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TW201605867A - 噻吩并嘧啶 - Google Patents

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TW201605867A
TW201605867A TW103138437A TW103138437A TW201605867A TW 201605867 A TW201605867 A TW 201605867A TW 103138437 A TW103138437 A TW 103138437A TW 103138437 A TW103138437 A TW 103138437A TW 201605867 A TW201605867 A TW 201605867A
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烏瑞區 可拉
拉斯 渥曼
喬治 凱司喬
凱斯 葛蘭姆
安賈 瑞奇特
飛利浦 里恩那
弗羅倫恩 皮樂
克利斯汀 彼得森
法蘭茲卡 席格
迪利維 蘇利
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拜耳製藥公司
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Abstract

本發明係關於如本文所描述及定義之通式(I)之經取代噻吩并嘧啶化合物 □ 製備該等化合物之方法、適用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合，及該等化合物用於製造醫藥組合物的用途，其可作為單獨藥劑或與其他活性成分組合，用以治療或預防疾病，詳言之過度增生性及/或血管新生性病症。

Description

噻吩并嘧啶
本發明係關於如本文所描述及定義的通式(I)之經取代噻吩并嘧啶化合物、製備該等化合物之方法、適用於製備該等化合物之中間化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及組合及該等化合物用於製造作為唯一藥劑或與其他活性成分組合用以治療或預防疾病(詳言之過度增生性及/或血管新生性病症)之醫藥組合物的用途。
本發明係關於抑制MKNK1激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶Mnk1)及/或MKNK2激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶Mnk2)之化合物。人類MKNK包含藉由替代性拼接由兩個基因(基因符號：MKNK1及MKNK2)編碼之四個蛋白質之群。b形式缺乏位於C端處之MAP激酶結合域。MKNK1及MKNK2之催化域極類似且在子域VII中含有獨特DFD(Asp-Phe-Asp)基元，其在其他蛋白質激酶中通常為DFG(Asp-Phe-Gly)且表明改變ATP結合[Jauch等人，Structure 13,1559-1568,2005及Jauch等人，EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a結合至ERK及p38 MAP激酶且由其活化，但不受JNK1活化。MKNK2a結合至ERK且僅由ERK活化。MKNK1b在所有條件下均具有低活性且MKNK2b具有獨立於ERK或p38 MAP激酶之基本活性。[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]
已顯示MKNK使真核始動因子4E(eIF4E)、異質核RNA結合蛋白 A1(hnRNP A1)、聚嘧啶-束結合蛋白-相關拼接因子(PSF)、細胞質磷脂酶A2(cPLA2)及Sprouty 2(hSPRY2)磷酸化[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。
eIF4E為在許多癌症中擴增的致癌基因且如KO小鼠研究所示專門由MKNK蛋白質磷酸化[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008；Ueda等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]。eIF4E在使細胞mRNA能夠轉譯中起到關鍵作用。eIF4E結合細胞mRNA 5'端之7-甲基鳥苷端且作為eIF4F複合物之一部分將其傳遞至核糖體，eIF4F複合物亦含有eIF4G及eIF4A。雖然所有封端mRNA均需要eIF4E用於轉譯，但mRNA池之轉譯特別視升高之eIF4E活性而定。此等所謂的「弱mRNA」因其長且複雜之5'UTR區而通常轉譯不太有效，且其編碼在所有惡性疾病態樣中起到顯著作用之蛋白質，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、週期素D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、肝素酶等。eIF4E之表現及功能在多種人類癌症中升高且與疾病進展直接相關[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008]。
MKNK1及MKNK2為已知使Ser209處之eIF4E磷酸化之唯一激酶。整體轉譯比率不受eIF4E磷酸化影響，但已表明，eIF4E磷酸化有助於最終使得「弱mRNA」能夠更有效轉譯之多核糖體形成(亦即單一mRNA上之多個核糖體)[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。或者，eIF4E由MKNK蛋白質之磷酸化可能有助於eIF4E自5'端釋放，以使得48S複合物可沿著「弱mRNA」移動以便定位起始密碼子[Blagden SP及Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5)：280-91,2011]。因此，在非小細胞肺癌患者中eIF4E磷酸化增加預示預後不佳[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res.16(1)：240-8,2010]。進一步資料指出由於組成性活性MKNK1而非激酶無作用MKNK1之過度表現在小鼠胚胎纖維母細胞中加速腫瘤形成，MKNK1在癌發生中 之功能作用[Chrestensen C.A.等人，Genes Cells 12,1133-1140,2007]。此外，MKNK蛋白質之磷酸化及活性增加與乳癌中之HER2過度表現相關[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。組成性活性而非激酶失效MKNK1亦加速使用Eμ-Myc轉殖基因造血幹細胞產生腫瘤之小鼠模型中的腫瘤生長。當分析帶有S209D突變之eIF4E時，實現相當之結果。S209D突變模擬MKNK1磷酸化位點處之磷酸化。相比之下，eIF4E之不可磷酸化形式減慢腫瘤生長[Wendel HG等人，Genes Dev.21(24)：3232-7,2007]。阻斷eIF4E磷酸化之選擇性MKNK抑制劑誘發細胞凋亡且活體外抑制癌細胞之增殖及軟瓊脂生長。此抑制劑亦抑制實驗B16黑素瘤肺癌轉移生長及皮下HCT116結腸癌瘤異種移植腫瘤生長而不影響體重[Konicek等人，Cancer Res.71(5)：1849-57,2011]。總體而言，經由MKNK蛋白活性之eIF4E磷酸化可促進細胞增殖及存活且對於惡性轉變為關鍵的。抑制MKNK活性可提供一種容易駕馭之癌症治療方法。
先前技術中已揭示經取代之噻吩并嘧啶化合物用於治療或預防不同疾病：WO2013/106535(Nimbus Iris,Inc.)揭示作為IRAK蛋白激酶抑制劑之三環噻吩并嘧啶衍生物，其用於治療多種疾病，包括發炎病症、神經退化性疾病及癌症。所主張之化合物特徵為連接至嘧啶環之位置4的飽和或部分不飽和但非芳族環系統A，其通常為所揭示之明確實例化合物中之經取代環己烷，使該等化合物不同於本發明化合物。
WO2010/006032(A1)(Duquesne University of the Holy Spirit)針對作為抗有絲分裂劑之三環化合物。根據請求項1之通式，三環尤其包含可在碳環處攜帶取代基且在視情況選用之4-胺基處攜帶雜芳族部分的5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶。此外，其在嘧啶環中之位置2處可未經取代。然而，所提供之實例與本發明化合物明確不同。 儘管大部分含有完全不飽和之C6碳環作為芳族環，但僅兩個實例顯示四氫苯并子結構與4-胺基之組合且在兩種情況下，後者經苯基及甲基雙取代。此外，指定化合物無例外的為嘧啶-2-胺或2-甲基-嘧啶。
JP2007084494(Oncorex Inc.)係關於PIM-1抑制劑。一種主張包含可在胺基處經視情況經取代之苯基單取代的5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺。然而，苯基的視情況選用之取代基限於羥基、烷氧基或烯基氧基。三環核不顯示其他取代。4-胺基位置處經苯基直接取代的僅有實例為具有間甲氧苯基之化合物VII-2。
WO2002/088138(A1)(Bayer Pharmaceuticals Corporation)係關於PDE7b抑制劑且包含5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺。其中碳環及4-胺基可視情況經各種取代基取代。亦主張在彼環處不具有其他取代基的位置7處各別氧雜、硫雜或氮雜類似物，硫可氧化成碸且氮可經取代。然而，5,6,7,8-四氫苯并系列中之吡啶-4-基及6,9-二氫-7H-哌喃并系列中之3,4-二氯苯基及吲唑-5-基為在4-胺基處具有直接芳族取代的僅有實例。
WO2005/010008(A1)(Bayer Pharmaceuticals Corporation)揭示5,6,7,8-四氫苯并[1]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺作為A431及BT474細胞的增生抑制劑，該等細胞為生物醫學研究中所用的細胞株模型。更特定言之，A431及BT474細胞用於研究細胞循環及癌症相關細胞信號傳導路徑，因為其分別異常表現高含量之表皮生長因子受體(EGFR)及HER2。4-胺基處之取代限於經視情況經取代之苯基或視情況經取代之吲唑基單取代。碳環可在位置7處經視情況經取代之烷基或烯基、經取代之羰基、羥基、視情況經取代之胺基取代一次或兩次，或可鍵聯至一個或兩個視情況攜帶第二雜原子的飽和六員環之氮。關於4-胺基處之芳族取代基，所揭示之實例涵蓋具有大量取代基之苯基及一些吲唑-5-基，但其均在位置1處之氮處經取代。此外，所有實例均顯示 位置7中之烷基在末端處進一步經胺基或羥基取代或在合成中間物的情形中亦經酯官能基取代。此外，如下文所示，WO 2005/010008 A1中揭示之化合物為強效EGFR抑制劑但較低效之MKNK抑制劑，而本發明化合物為強效MKNK抑制劑但較低效之EGFR抑制劑。
WO2009/134658(A1)(National Health Research Institutes)係關於極光(Aurora)激酶抑制劑。該專利申請案一般涵蓋第三環與噻吩亞單元稠合之三環噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺。然而，在4-胺基處的視情況選用之芳基或雜芳基取代基必須攜帶涉及羰基、硫羰基或亞胺基亞甲基之側鏈。超過250個實例中絕大部分係由雙環6,7-二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺形成，其在4種情形中顯示4-胺基處之直接芳族基團取代，但在二氫呋喃并亞單元處另外經兩個苯基取代。該等極少數三環化合物實例均不顯示4-胺基處經芳族部分直接取代。
WO2006/136402(A1)及WO2007/059905(A2)(Develogen AG)揭示噻吩并嘧啶-4-胺及其預防及/或治療可能受Mnk1及/或Mnk2激酶活性抑制影響之疾病的用途。4-胺基由經取代之苯基取代。該等WO公開案未揭示任何生物資料。
WO2010/023181(A1)、WO2011/104334(A1)、WO2011/104337(A1)、WO2011/104338(A1)及WO2011/104340(A1)(Boehringer Ingelheim)係關於噻吩并嘧啶-4-胺，其用於預防及/或治療可能受Mnk1及/或Mnk2激酶活性抑制影響之疾病。在所揭示之噻吩并嘧啶-4-胺情形中，無四氫苯并環稠合至噻吩并嘧啶核。此外，4-胺基不攜帶吲唑-5-基取代基。在WO2010/023181(A1)中揭示之化合物的情形中，IC50值關於Mnk1在0.035μM與0.68μM之間變化，且關於Mnk2在0.006μM與0.56μM之間變化。在WO2011/104334(A1)中揭示之化合物的情形中，IC50值關於Mnk2在1nM與9700nM之間變化。在WO2011/104337(A1)中揭 示之化合物的情形中，IC50值關於Mnk2在2nM與8417nM之間變化。在WO2011/104338(A1)中揭示之化合物的情形中，IC50值關於Mnk2在8nM與58nM之間變化。在WO2011/104340(A1)中揭示之化合物的情形中，IC50值關於Mnk2在3nM與5403nM之間變化。所有WO公開案均含有以下表述：其中所述之化合物當與WO2006/136402(A1)及WO2007/059905(A2)(Develogen AG，參見上文)中所揭示之化合物相比時顯示改良之溶解度，具有高度選擇性且顯示改良之代謝穩定性。然而，除了本段中所述之IC50值之外，沒有證實此表述之其他資料。
WO2013/174744(A1)係關於作為MKNK1激酶抑制劑的經取代之噻吩并嘧啶化合物。WO2013/174744(A1)之通式(I)一般涵蓋本發明化合物。WO2013/174744(A1)在首次申請本發明之專利申請案後向公眾揭示。在WO2013/174744(A1)中，未規定R1取代基所結合之碳原子的絕對立體化學組態。發現在WO2013/174744(A1)中具體描述之許多化合物的情形中，S及R對映異構體之抑制活性區別不大。意外地發現對於三級醯胺部分R1，S對映異構體之活性比R對映異構體之活性高得多。
因此，上文所述之現有技術未描述如本文所定義之特定經取代的本發明通式(I)噻吩并嘧啶化合物或如本文所描述及定義之其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物(且下文稱為「本發明化合物」)或其藥理學活性。
現已發現，本發明之該等化合物具有驚人且有利之特性，且此構成本發明之基礎。
特定言之，已驚奇地發現，該等本發明之化合物有效抑制MKNK1激酶，且因此可用於治療或預防失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎 性反應之疾病；尤其其中失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK1激酶介導之疾病，諸如血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其癌轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦癌轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其癌轉移。
此外，本發明化合物在細胞分析法中顯示相較於先前技術中所揭示之MKNK抑制劑的較高激酶抑制選擇性及/或較佳效能。
本發明涵蓋通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11；R3表示選自以下之基團： C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、-(CH2)m-(C3-C7環烷基)， -(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基、苯基-；其中該C3-C7環烷基-及3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-、C3-C4烯基-或C1-C3烷氧基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C6烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示-(CH2)m-(C3-C7環烷基)、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-；R11表示選自以下之基團：C1-C5烷基-、-(CH2)n-(C3-C7環烷基)、-(CH2)n-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10； 其中該C3-C7環烷基-及3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；m表示整數0、1或2；n表示整數0、1或2；p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
本發明進一步係關於製備通式(I)化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途，以及適用於製備該等化合物之中間化合物。
本文中提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「鹵-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟或氯原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁 基、第三丁基，更特定言之1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「鹵基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義且其中一或多個氫原子置換為相同地或不同地鹵素原子，亦即一個鹵素原子獨立於另一個。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-(C1-C6烷基)之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂如上文定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基，其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷基，其中一或多個氫原子相同地或不同地置換為如上文所定義之C1-C6烷氧基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙基氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊基氧基烷基、異戊基氧基烷基、己基氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂如上文定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基為例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個雙鍵且其具有2、3、4、5或6個碳原子，詳言之3或4個碳原子(「C3-C4烯基」)，應理解在該烯基含有一個以上雙鍵的情況中，則該雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙 基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之，該基團為烯丙基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個參鍵且其含有2、3、4、5或6個碳原子，詳言之3或4個碳原子(「C3-C4炔基」)。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定言之，該炔基為丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7環烷基」應理解為意謂含有3、4、5、6或7個碳原子的飽和單價單環烴環。該C3-C7環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。特定言之，該環含有3、4、5或6個碳原子 (「C3-C6環烷基」)。
術語「C4-C7環烯基」應理解為較佳意謂含有4、5、6或7個碳原子及一個或兩個共軛或不共軛之雙鍵的單價單環烴環，只要該環烯基環之尺寸允許。該C4-C7環烯基為例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基。
術語「3至10員雜環烷基」應理解為意謂飽和單價單環或雙環烴環，其含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及選自以下的一或多個含雜原子之基團：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；該雜環烷基可經碳原子或若存在之氮原子中之任一者連接至分子其餘部分。如下文所定義之雜螺環烷基、雜雙環烷基及橋接雜環烷基亦包括在此定義之範疇內。
術語「雜螺環烷基」應理解為意謂飽和單價雙環烴基，其中兩個環共用一個共同環碳原子且其中該雙環烴基含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及選自以下之一或多個含雜原子之基團：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；該雜螺環烷基可經由碳原子或若存在之氮原子中之任一者連接至分子其餘部分。該雜螺環烷基-為例如氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[5.3]壬基-、氧雜氮雜螺[4.3]辛基-、氧雜氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[4.3]辛基或氮雜螺[5.5]癸基-。
術語「雜雙環烷基」應理解為意謂飽和單價雙環烴基，其中兩個環共用兩個緊鄰之環原子且其中該雙環烴基含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及選自以下之一或多個含雜原子之基團：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；該雜雙環烷基可經由碳原子或若存在之氮原子中之任一 者連接至分子其餘部分。該雜雙環烷基-為例如氮雜雙環[3.3.0]辛基-、氮雜雙環[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環[4.3.0]壬基-、氧雜氮雜雙環[4.3.0]壬基-、硫雜氮雜雙環[4.3.0]壬基-或氮雜雙環[4.4.0]癸基-。
術語「橋接雜環烷基」應理解為意謂飽和單價雙環烴基，其中兩個環共用兩個不緊鄰共同環碳原子且其中該雙環烴基含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及選自以下之一或多個含雜原子之基團：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；該橋接雜環烷基-可經由碳原子或若存在之氮原子中之任一者連接至分子其餘部分。該橋接雜環烷基-為例如氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、硫雜氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氮雜雙環[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氧雜氮雜雙環[2.2.2]辛基-、硫雜氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氮雜雙環[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛基-、硫雜氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氮雜雙環[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基-、硫雜氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氮雜雙環[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氧雜氮雜雙環[4.2.1]壬基、硫雜氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氮雜雙環[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環[3.3.2]癸基-、氧雜氮雜雙環[3.3.2]癸基-、硫雜氮雜雙環[3.3.2]癸基-或氮雜雙環[4.2.2]癸基-。
特定言之，該3至10員雜環烷基可含有2、3、4或5個碳原子，及一或多個上述含雜原子之基團(「3至6員雜環烷基」)，更特定言之該雜環烷基可含有4或5個碳原子，及一或多個上述含雜原子之(「5至6員雜環烷基」)。
特定言之(但不限於)，該雜環烷基可為4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基，或5員環，諸如四氫呋喃基、二氧戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基，或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、 嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基，或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。
術語「4至10員雜環烯基」應理解為意謂不飽和單價單環或雙環烴環，其含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子及選自以下的一或多個含雜原子之基團：C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基-；該雜環烯基可經碳原子或若存在之氮原子中之任一者連接至分子其餘部分。該雜環烯基之實例可含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、3H-二氮雜環丙烯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]間二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
術語「芳基」應理解為較佳意謂具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的單價芳族或部分芳族單環、二環或三環烴環(「C6-C14芳基」)，尤其具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如二氫茚基或茚基，或具有10個碳原子之環(「C10芳基」)，例如萘滿基、二氫萘基或萘基，或聯苯基(「C12芳基」)，或具有13個碳原子之環(「C13芳基」)，例如茀基，或具有14個碳原子之環(「C14芳基」)，例如蒽基。較佳地，芳基為苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂單價單環、雙環或三環芳族環系統，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)，特定言之5或6或9或10個原子，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子諸如氧、氮或硫，且另外在各情況下可為苯并縮合的。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，諸 如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘吡啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、二苯并哌喃基或氧呯基等。
一般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。較佳地，雜芳基為吡啶基。
如本文全文所用，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之定義的情況中，術語「C1-C6」應理解為意謂具有有限數目碳原子(1至6個，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況中，甚至更特定言之C1-C2。
類似地，如本文所用，例如在「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之定義的情況中，術語「C2-C6」應理解為意謂具有有限數目碳原子(2至6個，亦即2、3、4、5或6個碳原子)之烯基或炔基。應進一步理解，該術語「C2-C6」應解釋為其中包含的任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；詳言之C2-C3。
此外，如本文所用，例如在「C3-C7環烷基」之定義的情況中，術語「C3-C7」應理解為意謂具有有限數目碳原子(3至7個，亦即3、 4、5、6或7個碳原子)之環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C7」應解釋為其中包含的任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；詳言之C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫置換為選自指定基團之基團，其限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合為可容許的，只要此類組合產生穩定化合物。
術語「視情況經取代」意謂取代基數目可為零。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經藉由將可用碳或氮原子上的氫原子置換為非氫取代基可容納的儘可能多的視情況選用之取代基取代。通常，視情況選用之取代基(當存在時)的數目在1至3範圍內。
環系統取代基意謂連接至芳族環系統或非芳族環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所用，例如在本發明通式化合物之取代基的定義中，術語「一或多個」應理解為意謂「一個、兩個、三個、四個或五個，特定言之一個、兩個、三個或四個，更特定言之一個、兩個或三個，甚至更特定言之一個或兩個」。
本發明亦包括本發明化合物的所有適合同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子置換為具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子的化合物。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而 尤其較佳。此外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少，且因此在某些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製備)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析法或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同製程涉及使用對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)，其含有或不含習知衍生，最佳選擇以使對映異構體之分離最大化。適合對掌性HPLC管柱由Daicel(尤其例如Chiracel OD及Chiracel OJ)製造，其均可常規選擇。含有或不含衍生之酶促分離亦適用。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質對掌性合成獲得。
為了彼此限制不同類型之異構體，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括所有可能雙鍵異構體且在存在第二立體對稱中心之情況中，本發明化合物之非對映異構體為單獨立體異構體，或為該立體異構體(例如(E)或(Z)異構體)的任何比率之任何混合物。本發明化合物之單個立體異構體(例如單個非對映異構體)的分離可藉由任何適合現有技術方法(諸如層析法，尤其例如對掌性層析法)進行。
此外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物例如可以1H互變異構 體或2H互變異構體或甚至任何量的兩種互變異構體之混合物之形式存在，或含有三唑部分之任何本發明化合物例如可以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或甚至任何量的該1H、2H及4H互變異構體之混合物之形式存在：
本發明包括本發明化合物之全部可能互變異構體，其呈單獨互變異構體形式或該等互變異構體的任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽，詳言之醫藥學上可接受之鹽及共沈澱物。
若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物，則亦意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且調配為有效治療劑。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(詳言之水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑(詳言之水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況中，半-、(半-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物分別為可能的。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式，例如游離鹼或游離酸或兩 性離子形式存在或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指相對無毒的本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本發明化合物之適合醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈或環中攜帶氮原子且例如呈足夠鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，諸如與以下無機酸之酸加成鹽：諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，例如與以下有機酸之酸加成鹽：諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、十二烷酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、帕莫酸(pamoic acid)、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸(itaconic acid)、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，本發明化合物之具有足夠酸性的另一適合醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或產生生理學上可接受之陽離子的與有機鹼之鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、索伐克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4- 丁三醇之鹽。此外，鹼性含氮基團可使用諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，諸如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯，及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經許多已知方法中之任一者反應製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經多種已知方法反應製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，如單獨鹽或任何比率之該等鹽之任何混合物。
如本文所用，術語「活體內可水解酯」應理解為意謂本發明化合物之含有羧基或羥基的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基的適合醫藥學上可接受之酯包括例如烷基酯、環烷基酯及視情況經取代之苯基烷基酯，詳言之苯甲基酯；C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-C6烷醯氧基甲基酯，例如特戊醯氧基甲基酯；酞基酯；C3-C8環烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧雜環戊烯-2-基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-基甲基酯；及C1-C6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本發明化合物之任何羧基處形成。含有羥基的本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯，諸如磷酸酯，及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於酯的活體內水解而分解產生母羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基醚及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基醚。針對羥基之活體內可水解酯形成基團的選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(獲得碳酸烷基酯)、二 烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(獲得胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明覆蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其呈單獨多晶型物或任何比率之一種以上多晶型物之混合物形式。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)， -(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、-(CH2)m-(C3-C7環烷基)，-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基、苯基-；其中該C3-C7環烷基-及該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之 基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-、C3-C4烯基-或C1-C3烷氧基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C6烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示-(CH2)m-(C3-C7環烷基)、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-；R11表示選自以下之基團：C1-C3烷基-、-(CH2)n-(C3-C7環烷基)，-(CH2)n-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10；其中該C3-C7環烷基-及該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；m表示整數0、1或2；n表示整數0、1或2；p表示整數2或3；及 q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c表示氫原子或鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c表示氫原子或氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c表示鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2c表示氟原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-N(H)R7、-N(R6)R7；其中-OR5表示C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d 表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-N(H)R7、-N(R6)R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-N(H)R7、-N(R6)R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：-OR5、-SR6、-N(R6)R7、-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：-OR5、-SR6、-N(R6)R7。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示鹵素原子。
在一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6；其限制條件為-OR5不表示C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、3至10員雜環烷基-、-疊氮基；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-或鹵基-C4-C5烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d 表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-，其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、3至10員雜環烷基-、-疊氮基；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-或鹵基-C4-C5烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、3至7員雜環烷基-、-疊氮基；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、3至7員雜環烷基-；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經-N(R8)R9基團取代一次；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經3至7員雜環烷基取代一次；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C4-C5烷基-、C3-C7環烷基-或3至7員雜環烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C3-C7環烷基-或3至7員雜環烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-SR6、-S(=O)2R6或-S(=O)(=NH)R6基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-SR6或-S(=O)2R6基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-S(=O)2R6基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-SR6基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示選自以下之基團：-OR5、-SR6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-或-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-基團視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)或三氟甲基-；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至10 員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)或三氟甲基-；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、3至7員雜環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團，且其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-視情況經-N(R8)R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選3至7員雜環烷基-取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團，且其中R5表示C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或三氟甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；其中R5表示-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)：其中該3至7員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團；且其中R5表示C1-C5烷基-或C3-C7環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-OR5基團，且其中R5表示C1-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物之第一群組，其中R2d表示C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-，較佳甲氧基-、乙氧基-、異-丙氧基-或三氟甲氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示C1-C3烷氧基-，較佳甲氧基-、乙氧基-或異-丙氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示異丙氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示乙氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示甲氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示選自以下之基團：-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-N(H)R7基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-N(R6)R7基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2d表示-N(R6)R11。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)， -(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-，C3-C7環烷基-、4至6員雜環烷基-，-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-(5或6員雜芳基)、-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C2烷氧基-，C3-C5-環烷基-、4-至6員雜環烷基-，苯甲基-、-CH2-(吡啶基)、-CH2-(咪唑基)、-S(=O)2-CH3；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、甲氧基-、HO-、-N(CH3)CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團： -(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-雜芳基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示-(CH2)q-(C3-C7環烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之-(CH2)q-芳基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之-(CH2)q-雜芳基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示C1-C6烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示甲氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4表示C1-C4烷基-； 其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-HO-C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、甲氧基-、-N(CH3)CH3、-N(R7)CH3、-C(=O)N(CH3)CH3，其中R7表示C2-C4烷基-，其經-N(CH3)CH3取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，R4表示C1-C3烷基-； 其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；且其中R3表示C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；且其中R4表示C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；且其中R3表示C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；且其中R3表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、甲氧基-、-N(CH3)CH3、-N(R7)CH3、-C(=O)N(CH3)CH3，其中R7表示C2-C4烷基-，其經-N(CH3)CH3取代一次； 且在該等化合物中，R3表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；且其中R4表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)CH3、-N(CH3)CH3、甲基-、-CN、-C(=O)N(CH3)CH3、苯基-、-(C1-C3烷基)-N(CH3)CH3； 其中R7表示C2-C4烷基-，其經-N(CH3)CH3取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示5或6員單環雜環烷基-；其中該5或6員單環雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示5或6員單環雜環烷基-；其中該5或6員單環雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：-N(R7)CH3、-N(CH3)CH3、甲基-、-C(=O)N(CH3)CH3；其中R7表示C2-C4烷基-，其經-N(CH3)CH3取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示選自以下之6員單環雜環烷基-：哌啶基-、哌嗪基-及嗎啉基-；其中該6員單環雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：-N(CH3)CH3、甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示嗎啉基-；其中該嗎啉基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-或-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代 一次、兩次或三次：鹵基-、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-，C3-C7環烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選-N(R8)R9基團取代一次；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或三氟甲基-，其中該C1-C5烷基-視情況經-N(R8)R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)m-(3至7員雜環烷基)或三氟甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或三氟甲基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C5烷基-，其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、-疊氮基；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-或鹵基-C4-C5烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、-疊氮基；或其中R5表示C3-C7環烷基-或3至10員雜環烷基-，或未經取代之C4-C5烷基-或鹵基-C4-C5烷基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、-疊氮基；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-經-N(R8)R9基團取代一次；或其中R5表示C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-或未經取代之C4-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C4-C5烷基-、C3-C7環烷基-或3至7員雜環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C3-C7環烷基-或3至7員雜環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5不表示C1-C3烷基-或鹵基-C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C5烷基-或C3-C7環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C3烷基-，其中該C1-C3烷基-視情況經相同或不同之鹵素原子取代一次、兩次或三次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C3烷基-、二氟甲基-、三氟甲基-或2,2,2-三氟乙基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示異丙基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示乙基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5表示-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6表示氫原子或C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6表示氫原子或C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6表示C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6表示C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH、-N(R8)R9取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-，其中該C1-C4烷基-視情況經-OH、-N(R8)R9取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7表示C1-C4烷基-，其中該C1-C4烷基-視情況經-OH、-N(R8)R9取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7表示C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7表示C3-C4烯基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7表示C1-C3烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R6)R7一起表示3至10員雜環烷基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R6)R7一起表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R6)R7一起表示3至7員雜環烷基；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；且其中N(R8)R9一起表示3至7員雜環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示氫原子或C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示氫原子或C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示氫原子或C1-C5烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示氫原子或C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示氫原子或C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示C1-C4烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R9表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示C1-C2烷基-且R9表示C1-C2烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示C1-C2烷基-且R9表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示甲基-且R9表示甲基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示甲基-且R9表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R8表示氫原子且R9表示氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R8)R9一起表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R8)R9一起表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R8)R9一起表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-鹵基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R8)R9一起表示3至7員雜環烷基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R10表示C1-C5烷基-或示C1-C5烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R10 表示C1-C4烷基-或C1-C4烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R10表示C1-C4烷氧基-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R10表示-(CH2)m-(C3-C7環烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R11表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R11表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中m表示0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中m表示1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中n表示1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中n表示2。
在上述態樣之另一實施例中，本發明係關於根據上述實施例中任一者之式(I)化合物，呈其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽形式，或為其混合物。
應瞭解，本發明亦關於上述較佳實施例之任何組合。
下文給出組合之一些實例。然而，本發明不限於此等組合。
在一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次： 鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、-疊氮基、苯基-；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-、C3-C4烯基-或C1-C3烷氧基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C4烷基-； 或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基-；p表示整數2或3；及q表示0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11；R3表示選自以下之基團： C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-基團；其中該C1-C4烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、-(CH2)m-(C3-C7環烷基)， -(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基、苯基-；其中該C3-C7環烷基-及3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C6烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示-(CH2)m-(C3-C7環烷基)、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-；R11表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10；m表示整數0或1；p表示整數2或3；及 q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基，-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基、-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9； R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-，-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-C(=O)-O-R9基團取代一次；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C6烷基-； 或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經相同或不同之鹵素取代一次、兩次或三次；R10表示-(CH2)m-(C3-C7環烷基)、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-；R11表示C1-C5烷基-；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10；m表示整數1；及p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示C1-C3烷氧基-或鹵基-C1-C3烷氧基-，較佳甲氧基-、乙氧 基-、異丙氧基-或三氟甲氧基-；或-SR6基團；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)、-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基，-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-、C3-C4烯基-或C1-C3烷氧基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C4烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基-；p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或氟原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-N(H)R7、-N(R6)R7；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基，-(CH2)q-雜芳基； 其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-、三氟甲基-；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、-疊氮基；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C2烷基-； R9表示氫原子或C1-C2烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至7員雜環烷基-；R10表示C1-C4-烷氧基-；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或氟原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-N(R6)R7；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基； 其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-、3至7員雜環烷基-、三氟甲基-；其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、-疊氮基；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C2烷基-； R9表示氫原子或C1-C2烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至7員雜環烷基-；R10表示C1-C4-烷氧基-；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-N(H)R7、-N(R6)R7；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)， -(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或不同之鹵素原子取代一次、兩次或三次；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或 N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C4烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基-；p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子； R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-N(H)R7、-N(R6)R7；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經相同或不同之鹵素原子取代一次、兩次或三次；R6表示氫原子或C1-C4烷基-； R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C4烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；R10表示C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基-；p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子； R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或氟原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-N(H)R7、-N(R6)R7；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基，-(CH2)q-雜芳基；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示C1-C3烷基-、二氟甲基-、三氟甲基-或2,2,2-三氟乙基-；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或 N(R6)R7一起
表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C2烷基-；R9表示氫原子或C1-C2烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至7員雜環烷基-；R10表示C1-C4-烷氧基-；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6； R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示C1-C5烷基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、- N(H)C(=O)R10、3至10員雜環烷基-、-疊氮基；或R5表示C3-C7環烷基-或3至10員雜環烷基-，或未經取代之C4-C5烷基-或鹵基-C4-C5烷基-；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C4烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基-；p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p-O-雜芳基，其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次： 氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示C1-C5烷基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、3至10員雜環烷基-、-疊氮基；或R5表示C3-C7環烷基-或3至10員雜環烷基-，或未經取代之C4-C5烷基-或鹵基-C4-C5烷基；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C4烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至10員雜環烷基-； R10表示C1-C4烷基-或C1-C4-烷氧基-；p表示整數2或3；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或氟原子；R2d表示選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)、-(CH2)q-芳基，-(CH2)q-雜芳基；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9； R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9；或N(R3)R4一起
表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示C1-C5烷基-，其中該C1-C5烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-N(R8)R9、-N(H)C(=O)R10、3至7員雜環烷基-、-疊氮基；或R5表示C3-C7環烷基-或3至7員雜環烷基-，或未經取代之C4-C5烷基-；R6表示氫原子或C1-C4烷基-；R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起
表示3至7員雜環烷基；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C2烷基-；R9表示氫原子或C1-C2烷基； 或N(R8)R9一起
表示3至7員雜環烷基-；R10表示C1-C4-烷氧基-；及q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子；R2d表示C1-C3烷氧基-；N(R3)R4一起
表示5-或6員單環雜環烷基-；其中該5或6員單環雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9； R7表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C2烷基-；R9表示氫原子或C1-C2烷基-；或N(R8)R9一起
表示3至7員雜環烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(I)化合物：
其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子；R2d表示C1-C3烷氧基-；N(R3)R4一起
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示選自以下之6員單環雜環烷基-：哌啶基-、哌嗪基-及嗎啉基-； 其中該6員單環雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：-N(CH3)CH3、甲基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，本發明係關於如任一實施例中所定義之式(I)化合物，其中以下化合物除外：[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吡咯啶-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-基][4-(吡咯啶-1-基羰基)哌嗪-1-基]甲酮，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，(7S)-N-乙基-N-異丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](哌啶-1-基)甲酮，(7S)-N,N-二乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-苯甲基-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(4-羥基哌啶-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(4-苯甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，[3-(羥基甲基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-苯基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(二乙基胺基)乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，1-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)乙酮，(7S)-N-苯甲基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-甲酸乙酯，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-甲基哌啶-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌啶-1-基)甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-苯基哌嗪-1-基)甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3-羥基哌啶-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-基][4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]甲酮，2-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)苯甲腈，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)甲酮，(4-乙基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，N-[(3R)-1-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}吡咯啶-3-基]乙醯胺，4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-苯基哌啶-1-基)甲酮，{4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(4-環戊基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[4-(羥基甲基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲酮，[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]哌嗪-1-基}[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)苯甲腈，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，2-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺，(7S)-N-(3-氟苯甲基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-基][4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-甲酸甲酯，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，2-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)-N-甲基乙醯胺，N-環丙基-2-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基] 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-異丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮，氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3,3-二甲基吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-環丙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，2,5-二氫-1H-吡咯-1-基[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(2,6-二甲基嗎啉-4-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-異丁基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-氰基乙基)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲酮，(7S)-N-(4-羥基丁基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酮，1-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-3-甲腈，[3-(2-羥基乙基)-4-甲基哌嗪-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，N-(1-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}吡咯啶-3-基)-N-甲基乙醯胺，(4,4-二氟哌啶-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮，2-(4-{[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮，(7S)-N-(3-羥基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]甲酮，[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(7S)-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，1-({(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮，1-({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(哌啶-1-基)甲酮，(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-乙基-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮， (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，1-({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮，(7S)-N,N-雙(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-環丙基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， 1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈，(7S)-N-第三丁基-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(7S)-N-(環丙基甲基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，1-({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-3-甲腈，(7S)-N-(2-氰基乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮，[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-{[6-(苯甲基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，2,5-二氫-1H-吡咯-1-基{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-(2,3-二羥基丙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，5-氮雜螺[2.4]庚-5-基{(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲酮，(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲 酮，(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，1-({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)吡咯啶-3-甲腈，(7S)-4-{[6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{2-[({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯，(7S)-N,N-二甲基-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(八氫-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)甲酮，(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3-羥基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，5-氮雜螺[2.4]庚-5-基{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，二甲基胺基甲酸1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-基 酯，(7S)-4-{[6-(3-疊氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(3-胺基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(4-疊氮基丁氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(2-疊氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。
應理解，本發明係關於上述通式(I)化合物之本發明任何實施例或態樣內的任何子組合。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實例部分(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種製備上述通式(I)之化合物的方法，在該方法中使通式(VII)之中間化合物：
其中R1如上文針對通式(I)化合物所定義，且LG表示離去基(如下文所定義)；與通式(II)化合物反應：
其中R2a、R2b、R2c及R2d如上文針對通式(I)化合物所定義；因此提供通式(I)化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如上文針對通式(I)化合物所定義。
如本文所用，術語「離去基」係指在化學反應中與鍵結之電子一起置換為穩定物質之原子或原子群。較佳地，離去基係選自包含以下之群：鹵基，詳言之氯、溴或碘；甲烷磺醯基氧基；對甲苯磺醯基氧基；三氟甲烷磺醯基氧基；九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氣基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種製備上述通式(I)化合物之方法；在該方法中通式(V)中間化合物：
其中R2a、R2b、R2c及R2d如上文針對通式(I)化合物所定義；與通式(VI)化合物反應：R3R4-NH(VI)
其中R3及R4如上文針對通式(I)化合物所定義；因此提供通式(I)化合物：
其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如上文針對通式(I)化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋適用於製備通式(I)之本發明化合物、尤其適用於本文所述之方法的中間化合物。
詳言之，本發明涵蓋通式(VII)化合物：
其中R1如上文針對通式(I)化合物所定義，且LG表示離去基。
在另一較佳實施例中，本發明涵蓋適用於製備通式(I)之本發明化合物、尤其適用於本文所述之方法的中間化合物。
詳言之，本發明涵蓋通式(V)化合物：
其中R2a、R2b、R2c及R2d如上文針對通式(I)化合物所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋通式(VII)之中間化合物之用途：
其中R1如上文針對通式(I)化合物所定義，且LG表示離去基；其用於製備如上文所定義之通式(I)化合物。
存另一較佳實施例中，本發明涵蓋通式(V)之中間化合物之用途：
其中R2a、R2b、R2c及R2d如上文針對通式(I)化合物所定義；其用於製備如上文所定義之通式(I)化合物。
合成本發明之通式(I)化合物
R1、R2a、R2b、R2c及R2d具有針對通式(I)給出之含義的通式(I)化合物可根據流程1中描繪之通用程序，以式(II)及(III)之合成組元(其中LG表示離去基，且其中RE表示C1-C6烷基)為起始物質合成。
流程1：自式(II)及(III)之合成組元合成通式(I)化合物
流程1中例示之途徑允許R1、R2a、R2b、R2c及R2d中之變化，但詳言之適於最後合成步驟之R1多樣化。可藉由使兩種反應物在適合溶劑(諸如乙醇或式C1-C4烷基-OH之相對低碳脂族醇或環醚，諸如四氫呋喃或1,4-二噁烷)中視情況在諸如鹽酸之酸存在下反應，實現式(II)之5-胺基吲唑衍生物與嘧啶衍生之對映純合成組元(諸如(III))偶合。5-胺基吲唑衍生物可以游離鹼或與有機或無機酸之相應鹽形式使用。或者，此類胺化反應可藉由諸如鈀之金屬催化(參見例如J.Y.Yoon等人， Synthesis 2009,(5),815及其中所引用之文獻)進行獲得式(IV)化合物。式(IV)化合物中存在之酯基可隨後藉由熟習此項技術者熟知之方法，使用鹼氫氧化物(較佳氫氧化鋰)水溶液，在適合溶劑式C1-C4烷基-OH之脂族醇水溶液(視情況含有諸如四氫呋喃之環醚作為共溶劑)中水解獲得相應式(V)之羧酸。該式(V)羧酸可與式(VI)之胺(其中R3及R4具有針對通式(I)給出之含義且其大規模市售)使用適合偶合劑(諸如HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜己環2,4,6-三氧化物(亦稱為T3P))偶合獲得通式(I)化合物。式(VI)胺可以游離鹼或與有機或無機酸之相應鹽形式使用。
可在例示轉化之前及/或之後實現取代基R1、R2a、R2b、R2c及R2d中之任一者的改質。然而，根據熟習有機合成技術者之公共常識，亦可使用其他途徑合成目標化合物。
該等改質可為諸如引入保護基、裂解保護基、還原或氧化官能基、酯或羧醯胺之形成或裂解、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。此外，如熟習此項技術者所熟知，可以各步驟之間不進行處理之方式執行兩個或兩個以上連續步驟，例如「一鍋」反應。
反過來，R1、R2a、R2b、R2c及R2d具有針對通式(I)給出之含義的通式(I)化合物可根據流程2中描繪之補充通用程序，以式(II)及(VII)之合成組元(其中LG表示離去基)為起始物質合成。
流程2：自式(II)及(VII)之合成組元合成通式(I)化合物
在流程2中描繪之方法中，基於式(VII)之合成組元的對映純嘧啶(已現場提供甲醯胺部分R1)與式(II)之5-胺基吲唑衍生物以與上文流程1中針對(II)與(III)之間的反應所述類似之方式反應。
該等基於對映純嘧啶之式(III)及(VII)合成組元(其中R1如針對通式(I)所定義，RE表示C1-C6烷基且其中LG表示如上文所定義之離去基)可根據下文所述之流程3、4及5製備。
流程3：自式(VIII)之酮合成式(III-rac)之外消旋中間物
通式(III-rac)之外消旋中間化合物(其中RE表示C1-C6烷基且其中LG表示離去基)為熟習此項技術者所已知且容易如流程3中所示藉由所謂格瓦德噻吩合成(Gewald thiophene synthesis)製備(開創性公開案 參見例如K.Gewald等人，Chem.Ber.1966,94,99)，以通式(VIII)之酮作為起始物質，獲得中間物噻吩衍生物(IX)。該等中間物接著採用適合C1合成組元(諸如羧醯胺)環化形成羥基-噻吩并嘧啶(X)，其與其各別嘧啶酮互變異構體平衡。所得羥基嘧啶(X)接著藉由熟習此項技術者已知的適合程序，諸如藉由使醇與鹵化劑(例如三氯化磷、三溴化磷、磷醯三氯或磷醯三溴，較佳磷醯三氯(亦稱為氧氯化磷))在使用或不使用額外惰性溶劑(例如甲苯)情況下，在室溫至例如溶劑沸點之溫度範圍內下反應轉化成通式(III-rac)化合物(其中LG表示離去基，例如鹵素原子，例如氯或溴原子)。可藉由使醇與適合烷基磺醯基鹵化物(例如甲烷磺醯氯或三氟甲烷磺醯氯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟)反應或藉由使醇與適合芳基磺醯基鹵化物(例如苯磺醯氯或4-甲基苯磺醯氯)在惰性溶劑(例如四氫呋喃或甲苯或二氯甲烷)中，視情況在適合鹼(例如三乙胺或吡啶或N,N-二甲基吡啶-4-胺)存在下，在-40℃至例如溶劑沸點之溫度範圍內反應，自式(X)化合物合成式(III-rac)化合物(其中LG表示離去基，例如烷基磺酸酯，例如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯或芳基磺酸酯，例如苯磺酸酯或4-甲基苯磺酸酯)。流程2中概述之工序之啟發性例示性方案可見於WO 2005/010008，實例14，步驟1至3中。
熟習此項技術者已知自異構混合物(例如對掌性化合物之外消旋混合物)分離純對映異構體的多種方法。該等方法涵蓋對掌性固定相上之製備型HPLC、外消旋混合物之動力學解析(一些實例參見例如I.Shiina等人，Catal.Sci Technol.2012,2,2200-2205；I.Shiina等人，Eur.J.Org.Chem.2008,5887-5890；D.G.Walker等人，Organic Process Research & Development 2001,5,23-27；B.N.Roy等人，Organic Process Research & Development 2009,13,450；T.Storz及P.Dittmar,Organic Process Research & Development 2003,7,559)、對映選擇性質 子化(一些實例參見例如C.Fehr及G.Galindo,Helv.Chim.Acta 1995,78,539-552,s.Hünig等人，Chem.Ber.1994,127,1981-1988；S.Hünig等人，Chem.Ber.1994,127,1969)、酶促解析(一些實例參見例如T.Miyazawa,Amino Acids 1999,16,191-213)，或較佳地且下文更詳細概述，使用對映純對掌性合成組元暫時衍生，分離所得非對映異構體及移除對掌性合成組元，導致分離母化合物之純對映異構體(一些實例參見例如Asymmetric Synthesis-The Essentials.Mathias Christmann及Stefan Bräse編，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim)。
流程4說明將式(IIIa-rac)之外消旋嘧啶合成組元(其中RE表示C1-C6烷基且其中Y表示離去基LG或羥基(因此等效於流程3中所概述之式(X)或(III-rac)之化合物)轉化成諸如式(XII)之酸氯化物的活化形式。如熟習此項技術者已知，在Y(例如表示基團LG，例如表示氯)存在下，藉由使用例如氫氧化鋰溫和酯水解獲得式(XI-rac)之羧酸，可將該等合成組元(IIIa-rac)中存在之酯基水解。此等容易藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如與無機酸氯化物(諸如亞硫醯二氯)反應轉化成式(XII)之酸氯化物。
該等酸氯化物(XII)隨後與對掌性對映異構性純合成組元(諸如式(XIII)之噁唑啶酮，其中ROx1表示氫原子或C1-C4烷基，較佳甲基，且其中ROx2表示芳基、芳基-(CH2)p-或C1-C4烷基-，較佳苯基)反應，在-78℃至0℃，較佳地-40℃以下之溫度範圍內使用適合去質子化劑(諸如正丁基鋰或氫化鈉)將噁唑啶酮去質子化之後，獲得呈兩種非對映異構體之混合物形式的式(XIV)之醯胺偶合產物。該非對映異構混合物接著可使用熟習此項技術者已知的方法(諸如分佈結晶或矽膠管柱層析)分離成式(XIVa)及(XIVb)之純立體異構體。
流程4：自式(III-rac)之外消旋中間物合成式(XIVa)及(XIVb)之各別非對映異構體
流程5說明所要立體異構體(XIVa)轉化成式(VIIa)化合物，其中RE表示C1-C6烷基，且其中Y表示離去基LG或羥基。
所要立體異構體(XIVa)可隨後轉化成式(III)之對映異構純酯合成組元，其可如流程1中所概述進一步轉化成本發明化合物。該轉化可藉由熟習此項技術者已知的多種方法進行；較佳地，式(XIVa)中間物較佳在高溫下使用例如含四乙醇鈦(IV)之乙醇進行酯基轉移反應。所得式(IIIa)之基於嘧啶之酯合成組元可隨後如上文所述進行溫和水解，獲得式(XI)之對映純羧酸，其又可使用適合偶合劑(諸如HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜己環2,4,6-三氧化物(亦稱為T3P)與式(VI)之胺(其中R3及R4具有針對通式(I)給出之含義且其大規模市售)偶合，獲得式(VIIa)之對映純嘧啶合成組元，其可如流程2中概述進一步加工獲得通式(I)化合物。需要時，式(IIIa)及(VIIa)化合物(其中Y表示羥基)藉由上文所述之方法轉化成各別化合物(其中Y 表示離去基LG)，亦即轉化成流程1及2中提及之式(III)及(VII)化合物。
流程5：自式(XIVa)之異構純中間物合成式(IIIa)及(VIIa)之對映異構純合成組元
式(II)之5-胺基吲唑合成組元(其中R2a、R2b、R2c及R2d具有針對通式(I)給出之含義)為熟習此項技術者已知且以具有各種取代基之形式市售。其合成尤其藉助於相應鄰甲苯胺之重氮化，隨後環化成吲唑來描述(參見例如H.D.Porter及W.D.Peterson,Org.Syn.,Coll.第3卷(1955),660或US 5444038)。最近，已描述經鄰氟苯甲醛與水合肼反.應合成適用做中間物之經取代吲唑(參見例如R.C.Wheeler等人，Org.Process Res.Dev 2011,15,565，相關公開案亦參見K.Lukin等人，J.Org.Chem.2006,71,8166)。兩種製程通常獲得具有胺前驅物(諸如硝基)之吲唑，其容易藉由還原轉化成所要吲唑-5-胺(參見例如J.Med.Chem.2003,46,5663)。
作為該合成方法之實例，流程6概述式(IIa)之吲唑中間物之製備，其中R2a、R2b及R2c具有針對通式(I)給出之含義，且其中R2d表示-OR5，其組成式(II)化合物之子類。使用含硝酸之硫酸使2-氟-4-羥基苯甲醛(XV,CAS號348-27-6)硝化，產生相應5-硝基-苯甲醛(XVI)，其隨後可例如藉由與水合肼在適合溶劑(諸如式C1-C4烷基-OH之脂族 醇，例如乙醇)中較佳在高溫下反應而環化。所得5-硝基-1H-吲唑-6-醇(XVII)可藉由所謂光延反應(Mitsunobu reaction)(Mitsunobu,O.Synthesis 1981,1,1-28)使用脂族醇R5-OH、適合三烷基或三芳基膦(諸如三苯基膦)及適合偶氮二羧酸二烷基酯(諸如偶氮二羧酸二異丙酯)在適合溶劑(諸如環醚，例如四氫呋喃)中進行化學選擇性O-烷基化，產生式(XVIII)之6-烷氧基-5-硝基-(1H)-吲唑，其可藉由熟習此項技術者熟知的還原法例如藉由在諸如甲醇、乙醇或四氫呋喃之適合溶劑中與鈀/木炭催化劑反應還原成式(IIa)之相應6-胺基吲唑衍生物。
流程6：自2-氟-4-羥基苯甲醛(XV)合成式(IIa)之胺基吲唑合成組元
以與流程7類似之方式，構成式(II)化合物之另一子組的式(IIb)之6-胺基吲唑衍生物(其中R2a、R2b及R2c具有針對通式(I)給出之含義且其中R2d表示-N(R6)R7)可藉由用硝酸及硫酸硝化自2-氟-4-三氟甲氧基苯甲醛(XIX,CAS號1227628-83-2)製備，獲得相應硝基苯甲醛(XX)。以與上文流程6中所示類似之方式，(XX)可例如藉由與水合肼在適合溶劑(諸如N,N-二甲基乙醯胺)中較佳在高溫下反應進行隨後環化，獲得5-硝基-6-三氟甲氧基-1H-吲唑(XXI)。在二甲亞碸中，較佳在高溫下，(XXI)中存在之三氟甲氧基經式(VIa)之胺(其中R6及R7具有針對通 式(I)給出之含義)親核置換產生經取代之式(XXII)之6-胺基-5-硝基吲唑衍生物，其又可如上文所述還原成式(IIb)之相應二胺基吲唑衍生物。值得注意地，市售6-鹵基-5-硝基-1H-吲唑，諸如6-氯-5-硝基-1H-吲唑(CAS號101420-98-8)可以與上文針對5-硝基-6-三氟甲氧基-1H-吲唑(XXI)所述類似之方式採用。
流程7：自2-氟-4-三氟甲氧基苯甲醛(XIX)合成式(IIb)之胺基吲唑合成組元
在(XXI)中存在之三氟甲氧基的上述親核置換中，用硫醇H-SR6或其鹼金屬鹽置換胺HN(R6)R7允許製備如流程8中所概述代表式(II)化合物之另一子組的式(IIc)之6-烷基硫代吲唑衍生物。該等胺HN(R6)R7，如硫醇H-SR6及其鹼鹽為熟習此項技術者所已知且大規模市售。
流程8：自式(XXI)之吲唑中間物合成式(IIc)之胺基吲唑合成組元
視情況而言，式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(XVII)、(XVIII)、(XXI)及(XXII)之吲唑中間物可在位置1處藉由適合保護基(例如苯甲基-、烯丙基-、烯丙氧基羰基-或C1-C6烷氧基羰基-)暫時保護。
實例部分
下表列舉本段及實例部分中所用之縮寫。
實例
實例及中間物之化學命名使用ACD軟體藉由ACD/LABS(Batch 12.01.版)進行。
實例1 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下攪拌包含191.5mg(524μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)、5.84mL N,N-二甲基甲醯胺、548μL N-乙基-N-異丙烷-2-胺、1.57mL N-甲基甲胺(四氫呋喃中之2M溶液)與624μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜己環2,4,6-三氧化物溶液(N,N-二甲基甲醯胺中50%)之混合物隔夜。移除溶劑且藉由層析法純化殘餘物獲得56.3mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.77(1H),2.06(1H),2.87(3H),2.92 (2H),3.09(3H),3.11-3.34(3H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.00(1H)ppm。
實例1a (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
在23℃下攪拌包含3.64g(9.25mmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1b製備)、160mL四氫呋喃、40mL甲醇與55.5mL氫氧化鋰溶液(水中之1M)之混合物3小時。使用鹽酸酸化混合物，添加100mL二氯甲烷，濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥獲得3.33g(90%)標題化合物。
實例1b (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
在回流下加熱包含5.00g(16.85mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)、2.13g 1H-吲唑-5-胺及125mL乙醇之混合物隔夜。添加1.0mL三乙胺且移除溶劑。將殘餘物溶解於熱甲醇中，添加二氯甲烷且在23℃下攪拌混合物。收集所形成之沈澱物獲得5.06g(76%)標題化合物。
實例1c (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
使包含27.6g(64.6mmol)(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(根據中間物實例1d製備)、830mL乙醇及24.4mL四乙醇鈦(4+)之混合物回流20小時。添加1.4L乙酸乙酯及18mL水且攪拌混合物30分鐘。添加矽膠且繼續攪拌10分鐘。經矽藻土過濾混合物，移除溶劑且藉由層析法純化殘餘物獲得18.8g(93%)標題化合物。
實例1d (4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(A)及(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(B)
在-78℃下向26.8g(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮於428mL四氫呋喃之溶液中添加70mL正丁基鋰(己烷中2.5M)且在-60℃下攪拌混合物1小時。添加45.8g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-羰基氯(根據中間物實例1e製備)於428mL四氫呋喃中之溶液且在-70℃下繼續攪拌1小時。將混合物倒入水中，移除四氫呋喃，濾出沈澱物，用水洗滌且在二氯甲烷中解析。有機層經硫酸鈉乾燥，隨後添加乙腈。移除二氯甲烷，過濾沈澱物，用乙腈及乙醚洗滌獲得27.6g(38%)標題化合物A。藉由靜置隔夜自母液獲得第二沈澱物，獲得25.5g(35%)標題化合物B。
實例1e 4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-羰基氯
在100℃下加熱包含42.87g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1f製備)及349mL亞硫醯二氯之混合物3小時。移除試劑獲得標題化合物，其未經進一步純化即可使用。
實例1f (RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化20.0g(37.4mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1g製備)，在操作及純化後獲得17.2g(95%)標題化合物。
實例1g (RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
在80℃下加熱包含195g(700.6mmol)(RS)-4-羥基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據WO2005/10008製備)、1.92L甲苯、195mL N-乙基-N-異丙烷-2-胺及78.4mL氧氯化磷之混合物隔夜。將混合物倒入碳酸氫鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，使殘餘物自異丙醚結晶獲得120g(58%)標題化合物。
實例2(參考實例) (7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1轉化192mg(526μmol)(7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例2a製備)，在操作及純化後獲得99.2mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.77(1H),2.06(1H),2.87(3H),2.92(2H),3.09(3H),3.11-3.34(3H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.00(1H)ppm。
實例2a (7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化260.4mg(662μmol)(7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2b製備)，在操作及純化後獲得201.7mg(79%)標題化合物。
實例2b (7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b轉化350mg(1.18mmol)(7R)-4-氯-5,6,7,8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2c製備)，在操作及純化後獲得270.3mg(55%)標題化合物。
實例2c (7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1c轉化10.2g(23.84mmol)(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(根據中間物實例1d製備)，在操作及純化後獲得6.77g(91%)標題化合物。
實例3 氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得78.5mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.75(1H),2.04(1H),2.21(2H),2.72(1H),2.89(2H),3.16(1H),3.28(1H),3.88(2H),4.17-4.29(2H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.00(1H)ppm。
實例4 (7S)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基乙胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得40.7mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02+1.14(3H),1.78(1H),2.04(1H),2.84+3.06(3H),2.86-3.50(7H),7.45-7.54(2H),7.98(1H),8.05(1H),8.19(1H),8.30(1H),13.02(1H)ppm。
實例5 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2,2,2-三氟-N-甲基乙胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得67.6mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.10(1H),2.97+3.22(3H),2.95(2H),3.15-3.29(3H),4.14-4.60(2H),7.45-7.54(2H),7.97(1H),8.05(1H),8.21(1H),8.30(1H),13.03(1H)ppm。
實例6 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得91.4mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.05(1H),2.45-2.75(2H),2.87+3.11(3H),2.93(2H),3.04-3.30(3H),3.46-3.70(2H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.19(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例7 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-2-胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得63.4mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.18(6H),1.80(1H),2.03(1H),2.70+2.90(3H),2.83-3.30(5H),4.26+4.72(1H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.17(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例8 (7S)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-乙基丙-2-胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得27.1mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02-1.23(9H),1.82(1H),2.01(1H),2.81-3.30(7H),4.22+4.56(1H),7.45-7.54(2H),7.98(1H),8.05(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例9 [(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲烷酮
類似於實例1使用嗎啉轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得27.0mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.05(1H),2.86-3.02(2H),3.13-3.30(3H),3.43-3.65(8H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例10 [(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得64.7mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.74-1.89(3H),2.05(1H),2.78-3.38(6H),3.54(1H),3.63-3.78(2H),4.60+4.65(1H),4.76+4.86(1H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例11 [(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得58.2mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.74-1.90(3H),2.08(1H),2.74-3.36(6H),3.42-3.78(3H),4.60+4.66(1H),4.78+4.80(1H),7.46-7.54(2H),7.98(1H),8.05(1H),8.19(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例12 [(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7- 基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲烷酮
類似於實例1使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得26.5mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.74(1H),2.04(1H),2.70(1H),2.88(2H),3.08-3.28(2H),4.05(2H),4.41(2H),4.67(4H),7.45-7.54(2H),7.97(1H),8.04(1H),8.19(1H),8.30(1H),13.03(1H)ppm。
實例13 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-甲基乙胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得79.5mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.05(1H),2.84-2.99(2H),2.87+3.12(3H),3.11-3.29(3H),3.25+3.27(3H),3.41-3.53(3H),3.59(1H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例14 [(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用1-甲基哌嗪轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得67.6mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.05(1H),2.21(3H),2.28(2H),2.35(2H),2.89(1H),2.99(1H),3.14-3.30(3H),3.51(2H),3.57(2H),7.49(1H),7.53(1H),8.00(1H),8.06(1H),8.20(1H),8.32(1H),13.04(1H)ppm。
實例15(參考實例) [(7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用1-甲基哌嗪轉化100mg(274μmol)(7R)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例2a製備)，在操作及純化後獲得86.0mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.05(1H),2.21(3H),2.28(2H),2.35(2H),2.89(1H),2.99(1H),3.14-3.30(3H),3.51(2H),3.57(2H),7.49(1H),7.53(1H),8.00(1H),8.06(1H),8.20(1H),8.32(1H), 13.04(1H)ppm。
實例16 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得73.1mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.03(1H),2.84-2.99(2H),3.13-3.28(3H),3.25(3H),3.27(3H),3.36-3.55(6H),3.61(2H),7.46-7.54(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例17 (3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用3-甲基氮雜環丁烷-3-醇轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得84.0mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.39(3H),1.76(1H),2.05(1H),2.76(1H),2.90(2H),3.17(1H),3.27(1H),3.67-3.78(2H),3.98-4.14(2H),5.66(1H),7.45-7.54(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.00(1H)ppm。
實例18 (7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得53.1mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03-1.16(6H),1.78(1H),2.02+2.10(1H),2.82-2.99(2H),2.95+3.20(3H),3.13-3.42(5H),4.50+4.58(1H),7.46-7.54(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.13-8.23(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例19 (7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(乙基胺基)乙醇轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根 據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得45.8mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.98-1.10(3H),1.80(1H),2.03(1H),2.81-3.58(11H),4.68+4.86(1H),7.45-7.54(2H),7.98(1H),8.05(1H),8.19(1H),8.30(1H),13.02(1H)ppm。
實例20 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1轉化250mg(632μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得212mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.14(1H),2.87(3H),2.89-2.98(2H),3.10(3H),3.14-3.28(3H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例20a (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化4.64g(10.96mmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例20b製備)，在操作及純化後獲得4.33g(95%)標題 化合物。
實例20b (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺(CAS號：749223-61-8)轉化4.65g(15.68mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得4.64g(63%)標題化合物。
實例21 氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得102mg(59%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.13(1H),2.22(2H),2.75(1H),2.89(2H),3.07-3.20(1H),3.25(1H),3.88(2H),3.98(3H),4.25(2H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.83(1H)ppm。
實例22(參考實例) 氮雜環丁烷-1-基{(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化150mg(379μmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得63.3mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.13(1H),2.22(2H),2.75(1H),2.89(2H),3.07-3.20(1H),3.25(1H),3.88(2H),3.98(3H),4.25(2H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.83(1H)ppm。
實例22a (7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化4.03g(9.52mmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例22b製備)，在操作及純化後獲得3.13g(79%)標題化合物。
實例22b (7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺轉化4.00g(13.48mmol)(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2c製備)，在操作及純化後獲得4.03g(67%)標題化合物。
實例23 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用吡咯啶轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得57.3mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76-1.94(5H),2.19(1H),2.90-3.01(3H),3.10-3.39(4H),3.57(2H),3.98(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例24 (7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基乙胺轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得136mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03+1.15(3H),1.84(1H),2.12(1H),2.85+3.07(3H),2.86-3.01(2H),3.09-3.54(5H),3.98(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例25(參考實例) (7R)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基乙胺轉化150mg(379μmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得101mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03+1.15(3H),1.84(1H),2.12(1H),2.85+3.07(3H),2.86-3.01(2H),3.09-3.54(5H),3.98(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例26 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-2-胺轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得104mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.18(6H),1.84(1H),2.11(1H),2.71+2.91(3H),2.83-3.28(5H),3.98(3H),4.29+4.72(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例27(參考實例) (7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-2-胺轉化150mg(379μmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得91.7mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.18(6H),1.84(1H),2.11(1H),2.71+2.91(3H),2.83-3.28(5H),3.98(3H),4.29+4.72(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例28 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲烷酮
類似於實例1使用嗎啉轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得91.1mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.14(1H),2.85-3.04(2H),3.11-3.39(3H),3.44-3.68(8H),3.98(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76(1H),12.86(1H)ppm。
實例29(參考實例) {(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲烷酮
類似於實例1使用嗎啉轉化150mg(379μmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得80.0mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.14(1H),2.85-3.04(2H),3.11-3.39(3H),3.44-3.68(8H),3.98(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76(1H),12.86(1H)ppm。
實例30 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得70.4mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.29(3H),1.82(1H),2.12(1H),2.83-4.49(12H),3.98(3H),7.09(1H),8.00(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例31 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得64.1mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.31(3H),1.91(1H),2.11(1H),2.83-4.46(12H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76(1H),12.85(1H)ppm。
實例32 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲烷酮
類似於實例1使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得32.0mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.13(1H),2.74(1H),2.81-2.94(2H),3.08-3.19(1H),3.25(1H),3.98(3H),4.06(2H),4.38-4.46(2H),4.65-4.72(4H),7.09(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例33 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化45.0mg(114μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得35.8mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76-1.93(3H),2.14(1H),2.80-3.34(6H),3.54+3.65(1H),3.59+3.72(1H),3.77(1H),3.97(3H),4.61+4.77(1H),4.66+4.87(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.75+8.78(1H),12.83(1H)ppm。
實例34 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化60mg(152μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得44.5mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.74-1.93(3H),2.17(1H),2.75-3.29(6H),3.49-3.79(3H),3.99(3H),4.61+4.78(1H),4.67+4.87(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.79+8.81(1H),12.85(1H)ppm。
實例35 1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈
類似於實例1使用氮雜環丁烷-3-甲腈轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得20.0mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.16(1H),2.77(1H),2.82- 3.01(2H),3.08-3.19(1H),3.25(1H),3.81(1H),3.97+3.99(3H),4.05(1H),4.19(1H),4.45-4.59(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例36 (3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用3-甲基氮雜環丁烷-3-醇轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得10.6mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(3H),1.82(1H),2.13(1H),2.78(1H),2.90(2H),3.15(1H),3.25(1H),3.68-3.77(2H),3.98(3H),4.02-4.13(2H),5.65(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例37 (7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)乙醇轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩 并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得14.3mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.04+2.17(1H),2.93(2H),3.02-3.68(7H),3.98(3H),4.49-4.92(5H),5.35(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.77(1H),12.82(1H)ppm。
實例38 (7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(甲基胺基)乙醇轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得153mg(85%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.15(1H),2.88+3.14(3H),2.92(2H),3.10-3.60(8H),3.97(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例39(參考實例) (7R)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(甲基胺基)乙醇轉化150mg(379μmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得118mg(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.15(1H),2.88+3.14(3H),2.93(2H),3.10-3.60(8H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例40 (7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(乙基胺基)乙醇轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得81.9mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.15(3H),1.85(1H),2.13(1H),2.84-2.98(2H),3.01-3.58(9H),3.98(3H),4.66+4.83(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例41(參考實例) (7R)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(乙基胺基)乙醇轉化150mg(379μmol)(7R)- 4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得47.8mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.15(3H),1.85(1H),2.13(1H),2.84-2.98(2H),3.01-3.58(9H),3.98(3H),4.66+4.83(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例42 (7S)-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-[(2-甲氧基乙基)胺基]乙醇轉化150mg(379μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得144mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.13(1H),2.91(2H),3.13-3.73(12H),3.25+3.27(3H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例43(參考實例) (7R)-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-[(2-甲氧基乙基)胺基]乙醇轉化150mg(379μmol)(7R)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例22a製備)，在操作及純化後獲得75.1mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.13(1H),2.91(2H),3.13-3.73(12H),3.25+3.27(3H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例44 [3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得58.2mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.09(6H),2.14(1H),2.71-2.96(3H),3.00-3.25(3H),3.66(1H),3.88(1H),3.98(3H),4.04(1H),4.25(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm。
實例45 [(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得20.1mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.55-1.91(2H),1.96-2.22(2H),2.17(6H),2.55-3.25(7H),3.49-3.87(3H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm。
實例46 [4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用N,N-二甲基哌啶-4-胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得46.6mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20(1H),1.34(1H),1.71-1.94(3H),2.11(1H),2.17(6H),2.32(1H),2.61(1H),2.82-3.26(6H),3.97(3H),4.06(1H),4.41(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.85(1H)ppm。
實例47 (4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用N,N,N'-三甲基-N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得78.8mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.23(1H),1.38(1H),1.64-1.93(3H),2.07-2.21(10H),2.23-2.32(2H),2.41-2.64(4H),2.83-3.26(6H),3.97(3H),4.08(1H),4.47(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.85(1H)ppm。
實例48 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用1-甲基哌嗪轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得47.6mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.12(1H),2.20(3H),2.25- 2.38(4H),2.85-3.01(2H),3.13-3.26(3H),3.50(2H),3.58(2H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例49 4-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺
類似於實例1使用N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得53.0mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.14(1H),2.76(6H),2.85-2.99(2H),3.05-3.28(7H),3.52(2H),3.61(2H),3.97(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.85(1H)ppm。
實例50 {4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩 并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得70.3mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.10(1H),2.13(6H),2.28-2.47(8H),2.82-3.01(2H),3.10-3.26(3H),3.49(2H),3.57(2H),3.97(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.85(1H)ppm。
實例51 (7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得61.4mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.13(1H),2.16+2.18(6H),2.34+2.42(2H),2.87+3.10(3H),2.91(2H),3.11-3.54(5H),3.97(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.77(1H),12.86(1H)ppm。
實例52 (7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N,N2-三甲基甘胺醯胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得71.5mg(60%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.08+2.20(1H),2.78-2.98(10H),3.06-3.26(4H),3.96+3.99(3H),4.04-4.40(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.19+8.22(1H),8.45(1H),8.75+8.79(1H),12.83(1H)ppm。
實例53 (7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得51.2mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.15(3H),1.86(1H),2.11(1H),2.16+2.18(6H),2.33+2.41(2H),2.83-3.53(9H),3.98(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例54 (7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得28.1mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.54-1.92(3H),2.05-2.26(9H),2.85+3.09(3H),2.91(2H),3.11-3.49(5H),3.96+3.97(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.77+8.78(1H),12.86(1H)ppm。
實例55 (7S)-N-[3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N,N3-三甲基-β-丙胺醯胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得42.4mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.13(1H),2.52+2.65(2H),2.80(3H),2.86+3.11(3H),2.92(2H),2.97(3H),3.13-3.73(5H),3.97(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77+8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例56 (7S)-N-環丙基-N-[3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N3-環丙基-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得17.8mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.81(2H),0.89(2H),1.84(1H),2.19(1H),2.54(2H),2.80(3H),2.87(1H),2.95(2H),2.98(3H),3.17(1H),3.28(1H),3.42-3.62(3H),3.97(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例57 (7S)-N-(2-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N,N'-三甲基-N'-[2-(甲基胺基)乙基]乙烷-1,2-二胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得73.5mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.05(3H),2.12(3H),2.20(3H),2.08-2.34(4H),2.37-2.46(4H),2.87+3.11(3H),3.07-3.56(6H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84 (1H)ppm。
實例58 (7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}乙醇轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得47.5mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.56-1.74(2H),1.86(1H),2.07-2.22(9H),2.86-3.02(2H),3.11-3.56(9H),3.98(3H),4.66+4.84(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例59 (7S)-N,N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N'-[3-(二甲基胺基)丙基]-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得64.3mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47-1.78(4H),1.87(1H),2.01-2.27(17H),2.82-3.03(2H),3.06-3.48(7H),3.97(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.86(1H)ppm。
實例60 (7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(吡啶-2-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N-二甲基-N'-(吡啶-2-基甲基)乙烷-1,2-二胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得94.5mg(64%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.71-2.00(2H),2.26-3.32(7H),2.34+2.57(6H),3.49-3.80(2H),3.95+3.99(3H),4.54-4.94(2H),7.09(1H),7.22-7.46(2H),7.78+7.85(1H),7.99(1H),8.16+8.25(1H),8.44+8.46(1H),8.52+8.61(1H),8.76+8.78(1H)ppm。
實例61 (7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N-二甲基-N'-(吡啶-3-基甲基)乙烷-1,2-二胺 轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得47.1mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.75-2.08(2H),2.15(6H),2.22(1H),2.41(2H),2.94-3.57(6H),3.97+3.98(3H),4.52-4.89(2H),7.09(1H),7.34-7.45(1H),7.62-7.72(1H),7.99(1H),8.17+8.23(1H),8.43-8.56(3H),8.76+8.79(1H),12.85(1H)ppm。
實例62 (7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,N-二甲基-N'-(吡啶-4-基甲基)乙烷-1,2-二胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得5.5mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.75-2.05(2H),2.15(6H),2.27(1H),2.42(2H),2.79-3.60(6H),3.95+3.98(3H),4.53-4.90(2H),7.07+7.09(1H),7.18-7.33(2H),7.99(1H),8.14+8.23(1H),8.43+8.46(1H),8.48-8.60(2H),8.75+8.79(1H),12.85(1H)ppm。
實例63 (7S)-N-苯甲基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N'-苯甲基-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺轉化90mg(228μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得89.5mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.56-1.81(2H),1.80-2.13(2H),2.05+2.08(6H),2.17(2H),2.76-3.47(7H),3.96+3.98(3H),4.44-4.85(2H),7.07+7.09(1H),7.20-7.42(5H),7.98+7.99(1H),8.16+8.23(1H),8.44+8.47(1H),8.76+8.80(1H),12.85(1H)ppm。
實例64 (4S,5R)-3-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮
類似於中間物實例1b使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺轉化23mg(54μmol)(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(根據中間物實例1d製備)，在操作及純化後獲得2.9mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.80(3H),1.93(1H),2.37(1H),3.06(2H),3.24(2H),3.96(4H),4.88(1H),5.90(1H),7.09(1H),7.37-7.47(5H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.73(1H),12.84(1H)ppm。
實例65 (7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2,2-二氟-N-甲基乙胺轉化150mg(366μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得70.8mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.87(1H),2.07(1H),2.85-3.02(2H),2.95+3.19(3H),3.16-3.29(2H),3.63-4.05(2H),4.20(2H),5.95(1H),6.13+6.28(1H),7.04(1H),7.99(1H),8.34(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例65a (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化328mg(750μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例65b製備)，在操作及純化後獲得264mg(82%)標題化合物。
實例65b (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例65c製備)轉化300mg(1.01mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得333mg(68%)標題化合物。
實例65c 6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化10.0g(48.3mmol)6-乙氧基-5-硝基-1H-吲唑(Supplier：Angene Chemicals,Hong Kong PO# 2343258 & 2374166)，在操作及純化後獲得5.08g(59%)標題化合物。
實例66 (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化75mg(199μmol)(7S)-4-氯-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例66a製備)，在操作及純化後 獲得55mg(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.85(1H),2.07(1H),2.45-2.58(2H),2.87+3.12(3H),2.88-3.00(2H),3.08-3.28(3H),3.47-3.73(2H),4.21(2H),7.05(1H),7.99(1H),8.34(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例66a (7S)-4-氯-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺轉化150mg(558μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得155mg(74%)標題化合物。
實例66b (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化4.38g(14.76mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得3.87g(93%)標題化合物。
實例67 {(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用吡咯啶轉化100mg(244μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得96.9mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.75-1.95(5H),2.10(1H),2.88-3.01(3H),3.16(1H),3.24-3.37(3H),3.49-3.61(2H),4.19(2H),7.04(1H),7.98(1H),8.33(1H),8.51(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例68 1-({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
類似於實例1使用哌啶-4-酮轉化100mg(244μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得66.8mg(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.90(1H),2.12(1H),2.35-2.56(3H),2.97(2H),3.18-3.41(4H),3.68-3.97(4H),4.20(2H),7.04(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例69(參考實例) 1-({(7R)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
類似於實例1使用哌啶-4-酮轉化100mg(244μmol)(7R)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例69a製備)，在操作及純化後獲得3.7mg(2%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.90(1H),2.12(1H),2.35-2.56(3H),2.97(2H),3.18-3.41(4H),3.68-3.97(4H),4.20(2H),7.04(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例69a (7R)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化331mg(757μmol)(7R)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例69b製備)，在操作及純化後獲得260mg(80%)標題化合物。
實例69b (7R)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化300mg(1.01mmol)(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2c製備)，在操作及純化後獲得336mg(68%)標題化合物。
實例70 {(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化200mg(488μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得70.0mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.74-1.97(3H),2.07(1H),2.79-3.38(6H),3.54(1H),3.62-3.78(2H),4.20(2H),4.61+4.66(1H),4.76+4.88(1H),7.05(1H),7.99(1H),8.33+8.36(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.82(1H)ppm。
實例71 {(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化100mg(244μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得55.9mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.48(3H),1.79(1H),1.83-1.95(2H),2.09(1H),2.79-3.28(6H),3.46-3.78(3H),4.21(2H),4.61+4.67(1H),4.77+4.85(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.33+8.35(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例72 {(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲烷酮
類似於實例1使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉化250mg(611μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得170mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.82(1H),2.05(1H),2.75(1H),2.80-2.96(2H),3.14(1H),3.27(1H),4.05(2H),4.20(2H),4.35-4.49(2H),4.68(4H),7.05(1H),7.99(1H),8.33(1H),8.51(1H),9.00(1H),12.81(1H)ppm。
實例73 (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(甲基胺基)乙醇轉化100mg(244μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得12.2mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41-1.53(3H),1.86(1H),2.08(1H),2.87+3.13(3H),2.92(2H),3.09-3.58(7H),4.21(2H),4.65+4.82(1H),7.05(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例74 (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇轉化100mg(244μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得20mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.01-1.16(6H),1.41-1.54(3H),1.87 (1H),2.08(1H),2.86-3.02(2H),2.95+3.20(3H),3.15-3.44(5H),4.22(2H),4.51+4.56(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.02+9.03(1H),12.82(1H)ppm。
實例75 [(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化32mg(90μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲烷酮(根據中間物實例75a製備)，在操作及純化後獲得21.0mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.86(1H),2.07(1H),2.88-3.03(3H),3.17(1H),3.28(2H),3.40-3.51(2H),3.70(1H),3.93(1H),4.00(1H),4.20(2H),5.13(1H),5.17(1H),7.04(1H),7.98(1H),8.34(1H),8.51(1H),9.02(1H),12.80(1H)ppm。
實例75a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇轉化150mg(558μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得32.2mg(15%)標題化合物。
實例76 [(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化32mg(90μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲烷酮(根據中間物實例76a製備)，在操作及純化後獲得26.4mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46(3H),1.86(1H),2.09(1H),2.90-3.00(3H),3.18(1H),3.26-3.36(2H),3.38-3.46(2H),3.74(1H),3.93(1H),4.00(1H),4.20(2H),5.11(1H),5.21(1H),7.05(1H),7.99(1H),8.34(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例76a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇轉化150mg(558μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得33.1mg(15%)標題化合物。
實例77 (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-雙(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-乙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化156mg(438μmol)(7S)-4-氯-N,N-雙(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例77a製備)，在操作及純化後獲得15.6mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.87(1H),2.08(1H),2.92(2H),3.12-3.60(11H),4.21(2H),4.70(1H),4.84(1H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例77a (7S)-4-氯-N,N-雙(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2,2'-亞胺基二乙醇轉化150mg(558μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得195mg(98%)標題化合物。
實例78 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1轉化2.91g(6.87mmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基- 1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得2.31g(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.86(1H),2.08(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.10(3H),3.16-3.29(3H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例78a (7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化1.75g(3.88mmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例78b製備)，在操作及純化後獲得1.48g(86%)標題化合物。
實例78b (7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化930mg(3.13mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得990mg(63%)標題 化合物。
實例79(參考實例) (7R)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺轉化1.22g(4.11mmol)(7R)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例79a製備)，在操作及純化後獲得985mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.86(1H),2.08(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.10(3H),3.16-3.29(3H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例79a (7R)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1轉化3.00g(11.16mmol)(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例79b製備)，在操作及純化後獲得2.43g(70%)標題化合物。
實例79b (7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化5.35g(18.03mmol)(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2c製備)，在操作及純化後獲得4.69g(92%)標題化合物。
實例80 (7S)-N-乙基-N-(丙-2-基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-乙基丙-2-胺轉化300mg(708μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得106mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02-1.26(9H),1.40(6H),1.92(1H),2.04(1H),2.85-3.38(7H),4.26+4.54(1H),4.89(1H),7.11(1H),8.00(1H),8.40(1H),8.54(1H),9.06(1H),12.61(1H)ppm。
實例81 (7S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2,2-二氟-N-甲基乙胺轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得 101mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.90(1H),2.10(1H),2.87-3.04(2H),2.95+3.19(3H),3.16-3.29(3H),3.63-4.02(2H),4.89(1H),6.13+6.27(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例82(參考實例) (7R)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2,2-二氟-N-甲基乙胺轉化100mg(236μmol)(7R)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例82a製備)，在操作及純化後獲得89.3mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.90(1H),2.10(1H),2.87-3.04(2H),2.95+3.19(3H),3.16-3.29(3H),3.63-4.02(2H),4.89(1H),6.13+6.27(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例82a (7R)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化552mg(1.22mmol)(7R)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例82b製備)，在操作及純化後獲得461mg(85%)標題化合物。
實例82b (7R)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例82c製備)轉化600mg(2.02mmol)(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2c製備)，在操作及純化後獲得556mg(58%)標題化合物。
實例82c 6-異丙氧基-1H-吲唑-5-胺
在氫氣氛圍下劇烈攪拌包含5.0g(22.6mmol)6-異丙氧基-5-硝基-1H-吲唑(購自Tractus chemicals,Unit 5,3/F Harry Industrial Building；4951 Au Pui Wan Street,Fo Tan；Shatin,New Territories；Hong Kong；Email：contact@tractuschem.com)、100mL乙醇及601mg鈀/木炭(10%)之混合物隔夜。在過濾且移除溶劑之後，用乙醚洗滌殘餘物獲得3.64g(80%)標題化合物。
實例83 [(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吡咯啶-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用吡咯啶轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得102mg(86%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.74-1.95(5H),2.11(1H),2.90-3.04(3H),3.21(1H),3.31-3.38(3H),3.48-3.62(2H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例84 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得74.0mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.29(3H),1.40(6H),1.88(1H),2.05(1H),2.82-4.49(12H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.34(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.77(1H)ppm。
實例85 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得84.4mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.31(3H),1.40(6H),1.84-2.15(2H),2.79-4.47(12H),4.88(1H),7.10(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.07(1H),12.77(1H)ppm。
實例86 (1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化200mg(472μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得192mg(76%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.75-1.97(3H),2.08(1H), 2.83-3.05(2H),3.09-3.28(3H),3.52-3.78(4H),4.61+4.66(1H),4.76-4.92(2H),7.10(1H),7.98(1H),8.33+8.37(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.75(1H)ppm。
實例87 (1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化60mg(142μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得42.2mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.42(6H),1.75-1.96(3H),2.11(1H),2.81-3.36(9H),4.61+4.67(1H),4.77+4.86(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.35+8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例88 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩.并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得38.3mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.84(1H),2.06(1H),2.70-2.97(3H),3.17(1H),3.28(1H),3.99-4.13(2H),4.41(2H),4.68(4H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.77(1H)ppm。
實例89(參考實例) 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7R)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉化100mg(236μmol)(7R)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例82a製備)，在操作及純化後獲得48.2mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.84(1H),2.06(1H),2.70-2.97(3H),3.17(1H),3.28(1H),3.99-4.13(2H),4.41(2H),4.68(4H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.06(1H),12.77(1H)ppm。
實例90 (7S)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(甲基胺基)乙醇轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得66.1mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(6H),1.88(1H),2.10(1H),2.87+3.14(3H),2.94(2H),3.13-3.59(7H),4.65+4.82(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例91 (7S)-N,N-雙(2-羥基乙基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2,2'-亞胺基二乙醇轉化64mg(151μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得40.0mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.89(1H),2.10(1H),2.94(2H),3.13-3.60(11H),4.68(1H),4.82(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例92 [(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇轉化70mg(165μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得25.7mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.88(1H),2.09(1H),2.87-3.07(3H),3.14-3.49(5H),3.74(1H),3.92(1H),3.99(1H),4.88(1H),5.14(1H),5.24(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.78(1H)ppm。
實例93 [(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇轉化70mg(165μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得23.2mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.89(1H),2.09(1H),2.88- 3.05(3H),3.15-3.51(5H),3.70(1H),3.92(1H),4.00(1H),4.88(1H),5.12(1H),5.17(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例94 (7S)-N,N-二甲基-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例94b製備)轉化81.2mg(275μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得59.0mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03(3H),1.75-1.92(3H),2.06(1H),2.87(3H),2.92(3H),3.09(3H),3.13-3.31(2H),4.10(2H),7.05(1H),7.99(1H),8.32(1H),8.51(1H),8.99(1H),12.82(1H)ppm。
實例94a (7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1轉化372mg(1.38mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得308mg(75%)標題化合物。
實例94b 6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺
在23℃下，在氫氣氛圍下，振盪包含500mg(2.28mmol)6-(烯丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例94c製備)、50mL乙醇及40mg鈀/木炭(10%)之混合物5小時。移除催化劑及溶劑獲得430mg(99%)標題化合物。
實例94c 6-(烯丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑
在3℃下，向包含4.50g(25.12mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-ol(根據中間物實例94d製備)、1.71mL丙-2-烯-1-醇、7.91g三苯基膦及100mL四氫呋喃之混合物中添加5.92mL偶氮基二甲酸二異丙酯。在23℃下攪拌混合物隔夜，濃縮且藉由層析法純化殘餘物獲得2.65g(48%)標題化合物。
實例94d 5-硝基-1H-吲唑-6-醇
在100℃下加熱包含5.00g(27.0mmol)2-氟-4-羥基-5-硝基苯甲醛(根據中間物實例94e製備)、100mL乙醇及6.57mL水合肼之混合物2小時。使用鹽酸酸化混合物，添加乙酸乙酯，且用乙酸乙酯萃取水層。經合併之有機層用鹽酸、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及移除溶劑後，獲得2.33g(48%)標題化合物。
實例94e 2-氟-4-羥基-5-硝基苯甲醛
使50.0g(357mmol)2-氟-4-羥基苯甲醛(CAS號：348-27-6)於300mL濃硫酸中之溶液冷卻至-15℃。緩慢添加包含22.5mL硝酸(65%)及68.5mL硫酸之混合物。1小時後，將混合物倒入冰-水中。過濾沈澱物，用水及己烷洗滌且乾燥獲得60.0g(91%)標題化合物。
實例95 (3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用3-甲基氮雜環丁烷-3-醇轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例95a製備)，在操作及純化後獲得8.2mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06(3H),1.39(3H),1.81-1.92(3H),2.06(1H),2.80(1H),2.84-2.97(2H),3.19(2H),3.69-3.78(2H),4.00-4.15(4H),7.08(1H),7.99(1H),8.31(1H),8.51(1H),8.99(1H),12.81(1H)ppm。
實例95a (7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化475mg(1.05mmol)(7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例95b製備)，在操作及純化後獲得415mg(93%)標題化合物。
實例95b (7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例94b製備)轉化500mg(1.69mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得480mg(63%)標題化合物。
實例96 (7S)-4-[(6-羥基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用5-胺基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例96a製備)轉化145mg(490μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作 及純化後獲得108mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.09(1H),2.87(3H),2.90-2.97(2H),3.09(3H),3.14-3.28(3H),6.97(1H),7.92(1H),8.30(1H),8.48(1H),8.83(1H),10.76(1H),12.57(1H)ppm。
實例96a 5-胺基-1H-吲唑-6-醇
類似於中間物實例94b轉化6.50g(36.3mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例96b製備)，在操作及純化後獲得5.28g(98%)標題化合物。
實例96b 5-硝基-1H-吲唑-6-醇
在23℃下，向包含5.00g(25.89mmol)6-甲氧基-5-硝基-1H-吲唑及240mL二氯甲烷之混合物中添加10.36g三氯化鋁。在55℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至0℃且小心地添加水。添加甲醇及二氯甲烷，濾出沈澱物且添加至有機層。在移除溶劑之後，藉由層析法純化殘餘物獲得3.11g(67%)標題化合物。
實例97 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-1-胺轉化250mg(632μmol)(7S)-4- [(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得212mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.83+0.87(3H),1.49+1.57(2H),1.84(1H),2.12(1H),2.85+3.08(3H),2.88-3.00(2H),3.10-3.44(5H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.76+8.79(1H),12.84(1H)ppm。
實例98 (7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用N6,N6-二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(根據中間物實例98a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得14.6mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.16(1H),2.72(6H),2.87(3H),2.93(2H),3.11(3H),3.16-3.27(3H),7.42(1H),8.03(1H),8.52(1H),8.99(1H),9.14(1H),12.90(1H)ppm。
實例98a N6,N6-二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺
類似於中間物實例94b轉化554mg(2.69mmol)N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得173 mg(37%)標題化合物。
實例98b 5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(A)and N,N-二甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(B)
在120℃下加熱包含11.73g(46.3mmol)2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(根據中間物實例98c製備)、50mL N,N-二甲基乙醯胺及11.3mL水合肼之混合物3小時。將混合物倒入水中，收集沈澱物且藉由層析法純化獲得3.44g(30%)標題化合物A及340mg(3%)標題化合物B。
實例98c 2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
類似於中間物實例94e轉化28.20g(135.5mmol)2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(CAS號：1227628-83-2)，在操作及純化後獲得34.87g(100%)標題化合物。
實例99 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用N6-異丙基-N6-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺 (根據中間物實例99a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得24.4mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06(6H),1.88(1H),2.12(1H),2.64(3H),2.87(3H),2.94(2H),3.10(3H),3.18-3.36(4H),7.50(1H),8.05(1H),8.53(1H),9.10(1H),9.51(1H),12.87(1H)ppm。
實例99a N6-異丙基-N6-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺
類似於中間物實例94b轉化130mg(555μmol)N-異丙基-N-甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(根據中間物實例99b製備)，在操作及純化後獲得69mg(61%)標題化合物。
實例99b N-異丙基-N-甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺
在100℃下加熱包含1.30g(5.26mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)、5.8mL二甲亞碸及5.48mL N-甲基丙-2-胺之混合物4天。將混合物倒入至水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由層析法純化殘餘物獲得154mg(12%)標題化合物。
實例100 (7S)-4-({6-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(根據中間物實例100a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得28mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(6H),1.77(1H),2.05(1H),2.87(3H),2.89-2.99(4H),3.09(3H),3.11-3.37(3H),4.46(1H),4.91(1H),6.55(1H),7.56(1H),7.79(1H),7.87(1H),8.18(1H),12.44(1H)ppm。
實例100a 1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
類似於中間物實例94b轉化390mg(1.56mmol)2-甲基-1-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-醇(根據中間物實例100b製備)，在操作及純化後獲得126mg(37%)標題化合物。
實例100b 2-甲基-1-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-醇
類似於中間物實例99b使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇轉化1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在 操作及純化後獲得394mg(39%)標題化合物。
實例101 (7S)-4-({6-[(2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇(根據中間物實例101a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得46mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02(6H),1.81(1H),2.13(1H),2.73(3H),2.87(3H),2.90-2.97(2H),3.04-3.38(4H),3.09(3H),3.46(1H),4.33(1H),7.45(1H),8.02(1H),8.50(1H),9.00(1H),9.21(1H),12.83(1H)ppm。
實例101a 1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]-2-甲基丙-2-醇
類似於中間物實例94b轉化670mg(2.54mmol)2-甲基-1-[甲基(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-醇(根據中間物實例101b製備)，在操作及純化後獲得194mg(33%)標題化合物。
實例101b 2-甲基-1-[甲基(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]丙-2-醇
類似於中間物實例99b使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇轉化1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得673mg(63%)標題化合物。
實例102 (7S)-4-{[6-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例102a製備)轉化91.1mg(308μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得7mg(5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.05(1H),2.13(2H),2.82-2.94(2H),2.87(3H),3.09(3H),3.06-3.35(3H),3.75-3.85(4H),6.45(1H),7.50(1H),7.84(1H),7.90(1H),8.18(1H),12.56(1H)ppm。
實例102a 6-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化570mg(2.61mmol)6-(氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例102b製備)，在操作及純化後獲得58mg(12%)標題化合物。
實例102b 6-(氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例99b使用氮丙啶轉化1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得572mg(65%)標題化合物。
實例103 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例103a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得20mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79-1.99(5H),2.07(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.06-3.27(7H),3.09(3H),7.30(1H),7.98(1H),8.45(1H),8.73(1H),8.91(1H),12.78(1H)ppm。
實例103a 6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化1.03g(4.45mmol)5-硝基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑(根據中間物實例103b製備)，在操作及純化後獲得471mg(52%)標題化合物。
實例103b 5-硝基-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑
類似於中間物實例99b使用吡咯啶轉化500mg(2.53mmol)6-氯-5-硝基-1H-吲唑(CAS號：101420-98-8)，在操作及純化後獲得567mg(96%)標題化合物。
實例104 (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例104a製備)轉化75mg(254μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得20.1mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.60(2H),1.79-1.96(3H),2.13(1H),2.21(1H),2.24(6H),2.35(1H),2.72-3.10(7H),2.86(3H),3.07(3H),3.23(1H),7.47(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.02(1H),9.07(1H),12.90(1H)ppm。
實例104a 6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化2.18g(7.34mmol)N,N-二甲基-1-(5-硝基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-胺(根據中間物實例104b製備)，在操作及純化後獲得1.48g(75%)標題化合物。
實例104b N,N-二甲基-1-(5-硝基-1H-吲唑-6-基)哌啶-4-胺
類似於中間物實例99b使用N,N-二甲基哌啶-4-胺轉化2.00g(8.09mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得2.19g(94%)標題化合物。
實例105 (7S)-N-丁基-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例104a製備)轉化64mg(189μmol)(7S)-N-丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例105a製備)，在操作及純化後獲得14.0mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.86-0.93(3H),1.19-1.33(2H),1.41-1.68(4H),1.80-1.95(3H),2.11(1H),2.22(6H),2.26-2.38(1H),2.74-3.09(6H),2.84+3.04(3H),3.13-3.47(5H),7.47(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.03+9.05(1H),9.08+9.13(1H),12.89(1H)ppm。
實例105a (7S)-N-丁基-4-氯-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丁-1-胺轉化500mg(1.86mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得283mg(45%)標題化合物。
實例106 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例106a製備)轉化125mg(424μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得17mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.07(1H),2.43(3H),2.87(3H),2.92(2H),3.09(3H),3.12-3.24(2H),3.32(1H),7.37(1H),7.89(1H),8.03(1H),8.13(1H),8.20(1H),12.98(1H)ppm。
實例106a 6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化100mg(478μmol)6-(甲基硫基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例106b製備)，在操作及純化後獲得76mg(89%)標題化合物。
實例106b 6-(甲基硫基)-5-硝基-1H-吲唑
在100℃下加熱包含1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)、20mL N,N-二甲基甲醯胺及851mg甲烷硫醇鈉之混合物隔夜。將混合物倒入水中，收集沈澱物，用水洗滌且乾燥。藉由層析法純化粗產物獲得368mg(43%)標題化合物。
實例107 (7S)-4-{[6-(2-疊氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(2-疊氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例107a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得105.3mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.15(1H),2.83-3.01(2H),2.87(3H),3.10(3H),3.14-3.29(3H),3.85(2H),4.35(2H),7.12(1H),8.00(1H),8.21(1H),8.49(1H),8.93(1H),12.87(1H)ppm。
實例107a 6-(2-疊氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-胺
在60℃下加熱包含320mg(1.51mmol)6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例107b製備)、4.8mL N,N-二甲基甲醯胺及197mg疊氮化鈉之混合物隔夜。過濾混合物，移除溶劑且藉由層析法純化殘餘物獲得125mg(38%)標題化合物。
實例107b 6-(2-氯乙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化100mg(414μmol)6-(2-氯乙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例107c製備)，在操作及純化後獲得78mg(89%)標題化合物。
實例107c 6-(2-氯乙氧基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用2-氯乙醇轉化2.50g(13.96mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得820mg(24%)標題化合物。
實例108 (7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下，在氫氣氛圍下，劇烈攪拌包含81.5mg(171μmol)(7S)-4-{[6-(2-疊氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例107製備)、7.5mL N,N-二甲基甲醯胺及18mg鈀/木炭(10%)之混合物隔夜。移除催化劑及溶劑且殘餘物自甲醇結晶獲得45.9mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.12(1H),2.88(3H),2.93(2H),3.01(2H),3.10(3H),3.17(1H),3.21-3.39(2H),4.11(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.51(1H),9.00(1H),12.80(1H)ppm。
實例109 (7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例109a製備)轉化40mg(135μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得30.5mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.12(1H),2.21(6H),2.71(2H),2.87(3H),2.94(2H),3.10(3H),3.13-3.34(3H),4.25(2H),7.14(1H),7.99(1H),8.26(1H),8.50(1H),8.96(1H),12.83(1H)ppm。
實例109a 6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化648mg(2.59mmol)N,N-二甲基-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙胺(根據中間物實例109b製備)，在操作及純化後獲得312mg(55%)標題化合物。
實例109b N,N-二甲基-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙胺
類似於中間物實例94c使用2-(二甲基胺基)乙醇轉化850mg(4.74mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得653mg(55%)標題化合物。
實例110 (7S)-4-{[6-(3-疊氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(3-疊氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例110a製備)轉化970mg(3.28mmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得937mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.01-2.16(3H),2.87(3H),2.92(2H),3.10(3H),3.11-3.32(3H),3.58(2H),4.20(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.25(1H),8.49(1H),8.95(1H),12.84(1H)ppm。
實例110a 6-(3-疊氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例107a轉化1.22g(5.41mmol)6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例110b製備)，在操作及純化後獲得973mg(78%)標題化合物。
實例110b 6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化1.49g(5.81mmol)6-(3-氯丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例110c製備)，在操作及純化後獲得1.22g(93%)標題化合物。
實例110c 6-(3-氯丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用3-氯丙-1-醇轉化2.50g(13.96mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得1.49g(42%)標題化合物。
實例111 (7S)-4-{[6-(3-胺基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例108轉化865mg(1.76mmol)(7S)-4-{[6-(3-疊氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例110製備)，在操作及純化後獲得707mg(86%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),1.93(2H),2.12(1H),2.78(2H),2.87(3H),2.92(2H),3.10(3H),3.13-3.26(3H),4.22(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.26(1H),8.50(1H),8.98(1H),12.84(1H)ppm。
實例112 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例112a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得78mg(87%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.69-1.95(5H),2.12(1H),2.82-3.66(2H),2.87(3H),3.10(3H),3.07-3.29(9H),4.48(2H),7.15(1H),8.01(1H),8.19(1H),8.42(1H),8.66(1H),12.95(1H)ppm。
實例112a 6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化533mg(1.93mmol)5-硝基-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑(根據中間物實例112b製備)，在操作及純化後獲得478mg(100%)標題化合物。
實例112b 5-硝基-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用2-(吡咯啶-1-基)乙醇轉化1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得542mg(35%)標題化合物。
實例113 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例113a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得41.1mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.35(2H),1.54(4H),1.83(1H),2.11(1H),2.31-2.59(4H),2.88(3H),2.94(2H),3.10(3H),3.13-3.56(5H),4.41(2H),7.15(1H),8.00(1H),8.17(1H),8.43(1H),8.87(1H),12.89(1H)ppm。
實例113a 6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化925mg(3.19mmol)5-硝基-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑(根據中間物實例113b製備)，在操作及純化後獲得588mg(71%)標題化合物。
實例113b 5-硝基-6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用2-(哌啶-1-基)乙醇轉化1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得931mg(57%)標題化合物。
實例114 [(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例109a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得18.1mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.29(3H),1.94(1H),2.10(1H),2.21(6H),2.72(2H),2.93(2H),3.08-3.90(8H),4.03-4.49(4H),7.14(1H),7.99(1H),8.26(1H),8.50(1H),8.97(1H),12.83(1H)ppm。
實例114a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化500mg(1.86mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得652mg(99%)標題化合物。
實例115 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例112a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得32.8mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.29(3H),1.70(4H),1.93(1H),2.08(1H),2.37-2.76(4H),2.81-3.92(12H),4.05-4.50(4H),7.14(1H), 8.00(1H),8.25(1H),8.47(1H),8.85(1H),12.86(1H)ppm。
實例116 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例113a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得27.8mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10-1.50(9H),1.93(1H),2.08(1H),2.35-2.44(4H),2.75(2H),2.86-3.90(10H),4.02-4.50(4H),7.14(1H),7.99(1H),8.26(1H),8.49(1H),8.92(1H),12.83(1H)ppm。
實例117 [(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例109a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]甲 烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得53.3mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.30(3H),1.82(1H),2.09(1H),2.45(4H),2.80-3.56(9H),3.38-3.56(3H),3.65(1H),3.72-4.51(5H),7.16(1H),8.00(1H),8.19(1H),8.47(1H),8.83+8.87(1H),12.90(1H)ppm。
實例117a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化400mg(1.49mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得508mg(97%)標題化合物。
實例118 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例112a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得66.0mg(79%) 標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.30(3H),1.64-1.95(5H),2.06(1H),2.79-3.58(13H),3.66(1H),3.73-4.58(6H),7.15(1H),8.01(1H),8.20(1H),8.44(1H),8.71(1H),12.93(1H)ppm。
實例119 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例113a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得35.4mg(41%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09-1.55(9H),1.84(1H),2.08(1H),2.40(4H),2.68-3.56(9H),3.66(1H),3.73-4.50(6H),7.14(1H),7.99(1H),8.26(1H),8.49(1H),8.91(1H),12.84(1H)ppm。
實例120 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得9.6mg(7%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.64(1H),1.75-1.95(2H),2.13(1H),2.32(3H),2.40-3.70(10H),3.98(3H),4.53+4.60(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.75+8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例121 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得13.8mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.56-1.91(3H),2.13(1H),2.29+2.33(3H),2.39-3.67(10H),3.99(3H),4.54+4.60(1H),7.09(1H),8.00(1H),8.23(1H),8.46(1H),8.79(1H),12.85(1H)ppm。
實例122 [4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用N,N-二甲基哌啶-4-胺轉化430mg(1.05mmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得255mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20(1H),1.13(1H),1.46(3H),1.72-1.93(3H),2.04(1H),2.17(6H),2.32(1H),2.61(1H),2.84-2.98(2H),3.07(1H),3.13-3.26(3H),4.05(1H),4.19(2H),4.40(1H),7.04(1H),7.98(1H),8.34(1H),8.51(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例123 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得83.2mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.14(1H),2.42-2.64(2H),2.88+3.13(3H),2.92(2H),3.08-3.26(3H),3.44-3.70(2H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H) ppm。
實例124 (7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得31.7mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02-1.18(6H),1.85(1H),2.14(1H),2.83-3.02(2H),2.95+3.22(3H),3.17-3.37(4H),3.45(1H),3.97+3.99(3H),4.49+4.55(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.45+8.46(1H),8.76+8.80(1H),12.84(1H)ppm。
實例125 (7S)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得78.5mg(59%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.87(1H),2.08(1H),2.42- 2.59(2H),2.87+3.12(3H),2.93(2H),3.08-3.37(3H),3.44-3.74(2H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例126 (7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇轉化50mg(118μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得45.8mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02-1.19(6H),1.37-1.47(6H),1.89(1H),2.10(1H),2.82-3.05(2H),2.95+3.21(3H),3.16-3.45(5H),4.50+4.54(1H),4.89(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.06+9.07(1H),12.75(1H)ppm。
實例127 (7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b轉化65mg(185μmol)(7S)-4-氯-N,N-二異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例127a製備)，在操作及純化後獲得62.9mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20(6H),1.30(6H),1.81(1H),2.00(1H),2.83(1H),2.94-3.08(2H),3.18-3.28(2H),3.59(1H),4.11(1H),7.47-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.17(1H),8.30(1H),13.00(1H)ppm。
實例127a (7S)-4-氯-N,N-二異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-異丙烷-2-胺轉化200mg(744μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得65mg(25%)標題化合物。
實例128 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[甲基(丙-2-烯-1-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用N6-烯丙基-N6-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(根據中間物實例128a製備)轉化168.2mg(569μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得34.4mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.13(1H),2.64(3H),2.80(3H),2.93(2H),3.11(3H),3.13-3.27(3H),3.64(2H),5.16(1H),5.23(1H),5.86(1H),7.43(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.02(1H),9.22(1H), 12.89(1H)ppm。
實例128a N6-烯丙基-N6-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺
在90℃下劇烈攪拌包含609mg(2.62mmol)N-烯丙基-N-甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(根據中間物實例128b製備)、1.46g鐵粉、70mg氯化銨、25mL乙醇及6mL水之混合物6小時。過濾後，移除大多數乙醇且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，在過濾及移除溶劑後獲得498mg(94%)標題化合物，其未經進一步純化即可使用。
實例128b N-烯丙基-N-甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺
類似於中間物實例99b使用N-甲基丙-2-烯-1-胺轉化500mg(2.53mmol)6-氯-5-硝基-1H-吲唑(CAS號：101420-98-8)，在操作及純化後獲得515mg(88%)標題化合物。
實例129 (7S)-4-{[4-氟-6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下攪拌包含74mg(164μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲 唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例78製備)、22mL N,N-二甲基甲醯胺及58.2mg 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯)之混合物23小時。移除溶劑且藉由層析法純化殘餘物獲得19.4mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.19(6H),1.80(1H),2.06(1H),2.87(3H),2.92(2H),3.09(3H),3.04-3.28(3H),4.62(1H),6.90(1H),7.61(1H),8.07(1H),8.17(1H),13.10(1H)ppm。
實例130 [(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
在回流下加熱包含50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)、43.6mg{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例130a製備)及2mL乙醇之混合物隔夜。添加107μL鹽酸(二噁烷中4N)且在23℃下繼續攪拌隔夜。移除溶劑且藉由層析法純化殘餘物獲得33.7mg(44%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.32(3H),1.91(1H),2.10(1H),2.81-3.77(13H),3.85(1H),4.09-4.46(3H),7.07(1H),8.00(1H),8.31(1H),8.36(1H),8.51(1H),8.99(1H),12.83(1H)ppm。
實例130a {2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化3.43g(10.6mmol){2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例130b製備)，在操作及純化後獲得1.77g(57%)標題化合物。
實例130b {2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：26690-80-2)轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得650mg(72%)標題化合物。
實例131 [(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得34.5mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.29(3H),1.84(1H),2.07(1H),2.83-3.90(14H),4.08+4.43(1H),4.12(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.51(1H),9.00(1H),12.80(1H)ppm。
實例132 氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化42mg(85μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得7.1mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47-1.67(2H),1.76-1.97(3H),2.04-2.35(4H),2.23(6H),2.69-3.43(9H),3.88(2H),4.12-4.32(2H),7.46(1H),8.03(1H),8.51(1H),9.00(1H),9.06(1H),12.95(1H)ppm。
實例132a (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化501mg(964μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例132b製備)，在操作及純化後獲得433mg(91%)標題化合物。
實例132b (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例104a製備)轉化1.00g(3.37mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得506mg(29%)標題化合物。
實例133 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲烷酮
類似於實例1使用嗎啉轉化42mg(85μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得14.7mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.58(2H),1.82-1.97(3H),2.11(1H),2.23(6H),2.80(2H),2.91(1H),2.97-3.09(3H),3.20-3.66(12H),7.47(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.04(1H),9.09(1H),12.90(1H)ppm。
實例134 [(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例109a製備)轉化50mg(132μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲烷酮(根據中間物實例134a製備)，在操作及純化後獲得14.1mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20-1.50(2H),1.89(3H),2.10(1H),2.25(6H),2.28-3.43(16H),4.12(1H),4.27(2H),4.46(1H),7.15(1H),8.00(1H),8.26(1H),8.51(1H),8.95(1H),12.84(1H)ppm。
實例134a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲烷酮
類似於實例1使用N,N-二甲基哌啶-4-胺轉化500mg(1.86mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得503mg(71%)標題化合物。
實例135 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例104a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得24.0mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.14+1.29(3H),1.46-2.00(5H),2.10(1H),2.23(6H),2.18-2.37(1H),2.69-4.47(16H),7.48(1H),8.03(1H),8.53(1H),9.06(1H),9.10+9.15(1H),12.92(1H)ppm。
實例136 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例104a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得18.8mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.28(3H),1.62(1H),1.58(2H),1.90(3H),2.07(1H),2.16-2.36(2H),2.22(6H),2.69-4.44(14H),7.47 (1H),8.03(1H),8.52(1H),9.03(1H),9.08(1H),12.91(1H)ppm。
實例137 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化42mg(85μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得19.8mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(6H),1.50-1.68(2H),1.91(2H),1.83-1.98(3H),2.09(1H),2.23(6H),2.27(1H),2.68-3.10(6H),3.21-3.56(3H),3.96(1H),4.30(1H),7.48(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.05(1H),9.10(1H),12.90(1H)ppm。
實例138 [4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][(7S)-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5- 胺(根據中間物實例112a製備)轉化50mg(132μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲烷酮(根據中間物實例134a製備)，在操作及純化後獲得24.1mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.13-1.41(2H),1.66(4H),1.71-1.91(3H),2.08(1H),2.17(6H),2.33(1H),2.49(4H),2.61(1H),2.82-3.26(8H),4.05(1H),4.27(2H),4.40(1H),7.14(1H),7.99(1H),8.29(1H),8.50(1H),8.93+8.98(1H),12.83(1H)ppm。
實例139 [4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][(7S)-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例113a製備)轉化50mg(132μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲烷酮(根據中間物實例134a製備)，在操作及純化後獲得24.3mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20(1H),1.28-1.50(7H),1.71-1.92(3H),2.09(1H),2.17(6H),2.40(4H),2.61(1H),2.76(2H),2.90(1H),2.96-3.26(6H),4.05(1H),4.27(2H),4.40(1H),7.15(1H),7.99(1H),8.27(1H),8.50(1H),8.92+8.97(1H),12.84(1H)ppm。
實例140 {(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2R)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例140a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得20.5mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.30(3H),1.36(3H),1.86(1H),2.12(1H),2.85-4.49(14H),4.98(1H),7.20(1H),7.91(2H),8.02(1H),8.26(1H),8.52(1H),9.03(1H),12.86(1H)ppm。
實例140a {(2R)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化808mg(2.40mmol){(2R)-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例140b製備)，在操作及純化後獲得353mg(48%)標題化合物。
實例140b {(2R)-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用[(2R)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯 (CAS號：119768-44-4)轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得813mg(87%)標題化合物。
實例141 (7S)-4-[(6-{[(2S)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例130使用{(2S)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例141a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得55.1mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.33(3H),1.85(1H),2.10(1H),2.79-2.97(4H),2.87(3H),3.10(3H),3.12-3.26(2H),4.64(1H),7.13(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.51(1H),9.03(1H),12.79(1H)ppm。
實例141a {(2S)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化1.03g(3.05mmol){(2S)-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例141b製備)，在操作及純化後獲得466mg(50%)標題化合物。
實例141b {(2R)-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用[(2S)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：167938-56-9)轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得938mg(100%)標題化合物。
實例142 (7S)-4-[(6-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例130使用{(2S)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例142a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得59.3mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.82(1H),2.10(1H),2.88(3H),2.92(2H),3.05-3.42(6H),3.10(3H),3.91(2H),7.05(1H),7.99(1H),8.30(1H),8.49(1H),8.96(1H),12.81(1H)ppm。
實例142a {(2S)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化960mg(2.85mmol){(2S)-1-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例142b 製備)，在操作及純化後獲得382mg(44%)標題化合物。
實例142b {(2S)-1-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用[(2S)-1-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：79069-13-9)轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得935mg(100%)標題化合物。
實例143 {(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2S)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例142a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得45.8mg(59%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.16+1.29(3H),1.63-1.95(1H),2.08(1H),2.81-4.48(17H),7.05(1H),7.98(1H),8.29(1H),8.49(1H),8.94(1H),12.81(1H)ppm。
實例144 {(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2R)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例140a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得44.4mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.31(3H),1.37(3H),1.93(1H),2.13(1H),2.79-4.47(14H),5.03(1H),7.21(1H),8.02(1H),8.21(2H),8.28(1H),8.52(1H),9.03(1H),12.90(1H)ppm。
實例145 {(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2S)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例141a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得51.6mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.31(3H),1.38(3H),1.87(1H),2.11(1H),2.87-4.51(14H),5.01(1H),7.20(1H),8.02(1H),8.22(1H),8.26(2H),8.51(1H),9.00(1H),12.87(1H)ppm。
實例146 {(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2S)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例142a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得37.3mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.15+1.33(3H),1.92(1H),2.07(1H),2.82-4.48(17H),7.05(1H),7.99(1H),8.31(1H),8.49(1H),8.96(1H),12.81(1H)ppm。
實例147 (7S)-4-[(6-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例130使用{(2R)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例147a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得51.6mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(3H),1.68-1.91(2H),2.10(1H),2.87(3H),2.91(2H),3.06-3.28(5H),3.10(3H),3.90(2H),7.04(1H), 7.98(1H),8.29(1H),8.49(1H),8.97(1H),12.82(1H)ppm。
實例147a {(2R)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化894mg(2.66mmol){(2R)-1-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例147b製備)，在操作及純化後獲得425mg(52%)標題化合物。
實例147b {(2R)-1-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：106391-86-0)轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得899mg(96%)標題化合物。
實例148 {(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2S)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例141a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後 獲得37.3mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.33(6H),1.95(1H),2.09(1H),2.78-4.47(16H),4.66(1H),7.14(1H),7.99(1H),8.38(1H),8.51(1H),9.03(1H),12.78(1H)ppm。
實例149 {(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2R)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例147a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得46.3mg(59%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(3H),1.16+1.29(3H),1.85(1H),2.06(1H),2.80-4.48(17H),7.04(1H),7.98(1H),8.28(1H),8.48(1H),8.95(1H),12.82(1H)ppm。
實例150 {(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮
類似於中間物實例130使用{(2R)-1-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基] 丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例147a製備)轉化50mg(142μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例114a製備)，在操作及純化後獲得27.1mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.15+1.31(3H),1.90(1H),2.07(1H),2.84-4.46(17H),7.04(1H),7.99(1H),8.30(1H),8.49(1H),8.96(1H),12.82(1H)ppm。
實例151 (7S)-4-[(6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用N6-[2-(二甲基胺基)乙基]-N6-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(根據中間物實例151a製備)轉化126.8mg(429μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得9.0mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),1.99(6H),2.15(1H),2.23(2H),2.69(3H),2.87(3H),2.95(2H),3.08(2H),3.10(3H),3.14-3.41(3H),7.49(1H),8.04(1H),8.51(1H),9.01(1H),9.44(1H),12.88(1H)ppm。
實例151a N6-[2-(二甲基胺基)乙基]-N6-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺
類似於中間物實例94b轉化685mg(2.60mmol)N,N,N'-三甲基-N'-(5-硝基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二胺(根據中間物實例151b製備)，在操作及純化後獲得525mg(86%)標題化合物。
實例151b N,N,N'-三甲基-N'-(5-硝基-1H-吲唑-6-基)乙烷-1,2-二胺
類似於中間物實例99b使用N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺轉化1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得730mg(69%)標題化合物。
實例152 (7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例130使用{(2R)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例140a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得37mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.37(3H),1.83(1H),2.17(1H),3.28(1H),2.88(3H),2.94(2H),3.06(1H),3.11(3H),3.18(2H),3.45(1H), 5.02(1H),7.20(1H),8.02(1H),8.14(2H),8.28(1H),8.52(1H),9.03(1H),12.88(1H)ppm。
實例153 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化50mg(102μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得9.2mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.44-1.68(2H),1.74-1.99(5H),2.12(1H),2.22(6H),2.26(1H),2.70-3.79(13H),4.61+4.66(1H),4.77+4.85(1H),7.46(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.01+9.02(1H),9.08(1H),12.89(1H)ppm。
實例154 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲烷酮
類似於實例1使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷轉化50mg(102μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得6.6mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.46-1.99(6H),2.07-2.37(3H),2.23(6H),2.68-3.79(13H),4.61+4.66(1H),4.77(1H),7.48(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.04+9.07(1H),9.13(1H),12.90(1H)ppm。
實例155 (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-2-胺轉化50mg(102μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得8.4mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04(3H),1.17(3H),1.60(2H),1.78-1.97(3H),2.11(1H),2.22(6H),2.29(1H),2.71+2.88(3H),2.73-3.45(11H),4.25+4.72(1H),7.47(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.02+9.04(1H),9.06+9.12(1H),12.90(1H)ppm。
實例156 (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-1-胺轉化50mg(102μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得8.4mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04(3H),1.17(3H),1.60(2H),1.77-1.97(3H),2.11(1H),2.22(6H),2.30(1H),2.71+2.88(3H),2.72-3.46(9H),4.25+4.72(1H),7.47(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.02+9.04(1H),9.06+9.12(1H),12.90(1H)ppm。
實例157 (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-乙基-2-甲氧基乙胺轉化50mg(102μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得7.4mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02+1.13(3H),1.39-1.72(3H),1.78-1.99(3H),2.09(1H),2.23(6H),2.34(1H),2.68-3.63(14H),3.25+3.26(3H),7.47(1H),8.03(1H),8.52(1H),9.02+9.04(1H),9.07+9.10(1H), 12.90(1H)ppm。
實例158 (7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基乙胺轉化50mg(102μmol)(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例132a製備)，在操作及純化後獲得17.8mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.02+1.13(3H),1.56-2.18(6H),2.46(6H),2.70-3.55(12H),2.84+3.05(3H),7.46(1H),8.03(1H),8.50(1H),8.92(1H),8.95(1H),12.92(1H)ppm。
實例159 (3-羥基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例159b製備)轉化40mg(124μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲烷酮(根據中間物實例159a製備)，在操作及純化後獲得12.2mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05(3H),1.77-1.95(3H),2.06(1H), 2.79(1H),2.89(2H),3.19(2H),3.62(1H),3.89-4.18(4H),4.34-4.53(2H),5.72(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.31(1H),8.51(1H),8.99(1H),12.81(1H)ppm。
實例159a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲烷酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷-3-醇轉化100mg(372μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得37mg(31%)標題化合物。
實例159b 6-丙氧基-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化500mg(2.28mmol)6-(烯丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例94c製備)，在操作及純化後獲得430mg(99%)標題化合物。
實例160 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(236μmol) (7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得65.1mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(6H),1.41(6H),1.89(1H),2.06(1H),2.27(1H),2.76(1H),2.93(2H),3.18-3.33(3H),3.44(1H),3.52(1H),3.98(1H),4.31(1H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.52(1H),9.05+9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例161 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得76.8mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(6H),1.87(1H),2.11(1H),2.27(1H),2.76(1H),2.85-3.26(5H),3.43(1H),3.53(1H),3.97(3H),4.01(1H),4.31(1H),7.08(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.45(1H),8.75(1H),12.83(1H)ppm。
實例162 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化91mg(249μmol)(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例1a製備)，在操作及純化後獲得19.1mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(6H),1.79(1H),2.04(1H),2.26(1H),2.77(1H),2.85-3.04(2H),3.14-3.27(3H),3.44(1H),3.52(1H),3.94(1H),4.31(1H),7.46-7.53(2H),7.98(1H),8.04(1H),8.18(1H),8.30(1H),13.01(1H)ppm。
實例163 (3-氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用3-氟氮雜環丁烷轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得43.8mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.16(1H),2.75-3.00(3H),3.07-3.41(2H),3.93(1H),3.98(3H),4.14-4.44(2H),4.58(1H),5.34+5.52(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例164 (3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用3,3-二氟氮雜環丁烷轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得44.1mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.21(1H),2.81-3.04(3H),3.15(1H),3.25(1H),3.98(3H),4.33(2H),4.76(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例165 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例1b使用{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例130a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得80.1mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31(9H),1.81(1H),2.12(1H),2.86 (3H),2.92(2H),3.10(3H),3.15(1H),3.22-3.37(2H),3.45(2H),4.20(2H),7.07(1H),7.15(1H),7.99(1H),8.28(1H),8.51(1H),8.96(1H),12.81(1H)ppm。
實例166 [(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲烷酮
類似於中間物實例1b使用6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例104a製備)轉化100mg(286μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲烷酮(根據中間物實例166a製備)，在操作及純化後獲得17.1mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.58(2H),1.81(1H),1.91(2H),2.10(1H),2.24(6H),2.28(1H),2.71-2.86(3H),2.90(2H),3.05(2H),3.36(2H),4.05(2H),4.31(1H),4.43(1H),4.63-4.72(4H),7.46(1H),8.03(1H),8.51(1H),8.99(1H),9.04(1H),12.91(1H)ppm。
實例166a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲烷酮
類似於實例1使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷轉化500mg(1.86mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得362mg(56%)標題化合物。
實例167 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得17.8mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.48(3H),1.88(1H),2.07(1H),2.27(1H),2.76(1H),2.94(2H),3.15-3.59(5H),3.98(1H),4.23(2H),4.30(1H),7.07(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.00+9.02(1H),12.81(1H)ppm。
實例168 [(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺轉化100mg(236μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得85.5mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.57-1.94(2H),1.74-1.93(2H),1.98-2.14(2H),2.17(6H),2.61+2.72(1H),2.85-3.10(3H),3.14-3.27(2H),3.51-3.84(2H),4.88(1H),7.11(1H),7.99(1H),8.37(1H),8.53(1H),9.06(1H),12.76(1H)ppm。
實例169 [(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺轉化75mg(177μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得24.8mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.65+1.76(1H),1.87(1H),1.97-2.14(2H),2.16(3H),2.17(3H),2.66(1H),2.88-3.08(4H),3.16-3.66(4H),3.78+3.86(1H),4.89(1H),7.12(1H),7.99(1H),8.37+8.38(1H),8.53(1H),9.07(1H),12.76(1H)ppm。
實例170 (7S)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基丙-1-胺轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得44.0mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.73-2.22(4H),2.84+3.08(3H),2.94(2H),3.09-3.42(4H),3.88-4.09(6H),6.82+6.88(1H),7.08+7.09(1H),7.21(1H),7.65(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.85(1H)ppm。
實例171 (7S)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-(1H-咪唑-1-基)-N-甲基乙胺轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得46.6mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.63(1H),1.80+2.08(1H),2.53-3.23(5H),2.88+2.90(3H),3.53-3.88(2H),3.98+4.04(3H),4.12+4.19(2H),6.90(1H),7.09(1H),7.19+7.21(1H),7.61+7.63(1H),7.99(1H),8.20(1H),8.46(1H),8.76+8.80(1H),12.86(1H)ppm。
實例172 [(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲烷酮
類似於實例1使用(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺轉化70mg(171μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得49.1mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.54-1.92(2H),1.96-2.23(2H),2.16(6H),2.40-3.86(10H),4.20(2H),7.05(1H),7.99(1H),8.35(1H),8.51(1H),9.01(1H),12.84(1H)ppm。
實例173 (7S)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,2,2-三甲基丙-1-胺轉化70mg(171μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得55.8mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.89+0.93(9H),1.46(3H),1.87(1H),2.08(1H),2.80-3.03(3H),3.16(3H),3.18-3.45(4H),4.20(2H),7.04(1H),7.99(1H),8.33(1H),8.51(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例174 (7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-1-胺轉化200mg(488μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得76.2mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.83+0.87(3H),1.45(3H),1.46-1.63(2H),1.86(1H),2.03(1H),2.85+3.07(3H),2.91(2H),3.09-3.42(5H),4.18(2H),7.03(1H),7.98(1H),8.32(1H),8.51(1H),9.02(1H),12.82(1H)ppm。
實例175 {(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲烷酮
類似於實例1使用1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶轉化70mg(171μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得37.4mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.34(1H),1.35-1.55(9H),1.83(1H), 2.06(1H),2.23(3H),2.78(1H),2.84-2.99(2H),3.00-3.28(3H),3.63-4.28(6H),7.05(1H),7.99(1H),8.33(1H),8.51(1H),9.01(1H),12.80(1H)ppm。
實例176 (7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例176a製備)轉化84.3mg(285μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得40.7mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.00(9H),1.82(1H),2.05(1H),2.88(3H),2.93(2H),3.09(3H),3.17-3.27(3H),3.81(2H),7.07(1H),7.98(1H),8.08(1H),8.43(1H),8.69(1H),12.80(1H)ppm。
實例176a 6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化3.67g(14.7mmol)6-(2,2-二甲基丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例176b製備)，在操作及純化後獲得3.07g(93%)標題化合物。
實例176b 6-(2,2-二甲基丙氧基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例98b轉化5.64g(22.1mmol)4-(2,2-二甲基丙氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛(根據中間物實例176c製備)，在操作及純化後獲得3.67g(67%)標題化合物。
實例176c 4-(2,2-二甲基丙氧基)-2-氟-5-硝基苯甲醛
類似於中間物實例94e轉化3.49g(16.6mol)4-(2,2-二甲基丙氧基)-2-氟苯甲醛(根據中間物實例176d製備)，在操作及純化後獲得4.48g(61%)標題化合物。
實例176d 4-(2,2-二甲基丙氧基)-2-氟苯甲醛
在150℃下，在微波照射下，加熱包含5.00g(35.7mmol)2-氟-4-羥基苯甲醛(CAS號：348-27-6)、5.04mL 1-溴-2,2-二甲基丙烷、11.63g碳酸銫及35mL N,N-二甲基甲醯胺之混合物90分鐘。將混合物倒入至水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由層析法純化殘餘物獲得3.49g(46%)標題化合物。
實例177 (7S)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N,2,2-三甲基丙-1-胺轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得56.7mg(64%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.90+0.94(9H),1.85(1H),2.08+2.18(1H),2.83-3.02(2H),2.92+3.17(3H),3.08-3.37(5H),3.97+3.99(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.23(1H),8.45+8.47(1H),8.75-8.80(1H),12.86(1H)ppm。
實例178 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮
類似於實例1使用1-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得37.2mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31-1.60(7H),1.81(1H),2.14(1H),2.18-2.29(3H),2.74-2.98(3H),3.01-3.25(3H),3.67(1H),3.88(1H),3.98(3H),4.05(1H),4.25(1H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.77(1H),12.85(1H)ppm。
實例179 [(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得25.6mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.58-1.88(2H),1.98-2.19(2H),2.16+2.17(6H),2.63+2.70(1H),2.89-3.66(8H),3.78+3.87(1H),3.98(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.45+8.46(1H),8.76+8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例180 {3-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例1b使用{3-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例180a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得19.1mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.36(9H),1.84(1H),1.99(2H),2.11 (1H),2.89(3H),2.93(2H),3.12(3H),3.10-3.31(5H),4.17(2H),6.98(1H),7.06(1H),8.01(1H),8.26(1H),8.53(1H),9.01(1H),12.85(1H)ppm。
實例180a {3-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化2.70g(8.03mmol){3-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例180b製備)，在操作及純化後獲得1.21g(49%)標題化合物。
實例180b {3-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用(3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(CAS號：58885-58-8)轉化2.00g(11.2mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得2.70g(72%)標題化合物。
實例181 (7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-溴-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例181a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得39.6mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.08(1H),2.87(3H),2.92(2H),3.05-3.27(3H),3.09(3H),7.92(1H),8.05(1H),8.12(1H),8.22(1H),8.28(1H),13.20(1H)ppm。
實例181a 6-溴-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例128a轉化10.0g(41.3mmol)6-溴-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例181b製備)，在操作及純化後獲得8.44g(92%)標題化合物。
實例181b 6-溴-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例94d轉化25.0g(100.8mmol)4-溴-2-氟-5-硝基苯甲醛(CAS號：679839-39-5)，在操作及純化後獲得20.8g(86%)標題化合物。
實例182 (7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-氯-1H-吲唑-5-胺(CAS號：221681-75-0)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得49.2mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.07(1H),2.87(3H),2.92(2H),3.12-3.30(3H),3.09(3H),7.76(1H),8.11(1H),8.13(1H),8.24(1H),8.27(1H),13.20(1H)ppm。
實例183 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(115μmol)(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例183a製備)，在操作及純化後獲得16.6mg(26%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11+1.13(6H),1.81-2.00(5H),2.06(1H),2.28(1H),2.78(1H),2.89-3.03(2H),3.08-3.16(4H),3.19-3.31(3H),3.44(1H),3.54(1H),3.99(1H),4.32(1H),7.31+7.33(1H),8.00(1H),8.46+8.47(1H),8.72+8.77(1H),8.90+8.96(1H),12.82(1H)ppm。
實例183a (7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化495mg(1.07mmol)(7S)-4-{[6-(吡咯啶- 1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例183b製備)，在操作及純化後獲得409mg(88%)標題化合物。
實例183b (7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例103a製備)轉化1.12g(3.77mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得506mg(29%)標題化合物。
實例184 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化50mg(115μmol)(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例183a製備)，在操作及純化後獲得13.7mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.32(3H),1.88-2.11(6H),2.86-4.46(16H),7.32(1H),8.00(1H),8.47(1H),8.73+8.77(1H),8.92+8.97 (1H),12.82(1H)ppm。
實例185 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化50mg(115μmol)(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例183a製備)，在操作及純化後獲得17.6mg(28%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.30(3H),1.77-2.13(6H),2.85-4.47(16H),7.31(1H),8.00(1H),8.46(1H),8.72(1H),8.89(1H),12.81(1H)ppm。
實例186 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例186a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得11.2mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.09(1H),2.88(3H),2.90-3.03(2H),3.07-3.30(3H),3.11(3H),3.19(3H),8.21(1H),8.30(1H), 8.31(1H),8.35(1H),8.47(1H),13.70(1H)ppm。
實例186a 6-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化180mg(746μmol)6-(甲基磺醯基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例186b製備)，在操作及純化後獲得128mg(81%)標題化合物。
實例186b 6-(甲基磺醯基)-5-硝基-1H-吲唑
在100℃下，在微波照射下，加熱包含289.6mg(848μmol)6-(甲基磺醯基)-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(根據中間物實例186c製備)、11.5mL四氫呋喃、5.5mL乙醇及582μL鹽酸(二噁烷中4M)之混合物兩小時。添加水及飽和碳酸氫鈉溶液，移除有機溶劑，收集沈澱物，用水洗滌且乾燥獲得184mg(90%)標題化合物。
實例186c 6-(甲基磺醯基)-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
在23℃下攪拌包含250mg(808μmol)6-(甲基硫基)-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(根據中間物實例186d製備)、10mL二氯甲烷及465mg 3-氯苯過氧羧酸(75%)之混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和溶液，用水、鹽水洗滌有機層且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之 後，藉由層析法純化殘餘物獲得257mg(93%)標題化合物。
實例186d 6-(甲基硫基)-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
在23℃下攪拌包含500mg(2.39mmol)6-(甲基硫基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例106b製備)、10mL四氫呋喃、8.8mg N,N-二甲基吡啶-4-胺及1.13mL二碳酸二-第三丁酯之混合物隔夜。添加水及乙酸乙酯，有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在過濾且移除溶劑之後，藉由再結晶純化殘餘物獲得614mg(83%)標題化合物。
實例187 [(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得36.8mg(60%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.33(3H),1.96(1H),2.14(1H),2.74(6H),2.85-4.48(12H),7.44(1H),8.05(1H),8.53(1H),8.99(1H),9.15(1H),12.91(1H)ppm。
實例187a (7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化547mg(1.25mmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例187b製備)，在操作及純化後獲得453mg(89%)標題化合物。
實例187b (7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用N6,N6-二甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(根據中間物實例98a製備)轉化1.50g(5.05mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得556mg(25%)標題化合物。
實例188 [(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4- {[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得35.2mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.31(3H),1.86(1H),2.15(1H),2.74(6H),2.87-4.49(12H),7.44(1H),8.05(1H),8.53(1H),9.01(1H),9.12+9.16(1H),12.91(1H)ppm。
實例189 [(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得27.0mg(41%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12+1.13(6H),1.91(1H),2.14(1H),2.28(1H),2.74(6H),2.78(1H),2.85-3.03(2H),3.16-3.31(3H),3.45(1H),3.54(1H),4.02(1H),4.33(1H),7.44(1H),8.05(1H),8.53(1H),8.98(1H),9.13+9.15(1H),12.90(1H)ppm。
實例190 [(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺轉化75mg(183μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製備)，在操作及純化後獲得29.3mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.47(3H),1.65+1.75(1H),1.85(1H),1.98-2.14(2H),2.16+2.17(6H),2.63+2.70(1H),2.90-3.64(8H),3.78+3.86(1H),4.21(2H),7.06(1H),7.99(1H),8.35+8.36(1H),8.52(1H),9.01(1H),12.81(1H)ppm。
實例191 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例191a製備)轉化200mg(676μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得201mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.07(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.05-3.26(3H),3.09(3H),7.60(1H),8.16(1H),8.18(1H),8.21(1H),8.26(1H),13.26(1H)ppm。
實例191a 6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得878mg(100%)標題化合物。
實例192 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例106b使用丙烷-1-硫醇鈉轉化67mg(141μmol)(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例191製備)，在操作及純化後獲得14.5mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.93(3H),1.56(2H),1.80(1H),2.09(1H),2.84-3.00(4H),2.87(3H),3.09(3H),3.20(2H),3.35(1H),7.57(1H),8.06(1H),8.22(1H),8.29(1H),8.32(1H),12.99(1H)ppm。
實例193 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用1-{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}吡咯啶-2-酮(根據中間物實例193a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得47.1mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.73-1.89(3H),2.09-2.18(3H),2.89(3H),2.94(2H),3.12(3H),3.16-3.38(5H),3.58(1H),3.68(1H),4.29(2H),7.15(1H),8.01(1H),8.14(1H),8.44(1H),8.68(1H),12.89(1H)ppm。
實例193a 1-{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}吡咯啶-2-酮甲醯胺
類似於中間物實例94b轉化719mg(2.48mmol)1-{2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}吡咯啶-2-酮(根據中間物實例193b製備)，在操作及純化後獲得265mg(41%)標題化合物。
實例193b 1-{2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}吡咯啶-2-酮
類似於中間物實例94c使用1-(2-羥基乙基)吡咯啶-2-酮轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得271mg(33%)標題化合物。
實例194 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用3-{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}-1,3-噁唑啶-2-酮(根據中間物實例194a製備)轉化50mg(169μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得27.1mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.16(1H),2.89(3H),2.94(2H),3.12(3H),3.13-3.39(3H),3.56(2H),3.64(2H),4.19(2H),4.35(2H),7.17(1H),8.01(1H),8.13(1H),8.47(1H),8.76(1H),12.90(1H)ppm。
實例194a 3-{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}-1,3-噁唑啶-2-酮
類似於中間物實例94b轉化502mg(1.72mmol)3-{2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}-1,3-噁唑啶-2-酮(根據中間物實例194b製備)， 在操作及純化後獲得295mg(65%)標題化合物。
實例194b 3-{2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}-1,3-噁唑啶-2-酮
類似於中間物實例94c使用3-(2-羥基乙基)-1,3-噁唑啶-2-酮轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得509mg(62%)標題化合物。
實例195 氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化70mg(141μmol)(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例183a製備)，在操作及純化後獲得44.3mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),1.93(4H),2.06(1H),2.21(2H),2.78(1H),2.88(2H),3.02-3.17(5H),3.24(1H),3.88(2H),4.23(2H),7.30(1H),7.99(1H),8.44(1H),8.72(1H),8.90(1H),12.80(1H)ppm。
實例196 氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化70mg(171μmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得50.3mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.15(1H),2.21(2H),2.72(6H),2.79(1H),2.90(2H),3.13(1H),3.26(1H),3.88(2H),4.25(2H),7.42(1H),8.03(1H),8.51(1H),8.99(1H),9.14(1H),12.90(1H)ppm。
實例197 (7S)-N-乙基-N-甲氧基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲氧基乙胺轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得55.3mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10+1.20(3H),1.85(1H),2.17(1H),2.88-3.01(2H),3.12-3.34(3H),3.17+3.72(3H),3.53-4.02(2H),3.97(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45+8.46(1H),8.74+8.77(1H),12.84(1H)ppm。
實例198 (7S)-N-甲氧基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲氧基甲胺轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得64.0mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.19(1H),2.88-3.05(2H),3.13-3.27(6H),3.73(3H),3.97(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.84(1H)ppm。
實例199 (7S)-4-{[6-(環戊基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(環戊基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例199a製備)轉化75mg(254μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得90.9mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.60-2.11(10H),2.87(3H),2.92(2H),3.09(3H),3.14-3.27(3H),5.06(1H),7.04(1H),7.98(1H),8.26(1H),8.51(1H),9.05(1H),12.77(1H)ppm。
實例199a 6-(環戊基氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化765mg(3.09mmol)6-(環戊基氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例199b製備)，在操作及純化後獲得303mg(45%)標題化合物。
實例199b 6-(環戊基氧基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用環戊醇轉化675mg(3.77mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得768mg(78%)標題化合物。
實例200 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例200a製備)轉化75mg(254μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得96.6mg(77%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.68(2H),1.87(1H),2.03-2.20(3H),2.87(3H),2.92(2H),3.10(3H),3.14-3.29(3H),3.52(2H),3.85-3.97(2H),4.83(1H),7.21(1H),7.99(1H),8.29(1H),8.51(1H),9.02(1H),12.78(1H)ppm。
實例200a 6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化533mg(2.02mmol)5-硝基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例200b製備)，在操作及純化後獲得311mg(66%)標題化合物。
實例200b 5-硝基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用四氫-2H-哌喃-4-醇轉化675mg(3.77mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得592mg(54%)標題化合物。
實例201 (7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例201a製備)轉化75mg(254μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得85.8mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.39(2H),1.71(2H),1.82(1H),2.07(2H),2.88(3H),2.92(2H),3.10(3H),3.15-3.39(5H),3.90(2H),4.02(2H),7.07(1H),7.99(1H),8.15(1H),8.49(1H),8.97(1H),12.83(1H)ppm。
實例201a 6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例201b轉化387mg(1.40mmol)5-硝基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例200b製備)，在操作及純化後獲得159mg(41%)標題化合物。
實例201b 5-硝基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用四氫-2H-哌喃-4-基甲醇轉化675mg(3.77mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得434mg(37%)標題化合物。
實例202 (7S)-4-{[6-(環己基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(環己基氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例202a製備)轉化75mg(254μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得50.1mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.23(1H),1.36-1.53(4H),1.62(1H),1.71-1.93(3H),2.02-2.22(3H),2.87(3H),2.92(2H),3.10(3H),3.14-3.29(3H),4.57(1H),7.14(1H),7.98(1H),8.32(1H),8.51(1H),9.02(1H),12.73(1H)ppm。
實例202a 6-(環己基氧基)-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化311mg(1.19mmol)6-(環己基氧基)-5-硝基-1H-吲唑(根據中間物實例202b製備)，在操作及純化後獲得137mg(50%)標題化合物。
實例202b 6-(環己基氧基)-5-硝基-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用環己醇轉化675mg(3.77mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得349 mg(32%)標題化合物。
實例203 (7S)-4-({6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例203a製備)轉化75mg(254μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得43.1mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.10-2.21(3H),2.56(6H),2.85-3.01(4H),2.90(3H),3.12(3H),3.17-3.30(3H),4.24(2H),7.11(1H),8.02(1H),8.23(1H),8.50(1H),8.86(1H),12.90(1H)ppm。
實例203a 6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化495mg(1.87mmol)N,N-二甲基-3-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-1-胺(根據中間物實例203b製備)，在操作及純化後獲得326mg(74%)標題化合物。
實例203b N,N-二甲基-3-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙-1-胺
類似於中間物實例94c使用3-(二甲基胺基)丙-1-醇轉化675mg (3.77mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得550mg(55%)標題化合物。
實例204 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N,2-二甲基丙-1-胺(CAS號：17860-82-1)轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得65.0mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04-1.15(6H),1.85(1H),2.07+2.17(1H),2.81-3.54(13H),3.97+3.99(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.45+8.46(1H),8.76+8.80(1H),12.84(1H)ppm。
實例205 [(3RS)-3-氟哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲[唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
在90℃下加熱包含60mg(152μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)、2.2mL二甲亞碸、63.5mg(3RS)-3-氟哌啶鹽酸鹽(CAS號：116574-75-5)、159μL六氟磷酸N-乙基-N-異丙烷-2-胺及722 μL(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻之混合物隔夜。藉由層析法純化粗混合物獲得73.2mg(90%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.55(1H),1.76-1.97(3H),2.16(1H),2.84-3.08(3H),3.16-3.81(6H),3.95-4.11(4H),4.78(1H),7.10(1H),8.01(1H),8.23(1H),8.47(1H),8.78(1H),12.87(1H)ppm。
實例206 2,5-二氫-1H-吡咯-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例205使用2,5-二氫-1H-吡咯轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得87.0mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.24(1H),2.95-3.05(3H),3.14-3.39(2H),4.00(3H),4.14(2H),4.44(2H),5.95(2H),7.11(1H),8.01(1H),8.26(1H),8.48(1H),8.80(1H),12.87(1H)ppm。
實例207 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫代嗎啉-4-基)甲酮
類似於實例205使用硫代嗎啉(CAS號：123-90-0)轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩 并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得80.0mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.87(1H),2.15(1H),2.59(4H),2.90-3.04(2H),3.17-3.30(3H),3.68-3.94(4H),4.00(3H),7.11(1H),8.01(1H),8.24(1H),8.48(1H),8.78(1H),12.87(1H)ppm。
實例208 (3,3-二氟吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用3,3-二氟吡咯啶(CAS號：316131-01-8)轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得41.4mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.21(1H),2.36-2.60(2H),2.91-3.42(4H),3.50-3.63(2H),3.77(1H),3.88(1H),4.00(3H),4.13(1H),7.11(1H),8.01(1H),8.25(1H),8.48(1H),8.79(1H),12.87(1H)ppm。
實例209 3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例205使用3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(CAS號：285-59-6)轉 化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得28.3mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.72(1H),1.55(1H),1.63(1H),1.81(1H),2.13(1H),2.92(3H),3.10-3.36(3H),3.31(1H),3.60-3.69(2H),3.75(1H),3.99(3H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.84(1H)ppm。
實例210 [(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉(CAS號：276252-73-4)轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得46.2mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.14(3H),1.91(1H),2.13(1H),2.91-3.02(2H),3.16-3.42(5H),3.48(1H),3.75(1H),3.95(2H),3.99(3H),7.10(1H),8.01(1H),8.24(1H),8.47(1H),8.77(1H),12.87(1H)ppm。
實例211 [(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉(CAS號：171753-74-5)轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得30.1mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.14(3H),1.88(1H),2.15(1H),2.90(1H),3.02(1H),3.18-3.40(5H),3.55(1H),3.73(1H),3.95(2H),4.00(3H),7.11(1H),8.01(1H),8.23(1H),8.47(1H),8.78(1H),12.87(1H)ppm。
實例212 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,2-氧氮雜環己烷-2-基)甲酮
類似於實例1使用1,2-氧氮雜環己烷(CAS號：36652-42-3)轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得18.4mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.66(2H),1.77(2H),1.87(1H),2.18(1H),2.88-3.03(2H),3.12-3.28(3H),3.65(1H),3.76(1H),3.97(3H),4.02(2H),7.09(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.83(1H)ppm。
實例213 {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,2-噁唑啶-2-基)甲酮
類似於實例1使用1,2-噁唑啶(CAS號：504-72-3)轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得69.0mg(82%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.89(1H),2.16-2.33(3H),2.87-3.04(2H),3.09-3.27(3H),3.55-3.72(2H),3.92-4.07(2H),3.97(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.76(1H),12.86(1H)ppm。
實例214 (7S)-N-乙氧基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-乙氧基甲胺(UkrOrgSynthesis Ltd.,http：//www.ukrorgsynth.com)轉化70mg(177μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得59.5mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20(3H),1.85(1H),2.19(1H),2.95(2H),3.11-3.41(3H),3.17(3H),3.89-4.07(2H),3.96(3H),7.08(1H),7.99(1H),8.21(1H),8.45(1H),8.74(1H),12.86(1H)ppm。
實例215 (7S)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲基-4-(甲基胺基)丁-2-醇(CAS號：866223-53-2)轉化100mg(253μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得62.4mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.13(6H),1.56(1H),1.68(1H),1.85(1H),2.15(1H),2.86+3.09(3H),2.88-3.04(2H),3.11-3.37(4H),3.47(1H),3.99+4.00(3H),4.28+4.41(1H),7.11(1H),8.01(1H),8.24(1H),8.47+8.48(1H),8.77+8.80(1H),12.88(1H)ppm。
實例216 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺轉化19.1mg(53μmol)(7S)-4-氯-N-甲基-N-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例216a製備)，在操作及純化後獲得14.8mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.91(1H),2.32(1H),2.99(1H),3.10(1H),3.18-3.52(2H),3.31(3H),3.43(3H),3.48(1H),3.99(3H),7.10 (1H),8.01(1H),8.23(1H),8.47(1H),8.75(1H),12.87(1H)ppm。
實例216a (7S)-4-氯-N-甲基-N-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下攪拌包含1.03g(3.57mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羰基氯(根據中間物實例216b製備)、36.6mL N,N-二甲基甲醯胺、584mg N-甲基甲烷磺醯胺與1.86mL N-乙基-N-異丙烷-2-胺之混合物隔夜。藉由層析法純化粗混合物獲得186mg(14%)標題化合物。
實例216b (7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-羰基氯
類似於中間物實例1e轉化881mg(3.28mmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作後獲得1.02g呈粗產物形式之標題化合物，其未經進一步純化即可使用。
實例217 (7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺轉化75mg(221 μmol)(7S)-4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例217a製備)，在操作及純化後獲得69.9mg(64%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.14(1H),2.85-3.03(2H),2.89+3.15(3H),3.11-3.31(3H),3.27+3.29(3H),3.39-3.73(4H),3.98+3.99(3H),7.09(1H),8.01(1H),8.24(1H),8.47(1H),8.79(1H),12.89(1H)ppm。
實例217a (7S)-4-氯-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-甲基乙胺轉化3.50g(13.0mmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得3.62g(82%)標題化合物。
實例218 [3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(CAS號：138022-85-2)轉化50mg(122μmol)(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例65a製 備)，在操作及純化後獲得7.5mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.50(3H),1.86(1H),2.07(1H),2.10(6H),2.77-3.42(6H),3.67(1H),3.90(1H),3.96-4.14(1H),4.20-4.32(3H),7.08(1H),8.01(1H),8.38(1H),8.54(1H),9.03(1H),12.84(1H)ppm。
實例219 [3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺轉化50mg(118μmol)(7S)-4-[(6-異丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例78a製備)，在操作及純化後獲得12.8mg(20%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(6H),1.86(1H),2.06(1H),2.09(6H),2.76-3.36(6H),3.66(1H),3.88(1H),3.97-4.09(1H),4.24(1H),4.88(1H),7.11(1H),7.98(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.01-9.08(1H),12.75(1H)ppm。
實例220 3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例205使用3-氮雜雙環[3.1.0]己烷轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得69.4mg(59%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.11(1H),0.70(1H),1.55(1H),1.62(1H),1.77(1H),1.74(1H),2.01+2.08(1H),2.86-2.96(3H),3.13(1H),3.26(1H),3.60-3.77(3H),7.43(1H),8.02(1H),8.09(1H),8.18(1H),8.26(1H),13.12(1H)ppm。
實例220a (7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基
類似於中間物實例1a轉化1.41g(3.43mmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例220b製備)，在操作及純化後獲得1.28g(94%)標題化合物。
實例220b (7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-氟-1H-吲唑-5-胺(CAS號：709046-14-0)轉化1.30g(4.38mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得1.41g(76%)標題化合物。
實例221 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(CAS號：6485-55-8)轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得23.2mg(17%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09-1.16(6H),1.73-1.92(1H),2.05(1H),2.28(1H),2.78(1H),2.87-3.06(2H),3.13-3.30(3H),3.45(1H),3.54(1H),3.99(1H),4.32(1H),7.44(1H),8.00+8.01(1H),8.11(1H),8.23(1H),8.27(1H),13.15(1H)ppm。
實例222 (7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-甲基乙胺轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得38.1mg(29%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.07(1H),2.85-3.02(2H),2.89+3.13(3H),3.10-3.33(3H),3.27+3.29(3H),3.42-3.54(3H),3.61(1H),7.45(1H),8.01+8.03(1H),8.12(1H),8.22(1H),8.27(1H),13.16(1H)ppm。
實例223 {(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉(CAS號：74572-04-6)轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得34.1mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.32(3H),1.89(1H),2.05(1H),2.86-3.06(2H),3.09-3.90(8H),4.10(1H),4.17+4.42(1H),7.45(1H),8.01+8.03(1H),8.11(1H),8.22(1H),8.28(1H),13.15(1H)ppm。
實例224 [(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得11.7mg (8%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(3H),1.14(3H),1.85(1H),2.07(1H),2.89(1H),3.03(1H),3.16-3.31(5H),3.55(1H),3.71(1H),3.94(2H),7.45(1H),8.00+8.02(1H),8.11(1H),8.23(1H),8.27(1H),13.15(1H)ppm。
實例225 [(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
類似於實例1使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得6.7mg(5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(3H),1.13(3H),1.86(1H),2.05(1H),2.90-3.03(2H),3.14-3.41(5H),3.48(1H),3.74(1H),3.91-3.99(2H),7.44(1H),8.00+8.01(1H),8.11(1H),8.23(1H),8.27(1H),13.15(1H)ppm。
實例226 {(7S)-4-[(6-氟-1H-吲[唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮
類似於實例1使用嗎啉轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H- 吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得27.0mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.07(1H),2.88-3.05(2H),3.12-3.28(3H),3.44-3.68(8H),7.45(1H),8.01+8.03(1H),8.12(1H),8.22(1H),8.28(1H),13.15(1H)ppm。
實例227 {(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉(CAS號：350595-57-2)轉化100mg(261μmol)(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例220a製備)，在操作及純化後獲得14.9mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.30(3H),1.81(1H),2.05(1H),2.82-3.61(8H),3.66(1H),3.73-4.48(3H),7.45(1H),8.02(1H),8.12(1H),8.22(1H),8.28(1H),13.15(1H)ppm。
實例228 (7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-氟-1H-吲唑-5-胺(CAS號：709046-14- 0)轉化71.8mg(243μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得25.0mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.08(1H),2.88(3H),2.90-3.02(2H),3.11(3H),3.19(2H),3.28(1H),7.45(1H),8.02(1H),8.11(1H),8.22(1H),8.28(1H),13.14(1H)ppm。
實例229 {(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例205使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(250μmol)(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例229a製備)，在操作及純化後獲得111.6mg(83%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.87(1H),2.07(1H),2.96(2H),3.14-3.41(6H),3.47(1H),3.94(2H),7.77(1H),8.11(1H),8.14(1H),8.25(1H),8.29(1H),13.21(1H)ppm。
實例229a (7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化1.02g(2.38mmol)(7S)-4-[(6-氯-1H-吲 唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例229b製備)，在操作及純化後獲得944mg(94%)標題化合物。
實例229b (7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-氟-1H-吲唑-5-胺(CAS號：221681-75-0)轉化1.27g(4.27mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得1.02g(51%)標題化合物。
實例230 (7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-甲基乙胺轉化87.5mg(219μmol)(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例229a製備)，在操作及純化後獲得34.8mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.06(1H),2.84-2.99(2H),2.87+3.12(3H),3.18(2H),3.25+3.27(3H),3.29(1H),3.42-3.54(3H),3.60(1H),7.76(1H),8.09-8.15(2H),8.22-8.28(2H),13.18(1H)ppm。
實例231 {(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮
類似於實例1使用嗎啉轉化87.5mg(219μmol)(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例229a製備)，在操作及純化後獲得38.5mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.06(1H),2.85-3.04(2H),3.18(2H),3.28(1H),3.43-3.64(8H),7.76(1H),8.11(1H),8.13(1H),8.24(1H),8.27(1H),13.20(1H)ppm。
實例232 {(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化100mg(225μmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得18.8mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.32(3H),1.89(1H),2.06(1H),2.87-3.59(8H),3.65(1H),3.72-4.48(3H),7.94(1H),8.06(1H),8.14(1H),8.23(1H),8.29(1H),13.22(1H)ppm。
實例232a (7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化164mg(347mmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例232b製備)，在操作及純化後獲得149mg(95%)標題化合物。
實例232b (7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-溴-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例232c製備)轉化800mg(2.70mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得628mg(45%)標題化合物。
實例232c 6-溴-1H-吲唑-5-胺
在回流下劇烈攪拌包含10g(41.3mmol)6-溴-5-硝基-1H-吲唑(根據Journal of Medicinal Chemistry,2013，第56卷，第11期，第4343頁-第4356頁製備)、400mL乙醇、80mL水、23.1g鐵粉及1.11g氯化銨 之混合物3小時。過濾且用乙醇洗滌後，將反應混合物真空濃縮，接著溶解於乙酸乙酯中且用碳酸氫鈉飽和溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮獲得8.44g(92%)標題化合物。
實例233 {(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(225μmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得11.6mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(3H),1.14(3H),1.85(1H),2.08(1H),2.89(1H),3.03(1H),3.18-3.37(5H),3.55(1H),3.72(1H),3.94(2H),7.94(1H),8.06(1H),8.14(1H),8.24(1H),8.30(1H),13.22(1H)ppm。
實例234 {(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(225μmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得18.6mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.83(1H),2.06(1H),2.28(1H),2.77(1H),2.87-3.06(2H),3.16-3.38(3H),3.45(1H),3.53(1H),4.01(1H),4.32(1H),7.94(1H),8.04(1H),8.14(1H),8.23(1H),8.30(1H),13.22(1H)ppm。
實例235 {(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化100mg(225μmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得15.4mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.30(3H),1.81(1H),2.06(1H),2.83-3.60(8H),3.66(1H),3.75-4.49(3H),7.94(1H),8.08(1H),8.14(1H),8.24(1H),8.28(1H),13.22(1H)ppm。
實例236 {(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化100mg(225μmol) (7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得5.4mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.86(1H),2.07(1H),2.96(2H),3.14-3.42(5H),3.47(1H),3.75(1H),3.94(2H),7.94(1H),8.05(1H),8.14(1H),8.23(1H),8.30(1H),13.21(1H)ppm。
實例237 {(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮
類似於實例1使用嗎啉轉化75mg(169μmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得27.5mg(31%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.07(1H),2.90(1H),2.98(1H),3.14-3.24(2H),3.32(1H),3.44-3.64(8H),7.92(1H),8.05(1H),8.12(1H),8.22(1H),8.26(1H),13.18(1H)ppm。
實例238 (7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-甲基乙胺轉化75mg(169μmol)(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧 啶-7-甲酸(根據中間物實例232a製備)，在操作及純化後獲得35.8mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.06(1H),2.85-2.99(2H),2.87+3.12(3H),3.18(2H),3.25+3.27(3H),3.32(1H),3.41-3.54(3H),3.60(1H),7.92(1H),8.04+8.07(1H),8.12(1H),8.22(1H),8.26(1H),13.18(1H)ppm。
實例239 [(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得34.5mg(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.93(1H),2.15(1H),2.74(6H),2.89-3.04(2H),3.13-3.38(5H),3.48(1H),3.76(1H),3.95(2H),7.44(1H),8.05(1H),8.53(1H),9.00(1H),9.16(1H),12.91(1H)ppm。
實例240 [(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得23.2mg(36%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.13(6H),1.91(1H),2.16(1H),2.74(6H),2.87-3.06(2H),3.18-3.34(5H),3.54(1H),3.73(1H),3.95(2H),7.44(1H),8.05(1H),8.53(1H),9.00(1H),9.15(1H),12.91(1H)ppm。
實例241 (7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺(Enamine,www.enamine.net)轉化70mg(171μmol)(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例187a製備)，在操作及純化後獲得56.0mg(60%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.88(1H),2.17(1H),246-2.62(2H),2.74(6H),2.89+3.15(3H),2.95(2H),3.17-3.31(3H),3.49(1H),3.68(1H), 7.44(1H),8.05(1H),8.53(1H),9.01(1H),9.16(1H),12.91(1H)ppm。
實例242 (7S)-4-({6-[(3-羥基-3-甲基丁基)(甲基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用4-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]-2-甲基丁-2-醇(根據中間物實例242a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得9.0mg(5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06(6H),1.56(2H),1.87(1H),2.16(1H),2.66(3H),2.89(3H),2.96(2H),3.09(2H),3.11(3H),3.23(2H),3.32(1H),4.23(1H),7.46(1H),8.06(1H),8.54(1H),9.07(1H),9.39(1H),12.90(1H)ppm。
實例242a 4-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]-2-甲基丁-2-醇
類似於中間物實例232c使用乙酸轉化228mg(821μmol)2-甲基-4-[甲基(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]丁-2-醇(根據中間物實例242b製備)，在操作及純化後獲得77.7mg(38%)標題化合物。
實例242b 2-甲基-4-[甲基(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]丁-2-醇
類似於中間物實例99b使用2-甲基-4-(甲基胺基)丁-2-醇轉化200mg(809μmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得228mg(92%)標題化合物。
實例243 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例1b使用{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例243a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得19.7mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.22(9H),1.85(1H),2.19(1H),2.65(3H),2.87(3H),2.93(2H),2.98-3.40(7H),3.11(3H),6.81(1H),7.45(1H),8.05(1H),8.52(1H),9.07(1H),9.24(1H),12.91(1H)ppm。
實例243a {2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化580mg(1.73mmol){2-[甲基(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例243b製備)，在操作及純化後獲得323mg(61%)標題化合物。
實例243b {2-[甲基(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例99b使用[2-(甲基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯轉化709mg(2.87mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得586mg(61%)標題化合物。
實例244 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例1b使用{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例244a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得24.6mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.27(9H),1.76(1H),2.06(1H),2.87(3H),2.90(2H),3.08(3H),3.05-3.25(6H),3.37(1H),5.56(1H),6.53(1H),6.88(1H),7.47(1H),7.70(1H),7.78(1H),8.14(1H),12.47(1H)ppm。
實例244a {2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化935mg(2.91mmol){2-[(5-硝基-1H-吲 唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例244b製備)，在操作及純化後獲得490mg(58%)標題化合物。
實例244b {2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例99b使用(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯轉化1.00g(4.05mmol)5-硝基-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑(根據中間物實例98b製備)，在操作及純化後獲得940mg(72%)標題化合物。
實例245 (7S)-N-甲基-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺轉化70mg(161μmol)(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例183a製備)，在操作及純化後獲得41.1mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.87(1H),1.94(4H),2.08(1H),2.46-2.62(2H),2.89+3.12(3H),2.93(2H),3.07-3.31(7H),3.51(1H),3.59-3.74(1H),7.32(1H),8.00(1H),8.47(1H),8.74(1H),8.92(1H),12.81(1H)ppm。
實例246 [(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基] 胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得13.7mg(21%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.86(1H),2.06(1H),2.45(3H),2.96(2H),3.14-3.42(5H),3.47(1H),3.75(1H),3.94(2H),7.38(1H),7.88(1H),8.05(1H),8.16(1H),8.21(1H),13.02(1H)ppm。
實例246a (7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化300mg(682μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例246b製備)，在操作及純化後獲得285mg(100%)標題化合物。
實例246b (7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例106a製備)轉化500mg(1.69mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得501mg(68%)標題化合物。
實例247 [(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉轉化50mg(122μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得24.6mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(6H),1.83(1H),2.06(1H),2.43(3H),2.87(1H),3.00(1H),3.16-3.35(5H),3.53(1H),3.70(1H),3.92(2H),7.38(1H),7.89(1H),8.03(1H),8.13(1H),8.20(1H),12.99(1H)ppm。
實例248 [(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(3R)-3-甲基嗎啉轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得53.2mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.32(3H),1.89(1H),2.05(1H),2.45(3H),2.86-3.59(8H),3.65(1H),3.72-4.48(3H),7.38(1H),7.89(1H),8.05(1H),8.15(1H),8.21(1H),13.02(1H)ppm。
實例249 (7S)-N-甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-胺轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得37.5mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.08(1H),2.45(3H),2.47-2.61(2H),2.89+3.13(3H),2.90-3.02(2H),3.20(2H),3.31(1H),3.51(1H),3.60-3.71(1H),7.39(1H),7.88+7.91(1H),8.05(1H),8.16(1H),8.22(1H),13.02(1H)ppm。
實例250 氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用氮雜環丁烷轉化400mg(972μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得241mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.07(1H),2.22(2H),2.44(3H),2.77(1H),2.90(2H),3.14(1H),3.22-3.41(1H),3.89(2H),4.25(2H),7.38(1H),7.89(1H),8.05(1H),8.16(1H),8.21(1H),13.01(1H)ppm。
實例251 (7S)-N-甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用N-甲基丙-2-胺轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得29.6mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.17(6H),1.82(1H),2.04(1H),2.43(3H),2.70+2.90(3H),2.84-3.03(2H),3.07-3.26(2H),3.31(1H),4.28+4.72(1H),7.38(1H),7.88+7.91(1H),8.03(1H),8.12+8.14(1H),8.20(1H),12.98(1H)ppm。
實例252 [(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得31.2mg(32%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10(6H),1.82(1H),2.04(1H),2.26(1H),2.43(3H),2.76(1H),2.86-3.03(2H),3.14-3.35(3H),3.43(1H),3.52(1H),3.99(1H),4.31(1H),7.37(1H),7.87(1H),8.03(1H),8.13(1H),8.20(1H),12.99(1H)ppm。
實例253 (7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用2-甲氧基-N-甲基乙胺轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得42.6mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.06(1H),2.43(3H),2.82-3.00(2H),2.87+3.12(3H),3.19(2H),3.25+3.27(3H),3.31(1H),3.41- 3.64(4H),7.38(1H),7.88+7.91(1H),8.03(1H),8.13(1H),8.20(1H),12.99(1H)ppm。
實例254 [(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
類似於實例1使用(3S)-3-甲基嗎啉轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得31.2mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.29(3H),1.78(1H),2.04(1H),2.43(3H),2.81-3.59(8H),3.64(1H),3.73-4.47(3H),7.38(1H),7.91(1H),8.03(1H),8.12(1H),8.20(1H),12.99(1H)ppm。
實例255 [(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮
類似於實例1使用嗎啉轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得27.4mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.06(1H),2.43(3H),2.90 (1H),2.98(1H),3.13-3.25(2H),3.33(1H),3.46-3.65(8H),7.37(1H),7.89(1H),8.03(1H),8.13(1H),8.20(1H),12.99(1H)ppm。
實例256 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯
在100℃下加熱包含200mg(676μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)、228mg{2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例256a製備)、6.0mL二甲亞碸及353μL N-乙基-N-異丙烷-2-胺之混合物2.5天。粗混合物過濾且藉由層析法純化獲得71.9mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.13+1.27(9H),1.84(1H),2.15(1H),2.83(3H),2.89(3H),2.94(2H),3.12(3H),3.19(2H),3.27(1H),3.53-3.76(2H),4.32(1H),4.41(1H),7.18(1H),8.01(1H),8.18+8.22(1H),8.48(1H),8.77+8.88(1H),12.85(1H)ppm。
實例256a {2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化1.78mg(5.30mmol)甲基{2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例256b製備)，在操作及純化後獲得917mg(56%)標題化合物。
實例256b 甲基{2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用(2-羥基乙基)甲基胺基甲酸第三丁酯轉化1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得2.23g(最大100%)仍含有一些試劑之標題化合物。
實例257 (7S)-4-[(6-{2-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用2,2-二甲基丙醯氯轉化50mg(111μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得21.8mg(36%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03(9H),1.82(1H),2.12(1H),2.89(3H),2.95(2H),3.13(3H),3.21(2H),3.27(1H),3.51(1H),3.64(1H),4.26(2H),7.12(1H),7.62(1H),8.02(1H),8.25(1H),8.51(1H),8.93(1H),12.84(1H)ppm。
實例258 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸甲酯
在23℃下攪拌包含30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)、2.5mL四氫呋喃、9.26μL N,N-二乙基乙胺及5.13μL氯甲酸甲酯之混合物一小時。添加水及二甲亞碸，減壓移除大多數溶劑且藉由層析法純化殘餘物，獲得8.3mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.10(1H),2.89(3H),2.94(2H),3.11(3H),3.17(2H),3.26(1H),3.47-3.58(2H),3.51(3H),4.24(2H),7.10(1H),7.52(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.53(1H),8.99(1H),12.85(1H)ppm。
實例259 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例256，使用{(2R)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例259a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得27.5mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.30(9H),1.34(3H),1.85(1H),2.15(1H),2.89(3H),2.95(2H),3.11(3H),3.14-3.38(4H),3.47(1H),4.80 (1H),7.17(1H),7.22(1H),8.01(1H),8.40(1H),8.54(1H),9.07(1H),12.80(1H)ppm。
實例259a {(2R)-2-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94b轉化808mg(2.40mmol){(2R)-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例259b製備)，在操作及純化後獲得353mg(48%)標題化合物。
實例259b {(2R)-2-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用[(2R)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯轉化500mg(2.79mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得813mg(87%)標題化合物。
實例260 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸丙-2-基酯
類似於實例258使用氯甲酸異丙酯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得9.2mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(6H),1.81(1H),2.12(1H),2.89(3H),2.95(2H),3.11(3H),3.12-3.43(3H),3.51(2H),4.23(2H),4.71(1H),7.09(1H),7.40(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.53(1H),8.97(1H),12.85(1H)ppm。
實例261 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸丙-2-基酯
在23℃下攪拌包含50mg(107μmol)(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例152製備)、4.0mL N,N-二甲基乙醯胺、107μL氯甲酸異丙酯及15μL N,N-二乙基乙胺之混合物1.5小時。添加水，移除溶劑且藉由層析法純化粗混合物獲得32.3mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.07(6H),1.34(3H),1.84(1H),2.11(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.09(3H),3.18(2H),3.26-3.36(2H),3.44(1H),4.67(1H),4.78(1H),7.17(1H),7.39(1H),7.99(1H),8.36(1H),8.52(1H),9.05(1H),12.79(1H)ppm。
實例262 {2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸乙酯
類似於實例261使用氯甲酸乙酯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據根據中間物實例108製備)，在操作及純化後獲得8.5mg(23%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(3H),1.82(1H),2.11(1H),2.89(3H),2.95(2H),3.11(3H),3.17(2H),3.28(1H),3.52(2H),3.97(2H),4.24(2H),7.10(1H),7.47(1H),8.01(1H),8.29(1H),8.53(1H),8.98(1H),12.85(1H)ppm。
實例263 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸乙酯
類似於實例261使用氯甲酸乙酯轉化50mg(107μmol)(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例152製備)，在操作及純化後獲得9.3mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08(3H),1.36(3H),1.85(1H),2.12(1H),2.89(3H),2.95(2H),3.11(3H),3.19(2H),3.34(2H),3.44(1H),3.93(2H),4.80(1H),7.20(1H),7.50(1H),8.01(1H),8.37(1H),8.54(1H),9.07(1H),12.82(1H)ppm。
實例264 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸甲酯
類似於實例261使用氯甲酸甲酯轉化50mg(107μmol)(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例152製備)，在操作及純化後獲得29.7mg(50%)標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.35(3H),1.85(1H),2.10(1H),2.89(3H),2.95(2H),3.11(3H),3.20(2H),3.34(2H),3.42(1H),3.50(3H),4.80(1H),7.20(1H),7.54(1H),8.01(1H),8.36(1H),8.54(1H),9.06(1H),12.83(1H)ppm。
實例265 3-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於中間物實例1b使用3-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(根據中間物實例265a製備)轉化100mg(338μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得22.8mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.37(9H),1.84(1H),2.11(1H),2.87(3H),2.93(2H),3.03-3.27(3H),3.10(3H),3.89(2H),4.37(2H),5.25 (1H),6.87(1H),8.02(1H),8.27(1H),8.50(1H),8.95(1H),12.82(1H)ppm。
實例265a 3-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於實例108使用乙醇與四氫呋喃之混合物作為溶劑轉化507mg(1.52mmol)(根據中間物實例265b製備)，在操作及純化後獲得447mg(87%)標題化合物。
實例265b 3-[(5-硝基-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於中間物實例94c使用3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉化1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得507mg(27%)標題化合物。
實例266 3-[(5-{[(7S)-7-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於中間物實例1b使用3-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(根據中間物實例265a製備)轉化100mg(273μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例266a製備)，在操作及純化後獲得19.0mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.11(6H),1.38(9H),1.88(1H),2.09(1H),2.26(1H),2.75(1H),2.93(2H),3.16-3.60(5H),3.89(2H),4.00(1H),4.25-4.44(3H),5.25(1H),6.86(1H),8.02(1H),8.26(1H),8.50(1H),8.93+8.96(1H),12.84(1H)ppm。
實例266a [(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
類似於實例1使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉轉化300mg(1.12mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例66b製備)，在操作及純化後獲得210mg(51%)標題化合物。
實例267 3-[(5-{[(7S)-7-{[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁酯
類似於中間物實例1b使用3-[(5-胺基-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(根據中間物實例265a製備)轉化120mg(341μmol)[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲烷酮(根據中間物實例117a製備)，在操作及純化後獲得27.6mg(12%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.15+1.29(3H),1.38(9H),1.85(1H),2.09(1H),2.83-3.73(8H),3.75-3.96(4H),4.12(1H),4.30-4.49(3H),5.25(1H),6.87(1H),8.02(1H),8.27(1H),8.51(1H),8.98(1H),12.85(1H)ppm。
實例268 [(7S)-4-{[6-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
在23℃下攪拌包含19.7mg(32μmol)3-[(5-{[(7S)-7-{[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}- 1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(根據實例267製備)、1.23mL二氯甲烷及147μL三氟乙酸之混合物一小時。移除有機溶劑，添加N,N-二乙基乙胺，收集沈澱物，用水洗滌且乾燥獲得12.7mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.29(3H),1.87(1H),2.07(1H),2.84-3.69(12H),3.75-4.48(5H),5.20(1H),6.80(1H),8.00(1H),8.29(1H),8.51(1H),8.98(1H),12.77(1H)ppm。
實例269 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(丙醯基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用丙醯氯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得5.4mg(15%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.96(3H),1.79(1H),2.06(1H),2.09(2H),2.88(3H),2.93(2H),3.11(3H),3.18(2H),3.32(1H),3.58(2H),4.24(2H),7.11(1H),8.01(1H),8.11(1H),8.30(1H),8.53(1H),9.01(1H),12.91(1H)ppm。
實例270 (7S)-4-({6-[2-(丁醯基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用丁醯氯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得4.9mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.80(3H),1.48(2H),1.79(1H),2.05(2H),2.08(1H),2.88(3H),2.94(2H),3.11(3H),3.17(2H),3.25(1H),3.54(1H),3.63(1H),4.24(2H),7.11(1H),8.02(1H),8.08(1H),8.30(1H),8.53(1H),9.00(1H),12.86(1H)ppm。
實例271 (7S)-N,N-二甲基-4-[(6-{2-[(3-甲基丁醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用3-甲基丁醯氯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得3.8mg(10%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.81(6H),1.80(1H),1.88-2.00(3H),2.08(1H),2.88(3H),2.94(2H),3.11(3H),3.17(2H),3.26(1H),3.54(1H),3.64(1H),4.23(2H),7.11(1H),8.02(1H),8.07(1H),8.28(1H),8.53(1H),8.99(1H),12.85(1H)ppm。
實例272 (7S)-4-[(6-{2-[(3,3-二甲基丁醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用3,3-二甲基丁醯氯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得6.2mg(16%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.89(9H),1.81(1H),1.96(2H),2.10(1H),2.88(3H),2.94(2H),3.11(3H),3.17(2H),3.27(1H),3.53(1H),3.64(1H),4.22(2H),7.10(1H),7.99(1H),8.02(1H),8.28(1H),8.52(1H),8.98(1H),12.85(1H)ppm。
實例273 (7S)-4-[(6-{2-[(環戊基乙醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用環戊基乙醯氯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得5.1mg(13%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04(2H),1.37(2H),1.47(2H),1.61(2H),1.80(1H),2.06(4H),2.88(3H),2.93(2H),3.04-3.29(3H),3.11(3H),3.53(1H),3.65(1H),4.23(2H),7.10(1H),8.01(1H),8.04(1H), 8.27(1H),8.52(1H),8.98(1H),12.86(1H)ppm。
實例274 (7S)-4-[(6-{2-[(環己基乙醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例216a使用環己基乙醯氯轉化30mg(66μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)，在操作及純化後獲得4.4mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.82(2H),0.96-1.14(3H),1.45-1.66(6H),1.80(1H),1.95(2H),2.10(1H),2.89(3H),2.94(2H),3.10-3.33(3H),3.12(3H),3.52(1H),3.66(1H),4.24(2H),7.10(1H),8.02(1H),8.04(1H),8.28(1H),8.53(1H),9.00(1H),12.86(1H)ppm。
實例275 (7S)-4-[(6-{2-[(2,2-二甲基丙基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在0℃下向包含100mg(221μmol)(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據實例108製備)、5mL甲醇、200μL乙酸、22.3mg(氰基-kappaC)(三氫)硼酸鈉(1-)之混合物添加24μL特戊醛於2mL甲醇中之溶液且在23℃下攪拌隔夜。添加與上文所述相同量之(氰基- kappaC)(三氫)硼酸鈉(1-)及特戊醛且繼續攪拌。添加二氯甲烷及碳酸鈉且用二氯甲烷萃取混合物。經合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑後，藉由自N,N-二甲基甲醯胺結晶純化殘餘物獲得5.3mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.83(9H),1.85(1H),2.14(1H),2.33(2H),2.89(3H),2.95(2H),3.02(2H),3.11(3H),3.14-3.38(3H),4.24(2H),7.11(1H),8.01(1H),8.35(1H),8.51(1H),8.94(1H),12.84(1H)ppm。
實例276 (7S)-4-({6-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在80℃下攪拌包含93mg(192μmol)(7S)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例276a製備)、4mL四氫呋喃、6.4mg碘化鉀、159mg碳酸鉀及42.8mg 3-氟氮雜環丁烷之混合物2.5天。添加6.4mg碘化鉀、53mg碳酸鉀及42.8mg 3-氟氮雜環丁烷且繼續攪拌1天。將混合物倒入氯化銨溶液中，濾出沈澱物且藉由層析法純化獲得14.0mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78-2.04(3H),2.13(1H),2.90(3H),2.95(2H),3.06-3.98(9H),3.12(3H),4.20(2H),5.07-5.36(1H),7.09(1H),8.01(1H),8.27(1H),8.51(1H),8.91(1H),12.86(1H)ppm。
實例276a (7S)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例110b製備)轉化550mg(1.86mmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得535mg(59%)標題化合物。
實例277 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例276使用吡咯啶轉化70mg(144μmol)(7S)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例276a製備)，在操作及純化後獲得4.0mg(5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.69(4H),1.84(1H),2.04(2H),2.16(1H),2.54(2H),2.62(2H),2.89(3H),2.95(2H),3.11(3H),3.15-3.40(4H),4.22(2H),7.09(1H),8.01(1H),8.16(1H),8.30(1H),8.51(1H),8.93(1H),12.84(1H)ppm。
實例278 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例276使用哌啶轉化71mg(146μmol)(7S)-4-{[6-(3-氯丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例276a製備)，在操作及純化後獲得9.0mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.38(2H),1.48(4H),1.84(1H),2.01(2H),2.17(1H),2.26-2.37(3H),2.42(2H),2.89(3H),2.95(2H),3.12(3H),3.14-3.30(3H),4.18(2H),7.08(1H),8.01(1H),8.18(1H),8.31(1H),8.51(1H),8.94(1H),12.83(1H)ppm。
實例279 [(7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮
類似於實例1使用嗎啉轉化100mg(221μmol)(7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例279a製備)，在操作及純化後獲得3.1mg(3%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.99(9H),1.85(1H),2.03(1H),2.95(2H),3.22(2H),3.32(1H),3.44-3.66(8H),3.80(2H),7.07(1H),7.98(1H),8.08(1H),8.42(1H),8.69(1H),12.79(1H)ppm。
實例279a (7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於中間物實例1a轉化780mg(1.63mmol)(7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例279b製備)，在操作及純化後獲得641mg(87%)標題化合物。
實例279a (7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於中間物實例1b使用6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例176a製備)轉化712mg(2.40mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例1c製備)，在操作及純化後獲得718mg(62%)標題化合物。
實例280 (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1b使用6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1H-吲唑-5-胺(根據中間物實例280a製備)轉化103mg(347μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例94a製備)，在操作及純化後獲得64.2mg(38%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.11(2H),2.32(1H),2.89(3H),2.94(2H),3.11(3H),3.17-3.30(3H),3.81-4.04(4H),5.34(1H),7.11(1H),8.02(1H),8.32(1H),8.54(1H),9.06(1H),12.84(1H)ppm。
實例280a 6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1H-吲唑-5-胺
類似於中間物實例94b轉化960mg(3.85mmol)5-硝基-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1H-吲唑(根據中間物實例280b製備)，在操作及純化後獲得542mg(64%)標題化合物。
實例280b 5-硝基-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1H-吲唑
類似於中間物實例94c使用(3S)-四氫呋喃-3-醇轉化1.00g(5.58mmol)5-硝基-1H-吲唑-6-醇(根據中間物實例94d製備)，在操作及純化後獲得530mg(38%)標題化合物。
實例281 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用(2R)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-胺(根據中間物實例281a製備)轉化113mg(286μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得91.8mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.09(3H),1.85(1H),2.10+2.17(1H),2.82-3.05(2H),2.90+3.16(3H),3.12-3.37(7H),3.43+3.63(1H),3.54(1H),4.00(3H),7.10(1H),8.01(1H),8.23(1H),8.48(1H),8.79+8.81(1H),12.86(1H)ppm。
實例281a (2R)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-胺
在50℃下加熱包含1.14g(5.61mmol)[(2R)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例281b製備)及14mL鹽酸(二噁烷中之4M)之混合物18小時。移除溶劑，殘餘物用乙醚蒸煮且乾燥沈澱物獲得423mg(51%)呈鹽酸鹽形式之標題化合物。
實例281b [(2R)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯
自1.83g氫化鈉(60%)移除礦物油且添加60mL四氫呋喃，隨後添加2.84mL碘甲烷及溶解於10mL四氫呋喃中之2.00g(11.4mmol)[(2R)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：119768-44-4)。在23℃ 下攪拌混合物4小時，添加甲醇且移除溶劑。添加二氯甲烷且藉由層析法純化懸浮液獲得946mg(41%)標題化合物。
實例282 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用(2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-胺(根據中間物實例282a製備)轉化113mg(286μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得87.7mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.09(3H),1.87(1H),2.15(1H),2.91+3.16(3H),2.94(2H),3.13-3.59(9H),3.98+4.00(3H),7.10(1H),8.01(1H),8.23(1H),8.46+8.48(1H),8.76+8.81(1H),12.86(1H)ppm。
實例282a (2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-胺
類似於中間物實例281a轉化797mg(3.92mmol)[(2S)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例282b製備)，在操作及純化後獲得404mg(74%)標題化合物。
實例282b [(2S)-2-甲氧基丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例281b轉化2.00g(11.4mmol)[(2S)-2-羥基丙基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：167938-56-9)，在操作及純化後獲得797mg(34%)標題化合物。
實例283 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用(2S)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-胺(根據中間物實例281a製備)轉化113mg(286μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得82.4mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.12(3H),1.85(1H),2.16(1H),2.72+2.95(3H),2.85-3.04(2H),3.11-3.48(5H),3.25+3.32(3H),3.97+4.00(3H),4.33+4.78(1H),7.10(1H),8.01(1H),8.22+8.24(1H),8.48(1H),8.75+8.80(1H),12.87(1H)ppm。
實例283a (2S)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-胺
類似於中間物實例281a轉化1.00g(4.92mmol)[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例283b製備)，在操作及純化後獲得446mg(62%)標題化合物。
實例283b [(2S)-1-甲氧基丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例281b轉化2.00g(11.4mmol)[(2S)-1-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：79069-13-9)，在操作及純化後獲得880mg(38%)標題化合物。
實例284 (7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用(2R)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-胺(根據中間物實例284a製備)轉化85mg(215μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例20a製備)，在操作及純化後獲得19.9mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.03+1.16(3H),1.87(1H),2.13(1H),2.73+2.95(3H),2.85-3.07(2H),3.13-3.45(5H),3.26+3.27(3H),4.00+4.01(3H),4.33+4.80(1H),7.11(1H),8.01(1H),8.23+8.24(1H),8.47+8.48(1H),8.78+8.81(1H),12.87(1H)ppm。
實例284a (2R)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-胺
類似於中間物實例281a轉化300mg(1.48mmol)[(2R)-1-甲氧基 丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例284b製備)，在操作及純化後獲得156mg(72%)標題化合物。
實例284b [(2R)-1-甲氧基丙-2-基]甲基胺基甲酸第三丁酯
類似於中間物實例281b轉化2.00g(11.4mmol)[(2R)-1-羥基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(CAS號：106391-86-0)，在操作及純化後獲得1.78g(76%)標題化合物。
實例285 [3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲烷酮
類似於實例1使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺轉化75mg(182μmol)(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例246a製備)，在操作及純化後獲得52.2mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.06(1H),2.08(6H),2.43(3H),2.79(1H),2.89(2H),3.05(1H),3.13(1H),3.29(1H),3.66(1H),3.88(1H),4.03(1H),4.24(1H),7.37(1H),7.89(1H),8.03(1H),8.13(1H),8.20(1H),12.99(1H)ppm。
來自WO2013/174744(A1)之參考實例 WO2013/174744(A1)之參考實例4 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(300mg)及3-(甲基磺醯基)丙基-1-胺鹽酸鹽(137mg)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(170mg)，隨後COMU(六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳離子鹽；422mg)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物分配於水與二氯甲烷之間，且有機層經硫酸鎂乾燥且蒸發。為了移除非所要雜質，將殘餘物分配於1N鹽酸水溶液與二氯甲烷之間，接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液，隨後二氯甲烷來平衡水層，繼而沈澱出目標化合物且藉由過濾分離(60mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.80-1.92(m,3H),2.05-2.16(m,1H),2.60-2.72(m,1H),2.91-3.01(m,5H),3.07-3.29(m,6H),7.45-7.56(m,2H),7.99(s,1H),8.05(s,1H),8.11(t,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.01(s,1H)。
MS(ESIpos)m/z=485[M+H]+。
WO2013/174744(A1)之參考實例5 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(400mg)及苯胺(399μL)於N,N-二甲基甲醯胺(12mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(915μL)，隨後添加T3P(丙基膦酸酐；3.13mL 50%乙酸乙酯溶液)，且在60℃下攪拌混合物4小時。為了驅使反應完成，添加苯胺(199μL)，隨後添加N,N-二異丙基胺(458μL)及T3P(0.78mL 50%乙酸乙酯溶液)，且再於40℃下攪拌混合物4小時。真空濃縮混合物且藉由製備型HPLC(方法Pl)純化殘餘物獲得255mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.85-1.98(m,1H),2.16-2.30(m,1H),2.84-3.42(m,5H，與水信號部分重疊)，7.05(t,1H),7.32(t,2H),7.46-7.57(m,2H),7.65(d,2H),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),10.10(s,1H),13.03(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=441[M+H]+。
WO2013/174744(A1)之參考實例6 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶- 7-甲酸(500mg)及異丙基胺(443μL)於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.09mL)，隨後添加T3P(丙基膦酸酐；3.71mL 50%乙酸乙酯溶液)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水，且傾析清液層。製備型HPLC(方法P1)純化殘餘物獲得226mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.09(d,6H),1.75-1.90(m,1H),2.00-2.14(m,1H),2.56-2.68(m,1H),2.86-2.98(m,2H),3.05-3.28(m,1H),3.80-3.96(m,1H),7.45-7.57(m,2H),7.83(d,1H),7.98(s,1H),8.06(s,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.01(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=407[M+H]+。
WO2013/174744(A1)之參考實例7 N-(環丙基甲基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(500mg)及環丙基甲基胺(451μL)於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.09mL)，隨後添加T3P(丙基膦酸酐；3.71mL 50%乙酸乙酯溶液)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。為了驅使反應完成，添加額外部分之環丙基甲基胺(451μL)、N,N-二異丙基胺(1.09mL)及T3P(3.71mL 50%乙酸乙酯溶液)，且在60℃下繼續攪拌4小時。將混合物添加至水中，且藉由過濾分離沈澱之粗 產物獲得足夠用於進一步加工之純度的目標化合物(510mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.09-0.24(m,2H),0.35-0.49(m,2H),0.81-1.01(m,1H),1.74-1.93(m,1H),2.02-2.16(m,1H),2.61-2.75(m,1H),2.88-3.05(m,4H),3.08-3.28(m,2H),7.44-7.58(m,2H),7.94-8.12(m,3H),8.20(s,1H),8.31(s,1H),13.00(br.s.,1H)。
MS(ESIpos)m/z=419[M+H]+。
WO2013/174744(A1)之參考實例9 4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
向4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(500mg)及3-(三氟甲基)苯甲基胺(1.14g)於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(1.36mL)，隨後添加T3P(丙基膦酸酐；4.64mL 50%乙酸乙酯溶液)，且在60℃下攪拌混合物2小時。真空略微弄鬆後，產物與水一起攪拌隔夜且藉由過濾分離粗產物。製備型HPLC(方法P3)獲得510mg目標化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.78-1.96(m,1H),2.08-2.21(m,1H),2.70-2.84(m,1H),2.95-3.04(m,2H),3.09-3.36(m,2H，與水信號重疊)，4.42(d,2H),7.45-7.68(m,6H),7.99(s,1H),8.06(s,1H),8.18-8.26(m,1H),8.31(s,1H),8.67(t,1H),12.98(br.s, 1H)。
MS(ESIpos)m/z=523[M+H]+。
WO2013/174744(A1)之參考實例66 (RS)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於實例1使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-胺轉化60mg(194μmol)(RS)-4-氯-N-異丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例2a製備)，在操作及純化後獲得8.4mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08(6H),1.86(1H),2.17(1H),2.62(1H),2.93(2H),3.10(1H),3.25(1H),3.87(1H),3.97(3H),7.09(1H),7.83(1H),7.99(1H),8.22(1H),8.46(1H),8.78(1H),12.83(1H)ppm。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。可利用此等組合物藉由向有需要之患者投與來實現所要藥理學效應。對本發明而言，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者無毒且無害之載劑，以使得任何可歸因於載劑之副作用不會使活性成分之有益效應失效。化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一 起，使用包括立即釋放、緩釋及延時釋放製劑之任何有效習知單位劑型經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
對於經口投與，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之助劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，本發明化合物可使用習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)與下各物組合製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭之表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其較能為患者接受之染料、著色劑及調味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑。適用於口服液體劑型之適合賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇類，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中可添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包衣。
分散性散劑及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在上文所述之額外賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水中油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。此類調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可較佳於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中可注射劑量之化合物形式非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜間)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，該液體諸如為水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、 植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及乙酸烷基胺；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及單甘油脂硫酸酯，及磺基丁二酸酯；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為了最小化或消除注射部位之刺激，此類組合物可含有非離子型界面活性劑，其具有較佳約12至約17之親水性-親油性平衡(HLB)。此類調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB之單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分的混合物。
用於非經腸調配物之說明性界面活性劑為以下類別：聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，及氧化乙烯與疏水性基質之高分子量加合物，藉由氧化丙烯與丙二醇縮合形成。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。此類懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑諸如為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十 六醇；氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於經直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明之方法中採用之另一調配物採用經皮傳送裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本發明化合物以控制量連續或非連續輸注。用於傳送藥物試劑之經皮貼片的建構及使用為此項技術中所熟知(參見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。此類貼片可經構造以持續、脈衝式或按需求傳遞醫藥劑。
用於非經腸投與之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械傳遞裝置向患者引入醫藥組合物。用於傳遞藥物試劑之機械傳遞裝置之建構及使用為此項技術中所熟知。例如向腦直接投與藥物之直接技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的此類可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國 專利第5,011,472號中。
本發明組合物視需要或必需時亦可含有其他習知醫藥學上可接受之混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可採用用於製備呈適當劑型之此類組合物之習知程序。此類成分及程序包括以下各自以引用的方式併入本文中之參考文獻中所述者：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投與途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末纖維素及活性炭)；氣霧劑推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯 甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳族糖漿、芳族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及依地酸(edetic acid))；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維 素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可脂、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精(vanillin))；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；水磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺 土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)； 增黏劑(實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：
無菌IV溶液：可使用無菌可注射水製造所要本發明化合物之5mg/mL溶液，且視需要調整pH值。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投與且以IV輸注形式經約60分鐘投與。
IV投與之凍乾粉末：可使用(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之本發明之所需化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg聚葡萄糖40製備無菌製劑。調配物使用無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20mg/mL之濃度，用生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL且經15-60分鐘藉由IV推注或IV輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液用於肌肉內注射：
50mg/mL所要水不溶性本發明化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：大多數膠囊單元藉由各自用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩片硬明膠膠囊來製備。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正位移泵將其注入熔融明膠中以形成 含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：大多數錠劑藉由習知程序製備，以使得劑量單元為100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製造之固體口服劑型。此等單元經口服用，不用水直接溶解及傳送藥物。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。此等液體藉由冷凍乾燥及固態提取技術固化成固體錠劑或囊片。藥物化合物可與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或泡騰組分壓縮產生無需水即可立即釋放的多孔性基質。
組合療法
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知使用，且可以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於用於同時投藥之混雜物(諸如調配物)中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所已知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於多於一個單位中的組合。非固定組合或部分套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或 分裝部分之套組之組分可單獨、依序、同時、並行或時間上錯開地投與。
本發明化合物可以單一藥劑之形式或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。本發明亦係關於此類組合。舉例而言，本發明化合物可與已知化學治療劑或抗癌劑(例如抗過度增生劑或其他適應症劑及其類似物)以及摻雜物或其組合進行組合。其他適應症劑包括(但不限於)抗代謝劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寜(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺格魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸 (clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、德舍瑞林(deslorelin)、氯化二溴螺銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin+estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依伯汀α(epoetin alfa)、依伯汀β(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、布突默單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆 (ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多醣(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依伯汀β(甲氧基PEG-依伯汀β)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚雌二醇磷酸酯(polyestradiol phosphate)、多醣-K(polysaccharide-K)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹 高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西索菲蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲洛磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
在一較佳實施例中，如本文所定義之通式(I)化合物與PI3K-AKT-mTOR路徑之一或多種抑制劑組合投與。雷帕黴素之哺乳動物目標 (mTOR)之抑制劑實例為Afinitor,Votubia(everolimus)。
一般而言，與本發明之化合物或組合物組合使用細胞毒性及/或細胞生長抑制劑將用以：(1)相較於單獨投與兩種藥劑產生減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，(2)獲得較少量所投與化學治療劑的投與，(3)相較於使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測，獲得在患者中良好耐受之化學治療且具有較少有害藥理學併發症，(4)在哺乳動物，尤其人類中獲得廣泛範圍不同癌症類型之治療，(5)在所治療患者中獲得較高反應率，(6)相較於標準化學療法在所治療患者中獲得較長存活時間，(7)獲得較長腫瘤進展時間，及/或(8)相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之情形，獲得至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感之方法
在本發明之獨特實施例中，本發明之化合物可用於使細胞對輻射敏感。亦即，在輻射處理細胞之前使用本發明化合物處理細胞，使細胞對DNA損傷及細胞死亡比未使用本發明化合物進行任何處理的細胞更敏感。在一個態樣中，用至少一種本發明化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中對細胞投與經包衣之一或多種本發明化合物以及習知放射療法。
本發明亦提供一種使細胞對細胞死亡更敏感之方法，其中在處理細胞引起或誘發細胞死亡之前用一或多種本發明化合物處理細胞。在一個態樣中，在用一或多種本發明化合物處理細胞之後，用至少一 種化合物，或至少一種方法或其組合處理細胞以處於音質正常細胞之功能或殺死細胞之目的引起DNA損傷。
在一個實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞使細胞對細胞死亡敏化之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及突變誘發劑。
在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞引起或誘發DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當路徑活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑抑制時導致DNA損傷；及在細胞中誘發生物化學改變，其中改變導致DNA損傷。藉由非限制性實例之方式，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且導致DNA損傷在細胞中異常積累。
在本發明之一個態樣中，在輻射或細胞中其他誘發DNA損傷之前向細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中，伴隨輻射或細胞中其他誘發DNA損傷向細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中，在開始輻射或細胞中其他誘發DNA損傷之後立即向細胞投與本發明化合物。
在另一態樣中，細胞為活體外的。在另一實施例中，細胞為活體內的。
如上文所述，已驚奇地發現，本發明之化合物有效抑制MKNK-1，且因此可用於治療或預防失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其其中失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由MKNK-1介導之疾病，諸如血液學腫瘤、 實體腫瘤及/或其癌轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦癌轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿學腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其癌轉移。
因此根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，詳言之涵蓋如本文所描述及定義之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物，用於治療或預防如上文所提及之疾病。
本發明之另一特定態樣因此為上述通式(I)化合物、或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，詳言之其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於預防或治療疾病。
本發明之另一特定態樣因此為上述通式(I)化合物之用途，其用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物。
前兩段中提及之疾病為具有失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，或伴隨失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，詳言之其中失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係由MKNK-1介導，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其癌轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦癌轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其癌轉移。
如本文所用，術語「不當」在本發明之情形內，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情況下，應理解為較佳意謂 反應低於或高於正常，且關聯、造成或引起該疾病病變。
較佳地，用於治療或預防疾病中，其中該疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其癌轉移。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移癌。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)：前列腺癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮內瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸部癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係常規地使用，例如處理或護理個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改良疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性相關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療此類病症，包括上文【先前技術】部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，此類癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。此類異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管新生性病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管新生性相關之病症及疾病的方法。
血管新生性之不當及異位表現可對生物有害。大量病理學病狀與額外血管生長相關。此等包括例如糖尿病性視網膜病變、局部缺血性視黃醛靜脈閉塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑變性[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、發炎、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄、血管移植再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤增大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管 之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增殖或涉及血管新生性之其他類型細胞增殖得以抑制、阻斷、減少、降低等，以及促使該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管新生性病症。
劑量及投與
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管新生性病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易地測定用於治療各種所要適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮而變化極大：所用特定化合物及劑量單位、投與模式、療程、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
待投與之活性成分之總量一般將在約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天範圍內，且較佳在約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天範圍內。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(其中在一定時間段內不給與患者藥物)可有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一或多次或低於每天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之每日平均劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每天經直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每天經陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每天吸入給藥方案 較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投與時間、投與途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
較佳地，該方法之疾病為血液學腫瘤、實體腫瘤及/或其癌轉移。
本發明之化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)腫瘤生長及癌轉移，尤其用於在有或無腫瘤生長之預治療之情況下治療所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或藥物特性之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文中所述之實例測試實驗用來說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
生物分析法
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式抑或以中位值形式報導，其中 ˙平均值(亦稱為算術平均值)代表所得值之總和除以所測試次數，且 ˙中位值代表該組值當以升序或降序排列時的中間數。若資料集中之值數目為奇數，則中位值為中間值。若資料集中之值數目為偶數，則中位值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，來自生物分析法之資料表示利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集計算的平均值或中位值。
分析法描述及生物資料 MKNK1激酶分析法
採用如以下段落中所述之MKNK1 TR-FRET分析來對本發明化合物之MKNK1抑制活性進行定量。
在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現系統表現且經由麩胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析純化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N端)及人類全長MKNK1(寄存編號BAA 19885.1之胺基酸1-424及T344D)之重組融合蛋白質係購自Carna Biosciences(產品號02-145)且用作酶。使用生物素標記肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(醯胺形式中之C端)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL MKNK1於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預先結合至酶。隨後藉由添加三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.1μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)於分析緩衝液中之3μL溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。MKNK1之濃度係視酶批次之活性加以調整，且經選擇以適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.05μg/ml之範圍內。藉由添加5μL的TR-FRET偵測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen[# 44921G]之1nM抗核糖體蛋白質S6(pSer236)-抗體及1nM LANCE EU-W1024標記之蛋白質G[Perkin-Elmer，產品號AD0071])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶 液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
MKNK1激酶高ATP分析
在本發明化合物與MKNK1一起預培育之後在高ATP下之MKNK1抑制活性係採用如以下段落中所述之基於TR-FRET之MKNK1高ATP分析來定量。
在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現系統表現且經由麩胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析純化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N末端)及人類全長MKNK1(寄存編號BAA 19885.1之胺基酸1-424及T344D)之重組融合蛋白質係購自Carna Biosciences(產品號02-145)且用作酶。使用生物素標記肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(醯胺形式中之C末端)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nL的測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio- One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的MKNK1於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預先結合至酶。隨後藉由添加3μL的三磷酸腺苷(ATP，3.3mM=>在5μL分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(0.1μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物，保持30分鐘之反應時間。MKNK1之濃度係視酶批次之活性加以調整，且經選擇以適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.003μg/mL之範圍內。藉由添加5μL的TR-FRET偵測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen[# 44921G]之1nM抗核糖體蛋白質S6(pSer236)抗體及1nM LANCE EU-W1024標記之蛋白質G[Perkin-Elmer，產品號AD0071])於EDTA水溶液(100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由連續稀釋各別地製 備之連續稀釋液，確切濃度可視所用吸液管而變)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。資料呈現在表1中。
表1(續)
在表2中，在上文所述MKNK1激酶高ATP分析法中以S對映異構體之IC50值形式測定之MKNK1抑制活性與13組相應化合物對之R對映異構體比較。活性比定義為R對映異構體與其相應S對映異構體之IC50值比率。在所有13組中，S對映異構體比相應R對映異構體抑制目標MKNK1有效8倍至172倍。
如自下文表3中呈現之資料可見，未預期到此等發現。
#：本專利申請案之參考實例
表3比較WO2013/174744(A1)中描述之6組化合物，其如下文所述針對R1攜帶二級醯胺部分。各外消旋混合物藉由對掌性HPLC分離且純對映異構體之活性如針對上文表2中所列之化合物所述測定。
相較於本發明中化合物之S對映異構體的高活性，表3中所列之化合物的最高活性比僅為3.9。
表3中所列之化合物結構：
表4表示目標激酶MKNK1相較於其他激酶組的本發明化合物之選擇性。本發明化合物顯示針對MKNK1激酶之整體高選擇性。
a：使用本發明化合物測試之激酶組。使用上文針對MKNK激酶及下文針對其他激酶所述之方案產生激酶抑制資料；若未另外描述，則分析法中所用之最終ATP濃度為10μM。
b：N表示目前用相應激酶測試之本發明化合物數目。參考實例2、15、22、25、27、29、39、41、43、69、79、82及89之化合物未包括在內。
c：MW表示用相應激酶測試之本發明化合物的IC50值[nM]之幾何平均值。
d選擇性定義為獨特激酶之MW-IC50與目標激酶MKNK1之MW-IC50的比率。
MKNK 2激酶高ATP分析
在本發明化合物用MKNK2預培育之後在其高ATP下之MKNK2抑制活性採用如以下段落中所述之基於TR-FRET之MKNK2高ATP分析來定量。
在昆蟲細胞中使用桿狀病毒表現系統表現、經由麩胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析法純化且在活體外用MAPK12活化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N端)及人類全長MKNK2(Genbank寄存編號NP_060042.2)之重組融合蛋白質係購自Invitrogen(產品號PV5608)且用作酶。使用生物素標記肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(醯胺形式中之C端)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL MKNK 2於分析緩衝水溶液[50mM HEPES pH 7.5、5mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以 允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，3.3mM=>在5μl分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(0.1μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為0.06μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。MKNK 2之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.0045μg/ml之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(5nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen[# 44921G]之1nM抗核糖體蛋白質S6(pSer236)-抗體及1nM LANCE EU-W1024標記之蛋白質G[Perkin-Elmer，產品號AD0071])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由連續稀釋各別地製備之連續稀釋液，確切濃度可視所用吸液管而變)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
EGFR激酶分析
本發明化合物之EGFR抑制活性採用如以下段落中所述之基於 TR-FRET之EGFR分析分析來定量。
自人類癌瘤A431細胞(Sigma-Aldrich，編號E3641)純化之表皮生長因子受體(EGFR)親和力用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL EGFR於分析水溶液[50mM Hepes/HCl pH 7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活化鄰釩酸鈉，0.005%(v/v)Tween-20]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。EGFR之濃度係視酶批次之活性而調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在3U/ml之範圍內。藉由添加5μl HTRF偵測試劑(0.1μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Tb-螯合劑，即來自Cis Biointernational之鋱螯合劑標記之抗-二氧磷基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-螯合劑PT66-Eu-穴狀化合物代替])於EDTA水溶液(80mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu螯合劑。隨後藉由量測PT66-Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，使用HTRF讀取器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)量測337nm下激發後 620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由連續稀釋各別地製備之連續稀釋液，確切濃度可視所用吸液管而變)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
CDK2/CycE激酶分析法
本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性採用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量。
在昆蟲細胞(Sf9)中表現且藉由麩胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析法純化的GST及人類CDK2與GST及人類CycE之重組融合蛋白可購自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL CDK2/CycE於分析緩衝水溶液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM正釩酸鈉、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.25μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為0.75μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。CDK2/CycE之濃度係視酶批次之活性調整，且經選 擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在130ng/ml之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗RB(pSer807/pSer811)抗體[# 558389]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES/NaOH中，pH 7.0)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
PDGFRß激酶分析
本發明化合物之PDGFRß抑制活性採用如以下段落中所述之PDGFRß HTRF分析來定量。
作為激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]、於昆蟲細胞[SF9]中表現且藉由親和層析法純化的含有人類PDGFRß之C端 片段(胺基酸561-1106)之GST-His融合蛋白。作為激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素標記聚Glu,Tyr(4：1)共聚物(編號61GT0BLA)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL PDGFRß於分析緩衝水溶液[50mM HEPES/NaOH pH 7.5、10mM MgCl2、2.5mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2.27μg/ml=>在5μL分析體積中之最終濃度為1.36μg/ml[約30nM])於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物25分鐘之反應時間。分析中PDGFRß之濃度係視酶批次之活性而調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約125pg/μL(在5μL分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μL HTRF偵測試劑(200nM抗生蛋白鏈菌素-XLent[Cis Biointernational]及1.4nM PT66-Eu-螯合劑，即來自Perkin Elmer之銪-螯合劑標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Eu-螯合劑PT66-Tb-穴狀化合物作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗生蛋白鏈菌素-XLent及PT66-Eu螯合劑。隨後藉由量測PT66-Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷 酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前在100倍濃縮儲備溶液之水準下藉由1：3連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Fyn激酶分析
於桿狀病毒感染昆蟲細胞中表現之人類T-Fyn之C端His6標記人類重組激酶域(購自Invitrogen，P3042)用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
在分析中，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One，Frickenhausen,Germany)中，添加2μL T-Fyn於水性分析緩衝液[25mM Tris/HCl pH 7.2，25mM MgCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使得在激酶反應開始之前測試化合物預結合於酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1.2μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。Fyn之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度為0.13nM。藉由添加5μL HTRF偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL[Cisbio Bioassays,Codolet,France)及0.66nM PT66-Eu-螯合劑，即來自Perkin Elmer之銪-螯合劑標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Cisbio Bioassays之PT66- Eu-螯合劑PT66-Tb-穴狀化合物作為替代])於EDTA水溶液(125mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.0)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗生蛋白鏈菌素-XL及PT66-Eu螯合劑。隨後藉由量測PT66-Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前在100倍濃縮儲備溶液之水準下藉由1：3連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Flt4激酶分析
本發明化合物之Flt4抑制活性採用如以下段落中所述之Flt4 TR-FRET分析來定量。
作為激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]、於昆蟲細胞[SF9]中表現且藉由親和層析法純化的含有人類Flt4之C端片段(胺基酸799-1298)之GST-His融合蛋白。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(醯胺形式之C端，購自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany) 中，添加2μL Flt4於分析緩衝水溶液[25mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mM EGTA及5mM ß-二氧磷基-甘油]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。分析中Flt4之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約120pg/μL(在5μL分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μL HTRF偵測試劑(200nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體(Codolet,France)於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Tb穴狀化合物。隨後藉由量測PT66-Tb穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前在100倍濃縮儲備溶液之水準下藉由1：3連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個 濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
TrkA激酶分析法
本發明化合物之TrkA抑制活性採用如以下段落中所述之TrkA HTRF分析來定量。
作為激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]、於昆蟲細胞[SF9]中表現且藉由親和層析法純化的含有人類TrkA之C端片段(胺基酸443-796)之GST-His融合蛋白。作為激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素標記聚Glu,Tyr(4：1)共聚物(編號61GT0BLA)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL TrkA於分析緩衝水溶液[8mM MOPS/HCl pH 7.0、10mM MgCl2、1mM二硫蘇糖醇、0.01%(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mM EDTA]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2.27μg/ml=>在5μL分析體積中之最終濃度為1.36μg/ml[約30nM])於分析緩衝液中之3μL溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。分析中TrkA之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約20pg/μL(在5μL分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μL HTRF偵測試劑(30nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1.4nM PT66-Eu-螯合劑，即來自Perkin Elmer之銪-螯合劑標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Eu-螯合劑PT66-Tb-穴狀化合物作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗生蛋白鏈菌素-XL665及PT66-Eu螯合劑。隨後藉由量測PT66-Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在HTRF讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至1nM範圍內之10種不同濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，在分析之前在100倍濃縮儲備溶液之水準下藉由1：3連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Bub1激酶分析
本發明化合物之Bub1抑制活性採用如以下段落中所述之Bub1TR-FRET分析來定量。
使用在昆蟲細胞(Hi5)中表現且藉由Ni-NTA親和層析法及隨後尺寸排阻層析法純化的人類Bub1之N端His6標記之重組催化區(胺基酸704-1085)作為酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Bub1於分析緩衝水溶液[50mM Tris/HCl pH 7.5、10mM 氯化鎂(MgCl2)、200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM鄰釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、 0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)、1×完全不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。Bub1之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在200ng/ml之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗-磷酸基-絲胺酸抗體[Merck Millipore，目錄號35-002]及0.4nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物-標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每 個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Plk1激酶分析
本發明化合物之Plk1抑制活性採用如以下段落中所述之Plk1 TR-FRET分析來定量。
使用重組人類Plk1激酶結構域(胺基酸33-345)作為酶。為了產生此蛋白質，N端GST、凝血酶裂解位點(AAAPFTLVPRGS)及Plk1激酶結構域之重組融合蛋白在桿狀病毒感染之昆蟲細胞(Hi5)中表現且結合於麩胱甘肽-瓊脂糖。在洗滌步驟後，Plk1激酶結構域藉由與凝血酶一起培育自麩胱甘肽-瓊脂糖釋放且藉由尺寸排阻層析法純化。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-KKLNRTLSFAEPG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Plk1於分析緩衝水溶液[50mM Hepes pH 7.0、10mM氯化鎂(MgCl2)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.05%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.001%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、1×完全不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.4μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為0.84μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。Plk1之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.5ng/μl之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.4μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗-磷酸基-絲胺酸抗體 [Merck Millipore，目錄號35-002]及1.5nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物-標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.12%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Tbk1激酶分析
本發明化合物之Tbk1抑制活性採用如以下段落中所述之Tbk1TR-FRET分析來定量。
在昆蟲細胞中表現且藉由Ni-NTA親和層析法純化之組胺酸標記之重組人類全長Tbk1購自Life Technologies(產品號PR5618B)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-GDEDFSSFAEPG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Tbk1於分析緩衝水溶液[50mM Hepes pH 7.0、10mM氯化鎂(MgCl2)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.05%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、1×完全不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>5μL分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。Tbk1之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.01ng/μl之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.4μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1.5nM抗-磷酸基-絲胺酸抗體[Merck Millipore，目錄號35-002]及0.75nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物-標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.12%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制， 不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Fms激酶分析
本發明化合物之Fms抑制活性採用如以下段落中所述之Fms TR-FRET分析來定量。
在桿狀病毒感染之Sf9昆蟲細胞中表現且藉由GST親和層析法純化的人類Fms之C端片段(GenBank entry NM_005211.2中之胺基酸543-972)與N端GST-HIS6--標籤之重組融合蛋白質購自Proqinase(產品號0512-0000-1,CSF1-R)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nL測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Fms於分析緩衝水溶液[25mM Hepes pH 7.5、10mM氯化鎂(MgCl2)、2mM二硫蘇糖醇(DTT)、5mM ß-甘油磷酸酯、0.5mM EGTA 0.01%(v/v)Trition X-100(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。Fms之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.03ng/μl之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Pim-1激酶分析
本發明化合物之Pim-1-抑制活性採用如以下段落中所述之Pim-1 TR-FRET分析來定量。
在大腸桿菌細胞中表現且使用麩胱甘肽瓊脂糖凝膠純化的N端GST標記之重組人類全長Pim-1購自Millipore(產品號14-573)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ttds-YRRRHLSFAEPG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Jerini Peptide Technologies公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Pim-1於分析緩衝水溶液[25mM Hepes pH 7.5、10mM氯化鎂(MgCl2)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM鄰釩酸鈉、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.015%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、1×完全不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物20分鐘之反應時間。Pim-1之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.1pg/μl之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗-磷酸基-絲胺酸抗體[Merck Millipore，目錄號35-002]及0.5nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物-標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.12%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷 酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Flt3激酶分析
本發明化合物之Flt3抑制活性採用如以下段落中所述之Flt3 TR-FRET分析來定量。
在桿狀病毒感染之Sf21昆蟲細胞中表現且藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和層析法純化的N端GST標記之人類Flt3之重組催化域(胺基酸564-末端)購自Millipore(目錄號14-500)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Flt3於分析緩衝水溶液[25mM Hepes pH 7.5、10mM氯化鎂(MgCl2)、2mM二硫蘇糖醇(DTT)、5mM ß-甘油磷酸酯、0.5mM EGTA 0.01%(v/v)Trition X-100(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。Flt3之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.2nM之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及3nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies，Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
FGFR1激酶分析
本發明化合物在與FGFR1一起預培育後的FGFR1抑制活性可採用如以下段落中所述的基於TR-FRET之FGFR1分析法定量。
使用桿狀病毒表現系統在SF9昆蟲細胞中表現且經麩胱甘肽瓊脂糖凝膠親和層析法純化的麩胱甘肽-S-轉移酶(GST，N端)、His6-標籤、凝血酶裂解位點及人類FGFR1之胞內部分(GenBank entry NM_015850中之胺基酸400-800)的重組融合蛋白質購自Proqinase(產 品號0101-0000-1)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK(醯胺形式中之C端)，其購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
在分析中，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl FGFR1於水性分析緩衝液[8mM MOPS pH 7.0、10mM乙酸鎂，1.0mM二硫蘇糖醇，0.05%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.07%(v/v)Tween-20(Sigma)、0.2mM EDTA]中之溶液，且在22℃下培育混合物15分鐘，以使得在激酶反應開始之前測試化合物預結合於酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.16μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為0.1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。FGFR1之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.083μg/ml之範圍內。藉由添加5μl HTRF偵測試劑(25nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Eu-螯合劑，即來自Perkin Elmer之銪-螯合劑標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Eu-螯合劑PT66-Tb-穴狀化合物作為替代])於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。 將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由連續稀釋各別地製備之連續稀釋液，確切濃度可視所用吸液管而變)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且使用內部軟體計算IC50值。
GSK3ß激酶分析法
本發明化合物在用GSK3ß預培育之後的GSK3ß抑制活性可採用如以下段落中所述之基於TR-FRET之GSK3ß分析來定量。
使用桿狀病毒表現系統在昆蟲細胞中表現、經Ni2+/NTA瓊脂糖親和層析法純化的具有胺基酸殘基取代H350L之N端His6標記之重組人類全長GSK3ß(寄存編號EMBL L33801)購自Millipore(產品號14-306)且用作酶。使用生物素標記肽生物素-Ahx-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ-pS-EDEEE(醯胺形式中之C端)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl GSK3ß於分析緩衝水溶液[5mM MOPS pH 6.5、1mM MgCl2、2.5mM乙酸鎂、1.0mM、0.002%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(16.7μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為1μM)及抗生蛋白鏈菌素-XL665(0.25μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.15μM[Cisbio Bioassays,Codolet,France])於分析緩衝液中之溶液來使激酶 反應開始，且在22℃下培育所得混合物15分鐘之反應時間。GSK3ß之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度為約0.26U/ml。藉由添加5μl 6nM抗-磷酸基Fos(pS374)抗體(純系名稱34E4，產品號0118-100/Fos-34E4，來自nanoTools Antikörpertechnik in Teningen,Germany)及0.6nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠-IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於100mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由連續稀釋各別地製備之連續稀釋液，確切濃度可視所用吸液管而變)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且使用內部軟體計算IC50值。
c-套組激酶分析
本發明化合物之c-套組抑制活性採用如以下段落中所述之c-套組TR-FRET分析來定量。
在SF-9細胞中表現的N端GST-HIS6標記之重組人類c-套組激酶結構域(NCBI/Protein entry NP_000213.1中之胺基酸544-976)用作激酶。 作為激酶反應之受質，使用生物素標記之聚-(Glu,Tyr)共聚物(Cisbio Bioassays,France)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl c-套組於分析水溶液[50mM Hepes pH 7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM活化鄰釩酸鈉、0.001%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.05μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.03μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。c-套組之濃度視酶批次之活性調整且經選擇適於使分析在線性範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.1μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(80mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定 盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Nek2激酶分析
本發明化合物用Nek2預培育之後的Nek2抑制活性可採用如以下段落中所述之基於TR-FRET之Nek2分析來定量。
在昆蟲細胞中表現、經Ni2+/NTA瓊脂糖親和層析法純化的C端His6標記之重組人類全長Nek2(Genbank寄存編號NP_002488)購自Life Technologies(formerly Invitrogen，產品號PV4026)且用作酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-HRGLRASFAEPG(醯胺形式中之C端)，其購自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Nek2於分析緩衝水溶液(50mM MOPS pH 7.5、10mM MgCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM活化鄰釩酸鈉、0.01%(w/v)牛血清白蛋白、1×完全不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物[Roche])中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.4μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.25μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物30分鐘之反應時間。Nek2之濃度係視酶批次之活性而調節，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度為約0.06ng/μl。藉由添加5μl 1.5nM抗-磷酸基-絲胺酸抗體[Merck Millipore,「STK antibody」，目錄號35-002]、0.6nM LANCE EU-W1024標記之 抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])及抗生蛋白鏈菌素-XL665(0.125μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.063μM[Cisbio Bioassays,Codolet,France])於EDTA水溶液(50mM EDTA,0.1%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Eu螯合劑至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由連續稀釋各別地製備之連續稀釋液，確切濃度可視所用吸液管而變)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Ins-R激酶分析
化合物針對胰島素受體激酶活性的抑制活性可採用如以下段落中所述之Ins-R TR-FRET分析來定量。
在SF-9細胞中表現且藉由GST親和層析純化的人類胰島素受體(Ins-R)之N端GST標記之重組C端片段(GenBank entry NM_000208中之胺基酸989-1382)購自ProQinase(Freiburg,Germany)且用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記聚-(Glu,Tyr)共聚物(Cis biointernational,France)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Ins-R於分析緩衝水溶液[50mM HEPES pH 7.0、15mM MnCl2、1mM二硫蘇糖醇、0.1mM鄰釩酸鈉、0.015%(v/v)PEG20000]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(12nM=>5μL分析體積中之最終濃度為7nM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物15分鐘之反應時間。
Ins-R之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在84pg/μl之範圍內。藉由添加5μl HTRF偵測試劑(0.1μM抗生蛋白鏈菌素-XLent[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(80mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定 盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
KDR激酶分析
本發明化合物之KDR抑制活性採用如以下段落中所述之KDR TR-FRET分析來定量。
在SF-9細胞中表現且經GST-親和層析法純化的人類KDR之N端GST標記之重組C端片段(NCBI/Protein entry NP_002244.1中之胺基酸807-1356)用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG(酸形式中之C端)，其可購自例如Biosyntan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl KDR於分析緩衝水溶液[50mM HEPES pH 7.0、25mM MgCl2、5mM MnCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.1mM活化鄰釩酸鈉、0.001%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.83μM=>5μl分析體積中之最終濃度為0.5μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物45分鐘之反應時間。KDR之濃度視酶批次之活性調整且經選擇適於使分析在線性範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.08μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及3nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺 酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(125mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
使用2mM ATP之Mps-1激酶分析
本發明化合物在2mM ATP下之Mps-1抑制活性可採用如以下段落中所述之Mps-1 TR-FRET分析來定量。
N端GST標記之人類全長重組Mps-1激酶(購自Invitrogen,Karslruhe,Germany，目錄號PV4071)用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosynthan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Mps-1於分析緩衝液[25mM HEPES pH 7.7、10mM MgCl2、2mM DTT、0.1mM活化鄰釩酸鈉、0.05%(w/v)BSA、0.001%(v/v)Pluronic F-127]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至Mps-1。隨後藉由添加3μl 16.7μM三磷酸腺苷(ATP，3.3mM=>5μl分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。分析中Mps-1之濃度係視酶批次之活性而調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約0.25nM(5μl分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(100mM HEPES pH 7.5、0.1% BSA、40mM EDTA、140nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]、1.5nM抗-磷酸基(Ser/Thr)-銪-抗體[#AD0180,Perkin-Elmer,Germany](可使用2nM未經標記之抗-磷酸基ser/thr-pro抗體MPM-2[Millipore目錄號05-368]與1nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077]之混合物代替1.5nM抗-磷酸基(Ser/Thr)-銪-抗體))中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗-磷酸基(Ser/Thr)-銪-抗體。隨後藉由量測銪標記之抗-磷酸基(Ser/Thr)抗體至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在Viewlux TR-FRET讀取器(Perkin-Elmer,Germany)中量測在350nm下激發後620nm及665nm處之螢光發射。「空白校正之標準化比率」(Viewlux特定讀數，類似於665nm處之發射與622nm處之發生的傳統比率，其中在計算比率之前自665nm信號減去空白及Eu供體串擾)用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20 μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
使用10μM ATP之Mps-1激酶分析
本發明化合物在10μM ATP下之Mps-1-抑制活性採用如以下段落中所述之Mps-1 TR-FRET分析來定量。
N端GST標記之人類全長重組Mps-1激酶(購自Invitrogen,Karslruhe,Germany，目錄號PV4071)用作激酶。作為激酶反應之受質，使用生物素標記肽生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG(醯胺形式中之C端)，其可購自例如Biosyntan公司(Berlin,Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Mps-1於分析緩衝液[25mM HEPES pH 7.7、10mM MgCl2、2mM DTT、0.1mM活化鄰釩酸鈉、0.05%(w/v)BSA、0.001%(v/v)Pluronic F-127]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以允許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至Mps-1。隨後藉由添加3μl 16.7μM三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及肽受質(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。分析中Mps-1之濃度係視酶批次之活性而調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約0.25nM(5μl分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(100mM HEPES pH 7.5、0.1% BSA、40mM EDTA、140nM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]、1.5nM抗-磷酸基(Ser/Thr)-銪-抗體[#AD0180,Perkin-Elmer, Germany](可使用2nM未經標記之抗-磷酸基ser/thr-pro抗體MPM-2[Millipore目錄號05-368]與1nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077]之混合物代替1.5nM抗-磷酸基(Ser/Thr)-銪-抗體))中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使得生物素標記磷酸化肽結合於抗-磷酸基(Ser/Thr)-銪-抗體。隨後藉由量測銪標記之抗-磷酸基(Ser/Thr)抗體至抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在Viewlux TR-FRET讀取器(Perkin-Elmer,Germany)中量測在350nm下激發後620nm及665nm處之螢光發射。「空白校正之標準化比率」(Viewlux特定讀數，類似於665nm處之發射與622nm處之發生的傳統比率，其中在計算比率之前自665nm信號減去空白及Eu供體串擾)用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
Tie-2激酶分析
本發明化合物之Tie-2抑制活性採用如以下段落中所述之Tie-2 TR-FRET分析來定量。
在昆蟲細胞(Hi-5)中表現且藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和層析法純化的GST及Tie-2之胞內域的重組融合蛋白質用作激酶。或者，可使用市售GST-Tie2融合蛋白質(Merck Millipore,Dundee,Scotland)。使用生物素標記肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(醯胺形式中之C端)作為激酶反應之受質，其可購自例如Biosyntan GmbH公司(Berlin, Germany)。
對於分析，將50nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液吸取至黑色低容量384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl Tie-2於分析緩衝水溶液[50mM HEPES pH 7.0、10mM MgCl2、0.5mM MnCl2、1.0mM二硫蘇糖醇、0.01% Nonidet-P40、蛋白酶抑制劑混合物(來自Roche之「完全w/o EDTA」，1錠劑/2.5ml)]中之溶液且混合物在22℃下培育15分鐘以容許在激酶反應開始之前測試化合物預結合至酶。隨後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及受質肽(1.67μM=>5μl分析體積中之最終濃度為1μM)於分析緩衝液中之溶液來使激酶反應開始，且在22℃下培育所得混合物60分鐘之反應時間。Tie-2之濃度係視酶批次之活性調整，且經選擇適於使分析在線性範圍內，典型濃度在0.7ng/μl之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XLent[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及2nM PT66-Tb-穴狀化合物，即來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸基-酪胺酸抗體[亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-穴狀化合物PT66-Eu-螯合劑代替])於EDTA水溶液(90mM EDTA，0.28%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES中，pH 7.5)中之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1小時，以使磷酸化生物素標記肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後藉由量測Tb-穴狀化合物至抗生蛋白鏈菌素-XLent之共振能量轉移來評估磷酸化受質之量。因此，在TR-FRET讀取器，例如Rubystar或Pherastar(皆來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中量測350nm下激發後620nm及665nm下之螢光發射量。665nm及622nm處之發射比用作磷酸化受質之量的量度。將資料標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，不包括酶的所有其他分析組分=100%抑制)。通常，在同一微量滴定 盤上以20μM至0.1nM範圍內之11種不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，在分析之前在DMSO中之100倍濃縮溶液之水準下藉由1：3.4連續稀釋各別地製備之連續稀釋液)對測試化合物進行測試，每個濃度獲取兩個值，且計算IC50值。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析可用以量測細胞溶解物中內源性eIF4E之磷酸化。AlphaScreen SureFire技術允許偵測細胞溶解物中之磷酸化蛋白質。在此分析中，僅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成之夾心抗體複合物由AlphaScreen供體及受體珠粒捕捉，從而使其緊密接近。供體珠粒之激勵引起單峰氧分子之釋放，其觸發受體珠粒中之能量轉移級聯，從而導致光在520-620nm下發射。
A549細胞中在20% FCS刺激下之Surefire EIF4e Alphascreen
在分析中，使用皆來自Perkin Elmer之AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K分析套組及AlphaScreen ProteinA套組(用於10K分析點)。
第一天，將50.000個A549細胞以每孔100μL於生長培養基(DMEM/Hams' F12與穩定麩醯胺酸，10% FCS)中塗佈於96孔盤中，且在37℃下培育。在細胞附著之後，將培養基換為饑餓培養基(DMEM，0.1% FCS，無葡萄糖，有麩醯胺酸，補充有5g/L麥芽糖)。第二天，將測試化合物於50μL饑餓培養基中連續稀釋為最終DMSO濃度為1%，且將其以視測試化合物之活性而高至10μM至低至10nM範圍內之最終濃度添加至測試盤中之A549細胞中。在37℃下培育經處理之細胞2小時。37μl FCS添加至孔(=最終FCS濃度為20%)中，歷時20分鐘。隨後移除培養基且藉由添加50μL溶解緩衝液使細胞溶 解。隨後在盤式振盪器上攪動盤10分鐘。10分鐘溶解時間之後，將4μL溶解產物轉移至384孔盤(來自Perkin Elmer之Proxiplate)中，且添加5μL含有AlphaScreen受體珠粒之反應緩衝液加活化緩衝液混合物。用TopSeal-A黏合膜密封盤，在室溫下在盤式振盪器上溫和地攪動2小時。隨後，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供體珠子之稀釋緩衝液，且再次用TopSeal-A黏合膜將盤密封，且用箔將其覆蓋。在室溫下在溫和攪拌下再進行2小時培育。隨後在EnVision讀取器(Perkin Elmer)中用AlphaScreen程式量測盤。各資料點(化合物稀釋)一式三份量測且計算IC50值。
增殖分析
可用於測試本發明化合物之腫瘤細胞增殖分析涉及Promega®開發的稱為Cell Titer-Glow® Luminescent Cell Viability Assay之讀數(B.A.Cunningham,「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays,Modern kits ease quantification of cell growth」,The Scientist 2001,15(13),26；S.P.Crouch等人，「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」,Journal of Immunological Methods 1993,160,81-88)，其量測細胞增殖之抑制。發光信號之產生對應於所存在之ATP之量，所存在之ATP之量與代謝活性(增殖)細胞數目成正比。
活體外腫瘤細胞增殖分析：
將培養之腫瘤細胞(MOLM-13(獲自DSMZ # ACC 554之人類急性骨髓白血病細胞)、JJN-3(獲自DSMZ # ACC 541之人類漿細胞白血病細胞)、Ramos(RA1)(獲自ATCC # CRL-159之人類伯基特氏淋巴瘤細胞(Burkitt's lymphoma cell)))於100μL補充有10%胎牛血清之其各自生長培養基中以2,500個細胞/孔(JJN-3)、3,000個細胞/孔(MOLM-13)、4,000個細胞/孔(Ramos(RA1))之密度接種96孔多孔滴定盤(Costar 3603黑色/透明底部)中。在24小時之後，量測一個板(0點板)之細胞活力。因此，70μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄號G755B及G756B))添加至零點板中。將板在迴轉式震盪器上混合兩分鐘，以確保細胞溶解且在室溫下在黑暗中培育10分鐘以使發光信號穩定化。在VICTOR 3板讀取器上對樣品進行讀數。同時，連續測試化合物稀釋於生長培養基中，且將50μL 3×稀釋液/孔吸入測試板(最終濃度：0μM，以及在0.001-30μM範圍內)。溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.3%-0.4%。細胞在測試物質存在下培育3天。將105μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄號G755B及G756B))添加至測試孔中。將板在迴轉式震盪器上混合2分鐘，以確保細胞溶解且在室溫下在黑暗中培育10分鐘以使發光信號穩定化。在VICTOR 3板讀取器上對樣品進行讀數。藉由將量測值根據零點板之吸光度值(=0%)及未處理(0μm)細胞之吸光度(=100%)標準化，來計算以百分比表示的細胞數目變化。
用於增殖分析之細胞株概述
因此，本發明化合物有效抑制一或多種激酶且因此適於治療或預防具有失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其是其中該失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係由MKNK介導，更特 定言之其中該具有失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其癌轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦癌轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其癌轉移。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 噻吩并嘧啶
<130> BHC133053
<160> 19
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
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<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 2
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK
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<210> 4
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<212> PRT
<213> 未知
<220>
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<212> PRT
<213> 未知
<220>
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<210> 6
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<212> PRT
<213> 未知
<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> 生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG
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<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG
<400> 19

Claims (22)

  1. 一種通式(I)化合物， 其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子或鹵素原子；R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：氰基-、-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-S(=O)(=NH)R6、-N(H)R7、-N(R6)R7、-N(R6)R11；R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C3-C6烯基-、C3-C6炔基-，-(CH2)q-(C3-C7環烷基)、-(CH2)p-O-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(C4-C7環烯基)、-(CH2)p-O-(C4-C7環烯基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)p-O-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)p-O-(4至10員雜環烯基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(CH2)p- O-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9；R4表示C1-C4烷基-；其中該C1-C4烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：HO-、C1-C3烷氧基-、-CN、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9、-C(=O)N(R7)R8；或N(R3)R4一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：-(CH2)q-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R10、-C(=O)N(R8)R9、-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；R5表示氫原子或選自以下之基團：C1-C5烷基-、-(CH2)m-(C3-C7環烷基),-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基、苯基-；其中該C3-C7環烷基-及該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；R6表示氫原子或C1-C4烷基-； R7表示C1-C4烷基-、C3-C4烯基-或C1-C3烷氧基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次；或N(R6)R7一起表示3至10員雜環烷基-或4至10員雜環烯基；其中該3至10員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；R8表示氫原子或C1-C4烷基-；R9表示氫原子或C1-C6烷基-；或N(R8)R9一起表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：鹵基-、-OH、-N(R7)R8、C1-C3烷基-；R10表示-(CH2)m-(C3-C7環烷基)、C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基-；R11表示選自以下之基團：C1-C5烷基-、-(CH2)n-(C3-C7環烷基)，-(CH2)n-(3至10員雜環烷基)；其中該C1-C5烷基-視情況經鹵素原子或選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氰基、-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10；其中該C3-C7環烷基-及該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；m表示整數0、1或2；n表示整數0、1或2；p表示整數2或3；及 q表示整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：-OR5、-SR6、-S(=O)2R6、-N(H)R7、-N(R6)R7；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R2d表示氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：-OR5、-SR6、-N(R6)R7；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中：R2d表示C1-C3烷氧基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中：R3表示選自以下之基團：C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-、-(CH2)q-(C3-C7環烷基)，-(CH2)q-(3至10員雜環烷基)，-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-雜芳基，-S(=O)2-R6；其中該C1-C6烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次或三次：氟-、C1-C3烷氧基-、HO-、-N(R8)R9； R4表示C1-C3烷基-；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次、兩次或三次：氟-、HO-、C1-C3烷氧基-、-N(R8)R9、-N(R7)R8、-C(=O)N(R8)R9，或N(R3)R4一起表示3至10員雜環烷基-；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或不同地取代一次或兩次：氟-、-OH、-N(R7)R8、-N(R8)R9、C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)N(R8)R9、-芳基、-(C1-C3烷基)-N(R8)R9；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1、2、3及5中任一項之化合物，其中：R5表示氫原子或C1-C5烷基-、C3-C7環烷基-或三氟甲基-；其中該C1-C5烷基-經選自以下之基團取代一次：-N(R8)R9、-N(R8)C(=O)R10、-疊氮基；或R5表示-(CH2)m-(3至10員雜環烷基)；其中該3至10員雜環烷基-視情況經選自以下之基團取代一次：氰基、-N(R8)R9、-C(=O)-O-R9；及m表示整數0或1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中： R6表示氫原子或C1-C4烷基-；及R7表示C1-C4烷基-或C3-C4烯基-；其中該C1-C4烷基-視情況經-OH或-N(R8)R9取代一次，或N(R6)R7一起表示3至7員雜環烷基-；其中該3至7員雜環烷基-視情況經-N(R8)R9取代一次；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中：R8表示氫原子或C1-C2烷基-；及R9表示氫原子或C1-C2烷基-；或N(R8)R9一起表示3至7員雜環烷基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  9. 如請求項1之化合物，其中：R1表示-C(=O)N(R3)R4；R2a表示氫原子；R2b表示氫原子；R2c表示氫原子；R2d表示C1-C3烷氧基-；N(R3)R4一起在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R3)R4一起表示選自以下之6員單環雜環烷基-：哌啶基-、哌嗪基-及嗎啉基-；其中該6員單環雜環烷基-視情況經選自以下之基團相同地或 不同地取代一次或兩次：-N(CH3)CH3、甲基-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-乙基-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d] 嘧啶-7-基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，1-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈，(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(氧雜環丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基乙基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮， [(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，4-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲醯胺，{4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5，6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-乙基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， (7S)-N-環丙基-N-[3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-雙[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(吡啶-2-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-苯甲基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(4S,5R)-3-({(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮，(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲 基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(吡咯啶-1-基)甲酮，1-({(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-雙(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-乙基-N-(丙-2-基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](吡咯啶-1-基)甲酮，[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-雙(2-羥基乙基)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲 酮，[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N,N-二甲基-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-[(6-羥基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[甲基(丙-2-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[(2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)- N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-丁基-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(2-疊氮基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(3-疊氮基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(3-胺基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H- 吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮，[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， (7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-N,N-二(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[甲基(丙-2-烯-1-基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[4-氟-6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-{[6-(2-胺基乙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮，[(7S)-4-({6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲酮，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4- 基]甲酮，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮，[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][(7S)-4-({6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][(7S)-4-({6-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮{(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮， {(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-胺基丙基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-4-[(6-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-胺基丙-2-基]氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮，(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N- 甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(3-羥基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-丙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(1H-吲唑-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(3-氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯，[(7S)-4-({6-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]-1H-吲唑-5-基}胺基)- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-丙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮，(7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2,2-二甲基丙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， {(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[3-(哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮，[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{3-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯，(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲 酮，[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(丙基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-乙基-N-甲氧基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-甲氧基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(環戊基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-{[6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲唑- 5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-{[6-(環己基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3RS)-3-氟哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，2,5-二氫-1H-吡咯-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(硫代嗎啉-4-基)甲酮，(3,3-二氟吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,2-氧氮雜環己烷-2-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(1,2-噁唑啶-2-基)甲酮，(7S)-N-乙氧基-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-N-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-乙氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基][(7S)-4-{[6-(丙-2-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮，{(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮， {(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-4-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{(7S)-4-[(6-氯-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，{(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮，{(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮，(7S)-4-[(6-溴-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲 酮，[(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-4-{[6-(二甲基胺基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[(3-羥基-3-甲基丁基)(甲基)胺基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)(甲基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)胺基]乙基}胺基甲酸第三丁酯，(7S)-N-甲基-4-{[6-(吡咯啶-1-基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺， 氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，[(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁酯，(7S)-4-[(6-{2-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸甲酯，{(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸丙-2- 基酯，{(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸丙-2-基酯，{2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]乙基}胺基甲酸乙酯，{(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸乙酯{(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]丙基}胺基甲酸甲酯，3-[(5-{[(7S)-7-(二甲基胺甲醯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，3-[(5-{[(7S)-7-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，3-[(5-{[(7S)-7-{[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]羰基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-1H-吲唑-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，[(7S)-4-{[6-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基][(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[2-(丙醯基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基} 胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[2-(丁醯基胺基)乙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-[(6-{2-[(3-甲基丁醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-{2-[(3,3-二甲基丁醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-{2-[(環戊基乙醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-{2-[(環己基乙醯基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-{2-[(2,2-二甲基丙基)胺基]乙氧基}-1H-吲唑-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-({6-[3-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-N,N-二甲基-4-({6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[(7S)-4-{[6-(2,2-二甲基丙氧基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基](嗎啉-4-基)甲酮， (7S)-N,N-二甲基-4-({6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1H-吲唑-5-基}胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，(7S)-4-[(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)胺基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺，[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基][(7S)-4-{[6-(甲基硫基)-1H-吲唑-5-基]胺基}-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮，或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  11. 一種製備如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物之方法，在該方法中，使通式(VII)之中間化合物： 其中R1如請求項1至10中任一項所定義，且LG表示離去基；與通式(II)化合物反應： 其中R2a、R2b、R2c及R2d如請求項1至10中任一項所定義；藉此提供通式(I)化合物： 其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如請求項1至10中任一項所定義。
  12. 一種製備如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物之方法，在該方法中，使通式(V)之中間化合物： 其中R2a、R2b、R2c及R2d如請求項1至10中任一項所定義；與通式(VI)化合物反應：R3R4-NH(VI)其中R3及R4如請求項1至10中任一項所定義；藉此提供通式(I)化合物： 其中R1、R2a、R2b、R2c及R2d如請求項1至10中任一項所定義。
  13. 如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧 化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療或預防疾病。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  15. 一種醫藥組合，其包含：一或多種選自如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物的第一活性成分；及一或多種選自化學治療抗癌劑之第二活性成分。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物之用途，其係用於預防或治療疾病。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物之用途，其係用於製備用以預防或治療疾病之藥劑。
  18. 如請求項13、14或17之用途，其中該疾病為具有失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其是其中該失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係由MKNK-1路徑介導，更特定言之其中該具有失控之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群；惡性淋巴瘤；頭頸部腫瘤，包括腦腫瘤及腦癌轉移；胸部腫瘤，包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤；內分泌腫瘤；乳房腫瘤及 其他婦科腫瘤；泌尿系統腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤；皮膚腫瘤；及肉瘤，及/或其癌轉移。
  19. 一種通式(VII)化合物， 其中R1如請求項1至10中任一項所定義，且LG表示離去基。
  20. 如請求項19之通式(VII)化合物之用途，其係用於製備如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物。
  21. 一種通式(V)化合物， 其中R1如請求項1至10中任一項所定義，且LG表示離去基。
  22. 如請求項21之通式(V)化合物之用途，其係用於製備如請求項1至10中任一項之通式(I)化合物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
EA034440B1 (ru) * 2015-10-29 2020-02-07 Эффектор Терапьютикс, Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО-, ПИРАЗОЛО-, ИМИДАЗОПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ Mnk1 И Mnk2
EP3368530A1 (en) * 2015-10-29 2018-09-05 Effector Therapeutics Inc. Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers
CN106727587A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 李娜 一种治疗心律失常的药物组合物
CA3050599A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridinpyrimidines
TWI762579B (zh) 2017-02-14 2022-05-01 美商伊凡克特治療公司 六氫吡啶經取代之ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
JP2022505846A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ阻害剤の結晶形態
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1401840A4 (en) * 2001-04-30 2007-05-16 Bayer Corp NEW 4-AMINO-5,6-SUBSTITUTED THIOPHENO 2,3 D | PYRIMIDINE
CA2472619A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Bayer Corporation Fused pyrimidine derivates as rho-kinase inhibitors
ES2280040T3 (es) * 2003-07-24 2007-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
CA2577664A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel heterocycles
AR052019A1 (es) * 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
EP1899353A1 (en) * 2005-06-22 2008-03-19 DeveloGen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
WO2007059905A2 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
EA201201191A1 (ru) * 2010-02-26 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 4-[циклоалкилокси(гетеро)ариламино]тиено[2,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующей активностью по отношению к mnkl/mnk2, предназначенные для фармацевтических композиций
CN104582705A (zh) * 2012-01-10 2015-04-29 林伯士艾瑞斯公司 白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途
JP6235001B2 (ja) * 2012-05-21 2017-11-22 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ベンゾチエノピリミジン
CA2873971A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
EP2852596B1 (en) * 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
US20160159816A1 (en) * 2013-02-01 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof
MX2016000163A (es) * 2013-07-08 2016-04-15 Bayer Pharma AG Pirazolpiridinas sustituidas.

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