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TW201605797A - 作為ror伽馬調節物的雙環雜芳基化合物 - Google Patents

作為ror伽馬調節物的雙環雜芳基化合物 Download PDF

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TW201605797A
TW201605797A TW103140995A TW103140995A TW201605797A TW 201605797 A TW201605797 A TW 201605797A TW 103140995 A TW103140995 A TW 103140995A TW 103140995 A TW103140995 A TW 103140995A TW 201605797 A TW201605797 A TW 201605797A
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chloro
mmol
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trifluoromethyl
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TW103140995A
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聖吉伯 達斯
沙琴Ｓ 蕭哈利
亞伯拉罕 湯瑪斯
夏利斯Ｒ 帕德席
維雪爾Ｇ 德希穆克
佩宣特Ｄ 瓦迪卡
喬斯 奈利瑪 海拉特卡
戴西Ｍ 夏
馬利尼 巴傑帕伊
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葛蘭馬克製藥公司
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Abstract

本發明係關於一種具有化學式(I)之化合物及其藥學上可接受之鹽類，其係作為視黃酸相關孤兒受體γt(RORγt)的調節子，該些化合物可以預防、抑制或或抑制RORγt的作用，因此可以有效地治療RORγt介導的疾病、失調、徵狀或狀態，例如疼痛、炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、類風濕關節炎、結腸炎、多發性硬化症、神經變性疾病或癌症。 □

Description

作為ROR伽馬調節物的雙環雜芳基化合物
本發明涉及一種可做為視黃酸相關孤兒受體γt(RORγt)調節物的雙環雜芳基化合物。
視黃酸相關孤兒受體(RORs)屬於類固醇激素核受體超家族的轉錄因子。視黃酸相關孤兒受體家族包括三個成員，RORα、RORβ及RORγ，其分別被稱為NR1F1、NR1F2及NR1F3(各自由單獨的基因RORA，RORB和RORC進行編碼)。視黃酸相關孤兒受體具有四個由大多數核受體共享的主要結構域：一N端A/B結構域、一DNA結合域、一鉸鏈區以及一配體結合域。各視黃酸相關孤兒受體基因形成數種異構型，該些異構型僅於N端A/B結構域存在差異。RORγ的兩種異構型，RORγ1及RORγt(或稱為RORγ2)已為人所知。
RORγt為RORγ的截短形式，缺失了第一N端21胺基酸，且相對於表現於多種組織(心臟、腦、腎、肺、肝、肌肉)的RORγ，RORγt僅表現在淋巴系統及胚胎淋巴組織誘導物的細胞內(Sun et al.,Science,2000,288,2369-2372；Eberl et al.,Nat Immunol.,2004,5：64-73)。
RORγt已被確定為Thl7細胞分化的關鍵調節子。Thl7細胞身為T輔助細胞的一員，能夠製造IL-17以及其他前發炎性細胞激素(proinflammatory cytokines)，並且在許多小鼠自身免疫性疾病模型中扮演重要的功能，該些疾病包括實驗性自體免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)及膠原蛋白誘發之大鼠關節炎(collagen-induced arthritis,CIA)。此外，Thl7細胞與多種人類發炎及自體免疫失調有關，包括多發性硬化症(multiple sclerosis)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、銀屑病(psoriasis,)、克羅恩氏病(Crohn's disease)及哮喘(asthma)(Jetten et al.,Nucl.Recept.Signal,2009,7：e003；Manel et al., Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。慢性自身免疫性疾病的發病機制包括起因於對自身抗原的耐受性失效，以及滲入標靶組織的自動侵略性效應T細胞的發育所產生的多發性硬化症和類風濕性關節炎。研究指出，Thl7細胞是組織特異性自身免疫發炎反應過程的重要驅動力之一(Steinman et al.,J.Exp.Med.,2008,205：1517-1522；Leung et al.,Cell.Mol.Immunol.,2010 7：182-189)。Thl7細胞會在疾病的進程中被活化並負責集結其他發炎細胞類型，特別是嗜中性粒細胞，以調節標靶組織內的病理學(Korn et al.,Annu.Rev.Immunol.,2009,27：485-517)，且RORγt被視為在Thl7細胞的病理學反應中扮演了重要的角色(Ivanov et al.,Cell,2006 126：1121-1133)。RORγt缺陷的小鼠不具有Thl7細胞．同樣可導致自體免疫性腦脊髓炎的改善。小鼠結腸炎模型於RORγ的遺傳干擾下同樣能夠避免結腸癌的發展(Buonocore et al.,Nature,2010,464：1371-1375)。RORγt於自身免疫性或發炎性疾病的發病機制所扮演的角色已完整地記載於文獻中(Jetten et al.,Adv.Dev.Biol.,2006,16：313-355；Meier et al.Immunity,2007,26：643-654；Aloisi et al.,Nat.Rev.Immunol.,2006,6：205-217；Jager et al.,J.Immunol.,2009,183：7169-7177；Serafmi et al.,Brain Pathol.,2004,14：164-174；Magliozzi et al.,Brain,2007,130：1089-1104；Barnes et al.,Nat.Rev.Immunol.,2008,8：183-192)。
此外，RORγt更於其他非Thl7細胞內扮演重要的角色，例如於肥大細胞(Hueber et al.,J Immunol.,2010,184：3336-3340)。RORγt的表現以及Thl7型細胞因子的分泌係於NK-T細胞及gamma-delta T細胞內報導(Sutton et al,Nat.Immunol.,2009,31：331-341；Louten et al.,J Allergy Clin.Immunol.,2009,123：1004-1011)，表示RORγt於這些細胞中扮演一個重要的功能。
根據上述，需要一種能夠調節RORγt的活性的治療劑，以開發出能夠用於治療疾病或與RORγt調節相關的方法。
國際專利號WO2012/139775、WO2012/027965、WO2012/028100、WO2012/100732、WO2012/100734、WO2012/064744、WO2013/171729揭露數種雜環化合物，該些雜環化合物可做為RORγ受體活性的調節劑。
本發明揭露一種可作為RORγt受體的化合物。因此，根據 RORγt於發病機制中所扮演的角色，較佳是製背能夠調節RORγr活性的化合物，以應用於由RORγt調節治療的疾病中。
在一實施態樣中，本發明係關於一種具有化學式(I)之化合物：
或其藥學上可接受之鹽類，其中，M係選自-O-及-C(O)-；X係選自N及CH；X1係選自N及CH；R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
具有化學式(I)之化合物可以包含一種以上之實施例，化學式(I)之實施例包括以下所述之化學式(Ia)及化學式(Ib)，須注意者，下列之實施例係僅用於說明本發明，但並非用以限制申請專利範圍於該些特定之實施例例證。另外，須注意者，本文所界定的實施例可以獨立地或與任何定義(即本文中所定義的任何其他實施例)一起使用。因此，本發明考慮了各個獨立描述之實施例的所有可能之組合與排列，例如，在本發明所提供的具有化學式(I)之化合物中，M係為-O-(根據下列定義之實施例)，X係為N(根據下列定義的另一個實施例)，且R3係為F(根據下列 定義的又一個實施例)。
依據一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，M係為-O-。
依據另一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，M係為-C(O)-。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，X係為N。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，X係為CH。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，X1係為N。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，X1係為CH。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，X1係為N或CH。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R2係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)或-CON(CH3)2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R2係分別獨立為F或-CON(CH3)2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，‘m’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R2係為F或-CON(CH3)2，且‘m’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R3係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R3係為F。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物 中，R3係為F，且‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R4係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-8之烷基(如甲基或乙基)、C1-8之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R4係獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-4之烷基(如甲基或乙基)、C1-4之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)，且‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R4係分別為F、Cl、CH3、CF3、CHF2或環丙基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R4係為F、Cl、CH3、CF3、CHF2或環丙基，且‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R4係在其苯環之2-位置或3-位置，且選擇性在一個以上之其他位置上具有一取代基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R4係在其苯環之2-位置及6-位置上具有取代基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，係為苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-環丙基苯氧基、苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、2,6-二氯苯甲醯基、2,6-二氟苯甲醯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醯基或(2-氯-6-環丙基苯基)羰基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物 中，係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R5係為氫。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R5係為C1-4之烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，係為、、、
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物 中係為、、、、、、
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，M係為-O-或-C(O)-；X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為鹵素(如F、Cl或Br)或-CON(CH3)2； R3係為鹵素(如F、Cl或Br)；R4係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-8之烷基(如甲基或乙基)、C1-8之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)；R5係為氫或C1-4之烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及‘p’係為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，M係為-O-或-C(O)-；X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為F或-CON(CH3)2；R3係為F；R4係為F、Cl、CH3、CHF2、CF3或環丙基；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及‘p’係為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為F或-CON(CH3)2；R3係為F；R4係為F、Cl、CH3、CHF2、CF3或環丙基；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及係為苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、 4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-環丙基苯氧基、苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、2,6-二氯苯甲醯基、2,6-二氟苯甲醯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醯基或(2-氯-6-環丙基苯基)羰基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，係為、、、 係為、、、、、、、、或；以及係為苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-環丙基苯氧基、苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、2,6-二氯苯甲醯基、2,6-二氟苯甲醯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醯基或(2-氯-6-環丙基苯基)羰基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(I)之化合物中，其相對於RORγt之活性的IC50值係低於500nM，較佳係低於50nM。
關於群組M、X、X1、R2、R3、R4、R5、m、n及p(及其定義之群組)的進一步實施例係詳述如下並相關於具有化學式(Ia)或(Ib)之化合物，需注意者，該些實施例係不限於與化學式(Ib)配合，而可以獨立並分別應用於具有化學式(I)之化合物。例如，在下列之一實施例中，本發明特別提供一種具有化學式(Ia)或(Ib)之化合物，其中R3係為F，因此其亦提供一種且具有化學式(I)之化合物，其中R3係為F。
本發明亦提供一種具有化學式(Ia)之化合物，其係為具有化學式(I)之化合物的一實施例。
因此，本發明係提供一種具有化學式(Ia)之化合物
或其藥學上可接受之鹽類，其中，R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
具有化學式(Ia)之化合物可以包含一種以上之實施例，須注意者，下列之實施例係僅用於說明本發明，但並非用以限制申請專利範圍於該些特定之實施例例證。另外，須注意者，本文所界定的實施例可以獨立地或與任何定義(即本文中所定義的任何其他實施例)一起使用。因此，本發明考慮了各個獨立描述之實施例的所有可能之組合與排列，例如，在本發明所提供的具有化學式(Ia)之化合物中，R3係為F(根據下列定義 之實施例)，‘n’係為0或1(根據下列定義的另一個實施例)，且‘p’係為0、1或2(根據下列定義的又一個實施例)。
依據一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R2係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)。
依據另一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，‘m’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R2係為F，且‘m’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R3係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R3係為鹵素(如F、Cl或Br)，且‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R3係為F。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R3係為F，且‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R4係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-8之烷基(如甲基或乙基)、C1-8之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R4係獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-4之烷基(如甲基或乙基)、C1-4之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)，且‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R4係分別為F、Cl、CH3、CF3、CHF2或環丙基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物 中，R4係為F、Cl、CH3、CF3、CHF2或環丙基，且‘p’為1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R4係在其苯環之2-位置或3-位置，且選擇性在一個以上之其他位置上具有一取代基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R4係在其苯環之2-位置及6-位置上具有取代基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R5係為氫。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R5係為C1-4之烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，係為、、、
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中， 係為或。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R2係為鹵素(如F、Cl或Br)；R3係為鹵素(如F、Cl或Br)；R4係獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-8之烷基(如甲基或乙基)、C1-8之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)；R5係為氫或C1-4之烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及‘p’係為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R2係為F；R3係為F；R4係為F、Cl、CH3、CHF2、CF3或環丙基；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及‘p’係為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，R2係為F；R3係為F；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基) 苯基或2-氯-6-環丙基苯基
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，係為、、、 係為或；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ia)之化合物中，其相對於RORγt之活性的IC50值係低於500nM，較佳係低於100nM，更佳係低於50nM。
本發明亦提供一種具有化學式(Ib)之化合物，其係為具有化學式(I)之化合物的一實施例。
因此，本發明係提供一種具有化學式(Ib)之化合物
或其藥學上可接受之鹽類， 其中，X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
具有化學式(Ib)之化合物可以包含一種以上之實施例，須注意者，下列之實施例係僅用於說明本發明，但並非用以限制申請專利範圍於該些特定之實施例例證。另外，須注意者，本文所界定的實施例可以獨立地或與任何定義(即本文中所定義的任何其他實施例)一起使用。因此，本發明考慮了各個獨立描述之實施例的所有可能之組合與排列，例如，在本發明所提供的具有化學式(Ib)之化合物中，R3係為F(根據下列定義之實施例)，‘n’係為0或1(根據下列定義的另一個實施例)，且‘p’係為0、1或2(根據下列定義的又一個實施例)。
依據一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X係為N。
依據另一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X係為CH。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X1係為N。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X1係為CH。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X1係為N或CH。
依據一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中， R2係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)。
依據另一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，‘m’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R2係為F。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R2係為F，且‘m’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R3係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R3係為鹵素(如F、Cl或Br)，且‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R3係為F。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R3係為F，且‘n’為0或1。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R4係分別獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-8之烷基(如甲基或乙基)、C1-8之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R4係獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-4之烷基(如甲基或乙基)、C1-4之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)，且‘p’為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R4係分別為F、Cl、CH3、CF3、CHF2或環丙基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R4係為F、Cl、CH3、CF3、CHF2或環丙基，且‘p’為1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R4係在其苯環之2-位置或3-位置，且選擇性在一個以上之其他位置上具有一取代基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R4係在其苯環之2-位置及6-位置上具有取代基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R5係為氫。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R5係為C1-4之烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，係為、、、
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，係為、、、、、、
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X係為CH或N；X1係為N或CH；R2係為鹵素(如F、Cl或Br)；R3係為鹵素(如F、Cl或Br)；R4係獨立為鹵素(如F、Cl或Br)、C1-8之烷基(如甲基或乙基)、C1-8之鹵烷基(如CHF2或CF3)或C3-6之環烷基(如環丙基)；R5係為氫或C1-4之烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基)；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及‘p’係為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為F；R3係為F、Cl、CH3、CHF2、CF3或環丙基；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及‘p’係為0、1或2。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為F；R3係為F；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及 係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，係為、、、 係為、、、、、、、、或；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
依據又一實施例，其特別提供之具有化學式(Ib)之化合物中，其相對於RORγt之活性的IC50值係低於500nM，較佳係低於100nM，更佳係低於50nM。
本發明之化合物包含實驗例1-48之化合物。
須理解者，化學式(I)、(Ia)及(Ib)在結構上涵蓋所有幾何異構體、立體異構體、鏡像異構物與非鏡像異構物、N-氧化物以及藥學上可接受之鹽類，其係可以從本文所述的一般化學結構預期而得。
如本文所述，本發明之化合物之酯類是指經原化合物之修飾版本或其前驅物，旨在提高傳送特性，並在體內轉化為原化合物。
本發明之化合物之酯類(-COOR5；其中R5係為C1-4之烷基)是實體結構上相關於母體酸性藥物化合物(-COOH)，其中，給藥後，可在體內釋放母體藥物以作為某些代謝過程之結果，如易感功能之酶促水解或化學水解。
本申請還提供了一種醫藥組合物，其包括本文所述的至少一種化合物以及至少一種藥學上可接受之賦形劑(如藥學上可接受的載體或稀釋劑)；較佳者，該醫藥組合物包含本文所述的至少一種化合物的有效劑量。在本專利申請案中描述的化合物可與藥學上可接受的賦形劑(如載體或稀釋劑)相關聯或由載體稀釋，或包覆於載體中，例如為膠囊、香囊、紙或其它容器等形式的載體。
本發明的化合物與醫藥組合物可用於抑制RORγt的活性，一般相信其係與多種疾病狀態相關。
本專利申請案進一步提供一種在有需要之個體中抑制RORγt的方法，其係對該個體投入有效劑量之所述之一種以上的化合物，以便引起此種受體的抑制作用。
本申請案主張於2013年12月10日提申之印度申請案3853/MUM/2013、於2014年2月14日提申之印度申請案527/MUM/2014、以及於2014年7月4日提申之印度申請案2172/MUM/2014，其等全文併入本案參考。
定義
“鹵素”或“鹵代”等詞是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)、或碘(碘代)。
“烷基”一詞是指包括一烴鏈基團，其骨架僅含碳原子與氫原子，且不含不飽和基團，其具有一至八個碳原子(如C1-8之烷基)，並且其通過單鍵而連接到分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、以及1,1-二甲基乙基(叔丁基)。“C1-6之烷基”一詞是指具有1至6個碳原子的烷基鏈。“C1-4之烷基”一詞是指具有1至4個碳原子的烷基鏈。除非事先敘明或表示有相反的意思，本文所描述或聲明的所有烷基基團可以是直鏈或支鏈的。
“鹵烷基”一詞是指將至少一個鹵素基團(選自F、Cl、Br或I)連接於上述定義的一個烷基基團(如C1-8之烷基)。這類鹵烷基部分的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基及氟甲基等基團。“C1-4之鹵烷基”是指將至少一個鹵素基團連接於具有1至4個碳原子的烷基鏈。除非事先敘明或表示有相反的意思，本文所描述或聲明的所有鹵烷基基團可以是直鏈或支鏈的。
“C1-4之烷基羥基”一詞是指在如前所述之C1-4之烷基中，在不同碳原子上的一至三個氫原子被羥基基團所取代(如C1-4之烷基羥基)。C1-4之烷基羥基部分的實例包括但不限於-CH2OH以及-C2H4OH。
“環烷基”一詞是指非芳族之單環或多環之環系統，其具有3至約12個碳原子(如C3-12之環烷基)。單環環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。多環環烷基的實例包括但不限於全氫化萘基、金剛烷基以及降冰片基團、橋接的環狀基團或螺雙環基團，例如螺(4,4)壬-2-基。“C3-6之環烷基”一詞是指具有3至6個碳原子之環狀基團，“C3-6之環烷基”的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
“芳基”一詞是指一個具有6至14個碳原子之芳族基團(如C6-14之芳基)，包括單環、雙環和三環芳族系統，例如苯基、萘基、四氫萘、茚滿基以及聯苯基。
除非另有說明，“雜芳基”一詞是指5至14元之芳族雜環基團，其具有獨立選自N、O或S(如5至14元之雜芳基)之一個或一個以上之雜原子。該雜芳基可以是單環、雙環或三環系統。該雜芳環基團可以 被連接到主結構的任何雜原子或碳原子上，藉以形成穩定的結構。這樣的雜芳環基團的實例包括但不限於噁唑基、異噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、苯並吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基啉吖嗪基以及酞吖嗪基。
“藥學上可接受之鹽類”一詞包括由藥學上可接受之鹼類或酸類(包括無機或有機鹼以及無機或有機酸)所製備的鹽類。此種鹽類的實例包括但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate或embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘以及戊酸鹽。從無機鹼衍生之鹽類的實例包括但不限於鋁、氨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉以及鋅。
對於狀態、失調、或病症的「治療(treating或treatment)」一詞包括：(a)預防或延遲狀態(state)、失調(disorder)、或病症(condition)的臨床症狀出現，該些臨床病症係於個體中發展，且個體可患有或易產生，卻尚未經歷或顯示該些狀態、失調、或病症的臨床或亞臨床症狀；(b)抑制狀態、失調、或病症，亦即，阻止或減少疾病的發展或其至少一種臨床或亞臨床症狀；或(c)緩解疾病，亦即，消除狀態、失調、或病症或其至少一種臨床或亞臨床症狀。
所稱「個體」一詞，係指哺乳類(特別是人類)及其他動 物，例如為家畜(例如家庭寵物如貓及狗)以及非家畜(例如野生動物)。
所稱「治療有效劑量」一詞，係指當施用於個體以治療狀態、失調、或病症時，足以使治療發揮效果的化合物用量。「治療有效劑量」係依據化合物種類、疾病及其嚴重程度、接受治療的個體的年齡、體重、生理狀況及反應而有不同。
醫藥組合物
本發明的化合物典型地以醫藥組合物的形式進行施用。此類型的組合物能夠利用製藥領域中熟知的方法來進行製備。本發明所提供的醫藥組合物包含本文所述的一或多種化合物及一或多種醫學上可接受的賦形劑。在一般的情況下，醫學上可接受的賦形劑係由監管機構批准的，或通常被認為可安全應用於人或動物之用途。醫學上可接受的賦形劑例如包括但不限於載體、稀釋劑、助流劑及潤滑劑、防腐劑、緩沖劑、螯合劑、聚合物、膠凝劑、增粘劑、溶劑及其類似物。
合適的載體的例子包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、纖維素的低級烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯及二甘油酯、脂肪酸酯及聚氧乙烯。
醫藥組合物亦可包括一或多種醫學上可接受的輔助劑、潤濕劑、助懸劑、防腐劑、緩沖劑、甜味劑、調味劑、著色劑或其組合。
醫藥組合物可為傳統的劑型，例如為膠囊劑、錠劑、溶液、懸浮液、注射劑或用於局部的產品。進一步而言，本發明地醫藥組合物可依據其望的釋放特性進行配製。
於本發明的化合物中，無論是以純化的形式或以適當藥物組合物的形式，皆能夠使用任何醫藥組合物施用的路徑。
固態口服製劑包括但不限於錠劑、膠囊(軟或硬明膠)、糖衣錠(含在粉末或顆粒形式的活性成分)、藥片或含片。
液體製劑包括但不限於糖漿劑、乳劑、及無菌可注射液體，例如為懸浮液或溶液。
化合物的外用劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、粉劑、 溶液、眼或耳滴劑、浸滲敷料，並且可包含適當的常規添加劑，例如為防腐劑或溶劑，以幫助藥物滲透。
本發明的醫藥組合物可由傳統的技術製備，例如描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed.,2003(Lippincott Williams & Wilkins)。
適合用於治療本文所提及的疾病及失調的化合物劑量可為本發明技術領域者判定。治療劑量一般是基於來自動物研究的初步證據，並透過人類劑量範圍研究決定。劑量必須足以產生期望的治療益處而不會引起不想要的副作用。施用的方式、劑型以及適合的醫藥賦形劑能夠為本發明技術領域者妥善的應用及調整。所有變化和修改都涵蓋於本專利申請的範圍內。
治療方法
由於本發明的化合物可抑制RORγ(特別是RORγt)的活性，即預防、抑制、或減弱RORγt的作用，及/或可誘發RORγt調節作用，因此其效果較佳。本發明的化合物於需要抑制RORγ活性，特別是RORγt的活性的治療中的效果較佳。
本發明的化合物為RORγt的調節劑並且可用於為RORγt調節的疾病/失調症的治療。據此，本發明的化合物及醫藥組合物可用於為RORγt調節的於發炎、代謝及自體免疫疾病。
所稱「自體免疫疾病」能夠為本發明技術領域者所理解為發生於當免疫系統錯誤攻擊並破壞健康個體組織的情況。一種自體免疫疾病，可能導致一種或多種類型的身體組織的破壞、器官的異常生長，並改變器官的功能。一種自體免疫疾病可能影響一或多種含有血管、結締組織、內分泌腺如甲狀腺或胰腺、關節、肌肉、紅血細胞、和皮膚的器官或組織類型。自體免疫(或與自體免疫相關)失調症狀包括多發性硬化(multiple sclerosis)、關節炎(arthritis)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癬(psoriasis)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、胃腸道疾病(gastrointestinal disorder)、發炎性腸疾病(inflammatory bowel disease)、大腸躁鬱症(irritable bowel syndrome)、結腸炎(colitis)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、薛格連氏症候群(Sjorgen's syndrome)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、視 神經炎(optic neuritis)、呼吸障礙(respiratory disorder)、性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘(asthma)、I型糖尿病(type I diabetes)、視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)、重症肌無力(Myasthenia Gravis)、葡萄膜炎(uveitis)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、葛瑞夫茲氏症(Gaves' disease)、過敏症(allergy)、骨關節炎(osteoarthritis)、川崎病(Kawasaki disease)、粘膜利甚曼病(mucosal leishmaniasis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、惡性貧血(Pernicious anemia)、愛迪生氏病(Addison's disease)、系統性紅斑性狼瘡(Systemic lupus erythematosus)、皮肌炎(Dermatomyositis)、薛格連氏症候群(Sjogren syndrome)、紅斑性狼瘡(Lupus erythematosus)、重肌無力症(Myasthenia gravis)、反應性關節炎(Reactive arthritis)、乳糜瀉(Celiac disease-sprue，又稱麩質敏感性腸疾gluten-sensitive enteropathy)、葛瑞夫茲氏症(Graves’s disease)、thymopoiesis及狼瘡(Lupus)。
本發明的化合物可用於發炎症的治療中。所稱「發炎症」可為技術領域者所理解為包含特徵在於局部或全身保護性反應的任何狀況，其可誘發自對外部刺激所產生的物理性創傷、感染、慢性疾病、及/或化學及/或生理反應(例如作為過敏性反應的一部分)。任何這樣的反應，這可以用來摧毀、稀釋或隔離兩者的損害性劑和受傷的組織。其可透過例如熱、腫脹、疼痛、發紅、血管擴張及/或增加的血流量、入侵患處來表現。
所稱「發炎症」亦可為技術領域者所理解為包含任何發炎疾病、失調或具有與其相關聯的炎性成分的任何條件、及/或任何以發炎為病徵的狀況，包括特別是急性、慢性、潰瘍性、具體、變應性、感染病原體、由於過敏症的免疫反應、在進入異物、物理性傷害、及壞死性炎症，及其他為技術領域者所能理解的發炎類型。對於本專利申請而言，該術語因此也包括發炎疼痛，疼痛及/或發燒。
本發明的化合物可應用於關節炎的治療，包括類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)、骨關節炎(osteoarthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic arthritis)、化膿性關節炎(septic arthritis)、脊椎關節病(spondyloarthropathies)、痛風性關節炎(gouty arthritis)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)及幼年型關節炎(juvenile arthritis)、骨關節炎(osteoarthritis)、膠原誘導的關節炎(collagen-induced arthritis,CIA)及其他關節炎病症。
本發明的化合物可應用於呼吸系統障礙的治療，例如為慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘、支氣管痙攣及咳嗽。
其他呼吸系統疾病包括支氣管炎(bronchitis)、細支氣管炎(bronchiolitis)、支氣管擴張(bronchiectasis)、急性鼻咽炎(acute nasoparyngitis)、急性及慢性鼻竇炎(acute and chronic sinusitis)、上頜竇炎(maxillary sinusitis)、咽頭炎(pharyngitis)、扁桃腺炎(tonsillitis)、咽喉炎(laryngitis)、氣管炎(tracheitis)、會厭炎(epiglottitis)、哮吼(croup)、慢性扁桃體和腺樣體(chronic disease of tonsils and adenoids)、扁桃體和腺樣體肥大(hypertrophy of tonsils and adenoids)、扁桃體周圍膿腫(peritonsillar abscess)、鼻炎(rhinitis)、鼻膿腫或潰瘍(abscess or ulcer and nose)、肺炎(pneumonia)、病毒性和細菌性肺炎(viral and bacterial pneumonia)、支氣管肺炎(bronchopneumonia)、流感(influenza)、外源性過敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)、煤工塵肺(coal workers' pneumoconiosis)、石棉肺(asbestosis)、肺塵埃沉病(pneumoconiosis)、肺臟疾病(pneumonopathy)、化學煙霧引起的呼吸病症(respiratory conditions due to chemical fumes)、蒸汽和其他外部因素(vapors and other external agents)、肺氣腫(emphysema)、胸膜炎(pleurisy)、氣胸(pneumothorax)、肺及縱隔膿腫(abscess of lung and mediastinum)、肺充血及沈滯(pulmonary congestion and hypostasis)、發炎後肺部纖維化(postinflammatory pulmonary fibrosis)、其他肺泡及肺泡壁疾病(other alveolar and parietoalveolarpneumonopathy)、特發性纖維化肺泡炎(idiopathic fibrosingalveolitis)、急性間質性肺炎(Hamman-Rich syndrome)、肺塌陷(atelectasis)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性呼吸衰竭(acute respiratory failure)、縱隔炎(mediastinitis)。
本發明的化合物可應用於疼痛症狀的治療。疼痛可以是急性或慢性疼痛。因此，本發明的化合物可用於治療發炎性疼痛、關節炎疼痛(arthritic pain)、神經性疼痛(neuropathic pain)、手術後疼痛(post-operative pain)、手術疼痛(surgical pain)、內臟痛(visceral pain)、牙痛(dental pain)、 經前痛(premenstrual pain)、中樞性疼痛(central pain)、癌症疼痛(cancer pain)、因燒傷疼痛；偏頭痛(migraine)或叢集性頭痛(cluster headaches)、神經損傷(nerve injury)、神經炎(neuritis)、神經痛(neuralgias)、中毒(poisoning)、缺血性損傷(ischemic injury)、間質性膀胱炎(interstitial cystitis)、病毒、寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷或大腸躁鬱症相關的疼痛。
本發明的化合物可應用於胃腸道疾病的治療，包括大腸躁鬱症、發炎性腸病、結腸炎、潰瘍性結腸炎、膽絞痛等膽道疾病、腎絞痛、腹瀉型大腸激躁症(diarrhea-dominant IBS)以及胃腸道腫脹相關的疼痛。
另外，本發明的化合物可應用於癌症以及癌症相關疼痛的治療，例如包括多發性骨髓瘤及多發性骨髓瘤相關的骨疾病、黑色素瘤、髓母細胞瘤、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia,AML)、頭和頸部鱗狀細胞癌、原發性肝癌、胃癌、膀胱癌以及結腸癌。
另外，本發明的化合物可應用於疾病、失調、綜合症或病症，該些疾病、失調、綜合症或病症係選自由慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、發炎痛、慢性疼痛、急性疼痛、關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、結腸炎、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病。
本發明的治療方法包括依據製劑I或其藥學上可接受的鹽進行施用於所需患者的化合物的安全和有效量。
本發明涉及一種化合物，該化合物係應用於製備以RORγt調節進行治療的藥物。
本發明的化合物在上述的狀況中係做為治療及/或預防性治療。針對上述治療用途，劑量給藥當然會隨所採用的化合物、給藥方式、所需的治療及病症而有改變。
本發明的化合物在上述的狀況中係做為治療及/或預防性治療。針對上述治療用途，劑量給藥當然會隨所採用的化合物、給藥方式、所需的治療及病症而有改變。本發明的化合物的每日劑量係介於0.05mg/kg至100mg/kg。
通用製備方法
本文中所描述的具有化學通式(I)、(Ia)及(Ib)之化合 物及其特定實例，可以經由下列之反應式1至10所述之合成方法來製備。此外，應當理解，在下面的反應式中，所提到的特定酸、鹼、試劑、偶合試劑、溶劑等，亦可以使用其他合適的酸、鹼、試劑、偶合試劑、溶劑等，且其係包括於本發明的範圍中。對反應條件(如溫度、反應時間或其組合)所做的修改，可以設想為本發明的一部分。使用一般反應順序所得到的化合物可以是純度不足的，這些化合物可以使用任何本領域技術人員所熟悉的有機化合物之純化方法進行純化，例如可以在適當速率利用不同溶劑進行結晶或矽膠或氧化鋁管柱層析來進行純化。所有可能的幾何異構體和立體異構體都包含於本發明的範圍內。
本文中所用的起始材料是可商購取得，或是通過本領域熟悉該項技術者所知的方法來製備，或是通過本文所揭露的方法來製備。在一般情況下，中間產物和本發明的化合物可以利用下列之反應式進行製備。
合成具有化學通式(Ia-A)之化合物的一個通用方法係顯示於反應式1中，其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ia)的化合物。因此，4-氨基苯甲酸乙酯(化學式(1))與亞硝酸鈉及氯化錫進行反應，可以得到苯肼(具有化學式(2)之化合物)。具有化學式(2)之化合物係與靛紅酸酐(化學式(3a))，在鹼(如N，N-二異丙基乙胺(DIPEA))存在的情況下進行偶聯反應，以形成相應的原位苯基氨基甲酸酯，接著進行脫羧以產生苯醯肼(化學式(4))。另外，具有化學式(4)的中間產物化合物也可以在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)、1-羥基苯並三唑(HOBT)及鹼(如N-甲基嗎啉)存在的情況下，將苯肼衍生物(2)與取代之氨茴酸(3b)進行反應而製備，接著利用亞硝酸鈉和濃鹽酸處理具有化學式(4)之化合物，可以得到具有化學式(5)的吲唑化合物。
具有化學式(5)之化合物與具有化學式(6)之苯基硼酸化合物進行反應可以得到具有化學式(7)之化合物。在一實施例中，具有化學式(5)的化合物可與具有化學式(6)的化合物在催化劑(如乙酸銅)的存在下反應。在另一個實施例中，具有化學式(5)的化合物可與具有化學式(6)的化合物可在適當的鹼存在下進行反應，作為適當的鹼可以是三 乙胺或吡啶。該反應可在適當的溶劑或溶劑混合物中進行，此適當的溶劑可以是DCM。
在另一實施例中，具有化學式(5)的化合物可與具有化學式(6)的化合物可以在DCM中存在有乙酸銅及三乙胺的環境下進行反應。
具有化學式(7)之化合物的酯水解可產生具有化學式(Ia-A)的化合物。在一個實施例中，具有化學式(7)之化合物的酯水解可以在適當的鹼存在下進行，此適當的鹼可以氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。該反應可在適當的溶劑或其混合物中進行，此適當的溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在一實施例中，具有化學式(7)之化合物的酯水解可以得到具有化學式(Ia-A)的化合物，其酯水解可以在氫氧化鋰溶於一溶劑的環境下進行，此溶劑係選自四氫呋喃、甲醇及水或其混合物。
在一實施例中，具有化學式(Ia-A)的化合物可以選擇性轉化為藥學上可接受之鹽類。
另外，具有化學式(Ia-A)的化合物也可以利用3-羥基吲唑(化具有化學式(5)的化合物)進行製備，如反應式(2)所述。因此，將中間產物(5)與具有化學式(8)的適當的鹵代硝基化合物(其中Z可以為F、Cl或Br)進行反應，可以得到中間產物(9)。中間產物(9)的硝 基可以被減少以得到相應的胺中間產物，其透過亞硝酸叔丁酯的處理後，可藉由形成其重氮鹽而得到其脫氨基產物(10)，或可使用氯化銅(II)冷淬此重氮鹽以便利用氯進行取代。
具有化學式(10)之化合物的酯水解可以得到具有化學式(Ia-A)之化合物。在一個實施例中，具有化學式(10)的化合物的酯水解可以在適當的鹼存在下進行，此適當的鹼可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，該反應可在適當的溶劑或其混合物中進行，適當的溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在一實施例中，具有化學式(10)之化合物的酯水解可以得到具有化學式(Ia-A)的化合物，其酯水解可以在氫氧化鋰溶於一溶劑的環境下進行，此溶劑係選自四氫呋喃、甲醇及水或其混合物。
在一實施例中，具有化學式(Ia-A)的化合物可以選擇性轉化為藥學上可接受之鹽類。
合成具有化學式(Ib-A)之化合物的一個方法係顯示於反應式3中，其中X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ib)的化合物。具有化學式(11)之吲哚化合物與4-碘苯甲酸乙酯衍生物(12)在鹼(如碳酸氫鉀)的存在下反應，並使用L-脯氨酸和碘化銅為催化劑，可以得到具有化學式(13)的中間產物化合物。苯甲醯氯中間產物{由苯甲酸衍生物(14)與草醯氯的反應在原位形成}與氯化鋁可以與中間產物(13)進行反應，以得到相應的酮酯中間產物，然後將此酮酯中間產物與氫氧化鋰進行反應，以介導乙酯中間產物的水解，藉以得到具有 化學通式(Ib-A)的最終化合物。
在一實施例中，具有化學式(Ib-A)的化合物可以選擇性進一步轉化為藥學上可接受之鹽類。
具有化學式(Ib-B)之化合物可以利用反應式1進行製備，其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ib)的化合物。具有化學式(11a)之吲哚化合物與具有化學式(15)之苯甲醯氯化合物在氯化鋁、溴化乙基鎂及氯化鋅存在下進行反應，可以得到具有化學式(16)之酮吲哚化合物。具有化學式(16)之N-芳基化的化合物與具有化學式(12)之4-碘苯甲酸化合物，在鹼(如碳酸氫鉀)及L-脯氨酸的碘化銅的存在下反應，可以得到酯中間產物，然後將此酯中間產物與氫氧化鋰進行反應以介導水解，藉以得到具有化學通式(Ib-B)的最終化合物。
在一實施例中，具有化學式(Ib-B)的化合物可以選擇性進一步轉化為藥學上可接受之鹽類。
合成具有化學通式(Ib-C)之化合物的一個通用方法係顯示於反應式5中，其中R2、R3、R4、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ib)的化合物。因此，靛紅衍生物(17)之鹼介導水解接著利用亞硝酸鈉和濃硫酸處理，以得到相應的重氮中間產物，然後利用氯化錫和濃鹽酸使所得到之重氮中間產物進行環化反應，藉以得到具有化學式(18)的吲唑中間產物。然後利用EDCI鹽酸鹽與鹼(如吡啶)，使得中間產物(18)與N,O-二甲基羥胺鹽酸進行反應，可以得到具有化學式(19)的醯胺化合 物。中間產物(19)與具有化學式(20)之芳基溴化鎂進行反應，可以得到具有化學式(21)之酮中間產物。N-芳基化之中間產物(21)與具有化學式(12)之4-碘苯甲酸化合物與氫氧化鋰進行反應以介導水解，藉以得到具有化學式(Ib-C)的最終化合物。
在一實施例中，具有化學式(Ib-C)的化合物可以選擇性進一步轉化為藥學上可接受之鹽類。
具有化學式(Ib-D)之化合物的一個方法係顯示於反應式6中，其中X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ib)的化合物。利用具有化學式(23)之1-鹵代甲基-4-甲氧基苯(其中Z可以是鹵素，如F、Cl或Br)與鹼(如氫化鈉)，使具有化學式(22)之3-鹵代吲唑化合物(其中Z可以是鹵素，如F、Cl或Br)進行苯基化反應，可以得到具有化學式(26)之羥基吲唑化合物。利用適當的氧化劑(如戴斯-馬丁氧化劑、氧化錳等)，進行具有化學式(26)之羥基吲唑化合物的氧化反應以形成酮，可以得到相應的苯甲醯中間產物，其利用三氟甲磺酸和三氟乙酸進行去保護基，可以得到具有化學式(27)之吲唑化合物。中間產物(27)與4-碘苯甲酸衍生物進行N-芳基化反應，接著與氫氧化鋰進行反應以介導水解，藉以得到具有化學通式(Ib-D)的最終化合物。
在一實施例中，具有化學式(Ib-D)的化合物可以選擇性進一步轉化為藥學上可接受之鹽類。
反應式6
合成具有化學通式(I)之化合物的一個通用方法係顯示於反應式7中，其中M、X、X1、R2、R3、R4、R5、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(I)的化合物。
製備具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類的方法，包括：將具有化學式(28)之化合物與具有化學式(29)之化合物進行反應(其中，R5係為C1-4之烷基)；接著選擇性進行具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解，以得到具有化學式(I)的化合物(其中，R5係為H)；以及選擇性將具有化學式(I)之化合物轉化為其藥學上可接受之鹽類。
在一實施例中，具有化學式(28)之化合物係在碘化銅和L-脯氨酸存在下，與具有化學式(29)之化合物進行反應。
在另一實施例中，具有化學式(28)之化合物係在適當之鹼存在下，與具有化學式(29)之化合物進行反應，此適當之鹼可為碳酸氫鉀。
在又一實施例中，具有化學式(28)之化合物係在適當之溶劑或其混合物中，與具有化學式(29)之化合物進行反應，此適當之溶劑可為DMSO。
在又一實施例中，具有化學式(28)之化合物係在碘化銅、碳酸氫鉀及L-脯氨酸溶於DMSO的環境下，與具有化學式(29)之化合物進行反應。
在又一實施例中，具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的選擇性酯水解可以得到具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為H)。
在又一實施例中，具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解可以在適當之鹼存在下進行，以得到具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為H)，此適當之鹼可為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
在又一實施例中，具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解可以在適當之溶劑或其混合物中進行，此適當之溶劑可為四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在又一實施例中，具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解以得到具有化學式(I)之化合物(其中，R5係為H)，可以利用氫氧化鋰在溶劑中進行，此溶劑係選自四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在又一實施例中，具有化學式(I)之化合物可以進一步選擇性轉化為藥學上可接受之鹽類。
合成具有化學通式(I”)之化合物的一個方法係顯示於反應式8中，其中M、X、X1、R2、R3、R4、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(I)的化合物，且R5*係為C1-4之烷基。
製備具有化學式(I”)之化合物或其藥學上可接受之鹽類的方法，包括：將具有化學式(I’)之化合物轉化為具有化學式(I”)之化合物(其中， R5*係為C1-4之烷基)；以及選擇性將具有化學式(I”)之化合物轉化為其藥學上可接受之鹽類。
在一實施例中，具有化學式(I’)之化合物係在適當之鹼存在下，與C1-4之鹵烷基進行反應，以得到具有化學式(I”)之化合物，此適當之鹼可為碳酸鉀。
在另一實施例中，具有化學式(I’)之化合物係在適當之溶劑或其混合物中，與C1-4之鹵烷基進行反應，以得到具有化學式(I”)之化合物，此適當之溶劑可為DMF。
在又一實施例中，具有化學式(I’)之化合物係在碳酸鉀溶於DMF的環境下，與C1-4之鹵烷基(如溴丙烷、碘丁烷或溴丁烷)進行反應，以得到具有化學式(I”)之化合物。
在又一實施例中，具有化學式(I’)之化合物係在適當之酸存在下，與C1-4之鹵烷基進行反應，以得到具有化學式(I”)之化合物，此適當之酸可為硫酸。
在又一實施例中，具有化學式(I’)之化合物係在硫酸存在下、並於硫酸之回流溫度下，以C1-4之鹵烷基進行處理，以得到具有化學式(I”)之化合物。
合成具有化學通式(Ia)之化合物的一個通用方法係顯示於反應式9中，其中R2、R3、R4、R5、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ia)的化合物。
製備具有化學式(Ia)之化合物或其藥學上可接受之鹽類的方法，包括：將具有化學式(31)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)與具有化 學式(6)之化合物進行反應；接著選擇性進行具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解，以得到具有化學式(Ia)的化合物(其中，R5係為H)；以及選擇性將具有化學式(Ia)之化合物轉化為其藥學上可接受之鹽類。
在一實施例中，具有化學式(31)之化合物係在醋酸銅存在下，與具有化學式(6)之化合物進行反應。
在另一實施例中，具有化學式(31)之化合物係在適當之鹼存在下，與具有化學式(6)之化合物進行反應，此適當之鹼可為三乙胺或吡啶。
在又一實施例中，具有化學式(31)之化合物係在適當之溶劑或其混合物中，與具有化學式(6)之化合物進行反應，此適當之溶劑可為DCM。
在又一實施例中，具有化學式(31)之化合物係在醋酸銅及三乙胺溶於DCM的環境下，與具有化學式(6)之化合物進行反應。
在又一實施例中，具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的選擇性酯水解可以得到具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為H)。
在又一實施例中，具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解可以在適當之鹼存在下進行，此適當之鹼可為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
在又一實施例中，具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解可以在適當之溶劑或其混合物中進行，此適當之溶劑可為四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在又一實施例中，具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解可以得到具有化學式(Ia)之化合物(其中，R5係為H)，可以利用氫氧化鋰在溶劑中進行，此溶劑係選自四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在又一實施例中，具有化學式(Ia)之化合物可以進一步選擇性轉化為藥學上可接受之鹽類。
合成具有化學通式(Ib)之化合物的一個通用方法係顯示於 反應式10中，其中X、X1、R2、R3、R4、R5、‘m’、‘n’以及‘p’的定義係對應於具有化學式(Ib)的化合物。
製備具有化學式(Ib)之化合物或其藥學上可接受之鹽類的方法，包括：將具有化學式(32)之化合物與具有化學式(29)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)進行反應；接著選擇性進行具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解，以得到具有化學式(Ib)的化合物(其中，R5係為H)；以及選擇性將具有化學式(Ib)之化合物轉化為其藥學上可接受之鹽類。
在一實施例中，具有化學式(32)之化合物係在催化劑(如碘化銅和L-脯氨酸)存在下，與具有化學式(29)之化合物進行反應。
在另一實施例中，具有化學式(3)之化合物係在適當之鹼存在下，與具有化學式(29)之化合物進行反應，此適當之鹼可為碳酸氫鉀。
在又一實施例中，具有化學式(32)之化合物係在適當之溶劑或其混合物中，與具有化學式(29)之化合物進行反應，此適當之溶劑可為DMSO。
在又一實施例中，具有化學式(32)之化合物係在碘化銅、碳酸氫鉀及L-脯氨酸溶於DMSO的環境下，與具有化學式(29)之化合物進行反應。
在又一實施例中，具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的選擇性酯水解可以得到具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為H)。
在又一實施例中，具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5 係為C1-4之烷基)的酯水解可以在適當之鹼存在下進行，以得到具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為H)，此適當之鹼可為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
在又一實施例中，具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解可以在適當之溶劑或其混合物中進行，此適當之溶劑可為四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在又一實施例中，具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為C1-4之烷基)的酯水解以得到具有化學式(Ib)之化合物(其中，R5係為H)，可以利用氫氧化鋰在溶劑中進行，此溶劑係選自四氫呋喃、甲醇、水或其混合物。
在又一實施例中，具有化學式(Ib)之化合物可以進一步選擇性轉化為藥學上可接受之鹽類。
實驗
除非另有說明，實驗流程包括括號內的有機相及水相之間的反應混合物的分配指示、分離各層並利用硫酸鈉乾燥有機層。過濾和蒸發溶劑。除非另有說明，純化則包括透過矽膠色譜技術進行的純化，一般係使用具有合適極性的乙酸乙酯/石油醚混合物作為流動相。使用不同的洗脫系統係表示於括號內。
在實施例及測試中使用的縮寫、符號及術語包含下述含義：DCM：二氯甲烷dichloromethane)、DMSO-d 6：六氚二甲基亞碸、DMSO：二甲基亞碸、1H NMR：質子核磁共振、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、EDCI.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、HOBT：1-羥基苯並三唑、NaOH：氫氧化鈉、KOH：氫氧化鉀、LiOH：氫氧化鋰、DIPEA：N，N-二異丙基乙胺、THF：四氫呋喃、HCl：鹽酸、Na2SO4：硫酸鈉、J：以Hz為單位的偶合常數、h：小時、RT或rt：室溫(22-26℃)、APCI-MS：大氣壓化學電離質譜儀、MHz：百萬赫。
中間產物1
乙基4-(3-羥基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
步驟1：乙基4-肼基苯甲酸鹽酸鹽
於濃縮鹽酸(22mL)中攪拌並冷卻(-20℃)的溶液4-氨基苯甲酸乙酯(2g，12.181mmol)加入亞硝酸鈉水溶液(925mg，13.40mmol)。該混合物非常緩慢地於濃縮鹽酸(15mL)中加入到預冷(-10℃)氯化錫混合物(13.8g，60.905mmol)並且於相同的室溫攪拌30分鐘。沉澱物接著被過濾並以乙醚(2 x 20mL)洗滌，以獲得2.2g標的產物，其為灰白色固體：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.29(t,J=7.2Hz,3H),4.26(q,J=7.5Hz,2H),6.99(d,J=7.8Hz,2H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),8.95(br s,1H),10.48(br s,2H)；APCI-MS(m/z)181(M+H。)+。
步驟2：乙基4-{2-[(2-氨基苯基)羰基]肼基}苯甲酸甲酯
步驟1產生的中間產物(2g，9.25mmol)於乙醇溶液(30mL)被添加至DIPEA(1.4mL，0.87mmol)並於室溫中攪拌15分鐘。靛紅酸酐(1.5g，9.250mmol)被添加至反應混合物中並加熱回流16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到一粘性殘留物，其接著經由矽膠柱色譜進行純化，以產生516mg標的灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.27(t,J=6.9Hz,3H),4.22(q,J=6.9Hz,2H),6.39(br s,2H),6.55(t,J=6.9Hz,1H),6.71-6.79(m,3H),7.19(t,J=6.9Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),8.51(br s,1H),10.48(br s,1H)。
步驟3：乙基4-(3-羥基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
以步驟2中間產物(200mg，0.668mmol)於1M的鹽酸(2mL)中充分攪拌並冷卻(0℃)的溶液分成部分地添加至亞硝酸鈉水溶液(90mg,1.336mmol)。將反應混合物逐漸溫熱至室溫，接著加入乙醇-水混合物(1：1比例，10mL)並加熱回流3小時。沉澱物接著被過濾並以水(10mL)洗滌。該產物從乙醚(15mL)和正戊烷(15mL)中再結晶，得到灰白色固體的標的產物130mg：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.30(t,J=6.6Hz,3H),4.33(q,J=6.9Hz,2H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.54(t,J=7.5Hz,1H),7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.1Hz,2H),11.58(br s,1H)；APCI-MS(m/z)283(M+H)+。
中間產物2
乙基3-氟-4-(3-羥基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
步驟1：乙基3-氟-4-肼鹽酸苯甲酸
於濃縮鹽酸(200mL)中攪拌並冷卻(-20℃)4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(18g，98.809mmol)加入亞硝酸鈉水溶液(100g，444.7mmol)。該混合物非常緩慢地於濃縮鹽酸(80mL)中加入到預冷(-10℃)氯化錫混合物(13.8g，60.905mmol)並且於相同的室溫攪拌30分鐘。沉澱物接著被過濾並以乙醚(2 x 100mL)洗滌，以獲得19.6g灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.30(t,J=7.2Hz,3H),4.27(q,J=6.9Hz,2H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),8.94(br s,1H),10.50(br s,2H)；APCI-MS(m/z)199(M+H)+。
步驟2：乙基-4-{2-[(2-氨基苯基)羰基]肼基}-3-氟苯甲酸甲酯
於DMF(400mL)中攪拌的2-氨基苯甲酸溶液(19.5g，83.28mmol)加入中間產物1(11.4g，83.28mmol)、EDCI(24g，124.9mmol)、HOBt(17g，124.9mmol)以及N-methylmorpholine(45.8mL，416.41mmol)。該反應混合物係於室溫下攪拌16小時，並接著用水淬滅(quenched)。沉澱物接著進行過濾並用水(3×200mL)洗滌，所得固體物用乙醚(50mL)和正戊烷(100mL)搗碎，得到11.9克灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.28(t,J=7.4Hz,3H),4.24(q,J=6.9Hz,2H),6.43(br s,2H),6.55(br s,1H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.83(br s,1H),7.20(br s,1H),7.56-7.65(m,3H),8.47(m,1H),10.26(br s,1H)；APCI-MS(m/z)318(M+H)+。
步驟3：乙基3-氟-4-(3-羥基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
於濃縮1M鹽酸(100mL)中攪拌並冷卻(0℃)的步驟2中間產物(11.8g，37.18mmol)加入亞硝酸鈉水溶液(5.2g，74.37mmol)。將反應混合物逐漸溫熱至室溫，接著加入乙醇-水混合物(1：1比例，100mL) 並加熱回流3小時。沉澱物接著進行過濾並用水(50mL)洗滌。該產物從乙醚(50mL)和正戊烷(50mL)中再結晶，得到灰白色固體的8.9mg標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=7.5Hz,3H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),7.21(t,J=7.4Hz,1H),7.38(br s,1H),7.49(br s,1H),7.73-7.79(m,2H),7.92-7.98(m,2H),11.55(br s,1H)；APCI-MS(m/z)301(M+H)+。
中間產物3
乙基3-氟-4-(7-氟-3-羥基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
步驟1：乙基-4-{2-[(2-氨基-3-氟苯基)羰基]肼基}-3-氟苯甲酸甲酯
於DMF(8mL)中攪拌並冷卻(0℃)的2-氨基-3-氟苯甲酸溶液(136mg，0.879mmol)加入3-氟-4-肼基苯甲酸酯鹽酸鹽(206mg，0.879mmol)、EDCI(185mg，0.966mmol)、HOBt(130mg，0.966mmol)、and N-methylmorpholine(0.29mL，2.637mmol)。該反應混合物於0℃攪拌2小時，之後便將反應混合物傾倒入水中。沉澱物接者進行過濾、乾燥、並以矽膠柱色譜法進行純化，以產生116mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.28(t,J=7.5Hz,3H),4.24(q,J=6.9Hz,2H),6.36(br s,2H),6.54-6.63(m,1H),6.84(t,J=8.7Hz,1H),7.18-7.27(m,1H),7.53-9.59(m,2H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),8.54(br s,1H),10.40(br s,1H)。
步驟2：乙基3-氟-4-(7-氟-3-羥基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
於1M鹽酸(8mL)中攪拌並冷卻(0℃)的步驟1中間產物(2g，5.964mmol)加入亞硝酸鈉水溶液(823mg，11.928mmol)。將反應混合物逐漸溫熱至室溫並使其沉降。所得的沉澱物進行過濾並由矽膠柱色譜法進行純化，以產生346mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=7.5Hz,2H),7.13-7.20(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H), 7.92(d,J=9.3Hz,2H),11.70(br s,1H)。
中間產物4
4-(1氫-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
於DMSO(7mL)中攪拌的吲哚(700mg，5.975mmol)加入4-碘苯甲酸(2.47g，8.692mmol)、碳酸鉀(3.3g，23.9mmol)、L-脯氨酸(275mg，2.390mmol)及碘化銅(227mg，1.195mmol)，反應於100℃中進行16小時的攪拌。反應混合物接著以水(50mL)稀釋並以乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層以水(2×100mL)、鹽水(50mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下蒸餾除去，而殘留物則以矽膠柱色譜法純化，以獲得900mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(t,J=6.9Hz,3H),4.42(q,J=6.9Hz,2H),6.72(s,1H),7.17-7.22(m,2H),7.37(s,1H),7.58-7.65(m,3H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)266(M+H)+。
中間產物5
乙基3-氟-4-(1氫-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
於DMSO(5mL)中攪拌的吲哚(300mg，2.560mmol)加入3-氟-4-碘苯甲酸(1.13mg，3.84mmol)、碳酸鉀(1.41g，10.242mmol)、L-脯氨酸(300mg，2.560mmol)及碘化銅(96mg，0.516mmol)，反應於100℃中進行16小時的攪拌。反應混合物接著以水(50mL)稀釋並以乙酸乙酯(3x100mL)進行萃取。將合併的有機層以水(2×100mL)、鹽水(50mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下蒸餾除去，而殘留物則以矽膠柱色譜法純化，以獲得305mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.35(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=7.5Hz,2H),6.78(br s,1H),7.16-7.22(m,2H),7.31(br s,1H),7.63(br s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.82(t,J=8.4Hz,1H),7.95-8.02(m,2H)；APCI-MS(m/z)284(M+H)+。
中間產物6
[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1氫-吲哚-3-基)甲酮
於DCM(10mL)中攪拌的吲哚(300mg，2.560mmol)加入氯化鋅(767mg，5.633mmol)，隨後加入乙基溴化鎂(1.02mL，3.072mmol)，並接著於室溫中進行1小時的攪拌。2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(933mg，3.841mmol)於同樣的溫度下加入至該反應混合物中並繼續攪拌。1小時後，氯化鋁(170mg，1.280mmol)被添加至混合反應物中並於室溫中攪拌20小時，並接著用氯化銨水溶液(50mL)淬滅(quenched)並分離各層。水層用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，合併的有機萃取液則用水(2 x 50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下得到170mg灰白色固體濃縮的標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.28(br s,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.65(br s,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.87-7.93(m,2H),8.24(br s,1H),12.16(br s,1H)；APCI-MS(m/z)324(M+H)+。
中間產物7
乙基3-氟-4-(4-氟-1氫-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
標的化合物係由4-氟吲哚(500mg，3.699mmol)及3-氟-4-碘苯甲酸甲酯(1.30mg，4.439mmol)於DMSO(10mL)中碳酸鉀(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化銅(140mg，0.739mmol)的存在下，如中間產物4中描述的方法，進行反應以產出410毫克灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.43(t,J=7.5Hz,3H),4.43(q,J=7.5Hz,2H),6.83(br s,1H),6.89(d,J=9.3Hz,1H),7.11-7.17(m,2H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.98(d,J=9.6Hz,2H)；APCI-MS(m/z)302(M)+。
中間產物8
乙基3-氟-4-(5-氟-1氫-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
標的化合物係由5-氟吲哚(500mg，3.699mmol)及3-氟-4-碘苯甲酸甲酯(1.63mg，5.549mmol)於DMSO(10mL)中碳酸鉀(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化銅(140mg，0.739mmol)的存在下，如中間產物4中描述的方法，進行反應以產出300毫克灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.35(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=7.5Hz,2H),6.78(s,1H),7.07(t,J=8.7Hz,1H),7.31(br s,1H),7.46(t,J=9.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.81(t,J=7.8Hz,1H),7.94-8.01(m,2H)；APCI-MS(m/z)302(M+H)+。
中間產物9
乙基3-氟-4-(6-氟-1氫-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
標的化合物係由6-氟吲哚(500mg，3.699mmol)及3-氟-4-碘苯甲酸甲酯(1.30mg，4.439mmol)於DMSO(10mL)中碳酸鉀(2.04g，14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化銅(140mg，0.739mmol)的存在下，如中間產物4中描述的方法，進行反應以產出314毫克灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35(br s,3H),4.35(br s,2H),6.79(br s,1H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),7.13(br s,1H),7.64(br s,2H),7.82(br s,1H),7.97(br s,2H)；APCI-MS(m/z)302(M+H)+。
中間產物10
乙基3-氟-4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯
標的化合物係由7-氟吲哚(500mg，3.699mmol)及3-氟-4-碘苯甲酸甲酯(1.30mg，4.439mmol)於DMSO(10mL)中碳酸鉀(2.04g， 14.799mmol)、L-脯氨酸(170mg，1.479mmol)和碘化銅(140mg，0.739mmol)的存在下，如中間產物4中描述的方法，進行反應以產出351毫克灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.35(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),6.84(br s,1H),6.92-7.06(m,1H),7.11(br s,1H),7.39(br s,1H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.79(t,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H)；APCI-MS(m/z)302(M+H)+。
中間產物11
4-[6-(二甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯
步驟1：N,N-二甲基-1H-吲哚-6-甲醯胺：
於一吲哚-6-羧酸(1.5g,9.307mmol)在乙腈(15mL)中之攪拌懸浮液中加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(3.55g,18.61mmol)、羥基苯並三唑(2.51g,18.6mmol)及三乙胺(4.03mL,27.9mmol)，然後在室溫下攪拌15分鐘。在該反應混合物中加入二甲胺鹽酸鹽(2.27g,27.92mmol)，然後繼續在室溫下攪拌3小時。將該反應混合物濃縮並將該殘餘物以水(10mL)稀釋。將該水性混合物以乙酸乙酯(2 x 15mL)進行萃取。以鹽水(20mL)沖洗該合併有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。減壓移除該溶劑，而得到的殘餘物以管柱層析法進行純化以產生1.22克且為白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.07(br s,6H),6.53(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=3.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.61(d,J=8.1Hz,1H),9.21(br s,1H)；APCI-MS(m/z)189(M+H)+。
步驟2：4-[6-(二甲基胺甲醯基)-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯：
製備該標題化合物係藉由利用碳酸鉀(1.47g,10.6mmol)、L-脯胺酸(122mg,1.065mmol)、碘化亞銅(100mg,0.531mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行步驟1之中間產物(500mg,2.65mmol)與3-氟-4-碘 苯甲酸乙酯(859mg,2.92mmol)之反應，按照在中間產物4中描述的方法，以產生475毫克且為玻璃狀液體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.35(t,J=7.2Hz,3H),2.94(s,6H),4.36(q,J=7.5Hz,2H),6.84(d,J=3.6Hz,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.33(br s,1H),7.70-7.73(m,2H),7.83(t,J=8.4Hz,1H),7.99(t,J=9.3Hz,2H)；APCI-MS(m/z)355(M+H)+。
中間產物12
3-氟-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用碳酸鉀(2.33g,16.928mmol)、L-脯胺酸(194mg,1.692mmol)、碘化亞銅(161mg,0.846mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行7-氮雜吲哚(500mg,4.232mmol)與3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(1.493mg,5.078mmol)之反應，按照在中間產物4中描述的方法，以產生311毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=7.5Hz,2H),6.79(br s,1H),7.24(br s,1H),7.82(br s,1H),7.97(br s,3H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),8.30(br s,1H)；APCI-MS(m/z)285(M+H)+。
中間產物13
1H-吲唑-3-基(苯基)甲酮
步驟1：1H-吲唑-3-羧酸：
在一攪拌的氫氧化鈉水溶液(35mL,NaOH)中加入靛紅(5g,33.98mmol)，然後將該混合物加熱至50℃。10分鐘之後，將該反應混合物冷卻至0℃。將一預冷(0℃)之亞硝酸鈉(2.34g,33.98mmol)及濃硫酸(3.5mL)的水性混合物加入該反應物，然後在該相同溫度下攪拌1小時。在反應物中緩慢地加入濃鹽酸(30mL)及氯化亞錫(14.8g,78.16mmol)，然後將該反應混合物進一步在室溫下攪拌16小時。將得到的沉澱物過濾且以水沖洗以產生2.3克且為黃色固體的標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.27(t,J=7.5Hz,1H),7.43(t, J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),12.85(br s,1H),13.79(br s,1H)。
步驟2：N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺：
在一步驟1中間產物(500mg,3.083mmol)在四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(360mg,3.70mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，然後加入吡啶(2.5mL)。該反應混合物在該相同溫度下攪拌2小時，然後在室溫下攪拌1小時。在該反應混合物中再加入一些吡啶(2mL)，其次再加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(1.18g,6.167mmol)，然後進一步在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物以水(10mL)稀釋，然後以乙酸乙酯(3 x 15mL)萃取。以水(2 x 15mL)、鹽水(20mL)沖洗該合併有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮該溶液，而所得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生361毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.55(s,3H),3.82(s,3H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.49(t,J=6.9Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),13.62(br s,1H)。
步驟3：1H-吲唑-3-基(苯基)甲酮：
於一步驟2中間產物(350mg,1.705mmol)在無水四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中加入苯基溴化鎂溶液(1.55g,8.527mmol)，然後在80℃下攪拌該混合物15分鐘。將該反應物冷卻至室溫然後攪拌1小時。將氯化銨水溶液(35mL)緩慢地加入至該反應物中，然後用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。以水(2 x 50mL)、鹽水(50mL)沖洗該合併有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除該溶劑，而所得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生303毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39(br s,1H),7.50-7.62(m,5H),8.29(d,J=7.2Hz,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)223(M+H)+。
中間產物14
(2,6-二氯苯基)(1H-吲唑-3-基)甲酮
步驟1：3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑：
在一3-碘-1H-吲唑(10g,40.978mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之攪拌溶液中分批加入氫化納(60% w/w,2.45g,61.250mmol)，然後在室溫下攪拌該混合物45分鐘。在該混合物中緩慢地加入一1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.37mL,51.464mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液，然後進一步在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物以氯化銨水溶液(200mL)冷卻，然後以乙酸乙酯(3 x 350mL)進行萃取。以水(3 x 200mL)、鹽水(200mL)沖洗該合併有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。減壓移除該溶劑，而得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生10.2克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.70(s,3H),5.59(s,2H),6.86(d,J=8.4Hz,2H),7.18-7.26(m,3H),7.41-7.49(m,2H),7.76(d,J=8.1Hz,1H)；APCI-MS(m/z)364(M+H)+。
步驟2：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
在10℃下，於一步驟1中間產物(5g,13.729mmol)在四氫呋喃(30mL)中之攪拌溶液中緩慢地加入異丙基氯化鎂(10.3mL,20.594mmol)，然後在該相同溫度下攪拌1小時。在10℃下，將一2,6-二氯苯甲醛(3.6g,20.594mmol)在四氫呋喃(10mL)中之溶液加入至該反應混合物。將該反應混合物逐漸加溫至室溫且攪拌18小時。將該反應混合物以氯化銨水溶液(200mL)冷卻，然後以乙酸乙酯(3 x 250mL)進行萃取。以水(2 x 200mL)、鹽水(150mL)沖洗該合併有機層。該溶液經無水硫酸鈉乾燥，且將其減壓濃縮。所得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生2.1克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(s,3H),5.46(s,2H),6.35(br s,1H),6.78-6.84(m,3H),7.07(d,J=7.8Hz,3H),7.28-7.37(m,2H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H)；APCI-MS(m/z)413 (M+H)+。
步驟3：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
於一步驟2中間產物(2g,4.839mmol)在二氯甲烷(20mL)中之攪拌溶液中加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(2.46g,5.805mmol)，然後在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物以水(100mL)稀釋，然後分離各層。該水層以乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。該合併有機萃取物以水(3 x 100mL)、碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)沖洗。將該溶液乾燥，且減壓完全蒸除該溶劑，以產生1.9克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(s,3H),5.70(s,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.54-7.64(m,4H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H)；APCI-MS(m/z)411(M+H)+。
步驟4：(2,6-二氯苯基)(1H-吲唑-3-基)甲酮：
於一步驟3中間產物(1.9g,4.619mmol)在二氯甲烷(20mL)中之充分攪拌溶液中加入三氟乙酸(11mL,144.4mmol)，然後加入三氟甲磺酸(4mL,46.175mmol)在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物以水(100mL)稀釋，然後分離各層。該水層以乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取，而該合併有機萃取物以水(2x 100mL)、碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)沖洗。將該有機層乾燥(硫酸鈉)，且減壓濃縮至乾燥，以產生750毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.41(t,J=7.5Hz,1H),7.49-7.59(m,4H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1H),14.07(s,1H)；APCI-MS(m/z)291(M)+。
中間產物15
(2,6-二氯苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮
步驟1：7-氟-3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑：
製備該標題化合物係藉由在氫化鈉存在下(60% w/w,3.06g,71.07mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中7-氟-3-碘-1H-吲唑(12.5g,47.70mmol)與1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.74ml,71.51mmol)之反應，按照在中間產物14的步驟1中描述的方法，以產生10.1克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.69(s,3H),5.61(s,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),7.14-7.21(m,3H),7.26-7.36(m,2H)；APCI-MS(m/z)382(M+H)+。
步驟2：(2,6-二氯苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
製備該標題化合物係藉由步驟1中間產物(5g,13.08mmol)與2,6-二氯苯甲醛(3.43g,19.62mmol)及異丙基氯化鎂(9.8mL,19.62mmol)在四氫呋喃(30mL)中之反應，按照在中間產物14的步驟2中描述的方法，以產生1.30克且為黃色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.68(s,3H),5.48(s,2H),6.42-6.43(m,1H),6.79-6.85(m,3H),6.99-7.07(m,3H),7.11-7.18(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.47(d,J=7.8Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,1H)；APCI-MS(m/z)430(M+H)+。
步驟3：(2,6-二氯苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
製備該標題化合物係藉由以1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.47g,3.47mmol)在二氯甲烷(15mL)中氧化步驟2中間產物(1.25g,2.89mmol)，按照在中間產物14的步驟3中描述的方法，以產生1.10克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.68(s,3H),5.70(s,2H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),7.28-7.42(m,2H),7.58-7.66(m,3H),8.07(d,J=7.2Hz,1H)；APCI-MS(m/z)430(M+H)+。
步驟4：(2,6-二氯苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮：
製成該標題化合物係藉由在二氯甲烷(15mL)中且三氟乙酸(6mL,80.06mmol)及三氟甲磺酸(3.39mL,38.37mmol)存在時步驟3中間產物(1.10g,2.56mmol)的去保護作用，按照在中間產物14的步驟4中描述的方法，以產生600毫克且為黃色固體的產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.39-7.43(m,2H),7.54-7.64(m,3H),8.06(d,J=5.4Hz,1H),14.73(s,1H)；APCI-MS(m/z)308(M)+。
中間產物16
[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吲唑-3-基)甲酮
步驟1：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基][1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
製備該標題化合物係藉由3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑(1.30g,3.56mmol)與2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(0.93g,5.35mmol)及異丙基氯化鎂(四氫呋喃中2.0M)(2.67mL,5.35mmol)在四氫呋喃(15mL)中之格氏反應，按照在中間產物14的步驟2中描述的方法，以產生610毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.66(s,3H),5.43(s,2H),6.51(d,J=6.0Hz,1H),6.62(d,J=5.7Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,2H),7.03-7.09(m,3H),7.29-7.31(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.76-7.85(m,3H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
步驟2：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基][1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
製備該標題化合物係藉由以1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(0.68g,1.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中氧化步驟1中間產物(0.6g,2.89mmol)，按照在中間產物14的步驟3中描述的方法，以產生0.55克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(s,3H),5.68(s,2H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),7.14(d,J=8.1Hz,2H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.76-7.98(m,4H),8.24(br s,1H)；APCI-MS(m/z)489(M+H)+。
步驟3：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吲唑-3-基)甲酮：製備該標題化合物係藉由在二氯甲烷(10mL)中透過使用三氟乙酸(2.95mL,38.58mmol)及三氟甲磺酸(1mL,12.32mmol)進行之步驟2中間產物(0.55g,1.23mmol)的去保護作用，按照在中間產物14 的步驟4中描述的方法，以產生250毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.73-7.7.80(m,2H),7.89-7.95(m,2H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),14.06(s,IH)；APCI-MS(m/z)324(M+H)+。
中間產物17
(2-氯-6-環丙基苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮
步驟1：(2-氯-6-環丙基苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲醇：
在10℃下，於一7-氟-3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑(1.2g,3.13mmol)在四氫呋喃(30mL)中之攪拌溶液中緩慢地加入異丙基氯化鎂(2.35mL,4.71mmol)，然後在相同溫度下攪拌1小時。在10℃下，將2-氯-6-環丙基苯甲醛(0.6g,3.76mmol)在四氫呋喃(15mL)中之一溶液加入至該反應混合物中。將該反應混合物逐漸加溫至室溫且攪拌18小時。將該反應混合物以氯化銨水溶液(200mL)冷卻，然後以乙酸乙酯(3 x 250mL)進行萃取。以水(2 x 200mL)、鹽水(150mL)沖洗該合併有機層。該溶液經無水硫酸鈉乾燥，且將其減壓濃縮。所得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生320毫克且為黃色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.20-0.35(m,2H),0.64-0.77(m,2H),2.32-2.40(m,1H),3.68(s,3H),5.49(s,2H),6.37(d,J=4.2Hz,1H),6.80-6.84(m,4H),6.93-7.13(m,3H),7.15-7.28(m,3H),7.53(d,J=7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)436(M+H)+。
步驟2：(2-氯-6-環丙基苯基)[7-氟-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑-3-基]甲酮：
於一步驟1中間產物(1.20g,2.74mmol)在二氯甲烷(15mL)中之攪拌溶液中加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.39g,3.29mmol)，然後在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物以水(100mL)稀釋，然後分離各層。該水層以乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。 該合併有機萃取物以水(3 x 100mL)、碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)沖洗。乾燥該溶液，且減壓完全蒸除該溶劑，以產生1.10克且為黃色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.58-1.00(m,4H),1.62-1.78(m,1H),3.68(s,3H),5.69(s,2H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),7.02-7.09(m,3H),7.36-7.41(m,4H),8.08(d,J=7.8Hz,1H)。
步驟3：(2-氯-6-環丙基苯基)(7-氟-1H-吲唑-3-基)甲酮：
將步驟2中間產物(1.0g,2.29mmol)與三氟乙酸(10mL)在75℃攪拌1.5小時。減壓移除多餘的試劑，然後將所得之殘餘物溶解於水中(10mL)。將該水性混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化，並以乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。以水(15mL)、鹽水(15mL)沖洗該合併有機萃取物，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾並減壓濃縮該溶液，所得到的殘餘物以管柱層析法進行純化以產生490毫克且為黃色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.65-0.84(m,4H),1.59-1.64(m,1H),7.01(d,J=7.5Hz,1H),7.34-7.41(m,4H),8.03-8.06(m,1H),14.60(s,1H)。
中間產物18
(2,6-二氯苯基)(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮
步驟1：3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶：
製備該標題化合物係藉由3-碘-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(4.90g,19.99mmol)與1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4mL,29.9mmol)在氫化鈉存在下(60% w/w,1.19g,29.5mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之反應，按照在中間產物14的步驟1中描述的方法，以產生5.10克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.69(s,3H),5.60(s,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.28-7.32(m,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),8.60-8.66(m,1H)；APCI-MS(m/z)366(M+H)+。
步驟2：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]甲醇：
製備該標題化合物係藉由步驟1中間產物(5.00g,13.69mmol)與2,6-二氯苯甲醛(3.50g,20.53mmol)及異丙基氯化鎂(10mL,20.53mmol)在四氫呋喃(50mL)中之格氏反應，按照在中間產物14的步驟2中描述的方法，以產生3.15克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(s,3H),5.50(s,2H),6.50(d,J=5.4Hz,1H),6.78-6.84(m,3H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),7.17-7.22(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.45-7.47(m,2H),8.30-8.32(m,1H),8.52(d,J=4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)414(M)+。
步驟3：(2,6-二氯苯基)[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]甲酮：
製備該標題化合物係藉由以1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(3.80g,8.97mmol)在二氯甲烷(30mL)中進行步驟2中間產物(3.10g,7.48mmol)之氧化反應，按照在中間產物14的步驟3中描述的方法，以產生2.68克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.68(s,3H),5.72(s,2H),6.82(d,J=8.1Hz,2H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.54-7.65(m,4H),8.63(d,J=7.8Hz,1H),8.76(d,J=4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)412(M+H)+。
步驟4：(2,6-二氯苯基)(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮：製備該標題化合物係藉由使用三氟乙酸(25mL)進行之步驟3中間產物(2.65g,6.42mmol)的去保護反應，按照在中間產物17的步驟3中描述的方法，以產生1.05克且為褐色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48-7.45(m,1H),7.56-7.64(m,3H),8.62(d,J=8.1Hz,1H),8.72(d,J=3.9Hz,1H),14.74(s,1H)；APCI-MS(m/z)292(M+H)+。
中間產物19
(2-氯-6-環丙基苯基)(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮
步驟1：(2-氯-6-環丙基-苯基)-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]-甲醇：
在-10℃下，於一3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(3.50g,9.584mmol)在四氫呋喃(35mL)中之攪拌溶液中緩慢地加入異丙基氯化鎂(四氫呋喃中2M,7.18mL,14.376mmol)，然後在該相同溫度下攪拌1小時。在-10℃下，將一2-氯-6-環丙基苯甲醛(2.50g,14.376mmol)在四氫呋喃(10mL)中之溶液加入至該反應混合物。將該反應混合物逐漸加溫至室溫且攪拌18小時。將該反應混合物以氯化銨水溶液(200mL)冷卻，然後以乙酸乙酯(3 x 250mL)進行萃取。以水(2 x 200mL)、鹽水(150mL)沖洗該合併有機層。該溶液經無水硫酸鈉乾燥，且將其減壓濃縮。所得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生1.65克且為黃色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.12-0.13(m,2H),0.67-0.72(m,2H),2.28-2.31(m,1H),3.67(s,3H),5.42-5.56(m,2H),6.43(d,J=5.1Hz,1H),6.78-6.84(m,3H),6.92(d,J=4.8Hz,1H),7.09-7.27(m,5H),8.13(d,J=7.8Hz,1H),8.50-8.51(m,1H)；APCI-MS(m/z)420(M+H)+。
步驟2：(2-氯-6-環丙基苯基)[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]甲酮：
於一步驟1中間產物(1.62g,3.858mmol)在二氯甲烷(20mL)中之攪拌溶液中加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.96g,4.629mmol)，然後在室溫下攪拌18小時。將該反應混合物以水(100mL)稀釋，然後分離各層。該水層以乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。該合併有機萃取物以水(3 x 100mL)、碳酸氫鈉水溶液(100mL)及鹽水(100mL)沖洗。乾燥將該溶液，且減壓完全蒸除該溶劑，以產生1.56克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.58-0.62(m,2H),0.63-0.85(m,2H),1.59-1.62(m,1H),3.68(s,3H),5.71-5.73(m,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,2H),7.51-7.55(m,1H),8.63(d,J=8.1Hz,1H),8.74(d,J=4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)418(M+H)+。
步驟3：(2-氯-6-環丙基苯基)(1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基) 甲酮：
將步驟2中間產物(1.50g,3.589mmol)與三氟乙酸(20mL)在75℃攪拌1.5小時。減壓移除多餘的試劑，然後將所得之殘餘物溶解於水中(10mL)。將該水性混合物以飽和的碳酸氫鈉溶液鹼化，並以乙酸乙酯(2 x 15mL)萃取。以水(15mL)、鹽水(15mL)沖洗該合併有機萃取物，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾該溶液並將其減壓濃縮，所得到的殘餘物以管柱層析法進行純化以產生650毫克且為褐色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.66-0.67(m,2H),0.68-0.83(m,2H),1.62-1.64(m,1H),7.04(d,J=6.9Hz,1H),7.34-7.50(m,3H),8.62(d,J=7.8Hz,1H),8.68(d,J=4.5Hz,1H),14.59(s,1H)；APCI-MS(m/z)298(M+H)+。
中間產物20
[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮
步驟1：(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-[1-(4-甲氧基-芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]-甲醇：
製備該標題化合物係藉由3-碘-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶(1g,5.713mmol)與2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(3.12g,18.570mmol)及異丙基氯化鎂(四氫呋喃中2M,5.71mL,11.427mmol)在四氫呋喃(15mL)中之反應，按照在中間產物14的步驟2中描述的方法，以產生1.4克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(s,3H),5.48(s,2H),6.63(dd,J=5.4,16.2Hz,2H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),7.03(d,J=8.1Hz,2H),7.18-7.23(m,1H),7.57(t,J=7.8Hz,1H),7.75-7.82(m,2H),8.28(d,J=7.8Hz,1H),8.52(br s,1H)；APCI-MS(m/z)448(M+H)+。
步驟2：(2-氯-6-三氟甲基苯基)[1-(4-甲氧基芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]甲酮：
合成該標題化合物係藉由步驟1中間產物(1.4g,3.1261mmol)與1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(1.59g,3.751mmol)在二氯甲烷(15mL)中之反應，按照在中間產物14的步驟3中描述的方法，以產生1.52克且為灰白色固體的標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(s,3H),5.70(s,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),7.53-7.58(m,1H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.92-7.99(m,2H),8.63-8.67(m,1H),8.75(br s,1H)。
步驟3：[2-氯-6-(三氟甲基)苯基](1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮：
製備該標題化合物係藉由使用三氟乙酸(20mL)進行之步驟2中間產物(1.5g,3.364mmol)的N-去保護反應，按照在中間產物17的步驟3中描述的方法，以產生650毫克且為褐色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48-7.53(m,1H),7.79-7.83(m,1H),7.94(t,J=10.5Hz,2H),8.62-8.72(m,2H),14.72(s,1H)；APCI-MS(m/z)326(M+H)+。
實驗例1
4-[3-(2-甲基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸
步驟1：乙基4-[3-(2-甲基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯
中間產物1(150mg，0.530mmol)於DCM(6mL)的充分攪拌的溶液加入了醋酸銅(96mg，0.530mmol)，2-甲基苯基硼酸(144mg，1.06mmol)以及分子篩(120mg)，且反應混合物進行脫氣10分鐘。三乙胺(0.36mL，2.65mmol)加入到反應混合物中並於室溫下攪拌16小時。反應混合物接著以DCM(2mL)稀釋並過濾。濾床係以乙酸乙酯(2 x 10mL)洗滌。濾液係於減壓狀態下濃縮以形成膠狀殘留物，該些膠狀殘留物係以矽膠柱色譜法純化，以生成86毫克灰白色固體的所需產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=6.6Hz,3H),2.30(s,3H),4.33(q,J=6.9Hz,2H),7.18(br s,1H),7.24-7.30(m,3H),7.37(br s,1H),7.62(d,J= 7.2Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=7.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)373(M+H)+。
步驟2：4-[3-(2-甲基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸於THF(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)的混合物中攪拌並冷卻(0℃)的步驟1的中間產物(80mg，0.214mmol)加入氫氧化鋰(27mg，0.644mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌5小時。將溶劑於減壓下進行蒸餾，以承受以水稀釋並以1N鹽酸酸化的粘性殘留物。如此獲得的沉澱物接著進行過濾並用水洗滌。形成的固體則以矽膠柱色譜法純化，以生成23mg的灰白色固體的標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.30(s,3H),7.18(br s,1H),7.24-7.32(m,3H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.61(br s,2H),7.81(d,J=7.8Hz,2H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,2H),13.04(br s,1H)；APCI-MS(m/z)345(M+H)+。
實驗例2
4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}苯甲酸
步驟1：乙基-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯
標的化合物的製備係由中間產物1(200mg，0.707mmol)與2-(三氟甲基苯基)硼酸(268mg，1.415mmol)於DCM(10mL)中使用乙酸銅(130mg，0.707mmol)和三乙胺(0.49mL，3.535mmol)的存在下，如實驗例1步驟1中描述的方法，進行反應以產出26mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),7.33(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.59-7.67(m,3H),7.70(t,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=7.8Hz,3H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),8.12(d,J=8.1Hz,2H)；ESI-MS(m/z)427(M+H)+。
步驟2：4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(60mg，0.140mmol)的水解，並於THF(3mL)、甲醇(2mL)以及水(1mL)中的氫氧化鋰(18mg，0.422mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出19mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.33(t,J=7.8Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.59-7.66(m,3H),7.71(t,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,3H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),8.10(d,J=8.1Hz,2H),13.07(br s,1H)；APCI-MS(m/z)397(M-H)+。
實驗例3
4-[3-(3-甲基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸
步驟1：乙基4-[3-(3-甲基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯
標的化合物的製備係由中間產物1(200mg，0.707mmol)與3-(甲基苯基)硼酸(105mg，0.778mmol)於DCM(10mL)中使用乙酸銅(130mg，0.707mmol)和三乙胺(0.49mL，3.535mmol)的存在下，如實驗例1步驟1中描述的方法，進行反應以產出80mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(t,J=7.2Hz,3H),2.28(s,3H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),7.04(br s,1H),7.30(br s,2H),7.37-7.46(m,3H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.63-7.69(m,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H)。
步驟2：4-[3-(3-甲基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(80mg，0.214mmol)的水解，並於THF(3mL)、甲醇(2mL)以及水(1mL)中的氫氧化鋰(36mg，0.856mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出26mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.29(s,3H),7.04(br s,1H),7.30(br s,3H),7.37-7.43(m,2H),7.56(d,J=7.8Hz,2H),7.68(br s,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,2H),12.96(br s,1H)；APCI-MS(m/z)345(M+H)+。
實驗例4
4-(3-苯氧基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸
步驟1：4-(3-苯氧基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
標的化合物的製備係由中間產物1(200mg，0.707mmol)與苯基硼酸(95mg，0.778mmol)於DCM(10mL)中使用乙酸銅(130mg，0.707mmol)和三乙胺(0.49mL，3.535mmol)的存在下，如實驗例1步驟1中描述的方法，進行反應以得到115mg褐色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.27(t,J=6.9Hz,3H),4.27(q,J=6.9Hz,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.38-7.48(m,4H),7.58(t,J=8.7Hz,4H),7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.86-7.98(m,3H)；APCI-MS(m/z)359(M+H)+。
步驟2：4-(3-苯氧基-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(110mg，0.307mmol)的水解，並於THF(3mL)、甲醇(2mL)以及水(1mL)中的氫氧化鋰(51mg，1.229mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出55mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.21(t,J=6.6Hz,1H),7.38-7.47(m,4H),7.56(d,J=7.8Hz,4H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.89-7.96(m,3H),13.07(br s,1H)；APCI-MS(m/z)331(M+H)+。
實驗例5
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯
於DMF(3mL)中充分攪拌的中間產物1(200mg，0.707mmol)溶液中以小份量加入氫化鈉(60% w/w)(34mg，0.848mmol)，且該混合物接著於室溫攪拌30分鐘。該混合物於DMF(3mL)中緩慢的加入3,5-二氯-4-氟硝基苯(165mg，0.778mmol)溶液並於室溫下攪拌16小時。接著用氯化銨水溶液(50mL)淬滅(quenched)並用乙酸乙酯 (2 x 100mL)萃取。合併的有機層則用水(2 x 50mL)及鹽水(50mL)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。取得的殘留物接著以矽膠柱色譜法進行純化，以形成206mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.31(t,J=6.9Hz,3H),4.31(q,J=6.9Hz,2H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.68(t,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),8.01(d,J=9.0Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),8.60(br s,2H)；APCI-MS(m/z)472(M)+。
步驟2：乙基-4-[3-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯
於乙醇(5mL)及水(1mL)的混合物中的充分混合的步驟1中間產物(200mg，0.423mmol)加入氯化銨(225mg，4.234mmol)並加熱至90℃。將鐵粉(70mg，1.269mmol)於90℃添加至反應混合物中，並後續於相同溫度中攪拌2小時。反應混合物進行過濾，而溶劑則在減壓狀況下蒸餾出。所得的粘性殘留物係以乙酸乙酯(250mL)稀釋。將各層分離，並以碳酸氫鈉(50mL)水溶液及鹽水(50mL)洗滌有機層。溶劑於減壓狀況下完全蒸餾，以產生160mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.32(t,J=6.6Hz,3H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),5.72(s,2H),6.73(s,2H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.62(t,J=7.4Hz,1H),7.72-7.77(m,3H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)442(M)+。
步驟3：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]苯甲酸甲酯
於DMF(3mL)中的叔丁基亞硝酸酯(0.05mL，0.395mmol)攪拌溶液中加入含有步驟2中間產物(100mg，0.226mmol)的DMF(3mL)溶液，在50℃的溫度下。將反應混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。反應混合物接者以1N鹽酸(50mL)進行淬滅，並用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。合併的有機萃取物則用水(2 x 50mL)及鹽水(50mL)洗滌。該溶液接著以無水硫酸鈉進行乾燥並於減壓情況下生成77mg的灰白色固體標的產物：APCI-MS(m/z)427(M)+。
步驟4：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基)苯甲酸
標的產物係由步驟3中間產物(70mg，0.163mmol)的水解製備形成，並於甲醇(2mL)及水(1mL)中的氫氧化鋰(mg，1.229mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出26mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.37-7.46(m,2H),7.64-7.71(m,5H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),13.02(br s,1H)；APCI-MS(m/z)399(M+H)+。
實驗例6
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-[3-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物2(200mg，0.665mmol)及3,5-二氯-4-氟代硝基苯(155mg，0.731mmol)於DMF(6mL)存在氫化鈉(60% w/w)(32mg，0.798mmol)的情況下進行製備，以得到相應的硝基中間產物(230mg，0.469mmol)，減少了如實驗例5步驟1及步驟2中描述的氯化銨(250mg，4.691mmol)及鐵粉(79mg，1.407mmol)在乙醇(5mL)和水的混合物中的使用量，以產生190mg的灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.37(t,J=6.9Hz,3H),4.38(q,J=6.6Hz,2H),7.19-7.34(m,4H),7.35-7.36(m,2H),7.51-7.53(m,2H),7.82-7.91(m,3H)；APCI-MS(m/z)460(M+H)+。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由步驟1中間產物(150mg，0.325mmol)及叔丁基亞硝酸酯(0.07mL，0.570mmol)於DMF(6mL)製備而成，如實驗例5步驟3中描述的方法，進行反應以產出90mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(t,J=7.5Hz,3H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),7.18-7.21(m,1H),7.26-7.36(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.50-7.53(m,2H),7.83-8.02(m,3H)。
步驟3：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
標的化合物係由步驟2中間產物(90mg，0.202mmol)的水解，並於甲醇(2mL)以及水(1mL)中的氫氧化鋰(34mg，0.808mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出15mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.50-7.57(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,1H),7.93-7.99(m,2H)；APCI-MS(m/z)417(M+H)+。
實驗例7
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：3-氟-4-{3-[2-硝基-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯
於DMF(50mL)中的充分混合的中間產物2(900mg，2.994mmol)加入氫化鈉(60% w/w)(143mg，3.593mmol)，並於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物接著於室溫下加入2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯(143mg，3.593mmol)溶液，並持續攪拌16小時。接著用氯化銨水溶液(20mL)淬滅(quenched)並用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合併的有機層則用鹽水(50mL)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥並於減壓下移除溶劑。取得的殘留物接著以矽膠柱色譜法進行純化，以形成665mg的棕色油標的產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(t,J=7.2Hz,3H),4.39(q,J=6.9Hz,2H),7.32-7.41(m,2H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.51-7.59(m,2H),7.90(d,J=9.0Hz,3H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H)。
步驟2：4-{3-[2-氨基-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
步驟1中間產物(660mg，1.349mmol)及甲醇(40mL)中鈀碳催化 量的懸浮液係於氫氣壓力下攪拌2小時。反應混合物接著被過濾，過濾物被濃縮並產生510mg的棕色油標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.35(q,J=6.6Hz,2H),5.47(s,2H),6.91(d,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.15-7.20(m,1H),7.29(t,J=7.4Hz,1H),7.44(br s,1H),7.56-7.68(m,3H),7.92-7.98(m,2H)。
步驟3：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
於亞硝酸叔丁酯(0.19mL，1.625mmol)及乙腈(5mL)內的氯化銅(218mg，1.625mmol)攪拌懸浮液緩慢地加入步驟2中間產物(500mg，1.083mmol)溶液於乙腈中，並加熱至50℃，1小時。反應混合物接著以1N鹽酸(100mL)進行淬滅，並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合併的有機萃取物則用水(2 x 100mL)及鹽水(100mL)洗滌。該溶液接著以無水硫酸鈉進行乾燥並於減壓情況下生成500mg的褐色油狀固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=6.6Hz,3H),4.34(q,J=6.6Hz,2H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.49(br s,1H),7.61(br s,3H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.90-8.03(m,4H)。
步驟4：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
方法A：於THF(6mL)、甲醇(4mL)及水(2mL)的混合物中攪拌並冷卻(0℃)的步驟3的中間產物(500mg，1.049mmol)加入氫氧化鋰(175mg，4.176mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌16小時。反應混合物接著進行濃縮並以1N鹽酸進行酸化而形成粘稠的沉澱。此固體進行過濾、乾燥，並以矽膠柱色譜法純化進行純化以生成285mg灰白色固體標的產物。
方法B：於甲醇(3mL)中攪拌並冷卻(0℃)的步驟3的中間產物(54mg，0.112mmol)加入2N的氫氧化鈉水溶液(281μL，0.563mmol),此反應混合物於室溫下攪拌4小時。所述沉澱物攪拌30分鐘，並使其沉降下來。該固體係接著進行過濾、以水洗滌、於100℃乾燥30分鐘以生成32mg的白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.49(br s,1H),7.61(br s,3H),7.83-7.90(m,4H),8.01 (d,J=8.4Hz,1H),13.46(br s,1H)；APCI-MS(m/z)451(M+H)+。
實驗例8
3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}苯甲酸
步驟1：乙基-4-{3-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物2(250mg，0.831mmol)及1-氟-4-硝基-2-(三氟甲基)苯(173mg，0.831mmol)於DMF(5mL)存在氫化鈉(60% w/w)(40mg，0.997mmol)的情況下進行製備，以得到相應的硝基中間產物(於鈀催化氫化反應)，並生成：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.36(q,J=6.6Hz,2H),5.55(s,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H),7.24-7.27(m,2H),7.48-7.55(m,3H),7.74-7.77(m,1H),7.95(t,J=10.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)460(M+H)+。
步驟2：-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯
標的化合物係由步驟1中間產物(150mg，0.325mmol)及叔丁基亞硝酸酯(0.07mL，0.569mmol)於DMF(6mL)製備而成，如實驗例5步驟3中描述的方法，進行反應以產出130mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=6.6Hz,3H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.30(t,J=7.5Hz,1H),7.57-7.59(m,4H),7.70-7.72(m,1H),7.80-7.83(m,2H),7.93-8.00(m,2H)；APCI-MS(m/z)445(M+H)+。
步驟3：乙基-3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯
標的化合物係由甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(37mg，0.873mmol)進行步驟2中間產物(130mg，0.291mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成60mg灰白色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.31(t,J=7.2Hz,1H),7.43(t,J=7.2 Hz,1H),7.54-7.60(m,4H),7.70-7.82(m,2H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.95-8.01(m,2H),13.51(br s,1H)；APCI-MS(m/z)417(M+H)+。
中間產物9
4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
乙基-4-{3-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯(60mg，0.130mmol)與亞硝酸叔丁酯(0.23mL，1.461mmol)及氯化銅(26mg，0.195mmol)於乙腈(6mL)內的反應，如實驗例7步驟3中描述的方法，可生成45mg灰白色固體產物：APCI-MS(m/z)479(M+H)+。
步驟2：4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
標的化合物係由THF(2mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(15mg，0.375mmol)進行步驟1中間產物(45mg，0.0939mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成10mg灰白色固體的產物：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.33-7.45(m,1H),7.52-7.57(m,3H),7.71(br s,3H),8.02-8.06(m,2H),13.35(br s,1H)；APCI-MS(m/z)451(M+H)+。
中間產物10
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-{3-[2-氨基-6-(二氟甲基)苯氧基]-1氫- 吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物2(500mg，1.663mmol)及1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(302mg，1.579mmol)於DMF(5mL)中氫化鈉(60% w/w)(79mg，1.995mmol)的存在下，以得到相應的硝基衍生物的鈀催化氫化反應，生成430mg的褐色油產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=7.5Hz,3H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),5.31(s,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),7.00(t,J=7.8Hz,2H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.28(t,J=7.2Hz,1H),7.42-7.44(m,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.64(t,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.94(t,J=8.7Hz,2H)；APCI-MS(m/z)442(M+H)+。
步驟2：乙基-4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
步驟1的中間產物(430mg，0.974mmol)及乙腈(15mL)內的亞硝酸叔丁酯(0.17ml，1.461mmol)及氯化銅(196mg，1.461mmol)，如實驗例7步驟3中描述的方法，進行反應以生成365mg的黃半固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.36(q,J=6.9Hz,2H),7.26(br s,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.48-7.64(m,4H),7.75(d,J=6.9Hz,1H),7.82-7.97(m,4H)；APCI-MS(m/z)461(M+H)+。
步驟3：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
標的化合物係由甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(132mg，3.168mmol)進行步驟2中間產物(365mg，0.792mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成70mg灰白色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(t,J=54Hz,1H),7.35(br s,1H),7.48(br s,1H),7.53-7.60(m,3H),7.38(d,J=6.9Hz,1H),7.83-7.93(m,4H),13.45(br s,1H)；APCI-MS(m/z)433(M+H)+。
中間產物11
4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-[3-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
中間產物3(108mg，0.339mmol)於DMF(8mL)的充分攪拌的溶液加入了氫化鈉(60% w/w)(16mg，0.406mmol)，且反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。該混合物於DMF(3mL)中緩慢的加入1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(64mg，0.305mmol)溶液並於室溫下攪拌16小時。接著用氯化銨水溶液(50mL)淬滅(quenched)並用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。合併的有機層則用水(2 x 50mL)及鹽水(50mL)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥並於減壓下濃縮。取得的殘留物接著以矽膠柱色譜法進行純化，以形成123g的淺黃色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=7.5Hz,3H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),7.35(br s,1H),7.45-7.60(m,1H),7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.85-7.95(m,2H),8.57(s,2H)。
步驟2：乙基-4-[3-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
於乙醇(5mL)及水(1mL)的混合物中的充分混合的步驟1中間產物(116mg，0.228mmol)加入(122mg，2.282mmol)並加熱至90℃。將鐵粉(38mg，0.684mmol)於90℃添加至反應混合物中，並後續於相同溫度中攪拌2小時。反應混合物進行過濾，而溶劑則在減壓狀況下蒸餾出。所得的粘性殘留物係以乙酸乙酯(250mL)稀釋。將各層分離，並以碳酸氫鈉(50mL)水溶液及鹽水(50mL)洗滌有機層。溶劑於減壓狀況下完全蒸餾，以產生112mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.35(q,J=6.9Hz,2H),5.71(s,2H),7.27-7.40(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=7.4Hz,1H),7.90-7.92(m,2H)。
步驟3：乙基-4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
於DMF(6mL)中的叔丁基亞硝酸酯(0.05mL，0.468mmol)攪拌溶液中加入含有步驟2中間產物(112mg，0.234mmol)的DMF(6mL)溶液，於55-60℃的溫度下反應超過20分鐘，在55℃的溫度下。將反應混合物在相同的溫度下攪拌1小時。反應混合物接著冷卻至室溫，並以1N鹽酸(10mL)進行淬滅，再接著用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。合併的有機萃取物則用鹽水(30mL)洗滌。該溶液接著以無水硫酸鈉進行乾燥。溶劑係並於減壓情況下移除，殘留物則以矽膠柱色譜法純化並生成88mg的淡黃色油狀標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=7.5Hz,3H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),7.32-7.49(m,3H),7.65-7.74(m,4H),7.88-7.94(m,2H)。
步驟4：4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
於THF(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)的混合物中攪拌並冷卻(0℃)的步驟3的中間產物(81mg，0.175mmol)加入氫氧化鋰(22mg，0.525mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌18小時。反應混合物於減壓下進行濃縮，而殘留物則以1N鹽酸酸化以得到粘稠的沉澱物。獲得的固體進行過濾，利用乙醚(10mL)洗滌並進行乾燥，以生成43mg的灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.31-7.37(m,1H),7.40-7.51(m,2H),7.66(d,J=7.8Hz,3H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=9.0Hz,2H),13.50(br s,1H)；APCI-MS(m/z)435(M+H)+。
實驗例12
4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-{3-[2-氨基-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物3(196mg，0.616mmol)及1-(二氟甲基)-2-氟-3-硝基苯(118mg，0.616mmol)於DMF(6mL)存在氫化鈉(60% w/w)(29mg，0.739mmol)的情況下進行製備，以得到相應的硝基中間產物(130mg，0.265mmol)，減少了如實驗例5步驟1及步驟2中描述的氯化銨(142mg，2.65mmol)及鐵粉(45mg，0.795mmol)在乙醇(5mL)及水(1mL)的混合物中的使用量，以產生116mg的淡黃色油狀產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.35(t,J=6.6Hz,3H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),6.79(s,2H),6.80(d,J=7.2Hz,1H),6.81-6.96(m,1H),7.10-7.19(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.36-7.45(m,1H),7.55-7.90(m,2H),7.91(d,J=9.3Hz,2H),8.53(d,J=9.3Hz,1H)；APCI-MS(m/z)439(M)+。
步驟2：乙基-4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由步驟1中間產物(110mg，0.239mmol)及乙腈(3mL)內的叔丁基亞硝酸酯(0.057mL，0.478mmol)及氯化銅(65mg，0.478mmol)製備而成，如實驗例7步驟3中描述的方法，進行反應以產出106mg褐色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=6.9Hz,2H),7.31-7.32(m,1H),7.44-7.56(m,3H),7.67-7.74(m,3H),7.86-7.93(m,3H)；APCI-MS(m/z)458(M)+。
步驟3：4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1氫-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸
標的化合物係由THF(3mL)、甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(27mg，0.632mmol)進行步驟2中間產物(101mg，0.210mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成41mg淺灰色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.30-7.35(m,2H),7.43-7.56(m,2H),7.62-7.74(m,3H),7.84-7.89(m,3H)；APCI-MS(m/z)450(M)+。
中間產物13
4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基4-[3-(4-氨基-2-氯-6-環丙基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物2(100mg，0.333mmol)及1,2-二氯-3-環丙基-5-硝基苯(76mg，0.333mmol)於DMSO(3mL)存在氫化鈉(60% w/w)(16mg，0.399mmol)的情況下進行製備，以得到相應的硝基化合物(304mg，0.591mmol)，減少了如實驗例5步驟1及步驟2中描述的氯化銨(316mg，5.91mmol)及鐵粉(100mg，1.773mmol)在乙醇(5mL)及水(1mL)的混合物中的使用量，以產生281mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.54-0.55(m,2H),0.75-0.77(m,2H),1.34(t,J=6.9Hz,3H),1.86-1.90(m,1H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),5.27(s,2H),6.14(d,J=1.8Hz,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),7.27(t,J=6.9Hz,1H),7.43-6.46(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.263-7.69(m,2H),7.92-7.97(m,2H)；APCI-MS(m/z)466(M+H)+.。
步驟2：乙基4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的產物係由DMF(5mL)中步驟1中間產物(273mg，0.585mmol)及亞硝酸叔丁酯(0.14ml，1.17mmol)的脫氨反應進行合成，如實驗例5步驟3中描述的方法，進行反應以產出211mg褐色油狀產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.67-0.69(m,2H),0.80-0.83(m,2H),1.31(t,J=6.9Hz,3H),1.96-2.01(m,1H),4.34(q,J=6.9Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.54-7.64(m,2H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.89-7.95(m,2H)；APCI-MS(m/z)451(M+H)+。
步驟3：4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
標的化合物係由甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(76mg，1.80mmol)進行步驟2中間產物(20mg，0.45mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成151mg淺黃色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.69-0.70(m,2H),0.81-0.84(m,2H),1.96-2.02(m,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.34(m,2H),7.40-7.46(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.89-7.93(m,2H), 13.4(br s,1H)；APCI-MS(m/z)423(M+H)+。
中間產物14
4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-[3-(4-氨基-2-氯-6-環丙基苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物3(150mg，0.470mmol)及1,2-二氯-3-環丙基-5-硝基苯(110mg，0.470mmol)於DMSO(5mL)存在氫化鈉(60% w/w)(22.5mg，0.564mmol)的情況下進行製備，以得到相應的硝基中間產物(358mg，0.696mmol)，減少了如實驗例5步驟1及步驟2中描述的氯化銨(372mg，6.96mmol)及鐵粉(117mg，2.08mmol)在乙醇(4mL)及水(1mL)的混合物中的使用量，以產生318mg淡黃色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.50-0.51(m,2H),0.72-0.74(m,2H),1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.82-1.85(m,1H),4.34(q,J=7.2Hz,2H),5.24(s,2H),6.13(d,J=1.8Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.35-6.41(m,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.69(t,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=9.0Hz,2H)；APCI-MS(m/z)484(M+H)+。
步驟2：乙基4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的產物係由DMF(5mL)中步驟1中間產物(312mg，0.644mmol)及亞硝酸叔丁酯(0.16ml，1.289mmol)的脫氨反應進行合成，如實驗例5步驟3中描述的方法，進行反應以產出219mg淡黃色油狀產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.62-0.69(m,2H),0.79-0.83(m,2H),1.33(t,J=6.9Hz,3H),1.97-2.01(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.40-7.48(m,2H),7.64-7.73(m,2H),7.89(d,J=10.8Hz,2H)；APCI-MS(m/z)469(M+H)+。
步驟3：4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-7-氟-1氫-吲唑-1- 基]-3-氟苯甲酸
標的化合物係由甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(76mg，1.80mmol)進行步驟2中間產物(211mg，0.45mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成153mg灰白色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.67-0.69(m,2H),0.81-0.84(m,2H),1.96-2.01(m,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.31(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.64-7.69(m,2H),7.86-7.89(m,2H)13.5(br s,1H)；APCI-MS(m/z)441(M+H)+。
中間產物15
4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸
步驟1：乙基4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸甲酯
於DCM(7mL)內的氯化鋁(301mg，2.261mmol)加入2-氟苯甲酰氯(0.14mL,1.130mmol)，將此混合物於室溫下攪拌15分鐘。於DCM(7mL)內的中間產物4(100mg,0.377mmol)溶液被滴加至滴反應混合物內，並於室溫下攪拌2小時。反應混合物以水(50mL)稀釋，各層則被分開。其中，水層係以乙酸乙酯(2 x 100mL)進行萃取。合併的有機層則用碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥。溶劑係於減壓下蒸餾出，而殘留物接著以矽膠柱色譜法進行純化，以形成45mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=6.9Hz,2H),7.35-7.40(m,4H),7.363-7.69(m,3H),7.83(d,J=7.8Hz,2H),8.14(d,J=6.9Hz,3H),8.19(s,1H)。
步驟2：4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸標的化合物係由甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(17mg，0.413mmol)進行步驟1中間產物(40mg，0.103mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成30mg淺灰色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.34-7.39(m,4H),7.62-7.68(m,3H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.15(s,1H),8.34(br s,1H),13.22(br s,1H)；APCI-MS(m/z)360(M+H)+。
中間產物16
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸
步驟1：乙基4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸甲酯
標的產物係由中間產物4(100mg，0.377mmol)及2,6-二氯苯甲酰氯{由2,6-二氯苯甲酸(216mg，1.130mmol)及乙二酰氯(286mg，2.261mmol)原位製備}於DCM(5mL)存在三氯化鋁(302mg，2.261mmol)的情況下反應製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以生成65mg淺灰色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=7.2Hz,3H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),7.43(br s,2H),7.53-7.65(m,4H),7.80(d,J=7.8Hz,2H),8.13(d,J=8.1Hz,2H),8.28(br s,1H)。
步驟2：-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(60mg，0.1369mmol)的水解，並於THF(5mL)及水(1mL)中的氫氧化鋰(28mg，0.6845mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出35mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42(br s,3H),7.54-7.65(m,4H),7.77(d,J=7.8Hz,2H),8.12(d,J=7.8Hz,2H),8.27(br s,1H),13.22(br s,1H)；APCI-MS(m/z)410(M)+。
實驗例17
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸
步驟1：乙基4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸甲酯
標的產物係由中間產物4(100mg，0.377mmol)及2-氯苯甲酰氯{由2-氯苯甲酸(177mg，1.130mmol)及乙二酰氯(0.2mL,2.261mmol)原位製備}於DCM(5mL)存在三氯化鋁(300mg，2.261mmol)的情況下反應製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以生成75mg淺灰色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.32(t,J=7.2Hz,3H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),7.40-7.49(m,3H),7.50-7.62(m,4H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),8.01(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,2H),8.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)404(M+H)+。
步驟2：4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸標的化合物係由步驟1中間產物(70mg，0.1733mmol)的水解，並於THF(3mL)及水(1mL)中的氫氧化鋰(29mg，0.6933mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出50mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42-7.49(m,4H),7.54-7.60(m,3H),7.77(d,J=7.8Hz,2H),8.01(s,1H),8.11(d,J=7.8Hz,2H),8.28(br s,1H),13.34(br s,1H)；APCI-MS(m/z)376(M+H)+。
實驗例18
4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸
步驟1：乙基4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物4(100mg，0.377mmol)及2,6-二氟苯甲酰氯(0.14mL，1.130mmol)於DCM(5mL)中存在有三氯化鋁(302mg，2.261mmol)的情況下酰化並進行製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以產出75mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=7.2Hz,3H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),7.26(t,J=7.8Hz,2H),7.44(br s,2H),7.59-7.66(m,2H),7.82(d,J=8.1Hz,2H), 8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.33(br s,2H)。
步驟2：4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(70mg，0.1726mmol)的水解，並於THF(3mL)及水(1mL)中的氫氧化鋰(28mg，0.6906mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出50mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.21(d,J=7.8Hz,2H),7.44(br s,2H),7.60-7.66(m,3H),7.79(d,J=8.1Hz,2H),8.11(d,J=7.8Hz,2H),8.35(br s,1H)13.44(br s,1H)；APCI-MS(m/z)378(M+H)+。
實驗例19
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
於DCM(5mL)內的氯化鋁(424mg，3.167mmol)加入2,6-二氯苯甲酰氯{由2,6-二氯苯甲酸(304mg，1.588mmol)及乙二酰氯(403mg，3.176mmol)原位製備}，將此混合物於室溫下攪拌15分鐘。於DCM(5mL)內的中間產物5(150mg,0.529mmol)溶液被滴加至滴反應混合物內，並於室溫下攪拌2小時。反應混合物以水(50mL)稀釋，各層則被分開。其中，水層係以乙酸乙酯(2 x 100mL)進行萃取。合併的有機層則用碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(50mL)及鹽水(25mL)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥。溶劑係於減壓下蒸餾出，而殘留物接著以矽膠柱色譜法進行純化，以形成45mg的灰白色固體標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.86-8.01(m,3H),8.23(br s,2H)；APCI-MS(m/z)456(M+H)+。
步驟2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
於THF(3mL)及水(1mL)的混合物中攪拌並冷卻(0℃)的步驟1的中間產物(80mg，0.1753mmol)加入氫氧化鋰(29mg，0.7014mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌7小時。將溶劑於減壓下進行蒸餾，以承受以水稀釋並以1N鹽酸酸化的粘性殘留物。如此獲得的沉澱物接著進行過濾並用水洗滌。形成的固體則以矽膠柱色譜法純化，以生成60mg的灰白色固體的標的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.39(br s,3H),7.54-7.59(m,3H),7.95(d,J=9.3Hz,3H),8.23(s,2H),13.59(br s,1H)；APCI-MS(m/z)428(M)+。
實驗例20
4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係以中間產物5(100mg，0.352mmol)耦合2-氯苯甲酰氯{由-氯苯甲酸(165mg，1.058mmol)及乙二酰氯(0.2mL，2.117mmol)原位製備}於DCM(5mL)存在三氯化鋁(282mg，2.117mmol)的情況下反應製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以生成75mg淺灰色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.39(br s,3H),7.47-7.61(br s,4H),7.88(t,J=7.2Hz,1H),7.90-8.02(m,3H),8.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)422(M+H)+。
步驟2：4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(70mg，0.1659mmol)的水解，並於THF(3mL)及水(2mL)中的氫氧化鋰(27mg，0.6637mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出62mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.38(br s,3H),7.49(br s,1H),7.47-7.61(br s,3H),7.84(t,J=7.2Hz,1H),7.92-7.98(m,2H),8.02 (s,1H),8.30(br s,1H),13.21(br s,1H)；APCI-MS(m/z)394(M+H)+。
實驗例21
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1氫-吲哚-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯
於DMSO(5mL)內的中間產物6(150mg，0.463mmol)、3-氟-4-碘苯甲酸(163mg，0.556mmol)、碳酸鉀(256mg，1.853mmol)、L-脯氨酸(21mg，0.185mmol)、碘化亞銅(17mg，0.092mmol)的混合物被加熱至110℃，16小時。反應混合物接著冷卻至室溫，並以水(20mL)進行稀釋。水溶液混合物再接著用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。合併的有機萃取物則用鹽水(30mL)洗滌。該溶液接著以無水硫酸鈉進行乾燥。溶劑係並於減壓情況下移除，殘留物則以矽膠柱色譜法純化並生成30mg的灰白色固體標的產物：APCI-MS(m/z)490(M+H)+。
步驟2：4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1氫-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸
標的化合物係由甲醇(2mL)及水(1mL)內的氫氧化鋰(8mg，0.204mmol)進行步驟1中間產物(25mg，0.051mmol)的水解，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以生成19mg灰白色固體的產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.39(br s,3H),7.73-7.78(m,2H),7.82-7.92(m,4H),8.18(br s,1H),8.21(br s,1H),13.57(br s,1H)；APCI-MS(m/z)462(M+H)+。
中間產物22
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物7(300mg，0.992mmol)及2,6-二氟苯甲酰氯(0.43mL，2.907mmol)於DCM(5mL)中存在有三氯化鋁(797mg，5.974mmol)的情況下酰化並進行製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以產出310mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.19(br s,2H),7.38(br s,1H),7.52-7.60(m,3H),7.85-7.90(m,1H),7.91-8.02(m,2H),8.29(s,1H)；APCI-MS(m/z)474(M+H)+。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(300mg，0.6325mmol)的水解，並於THF(10mL)及水(2mL)中的氫氧化鋰(106mg，2.530mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出260mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.18(d,J=6.3Hz,2H),7.38(br s,1H),7.51-7.59(m,3H),7.84(t,J=7.2Hz,1H),7.95(br s,2H),8.28(s,1H),13.61(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
實驗例23
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物8(200mg，0.663mmol)及2,6-二氟苯甲酰氯(0.28mL，1.991mmol)於DCM(5mL)中存在有三氯化鋁(531 mg，3.982mmol)的情況下酰化並進行製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以產出155mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.27(t,J=6.9Hz,1H),7.44-7.62(m,5H),7.88-8.00(m,3H),8.33(s,1H)；APCI-MS(m/z)474(M+H)+。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-5-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(150mg，0.3162mmol)的水解，並於THF(5mL)及水(2mL)中的氫氧化鋰(53mg，1.265mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出100mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.27(t,J=6.9Hz,1H),7.41(br s,1H),7.54-7.62(m,3H),7.82-7.89(m,1H),7.93-7.98(m,3H),8.33(s,1H),13.45(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
實驗例24
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯苯甲酸基)-6-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物9(300mg，0.995mmol)及2,6-二氟苯甲酰氯(0.43mL，2.907mmol)於DCM(5mL)中存在有三氯化鋁(797mg，5.974mmol)的情況下酰化並進行製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以產出310mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.25-7.31(m,2H),7.53-7.60(m,3H),7.88-7.99(m,3H),8.27(s,2H)；APCI-MS(m/z)474(M+H)+。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-6-氟-1氫-吲哚-1-基]-3- 氟苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(300mg，0.6325mmol)的水解，並於THF(10mL)及水(2mL)中的氫氧化鋰(106mg，2.530mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出265mg灰白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25-7.31(m,2H),7.53-7.60(m,3H),7.85(br s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,2H),8.26(s,2H)；APCI-MS(m/z)446(M)+。
實驗例25
4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：乙基-4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標的化合物係由中間產物10(200mg，0.663mmol)及2,6-二氟苯甲酰氯(0.28mL，1.991mmol)於DCM(5mL)中存在有三氯化鋁(531mg，3.982mmol)的情況下酰化並進行製備，如實驗例15步驟1中描述的方法，進行反應以產出205mg黏性固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.20-7.28(m,1H),7.38(br s,1H),7.53-7.62(m,3H),7.90-7.96(m,3H),8.06(br s,1H),8.27(s,1H)；APCI-MS(m/z)474(M)+。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)-7-氟-1氫-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸
標的化合物係由步驟1中間產物(200mg，0.4216mmol)的水解，並於THF(10mL)及水(2mL)中的氫氧化鋰(70mg，1.6867mmol)的存在下，如實驗例1步驟2中描述的方法，進行反應以產出180mg白色固體產物：1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.20-7.27(m,1H),7.40(br s,1H),7.53-7.61(m,3H),7.83-7.92(m,3H),8.06(br s,1H),8.26(s,1H),13.57(br s,1H)；ESI-MS(m/z)446(M)+。
實驗例26
4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-6-二甲基胺甲醯基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-6-二甲基胺甲醯基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由中間產物11(100mg,0.282mmol)與2,6-二氯苯甲醯氯(0.121mL,0.846mmol)在三氯化鋁(226mg,1.69mmol)存在之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中進行醯化反應，按照在實驗例15的步驟1中描述的方法，以產生100毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),2.94(br s,6H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.39-7.47(m,2H),7.56-7.61(m,3H),7.85-8.01(m,3H),8.25-8.35(m,2H)。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-6-二甲基胺甲醯基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(31mg,0.7584mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(100mg,0.1896mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生81毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 2.95(br s,6H),7.39-7.47(m,2H),7.56-7.59(m,3H),7.85-7.96(m,3H),8.27-8.34(m,2H),13.60(br s,1H)；APCI-MS(m/z)499(M)+。
實驗例27
4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用三氯化鋁(845mg,6.331mmol)在二氯甲烷(5mL)中進行中間產物12(300mg,1.055mmol)與2,6-二氯苯甲醯氯(0.45mL,3.165mmol)之醯化反應，按照在實驗例15的步驟1中描述的方法，以產生310毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.35(q,J=6.9Hz,2H),7.48-7.56(m,1H),7.57-7.63(m,3H),7.89-7.97(m,3H),8.44-8.50(m,3H)；APCI-MS(m/z)457(M+H)+。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(110mg,2.6242mmol)在四氫呋喃(10mL)及水(2mL)中進行步驟1中間產物(300mg,0.656mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生250毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.48-7.52(m,1H),7.56-7.63(m,3H),7.89-7.94(m,3H),8.44-8.50(m,3H)；APCI-MS(m/z)429(M+H)+。
實驗例28
步驟1：4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯：
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(20mg,0.180mmol)、碳酸鉀(248g,1.801mmol)及碘化亞銅(17mg,0.090mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物13(100mg,0.450mmol)與4-碘苯甲酸乙酯(186mg,0.675mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生85毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(t,J=7.5Hz,3H),4.44(q,J=7.5Hz,2H),7.47-7.64(m,5H),7.84-7.93(m,3H),8.27(d,J=8.1Hz,2H),8.41(d,J=6.9Hz,2H),8.57(d,J=7.8Hz,1H)；APCI-MS(m/z)343(M+H)+。
步驟2：4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸：
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(36mg,0.8639mmol)在四氫呋喃(3mL)及水(2mL)中進行步驟1中間產物(80mg,0.2159mmol) 之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生70毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.55-7.68(m,5H),8.05(d,J=7.2Hz,3H),8.20(d,J=8.4Hz,2H),8.31(d,J=7.8Hz,2H),8.43(d,J=7.8Hz,1H),13.24(br s,1H)；APCI-MS(m/z)343(M+H)+。
實驗例29
4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(23mg,0.205mmol)、碳酸鉀(280mg,2.050mmol)及碘化亞銅(19mg,0.103mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物14(150mg,0.515mmol)與4-碘苯甲酸乙酯(170mg,0.618mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生100毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.35(q,J=6.9Hz,2H),7.58-7.75(m,5H),7.87(d,J=9.0Hz,2H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=9.0Hz,2H),8.41(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(38mg,0.9105mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(100mg,0.227mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生60毫克且為白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61-7.73(m,5H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),8.16(d,J=7.8Hz,2H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),13.25(br s,1H)。
4-(3-苯甲醯基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸
步驟1：4-(3-苯甲醯基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(41mg,0.360mmol)、碳酸鉀(497mg,3.600mmol)及碘化亞銅(34mg,0.180mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物13(200mg,0.900mmol)與3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(291mg,0.990mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生27毫克且為黃色黏性固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.35(t,J=7.5Hz,3H),4.38(q,J=7.5Hz,2H),7.57-7.64(m,4H),7.66(br s,2H),8.03(br s,3H),8.25-8.30(m,2H),8.38(br s,1H)；ESI-MS(m/z)389(M+H)+。
步驟2：4-(3-苯甲醯基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(10mg,0.257mmol)在四氫呋喃(4mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(25mg,0.0643mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生17毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.57-7.62(m,4H),7.66(br s,2H),8.03(br s,3H),8.28(d,J=7.5Hz,2H),8.41(d,J=7.8Hz,1H),13.61(br s,1H)；ESI-MS(m/z)361(M+H)+。
實驗例31
4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
步驟1：4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(94mg,0.824mmol)、碳酸鉀(1.13g,8.243mmol)及碘化亞銅(78mg,0.412mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物14(600mg,2.050mmol)與3-氟-4-碘苯甲酸乙酯(99mg,3.091mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生60毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.32(t,J=7.2Hz,3H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),7.55-7.68(m, 6H),7.82-7.89(m,1H),8.02(t,J=9.3Hz,2H),8.39(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟2：4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(22mg,0.5248mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(50mg,0.1312mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生30毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54-7.67(m,6H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.97-8.02(m,2H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),13.65(br s,1H)；ESI-MS(m/z)429(M)+。
實驗例32
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
步驟1：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(29mg,0.258mmol)、碳酸鉀(357mg,2.58mmol)及碘化亞銅(24mg,0.129mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物15(200mg,0.646mmol)與4-碘苯甲酸乙酯(260mg,0.970mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生65毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.33(t,J=6.6Hz,3H),4.34(q,J=6.6Hz,2H),7.55-7.65(m,5H),7.77-7.82(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.20-8.24(m,1H)。
步驟2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(22mg,0.5248mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(60mg,0.1312mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生40毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.55-7.65(m,5H), 7.77(d,J=6.0Hz,2H),8.10(d,J=7.8Hz,2H),8.20-8.24(m,1H),13.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)428(M)+。
實驗例33
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸
步驟1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(28mg,0.246mmol)、碳酸鉀(340mg,2.46mmol)及碘化亞銅(23mg,0.123mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物16(200mg,0.615mmol)與3-氟4-碘苯甲酸乙酯(270mg,0.923mmol)之偶合，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生25毫克且為黃色半固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.60-7.70(m,3H),7.79-7.83(m,3H),7.91-8.05(m,3H),8.38(br s,1H)；ESI-MS(m/z)490(M+H)+。
步驟2：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(7mg,0.1711mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(21mg,0.0427mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生13毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.64-7.77(m,3H),7.79-7.80(m,2H),7.91-7.95(m,4H),8.39-8.41(m,1H),13.66(br s,1H)；APCI-MS(m/z)462(M)+。
實驗例34
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸
步驟1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(7mg,0.061mmol)、碳酸鉀(85mg,0.615mmol)及碘化亞銅(5mg,0.030mmol)在二甲亞碸(3mL)中進行中間產物16(50mg,0.153mmol)與4-碘苯甲酸乙酯(63mg,0.230mmol)之偶合反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生60毫克且為灰白色半固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.33(t,J=7.5Hz,3H),4.35(q,J=7.5Hz,2H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.72(t,J=8.7Hz,1H),7.81-7.87(m,3H),7.90-8.05(m,3H),8.17(d,J=8.1Hz,2H),8.37-8.44(m,1H)；ESI-MS(m/z)472(M)+。
步驟2：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(19mg,0.4652mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(1mL)中進行步驟1中間產物(55mg,0.1163mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生30毫克且為白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.58-7.63(m,1H),7.69-7.74(m,1H),7.82(d,J=8.7Hz,3H),7.94-8.04(m,3H),8.14(d,J=9.0Hz,2H),8.16(d,J=7.5Hz,1H),13.27(br s,1H)；APCI-MS(m/z)444(M+H)+。
實驗例35
4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
步驟1：4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1- 基}苯甲酸乙酯
在室溫下，於一在一密封管中之中間產物17(150mg,0.476mmol)及4-碘苯甲酸乙酯(197mg,0.715mmol)在二甲亞碸(5mL)中之一攪拌溶液中加入L-脯胺酸(21mg,0.190mmol)、碳酸鉀(263mg,1.90mmol)及碘化亞銅(18mg,0.095mmol)。將該反應混合物於100℃攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後以水(20mL)稀釋。將該水性混合物以乙酸乙酯(3 x 20mL)進行萃取。以水(50mL)及鹽水(50mL)沖洗該合併有機層。該溶液經無水硫酸鈉乾燥，然後減壓移除該溶劑，而得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生75毫克且為灰白色半固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.67-0.90(m,4H),1.34(t,J=6.9Hz,3H),1.69-1.75(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),7.06(d,J=6.9Hz,1H),7.35-7.48(m,2H),7.51-7.58(m,2H),7.77-7.83(m,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),8.20-8.26(m,1H)。
步驟2：4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸
於一步驟1中間產物(70mg,0.151mmol)在一四氫呋喃(5mL)及水(1mL)混合物中之冷卻(0℃)攪拌溶液中加入氫氧化鋰(31mg,0.456mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物24小時。減壓蒸餾出該溶劑以得到該黏性殘餘物，將其以水稀釋並以1N鹽酸酸化。過濾所得到之沉澱物並以水沖洗。將得到之固體與正己烷(20mL)一起研磨，然後充分乾燥後得到35毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.65-0.91(m,4H),1.80-1.91(m,1H),7.01-7.07(m,1H),7.28-7.39(m,2H),7.40-7.55(m,2H),7.68-7.77(m,2H),8.10(d,J=6.9Hz,2H),8.20-8.23(m,1H),13.28(br s,1H)；APCI-MS(m/z)435(M)+。
實驗例36
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸
步驟1：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(31mg,0.269mmol)、碳酸鉀(378mg,2.73mmol)及碘化亞銅(26mg,0.136mmol)在二甲亞碸(5mL)中進行中間產物18(200mg,0.684mmol)與4-碘苯甲酸乙酯(280mg,1.02mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生200毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.33(q,J=6.9Hz,2H),7.61-7.72(m,4H),8.15(d,J=9.0Hz,2H),8.28(d,J=8.7Hz,2H),8.80(d,J=8.4Hz,1H),8.89(br s,1H)；APCI-MS(m/z)440(M)+。
步驟2：4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(76mg,1.1870mmol)在四氫呋喃(5mL)及水(2mL)中進行步驟1中間產物(200mg,0.4542mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生120毫克且為灰白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61-7.73(m,4H),8.18(dd,J=8.7,33Hz,4H),8.80(d,J=6.6Hz,1H),8.80(d,J=3.3Hz,1H),13.18(br s,1H)；APCI-MS(m/z)412(M)+。
實驗例37
4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸
步驟1：4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸乙酯
在室溫下，於一在一密封管中之中間產物19(250mg,0.839mmol)及4-碘苯甲酸乙酯(340mg,1.259mmol)在二甲亞碸(5mL)中之一攪拌溶液中加入L-脯胺酸(38mg,0.335mmol)、碳酸鉀(460mg,3.358mmol)及碘化亞銅(31mg,0.167mmol)。將該反應混合物於100℃攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後以水(20mL)稀釋。將該水性混合物以乙酸乙酯(3 x 20mL)進行萃取。以水(50mL)及鹽水(50mL)沖洗該合併有機層。該溶液經無水硫酸鈉乾燥，然後減壓移除該溶劑，而得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生210毫克且為灰白色半固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.67-0.95(m,4H),1.33(t,J=7.5Hz,3H),1.62-1.75(m,1H),4.34(q,J=7.5Hz,2H),7.11(d,J=6.9Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),7.65-7.72(m,1H),8.16(d,J=8.7Hz,2H),8.32(d,J=9.0Hz,2H),8.75(d,J=7.8Hz,1H),8.86(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
步驟2：4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸
於一步驟1中間產物(200mg,0.448mmol)在一四氫呋喃(10mL)及水(4mL)混合物中之冷卻(0℃)攪拌溶液中加入氫氧化鋰(94mg,2.2426mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物24小時。減壓蒸餾出該溶劑以得到該黏性殘餘物，將其以水稀釋並以1N鹽酸酸化。過濾所得到之沉澱物並以水沖洗。將得到之固體與正己烷(20mL)一起研磨，然後充分乾燥後得到125毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.67-0.95(m,4H),1.62-1.75(m,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),7.39-7.48(m,2H),7.64-7.68(m,1H),8.20(dd,J=8.7,39Hz,4H),8.73(d,J=7.2Hz,1H),8.84(d,J=3.6Hz,1H),13.18(br s,1H)；APCI-MS(m/z)418(M+H)+。
實驗例38
4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸
步驟1：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸乙酯
製備該標題化合物係藉由利用L-脯胺酸(84mg,0.7359mmol)、碳酸鉀(1g,7.3694mmol)及碘化亞銅(70mg,0.3684mmol)在二甲亞碸(6mL)中進行中間產物20(600mg,1.8433mmol)與4-碘苯甲酸乙酯(1g,3.6847mmol)之反應，按照在實驗例21的步驟1中描述的方法，以產生510毫克且為白色固體的產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.31(t,J=7.2Hz,3H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),7.70-7.77(m,1H),7.80-7.90(m,1H),7.95-8.05(m,2H),8.10-8.17(m,2H),8.20-8.28(m,2H),8.70-8.81(m,1H),8.89(br s,1H)；APCI-MS(m/z)462(M)+。
步驟2：4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑 並[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸
製備該標題化合物係藉由使用氫氧化鋰(265mg,6.331mmol)在四氫呋喃(10mL)及水(3mL)中進行步驟1中間產物(500mg,1.0552mmol)之水解，按照在實驗例1的步驟2中描述的方法，以產生350毫克且為白色固體的產物。1H NMR(300NHz,DMSO-d 6 )δ7.70-7.75(m,1H),7.80-7.90(m,1H),7.95-8.02(m,2H),8.15(dd,J=7.8,28.2Hz,4H),8.81-8.91(m,2H),13.21(br s,1H)；APCI-MS(m/z)446(M+H)+。
實驗例39
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯
於一氯化鋁(16.9g,127.07mmol)在二氯甲烷(30mL)中之攪拌懸浮液中加入2,6-二氯苯甲醯氯(9.11mL,63.53mmol)，然後在室溫下攪拌該混合物15分鐘。將一中間產物5(6g,21.17mmol)在二氯甲 烷(30mL)中之溶液逐滴加入該反應混合物，然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒在碎冰上。分離各層並將水層用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。將該合併有機萃取物以碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(50mL)、鹽水(25mL)沖洗，然後乾燥(硫酸鈉)。減壓蒸餾該溶劑，而得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生4.50克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.86-8.01(m,3H),8.23(br s,2H)；APCI-MS(m/z)456(M+H)+。
實驗例40
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯
於一實驗例19(200mg,0.465mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中加入1-溴丙烷(0.22mL,2.276mmol)、碳酸鉀(320mg,2.315mmol)及碘化鉀(77mg,0.466mmol)，然後加熱該反應混合物至80℃18小時。將該反應混合物冷卻至室溫並倒入水(20mL)中，然後將產物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。該合併有機層以鹽水(20mL)沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸除該溶劑，而得到之該殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生140毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.75(q,J=7.2Hz,2H),4.28(t,J=6.3Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.87-8.01(m,3H),8.23(s,2H)；APCI-MS(m/z)470(M+H)+。
實驗例41
4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯
於一實驗例19(100mg,0.233mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中加入1-碘丁烷(15μL,0.116mmol)及碳酸鉀(152mg,0.116mmol)，然後加熱該反應混合物至90℃16小時。將該反應混合物冷卻至室溫並倒入水(10mL)中，然後將產物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。該合併有機層以鹽水(20mL)沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸除該溶劑，而得到之該殘餘物與乙醚及正戊烷一起研磨，產生52毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93(t,J=7.2Hz,3H),1.43(q,J=7.2Hz,2H),1.71(t,J=6.3Hz,2H),4.33(t,J=6.3Hz,2H),7.39(br s,3H),7.54-7.62(m,3H),7.87-8.01(m,3H),8.23(s,2H)。
實驗例42
4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯
於一氯化鋁(264mg,0.918mmol)在二氯甲烷(5mL)中之攪拌懸浮液中加入2,6-二氯苯甲醯氯(0.12mL,0.992mmol)，然後在室溫下攪拌該混合物15分鐘。將一中間產物10(100mg,0.333mmol)在二氯甲烷(5mL)中之溶液逐滴加入該反應混合物，然後在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒在碎冰上。分離各層並將水層用乙酸乙酯(2 x 10mL)萃取。將該合併有機萃取物以碳酸氫鈉水溶液(10mL)、水(10mL)、鹽水(15mL)沖洗，然後乾燥(硫酸鈉)。減壓蒸餾該溶劑，而得到的殘餘物以矽膠柱層析法進行純化以產生83毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ1.33(t,J=6.9Hz,3H),4.37(q,J=6.9Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.40(br s,1H),7.55-7.62(m,3H),7.90-7.96(m,3H),8.08(br s,1H),8.27(s,1H)；ESI-MS(m/z)474(M+H)+。
實驗例43
4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丙酯
於一實驗例25(50mg,0.112mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之攪拌溶液中加入1-溴丙烷(5μL,0.561mmol)及碳酸鉀(77mg,0.563mmol)，然後加熱該反應混合物至70℃16小時。減壓濃縮該反應混合物，然後以水(10mL)稀釋該殘餘物。將該產物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。該合併有機層以鹽水(20mL)沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸除該溶劑，而得到之該殘餘物與乙醚及正戊烷一起研磨，產生25毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97(t,J=6.9Hz,3H),1.75(q,J=6.9Hz,2H),4.27(br s,2H),7.23(br s,1H),7.39(br s,1H),7.50-7.60(m,3H),7.90-8.01(m,3H),8.08(br s,1H),8.27(s,1H)；ESI-MS(m/z)474(M+H)+。
實驗例44
4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丁酯
於一實驗例25(50mg,0.112mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之攪拌溶液中加入1-碘丁烷(6μL,0.561mmol)及碳酸鉀(77mg,0.563mmol)，然後加熱該反應混合物至90℃16小時。減壓濃縮該反應混合物，然後以水(10mL)稀釋該殘餘物。將該產物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。該合併有機層以鹽水(20mL)沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸除該溶劑，而得到之該殘餘物與乙醚及正戊烷一起研磨，產生21毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.93(t,J=6.9Hz,3H),1.44(q,J=6.9Hz,2H),1.71(br s,2H),4.33(br s,2H),7.25(br s,1H),7.40(br s,1H),7.50-7.60(m,3H),7.85-8.01(m,3H),8.07(br s,1H),8.27(s,1H)。
實驗例45
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯。
於一實驗例7(250mg,0.554mmol)在乙醇(10mL)中之攪拌溶液中加入觸媒量之硫酸，然後回流該反應混合物18小時。將該混合物冷卻至室溫且將其減壓濃縮。該殘餘物以乙酸乙酯(20mL)稀釋，然後先以碳酸氫鈉溶液(20mL)沖洗，再以鹽水(20mL)沖洗。該有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後將其減壓濃縮。將所得之該殘餘物與一乙醚及正戊烷之混合物一起研磨，得到207毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 1.33(t,J=7.5Hz,3H),4.35(q,J=7.5Hz,2H),7.39(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.50(m,1H),7.62(br s,3H),7.82-8.04(m,5H)；ESI-MS(m/z)479(M+H)+。
實驗例46
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯
於一實驗例7(100mg,0.221mmol)在正丙醇(5mL)中之攪拌溶液中加入觸媒量之硫酸，然後回流該反應混合物18小時。將該混合物冷卻至室溫且將其減壓濃縮。該殘餘物以乙酸乙酯(10mL)稀釋，然後以碳酸氫鈉溶液(10mL)沖洗。該有機層經無水硫酸鈉乾燥，然後將其減壓濃縮。將所得之該殘餘物以矽膠柱層析法進行純化，得到81毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.73(q,J=7.8Hz,2H),4.26(t,J=5.7Hz,2H),7.36-7.40(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.62(br s,3H),7.83-8.04(m,5H)；ESI-MS(m/z)493(M+H)+。
實驗例47
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯
於一實驗例7(50mg,0.111mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之攪拌溶液中加入正丁基溴(24μL,0.222mmol)及碳酸鉀(46mg,0.333mmol)，然後加熱該反應混合物至90℃3小時。將該反應混合物冷卻至室溫並倒入水(10mL)中，然後將該產物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。該合併有機層以鹽水(20mL)沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸除該溶劑，而得到之該殘餘物與乙醚及正戊烷一起研磨，產生43毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.40(br s,2H),1.69(br s,2H),4.30(br s,2H),7.35(br s,1H),7.50(br s,1H),7.61(br s,3H),7.84-8.02(m,5H)；ESI-MS(m/z)507(M+H)+。
實驗例48
4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸異丙酯
於一實驗例7(50mg,0.111mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之攪拌溶液中加入2-溴丙烷(21μL,0.222mmol)及碳酸鉀(46mg,0.333mmol)，然後加熱該反應混合物至90℃3小時。將該反應混合物冷卻至室溫並倒入水(10mL)中，然後將該產物用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將該合併有機層以鹽水(20mL)沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥。蒸除該溶劑，而得到之該殘餘物與乙醚及正戊烷一起研磨，產生43毫克且為灰白色固體之標題產物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37(d,J=6.3Hz,6H),5.20-5.30(m,1H),7.27-7.36(m,3H),7.45-7.55(m,2H),7.68(t,J=8.7Hz,2H),7.71-7.92(m,3H)；APCI-MS(m/z)493(M+H)+。
藥理活性
生物測定
本專利申請的釋例性實施例係以LanthaScreen系列認證中的時差式螢光螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢測篩選ROR伽馬調節物，其描述於JBC 2011,286,26：22707-10；Drug Metabolism and Disposition 2009,37,10：2069-78。
用於ROR伽馬調節物的時差式螢光螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢測
此檢測係基於將激動劑(agonist)與ROR伽馬調節物結合，導致配體結合域中螺旋12周圍的構象變化，使得輔激活多肽(co-activator peptide)具有較高的親和力。ROR伽馬持續活化，應用於檢測中的螢光素-D22輔激活多肽係在沒有配體的情況下募集(recruited)。輔激活多肽的結合會導致時差式螢光螢光共振能量轉移訊號的增加，同時拮抗劑的結合降低了輔激活多肽的募集(recruitment)；而相較於沒有化合物的控制組，時差式螢光螢光共振能量轉移訊號則是減少的。此檢測方法係應用二步驟程序、以化合物進行預培養步驟、及隨後加入抗GST的標記铽(Tb)及熒光素標記的熒光團作為受體的檢測步驟。
受試物及參考物，例如為T0901317(Calbiochem)，係溶解於二甲基亞碸以製備10.0mM現成溶液(stock solution)，並稀釋其為適當濃度的溶液。二甲基亞碸於反應中的最終濃度為4%(v/v)。測定混合物的製備是藉由混合10nM由GST標記的ROR伽馬配體結合域於測定緩衝液中，測定緩衝液包含25mMH EPES、100mM NaCl、5mM DTT及0.01% BSA，且可包含或未含所需的化合物濃度。反應係於22℃進行1小時。預培養步驟係透過添加檢測混合物而終止，該檢測混合物包括300nM螢光素-D22輔激活多肽及10nM lantha screen铽抗GST抗體。搖動5分鐘後，反應物進一步於室溫進行1小時，並於4℃的溫度下以Infinite F500 reader搭配套組(Invitrogen)的指示進行讀取。試驗化合物的抑制是基於TR-FRET 520/495比率計算。而活性計算則為控制反應的百分比。IC50數值使用GraphPad Prism體進行非線性回歸分析計算劑量響應曲線(dose response curve)獲得。
所製備的化合物係由上述的檢定程序進行測試，其結果顯 示於表1。濃度1.0μM及μM10.0的抑制百分率係伴隨特定實驗力的IC50數值(nM)細節而顯示於表內。所製備的化合物係由上述的檢定程序進行測試而發現，IC50數值係小於500nM，較佳係小於100nM，更加係小於50nM。
化合物的IC50數值(nM)係顯示於表1，其中「A」表示IC50數值小於50nM，「B」表示IC50數值介於50nM~100nM，而「C」表示IC50數值大於100nM。

Claims (26)

  1. 一種具有化學式(I)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中，M係選自-O-及-C(O)-；X係選自N及CH；X1係選自N及CH；R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為F或-CON(CH3)2；R3係為F；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及 係為苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-環丙基苯氧基、苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、2,6-二氯苯甲醯基、2,6-二氟苯甲醯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醯基或(2-氯-6-環丙基苯基)羰基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中係為、、、 係為、、、、、、、、或；以及係為苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-(三氟甲基)苯氧基、2,6-二氯苯氧基、2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基、4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基、2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基、2-氯-6-環丙基苯氧基、苯甲醯基、2-氟苯甲醯基、2-氯苯甲醯基、2,6-二氯苯甲醯基、2,6-二氟苯甲醯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醯基或(2-氯-6-環丙基苯基)羰基。
  4. 一種具有化學式(Ia)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中，R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R2係為F；R3係為F；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中 係為、、、 係為或；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
  7. 一種具有化學式(Ib)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類，其中，X係選自N及CH；X1係選自N及CH；R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中X係為N或CH；X1係為N或CH；R2係為F；R3係為F；R5係為氫、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3；‘m’係為0或1；‘n’係為0或1；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中係為、、、 係為、、、、、、、、或；以及係為苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2-(三 氟甲基)苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氯-6-(二氟甲基)苯基或2-氯-6-環丙基苯基。
  10. 一種化合物，其係選自4-[3-(2-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；4-[3-(3-甲基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；4-(3-苯氧基-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基)苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；3-氟-4-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；4-{3-[4-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；4-{3-[2-氯-6-(二氟甲基)苯氧基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸；4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；4-[3-(2-氯-6-環丙基苯氧基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；4-{3-[(2-氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；4-{3-[(2,6-二氟苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；4-{3-[(2-氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醯基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-4-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-5-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-6-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-6-甲基氨基甲醯基-吲哚-1-基]-3-氟-苯甲酸； 4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]-3-氟苯甲酸；4-[3-(苯基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸；4-(3-苯甲醯基-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吲唑-1-基]-3-氟苯甲酸；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-3-氟苯甲酸；4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吲唑-1-基)-苯甲酸；4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-7-氟-1H-吲唑-1-基}苯甲酸；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸；4-{3-[(2-氯-6-環丙基苯基)羰基]-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酸；4-(3-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]羰基}-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯；4-{3-[(2,6-二氯苯基)羰基]-1H-吲哚-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯；4-[3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸乙酯；4-〔3-(2,6-二氯-苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丙酯；4-[3-(2,6-二氯苯甲醯基)-7-氟-1H-吲哚-1-基]-3-氟苯甲酸丁酯；4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸乙酯；4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丙酯；4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸丁酯；4-{3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯氧基]-1H-吲唑-1-基}-3-氟苯甲酸異丙酯；及其藥學上可接受之鹽類。
  11. 一種具有下列化學式之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類。
  12. 一種具有下列化學式之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類。
  13. 一種具有下列化學式之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類。
  14. 一種具有下列化學式之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類。
  15. 一種具有下列化學式之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類。
  16. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑係為一載體或稀釋劑。
  18. 一種治療一個體之視黃酸相關孤兒受體γt(RORγt)介導的疾病、失調 或徵狀，包含投入有效劑量之如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之化合物。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該疾病係為一炎性或自體免疫性疾病。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該炎性或自體免疫性疾病係選自由類風濕關節炎、銀屑病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、多發性硬化症、腸炎、潰瘍性結腸炎以及炎性腸病所構成之群組。
  21. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該疾病、失調、徵狀或狀態係為疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、關節炎疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、手術疼痛、內臟痛、牙痛、經前痛、中樞性疼痛、癌症疼痛、燒傷性疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、缺血性損傷、間質性膀胱炎、病毒、寄生蟲或細菌感染、創傷後損傷、或與腸易激綜合徵相關的疼痛。
  22. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該疾病、失調、徵狀或狀態係為慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣或咳嗽。
  23. 一種治療疾病、失調、徵狀或狀態之方法，該疾病、失調、徵狀或狀態係選自由慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、類風濕關節炎、結腸炎、潰瘍性結腸炎以及炎性腸病所構成之群組，該方法包含投入有效劑量之如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之化合物。
  24. 一種具有下列化學式(I)之化合物的製備方法， 或其藥學上可接受之鹽類，該製備方法包含：將具有化學式(28)之化合物與具有化學式(29)之化合物(其中R5係為C1-4之烷基)進行反應；接著選擇性對具有化學式(I)之該化合物(其中R5係為C1-4之烷基)進行酯水解反應以生成具有化學式(I)之該化合物(其中R5係為氫)；以及選擇性將具有化學式(I)之該化合物轉化為其藥學上可接受之一鹽類： 其中，M係選自-O-及-C(O)-；X係選自N及CH；X1係選自N及CH；R2係分別獨立選自鹵素、羥基及-CON(CH3)2；R3係分別獨立選自鹵素及羥基；R4係分別獨立選自鹵素、C1-8之烷基、C1-8之鹵烷基及C3-6之環烷基；R5係選自氫及C1-4之烷基；‘m’為0至3之間且包含0與3之整數；‘n’為0至3之間且包含0與3之整數；以及‘p’為0至4之間且包含0與4之整數。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之製備方法，其中具有化學式(28)之該 化合物係於存在有溶於二甲基亞碸(DMSO)之碘化銅、碳酸氫鉀和L-脯氨酸的環境下，與具有化學式(29)之該化合物進行反應。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之製備方法，其中對具有化學式(I)之該化合物(其中R5係為C1-4之烷基)進行酯水解反應以生成具有化學式(I)之該化合物具有化學式(28)之該化合物(其中R5係為氫)之步驟，係在氫氧化鋰溶液的環境下進行，其中氫氧化鋰之溶劑係選自四氫呋喃(THF)、甲醇及水，或其組合。
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