H)+。
實例3 (1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-氟-聯苯-4-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮
將(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-氟-聯苯-4-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸第三丁酯(中間物12；26mg，55.0μmol)與鹽酸溶液(5-6M於2-丙醇中；1mL)組合，且在室溫下攪拌18h。在揮發性物質蒸發後，將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中，隨後添加N-甲基嗎啉(27.8mg，275μmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(9.9mg，61μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(23mg，61μmol)。在16h後，將反應混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25之梯度)產生標題化合物(26mg，82%)。淡黃色膠狀物，MS：516.6(M-H)-。
實例3.001 (1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-氯-萘-2-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮
在室溫下，將6-氯-萘-2-磺醯氯(CAS-RN 102153-63-9，33.6 mg，129μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液添加至(3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯(中間物1；11.9mg，86μmol)於二氯甲烷(2mL)及吡啶(33.9mg，34.7μl，428μmol，當量：5)中之溶液中，隨後在4h後將反應混合物蒸發。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，隨後添加1H-苯并[d]-[1,2,3]三唑-5-甲酸(14.0mg，86μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(35.8mg，94μmol)及4-甲基嗎啉(43.3mg，428μmol)，隨後在16h後將反應混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)產生標題化合物(4mg，9%)。無色膠狀物，MS：508.6(M+H)+。
實例4 [(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮
在室溫下，向(3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯(中間物1；30mg，217μmol)及N-甲基嗎啉(108mg，1.07mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之溶液中逐滴添加6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羰基氯(中間物7；57mg，214μmol)於N,N-二甲基甲醯胺DMF(1ml)中之溶液，隨後在1h後添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(34.9mg，214μmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(81.4mg，214μmol)。再歷經16h後將反應混合物分配於飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。層析(矽膠；二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液90：10：0.25)產 生標題化合物(24mg，22%)。白色固體，MS：511.4(M+H)+。
中間物 中間物1 (3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯 步驟1：(3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-二苯甲基-四氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-1,3,4,6-四酮
將1-苯甲基-1H-吡咯-2,5-二酮(1.12g，5.98mmol)於乙腈(60ml)中之溶液用氮氣淨化10min，隨後以300nm照射6h以產生白色懸浮液。蒸餾出約30mL乙腈，隨後藉由過濾來收集產物(447mg，40%)。灰白色固體，MS：375.5(M+H)+，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：7.35-7.25(m,10 H),4.63(s,4 H),3.45(s,4 H)。
步驟2：(3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-二苯甲基-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯
在室溫下歷經10min向氫化鋰鋁(3.05g，80.3mmol)於乙醚(120mL)中之懸浮液中分批添加(3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-二苯甲基-四氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-1,3,4,6-四酮(7.52g，20.1mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌4h，隨後冷卻至0℃且藉由緩慢添加水(40mL)及2M氫氧化鈉水溶液來淬滅。添加水(500mL)及乙酸乙酯(500mL)，隨後在經由矽藻土過濾後，有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。用甲醇(40mL)濕磨殘餘物以產生標題化合物(4.60g，72%)。白色固體，MS：319.6(M+H)+，1H-NMR(300MHz,CDCl3)：7.4-7.2(m,10 H),3.65(s,4 H),2.82(d,J=9.3,4 H),2.39(d,J=4.4,4 H),2.05(dd,J=9.3,4.4,4 H)。
步驟3：(3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯
在50℃下、在氫氣氛圍(3巴)下、在鈀(10%於活性炭上，2.08g)存在下，將(3aS,3bS,6aR,6bR)-2,5-二苯甲基-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二 吡咯(4.6g，14.4mmol，當量：1.00)之溶液攪拌4h，隨後藉由經由矽藻土過濾來移除不可溶的物質。蒸發濾過物以產生標題化合物(1.72g，86%)。白色固體，MS：139.2(M+H)+，1H-NMR(300MHz,CDCl3)：2.99(d,J=11.4,4 H),2.68(dd,J=11.4,4.4,4 H),2.25-2.15(m,6 H)。
中間物2 4-異丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸 步驟1：4-異丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯
向4-羥基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯(300mg，1.08mmol)於乙腈(3mL)中之經攪拌的懸浮液中添加碳酸鉀(449mg，3.25mmol)及2-碘丙烷(570mg，3.25mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16h，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度)產生呈白色固體狀之標題化合物(334mg，98%)。
步驟2：4-異丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸
在80℃下，將4-異丙氧基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯(330mg，1.05mmol)、氫氧化鉀(209mg，3.16mmol)、乙醇(3.5mL)與水(3.5mL)之混合物加熱45min，隨後蒸餾出大多數乙醇。將剩餘水溶液用1M鹽酸溶液酸化至pH 1。藉由過濾來收集沈澱物且將其乾燥以產生標題化合物(304mg，96%)。白色固體，MS：299.9(M+H)+。
以類似於中間物2之方式產生以下中間物，將4-羥基-7-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸甲酯及2-碘丙烷分別替換為適當起始物質及烷化劑。
中間物3 5-氯-6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸
將單水合氫氧化鋰(102mg，2.4mmol)添加至5-氯-6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(328mg，1.22mmol)於四氫呋喃(1mL)及水(1mL)中之溶液中，隨後在16h後將反應混合物部分地蒸發，以便移除大多數四氫呋喃。將剩餘水溶液用1M鹽酸水溶液酸化至pH 1。藉由過濾來收集沈澱物且將其乾燥以獲得標題化合物(289mg，93%)。白色固體，MS：254.2(M-H)-。
以類似於中間物3之方式製備以下中間物，將5-氯-6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯替換為適當起始物質。
中間物4 5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
將5-環丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)2-氰基吡啶(250mg，1.03mmol)與25%鹽酸水溶液(5ml)組合，且在110℃下加熱3h。在冷卻 後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於用6M氫氧化鈉水溶液鹼化之水(5ml)中，隨後將所得溶液酸化至pH 1。藉由過濾來收集沈澱物且將其乾燥以產生標題化合物(159mg，59%)。白色固體，MS：262.2(M+H)+。
中間物5 5-(甲基磺醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸 步驟1：5-(甲基磺醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯
將L-脯胺酸(88mg，0.76mmol，當量：0.8)與氫氧化鈉(31mg，0.76mmol)與二甲亞碸(5ml)之混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯(300mg，955μmol)、甲亞磺酸鈉(804mg，7.64mmol)及碘化銅(I)(146mg，764μmol)，且在80℃下將反應混合物加熱16h，隨後分配於1M鹽酸水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。將殘餘物藉由層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度，產生標題化合物(80mg，27%))純化。白色固體，MS：314(M+H)+。
步驟2：5-(甲基磺醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸
以類似於步驟2之中間物2之方式，自5-(甲基磺醯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸甲酯產生標題化合物。白色固體，MS：298.1(M-H)-。
中間物6 1-(3-甲氧基-丙基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-甲酸
將1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸甲酯(CAS-RN 177202-62-9；300mg，1.57mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(735mg，4.71mmol)與碳酸氫鈉(659mg，7.84mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱。在18h後，將反應混合物蒸發且將殘餘物層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度)以產生1-(3-甲氧基-丙基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-甲酸甲酯與1-(3-甲氧基-丙基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-甲酸乙酯之混合物(251mg)。將此物質與乙醇 (2.5mL)、水(2.5mL)及氫氧化鉀(264mg，4.71mmol)組合，且在80℃下加熱45min，隨後將反應混合物部分地蒸發，以便移除大多數乙醇。將剩餘水溶液分配於乙酸乙酯與1M鹽酸水溶液之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發，以產生標題化合物(190mg，49%)。淡黃色油狀物：MS：248.5(M-H)-。
中間物7 6-(三氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羰基氯
在0℃下，向6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(CAS-RN 215798-14-4；500mg，2.04mmol)及吡啶(339mg，4.29mmol)於二氯甲烷(5ml)中之白色懸浮液中逐滴添加三光氣(273mg，918μmol)於二氯甲烷(5ml)中之溶液。在30min後將冰浴移除，隨後在16h後，將反應混合物分配於1M鹽酸水溶液與二氯甲烷之間。將有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發，以產生呈黃色油狀物之標題化合物(546mg，定量)。
中間物8 4-乙氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸 步驟1：4-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸甲酯
將4-羥基喹啉-2-甲酸甲酯(CAS-RN 5965-59-3；1.0g，4.92mmol)於37%鹽酸水溶液(36mL)中之溶液在室溫下、在氫氣氛圍(4巴)下、在氧化鉑(IV)(124mg)存在下攪拌。在72h後，藉由經由矽藻土過濾來移除不可溶的物質，且蒸發濾過物以產生標題化合物(1.06g，69%)。白色固體，MS：208.3(M+H)+。
步驟2：4-乙氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸甲酯
以類似於步驟1之中間物2之方式，自4-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸甲酯產生標題化合物。白色固體，MS：236.3(M+H)+。
步驟3：4-乙氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸
將4-乙氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸甲酯(156mg，663μmol，當量：1.00)於乙醇(2mL)及水(2mL)中之混合物在回流下加熱2h，隨後蒸餾出大多數乙醇且將剩餘水溶液酸化至pH 1，隨後蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於二氯甲烷中，隨後藉由過濾來移除不可溶的物質。蒸發濾過物以產生標題化合物(172mg，定量的)。白色固體，MS：222.3(M+H)+。
中間物9 4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸 步驟1：4-異丙氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在0℃下，將碳酸鉀(651mg，4.71mmol)及2-碘丙烷(275mg，1.57mmol)添加至4-羥基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(CAS-RN 77140-48-8；300mg，1.57mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9mL)中之溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌16h，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發，以產生淡棕色油狀物。層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度)產生標題化合物(280mg，77%)。白色固體，MS：232.2(M-H)-。
步驟2：4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
將碳酸鉀(296mg，2.14mmol)及碘甲烷(183mg，1.29mmol)添加至4-異丙氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(100mg，429μmol)於丙酮(2.5mL)中之溶液中。將反應混合物在回流下加熱16h，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發，以產生淡棕色油狀物。層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度)產生標題化合物(102mg，96%)。無色油狀物，MS：248.2(M-H)-。
步驟3：4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸
以類似於步驟2之中間物2之方式，自4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯產生標題化合物。灰白色固體，MS：232.2(M-H)-。
中間物10 4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸 步驟1：5-溴-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑
在0℃下，向4-溴-3-氟苯-1,2-二胺(1.50g，7.32mmol)於水(15mL)及乙酸(5mL)中之淡棕色懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉(555mg，8.05mmol)於水(1.5mL)中之溶液。在1h後，在0℃下將反應混合物加熱至85℃，歷經1h。在冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發，以產生標題化合物(1.53g，97%)。棕色固體，MS：214.1(M-H)-。
步驟2：4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯
在氫氣氛圍(70巴)下、在110℃下，將5-溴-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(415mg，1.92mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(63.4mg，76.8μmol)及三乙胺(253mg，2.50mmol)於甲醇(5ml)中之溶液攪拌18h。在冷卻後，將反應混合物蒸發且將殘餘物藉由層析(矽膠；至二氯甲烷/甲醇95：5之梯度二氯甲烷)純化，以產生標題化合物(127mg，31%)。紅色固體，MS：194.2(M-H)-。
步驟3：4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸
以類似於中間物3之方式，自4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸甲酯產生標題化合物。棕色固體，MS：180.2(M-H)-。
中間物11 (+)-(R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸
藉由製備型HPLC法，使用Chiralpak AD管柱作為固定相且庚烷/乙醇3：2作為移動相，分離外消旋4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酸(CAS-RN 33062-47-4；1.10g，6.58mmol)。此產生較快溶離之(+)-(R)-對映異構體(452mg，41%)，隨後產生較慢溶離之(-)-(S)-對映異構體(381mg，35%)。白色固體，MS：166.2(M-H)-。
中間物12 (3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-氟-聯苯-4-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4'-氟聯苯-4-磺醯基氯(CAS-RN 116748-66-4；42.9mg，158μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液添加至(3aR,3bS,6aR,6bS)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(中間物13；29mg，106μmol)及吡啶(25.0mg，317μmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中。在2h後將反應混合物在真空下濃縮，且將殘餘物藉由層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度)純化，以產生標題化合物(30mg，60%)。白色固體，MS：394.6(M+Me3COCO+Na)+。
中間物13 (3aR,3bS,6aR,6bS)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽 步驟1：(3aS,3bS,6aR,6bR)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2,5-二甲酸二-第三丁酯
向(3aS,3bS,6aR,6bR)-十氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯(中間物1；100mg，724μmol)於三氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(474mg，2.17mmol)於三氯甲烷(3mL)中之溶液。在2h後，將反應混合物蒸發且將殘餘物層析(矽膠；乙酸庚烷-乙酯梯度)，以產生標題化合物(222mg，91%)。白色固體，MS：338.6(M+H)+。
步驟2：(3aR,3bS,6aR,6bS)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸第三丁酯鹽酸鹽
在0℃下，將鹽酸溶液(5-6M於2-丙醇中，90μL，0.45mmol)添加至(3aS,3bS,6aR,6bR)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2,5-二甲酸二-第三丁酯(76mg，225μmol)於乙酸乙酯(2mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌3天，隨後藉由過濾來收集沈澱物且將其乾燥以獲 得標題化合物(33mg，48%)。白色固體，MS：239.6(M+H)+。
實例A
式(I)化合物本身可以已知方式用作用於產生具有以下組成之錠劑的活性成份：
實例B
式(I)化合物本身可以已知方式用作用於產生具有以下組成膠囊之活性成份：

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1為經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯基環烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之苯基炔基、經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之噠嗪基烯基、經取代之噠嗪基炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之吡啶基烯基、經取代之吡啶基炔基、經取代之吡啶酮基、經取代之吡啶酮基烷基、經取代之吡啶酮基烯基、經取代之吡啶酮基炔基、經取代之噻吩基、經取代之噻吩基烷基、經取代之噻吩基烯基、經取代之噻吩基炔基、經取代之四氫萘基或經取代之四氫萘酮基，其中經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯基環烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之苯基炔基、經取代之噠嗪基、經取代之噠嗪基烷基、經取代之噠嗪基烯基、經取代之噠 嗪基炔基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶基烷基、經取代之吡啶基烯基、經取代之吡啶基炔基、經取代之吡啶酮基、經取代之吡啶酮基烷基、經取代之吡啶酮基烯基、經取代之吡啶酮基炔基、經取代之噻吩基、經取代之噻吩基烷基、經取代之噻吩基烯基、經取代之噻吩基炔基、經取代之四氫萘基及經取代之四氫萘酮基經R6、R7及R8取代；Y為-C(O)-或-S(O)2-；R2為經取代之吡啶基、經取代之苯基或係選自環系統A、B及C，其中經取代之吡啶基及經取代之苯基經一個經取代之胺基磺醯基取代，其中經取代之胺基磺醯基於氮原子上經一至兩個獨立地選自以下之取代基取代：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基烷基及烷氧基烷基； R3、R4及R5係獨立地選自H、烷基、鹵素、鹵烷基及烷氧基；R6、R7及R8係獨立地選自H、鹵素、氰基、氰基烷基、烷基、羥基烷基、鹵烷基、羥基鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、烷氧基鹵烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷基磺醯基、呋喃基、四氫哌喃基、苯基、經取代之苯基、苯基烷氧基、經取代之苯基烷氧基、吡啶基、經取代之吡啶基、吡咯基、經取代之吡咯基、吡咯啶基 及經取代之吡咯啶基，其中經取代之苯基、經取代之苯基烷氧基、經取代之吡啶基、經取代之吡咯基及經取代之吡咯啶基經一至三個鹵素取代；或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之噠嗪基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶酮基、經取代之四氫萘基或經取代之四氫萘酮基，其中經取代之喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基、經取代之異喹啉基、經取代之1,2,3,4-四氫異喹啉基、經取代之9H-咔唑基、經取代之烷基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之噁唑基、經取代之苯基、經取代之苯基烷基、經取代之苯氧基烷基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基、經取代之噠嗪基、經取代之吡啶基、經取代之吡啶酮基、經取代之四氫萘基及經取代之四氫萘酮基經R6、R7及R8取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基或經取代之吡啶基，其中經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基、經取代之苯基烷氧基、經取代之苯基烯基及經取代之吡啶基經R6、R7及R8取代。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基或經取代之吡啶基，其中經取代之喹啉基、經取代之吲哚基、經取代之萘基及經取代之吡啶基經R6、R7 及R8取代。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R2係選自該等環系統A及C。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R2為該環系統A。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中Y為-C(O)-。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R3、R4及R5係獨立地選自H及鹵素。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3、R4及R5為H。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R6為H、鹵素、氰基、氰基烷基、烷基、鹵烷基、環烷基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、烷氧基烷氧基、苯基、苯基烷氧基或經一至三個鹵素取代之苯基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R6為烷氧基、鹵烷氧基或烷氧基烷氧基。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R7為H、鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基磺醯基、呋喃基或四氫哌喃基。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R7為H或鹵素。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R8為H或烷基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R8為H。
  16. 如請求項1或2之化合物，其選自[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-萘-2-基)-甲酮；1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烷-1-酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4'-氟-聯苯-4-基)-甲酮；(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四 [1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-溴-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；(E)-1-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；6-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-萘-2-甲腈；1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酮；1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-2-(2-異丙基-苯氧基)-乙酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-萘-2-基-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-甲基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(7-甲基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-苯基-萘-2-基)-甲酮； (6-溴-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4'-氯-聯苯-4-基)-甲酮；(4'-氯-聯苯-4-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-環丙基甲氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-萘-2-基)-甲酮；2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈； [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；{2-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-異丁基-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-喹啉-2-基-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-異喹啉-3-基-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2- c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-6-基)-甲酮；3-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-3,4-二氫-2H-萘-1-酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-烷-2-基-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-吲哚-5-基)-甲酮；(4-甲氧基-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-甲氧基-異喹啉-3-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(7-苯基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-萘-2-基)-甲酮； [(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-苯甲氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-(3-甲氧基-丙基)-1,2,3,4-四氫-喹啉-3-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-異喹啉-3-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-環丙基甲氧基-異喹啉-3-基)-甲酮；(4-異丙氧基-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-異喹啉-3-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺；[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮； (1-環丙基甲氧基-異喹啉-3-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-9H-咔唑-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-7-三氟甲基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-環丙基甲氧基-喹啉-2-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1-乙氧基-異喹啉-3-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c'二吡咯-2-基]-(1-乙基-4-異丙氧基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；6-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-3-(4-氯-苯基)-1H-吡啶-2-酮； 1-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；(7-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-7-三氟甲基-喹啉-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-乙氧基-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[1-乙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吲哚-5-基]-甲酮；5-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-吡啶-2-磺酸醯胺；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-喹啉-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[4-乙氧基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-氯-4-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮； (1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(5-環丙基-6-環丙基甲氧基-吡啶-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(3,4-二甲基-苯基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-5,6,7,8-四氫-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4'-氯-聯苯-3-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-7-甲氧基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-乙氧基-6-三氟甲基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1-乙氧基-異喹啉-3-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-環丙基甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-環丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-環丙基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-噠嗪-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮']二吡咯-2-基}-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-氯-4-乙氧基-喹啉-2-基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧 基)-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-環丙基甲氧基-噠嗪-3-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(3,4-二甲基-苯基)-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-溴-2-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-環丙基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-5-三氟甲基-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-[4-(4-氯-苯基)-5- (2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-呋喃-2-基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-氯-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3，4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4-乙氧基-喹啉-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-氟-1H-苯并三唑-5-基)-甲酮；{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-甲基磺醯基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-苯基-甲酮；(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯；(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸3,5-二氯-苯甲酯；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(4'-氟-聯苯-4-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(6-氯-萘-2-磺醯基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-甲酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1或2之化合物，其選自(E)-1-[(3aS,3bR,6aS,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四 [1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮；(4-異丙氧基-萘-2-基)-[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-((R)-4,5,6,7-四氫-1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-甲酮；4-[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(4-異丙氧基-萘-2-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-羰基]-苯磺醯胺；[(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-(4-異丙氧基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；[(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基]-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-喹啉-2-基]-甲酮；(1H-苯并三唑-5-基)-{(3aS,3bS,6aR,6bR)-5-[5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-基}-甲酮；(3aR,3bS,6aR,6bS)-5-(1H-苯并三唑-5-羰基)-八氫-環四[1,2-c；3,4-c']二吡咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苯甲酯；及其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種用於製備如請求項1至17中任一項之化合物的方法，其包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應，其中R1、R2、A及Y如上文所定義。
  19. 如請求項1或2之化合物，其用作治療學上活性物質。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及治 療學上惰性載劑。
  21. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心臟血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應。
  22. 一種如請求項1至17中任一項之化合物的用途，其用於製備用以治療或預防以下之藥物：腎病狀、肝病狀、炎症病狀、神經系統病狀、呼吸系統病狀、血管及心臟血管病狀、纖維性疾病、癌症、眼部病狀、代謝病狀、膽汁鬱積性及其他形式之慢性搔癢病以及急性及慢性器官移植排斥反應。
  23. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物根據請求項18之方法製造。
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