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TW201516040A - 犬尿氨酸－３－單加氧酶抑制劑、藥物組合物及其使用方法 - Google Patents

犬尿氨酸－３－單加氧酶抑制劑、藥物組合物及其使用方法 Download PDF

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TW201516040A
TW201516040A TW103133211A TW103133211A TW201516040A TW 201516040 A TW201516040 A TW 201516040A TW 103133211 A TW103133211 A TW 103133211A TW 103133211 A TW103133211 A TW 103133211A TW 201516040 A TW201516040 A TW 201516040A
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TW
Taiwan
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pharmaceutically acceptable
compound
prodrug
acceptable salt
carbonyl
Prior art date
Application number
TW103133211A
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English (en)
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Celia Dominguez
Leticia M Toledo-Sherman
Michael Prime
William Mitchell
Naomi Went
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Chdi Foundation Inc
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Abstract

本案提供一些化合物，或其藥用鹽或前藥。還提供藥物組合物，包含至少一種本案化合物或其藥用鹽或前藥和一種或多種藥用媒介物。描述了治療患有對抑制KMO活性有回應的一些疾病和障礙的患者的方法，包括向患者給藥有效減少疾病或障礙的體症或症狀的一定量的至少一種化合物或其藥用鹽或前藥。這些疾病包括神經變性障礙例如亨廷頓病。還描述治療方法，其包括給藥作為單一活性劑的至少一種本案的化合物或其藥用鹽或前藥或給藥至少一種本案的化合物或其藥用鹽或前藥與一種或多種其它治療劑的組合。還提供篩選能夠抑制KMO活性的化合物的方法。

Description

犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑、藥物組合物及其使用 方法 【相關申請案】
本申請要求2013年9月26日提交的美國臨時專利申請No.61/882,813的優先權益，出於所有目的，將其併入本申請作為參考。
本申請提供一些犬尿氨酸-3-單加氧酶(Kynurenine-3-monooxygenase)抑制劑、其藥物組合物及其使用方法。
犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)為色氨酸降解途徑中的酶，其催化犬尿氨酸(KYN)至3-羥基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)的轉化，所述3-羥基犬尿氨酸進一步降解成興奮性神經毒性NMDA受體激動劑QUIN(3-羥基鄰氨基苯甲酸加氧酶)。3-OH-KYN和QUIN協同發揮作用，即3-OH-KYN顯著增強QUIN的興奮性神經 毒性作用。來自數個實驗室的研究已提供證據證明了，KYN途徑代謝偏離3-OH-KYN/QUIN支路，這使得腦中神經保護劑KYNA(犬尿烯酸)的形成增加，從而導致了神經保護作用。除在腦中起作用外，KMO的抑制進一步被認為影響外周組織。因此，KMO的抑制可用於治療外周疾病以及腦的疾病。此外，KMO的抑制和AA(鄰氨基苯甲酸)升高之間的關係也可具有顯著的生物學作用。
據已報導，KMO表達也在炎性病症或免疫刺激後增加。3-OH-KYN(KMO的活性產物)在維生素B-6缺陷的新生大鼠的腦中積累，並且當將其被加至初級培養物中的神經元細胞時或當將其局部注射到腦中時，其引起細胞毒性。近來的報導稱，相對低濃度(奈莫耳)的3-OH-KYN可造成初級神經元培養物中的神經元發生凋亡性細胞死亡。事實上，結構-活性研究已證明了3-OH-KYN和其它鄰-氨基苯酚可經歷由它們轉化成醌亞胺而引發的氧化反應，該過程與伴隨氧衍生的自由基相關。最近幾年已對缺血性神經元死亡中涉及的這些反應類型進行廣泛研究且已證明，氧衍生的自由基和谷氨酸介導的神經傳遞在缺血性神經元死亡的發展中相互配合。
近來也已證明，KMO活性在虹膜-睫狀體中特別高，並且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶狀體液中。3-OH-KYN在晶狀體中的過度累積可引起白內障。
QUIN是NMDA受體亞組的激動劑，當將其直接注射到腦區域中時，其破壞大多數神經元細胞體(該神經元細胞體使中途 纖維(neuronal cell bodies sparing fiber en passant)和神經元末梢(neuronal terminal)空餘出來)。對於含有NR2C或NR2D亞單元的NMDA受體複合物，QUIN是相對較弱的激動劑，但其與含有NR2A和NR2B亞單元的NMDA受體複合物以相對較高的親和力相互作用。紋狀體內注射QUIN後發現的神經毒性分佈類似於在亨廷頓病患者基底核中發現的神經毒性分佈：儘管大多數內源性紋狀體神經元受到破壞，但NADH-心肌黃酶-染色神經元(現在認為其能夠表達一氧化氮合成酶)和含有神經肽Y的神經元看上去與軸突末梢和中途纖維(fiber en passant)一起被空餘出來。
KYNA的體內輸注已經顯示了調節在認知過程和情感心理官能中牽涉的關鍵神經遞質(如乙醯膽鹼(Ach)、多巴胺和谷氨酸(glutamate))的突觸釋放；因此腦中KYNA的升高可在認知障礙(ognitive disorders)和由所述神經遞質谷氨酸、多巴胺或Ach的程度變化引起的或影響的障礙(如阿爾茨海默病、輕度認知障礙(MCI)、帕金森病(PD)、精神分裂症、亨廷頓病(HD)、強迫性障礙(OCD)和圖雷特綜合症(Tourette’s Syndrome))中起作用。
在體外，已在不同模型系統中研究所述化合物的神經毒性作用，所得不同結果為：使器官型皮質-紋狀體培養物慢性暴露於亞微莫耳濃度的QUIN引起組織學病理體徵，在經培養的神經元細胞慢性暴露後得到類似的結果。
在炎性神經障礙(例如實驗性變應性腦炎(experimental allergic encephalitis)、細菌和病毒感染、前腦和全腦缺血(forebrain global ischemia)或脊髓損傷(spinal trauma))模型中，腦QUIN程度非常高。腦QUIN濃度的這種增加可能是由於興奮性毒素的高迴圈濃度(circulating concentration)或由於被啟動的小膠質中或浸潤巨噬細胞中從頭合成增加。在感染反轉錄病毒的獼猴中，據推測，腦QUIN濃度的增加(約98%)大多數是由於局部產生(local production)。事實上，已在腦炎症區域中發現IDO(吲哚胺2,3-二加氧酶)、KMO和犬尿氨酸酶活性的劇烈增加。
在先的研究已證明，能夠增加腦KYNA濃度的藥物引起鎮靜、輕度鎮痛、驚厥閾值增加和抗興奮性神經毒性或缺血性損傷的神經保護作用。除了上面報導的證據，近來已證明，能夠增加腦KYNA形成的多種化合物可通過減少腦細胞外間隙中谷氨酸GLU的濃度而造成谷氨酸(GLU)介導的神經傳遞的劇烈減少。
對KMO的有效抑制劑並且可用於治療神經變性障礙的化合物仍然存在需要。
因此，本發明提供了式I化合物或其藥用鹽或前藥：
其中X選自O和NR1； Y選自(CR2R3)n和C(O)；Z選自CH2、O、S和NR4；R1和R4獨立地選自氫和低級烷基；在每種情況下，R2和R3獨立地選自氫、鹵素和任選取代的低級烷基；R5選自氫和鹵素；且n為1或2；本申請提供的式I的化合物不選自：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；和(1S,2S)-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸。
本申請還提供了式I的化合物 或其藥用鹽或前藥，其中X選自O和NR1；Y選自(CR2R3)n和C(O)；Z選自CH2,O,S，和NR4；R1和R4獨立地選自氫和低級烷基；在每種情況下，R2和R3獨立地選自氫、鹵素和任選取代的低級烷基；R5選自氫和鹵素；且n為1或2；條件是本申請提供的式I的化合物不選自：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；和(1S,2S)-2-(4-氯-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-羰基)環丙烷甲酸。
本發明還提供了藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或藥用鹽或前藥，和至少一種藥用賦形劑。
本發明還提供在需要治療由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導的病症或障礙的患者中所述病症或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的至少一種本申請描述的化合物或藥用鹽或前藥。
本發明還提供在需要治療由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導的病症或障礙的患者中所述病症或障礙的方法，所述方法包括 向所述受試者給藥治療有效量的至少一種本申請描述的化合物或藥用鹽或前藥。
本發明還提供包裝的藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的藥物組合物和使用所述組合物治療患有由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導的病症或障礙的受試者的說明書。
如本申請說明書所使用的，以下詞語、分句和符號通常旨在具有下述含義，除非使用它們的上下文另有說明。以下縮寫和術語在通篇中具有所示含義：短線(“-”)當不是位於兩個字母或符號之間時，表示取代基的連接點。例如，-CONH2經碳原子連接。
“任選的”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，並且描述包括事件或情況的發生和事件或情況的不發生。例如，“任選取代的烷基”包括如下定義的“烷基”和“取代的烷基”兩者。本領域技術人員應當理解的是，就含有一個或多個取代基的任意基團而言，這樣的基團不意在引入立體化學上不實際的、合成上不可行的和/或內在不穩定的任意取代或取代模式。
“烷基”包括具有所示碳原子數的直鏈和支鏈烷基，其通常具有1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亞烷基是烷基的另一亞組，其是指與烷基相同的殘基，但具有兩個連接點。亞烷基通常將具有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。例如，C0亞烷基表示共價鍵且C1亞烷基為亞甲基。當提及具有具體碳數的烷基殘基時，意在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。“低級烷基”是指具有1至4個碳的烷基。
“芳基”是指具有所指的碳原子數，例如6至12個或6至10個碳原子的芳族碳環。芳基可為單環或多環(例如二環、三環)。在某些情況下，多環芳香基團的二個環為芳香性的(例如萘基)。在其它情況下，多環芳基基團可包括與芳族環稠合的非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，其前提為多環芳基基團經由芳族環中的原子與母體結構相鍵結。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基基團(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵結)被視為芳基基團，而1,2,3,4-四氫萘-1-基基團(其中該基團經由非芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為芳基基團。類似的，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基基團(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵 結)被視為芳基基團，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基基團(其中該基團經由非芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為芳基基團。然而，如本申請所定義的，術語“芳基”並不包括“雜芳基”或者不與“雜芳基”重疊，而連接點無關(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基皆為雜芳基基團)。在某些情況下，芳基為苯基或萘基。在特定情況下，芳基為苯基。包括與非芳族環稠合的芳族碳環的芳基基團實例描述於下文。
“環烷基”是指具有所指碳原子數，例如3至10個，或3至8個，或3至6個環碳原子的非芳香、完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如二環、三環)。環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋聯和籠形的環基團(例如降莰烷基(norbornane)、環[2.2.2]辛烷)。此外，多環環烷基基團的其中一個環可為芳族的，但其前提為該多環環烷基經由非芳族碳與母體結構相鍵結。例如1,2,3,4-四氫萘-1-基基團(其中該基團經由非芳族碳原子與母體結構相鍵結)為一環烷基基團，而1,2,3,4-四氫萘-5-基基團(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為環烷基基團。由與芳族環稠合的環烷基所組成的多環環烷基基團的實例描述於下文。
“環烯基”是指非芳族碳環，其含有所指的碳原子數(例如3至10個，或3至8個，或3至6個環碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵，所述環烯基由從對應環烷基的相鄰的碳原子上移除一個氫分子所衍生。環烯基可為單環或多環(例如二環、三環)。環烯基 基團的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基及環己烯基，以及橋聯和和籠形的環基團(例如二環[2.2.2]辛烯基)。此外，多環環烯基基團的中一個環可為芳族的，但其前提為該多環環烯基經由非芳族碳原子與母體結構相鍵結。例如茚-1-基(其中該基團經由非芳族碳原子與母體結構相鍵結)被視為環烯基基團，而茚-4-基(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為環烯基基團。由與芳族環稠合的環烯基所組成的多環環烯基基團的實例描述於下文。
“雜芳基”是指含有所指原子數的芳族環(例如5至12個或5至10元雜芳基)，由一或多個選自N、O和S的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)及其餘環原子為碳所組成。雜芳基基團不含有相鄰的S和O原子。在某些情況下，雜芳基基團中的S和O總數不超過2。在某些情況下，雜芳基基團中的S和O總數不超過1。除非另有說明，雜芳基基團當價數允許時可通過碳或氮原子與母體結構相鍵結。例如“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基基團，而“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基基團。當雜芳基環中有氮存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即N+-O-)。此外，當雜芳基環有硫存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即S+-O-或SO2)。雜芳基基團可為單環或多環(例如二環、三環)。
在某些情況下，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋 喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在某些情況下，多環雜芳基中的每個環為芳族的。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯並咪唑、苯並三唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噁二唑、苯並噻吩、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並噻二唑、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶、1H-吡唑並[3,4-b]吡啶、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶、1H-吡唑並[4,3-b]吡啶、1H-咪唑並[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶、3H-咪唑並[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]吡啶、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶、1H-吡唑並[4,3-c]吡啶、1H-咪唑並[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑並[4,5-c]吡啶、呋喃並[2,3-b]吡啶、噁唑並並[5,4-b]吡啶、異噁唑[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑並[5,4-b]吡啶、呋喃並[3,2-b]吡啶、噁唑並[4,5-b]吡啶、異噁唑並[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑並[4,5-b]吡啶、呋喃[2,3-c]吡啶、噁唑並[5,4-c]吡啶、異噁唑並[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑並[5,4-c]吡啶、呋喃並[3,2-c]吡啶、噁唑並[4,5-c]吡啶、異噁唑並[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑並[4,5-c]吡啶、噻吩並[2,3-b]吡啶、噻唑並[5,4-b]吡啶、異噻唑並[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[5,4-b]吡啶、噻吩並[3,2-b]吡啶、噻唑並[4,5-b]吡啶、異噻唑並[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[4,5-b]吡 啶、噻吩並[2,3-c]吡啶、噻唑並[5,4-c]吡啶、異噻唑並[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[5,4-c]吡啶、噻吩並[3,2-c]吡啶、噻唑並[4,5-c]吡啶、異噻唑並[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑並[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、呔嗪、萘啶(例如1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶)、咪唑並[1,2-a]吡啶、1H-吡唑並[3,4-d]噻唑、1H-吡唑並[4,3-d]噻唑和咪唑並[2,1-b]噻唑。
在其它情況下，多環雜芳基基團可包括與雜芳基環稠合的非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，但其前提為該多環雜芳基經由芳族碳環的碳原子與母體結構相鍵結。例如4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-2-基基團(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵結)被視為雜芳基基團，而4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑-5-基基團(其中該基團經由非芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為雜芳基基團。由與非芳族環稠合的雜芳基環所組成的多環雜芳基基團的實例描述於下文。
“雜環烷基”是指具有所指原子數的非芳香完全飽和環(例如3至10個或3至7元雜環烷基)，由一或多個選自N、O和S的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)及其餘環原子為碳所組成。雜環烷基可為單環或多環(例如二環、三環)。雜環烷基基團的實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基。當雜環烷基環中有氮存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化 態存在(亦即N+-O-)。實例包括呱啶N-氧化物及嗎啉N-氧化物。此外，當雜環烷基環中有硫存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即S+-O-或-SO2-)。實例包括嗎啉S-氧化物及硫嗎啉S,S-二氧化物。此外，多環雜環烷基基團的其中一個環可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，但其前提為該多環雜環烷基經由非芳族碳原子或氮原子與母體結構相鍵結。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基基團(其中該基團經由非芳香氮原子與母體結構相鍵結)被視為雜環烷基基團，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基基團(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為雜環烷基基團。由與芳族環稠合的雜環烷基基團所組成的多環雜環烷基基團的實例描述於下文。
“雜環烯基”是指非芳族環，其具有所指原子數(例如3至10個或3至7元雜環烷基)，由一或多個選自N、O和S的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)及其餘環原子為碳所組成，及具有至少一個雙鍵，所述雜環烯基由從對應雜環烷基的相鄰的碳原子、相鄰的氮原子、或相鄰的碳和氮原子上移除一個氫分子所衍生。雜環烯基可為單環或多環(例如二環、三環)。當雜環烯基環中有氮存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即N+-O-)。此外，當雜環烯基環中有硫存在時，在相鄰原子及基團性質許可下，其可以氧化態存在(亦即S+-O-或SO2)。雜環烯基基團的實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫 吡咯基(例如2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、吡喃、二氫吡喃基(例如3,4-二氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)及二氫吡啶(例如、1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。此外，多環雜環烯基基團的其中一個環可為芳族的(例如芳基或雜芳基)，但其前提為該多環雜環烯基經由非芳族碳或氮原子與母體結構相鍵結。例如，1,2,-二氫喹啉-1-基基團(其中該基團經由非芳香氮原子與母體結構相鍵結)被視為雜環烯基基團，而1,2,-二氫喹啉-8-基基團(其中該基團經由芳族碳原子與母體結構相鍵結)則不視為雜環烯基基團。由與芳族環稠合的雜環烯基基團所組成的多環雜環烯基基團的實例描述於下文。
由芳族環(例如芳基或雜芳基)與非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)稠合所組成的多環的實例包括茚基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯並[1,4]二嗪基基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-二氫異苯並呋喃基、1,3-二氫苯並[c]異噁唑基、2,3-二氫苯並[d]異噁唑基、2,3-二氫苯並[d]噁唑基、2,3-二氫苯並[b]噻吩基、1,3-二氫苯並[c]噻吩基、1,3-二氫苯並[c]異噻唑基、2,3-二氫苯並[d]異噻唑基、2,3-二氫苯並[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-環戊環並[d]噻唑基、4,5,6,7-四氫苯並[d]噻唑基、5,6-二氫-4H- 吡咯並[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四氫噻唑並[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、異吲哚啉-1-酮、1,2-二氫吲唑-3-酮、1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮、苯並呋喃-2(3H)-酮、苯並呋喃-3(2H)-酮、異苯並呋喃-1(3H)-酮、苯並[c]異噁唑-3(1H)-酮、苯並[d]異噁唑-3(2H)-酮、苯並[d]噁唑-2(3H)-酮、苯並[b]噻吩-2(3H)-酮、苯並[b]噻吩-3(2H)-酮、苯並[c]噻吩-1(3H)-酮、苯並[c]異噻唑-3(1H)-酮、苯並[d]異噻唑-3(2H)-酮、苯並[d]噻唑-2(3H)-酮、4,5-二氫吡咯並[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氫吡唑並[3,4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹喔啉-2(1H)-酮、喹喔啉-2,3(1H,4H)-二酮、噌啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、噠嗪-3(2H)-酮、1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯並[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯並[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、1,2-二氫吡唑並[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氫吡咯並[3,4-d]噻唑-6-酮。如本申請所討論的，各環是否被視為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基基團，由將該基團連接至母體結構的原子來決定。
“烷氧基”是指通過氧橋所連接的具有指定碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基還意欲涵蓋類似地通過氧橋連接的如上文所定義的環烷基。烷氧基通常將具有1至6個通過氧橋連接的碳原子。"低級烷氧基"是指具有1 至4個碳的烷氧基。
術語“鹵代”包括氟代、氯代、溴代和碘代，以及術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本申請使用的術語“取代的”是指指定原子或基團上的任意一個或多個氫被從指定組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當取代基為氧代(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變數的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物足夠穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應當理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在所述烷基部分中。
除非另有具體定義，術語“取代的”烷基(包括但不限於低級烷基)、環烷基、芳基(包括但不限於苯基)、雜環烷基(包括但不限於嗎啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、二氫吲哚-1-基、3-氧代呱嗪-1-基、呱啶-1-基、呱嗪-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環丁烷-1-基和異二氫吲哚-2-基)和雜芳基(包括但不限於吡啶基)分別是指其中一個或多個(例如最多5個，例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亞甲基二氧基)、-SRb、胍基、胍上的一個或多個氫被低級烷基代替的胍基、-NRbRc、鹵素、 氰基、氧代(作為雜環烷基上的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基和任選取代的雜芳基；Rb選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基和任選取代的雜芳基；和Rc選自氫和任選取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc與它們所連接的氮形成任選取代的雜環烷基；和其中每個任選取代的基團為未取代的或獨立取代有一個或多個例如一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為雜芳基上的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、 -SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語“取代的烷氧基”是指烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中"取代的烷基"如本申請所述。“取代的烷氧基”也包括糖苷(即糖基)和抗壞血酸的衍生物。
術語“取代的氨基”是指基團-NHRd或-NRdRd，其中每個Rd獨立選自羥基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的醯基、氨基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本申請所述，並且條件是僅一個Rd可為羥基。術語“取代的氨基”也指各自如上所述的基團-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下製備：相應的氨基用例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理。本領域技術人員熟知進行N-氧化的反應條件。
“氨基羰基”包括式-(C=O)(任選取代的氨基)基團，其中取代的氨基如上所述。
“醯基”是指基團(烷基)-C(O)-；(環烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(雜芳基)-C(O)-；和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團通過羰基官能團與母體結構連接且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本申請所述。醯基具有所指示的碳原子數，其中酮基的碳包括在所編號的碳原子內。例如，C2醯基為乙醯基， 具有式CH3(C=O)-。
“烷氧基羰基”是指通過羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中所述烷氧基具有所指示的碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為通過其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
“氨基”是指基團-NH2。
術語“亞磺醯基”包括基團-S(O)-(任選取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(任選取代的芳基)、-S(O)-(任選取代的雜芳基)、-S(O)-(任選取代的雜環烷基)和-S(O)-(任選取代的氨基)。
術語“磺醯基”包括基團-S(O2)-(任選取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(任選取代的芳基)、-S(O2)-(任選取代的雜芳基)、-S(O2)-(任選取代的雜環烷基)、-S(O2)-(任選取代的烷氧基)、-S(O2)-(任選取代的芳基氧基)、-S(O2)-(任選取代的雜芳基氧基)、-S(O2)-(任選取代的雜環基氧基)和-S(O2)-(任選取代的氨基)。
術語“取代的醯基”是指基團(取代的烷基)-C(O)-、(取代的環烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的雜芳基)-C(O)-和(取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團通過羰基官能團與母體結構連接且其中取代的烷基、取代的環烷基、取代的芳基、取代的雜芳基和取代的雜環烷基如本申請所述。
術語“取代的烷氧基羰基”是指基團(取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團通過羰基官能團與母體結構連接且其中取代的烷基如本申請所述。
“糖苷”是指多種糖衍生物中的任意一種，其含有與糖中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到該糖。糖基的實例為葡萄糖基。
“抗壞血酸的衍生物”或“抗壞血酸衍生物”是指以下多種衍生物中的任意一種，其含有與抗壞血酸中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到抗壞血酸(即(R)-5-((S)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5H)-酮)。
“異構物”為具有相同分子式的不同化合物。“立體異構物”為僅原子的空間排列方式不同的異構物。“鏡像異構物”乃彼此為不能重疊鏡像的立體異構物。一對1：1的鏡像異構物的混合物為外消旋混合物。若適當，符號“(±)”可用來指稱外消旋混合物。“非對映異構物”為具有至少二個不對稱原子，但彼此不為鏡像的立體異構物。“內消旋化合物”或“內消旋異構物”為一組立體異構物中無光學活性的成員。內消旋異構物含有二或多個立體中心但為非手性(亦即對稱平面存在分子內)。絕對立體化學根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統來指定。當化合物為一純的立體異構物時，在各手性碳的立體化學可描述為R或S。經拆分的絕對構形未知的化合物可依照在鈉D線的波長下其旋轉平面偏極光的方向(右旋或左旋)來指派(+)或(-)。本申請所揭示和/或所描述的特定化合物含有一或多個不對稱中心，而因此可產生鏡像異構物、非對映異構物、內消旋異構物及其它立體異構物形式。除非另有說明，否則本申請所揭示和/或所描述的化合物包括所有可能 的鏡像異構物、非對映異構物、內消旋異構物及其它立體異構物形式，包括外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。鏡像異構物、非對映異構物、內消旋異構物及其它立體異構物形式可使用手性合成組元或手性試劑，或使用常規技術拆分來製備。當本申請所揭示和/或所描述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則希望該化合物包括E和Z異構物二者。
“互變異構物”為通過通過互變異構作用互變的結構上不同的異構物。互變異構作用為異構化作用的形式之一並包括質子移變或質子-位移的互變異構化作用，其被視為酸鹼化學的子集。質子移變互變異構化或質子-位移互變異構化涉及伴隨鍵級改變的質子遷移，通常為單鍵與相鄰的雙鍵互換。當可能有互變異構作用時(例如在溶液中)，互變異構物可達到化學平衡。互變異構作用的實例有酮-烯醇的互變異構作用。具體的酮-烯醇互變異構作用的實例為戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的互換。另一互變異構作用的實例為酚-酮的互變異構作用。具體的酚-酮互變異構作用的實例吡啶-4-醇及吡啶-4(1H)-酮互變異構物的互換。當本申請所描述的化合物含有能互變異構化的基團時，而除非另有說明，否則希望化合物包括所有可能的互變異構物。
本申請所述的化合物的藥用形式包括藥用鹽、前藥和其混合物。在一些實施方案中，本申請所述的化合物為藥用鹽和前藥形式。
“藥用鹽”包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、 磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽等類似鹽；及與無機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等類似鹽。類似地，藥用陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若本申請所述化合物以酸加成鹽形式得到，則可通過鹼化所述酸式鹽的溶液得到游離鹼。反之，若所述產物為游離鹼，則可按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作，通過將所述游離鹼溶解在適當的有機溶劑中並用酸的溶液處理來自製備加成鹽特別是藥用加成鹽。本領域技術人員會意識到可用於製備無毒藥用加成鹽的各種合成方法。
術語“前藥”是指以非活化或低活性形式給予的物質，然後將其轉變(例如通過體內的前藥代謝作用)為活性化合物。支持給予前藥的原理為優化藥物的吸收、分佈、代謝和/或排泄。前藥可通過製備活性化合物(例如本申請所揭示和/或所描述的式I化合物或另外的化合物)的衍生物來獲得，其在使用的環境下(例如在體內)可進行轉變而形成活性化合物。前藥轉變為活性化合物可自發性進行(亦即通過水解反應)或其可通過另外的藥劑催化或誘發(例如酶、光、酸或鹼，和/或溫度)。該藥劑對使用環境可為內源性(例如前藥所給予的細胞中存在的酶，或胃的酸性環境)或該藥劑可為 外源性供給的。前藥可通過將活性化合物中的一或多個官能團轉變為另一種官能團來製得，然後當給予至身體後，將其轉變為原來的官能團。例如，羥基功能基可轉變為磺酸、酯或碳酸基團，其轉而可在活體內被水解回羥基基團。類似的，氨基功能基可轉變為，例如醯胺、胺甲酸、亞胺、尿素、苯膦基、磷酸基、次磺醯基功能基，其可在活體內水解回氨基基團。羧基功能基可轉變為，例如酯(包括矽烷基酯和硫酯類)、醯胺或肼官能團，其可在活體內水解回羧基基團。前藥的實例包括(但不限於)存在本申請所揭示和/或所描述的式I化合物或其它化合物中的官能團(例如醇或氨基團)的磷酸、乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
本申請所揭示和/或所描述的化合物可為同位素強化形式，例如於以2H、3H、11C、13C和/或14C強化。在一實施方案中，化合物含有至少一個氘原子。可通過，例如美國專利第5,846,514及6,334,997號中所述的制程來產生此氘化形式。此氘化的化合物可改善本申請所揭示和/或所描述的化合物的功效和增加作用效期。經氘取代的化合物可使用各種方法來合成，例如該等描述於下列中的方法：Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis和Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery和Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人，The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic intermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；及Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981, 64(1-2),9-32。
“溶劑化物”是通過溶劑與化合物相互作用形成的。術語"化合物"意在包括化合物的溶劑化物。類似地，"鹽"包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為藥用溶劑化物如水合物(包括一水合物和半水合物)。
“螯合物”是通過化合物與金屬離子在兩個(或更多)點處配位形成的。術語"化合物"意在包括化合物的螯合物。類似地，"鹽"包括鹽的螯合物。
“非共價錯合物”是通過化合物與另一分子相互作用形成的，其中在所示化合物與所述分子之間沒有形成共價鍵。例如，可通過范德華相互作用、氫鍵和靜電作用(也稱作離子鍵合)發生錯合。這樣的非共價錯合物也包括在術語"化合物"內。
術語“氫鍵”是指一個電負性原子(也稱作氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子(也稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的締合形式。適當的氫鍵供體和受體是藥物化學領域熟知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan,The Hydrogen Bond,Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor和O.Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
“氫鍵受體”是指包含氧或氮的基團，例如sp2-雜化的氧或氮、醚型氧或亞碸型或N-氧化物型氧。
術語“氫鍵供體”是指具有氫的氧、氮或雜芳族碳、含 有環氮的雜環基或含有環氮的雜芳基。
本申請使用的術語“基團”、“基”或“片段”是同義的並預期是指分子的官能團或片段，所述官能團或片段其與分子的鍵或其它片段是可連接的。
術語“活性劑”用於指具有生物活性的物質。在一些實施方案中，“活性劑”為具有藥物用途的化合物。例如，活性劑可為抗-神經變性治療劑。
術語“治療有效量”是指當給藥至人或非-人受試者時有效提供治療益處例如改善症狀、減慢疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減少以下疾病的症狀的量，所述疾病對抑制KMO活性和調節犬尿氨酸途徑代謝產物(例如犬尿氨酸、犬尿烯酸、鄰氨基苯甲酸、3-OH-犬尿氨酸、3-OH-2-氨基苯甲酸或喹啉酸)有回應。在一些實施方案中，治療有效量為足以治療神經變性途徑或疾病的症狀的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以減少神經變性疾病症狀或副作用的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以預防神經元細胞死亡程度顯著增加或顯著減少的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以預防與神經元細胞死亡有關的QUIN程度顯著增加或顯著減少的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以引起與神經元細胞死亡有關的KYNA程度增加的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以增加與降低程度的QUIN或增加程度的KYNA有關的抗驚厥和神經保護性質的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以調節體內炎性過程 的量，所述炎性過程包括但不限於腦、脊髓和外周神經系統或腦膜中的炎症。在一些實施方案中，治療有效量為足以調節負責發動有效免疫應答的細胞因數(例如IL-1 β或TNF-α)產生的量或在血-腦屏障受到損害的病症(例如多發性硬化症)中足以引起外周或腦中單核細胞/巨噬細胞促炎症活性的量。
在本申請描述的用於治療神經變性障礙的方法中，治療有效量也可為當給藥至患者時足以可檢測性地減慢神經變性疾病進展的量或預防被給藥所述化合物或其藥用鹽或前藥的患者表現出所述神經變性疾病症狀的量。在本申請描述的治療神經變性疾病的一些方法中，治療有效量也可為足以產生神經元細胞死亡程度可檢測性減少的量。例如，在一些實施方案中，治療有效量為通過以下方式足以顯著降低神經元死亡程度的量，所述方式為引起QUIN量可檢測減少和引起犬尿氨酸、KYNA或鄰氨基苯甲酸量可檢測增加。
另外，若一種量的特徵為上述標準或實驗條件中的至少一個，則認為所述量為治療有效量，而不考慮在一套不同標準或實驗條件下的結果是否不一致或相互矛盾。
術語“抑制”表示生物活性或過程的基線活性顯著降低。“抑制KMO活性”是指KMO活性的降低(相對於不存在至少一種化合物或其藥用鹽或前藥時KMO的活性)，其是對存在本申請描述的至少一種化合物或其藥用鹽或前藥的直接或間接回應。活性的降低可能是由於至少一種所述化合物或其藥用鹽或前藥與 KMO的直接相互作用，或是由於本申請所述化合物或其藥用鹽或前藥與一種或多種隨之影響KMO活性的其它因數的相互作用。例如，存在的所述化合物或其藥用鹽或前藥可通過以下途徑降低KMO活性：直接與KMO結合、導致(直接或間接)另一種因數降低KMO或(直接或間接)減少細胞或有機體中存在的KMO的量。
“抑制KMO活性”是指KMO活性的降低(相對於不存在至少一種化合物或其藥用鹽或前藥時KMO的活性)，其是對存在本申請描述的至少一種化合物或其藥用鹽或前藥的直接或間接回應。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO的直接相互作用，或是由於所述化合物與一種或多種隨之影響KMO活性的其它因數的相互作用。
抑制KMO活性也指在標準測定例如下述測定中，可觀測性的抑制3-HK和QUIN產生。抑制KMO活性也指KYNA產生的可觀測性增加。在一些實施方案中，本申請描述的化合物或其藥用鹽或前藥具有小於或等於1微莫耳的IC50值。在一些實施方案中，所述化合物或其藥用鹽或前藥具有等於或小於100微莫耳的IC50值。在一些實施方案中，所述化合物或其藥用鹽或前藥具有小於或等於10奈莫耳的IC50值。
“KMO活性”也包括啟動、重新分配、重組或加帽一種或多種不同KMO膜相關蛋白(例如在線粒體中發現的那些受體)，或結合位點可能經歷會引發信號轉導的重新分配和加帽。KMO活性也可調節犬尿氨酸的利用率，這可引起QUIN、KYNA、鄰氨基 苯甲酸和/或3-HK的合成或產生。
“對KMO活性的抑制有回應的疾病”是抑制KMO提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如改善症狀、減慢疾病進展、預防或延遲疾病發作、預防或改善炎性應答或抑制一些細胞-類型(例如神經元細胞)的異常活性和/或死亡。
“治療”是指對患者中的疾病進行的任何治療，包括：a)預防疾病，即，使所述疾病的臨床症狀不發展；b)抑制所述疾病進展；c)減慢或阻止臨床症狀發展，和/或d)緩解疾病，即使臨床症狀消退。
“受試者”或“患者”是指動物，例如哺乳動物，其已經是或將會是治療、觀察或實驗的目標。本申請描述的方法可用在人類療法和獸醫應用中。在一些實施方案中，所述受試者為哺乳動物；在一些實施方案中，所述受試者為人。
本申請所用的術語“疾病”與術語“障礙”和“病症”(如在醫學病症中)一般是同義的，並可互換使用，均反映人類或動物機體或其一個或多個部分的異常病症，該病症損傷正常功能，通常通過區分體症和症狀來表徵，並引起該人類或動物生命持續時間減少或生活品質降低。
本申請提供了式I的化合物或其藥用鹽或前藥 式I
其中X選自O和NR1；Y選自(CR2R3)n和C(O)；Z選自CH2、O、S和NR4；R1和R4獨立地選自氫和低級烷基；在每種情況下，R2和R3獨立地選自氫、鹵素和任選取代的低級烷基；R5選自氫和鹵素；且n為1或2；條件是本申請提供的式I的化合物不選自：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；和(1S,2S)-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸。
在一些實施方案中，X為O。
在一些實施方案中，X為NR1。在一些實施方案中，R1為氫。在一些實施方案中，R1為甲基。
在一些實施方案中，Y為(CR2R3)n。
在一些實施方案中，Y為(CR2R3)n和n為1。在一些實施方案中，R2為氫。在一些實施方案中，R2為低級烷基。在一些實施方案中，R2為甲基。在一些實施方案中，R2為鹵素。在一些實施方案中，R2為氟。在一些實施方案中，R3為氫。在一些實施方案中，R3為低級烷基。在一些實施方案中，R3為甲基。在一些實施方案中，R3為鹵素。在一些實施方案中，R3為氟。
在一些實施方案中，Y為(CR2R3)n且n為2。在一些實施方案中，R2為氫。在一些實施方案中，R3為氫。在一些實施方案中，Y為(CH2CH(CH3))。
在一些實施方案中，Y為C(O)。
在一些實施方案中，Z為S。
在一些實施方案中，Z為O。
在一些實施方案中，Z為CH2。
在一些實施方案中，Z為NR4。在一些實施方案中，R4為氫。在一些實施方案中，R4為甲基。
在一些實施方案中，R5選自氫和氯。在一些實施方案中，R5為氫。在一些實施方案中，R5為氯。
本申請還提供了選自以下的化合物：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷 -1-甲酸；(1S,2S)-2-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並氧硫雜環己二烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；和(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(4-氯-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-羰基)環丙烷 甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；和(1S,2S)-2-(7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；或其藥用鹽或前藥。
獲得本申請所述化合物或其藥用鹽或前藥的方法對於本領域技術人員將是顯而易見的，其中適當的操作參見例如以下實施例和本申請引用的參考文獻。
本發明提供抑制KMO催化活性的方法，所述方法包括使所述KMO與有效量的至少一種本申請描述的化合物或其藥用鹽或前藥接觸。
本發明還提供在需要所述治療的受試者中治療由KMO活性介導的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的至少一種本申請描述的化合物或其藥用鹽或前藥。
本發明還提供在需要所述治療的受試者中治療由KMO活性介導的神經變性病理的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的至少一種本申請描述的化合物或其藥用鹽或前藥。
本發明還提供對由(或至少部分由)所存在的 3-OH-KYN、QUIN和/或KYNA介導的障礙進行治療的方法。本發明還提供治療變性或炎性病症的方法，在所述變性或炎性病症中涉及腦中QUIN、3-OH-KYN合成增加或GLU釋放增加且所述變性或炎性病症可導致神經元損傷。
所述疾病包括例如亨廷頓病和其它多穀氨醯胺障礙例如脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxias)神經變性疾病、精神病學神經系統的疾病或障礙(psychiatric of neurological diseases or disorders)、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotropic lateral sclerosis)、克-雅二氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、外傷引起的神經變性(trauma-induced neurodegeneration)、高壓神經綜合症(high-pressure neurological syndrome)、張力障礙(dystonia)、橄欖體腦橋小腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、多發性硬化症、癲癇(epilepsy)、中風後遺症、腦缺血、缺血性障礙包括中風(局部缺血(focal ischemia))、缺氧(hypoxia)、多發梗塞性癡呆(multi-infarct dementia)、腦創傷或損傷後遺症、脊髓損傷、癡呆例如老年癡呆和AIDS-癡呆綜合症、愛滋病引起的腦病、其他感染性腦病、病毒或細菌性腦膜炎、由病毒、細菌和其它寄生蟲引起的傳染病例如一般性中樞神經系統(CNS)感染例如病毒感染、細菌感染或寄生蟲感染例如脊髓灰質炎(poliomyelitis)、萊姆病(Lyme disease)(伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染)、敗血症性休克(septic shock) 和瘧疾、癌症、定位於大腦的癌症、肝性腦病(hepatic encephalopathy)、系統性狼瘡(systemic lupus)、痛覺缺失(analgesia)和鴉片戒斷綜合症(opiate withdrawal symptom)、進食行為障礙(feeding behavior)、精神病障礙(psychiatric disorder)例如失眠(insomnia)、抑鬱、精神分裂症(schizophrenia)、工作記憶嚴重不足(severe deficit in working memory)、長期記憶存儲嚴重不足(severe deficit in long term memory storage)、認知減弱(decrease in cognition)、注意力嚴重不足、執行機能嚴重不足、資訊處理緩慢、神經活性緩慢、焦慮、泛化性焦慮症、恐慌性焦慮、強制性障礙(obsessive compulsive disorders)、社會恐怖(social phobia)、行為焦慮(performance anxiety)、創傷後應激障礙(post-traumatic stress disorder)、急性應激反應(acute stress reaction)、適應反應、離別焦慮障礙、戒酒焦慮症、抑鬱症(depressive disorder)、發育或腦老化障礙、糖尿病及其併發症、Tourette綜合症、脆性X綜合症、孤獨譜障礙(autism spectrum disorders)、引起思維感覺、語言和其它相關能力的嚴重和系統性損傷的障礙、心境障礙、特徵為情緒狀態異常的心理障礙(包括但不限於雙相型障礙、單相型障礙、嚴重抑鬱症、ondougenous抑鬱症、更年期抑鬱症、反應性抑鬱症、精神病性抑鬱症、潛在醫學病狀引起的抑鬱症、抑鬱障礙、迴圈情感性(精神)障礙、心境惡劣障礙、歸因於一般醫學病狀的心境障礙、其它未指定的心境障礙以及精神物質誘導的心境障礙)。所述疾病還包括例如急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis)、AIDS(疾病)、痛覺缺失、無菌性腦膜炎(aseptic meningitis)、腦疾病例如抽動穢語綜合症(Gilles de la Tourette syndrome)、Asperger綜合症、Rett綜合症，綜合性精神發育障礙(pervasive developmental disorder)、老化相關腦疾病和發育性腦疾病、耗損綜合症(burnout syndrome)、一氧化碳中毒(carbon monoxide poisoning)、心臟停搏(cardiac arrest)或心功能不全(cardiac insufficiency)和失血性休克(hemorrhagic shock)(全腦缺血(global brain ischemia))、眼白內障形成和眼老化、中樞神經系統疾病、腦血管疾病、長期疲勞綜合症(chronic fatigue syndrome)、長期應激(chronic stress)、認知障礙(cognitive disorder)、驚厥性障礙(convulsive disorder)例如癲癇大發作(grand mal)和癲癇小發作(petit mal)及部分性癲癇綜合症的變體、糖尿病(diabetes mellitus)、神經系統疾病(例如運動障礙(dyskinesia)、由L-多巴誘導的運動失調、藥物成癮、疼痛和白內障)、藥物依賴、藥物戒斷、進食障礙、吉-巴綜合症(Guillain Barr Syndrome)和其它神經病、肝性腦病、免疫疾病、免疫障礙和以調節生物應答為目標的治療性處置(例如給藥干擾素或白細胞介素)、炎症(系統性炎症應答綜合症)、腦和/或外周神經系統炎性障礙、損傷(創傷、多發性創傷)、精神障礙和行為失常、代謝病、疼痛疾病或者障礙(選自炎性疼痛、神經性疼痛或偏頭痛、異常性疼痛、痛覺過敏疼痛、幻痛、與糖尿病神經病相關的神經疼痛)、多器官衰竭、近乎溺死(near drowning)、壞死、腦贅生物、腫瘤性障礙包括淋巴瘤和其它惡性 血液病、神經系統疾病(高壓神經綜合症、感染)、尼古丁成癮和其它成癮性障礙包括酗酒、大麻、苯並二氮雜、巴比妥、嗎啡和可卡因依賴、食欲變化、睡眠障礙、睡眠模式變化、乏力、疲勞、低自尊(low self steem)、自責不當內疚(self-reproach inappropriate guilt)、頻繁想到死亡或自殺、計畫或試圖自殺、感到絕望和無用、精神運動性激越或阻滯、思維、注意力或決定能力下降、(作為神經保護劑)、疼痛、創傷後應激障礙、敗血症、脊髓疾病、脊髓小腦性共濟失調、系統性紅斑狼瘡、創傷性腦和脊髓損傷及震顫綜合症和各種運動失調(diskynesia)、平衡不良、運動徐緩、僵硬、震顫、語言能力變化、面部表達損失、寫字過小症、吞咽困難、流涎、癡呆、困惑、恐懼、性功能障礙、語言缺陷、作決定缺陷、暴力爆發、攻擊、幻覺、情感淡漠、抽象思維缺陷。
所述疾病包括例如心血管疾病，其是指心臟和循環系統的疾病和障礙。這些疾病常常與異常脂蛋白血症和/或血脂障礙相關。心血管疾病包括但不限於心臟擴大症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭、冠心病、高血壓和低血壓。
其它所述疾病包括良性和惡性的高增殖(hyperproliferative)疾病，其中各種組織和器官的細胞顯示異常的生長模式、增殖、遷移、信號傳導、老化和死亡。通常，高增殖疾病是指與失控的細胞增殖(包括但不限於失控的器官和組織細胞生長，其導致癌症和良性腫瘤)相關的疾病和障礙。與內皮細胞相關的高增殖障礙可導致血管發生疾病，諸如血管瘤、子宮內膜 異位症、肥胖症、年齡相關的黃斑變性和各種視網膜病，以及EC和平滑肌細胞(其由於在動脈粥樣硬化治療中的支架術引起再狹窄)的增殖。涉及成纖維細胞的高增殖障礙(即纖維形成)包括但不限於過度瘢痕障礙(即纖維化)諸如年齡相關的黃斑變性，與心肌梗塞有關的心肌重建和衰竭，過度創傷癒合諸如通常由於手術或者損傷、瘢痕疙瘩、以及類纖維瘤和支架術發生的那些。
其它疾病包括移植排斥(抑制T-細胞)和植物抗宿主疾病，慢性腎病，系統性炎性障礙，腦炎性障礙(包括瘧疾和非洲錐蟲病)，中風和肺炎球菌腦膜炎。
本發明還提供治療方法，其中將至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥作為唯一的活性劑給藥受試者，本發明還提供治療方法，其中將至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥與一種或多種其它活性劑聯合給藥受試者。
大體上，通過就具有類似用途的藥物所使用的任意公認給藥模式來給藥治療有效量的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥。所述化合物即活性成分的實際量依賴於多種因素例如待治療疾病的嚴重程度、受試者的年齡和相對健康、所用化合物的功效、給藥途徑和形式和本領域技術人員公知的其它因素。可將所述藥物每天給藥至少一次，例如每天一次或兩次。
在一些實施方案中，將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥以藥物組合物形式給藥。因此，本發明提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和至少 一種選自載體、助劑和賦形劑的藥用媒介物。
藥用媒介物必須為足夠高純度和足夠低毒性的，從而使它們適於給藥至待治療的動物。所述媒介物可為惰性的且其具有藥學益處。為了給藥每單位劑量的本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥，與本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥結合使用的媒介物的量足以提供實用量的物質。
示例性藥用載體或其組分為糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
任選的活性劑也可包括在藥物組合物中，所述任選的活性劑基本上不干擾本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的活性。
將有效濃度的本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥與適當的藥用媒介物混合。在本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥未表現出足夠溶解性的情況下，可使用使化合物增溶的方法。這樣的方法是本領域技術人員已知的且包括但不限於使用共 溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、使用表面活性劑例如TWEEN或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
一旦與本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥混合或一旦加入本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥，所得混合物可為溶液、混懸液、乳液等。所得混合物的形式依賴於多種因素，包括預期的給藥模式和本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥在所選媒介物中的溶解度。可憑經驗確定足以改善待治療的疾病的症狀的所述有效濃度。
可通過以下方式以單位劑量製劑形式給藥本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥：口服給藥、局部給藥、胃腸外給藥、靜脈內給藥、肌內內注射、吸入或噴霧給藥、舌下給藥、透皮給藥、經含服給藥、直腸給藥、眼用溶液形式或其它方式。
可將藥物組合物配製為用於口服使用，例如配製成片劑、糖錠劑(troche)、錠劑(lozenge)、水性或油性混懸劑、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑。預期用於口服用途的藥物組合物可根據本領域已知的用於製備藥物組合物的任意方法來製備且所述藥物組合物可含有一種或多種試劑例如增甜劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，目的是提供藥學上美觀和適口的製劑。在一些實施方案中，口服藥用組合物含有0.1至99%的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥。在一些實施方案中，口服藥用組合物含有至少5%(重量%)的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥。一些實施方案含有25%至50%， 或5%至75%的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥。
口服給藥的藥物組合物也包括液體溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備所述組合物的藥用載體是本領域公知的。口服藥用組合物可含有防腐劑、矯味劑、增甜劑例如蔗糖或糖精、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑用增甜劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製。這樣的藥物組合物也可含有緩和劑。
可將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥結合到口服液體製劑例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的藥物組合物可按用於在使用前用水或其它適當媒介物構建的乾燥產品形式提供。這樣的液體製劑可含有常規添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物(其可包括食用油(例如杏仁油、分級椰子油、矽酯(silyl ester)、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和和山梨酸)。
對於混懸液，常見的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、AVICEL RC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；和常見的防腐劑包括尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。
水性混懸劑含有活性物質(一種或多種)和適於製備水性混懸液的賦形劑。這樣的賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；所述賦形劑也可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或衍生自脂肪酸與己糖醇的部分酯與環氧乙烷的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇替代物，或衍生自脂肪酸與己糖醇酐混合物的部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇替代物。所述水性混懸液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
可通過以下方式製備油性混懸液：將活性成分混懸在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或混懸在礦物油例如液體石蠟中。所述油性混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入增甜劑例如上述的那些和矯味劑以提供適口的口服製劑。可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸使這些藥物組合物防腐。
藥物組合物也可為水包油乳液形式。所述油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或為礦物油例如液體石蠟，或這些的混 合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠質，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和酯或衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的部分酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)，和所述部分酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
可分散散劑和顆粒劑適於通過加入水來製備水性混懸劑，所述可分散散劑和顆粒劑提供活性成分與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑的實例為上面已描述的那些。
片劑通常含有常規藥用助劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動特徵。為了美觀，可加入著色劑例如FD&C染料。增甜劑和矯味劑如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果味香料可為用於可咀嚼片劑的有用助劑。膠囊(包括定時釋放和持續釋放製劑)通常含有一種或多種上面披露的固體稀釋劑。載體組分的選擇通常依賴於次級考慮因素如味道、成本和貯存穩定性。
也可通過常規方法對所述藥物組合物進行包衣，通常用pH或時間-依賴性包衣，從而使本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥在胃腸道中在期望局部應用的附近釋放，或使本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥在不同時間釋放以延長期望的作用。這樣的劑型通常包含但不限於一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖 維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣(Eudragit coating)、蠟和蟲膠。
口服用藥物組合物也可按硬明膠膠囊形式存在(其中所述活性成分與惰性固體稀釋劑混合，所述固體稀釋劑為例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)或軟明膠膠囊(其中所述活性成分與水或油性介質混合，所述油性介質為例如花生油、液體石蠟或橄欖油)。
藥物組合物也可為無菌可注射水性或油性混懸液形式。可根據已知技術配置該混懸液，使用上面已描述的那些適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑。所述無菌可注射製劑也可為於無毒胃腸外用媒介物中的無菌可注射溶液或混懸液，例如其為於1,3-丁二醇中的溶液。可採用的眾多可接受媒介物中包括水、林格溶液(Ringer’s solution)和等滲氯化鈉溶液。通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或混懸介質。出於該目的，可使用任何溫和的不揮發性油包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥可在無菌介質中被胃腸外給藥。胃腸外給藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或灌注技術。可將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥混懸或溶解在媒介物中(取決於所使用的媒介物和濃度)。有利地，可將助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在媒介物中。在胃腸外給藥的多種藥物組合物中，所述載體占組合物總重量的至少90%。在一些實施方案中，用於胃腸外給藥的載 體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥也可按用於直腸給藥藥物的栓劑形式給藥。這些藥物組合物可通過以下方式來製備：將所述藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述非刺激性賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此會在直腸中熔化以釋放所述藥物。這樣的物質包括可哥脂和聚乙二醇。
可將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥配製為用於局部應用，例如用於局部應用到皮膚或黏膜，例如在眼中，採用凝膠、乳膏和洗劑形式並用於應用至眼部。局部藥物組合物可為任意形式，包括例如溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可用適當的鹽將溶液劑配製成0.01%-10%等滲溶液(pH 5-7)。也可將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥配製成以透皮貼劑形式透皮給藥。
可將包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的局部藥物組合物與本領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適於用在局部載體中的其它物質包括例如潤滑劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和散劑。這些類型物質可單獨使用或作為一種或多種物質的混合物來使用，所述物質中的每一種的實例為：代表性潤滑劑包括十八烷醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬 脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油(mink oil)、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末，例如白堊、滑石、富勒土(fullers earth)、高嶺土、澱粉、膠質、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨(tetra alkyl ammonium smectite)、蒙脫石三烷基芳基銨、化學改性的矽酸鎂鋁、有機改性的蒙脫石黏土(organically modified montmorillonite clay)、含水矽酸鋁(hydrated aluminium silicate)、熱解矽石(fumed silica)、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥也可按脂質體遞送系統形式局部給藥，所述脂質體遞送系統為例如小單層囊 泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂形成，所述磷脂為例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。
用於實現全身遞送本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的其它藥物組合物包括舌下劑型、含服劑型和鼻腔劑型。這樣的藥物組合物通常包含一種或多種可溶填料物質例如蔗糖、山梨醇和甘露醇和黏合劑例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素。也可包括上述助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的藥物組合物通常可按溶液劑、混懸劑或乳劑的形式提供，所述形式可被按乾粉形式或按氣霧劑形式給藥，使用常規的推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
所述藥物組合物也可任選含有活性增強劑。所述活性增強劑可選自種類繁多的分子，所述分子以不同的方式發揮作用以提高本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的治療作用或獨立於本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的治療作用。具體類型的活性增強劑包括透皮促進劑(skin penetration enhancer)和吸收促進劑(absorption enhancer)。
藥物組合物也可含有其它活性劑，所述活性劑可選自種類繁多的分子，所述分子以不同的方式發揮作用以提高本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的治療作用或獨立於本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥的治療作用。當存在這些任選的其它活性劑時，所述活性劑通常以0.01%至15%的程度範圍用在藥 物組合物中。一些實施方案含有所述組合物重量0.1%至10%的其它活性劑。其它實施方案含有所述組合物重量0.5%至5%的其它活性劑。
本發明還提供包裝藥物組合物。這樣的包裝組合物包括藥物組合物(包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥)和使用所述組合物治療受試者(通常為人類患者)的說明書。在一些實施方案中，所述說明書用於使用所述藥物組合物治療患有由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導的病症或障礙。所述包裝藥物組合物可包括向例如患者或保健提供者提供處方資訊(或其為於包裝藥物組合物上的標籤)。處方資訊可包括例如與藥物組合物有關的功效、劑量和給藥、禁忌症和副反應信息。
在所有前述內容中，可將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥單獨給藥或以混合物形式給藥或與其它活性劑聯合給藥。
本申請描述的方法包括治療亨廷頓病的方法，所述方法包括治療與亨廷頓病有關的記憶和/或認知損傷，所述方法包括向受試者同時或順序給藥至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療亨廷頓病中的其它藥物，所述其它藥物包括但不限於阿米替林(Amitriptyline)、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟呱啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪 (Chloropromazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在採用同時給藥的方法中，所述藥物可存在於結合型組合物中或可被分開給藥。因此，本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療亨廷頓病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟呱啶醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發明還提供包裝藥物組合物，其含有至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和另一種組合物，該組合物包含一種或多種用於治療亨廷頓病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟呱啶醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本發明還提供治療帕金森病的方法，所述方法包括治療與帕金森病相關的記憶和/或認知損傷，所述方法包括向受試者同時或順序給藥至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療帕金森病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不包括左旋多巴(Levodopa)、溴隱亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、丙環定(Kemadin)、苯海索(Artane)和苯紮托品(Cogentin)。在採用同時給藥的方法中，所述藥物可存在於結合型組合物中或可被分開給 藥。本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療帕金森病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、丙環定、苯海索和苯紮托品。本發明還提供包裝藥物組合物，其含有藥物組合物(該組合物含有至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥)和另一種組合物(該組合物包含一種或多種用於治療帕金森病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、丙環定、苯海索和苯紮托品)。
本發明還提供治療與阿爾茨海默病相關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向受試者同時或順序給藥至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療阿爾茨海默病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於Reminyl、他克林(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、布他諾吡啶(Neotropin)、司來吉蘭(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)。在採用同時給藥的方法中，所述藥物可存在於結合型組合物中或可被分開給藥。本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療阿爾茨海默病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於Reminyl、他克林、安理申、艾斯能、美金剛、布他諾吡啶、司來吉蘭、雌激素和氯碘喹啉。類似地，本發明還提供包裝藥物組合物，其含有藥物組合物(該組合物包含至少 一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥)和另一種組合物(該組合物包含一種或多種用於治療阿爾茨海默病的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於Reminyl、他克林、安理申、艾斯能、美金剛、布他諾吡啶、司來吉蘭、雌激素和氯碘喹啉。
本發明還提供治療與癡呆或認知損傷相關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向受試者同時或順序給藥至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療癡呆的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於硫利達嗪、氟呱啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能。在採用同時給藥的方法中，所述藥物可存在於結合型組合物中或可被分開給藥。本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療癡呆的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於硫利達嗪、氟呱啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能。本發明還提供包裝藥物組合物，其含有藥物組合物(該組合物包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥)和另一種藥物組合物(該組合物包含一種或多種治療癡呆的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於硫利達嗪、氟呱啶醇、利培酮、他克林、安理申和艾斯能)。
本發明還提供治療與癲癇相關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向受試者同時或順序給藥至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療癲癇的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於苯妥英(Dilantin)、魯米諾 (Luminol)、得理多(Tegretol)、雙丙戊酸鈉(Depakote)、丙戊酸製劑(Depakene)、乙琥胺製劑(Zarontin)、加巴噴丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、苯巴比妥(Solfeton)和非爾氨酯製劑(Felbatol)。在採用同時給藥的方法中，所述藥物可存在於結合型組合物中或可被分開給藥。本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療癲癇的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於苯妥英、魯米諾、得理多、雙丙戊酸鈉、丙戊酸製劑、乙琥胺製劑、加巴噴丁、巴比妥、苯巴比妥和非爾氨酯製劑。本發明還提供包裝藥物組合物，其含有藥物組合物(該組合物包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥)和另一種藥物組合物(該組合物包含一種或多種治療癡呆的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於苯妥英、魯米諾、得理多、雙丙戊酸鈉、丙戊酸製劑、乙琥胺製劑、加巴噴丁、巴比妥、苯巴比妥和非爾氨酯製劑)。
本發明還提供治療與多發性硬化症有關的記憶和/或認知損傷的方法，所述方法包括向受試者同時或順序給藥至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療多發性硬化症的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於托特羅定(Detrol)、氯化奧昔布寧製劑(Ditropan XL)、鹽酸羥考酮控釋片劑(OxyContin)、重組干擾素β-1b(Betaseron)、干擾素β-1a粉針劑(Avonex)、依木蘭(Azothioprine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)和Copaxone。在採用同時給藥的方法中，所述藥物可存在於結合型 組合物中或可被分開給藥。本發明還提供藥物組合物，其包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥和一種或多種用於治療多發性硬化症的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於托特羅定、氯化奧昔布寧製劑、鹽酸羥考酮控釋片劑、重組干擾素β-1b、干擾素β-1a粉針劑、依木蘭、甲氨蝶呤和Copaxone。本發明還提供包裝藥物組合物，其含有藥物組合物(該組合物包含至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥)和另一種藥物組合物(該組合物包含一種或多種治療多發性硬化症的其它藥物，所述其它藥物為例如但不限於托特羅定、氯化奧昔布寧製劑、鹽酸羥考酮控釋片劑、重組干擾素β-1b、干擾素β-1a粉針劑、依木蘭、甲氨蝶呤和Copaxone)。
當與一種或多種其它藥物聯用時，可將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥在給藥所述一種或多種其它藥物之前、之後給藥或與所述一種或多種其它藥物同時給藥。
本申請描述的化合物的劑量取決於多種因素，眾多考慮因素中包括待治療的具體症狀、症狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、化合物的毒理學分佈、化合物的藥代動力學分佈和是否存在任何有害的副作用。
通常將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥以KMO抑制劑常用的劑量程度和方式來給藥。例如，可通過口服給藥將本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥分一次或多次劑量給藥，劑量程度通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日 如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥，例如含有0.1-50mg的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥。對於靜脈內給藥，可將至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥分一次或多次劑量給藥，劑量程度為例如0.001-50mg/kg/日如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如，0.1-10mg的至少一種本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥。
可將標記形式的本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥用作診斷劑用於識別和/或得到具有如本申請所述調節KMO活性功能的化合物。另外，本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥可用於驗證、優化生物測定或使生物測定標準化。
本申請中的"標記的"是指本申請描述的化合物或者其藥用鹽或前藥用提供可檢測信號的標記進行直接或間接標記，所述標記為例如放射性同位素、螢光標誌、酶、抗體、顆粒例如磁性顆粒、化學發光標誌或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛和抗地高辛等。對於特異性結合成員，通常按照已知方法將互補成員用上述提供檢測的分子標記。所述標記可直接或間接提供可檢測信號。
在實施本申請所述方法的過程中，應當理解的是，當提及具體緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時並不是預期進行限制，而是使其能被閱讀並由此包括所有相關的物質，本領域 技術人員會意識到所述物質在進行上述討論的具體背景下是重要或有價值的。例如，通常可能的是用一種緩衝劑系統或培養基代替另一種緩衝劑系統或培養基，並仍實現非相同即類似的結果。本領域技術人員掌握關於所述系統和方法學的充足知識，從而在不進行過度實驗的情況下就能夠進行這樣的替代，在使用本申請披露的方法和操作中，這樣的替代會最佳地用於它們的目的。
實施例
本申請描述的化合物或其藥用鹽或前藥、組合物和方法進一步通過以下非限制性的實施例來說明。
本申請使用的以下縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具有其公認的含義。
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷
DME=甲醚
DMEM=達爾伯克改良伊格爾培養基
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDC．HCl=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EtOH=乙醇
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
hr=小時
hrs=小時
HOBt=1-羥基苯並三唑
LiHMDS=二(三甲基甲矽烷基)氨基鋰
LC/MS=液相色譜/質譜
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳濃度
ng=奈克
nm=奈米
nM=奈莫耳濃度
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
rt=室溫
TBME=叔丁基甲基醚
THF=四氫呋喃
TMOF=原甲酸三甲酯
μL=微升
μM=微莫耳濃度
1g/1ml=1vol
實驗
商購試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。
薄層色譜法(TLC)用Kieselgel 60 F254(Merck)板進行並使用UV光來顯影。微波反應使用CEM聚焦微波來進行。
1H NMR光譜於氘代溶劑中在Bruker DRX 500MHz光度計或Bruker DPX250MHz光度計上記錄。
分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Atlantis dC18柱(5μm，2.1×50mm)，梯度為歷時2或3.5分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=1.0ml/min。UV光譜以215nm記錄，其中使用Waters 2487雙波長UV檢測器或Shimadzu 2010系統。通過Shimadzu 2010 LC-MS系統使用Waters ZMD在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到質譜，或分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Water Atlantis dC18柱(3μm，2.1×100mm)，梯度為歷時7分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=0.6ml/min。UV光譜用Waters 2996光敏二極體陣列或Shimadzu 2010系統以215nm記錄。通過Shimadzu 2010 LC-MS系統使用Waters ZQ在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範 圍內以2Hz的採樣速率得到質譜。使用OpenLynx和OpenLynx Browser軟體或Shimadzu PsiPort軟體對資料進行積分和報告。
方法1： 方法1的方案：(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
方法1，步驟1：2-氯-6-(2-羥基乙基)苯酚
在0℃向2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚(3.72g,20.7mmol)於THF(100mL)和水(100mL)中的攪拌溶液中，滴加高碘酸鈉(8.9g,41.5mmol)。5min後，添加四氧化鋨(0.1g,0.41mmol)並繼續攪拌1.5小時。在此之後，將混合物傾入冰和鹽水(100mL)中，並使用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將所得的殘餘物溶於甲醇(100mL)中並冷卻至0℃，然後歷時30min以小份使用四氫硼酸鈉(1.57g,41.5mmol)處理。在此之後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。將所得的混合物濃縮，使用1M鹽酸水溶液(80mL)處理，並用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。通過快速柱色譜(洗脫液：0-40%乙酸乙酯的庚烷溶液) 純化所得殘餘物得到標題化合物(1.41g，36%收率)，為黃色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.23(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.81(t,J=7.8Hz,1H),3.95(t,J=5.9Hz,2H),2.95(t,J=5.8Hz,2H).
方法1，步驟2：7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃
向2-氯-6-(2-羥基乙基)苯酚(1.4g,7.7mmol)和三苯基膦(2.62g,9.9mmol)於無水THF(25ml)中的攪拌的、冷的(0℃)溶液中分批添加偶氮-1,2-二甲酸二異丙酯(1.97ml,9.9mmol)，並在氮氣氛下攪拌該反應混合物15小時。在此之後，將該反應混合物濃縮，並通過Biotage(Isolera snap 50g短柱，使用0-20% EtOAc的庚烷溶液洗脫)純化所得殘餘物得到標題化合物(1.46g,92%收率)，為橙色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.16-7.02(m,2H),6.85-6.71(m,1H),4.67(t,J=8.8Hz,2H),3.29(t,J=8.8Hz,2H).
方法1，步驟3：(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫--1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
在氮氣氛下，向三氯化鋁(0.65g,4.85mmol)於DCE(4mL)中的冷的(0℃)、攪拌的溶液中分批添加(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(0.39g,2.43mmol)in DCE(2mL)。歷時5min滴加7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃(0.5g,2.43mmol)並在0℃再攪拌該反應混合物1小時。在此之後，將該混合物溫熱至室溫，然後過夜 攪拌。然後將反應混合物冷卻至0℃，再分批添加至濃HCl(4mL)和冰(20g)的混合物中。然後使用DCM(3 x 50mL)萃取所得的混合物，合併的有機萃取物使用鹽水(30mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。使用Biotage Isolera(Snap 50g短柱，在0-35% EtOAc的庚烷溶液中洗脫)純化所得殘餘物得到標題化合物(0.14g，21%收率)，為白色固體。δH(250MHz,CDCl3)7.88(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),4.79(t,J=8.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.35(t,J=8.8Hz,2H),3.07(ddd,J=8.6,5.9,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J=8.6,6.0,3.8Hz,1H),1.58(ddt,J=12.0,5.9,2.9Hz,2H).Tr=2.08min m/z(ES+)(M+H+)281.
方法1，步驟4：(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-[(7-氯-2,3-二氫--1-苯並呋喃-6-基)羰基]環丙烷-1-甲酸甲酯(0.07g,0.25mmol)於二噁烷(5mL)中的攪拌溶液中一次性添加2M NaOH(0.25mL,0.5mmol)，並在室溫攪拌所得溶液18小時。在此之後，使用1M HCl酸化該反應混合物，並使用EtOAc(2 x 10mL)萃取所得的懸浮液。合併的有機萃取物經鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。將所得殘餘物部分溶解(part-dissolved)於TBME(2mL)中，超聲振動，並通過過濾收集所得的沉澱物，在真空下乾燥得到標題化合物(0.04g,54%收率)，為白色粉末。
方法1，實施例1：(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH(500MHz,CDCl3)7.88(s,1H),7.78(s,1H),4.79(t,J=8.9Hz,2H),3.36(t,J=8.8Hz,2H),3.12(ddd,J=9.4,5.8,3.9Hz,1H),2.37(ddd,J=9.3,5.7,3.9Hz,1H),1.70-1.60(m,2H).Tr=2.61min(7分鐘方法，低pH)m/z(ES+)(M+H+)267.
方法1，實施例2：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH(500MHz,CDCl3)7.96-7.83(m,2H),6.84(d,J=8.78Hz,1H),4.68(t,J=8.78Hz,2H),3.27(t,J=8.76Hz,2H),3.18(ddd,J=3.84,5.89,9.44Hz,1H),2.35(ddd,J=3.83,5.65,9.20Hz,1H),1.67(ddd,J=3.50,5.90,9.02Hz,1H),1.59(ddd,J=3.51,5.66,8.96Hz,1H).Tr=2.21min,m/z(ES+)(M+H+)233.
方法2： 方法2的方案：(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
方法2，步驟1：1-氯-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯
將氫化鈉(60%，5.6g，140.02mmol)懸浮於冰浴中的無水DMF(80mL)中，然後歷時30min添加2-氯苯酚(11.9mL,116.7mmol)的DMF(20mL)溶液。一旦添加結束，將反應混合物攪拌45min。在此之後，滴加3-溴丙-1-烯(12.12mL,140.0mmol)，並將反應溫熱至室溫，繼續攪拌15小時。在此之後，添加氯化銨的飽和水溶液(50mL)，並用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取該混合物。合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中，並用水(3 x 200mL)和鹽水溶液(50mL)洗滌。有機物經乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到標題化合物(17.5g，89%收率)，為橙色油狀物，其未經進一步純 化直接使用。
方法2，步驟2：2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚
在190℃在氮氣下攪拌加熱1-氯-2-(丙-2-烯-1-基氧基)苯(17.5g,93.4mmol)於均三甲基苯(150mL)中的溶液48小時。在此之後，將該反應冷卻至室溫並濃縮。通過Biotage(Snap Isolera 340g，使用100%庚烷洗脫)純化所得的殘餘物。純化的物質經2M NaOH(6mL)處理，經水(50mL)稀釋，並使用TBME(100mL)萃取初始物質。使用6M HCl(6mL)酸化鹼性水層。水層經TBME(2 x 100mL)萃取，合併有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，得到標題化合物(6.5g,41%收率)，為棕色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.34(s,1H),7.17(s,1H),6.08-5.82(m,1H),5.60(s,1H),5.15(d,J=1.2Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),3.40(d,J=6.7Hz,2H).
方法2，步驟3：2-氯-6-(3-羥基丙基)苯酚
在室溫使用1M硼烷-四氫呋喃(1：1溶液，7.3mL)逐滴處理於無水THF(20mL)中的2-氯-6-(丙-2-烯-1-基)苯酚(1.37g,0.01mol)並繼續攪拌15小時。在此之後，歷時5min小心地添加水(0.13mL)，然後歷時15min滴加2M NaOH(1.68mL)。然後滴加過氧化氫(0.2mL,0.01mol)並再在室溫攪拌該1.5小時。在此之後，使用水(20mL)處理該混合物，然後在乙酸乙酯(100mL)和水 (50mL)之間分配。分離有機層，並使用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取水層，合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。通過快速柱色譜(洗脫液：0-80% EtOAc的庚烷溶液)純化所得殘餘物得到標題化合物(0.69g,43%收率)，為淡橙色油狀物，其直接使用。
方法2，步驟4：8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃
向2-氯-6-(3-羥基丙基)苯酚(0.49g,2.0mmol)和三苯基膦(0.85g,3.0mmol)於無水THF(15ml)中的攪拌的、冷的(0℃)溶液中分批添加偶氮-1,2-二甲酸二異丙酯(0.64ml,3mmol)並在氮氣氛下攪拌該反應混合物15小時。在此之後，濃縮該反應混合物並通過Biotage(Isolera snap 50g短柱，使用0-20% EtOAc的庚烷溶液洗脫)純化殘餘物得到標題化合物(0.36g,83%收率)，為淡粉色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.17(d,J=7.9Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.76(t,J=7.7Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),2.81(t,J=6.5Hz,2H),2.11-1.93(m,2H).
方法2，步驟5：(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
在氮氣氛下向三氯化鋁(0.32g,2.37mmol)於DCE(4mL)中的冷的(0℃)、攪拌溶液中分批添加(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(0.19g,1.19mmol)的DCE(2mL)溶液。歷時5min 滴加8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃(0.2g,1.19mmol)，並再在0℃攪拌該反應混合物1小時。在此之後，將該混合物溫熱至室溫，然後攪拌過夜。然後將反應混合物冷卻至0℃，再分批添加至濃HCl(4mL)和冰(20g)的混合物中。然後使用DCM(3 x 50mL)萃取所得的混合物，合併的有機萃取物經鹽水(30mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。使用Biotage Isolera(Snap 50g短柱，在0-45% EtOAc的庚烷溶液中洗脫)純化所得的殘餘物得到標題化合物(0.15g,43%收率)，為淡黃色油狀物。δH(250MHz,CDCl3)7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),4.43-4.31(m,2H),3.73(s,3H),3.08(ddd,J=8.5,5.9,3.8Hz,1H),2.86(t,J=6.4Hz,2H),2.36(ddd,J=8.5,6.1,3.8Hz,1H),2.16-1.96(m,2H),1.58(tdd,J=7.6,5.9,3.4Hz,2H).Tr=2.00min m/z(ES+)(M+H+)295.
方法2，步驟6：(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-[(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基)羰基]環丙烷-1-甲酸甲酯(0.15g,0.51mmol)於二噁烷(5mL)中的攪拌溶液中一次性添加2M NaOH(0.6mL,1.02mmol)並在室溫攪拌所得溶液18小時。在此之後，使用1M HCl酸化該反應混合物，所得的懸浮液經EtOAc(2 x 10mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。將所得的殘餘物部分溶解(part-dissolved)於TBME(2mL)中，超聲，通過過濾收集 所得的沉澱物，並在真空下乾燥得到標題化合物(0.01g,10%收率)，為白色粉末。
方法2，實施例1：(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH(500MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H),7.95-7.79(m,2H),4.45-4.23(m,2H),3.23-3.16(m,1H),2.87(t,J=6.35Hz,2H),2.06(ddd,J=3.86,5.82,9.44Hz,1H),1.97(p,J=6.20Hz,2H),1.44(ddd,J=3.25,5.85,8.81Hz,1H),1.40(ddd,J=3.26,5.58,8.70Hz,1H).Tr=2.81min(7分鐘方法，低pH)m/z(ES+)(M+H+)281,283.
方法3 方法3的方案：(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
方法3，步驟1：2-氨基-5-溴-3-氯苯酚
向2-氨基-3-氯苯酚(2.00g,13.9mmol)於DCM(100ml)中的冰冷溶液中，滴加溴(1.08ml,20.9mmol)。在添加結束後，攪拌該反應混合物1小時，然後過濾。收集的灰色固體經DCM(4 x 10ml)洗滌，並在抽吸下乾燥得到粗產物，為灰黑色粉末。將該粉末在飽和NaHCO3水溶液(20ml)和DCM(50ml)之間分配。分離各層並使用DCM(3 x 50ml)萃取水層。合併的DCM萃取物經水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮得到標題化合物，為深紅-棕色粉末(1.7g，27%在約50% NMR純度)。δH(500MHz,DMSO)δ 10.13(s,1H),6.90(d,J=2.16Hz,1H),6.76(d,J=2.17Hz,1H),4.81(s,2H).Tr=1.74min 67% m/z 222,224,226(M+H)+.
方法3，步驟2：6-溴-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮
將2-氨基-5-溴-3-氯苯酚(1.55g,3.5mmol)溶解於THF(20ml)中。添加CDI(2.73g,16.9mmol)並在65℃攪拌該反應。在 2h後，將反應冷卻至室溫，並濃縮得到橙色固體。將殘餘物再溶於EtOAc(100mL)中，並且有機相經水(50mL)、2M HCl(3 x 50mL)、水(100mL)和鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)。過濾並濃縮得到標題化合物(1.7g，97%收率)，為紅棕色粉末。δH(500MHz,DMSO-d6)12.28(s,1H),7.61(d,J=1.60Hz,1H),7.51(d,J=1.61Hz,1H).Tr(3min)=1.87min m/z(ES-)246,248(M-H)-.
方法3，步驟2，中間體2：(5-溴-7-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮)
δH(500MHz,DMSO-d6)12.01(br.s.,1 H)7.44(d,J=1.73Hz,1 H)7.26(d,J=1.73Hz,1 H).Tr(3min)=1.87min m/z(ES-)246,248(M-H)-.
方法3，步驟3：6-溴-4-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮
將6-溴-4-氯-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮(1.26g,3.1mmol)溶解於無水DMF(20mL)中，並在冰浴中冷卻該反應。分批添加氫化鈉(60%於油中，0.31g，7.7mmol)，並在冰浴中攪拌該反應1小時。添加碘甲烷(0.4ml,6.5mmol)，並在室溫攪拌該反應2小時。在冰-水浴中冷卻該反應。小心地添加水Water(30mL)，然後添加EtOAc(50mL)。分離各層，並用EtOAc(2 x 50mL)再萃取水層。合併的有機層經水(4 x 30mL)和鹽水(2 x 30mL)洗滌，並乾燥(MgSO4)。過濾並濃縮得到標題化合物(1.3g,75%收率)，為棕 色粉末。δH(500MHz,DMSO-d6)7.68(d,J=1.71Hz,1H),7.53(d,J=1.74Hz,1H),3.54(s,3H).
方法3，步驟3，中間體2：(5-溴-7-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮)
δH(500MHz,CDCl3)7.30(d,J=1.73Hz,1 H)7.03(d,J=1.73Hz,1 H)3.41(s,3 H)；Tr(3min)=1.97min m/z(ES+)無離子化。
方法3，步驟4：4-氯-3-甲基-6-(三甲基甲錫烷基)-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮
將6-溴-4-氯-3-甲基-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮(0.65g,1.19mmol)和氯化鋰(55mg,1.31mmol)溶解於無水二噁烷(25ml)中，並用氮氣去氧1min。添加六甲基二錫(246μl,1.19mmol)和Pd(PPh3)4(137mg,0.12mmol)，並在100℃攪拌該反應18小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。通過快速柱色譜(洗脫液：10%乙酸乙酯，90%庚烷)純化所得殘餘物得到標題化合物(210mg，44%收率)，為紅-橙色固體。δH(500MHz,CDCl3)7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.69(s,3H),0.41-0.25(m,9H).
方法3，步驟4，中間體2：7-氯-3-甲基-5-(三甲基甲錫烷基)-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-2-酮
δH(500MHz,CDCl3)7.17(s,1H),6.91(s,1H),3.43(s,3H),0.35(s,9H)；Tr(3min)=2.61min m/z(ES+)344,346,348.
方法3，步驟5：(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
將4-氯-3-甲基-6-(三甲基甲錫烷基)-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑唑-2-酮(210mg,0.52mmol)和(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(85mg,0.52mmol)溶於無水甲苯(5ml)中，並用氮氣流去氧1min。添加PdCl2(PPh3)2(18mg,0.02mmol)，並在110℃在氮氣下攪拌該反應1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，濃縮，並通過快速柱色譜(洗脫液：25%乙酸乙酯，75%庚烷)純化所得殘餘物得到標題化合物(101mg，59%收率)，為淺橙色粉末。δH(500MHz,CDCl3)7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),3.69(s,3H),0.41-0.25(m,9H).Tr(3min)=2.11min m/z(ES+)(M+H+)310,312.
方法3，步驟5，中間體2：(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
δH(500MHz,DMSO-d6)8.00(d,J=1.53Hz,1H),3.71-3.65(m,3H),3.47-3.38(m,4H),2.27(ddd,J=8.6,5.9,3.8Hz,1H),1.57(ddd,J=8.9,5.8,3.4Hz,1H),1.50(ddd,J=8.7,5.5,3.5Hz,1H)；Tr(3min)=1.94min m/z(ES+)(M+H+)310,312.
方法3，步驟6 & 7：(1S,2S)-2-[3-氯-5-羥基-4-(甲基氨基)苯甲醯基]環丙烷-1-甲酸
將(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(80mg,0.25mmol)溶於二噁烷(5ml)中，並用2M NaOH(0.5ml,1.0mmol)處理。在室溫攪拌該反應混合物2小時。再添加2M NaOH(0.5ml,1.0mmol)，並在室溫攪拌該反應混合物64小時。使用1M HCl中和反應混合物並用DCM(2 x 10ml)萃取。使用1M HCl將水層調節至pH3，並用IPA-CHCl3(1：1；2 x 10ml)萃取。IPA-CHCl3萃取物經乾燥(MgSO4)、過濾和濃縮，得到黃色油狀物。使用2M NaOH將水層調節至pH7，並再次使用IPA-CHCl3(1：1；2 x 10ml)萃取。IPA-CHCl3萃取物經乾燥(MgSO4)、過濾和濃縮。將所得殘餘物再溶於THF(5ml)中，添加CDI(73mg,0.46mmol)，並將該混合物加熱至65℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮得到深紅色固體。通過反向酸性製備性HPLC(H2O/MeCN/0.1%甲酸)純化粗產物得到標題化合物(24mg,54%收率)，為白色粉末。
方法3，實施例1：(1S,2S)-2-(4-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH(500MHz,DMSO)12.62(br.s,1H),8.01(d,J=1.41Hz,1H),7.98(d,J=1.42Hz,1H),3.61(s,3H),3.29-3.25(部分觀 察m,1H),2.11(ddd,J=3.87,5.92,9.55Hz,1H),1.49(ddd,J=3.29,5.95,8.93Hz,1H),1.43(ddd,J=3.31,5.50,8.70Hz,1H).Tr=2.40min 97% m/z 296,298(M+H)+.
方法3，實施例2：(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),3.50-3.41(部分觀察m,4H),2.19-2.09(m,1H),1.47(dt,J=36.9,8.8Hz,2H).Tr=2.45min 100% m/z(M+H)+ 296,298.
方法4(改良的甲錫烷形成) 方法4的方案：
方法4，步驟1：2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-基三甲基甲錫烷
在-78℃在氮氣下向6-溴-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯(1.00g，4.65mmol)於無水THF(20ml)中的攪拌溶液中，滴加正丁基鋰(3.1ml的於己烷中的1.6M溶液，4.98mmol)。45min後，歷時5分鐘滴加三甲基氯化錫(5.0ml的於THF中的1.0M溶液，5mmol)。20min後，將反應混合物溫熱至室溫，並過夜。將反應混合物傾入鹽水(100ml)中，使用乙酸乙酯(3x80ml)萃取，在真空中蒸發該合併的、乾燥的(Na2SO4)有機萃取物得到標題化合物(1.363g，98%)，為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)6.78(d,J=1.1Hz,1H),6.74(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),4.06(s,4H),0.06(s,9H).Tr=2.42min；無離子化。
方法4，步驟1，中間體2：2-甲基-6-(三甲基甲錫烷基)-1,3-苯並噻唑
δH NMR(500MHz，氯仿-d)8.00-7.85(m,2H),7.61-7.48(m,1H),2.84(s,3H),0.43-0.25(m,9H).Tr=2.47min m/z (ES+)(M+H+)314/316.
方法4，步驟1，中間體3：3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基三甲基甲錫烷
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),4.21-4.17(m,2H),2.80(t,J=6.6Hz,2H),2.05-2.00(m,2H),0.26(s,9H).Tr=2.59min,62%純，化合物未離子化)。
方法4，步驟2：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲基酯
將2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-基三甲基甲錫烷(700mg，2.34mmol)、(1S,2S)-2-(甲氧基羰基)環丙烷-1-甲酸(571mg，3.51mmol)、PdCl2(PPh3)2(82mg，0.12mmol)和甲苯(8mL)的混合物通過鼓泡氮氣流通入該混合物脫氣15min，然後在110℃攪拌2小時。將該反應冷卻，然後吸收至矽膠(Merck 9385，8mL)上。將所得的矽膠在Biotage機器(100g矽膠柱)上純化，使用乙酸乙酯-庚烷(5% EtOAc，1CV；5%至40% EtOAc，10CV；40% EtOAc，2CV)得到所需的產物(373mg，58%)，為淡黃色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.61-7.57(m,2H),7.00-6.86(m,1H),4.33(ddd,J=20.0,5.8,2.6Hz,4H),3.13(ddd,J=9.4,5.8,3.9Hz,1H),2.36(ddd,J=9.5,5.8,3.9Hz,1H),1.59(dddd,J=25.1,9.1,5.8, 3.4Hz,2H).).Tr=1.86min；100% m/z(ES+)263(M+H+).
方法4，步驟2，中間體2：(1S,2S)-2-(2-甲基-1,3-苯並噻唑-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
δH NMR(500MHz,DMSO-d6)8.93(d,J=1.6Hz,1H),8.10(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.46-3.36(m,1H),2.86(s,3H),2.26(ddd,J=8.6,5.9,3.9Hz,1H),1.56(dtd,J=11.0,5.8,2.9Hz,2H).Tr=1.88min m/z(ES+)276(M+H)+.
方法5，步驟2，中間體3：3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基三甲基甲錫烷
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.80(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),3.74(s,3H),3.14(ddd,J=8.8,5.8,3.9Hz,1H),2.85(t,J=6.4Hz,2H),2.36(ddd,J=8.7,5.8,3.8Hz,1H),2.09-2.01(m,2H),1.58(dddd,J=27.0,9.0,5.8,3.4Hz,2H).Tr=1.90min m/z(ES+)261(M+H)+.
方法4，步驟3：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
在室溫將(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲基酯(347mg，1.32mmol)於1,4-二噁烷(8ml) 中的溶液用2M氫氧化鈉溶液(595μl，1.19mmol)處理，並在氮氣下攪拌22小時。在真空中蒸發該反應混合物，使用水(25ml)處理，使用乙醚(3x30ml)萃取，並丟棄醚萃取物。將水相通過PTFE濾芯(0.45μM)過濾。將水溶液冷凍乾燥得到泡沫狀物(300mg)。將該泡沫狀物於DMSO(3ml)中的溶液使用2M鹽酸水溶液(0.6ml)處理，並通過低pH HPLC純化。在40℃在真空中進一步乾燥所得的膠狀物得到標題化合物(104mg，31%)，為無色膠狀物。
方法4，實施例1：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH(500MHz,CDCl3)7.62-7.56(m,2H),6.99-6.93(m,1H),4.33(ddd,J=20.6,5.8,2.6Hz,4H),3.18(ddd,J=9.5,5.9,3.8Hz,1H),2.37(ddd,J=9.3,5.7,3.8Hz,1H),1.65(dddd,J=33.1,9.1,5.8,3.5Hz,2Hz).LCMS Tr=2.16min；99% m/z(ES+)249(M+H+).
方法4，實施例2：(1S,2S)-2-(3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH NMR(500MHz,DMSO-d6)7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.79(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),4.27-4.20(m,2H),3.16(ddd,J=8.9,5.6,3.9Hz,1H),2.83(t,J=6.4Hz,2H),2.06(ddd,J=9.4,5.8,3.9Hz,1H),1.96(dt,J=11.5,6.3Hz,2H), 1.42(dddd,J=14.1,8.8,5.7,3.2Hz,2H).Tr=2.47min m/z(ES+)247(M+H+).
方法5 方法5的方案：
方法5，步驟1：(1S,2S)-2-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
將氯化鋁(1.68g,6.32mmol)溶於1,2-二氯乙烷(25mL)中並在氮氣下冷卻至0℃。向該反應混合物中添加(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(1.027g,6.32mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中的溶液。歷時2min將2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃(0.848g,6.32mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液逐滴注射至反應混合物中並將反應混合物保持在0℃持續30min，然後溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應混合物傾入含有濃鹽酸(25mL)的冰(250mL)中，並分離有機層。使用二氯甲烷(2 x 100mL)進一步萃取水層，在真空中蒸發合併的乾燥的(Na2SO4)有機萃取物。將殘餘的油狀物從乙酸乙酯吸收至矽膠(Merck 9385,12mL)上，鑌鐵在Biotage機器(100g KPSIL短柱)上純化所得的矽膠。使用乙酸乙酯-庚烷(1% EtOAc，1CV；1-20% EtOAC，超過10CV；20% EtOAc，2CV)梯度洗脫得到油狀物。其通過反相低pH HPLC純化，得到標題化合物(265mg,16%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.00-7.77(m,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),5.12-4.96(m,1H),3.74(s,3H),3.38(dd,J=15.6,8.9Hz,1H),3.13(ddd,J=9.5,5.8,3.9Hz,1H),2.86(dd,J=15.6,7.4Hz,1H),2.36(ddd,J=9.5,5.8,3.9Hz,1H),1.61(ddd,J=8.9,5.8,3.4Hz,1H),1.55(ddd,J=9.0,5.8,3.4Hz,1H),1.50(d,J=6.3Hz,3H).LCMS Tr=1.97min；m/z(ES+)261(M+H)+
方法5，步驟1，中間體2：(1S,2S)-2-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯.
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.89(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.13(ddd,J=8.8,5.8,3.9Hz,1H),2.35(ddd,J=8.7,5.8,3.8Hz,1H), 1.61(ddd,J=8.9,5.8,3.4Hz,1H),1.54(ddd,J=9.0,5.8,3.4Hz,1H),1.51(s,6H).LCMS Tr=2.10min；m/z 275(M+H)+.
方法5，步驟1，中間體3：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並氧硫雜環己二烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯.
LCMS Tr=3.16min；m/z 279(M+H)+.
方法5，步驟1，中間體4：(1S,2S)-2-(2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯.
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.89(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.13(ddd,J=8.8,5.8,3.9Hz,1H),2.35(ddd,J=8.7,5.8,3.8Hz,1H),1.61(ddd,J=8.9,5.8,3.4Hz,1H),1.54(ddd,J=9.0,5.8,3.4Hz,1H),1.51(s,6H).LCMS Tr=1.9min；m/z(ES+)249(M+H)+.
方法5，步驟2：(1S,2S)-2-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-(2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯(0.08g,0.28mmol)於二噁烷(5mL)中的攪拌溶液中一次性添加2M NaOH(0.15mL,0.31mmol)，並在室溫攪拌所得溶液18小時。在此之後，使用1M HCl酸化該反應混合物，並用EtOAc(2 x 10mL)萃取所得的懸浮液。合併的有機萃取物經鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾和濃縮。通過製備性HPLC純化所 得殘餘物得到標題化合物(0.03g,39%收率)，為白色固體。
方法5，實施例1：(1S,2S)-2-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸.
δH(500MHz，氯仿-d)7.92-7.85(m,2H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),5.05(dq,J=13.2,6.5Hz,1H),3.38(dd,J=15.6,8.9Hz,1H),3.18(ddd,J=9.3,5.9,3.9Hz,1H),2.86(dd,i=15.6,7.3Hz,1H),2.36(ddd,J=9.0,5.6,3.9Hz,1H),1.68(ddd,J=8.9,5.9,3.5Hz,1H),1.60(ddd,J=9.0,5.7,3.5Hz,1H),1.50(d,J=6.2Hz,2H).LCMS Tr=2.50min；m/z(ES+)247(M+H)+.
方法5，實施例2：(1S,2S)-2-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸.
δH(500MHz，氯仿-d)7.90(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.86(m,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),3.19(ddd,J=9.5,5.9,3.8Hz,1H),3.06(s,2H),2.36(ddd,J=9.2,5.7,3.8Hz,1H),1.68(ddd,J=8.9,5.9,3.5Hz,1H),1.60(ddd,J=9.0,5.7,3.5Hz,1H),1.52(s,6H).Tr=2.74min；m/z(ES+)261(M+H)+.
方法5，實施例3：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並氧硫雜環己二烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸.
δH(500MHz，氯仿-d)7.78(d,J=2.2Hz,1H),7.69(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),4.53-4.49(m,2H), 3.19-3.12(m,3H),2.37(ddd,J=9.2,5.7,3.8Hz,1H),1.70-1.57(m,2H).13C NMR(500MHz,氯仿-d)δ 194.4,176.4,155.6,130.5,128.7,126.3,118.5,118.3,65.8,26.3,23.2,24.9,18.2.Tr=2.47min m/z(ES+)265(M+H)+.
方法5，實施例4：(1S,2S)-2-(2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸.
δH NMR(500MHz,DMSO-d6)d 7.76(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.08(d,J=8.2Hz,1H),6.17(s,2H),3.16(ddd,J=9.0,5.6,3.9Hz,1H),2.07(ddd,J=9.5,5.8,3.9Hz,1H),1.44(dtd,J=10.9,5.6,2.5Hz,2H).Tr=2.13min m/z(ES+)235(M+H)+.
方法6 方法6的方案：
方法6，步驟1：4-溴-2-氯-1-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯
向4-溴-2-氯苯酚(25g,121mmol)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(14.6mL,145mmol)於無水DMF(100mL)中的溶液中添加碳酸鉀(33.31g,241mmol)，並在80℃在氮氣氛下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在水(250mL)和EtOAc(250mL)之間分配。分離有機層，用水(2x250mL)、鹽水(250mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並在減壓下濃縮得到標題化合物，為淡黃色油狀物(31.6g,99%收率)，其未經純化用於下一步。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),5.12(s,1H),5.02(s,1H),4.48(s,2H),1.84(s,3H).Tr =2.45min，無質量離子。
方法6，步驟2：4-溴-2-氯-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚
向4-溴-2-氯-1-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯(99%,28.52g,108mmol)於均三甲基苯(250mL)中的溶液添加N,N-二乙基苯胺(17.2mL,108mmol)。在190℃將反應混合物攪拌18.5小時，冷卻至室溫，使用EtOAc(500mL)稀釋，使用1N HCl(2x200mL)、鹽水(200mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到棕色油狀物(m=28.0g)，其通過柱色譜(5% EtOAc的庚烷溶液)純化。合併含有產物的混合的部分並在減壓下濃縮得到黃色(m=13.49g)，其再次通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液)純化。合併從各柱獲得的純部分並在減壓下濃縮得到標題化合物，為淡黃色油狀物(13.75g，46%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),5.61(s,1H),4.88(s,1H),4.73(s,1H),3.35(s,2H),1.73(s,3H)。Tr=2.27min，無質量離子。
方法6，步驟3：4-溴-2-氯-6-(2-羥基丙基)苯酚
將4-溴-2-氯-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(94%，7.18g，27.5mmol)溶於THF(150mL)和水(150mL)並將反應混合物冷卻至0℃(冰/水浴)。一次性添加高碘酸鈉(11.74g,54.9mmol)。5min後，添加四氧化鋨(3.5ml，4重量%的水溶液，0.55mmol)並在0 ℃攪拌該混合物30min。將反應混合物傾入冰冷的鹽水(150mL)中並用EtOAc(3x150mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(150mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和在減壓下濃縮得到深橙色油狀物(m=8.40g)。將其溶解於MeOH(150mL)中，並將混合物冷卻至0℃(冰水浴)。歷時15min以維持溫度低於15℃的速率分批添加硼氫化鈉(2.08g,54.9mmol)。在添加時，混合物從橙色變為深綠色。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。在減壓下濃縮該反應混合物並將殘餘物在1N HCl(100mL)和EtOAc(100mL)中分配。分離水層，並進一步用EtOAc(2x100mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和在減壓下濃縮得到深棕色油狀物(8.20g)。通過柱色譜(Biotage，7-60% EtOAc的庚烷溶液，在30% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.31)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(4.78g，98%純度，64%收率)。δH NMR(500MHz,氯仿-d)7.97(s,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),4.23(ddq,J=9.4,6.3,3.1Hz,1H),2.86(dd,J=14.4,3.1Hz,1H),2.75(dd,J=14.4,7.4Hz,1H),2.18(s,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).Tr=1.91min m/z(ES-)(M-H-)263,265,267.
方法6，步驟4：5-溴-7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃
在氮氣氛下，向4-溴-2-氯-6-(2-羥基丙基)苯酚(98%,4.78g,18mmol)和三苯基膦(6.14g,23.4mmol)於無水THF(100mL)中的冷的(0℃)溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.61mL,23.4 mmol)。在0℃攪拌該反應混合物2h並在減壓下濃縮得到黃色油狀物。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在5% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.38)純化，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(m=4.18g,93%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),5.10-4.97(m,1H),3.37(dd,J=15.8,8.8Hz,1H),2.88(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),1.51(d,J=6.3Hz,3H)。Tr=2.30min，無質量離子。
方法6，步驟5：(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)三甲基甲錫烷
在氮氣氛下歷時15min向5-溴-7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃(99%,4.18g,16.72mmol)於無水THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中，滴加正丁基鋰(11.5mL的1.6M的己烷溶液，18.4mmol)。攪拌該反應混合物45min並歷時15min滴加氯(三甲基)甲錫烷(1M的THF溶液，18.4mL,18.4mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌22小時。將該反應混合物傾入鹽水(50mL)。分離水層並進一步用EtOAc(2x50mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和在減壓下濃縮得到黃色油狀物(5.28g)。通過柱色譜(Biotage,2-20% EtOAc的庚烷溶液，在10% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.51)純化，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(3.80g,59%收率)，其未經進一步純化使用。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.18-7.16(m,1H),7.13(d,J=0.9Hz, 1H),5.08-4.91(m,1H),3.37(dd,J=15.5,8.8Hz,1H),2.88(dd,J=15.5,7.7Hz,1H),1.51(d,J=6.3Hz,3H),0.27(s,9H)。Tr=2.58min，無質量離子。
方法6，步驟6：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
通過鼓泡氮氣將(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基)三甲基甲錫烷(86%,890mg,2.31mmol)和(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(560mg,3.47mmol)於無水甲苯(10mL)中的溶液脫氣20min。添加PdCl2(PPh3)2(81mg g,0.12mmol)並在110℃在氮氣氛下攪拌該反應混合物3小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮得到橙色油狀物。通過柱色譜(Biotage，5-40% EtOAc的庚烷溶液，在20% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.24)純化，得到標題化合物，為稠密黃色油狀物(520mg,73%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.4Hz,1H),5.20-5.09(m,1H),3.74(s,3H),3.45(dd,J=15.7,8.9Hz,1H),3.07(ddd,J=9.4,5.8,3.8Hz,1H),2.93(dd,J=15.7,7.6Hz,1H),2.36(ddd,J=9.3,5.8,3.8Hz,1H),1.63-1.50(m,5H).Tr=1.91min m/z(ES+)(M+H+)295,297.
方法6，步驟7：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)-環-丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯(96%,520mg,1.7mmol)於二噁烷(5mL)中的溶液中添加2M氫氧化鈉(1.7mL,3.4mmol)並在室溫攪拌該反應混合物5.5小時。在減壓下濃縮該反應混合物並將殘餘物溶於水(20mL)中。用2N HCl將混合物水溶液酸化至pH=2並用EtOAc(3x20mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和在減壓下濃縮得到黃色油狀物(453mg)。通過酸性製備性HPLC純化，得到白色固體(m=234mg)。將其通過鹼性製備性HPLC再純化。在減壓下濃縮含有產物的部分。將殘餘物溶於1N HCl(10mL)並用乙醚(3x10mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到標題化合物，為白色固體(155mg,32%收率)。
方法6，實施例1：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)-環-丙烷-1-甲酸
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),3.45(dd,J=15.8,8.9Hz,1H),3.12(ddd,J=9.4,5.9,3.8Hz,1H),2.94(dd,J=15.7,7.5Hz,1H),2.37(ddd,J=9.1,5.7,3.8Hz,1H),1.66(ddd,J=8.9,5.8,3.6Hz,1H),1.62(ddd,J=9.1,5.7,3.5Hz,1H),1.55(d,J=6.3Hz,3H).Tr=2.68min m/z(ES-)(M-H)- 279,281.
表6
方法7 方法7的方案：
方法7，步驟1：4-溴-5-氯-2-(3-羥基-2-甲基丙基)苯酚
歷時10min向4-溴-2-氯-6-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯酚(94%,7.18g,25.81mmol)於無水THF(50mL)中的溶液中，滴加Borane.THF(1M的THF溶液，25.8mL，25.8mmol)，並在室溫攪拌該反應混合物4小時。緩慢添加水(1.55mL,25.8mmol)、3M氫氧化鈉(3.96ml,11.9mmol)和過氧化氫(30%重量/重量的水溶液，2.7mL，25.8mmol)，並在室溫攪拌該反應混合物45min。添加水(50mL)，並用EtOAc(3x50mL)萃取該混合物。合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾和在減壓下濃縮得到黃色油狀物(8.73g)。通過柱色譜(Biotage，7-60% EtOAc的庚烷 溶液，在30% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.23)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(7.16g,97%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),3.53(dd,J=10.7,4.8Hz,1H),3.41(dd,J=10.7,6.3Hz,1H),2.74(dd,J=13.8,7.0Hz,1H),2.58(dd,J=13.8,6.2Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).Tr=1.89min m/z(ES-)(M-H-)277,279,281.
方法7，步驟2：6-溴-8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃
在氮氣氛下向4-溴-5-氯-2-(3-羥基-2-甲基propyl)苯酚(98%,7.16g,25.1mmol)和三苯基膦(8.56g,32.6mmol)於無水THF(70mL)中的冷的(0℃)溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(6.4mL,32.6mmol)。在0℃攪拌該反應混合物2.5h並在減壓下濃縮得到黃色油狀物。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在5% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.42)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(6.13g,92%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),4.30(ddd,J=10.7,3.4,2.0Hz,1H),3.81-3.70(m,1H),2.81(ddd,J=16.4,5.1,1.8Hz,1H),2.43(dd,J=16.4,9.7Hz,1H),2.15(dtdd,J=12.8,8.4,6.7,3.4Hz,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H)。Tr=2.36min，無質量離子。
方法7，步驟3：(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基)三甲基甲錫烷
在氮氣氛下歷時20min向6-溴-8-氯-3-甲基-3,4-二氫 -2H-1-苯並吡喃(98%,6.13g,23.0mmol)於無水THF(50mL)中的冷的(-78℃)溶液中，滴加正丁基鋰(15.8mL的1.6M的己烷溶液，25.3mmol)。攪拌該混合物45min並歷時20min滴加氯(三甲基)甲錫烷(1M的THF溶液，25.3mL，25.3mmol)。將該反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌22小時。將該反應混合物傾入鹽水(100mL)中。分離水層並用EtOAc(2x100mL)進一步萃取。合併的有機萃取物經鹽水(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到淡黃色黏性固體(7.82g)。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在5% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.50)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(5.49g,55%收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.24(s,1H),7.02-6.99(m,1H),4.38-4.22(m,1H),3.83-3.68(m,1H),2.85(ddd,J=16.2,5.1,1.6Hz,1H),2.45(dd,J=16.2,9.8Hz,1H),2.16(dddp,J=12.9,9.8,6.5,3.0Hz,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),0.27(s,9H)。Tr=2.63min，無質量離子。
方法7，步驟4：(1S,2S)-2-(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
通過鼓泡氮氣將(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基)三甲基甲錫烷(80%,1.00g,2.32mmol)和(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(560mg,3.47mmol)於無水甲苯(10mL)中的溶液脫氣20min。添加PdCl2(PPh3)2(81mgg,0.12mmol)並在110℃在氮氣氛下攪拌該反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至 室溫，並在減壓下濃縮得到橙色油狀物。通過柱色譜(Biotage，5-40% EtOAc的庚烷溶液，在20% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.27)純化，得到標題化合物，為稠密無色油狀物(477mg,62%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),4.39(ddd,J=10.7,3.5,2.0Hz,1H),3.92-3.80(m,1H),3.74(s,3H),3.08(ddd,J=9.4,5.8,3.8Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.51(dd,J=16.2,9.8Hz,1H),2.39-2.33(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H).Tr=2.11min m/z(ES+)(M+H+)309,311.
方法7，步驟5：(1S,2S)-2-(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環-丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯(93%,477mg,1.44mmol)於二噁烷(5mL)中的溶液中添加2M氫氧化鈉(1.4mL,2.8mmol)並在室溫攪拌該反應混合物5.5小時。在減壓下濃縮該反應混合物並將殘餘物溶於水(20mL)中。用2N HCl將混合物水溶液酸化至pH=2並用EtOAc(3x20mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到黃色油狀物(574mg)。通過酸性製備性HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(221mg,52%收率)。
方法7，實施例1：(1S,2S)-2-(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環-丙烷-1-甲酸
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.88(d,J=2.1Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),4.40(ddd,J=10.7,3.4,2.0Hz,1H),3.91-3.82(m，1H),3.13(ddd,J=9.4,5.8,3.8Hz,1H),2.92(dd,J=16.3,3.9Hz，1H),2.52(dd,J=16.3,9.8Hz,1H),2.37(dddd,J=7.0,5.4,3.8,1.2Hz,1H),2.26-2.14(m,1H),1.66(ddd,J=8.7,5.8,4.0Hz,1H),1.62(ddd,J=9.1,5.8,3.5Hz,1H),1.09(d,J=6.7Hz,3H).Tr=3.09min m/z(ES+)(M+H+)295,297.
方法8 方法8的方案：
方法8，步驟1：5-溴-3-氯-2-羥基苯甲醛
向4-溴-2-氯苯酚(20g,96mmol)和水(1.8mL,96mmol)於氯仿(200mL)中的溶液中添加粉末氫氧化鈉(23.14g,578mmol)，並回流攪拌該反應混合物7.5小時。添加粉末氫氧化鈉(7.71g,193mmol)，並再將反應混合物回流19小時，將其冷卻至室溫，用水(250mL)稀釋，用2N HCl酸化至pH=1並用EtOAc(3x500mL)萃取。將合併的有機萃取物過濾以除去少量的不溶性灰白色固體，用鹽水(2x500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到深棕色油狀物(18.42g)。通過柱色譜(Biotage，2-20% EtOAc的庚烷溶液，在10% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.35)純化，得到標題化合物，為淡黃色固體(3.42g,14%收率)，其未經進一步純化使用。δH NMR(500MHz,DMSO-d 6 )11.21(s,1H),10.12(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.84(d,J=2.5Hz,1H)。Tr=1.94min，無質量離子。
方法8，步驟2：5-溴-3-氯苯-1,2-二醇
歷時10min向5-溴-3-氯-2-羥基苯甲醛(90%,3.42g,13.1mmol)和氫氧化鈉(0.63g,15.7mmol)於水(30mL)中的溶液中，滴加過氧化氫(30重量%的水溶液，1.6ml，15.7mmol)於水(20mL)中的溶液。然後在室溫攪拌該反應混合物20min。添加飽和的亞硫酸鈉溶液(20mL)。攪拌該混合物10min，用1N HCl酸化至 pH=2並用DCM(3x50mL)萃取。合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到稠密的橙色油狀物(3.07g)。通過柱色譜(Biotage，7-60% EtOAc的庚烷溶液，在30% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.30)純化，得到米色固體(2.01g，95%純度，65%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.04(d,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),5.56(s,1H),5.50(s,1H).Tr=1.63min m/z(ES-)(M-H-)221,223,225.
方法8，步驟3：7-溴-5-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯
向5-溴-3-氯苯-1,2-二醇(95%,2.01g,8.6mmol)和1,2-二溴乙烷(0.81ml,9.4mmol)於無水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸銫(5.57g,17.1mmol)。在80℃在氮氣氛下攪拌該反應混合物4小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分離水層，並用EtOAc(2x20mL)進一步萃取。合併的有機萃取物經水(2x20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到棕色油狀物(1.71g)。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在10% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.26)純化，得到標題化合物，為白色固體(1.38g,63%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.08(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=2.3Hz,1H),4.36-4.33(m,2H),4.28-4.25(m,2H)。Tr=2.11min，無質量離子。
方法8，步驟4：(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯-6-基)三甲基甲錫烷
在氮氣氛下歷時10min向7-溴-5-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯(97%,1.38g,15.4mmol)於無水THF(20mL)中的冷的(-78℃)溶液中，滴加正丁基鋰(3.7mL的1.6M的己烷溶液，5.9mmol)。攪拌該反應混合物45min並歷時10min滴加氯(三甲基)甲錫烷(1M的THF溶液，5.9mL，5.9mmol)。在20min後，將反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌21小時。將反應混合物傾入鹽水(50mL)中。分離水層並用EtOAc(2x50mL)進一步萃取。合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到黃色油狀物(1.85g)。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在5% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.33)純化，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(1.40g,54%收率)，其未經進一步純化而使用。Tr=2.70min，無質量離子。
方法8，步驟5：(1S,2S)-2-(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
通過鼓泡氮氣將(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯-6-基)三甲基甲錫烷(69%,1.4g,2.9mmol)和(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(716mg,4.4mmol)於無水甲苯(20mL)中的溶液脫氣30min。添加PdCl2(PPh3)2(102mg,0.14mmol)並在110℃攪拌該反應混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓 下濃縮得到稠密黃色油狀物(1.46g)。通過柱色譜(Biotage，7-40% EtOAc的庚烷溶液，在30% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.25)純化，得到標題化合物，為灰白色固體(390mg，100%純度，45%收率)。 δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),4.46-4.40(m,2H),4.34-4.29(m,2H),3.73(s,3H),3.06(ddd,J=8.7,5.8,3.8Hz,1H),2.36(ddd,J=8.7,5.9,3.8Hz,1H),1.59(ddt,J=12.0,6.0,3.5Hz,2H).Tr=1.95min m/z(ES+)(M+H+)297,299.
方法8，步驟6：(1S,2S)-2-(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯(390mg,1.3mmol)於二噁烷(5mL)中的溶液添加2M氫氧化鈉水溶液(1.3mL,2.6mmol)並在室溫攪拌該反應混合物4小時。添加2N HCl水溶液(1.3mL,2.6mmol)並在減壓下濃縮反應混合物得到淡黃色固體。通過酸性製備性HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(58mg,15%收率)。
方法8，實施例1：(1S,2S)-2-(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),4.47-4.40(m,2H),4.34-4.28(m,2H), 3.11(ddd,J=9.4,5.8,3.8Hz,1H),2.36(ddd,J=8.8,5.8,3.8Hz,1H),1.64(dddd,J=18.2,9.1,5.8,3.6Hz,2H).Tr=2.55min m/z(ES+)(M+H+)283,285.
方法9 方法9的方案：
方法9，步驟1：6-溴-4-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯
向5-溴-3-氯苯-1,2-二醇(96%,1.85g,7.95mmol)和二溴甲烷(0.6mL,8.7mmol)於無水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸銫(5.18g，15.9mmol)。在80℃在氮氣氛下攪拌該反應混合物19小時。將反應混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之間分配。分 離水層並用EtOAc(2x20mL)進一步萃取。合併的有機萃取物經水(2x20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到棕色固體(1.83g)。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在5% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.40)純化，得到標題化合物，為白色固體(1.57g，83%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.00(d,J=1.8Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H),6.05(s,2H)。Tr=2.12min，無質量離子。
方法9，步驟2：(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)三甲基甲錫烷
在氮氣氛下歷時15min向6-溴-4-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯(99%,1.57g,6.6mmol)於無水THF(20mL)中的冷的(-78℃)溶液中，滴加正丁基鋰(4.5mL的1.6M的庚烷溶液，7.3mmol)。攪拌該反應混合物45min並歷時15min滴加氯(三甲基)甲錫烷(1M的THF溶液，7.3mL，7.3mmol)。在20min後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌21小時。將反應混合物傾入鹽水(50mL)中。分離水層並用EtOAc(2x50mL)進一步萃取。合併的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到黃色油狀物(1.98g)。通過柱色譜(Biotage，1-10% EtOAc的庚烷溶液，在5% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.50)純化，得到標題化合物，為無色油狀物(944mg,33%收率)，其未經進一步純化即用於下一步。Tr=2.49min，無質量離子。
方法9，步驟3：(1S,2S)-2-(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
通過鼓泡氮氣將(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)三甲基甲錫烷(73%,944mg,2.2mmol)和(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(534mg,3.3mmol)於無水甲苯(20mL)中的溶液脫氣30min。添加PdCl2(PPh3)2(76mg,0.11mmol)並在110℃攪拌該反應混合物3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮得到稠密黃色油狀物(1.21g)。通過柱色譜(Biotage，7-60% EtOAc的庚烷溶液，在20% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.22)純化，得到標題化合物，為白色固體(309mg，90%純度，46%收率)，其未經進一步純化即用於下一步。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.36(d,J=1.5Hz,1H),6.14(s,2H),3.74(s,3H),3.04(ddd,J=8.7,5.8,3.8Hz,1H),2.37(ddd,J=8.7,6.0,3.8Hz,1H),1.64-1.56(m,2H).Tr=1.95min m/z(ES+)(M+H+)285,287.
方法9，步驟4：(1S,2S)-2-(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯(90%,309mg,0.98mmol)於二噁烷(5mL)中的溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.98mL,1.97mmol)並在室溫攪拌該反應混合物4.5小時。添加2N HCl水溶液(0.98mL,1.97mmol) 並在減壓下濃縮反應混合物得到淡黃色油狀物。通過酸性製備性HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(48mg,18%收率)。
方法9，實施例1：(1S,2S)-2-(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),6.15(s,2H),3.09(ddd,J=9.4,5.8,3.8Hz,1H),2.38(ddd,J=8.8,5.8,3.8Hz,1H),1.65(dddd,J=17.0,9.2,5.8,3.6Hz,2H).Tr=2.57min m/z(ES+)(M+H+)269,271.
方法10 方法10的方案：
方法10，步驟1：6-溴-4-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯
向5-溴-3-氯苯-1,2-二醇(96%,1.85g,7.95mmol)和1,1-二溴乙烷(0.76mL,8.74mmol)於無水DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸銫(5.18g,15.9mmol)並在80℃在氮氣氛下攪拌該反應混合物21.5小時。添加1,1-二溴乙烷(1.4mL,15.9mmol)。再在80℃攪拌該反應混合物23h，將其冷卻至室溫並在水(50mL)和EtOAc(50mL)之間分配。分離水層並用EtOAc(2x50mL)進一步萃取。合併的有機萃取物經水(2x50mL)、鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到深紫色油狀物(1.84g)。通過柱色譜(Biotage，庚烷，在庚烷中Rf=0.34)純化，得到標題化合物，為無色油狀物(1.18g,58%收率)。δH NMR(500MHz，氯仿-d)6.97(d,J=1.8Hz,1H),6.81(d,J=1.8Hz,1H),6.35(q,J=5.0Hz,1H),1.72(d,J=5.0Hz,3H)。Tr=2.23min，無質量離子。
方法10，步驟2：(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)三甲基甲錫烷
在氮氣氛下歷時15min向6-溴-4-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯(97%,1.18g,4.59mmol)於無水THF(20mL)中的冷的(-78℃)溶液中，滴加正丁基鋰(3.2mL的1.6M己烷溶液，5.0mmol)。攪拌該反應混合物45min並歷時15min滴加氯(三甲基)甲錫烷(1M的THF溶液，5.0mL，5.0mmol)。在20min後，將反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌22小時。將反應混合物傾入鹽水(50mL)中。分離水層並用EtOAc(2x50mL)進一步萃取。合併的有機萃取物經鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮得到黃色油狀物(m=1.51g)。通過柱色譜(Biotage，0-5% EtOAc的庚烷溶液，在庚烷中Rf=0.23)純化，得到標題化合物，為無色油狀物(805mg,44%收率)，其未經進一步純化即用於下一步。δH NMR(500MHz，氯仿-d)6.86(s,1H),6.77(s,1H),6.31-6.28(m,1H),1.72(d,J=5.0Hz,3H),0.28(s,9H)。Tr=2.59min，無質量離子。
方法10，步驟3：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯
通過鼓泡氮氣將(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)三甲基甲錫烷(84%,805mg,2.03mmol)和(1S,2S)-2-(氯甲醯基)環丙烷-1-甲酸甲酯(522mg,3.21mmol)於無水甲苯(10mL)中的溶液脫氣20min。添加PdCl2(PPh3)2(71mg,0.1mmol)。在110℃在氮氣氛下攪拌該反應混合物3小時，將其冷卻至室溫並在減 壓下濃縮得到黏性黃色固體(1.09g)。通過柱色譜(Biotage，5-40% EtOAc的庚烷溶液，在20% EtOAc的庚烷溶液中Rf=0.31)純化，得到標題化合物，為無色油狀物(401mg，59%收率)，其未經進一步純化即用於下一步。δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=1.5Hz,1H),6.44(qd,J=5.0,1.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.03(ddd,J=9.3,5.8,3.8Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),1.76(dd,J=5.0,0.8Hz,3H),1.61-1.55(m,2H).Tr=2.05min m/z(ES+)(M+H+)297,299.
方法10，步驟4：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
向(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸甲酯(89%,401mg,1.2mmol)於二噁烷(5mL)中的溶液中添加2M氫氧化鈉(1.2mL,2.4mmol)。在室溫攪拌該反應混合物3.5小時。添加2M氫氧化鈉(0.6mL,1.2mmol)，再在室溫攪拌該反應混合物16小時。添加2N HCl(1.8mL,3.6mmol)並在減壓下濃縮該反應混合物得到淡黃色固體。通過酸性製備性HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體(m=160mg,97%purity,46%收率)。
方法10，實施例1：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸
δH NMR(500MHz，氯仿-d)7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.31(d,J=1.4Hz,1H),6.45(qd,J=4.9,1.4Hz,1H),3.09(ddd,J=9.2,5.8,3.9Hz,1H),2.40-2.34(m,1H),1.76(dd,J=5.0,0.9Hz,3H),1.65(dddt,J=20.5,9.1,5.7,2.8Hz,2H).Tr=2.84min m/z(ES+)(M+H+)283,285.
預示性實施例
以下實施例可使用上文所述的方法製備。
生物學實施例1
通過LC/MS來監測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產物3-羥基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)的一般操作如下所述。產物通過多反應監測(使用MS)來量化。
關鍵試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
細胞系：CHO GST HIS KMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μl於96孔細胞板中
底物：L-大尿氨酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
培養基：OptiMem(血清減少的培養基1×，+L-穀氨醯胺+HEPES- 酚紅；GIBCO：目錄號11058)
測定體積：200μl
板式：透明96孔板(Corning)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
○製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=6.67mM，100%DMSO)
[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]
○在OptiMem培養基中製備每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度為22.22μM，0.3%DMSO)
[22.2μM；7.41μM；2.47μM；0.82μM；0.27μM；0.09μM；0.03μM；0.01μM]
○在培養基中製備濃度為1.1mM的底物(10mM)
○抽出細胞板中的培養基
○細胞用OptiMem(100μl/孔)洗滌並再次抽出
○測定混合物：90μl OptiMem/孔+90μl每種濃度的化合物/孔
[最終化合物最大濃度：10μM；0.15%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.004μM；0.15%DMSO]
○預孵育：在37℃孵育30分鐘
○加入20μl/孔濃度為1.1mM的底物溶液(最終測定濃度：100μM)
○陽性對照：200μl OptiMem
○陰性對照：180μl OptiMem+20μl 1.1mM底物
○在37℃孵育~24小時
○將每個孔中的100μl轉移到透明96孔板(Corning)中
○以100μl/孔加入10%三氯乙酸(TCA)/水
○以4000rpm將板離心3分鐘
○產物通過LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
生物學實施例2
通過LC/MS來監測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產物3-羥基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物通過多反應監測來量化。
關鍵試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
酶：在Evotec通過從CHO-GST HIS KMO細胞中分離線粒體而製備的KMO酶
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：目錄號K3750)
[原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中]
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
○製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
○在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
○在測定緩衝液中製備濃度為1mM的底物(10mM)
○測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl濃度為1mM的底物(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
○陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中(最終測定濃度=5μM)+24μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl濃度為1mM的底物(最終濃度=100μM)
○陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl 濃度為1mM的底物(最終濃度=100μM)
○在室溫孵育400min
○以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
○以4000rpm將板離心3分鐘
○產物通過LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
生物學實施例3
通過LC/MS來監測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產物3-羥基-犬尿氨酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物通過多反應監測(MRM方法)來量化。
關鍵試劑：
化合物：原液濃度為10mM於100%DMSO中
酶：在Evotec如文獻中所述那樣通過分離線粒體由小鼠(4-6周齡)肝臟製備的KMO酶
底物：L-犬尿氨酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
○製備化合物於100% DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
○在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
○在測定緩衝液中製備濃度為1mM的底物(10mM)
○測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的底物(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
○陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中[最終測定濃度=5μM]+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的底物[最終濃度=100μM]
○陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的底物[最終濃度=100μM]
○在室溫孵育40分鐘
○以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
○以4000rpm將板離心3分鐘
○產物通過LC/MS來檢測(注射20μl/孔；對10μl樣品環進行2倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
生物學實施例4
使用基本上類似於生物學實施例3的分析方案的分析方案，測試以下化合物。
具有抑制資訊的化合物的表
儘管已展示和描述了一些實施方案，但可對這些實施方案進行修飾和替代而不背離本發明的主旨和範圍。例如，對於構建權利要求的目的，絕不是預期以任何比其字面語言的範圍窄的方式理解本申請前述權利要求，因此並不預期將說明書的示例性實施方案強加到權利要求中。因此，應當理解的是，已通過舉例的方式描述本發明，但絕不是限制權利要求的範圍。

Claims (36)

  1. 一種式I的化合物或其藥用鹽或前藥， 其中X選自O和NR1；Y選自(CR2R3)n和C(O)；Z選自CH2、O、S和NR4；R1和R4獨立地選自氫和低級烷基；在每種情況下，R2和R3獨立地選自氫、鹵素和任選取代的低級烷基；R5選自氫和鹵素；且n為1或2；條件是式I的化合物不選自：(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-[(2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲 酸；和(1S,2S)-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯並二氧雜環戊-5-基)羰基]環丙烷-1-甲酸。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥用鹽或前藥，其中Y為(CR2R3)n。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥用鹽或前藥，其中n為1。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥用鹽或前藥，其中R2為氫。
  5. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R2為低級烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R2為甲基。
  7. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R2為鹵素。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R2為氟。
  9. 如申請專利範圍第3-8項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R3為氫。
  10. 如申請專利範圍第3-8項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R3為低級烷基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物或藥用鹽或前藥， 其中R3為甲基。
  12. 如申請專利範圍第3-8項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R3為鹵素。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R3為氟。
  14. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中n為2。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中在每種情況下，R2為氫。
  16. 如申請專利範圍第14或15項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中在每種情況下，R3為氫。
  17. 如申請專利範圍第14項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中Y為-(CH2CH(CH3))-。
  18. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中Y為C(O)。
  19. 如申請專利範圍第1-18項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中Z為S。
  20. 如申請專利範圍第1-18項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中Z為O。
  21. 如申請專利範圍第1-18項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中Z為CH2。
  22. 如申請專利範圍第1-18項中任一項所述的化合物或藥用 鹽或前藥，其中Z為NR4。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R4為氫。
  24. 如申請專利範圍第22項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R4為甲基。
  25. 如申請專利範圍第1-24項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中X為O。
  26. 如申請專利範圍第1-24項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中X為NR1。
  27. 如申請專利範圍第26項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R1為氫。
  28. 如申請專利範圍第26項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R1為甲基。
  29. 如申請專利範圍第1-28項中任一項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R5選自氫和氯。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R5為氫。
  31. 如申請專利範圍第29項所述的化合物或藥用鹽或前藥，其中R5為氯。
  32. 一種選自以下的化合物或其藥用鹽或前藥：(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸； (1S,2S)-2-(2-甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2-甲基-2H-1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1,4-苯並氧硫雜環己二烯-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-羰基)環丙烷-1-甲酸；(1S,2S)-2-(8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(4-氯-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-羰基)環丙烷甲酸； (1S,2S)-2-(7-氯-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；(1S,2S)-2-(7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸；和(1S,2S)-2-(7-氯-1-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-5-羰基)環丙烷甲酸。
  33. 一種藥物組合物，其包含至少一種如申請專利範圍第1-32項中任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥，以及至少一種藥用的賦形劑。
  34. 一種在需要所述治療的受試者中治療由犬尿氨酸-3-單加氧酶活性介導的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的至少一種如申請專利範圍第1至32項中任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中所述病症或障礙涉及神經變性病理。
  36. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中所述病症或障礙為亨廷頓病。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2750677T1 (sl) 2011-08-30 2017-10-30 Chdi Foundation, Inc. Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe
US9822058B2 (en) 2012-04-05 2017-11-21 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2754473T3 (es) 2013-09-26 2020-04-17 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmacéuticas, y método de uso de los mismos
WO2015047982A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
MA46649A (fr) 2016-10-13 2019-08-21 Juno Therapeutics Inc Méthodes et compositions d'immunothérapie impliquant des modulateurs de la voie métabolique du tryptophane
CN113544338B (zh) 2019-03-28 2023-02-17 住友建机株式会社 挖土机及施工系统
CN113582953B (zh) * 2021-08-20 2023-02-14 苏州弘森药业股份有限公司 一种盐酸胺碘酮关键中间体的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3124699A1 (de) 1981-06-24 1983-01-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3535170A1 (de) 1985-10-02 1987-04-16 Basf Ag Verwendung von 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-onen-(5) zur behandlung der herzinsuffizienz
GB8712466D0 (en) 1987-05-27 1987-07-01 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB8908846D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9522617D0 (en) 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
GB9705031D0 (en) * 1997-03-11 1997-04-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-substituted benzoyl-cycloalkyl-1-carboxylic acid derivatives
GB9714303D0 (en) 1997-07-07 1997-09-10 Pharmacia & Upjohn Spa 5-(3-phenyl-3-oxo-propyl)-1H-tetrazole derivatives
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1373203A1 (en) 2001-03-29 2004-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors
US20040077616A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Spirocyclopropyl amides and acids and their therapeutic applications
EP1424333A1 (en) 2002-11-28 2004-06-02 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Halothenoyl-cyclopropane-1-carboxylic acid derivatives
AU2004234405A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Arqule, Inc. Antibiotic tetrahydro-beta-carboline derivatives
EP1475385A1 (en) 2003-05-05 2004-11-10 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Glycoside derivatives of 2-(3,4-dichlorobenzoyl)-cycopropane-1-carboxylic acid
BR0318640A (pt) 2003-12-04 2006-11-28 Wyeth Corp biaril sulfonamidas como inibidores da mmp
ITMI20041626A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Roberto Pellicciari Inibitori della chinurenina-ammino-trasferasi
WO2009034029A2 (de) 2007-09-07 2009-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-substituierte 4 -heterocyclylpiperidine als cgrp antagonisten
US8946439B2 (en) 2008-02-29 2015-02-03 Evotec Ag Amide compounds, compositions and uses thereof
SI2750677T1 (sl) * 2011-08-30 2017-10-30 Chdi Foundation, Inc. Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe
US9822058B2 (en) * 2012-04-05 2017-11-21 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2754473T3 (es) 2013-09-26 2020-04-17 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmacéuticas, y método de uso de los mismos
WO2015047982A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP6915238B2 (ja) * 2016-07-06 2021-08-04 セイコーエプソン株式会社 液体吐出装置、コントローラー及びヘッドユニット

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Publication number Publication date
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