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TW201422603A - 吡啶衍生物 - Google Patents

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TW201422603A
TW201422603A TW102141292A TW102141292A TW201422603A TW 201422603 A TW201422603 A TW 201422603A TW 102141292 A TW102141292 A TW 102141292A TW 102141292 A TW102141292 A TW 102141292A TW 201422603 A TW201422603 A TW 201422603A
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methyl
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dichlorobenzyl
imidazole
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TW102141292A
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Akinobu Maruyama
Hirofumi Kamada
Mika Fujinuma
Susumu Takeuchi
Hiroshi Saitoh
Yoshimasa Takahashi
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Teijin Pharma Ltd
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Abstract

提供有用於痛風、高尿酸血症、高血壓症、間質性腎炎等之腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、或Lesch-Nyhan syndrome等URAT1相關的疾病的治療或預防之以下述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物。□

Description

吡啶衍生物
本發明係關於可用作為醫藥品之吡啶衍生物。進而詳細係關於具有URAT1的阻礙活性，有用於痛風、高尿酸血症、高血壓症、間質性腎炎等之腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、或Lesch-Nyhan syndrome等URAT1相關的疾病的治療或預防之吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物。
尿酸為嘌呤體在肝臟被分解產生的最終生成物。生物體內的尿酸之主要排泄路徑為腎臟，約2/3被排泄於尿中，剩餘部分由糞便排泄。健康人的血中尿酸值被維持一定，但尿酸產生過量、或尿酸排泄降低而引起高尿酸血症。
血中尿酸值成為高的狀態的高尿酸血症，為造成痛風或尿路結石的要因，進而亦被認為係造成腎臟病、或動脈硬化之一因子。又，近年血中尿酸值愈高，代謝症候群、高血壓等之生活習慣病、或慢性腎臟病等之發病率愈高之研究報告亦增加，漸漸被認為係此等之疾病的 危險因子。因此，期待高尿酸血症的改善連結種種疾病的改善(非專利文獻1)。
近年編碼人腎臟尿酸轉運子的基因(SLC22A12)被確認。經本基因編碼的轉運子(urate transporter 1、URAT1)為屬於OAT家族的12次膜貫通型的分子，在腎臟特異地表現mRNA，更且在人腎臟組織切片的近端曲小管管腔側中確認到存在。經使用非洲爪蟾卵母細胞表現系的實驗，顯示透過URAT1之尿酸攝取。更且阻礙URAT1的丙磺舒(probenecid)或苯溴香豆酮(benzbromarone)有可用作為高尿酸血症、或痛風等之治療劑或預防劑之報告(非專利文獻2)。
〔先前技術文獻〕 〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]日本痛風‧核酸代謝學會指引改訂委員會編集 高尿酸血症‧痛風的治療指引 第2版、Medical Review公司(2010)
[非專利文獻2]Enomoto A. et al., Nature 417, 447-452 (2002)
本發明之目的為提供具有URAT1阻礙活性的新穎化合物。
又，本發明之另外的目的為提供含有具有前述具有URAT1阻礙活性的新穎化合物為有效成分的痛風、高尿酸血症、高血壓症、間質性腎炎等之腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、或Lesch-Nyhan syndrome等URAT1相關的疾病的治療劑或預防劑。
本發明者們以上述目的努力研究結果，達到以下發明。
亦即，本發明為下述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物。
[式中，A為單鍵、氧原子、硫原子、NH或CH2。
R1為氮原子或CH。
X1~X5中，1個為氮原子，其餘4個為CR2。
R2各自獨立，為氫原子、碳數1-6的烷基、碳數2-6的烯基、碳數2-6的炔基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、碳數2-7之烷基羰基、碳數1-6的烷基磺醯基、硝基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、甲醯基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)。但，2個CR2相鄰的場合，R2彼此可鍵結形成環。
R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數2-6的烯基、碳數2-6的炔基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數2-7之烷基羰基、碳數1-6的烷基硫基、碳數1-6的烷基亞磺醯基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、吡啶基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基或-CO2R5。
R4為羧基、四唑基、-CONHSO2R5、-CO2R5、或以下之任一的取代基。
但，R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基，R4為羧基之場合，R3與R4可縮合形成內酯環。
R3及R4中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基。
Z為下述Z1~Z7所表示的取代基的任一。
式中，R6與R7各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基。但，R6與R7不同時為氫原子。
R8為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。
R9為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。
R10為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。
R11、R12各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。
R13、R14各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。
R15為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。
Y為氫原子或碳數1-6的烷基。
W為硫原子、氧原子或NR16(R16為氫原子、碳數1-6的烷基、或者苄基)。]
又，本發明提供上述式(I)所表示的吡啶衍生物的前驅藥或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物。進而提供含有上述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物與製藥學上容許的載體的醫藥組成物、含有上述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物作為有效成分的URAT1阻礙劑、以及含有上述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物作為有效成分的痛風、高尿酸血症、高血壓症、間質性腎炎等之腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、或Lesch- Nyhan syndrome等URAT1相關的疾病的治療劑或預防劑。
進而本發明提供可用於上述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物的合成之下述式(II)及式(III)所表示的化合物。
[式中，R1、R3與式(I)中之定義相同。
R17為氯原子、溴原子或碘原子。
R18為甲醯基或-CO2R5。
R3及R18中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基。
Z為下述Z1~Z7所表示的取代基的任一。
式中，R6-R15、Y及W與式(I)中之定義相同。但，2-氯-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-5-甲醛、乙基2-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-5-羧酸酯、及二甲基2-溴-1-(2-氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯除外。]
[式中，R3與式(I)中之定義相同。
R19為-CO2R5。
R3及R19中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基。
Za為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、 (5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。]
根據本發明，提供可用作為痛風、高尿酸血症、高血壓症、間質性腎炎等之腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、或Lesch-Nyhan syndrome等URAT1相關的疾病的治療劑或預防劑的新穎吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物。
〔實施發明之最佳形態〕
本發明中之用語之定義如下。
本發明中之烷基係指直鏈、分支鏈、或環狀的脂肪族飽和烴基。碳數1-6的烷基方面，具體的基可舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、tert-丁基、戊基、異戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環戊基、或環己基。
本發明中之烯基係指直鏈、分支鏈、或環狀的含有至少1個碳-碳雙鍵的脂肪族不飽和烴基。碳數2-6的烯基方面，具體的基可舉例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯 基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等。
本發明中之炔基係指直鏈、或分支鏈的含有至少1個碳-碳三鍵的脂肪族不飽和烴基。碳數2-6的炔基方面，具體的基可舉例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
本發明中之烷基羰基係指前述烷基透過羰基鍵結的基。碳數2-7之烷基羰基方面，具體的基可舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、sec-丁醯基、tert-丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基、環丙基羰基、環己基羰基等。
本發明中之烷基磺醯基係指前述烷基為透過磺醯基鍵結的基。碳數1-6的烷基磺醯基方面，具體的基可舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基、或環丙基磺醯基。
本發明中之烷基亞磺醯基係指前述烷基透過亞磺醯基鍵結的基。碳數1-6的烷基亞磺醯基方面，具體的基可舉例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、或環丙基亞磺醯基。
本發明中之烷氧基係指直鏈、分支鏈、或環 狀的脂肪族飽和烴氧基。碳數1-6的烷氧基方面，具體的基可舉例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、己基氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、或環己基氧基。
本發明中之烷基硫基係指直鏈、分支鏈、或環狀的脂肪族飽和烴硫化物基。碳數1-6的烷基硫基方面，具體的基可舉例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、戊基硫基、異戊基硫基、己基硫基、環丙基硫基、環丙基甲基硫基、或環己基硫基。
本發明中之二烷基胺基係指胺基被2個相同或相異的前述烷基取代的基。本發明中之碳數1-6的二烷基胺基係指胺基被相同或相異2個碳數1-6的烷基取代的基。本發明中之二烷基胺基可形成環。可形成環的碳數1-6的二烷基胺基方面，具體的基可舉例如二甲基胺基、二乙基胺基、吡咯烷-1-基、或哌啶-1-基。
本發明中之鹵原子係指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
本發明中，「2個CR2相鄰的場合，R2彼此鍵結而形成環」係指R2彼此鍵結而與彼等鍵結的吡啶環上的碳原子一起形成非芳香環或芳香環。藉由R2彼此鍵結而形成環，形成與吡啶環縮合的2環式的環。該非芳香環或芳香環可為烴環或構成原子具有氧原子、氮原子、或者硫原子的雜環。
本發明中，「以咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、或者哌嗪環取代」係指被從各自的環除去1個氫原子的基取代。
上述式(I)中，A為單鍵、氧原子、硫原子、NH或CH2。A以單鍵或氧原子為佳、單鍵更佳。
R1為氮原子或CH，以氮原子較佳。
X1~X5中，1個為氮原子，其餘4個為CR2。以X1或X2為氮原子為佳，以X2為氮原子更佳。
R2各自獨立，為氫原子、碳數1-6的烷基、碳數2-6的烯基、碳數2-6的炔基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、碳數2-7之烷基羰基、碳數1-6的烷基磺醯基、硝基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、甲醯基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基 硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)。但，2個CR2相鄰的場合，R2彼此可鍵結形成環。2個相鄰的CR2形成的環，以芳香族烴環為佳、苯環更佳。R2較佳為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)。R2更佳為氫原子、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羥基、吡咯烷-1-基、三氟甲基、二氟甲基、硝基、苯基、或苯氧基。R2進而較佳為氫原子、甲基、乙基、環丙基、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、三氟甲基、二氟甲基、硝基、或苯基。
4個CR2中，3個為CH之場合，剩餘的CR2的較佳位置，可舉例如X4。4個CR2中，3個為CH之場合，氮原子與剩餘的CR2之位置的組合以X2為氮原子且X4為CR2之場合較佳。
4個CR2中，2個為CH之場合，氮原子與剩餘的CR2之位置的組合，可舉例如X2為氮原子且X1與 X3為CR2之組合，及X2為氮原子且X3與X4為CR2之組合。
R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數2-6的烯基、碳數2-6的炔基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數2-7之烷基羰基、碳數1-6的烷基硫基、碳數1-6的烷基亞磺醯基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、吡啶基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5。R3較佳為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5。R3更佳為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、二氟甲 基、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、甲基硫基、乙基硫基、氰基、苯基、羧基、-CO2R5、羥基甲基、2-羥基丙烷-2-基、3-羥基戊烷-3-基、或嗎啉-4-基甲基。
R4為羧基、四唑基、-CONHSO2R5或-CO2R5、或以下之任一的取代基。
但，R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基，且R4為羧基之場合，R3與R4可縮合形成內酯環。R4較佳為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5。
R3及R4中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基。
又，上述式(I)中之Z為下述Z1~Z7所表示的取代基的任一。
Z1中，R6與R7各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基。但，R6與R7不同時為氫原子。R6與R7各自較佳為甲基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基。R6與R7各自更佳為氯原子、甲基、三氟甲基。R6與R7的苯環上中之較佳取代位置為2,5-二取代及3,5-二取代，更佳為2,5-二取代。較佳的R6及R7與彼等之苯環上之取代位置的組合為2,5-二氯取代、3,5-二氯取代、2,5-二甲基取代、2,5-雙(三氟甲基)取代、或2-氯-5-甲基取代。
Y為氫原子或碳數1-6的烷基。Y較佳為氫原子。
Z2中，R8為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。較佳的R8與其萘環上之取代位置的組合為氫原子、2-甲基、4-甲基、8-甲基、或8-溴基。
Z3中，R9為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。W為硫原子、氧原子或NR16(R16為氫原子、碳數1-6的烷基、或者苄基)，較佳為硫原子。
較佳的R9與其苯並噻吩、苯並呋喃、或吲哚環上之取代位置的組合為氫原子、4-甲基、4-氯基、4-溴基、4-三氟甲基、5-甲基、5-氯基、或5-三氟甲基。
Z4中，R10為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。W為硫原子、氧原子或NR16(R16為氫原子、碳數1-6的烷基、或者苄基)，較佳為硫原子。較 佳的R10與其苯並噻吩、苯並呋喃、或吲哚環上之取代位置的組合為氫原子、或5-氟基。
Z5中，R11與R12各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。W為硫原子、氧原子或NR16(R16為氫原子、碳數1-6的烷基、或者苄基)，較佳為硫原子。較佳的R11及R12與彼等之噻吩、呋喃、或吡咯環上之取代位置的組合為2,5-二氯取代。
Z6中，R13與R14各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。W為硫原子、氧原子或NR16(R16為氫原子、碳數1-6的烷基、或者苄基)，較佳為硫原子。較佳的R13及R14與彼等之噻吩、呋喃、或吡咯環上之取代位置的組合為2,4-二氯取代。
Z7中，R15為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基。以R15為氫原子較佳。
Z1~Z7中，較佳為Z1~Z6，更佳為Z1~Z4。
較佳Z具體為例如2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯 並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基，更佳Z為例如2,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、萘-1-基甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基。
本發明之式(I)中存在的A、X1-X5、R1-R4、Z的較佳組合，可舉例如下述之組合1)~11)。
1)A為單鍵；R1為氮原子；X1為氮原子；X4為CR2且X2與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5； R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
2)A為單鍵；R1為氮原子；X2為氮原子；X4為CR2且X1與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二 烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
3)A為單鍵；R1為CH；X1為氮原子；X4為CR2且X2與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成 環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5- (三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
4)A為單鍵；R1為CH；X2為氮原子；X4為CR2且X1與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟 甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
5)A為氧原子；R1為氮原子；X1為氮原子；X4為CR2且X2與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳 數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
6)A為氧原子；R1為氮原子；X2為氮原子；X4為CR2且X1與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷 基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲 基。
7)A為氧原子；R1為CH；X1為氮原子；X4為CR2且X2與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲 基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
8)A為氧原子；R1為CH；X2為氮原子；X4為CR2且X1與X3與X5為CH；R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)；R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、 或-CO2R5；R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5；Z為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。
9)上述1)~8)中，R2為氫原子、甲基、乙基、環丙基、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、三氟甲基、二氟甲基、硝基、或苯基。
10)上述1)~9)中，R3為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、二氟甲基、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基、甲基硫基、乙基硫基、氰基、苯基、羧基、-CO2R5、羥基甲基、2-羥基丙烷-2-基、3-羥基戊烷-3-基、或嗎啉-4-基甲基。
11)上述1)~10)中，Z為2,5-二氯苄基、 2,5-二甲基苄基、萘-1-基甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、或苯並[b]噻吩-7-基甲基。
作為可用作為上述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物的合成之合成中間體，可舉例如下述式(II)及式(III)所表示的化合物。
[式中，R1及R3與式(I)中之定義相同。
R17為氯原子、溴原子或碘原子。R18為甲醯基或-CO2R5。
R3及R18中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基。
Z為下述Z1~Z7所表示的取代基的任一。
式中，R6-R15、Y及W與式(I)中之定義相同。但，2-氯-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-5-甲醛、乙基2-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-5-羧酸酯、及二甲基2-溴-1-(2-氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯除外。]
R3較佳為氫原子、碳數1-6的烷基(可以1個以上的羥基取代)、鹵原子、三氟甲基、或-CO2R5。R3更佳為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、氯原子、溴原子或-CO2R5。
R17較佳為溴原子或碘原子。
R18較佳為甲醯基、-CO2CH3或-CO2C2H5。
[式中，R3與式(I)中之定義相同。
R19為-CO2R5。
R3及R19中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基。
Za為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基。]
R3較佳為氫原子、碳數1-6的烷基(可以1個以上的羥基取代)、鹵原子、三氟甲基、或-CO2R5。R3更佳為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、三氟甲基、氯原子、溴原子或-CO2R5。
較佳的R19為-CO2CH3或-CO2C2H5。
較佳Za為2,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、萘-1-基甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、或苯並[b]噻吩-7-基甲基。
本發明之式(I)所表示的吡啶衍生物的具體例，可舉例如以下的化合物。
其中，較佳化合物為下述表所示之化合物。
更佳為A1、A2、A7、A13、A14、A15、A18、A19、A25、A26、A37、A38、A39、A43、A45、A71、A78、A81、A85、A86、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A96、A98、A99、A100、A101、A104、A105、A108、A119、A121、A134、A135、A136、A137、A139、A140、A142、A143、A144、A145、A146、A147、A149、A150、A151、A154、A155、A156、A157、A166、A167、A168、A169、A171、A173、A174、A176、A177、A179、A180、A181、A182、A183、A185、A188、A191、A193、A194、A195、A196、A197、A200、A202、A204、A205、A206、A207、A208、A209、A210、A211、A212、A213、A214、A215、A216、A217、A218、A219、A220、A221、A225、A226、A227、A231、A232、A233、A235、A236、A237、A245、A248、A250、 A251、A252、A253、A254、A255、A256、A257、A258、B1、B2、B3、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、B13、B14、B15、B16、B17、B18、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B30、B31、B32、B33、B34及B35的化合物。進而較佳為A1、A2、A7、A13、A14、A15、A19、A26、A81、A119、A121、A134、A135、A137、A139、A147、A156、A169、A233、B1及B11。
上述式(I)所表示的吡啶衍生物可藉由通常方法，轉換為前驅藥。前驅藥係指在生物體內經酵素或胃酸等轉變成式(I)所表示的吡啶衍生物之化合物。式(I)所表示的吡啶衍生物的前驅藥，可舉例如吡啶衍生物中之羧基被酯化或醯胺化的化合物(例如羧基經碳數1-6的烷基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、新戊醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二草酸酯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化的化合物)、吡啶衍生物中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、新戊醯基化、琥珀醯基化、延胡索醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化或四氫吡喃基化的化合物)、或者吡啶衍生物中之胺基經醯基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二草酸酯-4-基)甲 氧基羰基化、四氫呋喃基化、四氫吡喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊醯基氧基甲基化或tert-丁基化的化合物)。又，式(I)所表示的吡啶衍生物的前驅藥可為廣川書店1990年刊、「醫藥品的開發」、第7卷、分子設計、163頁~198頁所記載般在生理的條件轉換為式(I)所表示的吡啶衍生物之化合物。又，式(I)所表示的吡啶衍生物中，R3及/或R4為-CO2R5之化合物、或R3與R4縮合形成內酯環的化合物亦可為在生物體內，可產生R3及/或R4為羧酸之化合物、或R3為以羥基取代的烷基，且R4為羧基之化合物的前驅藥。可為此般前驅藥的式(I)所表示的吡啶衍生物方面，可舉例如A3、A221、A267、A268、A269、A270、A271、A272、A273、A274、A275、A276、A277、A278、A279、A280、A281、及A282。
本發明之式(I)所表示的吡啶衍生物或其前驅藥因應必要，可轉換為醫藥上容許的鹽。該鹽，可舉例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等之無機酸之鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等之有機酸之鹽；離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸等之胺基酸之鹽；與鈉、鉀、鋰等之鹼金屬之鹽；與鈣、鎂等之鹼土類金屬之鹽；與鋁、鋅、鐵等之金屬之鹽；與甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、 吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N-甲基還原葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺等之有機鹼之鹽；銨鹽等。
上述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其前驅藥、或彼等之醫藥上容許的鹽，因應必要，可轉換為溶劑合物。此等溶劑，可舉例如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、t-丁醇、乙醯腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙基醚、t-丁基甲基醚、苯、甲苯、DMF、DMSO等。尤以水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醯腈、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯為佳。
上述式(I)所表示的吡啶衍生物的合成可以任何方法進行，但A為單鍵、R1為氮原子、R3為碳數1-6的烷基或三氟甲基、R4為羧基、-CO2R5、或-CONHSO2R5之場合，可以下述路徑A所示般進行合成。亦即，使咪唑衍生物(IV)進行溴化得到化合物(V)後，以使用鹼及鹵化物化合物的反應、或者使用醇的光延反應進行N-烷基化，得到化合物(II-1)。藉由化合物(II-1)與亞硼酸衍生物之鈴木偶合反應，得到化合物(I-1)。藉由使酯基水解，可得到化合物(I-2)。進而因應必要，藉由進行與烷基磺醯胺之縮合反應，亦可得到醯基磺醯胺體(I-3)。
路徑A中之由化合物(IV)至(V)之溴化的較佳試藥，可舉例如溴、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等。且本反應中之溶劑不特別限制，例如四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、二氯甲烷、四氯化碳等之鹵溶劑、乙醯腈、或此等之混合溶劑等。本反應在0℃~100℃進行反應，但以室溫~50℃進行較佳。
由化合物(V)至化合物(II-1)之N-烷基化，藉由使用鹼及鹵化物化合物的反應、或使用醇的光延反應進行。使用鹼及鹵化物化合物場合的鹼方面，可舉例如碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺、氫化鈉等，其中較佳鹼方面，可舉例如碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺。又，鹵化物化合物方面，可舉例如氯化物、溴化物、碘化物，較佳鹵化物化合物方面，可舉例如氯化物、溴化物。在鹼及鹵化物化合物存在下的反應溫度以室溫~150℃為佳、更佳為50℃~120℃。又本反應 中之溶劑不特別限制，可舉例如四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等之醯胺類、二甲基亞碸(DMSO)、甲苯、二甲苯、或此等之混合溶劑等。又由化合物(V)至化合物(II-1)之N-烷基化亦可以與醇之光延反應進行。光延反應之條件方面，藉由不活性的溶劑中，使膦化合物、縮合劑、醇、化合物(V)反應，可得到化合物(II-1)。膦，可舉例如三丁基膦、三苯基膦、三環己基膦等，但較佳為三苯基膦。又較佳縮合劑，為偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)。本光延反應的反應溫度可為0℃~100℃之任意，但較佳反應溫度為室溫~80℃。又光延反應的溶劑不特別限制，例如四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等之醯胺類、二氯甲烷等之鹵溶劑、甲苯、二甲苯、或此等之混合溶劑等。
由化合物(II-1)至化合物(I-1)的鈴木偶合反應，藉由使化合物(II-1)與亞硼酸衍生物、鈀觸媒、鹼在反應不活性的溶劑中進行加熱來進行。本反應以在不活性氣體環境下進行較佳。亞硼酸衍生物方面，可舉例如亞硼酸、亞硼酸頻哪醇酯為較佳例。又作為鈀觸媒，以使用[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)等較佳。又鹼方面，可舉例碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀作為較佳 鹼。又本反應中之溶劑雖不特別限制，但例如使用四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等之醯胺類、乙醇、2-丙醇、丁醇等之醇類、甲苯、二甲苯、水、或此等之混合溶劑者為佳。本反應在50℃~150℃進行，但較佳為80℃~120℃。
由化合物(I-1)至化合物(I-2)的水解反應，藉由在反應不活性的溶劑與水之混合溶劑中，與化合物(I-1)等量、或稍過量的鹼反應來進行。較佳鹼方面，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。又溶劑雖不特別限制，但例如在四氫呋喃(THF)、甲醇、乙醇等之醇類等之有機溶劑與水之混合溶劑中反應較佳。本反應在0℃~100℃進行，但較佳為室溫~60℃。
由化合物(I-2)至化合物(I-3)之縮合反應，藉由在不活性的溶劑中，鹼與縮合劑存在下，使化合物(I-2)與烷基磺醯胺反應來進行。溶劑，可舉例如四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等之醚類、二氯甲烷、四氯化碳等之鹵溶劑、乙醯腈、或此等之混合溶劑等。較佳溶劑，可舉例如四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺、二氯甲烷。鹼方面，可舉例如碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺、二異丙基乙基胺、氫化鈉等，但較佳鹼方面，可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺。縮合劑，可舉例如二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二苯基磷酸疊氮(DPPA)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙 基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI或WSC)、O-(7-氮雜苯並三唑基-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸酯(HATU)、O-(7-氮雜苯並三唑基-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 四氟硼酸酯(TATU)等，但較佳為WSC。反應溫度可為0℃~100℃之任意，但較佳反應溫度為室溫~50℃。
又，上述式(II)的化合物可用作為上述路徑A的化合物(II-1)。
又，例如A為單鍵、R1為氮原子、R3為碳數1-6的烷基、R4為羧基、-CO2R5、或-CONHSO2R5之場合，亦可以下述路徑B般進行合成。亦即，藉由使用化合物(VI)與化合物(VII)的咪唑環形成反應得到化合物(VIII)後，以使用鹼及鹵化物化合物的反應、或使用醇的光延反應進行N-烷基化，得到化合物(I-1)。與路徑A同樣地藉由使酯基水解，可得到化合物(I-2)。進而因應必要，藉由進行與烷基磺醯胺之縮合，亦可得到醯基磺醯胺體(I-3)。
在此，使用化合物(VI)與化合物(VII)的咪唑環形成反應，例如藉由在甲苯與水之混合溶劑中，2當量以上、較佳為10當量以上的乙酸銨存在下，使化合物(VI)與化合物(VII)進行加熱來進行。本反應的反應溫度以室溫~150℃為佳、更佳為50℃~120℃。由化合物(VIII)至化合物(I-1)的N-烷基化反應、由化合物(I-1)至化合物(I-2)的水解反應、由化合物(I-2)至化合物(I-3)的縮合反應，以路徑A記載之條件進行較佳。
A為單鍵、R1為氮原子、R3為氫原子、或碳數1-6的烷基、R4為羧基、或-CO2R5之場合，可以下述路徑C般進行合成。亦即，藉由咪唑衍生物(IV)的N-烷基化反應得到化合物(III-1)後，藉由溴化得到化合物(II-1)。與路徑A同樣地藉由進行化合物(II-1)與亞硼酸衍生物之鈴木偶合，得到化合物(I-1)。進而藉由使酯基水解，可得到化合物(I-2)。又，R3為氫原子的場合，作為別途徑，經可容易合成的化合物(IX)的N- 烷基化反應得到化合物(X)後，經溴化反應作成化合物(XI)，進而藉由使用鈀的在醇中之CO插入反應亦可得到化合物(I-1)。
路徑C中之由化合物(IV)至化合物(III-1)之N-烷基化反應，以路徑A記載的條件較佳。又，由化合物(III-1)至化合物(II-1)的溴化，以路徑A所記載的條件為佳、進而添加觸媒量的2,2’-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)之條件更佳。又，由化合物(II-1)至化合物(I-1)之鈴木偶合反應與之後的水解反應，以路徑A記載之條件進行較佳。由化合物(IX)至化合物(X)之N-烷基化反應與由化合物(X)至化合物(XI)之溴化，以路徑A記載之條件進行較佳。由化合物(XI)至化合物(I-1)之CO插入反應，在醇溶劑中，使用鈀觸媒與鹼與化合物(XI)，在CO環境下進行。醇溶劑以甲醇、乙醇較佳。鈀觸媒以[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)等較佳。鹼以三乙基胺、二異丙基乙基胺較佳。本反應的反應溫度以室溫~150℃為佳、更佳為50℃~90℃。
又，上述式(II)的化合物可用作為上述路徑C的化合物(II-1)，上述式(III)的化合物可用作為上述路徑C的化合物(III-1)。
A為單鍵、R1為氮原子、R3為氯原子、R4為羧基的場合，可以下述路徑D般合成。亦即，使用脒鹽酸鹽(XII)與二羥基丙酮二聚物形成咪唑環，得到醇體(XIII)。經氯化得到化合物(XIV)後，進行氧化得到醛體(XV)。經N-烷基化得到化合物(XVI)後，進而進行氧化，可得到化合物(I-4)。又，作為別途徑，使上述路徑C中的化合物(I-1)中R3為氫原子之化合物(I-5)進行氯化得到化合物(I-6)後，進而進行水解亦可合成化合物(I-4)。
由化合物(XII)至化合物(XIII)之咪唑環形成反應，以氨水中，使用氯化銨與二羥基丙酮二聚物進行反應之條件較佳。本反應在50℃~100℃進行反應，但較佳為80~100℃。化合物(XIII)的氯化劑，可舉例如N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、氯等，但較佳為N-氯琥珀醯亞胺(NCS)。本反應在室溫~50℃進行反應，但為了抑制副反應，以在室溫反應更佳。又，由化合物(XIV)至化合物(XV)之氧化以使用二氧化錳進行為佳，反應溶劑以二氯甲烷等之鹵溶劑較佳。由化合物(XV)至化合物(XVI)之N-烷基化以路徑A所記載的條件進行較佳。由化合物(XVI)至化合物(I-4)之氧化反應方面，Pinnick反應廣為人知，以2-甲基-2-丁烯存在下，使用亞氯酸鈉與磷酸二氫鈉之條件較佳。反應溶劑，以使用四氫呋喃(THF)或t-丁醇、丙醇等之醇類與水之混合溶劑較佳。又，反應溫度以室溫~50℃較佳。由化合物(I-5)至化合物(I-6)之氯化，以乙醯腈中，使用N-氯琥珀醯亞胺(NCS)進行反應較佳。本反應在室溫~100℃進行反應，但較佳為50℃~80℃。由化合物(I-6)至化合物(I-4)的水解以路徑A所記載的條件進行較佳。
A為單鍵、R1為氮原子、R3為碳數1-6的烷基(可被羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可被碳數1-6的烷基及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、乙醯基、二氟甲 基、或乙炔基、R4為羧基的場合，可下述路徑E般進行合成。亦即，藉由使二酯體(XVII)進行溴化反應，作成化合物(XVIII)，經N-烷基化反應得到化合物(II-2)。接著，經鈴木偶合反應得到化合物(I-7)後，藉由使用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)的選擇性的還原反應，得到僅第4位置被還原的羥基甲基體(I-8)。使該羥基甲基部分以一般的種種有機合成轉換為種種R3後，藉由最後進行水解反應，可合成化合物(I-2)。
路徑E中之由化合物(XVII)至化合物(XVIII)之溴化、由化合物(XVIII)至化合物(II-2)之N-烷基化反應、由化合物(II-2)至化合物(I-7)之鈴木偶合反應以路徑A所記載的條件進行較佳。化合物(I-7)至化合物(I-8)之還原反應方面，以在四氫呋喃(THF)溶劑中，使用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)的還 原反應進行較佳。本反應在-50℃~50℃進行反應，但較佳為-40℃~室溫。化合物(I-8)的羥基甲基部分轉換為種種R3方面，係將醇部分藉由使用二氧化錳的氧化轉換為醛、或者將醇部分使用三溴膦轉換為溴基後，可再轉換為種種R3。水解方面以路徑A所記載的條件進行較佳。
又，上述式(II)的化合物可用作為上述路徑E的化合物(II-2)。
A為單鍵、R1為氮原子、R3為碘原子、苯基、吡啶基、苯氧基、氰基、碳數1-6的烷氧基、或碳數2-6的烯基、R4為羧基的場合，可以下述路徑F般合成。亦即，對路徑(C)所得到的化合物(X)進行碘化，作成化合物(XIX)，經選擇性的甲醯基化得到化合物(XX)。接著，使用鈀的條件下，藉由鈴木偶合、氰基化、或醇或硫醇、酚等之導入的醚化等而得到化合物(XXI)後，進行Pinnick氧化，可得到化合物(I-2)。R3為碘原子的場合，使化合物(XX)直接氧化可得到化合物(I-2)。
路徑F中之由化合物(X)至化合物(XIX)之碘化反應，以甲醇中，使用碘與硫酸銀進行較佳。本反應在0℃~100℃進行反應，但較佳為室溫~50℃。由化合物(XIX)至化合物(XX)之選擇性的甲醯基化，以DMF中或者四氫呋喃(THF)與DMF之混合溶劑中，與EtMgBr等之格里那試劑或nBuLi等之鋰試藥進行反應較佳。本反應在-50℃~50℃進行反應，但較佳為0℃~室溫。由化合物(XX)至化合物(XXI)的轉換，鈴木偶合反應方面以路徑A所記載的條件進行較佳。又，使用鈀的氰基化方面，以DMF中，使[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)等之鈀觸媒與ZnCN2加熱之條件較佳。本反應在50℃~150℃進行反應，但較佳為80℃~100℃。醇或硫醇、酚等之導入的醚化方面，甲苯溶劑中，以對化合物(XX)與醇或硫醇、酚等使用CuI、1,10-菲繞啉、碳酸銫之條件較佳。反應溫度方面以50℃~100℃較佳。化 合物(XX)或者化合物(XXI)的Pinnick氧化反應方面，以路徑D記載之條件進行較佳。
A為單鍵、R1為氮原子、R3為氫原子、R4為四唑基、丙烯酸或硫基甲基丙烷酸之場合，可以下述路徑G般進行合成。亦即，四唑體方面，對上述路徑C所得到的化合物(XI)，使用鈀導入氰基，作成化合物(XXII)，接著，將氰基使用疊氮化鈉轉換為四唑基，可得到化合物(I-9)。在丙烯酸之場合，對化合物(XI)使用Heck反應，作成化合物(XXIII)後，經水解反應可得到化合物(I-10)。在硫基甲基丙烷酸之場合，使用鈀導入SH基，作成化合物(XXIV)後，進行S-烷基化，作成化合物(XXV)，最後經水解可得到化合物(I-11)。
由化合物(XI)至化合物(XXII)之氰基化反應，以DMF中，使[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)等之鈀觸媒與ZnCN2加熱之條件較佳。本反應在50℃~150℃進行反應，但較佳為80℃~100℃。由化合物(XXII)至化合物(I-9)之轉換，以DMF中，使用三乙基胺鹽酸鹽與疊氮化鈉進行反應的條件較佳。本反應在100℃~170℃進行反應，但較佳為120℃~150℃。由化合物(XI)至化合物(XXIII)之Heek反應，在乙醯腈、或DMF或DMA等之醯胺系的溶劑中，使用[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf))、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)等之鈀觸媒、碳酸鉀、乙酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺等之鹼、化合物(XI)與丙烯酸酯，在加熱條件下進行。本反應在室溫~150℃進行，但較佳為80℃~140℃。水解方面以路徑A所記載的條件進行較佳。由化合物(XI)至化合物(XXIV)之SH基的導入方面，參考Org.Lett.2004,6,4587-4590.或者Org.Lett.2007,9,3687-3689.之文獻，在氮環境下，藉由使化合物(XI)、2-乙基己基3-巰基丙酸酯、Pd2(dba)3、Xantphos、二異丙基乙基胺在1,4-二噁烷中加熱導入烷基硫醇部份後，在鹼性條件下進行β脫去反應，可得到化合物(XXIV)。β脫去反應方面，以室溫下、DMF中使用稍過量的KOtBu之條件較佳。由化合物(XXIV)至化合物(XXV)之S-烷基化方面，以與路徑A的N-烷基化同 樣之條件進行為佳、更佳為使用鹼及鹵化物化合物的條件。水解方面以路徑A所記載的條件進行較佳。
A為氧原子、R1為氮原子、R3為碳數1-6的烷基、R4為羧基的場合，可如下述路徑H般合成。亦即，對上述路徑A所得到的化合物(II-1)使用酚類與鹼，進行取代反應作成化合物(I-12)，接著，進行水解反應可合成化合物(I-13)。
由化合物(II-1)至化合物(I-12)之取代反應，在DMF中，碳酸鉀、碳酸銫等之鹼存在下，使化合物(II-1)與酚類反應來進行。本反應在50℃~150℃進行反應，但較佳為90℃~130℃。由化合物(I-12)至化合物(I-13)的水解方面以路徑A所記載的條件進行較佳。
又，上述式(II)的化合物可用作為上述路徑H的化合物(II-1)。
又，A為單鍵、R1為CH、R3為氫原子、R4為羧基、或丙烯酸之場合可以下述路徑I般合成。亦即，羧酸之場合，藉由習知的吡咯衍生物(XXVI)的N-烷基 化得到化合物(II-3)後，經與亞硼酸衍生物之鈴木偶合反應得到化合物(XXVII)。藉由之後的氧化反應，可得到目的化合物(I-14)。又，丙烯酸方面，對化合物(XXVII)進行Horner-Emmons反應，作成化合物(XXVIII)後，藉由水解可得到化合物(I-15)。
路徑I中之由化合物(XXVI)至化合物(II-3)的N-烷基化反應、之後的化合物(II-3)的鈴木偶合反應方面以路徑A所記載的條件進行較佳。又，化合物(XXVII)的氧化反應以路徑D所記載的條件進行較佳。由化合物(XXVII)至化合物(XXVIII)之Horner-Emmons反應，在THF中，氫化鈉或者nBuLi等之鹼存在下，使化合物(XXVII)與二乙基膦醯基乙酸乙酯反應來進行。反應溫度以0℃~室溫較佳。之後的水解以路徑A所記載的條件進行較佳。
又，上述式(II)的化合物可用作為上述路徑I的化合物(II-3)。
含有本發明之吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物作為有效成分的痛風、高尿酸血症等之治療劑或預防劑，使用通常製劑化所使用的載體或賦形劑、其他的添加劑來調製。製劑用的載體或賦形劑，固體或液體皆可，例如乳糖、硬酯酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與、或靜脈注射、肌肉注射等之注射劑、塞劑、經皮等之非經口投與的任意形態。
本發明中，「預防」係指尚未罹患或發病的個體中，防止罹患或發病，「治療」係指已罹患或發病的個體中，使疾病或症狀治癒、抑制或改善。
本發明之URAT1阻礙劑、治療劑或預防劑中之有效成分之有效量因投與路徑、患者的年齡、性別、疾病的程度等而相異，通常0.1~100mg/日左右，投與次數通常為1~3次/日至1~7次/週，以可滿足此般條件調製製劑較佳。
〔實施例〕
以下以實施例將本發明進而詳細說明，但本 發明不限於此。
又，本發明中之縮寫如下。
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
THF=四氫呋喃
NBS=N-溴琥珀醯亞胺
NCS=N-氯琥珀醯亞胺
DEAD=偶氮二羧酸二乙基酯
DIAD=偶氮二羧酸二異丙基酯
PdCl2(dppf)=[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PdCl2(dppf)‧CH2Cl2=[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物
BSA=N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯醯胺
AIBN=2,2’-偶氮雙(異丁腈)
HATU=O-(7-氮雜苯並三唑基-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 六氟磷酸酯
WSC=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽
DMAP=N,N-二甲基-4-胺基吡啶
DIBAL-H=氫化二異丁基鋁
DAST=二乙基胺基硫三氟化物
經純化的新穎化合物的構造藉由使用具備1H-NMR及/或電子噴射源的單一四重極裝置(single quadrupole instrumentation)之質量分析、其他適當分析 法而確認。
測定1H-NMR光譜(400MHz、DMSO-d6、CDCl3、或CD3OD)者方面，為其化學位移(δ：ppm)及偶合常數(J：Hz)。質量分析之結果方面，顯示M++H、亦即被觀測的測定值為化合物分子質量(M)加成質子(H+)的值。又，以下縮寫分別如下。
s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、brs=broad singlet、m=multiplet。
對用以下實施例之方法合成的化合物，亦進而使用具備高速液體層析法(HPLC)分析、及電子噴射離子源的飛行時間型質量分析計(TOF-MS：Time Of Flight-Mass Spectroscopy)之質量分析法進行分析。
在下述分析條件之HPLC分析中之化合物的滯留時間(單位：分)以HPLC滯留時間表示。
HPLC測定條件
測定裝置：Hewlett-Packard 1100HPLC
管柱：Imtakt Cadenza CD-C18 100mm×4.6mm 3μm
UV：PDA檢出(254nm)
管柱溫度：40度
梯度條件：
溶劑：A：H2O/乙醯腈=95/5
0.05%TFA(三氟乙酸)
B：H2O/乙醯腈=5/95
0.05%TFA(三氟乙酸)
流速：1.0mL/分鐘
梯度：0~1分鐘、溶劑B：2% 溶劑A：98%
1~14分鐘、溶劑B：2%→100%
溶劑A：98%→0%
14~17分鐘、溶劑B：100% 溶劑A：0%
17~19分鐘、溶劑B：100%→2%
溶劑A：0%→98%
又，質量分析之結果方面，表示由用以下所示裝置及分析條件觀測的「M++H」之值(Obs.Mass：亦即化合物的分子質量(M)加成質子(H+)的實測值)、「M++H」之計算值(Pred.Mass)以及實測的「M++H」之值所算出的組成式(Formula)。
TOF-MS測定條件
質量分析裝置：島津製作所LCMS-IT-TOF
LC：Prominence
管柱：Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0mm×20mm 2.5μm
UV：PDA檢出(254nm)
流量：0.6mL/分鐘
管柱溫度：40度
檢出電壓：1.63kV
梯度條件：
溶劑：A：H2O/乙醯腈=95/5
0.1%HCO2H
B：H2O/乙醯腈=5/95
0.1%HCO2H
流速：0.5mL/分鐘
梯度：0~0.2分鐘、溶劑B：2% 溶劑A：98%
0.2~2.5分鐘、溶劑B：2%→100%
溶劑A：98%→0%
2.5~3.8分鐘、溶劑B：100% 溶劑A：0%
3.8~4.0分鐘、溶劑B：100%→2%
溶劑A：0%→98%
4.0~5.0分鐘、溶劑B：2% 溶劑A：98%
[實施例1]4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A2)的製造(路徑A)
(1)使乙基4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(7.5g，48.7mmol)溶於乙醯腈(120mL)，於其中加入N- 溴琥珀醯亞胺(10.4g，58.4mmol)，室溫下進行3小時攪拌。反應後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(3.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.35(2H,q,J=7.1Hz),2.51(3H,s),1.37(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=233(M++H)
(2)使乙基2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(5g，21.45mmol)溶於DMF(40mL)，於其中加入碳酸鉀(5.93g，42.9mmol)與1-(氯甲基)萘(4.56g，25.8mmol)，在80℃進行2小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-溴-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(3.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.63-7.53(2H,m),7.33(1H,t,J=7.6Hz),6.43(1H,dd,J=7.3,1.0Hz),6.07(2H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),2.58(3H,s),1.11(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=373(M++H)
(3)使乙基2-溴-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.5g，4.0mmol)、吡啶-3-基 亞硼酸(0.74g，6.0mmol)、碳酸銫(2.62g，8.0mmol)、PdCl2(dppf)(0.3g，0.4mmol)溶於二噁烷(15mL)與水(3mL)的混合溶劑，氮環境下、在100℃進行6小時加熱攪拌。冷卻後，進行減壓濃縮，於殘渣加入乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水進行洗淨，使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣以管柱層析法精製，得到乙基4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A3，1.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(1H,d,J=2.0Hz),8.58(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.93-7.85(2H,m),7.82-7.77(2H,m),7.57-7.53(2H,m),7.38(1H,t,J=7.6Hz),7.24-7.20(1H,m),6.73(1H,d,J=6.3Hz),6.03(2H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),2.67(3H,s),1.07(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=372(M++H)
(4)使乙基4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.46g，3.93mmol)溶於THF(10mL)與甲醇(10mL)的混合溶劑，於該溶液加入2M氫氧化鈉水溶液(4mL，8.0mmol)，在50℃進行1小時加熱攪拌。冷卻至室溫後，加入2M鹽酸(4mL，8.0mmol)，進行減壓濃縮。藉由使得到的殘渣以通常方法精製，得到4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A2，0.88g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(1H,d,J=2.0Hz),8.60 (1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.05-8.01(1H,m),7.99-7.95(1H,m),7.93(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.60-7.57(2H,m),7.46-7.40(2H,m),6.59(1H,d,J=7.3Hz),6.09(2H,s),2.56(3H,s)。
HPLC滯留時間=7.40min
Pred.Mass=344.1394(M++H,C21H17N3O2)
Obs.Mass=344.1391(M++H)
[實施例2]1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A7)的製造(路徑A)
(1)使乙基2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.52g，6.0mmol)、依據文獻記載(例如WO2002/066457文獻)的方法所得到的(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲醇(1.79g，9.0mmol)、三苯基膦(2.36g，9.0mmol)溶於THF(15mL)，0℃冷卻下、滴下DIAD 1.9M甲苯溶液(4.73mL，9.0mmol)，在30℃進 行10小時攪拌。將溶劑餾去，以管柱層析法精製，得到乙基2-溴-1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(1H,d,J=8.3Hz),7.41-7.24(3H,m),6.15(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),2.57(3H,s),1.20(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=413(M++H)
(2)使乙基2-溴-1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(800mg，1.93mmol)、吡啶-3-基亞硼酸(366mg，3.0mmol)、碳酸銫(1.06g，3.0mmol)、PdCl2(dppf)‧CH2Cl2(245mg，0.3mmol)溶於二噁烷(19mL)與水(1mL)的混合溶劑，氮環境下，在100℃進行5小時加熱攪拌。冷卻後，加入乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣以管柱層析法精製，得到乙基1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A267，0.63g)。
ESI-MS m/z=412(M++H)
(3)使乙基1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(0.63g，1.53mmol)溶於THF(6mL)與甲醇(6mL)與水(3mL)的混合溶劑，加入1M氫氧化鈉水溶液(3mL，3.0mmol)在60℃進行3小時攪拌。冷卻後，加入1M鹽 酸(3mL，3.0mmol)進行中和，將有機溶劑餾去。以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨，使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣以通常方法精製，得到1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A7，0.26g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.72(1H,d,J=2.0Hz),8.60(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),7.99-7.93(2H,m),7.47-7.44(2H,m),7.37(1H,t,J=8.0Hz),6.87(1H,s),6.05(2H,s),2.60(3H,s)。
HPLC滯留時間=7.76min
Pred.Mass=384.0568(M++H,C19H14ClN3O2S)
Obs.Mass=384.0564(M++H)
[實施例3]4-氯-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A9)的製造(路徑D)
(1)使3-甲脒基吡啶鹽酸鹽(10g，63.5mmol)、二羥基丙酮二聚物(11.43g，63.5mmol)、氯化銨(17g，317mmol)溶於28%氨水(100mL)，在80℃進行2小時攪拌。反應後，加入飽和食鹽水(50mL)，使水層以乙酸乙酯與THF之混合溶劑進行3次萃取。藉由以無水硫酸鈉乾燥、進行濃縮，得到粗生成物後，藉由使用乙醯腈與己烷進行洗淨，得到(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(3g)。
ESI-MS m/z=176(M++H)
(2)使(2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(2.1g，12mmol)溶於乙醇(30mL)與1,4-二噁烷(30mL)的混合溶劑，加入N-氯琥珀醯亞胺(1.6g，12mmol)，室溫下進行48小時攪拌。反應後，加入水(50mL)與飽和食鹽水(50mL)，使用乙酸乙酯與THF之混合溶劑進行2次萃取。以無水硫酸鈉乾燥後濃縮，以管柱層析法精製，得到(4-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-基)甲醇(600mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.16(1H,s),9.09(1H,d,J=2.0Hz),8.54(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.24(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),7.47(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),5.31(1H,t,J=5.1Hz),4.45(2H,d,J=4.9Hz)。
ESI-MS m/z=210(M++H)
(3)使(4-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5- 基)甲醇(600mg，2.86mmol)懸濁於二氯甲烷(7mL)，加入二氧化錳(4g，46mmol)，在室溫下進行20小時攪拌。反應後，使用Celite過濾後進行濃縮，得到4-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(460mg)。不再進行精製，直接用於接下來的反應。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.22(1H,s),9.72(1H,s),9.24(1H,s),8.66(1H,d,J=4.4Hz),8.42(1H,d,J=7.3Hz),7.54(1H,dd,J=7.8,4.9Hz)。
ESI-MS m/z=208(M++H)
(4)使4-氯-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(50mg，0.241mmol)溶解於DMF(1mL)，於該溶液加入碳酸鉀(66.6mg，0.482mmol)與1-(氯甲基)萘(51.0mg，0.289mmol)，在80℃進行5小時加熱攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥後進行濃縮，得到4-氯-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(100mg)。不再進行精製，直接用於接下來的反應。
ESI-MS m/z=348(M++H)
(5)使4-氯-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(100mg)與2-甲基-2-丁烯(141mg，2mmol)溶於THF(1mL)與t-丁醇(1mL)，於其中滴下亞氯酸鈉(221mg，2.44mmol)與磷酸二氫鈉(292mg，1.87mmol)的水溶液(2mL)，在室溫下進 行6小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以HPLC精製，得到4-氯-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A9，2.53mg)。
HPLC滯留時間=8.52min
Pred.Mass=364.0847(M++H,C20H14ClN3O2)
Obs.Mass=364.0847(M++H)
[實施例4]4-環丙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A11)的製造(路徑B)
(1)使乙基2-(三苯基亞正膦基)乙酸酯(16.3g，47mmol)溶於二氯甲烷(160mL)，冰冷下，加入環丙烷羰基氯化物(5.4g，51mmol)與N,O-雙 (三甲基矽烷基)乙醯醯胺(BSA)(11.9g，58mmol)，在室溫進行3小時攪拌。反應後，加入水(100mL)，使水層以二氯甲烷進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥、濃縮，得到乙基3-環丙基-3-側氧基-2-(三苯基亞正膦基)丙酸酯(19.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.67-7.40(15H,m),3.74(2H,q,J=7.2Hz),3.35-3.33(1H,m),0.85-0.81(2H,m),0.71-0.67(2H,m),0.65(3H,t,J=7.3Hz)。
ESI-MS m/z=417(M++H)
(2)使乙基3-環丙基-3-側氧基-2-(三苯基亞正膦基)丙酸酯(19.0g，47mmol)以四氫呋喃(300mL)與水(200mL)溶解，冰冷下，加入過硫酸氫鉀(34.7g，56mmol)，在室溫進行4小時攪拌。反應後，將不溶物過濾，使固體以乙酸乙酯洗淨，將濾液濃縮，餾去溶劑。使水層以乙酸乙酯(100mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮而得到的殘渣以管柱層析法精製，得到乙基3-環丙基-2,3-二側氧丙酸酯(7.47g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.34(2H,q,J=7.1Hz),2.16-2.11(1H,m),1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.25-1.22(2H,m),1.15-1.10(2H,m)。
(3)使乙基3-環丙基-2,3-二側氧丙酸酯(500mg，2.9mmol)、菸鹼醛(315mg，2.9mmol)、 乙酸銨(2.26g，29mmol)以甲苯(4mL)與水(2mL)溶解，在70℃進行3小時加熱攪拌。反應後，將使甲苯濃縮而得到的殘渣以通常方法精製，得到乙基4-環丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(416mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.07(1H,brs),9.16(1H,brs),8.56(1H,d,J=4.9Hz),8.33(1H,brs),7.46(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),4.30(2H,brs),2.59(1H,brs),1.32(3H,t,J=7.1Hz),0.97(4H,brs)。
ESI-MS m/z=258(M++H)
(4)使乙基4-環丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(50mg，0.194mmol)溶解於DMF(1mL)，於該溶液加入碳酸鉀(53.7mg，0.389mmol)與1-(氯甲基)萘(41.2mg，0.233mmol)，在90℃進行3小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基4-環丙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A268，40mg)。
ESI-MS m/z=398(M++H)
(5)使乙基4-環丙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(40mg)溶於THF(1mL)與甲醇(0.5mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)進行中 和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到4-環丙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A11，30mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(1H,d,J=2.0Hz),8.56(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.05-7.95(2H,m),7.89-7.82(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.45-7.38(2H,m),6.55(1H,d,J=6.8Hz),6.05(2H,s)，2.78-2.71(1H,m),1.04-0.96(4H,m)。
HPLC滯留時間=8.28min
Pred.Mass=370.1550(M++H,C23H19N3O2)
Obs.Mass=370.1548(M++H)
[實施例5]1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A13)的製造(路徑A)
(1)使實施例1(1)記載之乙基2-溴-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.75g，11.81mmol)溶解於DMF(20mL)，加入碳酸鉀(3.26g，23.62mmol)與2,5-二 氯苄基溴化物(3.4g，14.17mmol)，在90℃進行3小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.20(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),5.60(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=391(M++H)
(2)使乙基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1g，2.55mmol)、吡啶-3-基亞硼酸(627mg，5.1mmol)、PdCl2(dppf)(467mg，0.64mmol)、碳酸銫(1.66g，5.1mmol)溶於1,4-二噁烷(7mL)與水(1.5mL)之混合溶劑，使該溶液在氮環境下，在100℃進行3小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A269，565mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69-8.66(2H,m),7.82-7.78(1H,m),7.37-7.33(2H,m),7.26-7.22(1H,m),6.66(1H,d,J=2.4Hz),5.53(2H,s),4.25(2H,q,J=7.2Hz),2.65 (3H,s),1.27(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=390(M++H)
(3)使乙基1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(859mg，2.2mmol)溶於THF(8mL)與甲醇(3mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(2.2mL，4.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(2.2mL，4.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以通常方法精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A13，393mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.01(1H,s),8.64-8.61(2H,m),7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.52-7.44(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.54(1H,d,J=2.0Hz),5.55(2H,s),2.49(3H,s)。
HPLC滯留時間=7.33min
Pred.Mass=362.0458(M++H,C17H13Cl2N3O2)
Obs.Mass=362.0455(M++H)
[實施例6]1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A19)的製造(路徑A)
(1)使文獻習知(例如Jounal of Medicinal Chemistry 2011年、54卷、7621頁-7638頁)的乙基4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(5.73g，27mmol)溶於乙醯腈(100mL)，加入N-溴琥珀醯亞胺(5.88g，33mmol)，在50℃進行2小時攪拌。反應後，將乙醯腈餾去，加入飽和碳酸氫鈉水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-溴-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(5.71g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.44(2H,q,J=7.2Hz),1.40(3H,t,J=7.2Hz)。
ESI-MS m/z=287(M++H)
(2)使乙基2-溴-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.57g，5.47mmol)溶解於DMF(11mL)，加入碳酸鉀(1.51g，10.9mmol)與2,5-二氯苄基溴化物(1.58g，6.56mmol)，在90℃進行3小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-溴-1-(2,5-二氯 苄基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.23(1H,m),6.43(1H,d,J=2.4Hz),5.66(2H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=445(M++H)
(3)使乙基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.05g，4.6mmol)、吡啶-3-基亞硼酸(847mg，6.89mmol)、PdCl2(dppf)(673mg，0.92mmol)、碳酸銫(2.99g，9.19mmol)溶於1,4-二噁烷(13mL)與水(3mL)之混合溶劑，氮環境下，在100℃進行3小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A270，1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.68(1H,d,J=1.2Hz),7.85-7.81(1H,m),7.41-7.35(2H,m),7.28-7.25(1H,m),6.64(1H,d,J=2.0Hz),5.60(2H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=444(M++H)
(4)使乙基1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.42g，3.2mmol)溶於THF(13mL)與甲醇(3mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(3.2mL，6.4mmol)， 在50℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(3.2mL，6.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以通常方法精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A19，683mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.13(1H,s),8.70-8.66(2H,m),7.92(1H,dt,J=7.8,2.0Hz),7.53-7.47(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),5.60(2H,s)。
HPLC滯留時間=9.32min
Pred.Mass=416.0175(M++H,C17H10Cl2F3N3O2)
Obs.Mass=416.0175(M++H)
[實施例7]1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A45)的製造(路徑C)
(1)使甲基1H-咪唑-4-羧酸酯(1g，7.93 mmol)、(2、5-二氯苯基)甲醇(1.68g，9.52mmol)、三苯基膦(3.12g，11.89mmol)溶於THF(15mL)，於其中滴下DIAD(2.4g，11.89mmol)的甲苯溶液，在50℃進行2小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基1-(2、5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(1H,s),7.67(1H,s),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),5.61(2H,s),3.83(3H,s)。
ESI-MS m/z=285(M++H)
(2)使甲基1-(2、5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(2.4g)、2,2’-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)(69mg，0.421mmol)溶於四氯化碳(20mL)，於其中加入N-溴琥珀醯亞胺(3g，16.83mmol)，在50℃進行20小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)進行2次萃取。使有機層以硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(890mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.83(1H,s),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.21(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.34(1H,d,J=2.4Hz),5.66(2H,s),3.82(3H,s)。
ESI-MS m/z=363(M++H)
(3)氮環境下，使甲基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg，0.275mmol)、吡啶-3-基亞硼酸(67.5mg，0.55mmol)、PdCl2(dppf)(40.2mg，0.055mmol)、碳酸銫(179mg，0.55mmol)溶於1,4-二噁烷(1mL)與水(0.2mL)之混合溶劑，在100℃進行20小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A271，15mg)。
ESI-MS m/z=362(M++H)
(4)使甲基1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(15mg)溶於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A45，9.43mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.71(2H,s),7.98(1H,s),7.94(1H,d,J=8.3Hz),7.57-7.49(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.54(1H,d,J=2.4Hz),5.65(2H,s)。
HPLC滯留時間=7.25min
Pred.Mass=348.0301(M++H,C16H11Cl2N3O2)
Obs.Mass=348.0296(M++H)
[實施例8]4-氯-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A88)的製造(路徑D)
(1)使文獻習知的3-(1H-咪唑-2-基)吡啶(10g，68.9mmol)溶解於DMF(70mL)，於其中加入碳酸鉀(19g，138mmol)與2,5-二氯苄基溴化物(19.83g，83mmol)，在室溫下進行7小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯(100mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮後，進行管柱精製，得到3-(1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(12.49g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.71(1H,d,J=2.0Hz),8.58(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.92(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),7.52-7.36(4H,m),7.15(1H,d,J=1.5Hz),6.81(1H,d,J=2.4 Hz),5.41(2H,s)。
ESI-MS m/z=304(M++H)
(2)使3-(1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(6.4g，21.1mmol)溶於二氯甲烷(65mL)，於其中加入N-溴琥珀醯亞胺(3.76g，21.1mmol)，在室溫下進行16小時攪拌。反應後，加入水，以二氯甲烷(100mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮後，進行管柱精製，得到3-(5-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(3.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.63(2H,m),7.80(1H,dt,J=7.8,2.0Hz),7.40-7.33(3H,m),7.30-7.26(1H,m),6.64(1H,s),5.28(2H,s)。
ESI-MS m/z=382(M++H)
(3)氮環境下、使3-(5-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(1.74g，4.54mmol)、PdCl2(dppf)(500mg，0.68mmol)、三乙基胺(5.4mL，39.1mmol)溶於乙醇(10mL)，以CO氣體取代後，在70℃進行16小時攪拌。反應後，使溶劑濃縮，於殘渣加入水(20mL)，以乙酸乙酯(30mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基1-(2、5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A272，1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72-8.67(2H,m),8.03(1H,s), 7.82(1H,td,J=5.0,2.8Hz),7.39-7.34(2H,m),7.24(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.59(1H,d,J=2.4Hz),5.61(2H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),1.31(3H,t,J=7.1Hz)。
ESI-MS m/z=376(M++H)
(4)使乙基1-(2、5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg，0.266mmol)溶於乙醯腈(0.5mL)，於其中加入N-氯琥珀醯亞胺(71mg，0.532mmol)，在60℃進行2小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基4-氯-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A273，100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72-8.67(2H,m),7.83(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),7.40-7.35(2H,m),7.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.70(1H,d,J=2.0Hz),5.58(2H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),1.30(3H,t,J=7.3Hz)。
ESI-MS m/z=410(M++H)
(5)使乙基4-氯-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg)溶於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到4-氯-1-(2,5-二氯苄 基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A88，71mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.57(1H,s),8.69-8.64(2H,m),7.88(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),7.53-7.48(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),6.79(1H,d,J=2.4Hz),5.57(2H,s)。
HPLC滯留時間=8.74min
Pred.Mass=381.9911(M++H,C16H10Cl3N3O2)
Obs.Mass=381.9908(M++H)
[實施例9]1-(2,5-二氯苄基)-4-碘-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A90)的製造(路徑F)
(1)使實施例8中得到的3-(1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(16.1g，52.9mmol)溶於甲醇(250mL)，於其中加入碘(26.9g，106mmol)、硫酸銀(16.5g，52.9mmol)，在50℃進行1小時攪拌。放冷後，加入碘(13.4g，52.9mmol)、硫酸銀(8.2g， 26.4mmol)，在50℃進而進行1小時攪拌。反應後，使用甲醇進行過濾後，進行濃縮。殘渣中加入硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷(100mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮後，進行管柱精製，得到3-(1-(2,5-二氯苄基)-4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡啶(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.62(2H,m),7.81(1H,dt,J=8.0,2.0Hz),7.40-7.27(3H,m),6.66(1H,d,J=2.4Hz),5.32(2H,s)。
ESI-MS m/z=556(M++H)
(2)氮環境下，使3-(1-(2,5-二氯苄基)-4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡啶(3.87g，6.96mmol)溶解於DMF(130mL)，0℃下將EtMgBr 1M THF溶液(13.9mL，13.9mmol)花費10分鐘滴下。直接再進行10分鐘攪拌後，在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，進行管柱精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-碘-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(2.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(1H,s),8.74-8.68(2H,m),7.84(1H,dt,J=8.1,1.7Hz),7.42-7.36(2H,m),7.27-7.25(1H,m),6.63(1H,d,J=2.0Hz),5.61(2H,s)。
ESI-MS m/z=458(M++H)
(3)使1-(2,5-二氯苄基)-4-碘-2-(吡啶- 3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(50mg，0.109mmol)與2-甲基-2-丁烯(23mg，0.33mmol)溶於THF(0.5mL)與t-丁醇(0.5mL)，於其中滴下亞氯酸鈉(30mg，0.332mmol)與磷酸二氫鈉(51mg，0.327mmol)的水溶液(0.25mL)，在室溫下進行16小時攪拌。反應後，加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯(1mL)進行2次萃取。使有機層以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以HPLC精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-碘-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A90，14.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69-8.64(2H,m),7.90(1H,dt,J=7.8,2.0Hz),7.54-7.48(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.69(1H,d,J=2.4Hz),5.57(2H,s)。
HPLC滯留時間=8.71min
Pred.Mass=473.9268(M++H,C16H10Cl2IN3O2)
Obs.Mass=473.9277(M++H)
[實施例10]1-(2,5-二氯苄基)-4-苯基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A91)的製造(路徑F)
(1)氮環境下，使1-(2,5-二氯苄基)-4-碘-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(69mg，0.151mmol)、苯基亞硼酸(22mg，0.180mmol)、PdCl2(dppf)(11mg，0.015mmol)、碳酸銫(100mg，0.31mmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)與水(0.5mL)之混合溶劑，在100℃進行1小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-苯基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(48.3mg)。
ESI-MS m/z=408(M++H)
(2)使1-(2,5-二氯苄基)-4-苯基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲醛(48.3mg，0.118mmol)與2-甲基-2-丁烯(25mg，0.36mmol)溶於THF(0.5mL)與t-丁醇(0.5mL)，於其中滴下亞氯酸鈉(32mg，0.354mmol)與磷酸二氫鈉(55mg，0.352mmol)的水溶液(0.25mL)，在室溫下進行16小時攪拌。反應後，加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯(1mL)進行2次萃取。使有機層以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以HPLC精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-苯基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A91，20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.73(1H,s),8.68(1H,d,J=3.9Hz),7.95(1H,d,J=8.0Hz),7.78-7.74(2H,m),7.54- 7.50(2H,m),7.45-7.35(4H,m),6.73(1H,d,J=2.0Hz),5.61(2H,s)。
HPLC滯留時間=9.08min
Pred.Mass=424.0614(M++H,C22H15Cl2N3O2)
Obs.Mass=424.0602(M++H)
[實施例11]1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A108)的製造(路徑A)
(1)使二甲基1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(9.6g，52mmol)溶於乙醯腈(200mL)，於其中加入N-溴琥珀醯亞胺(13.92g，78mmol)，在50℃進行4小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。使有機層濃縮後，得到二甲基2-溴-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(8.3g)。不再進行精製，直接用於接下來的反應。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.56(1H,s),3.96(6H,s)。
ESI-MS m/z=263(M++H)
(2)氮環境下，使二甲基2-溴-1H-咪唑-4,5-羧酸酯(2g，7.6mmol)溶於THF(38mL)後，-10℃下使MeMgBr 1M THF溶液(30mL)花費10分鐘滴下。進而進行30分鐘反應後，加入氯化銨水溶液進行淬熄，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮後，進行管柱精製，得到甲基2-溴-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(830mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.78(1H,s),3.93(3H,s),1.68(3H,s),1.61(3H,s)。
ESI-MS m/z=263(M++H)
(3)使甲基2-溴-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(830mg，3.15mmol)溶解於DMF(3mL)，於其中加入碳酸鉀(872mg，6.31mmol)與2,5-二氯苄基溴化物(908mg，3.79mmol)，在90℃進行1小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(673 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),6.46(1H,s),5.55(2H,s),3.77(3H,s),1.65(6H,s)。
ESI-MS m/z=421(M++H)
(4)使甲基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg，0.237mmol)、吡啶-3-基亞硼酸(58.2mg，0.474mmol)、碳酸銫(154mg，0.474mmol)、PdCl2(dppf)(34.7mg，0.047mmol)溶於二噁烷(1mL)與水(0.2mL)的混合溶劑。使該溶液在氮環境下，在100℃進行3小時加熱攪拌。冷卻後，進行減壓濃縮，於殘渣加入乙酸乙酯，使有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。使殘渣以管柱層析法精製，得到甲基1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A274，71mg)。
ESI-MS m/z=420(M++H)
(5)使甲基1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(71mg，0.169mmol)溶於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行2小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2- (吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A108，61mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.71-8.65(2H,m),7.91(1H,d,J=7.8Hz),7.56-7.48(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.56(1H,d,J=1.5Hz),5.59(2H,s),1.62(6H,s)。
HPLC滯留時間=8.16min
Pred.Mass=406.0720(M++H,C19H17Cl2N3O3)
Obs.Mass=406.0725(M++H)
[實施例12]3-(1-(2,5-二氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(化合物A110)的製造(路徑G)
(1)氮環境下，使實施例8所得到的3-(5-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(300mg，0.784mmol)、ZnCN2(138mg，1.174mmol)、四三苯基膦鈀(272mg，0.117mmol)溶解於DMF(3mL)，在100℃進行16小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯 (10mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層濃縮後，進行管柱精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-腈(83mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.74-8.71(2H,m),7.92(1H,s),7.86(1H,dt,J=8.3,2.0Hz),7.43-7.38(2H,m),7.31(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.67(1H,d,J=2.4Hz),5.41(2H,s)。
ESI-MS m/z=329(M++H)
(2)使1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-腈(83mg，0.252mmol)溶解於DMF(1mL)，於其中加入三乙基胺鹽酸鹽(34.7mg，0.252mmol)、疊氮化鈉(82mg，1.26mmol)，在140℃進行3小時攪拌。使反應液過濾後，以HPLC進行精製，得到3-(1-(2,5-二氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(化合物A110，80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H,d,J=2.0Hz),8.69-8.65(1H,m),8.00-7.96(2H,m),7.56-7.48(2H,m),7.35(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.51(1H,d,J=2.4Hz),5.83(2H,s)。
HPLC滯留時間=7.97min
Pred.Mass=372.0526(M++H,C16H11Cl2N7)
Obs.Mass=372.0527(M++H)
[實施例13]1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-N-(甲基磺醯 基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羰醯胺(化合物A111)的製造(路徑A)
(1)使1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(30mg，0.083mmol)、甲烷磺醯胺(15.76mg，0.166mmol)、DMAP(20.24mg，0.166mmol)溶於二氯甲烷(1mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)(31.8mg，0.166mmol)，室溫下加入16小時攪拌。以HPLC進行精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-N-(甲基磺醯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羰醯胺(化合物A111，18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.74(1H,d,J=2.0Hz),8.69(1H,dd,J=4.9,2.0Hz),7.99(1H,dt,J=8.0,1.8Hz),7.58-7.53(1H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),5.50(2H,s),3.13(3H，s)，2.45(3H，s)。
HPLC滯留時間=7.76min
Pred.Mass=439.0393(M++H,C18H16Cl2N4O3S)
Obs.Mass=439.0397(M++H)
[實施例14]2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A119)的製造(路徑A)
(1)使實施例1(2)記載之乙基2-溴-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.26g，3.39mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(800mg，3.59mmol)、PdCl2(dppf)(496mg，0.678mmol)、碳酸銫(2.2g，6.78mmol)溶於1,4-二噁烷(9mL)與水(2mL)之混合溶劑，氮環境下，在100℃進行3小時攪拌。反應後，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(50mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A275，1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(1H,s),8.44(1H,d,J=2.9 Hz),7.94-7.85(2H,m),7.80(1H,d,J=8.3Hz),7.63-7.53(3H,m),7.38(1H,t,J=7.8Hz),6.70(1H,d,J=6.8Hz),6.06(2H,s),4.14(2H,q,J=7.2Hz),2.67(3H,s),1.09(3H,t,J=7.2Hz)。
ESI-MS m/z=390(M++H)
(2)使乙基2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(1.2g，3.08mmol)溶於THF(12mL)與甲醇(3mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(3mL，6mmol)，在40℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(3mL，6mmol)中和後進行濃縮，將殘渣以通常方法精製，得到2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A119，648mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.95(1H,s),8.58(1H,d,J=2.9Hz),8.48(1H,s),8.06-7.95(2H,m),7.85-7.80(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.40(1H,t,J=7.6Hz),6.52(1H,d,J=7.3Hz),6.12(2H,s),2.53(3H,s)。
HPLC滯留時間=8.53min
Pred.Mass=362.1299(M++H,C21H16FN3O2)
Obs.Mass=362.1300(M++H)
[實施例15]2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A191)的製造(路徑E)
(1)使實施例11所得到的二甲基2-溴-1H-咪唑-4,5-羧酸酯(1.1g，4.18mmol)溶解於DMF(4mL)，於其中加入碳酸鉀(1.15g，8.36mmol)與2,5-二氯苄基溴化物(1.3g，5.44mmol)，在100℃進行2小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到二甲基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(1.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),6.52(1H,d,J=2.4Hz),5.54(2H,s),3.96(3H,s),3.85(3H,s)。
ESI-MS m/z=421(M++H)
(2)使二甲基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(300mg，0.711mmol)、(5-氯吡啶- 3-基)亞硼酸(244mg，1.422mmol)、碳酸銫(463mg，1.422mmol)、PdCl2(dppf)(104mg，0.142mmol)溶於二噁烷(2mL)與水(0.5mL)的混合溶劑。使該溶液在氮環境下，在100℃進行3小時加熱攪拌。冷卻後，進行減壓濃縮，於殘渣加入乙酸乙酯，使有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。使殘渣以管柱層析法精製，得到二甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(化合物A276，168mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.66(1H,d,J=2.0Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,t,J=2.0Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.29-7.26(1H,m),6.72(1H,d,J=2.4Hz),5.51(2H,s),3.99(3H,s),3.86(3H,s)。
ESI-MS m/z=454(M++H)
(3)使二甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯(168mg，0.369mmol)溶於THF(3mL)後，氮環境下-40℃中，使氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)1M溶液(0.739mL，0.739mmol)花費5分鐘滴下後，直接進行5小時攪拌。昇溫至室溫後，以氯化銨水溶液淬熄，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A277，57mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.65(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,t,J=2.2Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.63(1H,d,J=2.4Hz),5.59(2H,s),4.99-4.96(2H,m),3.85(3H,s),3.21(1H,t,J=5.6Hz)。
ESI-MS m/z=426(M++H)
(4)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(57mg，0.134mmol)溶於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行2小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A191，35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.72(1H,d,J=2.4Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz),8.04(1H,t,J=2.0Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.60(1H,d,J=2.4Hz),5.64(2H,s),4.71(2H,s)。
HPLC滯留時間=8.81min
Pred.Mass=412.0017(M++H,C17H12Cl3N3O3)
Obs.Mass=412.0018(M++H)
[實施例16]2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((二乙基胺基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物 A193)的製造(路徑E)
(1)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(500mg，1.17mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入三溴膦(317mg，1.17mmol)，在室溫進行2小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。使有機層濃縮後，得到甲基4-(溴甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(500mg)。不再進行精製，直接用於接下來的反應。
(2)使甲基4-(溴甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(90mg，0.184mmol)溶解於DMF(1mL)，於其中加入碳酸鉀(50mg，0.368mmol)與二乙基胺(26.9mg，0.368mmol)，在40℃進行3小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。使有機層濃縮後，得到甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄 基)-4-((二乙基胺基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A278，100mg)。不再進行精製，直接用於接下來的反應。
ESI-MS m/z=481(M++H)
(3)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((二乙基胺基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg)溶於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行2小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((二乙基胺基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A193，55mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.58(1H,s),8.76(1H,d,J=2.4Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,t,J=2.2Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.69(1H,d,J=2.4Hz),5.70(2H,s),4.60(2H,d,J=4.4Hz),3.35-3.19(4H,m),1.27(6H,t,J=7.3Hz)。
HPLC滯留時間=8.55min
Pred.Mass=467.0803(M++H,C21H21Cl3N4O2)
Obs.Mass=467.0806(M++H)
[實施例17]2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A205)的製造(路徑C)
(1)使乙基1-(2、5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(50mg，0.133mmol)溶解於DMF(1mL)，於其中加入N-溴琥珀醯亞胺(48mg，0.266mmol)，在100℃進行2小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A279，39mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.74(1H,d,J=2.0Hz),8.53(1H,d,J=1.5Hz),8.05-8.01(2H,m),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),6.59(1H,d,J=2.0Hz),5.63(2H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),1.32(3H,t,J=7.3Hz)。
ESI-MS m/z=454(M++H)
(2)使乙基2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(39mg)溶於THF(1mL)、甲醇(0.5mL)，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應 後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A205，23mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.23(1H,s),8.79(1H,d,J=2.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz),8.15(1H,t,J=2.2Hz),7.93(1H,s),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),6.56(1H,d,J=2.4Hz),5.70(2H,s)。
HPLC滯留時間=9.99min
Pred.Mass=425.9406(M++H,C16H10BrCl2N3O2)
Obs.Mass=425.9404(M++H)
[實施例18]2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A207)的製造(路徑E)
(1)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(620mg，1.45mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，於其中加入二 氧化錳(1.426g，16.41mmol)，在室溫下進行96小時攪拌。反應後，進行Celite過濾，以二氯甲烷將殘渣洗淨。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(413mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.51(1H,s),8.68(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),7.98(1H,t,J=2.2Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.59(1H,d,J=2.4Hz),5.66(2H,s),3.97(3H,s)。
ESI-MS m/z=424(M++H)
(2)氮環境下，使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(100mg，0.235mmol)溶於二氯甲烷(1mL)，於其中加入二乙基胺基硫三氟化物(DAST)(49.3mg，0.306mmol)，在室溫下進行6小時攪拌。反應後，加入水，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A280，86mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,d,J=2.4Hz),8.49(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,t,J=2.2Hz),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.21(1H,t,J=54.1Hz),6.60(1H,d,J=2.4Hz),5.63(2H,s),3.91(3H,s)。
ESI-MS m/z=446(M++H)
(3)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(86mg)溶於THF(1mL)與甲醇(0.5mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行7小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A207，42mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：14.16(1H,s),8.75(1H,d,J=2.4Hz),8.58(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,t,J=2.2Hz),7.53-7.20(3H,m),6.75(1H,d,J=2.4Hz),5.66(2H,s)。
HPLC滯留時間=11.04min
Pred.Mass=431.9879(M++H,C17H10Cl3F2N3O2)
Obs.Mass=431.9878(M++H)
[實施例19]2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-乙炔基-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A209)的製造(路徑E)
(1)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲醯基-1H-咪唑-5-羧酸酯(70mg，0.165mmol)溶於甲醇(2mL)，於其中加入碳酸鉀(45.6mg，0.33mmol)及二甲基(1-重氮-2-側氧丙基)磷酸鹽(44.3mg，0.231mmol)，在室溫下進行16小時攪拌。反應後，加入水，以乙酸乙酯進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-乙炔基-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A281，51mg)。
ESI-MS m/z=420(M++H)
(2)使甲基2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-乙炔基-1H-咪唑-5-羧酸酯(51mg)溶於THF(1mL)與甲醇(0.5mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行3小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-乙炔基-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A209，35mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.59(1H,s),8.73(1H,d,J=2.0Hz),8.57(1H,d,J=1.5Hz),8.06(1H,t,J=2.2Hz),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),6.73(1H,s),5.62(2H,s),4.44(1H,s)。
HPLC滯留時間=10.67min
Pred.Mass=405.9911(M++H,C18H10Cl3N3O2)
Obs.Mass=405.9922(M++H)
[實施例20]2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑-6(4H)-酮(化合物A221)的製造(路徑E)
(1)使2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(100mg，0.242mmol)溶解於DMF(1mL)，加入HATU(138mg，0.364mmol)、三乙基胺(49mg，0.485mmol)，室溫下進行1小時攪拌。以HPLC進行精製，得到2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑-6 (4H)-酮(化合物A221，38mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H,d,J=2.2Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz),8.23(1H,t,J=2.2Hz),7.47-7.37(2H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),5.51(2H,s),5.34(2H,s)。
HPLC滯留時間=11.16min
Pred.Mass=393.9911(M++H,C17H10Cl3N3O2)
Obs.Mass=393.9911(M++H)
[實施例21]1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A252)的製造(路徑H)
(1)使乙基2-溴-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸酯(60mg，0.153mmol)溶解於DMF(1mL)，加入碳酸鉀(43mg，0.306mmol)與2-甲基吡啶-3-醇(25mg，0.23mmol)，在120℃進行12小時攪拌。反應後，加入水(5mL)，以乙酸乙酯(5mL)進行2次萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉 乾燥。濃縮後，以管柱層析法精製，得到乙基1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物A282，44mg)。
ESI-MS m/z=420(M++H)
(2)使乙基1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(44mg，0.105mmol)溶於THF(1mL)與甲醇(0.5mL)的混合溶劑，於其中加入2M氫氧化鈉水溶液(0.2mL，0.4mmol)，在50℃進行7小時攪拌。反應後，加入2M鹽酸(0.2mL，0.4mmol)，進行中和、濃縮。使殘渣以HPLC精製，得到1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物A252，30mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.43(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),7.95(1H,d,J=8.3Hz),7.58-7.40(3H,m),6.77(1H,d,J=2.4Hz),5.55(2H,s),2.33(3H,s),2.28(3H,s)。
HPLC滯留時間=8.20min
Pred.Mass=392.0563(M++H,C18H15Cl2N3O3)
Obs.Mass=392.0570(M++H)
與上述實施例1~實施例21之任一的實施例同樣地，合成化合物編號A1~A266。
[實施例267]1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(化合物B1)的製造(路徑I)
(1)使文獻記載(例如Canadian‧Journal‧Chemistry、1995年、73卷、675-684頁)的2-溴-1H-吡咯-5-甲醛(0.53g，3.05mmol)、1-氯甲基-萘(0.6mL，4.00mmol)溶解於DMF(5mL)，加入碳酸鉀(0.69g，5mmol)，在80℃進行1小時、加熱攪拌。冷卻後，加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，使有機層以無水硫酸鎂乾燥，進行減壓濃縮。得到的殘渣以管柱層析法精製，得到2-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡咯-5-甲醛(0.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H,s),8.04(1H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.63-7.59(1H,m),7.57-7.52(1H,m),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=4.4Hz),6.50(1H,d,J=3.9Hz),6.29(1H,d,J=7.3Hz),6.20(2H,s)。
ESI-MS m/z=314(M++H)
(2)於2-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡咯-5-甲醛(0.98g，3.12mmol)、吡啶-3-基亞硼酸(0.77g， 6.24mmol)、碳酸銫(3.05g，9.36mmol)、PdCl2(dppf)(346mg，0.47mmol)中加入二噁烷(24mL)、水(2mL)，氮環境下、在95℃進行12小時加熱攪拌。冷卻後，進行減壓濃縮，加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。使得到的殘渣以管柱層析法精製，得到1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-甲醛(0.89g)。
ESI-MS m/z=313(M++H)
(3)使1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-甲醛(0.6g，1.92mmol)與2-甲基-2-丁烯(2mL，6mmol)溶於THF(12mL)、1-丙醇(24mL)的混合溶劑，冷卻至0℃。於其中滴下亞氯酸鈉(0.9g，10mmol)、磷酸二氫鈉‧二水合物(1.56g，10mmol)的混合物的水溶液(12mL)，在室溫進行17小時攪拌。追加亞氯酸鈉(0.18g，2mmol)、磷酸二氫鈉‧二水合物(0.36g，2.3mmol)、2-甲基-2-丁烯(5mL，15mmol)、1-丙醇(12mL)，在40℃進行29小時加熱攪拌。冷卻後，以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後進行減壓濃縮。使得到的殘渣以通常方法精製，得到1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(0.27g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.30(1H,s),8.52(1H,d,J=2.4Hz),8.44(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.05-7.92(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,dt,J=7.8,2.0Hz),7.58- 7.53(2H,m),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,4.9Hz),7.15(1H,d,J=3.9Hz),6.54(1H,d,J=3.9Hz),6.31(1H,d,J=7.3Hz),6.10(2H,s)。
HPLC滯留時間=8.04min
Pred.Mass=329.1285(M++H,C21H16N2O2)
Obs.Mass=329.1288(M++H)
與實施例267同樣地由化合物B2合成化合物B35。
[實施例302]使用人URAT1表現細胞的尿酸輸送阻礙試驗 (1)試驗化合物的調製
使試驗化合物溶於DMSO(Sigma公司製)成為 20mM之濃度後，調整為使用時的目的濃度使用。
(2)使用人URAT1表現細胞的尿酸輸送阻礙試驗
將人URAT1(hURAT1)完全長cDNA(Origene公司製、NCBI Reference Sequence：NM_144585)於發現載體pCMV6-Kan/Neo(Origene公司製)進行次選殖，以使用Lipofectamine2000(Invitrogen公司製)的liposome法，將人URAT1基因導入來自人胎兒腎之細胞(HEK293細胞)，藉由Geneticin耐性篩選表現人URAT1基因的HEK293細胞。以與下述方法同樣的方法，以經14C標識的尿酸輸送至細胞內為指標，確認人URAT1基因表現機能。
將人URAT1表現HEK293細胞於24穴細胞培養皿以3×105個/mL/穴之方式播種，在含10%牛胎兒血清之Dulbecco's Modified Eagle's Medium(D-MEM培養基)，37℃、進行2日培養後，進行以下尿酸輸送阻礙試驗。
由各穴將培養基以吸取除去後，將細胞改置於Hanks’ Balanced Salt Solution(HBSS)中之NaCl以Na-gluconate取代的溶液(以下、HBSS/Na-gluconate)，在37℃進行約10分鐘預培養。將HBSS/Na-gluconate吸取除去後，添加預先加溫至37℃的含有(1)記載之種種濃度之實施例化合物與放射性配位基(經14C標識的尿酸；最終濃度25μM)之14C-尿酸溶液，在37℃進行5分 鐘培養並進行攝取反應。反應後，將14C-尿酸溶液吸取除去，以冰冷HBSS進行3次洗淨。將人URAT1發現HEK293細胞以0.2mol/L的NaOH水溶液溶解(以下、細胞樣本)，由穴採取，使細胞樣本與液體scintillation cocktail ULTIMA GOLD(PerkinElmer公司製)混和，以液體閃爍計數器(beckmancoulter公司製)測定放射活性。
使顯示URAT1特異性的尿酸輸送的放射活性(在實施例化合物無添加(DMSO添加)的人URAT1表現細胞HEK293細胞中之放射活性)作為100%，算出實施例化合物各濃度中之尿酸輸送率(% of control uptake)，求出尿酸輸送率被50%阻礙之實施例化合物濃度(IC50)。結果如下表所示。又，表中之記號(*、**、***)為以下之阻礙活性值。
IC50≦0.2μM：＊＊＊
0.2μM<IC50≦2μM：＊＊
2μM<IC50≦20μM：＊
[實施例303]Cebus apella藥效評估試驗
對Cebus apella將懸濁於0.5%甲基纖維素液的試驗化合物(3mg/kg~30mg/kg)使用DISPOSABLE CATHETERS及注射筒，從鼻腔投與至胃內。於投與前、投與後30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時及24小時採取血液，採取從投與後之4小時、投與後4小時~8小時、投與後8小時~16小時、投與後16小時~24小時間的尿樣本。採取的血液與尿樣本中之尿酸及肌酸酐濃度以自動分析裝置(日本電子股份公司)測定。尿酸使用L形式和光UA‧F(和光純藥工業)，肌酸酐使用L形式和光肌酸酐‧F(和光純藥工業)進行測定。由血中及尿中之尿酸濃度算出尿酸清除率，同樣地由肌酸酐濃度算出肌酸酐清除率，尿酸排泄率由下式求得。
尿酸排泄率(%)=(尿酸清除率/肌酸酐清除率)×100
本試驗中，確認化合物A1、A2、A7、A13、A14、A15、A19、A26、A81、A119、A121、A134、A135、A137、A139、A147、A156、A169、A233、B1及B11的優異的尿酸排泄促進作用。
由以上之結果，顯示本發明之吡啶衍生物具有優異的尿酸排泄促進作用。
〔產業上的利用性〕
本發明之吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物可用作為醫藥品。

Claims (23)

  1. 一種下述式(I)所表示的吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物， [式中，A為單鍵、氧原子、硫原子、NH或CH2，R1為氮原子或CH，X1~X5中，1個為氮原子，其餘4個為CR2，R2各自獨立，為氫原子、碳數1-6的烷基、碳數2-6的烯基、碳數2-6的炔基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、碳數2-7之烷基羰基、碳數1-6的烷基磺醯基、硝基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、甲醯基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6 的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)，但，2個CR2相鄰的場合，R2彼此可鍵結形成環，R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數2-6的烯基、碳數2-6的炔基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數2-7之烷基羰基、碳數1-6的烷基硫基、碳數1-6的烷基亞磺醯基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、吡啶基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基或-CO2R5，R4為羧基、四唑基、-CONHSO2R5、-CO2R5、或以下之任一的取代基， 但，R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基，R4為羧基之場合，R3與R4可縮合形成內酯環， R3及R4中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基，Z為下述Z1~Z7所表示的取代基的任一， (式中，R6與R7各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基，但，R6與R7不同時為氫原子，R8為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基，R9為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基，R10為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基，R11、R12各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基，R13、R14各自獨立，為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基，R15為氫原子、鹵原子、碳數1-6的烷基、或三氟甲基，Y為氫原子或碳數1-6的烷基， W為硫原子、氧原子或NR16(R16為氫原子、碳數1-6的烷基、或者苄基))]。
  2. 如請求項1記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，A為單鍵。
  3. 如請求項1記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，A為氧原子。
  4. 如請求項1~3中任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，R1為氮原子。
  5. 如請求項1~3中任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，R1為CH。
  6. 如請求項1~5中任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，X1~X5中，X1或X2為氮原子。
  7. 如請求項1~6的任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，4個CR2中3個為CH，其餘1個CR2之R2為氫原子、碳數1-6的烷基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、硝基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、羥基、碳數1-6的烷氧基(可以羥基、苯基、環己基、及鹵原子中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷基硫基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、或苯氧基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)。
  8. 如請求項7記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，R2為氫原子、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、苄氧基、甲基硫基、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、羥基、吡咯烷-1-基、三氟甲基、二氟甲基、硝基、苯基、或苯氧基。
  9. 如請求項1~8中任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，4個CR2中，3個為CH，其餘1個CR2之位置為X4。
  10. 如請求項9記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，X2為氮原子。
  11. 如請求項1~10之任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，R3為氫原子、碳數1-6的烷基(可以羥基、胺基、可形成環的碳數1-6的二烷基胺基、咪唑環、吡唑環、吡咯烷環、哌啶環、嗎啉環、及哌嗪環(可以碳數1-6的烷基、及碳數1-6的烷基磺醯基中之1個以上所取代)中之1個以上所取代)、碳數1-6的烷氧基、碳數1-6的烷基硫基、鹵原子、三氟甲基、二氟甲基、氰基、苯基(可以碳數1-6的烷基、碳數1-6的烷氧基、及鹵原子中之1個以上所取代)、羧基、或-CO2R5。
  12. 如請求項11記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，R3為氫原子、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氯原子、溴原子、碘原子、三氟 甲基、二氟甲基、甲氧基、苯基、氰基、乙醯基、羧基、-CO2R5、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙烷-2-基、3-羥基戊烷-3-基、二甲基胺基甲基、二乙基胺基甲基、嗎啉-4-基甲基。
  13. 如請求項1~12中任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，R4為羧基(R3為以羥基取代的碳數1-6的烷基之場合，可與R3縮合形成內酯環)、四唑基、-CONHSO2CH3、-CONHSO2-環丙基、或-CO2R5。
  14. 如請求項1~13中任一項記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，Z為Z1、Z2、Z3、或Z4。
  15. 如請求項14記載之吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其中，Z為Z1，R6及R7為苯環上之2,5-二氯取代、3,5-二氯取代、2,5-二甲基取代、2,5-雙(三氟甲基)取代、或2-氯-5-甲基取代；或Z為Z2，R8為萘環上之氫原子、2-甲基、4-甲基、8-甲基、或8-溴基；或Z為Z3，R9為苯並噻吩、苯並呋喃、或吲哚環上之氫原子、4-甲基、4-氯基、4-溴基、4-三氟甲基、5-甲基、5-氯基、或5-三氟甲基；或Z為Z4，R10為苯並噻吩、苯並呋喃、或吲哚環上之氫原子、或5-氟基。
  16. 一種吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其係選自以下(1)至(193)的化合物，(1)1-(2,5-二甲基苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)- 1H-咪唑-5-羧酸(2)4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(3)乙基4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(4)4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1-((4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)-甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(5)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(6)1-((4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(7)4-氯-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(8)4-乙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(9)4-環丙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(10)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(11)1-(2,5-二氯苄基)-4-乙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(12)4-環丙基-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(13)4-甲基-1-((4-甲基萘-1-基)甲基)-2-(吡 啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(14)4-環丙基-1-((4-甲基萘-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(15)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(16)1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(17)4-氯-1-((4-甲基萘-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(18)4-異丙基-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(19)4-異丙基-1-((4-甲基萘-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(20)1-(2,5-二氯苄基)-4-異丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(21)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(22)1-((4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(23)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-環丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(24)1-((4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-環丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(25)4-環丙基-2-(吡啶-3-基)-1-((4-(三氟甲 基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(26)1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基)-4-環丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(27)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-異丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(28)1-((4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-異丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(29)4-異丙基-2-(吡啶-3-基)-1-((4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(30)1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基)-4-異丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(31)1-(2-氯-5-氟苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(32)1-(5-氯-2-氟苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(33)1-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(34)1-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(35)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(36)1-(2,5-雙(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(37)1-(2-溴苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H- 咪唑-5-羧酸(38)1-(3-溴苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(39)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(喹啉-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(40)1-(3,4-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(41)1-(2,3-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(42)1-(3,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(43)1-(3-氯-5-氟苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(44)1-(2,4-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(45)1-(2-氯-5-甲基苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(46)1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(47)1-((2,4-二氯噻吩-5-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(48)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(49)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-4-環丙基-2-(吡 啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(50)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-4-異丙基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(51)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(52)1-((5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(53)4-環丙基-1-((5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(54)4-氯-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(55)4-溴-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(56)1-(2,5-二氯苄基)-4-碘-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(57)1-(2,5-二氯苄基)-4-苯基-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(58)1-(2,5-二氯苄基)-4-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(59)1-(2,5-二氯苄基)-4-(4-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(60)1-(2,5-二氯苄基)-2,4-二(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(61)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲氧基-2-(吡啶-3- 基)-1H-咪唑-5-羧酸(62)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(63)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-(p-甲苯氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(64)1-(2,5-二氯苄基)-4-(4-氟苯氧基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(65)4-氰基-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(66)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-4-乙烯基-1H-咪唑-5-羧酸(67)4-(1-環戊烯-1-基)-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(68)1-(2,5-二氯苄基)-4-(甲基硫基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(69)1-(2,5-二氯苄基)-4-(乙基硫基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(70)1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(71)1-(2,5-二氯苄基)-4-(3-羥基戊烷-3-基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(72)3-(1-(2,5-二氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(73)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-4-環丙基-N-(甲 基磺醯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羰醯胺(74)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-4-環丙基-N-(環丙基磺醯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羰醯胺(75)2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(76)2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(77)4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(5-苯氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(78)1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(79)1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(80)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(81)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(82)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(83)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(84)4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(85)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-(三氟甲 基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(86)1-(2,5-二氯苄基)-4-(三氟甲基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(87)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(88)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(89)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(90)2-(5-氯吡啶-3-基)-4-異丙基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(91)2-(5-氯吡啶-3-基)-4-環丙基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(92)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(93)2-(5-氯吡啶-3-基)-4-環丙基-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(94)4-乙基-2-(5-氟吡啶-3-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(95)2-(5-氯吡啶-3-基)-4-乙基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(96)1-(2,5-二氯苄基)-4-乙基-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(97)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-乙 基-1H-咪唑-5-羧酸(98)2-(5-氟吡啶-3-基)-4-異丙基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(99)4-環丙基-2-(5-氟吡啶-3-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(100)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(101)4-環丙基-1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(102)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(103)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(104)2-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(105)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(106)1-(2,5-二氯苄基)-2-(2-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(107)1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(108)1-(2,5-二氯苄基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(109)2-(6-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4- 甲基-1H-咪唑-5-羧酸(110)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(111)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(112)2-(5-環丙基吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(113)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(114)1-(2,5-雙(三氟甲基)苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(115)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(116)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-羥基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(117)1-(2,5-雙(三氟甲基)苄基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(118)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-乙氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(119)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-異丙氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(120)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(121)2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4- 甲基-1H-咪唑-5-羧酸(122)1-(2,5-二甲基苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(123)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二甲基苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(124)1-(2,5-二甲基苄基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(125)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-乙基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(126)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-(甲基硫基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(127)2-(5-乙醯基吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(128)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(5-丙氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(129)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-異丁氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(130)2-(5-(環己基甲氧基)吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(131)2-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(132)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(羥基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(133)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4- ((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(134)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((二乙基胺基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(135)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(136)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(哌啶-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(137)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(嗎啉代甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(138)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(139)4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(140)4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(141)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(142)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(143)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-((4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(144)2-(5-溴吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)- 1H-咪唑-5-羧酸(145)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(146)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(147)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(148)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-乙炔基-1H-咪唑-5-羧酸(149)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸(150)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(1-羥基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸(151)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸(152)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸(153)1-(2,5-二氯苄基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(154)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-(3-羥基戊烷-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(155)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-(3-羥基戊烷-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(156)1-(2,5-二氯苄基)-4-(3-羥基戊烷-3-基)- 2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(157)4-乙醯基-2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(158)4-氯-1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(159)4-氯-2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸(160)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-呋喃並[3,4-d]咪唑-6(4H)-酮(161)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(1-(2,5-二氯苯基)乙基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(162)1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(163)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-((2,5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(164)1-((2,5-二氯噻吩-3-基)甲基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(165)1-((2,4-二氯噻吩-5-基)甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(166)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-((2,4-二氯噻吩-5-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(167)1-((2,4-二氯噻吩-5-基)甲基)-4-甲基-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(168)1-(2-氯-5-甲基苄基)-4-甲基-2-(5-甲基吡 啶-3-基)-1H-咪唑-5-羧酸(169)1-(2-氯-5-甲基苄基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(170)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(171)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(172)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸(173)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-4-環丙基-1H-咪唑-5-羧酸(174)3-氯-5-(1-(2,5-二氯苄基)-5-(1H-四唑-5-基)-1H-咪唑-2-基)吡啶(175)1-(2,5-二甲基苄基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-羧酸(176)2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(177)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-羧酸(178)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸(179)1-(2,5-二氯苄基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(180)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基氧 基)-1H-咪唑-5-羧酸(181)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(182)2-((5-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(183)2-((5-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(184)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(185)2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(186)2-((2-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(187)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(188)1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-2-((4-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-咪唑-5-羧酸(189)2-((4-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(190)2-((4-溴吡啶-3-基)氧基)-1-(2,5-二氯苄基)-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(191)2-((2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-5-基)硫基)-2-甲基丙烷酸(192)1-((2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄 基)-1H-咪唑-5-基)硫基)環丁烷羧酸(193)2-((5-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-咪唑-2-基)硫基)-2-甲基丙烷酸。
  17. 一種吡啶衍生物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物，其係選自以下(194)至(227)的化合物，(194)1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(195)1-((4-甲基萘-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(196)1-((4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(197)1-((2-甲基萘-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(198)1-((8-溴萘-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(199)1-((4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(200)1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(201)2-(吡啶-3-基)-1-((4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-1H-吡咯-5-羧酸(202)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(203)1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡 咯-5-羧酸(204)1-(2,5-二甲基苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(205)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(206)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(207)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(208)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(209)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-5-羧酸(210)1-((4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(211)2-(吡啶-3-基)-1-(喹啉-8-基甲基)-1H-吡咯-5-羧酸(212)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(213)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(214)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(215)1-(苯並[b]噻吩-7-基甲基)-2-(5-氯吡啶- 3-基)-1H-吡咯-5-羧酸(216)N-(甲基磺醯基)-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(217)N-(環丙基磺醯基)-1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(218)1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(219)N-(環丙基磺醯基)-1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(220)1-(2,5-二氯苄基)-N-(甲基磺醯基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(221)2-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2,5-二氯苄基)-N-(甲基磺醯基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(222)2-(5-氯吡啶-3-基)-N-(環丙基磺醯基)-1-(2,5-二氯苄基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(223)N-(環丙基磺醯基)-1-(2,5-二氯苄基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(224)N-(環丙基磺醯基)-1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-羰醯胺(225)(E)-3-(1-(萘-1-基甲基)-2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-基)丙烯酸(226)(E)-3-(1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯-5-基)丙烯酸(227)(E)-3-(1-(2,5-二氯苄基)-2-(5-氟吡 啶-3-基)-1H-吡咯-5-基)丙烯酸。
  18. 一種請求項1~17中任一項記載之吡啶衍生物的前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物。
  19. 一種醫藥組成物，其特徵係含有請求項1~18中任一項記載之吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物、及製藥學上容許的載體。
  20. 一種URAT1阻礙劑，其特徵係含有請求項1~18中任一項記載之吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物作為有效成分。
  21. 一種含有請求項1~18中任一項記載之吡啶衍生物或者其前驅藥、或者彼等之醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物作為有效成分的痛風、高尿酸血症、高血壓症、腎疾病、糖尿病、動脈硬化症、及Lesch-Nyhan syndrome所構成的群所選出的一種以上的疾病的治療劑或預防劑。
  22. 一種以下述式(II)所表示的化合物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物， [式中，R1及R3與式(I)中之定義相同，R17為氯原子、溴原子或碘原子，R18為甲醯基或-CO2R5，R3及R18中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基，Z為下述Z1~Z7所表示的取代基的任一， 式中，R6-R15、Y及W與式(I)中之定義相同，但，2-氯-1-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡咯-5-甲醛、乙基2-溴-1-(4-甲基苄基)-1H-吡咯-5-羧酸酯、及二甲基2-溴-1-(2-氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二羧酸酯除外]。
  23. 一種以下述式(III)所表示的化合物或者其醫藥上容許的鹽、或彼等之溶劑合物， [式中，R3與式(I)中之定義相同，R19為-CO2R5，R3及R19中之R5各自獨立，為碳數1-6的烷基，Za為2,5-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-雙(三氟甲基)苄基、2-氯-5-甲基苄基、萘-1-基甲基、(2-甲基萘-1-基)甲基、(4-甲基萘-1-基)甲基、(8-甲基萘-1-基)甲基、(8-溴萘-1-基)甲基、苯並[b]噻吩-3-基甲基、(4-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-溴苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(4-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-甲基苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-氯苯並[b]噻吩-3-基)甲基、(5-(三氟甲基)苯並[b]噻吩-3-基)甲基、 苯並[b]噻吩-7-基甲基、(5-氟苯並[b]噻吩-7-基)甲基、(2,5-二氯噻吩-3-基)甲基、(2,4-二氯噻吩-5-基)甲基、喹啉-8-基甲基]。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016014692A (es) * 2014-05-13 2017-02-23 Teijin Pharma Ltd Polimorfos cristalinos novedosos de derivados de piridina y metodo para producirlos.
PL3144306T3 (pl) * 2014-05-13 2018-04-30 Teijin Pharma Limited Pochodna pirazyny
JP2019510020A (ja) * 2016-03-15 2019-04-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 害虫を防除するための置換スルホニルアミド類
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN106008488B (zh) * 2016-05-20 2018-10-30 广东东阳光药业有限公司 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
JP6724246B2 (ja) * 2016-05-23 2020-07-15 シーストーン ファーマシューティカル （スージョウ） カンパニー リミテッド チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US11058115B2 (en) 2017-01-10 2021-07-13 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycle derivatives as pesticides
CN108658879A (zh) * 2017-03-29 2018-10-16 天津药物研究院有限公司 一种urat1抑制剂及其制备方法和用途
CN109251184B (zh) * 2017-07-13 2021-06-15 浙江海正药业股份有限公司 一种2-三氟甲基苯磺酰胺类衍生物的医药用途
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
KR20220098170A (ko) 2019-11-07 2022-07-11 바이엘 악티엔게젤샤프트 동물 해충 방제를 위한 치환된 술포닐 아미드
CN116033828B (zh) 2020-07-02 2025-05-16 拜耳公司 作为害虫防治剂的杂环衍生物
CN114315729B (zh) * 2021-12-09 2024-01-26 大连理工大学 1-苄基-2，4-二芳基咪唑类化合物、合成方法及其在抗肿瘤上的应用
WO2025026738A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Bayer Aktiengesellschaft 6-[5-(ethylsulfonyl)-1-methyl-1h-imidazol-4-yl]-7-methyl-3-(pentafluoroethyl)-7h-imidazo[4,5-c]pyridazine derivatives as pesticides

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599032A (en) * 1977-03-04 1981-09-30 May & Baker Ltd Imidazole derivatives having herbicidal activity
JPS5671073A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
PL149675B1 (pl) 1986-03-10 1990-03-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1-metyl0-1h-imidaz0l0karb0ksyl0weg0-5
US4770689A (en) * 1986-03-10 1988-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal imidazole-5-carboxylic acid derivatives
MY100938A (en) 1986-06-06 1991-05-31 Ciba Geigy Ag Arylkylimidazole derivatives.
DD260928A5 (de) 1986-06-06 1988-10-12 Ciba-Geigy Ag,Ch Verfahren zur herstellung neuer aralkylimidizolderivate
JPH08119936A (ja) 1994-10-18 1996-05-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 複素環式誘導体
IT1295405B1 (it) 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
EP1310485A4 (en) 2000-07-28 2005-07-20 Sumitomo Pharma pyrrole
EP1792614A1 (en) 2001-02-22 2007-06-06 Teijin Pharma Limited Benzo[b]thiophene derivatives
AU2003902828A0 (en) * 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JP5099794B2 (ja) * 2007-11-27 2012-12-19 アルデア バイオサイエンシーズ インク． 新規化合物、組成物、及び使用方法
WO2009148599A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrrole compunds that modulate hsp90 activity
AU2009289646B2 (en) * 2008-09-04 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP2010202575A (ja) 2009-03-03 2010-09-16 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
CA2767112C (en) * 2009-07-10 2018-06-19 The General Hospital Corporation Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis
CN102035579B (zh) * 2009-09-28 2014-09-03 夏普株式会社 信息反馈方法和用户设备
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP5485811B2 (ja) * 2010-06-23 2014-05-07 株式会社ジャパンディスプレイ 双方向シフトレジスタ、及びこれを用いた画像表示装置
MA34797B1 (fr) 2010-08-11 2014-01-02 Millennium Pharm Inc Hétéroaryles et leurs utilisations

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