[go: up one dir, main page]

TW201534307A - 用於治療行爲及／或心理異常之方法 - Google Patents

用於治療行爲及／或心理異常之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW201534307A
TW201534307A TW103114932A TW103114932A TW201534307A TW 201534307 A TW201534307 A TW 201534307A TW 103114932 A TW103114932 A TW 103114932A TW 103114932 A TW103114932 A TW 103114932A TW 201534307 A TW201534307 A TW 201534307A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
receptor
agonist
group
biliary
disorder
Prior art date
Application number
TW103114932A
Other languages
English (en)
Inventor
David T Chau
Original Assignee
Amazing Grace Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amazing Grace Pharmaceuticals Inc filed Critical Amazing Grace Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201534307A publication Critical patent/TW201534307A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明之一種態樣的一個具體例為用於減輕包含憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症之心理及行為異常的症狀的方法，包括投藥治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑以及治療有效量之一種或多種之擬膽鹼作用劑以減輕該等心理及行為異常的症狀。典型地，該膽鹼性M1受體拮抗劑係選自替侖西平、阿米替林、吡哌立登、三己芬迪、達非那新、待克明以及噻托溴銨所組成群組。本發明之另一態樣係關於應用其他治療劑與用於仿效非選擇性mAChR拮抗劑東莨菪鹼的理論上藥理效果的治療劑的組合的方法與組成物。本發明也涵括併入一種或多種之治療劑與醫藥可接受載劑之醫藥組成物。

Description

用於治療行為及/或心理異常之方法
本申請案主張由David T.Chau於2013年4月25日提出申請之名稱為「用於治療行為及/或心理異常之方法」之美國申請案第13/870,739號之優先權，其內容以參考其全文方式併入本文。美國申請案第13/870,739號，因此係關於由David Chau於2012年4月26日申請之名稱為「用於治療行為及/或心理異常之方法」之美國臨時申請案第61/639,000號。本申請案經由美國專利申請案第13/870,739號主張美國臨時申請案第61/639,000號於包括美國之可主張該等優先權的任何管轄權中的優先權。
本發明係關於治療行為及/或心理異常的方法與組成物，該等異常包含但不限於憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、與創傷和壓力相關的異常、破壞性、衝動控制及行為規範障礙症、物質濫用障礙、精神分裂症、飲食障礙、具有或不具有過動性之注意力缺乏症、睡眠障礙、減少之愉悅以及動機以及煩躁不安症(例如，物質誘發或化療誘發之煩躁不安症)。特別地，本發明揭示憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、物質濫用障礙、與創傷和 壓力相關的異常、以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症的新療法，藉由投藥降低膽鹼性M1受體活性的藥劑，單獨或與提升乙醯膽鹼濃度或直接或間接活化M1受體以外的膽鹼性受體的擬膽鹼劑組合。
行為及/或心理異常，包含但不限於，憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、物質濫用障礙、與創傷和壓力相關的異常、以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，精神分裂症、飲食障礙、強迫症，具有或不具有過動性之注意力缺乏症、睡眠障礙、減少之愉悅以及動機以及煩躁不安症(例如，物質誘發或化療誘發之煩躁不安症)，於多數已開發國家中影響顯著的族群比例。這些疾患與狀況係與社交問題的數目相關，包含求學失敗、未就業、身心障礙、犯罪活動、遊民與家庭破碎。此外，該些疾患(disease)與狀況(condition)的症狀(symptom)對於罹患者極端成為問題且破壞生活，有時甚至達到使罹患者企圖或真實進行自殺的程度。雖然目前使用多種藥物與醫藥組成物以治療該等疾患與狀況，包含單胺氧化酶抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、三環抗憂鬱劑以及抗精神疾病藥劑包含啡噻嗪類、硫雜蒽類(thioxanthenes)，與其他藥劑，這些藥劑通常無法使患者耐受與遵醫性良好而使得治療方案通常不佳。有多種相關於該許多該等藥劑之副作用，包含但不限於上腹不適、便祕、嗜睡、心搏過速、視覺模糊、尿滯留、姿勢性低血壓、虛弱、疲勞、困惑、譫 妄(delirium)、噁心、嘔吐、性功能障礙、急性肌張力不全、靜坐不能、帕金森氏症、神經阻滯症惡性症候群以及遲發性運動異常。
於不同學術機構以及醫藥業界的研究者們已長時間著眼於血清素與去甲腎上腺素系統(亦即，單胺能系統)作為抗憂鬱藥物的標的。然而，不具有膽鹼性成分的單胺為主的醫藥具有有限的功效。首先，所有抑鬱患者的三分之一對於任何目前的單胺抗憂鬱劑沒有回應。其次，患者對於單胺醫藥的回應廣泛地變化，這是因為臨床醫師在確定藥物或藥物組合有效之前，經常需要嘗試數種不同該等醫藥。第三，即使使用「正確的」單胺為主的醫藥，直到每日使用3至4週前抑鬱不會平息。目前可獲得的醫藥之該等試驗與錯誤嘗試方法以及延遲的治療效果被認為是主要限制，對於抑鬱患者造成增加的發病率與自殺風險。
因此，有需要改良的方法與組成物以治療這些疾患與狀況。較佳地，該等改良的方法與組成物為可良好耐受且具有較少與較不嚴重的副作用，且藉此改良患者對於治療方案的遵醫性。
本發明態樣之一具體例為用以減輕下列症狀的方法：憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、物質濫用障礙、與創傷和壓力相關的異常以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括投藥治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑以及治療有效量之一種或多種之擬膽鹼作用劑 的步驟，以減輕憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、物質濫用障礙、與創傷和壓力相關的異常以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症之症狀。典型地，該膽鹼性M1受體拮抗劑係選自下下列所組成群組：替侖西平(telenzepine)、阿米替林(amytriptyline)、吡哌立登(biperiden)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、達非那新(darifenacin)、待克明(dicyclomine)以及噻托溴銨(tiotropium)。此具體例亦包含組成物，該組成物包括治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑、治療有效量之一種或多種之擬膽鹼作用劑以及視需要的醫藥可接受載劑，用以減輕下列憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、物質濫用障礙、與創傷和壓力相關的異常以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症的症狀。當存在時，醫藥可接受載劑可選自下列所組成群組：溶劑、緩衝劑、防腐劑、固態填料、賦形劑、稀釋劑、分散介質、包覆劑、抗細菌及/或抗真菌劑、等張劑以及吸收延遲劑。
一替代方案中，該擬膽鹼作用包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑。該乙醯膽鹼酯酶抑制劑典型地係選自下列所組成群組：(1)菲衍生物；(2)他克林(tacrine)；(3)胺甲酸酯衍生物；(4)哌啶衍生物；(5)咖啡因(caffeine)； (6)哈伯因(huperzine)；(7)山佐斯的明(xanthostigmine)；(8)胺基苯甲酸；(9)類黃酮(flavonoid)；(10)吡咯并-唑；(11)艾宙酚(edrophonium)；(12)拉多替吉(ladostigil)；(13)恩其明(ungeremine)；(14)山萵苣苦素(lactucopicrin)；以及(15)香豆素(coumarin)。
當乙醯膽鹼酯酶抑制劑為菲衍生物時，典型地該菲衍生物為加蘭他敏(galantamine)。當乙醯膽鹼酯酶抑制劑為胺甲酸酯衍生物時，典型地該胺甲酸酯衍生物細選自下列所組成群組：利凡斯的明(rivastigmine)、法索斯的明(physostigmine)、新斯的明(neostigmine)、吡啶并斯的明(pyridostigmine)、安貝氯銨(ambenonium)以及地美卡林(demarcarium)。當乙醯膽鹼酯酶抑制劑為哌啶時，典型地該哌啶為多奈哌齊(donezepil)。
另一替代方案中，該擬膽鹼作用為膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑。典型地，該膽鹼性毒蕈鹼受體係選自下列所組成群組：皮拉西塔(piracetam)、貝膽鹼(bethanechol)以及西維美林(cevimeline)。
又另一替代方案中，該擬膽鹼作用為膽鹼性菸鹼受體促效劑。典型地，該膽鹼性菸鹼受體係選自下 列所組成群組：伐尼克蘭(varenicline)、加蘭他敏以及尼古丁(nicotine)。
又另一替代方案中，該擬膽鹼作用為西地那非(sildenafil)。
本發明之另一態樣係關於應用其他治療劑以及治療劑的組合的方法與組成物，用於仿效非選擇性mAChR拮抗劑東莨菪鹼的理論上藥理效果。
因此，本發明此態樣之一具體例為用於治療心理或行為異常的方法，包括投藥治療有效量之亞型M1之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(M1 mAChR)之拮抗劑。替代地，該方法可包括投藥治療有效量之亞型M2之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(M2 mAChR)之拮抗劑，及/或投藥治療有效量之亞型M4之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(M4 mAChR)之拮抗劑。
存在於本發明此態樣中之治療劑之其他替代者，包含：(i)M1 mAChR之促效劑；(ii)亞型M2 mAChR之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效劑；(iii)亞型M3 mAChR之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效劑；(iv)亞型M5 mAChR之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效劑；(v)兼為M1 mAChR之拮抗劑與促效劑者；(vi)mAChR之非選擇性促效劑；(vii)增加乙醯膽鹼(ACh)濃度之藥劑(例如，乙醯膽鹼酯酶抑制劑)；(viii)麩胺酸NMDA受體之拮抗劑、部分促效劑、反向促效劑或負向異位調節劑；(ix)亞型α 4 β 2及/或β 7之菸鹼受體之促效劑；(x)M2 mAChR及/或M4 mAChR之促效劑，用以正常化ACh釋放；(xi)鴉片受體之促效劑，用以 正常化ACh釋放；(xii)CRF受體之拮抗劑，用以正常化ACh釋放；(xiii)拮抗一氧化氮釋放之藥劑；(xiv)亞型NR2B之麩胺酸NMDA受體之拮抗劑；(xv)亞型神經激肽1(NK1)之物質P受體之促效劑；(xvi)抗炎劑或細胞介素拮抗劑或細胞介素受體之拮抗劑；(xvii)干擾素受體之調節劑；(xviii)增加蛋白質P11濃度之藥劑；(xix)血清素5HT1A及5HT1B受體之促效劑；(xx)血清素5HT7受體之拮抗劑；(xxi)抑制血清素再吸收之藥劑；(xxii)為選擇性M1拮抗劑之藥劑；(xxiii)為非選擇性M1拮抗劑之藥劑；(xxiv)為M1受體之反向促效劑之藥劑；(xxv)為M1受體之選擇性部分促效劑之藥劑；(xxvi)M1受體之非選擇性部分促效劑；(xxvii)M1受體之選擇性部分促效劑與M1受體之非選擇性部分促效劑；(xxviii)M1受體之選擇性負向異位調節劑；(xxix)M1受體之非選擇性負向異位調節劑；(xxx)M1受體之中性異位調節劑；(xxxi)M1受體之選擇性正向異位調節劑；(xxxii)M1受體之非選擇性正位M1拮抗劑與非選擇性負向異位調節劑；(xxxiii)正位M2拮抗劑、M2受體之異位調節劑及M2受體之反向促效劑；(xxxiv)正位M4促效劑；(xxxv)M4受體之負向異位調節劑以及M4受體之中性異位調節劑；(xxxvi)正位M2全促效劑；(xxxvii)正位M2部分促效劑；(xxxviii)M2受體之正向異位調節劑；(xxxix)正位M4全促效劑、M4受體之正位部分促效劑以及M4受體之正向異位調節劑；(xl)正位M3全促效劑、正位M3部分促效劑以及M3受體之正向異位調節劑；(xli)正位 M5全促效劑、M5受體之正位部分促效劑以及M5受體之正向異位調節劑；(xlii)苯甲托品(benztropine)化合物或其類似物；(xliii)二苯基哌啶化合物；(xliv)混合選擇性M1/M3拮抗劑；(xlv)代謝性麩胺酸受體(mGluR)亞型mGluR1、mGluR2、mGluR3及mGluR5之拮抗劑、部分促效劑、反向促效劑或負向異位調節劑；(xlvi)代謝性麩胺酸受體(mGluRs)亞型smGluR2及mGluR3之正向正位或異位調節劑；(xlvii)NMDA麩胺酸受體之甘胺酸位點之拮抗劑、部分促效劑、反向促效劑或負向異位調節劑；(xlviii)鴉片受體亞型μ或δ或孤啡肽(nociceptin)之選擇性拮抗劑；(xlix)為非-亞型-選擇性之鴉片受體；(1)甘丙胺素(galanin)受體亞型2(GalR2)之促效劑；(li)組合之血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑(combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor)；(lii)三重之血清素、去甲腎上腺素與多巴胺再吸收抑制劑；或(liii)多巴胺受體亞型D2之促效劑。
該等方法可進一步包括投藥治療有效量之多巴胺D2受體之部分促效劑。另一替代方案中，如上所述方法可進一步包括投藥治療有效量之抑制多巴胺再吸收之藥劑。又另一替代方案中，如所上述方法可進一步包括投藥治療有效量之抑制去甲腎上腺素再吸收之藥劑。又另一替代方案中，如上所述方法可進一步包括投藥治療有效量之去甲腎上腺素α 2C受體之拮抗劑。又另一替代方案中，如上所述方法可進一步包括投藥治療有效量之去甲腎 上腺素α 2A受體之拮抗劑。又另一替代方案中，如上所述方法可進一步包括投藥治療有效量之去甲腎上腺素α 2受體之拮抗劑。
本發明此態樣之這些具體例中之如上所述方法可進一步包括投藥治療有效量之來自下列精神性醫藥類別之一種的化合物：抗憂鬱劑、抗精神疾病藥劑、顯示抗精神疾病藥劑性質的化合物、情緒安定劑、刺激劑、抗焦慮劑、安眠劑/鎮靜劑、致幻劑或智力改善劑(例如，認知增強劑)、抗-ADHD藥劑、抗成癮劑、欣快劑、抗失智症劑、鎮抑劑、抗驚厥劑、止痛劑、麻醉劑(全身、局部)、抗偏頭痛劑、厭食劑、抗帕金森氏症藥劑、神經保護劑、促進食慾劑或促醒劑。
根據本發明之方法可使用於治療廣範圍的心理與行為狀況。
根據本發明之其他方法包含：(1)用於減輕選自下列所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M1受體之反向促效劑的步驟。(2)用於減輕選自下列所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性 M1受體之部分促效劑的步驟。(3)用於減輕選自下列所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M1受體之負向異位調節劑的步驟。(4)用於減輕選自下列所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M2受體、膽鹼性M3受體、膽鹼性M4受體或膽鹼性M5受體之促效劑的步驟。(5)用於減輕選自下列所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括對有需要的患者投藥治療有效量之兼為M1受體拮抗劑與M2、M3、M4或M5受體促效劑之藥物化合物，及/或菸鹼受體促效劑的步驟。(6)用於減輕選自下列所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M1受體之反向促效劑與治療有效量之一種或多種之擬膽鹼作用劑的步驟。
本發明之又另一態樣係用於減輕選自下列 所組成群組之心理或行為異常的方法：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括投藥治療有效量之膽鹼性毒蕈鹼M1受體之拮抗劑或反向促效劑或部分促效劑或負向異位調節劑與下述之一種或多種之組合的步驟：(i)亞型NR2B之麩胺酸受體之負向正位調節劑；(ii)NR2B受體之負向異位調節劑；(iii)NR2B受體之部分促效劑；(iv)NR2B受體之反向促效劑；(v)麩胺酸受體AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸)之正向正位調節劑；(vi)麩胺酸性AMPA受體之正向異位調節劑；(vii)促皮質素釋放因子(CRF)受體之負向正位調節劑；(viii)CRF受體之負向異位調節劑；(ix)CRF受體之部分促效劑；(x)CRF受體之反向促效劑；(xi)物質P受體亞型NK1之正向正位調節劑；(xii)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體之負向正位調節劑；(xiii)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體之負向異位調節劑； (xiv)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體部分促效劑；(xv)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體之反向促效劑；(xvi)抗炎劑；(xvii)NK1受體之正向正位調節劑或正向異位調節劑；(xviii)選自由mu(μ)、delta(δ)以及孤啡肽鴉片所組成群組之受體之正向正位調節劑；(xix)選自mu、δ以及孤啡肽鴉片所組成群組之受體之正向異位調節劑；(xx)選自血清素受體亞型5HT1A以及5HT1B所組成群組之血清素受體之正向正位調節劑；(xxi)選自血清素受體亞型5HT1A以及5HT1B所組成群組之血清素受體之正向異位調節劑；(xxii)苯甲托品化合物或其類似物；(xxiii)二苯基哌啶化合物；(xxiv)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之負向正位調節劑；(xxv)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之負向異位調節劑；(xxvi)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5 所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之部分促效劑；(xxvii)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之反向促效劑；(xxviii)mGluR2及/或mGluR3之正向正位調節劑；(xxix)mGluR2及/或mGluR3之正向異位調節劑；(xxx)麩胺酸N-甲基-D-天冬胺酸酯(NMDA)受體之負向正位調節劑；(xxxi)NMDA受體之負向異位調節劑；(xxxii)NMDA受體之部分促效劑；(xxxiii)NMDA受體之反向促效劑；(xxxiv)甘丙胺素受體亞型GalR2之正向正位調節劑；(xxxv)甘丙胺素受體亞型GalR2之正向異位調節劑；(xxxvi)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向正位調節劑；(xxxvii)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向異位調節劑；(xxxviii)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之部分促效劑；(xxxix)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之反向促效劑；(xl)增加蛋白質濃度之藥劑；(xli)血清素再吸收抑制劑；(xlii)去甲腎上腺素再吸收抑制劑；(xliii)組合之血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制 劑；(xliv)多巴胺受體亞型D2之促效劑；(xlv)部分多巴胺促效劑；(xlvi)麩胺酸NMDA受體之甘胺酸位點之部分促效劑；(xlvii)麩胺酸NMDA受體之甘胺酸位點之負向正位調節劑；以及(xlviii)麩胺酸NMDA受體之甘胺酸位點之負向異位調節劑。
本發明態樣之另一具體例係用於減輕下列症狀之方法：憂鬱症、雙極性障礙、焦慮症、強迫症、物質濫用障礙、與創傷和壓力相關的異常以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，包括投藥治療有效量之由NMDA受體之拮抗劑(例如，克他明(ketamine)，或其異構物之(+)克他明或(-)克他明)與氯化本索寧(benzethonium chloride)所組成之藥物組合的步驟。
本發明也涵括醫藥組成物。一般而言，根據本發明之醫藥組成物包括：(1)治療有效量之一種或多種之如上所述影響腦報償廻路之治療劑；以及(2)醫藥可接受載劑。
下述發明經由參照說明書、隨附申請專利範圍以及所附圖式而更為了解，其中： 第1圖為腦報償廻路之說明圖。
第2圖係說明M1 mAChR之拮抗作用與mAChR之促效作用於伏隔核外殼(NAcShell)的效果圖。使用個別的試驗電流-閾值頭顱內自刺激(ICSS)模式，而無關於效能評估直接輸注至NAcShell之膽鹼性藥物對報償的效果。參照下述以及Markou與Koob(Neuropsyuchopharmacology,1991 Jan；4(1)：17-26)對模式的詳細說明。小鼠中所測定的閾值於用藥前4日變動少(小於平均值或基線之7%)。為非選擇性mAChR促效劑之檳榔素係劑量-依賴性地提高閾值(0.01M,+11%；1.0M,+57.5%,N=2)。派倫西平二鹽酸鹽(Sigma-Aldrich,Saint Louis,MO)(乃選擇性M1 mAChR拮抗劑)係劑量-依賴性地降低閾值(0.1mM,-7%；100mM,14%,N=2)。藥物以穩定的速率藉由逆微透析歷時完成閥值測試所需小時時間輸注至NAcShell。此研究清楚顯示M1 AChR的拮抗作用具有報償與情緒提升效果，且建議mAChR刺激，包含M1受體，可藉由產生快感缺乏而有相反作用。
第3圖(a)至(d)為於NAc注射膽鹼性藥物(黑色棒)後，相較於注射林格氏液(白色棒)者的游泳時間的說明圖。第3圖(a)局部注射檳榔素(一種毒蕈鹼促效劑)減低游泳時間；動物快速地放棄(40μg,-41%,n=8,t=3.53,p<0.01；及80μg,-66%,n=6,t=4.12,p<0.01)。第3圖(b)派倫西平(一種M1拮抗劑)以抗憂鬱劑的方式增加游泳逃脫企圖，但需注意的是此為局部注射(17.5μg,n=8, +39%,t=3.63,p<0.01；35μg,+40%,n=9,t=7.15,p<0.001)。第3圖(c)局部東茛菪鹼(混合性M1及M2拮抗劑)增加游泳時間(0.5μg,n=10,N.S.；1.0μg,+50%,n=10,t=12.74,p<0.001)。第3圖(d)局部加拉明(gallamine)(一種M2拮抗劑)減低游泳時間(0.13μg/側，-21%,n=7,t=3.72,p<0.01；0.44μg/側，-37%,n=8,t=2.95,p<0.05；0.88μg/側，-36%,n=7,t=4.64,p<0.01)。將注射林格氏液後之游泳時間標準化為100%，各棒表示跨個體經標準化回應之平均值。藥物注射後之游泳時間表示成於不同日媒劑注射後之游泳時間的百分比。回應於藥物注射之個體間的顯著變化係以星號顯示(* p<0.05,** p<0.01,*** p<0.001)。
第4圖為膽鹼性藥物於光電池籠中對於自發活動效果的說明圖。於NAc中藥物注射後10分鐘的活性(黑色棒)係表示為經標準化為100%之對照注射(白色棒)的百分比。注射於NAc之NAc毒蕈鹼促效劑檳榔素，藉由降低站立行為(rearing behavior)與探察行為而顯著減低自發活動(40μg,n=6,* p<0.01)。對於M1及M2拮抗劑的回應係未顯著不同於林格氏液(派倫西平，35μg,n=6,N.S.；東茛菪鹼，1μg,n=4,N.S.；加拉明，0.88μg,n=7,p<0.08)。該等結果顯示派倫西平與東茛菪鹼不以如同諸如安非他命之刺激劑般作用。
第5圖為NAchShell中mAChR拮抗作用與M2 mAChR促效作用對於Ach流出效果的說明圖。為了測 定M2藥物是否突觸前地作用於調控Ach釋放的主動受體，自由移動的小鼠藉由逆透析於NAc接受M2促效劑或拮抗劑輸注20分鐘並同時測定細胞外Ach。該M2促效劑，即氧化震顫素(oxotremorine)(4mM灌注液於探針內側)於輸注後小時內減低細胞外Ach至基線的55%(n=4,F(9,27)=5.57,p<0.001)。該M2拮抗劑，即1mM探針濃度之加拉明，大幅地增加ACh至基線的437%的程度(n=5,F9,36=5.42,p<0.001)。該效果短暫持續。Ach於輸注後20分鐘回至基線。10mM之東茛菪鹼(其係拮抗M1及M2受體)係增加Ach至基線的220%，長達超過100分鐘(n=5,F9,36=9.23,p<0.001)。
第6圖為於前測試及游泳測試期間局部氟西汀投藥於NAc中對於Ach外流效果的說明圖。相較於林格氏液，* p<0.05；† p<0.001。因為於此試驗中不紀錄絕對濃度，所以Ach濃度以為基線的百分比而不以皮莫耳表示。Ach濃度於1.0mM氟西汀輸注期間與輸注之後，實質地較低於類似時間點之林格氏液輸注期間或前測試期間所記錄的濃度(p<0.05，雙因子ANOVA，接著Bonferroni事後比較(post-hoc)測試)。再者，氟西汀期間的游泳時間(329±45秒)係18.9%大於林格氏液期間的游泳時間(277±44秒，n=8；單尾：t=1.89,p<0.005，雙尾：t=2.36,p<0.007)。雙因子重複測試ANOVA顯示時間(F(19,399)=22.70,p<0.0001)與處理(F(2,399)=13.66,p<0.0001)於NAc中對於Ach外流(基線%)，以及藉由時間交互作用的處理 (F(38,399)=6.45,p<0.0001)的顯著效果。於測試第1日，於游泳段的第2個半段期間，Ach減低至低於基線，且當小鼠自水中移除後的下個30分鐘期間仍受到壓抑(p<0.05)。於後續日中(第2日或第3日)，於林格氏液輸注期間，Ach再次減低至游泳測試之一半，但不似前日，小鼠自水中移除後Ach僅有15分鐘受到壓抑(p<0.05)。於小鼠接受氟西汀處理日，Ach劇烈地減低至氟西汀輸注的一半且於剩餘之觀察期間仍強烈地受到壓抑(p<0.05)。使用Bonferroni氏測試之組間的比較闡明於林格氏液日期間與前測試日期間的細胞外Ach變化彼此無差異。
第7圖為於NAc中慢性全身性氟西汀投藥對於基礎之細胞外Ach的效果的說明圖。該數據建議基礎Ach係於每日接受生理鹽水注射小鼠的前游泳後的2週提升(‡ p=0.06)。經氟西汀每日處理組具有經正常化的基礎Ach濃度。卡方(Chi-square)測試顯示慢性氟西汀與慢性生理鹽水對於基礎Ach具有相反效果(p<0.0001,χ 2獨立)。歷時14日的每日皮下注射氟西汀抵消較早游泳2週的基礎細胞外Ach的提升。於接受慢性、每日生理鹽水處理的對照組中，基礎細胞外Ach濃度傾向於游泳後提升(前測試後/處理前：n=4,1.52±0.3pmol；14日處理後：4.22±1.47pmol；t=2.1,p=0.06)。然而，於後續慢性氟西汀處理中沒有發生基礎之細胞外Ach的變化(前測試後/處理前：n=4,2.80±0.9皮莫耳(pmol)；14日處理後：2.37±2.01pmol,n.s.)。卡方測試進一步測試建議慢性氟西汀處理與慢性生 理鹽水處理對於基礎之細胞外ACh具有相反效果，亦即，生理鹽水使其上升，相反地氟西汀維持其穩定(p<0.0001,χ 2獨立)。總脫逃努力(如同游泳加上攀爬的累加分數所顯示)，於這二種處理組中顯示顯著差異：游泳加上攀爬分數在依循慢性氟西汀處理者較高於依循對照慢性生理鹽水處理者(生理鹽水：42±11；氟西汀：55±7；t=3.3,p<0.05)。如預期地，依循慢性氟西汀處理的不動性分數(n=3,65±7)顯示相反傾向；其較低於依循慢性生理鹽水處理所觀察到的分數(n=3,77±11；t=3.3,p<0.05)。
第8圖為東茛菪鹼於伏隔核的抗憂鬱劑作用機制的示意說明圖。除了阻斷M1受體[機制A]，東茛菪鹼也阻斷於膽鹼性中間神經元的M2與M4受體對，以解除抑制Ach釋放[機制A]。升高的Ach增加DA與GABA釋放與降低麩胺醯胺釋放以進一步緩解憂鬱與焦慮。因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於麩胺酸傳入終端之M2與M4受體以抑制麩胺醯胺釋放，藉此降低於中型棘突性神經元(MSN)之NMDA受體刺激與活性而進一步緩解憂鬱與焦慮降低[機制B]。因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於多巴胺終端之M3受體以增加DA釋放[機制C]。因東茛菪鹼所釋放的ACh也刺激於投射至腹側被蓋區(VTA)之MSN的MM4受體以抑制該等MSN，造成於伏隔核之DA釋放的去抑制[機制D]。東茛菪鹼阻斷於細胞體以及於由腳橋被蓋核心投射至VTA的膽鹼性神經元終端的M2與M4受體，於VTA中增加ACh釋放。於VTA中釋放的ACh刺激位於DA神經元的M5受 體以於伏隔核釋放DA[機制E]。因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於DA終端之菸鹼受體(非7亞型，特別是含6亞型)以助於DA釋放[機制F]。最後，因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於GABA神經元以及於MSN GABA側枝之菸鹼受體以釋放GABA，而增加的GABA釋放導致直接抑制MSN，藉此進一步緩解憂鬱與焦慮[機制G]。
第9圖顯示申請人假設之東茛菪鹼投藥後伏隔核中所發生的事件串級，提升東茛菪鹼之快速與持續的抗憂鬱與抗焦慮效果的事件。黑色方塊描述東茛菪鹼投藥後的起始事件。紅色方塊描述東茛菪鹼作用的較遲相，亦即，藉由東茛菪鹼所引起的M2/M4自我受體阻斷(blockade)所造成的乙醯膽鹼相性(phasic)增加，最終刺激相同的M2/M4自我受體以於伏隔核減低基礎乙醯膽鹼濃度至正常濃度。東茛菪鹼的起始效果與較遲效果假設有助於東茛菪鹼的快速與持續的抗憂鬱與抗焦慮作用。
第10圖顯示在東茛菪鹼投藥後於腦的不同區域中所發生的事件串級，提升東茛菪鹼的總體快速與持續的抗憂鬱與抗焦慮的事件。
三個最近使用東莨菪鹼(scopolamine)(其係一種展現吾等發明的特徵之抗膽鹼性藥物)之人類實驗已在患有重度憂鬱(major depression)和雙極性障礙患者中證實前所未見地快速和持久的抗憂鬱和抗焦慮效果。三個研究皆顯示一個單一劑量的東莨菪鹼於3至5天內劇烈地減 少憂鬱和焦慮(與通常於利用目前可獲得且經廣泛地使用的傳統抗憂鬱劑所得的3至4週相反)。東莨菪鹼的另一種極度不尋常特徵為一個單一劑量的東莨菪鹼的抗憂鬱劑/抗焦慮效果可持續超過17天。再者，這些以東莨菪鹼進行的人類實驗中的憂鬱緩解率比利用目前的抗憂鬱劑所觀察到者高約4倍。東莨菪鹼對女人尤其有效，因為女性患者的緩解率經報導為高達71%。東莨菪鹼能改善甚至對所有其他傳統抗憂鬱劑用藥有抗性的患者的臨床症狀。
根據這些研究的作者，“[研究]的一個有前景的態樣為東莨菪鹼療法中觀察到的症狀減輕之快速開始。傳統的抗憂鬱療法的一個缺點為需要達成臨床上有意義的改善延遲數週，延長患者對自殺和失能的易感性。1週內產生抗憂鬱反應的療法(即，電痙攣療程、高劑量三環抗憂鬱劑(TCA)藥物投藥、總喪失睡眠時間以及克他明(ketamine)用途)因為其不利的效果或其治療益處的短暫本質而尚未證明易於普及的臨床應用。相反地，[這些研究]中沒有嚴重不利的效果暗示東莨菪鹼對於達成快速抗憂鬱反應可提供相對安全和良好耐受性的介入”。
雖然清楚東莨菪鹼之抗憂鬱/抗焦慮效果，但未完整地瞭解其作用機制。進一步澄清東莨菪鹼的抗憂鬱/抗焦慮作用背後的機制是必要的。此藥物機制將揭露用於使重度憂鬱和焦慮以及雙極性障礙快速和有效逆轉之多種新穎藥物標靶。
本文所述為申請人理論化的東莨菪鹼的抗 憂鬱作用背後的生物機制。申請人已基於這些機制，而調配模擬東莨菪鹼之生物作用的新穎藥物組合物，藉此快速逆轉憂鬱和焦慮。預期相較於東莨菪鹼，此藥物組合物會具有更少的副作用，因為已臨床上常用之個別藥物組分具有較少的副作用(若有任何副作用)。
本發明之用於治療心理和行為異常的組成物和方法係基於毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(後文中稱為“mAChR”)的活性的調控、或菸鹼性乙醯膽鹼受體(後文中稱為“nAChR”)的活性的調控、及/或使伏隔核(後文中稱為“NAc”)中的乙醯膽鹼(後文中稱為“ACh”)的釋放正常化。
根據本發明之方法和組成物之各種替代方案可涉及：(1)M1 mAChR之拮抗作用；(2)M1 mAChR之促效作用；(3)兼用M1 mAChR之拮抗作用和促效作用；(4)mAChR之非選擇性拮抗作用；以及(5)mAChRs之非選擇性促效作用。
在一個替代方案中，根據本發明之方法和組成物涉及仿效非選擇性mAChR拮抗劑東莨菪鹼的理論上的藥理效果。如本文所使用，術語“仿效非選擇性mAChR拮抗劑東莨菪鹼的理論上藥理效果”包含M1 mAChR之拮抗作用和下列情況之一(或一些)：M2 mAChR之拮抗作用；M4 mAChR之拮抗作用；增加ACh濃度；M2 mAChR之促效作用；M4 mAChR之促效作用；麩胺酸受體之拮抗作用；M3 mAChR之促效作用；M5 mAChR之促效 作用；nAChR之促效作用；或GABA受體之促效作用。
本文揭露包括一種使ACh釋放正常化之用於治療心理和行為異常之方法，包括下列情況之一或一些：M2 mAChR之促效作用；M4 mAChR之促效作用；麩胺酸受體亞型mGluR1、mGluR2、mGluR3及/或mGluR5之拮抗作用；麩胺酸受體亞型mGluR2和mGluR3之促效作用；麩胺酸受體亞型AMPA之促效作用；麩胺酸受體之甘胺酸位置之拮抗作用；鴉片受體亞型μ、δ、及/或孤啡肽之促效作用；CRF受體之拮抗作用；一氧化氮釋放之拮抗作用；NMDA受體亞型NR2B之拮抗作用；亞型神經激肽1(NK1)之物質P受體之促效作用；細胞介素或其受體之拮抗作用；干擾素受體之調控；蛋白質P11濃度之增加；血清素5HT1A受體之促效作用；血清素5HT1B受體之促效作用；及/或抑制血清素再吸收。
以上方法各可進一步包括多巴胺受體之完全或部分的促效作用。
本文亦揭露一種用於治療心理和行為異常之方法，包括一種或多種上述方法和下列情況之一(或一些)：抑制多巴胺再吸收；多巴胺D2受體之促效作用；抑制去甲腎上腺素再吸收；去甲腎上腺素α-2C受體之拮抗作用；去甲腎上腺素α-2A受體之促效作用；去甲腎上腺素α-2受體之拮抗作用；及/或去甲腎上腺素α-2受體之促效作用。
又，當以上方法與其他用藥組合時，其係 藉由影響彼等其他用藥之醫藥性質而提供利用性。
本申請案提供用於治療多種心理和行為異常的新穎方法。彼等心理和行為異常可藉由下列者認定：標準診斷手冊(例如，DSM-V、DSM-IV-IR、ICD-10)中所述心理和行為異常的臨床症狀及/或症候群(syndrome)；標準診斷手冊中所述心理和行為異常的不同診斷共有的特定臨床症狀；以及症狀不明顯的症狀或關於減少個人的生活品質或防止個人發揮最佳功能的心理和行為異常的抱怨。
本申請案提供在腦報償迴路中使神經傳導正常化、減少或增強之方法，因此能進行進一步於以下描述的憂鬱和其他心理和行為病症的療法。如本文所使用，術語“腦報償迴路”包括互連腦部區域，其包含側下視丘區(LH)、前腦內側神經束(MFB)、含有多巴胺神經元之腹側被蓋區(VTA)、伏隔核外殼或伏隔核內核、腹側蒼白球、眼眶前額葉皮質(OPFC)、前額葉內側皮質(MPFC)、扣帶迴皮質、杏仁體之側終紋床核(BNST)、丘腦背內側核(mdTham)、側隔、含有血清素神經元之中縫背、含有去甲腎上腺素神經元之藍斑核。
首先，係從自行地和嚴格地進行動作的任務的大鼠以接收以上註明的這迴路內之區域中的電或化學刺激之觀察了解術語“腦報償迴路”，其被稱為“頭顱內自刺激(ICSS)”或“腦報償刺激(BRS)”現象。腦報償迴路中介報償和針對自然報償和不自然報償(諸如，藥物之濫用)的誘因動機。不受限於任何理論，申請人假設這人類和動 物兩者中的腦網路廣譜的中介情緒/情緒表達(從愉悅至厭惡)和行為(包含本能性、慣性以及複雜的目標導向之行為)。據此，申請人已發展出用於使腦報償迴路中的神經傳導正常化、減少或增強。這些方法對於治療廣泛多種疾病和病症提供了廣泛適用的益處。
在一個具體實施例中，這揭露內容提供了使腹側紋狀體之子區域中的神經傳導正常化、減少或增強之方法。
在另一個具體實施例中，這揭露內容提供一種使伏隔核中的神經傳導正常化或增強之方法。不受限於任何理論，申請人假設腦之伏隔核區域為腦報償迴路之關鍵組分。
腹側紋狀體係由伏隔核、嗅結節以及尾狀核和殼核之腹內側部分所組成。來自腹側被蓋區(VTA)的多巴胺纖維係強烈地由神經支配(其係已知為中腦邊緣多巴胺系統)，而且在紋狀體中具有最高密度之血清基能傳入(serotonergic input)。腹側紋狀體容納來自編碼認知、情緒以及感官資訊的皮質緣結構(包含前額葉皮質、杏仁體、海馬迴、視丘)以及來自皮質下結構(例如，下視丘)和循環激素之傳入、神經胜肽以及其他編碼資訊關於身體之內部狀態之因子(包含彼等與免疫系統相關者)的大量投射。腹側紋狀體整合所有此資訊，以引導行為和調節情感。
在一個具體實施例中，本文揭露之方法包括使NAc之中層子區域(後文中稱為“NAcShell”)中的神 經傳導正常化，該NAc之中層子區域係存在於人類和較低物種中的種系發生上的老結構。相對於涉及動作控制之其他腦結構，人類中的NAcShell選擇性地接收來自邊緣結構(例如，腹內側前額葉皮質、海馬迴以及杏仁體)之傳入。不受限於任何理論，申請人假設NAcShell沿著從報償至厭惡之光譜，在基本本能性情緒之中介中扮演重要角色，該基本本能性情緒係作為意識信號以對於不斷改變的環境而言為適當的複雜行為之計劃和執行。
NAcShell亦做是否引發接近行為(例如，探察、尋覓報償)或逃避行為(從厭惡的情形主動脫逃或與被動配合厭惡的情形)的最終決定。NAcShell通過其不連續傳出途徑(亦即，來自所謂“GABA傳出神經元”的軸突投射亦稱為“中型棘突性神經元”)，可增加(或減少)涉及環境意識或“外化”和行動計劃和執行之皮質和丘腦腦迴路之活動，其係與針對“內化”或自我意識的腦迴路進行交互作用(通常以相互之方式)。NAcShell通過其抑制性反饋投射到中腦之腦腹側被蓋區中的多巴胺(DA)神經元涉及誘因動機之中介和衝動控制，該腦腹側被蓋區傳送多巴胺投射到皮質下結構(中腦皮質DA途徑)和傳送多巴胺投射到基底前腦中之核，包含NAcShell和腹側紋狀體的其他部分(中腦邊緣DA途徑中)。不受限於任何理論，申請人假設NAcShell亦通過其投射到下視丘和腦幹中的核而影響興奮、進食、自發性調節以及痛覺。
據此，不受限於任何理論，申請人假設個 體需要NAcShell中的正常神經傳導以維持傳統上可接受的經驗和情緒的表達和和進行可適應的行為。NAcShell中的不正常神經傳導已日益牽涉各式各樣的心理和行為異常，包含憂鬱、焦慮、PTSD、物質濫用障礙、精神分裂症、飲食障礙、強迫症以及焦慮症、注意力不足過動症、睡眠障礙、減少之愉悅以及動機、以及由物質(例如，鎮神劑)所誘發的煩躁不安症。
本文之方法提供治療一種或多種心理和行為異常之益處；以治療不同初步診斷共有的特定臨床症狀。本文之方法提供治療被認為是症狀不明顯之心理和行為病症之益處。本文之方法提供治療和增強人之整體作用之益處。
本文揭露者為促效及/或拮抗一種或多種毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)亞型、促效一種或多種菸鹼性乙醯膽鹼受體(nAChR)亞型、以及使乙醯膽鹼(ACh)在NAcShell中之釋放正常化之方法。
在本發明之一個具體實施例中，所揭露之膽鹼性方法與額外的方法之組合，該額外的方法包含麩胺酸、γ-胺基丁酸(GABA)、血清素、去甲腎上腺素以及其他因子之受體之亞型之促效作用及/或拮抗作用。這兩種方法之組合提供進一步使NAcShell中之神經傳導正常化之方法。
在一個具體實施例中，本文所揭露之方法包括投藥一種或多種藥物，其各展現本發明之一個特徵(亦 即，單效藥物)。
在一個具體實施例中，本文所揭露之方法包括投藥一種或多種藥物，其各展現超過本發明之一個特徵(亦即，多效藥物)。
在一個具體實施例中，本文所揭露之方法包括投藥多效藥物和單效藥物以完成本發明之調配物。於一種應用中，一種或多種單效藥物及/或一種或多種多效藥物之組合物係用作輔助療法，以改善現存用藥之功效(例如，用藥缺乏輔助性藥物所展現之本發明之必要特徵)。預期此方式容易實現且成本效益大。
在一個具體實施例中，本文所揭露之方法包括投藥一種或多種單效或多效藥物。在一個具體實施例中，這些藥物係選自(a)指示用於其中適用方法之病症之用藥；(b)指示用於其他病症之用藥；(c)已知為相對安全，但尚未在其他病症之臨床實驗中論證其他病症功效之用藥；(d)已實驗地用於動物，但尚未在人類中試驗之實驗藥物；(e)尚未用於人類或實驗地用於動物之現存的化合物或某類別之化合物之類似物。所有以上藥物可在藥物資料庫中以及文獻中辨識。
申請人首先辨識到NAcShell為東莨菪鹼之治療標靶(Chau et al.,Ann N Y Acad Sci.1999 Jun 29；877：769-74；Chau et al.,Neuroscience.2001；104(3)：791-8；Chau’s Ph.D.Thesis 2001)。東莨菪鹼爾後顯示為在人類是實驗中有極度快速作用且高度有效的抗憂鬱劑(Furey and Drevets,Arch Gen Psychiatry.2006 Oct；63(10)：1121-9；Drevets and Furey,Biol Psychiatry.2010 Mar 1；67(5)：432-8)。然而，因為其廣譜的藥理輪廓潛在地造成一些副作用，目前無指示東莨菪鹼用於超過某體細胞異常(諸如，動暈症)之療程。通過其使東莨菪鹼快速逆轉憂鬱和焦慮之機制未知。目前發明包含發生於NAcShell之東莨菪鹼之作用之理論機制。衍生自這理論機制之本發明之方法被預期為展現與東莨菪鹼相同(若非更大)之功效，而且無展現與東莨菪鹼相關之副作用。
不受限於任何理論，申請人假設憂鬱和焦慮係由NAcShell中之提高的基礎ACh濃度中介，和抗憂鬱劑/抗焦慮藥物係藉由使NAcShell中之提高的基礎ACh降低或正常化而作用。據此，本發明包括治療憂鬱和焦慮之方法，其係藉由投藥已被論證或預測降低NAcShell中之ACh釋放之藥理劑及/或使釋放Ach之NAcShell中之膽鹼性中間神經元之活動正常化之劑。目前發明之方法之作用位置未限制為NAcShell，而且可包含涉及其中適用方法之病症之其他腦部區域。
正常影響(尤其是報償和享樂能力)和動機允許個人適應各種環境且在其中成功。一些心理和行為異常(包含憂鬱、焦慮、PTSD、精神分裂症以及物質濫用障礙)在報償和動機方面展現嚴重不足(或過度增加)、情緒(包含享樂能力)之範圍和動機之範圍中之不正常減少或增加、或報償和誘因動機之負生理恆定移轉遠離平衡(例如， 由於藥物濫用而減少參與每日活動之愉悅和動機)。
標準診斷手冊(例如，DSM-V、DSM-IV-IR或ICD-10)中所述之此極性相反情感和動機之實例包含煩躁不安症或厭惡對解脫感、快感缺乏對愉悅、情感平淡對情感不穩或狂熱、抑鬱情緒對滿足或快樂、能力缺失以及心理動作性遲緩相對過動和狂熱。患有雙極性障礙之患者中，情緒和動機在輕躁症狀之期和憂鬱症狀之許多期之間波動。然而，在精神分裂症中，極度情感和動機症狀可發生於疾病之各個階段。情感和動機之異常在精神病發作之期間(其中患者可展現自我效能之扭曲感(誇大妄想)或完全不動性或呆僵(緊張症))是明顯的。精神病發作之間發生於慢性負向症狀，而且通常隨著時間惡化。此負向症狀包含情緒表達(情感表現平板)、思維和言語(失語症)之流暢性和產量、目標導向之行為(無動機或減少之驅使力)之發生以及與其他者(例如，行為或社交障礙)有關之能力之範圍限制和強度。
享樂能力(快感缺乏)之明顯減少被日益認定為精神分裂症之普遍性症狀成為患有與明顯地惡化臨床病程和高自殺率相關之精神分裂症之患者之間之高物質使用率之原因。憂鬱症之症狀更明確；它們包含快感缺乏(由患者以各種方式，諸如，感覺“情緒放空”表達)或減少之愉悅、持續性抑鬱情緒或深沉哀傷(有時由患者表達為“精神性疼痛”)、易怒、減少之動機或驅使力、持續性嗜睡症或減少活動力之感覺以及心理動作性遲緩。
令人驚訝地，如使用不連續的實驗電流閥值不連續的實驗自刺激(ICSS)程序所評估，申請人發現NAcShell中之M1 mAChR之拮抗作用增加大鼠中之報償敏感度(參見這步驟之以下敘述)。M1 mAChR之拮抗作用係在ICSS程序之期間，將M1 mAChR(派倫西平(pirenzepine))之選擇性競爭性正位拮抗劑連續地直接注入NAcShell而實現。將派倫西平注入NAcSh劑量依賴性地降低ICSS閥值(第2圖)。
申請人亦已發展了一種mAChRs在NAcShell中之之非選擇性促效作用減少大鼠中的報償敏感度之方法。將mAChRs之非選擇性全促效劑(檳榔素)注入NAcShell劑量依賴性地增加ICSS閥值(參見第2圖)。
快感缺乏可藉由施加頭顱內自刺激(ICSS)範型而評估。ICSS可用以評估動物中之快感缺乏、報償、享樂能力以及動機。這範型中，大鼠進行動作的任務(例如，按下杆)以通過植入腦之特定區域之電極而接收報償電刺激，該特定區域包含側下視丘區(LH)、前腦內側神經束(MFB)、含有多巴胺神經元之腹側被蓋區(VTA)、伏隔核外殼或伏隔核內核、腹側蒼白球、眼眶前額葉皮質(OPFC)、前額葉內側皮質(MPFC)、扣帶迴皮質、杏仁體之側終紋床核(BNST)、丘腦背內側核(mdTham)、側隔、含有血清素神經元之中縫背、含有去甲腎上腺素神經元之藍斑核(參見第1圖)。如以上註明，這些支持ICSS的區域形成互連網絡，常稱為“腦報償迴路”。
其中需要最低電強度來引發動作的反應之最敏感區域為側下視丘區、伏隔核以及沿著前腦內側神經束之位置(軸突束承載來自VTA之多巴胺神經元之軸突投射)。刺激這些位置活化其他支持ICSS之腦部區域，包含在NAc中釋放DA之中腦邊緣DA途徑。這些位置中介自然報償和誘因動機，因為此區域中產生之投藥之刺激引發尋覓自然報償和完成報償之行為。例如，刺激側下視丘區引發動物的飲食和性活動，並且刺激伏隔核引發人類的愉悅。
熟練的技術人員會認定可用ICSS範型之變化。例如，最常用之ICSS程序之一(其業經實驗地驗證和已顯示報償選擇性)為不連續的實驗電流強度閥值程序。這程序直接和可靠地評估與效能無關之動物對報償、享樂能力以及動機之敏感度，亦即，移動之能力(程序的細節係參見Markou and Koob,Neuropsychopharmacology.1991 Jan；4(1)：17-26)。不連續的實驗電流強度閥值ICSS程序提供研究報償和動機之解剖學和神經化學基準之獨特方式，而且為評估為各種藥物或用藥之促進報償或享樂效果之重要工具。
ICSS閥值之降低表示腦刺激報償之促進，而ICSS閥值之升高表示減少刺激之報償值，而因此為享樂病症。大部分濫用之藥物之急性投藥，包含古柯鹼、安非他命、尼古丁、嗎啡以及海洛因，降低實驗動物中之ICSS閥值(邏輯上因其報償值)。相比之下，這些藥物之慢性投 藥之戒斷提高ICSS閥值，表示與人類經歷之藥物戒斷症候群之負情感和動機狀態類似的享樂狀態。動物模式之憂鬱中亦發生提高之ICSS閥值。此ICSS閥值之升高反映動物模式之憂鬱之對報償刺激之減少的敏感度、減少之享樂能力或動機及/或厭惡的以及不愉快情感狀態。重要地，抗憂鬱劑之投藥使此動物中之ICSS閥值正常化或降低，表示報償和動機缺乏之逆轉。
波索(Porsolt)游泳試驗為廣泛地用作篩選在人類中有可能的抗憂鬱效果之藥物，而且用於闡明抗憂鬱劑用藥之作用之藥理機制之動物模式之憂鬱。例如，可使用以下程序：在這試驗之第一天(第1天)，將嚙齒動物(通常為大鼠)安置於柱狀水槽中15分鐘。接著，在24小時(第2天)和48小時(第3天)之後，將藥物和林格氏(Ringer)以平衡順序對動物投藥。剛完成各注射後，即將動物置於游泳試驗中10分鐘。記錄牠在游泳試驗期間的游泳時間長度。“游泳”係定義為逃脫行為(亦即，潛水、以所有四條腿精確的攪拌、繞著槽以及攀附槽壁)。將‘不動性’計分為正好足夠將鼻子維持在水面上之漂浮和踩水。通常，在第一次游泳時間之後，動物變成行為憂鬱，如在稍後的試驗天(第2或3天)較少游泳所示。游泳試驗在偵測抗憂鬱劑方面具有高預測效度，因為相對於其他試驗，游泳試驗中之不動性與藥物之臨床效力產生最高的相關性(r(s)=0.58)(Willner,Psychopharmacology(Berl).1984；83(1)： 1-16)。抗憂鬱劑增加游泳，但不會影響運動活性，而非抗憂鬱劑藥物(諸如，某種精神刺激劑)亦可減少不動性，但亦增加敞箱試驗中之運動活性。因此，游泳試驗後通常為敞箱中之過動測試，以篩選可能的抗憂鬱劑。
於一個實例中，發明者投藥投藥到NAcShell中之mAChR之促效劑和拮抗劑，並且使用上述波索游泳試驗評估其可能的抗憂鬱效果(或憂鬱誘發之效果)(Chau et al.,Neuroscience.2001；104(3)：791-8)。將派倫西平注入NAcShell減少游泳試驗中之不動性(表1和第3圖)，但沒有改變敞箱中之活動(第4圖)。將東莨菪鹼注入NAcShell亦減少游泳試驗中之不動性，部分假設係藉由阻斷M1 mAChR，但沒有改變敞箱中之活動(參見表1以及第3和4圖)。派倫西平為選擇性M1 mAChR正位拮抗劑。東莨菪鹼為對M1至M5受體展現相似親和力之非選擇性競爭性正位mAChR拮抗劑。
選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)屬於抗憂鬱劑之其中一種最常用的類別。據此，申請人認定研究它們如何可在憂鬱期間影響NAcShell中之膽鹼性傳送是重要的(Chau et al.,Neuropscyhopharmacology.2011 Jul；36(8)：1729-37)。申請人已測定NAcShell中之膽鹼性中間神經元是抗憂鬱劑藥物氟西汀(fluoxetine)(其係一種選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI))的重要治療標靶)。又，申請人已評估氟西汀注入NAcShell之效果和對NAcShell中之細胞外ACh濃度慢性、每日皮下注射氟西汀之效果與波索 游泳試驗期間之逃脫動機之行為測量一起。主要結果如下：將氟西汀單側地注入NAcShell減少Ach之細胞外濃度，同時減少游泳試驗中之不動性(第6圖)。
將氟西汀劑量依賴性地且兩側地注入NAcShell且減少游泳試驗中之不動性，但不影響敞箱中之運動活性(表2至4)。
每日皮下注射治療相關的低劑量的氟西汀14天，使行為憂鬱狀態期間發生於NAcShell之基礎ACh濃度之慢性升高正常化(於進行波索之強迫游泳試驗之大鼠)，並且減少游泳試驗中之不動性(第7圖)。
本發明之一個重要態樣為將氟西汀直接注入NAcShell緩和憂鬱之症狀，並且減少動物模式之憂鬱之細胞外ACh濃度，而非憂鬱的大鼠(參見第6和7圖)。
本發明之另一個重要態樣為最初游泳後，NAcShell中之基礎Ach濃度維持升高超過14天，暗示NAcShell中之Ach之慢性升高可為貢獻憂鬱之重要因素。這假說係由論證升高NAc中之基礎Ach濃度預防傳出中型棘突性神經元(MSN)展現長期憂鬱(LTD)之電生理研究所支持。當這些神經元被重複地刺激時，MSN中發生LTD。然而，如目前數據所暗示，若NAcShell中之基礎Ach係在憂鬱期間緩慢提高，當藉由增加之來自腦邊緣皮質(尤其是亞屬扣帶迴皮質)和視丘(其在人類憂鬱期間皆已顯示過動)之麩胺酸傳入而被重複地刺激時，其將防止MSN展現LTD。結果，MSN中之LTD之ACh誘發之抑制被預期會造 成MSN成為慢性過動。因為MSN過動被認為在憂鬱和藥物戒斷期間構成減少之報償和動機、快感缺乏、厭惡以及煩躁不安症的基礎的思維，抗憂鬱劑可藉由降低基礎ACh而緩和這些症狀。目前數據表示氟西汀療程降低NAcShell中之基礎ACh，同時緩和憂鬱之症狀提供支持這論點之直接證據。
因此，申請人已測定用於緩和涉及降低NAcShell中之基礎ACh之憂鬱之新機制。據此，本文所揭露者為用於治療憂鬱、相關的異常、或其他異常之方法，其包括使NAcShell中之基礎ACh正常化之方式。
申請人已進一步闡述氟西汀之作用機制如下：(A)花費數週全身性每日投藥治療相關量之氟西汀，以產生抗憂鬱效果，因為如此多時間的此氟西汀療程使NAc中ACh濃度之升高降低或正常化。(B)以與NAc中全身地或局部地投藥M1拮抗劑之作用類似之方式，將氟西汀直接注入NAc產生快速的抗憂鬱效果。(C)局部地投藥氟西汀之持久治療效果(或氟西汀之慢性全身性投藥)係部分藉由下列者之一或一些而中介：NAc中之治療有效量5HT之存在；NAc中之治療有效量之5HT之代謝物之存在；治療有效量之血清素及/或其代謝物之存在觸發甚至在NAc中之5HT和其代謝物之爆量已在急性氟西汀投藥後消耗後持續的某些治療分子或細胞過程。(D)氟西汀亦可部分藉由提高NAc中之DA濃度(或使之正常化)而產生其抗憂鬱效果。(E)最終，申請人整合他的昔日數據和這最近刊物(Chau et al.,Neuropscyhopharmacology.2011 Jul；36(8)：1729-37)中公佈的數據，並且提議：氟西汀係部分通過以下機制緩和行為憂鬱。首先，氟西汀療程藉由阻斷NAc中之細胞外5-HT之再吸收而使其升高阻斷。其次，通過升高之5-HT對5-HT1A受體之刺激而使行為憂鬱狀態期間從局部膽鹼性中間神經元流出Ach之升高減少或正常化。最終，減少之ACh流出順次減少膽鹼性M1受體的刺激，藉此緩和行為憂鬱。此內在血清基能和膽鹼性機制可潛在地為SSRI療程之重要標靶(及可能地其他)之一。
本文揭露者為用於治療各種心理和行為異常之症狀之方法，其包括M1 mAChR之拮抗作用。例舉的其中適用該方法之心理和行為異常包含，如上所註明，憂鬱症之報償和動機特徵之不正常、雙極性障礙、精神分裂症以及物質濫用障礙。M1 mAChR之拮抗作用亦有用於治療發生於其他異常中之報償和動機之不正常(及可能地構成該異常之病原學之基準)，包含神經發展心理異常、焦慮症、性疾患及性別認同異常、飲食障礙、衝動控制障礙症、人格異常以及睡眠障礙。NAcShell中之M1 mAChR之拮抗作用可能對於使在發生於各種心理和行為異常中之報償和動機之不正常之正常化而言最有效。鑑於NAcShell已牽涉實質上所有以上註明之異常之事實，這是極度合理的。
本文揭露者為治療與憂鬱症之症狀相反之條件之方法，諸如，過度和不正常的高昂或愉悅、狂熱、過動、行為抑制解除、或不正常誘因動機，包括投藥非選 擇性mAChR促效劑或選擇性M1 mAChR促效劑。此病症發生於多種心理和行為異常，包含某些神經發展心理異常、雙極性障礙(例如，狂熱)、精神分裂症(例如，精神病)、物質相關的異常(例如，濫用藥物之不正常誘因動機)、飲食過量、衝動控制障礙症、高性活動異常以及人格異常。
本文亦揭露者為用於減少位於膽鹼性中間神經元上之M2自體受體之活動以增加ACh釋放之方法，其包括投藥加拉明(gallamine)。在一個具體實施例中，投藥加拉明升高ACh濃度(第5圖)，以及順次增加突觸後M1 mAChR之活性以加重游泳試驗中之不動性(表1)。在另一個具體實施例中，使用具有展現M2 mAChR之拮抗作用和M1 mAChR之部分促效作用兩種機制之雙重作用之藥物之M2 mAChR之拮抗作用和M1 mAChR之部分促效作用增加整個腦的ACh釋放，同時安定在M1 AChR之活性，而且可有利於用於治療某病症(諸如，認知損傷)及預防阿茲海默症中之憂鬱。
如以上註明，拮抗M2 mAChR之方法提供治療其中ACh釋放不足之病症(諸如，阿茲海默症中之認知損傷)之方法。然而，提高NAcShell中之基礎ACh釋放可導致局部M1 mAChR之過度刺激，導致憂鬱和焦慮。如由憂鬱患者中之東莨菪鹼之效果所例示，非選擇性mAChR拮抗劑有利於用於治療某病症，包含憂鬱。目前發明包含構成東莨菪鹼(和可能地mAChR之其他非選擇性拮抗劑)之抗憂鬱效果之理論機制的基準(參見這些理論上機制之 以下詳細敘述)。這些機制作為根據本發明之方法之基準，包含如下所述採用治療劑或治療劑之組合物之方法。
申請人已闡明關於藥物東莨菪鹼之作用之機制之各種態樣。這揭露內容係應用這貢獻，並且提供各種治療方法。
關於派倫西平於游泳試驗中以非劑量依賴型方式減少不動性之數據暗示使用之派倫西平之劑量之治療效果達成天花板效果(參見第3圖和表1)。
關於東莨菪鹼減少不動性超過派倫西平之數據暗示除了M1 mAChR之拮抗作用以外，其他mAChR亞型之拮抗作用也可貢獻東莨菪鹼之整體抗憂鬱劑效果(參見第3圖和表1)。
本文揭露者為投藥東莨菪鹼以有力地減少游泳試驗中之不動性之方法，而且快速地和有效地緩和人類實驗中之憂鬱和焦慮係由於作用之組合，包含其增加ACh釋放的能力(參見第5圖)與其M1 mAChR之阻斷一起。
本申請案包含關於東莨菪鹼誘發之ACh釋放之增加之額外的機制(和方法)如何可貢獻其抗憂鬱/抗焦慮效果。
以下描述提供包括使用東莨菪鹼之用於治療憂鬱和焦慮之額外的方法之整體機制(以下表示為機制A至I)。參見亦第8、9以及10圖。
伏隔核中之東莨菪鹼之機制A
M1受體位於從NAc投射到涉及情感和行為 之調節之其他腦部區域之中型棘突性神經元(MSN)上。位於局部膽鹼性中間神經元上之NAc中之M2/M4自體受體協助將ACh釋放維持在正常限值內。相較於突觸後M1/M3/M5激動性受體，M2/M4受體較不敏感；因此，當細胞外ACh濃度高時，活化M2和M4受體，造成減少之ACh合成和釋放。發明者之數據顯示東莨菪鹼(其係多種mAChR亞型(包含M2和M4)之一種受體非選擇性拮抗劑)升高NAc中之ACh濃度，而氧化震顫素(其係一種M2/M4促效劑)相反地藉由減少Ach而降低NAc中之ACh濃度(Chau et al.,Neuroscience.2001；104(3)：791-8)。
不受限於任何理論，申請人假設除了阻斷M1受體之外，東莨菪鹼亦阻斷M2及/或M4受體釋放Ach，以及此ACh釋放順次刺激一種或多種突觸後mAChR亞型(M2、M3、M4以及M5受體)和菸鹼性乙醯膽鹼受體(nAChR)以進一步緩和憂鬱和焦慮。
據此，本發明包括M1 mAChR之拮抗作用(以確保中介憂鬱和焦慮之M1受體之途徑係被阻斷)以及下列者之一和一些：M2 mAChR之拮抗作用、M4 mAChR之拮抗作用以及增加ACh濃度。
東莨菪鹼為毒蕈鹼受體的競爭性拮抗劑。東莨菪鹼對M1和M3受體之結合親和力高於彼等M2和M4受體所具者大約一個量級[M1(Ki=.085)M3(Ki=0.063)>>M2(Ki=0.88)M4(Ki=0.1)](Billard et al.J Pharmacol Exp Ther.1995 Apr；273(1)：273-9)。因此，相較於抑制M1 至M5受體需要的劑量，需要更高劑量的東莨菪鹼來抑制M2/M4受體。因此，相較於M1至M5，需要更高劑量的東莨菪鹼來阻斷M2/M4。申請人之數據顯示足夠高劑量的東莨菪鹼提高NAc中之ACh濃度以緩和憂鬱，同時低劑量略微加重憂鬱(Chau et al.,Neuroscience.2001；104(3)：791-8)。吾等數據與用於早期人類實驗之低劑量東莨菪鹼產生陰性結果，而用於先前實驗之更高劑量的東莨菪鹼在憂鬱的人類中產生明顯的抗憂鬱效果之事實一致(Furey and Drevets,Arch Gen Psychiatry.2006 Oct；63(10)：1121-9；Drevets and Furey,Biol Psychiatry.2010 Mar 1；67(5)：432-8)。
伏隔核中之東莨菪鹼之機制B
於NAc中，M2/M4受體亦位於含有麩胺酸之軸突末端上，該軸突末端係源自位於涉及憂鬱和焦慮之中皮質緣和丘腦的區域中之神經元。申請人之數據顯示(1)憂鬱和焦慮狀態期間在NAc中釋放麩胺酸，以及(2)當注射入NAc時，麩胺酸性NMDA受體拮抗劑(地佐環平(dizocilpine),AP-5)緩和憂鬱(Rada et al.,2003,Neuroscience.2003；119(2)：557-65)。這些數據係與表示克他明(其係一種NMDA受體拮抗劑)具有快速抗憂鬱效果之許多人類實驗一致(Zarate et al.,Am J Psychiatry.2006 Jan；163(1)：153-5)。
不受限於任何理論，申請人假設由東莨菪鹼釋放的ACh刺激突觸後M2/M4受體以抑制麩胺酸釋放， 藉此減少NMDA受體刺激以進一步緩和憂鬱和焦慮。
據此，本發明之一個態樣之機制包括下列者之一或一些：M2 mAChR之促效作用、M4 mAChR之促效作用以及麩胺酸受體之拮抗作用。
伏隔核中之東莨菪鹼之機制C
在NAc中，M3受體位於DA末端上。已知刺激M3受體會促進NAc中之DA釋放。
不受限於任何理論，申請人假設由東莨菪鹼釋放之ACh刺激M3受體以升高NAc中之DA濃度，藉此進一步緩和憂鬱和焦慮。有人可爭論東莨菪鹼本身阻斷M3受體，而且這作用可抵消在相同M3受體上之東莨菪鹼誘發之ACh作用之有利效果。然而，申請人以由東莨菪鹼大階段性釋放Ach將足以置換佔用M3受體之較小量東莨菪鹼為理論。因此，吾等預期在M3受體有抗憂鬱劑淨效果。
據此，本發明之一個態樣之機制包括M3mAChR之促效作用。
伏隔核中之東莨菪鹼之機制D
雖然NAc中之一些M4受體存在於膽鹼性中間神經元上，這些受體大部分位於MSN上。刺激這些突觸後M4受體抑制MSN，接著消除抑制VTA中之DA神經元以促進NAc中之DA釋放。
不受限於任何理論，申請人假設由東莨菪鹼釋放的ACh刺激M4受體以促進DA釋放，藉此進一步 緩和憂鬱和焦慮。
據此，本發明之一個態樣之機制包括M4mAChR之促效作用。
腦腹側被蓋區中之東莨菪鹼之機制E
M5受體係位於位於VTA中之DA神經元之細胞體上，而且一些M5受體係位於NAc中之膽鹼性中間神經元上。研究暗示M5促效劑之全身性投藥藉由刺激位於VTA中之DA神經元上之M5受體而在NAc中釋放DA，而不是刺激NAc中之M5受體(Threlfell et al.2010,J.Neuroscience,30(9)：3398-3408)。
不受限於任何理論，申請人假設東莨菪鹼阻斷細胞體和膽鹼性神經元之末端從腳橋被蓋核心投射到VTA上之M2/M4受體，進而增加VTA中之ACh釋放。釋放到VTA中之ACh刺激位於DA神經元上之M5受體以在NAcShell中釋放DA。
伏隔核中之東莨菪鹼之機制F
菸鹼受體位於NAc中之DA末端上。這些菸鹼受體為DA釋放之有利促進劑。
不受限於任何理論，申請人假設由東莨菪鹼釋放之ACh刺激菸鹼受體以促進DA釋放，藉此進一步緩和憂鬱和焦慮。
據此，本發明之一個態樣之機制包括nAChR之促效作用。
伏隔核中之東莨菪鹼之機制G
菸鹼受體亦位於MSN之含有GABA之中間神經元上及/或含有GABA之軸突側支上。刺激這些菸鹼受體有力地促進GABA釋放，而且GABA順次刺激GABA基能受體抑制MSN以促進行為且升高情緒和動機。
不受限於任何理論，申請人假設由東莨菪鹼釋放的ACh刺激菸鹼受體以釋放GABA，藉此進一步緩和憂鬱和焦慮。
基底前腦和皮質中之東莨菪鹼之機制H
不受限於任何理論，申請人假設東莨菪鹼阻斷投射到皮質之巨大細胞膽鹼性神經元上之M2/M4自體受體，藉此增加這些神經元激發率。已知巨大細胞膽鹼性神經元在皮質中共釋放麩胺酸和乙醯膽鹼。申請人以東莨菪鹼通過此機制會短暫地增加皮質中麩胺酸和乙醯膽鹼之釋放為理論。釋放之乙醯膽鹼刺激M2、M3、M4以及M5以及皮質中之菸鹼α 4 β 2和β 7受體中，直接造成：(1)活化mTOR途徑之趨神經性因子(包含衍生自腦之趨神經性因子(BDNF)和蛋白質以及酶)之增加；以及(2)神經保護因子Bcl2之濃度之增加。趨神經性和神經保護因子之增加順次會增加樹突狀生長、突觸新生以及神經新生，並且恢復正常突觸可塑性(例如，長期增強和長期憂鬱機制)，其皆貢獻東莨菪鹼之快速和持久抗憂鬱以及抗焦慮效果。
不受限於任何理論，申請人亦假設麩胺酸與來自皮質中之膽鹼性末端之乙醯膽鹼共釋放會刺激亞型AMPA和mGluR2/3之麩胺酸受體，造成(1)活化mTOR途徑 之趨神經性因子(包含衍生自腦的趨神經性因子(BDNF)和蛋白質以及酶)之增加；以及(2)神經保護因子Bcl2之濃度之增加。重要地，申請人進一步以AMPA和mGluR2/3受體之此同時刺激和膽鹼性毒蕈鹼受體和菸鹼受體之刺激將協同性地提高貢獻東莨菪鹼之快速和長期抗憂鬱效果之趨神經性和神經保護因子之濃度為理論。這後面概念提供組合影響乙醯膽鹼系統之藥物(例如，M1拮抗劑和非M1毒蕈鹼促效劑以及菸鹼受體促效劑)與影響麩胺酸系統之藥物(例如，AMPA之促效劑和mGluR2/3受體)之基準，以治療憂鬱症和焦慮症以及其他精神異常。
海馬迴、杏仁體以及側韁核中之東莨菪鹼之機制I
杏仁體和海馬迴(其係在憂鬱期間於中介負面情緒和憂鬱行為中扮演重要角色之邊緣區域)以及側韁核(其係投射到腦腹側被蓋區以抑制多巴胺神經元之區域)係由位於腹側蒼白球中之膽鹼性神經元大量地被神經支配。在憂鬱期間，杏仁體和側韁核皆有高活性。不受限於任何理論，申請人以東莨菪鹼阻斷海馬迴、杏仁體以及側韁核中之神經元上之M1受體，以減少這些區域中之活動為理論。因此，在憂鬱狀態之期間，藉由減少這些區域中之活動，東莨菪鹼會減少厭惡，減少快感缺乏以及減少負面情緒。在患有憂鬱、雙極性障礙以及創傷後壓力症候群之人們中，海馬迴、杏仁體以及韁巢之體積係減少的。申請人以東莨菪鹼藉由阻斷這些區域中之突觸前M2/M4受 體而升高乙醯膽鹼釋放以及藉此增加非M1毒蕈鹼受體和菸鹼受體之刺激，而藉此提高趨神經性和神經保護因子為理論。最終，此趨神經性和神經保護因子使杏仁體、海馬迴以及側韁核之結構和作用正常化。
定義
縮寫
這整個揭露內容中係使用以下縮寫列表：NAc-伏隔核；NAcShell-伏隔核外殼；NAcCore-伏隔核核心；VTA-腦腹側被蓋區；ACh-乙醯膽鹼；DA-多巴胺；Glu-麩胺酸；GluR-麩胺酸受體；NMDA-N-甲基-D-天冬胺酸；GABA-γ-胺基丁酸；CRF-皮質固醇釋放因素；MSN-從伏隔核投射之含有GABA之中型棘突性神經元；nAChR-尼古丁敏感型膽鹼性受體；mAChR-毒蕈鹼乙醯膽鹼受體。
術語“報償”意指對引發愉悅之刺激有正面的感覺，包含愉悅、滿足、解脫感或敏感度。
術語“享樂能力”意指個人或動物能經歷之報償範圍。
術語“動機”通常意指參與接近行為(探察或尋覓報償)或主動逃避行為(以從厭惡的情形之逃脫)之內驅使力。動機的強度亦改變。
術語“治療”意指延遲、停止、緩和、逆轉或預防術語適用之異常或病症之一種或多種症狀之進展之開始。如本文所使用，術語“治療”不隱含針對異常或 病症之永久性或其他方式之治療。
術語“心理和行為異常(mental and behavioral disorder)”包含：(a)與情感有關之缺陷或異常(例如，情緒、依附感或同情感或同理感、愉悅或厭惡、情緒和動機之範圍、自我效能感)；(b)與認知有關之缺陷或異常(例如，思維之組織、實際意義和情境真實性之感受、注意力、警戒、記憶、學習、語言之產生和了解、解決問題、決策)；(c)行為或行為模式之適應不良(例如，減少之調節本能性、慣性或刻板印象作用之能力、執行以目標為導向之行動、遵循認知、照顧自己、與其他人接觸、主動地配合或克服逆境、對於通用的標準或社會、文化以及年齡依賴型標準採取或有適當的行為)；以及(d)持續性或過度的痛苦(例如，生理或情緒性疼痛、焦慮症、不適)。
術語“心理和行為的異常(mental and behavior disorder)”包含：“心理和行為異常”之初步臨床診斷之症候群或模式；與初步臨床診斷共發生之病症(亦即，共患病症)；以及發生於多重、不同臨床診斷中之特定病症。心理和行為異常之臨床診斷包括彼等於心理異常之美國精神科協會診斷和統計學手冊(American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版(DSM-V)和第四版文本修訂本(DSM-IV-TR)、世界衛生組織之心理和行為異常之ICD-10分類以及其未來修訂本(例如，ICD-11)中之相關的診斷中註明者。術語“心理和行為的異常”進一步包含減少或預 防受影響的個體在不同環境(例如，於職業、教育、社會以及娛樂之背景中)中最佳作用之能力及/或不利地影響他們一般生活品質之症狀不明顯的病症。
術語“拮抗作用”和“促效作用”係與由基礎和臨床藥理學之國際聯合會(International Union of Basic and Clinical Pharmacology,IUPHARM)於刊物：“International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclaturee and Drug Classification XXXVIII.Update on Terms and Symbols in Quantitative Pharmacology”,Pharmacological Reviews,2003,55(4)：597-606(參見以下)中所界定之相同術語同義地使用。然而，如本文所使用，若上下文需要，術語“拮抗劑”可包含關於特別受體之功能或活性之反向促效劑、部分促效劑以及負向異位調節劑。
術語“選擇性拮抗劑”意指相較於來自相同類別之其他亞型(例如，M2至M5 mAChR)，拮抗劑“優先”結合感興趣的受體亞型(例如，M1 mAChR)，如使用放射性配位體結合技術，以選擇性配位體(例如，[3H]派倫西平)或非選擇性配位體(例如，[3H]N-甲基東莨菪鹼)以及與來自以受體之基因轉染之細胞之膜製備物共同測量。拮抗劑對於感興趣的受體之效力可以其中50%之經放射性標示之配位體經置換(IC50)之濃度之方式，或其中分離常數Kd或Ki之方式表達。選擇性拮抗劑將對感興趣的受體具有IC50、Kd或Ki值較對與感興趣者(例如，M1對M3)結構相似之其他受體亞型所具之個別值少至少2倍。當比較拮抗 劑對感興趣的受體之結合值相對於其對其他受體亞型之結合值時，展現較感興趣的受體更大之結構相異性，較佳為5倍或10倍差。
下列者為用以描述定義來自這揭露內容(International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclaturee and Drug Classification XXXVIII.Update on Terms and Symbols in Quantitative Pharmacology,Pharmacological Reviews,2003,55(4)：597-606)中所改編之藥理學之國際聯合會之藥物作用之術語定義。
術語“促效劑”意指與受體結合，並且改變受體狀態以造成生物反應之配位體。傳統促效劑增加受體活性，而反向促效劑減少受體活性。
受體活性可藉由以下者測定：相對於具有失活或低親和力之構形(R)、轉譯後修飾(例如，磷酸化)、或一些其他機制(諸如，以亞細胞為標靶)之受體，具有活性或高親和力構形(R*)之受體比例。
促效劑可藉由作為內生性促效劑(原發或正位位置)而與相同位置組合或與受體巨分子之不同區域(異位或同素異位之位置)組合而作用。
次級類別中之促效劑稱為異位(同素異位)活化劑或異位(同素異位)促效劑。一些促效劑(例如，麩胺酸)可僅在結合受體巨分子上之不同位置之另一種配位體(例如，在麩胺酸情況下之甘胺酸)之存在下有效。在這些情況下，麩胺酸被稱為主要促效劑，及甘胺酸被稱為共促 效劑。
術語“[受體之]促效劑”意指減少受體之內生性促效劑(例如，神經傳導物或胜肽)或經投藥之藥物(促效劑或另一種拮抗劑)之作用之經投藥之物質(例如，藥物)。許多類別之拮抗劑與促效劑於相同受體巨分子作用(參見拮抗劑之分類如下)。
術語“拮抗作用”意指化學拮抗作用或功能性拮抗作用。
術語“化學拮抗作用”意指與被拮抗之物質(例如，受體或受體之神經傳導物)組合之拮抗劑。
術語“功能性拮抗作用”意指發生於與中介促效劑反應之受體不同之細胞位置之拮抗作用。功能性拮抗作用包括間接拮抗作用和生理拮抗作用。間接拮抗作用為抑制劑競爭聯結經投藥之促效劑與觀察到之效果(例如，腎上腺素受體拮抗劑阻斷酪胺之作用或蛋白質激酶A抑制劑阻斷腎上腺素受體促效劑效果)之結合之中間巨分子之結合位置。生理拮抗作用為一種促效劑之作用發揮與原始促效劑之作用相反的效果，其通常係通過不同受體(例如，心臟中之經腎上腺素受體刺激之腺苷酸環化酶活性之毒蕈鹼促效劑抑制)。
術語“異位(同素異位)調節劑”意指藉由與受體巨分子上之不同(異位或同素異位)位置組合，而增加或減少(原發或正位位置)促效劑或拮抗劑之作用之配位體。
術語“異位(同素異位)增強物”或“正向異位調節劑(PAM)”可交替地意指增強正位配位體親和力及/或促效劑功效之調節劑(雖然本身不具有效果)。
術語“異位(同素異位)拮抗劑”或“負向異位調節劑(NAM)”可交替地意指減少正位配位體親和力及/或促效劑功效之調節劑。異位(同素異位)促效劑或活化劑為能藉由與原發(正位位置)位置不同之受體巨分子上之辨識域結合而中介受體活化本身之配位體。
術語“雙跨膜(bitpoic)交互作用”意指配位體與相同受體上之正位和異位位置兩者之結合。
術語“中性異位(同素異位)配位體”意指結合異位位置，但不會影響正位配位體之結合或作用，且仍可阻斷經由相同異位位置阻斷其他異位調節劑之作用之配位體。
術語“綜觀交互作用”意指結合受體巨分子上之相同辨識位置或重疊之辨識位置之配位體之間之交互作用。這術語描述結合受體上之原發(正位位置)位置之配位體之間之競爭性交互作用，但不需要限制為這特定情形。綜觀交互作用亦可發生於無論在受體巨分子上任何處共有相似辨識域(例如，共同異位位置)之不同配位體之間。
術語“異位(同素異位)交互作用”意指結合受體巨分子上之不同、非重疊、辨識位置之配位體之間之交互作用。
術語“綜觀”和“同素異位”分別地區別 發生於共同(相同)位置之交互作用對發生於不同位置之間之交互作用。僅當術語“同素異位”描述受體巨分子上之不同位置之間之交互作用時，可與術語“異位”交替地使用。
術語“綜觀”意指在共同位置之交互作用，而且不可與術語“正位位置”交替地使用；後面術語具體地意指受體上之原發(內生性促效劑結合)辨識位置。
術語“異位轉變”意指多重構形狀態之間之受體巨分子之異構化。不同作者已以不同方式使用術語“異位”(參見Colquhoun,1998；Christopoulos and Kenakin,2002)。該術語之一種常見使用為描述涉及兩種或多種可各針對特定配位體顯示不同親和力之構形狀態之間之受體之異構化之任何機制。該術語之第二常見使用為明確地描述特定構形狀態之受體巨分子上之兩種形貌不同的辨識位置之間之交互作用。為了容納兩種使用，當描述受體異構化機制時，使用術語“異位轉變”，以及當描述同時結合受體巨分子之多重配位體之間之交互作用之時，使用術語“異位(或同素異位)交互作用”。
術語“功效”意指甚至當佔用相同比例之受體時，不同促效劑產生不同反應之程度。功效為促效劑依賴性和組織依賴性兩者。當討論促效劑時，使用術語“內在功效”，而不是功效之組織依賴性組分。當單獨使用術語"功效"時，意指促效劑對完整的組織之比較性活性。
術語“全促效劑”意指誘發系統(組織)之 最大反應能力之促效劑。
若在少於全部受體佔用時達成最大組織反應，則造成所謂備份受體情形(參見以下者)。儘管有不同受體佔用，許多促效劑可因此引發相同最大反應。它們在那實驗系統中皆為全促效劑，但具有不同功效。這全促效劑對部分促效劑之指定係系統依賴性，而且一個組織或測量之全促效劑可為另一者中之部分促效劑。
術語“反向促效劑”意指藉由結合受體而減少活性構形之受體之一部分之配位體。在缺乏傳統促效劑下，若一些受體為活性形式(R*)，則可發生反向促效劑。若配位體優先地與失活受體組合，其將減少活性狀態之部分。反向促效劑可作為傳統促效劑而於相同位置組合，或於受體巨分子上之不同位置組合。
術語“部分促效劑”意指特定組織中之促效劑，其在特定狀態下，無法引發與另一種促效劑能引發之相同大的效果(甚至當以高濃度施用時，以致所有受體應被佔用)，諸如，作用通過相同組織中之相同受體之全促效劑。
名稱“部分促效劑”係系統依賴性，而且一個實驗系統中之部分促效劑可為另一者中之全促效劑(例如，其中表達更多受體者)。目前進展可清楚了解特定促效劑無法產生最大反應可具有許多解釋。或許最重要的是不夠多的促效劑所佔用之受體轉化成活性形式，而且術語“部分促效劑”現在有時單獨適用於這情形。本文所使 用術語“部分促效劑”不適用於這後面情境。
此用法之間之區別可藉由在神經肌肉接合處之十甲季銨(decamethonium)之作用闡示。十甲季銨無法匹配由乙醯膽鹼所造成之傳導度增加。然而，這不是因為十甲季銨較不能造成受體異構化成活性形式：反而是較小最大反應很大程度上為十甲季銨阻斷對菸鹼受體為內在性之離子通道之更大趨勢之結果。因此，關於受體構形平衡，十甲季銨不會被視為部分促效劑，反而是會被解釋為該術語之更廣泛的意義。
術語“備份受體”意指藥理系統中之受體，當該藥理系統中之全促效劑僅佔用總受體群體之一部分時可造成最大反應。因此，並非需要組織中之所有受體而以一些高功效促效劑達成最大反應。這已被Furchgott(1966)和其他者充分實驗地論證，因為一些受體之不可逆的化學失活造成促效劑效力之減少，但不會減少最大反應。於足夠高程度之受體失活時，最終減少甚至對全促效劑之最大反應。雖然最大反應可能需要所有受體，所有受體貢獻所測量之反應，因此全促效劑(和通常為生理促效劑)之效力係藉由備份受體之存在而增強。
分析配位體之藥理性質或解讀使用異源表現系統(其通常具有非常高濃度之受體表現)中之受體突變種之結果時，了解和解釋備份受體現象是必要的。由於高受體數目，在正常組織中為部分促效劑之許多化合物在表達系統中為全促效劑(參見，例如，Brink et al.,2000)。
術語“競爭性拮抗作用”意指其中促效劑和拮抗劑之結合係互斥之拮抗作用。這可能是因為促效劑拮抗劑競爭相同結合位置，或與重疊之相鄰的位置組合(綜觀交互作用)。第三種可能性涉及之不同位置，但它們以促效劑和拮抗劑分子無法同時結合之方式影響受體巨分子。
術語“可逆的競爭性拮抗作用”意指其中促效劑和拮抗劑與受體僅形成短暫組合物，以便在促效劑之存在時，在促效劑、拮抗劑以及受體之間達成平衡之拮抗作用，且該拮抗作用將可隨著廣的濃度範圍而被克服。
術語“不可逆的競爭性拮抗作用”意指當拮抗劑與他們的結合位置夠接近時，可與該結合位置形成安定的共價鍵之拮抗作用，而且當沒剩下備份受體時，該拮抗作用可成為無法克服的。更普遍地，可藉由增加促效劑之濃度而克服競爭性拮抗劑之作用之程度係藉由測定兩種劑之相對濃度、它們結合之結合和解離速率常數以及對各者之暴露持續期間。
術語“非競爭性拮抗作用”意指其中促效劑和拮抗劑同時結合受體之拮抗作用；拮抗劑結合減少或防止對促效劑之結合有或無任何效果之促效劑之作用。該用法係被限制為與促效劑在相同受體上之阻斷劑之作用(諸如，菸鹼受體之通道阻斷)。
術語“無法克服之拮抗作用”意指其中促效劑之最大效果係藉由預處理或與拮抗劑之同時治療而減少之拮抗作用。這可涵蓋許多不同的分子機制，諸如：(a) 不可逆的競爭性拮抗作用；(b)非競爭性拮抗作用；以及(c)功能性拮抗作用。決定系統是否在無法克服之拮抗作用下，則需要區別涉及之配位體之作用之位置(競爭性、非競爭性或間接)和作用之動力學(可逆的和不可逆的)。
術語“可克服之拮抗作用”意指通常觀察在可逆的競爭性拮抗作用(雖然其亦可發生於化學拮抗作用)、備份受體之情況下之不可逆的拮抗劑、或某種形式之異位拮抗作用中觀察到之拮抗作用。
將以下治療活性劑放入復述它們活性(亦即，全促效劑、部分促效劑、拮抗劑、反向促效劑、異位調節劑以及其他類別)和復述其受體或其他標靶之各種類別不應為排他性。將這些化合物放入此類別且受影響之受體或其他標靶可取決於所涉及之治療活性劑、所涉及之受體或標靶、經投藥之治療活性劑之濃度、或被研究之特定的環境中之受體或標靶之其他促效劑、拮抗劑或調節劑之存在或缺乏而改變。例如，治療活性化合物可為一種受體之全促效劑和另一種受體之部分促效劑。同樣地，治療活性化合物可為一種受體之全促效劑和另一種受體之部分促效劑。因此，此多重分類不暗示或隱含被分類之治療活性劑之活性為非特異性或不清楚。
關於被辨識之受體或標靶，除了以下描述之化合物之外，可使用具有實質上相等的藥理活性之這些化合物之類似物或衍生物。如本文所使用，術語“實質上相等藥理活性”表示關於特定受體或標靶，具有至少80% 之母化合物之活性(以莫耳為基準計)。通常，具有至少90%之母化合物之活性(以莫耳為基準計)。較佳地，具有至少95%之母化合物之活性(以莫耳為基準計)。更佳地，具有至少97.5%之母化合物之活性(以莫耳為基準計)。最佳地，具有至少99%之母化合物之活性(以莫耳為基準計)。可包含於類似物或衍生物之可能的變化包含，但不限於：將一個鹵素(氯、氟、溴或碘)以另一個鹵素替換；將一個或多個氫以低級烷基(通常為C1-C6烷基)替換；將一個低級烷基殘基以另一個低級烷基殘基替換；或將胺基中之一個或多個氫以低級烷基替換之。除非進一步限制，否則術語“低級烷基”意指直鏈和分支鏈之烷基兩者。這些衍生物或類似物可進一步經一個或多個不會實質影響衍生物或類似物之藥理活性之基團取代。此基團為發明所屬技術領域中已知者。
本文所述化合物可含有一個或多個掌性中心及/或雙鍵，而因此，可以立體異構物，諸如，雙鍵異構物(亦即，幾何異構物，諸如，E和Z)、鏡像異構物或非鏡像異構物之存在。本發明包含各經單離之立體異構形式(諸如，鏡像異構上純的異構物、E和Z異構物以及立體異構物之其他選擇)以及具有不同的程度之掌性純度或E和Z百分率之立體異構物之混合物(包含外消旋混合物、非鏡像異構物之混合物以及E和Z異構物之混合物)。據此，本文描述之化學結構涵蓋所闡示之化合物之所有可能的鏡像異構物和立體異構物，包含立體異構上純的形式(例如，幾何 上純的、鏡像異構上純的或非鏡像異構上純的)及鏡像異構混合物和立體異構物混合物。鏡像異構混合物和立體異構物混合物可用熟練的技術人員周知之分離技術或掌性合成技術，解析成其組分鏡像異構物或立體異構物。本發明包含各經單離之立體異構物形式以及具有不同程度之掌性純度之立體異構物之混合物，包含外消旋混合物。其亦涵蓋各種非鏡像異構物。其他結構可似乎描述特定異構物，但僅是為了方便，而且不意欲將本發明限制為所敘述之烯烴異構物。當化學名稱不指定化合物之異構形式時，表示該化合物之可能的異構形式或彼等異構形式之混合物之任何一者。
化合物亦可以許多互變異構物形式存在，而且本文之一個互變異構物之敘述僅為了方便，且亦應瞭解涵蓋所示其他互變異構物之形式。據此，本文所敘述之化學結構涵蓋所闡示之化合物之所有可能的互變異構物形式。本文使用之術語“互變異構物”意指非常容易變成彼此，以便它們可共同平衡存在之異構物；取決於安定性考量，該平衡可強烈地有利於一種互變異構物。例如，酮和烯醇為一種化合物之兩種互變異構物形式。
用於本發明之方法之化合物亦可包含彼等化合物之溶劑合物。如本文所使用，術語“溶劑合物”表示藉由溶合作用而形成之化合物(溶劑分子與溶質之分子或離子之組合物)，或由溶質離子或分子所組成之聚集物，亦即，本發明之化合物與一種或多種溶劑分子。當水為溶 劑時，相對應的溶劑合物為“水合物”。水合物之實例包含，但不限於，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、六水合物以及其他含有水之物種。發明所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解本案化合物之醫藥上可接受的鹽及/或前藥亦可以溶劑合物形式存在。溶劑合物通常係經由水合作用而形成，該水合作用係本案化合物之製備之一部分或通過本發明之無水化合物之自然水分吸收。
亦可使用以下描述之作為化合物之生物電子等排體之其他化合物。生物電子等排體為將存在於原始化合物之基團以保留期望的生物活性之另一個基團替換之化合物。例如，吡咯環可替換醯胺，以產生生物電子等排體。酯或5-經取代之四唑可替換羧基，以產生生物電子等排體。乙酸酯之甲基可經NH2替換，以產生生物電子等排體。
於此，申請人提供一種治療憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙、與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之新穎方法，其涉及單獨投藥膽鹼性毒蕈鹼的M1受體拮抗劑(M1拮抗劑)或與加強M1受體之外之膽鹼性受體或加強乙醯膽鹼分解酶乙醯膽鹼酯酶之抑制劑之活性之擬膽鹼作用劑共同投藥。此藥物組合物亦可有用於治療其他心理和行為異常，包含，但不僅為其他情感異常、成癮異常、注意力不足異常、飲食障礙、運動異常、性功能障礙等。
本發明背後的想法為阻斷有利於憂鬱症和 焦慮症之膽鹼性M1受體途徑，同時增加M1之外之膽鹼性受體之活性以促進多巴胺和GABA之釋放。如上所示，在申請人之假設之東莨菪鹼作用之機制後，將這策略建立模型。
一種特別的M1拮抗劑為替侖西平(4,9-二氫-3-甲基-4-[(4-甲基-1-哌基)乙醯基]-10H-噻吩并[3,4-b][1,5]苯并二氮呯-10-酮)。替侖西平可以0.1mg/天至約20mg/天之劑量範圍投藥。較佳為落入1至10mg/天之劑量。本案方法亦可使用替侖西平之化學類似物或鏡像異構物。
另一種M1拮抗劑為派倫西平(5,11-二氫-11-[4-甲基-1-哌基)乙醯基]-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮呯-6-酮)。派倫西平可以10mg/天至200mg/天，較佳為20至100mg/天之間之劑量範圍投藥。
可投藥之其他M1拮抗劑包含，但不限於：以20至250mg/天，較佳為25至150mg/天之劑量範圍投藥之阿米替林(3-(10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烯-5-亞基)-N,N-二甲基丙-1-胺)中；2至16mg/天之劑量範圍之吡哌立登((1RS,2SR,4RS)-1-(雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-醇)；1至10mg/天，較佳為6至10mg/天之劑量範圍之三己芬迪((RS)-1-環己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)丙-1-醇)；5至15mg/天之劑量範圍之達非那新((S)-2-[1-[2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]咯啶-3-基]-2,2-二苯基-乙醯胺)；80至160mg/天之劑量範圍之待克明(1-環己基環己烷-1-羧酸2-(二乙基胺基)乙酯)；以及約18mcg/天 之鼻內劑量之噻托溴銨(7-[(羥基二-2-噻吩基乙醯基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽離子三環[3.3.1.02,4]壬烷溴化物)。
M1拮抗劑可用與膽鹼酯酶抑制劑共同。一種特別的膽鹼酯酶抑制劑為加蘭他敏(galantamine)((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮呯-6-醇)。加蘭他敏為競爭性和可逆的膽鹼酯酶抑制劑。其減少乙醯膽鹼酯酶之作用，且因此意圖增加腦中之乙醯膽鹼之濃度。加蘭他敏可以4至8mg/天之劑量範圍服用。
可與M1拮抗劑使用之其他重要的乙醯膽鹼酯酶抑制劑包含：10至160mg/天之劑量範圍之他克林(1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺)；3至12mg/天之劑量範圍之利凡斯的明((S)-3-[1-(二甲基胺基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基胺甲酸酯)；以及5至25mg/天之劑量範圍之多奈哌齊(donepezil)((RS)-2-[(1-苯基-4-哌啶基)甲基]-5,6-二甲氧基-2,3-二氫茚-1-酮)。
可與M1拮抗劑使用之其他乙醯膽鹼酯酶抑制劑包含哈伯因；胺甲酸酯，包含法索斯的明、新斯的明、吡啶并斯的明、安貝氯銨、地美卡林以及利凡斯的明；咖啡因、哌啶，包含多奈哌齊；山佐斯的明；胺基苯甲酸；類黃酮；吡咯并-異唑；艾宙酚；拉多替吉；恩其明；山萵苣苦素；以及香豆素。
可與M1拮抗劑共同投藥之另一種藥物為非 選擇性膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑。一種此毒蕈鹼的受體促效劑為皮拉西塔(2-側氧基-1-咯啶乙醯胺)，其可以4.8至25mg之間之劑量投藥。
可與M1拮抗劑使用之另一種毒蕈鹼的受體促效劑為貝膽鹼(2-(胺甲醯基氧基)-N,N,N-三甲基丙-1-胺鎓)。貝膽鹼可以10至200mg/天之劑量範圍使用。
可與M1拮抗劑使用之另一種毒蕈鹼的受體促效劑為西維美林(2-甲基螺(1,3-氧雜硫雜環戊烷-5,3)啶)。西維美林可以30至90mg/天之劑量範圍使用。
M1拮抗劑可與膽鹼性菸鹼受體促效劑共同使用。一種此菸鹼受體促效劑為伐尼克蘭(7,8,9,10-四氫-6,10-甲撐-6H-吡并[2,3-h][3]苯并氮呯。伐尼克蘭可以0.5至2mg/天之劑量範圍使用。
可與M1拮抗劑使用之其他菸鹼受體促效劑包含：4至8mg/天之劑量範圍之加蘭他敏((4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮呯-6-醇)；以及2至14mg/天之劑量範圍之尼古丁(3-[(2S)-1-甲基咯啶-2-基]吡啶)。
M1拮抗劑可與命名為西地那非(1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氫-1-甲基-7-側氧基-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基磺醯基]-4-甲基哌)之擬膽鹼作用劑共用。西地那非可以25至100mg/天之劑量範圍使用。
亦可使用以上所列之藥物之類似物或衍生物。
會預期熟練的從業者會測定用劑之精確濃度。理想的用劑會藉由患者之評估和患者之需求而經常測定。
應於相同時間共同投藥藥物組合物。若需要於不同時間投藥藥物，則M1拮抗劑應在其他藥物之前投藥(例如，間隔1、2、3、4、5、6、8、10或12個小時)。
藥物組合物可包括個別藥物之混合物。藥物組合物亦可包括由兩種或更多種個別藥物所組成之套組。
藥物組合物可通過下列途徑之任一種投藥：口服(“po”)、局部接觸、靜脈內(“iv”)、肌肉內(“im”)、腹膜內(“ip”)、鼻內、病灶內、皮下(“sc”)或植入緩釋裝置(諸如，微型滲透泵)。藥物可經非口服地投藥(例如，顱內、腦室內、腹膜內、皮下、皮內、小動脈內、肌肉內、靜脈內)。其他之方式投藥包含，不限於，脂質體調配物、皮膚滲透貼、靜脈內注入等之使用。頭顱內投藥之情況下，定為目標之位置應該較佳為以伏隔核(尤其是外殼)、屬前額葉皮質或海馬迴為目標。
目前為止最方便的投藥途徑為口(攝食)。口服組成物通常包含惰性稀釋劑或食用載體。它們可包囊於明膠囊劑中或壓縮入錠劑。為了口服治療投藥之目的，活性化合物可與賦形劑併入，而且以錠劑、喉錠或囊劑之形式使用。可包含醫藥上相容之結合劑及/或佐劑材料作為組成物之部分。錠劑、丸劑、囊劑、喉錠等可含有任何下列 成份或具有相似本質化合物：黏合劑，諸如，微晶纖維素、龍鬚膠或明膠；賦形劑(諸如，澱粉或乳糖)、崩解劑(諸如，海藻酸、澱粉乙醇酸鈉(Primogel)或玉米澱粉)；潤滑劑(諸如，硬脂酸鎂或史德羅(Sterotes))；助流劑(諸如，膠體二氧化矽)；甜味劑(諸如，蔗糖或糖精)；或調味劑(諸如，薄荷、水楊酸甲酯、或橘色香料)。
在一個具體實施例中，活性化合物係以將保護化合物免於從身體快速移除之載體製備，諸如，控制釋放之調配物，包含植物和經微囊化之傳遞系統。可使用生物可分解、生物可相容之聚合物，諸如，乙烯醋酸乙烯酯、多元酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯以及聚乳酸。用於製備此調配物之方法對於彼等熟悉發明所屬技術領域者將而言是顯而易見的。材料亦可自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc商購。脂質體懸浮液亦可用作醫藥上可接受之載體。這些可根據彼等熟悉發明所屬技術領域者已知之方法製備。
為了投藥之容易度和劑量之一致性，尤其是有利於調配成劑量單位形式之口服組成物。如本文所使用之劑量單位形式意指適合作為欲治療之受試者之單一劑量之生理上不連續單位；各單位含有經計算以產生與所需之醫藥載體相關之期望的治療效果之預定量之活性化合物。用於發明之劑量單位形式之規格係由活性化合物之獨特特性和欲達成之特別的治療效果以及混練此活性化合物以治療個體之領域中之原有限制條件所決定和直接取決。 醫藥組成物可與投藥說明書共同包含於容器、包裝或分配器中。
藥物或藥物組合物意欲用於人類，或它們可對人類之外之哺乳動物投藥。
據此，本發明之這態樣之一個具體實施例為一種減少憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙、與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之症狀之方法，其包括投藥治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑和治療有效量之一種或多種擬膽鹼作用劑以減少憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙、與創傷和壓力源相關之異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之症狀之步驟；通常，膽鹼性M1受體拮抗劑係選自由替侖西平、阿米替林、吡哌立登、三己芬迪、達非那新、待克明以及噻托溴銨所組成之群組。這具體實施例亦包含包括治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑、治療有效量之一種或多種類膽鹼劑、以及視需要地，醫藥上可接受之載劑之組成物，其係用於減少憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙、與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之症狀。當存在時，醫藥上可接受之載體可選自由溶劑、緩衝劑、防腐劑、固體填料、賦形劑、稀釋劑、分散液介質、塗層、抗細菌及/或抗真菌劑、等張劑以及吸收延遲劑所組成之群組。亦可使用發明所屬技術領域中已知之其他醫藥上可接受之載體。可採用發明 所屬技術領域中已知的在多種組合物中超過一種的醫藥上可接受之載體。
於一個替代方案中，擬膽鹼作用劑包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑。醯膽鹼酯酶抑制劑通常係選自由下列各者所組成之群組：(1)菲衍生物；(2)他克林；(3)胺甲酸酯衍生物；(4)哌啶衍生物；(5)咖啡因；(6)哈伯因(huperzine)；(7)山佐斯的明；(8)胺基苯甲酸；(9)類黃酮；(10)吡咯并-唑；(11)艾宙酚；(12)拉多替吉；(13)恩其明；(14)山萵苣苦素；以及(15)香豆素。
當乙醯膽鹼酯酶抑制劑為菲衍生物時，菲衍生物通常為加蘭他敏。當乙醯膽鹼酯酶抑制劑為胺甲酸酯衍生物時，胺甲酸酯衍生物通常係選自由利凡斯的明、法索斯的明、新斯的明、吡啶并斯的明、安貝氯銨以及地 美卡林所組成之群組。當乙醯膽鹼酯酶抑制劑為哌啶時，哌啶通常為多奈哌齊。
在另一個替代方案中，類膽鹼為膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑。通常，膽鹼性毒蕈鹼的受體係選自由皮拉西塔、貝膽鹼以及西維美林所組成之群組。
在又另一個替代方案中，類膽鹼為膽鹼性菸鹼受體促效劑。通常，膽鹼性菸鹼受體係選自由伐尼克蘭、加蘭他敏以及尼古丁所組成之群組。
在又另一個替代方案中，擬膽鹼作用劑為西地那非。
本發明之另一個態樣有關採用其他治療劑和治療劑之組合物以仿效非選擇性mAChR拮抗劑東莨菪鹼之理論的藥理效果之之方法和組成物。
據此，本發明之這態樣之一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之亞型M1(M1 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之拮抗劑。或者，該方法可包括投藥治療有效量之亞型M2(M2 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之拮抗劑，或投藥治療有效量之亞型M4(M4 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之拮抗劑。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之M1 mAChR之促效劑。或者，該方法可包括投藥治療有效量之亞型M2(M2 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效 劑、投藥治療有效量之亞型M3(M3 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效劑、投藥治療有效量之亞型M4(M4 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效劑、或投藥治療有效量之亞型M5(M5 mAChR)之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體之促效劑。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之M1 mAChr之拮抗劑和促效劑兩者。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之mAChR之非選擇性拮抗劑。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之mAChR之非選擇性促效劑。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之劑以增加乙醯膽鹼(ACh)濃度。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之麩胺酸受體亞型NMDA、mGluR1、mGluR2、mGluR3或mGluR5之拮抗劑，或投藥治療有效量之亞型mGluR2及/或mGluR3麩胺酸受體之促效劑。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之菸鹼受體亞型α 4β2及/或β7之促效劑。
本發明之這態樣之再另一個具體實施例為一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之GABA受體之促效劑。
本發明之這態樣之另一個具體實施例包括一種治療心理或行為異常之方法，其包括投藥治療有效量之促效劑M2 mAChR，以使伏隔核中之基礎ACh釋放正常化。或者，該方法可包括投藥治療有效量之M4 mAChR之促效劑以使伏隔核中之基礎ACh釋放正常化。在另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之麩胺酸受體之拮抗劑(包含亞型NMDA、mGluR1、mGluR2、mGluR3及/或mGluR5)以使伏隔核中之基礎ACh釋放正常化。再另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之刺激或加強麩胺酸受體亞型AMPA、mGluR2及/或mGluR3活性之劑，以增加皮質、海馬迴、杏仁體以及側韁核中之趨神經性和神經保護效果。再另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之鴉片受體亞型μ、δ或孤啡肽之促效劑，以使伏隔核中之基礎ACh釋放正常化。又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之CRF受體之拮抗劑以使伏隔核中之基礎ACh釋放正常化。又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之拮抗一氧化氮釋放之劑，以使Ach釋放正常化和減少伏隔核中之中型棘突性神經元之活性。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之亞型NR2B之麩胺酸受體之拮抗劑，以減少伏隔核中之基礎ACh釋放和中型棘突性神經元中之活 性。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之亞型神經激肽1(NK1)之物質P受體之促效劑，以減少伏隔核中之基礎ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之細胞介素(包含IL-1、IL-2、IL-6、IFN、TNF-α)或細胞介素之受體之拮抗劑，以減少伏隔核中之基礎ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之干擾素受體之調節劑以安定伏隔核中之ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之增加蛋白質P11濃度之藥劑以安定伏隔核中之ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之血清素5HT1A受體之促效劑，以減少伏隔核中之基礎ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之血清素5HT1B受體之促效劑，以安定伏隔核中之ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之抑制血清素再吸收之劑，以減少伏隔核中之基礎ACh釋放。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之抑制去甲腎上腺素再吸收之劑。由於去甲腎上腺素末端之多巴胺再吸收發生於包含伏隔核外殼、終紋床核以及前額葉皮質之腦部區域中，選擇性地結合去甲腎上腺素運輸蛋白之劑可能藉由提高多巴胺之細胞外濃度而產生它們的治療效果。在又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之抑制血清素和去甲腎上腺素再吸收兩者之劑。申請人以此劑將使伏隔核中之ACh/DA平衡恢復成正常濃度為理論。又另一個替代方 案中，該法可包括投藥治療有效量之抑制去甲腎上腺素α 2a及/或α 2c受體之又劑。另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之刺激或增強多巴胺D2受體作用之劑。
又另一個替代方案中，該方法可包括投藥治療有效量之藥物組合物，該藥物組合物係由NMDA受體之負向正位調節劑(例如，克他明或其異構物(+)克他明或(-)克他明)和氯化本索寧所組成。克他明和氯化本索寧協同性地作用以抑制M1受體電流。因此，預期這藥物組合物會經由阻斷M1受體而產生有力的抗憂鬱劑效果。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之作為選擇性M1拮抗劑之劑。選擇性M1拮抗劑可為，但不限於，MT-7、rMT7、4-DAMP、翠皮茶胺(tripitramine)、達非那新、VU0255035、甲脒基派倫西平、AFDX384、派倫西平、喜巴辛(himbacine)、特勒澤平阿(telezepine)、MT3、AF-DX 116、吡哌立登、三己芬迪、待克明、噻托溴銨或N-甲基東莨菪鹼。
在本發明之這態樣之另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之作為非選擇性M1拮抗劑之劑。非選擇性M1拮抗劑可為，但不限於，作為非選擇性M1拮抗劑之東莨菪鹼、阿托平(atropine)、pF-HHSiD、雙環維林(dicycloverine)、異丙醯胺、甘洛溴銨(glycopyrrolate)、克利溴銨(clidinium bromide)、杜使平(doxepin)、克慮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、氯丙 (chlorpromazine)、甲硫達(thioridazine)，匹鲁卡品(pilocarpine)、苯甲托品以及苯甲托品類似物、二苯拉明(diphenylpyraline)(DPP)、佐帕司通(ziprasidone)、咪唑衍生物或咪達那新(imidafenacin)。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之作為M1受體之反向促效劑之劑。M1受體之反向促效劑可為，但不限於，AF-DX 116、阿托平、N-甲基東莨菪鹼、QNB、R-(-)QNB、4-DAMP、派倫西平或三己芬迪。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之作為M1受體之選擇性部分促效劑之劑。M1受體部分促效劑可為，但不限於，CCD-0102A或LY593093。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之M1受體之非選擇性部分促效劑。M1受體之非選擇性部分促效劑可為，但不限於，占諾美林(xanomeline)、沙可美林(sabcomeline)、氧化震顫素、匹鲁卡品、McN-A-343、米拉美林(milameline)、(-)YM796、(±)YM796或(-)醋克利定(aceclidine)。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之M1受體之選擇性部分促效劑；以及(ii)治療有效量之M1受體之非選擇性部分促效劑兩者。適合的M1受體之選擇性部分促 效劑和M1受體之非選擇性部分促效劑係如上述。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥M1受體之選擇性負向異位調節劑。M1受體之選擇性負向異位調節劑可為，但不限於，MT-7；CID-25010775或噻托溴銨。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥M1受體之非選擇性負向異位調節劑。M1受體之非選擇性負向異位調節劑可為，但不限於，Gö 7874、WIN 51,708、WIN 62,577、象牙酮寧(eburnamonine)、阿庫銨(alcuronium)、番木鱉鹼(strychnine)、長春胺(vincamine)、百路新(brucine)、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、硫色素、百路新N-氧化物、阿庫銨或AC-42。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥M1受體之中性異位調節劑。M1受體之中性異位調節劑可為，但不限於，占諾美林、沙可美林、氧化震顫素、匹鲁卡品、McN-A-343、米拉美林、(-)YM796、(±)YM796或(-)醋克利定。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之M1受體之選擇性正向異位調節劑。M1受體之選擇性正向異位調節劑可為，但不限於，N-去甲基克慮平、AF267B、MT-7、CID-25010775、AC-42、77-LH-28-1、AC-260584、KT-5823、星形孢菌素、KT-5823、K-252a、TBPB、LuAE51090、BQCA、 KT5720、VU0090157、VU0029767或ML169(VU0405652)。該方法可進一步包括投藥治療有效量之百路新、百路新N-氧化物或克慮平之一者或多者。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之非選擇性正位M1拮抗劑；以及(ii)治療有效量之M1受體之非選擇性負向異位調節劑兩者。非選擇性正位M1拮抗劑可為，但不限於，東莨菪鹼、沙可美林、阿托平、pF-HHSiD、雙環維林、異丙醯胺、甘洛溴銨、克利地寧(clidinium)、溴化物、杜使平、克慮平、奥氮平、氯丙、甲硫達、丙胺太林(propantheline)、異丙托銨(ipratropium)、達非那新、派倫西平、美索曲明(methoctramine)、HHSiD、喜巴辛、AF-DX 116以及占諾美林。M1受體之非選擇性負向異位調節劑可為，但不限於，阿拉明(allamine)、番木鱉鹼百路新、KT5720、WIN62,577、WIN51,708或星形孢菌素(staurosporine)。
本發明之這態樣再另一個替代性方案具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之正位M2拮抗劑；(ii)治療有效量之M2受體之反向促效劑；以及(iii)治療有效量之M2受體之異位調節劑。正位M2拮抗劑可為，但不限於，翠皮茶胺、4-DAMP、喜巴辛、AF-DX 116、派倫西平、哌啶基、哌啶、丙胺太林、右苄替米特(dexetimide)、異丙托銨、東莨菪鹼、SCH 57790、阿托平、美索曲明、己環銨(hexocyclium)、矽己環銨 (silahexocyclium)、伊米帕明(imipramine)、六氫地芬尼多(hexahydrodifenidol)、HHSiD、待克明、對F-HHSiD、加拉明、石膽醯基膽鹼、艾維提麥(evetimide)、象牙酮寧、硫色素、長春胺以及阿庫銨。反向促效劑M2受體可為，但不限於，達非那新、托特羅定(tolterodine)、奥昔布寧(oxybutynin)、象牙酮寧、硫色素、長春胺以及阿庫銨。M2受體之異位調節劑可為，但不限於，WIN 51,708、WIN 62,577、Gö 7874、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、百路新、加拉明、百路新N-氧化物、象牙酮寧、硫色素、長春胺或阿庫銨。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之正位M4促效劑。正位M4促效劑可為，但不限於，MT3、達非那新、喜巴辛、AF-DX 116、派倫西平、丙胺太林、東莨菪鹼、異丙托銨、阿托平、矽己環銨、己環銨、p-F-HHSiD、六氫地芬尼多、HHSiD、MT1、美索曲明、MT2，或石膽醯基膽鹼。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之M4受體之負向異位調節劑；以及(ii)治療有效量之M4受體之中性異位調節劑兩者。M4受體之負向異位調節劑可為，但不限於，WIN 51,708、WIN 62,577、阿庫銨、百路新以及N-苯甲基百路新。M4受體之中性異位調節劑可為，但不限於，KT 5720、Gö 7874、星形孢菌素、N-氯甲基-百路新、百路 新N-氧化物以及N-苯甲基百路新。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之至少一種正位M2全促效劑。正位M2全促效劑可為，但不限於，NNC 11-1585、NNC 11-1607、戊基硫-TZTP、NNC 11-1314、占諾美林、氧化震顫素、檳榔素酸炔丙酯、檳榔素、卡巴膽鹼、甲基孚美賽、氧化震顫素-M、孚美賽(furmethide)、貝膽鹼、(+)醋克利定、匹鲁卡品、(-)醋克利定、KT 5823、星形孢菌素、番木鱉鹼、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、百路新、百路新N-氧化物、二甲基-W84、W-84或WDuo3。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之至少一種正位M2部分促效劑。正位M2部分促效劑可為，但不限於，NNC 11-1585、NNC 11-1607、戊基硫-TZTP、NNC 11-1314、占諾美林、氧化震顫素、檳榔素酸炔丙酯、檳榔素、卡巴膽鹼、甲基孚美賽、氧化震顫素-M、孚美賽、貝膽鹼、(+)醋克利定、匹鲁卡品、(-)醋克利定、KT 5823、星形孢菌素、番木鱉鹼、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、百路新、百路新N-氧化物、二甲基-W84、W-84或WDuo3。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之至少一種M2受體之正向異位調節劑。M2受體之正向異位調節劑可為，但不限於，NNC 11-1585、NNC 11-1607、戊基硫-TZTP、NNC 11-1314、占諾美林、氧化震顫素、檳榔素酸炔丙酯、檳榔素、卡巴膽鹼、甲基孚美賽、氧化震顫素-M、孚美賽、貝膽鹼、(+)醋克利定、匹鲁卡品、(-)醋克利定、KT 5823、星形孢菌素、番木鱉鹼、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、百路新、百路新N-氧化物、二甲基-W84、W-84或WDuo3。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之正位M4全促效劑；(ii)治療有效量之M4受體之正位部分促效劑；以及(iii)治療有效量之M4受體之正向異位調節劑。正位M4全促效劑可為，但不限於，戊基硫-TZTP、NNC 11-1585、NNC 11-1607、NNC 11-1314、檳榔素酸炔丙酯、檳榔素、氧化震顫素、氧化震顫素-M、甲基孚美賽、卡巴膽鹼、孚美賽、貝膽鹼或(+)醋克利定。M4受體之正位部分促效劑可為，但不限於，占諾美林、沙可美林、McN-A-343、米拉美林、匹鲁卡品或(-)醋克利定。M4受體之正向異位調節劑可為，但不限於，番木鱉鹼、象牙酮寧、長春胺、硫色素、百路新N-氧化物、百路新、N-氯甲基-百路新、N-苯甲基百路新、星形孢菌素、KT 5823、WDuo3、W-84或二甲基-W84。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之正位M3全促效劑；(ii)治療有效量之M3受體之正位部分促效劑；以及(iii)治療有效量之M3受體之正向異位調節劑。正位M3 全促效劑可為，但不限於，NNC 11-1585、NNC 11-1607、戊基硫-TZTP、檳榔素酸炔丙酯、檳榔素、氧化震顫素、氧化震顫素-M、(+)醋克利定、貝膽鹼、卡巴膽鹼、孚美賽或甲基孚美賽。M3受體之正位部分促效劑可為，但不限於，占諾美林、沙可美林、McN-A-343、米拉美林、匹鲁卡品或(-)醋克利定。M3受體之正向異位調節劑可為，但不限於，WIN 62,577、N-苯甲基百路新、百路新N-氧化物或N-氯甲基百路新。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥：(i)治療有效量之正位M5全促效劑；(ii)治療有效量之M5受體之正位部分促效劑；以及(iii)治療有效量之M5受體之正向異位調節劑。正位M5全促效劑可為，但不限於，NNC 11-1585、NNC 11-1607、NNC 11-1314、卡巴膽鹼或(+)醋克利定。M5受體之正位部分促效劑可為，但不限於，沙可美林、占諾美林、米拉美林、匹鲁卡品、McN-A-343或(-)醋克利定。M5受體之正向異位調節劑可為，但不限於，百路新N-氧化物。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之苯甲托品化合物或其類似物。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之二苯基哌啶化合物。二苯基哌啶化合物可為，但不限於，二苯拉明(DPP)。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實 施例中，該方法可包括投藥治療有效量之混合的選擇性M1/M3拮抗劑。混合的選擇性M1/M3促效劑可為，但不限於，咪達那新(imidafenacin)、咪唑衍生物、KRP-197或苯環喹溴銨(BCQB)。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之代謝型麩胺酸受體(mGluR)亞型mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5之拮抗劑。
本發明之這態樣之再另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之代謝型麩胺酸受體(mGluR)亞型mGluR2和mGluR3之促效劑。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之NMDA麩胺酸受體(包含亞型NR2B)之拮抗劑和NMDA受體之甘胺酸位置之拮抗劑。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之鴉片受體亞型μ或δ或孤啡肽之選擇性拮抗劑。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥治療有效量之為非亞型選擇性之鴉片受體之拮抗劑。
在本發明之這態樣之又另一個替代性具體實施例中，該方法可包括投藥甘丙胺素受體亞型2(GalR2)之促效劑。
上述本發明之這態樣之這些具體實施例之方法可進一步包括投藥治療有效量之多巴胺D2受體之部分促效劑。在另一個替代方案中，上述方法可進一步包括投藥治療有效量之抑制多巴胺再吸收之劑。在又另一個替代方案中，上述方法可進一步包括投藥治療有效量之抑制去甲腎上腺素再吸收之劑。在又另一個替代方案中，上述方法可進一步包括投藥治療有效量之去甲腎上腺素α 2C受體之拮抗劑。在又另一個替代方案中，上述方法可進一步包括投藥治療有效量之去甲腎上腺素α 2A受體之拮抗劑。在又另一個替代方案中，上述方法可進一步包括投藥治療有效量之去甲腎上腺素α 2受體之拮抗劑。
可採用上述本發明之這態樣之這些具體實施例之方法，以增大下述另一種用藥之效果。
上述本發明之這態樣之這些具體實施例之方法可進一步包括投藥治療有效量之來自下述精神治療用藥類別之一之化合物：抗憂鬱劑、抗精神疾病藥劑、顯示抗精神疾病藥劑性質之化合物、情緒安定劑、刺激劑、抗焦慮劑、安眠劑/鎮靜劑、致幻劑或智力改善劑(例如，認知增強劑)、抗-ADHD劑、抗成癮劑、欣快劑、抗失智症劑、鎮抑劑、抗驚厥劑、止痛劑、麻醉劑(全身、局部)、抗偏頭痛劑、厭食劑、抗帕金森氏症藥劑、神經保護劑、促進食慾劑或促醒劑。
當額外的精神治療劑為抗憂鬱劑時，該抗憂鬱劑可為來自下列類別之抗憂鬱劑：選擇性血清素再吸 收抑制劑(SSRI)、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(SNDRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、多巴胺再吸收抑制劑(DRI)、去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、去甲腎上腺素和特定血清基能抗憂鬱劑(NaSSA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)以及三環化合物。當抗憂鬱劑為SSRI時，SSRI可為，但不限於，達泊西汀(dapoxetine)、非莫西汀(femoxetine)、吲達平(indalpine)、苯吡烯胺(zimelidine)、氟西汀、西酞普蘭(citalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、阿拉丙酯(alaproclate)、氟伏沙明(fluvoxamine)、依托哌酮(etoperidone)或艾司西酞普蘭(escitalopram)。當抗憂鬱劑為SNRI時，SNRI可為，但不限於，琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普論(milnacipran)、凡拉克辛(venlafaxine)、左旋體凡拉克辛、西布曲明(sibutramine)、比西發定(bicifadine)、SEP-227162或俄波西汀(edivoxetine)(LY 2216684)。當抗憂鬱劑為SNDRI時，SNDRI可為，但不限於，西布曲明、比西發汀(amitifadine)、特索芬辛(tesofensine)、比西發定、RG7166、SEP-227162、SEP-225289或提達條舍汀(Tedatioxetine)。當抗憂鬱劑NRI時，NRI可為，但不限於，阿托莫西汀(atomoxetine)/托莫西汀(tomoxetine)(商品名為Strattera)、氯苯咪吲哚(mazindol)(商品名為Mazanor和Sanorex)、瑞波西汀(reboxetine)(商品名為Edronax和Vestra)或維洛沙秦(viloxazine)(商品名為 Vivalan)。當為抗憂鬱劑DRI時，DRI可為，但不限於，阿米庚酸(amineptine)(商品名為Survector、Maneon以及Directim)、阿莫達非尼(armodafinil)(Nuvigil)、苯扎托品(benzatropine)/苯甲托品(商品名為Cogentin)、布普品(bupropion)(商品名為Wellbutrin和Zyban)、右旋鹽酸哌甲酯(dexmethylphenidate)(Focalin)、艾司氯胺(esketamine)(商品名為Ketanest S)、乙苯托品(etybenzaatropine)/乙下托品(ethybenztropine)(商品名為Panolid、Ronalid以及Ponalide)、芬坎法明(fencamfamie)(商品名為Glucoenergan和Reactivan)、芬咖明(fencamine)(商品名為Altimina和Sicoclor)、克他明(商品名為Ketalar、Ketaset、Ketanest以及Ketaject)、利非他明(lefetamine)(商品名為Santenol)、美地沙明(medifoxamine)(商品名為Cledial)、美索卡(mesocarb)(商品名為Sidnocarb和Sydnocarb)、甲基芬尼特(甲基phenidate)(商品名為Ritalin和Concerta)、莫達非尼(modafinil)(商品名為Provigil)、奈福潘(nefopam)(商品名為Acupan)、諾米芬辛(nomifensine)(商品名為Merital)、匹普鲁多(pipradol)(商品名為(Meretran)、苯咯戊烷(prolintane)(商品名為Promotil和Katovit)、吡咯戊酮(pyrovalerone)(商品名為Centroton和Thymergix)、替來他明(tiletamine)(商品名為Telazol和Rompun)或曲吡那敏(tripelennamine)(商品名為Pyribenzamine)。當抗憂鬱劑為NRDI時，NRDI可為，但不限於，安非他酮(buproprion)。當抗憂鬱劑為NaSSA時，NaSSA可為，但不限於，阿普氮平(aptazapine) (CGS-7525A)、艾司米氮平(esmirtazapine)(ORG-50,081)、米賽林(mianserin)(商品名為Bolvidon、Norval以及Tolvon)、米氮平(mirtazapine)(商品名為Remeron、Avanza以及Zispin)或司普替林(setiptiline)(Tecipul)。當抗憂鬱劑為MAOI時，MAOI可為，但不限於，異唑肼(isocarboxazid)、尼拉米(nialamide)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、異丙煙肼(iproniazide)、異丙氯肼(iproclozide)、嗎氯貝胺(moclobemide)或托洛沙酮(toloxatone)。當抗憂鬱劑為三環化合物時，三環化合物可為，但不限於，阿米庚酸、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地西帕明(desipramine)、杜使平、度硫平(dothiepin)、伊米帕明、去甲阿米替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)或阿莫沙平(amoxapine)。
當額外的精神治療劑為抗精神疾病藥劑時，該抗精神疾病藥劑可為具有脂肪族側鏈之啡噻嗪、具有哌結構之啡噻嗪、具有哌啶結構之啡噻嗪、苯丁酮衍生物、吲哚衍生物、硫雜蒽類衍生物；二苯基丁基哌啶衍生物、二吖呯、氧雜吖庚因(oxazepine)、硫氮呯(thiazepine)、氧雜呯(oxepine)、苯甲醯胺、鋰、典型抗精神疾病藥劑、非典型抗精神疾病藥劑、多巴胺系統安定劑或分類為另一種類型之抗精神病之抗精神疾病藥劑。當抗精神疾病藥劑為具有脂肪族側鏈之啡噻嗪時，該具有脂肪族側鏈之啡噻嗪可為，但不限於，氯丙、左旋甲丙 (levomepromazine)、普馬(promazine)、乙醯普馬(acepromazine)、三氟普馬(triflupromazine)、氰甲丙(cyamemazine)、或氯丙沙(chlorproethazine)。當抗精神疾病藥劑為具有哌結構之啡噻嗪時，該具有哌結構之啡噻嗪可為，但不限於，地西拉(dixyrazine)，氟非那(fluphenazine)、羥呱氯丙(perphenazine)、普氯苯塞(prochlorperazine)、硫普哌(thiopropazate)、三氟啦(trifluoperazine)、醋奮乃靜(acetophenazine)，氨風拉(thioproperazine)、布他哌(butaperazine)或培拉(perazine)。當抗精神疾病藥劑為具有哌啶結構之啡噻嗪時，該具有哌啶結構之啡噻嗪可為，但不限於，哌氰(periciazine)、甲硫達、美索達(mesoridazine)或哌泊噻(pipotiazine)。當抗精神疾病藥劑為苯丁酮衍生物時，該苯丁酮衍生物可為，但不限於，氟哌啶醇(haloperidol)、三氟哌啶醇(trifluperidol)、美哌隆(melperone)、莫哌隆(moperone)、匹泮哌隆(pipamperone)、溴哌利多(bromperidol)、苯哌利多(benperidol)、氟哌利(droperidol)、氟阿尼酮(fluanisone)或阿扎哌隆(azaperone)。當抗精神疾病藥劑為吲哚衍生物時，該吲哚衍生物可為，但不限於，奧昔哌汀(oxypertine)、嗎啉吲酮(molindone)、舍吲哚(sertindole)或佐帕司通。當抗精神疾病藥劑為硫雜蒽類衍生物時，該硫雜蒽類衍生物可為，但不限於，氟哌噻噸(flupentixol)、氯噻噸(clopenthixol)、氯普噻噸(chlorprothixene)、替沃噻噸(thiothixene)或珠氯噻醇 (zuclopenthixol)。當抗精神疾病藥劑為二苯基丁基哌啶衍生物時，該二苯基丁基哌啶衍生物可為，但不限於，氟斯必靈(fluspirilene)、匹莫奇特(pimozide)或五氟利多(penfluridol)。當抗精神疾病藥劑為二吖呯、氧雜吖庚因、硫氮呯或氧雜呯時，該抗精神疾病藥劑可為，但不限於，克噻平(loxapine)、克慮平、奥氮平、優達平(quetiapine)、阿塞那平(asenapine)或氯噻平(clotiapine)。當抗精神疾病藥劑為苯甲醯胺化合物時，該苯甲醯胺化合物可為，但不限於，舒必利(sulpiride)、舒托必利(sultopride)、硫必利(tiapride)、瑞莫必利(remoxipride)、氨磺必利(amisulpride)、維拉必利(veralipride)或左舒必利(levosulpiride)。當抗精神疾病藥劑為典型抗精神疾病藥劑時，該典型抗精神疾病藥劑可為，但不限於，氟哌啶醇；丙硫噴地(prothipendyl)；苯甲醯胺化合物，諸如：左舒必利、奈莫必利(nemonapride)、舒必利、舒托必利、硫必利或維拉必利；苯丁酮化合物，諸如：阿扎哌隆、苯哌利多、溴哌利多、氟哌利，氟阿尼酮、氟哌啶醇、崙哌隆(lenperone)、莫哌隆、匹泮哌隆、螺哌隆(spiperone)、替米哌隆(timiperone)或三氟哌啶醇；二苯基丁基哌啶化合物，諸如：氯哌莫齊(clopimozide)、氟斯必靈、五氟利多或匹莫奇特；啡噻嗪化合物，諸如：乙醯普馬、醋奮乃靜、布他哌、丙醯奮乃靜(carphenazine)、氯酚(chloracizine)、氯丙沙、氯丙、氰甲丙、地西拉、氟星精(fluacizine)、氟非那、左旋甲丙/甲氧異丁(methotrimeprazine)、美索達 、培拉、哌氰、羥呱氯丙、哌西他(piperacetazine)、哌泊噻、普氯苯塞、普馬、普鲁米近(promethazine)、丙醯馬(propiomazine)、磺達(sulforidazine)、硫乙哌丙(thiethylperazine)、硫普哌、氨風拉、甲硫達、三氟啦或三氟普馬；硫雜蒽類化合物，諸如：氯普噻噸、氯噻噸、氟哌噻噸、替沃噻噸或珠氯噻醇；或三環化合物，諸如：阿莫沙平、布他拉莫(butaclamol)、氟桂利(fluotracen)、克噻平、甲替平(metitepine)/美赛西平(methiothepin)、歐投克羅西平(octoclothiepin)或曲米帕明。當抗精神疾病藥劑為非典型抗精神疾病藥劑時，該非典型抗精神疾病藥劑可為，但不限於，氨磺必利；瑞莫必利；苯丁酮化合物，諸如：西奴哌隆(cinuperone)或司托哌隆(司托哌隆)；苯并(異)唑哌啶化合物，諸如：伊潘立酮(iloperidone)、劑奥卡哌酮(ocaperidone)，帕利哌酮(paliperidone)，或利培酮(risperidone)；苯并(異)噻唑哌化合物，諸如：鲁拉西酮(lurasidone)、哌羅匹隆(perospirone)、瑞伏斯吡酮(revospirone)、替螺酮或佐帕司通；二苯基丁基哌化合物，諸如，安哌齊持(amperozide)；苯基哌化合物，諸如：阿立哌唑(aripiprazole)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、依吡哌唑(elopiprazole)或烏美螺酮(umespirone)；三環化合物，諸如：阿塞那平、卡巴咪(carpipramine)、氯卡帕明(clocapramine)、氯噻平、克慮平、氟培拉平(fluperlapine)、吉伏曲林(gevotroline)、甲替平/美赛西平、莫沙帕明 (mosapramine)、ndmc、奥氮平、匹喹酮、優達平(piquindone)、替尼拉平(tenilapine)或佐替平(zotepine)；或其他非典型抗精神疾病藥劑，諸如：布南色林(blonanserin)、卡利拉(cariprazine)、嗎啉吲酮、哌馬色林(pimavanserin)、羅克吲哚(roxindole)、沙立佐坦(sarizotan)、舍吲哚或螺拉米特(spiramide)。當抗精神疾病藥劑為分類為另一個類型之抗精神疾病藥劑之抗精神疾病藥劑時，該分類為另一個類型之抗精神疾病藥劑之抗精神疾病藥劑可為，但不限於，丙硫噴地、利培酮、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑、帕利哌酮、伊潘立酮或安哌齊持。
當額外的精神治療劑為論證抗精神病性質之化合物時，該論證抗精神病性質之化合物可為，但不限於，大麻二醇(cannabidiol)、D-環絲胺酸、鋰、米非司酮(mifepristone)、奧昔哌汀、利血平(reserpine)、卡唑(rimcazole)、分泌素、他奈坦(talnetant)、丁苯那(tetrabenazine)、戊卡色林(vabicaserin)氮雜環醇(azacyclonol)、丁苯那、展現代謝型麩胺酸受體2促效作用之化合物、展現甘胺酸運輸蛋白1抑制之化合物以及L-茶胺酸。
當額外的精神治療劑為情緒安定劑時，該情緒安定劑可為，但不限於，抗發厥劑、鋰、具有情緒安定效果之非典型抗精神病或另一種情緒安定效果之劑。抗發厥劑可為，但不限於，丙戊酸、二丙基戊酸、丙基戊酸鈉、拉莫三(lamotrigine)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧 卡西平(oxcabazepine)、銳力得(riluzole)、加巴噴丁(gabapentin)或托吡酯(topiramate)。具有情緒安定效果之非典型抗精神病可為，但不限於，利培酮、奥氮平、優達平、帕利哌酮或佐帕司通。具有情緒安定效果之額外的劑可為，但不限於，ω-3脂肪酸或L-甲基葉酸酯。
當額外的精神治療劑為刺激劑時，該刺激劑可為，但不限於：可可鹼；茶鹼；菸鹼受體促效劑；安非他命；去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)；去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)；甲基芬尼特；莫達非尼(和莫達非尼前藥和衍生物，包含阿屈非尼(阿屈非尼)和阿莫達非尼)；安帕金(ampakines)；育亨賓(yohimbine)；安非他命、右旋安非他命；甲非他明(dextromethamphetamine)；甲基芬尼特；佩默林(pemoline)；芬坎法明(fencamfamin)；非諾唑酮(fenozolone)；阿托莫西汀；芬乃他林(fenetylline)；右旋鹽酸哌甲酯；賴右旋安非他明(lisdexamfetamine)；黃呤嘌衍生物；咖啡因；普羅潘非林(propentofylline)；甲氯芬酯(meclofenoxate)；吡硫醇(pyritinol)；皮拉西塔；地阿諾(deanol)；非哌西特(fipexide)；胞磷膽鹼；奥拉西坦(oxiracetam)；吡舒達諾(pirisudanol)；利諾吡啶(linopirdine)；尼唑苯酮(nizofenone)、阿尼西坦(aniracetam)、乙醯基肉鹼；艾地苯醌(idebenone)；苯咯戊烷；匹普鲁多(pipradrol)；普拉西坦(pramiracetam)；阿屈非尼(adrafinil)；或長春西汀(vinpocetine)。
當額外的精神治療劑為抗焦慮劑時，該抗 焦慮劑可為，但不限於，來自苯并二氮呯和其衍生物之類別之抗焦慮劑；來自二苯基甲烷和其衍生物之類別之抗焦慮劑；來自胺甲酸酯和其衍生物之類別之抗焦慮劑；來自二苯并-雙環-辛二烯和其衍生物之類別之抗焦慮劑、來自氮雜螺癸二酮和其衍生物之類別之抗焦.慮劑；或其他抗焦慮劑(包含SSRI、阿扎哌隆(azapirones)、普瑞巴林(pregabalin))和其他藥物(包含BNC210、CL-218,872、L-838,417以及SL-651,498)。當抗焦慮劑為來自苯并二氮呯和其衍生物之類別之抗焦慮劑時，該抗焦慮劑可為，但不限於，二氮平(diazepam)、利眠寧(chlordiazepoxide)、美達西泮(medazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、氯氮卓鉀(potassium clorazepate)、樂耐平(lorazepam)、阿地唑侖(adinazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯巴扎酮(clobazam)、凱他唑侖(ketazolam)、普拉西泮(prazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、哈拉西泮(halazepam)、匹那西泮(pinazepam)、卡馬西泮(camazepam)、去甲西泮(nordazepam)、氟地西泮(fludiazepam)、氯氟卓乙酯(ethyl loflazepate)、依替唑侖(etizolam)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯唑侖(cloxazolam)、托非索泮(tofisopam)、樂耐平組合物，安泰樂(hydroxyzine)、卡普托胺(captodiame)或安泰樂衍生物。當抗焦慮劑為來自胺甲酸酯和其衍生物之類別之抗焦慮劑時，該抗焦慮劑可為，但不限於，美普巴(meprobamate)、依米氨酯(emylcamate)、美布氨酯(mebutamate)、或美普巴組合物。當抗焦慮劑為來自二苯并-雙環-辛二烯和其衍生 物之類別之抗焦慮劑時，該抗焦慮劑可為，但不限於，苯佐他明(benzoctamine)。當抗焦慮劑為來自氮雜螺癸二酮和其衍生物之類別之抗焦慮劑時，該抗焦慮劑可為，但不限於，丁螺環酮(buspirone)。當抗焦慮劑為另一種抗焦慮劑時，該抗焦慮劑可為，但不限於，美芬惡酮(mephenoxalone)、吉多卡爾(gedocarnil)、或依替福辛(etifoxine)。
當額外的精神治療劑為催眠藥或鎮靜劑時，該催眠藥或鎮靜劑可為，但不限於，來自巴比妥酸鹽類別之催眠藥或鎮靜劑、來自醛和其衍生物之類別之催眠藥或鎮靜劑、來自苯并二氮呯和衍生物之類別之催眠藥或鎮靜劑、來自哌啶二酮衍生物類別之催眠藥或鎮靜劑、來自與苯并二氮呯相關的藥物的類別之催眠藥或鎮靜劑、來自松果腺素受體促效劑類別之催眠藥或鎮靜劑、或其他安眠劑或鎮靜劑。當催眠藥或鎮靜劑為巴比妥酸鹽時，該巴比妥酸鹽可為，但不限於，戊巴比妥、異戊巴比妥、丁巴比妥、巴比妥、阿普比妥(aprobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、乙烯比妥(vinylbital)、戊烯比妥(vinbarbital)、環巴比妥(cyclobarbital)、庚巴比妥(heptabarbital)，雙環辛巴比妥(reposal)、美索比妥(methohexital)、環己烯巴比妥(hexobarbital)、硫噴妥鈉(thiopental)、依沙比妥(ethallobarbital)、二烯丙巴比妥(allobarbital)或丙羥巴比(proxibarbal)。當催眠藥或鎮靜劑為醛或其衍生物時，該催眠藥或鎮靜劑可為，但不限於， 氯醛水合物、氯醛已醇(chloralodol)、乙醯基甘胺醯胺氯醛水合物、二氯醛安替比林(dichloralphenazone)或三聚乙醛。當催眠藥或鎮靜劑為苯并二氮呯衍生物時，該苯并二氮呯衍生物可為，但不限於，二氮平(商品名為煩寧(valium))、來自氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、艾司唑侖(estazolam)、三唑侖(triazolam)、氯甲西泮(lormetazepam)、替馬西泮(temazepam)、咪達唑侖(midazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、誇西泮(quazepam)、氯普唑崙(loprazolam)、度氟西泮(doxefazepam)、西諾西泮(cinolazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖或氯馬唑侖(climazolam)。當催眠藥或鎮靜劑為哌啶酮衍生物時，該哌啶酮衍生物可為，但不限於，格魯米特(glutethimide)，甲乙哌酮(methyprylon)或吡乙二酮(pyrithyldione)。當催眠藥或鎮靜劑為苯并二氮呯相關的藥物時，該苯并二氮呯相關的藥物可為，但不限於，佐匹克隆(zopiclone)、唑吡坦(zolpidem)、扎來普隆(zaleplon)或艾司佐匹克隆(eszopiclone)。當催眠藥或鎮靜劑為松果腺素受體促效劑時，該松果腺素受體促效劑可為，但不限於，松果激素或拉米替隆(ramelteon)。當催眠藥或鎮靜劑為另一種催眠藥或鎮靜劑時，該催眠藥或鎮靜劑可為，但不限於，安眠酮(methaqualone)、氯美噻唑(clomethiazole)、溴米索伐(bromisoval)、卡溴脲(carbromal)、東莨菪鹼、丙醯馬、三氯福司(triclofos)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、纈草根(valerianae radix)、炔丙環己酯(hexapropymate)、溴化物、 丙戊醯脲(apronal)、戊諾醯胺(valnoctamide)、甲基戊炔醇、尼普拉(niaprazine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、地托咪啶(detomidine)、美托咪定(medetomidine)、賽拉(xylazine)、羅米非定(romifidine)或美托咪酯(metomidate)。在另一個替代方案中，催眠藥或鎮靜劑可為催眠藥和鎮靜劑組合物，該催眠藥和鎮靜劑組合物可為，但不限於，美普巴組合物、安眠酮組合物、甲基戊炔醇組合物、氯美噻唑組合物、依美銨(emepronium)組合物或二向日葵基胺基乙醇合物。
上述方法可用以治療一些心理或行為異常，其包含，但不限於具有下列症狀之異常：(1)情緒異常；(2)憂鬱症；(3)輕鬱障礙(輕鬱症或輕鬱發作)；(4)主要憂鬱症(或發作)；(5)輕微、輕度或中度憂鬱症(或發作)；(6)破壞性情緒失調異常；(7)經前不愉快異常；(8)混合之焦慮症/憂鬱症；(9)物質誘發之憂鬱症；(10)具有相同的醫療病症之憂鬱症；(11)雙極性障礙；(12)循環性情感異常；(13)由於醫療病症之雙極性障礙； (14)物質誘發之雙極性障礙；(15)通常首先於嬰兒期、兒童期或青春期診斷之異常(或神經發展心理異常)；(16)智能不足；(17)學習異常(包含無另有註明之數學異常、閱讀異常、書寫能力異常以及學習異常)；(18)動作技能異常或發展心理協調異常；(19)溝通異常(包含無另有註明之表達性語言異常、音韻異常、混合之接受性-表達性語言異常、口吃以及溝通異常)；(20)普遍性發展心理異常(包含無另有註明之亞斯伯格症、自閉症、兒童期崩解症、雷特氏症、普遍性發展心理異常以及非典型自閉症)；(21)注意力不足和破壞性行為異常(包含注意力不足(有或無過動)異常、行為規範障礙症、對立性反抗異常以及無另行註明之破壞性行為異常)；(22)嬰兒期或早期兒童期之進食和飲食障礙(包含嬰兒期或早期兒童期之進食異常、異食症以及反芻症)；(23)抽動症(包含無另有註明之慢性動作或發聲抽動障礙、妥瑞氏症以及抽動症)；(24)嬰兒期、兒童期或青春期之其他異常(包含無另有註明之選擇性不言症、分離焦慮症、嬰兒期或早期兒童期之反應性依附症、刻板印象運動異常以及嬰兒期、兒童期或青春期之異常)； (25)由於醫療病症之心理和行為異常，包含緊張症；(26)與物質相關的異常；(27)物質濫用障礙(包含物質濫用、依賴性以及成癮)；(28)酒精使用異常(包含酒精濫用、依賴性以及成癮)；(29)酒精誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；情緒異常；健忘症；失智症；精神異常；性功能障礙；睡眠障礙；中毒；中毒譫妄；戒斷；以及譫妄；以及相關的異常)；(30)安非他命(或類安非他命物質)使用異常(包含安非他命或類安非他命物質濫用、依賴性以及成癮)；(31)安非他命(或類安非他命物質)誘發之異常(無另有註明之焦慮異常；情緒異常；精神異常；性功能障礙；睡眠障礙；中毒；中毒譫妄；戒斷；以及相關的異常)；(32)咖啡因使用異常(包含咖啡因濫用、依賴性以及成癮)；(33)咖啡因誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；睡眠障礙；中毒；戒斷；注意力困難；以及相關的異常)；(34)大麻屬使用異常(包含大麻屬濫用、依賴性以及成癮)；(35)大麻屬誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；精神異常；中毒；中毒譫妄；慢性精神病；戒斷；以及相關的異常)； (36)古柯鹼使用異常(包含古柯鹼濫用、依賴性以及成癮)；(37)古柯鹼誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；情緒異常；精神異常；性功能障礙；睡眠障礙；中毒；中毒譫妄；戒斷；以及相關的異常)；(38)迷幻藥使用異常(包含迷幻藥濫用、依賴性以及成癮)；(39)迷幻藥誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；情緒異常；精神異常；中毒；中毒譫妄；知覺異常；戒斷；以及相關的異常)；(40)吸入劑使用異常(包含吸入劑濫用、依賴性以及成癮)；(41)吸入劑誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；情緒異常；失智症；精神異常；中毒；中毒譫妄；戒斷；以及相關的異常)；(42)類鴉片使用異常(包含類鴉片濫用、依賴性以及成癮)；(43)類鴉片誘發之異常(包含無另有註明之情緒異常；精神異常；性功能障礙；睡眠障礙；中毒；中毒譫妄；戒斷；以及相關的異常)；(44)尼古丁(或菸草)使用異常(包含尼古丁濫用、依賴性以及成癮)；(45)尼古丁誘發之異常(包含尼古丁戒斷症候群：不悅或抑鬱情緒；失眠症；易怒、沮喪或憤怒；焦慮症；注 意力困難；不寧；減少之心臟速率；增加之食慾或增重；以及戒斷)；(46)苯環己哌啶(或類苯環己哌啶物質)使用異常(包含對於此物質之濫用、依賴性以及成癮)；(47)苯環己哌啶(或類苯環己哌啶物質)誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；情緒異常；精神異常；中毒；中毒譫妄；戒斷；以及其他相關的異常)；(48)鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮劑使用異常(包含對於此物質之濫用、依賴性以及成癮)；(49)鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮劑誘發之異常(包含無另有註明之焦慮症；情緒異常；持續性健忘症；持續性失智症；精神異常；性功能障礙；睡眠障礙；中毒；中毒譫妄；戒斷；戒斷譫妄；以及相關的異常)。
(50)多種物質相關的異常(包含對於多重物質之濫用、依賴性以及成癮)；(51)精神分裂症、精神分裂症譜異常以及其他精神異常；(52)精神分裂症；(53)精神分裂症之外之精神異常(包含精神分裂症、情感性精神分裂症以及妄想症之症狀、精神分裂症、持續性妄想症、急性以及短暫精神異常、誘發之妄想症、情感性精神分裂症、其他非器質性精神病以及待分類的非器質性精神病)；(54)焦慮症； (55)廣泛性焦慮症；(56)恐慌症(有或無空曠恐懼症)；(57)空曠恐懼症(但無恐慌症史)；(58)特定型畏懼症；(59)社交畏懼症；(60)強迫症；(61)創傷後壓力症；(62)急性壓力症；(63)與一般醫療病症有關之焦慮症；(64)物質誘發之焦慮症；(65)身心症；(66)身體化症；(67)未分化之身體化症；(68)轉化症；(69)疼痛異常(包含與心理因素及/或醫療病症相關之痛)；(70)慮病症；(71)偽病障礙；(72)性疾患及性別認同異常(包含性慾過低症；性興奮障礙；性高潮障礙；性交疼痛障礙；由於一般醫療病症之性功能障礙；物質誘發之性功能障礙；性倒錯；以及性別認同障礙)；(73)飲食障礙；(74)神經性厭食症； (75)心因性暴食症；(76)肥胖症；(77)物質誘發之肥胖症(包含抗精神病用藥誘發之肥胖症)；(78)睡眠障礙；(79)原發性睡眠障礙(包含無另有註明之嗜睡；失眠症；以及睡眠障礙)；(80)類睡症(包含無另有註明之夢魘症；睡眠恐懼症；以及類睡症)；(81)由於一般醫療病症之睡眠障礙(包含嗜睡類型；失眠症類型；混合類型；以及類睡症類型)；(82)物質誘發之睡眠障礙(包含失眠症、嗜睡症、類睡症或混合類型)；(83)衝動控制障礙症(包含由於其他原因之陣發性暴怒症；竊盜癖；病態性賭博；縱火癖；拔毛癖；以及其他原因所致衝動控制障礙症)；(84)適應障礙(包含焦慮；抑鬱情緒；干擾行為；混合焦慮和抑鬱情緒；情緒和行為之混合干擾；憂鬱之其他症狀)；(85)人格異常；(86)妄想型人格異常、類精神分裂人格異常以及精神分裂症人格異常；(87)抗社會人格異常、邊緣型人格異常、戲劇型人格異常以及自戀型人格異常； (88)逃避型人格異常、依賴型人格異常以及強迫症人格異常；(89)過度害羞(關於年齡、文化及/或社會標準)；(90)過度自我意識(關於年齡、文化及/或社會標準)；以及(91)過度行為抑制(或缺乏自發性)(關於年齡、文化及/或社會標準)。
本發明之另一個態樣為一種用於減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M1受體之一種或多種反向促效劑之步驟。通常，M1反向促效劑係選自由AF-DX 116、阿托平、N-甲基東莨菪鹼、二苯羥乙酸喹啉環酯(QNB)、R-(-)QNB、4-DAMP、派倫西平、三己芬迪以及番木鱉鹼所組成之群組。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M1受體之一種或多種部分促效劑之步驟。通常，M1部分促效劑係選自由CCD-0102A、LY593093、占諾美林、沙可美林、氧化震顫素、匹鲁卡品、McN-A-343、米拉美林、 (-)YM796、(±)YM796、(-)醋克利定、N-去甲基克慮平以及SB 202026所組成群組。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括對其有需要之患者之步驟投藥治療有效量之膽鹼性M1受體之一種或多種負向異位調節劑。通常，膽鹼性M1受體之負向異位調節劑係選自由MT-7、CID-25010775、噻托溴銨、Gö 7874、WIN 51,708、WIN 62,577、象牙酮寧、阿庫銨、番木鱉鹼、長春胺、百路新、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、硫色素、百路新N-氧化物、阿庫銨、AC-42、阿拉明、番木鱉鹼、KT5720、WIN62,577、WIN51,708以及星形孢菌素所組成群組。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括其投藥治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑和治療有效量之一種或多種擬膽鹼作用劑，以減少憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常之症狀；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之步驟，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑為M1受體之負向正位調節劑。通常，M1受體之負向正位調節劑 係選自由替侖西平、阿米替林、吡哌立登、三己芬迪、達非那新、待克明、噻托溴銨、東莨菪鹼、沙可美林、阿托平、pF-HHSiD、雙環维林、異丙醯胺、甘洛溴銨、克利溴銨、杜使平、克慮平、奥氮平、氯丙、甲硫達、丙胺太林、異丙托銨、達非那新、派倫西平、美索曲明、HHSiD、喜巴辛、AF-DX 116以及占諾美林所組成群組。在另一個替代方案中，膽鹼性M1受體拮抗劑為膽鹼性M1受體之反向促效劑。通常，M1受體之反向促效劑係選自由AF-DX 116、阿托平、N-甲基東莨菪鹼、QNB、R-(-)QNB、4-DAMP、派倫西平以及三己芬迪所組成群組。再另一個替代方案中，膽鹼性M1受體拮抗劑為膽鹼性M1受體之部分促效劑。通常，膽鹼性M1受體之部分促效劑係選自由CCD-0102A、LY593093、占諾美林、沙可美林、氧化震顫素、匹鲁卡品、McN-A-343、米拉美林、(-)YM796、(±)YM796以及(-)醋克利定所組成群組。在又另一個替代方案中，膽鹼性M1受體拮抗劑係膽鹼性M1受體之負向異位調節劑。通常，膽鹼性M1受體之負向異位調節劑係選自由MT-7；CID-25010775、噻托溴銨、Gö 7874、WIN 51,708、WIN 62,577、象牙酮寧、阿庫銨、番木鱉鹼、長春胺、百路新、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、硫色素、百路新N-氧化物、阿庫銨、AC-42、阿拉明、番木鱉鹼百路新、KT5720、WIN62,577、WIN51,708以及星形孢菌素所組成群組。通常，膽鹼性M1拮抗劑係選自由克利地寧、阿米替林、阿莫沙平、溴甲辛托品(anisotropine methylbromide)、 阿立哌唑、阿托平、苯扎托品、苯喹胺(benzquinamide)、吡哌立登、溴苯那敏(brompheniramine)、布克利(buclizine)、氯普噻噸、克利地寧、克慮平、古柯鹼、綠藜安(cryptenamine)、賽克羅奇(cyclopentolate)、賽克立明(cycrimine)、賽庚定(cyproheptadine)、達非那新、地西帕明、待克明、敵芬尼朵(diphenidol)、待索匹拉邁(disopyramide)、杜使平、多西拉敏(doxylamine)、艾司西酞普蘭、普魯芬胺(ethopropazine)、非索羅定(fesoterodine)、黃酮哌酯(flavoxate)、氟哌噻噸、甘洛溴銨、溴甲基後馬託平(homatropinemethylbromide)、莨菪鹼(hyoscyamine)、伊米帕明、異丙托銨溴化物、馬普替林(maprotiline)、玫若雷(mepenzolate)、乙胺太林(methantheline)、甲氧異丁、甲基東莨菪鹼溴化物、美噻吨(metixene)、尼卡地平(nicardipine)、去甲阿米替林、奥氮平、奥昔布寧、奧芬賽克立明(oxyphencyclimine)、奧芬銨(oxyphenonium)、帕羅西汀、派倫西平、丙環定(procyclidine)、普馬、普鲁米近、丙胺太林、丙醯馬、優達平、東莨菪鹼、索利那新(solifenacin)、噻托溴銨、托特羅定、曲地銨(tridihexethyl)、三氟普馬、三己芬迪、托吡卡胺(tropicamide)、托斯必姆(trospium)以及佐帕司通所組成群組。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀 之方法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M2受體之一種或多種促效劑之步驟。膽鹼性M2受體之促效劑可為M2受體之正向正位調節劑。或者，膽鹼性M2受體之促效劑可為膽鹼性M2受體之部分促效劑。在另一個替代方案中，膽鹼性M2受體之促效劑可為膽鹼性M2受體之異位正向調節劑。通常，膽鹼性M2受體之促效劑係選自由貝膽鹼、卡巴膽鹼、美維庫銨(mivacurium)、匹鲁卡品以及琥珀醯膽鹼所組成之群組。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M3受體之一種或多種促效劑之步驟。膽鹼性M3受體之促效劑可為M3受體之正向正位調節劑。或者，促效劑之膽鹼性M3受體可為膽鹼性M3受體之部分促效劑。在另一個替代方案中，膽鹼性M3受體之促效劑可為膽鹼性M3受體之異位正向調節劑。通常，膽鹼性M3受體之促效劑係選自由西維美林、甲基膽鹼、匹鲁卡品以及琥珀醯膽鹼所組成之群組。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方 法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M4受體之一種或多種促效劑之步驟。膽鹼性M4受體之促效劑可為M4受體之正向正位調節劑。或者，膽鹼性M4受體之促效劑可為膽鹼性M4受體之部分促效劑。在另一個替代方案中，膽鹼性M4受體之促效劑可為膽鹼性M4受體之異位正向調節劑。
本發明之又另一個態樣為一種用於減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括其對有需要其之患者投藥膽鹼性M5受體之一種或多種促效劑之步驟。膽鹼性M5受體之促效劑可為M5受體之正向正位調節劑。或者，膽鹼性M5受體之促效劑可為膽鹼性M5受體之部分促效劑。在另一個替代方案中，膽鹼性M5受體之促效劑可為膽鹼性M5受體之異位正向調節劑。
在一個替代方案中，在一種包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑和治療有效量之一種或多種擬膽鹼作用劑以減少：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之症狀之步驟，以用於減少憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症之症狀之方法 中，當類膽鹼為膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑時，膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑係選自由M2促效劑、M3促效劑、M4促效劑以及M5促效劑所組成之群組。通常，在這替代方案中，M2促效劑、M3促效劑、M4促效劑或M5促效劑係選自由個別受體之正向正位調節劑、部分促效劑以及正向異位調節劑所組成之群組。
本發明之另一個態樣為一種用於減少選自憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之同時作為M1受體拮抗劑和M2、M3、M4或M5受體促效劑及/或菸鹼受體促效劑之藥物化合物之步驟。
本發明之又另一個態樣為一種減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方法，包括對其有需要之患者投藥治療有效量之膽鹼性M1受體之一種或多種反向促效劑和治療有效量之一種或多種擬膽鹼作用劑之步驟。
本發明之仍另一個態樣為一種減少選自由憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力源相關的異常；以及破壞性、衝動控制以及行為規範障礙症所組成群組之心理或行為異常之症狀之方 法，包括投藥治療有效量之膽鹼性毒蕈鹼的M1受體之拮抗劑與一種或多種下列者之步驟：(i)亞型NR2B之NMDA受體之負向正位調節劑；(ii)NR2B受體之負異位調節劑；(iii)NR2B受體之部分促效劑；(iv)NR2B受體之反向促效劑；(v)麩胺酸受體AMPA之正向正位調節劑(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸)；(vi)麩胺酸性AMPA受體之正向異位調節劑；(vii)促皮質素釋放因子(CRF)受體之負向正位調節劑；(viii)CRF受體之負向異位調節劑；(ix)CRF受體之部分促效劑；(x)CRF受體之反向促效劑；(xi)物質P受體亞型NK1之正向正位調節劑；(xii)選自由IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成之群組之細胞介素之受體之負向正位調節劑；(xiii)選自由IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成之群組之細胞介素之受體之負向正位調節劑；(xiv)選自由IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成之群組之細胞介素之受體部分促效劑；(xv)選自由IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成之群組之細胞介素之受體之反向促效劑； (xvi)消炎劑；(xvii)NK1受體之正向異位調節劑；(xviii)選自由μ、δ以及孤啡肽鴉片所組成之群組之受體之正向正位調節劑；(xix)選自由μ、δ以及孤啡肽鴉片所組成之群組之受體之正向異位調節劑；(xx)選自由血清素受體亞型5HT1A和5HT1B所組成之群組之血清素受體之正向正位調節劑；(xxi)選自由血清素受體亞型5HT1A和5HT1B所組成之群組之血清素受體之正向異位調節劑；(xxii)苯甲托品化合物或其類似物；(xxiii)二苯基哌啶化合物；(xxiv)選自由mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成之群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之負向正位調節劑；(xxv)選自由mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成之群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之負向異位調節劑；(xxvi)選自由mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成之群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之部分促效劑；(xxvii)選自由mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成之群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之反向促效劑； (xxviii)mGluR2和mGluR3之正向正位調節劑；(xxix)mGluR2和mGluR3之正向異位調節劑；(xxx)麩胺酸N-甲基-D-天冬胺酸酯(NMDA)受體之負向正位調節劑；(xxxi)NMDA受體之負異位調節劑；(xxxii)NMDA受體之部分促效劑；(xxxiii)NMDA受體之反向促效劑；(xxxiv)甘丙胺素受體亞型GalR2之正向正位調節劑；(xxxv)甘丙胺素受體亞型GalR2之正向異位調節劑；(xxxvi)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向正位調節劑；(xxxvii)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向異位調節劑；(xxxviii)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之部分促效劑；(xxxix)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之反向促效劑；(xl)增加蛋白質P11濃度之藥劑；(xli)血清素再吸收抑制劑；(xlii)去甲腎上腺素再吸收抑制劑；(xliii)血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑之組合； (xliv)多巴胺再吸收抑制劑；(xlv)三重之血清素、多巴胺以及去甲腎上腺素再吸收抑制劑；(xlvi)部分多巴胺促效劑；(xlvii)血清素受體亞型5-HT7之拮抗劑；以及(xlviii)NMDA受體之負向正位調節劑(例如，克他明或其異構物(+)克他明或(-)克他明)與氯化本索寧之組合物。
當方法包括投藥亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向正位調節劑、亞型α 2之去甲腎上腺素受體之異位調節劑、亞型α 2之去甲腎上腺素受體之部分促效劑、或亞型α 2之去甲腎上腺素受體之反向促效劑之步驟時，亞型α 2之腎上腺素受體通常為亞型α 2C之去甲腎上腺素受體。
在這方法中，M1拮抗劑可為M1受體之負向正位調節劑。或者，M1拮抗劑可為M1受體之負向異位調節劑。在另一個替代方案中，M1拮抗劑可為M1受體之反向促效劑。在又另一個替代方案中，M1拮抗劑可為M1受體之部分促效劑。
NR2B受體為N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體亞型2B，且描述於H.Monyer et al.,“Heteromeric NMDA Receptor：Molecular and Functional Distinction of Subtypes”,Science 256：1217-1221(1992)(其係以參考之方式併入本文)。由於麩胺酸作用於NR2B受體以提高乙醯膽鹼之濃度，預期阻斷NR2B受體會減少乙醯膽鹼釋放，以減少憂 鬱症。
麩胺酸受體AMPA為中介CNS中之快速突觸傳導之麩胺酸之非MNDA型離子通道型透膜受體，而且係描述於M.L.Mayer,“Glutamate Receptor Ion Channels”,Curr.Opin.Neurobiol.15：282-288(2005)(其係以參考方式併入本文)。申請人以東莨菪鹼之另一種作用為阻斷位於投射到皮質之基底前腦中之巨大細胞膽鹼性神經元上之M2/M4自體受體為理論。如此一來，東莨菪鹼增加這些膽鹼性神經元的激發率。由於已知這些膽鹼性神經元共釋放乙醯膽鹼和麩胺酸，申請人以由基底前腦膽鹼性神經元產生的麩胺酸釋放刺激皮質神經元上之AMPA受體以提高貢獻東莨菪鹼之快速和持久抗憂鬱效果之趨神經性和神經保護因子為理論。因此，本發明之一個態樣為將增加AMPA受體活性之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
CRF受體結合促皮質素釋放因子，而且可增大GABA中介之神經傳導和觸發細胞以可釋放增加壓力之激素；其係描述於K.Hollenstein et al.,“Structure of Class B GPCR Corticotropin-Releasing Factor Receptor 1”,Nature 499：538-543(2013)(其係以參考方式併入併入本文)。已知CRF會提高伏隔核中之乙醯膽鹼釋放。因此，本發明之另一個態樣為將減少CRF受體活性(以降低伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
消炎劑為發明所屬技術領域中已知者。通常，它們為具有消炎活性之類固醇或非類固醇消炎劑 (NSAID)。具有消炎活性之類固醇通常為糖皮質素，或具有糖皮質素活性之類固醇。此類固醇亦可具有某種程度之礦皮質素活性，但類固醇消炎藥物之消炎活性係與其糖皮質素活性緊密相關。已知消炎藥物會降低發炎細胞介素之濃度。由於已知發炎細胞介素會提高伏隔核中之乙醯膽鹼濃度，本發明之一個態樣為將投藥消炎藥物(以降低伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)與減少M1受體活性之劑一起投藥。類固醇消炎藥物之實例包含：(1)氫化皮質酮(包含酯類，諸如，乙酸氫化皮質酮、丁酸氫化皮質酮、環戊丙酸氫化皮質酮、氫化皮質酮磷酸鈉、氫化皮質酮琥珀酸鈉以及戊酸氫化皮質酮)；(2)皮質酮；(3)氯地米松(beclomethasone)(包含酯類，諸如，丙酸氯地米松、二丙酸氯地米松；(4)倍他米松(betamethasone)(包含酯類，諸如，二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉以及戊酸倍他米松)；(5)迪皮質醇(dexamethasone)(包含酯類，諸如，乙酸迪皮質醇和迪皮質醇磷酸鈉)；(6)潑尼松(prednisone)；(7)甲潑尼龍(甲基去氫皮質醇)(包含酯類，諸如，乙酸甲潑尼龍和甲潑尼龍琥珀酸鈉)；(8)安西諾隆(triamcinolone)(包含丙酮化合物衍生物，諸如，曲安縮松(triamcinolone acetonide)和己曲安奈德及其他衍生物，諸如，苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)以及酯，諸如，二乙酸安西諾隆)；(9)氟新龍(fluocinolone)(包含丙酮化合物衍生物，諸如，氟新龍丙酮化合物)；(10)氟氫可的松(fludrocortisone)(包含酯類，諸如，乙酸氟氫可的松)；(11)玻尿酸6-甲潑 尼龍酯；(12)利美索龍(rimexolone)；(13)地夫可特(deflazacort)、(14)去氫皮質醇(prednisolone)(包含酯類，諸如，法尼酸去氫皮質醇(prednisolone farnesylate)、乙酸去氫皮質醇、去氫皮質醇磷酸鈉、去氫皮質醇25-二胺基-乙酸酯以及丁乙酸去氫皮質醇(prednisolone tebutate))；(15)ORG6632(21-氯-9α-11β-羥基-16α,17α-二甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)；(16)21-乙醯氧孕烯醇酮；(17)安氯皮質醇(alclometasone)；(18)阿爾孕酮(algestone)；(19)安西奈德(amcinonide)；(20)柳酸偶氮磺胺吡啶(azulfidine)；(21)布地奈德(budesonide)；(22)氯潑尼松(chloroprednisone)；(23)氯倍他索(clobetasol)(包含酯類，諸如，clobetasol propionate)；(24)氯可托龍(clocortolone)(包含酯類，諸如，三甲基乙酸氯可托龍)；(25)氯潑尼醇(cloprednol)；(26)皮質固醇；(27)地索奈德(desonide)；(28)去氧米松(desoximetasone)；(29)去氧皮質固酮(包含酯類，諸如，乙酸去氧皮質固酮)；(30)二氟拉松(diflorasone)；(31)二氟潑尼酯(difluprednate)；(32)甘草次酸(enoxolone)；(33)氟惡米松(fluazacort)；(34)氟氯奈德(flucloronide)；(35)氟美松(flumethasone)；(36)氟尼縮松(flunisolide)；(37)氟可龍(fluocortolone)；(38)氟米龍(fluorometholone)；(39)氟潑尼定(fluprednidene)(包含酯類，諸如，乙酸氟潑尼定)；(40)氟潑尼松龍(fluprednisolone)；(41)氟替卡松(fluticasone)(包含酯類，諸如，丙酸氟替卡松)；(42)氟輕松醋酸酯(halcinonide)；(43)鹵倍他索(halo β sol)(包含酯類，諸如， 丙酸鹵倍他索)；(44)鹵米松(halometasone)；(45)氫可松氨酯(hydrocortamate)；(46)甲羥松(medrysone)；(47)甲潑尼松(meprednisone)；(48)莫米松(mometasone)(包含酯類，諸如，糠酸莫米松)；(49)帕拉米松(paramethasone)；(50)潑尼卡酯(prednicarbate)；(51)波尼松龍戊酸酯(prednival)；(52)波尼松龍戊酸酯(prednylidene)；(53)替可的松(tixocortol)；(54)氯倍他松(clo β sone)；(55)可的伐唑(cortivazol)；(56)二氟可龍(diflucortolone)；(57)氟新龍(包含丙酮化合物衍生物諸如氟新龍丙酮化合物)；(58)氟可丁(fluocortin)(包含酯類，諸如，氟可丁丁基)；(59)氟培龍(fluperolone)(包含酯類，諸如，乙酸氟培龍)；(60)福莫可他(formocortal)；(61)鹵潑尼松(halopredone)(包含酯類，諸如，乙酸鹵潑尼松)；(62)馬潑尼酮(mazipredone)；(63)6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；(64)6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-丙氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-側氧基-四氫呋喃-3S-基)酯；(65)羅氟奈德(rofleponide)；(66)環索奈德(ciclesonide)；(67)布替可特(butixocort)(包含酯類，諸如，丙酸布替可特)；(68)RPR-106541(20R-16α,17α-[亞丁基雙(氧基)]-6α,9α-二氟-11β-羥基-17β-(甲硫基)雄甾-4-烯-3-酮)；(69)ST-126(9-氟-11β,17,21-三羥基-16α-甲基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮21-環己烷羧酸酯環丙烷羧酸酯)；(70)氟氫缩松；(71)9α-氟-11β,17α-二羥基-21- 甲氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(72)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-甲氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(73)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(74)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-(2-羥基乙氧基)-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(75)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-(甲硫基甲氧基)-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(76)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-(甲氧基)甲氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(77)9α-氟-11β,17α-二羥基-△20-乙氧基-21-乙氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(78)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-乙氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(79)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-烯丙氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(80)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-環丙基甲氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(81)9α-氟-11β,17α-二羥基-21-烯丙基-21-烯丙氧基-16α-甲基-1,4-二烯-3,20-二酮；(82)9α-氟-11β,17α-羥基-21-異丙氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；(83)9α-氟-11β-丙氧基-17α-羥基-21-甲氧基-16α-甲基孕甾-3,20-二酮；以及(84)9α-氟-11β-17α-二乙醯氧基-21-甲氧基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；以及、丙酮化合物、苯曲安奈德(benetonides)、呋曲安奈德(furetonides)、鹽類、溶劑合物、類似物、同源物、生物電子等排體、水解產物、代謝物、前驅物、其前藥。非類固醇消炎藥物(NSAID)之實例包含：(1)A183827；(2)ABT963((2-(3,4-二 氟-苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-丁氧基)-5-(4-甲磺醯基-苯基)-2H-嗒-3-酮)；(3)醋氯芬酸(aceclofenac)；(4)阿西美辛(acemetacin)；(5)乙醯胺酚(acetaminophen)；(6)乙醯基水楊酸；(7)ACP(4-[雙(乙醯基氧基)甲基]-1,2-苯二酚二乙酸酯)；(8)阿克他利(actarit)(4-(乙醯基胺基)苯基乙酸)；(9)AHR10037(2-胺基-3-(4-氯苯甲醯基)苯乙醯胺)；(10)AHR15010(胺磺酸之1-[(2-甲氧基苯氧基)甲基-1,2-乙二基酯)(11)阿氯芬酸(alclofenac)；(12)阿明洛芬(alminoprofen)；(13)氨芬酸(amfenac)；(14)安吡昔康(ampiroxicam)(15)呱氨托美丁(amtolmetin guacil)；(16)阿扎丙宗(apazone)；(17)阿拉洛芬(araprofen)；(18)阿拉洛芬(atliprofen)甲酯；(19)AU8001(4'-乙醯胺基苯基-2-(5'-4-甲苯基-1'-甲基吡咯)乙酸酯)；(20)阿扎丙酮(azapropazone)；(21)苄達酸(bendazac)；(22)苯惡洛芬(benoxaprofen)；(23)苄達明(苯并ydamine)；(24)苄達明氟芬那酸酯(benzydamine flufenamate)；(25)柏莫洛芬(bermoprofen)；(26)苄哌立隆(benzopiperylon)；(27)BF388(1-(3,5-二第三丁基-4-羥基苯基)咯啶-2-酮)；(28)BF389(二氫-4-[[3,5-雙(1,1-二甲基)-4-羥基苯基]亞甲基]-2-甲基-2H-1,2--3(4H)-酮)；(29)BIRL790(6-氯-4-[(1-甲基乙基)磺醯基]-2-(苯基甲基)-1,3(2H,4H)-異喹啉二酮)；(30)BMS347070((Z)-3-(1-(4-溴苯基)-1-(4-甲基磺醯基苯基)亞甲基)-二氫呋喃-2-酮，其係一種COX-2抑制劑)；(31)溴芬酸(bromfenac)；(32)布氯酸；(33)布馬地宗 (bumadizone)；(34)布替布芬(butibufen)；(35)BW4C((N-(3-苯氧基-苯基-2-丙烯基)乙羥胺酸)；(36)BW755C((3-胺基-1-[間(三氟甲基)苯基]-2-吡唑啉)；(37)C53；(38)C73；(39)C85；(40)卡洛芬(carprofen)；(41)CBS1108(2-乙醯基噻吩-2-噻唑基腺)；(42)希樂葆(celecoxib)；(43)CGS25997((2S)-(-)-2-[[N-(胺基羰基)-N-羥基胺基]甲基-7-氟二苯基-1,4-苯并二烷)；(44)CHF2003；(45)氯聯苯基；(46)三水陽酸膽鹼鎂；(47)CHX108(a脂加氧酶/環加氧酶抑制劑)；(48)CI959(5-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)-N-1H-四唑-5-基-苯并[9b]噻吩-2-甲醯胺鈉鹽)；(49)西咪昔布(cimicoxib)；(50)桂美辛(cinmetacin)；(51)辛諾昔康(cinnoxicam)；(52)環氯茚酸(clidanac)；(53)氯非宗(clofezone)；(54)氯尼辛(clonixin)；(55)氯吡酸(clopirac)；(56)CLX1205；(57)COX-2抑制劑；(58)CP331(1-(對氯苯甲醯基)5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基-乙酸N-(3-[3-(哌啶基-甲基)苯氧基]丙基)-胺甲醯基-甲硫基]乙酯)；(59)CS502(一種COX-2抑制劑)；(60)CS706(2-(4-乙二苯基)-4-甲基-1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-吡咯)；(61)D1367(一種COX-2抑制劑)；(62)達布非隆(darbufelone)；(63)地拉考昔(deracoxib)；(64)右布洛芬(dexibuprofen)；(65)右布洛芬離胺酸；(66)右酮洛芬(ketoprofen)；(67)DFP；(68)DFU((5,5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基磺醯基)苯基-2(5H)-呋喃酮)；(69)雙氯芬酸(diclofenac)鈉；(70)雙氯芬酸鉀；(71)雙氟尼酸(diflunisal)；(72)DP155(1-硬脂醯基和1-軟脂醯基 -2-{4-[1-(對氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙醯胺基]己醯基}-sn-甘油-3-膽鹼磷脂之混合物)；(73)DRF4367(2-羥基甲基-4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-三氟甲基-1H-1-吡唑基)-1-苯磺胺醯)；(74)屈惡昔康(droxicam)；(75)E5110(N-甲氧基-3-(3,5-二第三丁基-4-羥基苯亞甲基咯啶-2-酮)；(76)E6080(4-[[(6-羥基-4,4-7-三甲基-2-苯并噻唑基)胺基]甲基]苯磺胺醯單鹽酸鹽)；(77)E6087(4-(5-(2,4-二氟苯基)-4,5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺胺醯)；(78)依爾替酸(eltenac)；(79)因法來酸(enfenamic acid)；(80)依匹唑(epirizole)；(81)ER34122(5-[1-[1,5-雙(4-甲氧基苯基)吡唑-3-基]-1,1-二甲氧基甲基]-2-氯苯甲醯胺)；(82)艾氟洛芬(esflurbirpofen)；(83)乙水楊胺(ethenzamide)；(84)依托度酸(etodolac)；(85)依托非那酯(etofenamate)；(86)依托昔布(etoricoxib)；(87)F025；(88)FCE20696((6H-二苯并[b,d]哌喃-6-羧酸2-(二甲基胺基)乙基酯鹽酸鹽)；(89)非必拉克(felbinac)；(90)非必拉克乙酯；(91)芬布芬(fenbufen)；(92)芬氯酸(fenclofenac)；(93)芬克洛酸(fenclozic acid)；(94)芬克洛(fenclozine)；(95)芬度柳(fendosal)；(96)非諾洛芬(fenoprofen)；(97)芬替酸(fentiazac)；(98)非普地醇(fepradinol)(α-[[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)胺基]甲基]苯甲醇)；(99)非普拉宗(feprazone)；(100)非來那朵(filenadol)；(101)非洛芬(flobufen)；(102)氟非寧(florifenine)；(103)氟舒胺(flosulide)；(104)甲磺酸氟必青(flubichin)；(105)氟芬那酸(flufenamic acid)；(106)氟苯 柳(flufenisal)；(107)氟胺烟酸(flunixin)；(108)氟諾洛芬(flunoxaprofen)；(109)氟比洛芬(fluprofen)；(110)氟丙喹宗(fluproquazone)；(111)氟苯布洛芬(flurbiprofen)；(112)FPL62064(N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺)；(113)FR111142(4,5-二羥基-2-己烯酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環氧乙基]-1-氧雜螺旋[2.5]辛-6-基酯)；(114)FR122047(1-[[4,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基]羰基]-4-甲基哌鹽酸鹽；一種COX-1抑制劑)；(115)FR123826(一種COX-2抑制劑)；(116)FR140423(3-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基亞磺醯基)苯基]吡唑；一種COX-2抑制劑)；(117)FR188582(3-氯-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑；一種COX-2抑制劑)；(118)FS205397(一種止痛劑)；(119)呋羅芬酸(furofenac)；(120)GR80907；(121)GR129574A((R)-N[1-羧基-3-(1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H苯并[f]異吲哚-2-基)丙基]-L-白胺醯基-N-甲基-L-苯丙胺醯胺)；(122)GR253035(一種COX-2抑制劑)；(123)GW406381(一種COX-2抑制劑)；(124)HAI105；(125)HAI106；(126)HCT2035(NO-酮洛芬(ketoprofen)或托布洛芬(toprofen))；(127)HGP12；(128)HN3392；(129)HP977(3-(6,11-二氫-11-側氧基二苯并(b,e)庚因-2-基)-N-羥基-N-甲基丙醯胺)；(130)HX0835；(131)HYAL AT2101(透明質酸和3%雙氯芬酸之局部膠體)；(132)異丁芬酸(ibufenac)；(133)布洛芬(ibuprofen)；(134)異丁普生-β-環糊精；(135)艾考度林(icodulinum)；(136)IDEA070(a COX-1,COX-2、脂加氧酶 抑制劑)；(137)艾拉莫德(iguratimod)；(138)艾瑞昔(imrecoxib)；(139)吲哚美辛(indomethacin)；(140)吲哚洛芬(indoprofen)；(141)IP751(阿佳酸(ajulemic acid))；(142)IRA378((S)-8-氯-1,2,3,4-四氫-2-(三氟甲基)-6-喹啉乙酸)；(143)三苯唑酸(isofezolac)；(144)伊索克酸(isoxepac)；(145)伊索昔康(isoxicam)；(146)IX207887(10-甲氧基-4H-苯并[4,5]環庚(1,2-b)噻吩-4-亞基)乙酸)；(147)KC764(2-甲基-3-(1,4,5,6-四氫菸鹼醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶)；(148)酮洛芬；(149)酮洛酸(ketorolac)；(150)L652343(3-羥基-5-三氟甲基-N-[2-(2-噻吩基)-2-苯基-乙烯基]-苯并(B)噻吩-2-甲醯胺)；(151)L745337(5-甲烷磺醯胺基-6-(2,4-二氟硫苯基)-1-二氫茚酮)；(152)L748731(一種COX-2抑制劑)；(153)L752860(5,5-二甲基-4-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-(3-氟苯基)-5H-呋喃-2-酮)；(154)L651392(4-溴-2,7-二甲氧基-3H-啡噻嗪-3-酮)；(155)L663536(3-[3-丁基磺醯基-1-[(4-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；(156)L761066(一種COX-2抑制劑)；(157)L768277(經取代之5,6-二芳基唑并[3,2-b][1,2,4]三唑；一種COX-2抑制劑)；(158)L776967；(159)L783003；(160)L784520；(161)L791456(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺醯基苯基)吡啶，一種COX-2抑制劑)；(162)L804600(2-苯甲基-4-異丙氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]嗒-3(2H)-酮)；(163)L818571(2-(環丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]嗒-3(2H)-酮)；(164)LAS33815(4-(2,3-二氫-2-側氧基-3-苯基-4-唑 基)-苯磺胺醯)；(165)LAS34475(一種COX-2抑制劑)；(166)利克非隆(licofelone)；(167)LM4108(([1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-苯乙基-乙醯胺或吲哚美辛苯乙基醯胺)；(168)氯布洛芬(lobuprofen)；(169)氯諾昔康(lornoxicam)；(170)氯那唑酸(lonazolac)；(171)洛索洛芬(loxaprofen)；(172)羅馬瑞昔布(lumaricoxib)；(173)LY221608(5-[[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-3-(二甲基胺基)-4-噻唑烷酮)；(174)LY269415(5-[[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-3-(甲基胺基)-4-噻唑烷酮)；(175)馬布洛芬(mabuprofen)；(176)甲氯滅酸(meclofenamic acid)；(177)甲氯滅酸鈉；(178)甲芬那酸(mefenamic acid)；(179)美洛昔康(meloxicam)；(180)巰基乙胍；(181)玫沙克羅松(中卟啉)；(182)中紫質；(183)布洛芬愈創木酚酯(metoxibutropate)；(184)咪洛芬(miroprofen)；(185)布他酮(mofebutazone)；(186)莫苯唑酸(mofezolac)；(187)嗎拉宗(morazone)；(188)MX1094(一種那普洛先(naproxen)之前藥)；(189)萘丁美酮(nabumetone)；(190)那普洛先鈉；(191)那普洛先鈉/甲氧氯普胺(metoclopramide)；(192)NCX1101(與傳統藥物接枝之一氧化氮供體)；(193)NCX284(NO-雙氯芬酸)；(194)NCX285(NO-雙氯芬酸)；(195)NCX4016；(196)NCX4215；(197)NCX530(吲哚美辛之一種一氧化氮釋放衍生物，1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-1H-吲哚-3-乙酸3-(硝氧基甲基)苯基酯))；(198)奈帕酚胺(nepafanac)；(199)尼氟滅酸 (niflumic acid)；(200)尼美舒利(nimesulide)；(201)一氧化氮以為主之NSAID(NitroMed,Lexington,MA)；(202)尼挫芬鈉(nitrofenac)；(203)硝氟苯布洛芬；(204)硝那普洛先；(205)NS398(N-[2-環己基氧基-4-硝苯基]甲烷磺胺醯)；(206)神羅勒油；(207)奧沙拉秦(olsalazine)；(208)ONO3144(2-胺基-4-第三丁基-6-丙醯基苯酚)；(209)奧帕諾辛(orpanoxin)；(210)奧沙西羅(oxaceprol)；(211)奧沙普秦(oxaprozin)；(212)羥吲達酸(ox二氫茚ac)；(213)歐斯平拿(oxpinac)；(214)可待因酮(oxycodone)/異丁洛芬(ibuprofen)；(215)羥基保泰松(oxyphenbutazone)；(216)P10294(3-(6,11-二氫二苯并[b,e]庚因-2-基)-N-羥基-N-甲基丙醯胺)；(217)P54(以植物化學為主之選擇性COX-2抑制劑)；(218)P8892(一種環加氧酶/脂加氧酶抑制劑)；(219)帕米格雷(pamicogrel)；(220)帕西他沙(parcetasal)；(221)帕瑞昔布(parecoxib)；(222)帕沙米特(parsalmide)；(223)PD138387((Z)-5-(3,5-二第三丁基-4-羥基苯甲亞基)-2-(甲氧基胺基)噻唑-4(5H)-酮，一種COX-2抑制劑)；(224)PD145246；(225)PD164387(2,6-二第三丁基-4-[5-(乙基磺醯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯酚)；(226)培比洛芬(pelubiprofen)；(227)美多勒克(pemedolac)；(228)保泰松(phenylbutazone)；(229)吡拉唑酸(pirazolac)；(230)吡羅昔康(piroxicam)；(231)吡羅昔康β-環糊精；(232)三甲基乙酸吡羅昔康；(233)吡洛芬(pirprofen)；(234)普拉洛芬(pranoprofen)；(235)普林米特(prinomide)(具有2-胺基-2- (羥基甲基)-1,3-丙二醇之α-氰基-1-甲基-b-側氧基吡咯-2-丙醯胺苯)；(236)丙谷美辛(proglumetacin)；(237)白藜蘆醇(resveratrol)；(238)R-酮洛芬；(239)R-酮洛酸；(240)Ro323555(β-(環戊基甲基)-N-羥基-γ-側氧基-α[(3,4,4-三甲基-2,5-二側氧基-1-咪唑啶基)甲基]-1-哌啶丁醯胺)；(241)羅非昔布(rofecoxib)；(242)RP54745(4-氯-5-(3,4-二氫-1-甲基-2(1H)-異喹啉基)-3H-1,2-二硫醇-3-酮)；(243)RP66364(2,4,5-(3-苯基丙基)-2-噻吩基丁氧基乙酸；一種LTB4拮抗劑)；(244)RU43526(一種4-羥基-3-喹啉甲醯胺)；(245)RU46057(2-[1-雙(1-側氧基丙氧基乙基]-4-羥基-N-2-噻唑基-8-(三氟甲基)-3-喹啉甲醯胺)；(246)RU54808；(247)RWJ63556(N-[5-(4-氟苯氧基)噻吩-2-基]甲烷磺胺醯；一種雙重COX-2選擇性/5-脂加氧酶抑制劑)；(248)S19812(N-羥基-N-甲基-4-(2,3-雙-(4-甲氧基苯基)-噻吩-5-基)丁醯胺，一種環加氧酶和脂加氧酶之雙重抑制劑)；(249)S33516；(250)柳苷；(251)水楊醯胺；(252)柳基水楊酸；(253)沙替格雷(satigrel)；(254)SC236(((E)-(5)-(3,5-二第三丁基-4-羥基苯甲亞基)-2-乙基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物，亦已知為S2474)；(255)SC57666(一種選擇性COX-2抑制劑)；(256)SC58125(5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，一種選擇性COX-2抑制劑)；(257)SC58451(一種選擇性COX-2抑制劑)；(258)SD8381(COX-2抑制劑)；(259)司普立糖(3-鄰庚基-1,2-鄰(1-甲基乙亞基)-α-D-葡萄呋喃糖)；(260)SFPP；(261)SKF105809 (((2-4-甲基磺醯基苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫-[5H]-吡咯并[1,2-a]咪唑)；(262)SKF86002(6-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5-(4-吡啶基)咪唑并[2,1-b]噻唑二鹽酸鹽，一種p38 MAP激酶之抑制劑)；(263)水楊酸鈉；(264)舒多昔康(sudoxicam)；(265)柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；(266)舒林酸(sulindac)；(267)舒洛芬(suprofen)；(268)SVT2016(5(R)-硫磺胺醯-3-(2H)-苯并呋喃酮)；(269)T3788(1-(4-胺基苯基)-1-乙酮)；(270)TA60(2-[4-(3-甲基-2-丁烯基)苯基]丙酸)；(271)他美達新(talmetacin)；(272)氟烟酞酯(talniflumate)；(273)他唑非隆(tazofelone)；(274)特丁非隆(tebufelone)；(275)替尼達普(tenidap)；(276)替诺昔康(tenoxicam)；(277)替泊沙林(tepoxalin)；(278)噻洛芬酸(tiaprofenic acid)；(279)噻拉米特(tiaramide)；(280)提馬扣西比(tilmacoxib)；(281)替洛芬阿酯(tilnoprofen arbamel)；(282)替諾立定(tinoridine)；(283)硫平酸(tiopinac)；(284)硫惡洛芬(tioxaprofen)；(285)托滅酸(tolfenamic acid)；(286)托耳米丁(tolmetin)；(287)三氟柳(triflusal)；(288)挫沛辛(tropesin)；(289)TY10222(乙二酸3-(((2-氯(1,1-聯苯)-4-基)甲氧基)甲基)-吡啶酯)；(290)TY10246；(291)TY10474；(292)UR8962(4-[4-(甲基磺醯基)苯基]-3-[6-(1-咯啶基)吡啶-3-基]呋喃-2(5H)-酮)；(293)U91502([3-(1,6-二氫-1-甲基-6-側氧基-4-苯基-2-嘧啶基)丙亞基]雙膦酸四乙基酯)；(294)熊果酸；(295)伐地考昔(valdecoxib)；(296)WAY120739(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氫 -6-(2-喹啉基甲氧基)哌喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸；一種5-脂加氧酶和環加氧酶之雙重抑制劑)；(297)WY28342；(298)WY41770((5H-二苯并[a,d]環庚烯-5-亞基)乙酸)；(299)WY46135(N-[[(5-氯-2-苯并噻唑基)硫基]苯基乙醯基]-L-半胱胺酸)；(300)希莫洛芬(ximoprofen)；(301)YS134；(302)扎托洛芬(zaltoprofen)；(303)ZD2138(6-[[3-氟-5-(四氫-4-甲氧基-2H-哌喃-4-基)苯氧基]甲基]-1-甲基-2(1H)喹啉酮)；(304)齊多美辛(zidometacin)；(305)佐美酸(zomepirac)；(306)AA961；(307)醋氨沙洛(acetaminosalol)；(308)AD1590(2-(8-甲基-10,11-二氫-11-側氧基二苯并[b,f]庚因-2-基)丙酸)；(309)AFP802；(310)阿洛普令(aloxiprin)；(311)氨芬酸鈉；(312)氨丙吡酮(aminopropylon)；(313)胺基吡啉；(314)阿莫西普林(amoxiprin)；(315)阿尼羅酸(anirolac)；(316)阿尼扎芬(anitrazafen)；(317)安拉非寧(antrafenine)；(318)2-芳基丙酸類；(319)薁磺酸鈉；(320)黃芩素；(321)苄達離胺酸；(322)扑炎痛(benorylate)；(323)聯苯基司匹靈(2'-乙醯氧基-聯苯基-2-羧酸)；(324)BPPC；(325)溴芬酸鈉；(326)溴哌莫(broperamole)；(327)丁苯羥酸(bufexamac)；(328)丁苯唑酸(bufezolac)；(329)BW540C；(330)咖啡酸；(331)乙醯基水楊酸鈣；(332)屈諾因(Chinoin)127；(333)膽鹼水楊酸鹽；(334)環洛芬(cicloprofen)；(335)辛可芬(cinchophen)；(336)辛噴他宗(cintazone)；(337)西潘茶鹼(cipamfylline)；(338)氯丁扎利(clobuzarit)；(339)氯美辛 (clometacin)；(340)氯尼塞利(clonixeril)(2,3-二羥基丙基2-(3-氯-鄰甲苯胺基)菸酸酯)；(341)氯克西酯(cloximate)；(342)CN100(2-(10,11-二氫-10-側氧基-二苯并[b,f]二苯并硫雜七環(thienpin)-2-基)丙酸)；(343)4-(4-環己基-2-甲基唑-5-基)-2-氟苯磺胺醯；(344)環加氧酶-1抑制劑；(345)地美辛(delmetacin)(UR2310或1-苯甲醯基-2-甲基吲哚-3-乙酸)；(346)右吲哚洛芬(dexindoprofen)；(347)二芳基-5-含氧-2-(5H)-呋喃酮；(348)2,4-二氯苯惡洛芬；(349)聯苯吡胺(difenpiramide)；(350)二氟米酮鈉(diflumidone sodium)；(351)2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺醯基)苯基]-2-環戊烯-1-酮)；(352)地弗他酮(diftalone)；(353)二甲基異丙基薁；(354)5,5-二甲基-3-異丙氧基-4-(4’-甲基磺醯基苯基)-2(5H)-呋喃酮；(355)二甲亞碸；(356)DKA9(4’-氯-5-甲氧基-3-聯苯基乙酸)；(357)DUP697(一種選擇性COX-2抑制劑)；(358)EB382；(359)花生油酸；(360)依莫法宗(emorfazone)；(361)依諾利康(enolicam)；(362)水楊酸乙二醇酯；(363)F1044(5-[5-(4-氯苯基-2-呋喃基)]二氫-2(3H)-呋喃酮)；(364)芬那酸類(fenamates)；(365)非那莫(fenamole)；(366)苯布洛芬(fenbuprofen)；(367)苯克洛酸(fenclorac)；(368)芬氟咪唑(fenflumizole)；(369)非諾洛芬鈣；(370)夫洛非寧(floctafenine)；(371)尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)；(372)氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)；(373)磷柳酸(fosfosal)；(374)呋洛芬(furcloprofen)；(375)格拉非寧(glafenine)；(376)葡美辛 (glucametacin)；(377)GP53633(2-第三丁基-4(5)-苯基-5(4)-(3-吡啶基)-咪唑)；(378)5(S)-HETE；(379)5-HETE內酯；(380)布洛芬鋁；(381)布洛芬吡啶甲醇(piconol)；(382)異丁普生；(383)水楊酸咪唑；(384)法呢吲哚美辛(indometacin farnesil)；(385)吲哚美辛 鈉三水合物；(386)吲哚克索(indoxole)(2,3-雙-(對甲氧基苯酚)-吲哚)；(387)吲四唑(intrazole)；(388)ITC1(異硫氰酸2-甲氧基乙酯)；(389)ITF182(咪唑2-羥基苯甲酸酯)；(390)JTE522(4-(4-環己基-2甲基唑-5-基)-2-氟苯磺醯胺)；(391)KB1043(2-(5-乙基吡啶-2-基)苯并咪唑)；(392)KC8973(4-丁基-2’-氟二苯甲酮)；(393)丁酮唑酮(酮保泰松(kebuzone))；(394)酮洛酸氨丁三醇；(395)KME4；(396)LA2851(2-4-二胺基-7-甲基-吡唑并(1,5-a)1,3,5-三)；(397)5-脂加氧酶抑制劑；(398)洛非咪唑(lofemizole)；(399)氯那唑酸鈣；(400)洛替法唑(lotifazole)；(401)離胺酸乙醯基水楊酸酯；(402)離胺酸氯尼辛；(403)LU20884(β-甲基[1,1’-聯苯基]-4-丙腈)；(404)M7074(6-氯-4-氧基亞胺基-1-苯基-1,2,3,4-四氫喹啉)；(405)水楊酸鎂；(406)甲芬那酸鋁；(407)美沙拉明(mesalamine)；(408)安乃近鈉(metamizole sodium)；(409)美他扎咪(metazamide)；(410)甲酸(metiazinic acid)；(411)6-甲氧基-2-萘基乙酸；(412)MG18311(4-((3-羥基-1H-吲唑-1-基)苯基)乙酸)；(413)混合之PDE3/PDE4抑制劑；(414)馬尼氟酯(morniflumate)(2-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}菸酸2-嗎啉-4-基乙酯)；(415)水楊酸嗎啉；(416)MR714(2-(4- (2’,4’-二氟苯基)-苯氧基)丙酸)；(417)MR897(3-甲基-3-(4-乙醯基胺基苯氧基)-2,4-二氧雜苯并環己酮-1)；(418)N-乙醯基-5-胺基水楊酸；(419)水楊酸1-萘酯；(420)N-[2-(環己基氧基)-4-硝苯基]甲烷磺胺醯；(421)新辛可芬(neocinchophen)；(422)尼克吲哚(nictindole)；(423)尼芬那宗(nifenazone)(N-(1,5-二甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)菸鹼醯胺)；(424)2-乙醯氧基苯甲酸2-(2-硝醯基)-丁酯；(425)2-乙醯氧基苯甲酸2-(2-硝醯基)苯酯；(426)NO164(一種磷酸苯酯衍生物，其係列腺素E2之為部分選擇性拮抗劑of前)；(427)NPPB(5-硝-2(3-苯基)丙基胺基-苯甲酸)；(428)N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-桂皮醯基氧基-2H-1,2-苯并噻-3-甲醯胺1,1-二氧化物；(429)o-(乙醯二苯基)庚-2-炔基硫化物(APHS)；(430)奧沙拉秦奧沙西羅；(431)奧沙拉秦鈉；(432)奧沙美辛(oxametacin)；(433)奥沙帕多(oxapadol)；(434)氧昔康(oxicams)；(435)氧芬沙特酮(oxyphenthatrazone)；(436)帕拉尼林(paranylene)；(437)沛洛西索(peroxisal)；(438)檸檬酸沛洛西索；(439)非那宗(phenazone)；(440)菲尼酮(phenidone)；(441)O-乙醯基水楊酸苯酯；(442)哌福肟(pifoxime)；(443)吡酮洛芬(piketoprofen)；(444)匹美諾芬(pimeprofen)；(445)皮迫芬(piprofen)；(446)桂皮酸吡羅昔康；(447)馬來酸丙谷美辛；(448)異丙安替比林(propyphenazone)；(449)普羅喹宗(proquazone)；(450)丙替酸(protizinic acid)；(451)QZ16(2-高哌啶子基甲基-3-(鄰甲苯基)-4-(3H)-6-碘喹唑酮)；(452) R830；(453)丙烯醯基乙酸之R-鏡像異構物；(454)芳基丙酸類之R-鏡像異構物；(455)噻甲醯胺之R-鏡像異構物；(456)RS2131；(457)RS57067(一種COX-2抑制劑)；(458)RU16029(4-(2-甲基-3-(4-氯苯甲醯基)苯基)丁酸)；(459)水楊醯胺O-乙酸；(460)SC560(5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；一種環加氧酶抑制劑)；(461)SCR152；(462)絲美辛(sermetacin)(N-[[1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙醯基]-L-絲胺酸)；(463)水楊酸鈉乙醯酯；(464)硫水楊酸鈉；(465)舒林酸硫化物((Z)-5-氟-2-甲基-1-[對(甲硫基)苯甲亞基]茚-3-乙酸)；(466)舒西部他松(suxibutazone)；(467)T614(3-甲醯基胺基-7-甲基磺醯基胺基-6-苯氧基-4H-1-苯并哌喃-4-酮)；(468)TAI901(4-苯甲醯基-1-二氫茚羧酸)；(469)替昔康(tesicam)；(470)四氫達明(tetrydamine)；(471)凝血脂素抑制劑；(472)替氟咪唑(tiflamizole)；(473)替美加定(timegadine)；(474)替諾立定鹽酸鹽；(475)托莫西波(tomoxiprol)；(476)三乙醇胺水楊酸酯；(477)三氟米酯(triflumidate)；(478)三甲保泰松(trimethazone)；(479)TVX960(3'-羥基-2-[N-甲基-N-(1,1-二甲基-2-苯乙基)胺基]苯乙酮)；(480)TVX2706(3-乙基-1-(3-硝苯基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮)；(481)TZI615(6,11-二氫-5-甲基-11-側氧基-5H-二苯并[b,e]氮呯-2-乙酸)；(482)U60257(吡前列素(piriprost)鉀鹽)；(483)烏芬那酯(ufenamate)；(484)萬達洛芬(vedaprofen)；(485)WY23205(3[4,5-二對氯苯基唑-2- 基]丙酸)；(486)聯苯丁酸(xenbucin)；以及(487)齊留通(zileuton)；以及其鹽類、溶劑合物、類似物、同源物、生物電子等排體、水解產物、代謝物、前驅物以及前藥。其他適合的類固醇和NSAID為發明所屬技術領域中已知者。
NK1受體為耦合G-蛋白質之受體之家族1(類視紫質)之成員，並且與Gaq蛋白質結合；其係於H.Satake et al.,“Overview of the Primary Structure,Tissue-Distribution,and Functions of Tachykinins and Their Receptors,”Curr.Drug Targets 7：963-974(2006)中所述。物質P刺激NK1受體。由於已知物質P會降低伏隔核中之乙醯膽鹼釋放，本發明之一個態樣涉及將加強NK1受體活性(以降低伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
μ、δ以及孤啡肽類鴉片受體係描述於A.Janecka et al.,“Opioid Receptors and Their Ligands,”Curr.Top.Med.Chem.4：1-17(2004)(其係以參考方式併入本文)。已知鴉片會降低伏隔核中之乙醯膽鹼釋放。因此，本發明之另一個態樣涉及將加強μ、δ以及孤啡肽鴉片受體活性(以降低伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
血清素受體亞型5HT1A和5HT1B為耦合G-蛋白質之受體和多重穿過膜蛋白質。申請人已顯示在5HT1受體作用之血清素降低伏隔核中之乙醯膽鹼釋放。因此，本發明之一個態樣涉及將增加5HT1A和5HT1B受體活性 (以降低和安定伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
苯甲托品化合物包含，但不限於，抗膽鹼性化合物(3-內向)-3-(二苯基甲氧基)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。
代謝型麩胺酸受體為通過間接代謝型過程過程而為有活性之麩胺酸受體。申請人以東莨菪鹼之另一種作用為阻斷位於投射到皮質之基底前腦中之巨大細胞膽鹼性神經元上之M2/M4自體受體為理論。如此一來，東莨菪鹼增加這些膽鹼性神經元的激發率。由於已知這些膽鹼性神經元共釋放乙醯膽鹼和麩胺酸，申請人以基底前腦膽鹼性神經元產生的麩胺酸釋放刺激皮質神經元上之代謝型受體(尤其是mGluR2/3)上，以提高貢獻東莨菪鹼之快速和持久抗憂鬱效果之趨神經性和神經保護因子為理論。因此，本發明之一個態樣為將增加mGluR2/3受體活性(以恢復皮質中之突觸新生和突觸可塑性)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
NMDA受體為需要麩胺酸和D-絲胺酸或甘胺酸兩種配位體共活化之離子通道型麩胺酸受體；其係描述於R.Dingledine et al.,“The Glutamate Receptor on Ion Channels,”Pharmacol.Rev.51：7-61(1999)(其係以參考方式併入本文)。麩胺酸刺激伏隔核中之膽鹼性中間神經元。因此，本發明之一個態樣為將減少麩胺酸NMDA受體(以降低伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)之劑與減少M1受體活 性之劑一起投藥。
甘丙胺素受體亞型GalR2為甘丙胺素之耦合G-蛋白質之受體；其主要信號傳遞機制係通過磷脂酶C/蛋白質激酶C途徑。其係描述於B.Borowsky et al.,“Cloning and Characterization of the Human Galanin GALR2 Receptor,”Peptides 19：1771-1781(1999)(其係以參考方式併入本文)。已知甘丙胺素會減少伏隔核中之乙醯膽鹼釋放。因此，本發明之另一個態樣為將增加GalR2受體(以降低伏隔核中之乙醯膽鹼之基礎濃度)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
亞型α 2之去甲腎上腺素受體為耦合G-蛋白質之受體之突觸前受體。已知α 2受體(尤其是α 2c)會減少憂鬱症之患者之自殺。申請人以α 2受體拮抗劑將與M1受體拮抗劑協同性地作用以減少憂鬱症狀為理論。因此，本發明之一個態樣為將減少α 2受體活性之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
蛋白質P11為蛋白質之S100家族之成員，而且與神經傳導物之運輸聯結；其係描述於U.Rescher & V.Gerke,“S100A10/p11：Family,Friends and Functions,”Pflugers Arch.455：575-582(2008)(其係以參考方式併入)。於動物模式之憂鬱症中，選擇性地減少在伏隔核中之膽鹼性中間神經元中之P11之濃度。因此，本發明之另一個態樣將增加P11之濃度(以安定伏隔核中之膽鹼性中間神經元)之劑與減少M1受體活性之劑一起投藥。
血清素再吸收抑制劑包含，但不限於，芳基咯啶化合物、苯基哌化合物、苯甲基哌啶化合物、哌啶化合物、三環γ-咔啉、度洛西汀化合物、吡并喹啉化合物、吡啶并吲哚化合物、哌啶吲哚化合物、米那普論、西酞普蘭、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、諾氟西汀(norfluoxetine)、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、艾司西酞普蘭、d,l-芬氟拉明(fenfluramine)、非莫西汀、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度琉平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、達泊西汀、奈法唑酮(nefazodone)、西克拉明(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)、米氮平、氟西汀、氟伏沙明、吲達平、茚洛(indeloxazine)、帕羅西汀、舍曲林、西布曲明、齊美定(zimeldine)、曲唑酮鹽酸鹽、右芬氟拉明、美國專利第6,365,633號、PCT專利應用刊物第WO 01/27060號以及PCT專利應用公開第WO 01/162341號中揭露之化合物，包含(+)-N-[1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺、(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基-3-甲基丁基}-N-甲基胺、(+)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基胺、(-)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基胺、(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺以及(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺。申請人已論證選擇性血清素再吸收抑制劑氟西汀會降低伏隔核中之乙醯膽鹼濃度。因此，本發明之又另一個態樣涉及將阻斷神經元及/或神經膠細胞中之血清素再吸收(以提高血清素之濃度和降低乙醯膽鹼之濃度)之劑與減少 M1受體活性之劑一起投藥。
去甲腎上腺素再吸收抑制劑包含，但不限於，阿托莫西汀、瑞波西汀、艾地沃西亭(edivoxetine)、維洛沙秦、馬普替林、尼索西汀(nisoxetine)、氯他拉明(lortalamine)、氨甲達林(amedalin)、達來達林(daledalin)、他洛普侖(talopram)、他舒普侖(talsupram)、坦達明(tandamine)、1,2,3,4-四氫-N-甲基-4-苯基-2-萘胺(CP-39,332)、惡潑西汀(esreboxetine)。去甲腎上腺素再吸收抑制劑具有抗憂鬱活性。申請人以此等劑與減少M1受體活性之劑一起投藥將協同性地產生有力的抗憂鬱劑效果為理論。
血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑之組合包含，但不限於，凡拉克辛、凡拉克辛代謝物O-去甲基凡拉克辛、氯米帕明以及氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明。血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑之組合具有抗憂鬱活性。申請人以此等劑與減少M1受體活性之劑一起投藥將協同性地產生有利抗憂鬱劑效果為理論。
本發明之又另一個態樣為醫藥組成物。一般而言，醫藥組成物包括：(1)治療有效量之一種或多種上述影響腦報償迴路之治療劑；以及(2)醫藥上可接受之載體。
當根據本發明之醫藥組成物中之醫藥上活性之化合物具有足夠酸性、足夠鹼性或足夠酸性和足夠鹼 性兩者之官能基時，這些基團或基團可據此與一些無機或有機鹼及無機和有機酸之任何一者反應，以形成醫藥上可接受的鹽。例示性醫藥上可接受的鹽包含彼等由醫藥上活性化合物與無機或有機酸或無機鹼反應而製備之鹽類，諸如，鹽類，包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯鹽、溴鹽、碘鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、栓酸鹽、泌脂酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸酯、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。若醫藥上活性化合物具有一個或多個鹼性官能基，則期望的醫藥上可接受的鹽可藉由發明所屬技術領域中可獲得之任何適合的方法製備，例如，以無機酸(諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或有機酸(諸如，乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯乙醇酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(諸如，葡萄醣醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如，檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如，天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如，苯甲酸或桂皮酸)、磺酸(諸如， 對甲苯磺酸或乙磺酸等)處理游離鹼。若醫藥上活性化合物具有一個或多個酸性官能基，則期望的醫藥上可接受的鹽可藉由發明所屬技術領域中可獲得之任何適合的方法製備，例如，以無機或有機鹼，諸如，胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸。適合的鹽類之闡示性實例包含衍生自胺基酸(諸如，甘胺酸和精胺酸、氨、一級、二級以及三級胺)和環狀胺(諸如，哌啶、嗎啉以及哌)之有機鹽類和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁以及鋰之無機鹽類。
在劑為固體之情況下，彼等熟悉發明所屬技術領域者瞭解本發明之化合物和鹽類可以不同結晶或多型形式存在，其全部意欲落入本發明和特定式之範疇。
包含於根據本發明之醫藥組成物之單位劑量中之特定藥理活性劑之量將取決於，諸如，特別的化合物、疾病病症和其嚴重性、需要治療之受試者之認證(identity)(例如，重量)等之因素而改變，但是可由熟悉發明所屬技術領域者經常地測定。通常，此等醫藥組成物包含治療有效量之藥理活性劑和醫藥上可接受之惰性載體或稀釋劑。通常，這些組成物係製備成適合所選之投藥途徑(諸如，口服投藥或非經口投藥)之單位劑量形式。上述藥理活性劑可以藉由根據傳統程序組合治療有效量之此藥理活性劑(作為活性成分)和適當的醫藥載體或稀釋劑而製備之傳統劑量形式投藥。若適當期望的製劑，則這些程序可涉及混合、打碎和壓縮或溶解成分。採用之醫藥載體可為 固體或液體。例示性固體載體為乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、刺槐、硬脂酸鎂、硬脂酸等。例示性液體載體為漿汁、花生油、橄欖油、水等。同樣地，載體或稀釋劑可包含發明所屬技術領域中已知延遲時間或釋放時間之材料，諸如，單獨的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或其與蠟、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等。
可採用各式各樣的醫藥形式。因此，若使用固體載體，則製劑可製成錠劑，以粉劑或丸劑形式或喉錠或含片之形式置於硬明膠囊劑中。固體載體之量可改變，但通常將為約25mg至約1g。若使用液體載體，則製劑將為漿汁、乳劑、軟明膠囊劑、安瓿或小玻璃瓶中之無菌可注射溶液、或懸浮液或非水性液體懸浮液之形式。
將上述藥理活性劑之醫藥上可接受的鹽溶解於有機或無機酸之水溶液，諸如，琥珀酸或檸檬酸之0.3M溶液，以獲得安定的水溶性劑量形式。若無法獲得可溶性鹽形式，可將該劑溶解於適合的共溶劑或共溶劑之組合物中。適合的共溶劑之實例包含，但不限於，濃度範圍為總體積之0至60%之酒精、丙二醇、乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等。組成物亦可為活性成分之鹽形式於適當的水性載劑(諸如，水或等張鹽水或右旋糖溶液)中之溶液形式。
應將瞭解用於本發明之組成物中之劑之實際劑量將根據所使用之特別的複合物、調配之特定的組成 物、投藥之模式和特定的位置宿主以及被治療之疾病及/或病症而改變。可改變本發明之醫藥組成物中之活性成分之實際劑量濃度，以致有效地獲得針對特定的受試者、組成物以及投藥模式達成期望的治療反應，但對於受試者無毒性之活性成分之量。所選擇的劑量濃度取決於多個藥物動力學因素，包含特定的治療劑之活性、投藥途徑、投藥時間、所採用之特定的化合物之排泄速率、病症之嚴重性、影響受試者之其他健康考量以及受試者之肝臟病症和腎臟作用。所選擇的劑量濃度亦取決於治療之存續期間、用於與所採用之特定的治療劑共用之其他藥物、化合物及/或材料以及被治療之受試者之年齡、重量、病症、一般健康以及先前醫療史等因素。用於測定最佳劑量之方法係描述於前案，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000。有鑑於劑之實驗數據，用於特定條件組之最佳劑量可由彼等熟悉發明所屬技術領域者使用傳統劑量-測定試驗確定。
本發明之組成物可使用通常已知用於製備醫藥組成物之技術而製造，例如，藉由傳統技術，諸如，混合、溶解、打碎、製作糖衣錠、懸浮、乳化、包覆、陷入或冷凍乾燥。醫藥組成物可以傳統方式，使用一種或多種生理上可接受之載體調配，該生理上可接受之載體可選自促進活性化合物加工成可醫藥上使用之製劑之賦形劑和輔助劑。
適當的調配物係取決於選擇之投藥之途 徑。對於注射，本發明之劑可調配成水性溶液，較佳為於生理上可相容的緩衝劑中，諸如，漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏液(Ringer’s solution)或生理鹽水緩衝劑。對於經黏膜投藥，在調配物中使用使用欲滲透之適合阻斷劑之滲透劑。此等滲透劑為發明所屬技術領域中通常已知者。
對於口服投藥，化合物可容易地藉由組合活性化合物和發明所屬技術領域中已知之醫藥上可接受之載體而調配。此等載體使得本發明之化合物可調配成錠劑、丸劑、糖衣錠、囊劑、液體、膠體、漿汁、漿料、溶液、懸浮液等，以用於欲治療之患者之口攝食。若期望，口服使用之醫藥製備可使用固體賦形劑與活性成分(劑)之摻和，視須要地研磨產生的混合物，以及添加適合的輔助劑之後加工粒劑之混合物，以獲得錠劑或糖衣錠核心。適合的賦形劑包含：填料，諸如，糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；以及纖維素製劑，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧基甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若期望，可添加崩解劑，諸如，交聯之聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如，褐藻酸鈉)。
糖衣錠核心有提供適合的塗層。為了這目的，可使用濃縮糖溶液，其可視須要地含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、聚羧乙烯(Carbopol)膠體、乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液以及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可將 染料或色料添加至錠劑或糖衣錠塗層以識別活性劑之不同組合物，或將其特徵化。
可口服使用之醫藥製劑包含由明膠所製成之推合式(push-fit)囊劑以及由所明膠製成之軟、包囊之囊劑以及塑化劑(諸如，甘油或山梨糖醇)。推合式囊劑可含有與填料(諸如，乳糖)、黏合劑(諸如，澱粉)及/或潤滑劑(諸如，滑石或硬脂酸鎂)以及視須要地安定劑摻和之活性成分。在軟囊劑中，活性劑可溶解或懸浮於適合的液體中，諸如，脂肪油、液體石蠟或液體乙二醇。此外，可添加安定劑。口服投藥之所有調配物應為適合此投藥之劑量。對於頰投藥，組成物可以傳統方式調配之錠劑或含片之形式。
非經口投藥之醫藥調配物可包含水性溶液或懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包含脂肪油(諸如，芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如，油酸乙酯或三酸甘油脂)。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如，羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視須要地，懸浮液亦可含有增加組成物之溶解度或分散性的適合的安定劑或調節劑以允許高度濃縮溶液之製備，或可含有懸浮液或分散劑。若期望，口服使用之醫藥製備可藉由組合藥理活性劑和固體賦形劑，視須要地研磨產生的混合物，以及在添加適合的輔助劑之後加工粒劑之混合物，以獲得錠劑或糖衣錠核心而獲得。特別地，適合的賦形劑為填料，諸如，糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、 龍鬚膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、羧基甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若期望，可添加崩解調節劑，諸如，交聯之聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽(諸如，褐藻酸鈉)。
可用其他成分，諸如安定劑，例如，抗氧化劑(諸如，檸檬酸鈉、棕櫚酸抗壞血酯、沒食子酸丙酯)、還原劑、抗壞血酸、維生素E、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、BHA、乙醯基半胱胺酸、單硫甘油、苯基-α-萘基胺或卵磷脂。又，可用螫合劑，諸如，EDTA。可用醫藥組成物和調配物領域中之傳統其他成分，諸如，錠劑或丸劑中之潤滑劑、著色劑或調味劑。又，可用傳統醫藥賦形劑或載體。醫藥賦形劑可包含，但不需限於，碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖或澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油、乙二醇以及生理上可相容的溶劑。其他醫藥賦形劑為發明所屬技術領域中周知者。例示性醫藥上可接受之載體包含，但不限於，溶劑(包含水性和非水性溶劑)、緩衝劑、防腐劑、固體填料、賦形劑、稀釋劑、分散液介質、塗層、抗細菌及/或抗真菌劑、等張劑、吸收延遲劑及/或類似物之任何及/或所有者。此用於醫藥上活性物質之介質及/或劑之使用為發明所屬技術領域中周知者。只要排除與活性成分或一些活性成分不可相容之任何傳統介質、載體或劑，期待傳統介質、載體或劑於根據本發明之組成物中之使用。特別如上述，補充的活性成分亦可併入組成物。對於投藥本發明中使用之任何化合物，製劑應該達到生物製 品標準之FDA辦公室(FDA Office of Biologics Standards)或管制藥物之其他監管機構所需要的無菌、發熱性、一般安全以及純度標準。
對於鼻內投藥或吸入，使用適合的推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體，將用於根據本發明之化合物以氣溶膠噴霧呈現之形式從加壓包裝或噴霧器便利地傳遞。在加壓之氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供閥以傳遞計量之量而測定。用於吸氣器或灌氣器等中之明膠之囊劑和藥筒可調配成含有化合物和適合的粉劑基底(諸如，乳糖或澱粉)之粉劑混合物。
對於非經口投藥，化合物可藉由注射，例如，藉由球(bolus)注射或連續性注入而調配。用於注射之調配物可以單位-劑量形式(例如，於安瓿中或於多重劑量容器中)和添加之防腐劑呈現。組成物可為懸浮液、溶液或乳劑於油性或水性媒劑中之形式，而且可含有調配劑，諸如，懸浮液、安定劑及/或分散劑。
用於非經口投藥之醫藥調配物包含水溶性形式之活性化合物之水性溶液。此外，活性劑之懸浮液可製備成適當的油性注射懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒劑包含脂肪油(諸如，芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如，油酸乙酯或三酸甘油脂)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如，羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視須要地，懸浮液亦可含有適合的安定劑或增 加化合物之溶解度以允許製備成高度濃縮溶液之劑。
或者，活性成分可為粉劑形式，以於使用之前與適合的媒劑，例如，無菌、不含熱原之水使用。化合物亦在直腸組成物(諸如，栓劑或保留灌腸劑)，例如，含有傳統栓劑基底(諸如，椰子脂或其他甘油酯)中使用。
除了上述調配物之外，化合物亦可調配成長效製劑。此持久作用調配物可藉由(例如，皮下或肌肉內地)植入或藉由肌肉內注射而投藥。因此，例如，化合物可以適合(例如，作為於可接受之油中之乳劑)的聚合物或疏水性材料或離子交換樹脂調配，或可調配成稍可溶的衍生物(例如，作為稍可溶的鹽)。
疏水性化合物之例示性醫藥載體為共溶劑系統，包括苯甲基酒精、非極性界面活性劑、水混溶有機聚合物以及水相。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。VPD為3%重量/體積之苯甲基酒精、8%重量/體積之非極性界面活性劑聚山梨醇酯80以及65%重量/體積之乙二醇300，再用絕對乙醇補足體積之溶液。VPD共溶劑系統(VPD：5W)含有用5%右旋糖於水溶液以1：1稀釋之VPD。這共溶劑系統充分地溶解疏水性化合物，而且本身於全身性投藥時產生低毒性。理所當然地，共溶劑系統之比例可可觀地改變，但不會破壞其溶解度和毒性特性。另外，共溶劑組分之認證可改變：例如，可用之其他低毒性非極性界面活性劑取代聚山梨醇酯80；一部分之乙二醇可改變；乙二醇可經其他生物可相容聚合物置換，例如，聚乙烯吡咯啶酮； 以及其他糖或多醣類可經右旋糖取代。
或者，可採用用於疏水性醫藥化合物之其他傳遞系統。脂質體和乳劑為用於疏水性藥物之傳遞媒劑或載劑之已知實例。雖然通常的代價為更大毒性，亦可採用特定有機溶劑，諸如，二甲亞碸。此外，化合物可使用持釋系統傳遞，諸如，含有治療劑之固體疏水性聚合物之半透性基質。業經建立各種持釋材料，而且該等材料為彼等熟悉發明所屬技術領域者所悉知。持釋囊劑可取決於它們的化學本質，而釋放化合物數週至超過100天。取決於治療試劑之化學本質和生物安定性，可採用蛋白質安定之額外的策略。
醫藥組成物亦可包括適合的固相或膠體相之載體或賦形劑。此載體或賦形劑之實例包含碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠以及聚合物(諸如，乙二醇)。
醫藥組成物可藉由發明所屬技術領域中已知之多種方法投藥。投藥之途徑及/或模式取決於期望的結果而改變。取決於投藥之途徑，藥理活性劑可塗佈於材料中，以保護目標組成物或其他治療劑免於受到可使劑失活之酸和其他化合物之作用。可採用傳統醫藥實務以提供適合對受試者投藥此醫藥組成物之調配物或組成物。可採用任何適當的投藥途徑，例如，但不限於，靜脈內、非經口、腹膜內、靜脈內、經皮、皮下、肌肉內、尿道內或口服投藥。取決於欲治療之惡性或其他疾病、異常或病症之嚴重 性以及影響欲治療之個體之其他條件，醫藥組成物之全身性或局部性傳遞可用於治療過程。上述醫藥組成物可與意欲治療特定疾病或病症之額外的治療劑一起投藥，該疾病或病症可為醫藥組成物意欲治療之相同疾病或病症、可為相關的疾病或病症、或甚至可為不相關的疾病或病症。
根據本發明之醫藥組成物可根據發明所屬技術領域中周知之方法和經常進行而製備。參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Mack Publishing Co.,20th ed.,2000；and Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。較佳地，醫藥組成物係在GMP條件下製造。用於非經口投藥之調配物可含有，例如，賦形劑、無菌水或鹽水、聚烯烴二醇(諸如，乙二醇、植物來源之油或氫化萘)。生體相容性、生物分解性交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用以控制化合物之釋放。其他可能有用於本發明之分子之非經口傳遞系統包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵以及可植入之注入系統。吸入用調配物可含有賦形劑，例如，乳糖，或可為含有，例如，聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽以及去氧膽酸鹽之水性溶液，或可為投藥用油性溶液或膠體。
通常於多個時機對受試者投藥根據本發明之醫藥組成物。單一劑量之間之間隔可為每週、每月或每日。如發明所屬技術領域中周知之治療反應或其他參數所 示，間隔亦可為不規則。或者，醫藥組成物可以持釋調配物(其中需要情況較不頻繁投藥)而投藥。劑量和頻率係取決於醫藥組成物中所包含之藥理活性劑在受試者中之半衰期而改變。投藥之劑量和頻率可取決於療程是否為預防性或治療性而改變。在預防性應用中，以相對罕見之間隔投藥相對低劑量，歷經一段長時間。一些受試者可在他們的剩餘生命中繼續接收治療。在治療應用中，有時需要於相對短間隔之相對高劑量，直到疾病之病程減少或終止，而且較佳為直到個體顯示疾病之症狀之部分或完成改善。此後，可對受試者投藥預防性療法。
為了本案應用之目的，如上述，可藉由觀察與欲治療之疾病、異常或病症相同的一種或多種改善中的症狀、或藉由觀察與欲治療之疾病、異常或病症相同的一種或多種改善中的臨床參數而監控治療。通常，此臨床參數本質上為行為，而且可藉由發明所屬技術領域中已知的試驗而測定。
持釋調配物或控釋調配物為發明所屬技術領域中周知者。例如，持釋或控釋調配物可為(1)口服基質持釋或控釋之調配物；(2)口服多層持釋或控釋之錠劑調配物；(3)口服多粒狀物持釋或控釋之調配物；(4)口服滲透持釋或控釋之調配物；(5)口服嚼錠持釋或控釋之調配物；或(6)真皮持釋或控釋之貼片調配物。
控制之藥物傳遞之藥物動力學原理係描述於，例如，B.M.Silber et al.,“Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic Basis of Controlled Drug Delivery”in Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.5,pp.213-251中，其係以參考方式併入本文。
發明所屬技術領域中具有通常知識者可容易地藉由，諸如，根據V.H.K.Li et al,“Influence of Drug Properties and Routes of Drug Administration on the Design of Sustained and Controlled Release Systems”in Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(J.R.Robinson & V.H.L.Lee,eds,2d ed.,Marcel Dekker,New York,1987),ch.1,pp.3-94中揭露之原理(其係以參考方式併入本文)改質上述調配物，而製備包括根據本發明之藥理活性劑之用於控釋或持釋之調配物。這製備過程通常考慮到藥理活性劑之物化性質，諸如，水性溶解度、分配係數、分子尺寸、安定性以及與蛋白質和其他生物巨分子之非特異性結合。這製備過程亦考慮到生物因素，諸如，藥理活性劑之吸收、分布、代謝、作用之持續期間、可能存在的副作用以及安全邊際。據此，發明所屬技術領域中具有通常知識者可將調配物改質成具有針對特別的應用之上述期望的性質之調配物。
在一些替代方案中，可採用一種或多種上述治療活性劑之前藥。前藥系統之使用係描述於T.Järvinen et al.,“Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs”in Drug Discovery Handbook(S.C.Gad,ed., Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.17,pp.733-796中，其係以參考方式併入本文。一般而言，前藥可基於它們變成最終活性藥物形式之生物活化之細胞位置而分類為兩種主要類，其中I型為彼等在細胞內生物活化者(例如，抗病毒核苷類似物、降脂肪史塔丁(statin))，而II型為彼等在細胞外生物活化者，尤其是在消化液或全身性循環中(例如，磷酸依托泊苷(etoposide phospate)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、福沙那偉(fosamprenavir)、用於化學療法或免疫療法之抗體、基因或病毒導向之酶前藥[ADEP/GDEP/VDEP] for)。兩種類型可基於細胞內之生物活化位置是否亦為治療作用之位置，或生物活化是否發生於胃腸(GI)液體或全身性循環中，而進一步分類成亞型，亦即，IA、IB型和IIA、IIB以及IIC型。類型IA前藥包含許多抗微生物和化療劑(例如，5-氟尿嘧啶)。類型IB劑仰賴於代謝性酶(尤其是在肝細胞中)，以將前藥於細胞內生物活化成活性藥物。II型前藥仰賴於共同酶，諸如，酯酶和去磷酸酶或標靶導向之酶，而於GI液體之環境中(IIA型)、於全身性循環及/或其他細胞外液體隔室內(IIB型)、或接近治療標靶組織/細胞(IIC型)細胞外生物活化。重要地，前藥可屬於多種亞型(亦即，混合型)。混合型前藥屬於以平行或連續步驟，於多個位置生物活化者。許多ADEP、VDEP、GDEP以及與奈米粒子或奈米載體聯結之藥物部分(moiety)可為連續混合型前藥。前藥之生物活化可藉由許多反應而發生，包含藉由酯酶之生物活化、水解、藉由去羥酶之生 物活化、藉由去磷酸酶之生物活化、藉由去醯酶之生物活性、藉由N-去烷基酶之生物活性以及許多其他反應。
在本發明之特定其他具體實施例中，一種或多種本發明之治療活性劑與載體物質，諸如，化合物或分子(例如，抗體、抗體片段、受體或其他特定載體)結合，以促進一種或多種活性化合物之運輸至意欲之作用位置。
用於將此治療活性劑與個別載體物質結合之方法為發明所屬技術領域中已知者。適合將官能基之許多組合交聯的試劑為發明所屬技術領域中已知者。例如，親電子基團可與許多官能基反應，包含彼等存在於蛋白質或多肽中者。反應性胺基酸和親電子劑之各種組合為發明所屬技術領域中已知且可用者。例如，含有硫醇基之N-末端半胱胺酸可與鹵素或馬來醯亞胺反應。已知硫醇基與大量的耦合劑(諸如，芳基鹵化物、鹵代乙醯基衍生物、馬來醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物)、芳香基劑(諸如，芳基鹵化物)以及其他者具有反應性。這些者係描述於G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),pp.146-150，其係以參考方式併入本文。半胱胺酸殘基之反應性可藉由鄰近胺基酸殘基的適當選擇而最佳化。例如，與半胱胺酸殘基相鄰之組胺酸殘基將增加半胱胺酸殘基之反應性。反應性胺基酸和親電子試劑之其他組合為發明所屬技術領域中已知者。例如，馬來醯亞胺可與胺基(諸如，離胺酸之側鏈之ε-胺基團)反應，特別是於更高的pH範圍。芳基鹵化物亦可與此等胺基反應。 鹵代乙醯基衍生物可與組胺酸之咪唑基側鏈氮、甲硫胺酸之側鏈之硫醚基以及離胺酸之側鏈之ε-胺基團反應。已知許多其他親電子試劑將與離胺酸之側鏈之ε-胺基團反應，該親電子試劑包含，但不限於，異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯疊氮、N-羥基丁二醯亞胺酯、磺醯基氯、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯、亞胺酸酯、二醯亞胺以及酸酐。這些係描述於G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),pp.137-146，其係以參考方式併入本文。此外，已知親電子試劑將與羧酸酯側鏈反應，諸如，彼等具有天冬胺酸酯和麩胺酸酯(諸如，重氮烴和重氮乙醯基化合物)、羰基二咪唑以及二醯亞胺者。這些係描述於G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996),pp.152-154，其係以參考方式併入本文。另外，已知親電子試劑將與羥基(諸如，彼等於絲胺酸和羥丁胺酸之側鏈中者)反應，包含反應性鹵烷衍生物。這些係描述於G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques,”(Academic Press,San Diego,1996),pp.154-158，其係以參考方式併入本文。在另一個另外的具體實施例中，將親電子劑和親核劑(亦即，與親電子劑反應之分子)之相對位置逆轉，以便使蛋白質所具有的胺基酸殘基所具之親電子基團與親核劑和其中包含親核性基團之標靶分子反應。這包含上述醛(親電子劑)與羥基胺(親核劑)之反應，但比該反應更一般；其他基團可用作親電子劑和親核劑。適合的基團為有機化學中周知者，而且無需進一步詳 述。用於交聯之反應性基團之額外組合為發明所屬技術領域中已知者。例如，胺基可與異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯疊氮、N-羥基丁二醯亞胺(NHS)酯、磺醯基氯、醛、乙二醛、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯、烷基化劑、亞胺酸酯、二醯亞胺以及酸酐反應。硫醇基可與鹵代乙醯基或乙二酸衍生物、馬來醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物、醯化劑或其他硫醇基，以氧化和形成混合之二硫化物之方式反應。羧基可與重氮烴、重氮乙醯基化合物、羰基二咪唑、二醯亞胺反應。羥基可與環氧化物、環氧乙烷、羰基二咪唑、碳酸N,N’-二丁二醯亞胺酯、氯甲酸N-羥基丁二醯亞胺酯、過碘酸酯(用於氧化)、烷基鹵素或異氰酸酯反應。醛和酮基可與肼、形成希夫鹼之試劑以及還原性胺化反應或曼尼希(Mannich)缩合反應中之其他基團反應。適合交聯反應之又其他反應為發明所屬技術領域中已知者。此交聯試劑和反應係描述於G.T.Hermanson,“Bioconjugate Techniques”(Academic Press,San Diego,1996)，其係以參考方式併入本文。
個別載體物質可為，但不限於，抗體、激素、受體促效劑或拮抗劑、或受體。如本文所使用，除非進一步定義或限制，否則術語“抗體”涵蓋多株和單株抗體兩者、以及基因工程之抗體，諸如，具有適當的結合特異性之嵌合或人源化之抗體。如所本文使用，除非進一步定義，否則術語“抗體”亦涵蓋抗體片段，諸如，Fv、Fv、Fab、Fab’以及F(ab)’2片段。在許多情況下，較佳為使用單 株抗體。受體為發明所屬技術領域中周知者，而且包含耦合G-蛋白質之受體(GPCR)。耦合G-蛋白質之受體(GPCR)為重要的信號傳導受體。耦合G蛋白質之受體之超家族包含大量的受體。這些受體為箝入性膜蛋白質，其特徵為含有七個疏水域之胺基酸序列，該疏水域被預測為表示蛋白質之跨膜區域。於廣範圍之有機體中發現它們，而且因它們與異源三聚體G蛋白質之交互作用之結果，而涉及將信號傳送至細胞內部。它們響應多樣化的範圍內的劑，包含脂肪類似物、胺基酸衍生物、小分子(諸如，腎上腺素和多巴胺)以及各種感官刺激。許多已知GPCR的性質係彙總於S.Watson & S.Arkinstall,“The G-Protein Linked Receptor Facts Book”(Academic Press,London,1994)，其係以參考方式併入本文。GPCR受體包含，但不限於，乙醯膽鹼受體、β-腎上腺素性受體、β3-腎上腺素性受體、血清素(5-羥基色胺)受體、多巴胺受體、腺核苷受體、血管收縮素II型受體、舒緩素受體、抑鈣素受體、與抑鈣素基因相關之受體、大麻素受體、膽囊收縮素受體、趨化素受體、細胞介素受體、胃泌激素受體、內皮素受體、γ-胺基丁酸(GABA)受體、甘丙胺素受體、升糖素受體、麩胺酸受體、黃體促素受體、絨毛膜促性腺激素受體、濾泡激素釋放激素受體、促甲狀腺激素受體、激性腺素釋放激素受體、白三烯受體、神經胜肽Y受體、類鴉受體、副甲狀腺激素受體、血小板活化因子受體、類前列腺素(前列腺素)受體、生長抑制素受體、甲狀腺促素釋放激素受體、血管升壓素以及催產素 受體。具體地結合這些受體之促效劑和拮抗劑可用做個別載體物質；適合的受體、促效劑或拮抗劑可基於其特異性和受體在特定的細胞或組織中之位置而選擇。
在一些替代方案中，可選擇、改質或複合根據本發明之組成物或方法中所採用之治療劑，以加強穿過血液-腦阻隔。因為供應腦之毛細管係以不含有孔之緊密接合之細胞作為內襯且毛細管係以形成自附近的細胞之脂肪層塗佈而發生之血液-腦阻障，進而提供藥物必須橫跨以進入腦或中樞神經系統之額外脂肪阻障。因此，進入腦或中樞神經系統之藥物必須溶解通過毛細管之細胞膜，而且亦通過塗佈毛細管之脂肪細胞。這導致為極性或具有過量或濃度之極性基團之藥物不佳地進入腦或中樞神經系統之結果。為了進入腦或中樞神經系統，藥物需要具有最小數目的極性基團、具有以前藥之形式存在之極性基團(其中至少一些極性基團被暫時性地遮蔽)、或經調配以便使它們在載體蛋白之協助下可橫跨血液-腦阻障。
Nardella的美國專利第6,573,292號、Nardella的美國專利第6,921,722號、Chao等人的美國專利第7,314,886號以及Chao等人的美國專利第7,446,122號揭露使用多種藥理活性劑和醫藥組成物於治療一些疾病和病症之方法和測定此等藥理活性劑和醫藥組成物之治療成效之方法，其皆以此參考方式併入本文。
本發明係由下列實施例所闡示。實施例係被包含僅為了闡示性目的，而且無意欲限制本發明。
實施例
第1圖係腦報償迴路的交互作用的說明圖。
第2圖係說明M1 mAChR之拮抗作用與mAChR之促效作用於NAcShell的效果圖。使用個別的試驗電流-閾值頭顱內自刺激模式，而無關於效能評估直接輸注至NAcShell之膽鹼性藥物對報償的效果。參照下述以及Markou與Koob(1991)對模式的詳細說明。小鼠中所測定的閾值於用藥前4日變動少(小於平均值或基線之7%)。為非選擇性mAChR促效劑之檳榔素係劑量-依賴性地提高閾值(0.01M,+11%；1.0M,+57.5%,N=2)。派倫西平二鹽酸鹽(Sigma-Aldrich,Saint Louis,MO)(乃選擇性M1 mAChR拮抗劑)係劑量-依賴性地降低閾值(0.1mM,-7%；100mM,14%,N=2)。藥物以穩定的速率藉由逆微透析歷時完成閥值測試所需小時時間輸注至NAcShell。此研究清楚顯示M1 AChR的拮抗作用具有報償與情緒提升效果，且建議mAChR刺激，包含M1受體，可藉由產生快感缺乏而有相反作用。
第3圖(a)至(d)為於NAc注射膽鹼性藥物(黑色棒)後，相較於注射林格氏液(白色棒)者的游泳時間的說明圖。第3圖(a)局部注射檳榔素(一種毒蕈鹼促效劑)減低游泳時間；動物快速地放棄(40μg,-41%,n=8,t=3.53,p<0.01；而80μg,-66%,n=6,t=4.12,p<0.01)。第3圖(b)派倫西平(一種M1拮抗劑)以抗憂鬱劑的方式增加游泳逃脫企圖，但需注意的是此為局部注射(17.5μg,n=8,+39%,t=3.63,p<0.01；35μg,+40%,n=9,t=7.15,p< 0.001)。第3圖(c)局部東茛菪鹼(混合性M1及M2拮抗劑)增加游泳時間(0.5μg,n=10,N.S.；1.0μg,+50%,n=10,t=12.74,p<0.001)。第3圖(d)局部加拉明(一種M2拮抗劑)減低游泳時間0.13μg/側，-21%,n=7,t=3.72,p<0.01；0.44μg/側，-37%,n=8,t=2.95,p<0.05；0.88μg/側，-36%,n=7,t=4.64,p<0.01)。將注射林格氏液後之游泳時間標準化為100%，各棒表示跨個體經標準化回應之平均值。藥物注射後之游泳時間表示成於不同日媒劑注射後之游泳時間的百分比。回應於藥物注射之個體間的顯著變化係以星號顯示(* p<0.05,** p<0.01,*** p<0.001)。
表1顯示輸注至NAcShell的mAChR促效劑與拮抗劑相對於林格氏液對於游泳時間的效果。小鼠於注射藥物至NAcShell後置於600秒(10分鐘)游泳測試。平均游泳時間顯示該表。當不游泳時，小鼠漂浮或作出最低程度的前爪移動以保持其鼻子於水上。各小鼠於不同日以林格氏液接受藥物相對平衡。相對於接受其他藥物的組而言，對於加拉明組之較短的對照游泳時間，可能起因於季節的差異。顯示於最後一行之對照注射係注射在伏隔核背側2mm處(派倫西平對照)。星號顯示藥物與林格氏液之間的顯著差異(* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001)。
第4圖說明膽鹼性藥物於光電池籠中對於自發活動的效果。於NAc中藥物注射後10分鐘的活性(黑色棒)係表示為經標準化為100%之對照注射(白色棒)的百分比。注射於NAc之毒蕈鹼促效劑檳榔素，藉由降低站立行為與探察行為而顯著減低自發活動(40μg,n=6,* p<0.01)。對於M1及M2拮抗劑的回應係未顯著不同於林格氏液(派倫西平，35μg,n=6,N.S.；東莨菪鹼，1μg,n=4, N.S.；加拉明，0.88μg,n=7,p<0.08)。
第5圖說明於NAcShell中mAChR拮抗作用與M2 mAChR促效作用對於Ach流出的效果。為了測定M2藥物是否突觸前地作用於調控Ach釋放的主動受體，自由移動的小鼠藉由逆透析於NAc接受M2促效劑或拮抗劑輸注20分鐘並同時測定細胞外Ach。該M2促效劑，即氧化震顫素(4mM灌注液於探針內側)，於輸注後該小時內減低細胞外Ach至基線的55%(n=4,F(9,27)=5.57,p<0.001)。該M2拮抗劑，即1mM探針濃度之加拉明，大幅地增加ACh至基線的437%的程度(n=5,F9,36=5.42,p<0.001)。該效果短暫持續。Ach於輸注後20分鐘回至基線。10mM之東茛菪鹼(其係拮抗M1及M2受體)係增加Ach至基線的220%，長達超過100分鐘(n=5,F9,36=9.23,p<0.001)。
第6圖說明於前測試及游泳測試期間局部氟西汀投藥於NAc中對於Ach外流的效果。相較於林格氏液，* p<0.05；† p<0.001。因為於此試驗中不紀錄絕對濃度，所以Ach濃度以基線的百分比而不以皮莫耳表示。Ach濃度於1.0mM氟西汀輸注期間與輸注之後，實質地較低於類似時間點之林格氏液輸注期間或前測試期間所記錄的濃度(p<0.05，雙因子ANOVA，接著Bonferroni事後比較測試)。再者，氟西汀期間的游泳時間(329±45秒)係18.9%大於林格氏液期間的游泳時間(277±44秒，n=8；單尾：t=1.89,p<0.005，雙尾：t=2.36,p<0.007)。雙因子重複測試 ANOVA顯示時間(F(19,399)=22.70,p<0.0001)與處理(F(2,399)=13.66,p<0.0001)於NAc中對於Ach外流(基線%)，以及藉由時間交互作用的處理(F(38,399)=6.45,p<0.0001)的顯著效果。於測試第1日，於游泳段的第2個半段期間，Ach減低至低於基線，且當小鼠自水中移除後的下個30分鐘期間仍受到壓抑(p<0.05)。於後續日中(第2日或第3日)，於林格氏液輸注期間，Ach再次減低至游泳測試之一半，但不似前日，小鼠自水中移除後Ach僅有15分鐘受到壓抑(p<0.05)。於小鼠接受氟西汀處理日，Ach劇烈地減低至氟西汀輸注的一半且於剩餘之觀察期間仍強烈地受到壓抑(p<0.05)。使用Bonferroni氏測試之組間比較闡明於林格氏液日期間與前測試日期間的細胞外Ach變化彼此無差異。
表2顯示於第1日起始游泳後，相較於林格氏液投藥期間(第2日或第3日)的分數，於氟西汀投藥期間(第2日或第3日)小鼠的不動性、游泳以及攀爬的分數。氟西汀係於交替日藉由林格氏液相對平衡。氟西汀(0.2mM、0.5mM以及0.75mM)係對三個不同的小鼠組(每組n=8至9)，於第1日起始游泳後24小時或48小時，雙側地輸注至NAc。各組小鼠僅接受一次劑量的氟西汀，且氟西汀係於第2日與第3日之間於相同小鼠以林格氏液相對平衡。因此，各組中一半的個體於游泳測試的第2日接受一次該三種劑量的氟西汀，且於游泳測試的第3日接受林格氏液；各組中的另一半接受個別劑量的氟西汀以及林格氏 液於相反次序(亦即，於第3日接受氟西汀且於第2日接受林格氏液)。組合且一起分析來自該二組的數據。當依此方式檢視數據時，相較於林格氏液，僅有中間劑量(5mM)於總逃脫回應中顯示顯著增加(亦即，游泳加攀爬分數)(*p<0.05，相較於林格氏液)。
表3顯示於第1日起始游泳後相較於第2日林格氏液期間分數，於第3日氟西汀投藥期間小鼠的不動性、游泳與攀爬分數。分開分析來自於第3日接受氟西汀且於第2日接受林格氏液的小鼠的數據且結果呈示於此。完成此二次分析以控至氟西汀可能影響次日的游泳行為的可能性。對於此二次分析，我們假設如果於第3日(而非第2日)給藥氟西汀，則於氟西汀期間之總脫逃回應將大於林格氏液期間者。與此假設一致，雙因子ANOVA闡明於第3日給藥氟西汀，相較於第2日給藥林格氏液，減低不動性分數且增加總脫逃回應分數(*p<0.05，相較於林格氏液)。
表4顯示於第1日起始游泳後相較於第3日林格氏液期間分數，於第2日氟西汀投藥期間小鼠的不動性、游泳及攀爬分數。分開分析來自於第2日接受氟西汀且於第3日接受林格氏液的動物的數據且將結果呈示於此。相對於第2日林格氏液投藥期間，於第2日氟西汀投藥期間的不動性及逃脫企圖分數無差異。第2日氟西汀與第3日林格氏液的效果之間的不動性與脫逃企圖分數缺乏差異的一個解釋可能為於第2日給藥氟西汀造成行為性抑鬱之改善持續24小時或更久，因此當次日(第3日)再次測試時，相同動物於林格氏液表現增加的脫逃努力，如同該等動物於前日於氟西汀期間所做的。該局部氟西汀的持續效果可能因為氟西汀或其代謝物的殘餘存在及/或因為局部神經電流功能的長時間持續變化而發生。另一種解釋可能為第2日氟西汀於伏隔核的作用阻止動物獲得對於次日游泳測試之條件化行為性抑鬱回應。
第7圖顯示於NAc中慢性全身性氟西汀投藥對於基礎之細胞外Ach的效果。該數據建議基礎Ach係於每日接受生理鹽水注射小鼠的前游泳後的2週提升(‡ p=0.06)。經氟西汀每日處理組具有經正常化的基礎Ach濃度。卡方測試顯示慢性氟西汀與慢性生理鹽水對於基礎Ach具有相反效果(p<0.0001,χ 2獨立)。歷時14日的每日皮下注射氟西汀抵消較早游泳2週的基礎之細胞外Ach的提升。於接受慢性、每日生理鹽水處理的對照組中，基礎之細胞外Ach濃度傾向於游泳後提升(前測試後/處理前：n=4,1.52±0.3pmol；14日處理後：4.22±1.47pmol；t=2.1,p=0.06)。然而，於依循慢性氟西汀處理中沒有發生基礎細胞外Ach的變化(前測試後/處理前：n=4,2.80±0.9pmol；14日處理後：2.37±2.01pmol,n.s.)。卡方測試進一步建議慢性氟西汀處理與慢性生理鹽水處理對於基礎之細胞外ACh具有相反效果，亦即，生理鹽水使其上升，相反地氟西汀維持其穩定(p<0.0001,χ 2獨立)。總脫逃努力(如同游泳加上攀爬的累加分數所顯示)，於這二種處理組 中顯示顯著差異：游泳加上攀爬分數在依循慢性氟西汀處理者較高於依循對照慢性生理鹽水處理者(生理鹽水：42±11；氟西汀：55±7；t=3.3,p<0.05)。如預期地，依循慢性氟西汀處理的不動性分數(n=3,65±7)顯示相反傾向；其較低於依循慢性生理鹽水處理所觀察到的分數(n=3,77±11；t=3.3,p<0.05)。
第8圖為說明東茛菪鹼於伏隔核的抗憂鬱劑作用機制的示意圖。除了阻斷M1受體[機制A]，東茛菪鹼也阻斷於膽鹼性中間神經元的M2與M4受體，以解除抑制Ach釋放[機制A]。升高的Ach增加DA與GABA釋放與降低麩胺酸釋放以進一步緩解憂鬱與焦慮。因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於麩胺酸傳入終端之M2與M4受體以抑制麩胺醯胺釋放，藉此降低於中型棘突性神經元(MSN)之NMDA受體刺激與活性而進一步緩解憂鬱與焦慮[機制B]。因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於多巴胺終端之M3受體以增加DA釋放[機制C]。因東茛菪鹼所釋放的ACh也刺激於投射至腹側被蓋區(VTA)之MSN的MM4受體以抑制該等MSN，造成於伏隔核之DA釋放的去抑制[機制D]。東茛菪鹼阻斷於細胞體以及於由腳橋被蓋核心投射至VTA的膽鹼性神經元終端之M2與M4受體，於VTA中增加ACh釋放。於VTA中釋放的ACh刺激位於DA神經元的M5受體以於伏隔核釋放DA[機制E]。因東茛菪鹼所釋放的ACh刺激於DA終端之菸鹼受體(非7亞型，特別是含6亞型)以助於DA釋放[機制F]。最後，因東茛菪鹼所釋放的ACh 刺激於GABA神經元以及於MSN GABA側枝之菸鹼受體以釋放GABA，而增加的GABA釋放導致直接抑制MSN，藉此進一步緩解憂鬱與焦慮[機制G]。
此實例確認東茛菪鹼與其它可於伏隔核(尤其是伏隔核之後中層子區域(NAcShell))中正常化神經元傳導且因而正常化與安定化腦報償迴路活性藥劑的功效。特別地，該等藥劑具有促效及/或拮抗一種或多種之毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)之亞型、促效一種或多種之菸鹼乙烯膽鹼受體(nAChR)之亞型以及於NAcShell正常化乙醯膽鹼(ACh)的釋放之效果。
第9圖顯示申請人假設之東茛菪鹼投藥後伏隔核中所發生的事件串級，提升東茛菪鹼之快速與持續的抗憂鬱與抗焦慮效果的事件。黑色方塊描述東茛菪鹼投藥後的起始事件。紅色方塊描述東茛菪鹼作用的較遲相，亦即，藉由東茛菪鹼所引起的M2/M4自我受體阻斷所造成的乙醯膽鹼相性增加，最終刺激相同的M2/M4自我受體以於伏隔核減低基礎乙醯膽鹼濃度至正常濃度。東茛菪鹼的起始效果與較遲效果假設有助於東茛菪鹼的快速與持續的抗憂鬱與抗焦慮作用。
第10圖顯示在東莨菪鹼投藥後於腦的不同區域中所發生的事件串級，提升東茛菪鹼的總體快速與持續的抗憂鬱與抗焦慮的事件。
本發明的優勢
本發明提供更有效且更有利的方法及組成 物，用於治療可藉由調控腦報償廻路治療的多種心理與行為的疾患與狀況。該等方法與組成物有效於治療該等狀況，可良好的被接受且不引起顯著副作用。
根據本發明之方法具有工業可利用性於製備用於治療多種疾患與狀況的醫藥，且具有工業可利用性於作為醫藥組成物。
本發明的方法申請專利範圍提供具體的方法步驟，其係多於法律本質的一般應用且為此項技術領域中具有通常知識者實施該等方法步驟所需者，除了揭示或暗示於請求項中之法律本質的具體應用以外，且因而侷限申請專利範圍至本文中所揭示之具體應用。於某些敘述中，該等申請專利範圍係關於使用現存藥物或藥物組合的新方法。
說明性揭示於本文的發明可於缺乏任一元件或任何元件、限制或多種限制、非具體地揭示於本文而合適地實施。因此，例如，用語「包括」、「包含」、「含有」等，應解讀為擴張地且無限制。此外，應用於本文的用語與表現已使用為說明且無限制，以及並無意圖使用該等用語與表現於去除將來顯示與說明於或其任何部分的任何均等物，且應辨識各種修改皆可能於本發明所主張的範疇中。因此，應了解雖然本發明藉由較佳具體例及視需要的特徵而具體揭示，但此項技術領域中具有通常知識者可提出本文所揭示的發明的修改與變化，且該等修改與變化應被認為在本文所揭示的發明範疇中。本發明已廣泛地且一 般性地揭示於本文。落於較廣揭示內容的範疇中的較窄物種與次一般性群組，也形成部分本發明。此包含具有但書之各發明之較廣敘述或由較廣範圍移除任何主體的負面限制，而無關於所去除的事項是否具體地揭示於本文。
此外，當發明的特徵或態樣揭示為馬庫希群組時，該等群組為此項技術領域應辨識本發明亦因此揭示為馬庫西群組的成員的任何個別的成員或亞群。亦應了解上述說明係億圖說明而非限制。許多具體例將藉由複閱上述說明而使此項技術領域中具有通常知識者明顯可知。因而，本發明的範疇不應由參照上述說明而決定，而應參照隨附的申請專利範圍而決定，只要其為該等申請專利範圍所賦予之均等物的全部範疇。所有文件與參考文獻的揭示內容，包含專利申請案，以參考方式併入本文。

Claims (74)

  1. 一種用於減輕憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症之症狀的方法，包括投藥治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑以及治療有效量之一種或多種擬膽鹼作用劑的步驟，以減輕憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症之症狀。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑係選自替侖西平、阿米替林、吡哌立登、三己芬迪、達非那新、待克明以及噻托溴銨所組成群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該擬膽鹼作用劑包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係選自下述所組成群組：(a)菲衍生物；(b)他克林；(c)胺甲酸酯衍生物；(d)哌啶衍生物；(e)咖啡因；(f)哈伯因；(g)山佐斯的明； (h)胺基苯甲酸；(i)類黃酮；(j)吡咯并-唑；(k)艾宙酚；(l)拉多替吉；(m)恩其明；(n)山萵苣苦素；以及(o)香豆素。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為菲衍生物且該菲衍生物為加蘭他敏。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為胺甲酸酯衍生物且該胺甲酸酯衍生物係選自利凡斯的明、法索斯的明、新斯的明、吡啶并斯的明、安貝氯銨以及地美卡林所組成群組。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為哌啶且該哌啶為多奈哌齊。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該擬膽鹼作用劑為膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑係選自皮拉西塔、貝膽鹼以及西維美林所組成群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該擬膽鹼作用劑為膽鹼性菸鹼受體促效劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中，該膽鹼性 菸鹼受體促效劑係選自伐尼克蘭、加蘭他敏以及尼古丁所組成群組。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該擬膽鹼作用劑為西地那非。
  13. 一種醫藥組成物，包括：(a)治療有效量之膽鹼性M1受體拮抗劑；(b)治療有效量之一種或多種之擬膽鹼作用劑；以及(c)視需要地，醫藥可接受載劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑係選自替侖西平、阿米替林、吡哌立登、三己芬迪、達非那新、待克明以及噻托溴銨所組成群組。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該擬膽鹼作用劑包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係選自下述所組成群組：(a)菲衍生物；(b)他克林；(c)胺甲酸酯衍生物；(d)哌啶衍生物；(e)咖啡因；(f)哈伯因；(g)山佐斯的明； (h)胺基苯甲酸；(i)類黃酮；(j)吡咯并-唑；(k)艾宙酚；(l)拉多替吉；(m)恩其明；(n)山萵苣苦素；以及(o)香豆素。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為菲衍生物且該菲衍生物為加蘭他敏。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為胺甲酸酯衍生物且該胺甲酸酯衍生物係選自利凡斯的明、法索斯的明、新斯的明、吡啶并斯的明、安貝氯銨以及地美卡林所組成群組。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物，其中，該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為哌啶且該哌啶為多奈哌齊。
  20. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該擬膽鹼作用劑為膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之醫藥組成物，其中，該膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑係選自皮拉西塔、貝膽鹼以及西維美林所組成群組。
  22. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該擬膽鹼作用劑為膽鹼性菸鹼受體促效劑。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中，該膽鹼性菸鹼受體係選自伐尼克蘭、加蘭他敏以及尼古丁所組成群組。
  24. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該擬膽鹼作用劑為西地那非。
  25. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該組成物包括醫藥可接受載劑。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥可接受載劑係選自下列所組成群組：溶劑、緩衝劑、防腐劑、固體填料、賦形劑、稀釋劑、分散介質、包覆劑、抗細菌及/或抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑。
  27. 一種用於減輕所組成群組心理或行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種膽鹼性M1受體之反向促效劑的步驟。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中，該M1反向促效劑係選自AF-DX 116、阿托平、N-甲基東莨菪鹼、二苯羥乙酸-3-奎寧環酯(QNB)、R-(-)QNB、4-DAMP、派倫西平或三己芬迪以及番木鱉鹼所組成群組。
  29. 一種用於減輕所組成群組心理或行為異常的症狀的方 法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種膽鹼性M1受體之部分促效劑的步驟。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之方法，其中，該M1部分促效劑係選自下列所組成群組：CCD-0102A、LY593093、占諾美林、沙可美林、氧化震顫素、匹鲁卡品、McN-A-343、米拉美林、(-)YM796、(±)YM796、(-)醋克利定、N-去甲基克慮平以及SB 202026。
  31. 一種用於減輕所組成群組心理或行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要之患者投藥治療有效量之一種或多種膽鹼性M1受體之負向異位調節劑的步驟。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體之負向異位調節劑係選自下列所組成群組：MT-7、CID-25010775、噻托溴銨、Gö 7874、WIN 51,708、WIN 62,577、象牙酮寧、阿庫銨、番木鱉鹼、長春胺、百路新、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、硫色素、百路新N-氧化物、阿庫銨、AC-42、阿拉明、番木鱉鹼、 KT5720、WIN62,577、WIN51,708以及星形孢菌素。
  33. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑為該M1受體之負向正位調節劑。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之方法，其中，該M1受體之負向正位調節劑係選自下列所組成群組：替侖西平、阿米替林、吡哌立登、三己芬迪、達非那新、待克明、噻托溴銨、東莨菪鹼、沙可美林、阿托平、pF-HHSiD、雙環維林、異丙醯胺、甘洛溴銨、克利溴銨、杜使平、克慮平、奥氮平、氯丙、甲硫達、丙胺太林、異丙托銨、達非那新、派倫西平、美索曲明、HHSiD、喜巴辛、AF-DX 116以及占諾美林。
  35. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑為膽鹼性M1受體之反向促效劑。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體之反向促效劑係選自下列所組成群組：AF-DX 116、阿托平、N-甲基東莨菪鹼、QNB、R-(-)QNB、4-DAMP、派倫西平以及三己芬迪。
  37. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑為膽鹼性M1受體之部分促效劑。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體之部分促效劑係選自下列所組成群組：CCD-0102A、LY593093、占諾美林、沙可美林、氧化震顫素、匹鲁卡品、McN-A-343、米拉美林、(-)YM796、(±)YM796以及(-)醋克利定。
  39. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體拮抗劑為膽鹼性M1受體之負向異位調節劑。
  40. 如申請專利範圍第40項所述之方法，其中，該膽鹼性M1受體之負向異位調節劑係選自下列所組成群組：MT-7；CID-25010775、噻托溴銨、Gö 7874、WIN 51,708、WIN 62,577、象牙酮寧、阿庫銨、番木鱉鹼、長春胺、百路新、N-苯甲基百路新、N-氯甲基百路新、硫色素、百路新N-氧化物、阿庫銨、AC-42、阿拉明、番木鱉鹼百路新、KT5720、WIN62,577、WIN51,708以及星形孢菌素。
  41. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該膽鹼性M1拮抗劑係選自下列所組成群組：克利地寧、阿米替林、阿莫沙平、溴甲辛托品、阿立哌唑、阿托平、苯扎托品、苯喹胺、吡哌立登、溴苯那敏、布克利、氯普噻噸、克利地寧、克慮平、古柯鹼、綠藜安、賽克羅奇、賽克立明、賽庚定、達非那新、地西帕明、待克明、敵芬尼朵、待索匹拉邁、杜使平、多西拉敏、艾司西酞普蘭、普魯芬胺、非索羅定、黃酮哌酯、氟哌噻噸、甘洛溴銨、溴甲基後馬託平、莨菪鹼、伊米帕明、異丙托銨溴化物、馬普替林、玫若雷、乙胺太林、甲氧異丁、甲基東莨菪鹼溴化物、美噻吨、尼卡地平、去甲阿米替林、奥氮平、奥昔布寧、奧芬賽克立明、奧芬銨、帕羅西汀、派倫西平、丙環定、普馬、普鲁米近、丙胺太林、丙醯馬、優達平、東 莨菪鹼、索利那新、噻托溴銨、托特羅定、曲地銨、三氟普馬、三己芬迪、托吡卡胺、托斯必姆以及佐帕司通。
  42. 一種用於減輕所組成群組心理或行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M2受體促效劑的步驟。
  43. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該膽鹼性M2受體促效劑為膽鹼性M2受體之正向正位調節劑。
  44. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該膽鹼性M2受體促效劑為膽鹼性M2受體之部分促效劑。
  45. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該膽鹼性M2受體促效劑為膽鹼性M2受體之異位正向調節劑。
  46. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中，該膽鹼性M2受體促效劑係選自下列所組成群組：貝膽鹼、卡巴膽鹼、美維庫銨、匹鲁卡品以及琥珀醯膽鹼。
  47. 一種用於減輕所組成群組心理或行為異常之症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治 療有效量之一種或多種之膽鹼性M3受體促效劑的步驟。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該膽鹼性M3受體促效劑為M3受體之正向正位調節劑。
  49. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該膽鹼性M3受體促效劑為膽鹼性M3受體之部份促效劑。
  50. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該膽鹼性M3受體促效劑為膽鹼性M3受體之異位正向調節劑。
  51. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中，該膽鹼性M3受體促效劑係選自下列所組成群組：西維美林、甲基膽鹼、匹鲁卡品以及琥珀醯膽鹼。
  52. 一種用於減輕所組成群組心理及行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M4受體之促效劑的步驟。
  53. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中，該膽鹼性M4受體促效劑係M4受體之正向正位調節劑。
  54. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中，該膽鹼性M4受體促效劑係膽鹼性M4受體之部分促效劑。
  55. 如申請專利範圍第52項所述之方法，其中，該膽鹼性M4受體促效劑係膽鹼性M4受體之異位正向調節劑。
  56. 一種用減輕所組成群組心理及行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M5受體之促效劑的步驟。
  57. 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中，該膽鹼性M5受體促效劑係M5受體之正向正位調節劑。
  58. 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中，該膽鹼性M5受體促效劑係膽鹼性M5受體之部分促效劑。
  59. 如申請專利範圍第56項所述之方法，其中，該膽鹼性M5受體促效劑係膽鹼性M5受體之異位正向調節劑。
  60. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該膽鹼性毒蕈鹼受體促效劑係選自M2促效劑、M3促效劑、M4促效劑以及M5促效劑所組成群組。
  61. 如申請專利範圍第60項所述之方法，其中，該M2促效劑、M3促效劑、M4促效劑或M5促效劑係選自各別該受體之正向正位調節劑、部分促效劑以及正向異位調節劑所組成群組。
  62. 一種用於減輕所組成群組心理及行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及 行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之兼為M1受體拮抗劑以及M2、M3、M4或M5受體促效劑之藥物化合物，及/或菸鹼受體促效劑的步驟。
  63. 一種用於減輕心理或行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之一種或多種之膽鹼性M1受體之反向促效劑以及治療有效量之一種或多種之擬膽鹼作用劑。
  64. 一種用於減輕所組成群組心理及行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之膽鹼性毒蕈鹼M1受體之拮抗劑與下述之一種或多種之組合：(a)亞型NR2B之NMDA受體之負向正位調節劑；(b)NR2B受體之負向異位調節劑；(c)NR2B受體之部分促效劑；(d)NR2B受體之反向促效劑；(e)麩胺酸受體AMPA之正向正位調節劑(α-胺 基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸)；(f)麩胺酸性AMPA受體之正向異位調節劑；(g)促皮質素釋放因子(CRF)受體之負向正位調節劑；(h)CRF受體之負向異位調節劑；(i)CRF受體之部分促效劑；(j)CRF受體之反向促效劑；(k)物質P受體亞型NK1之正向正位調節劑；(l)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體之負向正位調節劑；(m)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體之負向正位調節劑；(n)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體部分促效劑；(o)選自IL-1、IL-2、IL-6、IFN以及TNF-α所組成群組之細胞介素之受體之反向促效劑；(p)抗炎劑；(q)NK1受體之正向異位調節劑；(r)選自由mu、delta以及孤啡肽鴉片受體所組成群組之受體之正向正位調節劑；(s)選自mu、delta以及孤啡肽鴉片受體所組成群組之受體之正向異位調節劑；(t)選自血清素受體亞型5HT1A以及5HT1B所組成群組之血清素受體之正向正位調節劑； (u)選自血清素受體亞型5HT1A以及5HT1B所組成群組之血清素受體之正向異位調節劑；(v)苯甲托品化合物或其類似物；(w)二苯基哌啶化合物；(x)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之負向正位調節劑；(y)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之負向異位調節劑；(z)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之部分促效劑；(aa)選自mGluR1、mGluR2、mGluR3以及mGluR5所組成群組之亞型之代謝型麩胺酸受體之反向促效劑；(ab)mGluR2及/或mGluR3之正向正位調節劑；(ac)mGluR2及/或mGluR3之正向異位調節劑；(ad)麩胺酸N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體之負向正位調節劑；(ae)NMDA受體之負向異位調節劑；(af)NMDA受體之部分促效劑；(ag)NMDA受體之反向促效劑；(ah)甘丙胺素受體亞型GalR2之正向正位調節 劑；(ai)甘丙胺素受體亞型GalR2之正向異位調節劑；(aj)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向正位調節劑；(ak)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向異位調節劑；(al)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之部分促效劑；(am)亞型α 2之去甲腎上腺素受體之反向促效劑；(an)增加蛋白質P11濃度之藥劑；(ao)血清素再吸收抑制劑；(ap)去甲腎上腺素再吸收抑制劑；以及(aq)組合之血清素與去甲腎上腺素再吸收抑制劑；(ar)NMDA受體之負向正位調節劑與氯化本索寧之組合；(as)多巴胺D2受體促效劑；以及(at)血清素5-HT7受體拮抗劑。
  65. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該方法包括投藥亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向正位調節劑、亞型α 2之去甲腎上腺素受體之負向異位調節劑、亞型α 2之去甲腎上腺素受體之部分促效劑、或亞型 α 2之去甲腎上腺素受體之反向促效劑的步驟，且其中該亞型α 2之腎上腺素受體為亞型α2C之去甲腎上腺素受體。
  66. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該方法包括投藥亞型D2之多巴胺受體的正向正位調節劑、亞型D2之多巴胺受體的正向異位調節劑、或亞型D2之多巴胺受體的部份促效劑的步驟。
  67. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該方法包括投藥亞型5-HT7之血清素受體的負向正位調節劑、亞型5-HT7之血清素受體的負向異位調節劑、亞型5-HT7之血清素受體的部份促效劑或亞型5-HT7之血清素受體的反向促效劑的步驟。
  68. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該M1拮抗劑為M1受體的負向正位調節劑。
  69. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該M1拮抗劑為M1受體的負向異位調節劑。
  70. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該M1拮抗劑為M1受體的反向促效劑。
  71. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該M1拮抗劑為M1受體的部份促效劑。
  72. 如申請專利範圍第64項所述之方法，其中，該方法包括投藥NMDA受體之負向正位調節劑與氯化本索寧之組合的步驟，且其中該NMDA受體之負向正位調節劑為克他明或為其異構物之(+)克他明或(-)克他明。
  73. 一種用於減輕所組成群組心理及行為異常的症狀的方法，該心理或行為異常係選自下列所組成群組：憂鬱症；雙極性障礙；焦慮症；強迫症；物質濫用障礙；與創傷和壓力相關的異常；以及破壞性、衝動控制及行為規範障礙症，該方法包括對有需要的患者投藥治療有效量之NMDA受體的拮抗劑以及治療有效量之氯化本索寧的步驟。
  74. 如申請專利範圍第73項所述之方法，其中該NMDA受體的負向正位調節劑為克他明或為其異構物之(+)克他明或(-)克他明。
TW103114932A 2013-04-25 2014-04-25 用於治療行爲及／或心理異常之方法 TW201534307A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/870,739 US20130289019A1 (en) 2012-04-26 2013-04-25 Methods of treating behaviorial and/or mental disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201534307A true TW201534307A (zh) 2015-09-16

Family

ID=49477820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103114932A TW201534307A (zh) 2013-04-25 2014-04-25 用於治療行爲及／或心理異常之方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20130289019A1 (zh)
TW (1) TW201534307A (zh)
WO (1) WO2014176460A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018075481A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Yale University Compounds, compositions and methods for treating or preventing depression and other diseases
CN112218685A (zh) * 2018-05-18 2021-01-12 奥维德医疗公司 治疗注意缺陷多动障碍的方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014145126A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Melior Discovery, Inc. Methods of treating dyskinesia and related disorders
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR102349237B1 (ko) 2014-04-23 2022-01-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 알츠하이머 병의 치료를 위한 콜린작동성 무스카린 ｍ１ 수용체 양성 알로스테릭 조절인자 활성을 갖는 이소인돌린-1-온 유도체
US11911361B2 (en) 2014-05-29 2024-02-27 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
US11331279B2 (en) 2014-05-29 2022-05-17 Radius Pharmaceuticals, Inc. Stable cannabinoid formulations
AU2015266897B2 (en) 2014-05-29 2020-07-30 Fresh Cut Development, Llc Stable cannabinoid formulations
US10307409B2 (en) 2015-03-06 2019-06-04 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combinations and their use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
EP3307741B1 (de) * 2015-06-09 2020-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
TN2017000508A1 (en) 2015-06-26 2019-04-12 Takeda Pharmaceuticals Co 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
US20180360845A1 (en) * 2015-07-20 2018-12-20 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination of a selective m2-antagonist and a peripheral non-selective antagonist for treating hypocholinergic disorders
US20180250270A1 (en) * 2015-09-11 2018-09-06 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combination and its use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
WO2017044714A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Chase Pharmaceuticals Corporation Muscarinic combinations and their use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
US10662146B2 (en) 2015-09-15 2020-05-26 Praxis Bioresearch, LLC Prodrugs of fencamfamine
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10357487B2 (en) * 2015-12-03 2019-07-23 Sidney J. Goldfarb Combinations of acetylcholinesterase inhibitors and muscarinic agonists and methods of use thereof
WO2017160813A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 University Of The Sciences Compositions and methods for treating compulsive-like behavior in a subject
US11571415B2 (en) * 2017-06-28 2023-02-07 Mitocholine Ltd. Composition for enhancing mitochondrial function
CA3108076A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine m1 receptor antagonists
WO2020051206A1 (en) * 2018-09-04 2020-03-12 Brown University Compositions and methods for the modulation of crfbp and the treatment of alcoholism
AU2019346626B2 (en) 2018-09-28 2022-06-02 Karuna Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
EP3870292A4 (en) 2018-10-26 2022-11-09 The Research Foundation for The State University of New York COMBINATION OF SEROTONIN-SPECIFIC RESUPPUT INHIBITOR AND SEROTONIN 1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST TO REDUCE L-DOPA-INDUCED DYSKINESIA
WO2021087258A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 The Trustees Of Indiana University Compositions and methods for treating alcohol use disorder or a related condition thereof
US11752149B2 (en) 2019-12-02 2023-09-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
US20230364104A1 (en) * 2020-09-22 2023-11-16 Kathleen E. Clarence-Smith Pharmaceutical combination for the treatment of human hypocholinergic disorders
PE20240013A1 (es) * 2021-04-13 2024-01-04 Pipeline Therapeutics Inc Compuesto cristalino de antagonistas del receptor muscarinico de acetilcolina m1
KR102729111B1 (ko) * 2021-09-28 2024-11-13 한국과학기술연구원 니코틴 중독 또는 금단 증상 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN114652730A (zh) * 2021-12-08 2022-06-24 中国科学院深圳先进技术研究院 米非司酮干预和治疗尼古丁成瘾的用途
EP4447953A1 (en) * 2021-12-13 2024-10-23 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators
JP2025529123A (ja) * 2022-08-31 2025-09-04 バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド 急性ストレス障害を処置するための方法及び組成物
WO2024233396A1 (en) * 2023-05-05 2024-11-14 Vima Therapeutics, Inc. Therapeutic methods and compositions for treating movement disorders
US20250057853A1 (en) * 2023-08-04 2025-02-20 Repurposed Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of motion sickness and emesis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225031A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-04 Quay Steven C. Administration of acetylcholinesterase inhibitors to the cerebral spinal fluid
AU2005215134B2 (en) * 2004-02-19 2009-01-29 Novartis Ag Use of cholinesterase inhibitors for treating vascular depression
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
WO2007022501A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds
SI2144905T1 (sl) * 2007-04-04 2013-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Terapevtska sredstva
US20110020423A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018075481A1 (en) * 2016-10-17 2018-04-26 Yale University Compounds, compositions and methods for treating or preventing depression and other diseases
CN112218685A (zh) * 2018-05-18 2021-01-12 奥维德医疗公司 治疗注意缺陷多动障碍的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20130289019A1 (en) 2013-10-31
WO2014176460A1 (en) 2014-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201534307A (zh) 用於治療行爲及／或心理異常之方法
US20210251944A1 (en) Methods for treating a cancer resistant to at least one tyrosine kinase inhibitor
Miyamoto et al. Antipsychotic drugs
US20080044390A1 (en) Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders
US20120183600A1 (en) Novel composition for treating metabolic syndrome and other conditions
US11026914B2 (en) Use of dianhydrogalactitol and analogs and derivatives thereof to treat recurrent malignant glioma or progressive secondary brain tumor
WO2016114655A1 (en) Treating neuromuscular or neurologic disease through reducing gabaergic and/or glycinergic inhibitory neurotransmitter overstimulation
US20090163451A1 (en) Methods for treating visceral pain
US8486922B2 (en) Composition
JP6166899B2 (ja) ダウン症患者の認識機能障害を治療するための組成物及び方法
WO2017065602A1 (en) Treating neuromuscular or neurologic disease through reducing gabaergic and/or glycinergic inhibitory neurotransmitter overstimulation
US20250228838A1 (en) Methods of use of cyclic amide derivatives to treat sigma receptor mediated disorders
US20060293309A1 (en) Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US20210169883A1 (en) Method of treating aggression with orexin receptor antagonists
JP2009534415A (ja) ニューロトロフィン発現に対するａｍｐａ受容体モジュレーターの作用の薬理学的制御
US20050203014A1 (en) Composition and methods for modulating CNS activity
Kakiuchi et al. Tranexamic acid induces kaolin intake stimulating a pathway involving tachykinin neurokinin 1 receptors in rats
WO2018102824A1 (en) Methods for treating neurodegenerative disease
JP2007504181A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびロキサピンの併用
Takahashi et al. Aryl urea derivatives of spiropiperidines as NPY Y5 receptor antagonists
KR20060066729A (ko) 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합
Palomer et al. Recent advances in the treatment of insomnia
JP2007504180A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤およびアモキサピンの併用
KR20060072126A (ko) 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합