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TW201536762A - 新穎（氰基－二甲基－甲基）－異唑及－［１，３，４］噻二唑 - Google Patents

新穎（氰基－二甲基－甲基）－異唑及－［１，３，４］噻二唑 Download PDF

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TW201536762A
TW201536762A TW103117398A TW103117398A TW201536762A TW 201536762 A TW201536762 A TW 201536762A TW 103117398 A TW103117398 A TW 103117398A TW 103117398 A TW103117398 A TW 103117398A TW 201536762 A TW201536762 A TW 201536762A
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TW
Taiwan
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acid
methyl
pain
mmol
tetrahydro
Prior art date
Application number
TW103117398A
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English (en)
Inventor
Doris Riether
Florian Binder
Henri Doods
Stephan Georg Mueller
Janet Rachel Nicholson
Achim Sauer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於新穎性的(氰基-二甲基-甲基)-異□唑及-[1,3,4]噻二唑及其作為CB2大麻受體激動劑的用途、含有其之醫藥組合物及其治療CB2受體介導之病症或病況之用途。

Description

新穎(氰基-二甲基-甲基)-異 唑及-[1,3,4]噻二唑
本發明係關於新穎(氰基-二甲基-甲基)-異唑-及-[1,3,4]噻二唑及其作為大麻受體2激動劑(CB2受體激動劑)之用途、含有其之醫藥組合物及使用該等化合物作為藥劑治療CB2受體介導之病症或病況之方法。
WO2008014199及WO2008039645論述了CB2受體及其中所揭示CB2受體激動劑化合物之治療用途。最近出現其他支持證據，其中已在多個物種中展示了CB2在背根神經節神經元中之表現(Anand等人，2008 Pain 138：667-680)。已顯示CB2之神經元表現在病理性疼痛病況下發生變化，此表明CB2神經元信號傳導之關鍵作用。CB2對上癮行為(Xi等人，Nat.Neuroscience 2012,14,1160-1166；Morales及Bonci等人，Nature Med.2012,18,504-505；Aracil-Fernandez等人，Neuropsychopharmacology 2012,37,1749-1763)及其中不適應性衝動起作用之其他病況(Navarrete等人，Br.J.Pharmacol.2012,165,260-273)之效應的最新報導已表明中心定位CB2之作用。人們認為，利用激動劑高度選擇性活化CB2受體可提供利用有益效應同時避免使用雙重CB1/CB2大麻受體激動劑所見之不利效應的途徑(例如參見Expert Opinion on Investigational Drugs 2005,14,695-703)。因此，業內期望 提供具有最小化CB1活性之CB2激動劑。
WO2010036630、WO2010147792及WO2010077836揭示結構最接近本發明化合物之CB2受體激動劑。
本發明提供新穎(氰基-二甲基-甲基)-異唑及-[1,3,4]噻二唑，即
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物係CB2受體激動劑。所揭示化合物不僅係CB2受體之強效活化劑(分析1)，且亦顯示1)無或較低之CB1受體活化(分析2)，及2)無或較低之MDCK流出(分析3)。
因此，本發明提供顯示作為CB2受體激動劑之效能、針對CB1受體之高選擇性及低MDCK流出之組合的化合物。
展示WO2010036630、WO2010147792及WO2010077836中所例示之結構最接近之化合物不具期望特性之此平衡特徵。因此，本發明化合物不太可能引起CB1介導之活體內副作用，且展示與最接近之先前技術化合物相比之活體內流出，同時預期其在多種活體內模型中有效。因此，預期其具有較高耐受性且因此可能更適於人類應用。
一般定義
根據本揭示內容及上下文，應給予本文未明確定義之術語熟習此項技術者將給予其之含義。
立體化學/溶劑合物/水合物
除非明確指明，否則在說明書通篇及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋其互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如鏡像異構體、非鏡像異構體、E/Z異構體等)及外消旋物，以及不同比例之單獨鏡像異構體之混合物、非鏡像異構體之混合物或其中存在該等異構體及鏡像異構體之前述形式中任一者之混合物，以及其鹽(包含醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包含游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物)。
鹽
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內適於與人類及動物之組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相當之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。例如，該等鹽包含來自以下各項之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼、苯乙苄胺、苄星鹽(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺(2,2’-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、六氫吡、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2’,2”-氮基叁(乙醇))、胺丁三醇、氫氧化鋅、乙酸、2.2-二氯-乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-苦杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(雙羥萘酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸。其他醫藥上可接受之鹽可利用來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及諸如此類等金屬之陽離子來形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由在水或有機稀釋劑(如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈及其混合物)中使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適宜鹼或酸反應來製備。
例如可用於純化或分離本發明化合物之除上文所提及之彼等外的酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
生物學分析
藉由以下方法來測定化合物之生物活性。
A. CB2效能之活體外測試：CB2 cAMP(分析1)
將表現人類CB2R之CHO細胞(Euroscreen)以10,000個細胞/孔之密度平鋪於384孔板中且在37℃下培育過夜。移除培養基後，用稀釋於含有1mM IBMX、0.25% BSA及10μM佛司可林(Forskolin)之刺激緩衝液中之測試化合物處理細胞。在37℃下將分析物培育30分鐘。使細胞溶解，且遵循製造商之方案使用DiscoverX-XS cAMP套組來量測cAMP濃度。在此環境下，激動劑將減少佛司可林誘導之cAMP產生，同時反向激動劑將進一步增加佛司可林誘導之cAMP產生。如下計算激動劑之EC50。將與1μM CP55940抑制之cAMP量相比之佛司可林所產生cAMP之最大量定義為100%。每一測試化合物之EC50值經測定為抑制50%之佛司可林刺激之cAMP合成時之濃度。使用四參數邏輯斯蒂模型(four-parameter logistic model，XLfit 4.0之模型205)來分析數據。
B. CB1效能之活體外測試：CB1 cAMP(分析2)
將表現人類CB1R之CHO細胞(Euroscreen)以10,000個細胞/孔之密度平鋪於384孔板中且在37℃下培育過夜。移除培養基後，用稀釋於含有1mM IBMX、0.25% BSA及10μM佛司可林之刺激緩衝液中之測試化合物處理細胞。在37℃下將分析物培育30分鐘。使細胞溶解，且 遵循製造商之方案使用DiscoverX-XS cAMP套組來量測cAMP濃度。在此環境下，激動劑將減少佛司可林誘導之cAMP產生，同時反向激動劑將進一步增加佛司可林誘導之cAMP產生。如下計算激動劑之EC50。將與1μM CP55940抑制之cAMP量相比之佛司可林所產生cAMP之最大量定義為100%。每一測試化合物之EC50值經測定為抑制50%之佛司可林刺激之cAMP合成時之濃度。使用四參數邏輯斯蒂模型(XLfit 4.0之模型205)來分析數據。
C.在轉染有人類MDR1基因之馬-達二氏犬(Madin-Darby canine)腎細胞中流出物之評價(MDCK分析)(分析3)
在頂端至基底(AB)及基底至頂端(BA)運輸方向上量測化合物穿過MDCK-MDR1細胞單層之表觀滲透係數(PE)(pH 7.4，37℃)。AB滲透性(PEAB)表示藥物自血液至腦中之吸收，且BA滲透性(PEBA)表示藥物經由被動滲透以及主動運輸機制二者自腦流出返回至血液中，該等主動運輸機制係由在MDCK-MDR1細胞上表現之流出及攝取運輸體、主要由過表現之人類MDR1 P-gp調介。該等化合物藉由比較AB滲透性與具有已知活體外滲透性及人類中之口服吸收的參考化合物之AB滲透性來指派滲透/吸收類別。在兩個運輸方向上相同或相似之滲透性指示被動滲透，矢量滲透率指向其他主動運輸機制。PEAB高於PEBA指示涉及由MDR1 P-gp調介之主動流出。主動運輸係濃度依賴性可飽和的。
將MDCK-MDR1細胞(1-2×10e5個細胞/1cm2面積)接種於過濾器插入物(Costar transwell聚碳酸酯或PET過濾器，0.4μm孔徑)上且培養(DMEM)7天。隨後，藉由將細胞與5mM丁酸鈉於完全培養基中一起培養2天來強化MDR1表現。將化合物溶解於適宜溶劑(如DMSO、1-20mM儲備溶液)中。用HTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4×7H2O、0.41mM NaH2PO4×H2O、15mM HEPES、20mM葡萄糖、0.25% BSA，pH 7.4)稀釋儲備溶液，以製備運輸溶液(0.1-300μM化合物，最終DMSO<=0.5%)。將運輸溶液(TL)分別施加至頂端或基底外側供體側來量測A-B或B-A滲透率(3個過濾器重複)。接受側含有與供體側相同之緩衝液。在實驗開始及結束時自供體且亦在長達2小時內以不同時間間隔自接受側收集樣品，以藉由HPLC-MS/MS或閃爍計數量測濃度。用新鮮接受溶液更換經抽樣接受體積。
生物學數據
表1顯示當在分析1、2及3中進行評價時，本發明化合物與WO2010036630、WO2010147792及WO2010077836中所揭示之最接近的先前技術化合物之相關生物特性的直接比較。數據展示本發明化合物在CB2效能、CB1活性及MDCK流出方面具有更平衡之特徵。
治療方法
本發明係關於可用於治療及/或預防其中活化大麻受體2具有治療益處之疾病、病症及/或病況之化合物，包含(但不限於)治療及/或預防疼痛；發炎性疾病及/或相關病況；及精神病學病症及/或相關病況。
鑒於其藥理學效應，該等物質適用於治療選自由以下組成之列表之疾病或病況(1)急性疼痛，例如牙痛、手術期間及手術後疼痛、創傷性疼痛、肌肉疼痛、由燒傷、曬傷、三叉神經痛引起之疼痛、由絞痛、以及胃腸道或子宮痙攣引起之疼痛；扭傷；(2)內臟疼痛，例如慢性骨盆疼痛、婦科疼痛、月經前及月經期疼痛、由胰臟炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎絞痛、膽囊炎、前列腺炎、心絞痛引起之疼痛、由刺激性腸、非潰瘍性消化不良及胃 炎、前列腺炎引起之疼痛、非心臟性胸痛及由心肌缺血及心肌梗塞引起之疼痛；(3)神經病變疼痛，例如下背疼痛、髖部疼痛、腿痛、非皰疹性神經痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、腰神經根病變、神經損傷引起之疼痛、後天性免疫缺乏症候群(AIDS)相關之神經病變疼痛、頭部創傷、毒素及化學療法引起之神經損傷、幻肢疼痛、多發性硬化症、神經根撕脫傷、痛性創傷性單神經病變、痛性多神經病變、丘腦疼痛症候群、中風後疼痛、中樞神經系統損傷、術後疼痛、腕隧道症候群、三叉神經痛、乳房切除後症候群、胸空切開後症候群、殘肢疼痛、重複性運動疼痛、神經病變疼痛相關之感覺過敏及異常疼痛、酒精中毒及其他藥物引起之疼痛；(4)發炎性/疼痛受體介導之疼痛，其與(例如)以下疾病有關：骨關節炎、類風濕性關節炎、發炎性關節病、風濕熱、腱鞘炎、滑囊炎、肌腱炎、痛風與痛風性關節炎、創傷性關節炎、陰唇痛症、肌肉及筋膜損壞及疾病、幼年型關節炎、脊椎炎、牛皮癬關節炎、肌炎、牙科疾病、流感及其他病毒性感染(例如感冒)、全身性紅斑狼瘡或由燒傷引起之疼痛；(5)與諸如以下等癌症相關之腫瘤疼痛：淋巴或骨髓性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴肉芽腫病、淋巴肉瘤、實體惡性腫瘤及廣泛轉移；(6)各種來源之頭痛疾病，例如叢集性頭痛、偏頭痛(有或無先兆)及緊張性頭痛；(7)交感維持性疼痛，如I型及II型複合性局部疼痛症候群；(8)混合來源之疼痛病況，例如慢性背部疼痛，包含腰痛或纖維肌痛、坐骨神經痛、子宮內膜異位症、腎結石；(9)發炎性及/或水腫性皮膚及黏膜疾病，例如過敏及非過敏性 皮炎、異位性皮炎、牛皮癬、燒傷、曬傷、細菌性發炎、由化學或天然物質(植物、昆蟲、昆蟲叮咬)誘發之刺激及發炎、搔癢；牙齦發炎、由燒傷引起之創傷後水腫、血管性水腫或眼色素層炎；(10)發炎相關之血管及心臟疾病，如全身性動脈粥樣硬化(包含心臟移植動脈粥樣硬化)、結節性全動脈炎、結節性動脈周圍炎、顳動脈炎、韋格納肉芽腫(Wegner granulomatosis)、巨細胞關節炎、再灌注損傷及結節性紅斑、血栓(例如深靜脈血栓、腎、肝、門靜脈血栓)；冠狀動脈疾病、動脈瘤、血管性排斥、心肌梗塞、栓塞、中風、血栓(包含靜脈血栓)、心絞痛(包含不穩定型心絞痛)、冠狀動脈斑塊發炎、細菌引起之發炎(包含披衣菌屬(Chlamydia)引起之發炎)、病毒引起之發炎及與手術程序(例如血管移植(包含冠狀動脈搭橋手術)、血管再形成程序(包含動脈血管手術、支架放置、動脈內膜切除術)或其他侵入性程序(涉及動脈、靜脈及毛細血管)相關之發炎、動脈再狹窄；(11)與氣道及肺疾病有關之發炎性病變，例如支氣管性氣喘，包含過敏性氣喘(異位性及非異位性)以及用力時支氣管痙攣、職業引起之氣喘、現有氣喘之病毒或細菌性加重及其他非過敏引起之氣喘性疾病；慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺病(COPD)，包含肺氣腫、慢性支氣管炎或慢性阻塞性支氣管炎之病毒或細菌性加重、急性成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管炎、肺發炎、過敏性鼻炎(季節性及全年性)、血管運動性鼻炎及由肺中之粉塵引起之疾病(例如礬土肺、煤肺、石棉肺、石硝沉著病、鐵質沉著病、矽粉沉著病、煙草末沉著病及棉屑沉著病)、外源性過敏性肺泡炎、肺纖維化、支氣管擴張症、α1-抗胰蛋白酶缺乏之肺病及咳嗽；(12)胃腸道發炎性疾病，包含克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎、腸躁激症候群、胰臟炎； (13)耳、鼻、口腔及喉之發炎相關疾病，如流感及病毒/細菌感染(例如普通感冒、過敏性鼻炎(季節性及常年性)、咽炎、扁桃腺炎、牙齦炎、喉炎、鼻竇炎及血管運動性鼻炎)、發熱、花粉熱、甲狀腺炎、耳炎、牙科病況(如牙痛、手術期間疼痛及手術後病況)、三叉神經痛、眼色素層炎；虹膜炎、過敏性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神經炎、脈絡膜炎、青光眼及交感性眼炎以及其疼痛；(14)糖尿病及其效應(例如糖尿病性血管病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、糖尿病性腎病)及胰島炎中之糖尿病性症狀(例如高血糖症、多尿症、蛋白尿及亞硝酸鹽及激肽釋放素之腎排泄增加)；(15)細菌感染後或創傷後之敗血症及敗血性休克；(16)關節及結締組織之發炎性疾病，例如結締組織之血管疾病、扭傷及骨折以及具有發炎症狀之肌肉骨骼疾病(例如急性風濕熱、風濕性多肌痛、反應性關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節炎亦及骨關節炎)及其他來源之結締組織發炎及所有來源之膠原病(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、休格倫氏症候群(Sjögren syndrome)、史迪爾氏病(Still's disease)或費爾蒂症候群(Felty syndrome))；以及血管疾病，例如結節性全動脈炎、結節性多關節炎、結節性動脈周圍炎、顳動脈炎、韋格納氏肉芽腫、巨細胞動脈炎、動脈硬化及結節性紅斑；(17)中樞神經系統疾病及損壞(例如大腦水腫)及精神病學疾病(例如抑鬱症)之治療及預防(例如癲癇之治療及預防)；(18)呼吸、泌尿生殖、胃腸(包含膽道)或血管結構及器官之運動性病症或痙攣；(19)手術後發熱；(20)動脈硬化及相關陳情； (21)泌尿生殖道疾病，例如尿失禁及相關陳情、良性前列腺增生及過度活動性膀胱、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)；(22)病態肥胖症及相關陳情；(23)神經疾病，例如大腦水腫及血管水腫、大腦癡呆(如例如帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿茲海默氏病(Alzheimers disease))、老年癡呆；多發性硬化症、癲癇、顳葉癲癇、抗藥性癲癇、中風、重症肌無力、腦及腦膜感染(如腦脊髓炎、腦膜炎)、HIV以及精神分裂症、妄想症、自閉症、情感病症及抽動病症；(24)與精神分裂症、阿茲海默氏病及其他神經及精神病學病症相關之認知損害。對於阿茲海默氏病，通式(I)化合物亦可用作疾病改質劑；(25)工作相關疾病，如肺塵埃沉著病，包含礬土肺、煤肺、石棉肺、石硝沉著病、鴕鳥毛塵肺、鐵質沉著病、矽粉沉著病、煙草末沉著病及棉屑沉著病；(26)各種其他疾病狀態及病況，如癲癇、敗血性休克(例如作為抗血容量減少及/或抗降血壓劑)、敗血症、骨質疏鬆症、良性前列腺增生及過度活動性膀胱、腎炎、搔癢性皮炎、白斑病、呼吸道、泌尿道、胃腸或血管區域處之內臟運動紊亂、傷口、過敏性皮膚反應、混合型血管及非血管症候群、與細菌感染或創傷、中樞神經系統損傷、組織損壞及手術後發熱相關之敗血性休克、與搔癢相關之症候群；(27)焦慮、抑鬱症、癲癇、衝動、其中失調衝動扮演作用之病況、神經性厭食症、狂食症、藥物濫用(例如可卡因(cocaine))、酒精濫用、尼古丁(nicotine)濫用、邊緣性人格病症、注意力缺乏及過動症及神經退化性疾病(例如癡呆、阿茲海默氏病及帕金森氏疾病)。情感病症之治療包含雙向情感病症(例如躁狂-抑鬱性精神病)、極端精神病狀態(例如躁狂症)及對其正尋求行為穩定之過度情緒波動。焦慮狀態 之治療包含廣泛性焦慮以及社交焦慮、懼空曠症及特徵在於社交退縮之彼等行為狀態、例如負性症狀；(28)涉及病理性血管增生之疾病，例如血管生成、再狹窄、平滑肌增生、內皮細胞增生及新血管出芽或需要活化新生血管之病況。血管生成性疾病可係例如年齡相關之黃斑點退化或與手術程序(例如動脈血管手術及AV分流器)相關之血管增生。其他可能用途為治療動脈硬化、斑塊新生血管、肥厚性心肌病、心肌血管生成、瓣膜疾病、心肌梗塞、冠狀動脈側支、大腦側支及缺血性四肢血管生成。
根據另一實施例，本發明化合物可用於治療及/或預防神經病變疼痛。
另一態樣係使用本發明化合物來治療及/或預防疼痛。
本發明亦係關於使用該等化合物來治療與選自由以下組成之列表之疾病或病況相關的神經病變疼痛：糖尿病性周圍神經病變、腰神經根病變及皰疹後神經痛。
本發明之另一態樣係治療及/或預防如上文所提及疾病或病況之方法，該方法包括向人類投與有效量之本發明化合物。
本發明亦係關於本發明化合物作為藥劑。
此外，本發明係關於使用該等化合物來治療及/或預防其中活化大麻受體2具有治療益處之疾病、病症或病況。
本發明化合物每天可施用之劑量範圍通常為1mg至1000mg、較佳5mg至800mg、更佳25mg至500mg。每一劑量單元可方便地含有1mg至1000mg、較佳25mg至500mg。
當然，實際醫藥有效量或治療劑量將端視彼等熟習此項技術者已知之要素、例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重程度而定。在任何情形下，以允許基於患者之獨特病況遞送醫藥有效量之劑量及方式投與組合。
醫藥組合物
適於投與本發明化合物之製劑將為彼等熟習此項技術者所明瞭且包含例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、菱形錠劑、口含錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入物、粉劑等。醫藥活性化合物之含量應介於作為整體之組合物之0.1wt.-%至95wt.-%、較佳5.0wt.-%至90wt.-%範圍內。
適宜錠劑可藉由例如混合一或多種本發明化合物與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)來獲得。該等錠劑亦可由若干層組成。
組合療法
本發明化合物可與業內已知與任一適應症之治療結合使用之其他治療選擇組合，該等適應症之治療在本發明之目標內。
認為適於與本發明治療組合之該等治療選擇尤其係：
- 包含COX-2抑制劑之非類固醇抗發炎藥物(NSAID)；
- 鴉片劑受體激動劑；
- 內源性大麻途徑之大麻激動劑或抑制劑
- 生長抑制素受體激動劑
- 鈉通道阻斷劑；
- N型鈣通道阻斷劑；
- 血清素能及去甲腎上腺素能調節劑；
- 皮質類固醇；
- 組胺H1、H2、H3及H4受體拮抗劑；
- 質子幫浦抑制劑；
- 白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑；
- 局部麻醉劑；
- VR1激動劑及拮抗劑；
- 菸鹼酸乙醯膽鹼受體激動劑；
- P2X3受體拮抗劑；
- NGF激動劑及拮抗劑或抗NGF抗體；
- NK1及NK2拮抗劑；
- 緩激肽B1拮抗劑
- CCR2拮抗劑
- iNOS或nNOS或eNOS抑制劑
- NMDA拮抗劑；
- 鉀通道調節劑；
- GABA調節劑；
- mGluR拮抗劑及調節劑；
- 血清素能及去甲腎上腺素能調節劑；
- 抗偏頭痛藥物；
-神經病變疼痛藥物，例如普瑞巴林(pregabaline)或度洛西汀(duloxetine)。
在該等治療選擇之以下代表性實例中應給予：
‧包含COX-2抑制劑之非類固醇抗發炎藥物(NSAID)：丙酸衍生物(阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、布氯酸、卡洛芬(carprofen)、吩胡吩(fenhufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flubiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫惡洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬 酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、奧匹酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、妥美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及左美酸(zomepirac))、芬那酸(fenamic acid)衍生物(甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))、聯苯-甲酸衍生物、奧昔康(oxicam)(伊素昔康(isoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽(乙醯基水楊酸、柳氮磺吡啶(sulfasalazine))及吡唑啉酮(阿紮丙宗(apazone)、貝哌洛隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥保泰松(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮)及考昔類(coxib)(塞來考昔(celecoxib)、維拉考昔(valecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)及依託考昔(etoricoxib))及諸如此類；
‧抗病毒藥物，如阿昔洛韋(acyclovir)、特洛韋(tenovir)、普拉康納利(pleconaril)、帕拉米韋(peramivir)、泊庫薩諾(pocosanol)及諸如此類。
‧抗生素藥物，如正大黴素、鏈黴素、格爾德黴素(geldanamycin)、多尼培南(doripenem)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢可若(cefaclor)、頭孢茲秦(ceftazichine)、頭孢吡肟(cefepime)、紅黴素、萬古黴素、氨曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、枯草菌素、依諾沙星(enoxacin)、甲磺米隆(mafenide)、去氧羥四環素(doxycycline)、鏈黴素及諸如此類；
‧鴉片劑受體激動劑：嗎啡(morphine)、丙氧芬(propoxyphene、達爾豐(Darvon))、曲馬多(tramadol)、丁丙諾啡(buprenorphin)及諸如此類；
‧糖皮質類固醇，例如倍他米松(bethamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍、潑尼松(prednisone)、安西諾隆(triamcinolone)及地夫可特(deflazacort)；免疫阻抑、免疫調節或細胞生長抑制藥物，包含(但不限於)羥基氯喹、D-青黴胺、柳氮磺胺吡啶(sulfasalizine)、金諾芬(auranofin)、金巰基嘌呤、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、環孢素、來氟米特(leflunomide)、胺甲喋呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺及乙酸格拉默(glatirameracetate)及諾肖林(novantrone)、芬戈莫德(fingolimod，FTY720)、米諾環素(minocycline)及沙立度胺(thalidomide)及諸如此類；
‧抗TNF抗體或TNF受體拮抗劑，例如(但不限於)依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab，D2E7)、CDP 571及Ro 45-2081(來那西普(Lenercept))或針對靶之生物劑，例如(但不限於)CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5及那他珠單抗(Natalizumab)及諸如此類；
‧IL-1受體拮抗劑，例如(但不限於)阿那白滯素(Kineret)；
‧鈉通道阻斷劑：卡巴氮平(carbamazepine)、美西律(mexiletine)、樂命達(lamotrigine)、提克汀(tectin)、拉科醯胺(lacosamide)及諸如此類。
‧N型鈣通道阻斷劑：齊考諾肽(Ziconotide)及諸如此類；
‧血清素能及去甲腎上腺素能調節劑：帕羅西汀(paroxetine)、度洛西汀、克羅尼啶(clonidine)、安米替林(amitriptyline)、西酞普蘭(citalopram)；
‧組胺H1受體拮抗劑：溴苯那敏(bromophtniramint)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、氯馬斯汀(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、曲吡那敏(tripelennamine)、羥 (hydroxyzine)、甲吡咯(methdiLazine)、異丙(promethazine)、三甲潑拉(trimeprazine)、阿紮他啶(azatadine)、賽庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉(antazoline)、非尼拉敏(pheniramine)、吡拉明(pyrilamine)、阿司咪唑(astemizole)、特非那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadine)、西替利(cetirizine)、地氯雷他定(deslo-ratadine)、非索那定(fexofenadine)及左西替利(levocetirizine)及諸如此類；
‧組胺H2受體拮抗劑：西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)及雷尼替丁(ranitidine)及諸如此類；
‧組胺H3受體拮抗劑：西普昔凡(ciproxifan)及諸如此類
‧組胺H4受體拮抗劑：硫丙脒胺(thioperamide)及諸如此類
‧質子幫浦抑制劑：奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)及埃索美拉唑(esomeprazole)及諸如此類；
‧白三烯拮抗劑及5-脂肪加氧酶抑制劑：紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(mon-telukast)、普侖司特(pranlukast)及齊留通(zileuton)及諸如此類；
‧局部麻醉劑，例如安布索(ambroxol)、利多卡因(lidocaine)及諸如此類；
‧鉀通道調節劑，如瑞替加濱(retigabine)；
‧GABA調節劑：拉科醯胺、培蓋伯林(pregabalin)、加巴噴丁(gabapentin)及諸如此類；
‧抗偏頭痛藥物：舒馬曲坦(sumatriptan)、左米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、依來曲普坦(eletriptan)、特卡格特(telcegepant)及諸如此類；
‧NGF抗體，例如RI-724及諸如此類。
組合療法亦可利用新的治療疼痛之原理。
化合物之組合較佳係協同組合。如例如Chou及Talalay,Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)所闡述之協同作用發生在化合物以組合投與時之效應大於化合物作為單一藥劑單獨投與時之加和效應時。通常，協同效應在化合物之次最優濃度下最清晰展示。協同作用可係就與個別組份相比組合之較低細胞毒性、增加的藥理學效應或一些其他有益效應而言。
實驗部分 縮寫列表
TFA 三氟乙酸
HPLC方法：
方法名稱：A
管柱：Xbridge C18，4.6×30mm，3.5μm
管柱供應商：Waters
方法名稱：B
管柱：Sunfire C18，2.1×30mm，2.5μm
管柱供應商：Waters
方法名稱：C
管柱：XBridge C18，4.6×30mm，3.5μm
管柱供應商：Waters
方法名稱：D
管柱：StableBond C18，4.6×30mm，3.5μm
管柱供應商：Agilent
方法名稱：E
管柱：XBridge C18，4.6×30mm，3.5μm
管柱供應商：Waters
方法名稱：F
管柱：Sunfire C18，3×30mm，2.5μm
管柱供應商：Waters
方法名稱：G
管柱：Sunfire C18，4.6×30mm，3.5μm
管柱供應商：Waters
裝置描述：Agilent 1100，具有DAD、Waters自動取樣器及MS-檢測器
方法名稱：H
管柱：XBridge C18，3.0×30mm，2.5μm
管柱供應商：Waters
裝置描述：Waters Acquity，具有DA-及MS-檢測器及CTC自動取樣器
中間體之製備 中間體1：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸
關於其他分析數據：參見WO2010036630
步驟1：四氫吡喃-4-醇
在氮氣氛下，向THF(150mL)中之75g(0.75mol)四氫吡喃-4-酮添加28.4g(0.75mol)LiAlH4於THF(600mL)中之懸浮液，藉助冰浴將溫度維持在30℃以下。然後將反應物升溫至室溫且攪拌5小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液驟冷反應物直至停止起泡。藉由Celite®過濾移除所得沈澱且用THF(150mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供71.1g四氫吡喃-4-醇。產率：92%。
步驟2：甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基酯
在10℃下向吡啶(1.5L)中之133g(1.31mol)四氫吡喃-4-醇逐份添加373g(1.95mol)對甲苯磺醯氯。完成添加後，將反應物升溫至室溫且攪拌18小時。將反應物傾倒至HCl水溶液/冰之攪拌混合物上。藉由過濾分離所得沈澱且溶解於DCM(1L)中。用1M HCl水溶液(1L)洗滌有機層，然後用飽和NaHCO3水溶液(1L)洗滌，且然後經Na2SO4乾燥。過濾且在減壓下濃縮濾液，獲得300g甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基酯。產率：90%；ESI-MS：257[M+H]+
步驟3：硫代乙酸S-(四氫-吡喃-4-基)酯
在室溫下向DMF(3L)中之300g(1.175mol)甲苯-4-磺酸四氫吡喃-4-基酯添加268g(2.35mol)硫代乙酸鉀，然後添加催化量之NaI(0.12g,10mol%)。完成添加後，將反應物加熱至50℃並保持20小 時。將反應混合物於TBME(3L)與水(3L)之間分配，用TBME(2L)萃取水層，然後用NaCl飽和且再用TBME(2×2L)萃取。經Na2SO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑，以提供153g硫代乙酸S-(四氫-吡喃-4-基)酯。產率：81%；ESI-MS：161[M+H]+
步驟4：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙基酯
用氮氣將153g(0.96mol)硫代乙酸S-(四氫-吡喃-4-基)酯於EtOH(3.5L)中之溶液脫氣0.5小時，且添加125g(2.23mol)KOH。然後經0.5小時添加250mL(1.68mol)α-溴異丁酸乙基酯於EtOH(1L)中之溶液，在此期間將溫度升高至40℃。在室溫下在氮氣氛下將反應物攪拌18小時。過濾反應混合物，用EtOH(0.5L)洗滌固體，且在減壓下濃縮濾液。將粗材料乾裝載至二氧化矽上且藉由乾式急驟管柱層析(二氧化矽，溶析劑：正庚烷、2%-10% EE)純化，以提供158g 2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙基酯。產率：71%；ESI-MS：233[M+H]+
步驟5：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸乙基酯
經50分鐘向二烷/水(4/1,1.6L)中之158g(0.68mol)2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基硫基)-丙酸乙基酯逐份添加835g(1.35mol)OXONE®。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。藉由過濾移除固體且用二烷(1L)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液。將殘餘物溶解於EE(1.5L)中且用水(1L)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑，以提供166g 2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸乙基酯。產率：92%；ESI-MS：265[M+H]+
步驟6：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸
經20分鐘向THF/水(4/1,1.66L)中之166g(0.63mol)2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸乙基酯逐份添加50.5g(1.26mol)NaOH顆粒。在室溫下將反應物攪拌2.5天。在減壓下移除有機溶劑，且用水 (2L)稀釋水性殘餘物並用DCM(2L)洗滌。用濃HCl將水層酸化至pH 1-2，且然後用DCM(3×2L)萃取。用NaCl進一步飽和酸性水層，且再用DCM(6×2L)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物，以獲得123g 2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸。產率：83%；ESI-MS：235[M+H]-
中間體2：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸
關於其他分析數據：參見WO2010036630
步驟1：(四氫-吡喃-4-基)-甲醇
在氮氣氛下，向THF(200mL)中之250mL LiAlH4(於THF中之2.3M溶液，0.58mol)逐滴添加130mL(0.974mol)四氫-吡喃-4-甲酸甲基酯於THF(900mL)中之溶液。使用冰浴將溫度保持在40℃-45℃。完成添加後，在室溫下將反應物攪拌1.5小時。在冰浴中冷卻反應物且藉由添加水(22mL)、15% NaOH水溶液(21mL)及水(66mL)來驟冷。藉由Celite®過濾移除所得沈澱且用THF(300mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液，以提供102.5g(四氫-吡喃-4-基)-甲醇。產率：91%
步驟2：甲苯-4-磺酸四氫-吡喃-4-基甲基酯之合成
如以下參考文獻之改編所闡述製備：Radziszewski,J.G.等人J.Am.Chem.Soc. 1993,115,8401。
向2-甲基四氫呋喃(190mL)中之97g(810mmol)(四氫-吡喃-4-基)-甲醇添加165mL 50% NaOH水溶液。在冷卻的同時向此攪拌懸浮 液逐滴添加對甲苯-磺醯氯(283g,1.46mol)於2-甲基四氫呋喃(280mL)中之溶液。在30℃-35℃下將反應物攪拌18小時。將懸浮液傾倒至冰水(280mL)與HCl水溶液(37%,203mL)之混合物中。添加甲基環己烷(1.4L)及其他冰水(0.2L)後，在冰浴中將反應混合物攪拌2小時。藉由過濾分離所得結晶沈澱，且用甲基環己烷(0.5L)及水(0.5L)洗滌。在減壓下在40℃下乾燥，獲得216g甲苯-4-磺酸四氫-吡喃-4-基甲基酯。產率：99%；ESI-MS：271[M+H]+
步驟3：硫代乙酸S-(四氫-吡喃-4-基甲基)酯
如以下參考文獻之改編所闡述來製備：Watson,R.J.等人Tetrahedron Lett. 2002,43,683-685。
向甲基異丁基酮(1.6L)中之224g(0.83mol)甲苯-4-磺酸四氫-吡喃-4-基甲基酯添加189g(1.66mol)硫代乙酸鉀。在70℃下將懸浮液攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水(1.8L)。用10% K2CO3水溶液(1.8L)及水(1L)洗滌有機層。經由Celite®(20g)、活性炭(20g)及Na2SO4(20g)過濾有機層，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘油狀物與甲基環己烷(200mL)及正庚烷(250mL)共沸，以提供138g硫代乙酸S-(四氫-吡喃-4-基甲基)酯。產率：96%；ESI-MS：175[M+H]+
步驟4：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸乙基酯
在氮氣氛下，將甲苯(500mL)中之90g(516mmol)硫代乙酸S-(四氫-吡喃-4-基甲基)酯於冰浴中冷卻。添加乙醇鈉於EtOH中之溶液(21%,231mL)且將反應物攪拌50分鐘。然後添加76mL(516mmol)α-溴異丁酸乙基酯並將反應物攪拌1小時。向反應混合物添加冰乙酸(8.9mL)及水(500mL)。分離有機層且用水(500mL)洗滌。向3頸圓底燒瓶中裝填水(500mL)、OOXONE®(477g,775mmol)及四丁基硫酸氫銨(5g,15mmol)，且添加有機層。在室溫下將反應混合物攪拌2天。藉由過濾移除固體且分離各濾液層。用水(2×500mL)洗滌有機 層。在減壓下移除溶劑且進一步與甲苯共沸，以獲得125g 2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸乙基酯。產率：87%；ES-MS：279[M+H]+
步驟5：2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸
向THF(450mL)中之123g(0.44mol)2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸乙基酯添加663mL 2M NaOH水溶液(1.33mol)。在室溫下將反應物攪拌1小時。向反應混合物添加TBME(1.25L)，且分離各層。在冰浴中冷卻水層且然後用37% HCl水溶液(123mL)酸化。藉由過濾分離所得沈澱，用水(200mL)洗滌且在減壓下在50℃下乾燥，以提供101g 2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸。產率：91%；ESI-MS：251[M+H]+
中間體3：2-甲基-2-[甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸之合成
關於其他分析數據：參見WO2010036630
步驟1：四氫-吡喃-4-甲醛
在20℃下，向DCM(50mL)中之5.00g(43.0mmol)(四氫-吡喃-基)-甲醇添加67mg 2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基(0.43mmol)、9.04g(108mmol)NaHCO3於水(70mL)中之溶液及512mg(4.30mmol)溴化鉀。在冰浴中將懸浮液冷卻至4℃。然後在35分鐘內添加23.5mL次氯酸鈉溶液(10%-15%游離氯；47.4mmol)。在4℃-9℃下將懸浮液攪拌30分鐘且再攪拌45分鐘以達到17℃。在15分鐘內添加4.80mL次氯酸鈉(10%-15%游離氯)。在室溫下將反應物攪拌16小時。過濾懸浮液，且分離各層。用50mL DCM洗滌水層，用50mL水洗滌合併之有機層。在減壓下移除溶劑以提供3.00g四氫-吡喃-4-甲醛。產率：61%；ESI-MS：113[M+H]-
步驟2：2-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸
在室溫下，向10mL MeOH中之0.90g(8.76mmol)2-胺基-2-甲基-丙酸添加1.00g(8.76mmol)四氫-吡喃-4-甲醛。25分鐘後，添加Pd(OH)2(310mg,w=20%)。在50℃及2757kPa氫壓力下將反應物攪拌18小時。添加10mL乙腈及20mL水，經由矽藻土過濾以移除觸媒，且用水洗滌。在減壓下移除溶劑以獲得1.62g粗產物，將該粗產物自MeOH及水重結晶以提供1.24g 2-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸。產率：70%；ESI-MS：202[M+H]+
步驟3：2-甲基-2-[甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸
將1.00g(4.97mmol)2-甲基-2-[(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸懸浮於20mL EtOH中。添加350mg Pd(OH)2(0.50mmol,w=20%)，然後添加0.74mL甲醛(9.88mmol；37%於水中)。在100℃及2916kPa氫壓力下將懸浮液攪拌24小時。經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOH洗滌。在減壓下移除溶劑，以提供0.90g 2-甲基-2-[甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸。產率：84%；ESI-MS：216[M+H]+
中間體4：2-[(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-丙酸之合成
步驟1：(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯
將5.00g(25.0mmol)BOC-4-胺基六氫吡啶溶解於吡啶(19.8mL)中，且在冰浴中冷卻。緩慢添加2.13mL(27.5mmol)甲烷磺醯氯。在室溫下將反應物攪拌16小時。用水稀釋後，用DCM萃取反應物。用水洗滌有機層，用MgSO4乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，以提供6.30g(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯。產率：91%；ESI-MS：279[M+H]+
步驟2：1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺
將6.30g(22.63mmol)(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-胺基甲酸第三丁基酯溶解於DCM(74mL)中，且添加17.4mL(226mmol)TFA。在室溫下將反應物攪拌16小時。在減壓下移除溶劑。在40℃下用二乙醚稀釋粗產物，過濾沈澱，用水洗滌且乾燥。將產物溶解於MeOH中，添加聚合物支撐碳酸氫鹽(PL-HCO3 MP樹脂，Agilent Technologies)，且將懸浮液攪拌幾分鐘。過濾樹脂且在減壓下移除溶劑，以提供4.00g 1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺。產率：99%；ESI-MS：179[M+H]+；HPLC(Rt)：0.26分鐘(方法E)
步驟3：2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基)-2-甲基-丙酸乙基酯
將2.40g(13.5mmol)1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺溶解於DMF(32.8mL)中。在室溫下添加5.58g(40.4mmol)K2CO3、3.06mL(20.2mmol)2-溴異丁酸乙基酯及1.12g(6.73mmol)KI。將反應物攪拌16小時。添加額外2-溴異丁酸乙基酯(3.06mL)及KI(1.12g)，且將反應混合物再攪拌16小時。添加水及飽和K2CO3水溶液，用EE萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機層且過濾。在減壓下移除溶劑以提供粗產物，藉由矽膠層析(溶析劑：EE/MeOH 95/5)純化該粗產物，以提供0.56g 2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基)-2-甲基-丙酸乙基酯。產率：14%；ESI-MS：293[M+H]+；HPLC(Rt)：0.97分鐘(方法E)
步驟4：2-[(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-丙酸乙 基酯
將0.71g(2.43mmol)2-(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基胺基)-2-甲基-丙酸乙基酯溶解於DMF(5.92mL)中。在室溫下添加1.51g(10.9mmol)K2CO3及227μl(3.64mmol)碘甲烷。將反應物攪拌2天。添加額外碘甲烷(227μl)，且持續攪拌5小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EE中，且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，以提供0.76g粗2-[(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-丙酸乙基酯，其未經進一步純化即使用。ESI-MS：307[M+H]+；HPLC(Rt)：1.09分鐘(方法E)
步驟5：2-[(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-丙酸
將0.76g(2.48mmol)2-[(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-丙酸乙基酯溶解於EtOH(14.3mL)中，且在室溫下添加3.72mL(14.9mmol)4N NaOH。將反應物回流16小時。在減壓下移除溶劑，用水稀釋殘餘物，且中和至pH 7並凍乾。將產物溶解於丙酮中且過濾。在減壓下移除溶劑，以提供0.26g 2-[(1-甲烷磺醯基-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基]-2-甲基-丙酸。產率：37%；ESI-MS：279[M+H]+；HPLC(Rt)：0.23分鐘(方法D)
中間體5：2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基)-丙酸
關於其他分析數據：參見WO2010036630
步驟1：2-乙醯基硫基-2-甲基-丙酸乙基酯
在室溫下向α-溴異丁酸乙基酯(62g,0.32mol)於DMF(500mL)中之溶液添加硫代乙酸鉀(72g,0.63mol)。將反應物攪拌16小時，且然後在減壓下濃縮。用2M HCl水溶液(500mL)稀釋殘餘物且用EE(3×500mL)萃取。合併有機流份，用鹽水(300mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽上之層析純化，用庚烷/DCM溶析，提供44g 2-乙醯基硫基-2-甲基-丙酸乙基酯。產率：73%；ESI-MS：191[M+H]+
步驟2：2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙基酯
向149g(0.785mol)2-乙醯基硫基-2-甲基-丙酸乙基酯於EtOH(1.2L，在氮下脫氣1小時)中之溶液添加169.7g(0.105mol)甲醇鈉，然後添加150g(0.785mol)4-溴-1,1,1-三氟-丁烷溶液。將反應物加熱至85℃並保持3天。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(1L)中，且用飽和NaHCO3水溶液(2×1L)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮濾液，以提供171g 2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙基酯。產率：84%；ESI-MS：259[M+H]+
步驟3：2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基)-丙酸乙基酯
在室溫下經0.5小時，向220g(0.852mol)2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁基硫基)-丙酸乙基酯於二烷/水(1/1,4L)中之溶液逐份添加1047g(1.703mol)OXONE®。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。藉由過濾移除固體且用二烷(0.5L)沖洗。在減壓下濃縮濾液以移除有機溶劑。用DCM(2×1L)萃取水性殘餘物。用飽和NaHCO3水溶液(2L)洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供226g 2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基)-丙酸乙基酯。產率：92%；ESI-MS：291[M+H]+
步驟4：2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺醯基)-丙酸
經0.5小時向170g(0.59mol)2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯 基)-丙酸乙基酯於THF(3.4L)中之溶液逐份添加225.4g(1.76mol)三甲基矽醇化鉀。在室溫下將反應物攪拌18小時。用2M HCl水溶液(2L)將反應混合物酸化至pH 2，且用DCM(2×2L)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取物且過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供143g 2-甲基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺醯基)-丙酸。產率：93%；ESI-MS：261[M-H]-
中間體6：2-(5-胺基[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-甲基-丙腈
將300mg(3.29mmol)硫胺脲及370mg(3.27mmol)2-氰基-2-甲基丙酸溶解於二烷(10.0mL)中，且加熱至90℃。逐滴添加300μL(3.29mmol)POCl3。在90℃下將反應物攪拌1小時，冷卻至室溫並用1N HCl及DCM水溶液稀釋。分離水層，添加4N NaOH水溶液以達到pH 8，且然後用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且乾燥。在減壓下移除溶劑，以提供180mg 2-(5-胺基[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-甲基-丙腈。產率：32%；ESI-MS：169[M+H]+；HPLC(Rt)：0.24分鐘(方法B)
中間體7：2-(5-胺基-異 唑-3-基)-2-甲基-丙腈
步驟1：3-胺基-4,4-二甲基-戊-2-烯二腈
在40℃下在氬下，將第三戊醇鉀於甲苯(25%,11.8mL,23mmol)中之溶液緩慢添加至2,2-二甲基-丙二腈(2.0g,21mmol)及乙腈(1.2mL,23mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中。在40℃下將反應混合物攪拌2小時且然後冷卻至12℃。添加水(5mL)並在20℃下將混合物攪拌15分鐘且在2℃下攪拌30分鐘。過濾，用冷水(10mL)洗滌並在真空下乾燥，提供2.30g 3-胺基-4,4-二甲基-戊-2-烯二腈。產率：80%；ESI- MS：136[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：1.5ppm、4.1ppm、6.8ppm。
步驟2：2-(5-胺基-異 唑-3-基)-2-甲基-丙腈
向MeOH(150mL)中之3-胺基-4,4-二甲基-戊-2-烯二腈(10.0g,74mmol)添加NH2OH．HCl(10.0g,144mmol)。在40℃下將混合物攪拌7小時，濃縮，懸浮於乙酸異丙基酯(100mL)中，且用4N NaOH水溶液(2×100mL)及鹽水(50mL)洗滌。濃縮萃取之有機層，以提供7.40g 2-(5-胺基-異唑-3-基)-2-甲基-丙腈。產率：66%；ESI-MS：152[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6)：1.6ppm、5.1ppm、6.8ppm。
本發明化合物之製備 實例7：N-[5-(氰基-二甲基-甲基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-甲基-2-[甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙醯胺
向DMF(3mL)中之270mg(1.25mmol)2-甲基-2-[甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙酸(中間體3)添加450μL(2.58mmol)DIPEA及480mg(1.26mmol)HATU。在第二燒瓶中，將110mg氫化鈉(於油中之60%分散液；2.75mmol)添加至DMF(3mL)中之215mg(1.27mmol)2-(5-胺基[1,3,4]噻二唑-2-基)-2-甲基-丙腈(中間體6)中。10分鐘後，將此混合物添加至活化酸中。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後過濾且藉由HPLC-MS純化，以提供50mg N-[5-(氰基-二甲基-甲基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-2-甲基-2-[甲基-(四氫-吡喃-4-基甲基)-胺基]-丙醯胺。
產率：11%；ESI-MS：366[M+H]+；HPLC(Rt)：0.84分鐘(方法A)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.92-1.04(m,2H),1.25(s,6H),1.68-1.76(m,3H),1.83(s,6H),2.09(d,J=6.53Hz,2H),2.20(s,3H), 3.23-3.33(m,4H),3.79(dd,J=11.6,3.5Hz,2H),11.55(s,1H)ppm。
以下實例係以與上述程序類似之方式製備。
實例1：N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-異 唑-5-基]-2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基)-丙醯胺
向甲苯(4.07mL)中之100mg(0.38mmol)2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基)-丙酸(中間體5)添加55.3μL(0.76mmol)亞硫醯氯及3.10μL(0.04mmol)DMF。在回流下將溶液攪拌1小時。在第二燒瓶中，將78.7μL(0.46mmol)DIPEA添加至甲苯(2.03mL)中之63.4mg(0.42mmol)2-(5-胺基-異唑-3-基)-2-甲基-丙腈(中間體7)中。在室溫下將混合物攪拌5分鐘，然後添加至醯氯中且在室溫下持續攪拌16小時。藉由HPLC-MS純化反應混合物，以提供78.7mg N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-異唑-5-基]-2-甲基-2-(4,4,4-三氟-丁烷-1-磺醯基)-丙醯胺。產率：52%；ESI-MS：396[M+H]+；HPLC(Rt)：1.14分鐘(方法G)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.68(s,6H),1.70(s,6H),1.86-1.91(m,2H),2.47-2.52(m,2H),3.34-3.40(m,2H),6.57(s,1H),11.64(s,1H)ppm。
實例2：N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-異 唑-5-基]-2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙醯胺
根據實例1之程序自100mg(0.40mmol)2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基甲烷磺醯基)-丙酸(中間體2)及66.4mg(0.44mmol)2-(5-胺基-異唑-3-基)-2-甲基-丙腈(中間體7)開始製備。
產率：48%；ESI-MS：384[M+H]+；HPLC(Rt)：0.96分鐘(方法G)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.32-1.42(m,2H),1.67(s,6H),1.70-1.76(m,2H),1.70(s,6H),2.12-2.24(m,1H),2.48-2.51(m,2H), 3.19(d,J=6.81Hz,2H),3.26-3.34(m,2H),6.59(s,1H),11.57(s,1H)ppm。
實例6：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(氰基-二甲基-甲基)-異 唑-5-基]-醯胺
步驟1：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸
向1,2-二氯乙烷(10mL)、乙酸(1.98mL；33.0mmol))中之L-脯胺酸(1.00g；8.69mmol)添加四氫-吡喃-4-酮(0.87g；8.69mmol)及Na2SO4(約10當量)。在定軌振盪器上攪動45分鐘後，添加Mp-三乙醯氧基硼氫化物樹脂(4.27g；10.42mmol)。在室溫下將混合物攪動過夜且過濾並用DCM洗滌樹脂。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌合併之濾液，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由在旋轉蒸發器上與甲苯連續共沸蒸餾來移除過量乙酸，以提供(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸。ESI-MS：200[M+H]+
步驟2：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸(3-[1,1-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-異 唑-5-基)-醯胺
向DMF(50mL)中之1.20g(6.02mmol)(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸添加3.67mL(21.1mmol)二異丙基-乙基-胺及3.44g(9.03mmol)HATU。在室溫下將溶液攪拌1小時。在第二燒瓶中，在藉由冰 浴冷卻下，向DMF(25mL)中之1.45g(6.02mmol)3-[1,1-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-異唑-5-基胺(中間體7a)添加602mg氫化鈉(於油中之60%分散液；15.1mmol)。然後將此溶液添加至活化酸中且持續攪拌48小時。藉由HPLC-MS純化反應混合物，以提供0.51g(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸(3-[1,1-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-異唑-5-基)-醯胺。產率：20%；ESI-MS：422[M+H]+；HPLC(Rt)：1.55分鐘(方法C)
步驟3：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-異 唑-5-基]-醯胺
向EtOH(6.00mL)中之400mg(0.95mmol)(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸(3-[1,1-二甲基-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基]-異唑-5-基)-醯胺添加119mg(0.47mmol)對甲苯磺酸吡啶鎓鹽。在75℃下將反應物攪拌28小時。藉由HPLC-MS純化反應混合物，以提供240mg(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-異唑-5-基]-醯胺。產率：75%；ESI-MS：338[M+H]+；HPLC(Rt)：0.82分鐘(方法D)
步驟4：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-異 唑-5-基]-醯胺
向DCM(1.74mL)中之180mg(0.53mmol)(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-異唑-5-基]-醯胺添加317mg(0.75mmol)(1,1,1-三乙氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin-periodinane))。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，用飽和NaHCO3水溶液稀釋且再攪拌30分鐘。分離各層；用鹽水洗滌有機層並經Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，藉由矽膠層析(溶析劑：EE)純化殘餘物，以提供93.0mg(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-異唑-5-基]-醯胺。產 率：52%；ESI-MS：336[M+H]+；HPLC(Rt)：1.12分鐘(方法E)
步驟5：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-羥基亞胺基-1,1-二甲基-乙基)-異 唑-5-基]-醯胺
向MeOH(3.00mL)中之90.0mg(0.27mmol)(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)-異唑-5-基]-醯胺添加22.4mg(0.32mmol)羥基胺鹽酸鹽及58.5μL(0.72mmol)吡啶。在60℃下將反應物攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且藉由HPLC-MS純化殘餘物，以提供79.0mg(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-羥基亞胺基-1,1-二甲基-乙基)-異唑-5-基]-醯胺。產率：84%；ESI-MS：351[M+H]+；HPLC(Rt)：1.04分鐘(方法E)
步驟6：(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(氰基-二甲基-甲基)-異 唑-5-基]-醯胺
將79.0mg(0.23mmol)(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(2-羥基亞胺基-1,1-二甲基-乙基)-異唑-5-基]-醯胺添加至1.00mL三氟乙酸酐中且在100℃下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑。藉由HPLC-MS純化殘餘物，以提供32.6mg(S)-1-(四氫-吡喃-4-基)-吡咯啶-2-甲酸[3-(氰基-二甲基-甲基)-異唑-5-基]-醯胺。產率：44%；ESI-MS：333[M+H]+；HPLC(Rt)：0.66分鐘(方法F)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.31-1.53(m,2H),1.57-1.65(m,1H),1.69(s,6H),1.69-1.81(m,4H),2.01-2.14(m,1H),2.50-2.66(m,2H),3.08-3.14(m,1H),3.20-3.32(m,2H),3.47-3.52(m,1H),3.77-3.88(m,2H),6.46(s,1H),9.70(s,1H)ppm。
實例3：N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-異 唑-5-基]-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙醯胺
在90℃下在20分鐘內，向38mL甲苯及17μL吡啶中之3.43g(14.6mmol)2-甲基-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙酸(中間體1)逐滴添加2.60g(21.8mmol)SOCl2，且在90℃下持續攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物與甲苯(每次16mL)共蒸發兩次，以提供粗醯氯。向14mL甲苯中之2.00g 2-(5-胺基-異唑-3-基)-2-甲基-丙腈(13.2mmol，中間體7)添加3.80mL(21.8mmol)DIPEA。在60℃下在10分鐘內，向此混合物逐滴添加醯氯於16mL甲苯中之混合物，且在50℃下持續攪拌過夜。添加水(24mL)後，將混合物加熱至70℃並保持2小時，且然後冷卻至室溫。過濾沈澱，用水(2×8mL)洗滌且在50℃下乾燥，以提供3.43g N-[3-(氰基-二甲基-甲基)-異唑-5-基]-2-(四氫-吡喃-4-磺醯基)-丙醯胺。
產率：70%；ESI-MS：370[M+H]+；HPLC(Rt)：0.89分鐘(方法F)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.62-1.72(m,2H),1.69(s,6H),1.70(s,6H),1.80-1.87(m,2H),3.30-3.42(m,3H),3.86-3.93(m,2H),6.57(s,1H),11.57(s,1H)ppm。

Claims (9)

  1. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其用作藥劑。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防疼痛。
  4. 如請求項3之化合物，其中該疼痛係神經病變疼痛。
  5. 如請求項3或4之化合物，其中該疼痛係選自由以下組成之群：周圍神經病變疼痛、與糖尿病性周圍神經病變相關之疼痛、與腰神經根病變相關之疼痛及與皰疹後神經痛相關之疼痛。
  6. 一種醫藥組合物，其包括至少一種如請求項1之化合物或其醫藥 上可接受之鹽與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑之混合物。
  7. 一種如請求項1之化合物之用途，其用於製造用來治療或預防疼痛之藥劑。
  8. 如請求項7之用途，其中該疼痛係神經病變疼痛。
  9. 如請求項7或8之用途，其中該疼痛係選自由以下組成之群：周圍神經病變疼痛、與糖尿病性周圍神經病變相關之疼痛、與腰神經根病變相關之疼痛及與皰疹後神經痛相關之疼痛。
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